CN118436655A - 使用乌地那非组合物改善丰唐术患者的心肌性能的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用乌地那非组合物改善丰唐术患者的心肌性能的方法。本发明大体上涉及在已经接受丰唐手术的患者中使用乌地那非或其药学上可接受的盐的领域。
Description
本申请是分案申请，原申请的申请日为2015年6月30日，申请号为201580040518.0，发明名称为“使用乌地那非组合物改善丰唐术患者的心肌性能的方法”，其整体通过引用在此并入。
相关申请的交叉引用
本发明要求2014年8月12日提交的美国临时申请号62,036,506和2015年6月29日提交的美国临时申请号62/186,132的优先权，这些美国临时申请的公开内容以引用的方式具体并入本文。
技术领域
本发明大体上涉及在已经接受丰唐手术(Fontan operation)的患者中使用磷酸二酯酶E5(PDE5)抑制剂的领域。具体来说，所述PDE5抑制剂是乌地那非(udenafil)或其药学上可接受的盐。
背景技术
I.关于丰唐程序的背景
丰唐程序或丰唐/克罗采(Fontan/Kreutzer)程序是用于出生时患有功能性单心室先天性心脏病的儿童的一种姑息性手术程序。丰唐手术被设计成连续地向肺循环和体循环提供血流而不需要右心室泵腔。所述手术允许全身静脉血基于经由动脉、毛细血管、以及全身静脉系统的单心室动力直接流到肺循环中。与先前的动脉分流相比，这种布置已经延长了患有单心室和肺动脉流出道阻塞的患者的预期寿命。
所述手术形成了全腔静脉-肺动脉连接，分离了体循环和肺循环并且消除了低氧血症和心室容量过度负荷这两者。然而，在丰唐手术后，没有心室泵将血液推动到肺动脉中。相反，血液经由被动流动从全身静脉返回到肺中。这引起特征在于中心静脉压升高、肺血管阻力异常、以及慢性低心输出量的循环。随时间推移，丰唐生理机能的这些固有特征会导致心血管效率的可预测的持续性恶化，如通过在青春期后开始的运动性能逐渐下降所显示出的那样。运动能力的这种下降与来自心血管功能障碍的症状的增加相关并且可能导致需要住院、心力衰竭管理的升级、或移植。
具有丰唐循环的那些患者没有‘正常’心脏生理机能或功能。可能具有许多“下游”效应的两个主要并发症是以下在升高(“高血压”)和降低(“低血压”)血压方面的影响，这取决于它的位置(静脉或动脉)。首先，在存在丰唐循环的情况下，存在“全身静脉高血压”，这意味着体内静脉(返回到心脏中的血液)中的血压高于具有正常的心脏功能(不是丰唐循环)的个体。全身静脉高血压可能引起许多负面后果(充血性心力衰竭、水肿或肿胀、肝功能障碍、潜在蛋白丢失性肠病)，这些负面后果基本上与体内流体的分布相关。第二个并发症是“肺动脉低血压”，其中走向肺的动脉或肺中的动脉(因此是肺动脉)中的血压低于具有正常的心脏功能的个体。也存在与肺动脉低血压相关的许多负面后果，如发绀(蓝色嘴唇)或缺乏运动能力。在丰唐程序后(短期或长期内)的后续医学病况和死亡中有许多被认为源于全身血压和肺血压的这种变化。
经由动脉分流所引起的显著的单心室前负荷和低效的氧合作用的长期效应很少允许存活超过第二个或第三个十年的寿命。在四十年前患有单心室型先天性心脏病的新生儿一律死亡，而在2010年患有单心室型先天性心脏病的新生儿现在不仅可能存活，而且预期存活。然而，随着这些儿童已经长到青春期和成人期，明显的是，这一策略有显著的限制。虽然挽救生命，但是丰唐/克罗采手术导致严重的生理紊乱，带来非常严重的后果。随着时间的推移，会出现多个器官系统的普遍异常。实际上，患者不太可能将存活到他们的寿命的第三个或第四个十年而未受到一些潜在危急生命的并发症的影响。因此，显然需要鉴定可以改善丰唐手术的功能障碍状态的治疗。鉴于丰唐程序的普及性的增加，尤其如此：显然，丰唐手术已经成为在2岁后对先天性心脏病所进行的最常见的程序。W.M.Gersony,Circulation,117:13-15(2008)。
观察丰唐手术的结果的多项研究证实在手术之后超过15年的存活率的降低。存在伴有连续消耗的持续显著的死亡风险，无论腔静脉-肺动脉连接的手术类型如何。在从形态学上观察丰唐手术后的单个左心室的另一项研究中，结果显示儿童在丰唐术之后将到他或她达到他们将近30岁时死亡的几率是1/4。J.Rychik,“丰唐手术的四十年：一种失败的策略(Forty Years of the Fontan Operation:A Failed Strategy)”,Pediatric CardiacSurgery Annual,96-100(2010)。
鉴于丰唐术患者的寿命延长，研究人员已经找出医学治疗来解决丰唐手术的副作用。特别是，具有单心室生理机能的儿童和年轻成人在丰唐手术之后具有异常的运动能力。目标在于改善心输出量和降低中心静脉压的策略将改善他们的整体健康状况并且减轻这种有害的生理机能的影响。
在一项研究中，发现PDE5抑制剂西地那非(sildenafil)显著地改善在极量运动和亚极量运动期间的通气效率。还表明了在2个子组中在无氧阈下耗氧量改善。这些发现表明西地那非可能是用于改善在丰唐手术之后具有单心室生理机能的儿童和年轻成人的运动性能的一种重要的药剂。Goldberg等,Circulation,123:1185-1193(2011)。
随后的研究验证了西地那非在经过丰唐循环姑息的患者中增加了心室收缩弹性并且改善了心室-动脉耦合。短期西地那非在大多数患者中是被良好耐受的而只有很小的副作用。Shabanian等,Pediatr.Cardiol.,34(1):129-34(2013)。西地那非的结构示于下文中：
此外，初步研究评估了PDE5抑制剂他达拉非(tadalafil)对具有丰唐循环的患者的对运动的血液动力学响应和运动能力的短期作用。参见http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01291069。用他达拉非的每日一次给药进行的短期治疗改善了通气效率和氧饱和度，但是在年轻丰唐术受试者中，运动能力没有发生变化，这类似于公开的西地那非结果。Menon等,Circulation,128:A16024(2013)。他达拉非的化学结构示于下文中：
为了达到最佳的有效性，将需要向丰唐术患者长期给予PDE5抑制剂西地那非或他达拉非以延缓或预防衰竭的丰唐循环的发生。丰唐手术会产生慢性病况；短期治疗不可能解决在接受丰唐手术的儿童是青少年或成人时与他们相关的死亡。在丰唐循环衰竭出现时尤其如此，在患者中存在不可避免的血液动力学和功能下降，从而导致死亡或心脏移植。具有丰唐循环的患者的早期移植经历具有高手术死亡率和发病率。以下假定在丰唐移植的早期经历中被发现是不正确的：如果患者在丰唐循环存在下存活，则在心脏移植之后PVR对于移植物的右心室来说是足够低的。
虽然已知西地那非和他达拉非这两者均具有不希望有的副作用，但是发现从西地那非转换到他达拉非的肺动脉高血压(PAH)患者显示出显著不同的氧饱和度、显著不同的在6分钟步行测试之后的氧饱和度、以及显著不同的步行距离，从而证实PDE5抑制剂在用于治疗心脏或心血管病况时是不可互换的。Sabri等,Pediatr Cardiol.,35(4):699-704(2014)。
II.关于PDE5抑制剂和乌地那非的背景
PDE5是环鸟苷-3',5'-单磷酸(cGMP)特异性磷酸二酯酶，它属于通过催化第二信使分子(cGMP)和环腺苷-3',5'-单磷酸(cAMP)水解来调节各种细胞功能的一类磷酸二酯酶。Boolell等,Int'l J.Impot.Res.,8:47(1996)。由于PDE5存在于肺内的动脉壁平滑肌中，因此PDE5抑制剂已经被研究用于治疗肺动脉高血压，这是其中肺中血管过度负荷流体的一种疾病，通常是由于心脏的右心室衰竭所引起。
乌地那非是在泌尿学中用于治疗勃起功能障碍的一种药物。它属于被称作PDE5抑制剂的一类药物，这类药物还包括西地那非、他达拉非、以及伐地那非(vardenafil)。典型的剂量是100mg和200mg。乌地那非在韩国、俄罗斯、以及菲律宾是可供使用的；在美国，它没有被美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准使用。
***
丰唐程序是姑息性的，而不是治愈性的。但是在很多病例中，它可以引起正常的或接近正常的生长、发育、运动耐受性、以及优良的生活质量。在20/30％病例中，患者最终将需要心脏移植。
丰唐手术模型中的改进是改善结果的早期步骤之一。开窗术的使用、分阶段完成丰唐术以及更好的围手术期管理当前已经使得死亡率有显著的下降。尽管这样，仍存在患者的晚期消耗，伴有诸如心律失常、心室功能障碍、以及蛋白丢失性肠病(PLE)和塑型性支气管炎的不寻常的临床综合征的并发症。衰竭的丰唐循环的管理包括详细的血液动力学和成像评估以治疗任何可纠正的病变，如丰唐循环内的阻塞、早期控制心律失常和维持窦性心律、对症治疗PLE和塑型性支气管炎、调控全身和肺血管阻力、以及在心律失常手术的情况下进行不太有利的心房-肺动脉连接向心外全腔静脉-肺动脉连接的丰唐转换。心脏移植仍是衰竭的丰唐术患者中唯一成功的明确姑息手段。然而，心脏移植不是完美的解决方案，这是因为丰唐循环已经在体内造成严重破坏，如对肝功能或肾功能造成负面影响，因此具有丰唐循环的患者即使是在心脏移植之后仍可能处在不佳的状态。
在本领域中需要与丰唐程序的并发症或副作用有关的旨在延长丰唐术患者的寿命和避免或延缓对心脏移植的需要的改进的治疗。在本领域中还需要延缓已经接受丰唐程序的患者的心脏衰竭的发作或改善其生活质量的改进的治疗。本发明满足了这种需求。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、或最小化与先前已经接受丰唐程序的受试者相关的病况、症状、或副作用的方法。具体来说，本发明的方法涉及在已经接受丰唐程序的单心室青少年患者中使用乌地那非或其药学上可接受的盐以改善相关的急性症状和慢性症状发展。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂，其中所述PDE5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及一种改善已经接受丰唐程序的患者的心输出量的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂，其中所述PDE5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种降低已经接受丰唐程序的患者的肺血管阻力的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂，其中所述PDE5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。
在又另一个实施方案中，本发明涉及一种改善已经接受丰唐程序的患者的运动能力的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂，其中所述PDE5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及一种改善已经接受丰唐程序的患者的心肌性能的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂，其中所述PDE5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。
