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KR20070119606A - 특정 이미다조[１,２-ａ]피라진-８-일아민, 그의 제조 방법및 용도 - Google Patents

특정 이미다조[１,２-ａ]피라진-８-일아민, 그의 제조 방법및 용도 Download PDF

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Publication number
KR20070119606A
KR20070119606A KR1020077012998A KR20077012998A KR20070119606A KR 20070119606 A KR20070119606 A KR 20070119606A KR 1020077012998 A KR1020077012998 A KR 1020077012998A KR 20077012998 A KR20077012998 A KR 20077012998A KR 20070119606 A KR20070119606 A KR 20070119606A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
methyl
imidazo
chemicals
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020077012998A
Other languages
English (en)
Inventor
케빈 에스. 커리
제프리 이. 크로프
제임스 더블유. 대로우
로버트 더블유. 데시몬
Original Assignee
씨지아이 파마슈티칼스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/985,023 external-priority patent/US20050288295A1/en
Application filed by 씨지아이 파마슈티칼스, 인크. filed Critical 씨지아이 파마슈티칼스, 인크.
Publication of KR20070119606A publication Critical patent/KR20070119606A/ko

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Abstract

하기 화학식 1의 화합물로부터 선택된 화학 물질들 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭, 및 이들의 혼합물이 본원에 설명되어 있다.
<화학식 1>
Figure 112007041779953-PCT00079
화학식 1의 하나 이상의 화학 물질과 함께 담체, 아쥬반트, 및 부형제로부터 선택된 하나 이상의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약학적 조성물이 설명되어 있다.
Btk 활성 억제 및/또는 B-세포 증식 억제에 대해 반응성인 특정 질환들을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 설명되어 있다. 샘플 내에 Btk가 존재하는지를 결정하는 방법이 설명되어 있다.
Btk 활성 억제, B-세포 증식 억제, 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 급성 염증 반응, 알레르기성 장애

Description

특정 이미다조[１,２-ａ]피라진-８-일아민, 그의 제조 방법 및 용도 {Certain Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, Method of Making, and Method of Use Thereof}
본 출원은 2004년 11월 10일자 출원된 미국 출원 제10/985,023호, 2004년 11월 24일자 출원된 출원 제60/630,860호, 2004년 11월 24일자 출원된 출원 제60/630,645호 및 2004년 11월 24일자 출원된 출원 제60/630,861호를 우선권으로 주장하며, 각 문헌은 본 명세서에 참고문헌으로 도입된다.
본원에서는 특정 이미다조[1,2-a]피라지닐아민 및 관련된 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 용도를 제공한다.
인간 효소의 가장 큰 족인 단백질 키나제는 500개가 훨씬 넘는 단백질을 포함한다. 브루톤 티로신 키나제 (Btk)는 티로신 키나제의 Tec 족의 구성원이며, 초기 B-세포의 발생 및 성숙 B-세포의 활성화, 신호전달 및 생존의 조절인자이다.
B-세포 수용체 (BCR)를 통한 B-세포 신호전달은 넓은 범위의 생물학적 출력을 일으키고, 이것은 다시 B-세포의 발생 단계에 의존한다. BCR 신호의 크기와 지속 기간은 반드시 정밀하게 조절되어야 한다. 이상(aberrant) BCR-매개 신호전달은 비조절된 B-세포 활성화 및/또는 다중 자가면역 및/또는 염증성 질환을 일으키 는 병원성 자가항체의 형성을 야기할 수 있다. 인간 내에서 Btk의 돌연변이는 X-연관성 무감마글로불린증 (XLA)을 일으킨다. 이러한 질환은 B-세포의 손상된 성숙, 감쇠된 이뮤노글로불린 생산, 약화된 T-세포-독립 면역 반응 및 BCR 자극시 지속적인 칼슘 징후의 현저한 희박화 (attenuation)와 관련된다.
알레르기성 장애 및/또는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환에서 Btk의 역할에 대한 증거는 Btk-결핍 마우스 모델에서 확립되었다. 예를 들어, 전신성홍반성루푸스 (SLE)의 정상 뮤린 전임상 모델에서, Btk 결핍은 질환의 진행을 현저히 개선시키는 것으로 나타났다. 추가로, Btk 결핍 마우스는 또한 콜라겐-유도 관절염의 발병에 내성이 있으며 포도상구균-유도 관절염에 걸리기 쉽지 않다.
증거의 많은 부분이 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에서 체액성 면역 체계 및 B-세포의 역할을 지지한다. B-세포를 제거하기 위해 개발된 단백질-기재 치료제 (예컨대, 리툭산(Rituxan))는 많은 자가면역 및/또는 염증성 질환의 치료에 대한 중요한 접근을 나타낸다. B-세포 활성화에서 Btk의 역할로 인하여, Btk의 억제제는 B-세포 매개 병원성 활성 (예컨대, 자가항체 생산)의 억제제로 유용할 수 있다.
Btk는 또한 비만 세포 및 단핵구에서 발현되며 이러한 세포의 기능에 중요한 것으로 알려졌다. 예를 들어, 마우스에서 Btk 결핍은 손상된 IgE-매개 비만 세포 활성화 (TNF-알파의 현저한 감소 및 다른 염증성 시토카인 방출)와 연관되며, 인간에서 Btk 결핍은 활성 단핵구에 의한 TNF-알파 생산을 크게 감소시키는 것과 연관된다.
따라서, Btk 활성의 억제는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 예컨대, 이에 한정되지는 않으나, SLE, 류마토이드 관절염, 다중 맥관염, 특발성 혈소판감소성자반병 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증 (MS), 이식 거부반응, 유형 I 당뇨병, 막성 신염, 염증성 장 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 한냉 및 온난 응집소 질환, 에반 증후군, 용혈성 요독증후군/혈전증 혈소판감소성자반병 (HUS/TTP), 유육종증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증 (예를 들어, 길랑-바레 증후군), 심상성 천포창 및 천식의 치료에 유용할 수 있다.
추가로, Btk는 특정 B-세포 암에서 B-세포 생존을 조절하는 역할을 한다고 보고되어 왔다. 예를 들어, Btk는 BCR-Abl-양성 B-세포 급성 림프모세포성 백혈병 세포의 생존에 중요한 것으로 알려져 있다. 따라서 Btk 활성의 억제는 B-세포 림프종 및 백혈병의 치료에 유용할 수 있다.
일반적으로 이미다조[1,2-a]피라지닐아민으로 기재될 수 있는 키나제 활성의 조절인자가 본원에서 제공된다.
하기 화학식 1의 화합물 중에서 선택되는 하나 이상의 화학 물질 및 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 그의 혼합물이 제공된다.
Figure 112007041779953-PCT00001
식 중,
R1은 임의로 치환된 페닐렌, 임의로 치환된 피리딜리덴, 임의로 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐,
Figure 112007041779953-PCT00002
Figure 112007041779953-PCT00003
중에서 선택되고,
(식 중, * 는 -L-G 기에 결합되는 지점을 나타내며, 절단된 결합은 아미노기에 결합되는 지점을 나타내고; X1은 N 및 CR7 중에서 선택되고; X2는 N 및 CR7 중에서 선택되고; X3는 N 및 CR7 중에서 선택되고; X1, X2 및 X3 중 하나 이하만이 N이고, R7은 수소, 히드록시, 시아노, 할로, 임의로 치환된 저급 알킬 및 임의로 치환된 저급 알콕시 중에서 선택된다.),
L은 공유 결합, 임의로 치환된 C1-C4알킬렌, -O-, -O-(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)-, -(C=O)-, -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=O)-, (SO)-, -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(SO)-; (SO2)-, -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(SO2)-; -(C=NR9)- 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9)- 중에서 선택되고 (여기서, R9은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
G는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 니트로, 임의로 치환된 알킬, -NR16R17, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되거나 (여기서, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다.); 또는 L이 -(C=NR9)- 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9) 중에서 선택되는 경우에는, -R9 및 R16은 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S 중에서 선택되는 한 개 또는 두 개의 추가적인 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬을 형성하고, R17은 수소, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고;
T, V 및 W는 C 및 N 중에서 선택되고, U는 -CH 및 N 중에서 선택되고, 단, T, U, V 및 W 중 하나 이하만이 N 이며,
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 할로 및 히드록시 중에서 선택되고, 단, A가 공유 결합이고, G가 -NR16R17이며 L이 -(C=NR9)- 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9)- 중에서 선택되지 않는 경우 하나 이상의 R2, R3 및 R4가 수소가 아니며, 그것이 결합된 각 T, V 또는 W가 N인 경우 R2, R3 또는 R4는 존재하지 않고,
Q는 하기 식 중에서 선택되며,
Figure 112007041779953-PCT00004
(식 중,
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬 중에서 선택되고,
R12, R13, R14 및 R15은 각각 독립적으로
수소,
C1-C6 알킬,
C1-C6 할로알킬,
페닐,
일치환, 이치환 및 삼치환된 페닐 중에서 선택되는 치환된 페닐 (여기서, 치 환기는 독립적으로 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬옥시)C1-C6 알콕시, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, 모노-(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노 및 아미노(C1-C6 알킬) 중에서 선택된다.),
헤테로아릴, 및
일치환, 이치환 및 삼치환된 헤테로아릴 중에서 선택되는 치환된 헤테로아릴 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬옥시)C1-C6 알콕시, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, 모노-(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노 및 아미노(C1-C6 알킬) 중에서 선택된다.) 중에서 선택된다.)
A는 공유 결합 및 -(CH=CH)- 중에서 선택되고,
R5는 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
R6는 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 중에서 선택된다.
또한, 담체, 아쥬반트 및 부형제 중에서 선택되는 하나 이상의 제약상 허용 가능한 비히클과 함께 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 담체, 아쥬반트 및 부형제 중에서 선택된 하나 이상의 제약상 허용 가능한 비히클과 함께 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 제약 조성물과, Btk 활성의 억제에 반응성인 질환을 겪고 있는 환자를 치료하기 위한 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키징된(packaged) 제약 조성물이 제공된다.
또한, 환자에게 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 Btk 활성의 억제에 반응성인 질환을 갖는 환자의 치료 방법이 제공된다.
또한, 환자에게 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 급성 염증성 반응 및 알레르기성 장애 중에서 선택되는 질환을 갖는 환자의 치료 방법이 제공된다.
또한, 화학요법제로 화학요법을 받고 있는 환자에게 화학요법제에 대한 암 세포의 민감도를 증가시키기에 충분한 적절량의 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질을 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암 세포의 민감도를 증가시키기 위한 방법이 제공된다.
또한, 지침서가 추가적으로 패키징된 제약 조성물에 관한 금기 사항 및 부작용 정보를 포함하는 패키징된 제약 제제를 제공하는 것을 포함하는, 투약 오차를 감소시키고 Btk 활성의 억제에 반응성인 질환의 치료를 받고 있는 환자의 치료 순응도를 향상시키는 방법이 제공된다.
또한, Btk를 발현하는 세포를 시험관 내의 ATP 가수분해 수준을 탐지가능하게 감소시키기에 충분한 양의 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질과 접촉시키는 것을 포함하는, ATP 가수분해를 억제하는 방법이 제공된다.
또한, Btk 활성의 탐지가 가능한 조건 하에서 샘플을 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질과 접촉시키는 단계, 샘플 내의 Btk 활성의 수준을 탐지하는 단계 및 그로부터 샘플 내의 Btk의 존재 또는 부재를 결정하는 단계를 포함하는 샘플 내의 Btk의 존재를 결정하는 방법을 제공한다.
또한, Btk를 발현하는 세포를 시험관 내의 B-세포 활성을 탐지가능하게 감소시키기에 충분한 양의 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질과 접촉시키는 것을 포함하는, B-세포 활성의 억제 방법이 제공된다.
또한, Btk 활성의 억제에 반응성인 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질의 용도가 제공된다.
또한, 약제 내에 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 것을 포함하는, Btk 활성의 억제에 반응성인 질환을 갖는 환자의 치료를 위한 약제의 제조 방법이 제공된다.
화학식에서 임의의 변수가 1회 이상 나타나는 경우, 본원에서 사용된 각 경우의 그의 정의는 다른 모든 경우의 정의와 독립적이다. 특허에서 "하나의(a)" 와 "상기(the)"의 일반적인 의미에 따라서, 예를 들어, "하나의(a)" 키나제 또는 "상기(the)" 키나제는 하나 또는 그 이상의 키나제를 포함하는 것이다.
화학식 1은 그의 모든 하위 화학식을 포함한다. 예를 들어 화학식 1은 화학식 1 내지 4의 화합물을 포함한다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 존재하는 것이 아닌 대쉬("-")는 치환기의 결 합 지점을 나타내기 위하여 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통하여 결합된다.
"임의로" 또는 "임의적인"은 이후에 기재된 사건 또는 환경이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것을 의미하며, 상기 기재는 상기 사건 또는 환경이 일어난 경우와 일어나지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 하기에 정의된 바와 같이 "알킬" 및 "치환된 알킬"을 모두 포함한다. 당업자라면, 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기들에 대하여, 이러한 기들이 입체적으로 실현이 어렵고, 합성이 어렵고/어렵거나 본래적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하려는 것은 아니라는 것을 이해할 수 있다.
"알킬"은 지정된 수의 탄소 원자, 보통 1 내지 20 개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 8 개의 탄소 원자, 예컨대, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어 C1-C6알킬은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬을 모두 포함한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 등을 들 수 있다. 알킬렌은 알킬의 다른 부분집합이며, 알킬과 동일한 잔기를 나타내지만, 2 개의 결합지점을 갖는다. 알킬렌기는 보통 2 내지 20 개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 8 개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C0 알킬렌은 공유 결합을 나타내고, C1 알킬렌은 메틸렌기를 나타낸다. 특정 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기를 나타내는 경우에는 동 일한 수의 탄소를 갖는 모든 기하이성질체를 포함하는 것이다. 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하며, "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하는 의미이다. "저급 알킬"은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬기를 나타낸다.
"알케닐"은 모알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 얻어지는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 나타낸다. 이 기는 이중 결합(들)에 대하여 시스 또는 트란스 형태일 수 있다. 전형적인 알케닐기는, 이에 한정되지는 않지만, 에테닐; 프로페닐, 예컨대, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 프로프-2-엔-2-일, 시클로프로프-1-엔-1-일; 시클로프로프-2-엔-1-일; 부테닐, 예컨대 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 시클로부트-1-엔-1-일, 시클로부트-1-엔-3-일, 시클로부타-1,3-디엔-1-일 등을 포함한다. 특정 실시태양에서 알케닐기는 2 내지 20 개의 탄소 원자를 갖고, 다른 실시태양에서는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는다.
"알키닐"은 모알킨의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 얻어지는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지쇄 또는 직쇄 알킬기를 나타낸다. 전형적인 알키닐기는, 이에 한정되지는 않지만, 에티닐; 프로피닐, 예컨대 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일; 부티닐, 예컨대 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등을 들 수 있다. 특정 실시태양에서 알키닐기는 2 내지 20 개의 탄소 원자를 갖고, 다른 실시태양에서는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는다.
"시클로알킬"은 보통 3 내지 7 개의 고리 탄소 원자를 갖는 비-방향족 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 고리는 포화되었거나 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐, 및 노르보르난과 같은 다리 구조 및 바구니 구조의 포화 고리기를 포함한다.
"알콕시"는 산소 다리를 통해 결합된 지칭한 수의 탄소 원자의 알킬기를 의미하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등이다. 알콕시기는 보통 산소 다리를 통해 결합된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알콕시"는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알콕시기를 나타낸다.
"모노- 및 디-알킬카르복스아미드"는 화학식 -(C=O)NRaRb의 기를 포함한다 (여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 지정된 수의 탄소 원자의 알킬기 중에서 선택되고, 단, Ra와 Rb가 모두 수소는 아니다.).
"알킬티오"는 황 다리를 통해 결합된 지정된 수의 탄소 원자의 알킬기를 의미한다.
"아실"은 (알킬)-C(O)-, (시클로알킬)-C(O)-, (아릴)-C(O)-, (헤테로아릴)- C(O)-, 및 (헤테로시클로알킬)-C(O)- 기를 나타내며, 이러한 기들은 카르보닐 작용기를 통해 모구조에 결합되어 있고, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본원에서 설명한 바와 같다. 아실기는 표시된 탄소 원자의 수에 케토기의 탄소가 포함되는, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, C2 아실기는 화학식 CH3(C=O)-를 갖는 아세틸기이다.
"알콕시카르보닐"은 알콕시기가 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 카르보닐 탄소를 통해 결합된 화학식 (알콕시)(C=O)-의 에스테르기를 의미한다. 따라서 C1-C6알콕시카르보닐기는 그것의 산소를 통해 카르보닐 연결기에 결합된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기이다.
"아미노"는 -NH2 기를 나타낸다.
"모노- 및 디-(알킬)아미노"는 2차 및 3차 알킬 아미노기를 포함하며, 여기서 알킬기는 상기 정의된 바와 같고, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노기의 결합 지점은 질소이다. 모노- 및 디-알킬아미노기의 예로는 에틸아미노, 디메틸아미노 및 메틸-프로필-아미노를 포함한다.
"모노 및 디-(알킬)아미노알킬"은 상기 정의된 바와 같이 알킬기에 연결된 모노- 및 디-(알킬)아미노를 포함한다.
"아미노(알킬)"은 지정된 수의 탄소를 갖는 알킬기에 연결된 아미노기를 의미한다. 비슷하게, "히드록시알킬"은 알킬기에 연결된 히드록시기이다.
용어 "아미노카르보닐"은 -CONRbRc기를 나타내며, 식 중
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬 중에서 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc는 그들이 결합된 질소와 함께, 헤테로시클로알킬 고리에 O, N 및 S 중에서 선택되는 1 또는 2 개의 추가적인 헤테로원자를 임의로 포함하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로시클로알킬을 형성하며,
여기서, 각 치환된 기는 C1-C4　알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1-C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다.