在一个示例性实施方案中，本发明的方法包括每日一次向患者施用治疗有效剂量的乌地那非或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括每日两次向患者施用治疗有效剂量的乌地那非或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，所述患者是约2岁至约18岁的儿科患者。成人患者的治疗也由本发明的方法所涵盖。
在又另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗已经接受丰唐程序的患者的改进的方法，其中与被开立非乌地那非药物的患者相比，所述方法显示出患者对乌地那非或其药学上可接受的盐的给药方案的依从性的改善。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗已经接受丰唐程序的患者的改进的方法，其中本发明的方法与治疗这样的患者的常规方法相比引起更少的或不太严重的不良事件。在另一个实施方案中，本发明的方法引起很少的(如果有的话)重度不良事件、中度不良事件、或轻度不良事件。
在另一个实施方案中，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)在最大努力下的VO2相比，本发明的方法使得在患者的最大努力下的VO2得到改善。举例来说，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)在最大努力下的VO2相比，所述改善可以是约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、或约30％或更大。
在另一个实施方案中，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)在无氧阈下的VO2相比，本发明的方法使得在患者的无氧阈下的VO2得到改善。举例来说，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)在最大努力下的VO2相比，所述改善可以是约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、或约30％或更大。
在另一个实施方案中，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)的血池MPI、或心室性能的其它公开量度相比，本发明的方法使得患者的血池MPI或心室性能的其它公开量度得到改善。举例来说，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)的血池MPI或心室性能的其它公开量度相比，所述改善可以是约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、或约30％或更大。
在另一个实施方案中，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)的反应性充血指数的对数或血管功能的另一个公开量度相比，本发明的方法使得患者的反应性充血指数的对数或血管功能的另一个公开量度得到改善。举例来说，与在不存在本发明的方法的情况下(例如在不存在乌地那非施用的情况下)的反应性充血指数的对数或血管功能的另一个公开量度相比，所述改善可以是约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、或约30％或更大。
最后，在又另一个实施方案中，本发明的方法可以产生特征性药物代谢动力学特征。所述药物代谢动力学特征可以包括300ng/ml至700ng/ml，或更具体地，约500ng/ml的Cmax；1小时至1.6小时，或更具体地，约1.3小时的Tmax；2550ng·hr/ml至4150ng·hr/ml，或更具体地，约3350ng·hr/ml的AUCτ；以及5110ng·hr/ml至8290ng·hr/ml，或更具体地，约6701ng·hr/ml的AUC0-24。
上述一般说明和以下详细说明是示例性的和说明性的并且意图提供如所要求保护的本发明的进一步解释。根据以下对附图的简要说明和对本发明的详细说明，其它目的、优势、以及新颖特征对于本领域技术人员来说将是容易显而易见的。
附图说明
图1按治疗组示出了报告了至少一个、三个、或五个不良事件的受试者的百分比。
图2按治疗组示出了在最大努力下的峰值VO2(ml/kg/min)从基线(第1天)到最后一次访视(用药后，第5天)的变化，其中正变化指示改善。
图3按治疗组示出了在基线(第1天)时和在最后一次访视(用药后，第5天)时在最大努力下的峰值VO2，其中正变化指示改善。
图4按治疗组示出了在无氧阈下的VO2(ml/kg/min)从基线(第1天)到最后一次访视(用药后，第5天)的变化，其中正变化指示改善。
图5按治疗组示出了在基线(第1天)时和在最后一次访视(用药后，第5天)时在无氧阈下的峰值VO2，其中正变化指示改善。
图6按治疗组示出了反应性充血指数的自然对数从基线(第1天)到最后一次访视(用药后，第5天)的变化。正变化指示改善。
图7按治疗组示出了在基线(第1天)时和在最后一次访视(用药后，第5天)时反应性充血指数(RHI)的自然对数。正变化指示改善。
图8按治疗组示出了血池MPI从基线(第1天)到最后一次访视(用药后，第5天)的变化。负变化指示改善。
图9按治疗组示出了在基线(第1天)时和在最后一次访视(用药后，第5天)时的血池MPI。负变化指示改善。
图10按治疗组示出了组织多普勒MPI从基线(第1天)到最后一次访视(用药后，第5天)的变化。负变化指示改善。
图11按治疗组示出了在基线(第1天)时和在最后一次访视(用药后，第5天)时的组织多普勒MPI。负变化指示改善。
图12按治疗组示出了平均等容收缩期从基线(第1天)到最后一次访视(用药后，第5天)的变化。负变化指示改善。
图13按治疗组示出了在基线(第1天)时和在最后一次访视(用药后，第5天)时的平均等容收缩期。负变化指示改善。
图14按治疗组示出了平均等容舒张期从基线(第1天)到最后一次访视(用药后，第5天)的变化。负变化指示改善。
图15按治疗组示出了在基线(第1天)时和在最后一次访视(用药后，第5天)时的平均等容舒张期。负变化指示改善。
图16示出了由以下给药方案分层的个体浓度时间曲线：(A)37.5mg q24h；(B)37.5mg q12h；(C)87.5mg q24h；(D)87.5mg q12h；以及(E)125mg q24h。
图17示出了在研究受试者中乌地那非的浓度时间浓度曲线。实线表示观测数据，虚线表示12小时方案的一天的第二次剂量的预测数据。数据被表示为平均值+/-标准偏差。
图18示出了各种给药方案之间Cmax的比较。箱须图示出了观测结果的10百分位数-90百分位数和范围，中线表示给药方案的中值。显著性差异：37.5mg q24h相比于87.5mgq12h，p<0.001；37.5mg q24h相比于125mg q24h，p<0.001；37.5mg q12h相比于87.5mgq12h，p<0.001；37.5mg q12h相比于125mg q24h，p<0.01；87.5mg q24h相比于87.5mg q12h，p<0.05。
图19示出了各种给药方案之间(A)AUCτ和(B)AUC0-24的比较。箱须图示出了观测结果的10百分位数-90百分位数和范围，中线表示给药方案的中值。显著性差异：A)37.5mgq24h相比于87.5mg q12h，p<0.001；37.5mg q24h相比于125mg q24h，p<0.001；37.5mg q12h相比于87.5mg q12h，p<0.01；37.5mg q12h相比于125mg q24h，p<0.01；B)37.5mg q24h相比于87.5mg q12h，p<0.001；37.5mg q24h相比于125mg q24h，p<0.01；37.5mg q12h相比于87.5mg q12h，p<0.001；87.5mg q24h相比于87.5mg q12h，p<0.001；87.5mg q12h相比于125mg q24h，p<0.001。
图20示出了各种给药方案之间A)CL/F和B)V/F的比较。箱须图示出了观测结果的10百分位数-90百分位数和范围，中线表示给药方案的中值。显著性差异：A)37.5mg q24h相比于87.5mg q12h，p<0.05；B)37.5mg q24h相比于87.5mg q12h，p<0.01。
图21示出了DV(观测浓度)与受试者ID的关系图。
图22示出了时间(小时)与受试者ID的关系图。
图23示出了DV(观测浓度)与给药后的时间(TAD)的关系图。
图24示出了DV(观测浓度)与时间(小时)的关系图。
图25示出了相对于时间(小时)，观测浓度(DV)与预测浓度(PRED)的误差和与个体预测浓度(IPRED)的误差之间的差异的个体可视图(SID 1-12)。
图26示出了相对于时间(小时)，观测浓度(DV)与预测浓度(PRED)的误差和与个体预测浓度(IPRED)的误差之间的差异的个体可视图(SID13-24)。
图27示出了相对于时间(小时)，观测浓度(DV)与预测浓度(PRED)的误差和与个体预测浓度(IPRED)的误差之间的差异的个体可视图(SID 25-30)。
图28示出了来自在丰唐术患者中进行的乌地那非的药物代谢动力学研究的每个时间点的平均血浆浓度的汇总。数据被示为平均值+/-标准偏差。
图29示出了在由给药方案分层的丰唐术患者中乌地那非的非房室分析。数据被示为平均值+/-标准偏差。
图30示出了观测数据与预测数据(DV与PRED)的拟合优度图。
图31示出了观测数据与个体预测数据(DV与IPRED)的拟合优度图。
图32示出了最终模型的观测数据与预测数据(DV与PRED)的拟合优度图。
图33示出了最终模型的观测数据与个体预测数据(DV与IPRED)的拟合优度图。
图34示出了特征性丰唐生理机能。
具体实施方式
I.丰唐生理机能
丰唐生理机能是用于共有功能性单心室的共同特征的那些类别的先天性心脏缺陷的明确的姑息手段。它们包括导致发育不全的左心室或右心室的缺陷。通常经由一系列2次或3次手术，将体循环和肺循环分离以消除氧合的血液和未氧合的血液的混合。这是通过将上腔静脉和下腔静脉直接连接到肺动脉而实现的。这产生如下工作的生理机能：(1)单个系统性心室将氧合血液从主动脉中泵出到身体的全身血管床中。(2)随后，全身静脉血然后通过腔静脉返回并且在没有肺动脉下心室的辅助下被动地流过肺血管床。(3)最后，氧合血液返回到共同的系统性心房并且重复该循环。这一解剖结构示于图34中。
丰唐手术形成了全腔静脉-肺动脉连接，分离了体循环和肺循环并且消除了低氧血症和心室容量过度负荷这两者。然而，在丰唐手术后，没有心室泵将血液推动到肺动脉中。相反，血液经由被动流动从全身静脉返回到肺中。因此，这种类型的姑息手段的主要生理结果是肺血流完全依赖于从全身静脉床到心房的压力梯度。通过肺床的正常循环流是通过由右心室产生的增加的压力来增大的。在健康的青少年中，这使得在静息时肺动脉中存在的压力有约20mm Hg至25mm Hg的增加，所述增加在运动的情况下可能加倍。在存在丰唐生理机能的情况下，没有肺动脉下心室并且因此，在血液进入肺动脉时没有压力的增大。在静息时，跨肺血管床的压力梯度显著更小。在运动的情况下增加这种压力梯度的能力受到身体耐受逐渐升高的中心静脉压的能力的极大限制。
作为完全依赖于静脉压的被动下降以驱动肺血流的独特结果，丰唐生理机能对肺血管阻力的变化非常敏感。甚至是完全处在正常生理机能中肺阻力的正常范围内的增加，也将对丰唐生理机能有不利影响。同样，阻力的任何降低，即使该值已经正常，仍有增大肺血流的可能。出于这个原因，乌地那非的使用提供了对这类姑息的先天性心脏缺陷独特的潜在治疗。不同于PDE-5抑制剂的其它用途，这种治疗将在没有升高的肺阻力或压力的群体中降低阻力。与具有结构上正常的心脏和肺血管疾病的患者或患有经过两心室修复(并且因此具有肺动脉下心室)姑息的先天性心脏病和相关的肺血管疾病的非常罕见的患者相比，这是这类药剂的明显不同的用途。
II.与丰唐术患者有关的临床测量
对于在出生时患有功能性单心室先天性心脏病的儿童，丰唐程序是当前的护理标准。丰唐程序是姑息性的，而不是治愈性的，并且虽然它已经大幅增加了患有功能性单心室先天性心脏病的儿科受试者的存活率，但是所述程序也引起了可以导致患者的晚期消耗的一系列副作用和并发症，伴有并发症，如心律失常、心室功能障碍、以及蛋白丢失性肠病(PLE)和塑型性支气管炎的不寻常的临床综合征、以及肝脏和肾脏并发症。
在某些实施方案中，所公开的发明涉及改善指示了患者在丰唐程序后的健康情况的特定临床相关测量值或预防所述测量值的下降。这样的测量包括但不限于运动测试、血管功能测试、以及心室性能的超声心动图评估。
运动测试
运动测试可以包括评估在最大努力期间或在无氧阈下的VO2值。最大VO2或最大耗氧量指的是个体在剧烈运动期间可以利用的氧的最大量。这一测量值一般被认为是心血管适应能力和有氧耐力的可靠指标。在理论上，人在高水平运动期间可以使用的氧越多，则这个人可以产生的能量就越多。这一测试是心肺适应能力的黄金标准，这是因为肌肉需要氧来进行长时间(有氧)运动；血液将氧运送到肌肉并且心脏必须泵送足量的血液以满足有氧运动的需要。
VO2常常是通过将面罩戴在受试者上，并且测量吸入和呼出的空气的体积和气体浓度来测量。这一测量常常用于临床背景和研究这两者中并且被认为是最准确的。测试通常涉及以递增的强度在跑步机上运动或骑自行车直到疲惫为止，并且被设计成提供了在受试者的最大努力下和/或在受试者的无氧阈下的读数。
先前已经接受丰唐程序的患者一般将看到VO2测量值随时间推移的下降。用根据本发明的方法治疗患者以使所述患者的VO2测量值维持在类似的水平，从而证实VO2功能没有进一步下降，或通过治疗得到改善，表明了所述治疗是临床上有益的并且可以改善心血管功能或预防心血管功能的下降。
在一个实施方案中，本发明涉及一种改善或维持先前已经接受丰唐程序的受试者的VO2测量值的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂，其中所述PDE5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，VO2是在最大努力下测量的，而在其它实施方案中，VO2是在所述受试者的无氧阈下测量的。
在一些实施方案中，向丰唐术患者施用所公开的方法和组合物并且使得运动能力随时间推移不降低或有最低限度的降低。更确切地说，所公开的方法和组合物可以使运动能力随时间推移降低少于约40％、少于约35％、少于约30％、少于约35％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、或少于约5％。用于计算运动能力的降低的第一次测量与第二次测量之间的时间段可以是例如约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、或约12个月；约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约11年、约12年、约13年、约14年、或约15年、或其任何组合，例如1年、3个月；4年、7个月等。
在一些实施方案中，可以向丰唐术患者施用所公开的方法和组合物并且使得运动能力改善。更确切地说，所公开的方法和组合物可以使在最大努力下的VO2有1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％或更大的改善。或者，所公开的方法和组合物可以使在患者的无氧阈下的VO2有1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、或50％或更大的改善。
血管功能测试
血管内皮功能障碍是在干预研究中评估血管健康情况的重要结果。现在公认的是，血管内皮功能障碍与传统的心血管疾病(CVD)风险因素正相关，并且独立地预测1年至6年的时间间隔内的心血管事件。
脉搏幅度压力测量法(PAT)是FDA批准的用于评估血管功能的方法，越来越多地用作响应于反应性充血的内皮依赖性扩张和流动介导的扩张(FMD)的替代量度。PAT装置使用指尖体积描记术记录数字脉搏波幅(PWA)。PWA可以在三个阶段期间连续测量：安静基线期、5分钟前臂闭塞、以及在袖带释放后的反应性充血。不同于FMD，PAT测试不依赖于高技能的技术人员并且测试后分析基本上是自动化的。最重要的是，至少一项纵向研究已经证实内皮功能的PAT量度预测了6年随访期内的CVD事件。如果可以验证预后意义和可靠性，那么这些显著的优势可以使PAT测试适用于临床实践。
先前已经接受丰唐程序的患者一般将看到血管功能随时间推移的下降。治疗患者以使得患者的血管功能提高或预防血管功能的进一步下降将表明所述治疗是临床上有益的并且可以改善患者的生活质量或预防心血管功能的下降。
在一个实施方案中，本发明涉及一种改善或维持先前已经接受丰唐程序的受试者的血管功能的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂，其中所述PDE5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，血管功能是使用PAT指数测量的。
在一些实施方案中，向丰唐术患者施用所公开的方法和组合物并且使得血管功能随时间推移不降低或有最低限度的降低。血管功能可以使用任何常规的已知技术测量，包括但不限于脉搏幅度压力测量法测量值、反应性充血指数的自然对数、反应性充血指数、弗雷明汉RHI(Framingham RHI)、直到最大闭塞/控制的曲线下面积、直到最大闭塞/控制的平均值、以及其它已知的EndoPAT指数。在一些实施方案中，血管功能是使用PAT指数测量的。更确切地说，所公开的方法和组合物可以使血管功能随时间推移降低少于约40％、少于约35％、少于约30％、少于约35％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、或少于约5％。用于计算血管功能的降低的第一次测量与第二次测量之间的时间段可以是例如约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、或约12个月；约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约11年、约12年、约13年、约14年、或约15年、或其任何组合，例如1年、3个月；4年、7个月等。
在一些实施方案中，可以向丰唐术患者施用所公开的方法和组合物并且使得血管功能改善。血管功能可以使用任何常规的已知技术测量，包括但不限于脉搏幅度压力测量法测量值、反应性充血指数的自然对数、反应性充血指数、弗雷明汉RHI、直到最大闭塞/控制的曲线下面积、直到最大闭塞/控制的平均值、以及其它已知的EndoPAT指数。在一些实施方案中，血管功能是使用PAT指数测量的。更确切地说，所公开的方法和组合物可以使血管功能的一个或多个测量值有约1％、约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、或约50％或更大的改善，所述测量值包括但不限于脉搏幅度压力测量法测量值、反应性充血指数的自然对数、反应性充血指数、弗雷明汉RHI、直到最大闭塞/控制的曲线下面积、直到最大闭塞/控制的平均值、以及其它已知的EndoPAT指数。
心室性能的超声心动图评估
心室性能和心脏收缩性是可以在表现出明显的心力衰竭之前揭示心血管健康受损的重要测量。心室性能可以使用超声心动图方法来评估并且经由心肌性能指数或MPI来定量。MPI是组合了收缩功能和舒张功能的指数。确切地说，MPI被定义为等容收缩时间和等容舒张时间的总和除以射血时间。
MPI的各种型式是本领域已知的，并且MPI的每一种型式均可以用于评估心室性能。举例来说，MPI指数可以包括但不限于血池MPI、组织多普勒MPI、平均等容收缩期、以及平均等容舒张期。
先前已经接受丰唐程序的患者一般将看到心室性能随时间推移的下降。治疗患者以使所述患者的心室性能维持、随时间推移表现出最低限度的降低、或增加表明了所述治疗是临床上有益的并且可以改善患者的生活质量或预防心血管功能的下降。
在一个实施方案中，本发明涉及一种维持先前已经接受丰唐程序的受试者的心室性能、使所述心室性能出现最低限度的降低、或增加所述心室性能的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂，其中所述PDE5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，心室性能是使用心肌性能指数(MPI)测量的。在一些实施方案中，所述MPI可以是血池MPI，而在其它实施方案中，所述MPI可以是组织多普勒MPI。
在一些实施方案中，可以向丰唐术患者施用所公开的方法和组合物并且使得心室性能随时间推移有最低限度的降低或不降低。心室性能可以使用任何常规的已知技术来测量，包括但不限于心肌性能指数(MPI)、血池MPI、组织多普勒MPI、平均等容收缩期和舒张期、以及其它已知的心室性能指数。更确切地说，所公开的方法和组合物可以使心室性能随时间推移降低少于约40％、少于约35％、少于约30％、少于约35％、少于约20％、少于约15％、少于约10％、或少于约5％。用于计算心室性能的降低的第一次测量与第二次测量之间的时间段可以是例如约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、或约12个月；约1年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年、约11年、约12年、约13年、约14年、或约15年、或其任何组合，例如1年、3个月；4年、7个月等。
在一些实施方案中，可以向丰唐术患者施用所公开的方法和组合物并且使得心室性能随时间推移改善。心室性能可以使用任何常规的已知技术来测量，包括但不限于心肌性能指数(MPI)、血池MPI、组织多普勒MPI、平均等容收缩期和舒张期、以及其它已知的心室性能指数。举例来说，所公开的方法和组合物可以使心室性能有约1％、约2％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、或约50％或更大的改善，如通过任何已知的技术所测量，包括但不限于心肌性能指数(MPI)、血池MPI、组织多普勒MPI、平均等容收缩期和舒张期、以及其它已知的心室性能指数。
III.根据本发明的方法
在一个实施方案中，本发明涉及治疗、预防、或最小化与先前已经接受丰唐程序的受试者相关的病况、症状、或副作用的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂，其中所述PDE5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。