"아릴"은,
예를 들어, 벤젠과 같은 5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리,
예를 들어, 나프탈렌, 인단 및 테트랄린과 같은 하나 이상의 고리가 카르보시클릭이고 방향족인 이고리형 고리계, 및
예를 들어, 플루오렌과 같은 하나 이상의 고리가 카르보시클릭이고 방향족인 삼고리형 고리계를 포함한다.
예를 들어, 아릴은 5- 내지 7-원 시클로알킬 고리에 융합된 5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리 또는 N, O 및 S 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 포함한다. 하나의 고리만이 카르보시클릭 방향족 고리인 이러한 융합된 이고리형 고리계에서는, 카르보시클릭 방향족 고리 또는 다른 고리가 결합 지점일 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에 자유 원자가를 갖는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 폴리시클릭 탄화수소 라디칼로부터 자유 원자가를 갖는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되는 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 붙여 명명하며, 예를 들어, 2 개의 결합 지점을 갖는 나프틸기는 나프틸리덴으로 명명된다. 그러나, 아릴은 헤테로아릴을 포 함하거나 그와 중복되지 않으며, 이는 하기에 별도로 정의된다. 따라서, 하나 이상의 카르보시클릭 방향족 고리가 헤테로시클로알킬 방향족 고리와 융합된 경우, 본원에서 정의된 바와 같이, 생성된 고리계는 헤테로아릴이며, 아릴이 아니다.
용어 "아릴옥시"는 -O-아릴기를 나타낸다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하고, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"할로알킬"은 상기 정의한 바와 같이 하나 이상의 할로겐 원자 내지 최대로 가능한 수의 할로겐 원자로 치환된 정해진 수의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 할로알킬의 예로는, 이에 한정되지는 않지만, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸 및 펜타-플루오로에틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은,
하나 이상의, 예를 들어, N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4 개, 또는 특정 실시태양에서는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 7-원 방향족, 모노시클릭 고리, 및
하나 이상의, 예를 들어, N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 4 개, 또는 특정 실시태양에서는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 하나 이상의 헤테로원자가 방향족 고리에 존재하는 이고리형 헤테로시클로알킬 고리를 포함한다.
예를 들어, 헤테로아릴은 5- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 방향족 고리를 포함한다. 하나의 고리만이 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 이러한 융합된 이고리형 헤테로아릴 고리계에서는, 각 고리가 결합 지점이 될 수 있다. 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우, 그러한 헤테로원자들은 서로 인접하지 않는다. 특정 실시태양에서, 헤테로아릴기 내의 S 및 O 원자의 총 개수는 2 개 이하이다. 특정 실시태양에서, 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 개수는 1 개 이하이다. 헤테로아릴기의 예로는, 이에 한정되지는 않지만, (결합 지점부터 우선순위 1로 하여 번호를 붙임), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 2,3-피라졸리닐, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 티아디아졸리닐, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티오페닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린을 포함한다. 명칭이 "-일"로 끝나는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 자유 원자가를 갖는 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도되는 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 부가하여 명명되며, 예를 들어, 2 개의 결합 지점을 갖는 피리딜기는 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은, 본원에서 정의된 바와 같이, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 포함하거나 이와 중복되지 않는다.
치환된 헤테로아릴은 또한 피리디닐 N-옥시드와 같은 하나 이상의 옥시드 (-O-) 치환기로 치환된 고리계를 포함한다.
용어 "헤테로아르알킬"에서, 헤테로아릴 및 알킬은 본원에서 정의된 바와 같 고, 결합 지점은 알킬기이다. 이 용어는, 이에 한정되지는 않지만, 피리딜메틸, 티오페닐메틸 및 (피롤릴)1-에틸을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 보통 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자 뿐만 아니라 하나 이상의 상기 헤테로원자를 포함하는 조합에 더하여 2 개 이상의 탄소 원자를 함유하는 3 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 단일, 비-방향족 고리를 의미한다. 상기 고리는 포화되거나 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 적합한 헤테로시클로알킬기는, 예를 들어 (결합 지점부터 우선순위 1로 하여 번호를 붙임), 2-피롤리닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜 및 2,5-피페리지닐을 포함한다. 모르폴리닐기는 또한 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐 (산소를 우선순위 1로 하여 번호를 붙임)을 포함하는 것이다. 치환된 헤테로시클로알킬은 또한 하나 이상의 옥소 (=0) 또는 옥시드 (-O-) 치환기로 치환된 고리계, 예컨대, 피페리디닐 N-옥시드, 모르폴리닐-N-옥시드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 또한 보통 3 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 하나의 비-방향족 고리가 산소, 황 및 질소 뿐만 아니라 하나 이상의 상기 헤테로원자를 포함하는 조합 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자에 더하여 2 개 이상의 탄소 원자를 함유하는 이고리형 고리계, 및 보통 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유하고 비-방향족인 3 내지 7 개의 고리 원자를 갖는 다른 고리를 포함한다.
본원에서 사용된 "조정"은 화학식 1의 화합물이 없는 경우 키나제의 활성과 비교하여 상기 화합물이 존재하는 경우의 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 키나제 활성의 변화를 나타낸다. 상기 변화는 활성의 증가일 수도 있고 활성의 감소일 수도 있으며, 이는 화합물과 키나제의 직접적 상호작용에 기인한 것일 수도 있고, 또는 하나 이상의 키나제 활성에 또한 영향을 주는 인자들과 화합물과의 상호작용에 기인한 것일 수도 있다. 예를 들어, 상기 화합물의 존재는, 예를 들어, 키나제에 직접 결합하거나, (직접적 또는 간접적으로) 다른 인자가 키나제 활성을 증가 또는 감소시키거나, 또는 (직접적 또는 간접적으로) 세포 또는 유기체 내에 존재하는 키나제의 양을 증가 또는 감소시킴으로써 키나제 활성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다.
용어 "술파닐"은 -S-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S-(임의로 치환된 아릴), -S-(임의로 치환된 헤테로아릴) 및 -S-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬)기를 포함한다. 따라서, 술파닐은 C1-C6 알킬술파닐기를 포함한다.
용어 "술피닐"은 -S(O)-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O)-임의로 치환된 아릴), -S(O)-임의로 치환된 헤테로아릴), -S(O)-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬) 및 -S(O)-(임의로 치환된 아미노)기를 포함한다.
용어 "술포닐"은 -S(O2)-(임의로 치환된 (C1-C6)알킬), -S(O2)-임의로 치환된 아릴), -S(O2)-임의로 치환된 헤테로아릴), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로시클로알킬), -S(O2)-(임의로 치환된 알콕시), -S(O2)-임의로 치환된 아릴옥시), -S(O2)-임의로 치환된 헤테로아릴옥시), -S(O2)-(임의로 치환된 헤테로시클릴옥시) 및 -S(O2)-(임의로 치환된 아미노)기를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기의 임의의 하나 이상의 수소가, 표시된 기로부터 선택되는 것으로 치환되는 것을 의미하며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소 (즉, =O)인 경우는, 원자 상의 2 개의 수소 원자가 치환된 것이다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 생성하는 경우에만 가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터의 분리 및 후속의 적어도 실용적 유용성을 갖는 작용제로의 제형에 버틸 수 있을 정도로 충분히 강한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는다면, 치환기는 중심 구조로 명명된다. 예를 들어, (시클로알킬)알킬이 가능한 치환기로 기재된 경우, 중심 구조에 대한 이 치환기의 결합 지점은 알킬 부분에 있는 것음을 알아야 한다.
용어 "치환된" 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 달리 명시적으로 정의되지 않는다면, 각각 하나 이상의 (예컨대, 5 개 이하, 예를 들어, 3 개 이하) 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2　알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급-알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴의 치환기로서), -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra 중에서 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬 중에서 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc, 및 그들이 결합된 질소가 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
여기서, 각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나 또는 C1-C4　알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1- C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
용어 "치환된 아실"은 (치환된 알킬)-C(O)-, (치환된 시클로알킬)-C(O)-, (치환된 아릴)-C(O)-, (치환된 헤테로아릴)-C(O)- 및 (치환된 헤테로시클로알킬)-C(O)-기를 나타내고, 상기의 기는 카르보닐 작용기를 통해서 모구조에 결합되어 있으며, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 각각, 하나 이상의 (예컨대, 5 개 이하, 예를 들어, 3 개 이하) 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2　알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급-알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra 중에서 선택된 치환기로 독립적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬 중에서 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc, 및 그들이 결합된 질소가 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
여기서, 각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나 또는 C1-C4　알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1- C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
용어 "치환된 알콕시"는 알킬 성분이 치환된 알콕시를 나타내며 (즉, -O-(치환된 알킬)), 여기서 "치환된 알킬"은 하나 이상의 (예컨대, 5 개 이하, 예를 들어, 3 개 이하) 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2　알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급-알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra 중에서 선택된 치환기로 독립적으로 치환된 알킬을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬 중에서 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc, 및 그들이 결합된 질소가 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
여기서, 각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나 또는 C1-C4　알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1-C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬, 헤테로시 클로알킬 또는 헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환된다. 일부 실시태양에서, 치환된 알콕시기는 "폴리알콕시" 또는 -O-(임의로 치환된 알킬렌)-(임의로 치환된 알콕시)이고, -OCH2CH2OCH3 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 글리콜 에테르의 잔기 및 -O(CH2CH2O)xCH3 (x는 2 내지 20, 예컨대 2 내지 10 및 예를 들어, 2 내지 5의 정수)와 같은 기들을 포함한다. 또다른 치환된 알콕시기는 히드록시알콕시 또는 -OCH2(CH2)yOH (y는 1 내지 10, 예컨대 1 내지 4의 정수)이다.
용어 "치환된 알콕시카르보닐"은 카르보닐 작용기를 통해 모구조에 결합된 (치환된 알킬)-O-C(O)-기를 나타내며, 여기서 "치환된"은 하나 이상의 (예컨대, 5 개 이하, 예를 들어, 3 개 이하) 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2　알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급-알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra 중에서 선택된 치환기로 독립적으로 치환된 알킬을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬 중에서 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc, 및 그들이 결합된 질소가 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
여기서, 각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나 또는 C1-C4　알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1-C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
용어 "치환된 아미노"는 -NHRd 또는 -NRdRe 기를 나타내며, 여기서 Rd는 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 알콕시카르보닐, 술피닐 및 술포닐 중에서 선택되고, Re는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 알콕시카르보닐, 술피닐 및 술포닐 중에서 선택되고, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 각각, 하나 이상의 (예컨대, 5 개 이하, 예를 들어, 3 개 이하) 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2　알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급-알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra 중에서 선택된 치환기로 독립적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬 중에서 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc, 및 그들이 결합된 질소가 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
여기서, 각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나 또는 C1-C4　알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1-C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환된다 (여기서, 임의로 치환된 아실, 알콕시카르보닐, 술피닐 및 술포닐은 본원에서 정의된 바와 같다.).
용어 "치환된 아미노"는 또한 각각 상기 정의된 바와 같은 NHRd 및 NRdRd 기들의 N-옥시드를 나타낸다. N-옥시드는 상응하는 아미노기를 예를 들어, 과산화수소 또는 m-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하여 제조할 수 있다. N-산화를 수행하는 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다.
"카르바미미도일"은 -C(=NH)-NH2 기를 나타낸다.
"치환된 카르바미미도일"은 -C(=NRe)-NRfRg 기를 나타내며, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 중에서 선택되고, 단, 하나 이상의 Re, Rf 및 Rg는 수소가 아니며, 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 각각, 하나 이상의 (예컨대, 5 개 이하, 예를 들어, 3 개 이하) 수소 원자가
-Ra, -ORb, -O(C1-C2　알킬)O- (예를 들어, 메틸렌디옥시-), -SRb, 구아니딘, 하나 이상의 구아니딘 수소가 저급-알킬기로 치환된 구아니딘, -NRbRc, 할로, 시아노, 니트로, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc 및 -NRcSO2Ra 중에서 선택된 치환기로 독립적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴을 나타내고,
여기서, Ra는 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환 된 알키닐, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
Rb는 H, 임의로 치환된 C1-C6　알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4　알킬 중에서 선택되거나, 또는
Rb 및 Rc, 및 그들이 결합된 질소가 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기를 형성하고,
여기서, 각각의 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나 또는 C1-C4　알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C4　알킬-, 헤테로아릴-C1-C4　알킬-, C1-C4　할로알킬-, -OC1-C4　알킬, -OC1-C4　알킬페닐, -C1-C4　알킬-OH, -OC1-C4　할로알킬, 할로, -OH, -NH2, -C1-C4　알킬-NH2, -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -NH(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬페닐), -NH(C1-C4　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴의 치환기로서), -CO2H, -C(O)OC1-C4　알킬, -CON(C1-C4　알킬)(C1-C4　알킬), -CONH(C1-C4　알킬), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C1-C4　알킬)C(O)(C1-C4　알킬), -N(C1-C4　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C1-C4　알킬, -C(O)C1-C4　페닐, -C(O)C1-C4　할로알킬, -OC(O)C1-C4　알킬, -SO2(C1-C4　알킬), -SO2(페 닐), -SO2(C1-C4　할로알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4　알킬), -SO2NH(페닐), -NHSO2(C1-C4　알킬), -NHSO2(페닐) 및 -NHSO2(C1-C4　할로알킬) 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
화학식 1의 화합물은, 이에 한정되지는 않지만, 화학식 1의 화합물의 광학 이성질체, 라세미체 및 다른 그들의 혼합물을 포함한다. 그러한 경우, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉, 광학적으로 활성인 형태는 비대칭 합성 또는 라세미체의 분할을 통하여 얻을 수 있다. 라세미체의 분할은 예를 들어, 분할제의 존재하에서 결정화를 하는 것과 같은 전통적인 방법에 의하거나, 또는 예를 들어 키랄 고-압력 액체 크로마토그래피 (HPLC) 컬럼을 사용하는 크로마토그래피에 의하여 수행될 수 있다. 추가로, 화학식 1의 화합물은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 Z- 및 E- 형태 (또는 시스- 및 트란스- 형태)의 화합물을 포함한다. 화학식 1의 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재하는 경우, 본 발명의 화학 물질은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화학 물질은, 이에 한정되지는 않지만, 화학식 1의 화합물 및 그의 모든 제약상 허용 가능한 형태를 포함한다. 본원에서 언급된 화합물의 제약상 허용 가능한 형태는 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형 (다형체 및 포접화합물을 포함), 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 그들의 혼합물을 포함한다. 특정 실시태양에서, 본원에 기재된 화합물은 제약상 허용 가능한 염의 형태이다. 따라서, 용어 "화학 물질" 및 "화학 물질들"은 또한 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 혼합물을 포함한다.
"제약상 허용 가능한 염"은, 이에 한정되지는 않지만, 히드로클로레이트, 포스페이트, 디포스페이트, 히드로브로메이트, 술페이트, 술피네이트, 니트레이트 등의 염과 같은 무기산의 염 뿐만 아니라, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트 및 알카노에이트, 예컨대 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH (n은 0 내지 4) 등의 염과 같은 유기산의 염을 포함한다. 비슷하게, 제약상 허용 가능한 양이온은, 이에 한정되지는 않지만, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다.
추가로, 화학식 1의 화합물이 산부가염으로 얻어지는 경우, 유리 염기는 산염의 용액을 염기화하여 얻을 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가염, 특히 제약상 허용 가능한 부가염은, 염기 화합물로부터 산부가염을 제조하는 전통적인 방법에 의하여 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리하여 제조될 수 있다. 당업자는 비독성 제약상 허용 가능한 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식하고 있을 것이다.
상기 나타낸 바와 같이, 프로드럭 또한 화학 물질, 예를 들어 화학식 1의 화합물의 에스테르 또는 아미드 유도체의 범위에 속한다. 용어 "프로드럭"은 환자에게 투여되면 예를 들어, 프로드럭의 대사 과정에 의하여 화학식 1의 화합물이 되는 임의의 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는, 이에 한정되지는 않지만, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 및 화학식 1의 화합물의 작용기 (예컨대, 알콜 또는 아민기)의 유도체를 포함한다.
용어 "용매화물"은 용매 및 화합물의 상호작용으로 형성된 화학 물질을 나타낸다. 적합한 용매화물은 일수화물 및 반-수화물을 포함하는 수화물과 같은 제약상 허용 가능한 용매화물을 나타낸다.
용어 "킬레이트"는 화합물이 금속 이온에 2 개 (또는 그 이상)의 지점에서 배위결합하여 생성된 화학 물질을 나타낸다.
용어 "비공유결합 착물"은 화합물과 분자 사이에 공유 결합이 형성되지 않은, 화합물과 다른 분자의 상호작용에 의하여 형성된 화학 물질을 나타낸다. 예를 들어, 착물화는 반데르 발스 상호작용, 수소 결합 및 정전 상호작용 (이온 결합으로도 불림)을 통해서 이루어질 수 있다.
용어 "활성제"는 생물학적 활성을 갖는 화학 물질을 나타내기 위하여 사용된다. 특정 실시태양에서, "활성제"는 제약상 유용성을 갖는 화합물이다. 예를 들어 활성제는 항암 치료제일 수 있다.