在丰唐循环中，肺血流是被动的，由全身静脉循环与心室舒张末期压力之间的压差所驱动。能够允许血液更有效输送通过肺血管床的药物可以允许心脏前负荷的改善，并且因此改善心输出量。
PDE5抑制剂是在患有肺动脉高血压和心肌功能障碍的患者中降低肺血管阻力并且改善心室性能的一类药物。
一些研究已经在已经接受丰唐程序的儿童和年轻成人中评价了西地那非的单次使用或更长期的使用。然而，西地那非具有短的半衰期，并且通常每日施用三次至四次。这样的施用方案是不方便的并且有可能降低患者依从性。此外，施用短半衰期药物会造成药物的治疗水平的更大波动，从而增加PDE5抑制剂的血液水平在一天的部分时间内将下降到低于治疗有效水平的风险。本申请的发明人假设向已经接受丰唐程序的患者施用具有更长的半衰期的PDE5抑制剂将预防或改善患者在丰唐程序后的有氧运动性能的下降。
患者依从性对于最佳治疗功效来说是关键的，特别是对于将在一段较长的时间，如几年或更长时间内每日服用的药物来说。对于丰唐术患者来说尤其如此。具体来说，接受丰唐程序的个体最常死于心力衰竭、中风(血栓形成)、或一些不明原因的猝死。值得注意的是以下事实：因心力衰竭而死的风险在丰唐程序的10年内是相当低的，但是在丰唐术后的10年之后随时间而增加。
http://bendantzer.wordpress.com/2013/03/13/fontan-circulation-success-or-failure/。
不令人惊讶的是，随着从丰唐程序之日开始时间的流逝，死亡的风险或心脏移植的需求增加。这可以来自一些猝死或心力衰竭，但是它还可以来自心脏功能的逐渐下降。随着丰唐程序之后岁月的流逝，心脏功能越来越差，这反映在进行有氧运动的能力的下降。举例来说，对于在生命的早期接受丰唐术的患者，他们与正常患者相比可能具有高度降低(44％)的运动能力并且这种进行运动的能力倾向于每年以线性方式下降(每年下降2.6％)。在三十岁时，具有丰唐循环的患者具有大幅降低的运动能力(比正常低55％)并且健康问题的数量和住院率显著增加。这可能是不令人惊讶的，这是因为再次，一个心室在进行两个的工作。因此，可以减少或显著降低心脏功能随时间推移的下降的根据本发明的方法对于丰唐术患者来说是非常理想的。这样的方法成功的关键是患者对优选的给药方案的依从性。
已知患者对所开立的给药方案的依从性或它的缺乏是任何治疗成功的关键因素。具体来说，优质的医疗保健结果取决于患者对推荐的治疗方案的遵从性。患者的不遵从性可能是对健康和安康的普遍威胁并且也带来可观的经济负担。在一些疾病病况中，超过40％的患者由于误解、遗忘、或忽视医疗保健建议而承受很大的风险。此外，当预防方案或治疗方案很复杂和/或需要生活方式的改变以及现有习惯的改动时，不遵从性可以高达70％。Martin等,Ther.Clin.Risk Manag.,1(3):189-199(2005)(“然而，有效医学治疗的一个重大障碍是患者不能遵循他或她的医生或其它医疗保健提供者的建议。(A significantbarrier to effective medical treatment,however,is the patient's failure tofollow the recommendations of his or her physician or other healthcareprovider.)”)。因此，与需要相隔至少4小时至6小时服用的每日多次剂量，例如每日3次至6次(如西地那非)相比，可以通过优选的每日一次或两次剂量产生所期望的结果(例如心输出量改善、肺血管阻力降低、运动能力改善、心肌性能改善、预防或改善有氧运动性能的下降)的治疗是非常理想的。这样的更简单的给药方案有可能使得患者依从性的显著增加并且伴随治疗结果的改善。
在一个实施方案中，本发明涉及一种改善已经接受丰唐程序的患者的心输出量的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂乌地那非或其药学上可接受的盐。举例来说，与没有接受乌地那非施用的受试者相比，本发明的方法可以使得心输出量有约5％、约8％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、或约50％的改善。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种降低已经接受丰唐程序的患者的肺血管阻力的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂乌地那非或其药学上可接受的盐。举例来说，与没有接受乌地那非施用的受试者相比，本发明的方法可以使得肺血管阻力降低约5％、约8％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、或约50％。
在又另一个实施方案中，本发明涉及一种改善已经接受丰唐程序的患者的运动能力的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂乌地那非或其药学上可接受的盐。举例来说，与没有接受乌地那非施用的受试者相比，本发明的方法可以使得通过最大VO2所测量的运动能力有约5％、约8％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、或约50％的增加。
在一个实施方案中，本发明涉及一种改善已经接受丰唐程序的患者的心肌性能的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂乌地那非或其药学上可接受的盐。举例来说，与没有接受乌地那非施用的受试者相比，本发明的方法可以使得心肌性能有约5％、约8％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、或约50％的改善。
在一个实施方案中，本发明涉及一种预防或改善已经接受丰唐程序的患者的有氧运动性能下降的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂乌地那非或其药学上可接受的盐。举例来说，与没有接受乌地那非施用的受试者相比，本发明的方法可以使得通过最大VO2所测量的有氧运动性能的下降有约5％、约8％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、或约50％的改善。
在又另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗已经接受丰唐程序的患者的改进的方法，其中与被开立非乌地那非药物的患者相比，所述方法显示出患者对乌地那非或其药学上可接受的盐的给药方案的依从性的改善。
乌地那非具有7.3小时至12.1小时的半衰期，并且被认为与西地那非或他达拉非相比，可能具有好得多的安全特征。乌地那非具有独特的特性，Tmax是1.0小时-1.5小时并且T1/2是11小时-13小时(相对快速起效和长作用持续时间)。因此，乌地那非的按需使用和每日一次使用这两者均已经被报道。乌地那非的功效和耐受性已经在几项研究中被评价，并且最近和继续的研究已经证实乌地那非在这两种给药方案中的前景。目前，他达拉非是唯一的由FDA批准的用于每日给药的药物，但是乌地那非可以作为每日一次剂量用于由于磷酸二酯酶亚型选择性而不能耐受他达拉非的勃起功能障碍患者。Gu Kang等,Ther.Adv.Urol.,5(2):101-110(2013)。评价了乌地那非的每日一次给药对勃起功能障碍(ED)的治疗，并且结果证实当以50mg或75mg的剂量每日一次施用12周时，乌地那非显著地改善ED患者的勃起功能。Zhao等,Eur.J.of Urology,60:380-387(2011)。虽然这些报道表明乌地那非可以作为每日一次治疗用于各种病况，但是其它报道证实PDE5抑制剂在治疗与丰唐手术相关的症状中显示出不同的功效。Sabri等,Pediatr.Cardiol.,35(4):699-704(2014)。
因此，惊人的是，本发明显示出所期望的结果，优选地以每日一次或两次剂量，本发明涉及治疗、最小化、和/或预防与丰唐手术相关的症状的方法，所述方法包括施用乌地那非或其药学上可接受的盐。“所期望的结果”包括但不限于心输出量改善、肺血管阻力降低、运动能力改善、心肌性能改善、预防或改善有氧运动性能的下降、和/或患者依从性改善。
在本发明的一个实施方案中，治疗有效剂量的乌地那非或其药学上可接受的盐的每日一次施用使得治疗水平的乌地那非在患者的血流中存在长达约8小时。在本发明的其它实施方案中，治疗有效剂量的乌地那非或其药学上可接受的盐的每日一次施用使得治疗水平的乌地那非在患者的血流中存在长达约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、或约24小时。
在本发明的一个实施方案中，治疗有效剂量的乌地那非或其药学上可接受的盐的每日两次施用使得治疗水平的乌地那非在24小时的给药期内持续至少约16小时。在其它实施方案中，治疗有效剂量的乌地那非或其药学上可接受的盐的每日两次施用使得治疗水平的乌地那非在24小时的给药期内持续至少约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时、或约24小时。
在另一个实施方案中，惊人的是，与使用非乌地那非PDE5抑制剂，如西地那非或他达拉非的现有技术治疗相比，本发明的方法显示出改善的结果。在又另一个实施方案中，惊人的是，与使用非乌地那非PDE5抑制剂，如西地那非或他达拉非的现有技术治疗相比，本发明的方法显示出更少的副作用和/或不太严重的副作用。
在一个实施方案中，惊人的是，乌地那非或其药学上可接受的盐的每日两次施用引起比乌地那非或其药学上可接受的盐的每日一次施用更少的副作用。在另一个实施方案中，惊人的是，乌地那非或其药学上可接受的盐的每日两次施用可以比每日一次施用更低的总日剂量实现乌地那非的治疗有效水平。
在一个实施方案中，已经接受丰唐程序的患者是人类患者。在一个实施方案中，所述患者是超过约18岁的成年人类患者。在另一个实施方案中，所述患者是约2岁至约18岁的儿科患者。在另一个实施方案中，所述患者是约12岁至约18岁、或约12岁至约16岁的儿科患者。
IV.儿科患者
儿科患者的治疗存在特定的挑战，这是因为儿科生理学不仅仅是成人的微型版本。身体尺寸只是许多差异之一。儿童的体表面积、器官和系统成熟度和功能以及认知和情绪发展可能造成对疾病、诊断、治疗、以及药物的响应的差异。即使是在成人中所见到的疾病也可能在儿童中表现不同，这是因为儿童具有独特的解剖结构和生理机能。此外，儿科患者以与成人不同的方式处理药物，并且因此药物的作用以及剂量可以与对成人所观测到的那些有很大的不同。由于儿童在除了体格大小以外的许多方面不同于成人，因此简单地对于具有更小体格大小的人调整药物的剂量将不一定会产生相同的响应并且可能导致不良药物反应。因此，用于治疗成人病况的药物的有效性不能确定地预测用相同的药物治疗儿科患者的成功。
因此，本发明还涉及以下惊人的发现：儿科丰唐术患者可以用本发明的方法成功治疗。所述方法包括向所述儿科患者施用治疗有效量的PDE5抑制剂，其中所述PDE5抑制剂是乌地那非或其药学上可接受的盐。
乌地那非的结构示于下文中：
V.剂量和剂型
在一个实施方案中，以约0.01mg/kg至约150mg/kg的总日剂量施用乌地那非或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，以约0.01mg/kg至约30mg/kg的总日剂量施用乌地那非或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，以如下总日剂量施用乌地那非或其药学上可接受的盐：约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约27.5mg、约30mg、约32.5mg、约35mg、约37.5mg、约40mg、约42.5mg、约45mg、约47.5mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约87.5mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、或约275mg。在一个实施方案中，以如下总日剂量施用乌地那非或其药学上可接受的盐：约25mg、约37.5mg、约50mg、约75mg、约87.5mg、125mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、或约700mg。在另一个具体的实施方案中，以约37.5mg、约75mg、约87.5mg、125mg、或约175mg的总日剂量施用乌地那非或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，每日一次施用乌地那非或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，每日两次施用乌地那非或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，每日两次施用乌地那非或其药学上可接受的盐以使得治疗有效血液水平在24小时的给药期内维持至少约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时。在一些实施方案中，每日两次施用的乌地那非或药学上可接受的盐的总日剂量少于每日一次施用的乌地那非或其药学上可接受的盐的总日剂量。在一些实施方案中，与在每日一次施用时更高剂量的乌地那非或其药学上可接受的盐相比，每日两次施用的乌地那非或其药学上可接受的盐的总日剂量在24小时的时间内将治疗有效血液水平维持相同的小时数。在其它实施方案中，与在每日一次施用时相同剂量的乌地那非或其药学上可接受的盐相比，每日两次施用的乌地那非或其药学上可接受的盐的总日剂量在24小时的时间内将治疗有效血液水平维持更高的小时数。
在一些实施方案中，在与每日一次施用的乌地那非或其药学上可接受的盐相比时，每日两次施用的乌地那非或其药学上可接受的盐使得与先前已经接受丰唐程序的受试者相关的病况、症状、或副作用有更大的减轻。
在一些实施方案中，乌地那非的药学上可接受的盐是酸加成盐。在一个实施方案中，乌地那非的酸加成盐是无机酸加成盐，如盐酸加成盐、氢溴酸加成盐、硫酸加成盐、或磷酸加成盐。在另一个实施方案中，所述酸加成盐是有机酸加成盐，如柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙醇酸盐、丁二酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、半乳糖醛酸盐、双羟萘酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、己二酸盐、或环己氨基磺酸盐。在一个具体的实施方案中，乌地那非的药学上可接受的盐是草酸盐、苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、己二酸盐、或环己氨基磺酸盐。
在一个实施方案中，乌地那非或其药学上可接受的盐是作为药物组合物施用的。在一个实施方案中，包含乌地那非或其药学上可接受的盐的药物组合物可以在临床应用时被配制成多种多样的口服剂型或肠胃外剂型。剂型中的每一种可以含有各种崩解剂、表面活性剂、填充剂、增稠剂、粘合剂、稀释剂，如润湿剂或其它药学上可接受的赋形剂。
乌地那非组合物可以使用任何药学上可接受的方法来施用，如鼻内、颊面、舌下、口服、经直肠、眼部、肠胃外(静脉内、皮内、肌内、皮下、脑池内、腹膜内)、肺部、阴道内、局限性施用、局部施用、划痕后局部施用、经粘膜施用、经由气溶胶、或经由颊面或鼻喷雾制剂。
此外，乌地那非组合物可以被配制成任何药学上可接受的剂型，如固体剂型、片剂、丸剂、糖锭、胶囊、液体分散液、凝胶、气溶胶、肺气溶胶、鼻气溶胶、软膏剂、乳膏剂、半固体剂型、以及悬浮液。此外，所述组合物可以是受控释放制剂、持续释放制剂、立即释放制剂、或其任何组合。此外，所述组合物可以是透皮递送系统。
在另一个实施方案中，包含乌地那非或其药学上可接受的盐的药物组合物可以被配制成用于口服施用的固体剂型，并且所述固体剂型可以是粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂或丸剂。在又另一个实施方案中，所述固体剂型可以包括一种或多种赋形剂，如碳酸钙、淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纤维素或明胶。此外，除了赋形剂之外，所述固体剂型还可以包括润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁。在一些实施方案中，口服剂型可以是立即释放或调节释放形式。调节释放剂型包括受控释放或延长释放、肠释放等。调节释放剂型中所用的赋形剂通常是本领域普通技术人员已知的。
在另一个实施方案中，包含乌地那非或其药学上可接受的盐的药物组合物可以被配制成舌下或颊面剂型。这样的剂型包括在舌下施用的舌下片剂或溶液组合物以及被放置在脸颊与牙龈之间的颊面片剂。
在又另一个实施方案中，包含乌地那非或其药学上可接受的盐的药物组合物可以被配制成鼻剂型。本发明的这些剂型包括用于经鼻递送的溶液、悬浮液、以及凝胶组合物。
在一个实施方案中，所述药物组合物可以被配制成用于口服施用的液体剂型，如悬浮液、乳液或糖浆。在其它实施方案中，除了通常使用的简单的稀释剂，如水和液体石蜡之外，液体剂型还可以包括各种赋形剂，如湿润剂、甜味剂、芳香剂或防腐剂。在具体实施方案中，包含乌地那非或其药学上可接受的盐的组合物可以被配制以适用于向儿科患者施用。
在一个实施方案中，药物组合物可以被配制成用于肠胃外施用的剂型，如无菌水性溶液、悬浮液、乳液、非水性溶液或栓剂。在其它实施方案中，非水性溶液或悬浮液可以包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)或可注射的酯(如油酸乙酯)。作为栓剂的基质，可以使用witepsol、聚乙二醇(macrogol)、tween 61、可可油、三月桂酸甘油酯油或甘油明胶。
药物组合物的剂量可以根据患者的体重、年龄、性别、施用时间和方式、排泄率、以及疾病的严重程度而变化。
VI.不良事件
不良事件是一个重要的考虑因素，特别是在治疗易感人群，如具有丰唐生理机能的儿科患者时。PDE-5抑制剂可以产生包括眼睛问题和/或听力问题在内的不良事件。因此，开发其中可以向儿科患者安全地施用PDE-5抑制剂，如乌地那非或其药学上可接受的盐的方法是本发明的一个方面。
在一些实施方案中，可以向具有丰唐生理机能的儿科患者施用PDE-5抑制剂以治疗、最小化、和/或预防丰唐生理机能的有害作用。在一些实施方案中，施用PDE-5抑制剂，特别是乌地那非或其药学上可接受的盐引起最小的(如果有的话)重度不良事件。在其它实施方案中，施用PDE-5抑制剂，特别是乌地那非或其药学上可接受的盐引起最小的(如果有的话)意外的不良事件。
在一些实施方案中，正接受乌地那非或其药学上可接受的盐的施用的具有丰唐生理机能的儿科患者可能仅遭受与药物相关的轻度不良事件，并且在其它实施方案中，所述患者可能仅遭受与药物相关的中度不良事件。在一些实施方案中，与正接受另一种PDE-5抑制剂的丰唐术患者相比，正接受乌地那非或其药学上可接受的盐的施用的具有丰唐生理机能的儿科患者可能遭受更少的、不太频繁的、或不太严重的不良事件。
VII.药物代谢动力学参数
药物代谢动力学指的是在已经向受试者施用后药物的吸收、分布、代谢、以及排泄。药物的动力学对药物的功效和毒性有影响。给定药物的动力学特征不仅可以取决于化合物本身，而且还取决于剂量的大小和给药方案以及药物配制和施用的方式。可用于确定临床效用的药物代谢动力学参数包括但不限于血浆浓度、随时间推移的血浆浓度、最大血浆浓度(Cmax)、达到最大浓度的时间(Tmax)、给药时间间隔内浓度时间曲线下面积(AUCτ)、每日稳态时浓度时间曲线下面积(AUC0-24)；CL/F：表观清除率；V/F：表观分布容积；ke：消除速率常数；T1/2：终末半衰期。
在一些实施方案中，所公开的发明涉及向具有丰唐生理机能的患者施用乌地那非或其药学上可接受的盐的方法，其中所述施用产生独特的药物代谢动力学特征。举例来说，在一些实施方案中，所公开的方法可以产生以下范围的乌地那非的血浆浓度：约10ng/ml至约700ng/ml、约50ng/ml至约650ng/ml、约100ng/ml至约600ng/ml、约150ng/ml至约550ng/ml、或约200ng/ml至约500ng/ml。换句话说，所公开的方法的给药方案可以使得乌地那非的持续血浆浓度高于25ng/ml、50ng/ml、75ng/ml、100ng/ml、125ng/ml、150ng/ml、175ng/ml、200ng/ml、225ng/ml、250ng/ml、275ng/ml、300ng/ml、325ng/ml、350ng/ml、375ng/ml、400ng/ml、425ng/ml、450ng/ml、475ng/ml、500ng/ml、525ng/ml、550ng/ml、575ng/ml、600ng/ml、625ng/ml、650ng/ml、675ng/ml、或700ng/ml。在一些实施方案中，血浆浓度维持在高于约140ng/ml。
在一些实施方案中，所公开的方法包括特征性药物代谢动力学特征，其中Cmax是约25ng/ml、约50ng/ml、约75ng/ml、约100ng/ml、约125ng/ml、约150ng/ml、约175ng/ml、约200ng/ml、约225ng/ml、约250ng/ml、约275ng/ml、约300ng/ml、约325ng/ml、约350ng/ml、约375ng/ml、约400ng/ml、约425ng/ml、约450ng/ml、约475ng/ml、约500ng/ml、约525ng/ml、约550ng/ml、约575ng/ml、约600ng/ml、约625ng/ml、约650ng/ml、约675ng/ml、或约700ng/ml。在一些实施方案中，Cmax是约506。
在一些实施方案中，所公开的方法包括特征性药物代谢动力学特征，其中Tmax是约0.1小时、0.2小时、0.3小时、0.4小时、0.5小时、0.6小时、0.7小时、0.8小时、0.9小时、1.0小时、1.1小时、1.2小时、1.3小时、1.4小时、1.5小时、1.6小时、1.7小时、1.8小时、1.9小时、2.0小时、2.1小时、2.2小时、2.3小时、2.4小时、2.5小时、2.6小时、2.7小时、2.8小时、2.9小时、或3.0小时(hr)。在一些实施方案中，Tmax是约1.3小时。