본 발명의 화학 물질의 용어 "치료 유효량"은 인간 또는 비-인간 환자에게 투여된 경우, 증상의 개선, 질환 진행의 지연 또는 질환의 예방과 같은 치료적 이점을 제공할 수 있는 유효한 양을 의미하며, 예를 들어, 치료 유효량은 Btk 억제에 반응성인 질환의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 일부 실시태양에서, 치료 유효량은 암 증상, 알레르기성 장애의 증상, 자가면역 및/또는 염증성 질환의 증상, 또는 급성 염증성 반응의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 일부 실시태양에서 치료 유효량은 유기체 내의 탐지가능한 암 세포의 수를 감소시키거나 또는, 암 종양의 성장을 탐지가능하게 지연 또는 정지시키기에 충분한 양이다. 일부 실시태양에서, 치료 유효량은 암 종양을 수축시키기에 충분한 양이다. 특정 환경에서 암을 앓고 있는 환자는 겪고 있는 증상을 나타내지 않을 수 있다. 일부 실시태양에서, 화학 물질의 치료 유효량은 환자의 혈액, 혈청 또는 조직 내의 탐지가능한 수준의 암 세포 또는 암 마커가 상당히 증가하는 것을 예방하거나 상당히 감소시키기에 충분한 양이다. 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증성 반응을 치료하기 위하여 본원에서 설명한 방법에서, 치료 유효량은 또한 환자에게 투여된 경우, 질환의 진행을 탐지가능하게 지연시키거나, 또는 화학 물질이 제공된 환자가 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응의 증상을 나타내지 못하도록 하기에 충분한 양이다. 알레르기 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환 및/또는 급성 염증성 반응을 치료하기 위하여 본원에서 설명한 특정 방법에서, 치료 유효량은 또한 환자의 혈액 또는 혈청 내의 마커 단백질 또는 세포 유형의 양의 탐지가능한 감소를 제공하기에 충분한 양이다. 예를 들어, 일부 실시태양에서 치료 유효량은 B-세포의 활성을 상당하게 감소시키기에 충분한 본원에 기재된 적절량의 화학 물질이다. 다른 예로서, 일부 실시태양에서 치료 유효량은 B-세포의 수를 상당하게 감소시키기에 충분한 본원에 기재된 적절량의 화학 물질이다. 다른 예로서, 일부 실시태양에서 치료 유효량은 근무력증 질환을 갖는 환자의 혈액 내의 항-아세틸콜린 수용체 항체 수준을 감소시키기에 충분한 본원에 기재된 적절량의 화학 물질이다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 최저치 활성의 상당한 감소를 나타낸다. "Btk 활성의 억제"는 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질이 없는 경우의 Btk의 활성과 비교하여, 상기 하나 이상의 화학 물질의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서 Btk 활성의 감소를 나타낸다. 활성의 감소는 화합물과 Btk의 직접적 상호작용에 기인할 수도 있고, 본원에 기재된 화학 물질(들)과 Btk 활성에 다시 영향을 주는 하나 이상의 다른 요소와의 상호작용에 기인할 수도 있다. 예를 들어, 화학 물질(들)의 존재는 Btk에 직접 결합하거나, (직접적 또는 간접적으로) 다른 요소가 Btk 활성을 감소시키거나, 또는 세포 또는 유기체 내에 존재하는 Btk의 양을 (직접적 또는 간접적으로) 감소시킴으로써 Btk 활성을 감소시킬 수 있다.
Btk 활성의 억제는 또한 Btk 활성에 대한 정상 생화학 분석, 예컨대, 하기에 기재된 ATP 가수분해 분석에서 관측 가능한 Btk 활성의 억제를 나타낸다. 일부 실시태양에서, 본원에 기재된 화학 물질은 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시태양에서, 화학 물질은 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시태양에서, 화학 물질은 0.1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다.
"B-세포 활성의 억제"는 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질이 없는 경우의 B-세포의 활성과 비교하여, 상기 하나 이상의 화학 물질의 존재에 대한 직접적 또는 간접적 반응으로서의 B-세포 활성의 감소를 나타낸다. 활성의 감소는 화합물 과 Btk 또는 다시 B-세포 활성에 영향을 주는 하나 이상의 다른 요소와의 직접적 상호작용에 의한 것일 수 있다.
B-세포 활성의 억제는 또한 정상 분석, 예컨대 하기에 기재된 분석에서의 CD86 발현의 관측 가능한 억제를 나타낸다. 일부 실시태양에서, 본원에 기재된 화학 물질은 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시태양에서, 화학 물질은 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시태양에서, 화학 물질은 500 나노몰 이하의 IC50 값을 갖는다.
"B 세포 활성"은 또한 하나 이상의 다양한 B 세포 막 수용체, 또는 막-결합 이뮤노글로불린, 예를 들어, IgM, IgG 및 IgD의 활성화, 재분포, 재조직화 또는 캡핑(capping)을 포함한다. 대부분의 B 세포는 또한 항원-항체 착물 또는 응집된 IgG 형태의 IgG의 Fc 부분에 대한 막 수용체를 갖는다. B 세포는 또한 상보체의 활성 성분, 예를 들어, C3b, C3d, C4 및 Clq에 대한 막 수용체를 운반한다. 이러한 다양한 막 수용체 및 막-결합 이뮤노글로불린은 막 이동도를 갖고, 신호 도입을 시작할 수 있는 캡핑 및 재분포를 일으킬 수 있다.
B 세포 활성은 또한 항체 또는 이뮤노글로불린의 합성 또는 생산을 포함한다. 이뮤노글로불린은 B 세포 계열에 의하여 합성되고, 공통적인 구조적 특징 및 구조적 단위를 갖는다. 5 개의 이뮤노글로불린 클래스, 즉, IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE는 아미노산 서열 및 폴리펩티드 쇄의 길이를 비롯한 그들의 중쇄의 구조적 차이를 기초로 구분된다. 주어진 항원에 대한 항체는 이뮤노글로불린의 모든 또는 일부의 클래스에서 탐지될 수 있고, 또는 이뮤노글로불린의 단일 클래스 또는 하위클래스에 제한될 수 있다. 자가항체 또는 자가면역 항체 역시 이뮤노글로불린의 하나 또는 몇 개의 클래스에 속할 수 있다. 예를 들어, 류마토이드 요소 (IgG의 항체)는 대부분 IgM 이뮤노글로불린으로 인식되지만, 또한 IgG 또는 IgA로 구성될 수도 있다.
추가로, B 세포 활성은 또한 전구체 B 림프구로부터 B 세포 클론확장(clonal expansion) (증식 및 항원-결합 및 다른 세포로부터의 시토카인 신호와 관련하여 발생하는 항체-합성 형질 세포로의 분화를 일으키는 일련의 사건들을 포함하는 것이다.
"B-세포 증식의 억제"는 비정상 B-세포, 예컨대, 암성 B-세포, 예를 들어, 림프종 B-세포의 억제, 및/또는 정상, 비-질환성 B-세포의 증식의 억제를 나타낸다. 용어 "B-세포 증식의 억제"는 시험관 내 또는 생체 내에서 B-세포 수의 임의의 상당한 감소를 나타낸다. 따라서, 시험관 내의 B-세포 증식의 억제는 화학 물질(들)에 접촉되지 않은 대응되는 샘플에 비하여 본원에 기재된 하나 이상의 화학 물질에 접촉된 시험관 내 샘플에서 B-세포 수의 임의의 상당한 감소이다.
B-세포 증식의 억제는 또한 본원에 기재된 분석과 같은 B-세포 증식에 대한 정상 티미딘 혼입 분석에서 관측 가능한 B-세포 증식의 억제를 나타낸다. 일부 실시태양에서, 화학 물질은 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시태양에서, 화학 물질은 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 갖는다. 일부 실시태양에서, 화 학 물질은 500 나노몰 이하의 IC50 값을 갖는다.
"알레르기" 또는 "알레르기성 장애"는 물질 (알러젠)에 대한 후천성 과민증을 나타낸다. 알레르기성 질병은 습진, 알레르기성 비염 또는 코감기, 고초열, 기관지 천식, 담마진 (두드러기) 및 음식 알레르기 및 다른 아토피성 질병을 포함한다.
"천식"은 염증, 기도의 좁힘 및 흡입된 작용제에 대한 기도의 증가된 반응성으로 특징되는 호흡기계의 장애를 나타낸다. 천식은, 전적으로 그렇지는 않지만, 자주 아토피성 또는 알레르기성 증상과 연관된다.
"상당한"은 임의의 탐지가능한 변화 p < 0.05인 스투덴트 T-시험과 같은 통계적 유의성의 표준 파라미터 시험에서 통계적으로 상당한 것을 의미한다.
"Btk 활성의 억제에 반응성인 질환"은 Btk 키나제의 억제가 증상의 개선, 질환 진행의 감소, 질환 발병의 예방 또는 지연, 또는 특정 세포-유형 (단핵구, B-세포 및 비만 세포)의 이상 활성의 억제와 같은 치료적 이점을 제공하는 질환이다.
"치료" 또는 "치료 하는 것"은
a) 질환의 예방, 즉, 질환이 임상적 증상의 발생 방지,
b) 질환의 억제,
c) 임상적 증상의 발생의 지연 또는 정지, 및/또는
d) 질환의 경감, 즉, 임상적 증상의 퇴행
을 포함하는 환자의 질환의 임의의 치료를 의미한다.
"환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이 될 포유 동물과 같은 동물이다. 본 발명의 방법은 인간 요법 및 수의학적 분야 모두에서 유용하다. 일부 실시태양에서, 환자는 포유 동물이고, 일부 실시태양에서 환자는 인간이며, 일부 실시태양에서 환자는 고양이와 개 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 중에서 선택되는 하나 이상의 화학 물질 및 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 그들의 혼합물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112007041779953-PCT00005
식 중,
R1은 임의로 치환된 페닐렌, 임의로 치환된 피리딜리덴, 임의로 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐,
Figure 112007041779953-PCT00006
Figure 112007041779953-PCT00007
중에서 선택되고,
(식 중, * 는 -L-G 기에 결합되는 지점을 나타내며, 절단된 결합은 아미노기 에 결합되는 지점을 나타내고; X1은 N 및 CR7 중에서 선택되고; X2는 N 및 CR7 중에서 선택되고; X3는 N 및 CR7 중에서 선택되고; X1, X2 및 X3 중 하나 이하만이 N이고, R7은 수소, 히드록시, 시아노, 할로, 임의로 치환된 저급 알킬 및 임의로 치환된 저급 알콕시 중에서 선택된다.),
L은 공유 결합, 임의로 치환된 C1-C4알킬렌, -O-, -O-(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)-, -(C=O)-, -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=O)-, (SO)-, -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(SO)-; (SO2)-, -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(SO2)-; -(C=NR9)- 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9)- 중에서 선택되고 (여기서, R9은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
G는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 니트로, 임의로 치환된 알킬, -NR16R17, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되거나 (여기서, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다.), 또는 L이 -(C=NR9)- 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9) 중에서 선택되는 경우에는, -R9 및 R16은 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S 중에서 선택되는 한 개 또는 두 개의 추가적인 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬을 형성하고, R17은 수소, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
T, V 및 W는 C 및 N 중에서 선택되고, U는 -CH 및 N 중에서 선택되고, 단, T, U, V 및 W 중 하나 이하만이 N 이며,
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 할로 및 히드록시 중에서 선택되고, 단, A가 공유 결합이고, G가 -NR16R17이며 L이 -(C=NR9)- 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9)- 중에서 선택되지 않는 경우 하나 이상의 R2, R3 및 R4가 수소가 아니며, 그것이 결합된 각 T, V 또는 W가 N인 경우 R2, R3 또는 R4는 존재하지 않고,
Q는 하기 식 중에서 선택되며,
Figure 112007041779953-PCT00008
(식 중,
R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬 중에서 선택되고,
R12, R13, R14 및 R15은 각각 독립적으로
수소,
C1-C6 알킬,
C1-C6 할로알킬,
페닐,
일치환, 이치환 및 삼치환된 페닐 중에서 선택되는 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬옥시)C1-C6 알콕시, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, 모노-(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노 및 아미노(C1-C6 알킬) 중에서 선택된다.),
헤테로아릴, 및
일치환, 이치환 및 삼치환된 헤테로아릴 중에서 선택되는 치환된 헤테로아릴 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬옥시)C1-C6 알콕시, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, 모노-(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노 및 아미노(C1-C6 알킬) 중에서 선택된다.) 중에서 선택된다.)
A는 공유 결합 및 -(CH=CH)- 중에서 선택되고,
R5는 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되고,
R6는 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, A는 공유 결합이다. 일부 실시태양에서, A는 -(CH=CH)-이다.
일부 실시태양에서, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 페닐 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, R13은 수소 및 C1-C6 알킬 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, Q는
Figure 112007041779953-PCT00009
이다 (식 중, R13은 수소 및 C1-C6 알킬 중에서 선택된다.).
일부 실시태양에서, R5는
페닐,
일치환, 이치환 및 삼치환된 페닐 중에서 선택된 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술파닐, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알킬 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
피리딜,
일치환, 이치환 및 삼치환된 피리딜 중에서 선택되는 치환된 피리딜 (여기 서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
피리미디닐,
일치환, 이치환 및 삼치환된 피리딜 중에서 선택되는 치환된 피리미디닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
피라지닐,
일치환, 이치환 및 삼치환된 피리딜 중에서 선택되는 치환된 피라지닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
피리다지닐,
일치환, 이치환 및 삼치환된 피리딜 중에서 선택되는 치환된 피리다지닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
옥사졸-2-일,
일치환, 이치환 및 삼치환된 옥사졸-2-일 중에서 선택되는 치환된 옥사졸-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
2H-피라졸-3-일,
일치환, 이치환 및 삼치환된 2H-피라졸-3-일 중에서 선택되는 치환된 2H-피 라졸-3-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
[1,2,3]티아디아졸-4-일,
일치환, 이치환 및 삼치환된 [1,2,3]티아디아졸-4-일 중에서 선택되는 치환된 [1,2,3]티아디아졸-4-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
이속사졸-5-일,
일치환, 이치환 및 삼치환된 이속사졸- 5-일 중에서 선택되는 치환된 이속사졸-5-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일,
일치환, 이치환 및 삼치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일 중에서 선택되는 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-2-일,
모노-, 디- 및 트리- 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-2-일 중에서 선택되는 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일,
모노-, 디- 및 트리- 치환된 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일 중에서 선택되는 치환된 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택되고, 인돌 고리의 아민 질소는 임의로 치환된 저급 알킬기로 임의로 치환된다.),
1H-인돌-2-일,
일치환, 이치환 및 삼치환된 1H-인돌-2-일 중에서 선택되는 치환된 1H-인돌-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택되고, 인돌 고리의 아민 질소는 임의로 치환된 저급 알킬기로 임의로 치환된다.),
1H-인돌-3-일,
일치환, 이치환 및 삼치환된 1H-인돌-3-일 중에서 선택되는 치환된 1H-인돌-3-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택되고, 인돌 고리의 아민 질소는 임의로 치환된 저급 알킬기로 임의로 치환된다.),
벤조푸란-2-일,
일치환, 이치환 및 삼치환된 벤조푸란-2-일 중에서 선택되는 치환된 벤조푸란-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
벤조[b]티오펜-2-일,
일치환, 이치환 및 삼치환된 벤조[b]티오펜-2-일 중에서 선택되는 치환된 벤조[b]티오펜-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.),
퀴놀린-3-일, 및
일치환, 이치환 및 삼치환된 퀴놀린-3-일 중에서 선택되는 치환된 퀴놀린-3-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.)
중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, R5는 페닐 및 치환된 페닐 중에서 선택된다 (여기서, 치환된 페닐은 일치환, 이치환 및 삼치환된 페닐 중에서 선택되고, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술파닐, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알킬 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.).
일부 실시태양에서, R5는 일치환, 이치환 및 삼치환된 페닐 중에서 선택된 치환된 페닐이다 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴 중에서 선택된다.). 일부 실시태양에서, R5는 4-저급 알킬-페닐-이다. 일부 실시태양에서, R5는 4-tert-부틸-페닐이다.
일부 실시태양에서, R1은 오르토-페닐렌, 메타-페닐렌, 파라-페닐렌, 오르토 -피리딜리덴, 메타-피리딜리덴, 파라-피리딜리덴 중에서 선택된다.
Figure 112007041779953-PCT00010
일부 실시태양에서, R1은 오르토-페닐렌, 메타-페닐렌, 파라-페닐렌, 오르토-피리딜리덴, 메타-피리딜리덴 및 파라-피리딜리덴 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, R1은 파라-페닐렌 및 메타-페닐렌 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, R1은 파라-페닐렌이다.
일부 실시태양에서, L은 공유 결합, -(C=O)-, -CH2-, -SO2-, -CH2(C=O)-, -CH(CH3)(C=O)-, -CH2CH2(C=O)-, -(C=NR9)- 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9)- 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, L은 -(C=O)-, -CH2-, -SO2-, -CH2(C=O)- 및 -CH(CH3)(C=O)- 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, L은 -(C=O)-이다.
일부 실시태양에서, G는
수소,
히드록시,
-NR16R17,
임의로 치환된 헤테로시클로알킬,
임의로 치환된 5,6-디히드로-8H-이미다조[l,2-a]피라진-7-일,
저급 알콕시 및
1H-테트라졸-5-일 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, G는
수소,
히드록시,
N-메틸에탄올아미노,
임의로 치환된 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일,
임의로 치환된 모르폴린-4-일,
임의로 치환된 피페라진-1-일, 및
임의로 치환된 호모피페라진1-일 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, G는
수소,
모르폴린-4-일,
4-아실-피페라진-1-일,
4-저급 알킬-피페라진-1-일,
3-옥소-피페라진-1-일,
호모피페라진-1-일, 및
4-저급 알킬-호모피페라진-1-일 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, G는 -NR16R17 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 중에서 선택된다. 특정 실시태양에서, G는 임의로 치환된 모르폴린-4-일 및 임의로 치환된 피페라진-1-일 중에서 선택된다. 특정 실시태양에서, G는 모르폴린-4-일이다.
일부 실시태양에서, L은 -(C=NR9)- 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9)- 중에서 선택되고, G는 -NR16R17이다.
특정 실시태양에서, R16 및 R17은 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 알킬 중에서 선택된다. 특정 실시태양에서, L이 -(C=NR9)- 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9) 중에서 선택되는 경우, -R9 및 R16는 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S 중에서 선택되는 한 개 또는 두 개의 추가적인 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 헤테로시클로알킬을 함유하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 질소를 형성하고, R17은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, R9은 수소 및 저급 알킬 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, R9은 수소 및 메틸 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, R6는 수소이다.
일부 실시태양에서, R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 플루오로 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, R2는 메틸이다. 일부 실시태양에서, R3 및 R4는 수소이다.
일부 실시태양에서, R3는 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 플루오로 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, R3는 메틸이다. 일부 실시태양에서, R2 및 R4는 수소이다.
일부 실시태양에서, R4는 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 플루오로 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, R4는 메틸이다. 일부 실시태양에서, R2 및 R3는 수소이다.
일부 실시태양에서, T, V 및 W는 C이고 U는 -CH이다.
또한, 하기 화학식 2의 화합물 중에서 선택되는 하나 이상의 화학 물질 및 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 그의 혼합물이 제공된다.
Figure 112007041779953-PCT00011
식 중, R5, R2, R3, R4, T, U, V, W, R6, L5 및 G는 화학식 1의 화합물에서 설명한 바와 같다.
또한, 하기 화학식 3의 화합물 중에서 선택되는 하나 이상의 화학 물질 및 제약상 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 그의 혼합물이 제공된다.
Figure 112007041779953-PCT00012
식 중, R2, R3, R4, T, U, V, W, R6, L5 및 G는 화학식 1의 화합물에서 설명한 바와 같고,
X는 O, S, NR18, -CH=N- 및 -N=CH- 중에서 선택되며,
R18은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴 중에서 선택되며,
R20는 독립적으로 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, C1-C6 알콕시, 모노-(C1-C4 알킬)아미노, 디-(C1-C4 알킬)아미노 및 아미노(C1-C4 알킬) 중에서 선택되는 0 내지 3 개의 치환기를 나타낸다.
일부 실시태양에서, X는 O, NR18, -CH=N- 및 -N=CH 중에서 선택된다. 일부 실시태양에서, X는 O 및 NR18 중에서 선택된다.
일부 실시태양에서, R20은 존재하지 않는다.
또한, 화학식 4의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질이 제공된다.
Figure 112007041779953-PCT00013
상기 식에서, R2, R3, R4, T, U, V, W, R6, L 및 G는 화학식 1의 화합물에 대하여 기재한 바와 같으며;
Y 및 Z는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R19는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
R20은 수소, 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시 및 히드록시로부터 선택된다.
일부 실시태양에서, Y 및 Z는 CH이다.
일부 실시태양에서, R19는 수소 및 저급 알킬로부터 선택된다. 일부 실시태양에서는, R19가 수소, 이소-프로필 및 tert-부틸로부터 선택된다. 일부 실시태양에서, R19는 tert-부틸이다.
일부 실시태양에서, R20은 존재하지 않는다.
일부 실시태양에서, 1종 이상의 화학물질은 하기 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택된다:
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-4-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다 조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-(5-{8-[4-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(N-메틸-히드록시에틸-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(N,N-디메틸-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(N-메틸-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(아미드)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-(5-{8-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-5-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-5-[8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-이 미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
N-(5-{8-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(5-{8-[4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
(4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-4-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-페닐)-아세트산;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{5-[8-(4-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-메틸}-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[2-메틸-5-(8-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐아미노}-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-벤즈아미드;
(3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-4-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-페닐)-아세트산;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-[2-메틸-5-(8-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐아미노}-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{5-[8-(3-디메틸카르바모일메틸-페닐아미노)-이미다조[1,2-a] 피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
2-(3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-4-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-페닐)-프로피온산;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-4-메톡시-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-4-플루오로-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(N-메틸히드록시에틸-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(N-메틸에틸-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[5-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진- 8-일아미노}-벤조산;
4-tert-부틸-N-(4-메틸-3-{8-[4-(N-메틸히드록시에틸-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르;
4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-니코틴아미드;
[1,2,3]티아디아졸-4-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
이속사졸-5-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
피리딘-2-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
6-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-이미다조[1, 2-a]피라진-6-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-이소프로필-N-{2-메틸-3-[8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-벤즈아미드;
6-히드록시-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-니코틴아미드;
5-tert-부틸-옥사졸-2-카르복실산 (2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-4-메틸술파닐-벤즈아미드;
4-(1H-이미다졸-2-일)-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-메탄술포닐-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
2-히드록시-6-메틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
4-tert-부틸-N-{2-메틸-5-[8-(4-술파모일-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-벤즈아미드;
N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-니코틴아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[8-(4-카르바미미도일-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N'-디메틸-카르바미미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(이미노-모르폴린-4-일-메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N-디메틸-카르바미미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(2-이미노-2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(N-메틸카르바미미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N'-디메틸-카르바미미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐아미노]-이미 다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[8-(4-카르바미미도일-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-{3-[8-(4-카르바미미도일메틸-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(N-메틸카르바미미도일메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N'-디메틸-카르바미미도일메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N-디메틸-카르바미미도일메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
벤조푸란-2-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-3-피리딘-3-일-아크릴아미드;
퀴놀린-3-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
1H-인돌-3-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]- 이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드,
6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(1-옥소-1-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-니코틴아미드;
N-{3-[8-(3-아미노-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드; 및
테트라히드로-푸란-2-카르복실산(3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-페닐)-아미드.
본 명세서에 기재되어 있는 신규 화합물의 제조 방법은 당업자에게 자명할 것이며, 적절한 방법은, 예를 들어, 하기 반응식, 실시예 및 본 명세서에서 인용된 문헌에 기재되어 있다(참조: PCT출원 제PCT/US04/18227호; 제PCT/US04/025884호).
Figure 112007041779953-PCT00014
Figure 112007041779953-PCT00015
반응식 1의 단계 1에서, 디옥산과 같은 비활성 용매 중 화학식 101의 화합물; 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 과량 (예를 들어, 약 1.2 당량); 디클로로 메탄과 1:1 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 약 0.3 당량; 및 아세트산칼륨과 같은 염기의 혼합물을 약 3시간 동안 환류하에 가열한다. 생성된 화학식 103의 화합물을 단리하여 임의로 정제한다.
반응식 1의 단계 2에서, 에틸 아세테이트 메탄올과 같은 비활성 용매 중 화학식 103의 화합물과 10% 탄소상 팔라듐의 혼합물을 실온에서 40 psi의 수소로 약 2시간 동안 처리한다. 생성된 화학식 105의 화합물을 단리하여 임의로 정제한다.
반응식 1의 단계 3에서, THF와 같은 비활성 용매 중 화학식 105의 화합물 및 트리에틸아민과 같은 염기의 용액에 화학식 R5C(O)Cl의 산 염화물을 1 당량으로 적가하여 처리하고, 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반시킨다. 생성된 화학식 107의 화합물을 단리하여 임의로 정제한다.
반응식 1의 단계 4에서, 1N 탄산나트륨 수용액 및 비활성 용매, 예컨대 DME와 같은 염기성 수용액 중 화학식 108의 화합물, 화학식 107의 화합물 과량 (예를 들어, 약 1.2 당량), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)과 같은 촉매의 혼합물을 밀봉관 내에서 약 95℃로 약 16시간 동안 가열한다. 생성된 화학식 109의 화합물을 단리하여 정제한다.
Figure 112007041779953-PCT00016
반응식 2에서, 디클로로메탄과 같은 비극성 비양자성 용매 중 화학식 105의 화합물 및 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기의 용액에 화학식 X-C(R10)(R11)-R5 (여기서, R5는 상기한 바와 같고, X는 할라이드와 같은 이탈기임)의 화합물을 가한다. 생성된 용액을 질소 존재하에 실온에서 또는 가열하면서 수시간 동안 교반시킨다. 생성된 화학식 203의 화합물을 단리하여 정제한다.
별법으로는, 비활성 용매 (예컨대, 톨루엔) 중 화학식 105의 화합물의 용액에 화학식 X-C(O)-R5 (여기서, R5는 상기한 바와 같음)의 알데히드 과량 (예를 들 어, 약 1.2 당량) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨과 같은 환원제 과량을 가한다. 생성된 혼합물을 질소 존재하에 수시간 동안 가열(약 65℃) 교반시킨다. 생성된 화학식 203의 화합물을 단리하여 정제한다.
반응식 2의 2단계에서, 염기성 수용액 (예컨대, 1N 탄산나트륨 수용액 및 DME와 같은 비활성 용매) 중 화학식 108의 화합물, 화학식 203의 화합물 과량 (예를 들어, 약 1.2 당량), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)과 같은 촉매의 혼합물을 밀봉관 내에서 약 95℃로 약 16시간 동안 가열한다. 생성된 화학식 205의 화합물을 단리하여 정제한다.
Figure 112007041779953-PCT00017
Figure 112007041779953-PCT00018
반응식 3의 단계 1에서, 디클로로메탄과 같은 비극성 비양자성 용매 중 화학식 105의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 이소시아네이트 R5-N=C=O 약간 과량으로 처리한다. 생성된 화학식 303의 화합물을 단리하여 정제한다.
반응식 3의 단계 2에서, 염기성 수용액 (예컨대, 1N 탄산나트륨 수용액 및 DME와 같은 비활성 용매) 중 화학식 108의 화합물, 화학식 303의 화합물 과량 (예를 들어, 약 1.2 당량), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)과 같은 촉매의 혼합물을 밀봉관 내에서 약 95℃로 약 16시간 동안 가열한다. 생성된 화학식 305의 화합물을 단리하여 정제한다.
Figure 112007041779953-PCT00019
반응식 4의 단계 1에서, THF와 같은 비활성 용매 중 화학식 105의 화합물 및 트리에틸아민과 같은 염기의 용액에 화학식 403의 염화물 약 1 당량을 적가하여 처리하고, 혼합물을 실온에서 약 15분 동안 교반시킨다. 생성된 화학식 405의 화합물을 단리하여 임의로 정제한다.
반응식 4의 단계 2에서, 염기성 수용액 (예컨대, 1N 탄산나트륨 수용액 및 DME와 같은 비활성 용매) 중 화학식 108의 화합물, 화학식 405의 화합물 과량 (예를 들어, 약 1.2 당량), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)과 같은 촉매의 혼합물을 밀봉관 내에서 약 95℃로 약 16시간 동안 가열한다. 생성된 화학식 407의 화합물을 단리하여 정제한다.
Figure 112007041779953-PCT00020
Figure 112007041779953-PCT00021
반응식 5에서, 디클로로메탄과 같은 비극성 비양자성 용매 중 화학식 105의 화합물 및 디이소프로필에틸아민과 같은 아민 염기의 용액에 화학식 503의 화합물 (여기서, X는 할라이드와 같은 이탈기임)을 가한다. 생성된 용액을 질소 존재하에 실온에서 또는 가열하면서 수시간 동안 교반시킨다. 생성된 화학식 505의 화합물을 단리하여 정제한다.
별법으로는, 비활성 용매 (예컨대, 톨루엔) 중 화학식 105의 화합물의 용액에 화학식 H-C(O)-C(H)=CH(R5) (여기서, R5는 상기한 바와 같음)의 알데히드 과량 (예를 들어, 약 1.2 당량) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨과 같은 환원제 과량을 가하였다. 생성된 혼합물을 질소 존재하에 수시간 동안 가열(약 65℃) 교반시킨다. 생성된 화학식 505의 화합물을 단리하여 정제한다.
반응식 5의 2단계에서, 염기성 수용액 (예컨대, 1N 탄산나트륨 수용액 및 DME와 같은 비활성 용매) 중 화학식 108의 화합물, 화학식 505의 화합물 과량 (예를 들어, 약 1.2 당량), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)과 같은 촉매의 혼합물을 밀봉관 내에서 약 95℃로 약 16시간 동안 가열한다. 생성된 화학식 507의 화합물을 단리하여 정제한다.
Figure 112007041779953-PCT00022
반응식 6의 1단계에서, 디클로로메탄과 같은 비극성 비양자성 용매 중 화학식 105의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 화학식 603의 이소시아네이트 약간 과량으로 처리한다. 생성된 화학식 605의 화합물을 단리하여 정제한다.
반응식 6의 단계 2에서, 염기성 수용액 (예컨대, 1N 탄산나트륨 수용액 및 DME와 같은 비활성 용매) 중 화학식 108의 화합물, 화학식 605의 화합물 과량 (예 를 들어, 약 1.2 당량), 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)과 같은 촉매의 혼합물을 밀봉관 내에서 약 95℃로 약 16시간 동안 가열한다. 생성된 화학식 607의 화합물을 단리하여 정제한다.
일부 실시태양에서, 화학식 109, 205, 305, 407, 507 또는 607의 화합물을 추가로 전환시켜 화학식 1의 다른 화합물을 얻는다. 예를 들어, G가 알콕시인 화학식 109의 화합물을 염기성 수용액으로 처리하여 G가 히드록시인 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다. 마찬가지로, G가 히드록시인 화학식 109의 화합물을 적절한 아민으로, 경우에 따라서는 촉매의 존재하에 처리하여 G가 임의로 치환된 아미노인 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다. 다른 전환방법, 예를 들어, 환원, 알킬화, 아실화 등이 당업자에게 공지되어 있다.
일부 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 화학물질을 제약 조성물 또는 제제로 투여한다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질과 함께 담체, 보조제, 및 부형제로부터 선택되는 제약상 허용가능한 비히클을 포함하는 제약 제제를 제공한다.
제약상 허용가능한 비히클은 치료받는 동물에게 투여하기에 적절하도록 충분히 고순도이고, 충분히 저독성이어야 한다. 비히클은 불활성이거나, 제약상 잇점을 가질 수 있다. 화학물질과 함께 사용되는 비히클의 양은 화학물질의 단위 투여형 당 투여 물질의 실질적인 양을 제공하기에 충분한 것이다.
제약상 허용가능한 담체 또는 그의 성분의 예는 당류, 예컨대 젖당, 포도당 및 과당; 전분, 예컨대 옥수수전분 및 감자전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산칼슘; 합성유; 식물성유, 예컨대 낙화생유, 면실유, 호마유, 올리브유, 및 옥수수유; 폴리올, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 인산염 완충액; 유화제, 예컨대 트윈(TWEEN); 습윤제, 예컨대, 라우릴황산나트륨; 착색제; 향미제; 정제화제; 안정화제; 항산화제; 방부제; 발열원 무함유 물; 등장성 식염수; 및 인산염 완충액이다.
본 발명의 화학물질의 활성을 방해하지 않는 임의의 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.
화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질의 유효농도를 적절한 제약상 허용가능한 비히클과 함께 혼합할 수 있다. 화학물질이 불충분한 용해성을 나타내는 경우에, 화합물을 용해시키는 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 디메틸술폭시드(DMSO)와 같은 보조용매의 사용, 트윈(TWEEN)과 같은 계면활성제의 사용, 또는 중탄산나트륨 수용액에의 용해 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 화학물질의 혼합 또는 첨가에 따라, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 투여하고자 하는 방식 및 선택된 비히클 중 화학물질의 용해성을 포함하는 수많은 요소에 따라 달라진다. 치료되는 질병의 증상을 개선하는데 충분한 유효 농도가 경험적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학물질은 투여량 단위 제제로 경구적, 국소적, 비경구적, 정맥내, 근육내 주사, 흡입 또는 분무, 설하, 경피, 협측투여, 직장내, 안과용 용액제, 또는 다른 경로를 통해 투여될 수 있다.
경구 투여하기에 적절한 제형은, 예를 들어, 정제, 트로치제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액제, 분산성 분말 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제를 포함한다. 경구용으로 투여하고자 하는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 제약상 향이 좋고, 맛 좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 같은 제제 1종 이상을 함유할 수 있다. 일부 실시태양에서, 경구용 제제는 본 명세서에 기재된 화학물질 1종 이상을 0.1 내지 99%로 함유한다. 일부 실시태양에서, 경구용 제제는 본 명세서에 기재된 화학물질 1종 이상을 5% (중량 %)이상 함유한다. 일부 실시태양에서는, 본 명세서에 기재된 화학물질 1종 이상을 5% 내지 50% 또는 5% 내지 75 %로 함유한다.
경구로 투여되는 조성물은 또한 액상용액제, 에멀젼제, 현탁액제, 분말제, 과립제, 엘릭시르제, 팅크제, 시럽제 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적절한 제약상 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있다. 경구용 제제는 방부제, 향미제, 감미제, 예컨대 과당 또는 사카린, 미각 차폐제, 및 착색제를 함유할 수 있다.
시럽제, 엘릭시르제, 에멀젼제 및 현탁액제의 전형적인 담체 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액상과당, 소르비톨 및 물을 포함한다. 시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 과당과 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학물질은, 예를 들어, 경구용 액상 제제, 예컨대 수성 또는 유성 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제, 또는 엘릭시르제에 혼입될 수 있다. 또한, 이러한 화학물질을 함유하는 조성물은 사용되기 전에 물 또는 다른 적절한 비히클로 재구성하기 위해 건조 생성물로 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상적인 첨가제, 예컨대, 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 포도당/당, 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 스테아린산 알루미늄 겔, 및 수소화 식용지방), 유화제 (예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아라비아 고무), 식용유 (예를 들어, 아몬드유, 분별증류한 코코넛유, 실릴 에스테르, 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올)를 포함할 수 있는 비수성 비히클, 및 방부제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및소르브산)을 함유할 수 있다.
현탁액제에서, 전형적인 현탁화제는 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 아비셀(AVICEL) RC-591, 트라가칸트 및 알긴산 나트륨을 포함하며, 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하며, 전형적인 방부제는 메틸파라벤 및 벤조산나트륨을 포함한다.