在一些实施方案中，所公开的方法包括特征性药物代谢动力学特征，其中曲线下面积(AUC)是丰唐术患者体内治疗有效剂量的乌地那非所特有的。举例来说，AUCτ是750ng·hr/ml至4500ng·hr/ml、800ng·hr/ml-4000ng·hr/ml、或850ng·hr/ml-3500ng·hr/ml。更确切地说，AUCτ是约750ng·hr/ml、约800ng·hr/ml、约850ng·hr/ml、约900ng·hr/ml、约950ng·hr/ml、约1000ng·hr/ml、约1050ng·hr/ml、约1100ng·hr/ml、约1150ng·hr/ml、约1200ng·hr/ml、约1250ng·hr/ml、约1300ng·hr/ml、约1400ng·hr/ml、约1500ng·hr/ml、约1600ng·hr/ml、约1700ng·hr/ml、约1800ng·hr/ml、约1900ng·hr/ml、约2000ng·hr/ml、约2100ng·hr/ml、约2200ng·hr/ml、约2300ng·hr/ml、约2400ng·hr/ml、约2500ng·hr/ml、约2600ng·hr/ml、约2700ng·hr/ml、约2800ng·hr/ml、约2900ng·hr/ml、约3000ng·hr/ml、约3100ng·hr/ml、约3200ng·hr/ml、约3300ng·hr/ml、约3400ng·hr/ml、约3500ng·hr/ml、约3600ng·hr/ml、约3700ng·hr/ml、约3800ng·hr/ml、约3900ng·hr/ml、约4000ng·hr/ml、约4100ng·hr/ml、约4200ng·hr/ml、约4300ng·hr/ml、约4400ng·hr/ml、或约4500ng·hr/ml。在一些实施方案中，AUCτ是约3350。
在一些实施方案中，AUC0-24是750ng·hr/ml至8500ng·hr/ml、800ng·hr/ml-8000ng·hr/ml、或850ng·hr/ml-7500ng·hr/ml。更确切地说，AUC0-24是约750ng·hr/ml、约800ng·hr/ml、约850ng·hr/ml、约900ng·hr/ml、约950ng·hr/ml、约1000ng·hr/ml、约1050ng·hr/ml、约1100ng·hr/ml、约1150ng·hr/ml、约1200ng·hr/ml、约1250ng·hr/ml、约1300ng·hr/ml、约1400ng·hr/ml、约1500ng·hr/ml、约1600ng·hr/ml、约1700ng·hr/ml、约1800ng·hr/ml、约1900ng·hr/ml、约2000ng·hr/ml、约2100ng·hr/ml、约2200ng·hr/ml、约2300ng·hr/ml、约2400ng·hr/ml、约2500ng·hr/ml、约2600ng·hr/ml、约2700ng·hr/ml、约2800ng·hr/ml、约2900ng·hr/ml、约3000ng·hr/ml、约3100ng·hr/ml、约3200ng·hr/ml、约3300ng·hr/ml、约3400ng·hr/ml、约3500ng·hr/ml、约3600ng·hr/ml、约3700ng·hr/ml、约3800ng·hr/ml、约3900ng·hr/ml、约4000ng·hr/ml、约4100ng·hr/ml、约4200ng·hr/ml、约4300ng·hr/ml、约4400ng·hr/ml、约4500ng·hr/ml、约4600ng·hr/ml、约4700ng·hr/ml、约4800ng·hr/ml、约4900ng·hr/ml、约5000ng·hr/ml、约5100ng·hr/ml、约5200ng·hr/ml、约5300ng·hr/ml、约5400ng·hr/ml、约5500ng·hr/ml、约5600ng·hr/ml、约5700ng·hr/ml、约5800ng·hr/ml、约5900ng·hr/ml、约6000ng·hr/ml、约6100ng·hr/ml、约6200ng·hr/ml、约6300ng·hr/ml、约6400ng·hr/ml、约6500ng·hr/ml、约6600ng·hr/ml、约6700ng·hr/ml、约6800ng·hr/ml、约6900ng·hr/ml、约7000ng·hr/ml、约7100ng·hr/ml、约7200ng·hr/ml、约7300ng·hr/ml、约7400ng·hr/ml、约7500ng·hr/ml、约7600ng·hr/ml、约7700ng·hr/ml、约7800ng·hr/ml、约7900ng·hr/ml、约8000ng·hr/ml、约8100ng·hr/ml、约8200ng·hr/ml、约8300ng·hr/ml、约8400ng·hr/ml、或约8500ng·hr/ml。在一些实施方案中，AUC0-24是约6700。
在一些实施方案中，向具有丰唐生理机能的患者施用乌地那非的药效动力学结果可以归因于药物施用或方案的特征性药物代谢动力学特征。
VIII.定义
如本文所用的术语“约”将为本领域普通技术人员所了解并且将在某种程度上有所不同，这取决于使用它的背景。如果该术语的使用对于本领域普通技术人员来说尚不清楚，那么鉴于使用它的背景，“约”将意指最多加上或减去该特定术语的10％。
“治疗”旨在靶向疾病状态并且对抗它，即改善或预防疾病状态。具体治疗因此将取决于待靶向的疾病状态以及药物治疗和治疗方法的当前或未来状态。治疗可能具有相关的毒性。
术语活性剂的“施用”或“施用”活性剂应当被理解成意指向需要治疗的受试者以可以治疗上有用的形式和治疗有效量引入到该个体的体内的形式提供本发明的活性剂。
术语“治疗有效量”指的是合适的组合物中和合适的剂型中足以治疗或预防在已经接受丰唐程序的患者中所看到的并发症的症状、进展、或发作的本发明的活性剂的量。治疗有效量将根据患者病况的状态或它的严重程度、以及待治疗的受试者的年龄、体重等而变化。治疗有效量可以根据许多因素中的任一个而变化，包括例如施用途径、受试者的病况以及本领域技术人员所了解的其它因素。
术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”一般指试图改变所治疗的受试者的自然病程的干预，并且可以为了预防或在临床病变的过程中进行。所期望的作用包括但不限于预防疾病出现或复发、缓解症状、压制、减少或抑制疾病的任何直接或间接的病理结果、改善或姑息疾病状态、以及引起缓解或改善的预后。
术语“个体”、“宿主”、“受试者”、以及“患者”在本文可互换使用。
如本文所用的“改善心输出量”意指由心脏泵送的血液体积增加。心输出量通常是随耗氧量的变化来测量的。
如本文所用的术语“运动能力”指的是患者能够承受的最大体力消耗量。运动能力可以通过许多不同的临床方法来测量，包括通过面谈或通过直接测量。本发明的方法包括测量运动能力的不同方法，包括但不限于骑自行车测力计或在跑步机上步行。因此，术语“改善运动能力”意指增加患者进行任何水平的体力消耗或运动的能力。
如本文所用的术语“降低肺血管阻力”指的是降低或减小肺血管系统对血流所提供的阻力。
如本文所用的“改善心肌性能”指的是视情况可以是特定心脏功能测量值的增加或减少，包括但不限于特定心电图读数、超声心动图读数、心输出量量度、心率、收缩压或舒张压、用力肺活量、氧饱和度、以及呼吸速率。
如本文所用的“有氧运动性能”指的是患者进行指定的有氧运动的能力。
如本文所用的“儿科”指的是在新生儿到约18岁的范围的受试者群体。儿科受试者可以包括在达到约18岁之前开始使用所公开的组合物或根据所公开的方法的治疗过程的受试者，即使所述受试者在超过18岁时继续治疗。更确切地说，在“儿科”受试者的群体内，新生儿可以被定义为1周大至1个月大，婴儿可以是1岁至小于2岁，幼儿可以是2岁至小于6岁，并且学龄儿童可以指的是6岁-18岁的受试者。
给出以下实施例以说明本发明。然而，应当了解的是，本发明不应当限于这些实施例中所述的具体条件或细节。本文所引用的所有印刷出版物以引用的方式明确并入本文。
实施例
实施例1：I期/II期药物代谢动力学和药效动力学研究
在丰唐姑息手段之后具有单心室生理机能的青少年中进行乌地那非的I期/II期剂量递增试验。
在5个月的时间内进行试验，有针对不良事件(AE)的另外的3个月的随访期。在所述试验中招收的36名受试者包括6个群组，如表1中所述。
这一试验的目标在于评估乌地那非在五天时间内在多个剂量水平的安全性、乌地那非在具有丰唐生理机能的青少年中的药物代谢动力学特征、以及乌地那非对运动能力、心室性能、以及血管功能的药效动力学量度的短期作用。
向14岁-18岁的男性和女性丰唐术患者施用多个剂量的乌地那非或其药学上可接受的盐。
所述试验的纳入标准是：
·14岁-18岁的具有丰唐生理机能的男性和女性。
·愿意返回中心完成如研究方案中所述的抽血和运动测试。
·患者必须同意在试验的持续时间内戒除酒精、含咖啡因的饮料、以及葡萄柚汁。
·从受试者获得知情同意书以及在适当时从父母/法定监护人获得知情同意书。
所述研究的排除标准包括：
·患有将阻止所计划的研究测试的成功完成或将使它的结果无效的非心脏医学病症、精神病症和/或社交病症。
·身高<132cm(运动应力测试的最低身高要求)。
·有已知的丰唐挡板阻塞、分支肺动脉狭窄、或肺静脉狭窄，从而产生阻塞近端区域与远端区域之间>4mmHg的平均梯度。
·有单肺生理机能。
·有根据对在最接近研究招收时所进行的超声心动图进行查看所确定的严重的心室功能障碍或瓣膜性回流(系统性房室瓣或半月瓣)。
·患有基于在筛选访视时的实验室评估，可能损伤口服施用的药物的吸收、代谢或排泄的显著的肾脏病症(血清肌酐>2.0)、肝脏病症(血清AST和/或ALT>正常值上限的3倍)、胃肠道病症或胆道病症。
·在研究筛选前12个月内由于急性失代偿性心力衰竭而住院。
·有患活动性蛋白丢失性肠病或塑型性支气管炎的诊断。
·进行心脏移植的主动评价或等待心脏移植。
·有在研究筛选的三个月内使用PDE5抑制剂的病史。
·患有研究人员认为会阻碍参与的并发疾病。
·目前用α-阻断剂或硝酸盐进行治疗。
·在招收时处于妊娠期。
·乳胶过敏。
表2呈现了36名所招收的受试者的基线特征-总计(第2列)和6个个体群组中的每一个。招收的受试者的中值年龄是16岁(在14岁至18岁的范围内)，58％是男性，78％是白人，并且6％是西班牙裔。群组之间的基线特征没有显著性差异(右列)。
实施例2：安全性和不良事件
这个实施例的目的在于描述和评价在实施例1中所述的研究中所施用的乌地那非组合物的安全性。
表3-6呈现了报告至少一个AE的受试者的数目；数据是按治疗组呈现的。计数是按AE类别(表3)和按优选术语(表6)来呈现的。表3-6报告了按类别的所有AE(表3)、重度AE(表4)、非重度AE(表5)、以及按优选术语的所有AE(表6)。没有重度AE被报告。
表7呈现了按群组、受试者、AE术语以及优选术语分类的所有不良事件(限于写作时的非重度不良事件)的叙述。
表8按治疗组呈现了AE数≥n的受试者的数目，其中n＝1、2、……、6。
表9-12呈现了按优选术语的AE(类似于表6)，但是此外，还报告了具有AE的受试者的数目和AE的数目(表9)、按治疗组和按与研究药物相关的AE(包括可能或很可能)或与研究药物无关的AE(表10)、轻度AE或中度/重度AE(表11)、以及预期的AE或意外的AE(表12)分组的AE事件/受试者的数目。
表13侧重于表7的子集，它限于其中在至少一个群组中AE发生不止一次(一名受试者发生≥2次AE，或者≥2名受试者发生至少一次AE)的优选术语。