수성 현탁액제는 수성 현탁액제의 제조에 적절한 부형제와 혼합된 활성물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 히드로프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아리비아 고무; 분산제 또는 습윤제이며; 천연 인지질, 예를 들어, 레시틴, 또는 산화 알킬렌과 지방산의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 또는 산화에틸렌과 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄일 수 있다. 수성 현탁액제는 또한 1종 이상의 방부제, 예를 들어, 에틸, 또는 n- 프로필 p-히드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
유성 현탁액제는 식물성유, 예를 들어, 낙화생유, 올리브유, 호마유 또는 코코넛유, 또는 액상 파라핀과 같은 광유 중에서 활성성분을 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액제는 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 맛 좋은 경구용 제제를 제공하기 위하여 상기한 바와 같은 감미제 및 향미제를 첨가할 수 있다. 이 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼제의 형태일 수 있다. 유성상은 식물성유, 예를 들어, 올리브유 또는 낙화생유, 액상 파라핀과 같은 광유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연 고무, 예를 들어, 아리비아 고무 또는 트라가칸트 고무, 천연 인지질, 예를 들어, 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨, 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기한 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다.
물을 가하여 수성 현탁액제를 제조하는데 적절한 분산 분말제 및 과립제는 분산화제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 방부제와 혼합된 활성성분을 제공한다. 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제의 예는 상기한 바와 같다.
정제는 전형적으로 통상적인 제약상 허용가능한 보조제로서, 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 젖당 및 셀룰로스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 과당; 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스; 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함한다. 이산화규소와 같은 유동화제가 분말 혼합물의 유동성을 개선하기 위해 사용될 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제가 외관을 위해 가해질 수 있다. 감미제 및 향미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트, 및 과일향 향미제가 씹어먹는 정제를 위한 보조제로 유용할 수 있다. 캡슐제 (지속 방출용 및 서방형 제제를 포함함)는 전형적으로 상기한 고체 희석제 1종 이상을 포함한다. 담체 성분의 선택은 종종 맛, 비용, 및 저장 안정성과 같은 2차적인 고려사항에 달려있다.
이러한 조성물은 또한 통상적인 방법으로, 전형적으로 pH 또는 시간-의존성 코팅으로 코팅될 수 있으므로, 화학물질은 위장관내 원하는 국소 적용의 인접부위 에서, 또는 원하는 작용시간을 연장하기 위하여 다양한 시간에 걸쳐 방출된다. 이 러한 투여형은 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라지트(Eudragit) 코팅제, 왁스 및 쉘락(shellac)의 1종 이상을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
경구용 제제는 또한 활성성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로, 또는 활성성분이 물 또는 유성 매질, 예를 들어, 낙화생유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로 존재할 수 있다.
제약 조성물은 수성 또는 유성 현탁액제의 멸균 주사제 형태일 수 있다. 이 현탁액제는 상기한 적절한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용가능한 비히클 중의 멸균 주사 용액제 또는 현탁액제, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액제 일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클에는 물, 링거(Ringer's)액, 및 등장성 식염수를 들 수 있다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 비휘발성유가 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위하여 합성 모노- 또는 디 글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성 비휘발성유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 유용할 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학물질은 멸균 매질중에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 경막내 주사 또는 주입방식을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화학물질은 사용되는 비히클 및 농도에 따라, 비히 클 중에 현탁될 수도 용해될 수도 있다. 유리하게는, 국소 마취제와 같은 보조제, 방부제 및 완충제를 비히클 중에 용해시킬 수 있다. 많은 비경구 투여용 조성물에서 담체는 총 조성물의 90 중량% 이상을 포함한다. 일부 실시태양에서, 비경구적 투여를 위한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 호마유로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화학물질은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이 조성물은 약물을 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체가 되므로 직장내에서 녹아 약물을 방출시키는 적절한 무자극성 부형제와 함께 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 카카오 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화학물질은 안구내 투여와 같이 피부 및 점막에의 국소 도포용과 같은 국소 도포용으로 겔, 크림, 및 로션 및 안구 도포용의 형태로 제형화될 수 있다. 국소용 제제는, 예를 들어, 용액제, 크림제, 연고제, 겔제, 로션제, 밀크제, 세정제, 보습제, 분무제, 피부 패취제 등을 포함하는 임의의 형태일 수 있다.
이러한 용액제는 적절한 염을 함유한 pH 5-7의 0.01% - 10% 등장성액으로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화학물질은 또한 경피 패취와 같은 경피 투여용으로 제형화될 수 있다.
1종 이상의 본 명세서에 기재된 화학물질을 포함하는 국소용 조성물은 예를 들어, 물, 알코올, 알로에베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 광 유, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트 등과 같은 당업계에 공지되어 있는 다양한 담체 물질과 함께 부가혼합될 수 있다.
국소용 담체에 사용되기에 적절한 다른 물질은, 예를 들어, 유연제, 용해제, 보습제, 증점제 및 분말제를 포함한다. 이러한 형태의 물질의 각각의 예는 단독으로 또는 하기하는 바와 같이 물질 1종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
대표적인 유연제는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-디올, 부탄-1,3-디올, 밀크 오일, 세틸 알코올, 이소-프로필 이소스테아레이트, 스테아르산, 이소-부틸 팔미테이트, 이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타데칸-2-올, 이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 디메틸폴리실록산, 디-n-부틸 세바케이트, 이소-프로필 미리스테이트, 이소-프로필 팔미테이트, 이소-프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 라놀린, 호마유, 코코넛유, 낙화생유, 피마자유, 아세틸화 라놀린 알코올, 페트롤레움, 광유, 부틸 미리스테이트, 이소스테아르산, 팔미트산, 이소프로필 리놀레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트, 및 미리스틸 미리스테이트; 추진제, 예컨대 프로판, 부탄, 이소-부탄, 디메틸 에테르, 이산화탄소, 및 아산화질소; 용매제, 예컨대 에틸 알코올, 메틸렌 클로라이드, 이소-프로판올, 피마자유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란; 보습제, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 2-피롤리돈-5-카르복실산 나트륨, 가용 성 콜라겐, 디부틸 프탈레이트, 및 젤라틴; 및 분말제, 예컨대 초크, 활석, 백토, 카올린, 전분, 고무, 콜로이드상 이산화규소, 폴리아크릴산 나트륨, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트리알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 개질된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 개질된 몬모릴로나이트 점토, 수화 알루미늄 실리케이트, 발연 실리카, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화학물질은 또한 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 리포좀 은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
화학물질을 전신으로 전달시키기에 유용한 다른 조성물은 설하, 협측 및 비내 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 과당, 소르비톨 및 만니톨과 같은 가용성 충진물질, 및 아라비아 고무, 미세결정성 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 결합제의 1종 이상을 포함한다. 상기한 유동화제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향미제 또한 포함될 수 있다.
흡입용 조성물은 전형적으로 건조 분말 또는 통상적인 추진제 (예를 들어, 디클로로디플루오로메탄 또는 트리클로로플루오로메탄)를 사용하는 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼제의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 임의로 활성 증진제를 포함할 수 있다. 활성 증진 제는 본 명세서에 기재된 화학물질의 치료적 효과를 증진시키기 위해 상이한 방법으로 작용하거나 이와 독립적으로 작용하는 광범위하게 다양한 분자로부터 선택될 수 있다. 활성 증진제의 특정 종류로는 피부 침투 증진제 및 흡수 증진제가 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화학물질의 치료적 효과를 증진시키기 위해 상이한 방법으로 작용하는 광범위하게 다양한 분자로부터 선택될 수 있는 추가적 활성제를 함유할 수 있다. 이러한 임의의 다른 활성제가 존재하는 경우, 이는 전형적으로 본 발명의 조성물의 0.01% 내지 15%의 수준으로 사용된다. 일부 실시태양에서는 조성물중 0.1 중량% 내지 10 중량%로 함유된다. 다른 실시태양에서는 조성물중 0.5 중량% 내지 5 중량%로 함유된다.
본 발명은 패키징된 제약 제제를 포함한다. 이러한 패키징된 제제는 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질을 포함하는 제약조성물 및 포유동물 (전형적으로, 인간 환자)을 치료하기 위해 조성물을 사용하는 방법에 관한 지침서를 포함한다. 일부 실시태양에서, 지침서는 Btk 활성의 억제 및/또는 B-세포 증식 억제에 반응하는 질병을 앓는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은, 예를 들어, 처방 정보를 환자 또는 건강관리 제공자에게 패키징된 제약 제제에 표지를 부착하여 제공하는 것을 포함할 수 있다. 처방 정보는 예를 들어, 제약 제제에 관한 효능, 투여량 및 투여법, 금기사항 및 부작용 정보를 포함할 수 있다.
상기 모든 경우에서, 화학물질은 단독으로, 혼합물로, 또는 다른 활성제와 함께 병용하여 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 Btk 활성의 억제에 반응하는 질병을 앓는 포유동물(예를 들어, 인간)에게 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병을 앓는 포유동물을 치료하는 방법을 포함한다.
Btk가 관련된 것인 한, 질병, 질병의 증상의 완화, 억제, 및 예방적 치료는 본 발명의 범위에 속한다. 일부 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 화학물질은 또한 다른 키나제를 억제할 수 있으므로, 이러한 키나제와 관련된 질병, 질병의 증상의 완화, 억제 및 질병의 예방적 치료도 본 발명의 범위에 속한다.
치료방법은 또한 시험관 내에서 Btk 활성을 억제하는 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질을 유효농도로 투여함으로써, Btk 활성의 억제에 반응하는 질병을 앓는 환자의 생체내에서 Btk에 의한 ATP 결합 또는 가수분해의 억제에 의한, 또는 일부 다른 메커니즘에 의한 Btk 활성의 억제 및/또는 B-세포 증식의 억제를 포함한다. 유효농도는 실험적으로, 예를 들어, 화학물질의 혈중 농도를 분석하거나, 이론적으로, 생체이용율을 계산하여 확정할 수 있다.
본 발명은 암, 자가면역질환 및/또는 염증성 질병 또는 급성 염증 반응을 앓 는 환자에게 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질을 유효량으로 투여함으로써 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시태양에서, Btk 활성 및/또는 B-세포 증식의 억제에 반응하는 질병은 암, 자가면역질환 및/또는 염증성 질병, 또는 급성 염증 반응이다.
일부 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 화학물질을 사용하여 효과가 있을 수 있는 상태 및 질병은 자가면역질환 및/또는 건선, 알레르기, 크론병, 과민성대장증후군, 쇼그렌병, 피부 이식편거부반응 및 이식 장기의 초급성 거부반응, 천식, 전신홍반루푸스(및 사구체신염에 관련), 피부근염, 다발성 경화증, 피부경화증, 혈관염 (ANCA-관련 및 다른 혈관염), 자가면역 용혈 및 혈소판 감소 상태, 구드패스츄어(goodpasture's) 증후군(및 사구체신염 및 폐출혈 관련), 죽상동맥경화증, 류마티스관절염, 만성 특발성혈소판감소성자반병(ITP), 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈쇼크, 중증근육무력증 등을 포함하나 이에 국한되지 않는 염증성 질병; 피부 일광화상, 골반염질환, 염증성장질환, 요도염, 포도막염, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염 및 담낭염을 포함하나 이에 국한되지 않는 급성 염증 반응; 및 B-세포 림프종, 림프종(호지킨 및 비호지킨 림프종 포함), 모발상세포백혈병, 다발골수종, 만성 및 급성 골수성 백혈병, 및 만성 및 급성 림프성 백혈병을 포함하나 이에 국한되지 않는 암을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
Btk는 B-세포 림프종에서 아폽토시스(apoptosis)의 억제제로 알려져 있다. 불완전한 아폽토시스는 인간 백혈병 및 림프종의 발병기전 및 약물내성의 원인이 된다. 따라서, Btk가 발현된 세포를 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질과 접촉시키는 것을 포함하는, 아폽토시스를 촉진 또는 유도하는 방법이 추가로 제공된다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질만을 유일한 활성제로 환자에게 투여하는 치료 방법을 제공하며, 또한 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질을 1종 이상의 추가적 활성제와 병용하여 환자에게 투여하는 치료방법도 포함한다.
따라서, 본 발명의 하나의 실시태양은 암, 자가면역질환 및/또는 염증성 질병, 또는 급성 염증성 반응의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질의 유효량을 암, 자가면역질환 및/또는 염증성 질병 또는 급성 염증성 반응을 치료하는데 유용할 수 있는 제2 활성제와 함께 투여하는 것을 포함하는 상기질환의 치료방법을 제공한다. 예를 들어, 제2 제제는 소염제일 수 있다. 제2 활성제로의 치료는 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질로의 치료에 선행하거나, 수반되거나, 뒤따를 수 있다. 특정 실시태양에서, 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질은 다른 활성제와 단일 투여량 형태로 병용된다. 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화학물질과 병용되어 사용될 수 있는 적절한 항암치료제는 화학요법제, 예를 들어, 미토마이신 (mitomycin) C, 카르보플라틴(carboplatin), 탁솔(taxol), 시스플라틴(cisplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 에토포시드(etoposide), 독소루비신(doxorubicin), 또는 상기 화학요법제의 1종 이상을 포함한 복합제제를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. 방사선치료 항암제 또한 단독으로 또는 화학요법제와 병용하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화학물질은 화학적 감작제로 유용할 수 있으므로, 다른 화학요법 약제, 특히, 아폽토시스를 유도하는 약제와의 병용에 유용할 수 있다.
화학요법 또는 화학요법제 치료를 받는 환자에게 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질을 화학요법에 대한 암세포의 민감도를 상승시키기에 충분한 양으로 함께 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암세포의 민감도를 상승시키기 위한 방법 또한 본 명세서에서 제공된다.
본 명세서에 기재된 화학물질과 병용하여 사용될 수 있는 다른 화학요법제의 예로는 토포이소머라제 I 억제제 (캄프토테신(camptothesin) 또는 토포테칸 (topotecan)), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어, 다우노마이신(daunomycin) 및 에토포시드(etoposide)), 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 멜팔란(melphalan) 및 BCNU), 튜불린 관련 약제 (예를 들어, 탁솔(taxol) 및 빈크리스틴(vinblastine)), 및 생물학적 제제 (예를 들어, 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소, 및 시토카인과 같은 항체)를 들 수 있다.
본 명세서에는 화학식 1의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 1종 이상의 화학물질을 소염제와 병용하여 투여하는 치료방법이 포함된다. 소염제는 비특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시제나제(cyclooxgenase) 효소 억제제, 금화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트(methotrexate), 종양괴사인자(TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다.
비스테로이드계 소염제(NSAID)의 예는 이부프로펜(ibuprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 나프록센(naproxen) 및 나프록센 나트륨, 디클록페낙(diclofenac), 디클로페낙 나트륨과 미소프로스톨(misoprostol)과의 조합물, 설린닥(sulindac), 옥사프로진 (oxaprozin), 디플루니살(diflunisal), 피록시캄(piroxicam), 인도메타신 (indomethacin), 에토돌락(etodolac), 페노프로펜 칼슘(fenoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나트륨 나부메톤(nabumetone), 설파살라진(sulfasalazine), 톨메틴(tolmetin) 나트륨, 및 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)을 포함하나 이에 국한되는 것은 아니다. NSAID의 예는 또한 COX-2 특이적 억제제 (예를 들어, COX-1에 대한 IC50보다 50배 이상 낮은 IC50로 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대, 셀레콕시브(celecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 루미라콕시브(lumiracoxib), 에토리콕시브(etoricoxib) 및/또는 로페콕시브(rofecoxib)를 포함한다.
추가적 실시태양에서, 소염제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 살리실산나트륨, 및 콜린 및 살리실산마그네슘을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
소염제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손(cortisone), 덱사메타손(dexamethasone), 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 및 프레드니손(prednisone)으로부터 선택될 수 있다.
추가적 실시태양에서, 소염 치료제는 금 나트륨 티오말레이트 또는 아우라노핀(auranofin)과 같은 금화합물이다.
본 발명은 또한 소염제가 디히드로폴레이트 환원효소 억제제와 같은 대사억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 레플루노미드(leflunomide)와 같은 디히드로오로테이트 탈수소화효소 억제제인 실시태양을 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양은 1종 이상의 소염 화합물이 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대, 에쿨리주맙(eculizumab) 또는 페셀리주맙(pexelizumab)), TNF 길항제, 예컨대 엔타네르셉트(entanercept) 또는 항-TNF 알파 모노클로날 항체인 인플리시 맙(infliximab)의 조합물과 관련된 것이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 1종 이상의 활성제가 면역억제제 화합물, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 사이클로스포린(cyclosporine), 타크로리무스(tacrolimus), 아자티오프린(azathioprine), 또는 미코페놀레이트 모페틸 (mycophenolate mofetil)인 조합물과 관련된 것이다.
처방지시의 투여량은, 예를 들어, 1일 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 140 mg (1일 환자당 0.5 mg 내지 7 g)이 상기 명시된 질병상태의 치료에 유용할 수 있다. 단일 투여형태로 제조하기 위해 비히클로 조합될 수 있는 활성성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여방식에 따라 다양할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 활성성분 1 mg 내지 500 mg을 함유할 수 있다. 투여 빈도 또한 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질병에 따라 다양할 수 있다. 일부 실시태양에서, 예를 들어, 자가면역질환 및/또는 염증성질환의 치료에, 1일 4회 이하의 투여요법이 사용된다. 일부 실시태양에서, 1일 1 또는 2회 투여요법이 사용된다. 그러나, 임의의 환자에 대한 특정 투여량은 사용되는 특정 화합물의 활성, 치료를 받는 환자의 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이, 투여시간, 투여경로 및 배설률, 약제 조합 및 특정 질병의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다고 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 "표지된" 형태는 확인을 위한 진단 및/또는 본 명세서에 기재된 바와 같이 키나제의 활성을 조절하는 기능을 가진 화합물을 얻는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 검정, 최적화, 표준화를 위한 생물학적 검정에 추가로 사용될 수 있다.