图1按治疗组显示了报告至少一个、三个或五个不良事件的受试者的百分比(数目取自表6)。横轴上的群组是从左侧的最低日剂量(仅运动组；零剂量，而不是安慰剂)到右侧的最高一次性剂量(125mg)排序的。百分比从100％至0％(仅运动组)变动。如所预期，仅运动组具有最低的百分比。该图未表明剂量与报告AE的受试者百分比之间的明确关联。
实施例3：运动测试
这个实施例的目的在于使用各种运动测试参数评价实施例1中所述的治疗方案的功效。
研究的这一组的主要结果是如通过运动测试所测定的最大VO2。表14按治疗组汇总了来自运动测试的关键结果，峰值VO2(限于实现最大努力的受试者)的结果。在所述试验中所招收的36名受试者中，有33名在运动测试中在时间点中的每一个达到最大努力，并且31名受试者在这两个时间点达到最大努力。前两行呈现了基线测量和随访测量的数据，而第三行呈现了两个测量值之间的差值(变化分数，用于这一目的的结果)。方差分析表明变化分数之间没有差异(p＝0.85)。
图2和图3以可视方式呈现了对于变化分数的发现(正变化指示改善)。图2显示了每一名受试者的配对测量值的个体变化分数(圆圈)以及具有平均值和中值的两条线。该图未表明变化分数随剂量而增加。图3显示了在治疗之前和之后每一个群组中每一名受试者的最大VO2值。
如所预期，基线测量值和随访测量值强相关，相关系数>0.8。
还测量了另一个结果，在无氧阈下的VO2。对该结果进行类似的分析。结果呈现于表15以及图4和图5中。总体结果类似于最大VO2的总体结果。
值得注意的是，这两个运动结果(峰值VO2和在无氧阈下的VO2)是高度相关的(在每一次访视时相关系数高于0.7)，这可以解释图2和图4中趋势线的相似性。
实施例4：血管功能测试
血管功能的主要结果是根据如通过装置(以色列凯撒利亚的伊塔马尔医疗公司(Itamar Medical,Caesarea,Israel))所测定的内皮脉搏幅度压力测量(PAT)指数来确定的。
表16按治疗组汇总了来自血管功能测试的关键结果，反应性充血指数的自然对数(lnRHI)的结果。在所述试验的治疗组中所招收的30名受试者中，有27名受试者有具有可接受的质量的配对测量值(QC分数等于3(最好)或2)。表的结构类似于运动变量的表。
图6和图7以可视方式呈现了对于变化分数的发现(正变化指示改善)。图6显示了每一名受试者的配对测量值的个体变化分数(圆圈)以及具有平均值和中值的两条线。该图未表明变化分数随剂量而增加。图7显示了在治疗之前和之后每一个群组中每一名受试者的lnRHI值。
基线测量值和随访测量值中度相关，总相关系数是0.4。
值得注意的是，平均基线测量值和随访测量值这两者均接近于由EndoPAT文件所建议的作为正常值(被定义为lnRHI>0.51)与异常值(lnRHI≤0.51)之间的阈值的0.51的临界值。数据分析表明一些患者显示出这一量度的多达9.75％的改善。
表17仅报告了次要EndoPAT结果(RHI、弗雷明汉RHI等；上表)和其它EndoPAT指数的变化分数。在所有情况下，正变化表明可能的改善。
实施例5：心室性能的超声心动图评估
使用超声心动图方法评估并且根据心肌性能指数(MPI)测量心室性能的主要结果。MPI是组合的收缩和舒张心室性能的非心室几何形状依赖性量度(Charles S.Kleinman等,2008-Health and Fitness)。它是通过用等容收缩时间和等容舒张时间的总和除以射血时间而获得的。
表18汇总了来自心室性能的超声心动图评估的关键结果，血池MPI的结果。在所述试验的治疗组中所招收的30名受试者中，有27名受试者具有配对的测量值。表的结构类似于运动变量的表。数据分析表明一些患者显示出这一量度的多达21.5％的改善。
图8和图9以可视方式呈现了对于变化分数的发现(负变化指示改善)。图8显示了每一名受试者的配对测量值的个体变化分数(圆圈)以及具有平均值和中值的两条线。该图未表明变化分数随剂量而增加。图9显示了在治疗之前和之后每一个群组中每一名受试者的血池MPI指数值。
基线测量值和随访测量值强相关，总相关系数是0.7(最后2行)。值得注意的是，平均基线测量值和随访测量值这两者均在升高区域中(>0.4)。
表19-21和图9-15报告了三种其它型式的MPI的类似结果：组织多普勒MPI、以及平均等容收缩期和平均等容舒张期。
对于这三种另外的型式的MPI，负变化也表明可能的改善并且总结论类似于血池MPI的总结论。
此外，由于在实施例1-5中所述的研究的短的持续时间期间看到积极的结果，因此在更长的时间段内向丰唐术患者施用乌地那非或其药学上可接受的盐可以产生甚至更有益的药效动力学结果。
实施例6：药物代谢动力学测试
使用NONMEM 7.2版、R、5、Xpose、以及Phoenix WinNonlin进行药物代谢动力学分析。
对接受乌地那非的丰唐术患者进行药物代谢动力学分析。图16按给药群组示出了单个受试者的数据评价的结果，并且图17示出了乌地那非在研究受试者体内的浓度曲线。在各个时间点测定血浆浓度并且在患者中进行非房室分析并且通过给药方案分层。
图18-20示出了给药群组之间的各种比较。基于非房室分析，与37.5mg q12h或q24h群组相比，在87.5mg q12h群组和125mg q24h群组中，Cmax显著增加(图18)。
87.5mg q12h群组与它的q24h对应群组相比表现出增加的Cmax(图18)。与37.5mgq12h或q24h群组相比，在87.5mg q12h群组和125mg q24h群组中，AUCτ显著增加(图19)。与37.5mg q24h群组相比，在125mg q24h群组中，AUC0-24显著增加。在所测试的所有方案当中，87.5mg q12h群组显示出增加的最高AUC0-24(图19)。没有观测到给药方案之间CL/F或V/F有显著性差异，预期37.5mg q24h与87.5mg q12h之间有显著性差异(图20)。在所有5种所测试的给药方案之间ke、T1/2或Tmax没有统计显著性差异。
群体PK模型开发
使用非线性混合效应建模方法进行群体PK分析。这种方法估计了参数的典型值和它们的方差。假定受试者在研究第6天获取PK样品/乌地那非浓度时在以时间间隔τ给予的剂量D的重复施用之后的时间tD时给予的剂量(D)之后的时间(t)时(t≥tD)处在稳态(SS)。
由于仅提供第6天时的药物施用，因此预期受试者已经在家定期服用药物；这是因为将测试这一稳态标志以说明不可用的剂量。如所述，假定到第6天时已经达到稳态，这是因为先前的对乌地那非的研究已经阐明在多次给药期间，在5天内达到稳态，而在给药7天之后发生明显很少的额外累积。如果在PK采样之前在研究期间有漏服的剂量，那么这可以影响确定是否可以假定PK特征的稳态的能力。如果在获取PK样品的访视之前两个或更多个另外的药物施用日期和时间是可获得的，则好得多的给药特征可以被用于分析。
结构模型
研究单室模型和双室模型(基于文献和可用数据)。药物的输入模型的方程式描述了口服吸收。对于单室模型，以下方程式可以适用于所述模型：
并且考虑到CL＝k10*V，以下方程式也可能适用：
双室模型可以由以下微分方程式来描述：
在口服施用之后体内的药物量可以由以下微分方程式来描述：
Cp＝A·e-α·t+B·e-β·t+C·e-ka·t
在5中通过自助重抽样(n＝1000)来评估最终模型的稳健性。将由自助法所获得的值(基于具有成功最小化的所有运行)与来自最终模型的参数估计值相比较。为了评价模型预测的准确性，进行归一化预测分布误差(NPDE)。
使用一定的先验信息来指导模型的开发。
如上文所述，使用从文献中获得的初始估计值来评价具有口服吸收输入的单室模型和双室模型，并且对所述模型进行研究以确定模型的潜在结构。在模型构建过程期间，通过使用目标函数值、统计显著性水平、拟合优度图以及标准误差来评价模型。
可用于分析的唯一协变量是当前体重。测试体重作为对清除率和分布容积的典型值的固定效应(例如，体重对清除率有“固定效应”)。数据集中的中值体重是65.3kg。
使用数据集中的体重(WT)，按70kg患者预测清除率的“典型值”。可以将具有已知体重的受试者的估计的θ(1)和θ(2)与具有“标准”体重，例如WT＝70kg的受试者的CL值和V值直接比较。
有时顾虑的是，将根据70kg的成人体格大小标准在儿童中估计的参数值按比例缩放可能会使估计值有偏差，或影响估计的精确性。这个顾虑没有根据。这可以通过检查异速生长比例协变量模型来看出，所述模型可以被重排并且仅仅是通过被选用于标准化的任何体重所确定的常数。参数估计值的精确性不会由于将参数值乘以特定的常数而发生变化。在所述模型中用于体重的协变量方程式选择的标准是统计显著性。
图21-29示出了药物代谢动力学数据分析的结果。
在模型构建过程期间，评价了许多残差模型。比例误差和指数误差模型不能运行，这些每次都终止。附加误差模型能够运行，但是GOF图显示出单室模型的不佳拟合而在双室模型中有更佳拟合。选择将组合误差模型用于基本模型，尽管存在残差变异性的高CV％，这是因为这一模型为其它参数给出良好的估计值(95％ CI)并且在目视检查GOF图时显示出良好的拟合(图30-31)。如果来自每一名受试者的从第1天-第5天的全部剂量均包括在第6天剂量(大约在该日进行采样)之前的数据集中，那么有可能控制高CV％。没有必要这样做，这是因为模型拟合是良好的，如目前描述的那样，但是这可以进一步降低CV％。
在比较观测数据和预测数据之后，产生最终的模型。最终模型的GOF图见于图32和图33中。
进行自助重抽样以比较来自最终模型的参数估计值与在1000次自助运行后所确定的那些。此外：应用可视预测检查(比较95％预测区间与观测数据的图)和归一化预测分布误差(NPDE)技术以进行最终模型评价。此外，进行可视预测检查。
乌地那非药物代谢动力学通过具有组合的附加误差和比例误差的双室模型来良好地描述。使用相对于成人体重70kg标准化的当前体重按比例缩放表观清除率(CL/F)。吸收率常数被估计为0.28h-1(95％ CI 0.16-0.39)，表观清除率(CL/F/70kg)被估计为36L/h(95％ CI 28.5-43.1)，中央分布容积(V2/F)被估计为74L(95％ CI 36.2-112)，房室间清除率(Q/F)被估计为21.1L(95％ CI 10.4-31.8)，并且外周分布容积(V3/F)被估计为181L(95％CI 141-221)。通过自助重抽样、归一化预测分布误差、以及可视预测检查技术来评价最终的模型。这些技术证实最终协变量模型与数据的良好拟合。
具有吸收率常数的双室模型成功地描述了乌地那非在丰唐姑息手段之后具有单心室生理机能的青少年体内的药物代谢动力学。在将受试者体重相对于最终模型(CL/F L/hr/70kg)中所包括的成人体重70kg标准化时，对表观清除率(CL/F)有统计显著性影响。
实施例7：在丰唐术患者中进行的乌地那非的III期研究
在丰唐术患者中进行的乌地那非的III期研究将确定乌地那非(87.5mg，每日两次)在患有用丰唐程序姑息的单心室先天性心脏病的青少年群体中的安全性。所述研究还将评价在至少六个月并且最长一年的范围的时间段内乌地那非的药效动力学特征。药效动力学结果将包括运动能力、心室功能的超声心动图量度、内皮功能、和血清生物标志物、以及功能健康状况/生活质量的量度。预期乌地那非(87.5mg，每日两次)将是安全的，并且有效改善运动能力和心血管健康情况的其它终点以及改善生活质量。
方法：在5岁之前已经接受丰唐手术的12岁至19岁的300名受试者中用87.5mg/每日两次剂量进行六个月至一年治疗的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。