본 명세서에서, "표지된"은 화합물이 탐지가능한 신호, 예를 들어, 방사성동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 자기입자와 같은 입자, 화학발광 태그, 또는 특이적 결합 분자 등을 제공하는 표지로 직접 또는 간접적으로 표지된 것을 의미한다. 특이적 결합 분자는 비오틴과 스트렙타비딘, 디곡신과 항디곡신 등과 같은 쌍을 포함한다. 특이적 결합체를 위하여, 상기된 바와 같이 공지된 방법에 따라 상보적인 구성물질은 일반적으로 탐지를 위해 제공되는 분자와 함께 표지될 것이다. 표지는 직접적 또는 간접적으로 탐지가능한 신호를 제공할 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예 1
4- tert -부틸-N-(2- 메틸 -3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일}-페닐)-벤즈아미드의 합성
단계 1: 2-(2- 메틸 -3- 니트로페닐 )-5,5- 디메틸[1,3,2]디옥사보리난
Figure 112007041779953-PCT00023
2-브로모-6-니트로톨루엔 (3.2 g; 14.8 mmol), 비스(네오펜틸글리콜레이토)디보론 (4 g; 17.7 mmol), 디클로로메탄과 1:1 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로팔라듐 (362 mg; 0.44 mmol), 아세트산칼륨 (7.3 g; 73.8 mmol) 및 디옥산 (75 mL)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다.
그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 추출물을 물(2 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공상태에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (헥산/EtOAc 95/5 ― 6/1, 구배로 용리함)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 2-(2-메틸-3-니트로페닐)-5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난 (3.3 g)을 얻었다.
단계 2: 3-(5,5- 디메틸[1,3,2]디옥사보리난 -2-일)-2- 메틸아닐린
Figure 112007041779953-PCT00024
2-(2-메틸-3-니트로페닐)-5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난 (6.7 g; 27.7 mmol), 10% 탄소상 팔라듐 (670 mg), 에틸 아세테이트 (75 mL) 및 메탄올 (75 mL)의 혼합물을 수소 40 psi로 실온에서 2시간 동안 처리하였다.
혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, DCM (2 x 100 mL)으로 세척한 후, 여 액을 진공상태에서 농축시켜 백색 고체로서 3-(5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-메틸아닐린 (6.0 g)을 얻었다.
단계 3: 4-t-부틸-N-[3-(5,5- 디메틸[1,3,2]디옥사보리난 -2-일)-2- 메틸페닐 ]- 벤즈아미드
Figure 112007041779953-PCT00025
THF (110 mL) 중 3-(5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-메틸아닐린 (3.1 g; 14.2 mmol) 및 트리에틸아민 (3.0 mL; 21.2 mmol)의 용액에 4-(t-부틸)벤조일 클로라이드 (2.6 mL; 14.2 mmol)를 적가하여 처리하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다.
그 다음, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척한 후, 여액을 진공상태에서 농축시켜 백색 고체로서 4-t-부틸-N-[3-(5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-메틸페닐]-벤즈아미드 (4.0 g)을 얻었다.
단계 4: 4-{6-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸페닐 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -8-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112007041779953-PCT00026
4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (687 mg; 1.9 mmol), 4-t-부틸-N-[3-(5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-메틸페닐]-벤즈아미드 (866 mg; 2.3 mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (220 mg; 0.19 mmol), 1N 탄산나트륨 수용액(3 mL) 및 DME (13 mL)의 혼합물을 밀봉관 내에서 95℃로 16시간 동안 가열하였다.
그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공상태에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 처리하고 여과시켜 암황색 고체로서 4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르 (600 mg)을 얻었다.
단계 5: 4-{6-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸페닐 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 }-벤조산
Figure 112007041779953-PCT00027
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르 (600 mg; 1.1 mmol), 에탄올 (50 mL) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (50 mL)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다.
그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1N HCl로 pH 6으로 조정하고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공상태에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고 백색 고체로서 4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산 (300 mg)을 얻었다.
단계 6: 4- tert -부틸-N-(2- 메틸 -3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일}- 페닐 )- 벤즈아미드
Figure 112007041779953-PCT00028
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산 (52 mg; 0.1 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (49 mg; 0.11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.05 mL; 0.3 mmol), 및 DMF (1.7 mL)의 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 모르폴린 (0.04 mL)을 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.
그 다음, 물 (10 mL)을 가하고, 혼합물을 여과시켜 백색 고체로서 4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드 (40 mg)를 얻었다.
실시예 2
6- tert -부틸-N-{2- 메틸 -3-[8-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일]-페닐}-니코틴아미드의 합성
Figure 112007041779953-PCT00029
단계 1: 4-(6- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 )-벤조산
4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-벤조산 에틸 에스테르 (10.0 g; 27.7 mmol)을 에탄올 (200 proof) 200 mL 중에 용해시키고, 1N NaOH 100 mL을 가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과시켜 취합하고, 0.1 N HCl (75 mL) 중에서 슬러리화하고 CH2Cl2 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 모아진 CH2Cl2 층을 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공상태에서 농축시켜 백색 고체로서 4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-벤조산 (8 g)을 얻었다.
Figure 112007041779953-PCT00030
단계 2: [4-(6- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 )- 페닐 ]-모르폴린-4-일- 메탄온
4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-벤조산 (4.0 g,12.0 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (6.0 g; 13.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (6 mL; 34.4 mmol)의 혼합물을 디메틸아세트아미드 (50 mL) 중 용해시키고 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 모르폴린 (5 mL; 57 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다.
물 (100 mL)를 가하고, 혼합물을 여과하여 크림색 고체로서 [4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-페닐]-모르폴린-4-일-메탄온 (2.26 g)을 얻었다.
Figure 112007041779953-PCT00031
단계 3: {4-[6-(3-아미노-2- 메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]- 페닐 }-모르폴린-4-일- 메탄온
[4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-페닐]-모르폴린-4-일-메탄온 (500 mg; 1.24 mmol), 3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-메틸-페닐아민 (340 mg; 1.6 mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (200 mg; 0.17 mmol), 1M 탄산나트륨 (10 mL) 및 DME (25 mL)의 혼합물을 밀봉관 내에서 95℃로 16시간 동안 가열하였다.
혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (75 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 추출물을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공상태에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하고 여과시켜 황갈색 고체로서 {4-[6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온 (540 mg)을 얻었다.
Figure 112007041779953-PCT00032
단계 4: [6-(3-아미노-2- 메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8-일]-(4-모 르폴린 -4- 일메틸 - 페닐 )-아민
{4-[6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온 (350 mg; 0.82 mmol)을 무수 THF (50 mL) 중에 질소 존재하에 실온에서 용해시켰다. 고체 리튬 알루미늄 수소화물 (0.5 g)을 교반 반응물에 부분적으로 가하고, 질소 존재하에 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고 물 (0.5 mL), 그 다음 15% NaOH (수용액) (0.5mL), 마지막으로 물 (5 mL)을 추가로 적가하며 조심스럽게 켄칭시켰다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 슬러리를 셀라이트를 통해 여과시켜 알루미늄 염을 제거하였다. 여액을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트 층을 물 (1 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL)로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공상태에서 농축시켜 황갈색 고체로서 [6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민 (300 mg)을 얻었으며, 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다.
Figure 112007041779953-PCT00033
단계 5: 6- tert -부틸-니코틴산
니코틴산 (1.0 g; 7.3 mmol)을 물 (10mL) 및 진한 H2SO4 (0.5 mL)의 혼합물중에 교반시키면서 용해시켰다. tert-부틸 카르복실산을 가하고, 생성된 결정형 슬러리를 질소 존재하에 교반시켰다. 그 다음, 촉매 AgNO3 및 암모늄 퍼술포네이트 (140 mg; 0.61 mmol)를 가하고, 빛을 차단하기 위해 플라스크를 알루미늄 박으로 감싸고, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, pH 10으로 염기화한 후, EtOAc (4 x 50 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 탄산나트륨 (2 x 50 mL) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공상태에서 농축시켰다. 오일 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 6-tert-부틸-니코틴산 (1.1 g) 을 얻었다.
Figure 112007041779953-PCT00034
단계 6: 6- tert -부틸-N-{2- 메틸 -3-[8-(4-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일]- 페닐 }- 니코틴아미드
[6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민 (150 mg; 0.36 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (450 mg; 1.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.3 mL; 1.7 mmol)의 혼합물을 디메틸아세트아미드 (1 mL) 중에 용해시키고 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 6-tert-부틸-니코틴산 (200 mg; 1.1 mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다.
물 (100 mL)를 가하고, 혼합물을 여과하여 조 황갈색 고체로서 6-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-니코틴아미드 (120 mg)을 얻었다. 조 고체를 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 연한 크림색 고체로서 최종 화합물 (100 mg)을 얻었다.
실시예 3
3-(5,5-디메틸-[1,3,2] 디옥사보리난 -2-일)-2- 플루오로 - 페닐아민의 합성
Figure 112007041779953-PCT00035
단계 1: 2-(2- 플루오로 -3-니트로- 페닐 )-5,5-디메틸-[1,3,2] 디옥사보리난
1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠 (800 mg; 3.63 mmol), 비스(네오펜틸 글리콜레이토)디보론 (900 mg; 3.98 mmol), 디클로로메탄과 1:1 착물인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로팔라듐 (100 mg; 0.12 mmol), 아세트산칼륨 (1.0 g; 10.2 mmol) 및 디옥산 (20 mL)의 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다.
혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (100 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 추출물을 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (1 x 250 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공상태에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 (에테르/헥산 1/2로 용리함)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 2-(2-플루오로-3-니트로-페닐)-5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난 (350 mg)을 얻었다.
Figure 112007041779953-PCT00036
단계 2: 3-(5,5-디메틸-[1,3,2] 디옥사보리난 -2-일)-2- 플루오로 - 페닐아민
2-(2-플루오로-3-니트로-페닐)-5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난 (240 mg; 1.1 mmol), 10% 탄소상 팔라듐 (100 mg) 및 에틸 아세테이트 (75 mL)의 혼합물을 수소 40 psi로 실온에서 2시간 동안 처리하였다.
혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 세척한 후, 여액을 증발시켜 황갈색 고체로서 3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-플루오로-페닐아민 (200 mg)을 얻었다.
실시예 4
하기 화합물들을 상기 실시예 1 내지 3 에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007041779953-PCT00037
Figure 112007041779953-PCT00038
Figure 112007041779953-PCT00039
Figure 112007041779953-PCT00040
Figure 112007041779953-PCT00041
Figure 112007041779953-PCT00042
Figure 112007041779953-PCT00043
Figure 112007041779953-PCT00044
Figure 112007041779953-PCT00045
Figure 112007041779953-PCT00046
Figure 112007041779953-PCT00047
Figure 112007041779953-PCT00048
Figure 112007041779953-PCT00049
Figure 112007041779953-PCT00050
Figure 112007041779953-PCT00051
Figure 112007041779953-PCT00052
Figure 112007041779953-PCT00053
Figure 112007041779953-PCT00054
Figure 112007041779953-PCT00055
Figure 112007041779953-PCT00056
실시예 5
4- tert -부틸-N-(2- 메틸 -3-{8-[4-(N- 메틸카르바미미도일 )- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일}-페닐)-벤즈이미드의 합성
Figure 112007041779953-PCT00057
단계 1 4-(6- 브로모 - 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 )- 벤조니트릴
4-아미노벤조니트릴 (220 mg; 1.89 mmol) 및 6,8-디브로모-이미다조[1,2-a] 피라진 (500 mg; 1.81 mmol)의 혼합물을 DMF(1 mL) 중에 슬러리화시키고, 20분 동안 140℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 조(bath)가 75℃에 도달했을 때, 에틸 아세테이트(40 mL)를 첨가하고, 슬러리를 교반하여 큰 고체 덩어리들을 미세한 분말로 만들었다. 분말이 된 4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-벤조니트릴을 여과하고, 디에틸 에테르(2 x 50 mL)로 세척하고, 진공 건조시켜 미세한 오렌지/황갈색 고형물(600 mg)을 얻었다.
Figure 112007041779953-PCT00058
단계 2 4-[6-(3-아미노-2- 메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -8- 일아미노 ]- 벤조니트릴
4-(6-브로모-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노)-벤조니트릴 (1.02 g; 3.27 mmol) 용액을 에틸렌 글리콜, 디메틸 에테르(DME; 60 mL) 중에서 슬러리화시키고, 질소 기체를 15분 동안 반응물 내로 버블링시키면서, 실온에서 교반하였다.
3-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-2-메틸-페닐아민 (950 mg; 3.63 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (500 mg; 0.43 mmol)을 첨가하고, 질소를 실온에서 다시 10분 동안 반응물 슬러리 내로 버블링시켰다. 20 mL의 1.0 N 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 이상(biphasic) 혼합물을 16시간 동안 95℃로 가열하면서, 질소 하에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물에 분배하고, 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50 mL). 유기 층을 모 으고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 그리고 나서, 여과액을 진공 농축시키고, 조 오일을 최소 부피의 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 얻어진 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 4-[6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-벤조니트릴을 엷은 황갈색 고형물로서 얻었다(650mg).
Figure 112007041779953-PCT00059
단계 3 4- tert -부틸-N-{3-[8-(4- 시아노 - 페닐아미노 )- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일]-2- 메틸 - 페닐 }- 벤즈이미드
무수 THF(25 mL) 중의 4-[6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-벤조니트릴 (380 mg; 1.12 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (187 mg; 1.45 mmol) 용액을 실온에서 질소 하에 교반하였다. 그리고 나서, 5 mL 무수 THF 중의 4-tert -부틸-벤조일 클로라이드 (230mg; 1.17mmol)를 교반하는 반응 용액에 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(75 mL) 및 물(75 mL)에 분배하고, 수 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50 mL). 유기 층을 모으고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 그리고 나서, 여과액을 진공 농축시키고, 조 오일을 최소 부피의 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하 고, 얻어지는 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 4-tert-부틸-N-{3-[8-(4-시아노-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈이미드를 연한 오렌지색 고형물로서 얻었다(450mg).
Figure 112007041779953-PCT00060
단계 4 4-6-[3-(4- tert -부틸- 벤조일아미노 )-2- 메틸 - 페닐 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -8-일아미노-벤즈이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드
4-tert-부틸-N-{3-[8-(4-시아노-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈이미드를 200 mL 에탄올(200 proof) 중에서 슬러리화시키고, 반응물을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 그리고 나서, 반응물을 염화수소 기체로 포화시키고, 교반시키면서 16시간에 걸쳐 실온으로 점차적으로 가온시켰다. 용매를 진공 중에 제거하고, 얻어지는 황갈색 고형물인 4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤즈이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (500 mg)를 추가적인 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007041779953-PCT00061
단계 5 4- tert -부틸-N-(2- 메틸 -3-{8-[4-(N- 메틸카르바미미도일 )- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일}- 페닐 )- 벤즈이미드
4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤즈이미드산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (150 mg; 0.26 mmol)를 유리 압력 반응 용기에서 메탄올(1 mL) 중에 용해시키고, THF 중의 메틸아민 용액을 첨가하였다(2 N; 2 mL). 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열하고 나서, 진공 중에 농축시켰다. 오일을 2 mL CH2Cl2 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(20 mL)를 첨가하여 4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(N-메틸카르바미미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈이미드를 투명하고 연한 황갈색 고형물(140 mg)로서 침전시켰다.
실시예 6
하기 화합물들을 상기 실시예 5에서 설명된 절차와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure 112007041779953-PCT00062
Figure 112007041779953-PCT00063
Figure 112007041779953-PCT00064
Figure 112007041779953-PCT00065
Figure 112007041779953-PCT00066
실시예 7
N-(2- 메틸 -3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)- 페닐아미노 ]- 이미다조[1,2-a]피라진 -6-일-페닐)-3-피리딘-3-일}-아크릴아미드의 합성
Figure 112007041779953-PCT00067
3-피리딘-3-일아크릴산 (31 mg; 0.21 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (100 mg; 0.23 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.11 mL; 0.63 mmol), 및 DMF (3 mL)로 된 혼합물을 30분 동안 실온에 서 교반하였다. {4-[6-(3-아미노-2-메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온 (90 mg; 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다.
물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-3-피리딘-3-일-아크릴아미드를 엷은 갈색 고형물(50 mg)로서 얻었다.
실시예 8
하기 화합물들을 상기 실시예 7에 설명된 절차들과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure 112007041779953-PCT00068
Figure 112007041779953-PCT00069
실시예 9
생화학적 Btk 분석법
본 출원에 개시된 화합물들을 시험하는데 사용될 수 있는 한 가지 표준적인 생화학적 Btk 키나제 분석법에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다.