所述研究的纳入标准包括：
·12岁-19岁的男性或女性。
·在5岁之前接受丰唐手术。
所述研究的排除标准包括：
·身高<132cm。
·在最近12个月内由于急性失代偿性心力衰竭而住院。
·当前使用静脉内变力性药物。
·正进行心脏移植的评价或等待移植。
·有患蛋白丢失性肠病、塑型性支气管炎、肝硬化的诊断。
·有已知的丰唐挡板阻塞、分支肺动脉狭窄、或肺静脉狭窄，从而产生阻塞近端区域与远端区域之间>4mmHg的平均梯度，如通过导管插入术或超声心动描记术所测量。
·有单肺生理机能。
·有在招收之前6个月内通过临床超声心动描记术定性评估的严重心室功能障碍。
·有在招收之前6个月内通过临床超声心动描记术评估的严重瓣膜性回流、心室流出道阻塞、或主动脉弓阻塞。
·患有可以损伤口服施用药物的吸收、代谢或排泄的显著肾脏病症、肝脏病症、胃肠道病症或胆道病症。
·在基线筛选时不能完成运动测试。
·有在研究开始之前3个月内使用PDE-5抑制剂的病史。
·在研究开始之前3个月内使用治疗肺动脉高血压的任何其它药物。
·已知对口服乌地那非不耐受。
·频繁使用抑制或诱导CYP3A4的药物或其它物质。
·当前使用α-阻断剂或硝酸盐。
·正在或计划参与将阻止计划的研究测试的成功完成或使它的结果无效的另一个研究方案。
·患有将阻止所计划的研究测试的成功完成或将使它的结果无效的非心脏医学病症、精神病症和/或社交病症。
·正在或计划在将妨碍研究完成的非研究中心接受心脏护理。
·对于女性：在筛选时处在妊娠期、在研究完成之前计划妊娠、或拒绝在研究持续时间内使用可接受的避孕方法。
·在试验的持续时间期间不能避免或限制葡萄柚汁的摄入。
·拒绝提供书面的知情同意书/同意书。
·初级护理医师认为，受试者有可能对研究方案不依从。
所述研究将包括所提出的药效动力学(PD)终点的基线测量以及生活质量调查。举例来说，将完成EndoPAT血管评估作为同意后的第一个PD测试。这必须在空腹(从午夜直到测试后为止)、无咖啡因的状态下进行。在血管评估之后，受试者将接受定向超声心动图以评估心室功能。在血管评估之后或在超声心动图之后，将给予短暂休息，并且将提供小吃。将在血管评估、超声心动图、以及休息后进行安全性实验室检查。这些将包括采集血液以评价所有参与者的血清肌酐和肝酶(天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶)水平以及女性参与者的尿妊娠测试。如果妊娠测试呈阳性，那么将停止所有进一步的测试，所述患者将不会被招收到试验中并且结果将由试验点主要研究人员，根据当地IRB程序传达给受试者和/或监护人。在安全性实验室检查后，将遵循先前在PHN丰唐术横断面研究中所公开的渐进式方案，使用制动自行车测力计施用运动测试。在运动测试之后，受试者将完成基线测试。此外，将在基线测试访视期间施用Peds QL、心脏特异性Peds QL、以及PCQLI。
研究协调人员将每周和每一名受试者通话一次，持续四周，然后之后每月通话一次以收集不良事件并且回答与研究相关的问题。
在研究结束时，受试者将在空腹、无咖啡因的状态下到达，并且首先接受包括重复基线测试在内的血管功能评估以及生活质量调查。可以在研究结束测试后的30天和90天对受试者进行随访以记录可能在完成研究方案后的90天内发生的可能或很可能与研究药物相关的任何另外的不良事件。
预期在6个月-12个月的时间内在具有丰唐生理机能的青少年中乌地那非(87.5mg，每日两次)将是安全的并且被良好耐受，而有很少的(如果有的话)与乌地那非相关的重度不良事件。不良事件的严重程度是根据通用不良事件术语标准(CommonTerminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)4.0版MedDRA 12.1(http://ctep.cancer.gov)确定的。同样，乌地那非对包括运动能力、心室功能的超声心动图量度、内皮功能、以及与心力衰竭相关的生物标志物在内的药效动力学结果的作用预期在治疗过程中改善。待测量以确定乌地那非在这一患者群体中的功效的结果将包括：
·运动：使用标准化的运动测试测量的最大耗氧量从基线到研究结束测试的变化；
·超声心动图：如通过脉搏波多普勒超声心动描记术所测量的心肌性能指数从基线到研究结束测试的变化；
·内皮功能：源自于装置的对数变换的反应性充血指数的变化；以及
·生物标志物：血清BNP水平从基线到研究结束的变化。
以及：
·运动：将收集和评价运动能力的亚极量量度。
·超声心动图：将从定向超声心动图收集收缩功能和舒张功能的量度。
所述研究还可以查看与以下各项相关的结果：心室腔尺寸、偏心率、以及质量；如使用组织多普勒上等容收缩期间的平均dP/dt(dP/dtic)和峰值收缩环速度(S')所估计的收缩功能；舒张功能和MPI的基于组织多普勒的估计值；以及AV瓣膜功能不全的定性和定量估计值。
还预期在施用乌地那非后，功能健康状况将改善。功能健康状况从基线到研究结束的变化可以通过总量表Peds QL、Peds QL物理功能分数、Peds QL社会心理功能分数、Peds QL心脏特异性模块生活质量分数、和/或儿科心脏生活质量问卷(PCQLI)分数来测量。
此外，可以在研究期间收集遗传物质以鉴定在丰唐程序后在患有单心室病变的人中对乌地那非的响应的遗传决定因素。这将提供患者的特定亚群是否将比其它患者对乌地那非具有更积极的响应的指示。举例来说，对乌地那非的响应可能受到与对乌地那非的血管响应相关的变体的影响。已经报道内皮一氧化氮合酶基因的变体影响患有勃起功能障碍的患者对西地那非的响应，尽管没有就此对乌地那非进行研究。调节对运动的血管、变力性以及变时性响应的基因的变异可能影响在丰唐程序之后患者的运动能力以及对乌地那非的响应。DNA将被储存以进行未来的基因分型研究以分析对乌地那非的响应的遗传促成因素。
另外的协变量量度将包括但可能不限于年龄、性别、种族/民族、身高/体重、心室形态、休息时氧饱和度、基线药效动力学测试结果、以及当前的药物使用。对这些变量进行观测将允许鉴定多种临床因素与安全性和PD结果这两者之间的关联。
数据收集将包括记录人口统计信息，包括年龄、性别、种族、民族、心脏解剖结构、丰唐程序的日期、开窗术的存在、房室瓣回流程度、心室功能的等级、伴随药物、以及显著的共病。将在每一次研究访视时以及在电话交谈期间与每一名受试者审核安全性数据。这些事件将被记录并且基于确立的标准按照严重程度以及与研究药物的关系分级。将在研究结束测试后的30天和90天进行两次另外的电话会谈以评估在完成研究程序后的时间段内可能或很可能与研究药物相关的任何不良事件。
其它数据收集将包括：
·运动应力测试：将根据在PHN丰唐术横断面研究3中所确立的方案收集来自制动自行车测力法运动应力测试的数据。
·评估心室性能：每一个研究超声心动图将以去标识的方式存储并且发送到核心实验室，所述核心实验室将进行数据分析并且将测量值提交给PHN数据协调中心(DCC)。
·血管功能测试：将根据标准化的方案收集来自测试的去标识的数据。这些数据将被发送到血管核心实验室，所述实验室将进行分析并且将测量值提交给PHNDCC。
·生物标志物：用于测量BNP水平的血清将被送到核心临床实验室。结果将被直接发送给PHN DCC。
·生活质量调查：生活质量调查的结果将被提交给PHN DCC。
·用于生物储存库的样品：被收集用于生物储存库的样品将被直接运送到生物储存库以用于将来的分析。
受试者将在他们的医生的斟酌下接受其它药物的治疗。在研究访视时，当前药物将被记录在研究表格上。如果受试者在研究期间的任何时间开始任何其它PDE-5抑制剂的开放标签使用，那么需要停用研究药物。
当单个受试者完成研究时，将通知所述受试者的主治心脏病专家，并且将停止研究药物；不需要使受试者停用研究药物。是否继续对单个受试者使用标示外(off label)PDE-5抑制剂的决定将由受试者和他们的主治心脏病专家决定。
***
虽然上文已经描述和具体举例说明了本发明的优选的实施方案中的某些，但是本发明不意图限于这些实施方案。可以对其作出各种改动而不脱离本发明的范围和精神。
Claims (10)
1.一种治疗、预防、和/或最小化与已经接受丰唐程序的患者相关的病况、症状和/或副作用的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的乌地那非或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述病况、症状、和/或副作用是：
(a)心输出量，并且所述方法使得心输出量改善；
(b)肺血管阻力，并且所述方法使得肺血管阻力降低；
(c)运动能力，并且所述方法使得运动能力增加；
(d)心肌性能，并且所述方法使得心肌性能改善；
(e)有氧运动性能，并且所述方法使得有氧运动性能改善；或
(f)其任何组合。
3.如权利要求2所述的方法，其中：
(a)心输出量改善了选自由以下各项组成的组的量：约5％、约8％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、以及约50％；
(b)肺血管阻力降低了选自由以下各项组成的组的量：约5％、约8％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、以及约50％；
(c)运动能力增加了选自由以下各项组成的组的量：约5％、约8％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、以及约50％；
(d)心肌性能改善了选自由以下各项组成的组的量：约5％、约8％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、以及约50％；
(e)有氧运动性能改善了选自由以下各项组成的组的量：约5％、约8％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、以及约50％；或
(f)其任何组合。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述已经接受所述丰唐程序的患者是人类患者。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述患者：
(a)是超过约18岁的成年人类患者；
(b)是约2岁至约18岁的儿科患者；
(c)是约12岁至约18岁的儿科患者；或
(d)是约12岁至约16岁的儿科患者。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述乌地那非或其药学上可接受的盐处于固体口服剂型中。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述固体口服剂型是片剂或胶囊。
8.如权利要求1所述的方法，其中以约25mg至约600mg的总日剂量施用所述乌地那非或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的方法，其中以约37.5mg、约75mg、约87.5mg、约125mg、或约175mg的总日剂量施用所述乌地那非或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的方法，其中每日一次施用所述乌地那非或其药学上可接受的盐。
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