1X 셀 시그날링(Cell Signaling) 키나제 완충액(25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 5 mM 베타-글리세로포스페이트, 2 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2), 0.5 μM 프로메가(Promega) PTK 비오티닐화된 펩티드 기질 2, 및 0.01% BSA를 함유하되, Btk 효소는 없는 마스터 믹스를 준비하였다. 1X 셀 시그날링 키나제 완충액, 0.5 μM PTK 비오티닐화된 펩티드 기질 2, 0.01% BSA, 및 50 ng/웰 Btk 효소를 함유하고, Btk 효소가 있는 마스터 믹스를 준비하였다. Btk 효소는 다음과 같이 준비하였다: C-말단 V5 및 6x His 태그를 갖는 전장 인간 야생형 Btk(수탁 번호 NM-000061)를 pFastBac 벡터 내에 서브클로닝하여, 이 에피토프-태그된 Btk를 운반하는 바큘로바이러스를 만들었다. 인비트로젠(Invitrogen)의 간행된 프로토콜인 "백-투-백 바큘로바이러스 발현 시스템(Bac-to-Bac Baculovirus Expression Systems)"(Cat. No. 10359-016 및 No. 10608-016)에 상세하게 기재된 인비트로젠의 지침에 기초하여 바큘로바이러스를 생성시켰다. 3 계대(passage)의 바이러스를 사용하여 Sf9 세포를 감염시켜 재조합 Btk 단백질을 과발현시켰다. 그리고 나서, Ni-NTA 컬럼을 사용하여 Btk 단백질을 균질 정제하였다. 최종으로 얻은 단백질의 순도는 민감성 사이프로-루비(Sypro-Ruby) 염색에 기초하여, 95%보다 높았다. 5 mM ATP 수용액을 1 N NaOH를 이용하여 pH 7.4로 맞춘 50 mM 원액으로부터 준비하였다. 5% DMSO 중 화합물 1.25 μL를 96 웰 1/2 면적 코스타(Costar) 폴리스티렌 플레이트로 옮겼다. 화합물들을 하나씩, 11점 용량-반응 곡선(출발 농도는 10 μM; 1:2 희석)을 사용하여 시험하였다. 효소 없는 마스터 믹스(음성 대조군) 및 효소 있는 마스터 믹스를 18.75 L만큼 96 웰 1/2 면적 코스타 폴리스티렌 플레이트 중 적당한 웰에 옮겼다. 5 μL의 5 mM ATP를 96 웰 1/2 면적 코스타 폴리스티렌 플레이트 중 혼합물에 첨가하고, ATP의 최종 농도를 1 mM로 하였다. 실온에서 1시간 동안 반응물을 인큐베이션시켰다. 30 mM EDTA, 20 nM SA-APC, 및 1 nM PT66 Ab를 함유하는 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 1X 탐지 완충액으로 반응을 종결시켰다. 330 nm의 여기 필터, 665 nm의 방출 필터, 및 615 nm의 제2 방출 필터를 이용한 퍼킨 엘머 엔비전(Envision)을 이용한 시분해 형광을 사용하여 플레이트를 판독하였다. 이어서, IC50 값을 계산하였다.
실시예 10
라모스( Ramos ) 세포 Btk 분석법
본 출원에 개시된 화합물들을 시험하는데 사용될 수 있는 표준적인 세포성 Btk 키나제 분석법에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다.
라모스 세포를 37℃에서 1시간 동안 시험 화합물의 존재 하에 0.5 x 107 세포/ml의 밀도로 인큐베이션하였다. 그리고 나서, 37℃에서 5분 동안 10 ㎍/ml의 항-인간 IgM F(ab)2와 인큐베이션시킴으로써 세포를 자극하였다. 세포를 펠렛화하고, 용균시키고, 투명하게 된 용균액 상에서 단백질 분석법을 수행하였다. 각 샘플의 동일한 양의 단백질을 SDS-PAGE에 적용시키고, Btk 자가인산화를 측정하기 위한 항-포스포Btk(Tyr223) 항체(셀 시그날링 테크놀로지(Cell Signaling Technology) #3531) 또는 각 용균액 중 Btk의 총량을 대조하기 위한 항-Btk 항체(BD 트랜스덕션 랩스(BD Transduction Labs) #611116)를 이용하여 웨스턴 블럿팅을 수행하였다.
실시예 11
B-세포 증식 분석법
본 출원에 개시된 화합물들을 시험하는데 사용될 수 있는 표준적인 세포성 B-세포 증식 분석법에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다.
B-세포 단리 키트(밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotech) Cat #130-090-862)를 사용하여 8-16주 된 Balb/c 마우스의 비장으로부터 B-세포를 정제하였다. 시험 화합물을 0.25% DMSO 중에 희석시키고, 2.5 x 105개의 정제된 마우스 비장 B-세포와 30분 동안 인큐베이션한 후, 10 ㎍/ml의 항-마우스 IgM 항체(서던 바이오테크놀로지 어소시에이츠(Southern Biotechnology Associates) Cat #1022-01)를 첨가하고, 최종 부피를 100 μL로 하였다. 24시간 인큐베이션 후, 1 μCi의 3H-티미딘을 첨가하고, 다시 36시간 인큐베이션시킨 후, SPA[3H] 티미딘 혼입 분석 시스템(아머샴 바이오사이언스(Amersham Biosciences) #RPNQ 0130)에 대한 제조자의 프로토콜을 사용하여 수거하였다. SPA-비드에 기초한 형광을 마이크로베타 카운터(월러스 트리플렉스(Wallace Triplex) 1450, 퍼킨 엘머)에서 카운팅하였다.
실시예 12
T 세포 증식 분석법
본 출원에 개시된 화합물들을 시험하는데 사용될 수 있는 표준적인 T-세포 증식 분석법에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다.
팬 T-세포 단리 키트(밀테니 바이오텍 Cat #130-090-861)를 사용하여 8-16주 된 Balb/c 마우스의 비장으로부터 T-세포를 정제하였다. 시험 화합물을 0.25% DMSO 중에 희석시키고, 각각 10 ㎍/ml의 항-CD3(BD #553057) 및 항-CD28(BD #553294) 항체로 37℃에서 90분 동안 예비코팅된 바닥이 평형하고 투명한 플레이트에서 100 μL의 최종 부피로 2.5 x 105개의 정제된 마우스 비장 T-세포와 인큐베이션하였다. 24시간 인큐베이션 후, 1 μCi의 3H-티미딘을 첨가하고, 다시 36시간 인큐베이션시킨 후, SPA[3H] 티미딘 혼입 분석 시스템(아머샴 바이오사이언스 #RPNQ 0130)에 대한 제조자의 프로토콜을 사용하여 수거하였다. SPA-비드에 기초한 형광을 마이크로베타 카운터(월러스 트리플렉스 1450, 퍼킨 엘머)에서 카운팅하였다.
실시예 13
CD86 억제 분석법
본 출원에 개시된 화합물들을 시험하는데 사용될 수 있는 표준적인 B 세포 활성 억제 분석법에 대한 일반적인 절차는 다음과 같다.
전체 마우스 비장세포들을 적혈구 용균(BD 파밍젠(BD Pharmingen) #555899)에 의해 8-16주 된 Balb/c 마우스의 비장으로부터 정제하였다. 시험 화합물을 0.5% DMSO로 희석하고, 37℃에서 60분 동안 바닥이 평평하고 투명한 플레이트(팔콘(Falcon 353072)에서 200 μL의 최종 부피로 1.25 x 106개의 비장세포와 인큐베이션하였다. 그리고 나서, 15 ㎍/ml IgM(잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch) 115-006-020)을 첨가하여 세포를 자극하고, 37℃, 5% CO2 하에서 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 24시간 인큐베이션 후, 세포들을 투명한 원뿔형 바닥의 96 웰 플레이트에 옮기고, 1200 x g로 5분 동안 원심분리하여 펠렛화하였다. CD16/CD32(BD 파밍젠 #553142)로 세포를 예비블로킹한 후, CD19-FITC (BD 파밍젠 #553785), CD86-PE (BD 파밍젠 #553692), 및 7AAD (BD 파밍젠 #51-68981E)으로 삼중 염색하였다. BD 팩스칼리버(FACSCalibur) 상에서 세포를 분류하고, CD19+/7AAD- 군에 대해 게이팅하였다. 게이팅된 군에서의 CD86 표면 발현의 수준을 시험 화합물 농도에 대해 측정하였다.
실시예 14
B- ALL 세포 생존 분석법
다음은 생존 세포의 개수를 측정하기 위해 XTT 판독정보를 사용한 표준적인 B-ALL 세포 생존 연구의 절차이다. 이 분석법은 배양액 중 B-ALL 세포의 생존을 억제하는 능력에 대해 본 출원에 개시된 화합물들을 시험하는데 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 한 인간 B-세포 급성 림프모세포성 백혈병 세포주은 SUP-B15이며, 이는 ATCC로부터 입수가능한 인간 전-B-세포 ALL 세포주이다.
SUP-B15 전-B-ALL 세포를 5 x 105 세포/ml의 농도로 100 ㎕의 이스코브 배지와 20% FBS 중에서 여러 개의 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 플레이팅하였다. 그리고 나서, 시험 화합물을 0.4% DMSO의 최종 농도로 첨가하였다. 최대 3일까지 5% CO2로 37℃에서 세포를 인큐베이션하였다. 3일 후, 세포들을 시험 화합물을 함유하는 새로운 96 웰 플레이트로 1:3으로 분리하고, 다시 최대 3일까지 생장시켰다. 각각 24시간의 기간 후에 50 ㎕의 XTT 용액(로슈(Roche)을 레플리케이트 96 웰 플레이트들 중 하나에 첨가하고, 제조자의 지시에 따라 2, 4 및 20시간째에 흡광도 판독을 행하였다. 그리고 나서, DMSO만 처리된 세포에 대한 OD가 분석의 선형 범위(0.5-1.5) 내에 있는 판독값을 취하고, 화합물 처리된 웰들 중 생존 세포의 백분율을 DMSO만 처리된 세포들에 대해 측정하였다.
실시예 15
합성 실시예 1 내지 8에 개시된 화합물들을 본원(실시예 9)에 기재된 Btk 생화학 분석법으로 시험하였으며, 이들은 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였다. 이들 화합물들 중 일부는 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였다. 이들 화합물들 중 일부는 0.1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였다.
합성 실시예 1 내지 8에 개시된 화합물들 중 일부를 (실시예 11에 설명되어 있는 바와 같은) B-세포 증식 분석법으로 시험하였으며, 이들은 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였다. 이들 화합물들 중 일부는 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였다. 이들 화합물들 중 일부는 이 분석법에서 500 nM 이하의 IC50 값을 보였다.
10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보이는 이들 화합물들 중 일부는 T-세포 증식을 억제하지 않았고, 본원(실시예 12에 설명된 바와 같음)에 설명된 조건 하에서 분석되었을 때 5 마이크로몰 이상의 IC50 값을 가졌다.
실시예 1 내지 8에 개시된 일부 화합물들은 B-세포 증식 억제에 대한 이들 화합물들의 IC50 값보다 3배 이상, 일부 경우에는 5배 이상, 심지어는 10배 이상의 T-세포 증식 억제에 대한 IC50 값을 보였다.
실시예 1 내지 8에 개시된 화합물들 중 일부를 B 세포 활성 억제에 대한 분석법으로 시험(실시예 13에 설명된 조건 하에서)하였으며, 이들은 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였다. 이들 화합물들 중 일부는 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였다. 이들 화합물들 중 일부는 이 분석법에서 500 nM 이하의 IC50 값을 보였다.
실시예 1 내지 8에 개시된 화합물들 중 일부를 B-세포 백혈병 세포 생존 분석법으로(실시예 14에 설명된 조건 하에서) 시험하였으며, 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였다.
실시예 1 내지 8에 개시된 화합물들 중 일부는 생화학적 활성 및 세포에 기초한 활성 모두를 보였다. 예를 들어, 실시예 1 내지 8에 개시된 화합물들 중 일부는 본원(실시예 9)에 설명된 Btk 생화학 분석법에서 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였고, 본원(실시예 10, 11, 13 또는 14)에 설명된 세포에 기초한 분석법(T-세포 분석법 제외)들 중 적어도 하나에서 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였다. 이들 화합물들 중 일부는 본원(실시예 9)에 설명된 Btk 생화학 분석법에서 1 마이 크로몰 이하의 IC50 값을 보였고, 본원(실시예 10, 11, 13 또는 14)에 설명된 세포에 기초한 분석법(T-세포 분석법 제외)들 중 적어도 하나에서 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였다. 이들 화합물들 중 일부는 본원(실시예 9)에 설명된 Btk 생화학 분석법에서 0.1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였고, 본원(실시예 10, 11, 13 또는 14)에 설명된 세포에 기초한 분석법들(T-세포 분석법 제외) 중 적어도 하나에서 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였다.
생화학적 활성 및 세포에 기초한 활성 모두를 보이는 이들 화합물들 중 일부는 T-세포 증식을 보이지 않았다. 예를 들어, 실시예 1 내지 8에 개시된 화합물들 중 일부는 본원(실시예 9)에 설명된 Btk 생화학 분석법에서 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였고, 본원(실시예 10, 11, 13 또는 14)에 설명된 세포에 기초한 분석법들(T-세포 분석법 제외) 중 적어도 하나에서 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였으며, B-세포 증식 억제에 대한 IC50 값보다 3배 이상 높은 T-세포 증식 억제에 대한 IC50 값을 보였다. 이들 화합물들 중 일부는 본원(실시예 9)에 설명된 Btk 생화학 분석법에서 1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였고, 본원(실시예 10, 11, 13 또는 14)에 설명된 세포에 기초한 분석법들(T-세포 분석법 제외) 중 적어도 하나에서 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였으며, B-세포 증식 억제에 대한 IC50 값보다 5배 이상 높은 T-세포 증식 억제에 대한 IC50 값을 보였다. 이들 화합물들 중 일부 는 본원(실시예 9)에 설명된 Btk 생화학 분석법에서 0.1 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였고, 본원(실시예 10, 11, 13 또는 14)에 설명된 세포에 기초한 분석법들(T-세포 분석법 제외) 중 적어도 하나에서 10 마이크로몰 이하의 IC50 값을 보였으며, B-세포 증식 억제에 대한 IC50 값보다 10배 이상 높은 T-세포 증식 억제에 대한 IC50 값을 보였다.
일부 실시태양들이 보여지고 설명되었지만, 다양한 변형법 및 치환법들이 본 발명의 권리범위 및 취지를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 예를 들어, 청구항 구성 목적에 있어서, 본원에서 설명되는 청구항들이 그의 문자적 의미보다 더 좁은 임의의 방식으로 해석되도록 의도되어 있지 않으며, 그에 따라 명세서로부터의 예시적인 실시태양들이 청구항으로 읽혀지도록 의도되어 있지 않다. 따라서, 본 발명은 예시적인 방식으로 설명되어 있으며, 청구항의 권리범위에 대해 제한적이지 않다고 이해되어야 한다.

Claims (92)

  1. 하기 화학식 1의 화합물들로부터 선택된 하나 이상의 화학 물질, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 결정형, 킬레이트, 비공유결합 착물, 프로드럭 또는 그의 혼합물.
    <화학식 1>
    Figure 112007041779953-PCT00070
    상기 식 중,
    R1은 임의로 치환된 페닐렌, 임의로 치환된 피리딜리덴, 임의로 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐,
    Figure 112007041779953-PCT00071
    Figure 112007041779953-PCT00072
    로부터 선택되고,
    (상기 식 중, * 는 -L-G 기에 결합되는 지점을 나타내며, 절단된 결합은 아 미노기에 결합되는 지점을 나타내고; X1은 N 및 CR7로부터 선택되고; X2는 N 및 CR7로부터 선택되고; X3는 N 및 CR7로부터 선택되고; X1, X2 및 X3 중 하나 이하만이 N이고, R7은 수소, 히드록시, 시아노, 할로, 임의로 치환된 저급 알킬 및 임의로 치환된 저급 알콕시로부터 선택됨),
    L은 공유 결합, 임의로 치환된 C1-C4알킬렌, -O-, -O-(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)-, -(C=O)-, -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=O)-, (SO)-, -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(SO)-; (SO2)-, -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(SO2)-; -(C=NR9)- 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9)-로부터 선택되고 (여기서, R9은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택됨),
    G는 수소, 할로, 히드록시, 알콕시, 니트로, 임의로 치환된 알킬, -NR16R17, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되거나 (여기서, R16 및 R17은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택됨); 또는 L이 -(C=NR9)- 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9)로부터 선택된 경우에는, -R9 및 R16은 그들이 결합된 질소와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 추가적인 헤테로원자를 임의로 추가로 포함 하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 질소 함유 헤테로시클로알킬을 형성하고, R17은 수소, 임의로 치환된 아실, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    T, V 및 W는 C 및 N으로부터 선택되고, U는 -CH 및 N으로부터 선택되고, 단, T, U, V 및 W 중 하나 이하만이 N 이며,
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알콕시, 할로 및 히드록시로부터 선택되고, 단, A가 공유 결합이고, G가 -NR16R17이며 L이 -(C=NR9)- 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9)-로부터 선택되지 않는 경우 하나 이상의 R2, R3 및 R4가 수소가 아니며, 그것이 결합된 각 T, V 또는 W가 N인 경우 R2, R3 또는 R4는 존재하지 않고,
    Q는 하기 식으로부터 선택되며,
    Figure 112007041779953-PCT00073
    [상기 식 중,
    R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고,
    R12, R13, R14 및 R15은 각각 독립적으로
    수소,
    C1-C6 알킬,
    C1-C6 할로알킬,
    페닐,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬옥시)C1-C6 알콕시, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, 모노-(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노 및 아미노(C1-C6 알킬)로부터 선택됨),
    헤테로아릴, 및
    일치환, 이치환 및 삼치환된 헤테로아릴로부터 선택된 치환된 헤테로아릴 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, (C1-C6 알킬옥시)C1-C6 알콕시, C1-C6 퍼플루오로알킬, C1-C6 퍼플루오로알콕시, 모노-(C1-C6 알킬)아미노, 디(C1-C6 알킬)아미노 및 아미노(C1-C6 알킬)로부터 선택됨)으로부터 선택됨]
    A는 공유 결합 및 -(CH=CH)-로부터 선택되고,
    R5는 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고,
    R6는 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선 택된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 공유 결합인 하나 이상의 화학 물질.
  3. 제1항에 있어서, A가 -(CH=CH)-인 하나 이상의 화학 물질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R12, R13, R14, 및 R15가 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 것인 하나 이상의 화학 물질.
  5. 제4항에 있어서, R13이 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
    Figure 112007041779953-PCT00074
    이고, 여기서 R13은 수소 및 C1-C6 알킬로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 오르토-페닐렌, 메타-페닐 렌, 파라-페닐렌, 오르토-피리딜리덴, 메타-피리딜리덴, 파라-피리딜리덴,
    Figure 112007041779953-PCT00075
    으로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  8. 제7항에 있어서, R1이 오르토-페닐렌, 메타-페닐렌, 파라-페닐렌, 오르토-피리딜리덴, 메타-피리딜리덴, 및 파라-피리딜리덴으로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  9. 제8항에 있어서, R1이 파라-페닐렌 및 메타-페닐렌으로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  10. 제9항에 있어서, R1이 파라-페닐렌인 하나 이상의 화학 물질.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물들이 하기 화학식 2의 화합물들로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
    <화학식 2>
    Figure 112007041779953-PCT00076
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가
    페닐,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술파닐, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알킬 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
    피리딜,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피리딜 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로 아릴로부터 선택됨),
    피리미디닐,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피리미디닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
    피라지닐,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피라지닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
    피리다지닐,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피리다지닐 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
    옥사졸-2-일,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 옥사졸-2-일로부터 선택된 치환된 옥사졸-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
    2H-피라졸-3-일,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 2H-피라졸-3-일로부터 선택된 치환된 2H-피라졸-3-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알 콕시 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
    [1,2,3]티아디아졸-4-일,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 [1,2,3]티아디아졸-4-일로부터 선택된 치환된 [1,2,3]티아디아졸-4-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
    이속사졸-5-일,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 이속사졸- 5-일로부터 선택된 치환된 이속사졸-5-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
    4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
    4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-2-일,
    모노-, 디- 및 트리- 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-2-일로부터 선택된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로벤조푸란-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
    4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일,
    모노-, 디- 및 트리- 치환된 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일로부터 선택 된 치환된 4,5,6,7-테트라히드로-1H-인돌-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 인돌 고리의 아민 질소는 임의로 치환된 저급 알킬기로 임의로 치환됨),
    1H-인돌-2-일,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 1H-인돌-2-일로부터 선택된 치환된 1H-인돌-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 인돌 고리의 아민 질소는 임의로 치환된 저급 알킬기로 임의로 치환됨),
    1H-인돌-3-일,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 1H-인돌-3-일로부터 선택된 치환된 1H-인돌-3-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 인돌 고리의 아민 질소는 임의로 치환된 저급 알킬기로 임의로 치환됨),
    벤조푸란-2-일,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 벤조푸란-2-일로부터 선택된 치환된 벤조푸란-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
    벤조[b]티오펜-2-일,
    일치환, 이치환 및 삼치환된 벤조[b]티오펜-2-일로부터 선택된 치환된 벤조[b]티오펜-2-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할 로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택됨),
    퀴놀린-3-일, 및
    일치환, 이치환 및 삼치환된 퀴놀린-3-일로부터 선택된 치환된 퀴놀린-3-일 (여기서, 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택됨)
    중에서 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  13. 제12항에 있어서, R5가 페닐 및 치환된 페닐로부터 선택되며, 여기서 치환된 페닐은 일치환, 이치환 및 삼치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술파닐, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  14. 제13항에 있어서, R5가 일치환, 이치환 및 삼치환된 페닐로부터 선택된 치환된 페닐이며, 여기서 치환기는 독립적으로 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시 및 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  15. 제14항에 있어서, R5가 4-저급 알킬-페닐인 하나 이상의 화학 물질.
  16. 제15항에 있어서, R5가 4-tert-부틸-페닐인 하나 이상의 화학 물질.
  17. 제12항에 있어서, R5가 피리딜 및 일치환, 이치환 및 삼치환된 피리딜로부터 선택된 치환된 피리딜로부터 선택되며, 여기서 치환기는 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 할로, 저급 알콕시, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  18. 제17항에 있어서, R5가 피리드-3-일인 하나 이상의 화학 물질.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물들이 하기 화학식 3의 화합물들로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
    <화학식 3>
    Figure 112007041779953-PCT00077
    상기 식 중,
    X는 O, S, NR18, -CH=N-, 및 N=CH-로부터 선택되고;
    R18은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R20은 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 할로, C1-C6 알킬, C1-C2 할로알킬, C1-C2 할로알콕시, C1-C6 알콕시, 모노-(C1-C4 알킬)아미노, 디-(C1-C4 알킬)아미노, 및 아미노(C1-C4 알킬)로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환기를 나타낸다.
  20. 제19항에 있어서, X가 O, NR18, -CH=N-, 및 -N=CH로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  21. 제20항에 있어서, X가 O 및 NR18로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  22. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물들이 하기 화학식 4의 화합물들로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
    <화학식 4>
    Figure 112007041779953-PCT00078
    상기 식 중,
    Y 및 Z는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    R19는 수소, 히드록시, 저급 알킬, 술포닐, 임의로 치환된 아미노, 저급 알콕시, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알킬, 하나 이상의 할로로 치환된 저급 알콕시, 히드록시로 치환된 저급 알킬, 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R20은 수소, 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시, 및 히드록시로부터 선택된다.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, L이 공유 결합, -(C=O)-, -CH2-, -SO2-, -CH2(C=O)-, -CH(CH3)(C=O)-, -CH2CH2(C=O)-, -(C=NR9)-, 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9)-으로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  24. 제23항에 있어서, L이 -(C=O)-, -CH2-, -SO2-, -CH2(C=O)-, 및 -CH(CH3)(C=O)-으로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  25. 제24항에 있어서, L이 -(C=O)-인 하나 이상의 화학 물질.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, G가
    수소,
    히드록시,
    -NR16R17 ,
    임의로 치환된 헤테로시클로알킬,
    임의로 치환된 5,6-디히드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일,
    저급 알콕시, 및
    1H-테트라졸-5-일로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  27. 제26항에 있어서, G가
    수소,
    히드록시,
    N-메틸에탄올아미노,
    임의로 치환된 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일,
    임의로 치환된 모르폴린-4-일,
    임의로 치환된 피페라진-1-일, 및
    임의로 치환된 호모피페라진-1-일로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  28. 제27항에 있어서, G가
    수소,
    모르폴린-4-일,
    4-아실-피페라진-1-일,
    4-저급 알킬-피페라진-1-일,
    3-옥소-피페라진-1-일,
    호모피페라진-1-일, 및
    4-저급 알킬-호모피페라진-1-일로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, G가 -NR16R17 , 및 임의로 치환된헤테로시클로알킬로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  30. 제29항에 있어서, G가 임의로 치환된 모르폴린-4-일 및 임의로 치환된 피페라진-1-일로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  31. 제30항에 있어서, G가 모르폴린-4-일인 하나 이상의 화학 물질.
  32. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -(C=NR9)-, 및 -(임의로 치환된 C1-C4알킬렌)(C=NR9)-로부터 선택되는 것이고, G는 -NR16R17인 하나 이상의 화학 물질.
  33. 제32항에 있어서, R9가 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  34. 제33항에 있어서, R9가 수소 및 메틸로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인 하나 이상의 화학 물질.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 플루오로로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  37. 제36항에 있어서, R2가 메틸인 하나 이상의 화학 물질.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, R3 및 R4가 수소인 하나 이상의 화학 물질.
  39. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 플루오로로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  40. 제39항에 있어서, R3이 메틸인 하나 이상의 화학 물질.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, R2 및 R4가 수소인 하나 이상의 화학 물질.
  42. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 플루오로로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  43. 제42항에 있어서, R4가 메틸인 하나 이상의 화학 물질.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, R2 및 R3이 수소인 하나 이상의 화학 물질.
  45. 제22항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Y 및 Z가 CH인 하나 이상의 화학 물질.
  46. 제22항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R19가 수소 및 저급 알킬로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  47. 제46항에 있어서, R19가 수소, 이소-프로필, 및 tert-부틸로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  48. 제47항에 있어서, R19가 tert-부틸인 하나 이상의 화학 물질.
  49. 제19항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R20이 존재하지 않는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, T, V 및 W는 C이고, U는 -CH인 하나 이상의 화학 물질.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학 물질이 Btk 활성의 시험관 내 생화학 분석법에서 10 마이크로몰 이하의 IC50을 나타내는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  52. 제51항에 있어서, 하나 이상의 화학 물질이 Btk 활성의 시험관 내 생화학 분석법에서 1 마이크로몰 이하의 IC50을 나타내는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  53. 제52항에 있어서, 하나 이상의 화학 물질이 Btk 활성의 시험관 내 생화학 분석법에서 0.1 마이크로몰 이하의 IC50을 나타내는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학 물질이 B-세포 활성 억제 분석법에서 10 마이크로몰 이하의 IC50을 나타내는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  55. 제54항에 있어서, 하나 이상의 화학 물질이 B-세포 활성 억제 분석법에서 1 마이크로몰 이하의 IC50을 나타내는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  56. 제55항에 있어서, 하나 이상의 화학 물질이 B-세포 활성 억제 분석법에서 500 나노몰 이하의 IC50을 나타내는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학 물질이, B-세 포 증식 억제 분석법에서 하나 이상의 화학 물질이 나타내는 IC50 값보다 3배 이상 높은 T-세포 증식 억제 분석법에서의 IC50 값을 보이는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  58. 제57항에 있어서, 하나 이상의 화학 물질이, B-세포 증식 억제 분석법에서 하나 이상의 화학 물질이 나타내는 IC50 값보다 5배 이상 높은 T-세포 증식 억제 분석법에서의 IC50 값을 나타내는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  59. 제58항에 있어서, 하나 이상의 화학 물질이, B-세포 증식 억제 분석법에서 하나 이상의 화학 물질이 나타내는 IC50 값보다 10배 이상 높은 T-세포 증식 억제 분석법에서의 IC50 값을 나타내는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학 물질이 B-ALL세포 생존 분석법에서 10 마이크로몰 이하의 IC50을 나타내는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  61. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-4-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진- 8-일아미노}-벤조산;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-(5-{8-[4-(4-아세틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(N-메틸-히드록시에틸-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(N,N-디메틸-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(N-메틸-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(아미드)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-(5-{8-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-5-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-5-[8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-이미다조[1, 2-a]피라진-6-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    N-(5-{8-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-4-tert-부틸-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(5-{8-[4-(5,6-디히드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    (4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-4-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-페닐)-아세트산;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{5-[8-(4-{[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-메틸}-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[2-메틸-5-(8-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐아미노}-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-벤즈아미드;
    (3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-4-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-페닐)-아세트산;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-[2-메틸-5-(8-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-페 닐아미노}-이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{5-[8-(3-디메틸카르바모일메틸-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    2-(3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-4-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-페닐)-프로피온산;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-4-메톡시-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-5-{8-[4-(1-메틸-2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-4-플루오로-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(N-메틸히드록시에틸-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(N-메틸에틸-1-카르보닐)-페닐아미노]-이미 다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-{6-[5-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산;
    4-tert-부틸-N-(4-메틸-3-{8-[4-(N-메틸히드록시에틸-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-벤조산 에틸 에스테르;
    4-tert-부틸-N-(2-플루오로-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-니코틴아미드;
    [1,2,3]티아디아졸-4-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
    이속사졸-5-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
    피리딘-2-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
    6-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-이미다조[1, 2-a]피라진-6-일]-페닐}-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-3-[8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-이소프로필-N-{2-메틸-3-[8-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-벤즈아미드;
    6-히드록시-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-니코틴아미드;
    5-tert-부틸-옥사졸-2-카르복실산 (2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
    N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-4-메틸술파닐-벤즈아미드;
    4-(1H-이미다졸-2-일)-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-메탄술포닐-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    2-히드록시-6-메틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페닐아미노]-이미다 조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
    4-tert-부틸-N-{2-메틸-5-[8-(4-술파모일-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-벤즈아미드;
    N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-니코틴아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[8-(4-카르바미미도일-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N'-디메틸-카르바미미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(이미노-모르폴린-4-일-메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N-디메틸-카르바미미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(2-이미노-2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(N-메틸카르바미미도일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N'-디메틸-카르바미미도일)-페닐아미노]-이미다 조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[8-(4-카르바미미도일-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-{3-[8-(4-카르바미미도일메틸-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(N-메틸카르바미미도일메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N'-디메틸-카르바미미도일메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    4-tert-부틸-N-(3-{8-[4-(N,N-디메틸-카르바미미도일메틸)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-2-메틸-페닐)-벤즈아미드;
    벤조푸란-2-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
    N-(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-3-피리딘-3-일-아크릴아미드;
    퀴놀린-3-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
    1-메틸-1H-인돌-3-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아 미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드;
    1H-인돌-3-카르복실산(2-메틸-3-{8-[4-(모르폴린-4-카르보닐)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-아미드,
    6-tert-부틸-N-(2-메틸-3-{8-[4-(1-옥소-1-티오모르폴린-4-일)-페닐아미노]-이미다조[1,2-a]피라진-6-일}-페닐)-니코틴아미드;
    N-{3-[8-(3-아미노-페닐아미노)-이미다조[1,2-a]피라진-6-일]-2-메틸-페닐}-4-tert-부틸-벤즈아미드; 및
    테트라히드로-푸란-2-카르복실산(3-{6-[3-(4-tert-부틸-벤조일아미노)-2-메틸-페닐]-이미다조[1,2-a]피라진-8-일아미노}-페닐)-아미드로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화학 물질과 함께 담체, 아쥬반트, 및 부형제로부터 선택된 하나 이상의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약학적 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 조성물이 주사가능한 유체, 에어로졸, 크림, 겔, 정제, 환제, 캡슐제, 시럽, 안과 용액제, 및 경피용 패치로부터 선택된 형태로 제형화되는 제약학적 조성물.
  64. 제62항 또는 제63항에 기재된 제약학적 조성물; 및
    Btk 활성 억제에 반응성인 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 상기 조성물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키징된 제약학적 조성물.
  65. 제64항에 있어서, Btk 활성 억제에 반응성인 질환이 암인 패키징된 제약학적 조성물.
  66. 제65항에 있어서, Btk 활성 억제에 반응성인 질환이 알레르기성 장애, 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 급성 염증 반응으로부터 선택되는 것인 패키징된 제약학적 조성물.
  67. 유효량의 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화학 물질 또는 제62항 또는 제63항에 기재된 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, Btk 활성 억제에 반응성인 질환을 갖는 환자의 치료 방법.
  68. 제67항에 있어서, 환자가 인간인 치료 방법.
  69. 제67항에 있어서, 환자가 고양이 및 개로부터 선택되는 것인 치료 방법.
  70. 제67항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, Btk 활성 억제에 반응성인 질환이 암인 치료 방법.
  71. 제70항에 있어서, Btk 활성 억제에 반응성인 질환이 B-세포 림프종 및 백혈병인 치료 방법.
  72. 제67항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 상기 하나 이상의 화학 물질이 정맥내 투여, 근육내 투여 및 비경구 투여로부터 선택된 방법에 의해 투여되는 치료 방법.
  73. 제67항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 상기 하나 이상의 화학 물질이 경구 투여되는 치료 방법.
  74. 유효량의 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화학 물질 또는 제62항 또는 제63항에 기재된 제약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 급성 염증 반응, 및 알레르기성 장애로부터 선택된 질환을 갖는 환자의 치료 방법.
  75. 제74항에 있어서, 환자가 인간이 치료 방법.
  76. 제74항에 있어서, 환자가 고양이 및 개로부터 선택된 치료 방법.
  77. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 상기 하나 이상의 화학 물질이 정맥내 투여, 근육내 투여, 및 비경구 투여로부터 선택된 방법에 의해 투여되는 치료 방법.
  78. 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 상기 하나 이상의 화학 물질이 경구 투여되는 치료 방법.
  79. 화학요법제에 대한 암세포의 민감도를 상승시키기에 충분한 양의 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화학 물질 또는 제62항 또는 제63항에 기재된 제약학적 조성물을 화학요법제를 이용한 화학요법을 수행하고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 화학요법에 대한 암세포의 민감도를 상승시키는 방법.
  80. 제64항에 기재된 패키징된 제약학적 제제를 제공하는 것을 포함하며, 여기서 지침서가 패키징된 제약학적 조성물에 관한 금기사항 및 부작용 정보를 추가로 포함하는, Btk 활성 억제에 반응성인 질환에 대해 치료되는 환자의 치료적 순응도를 향상시키고 처방 실수를 감소시키는 방법.
  81. Btk를 발현하는 세포를 시험관 내에서 ATP 가수분해 수준을 탐지가능하게 감소시키는데 충분한 양의 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화학 물질과 접촉시키는 것을 포함하는, ATP 가수분해 억제 방법.
  82. 제81항에 있어서, 세포가 포유동물에 존재하는 것인 억제 방법.
  83. 제82항에 있어서, 포유동물이 인간인 억제 방법.
  84. 제82항에 있어서, 포유동물이 고양이 및 개로부터 선택된 억제 방법.
  85. 샘플을 Btk 활성을 탐지할 수 있는 조건 하에서 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화학 물질과 접촉시키고, 샘플에서의 Btk 활성 수준을 탐지하고, 그로부터 샘플 내의 Btk의 존재 또는 부재를 결정하는 것을 포함하는, 샘플 내에서의 Btk 존재를 결정하는 방법.
  86. Btk를 발현하는 세포를 시험관 내에서 B-세포 활성을 탐지가능하게 감소시키는데 충분한 양의 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화학 물질과 접촉시키는 것을 포함하는 B-세포 활성 억제 방법.
  87. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학 물질이 탐지가능한 신호를 제공하는 표지로 직접 또는 간접적으로 표지된 것인 하나 이상의 화학 물질.
  88. 제87항에 있어서, 표지가 방사성동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 입자, 화학발광 태그, 또는 특이적 결합 분자로부터 선택되는 것인 하나 이상의 화학 물질.
  89. Btk 활성 억제에 반응성인 질환을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화학 물질의 용도.
  90. 제89항에 있어서, Btk 활성 억제에 반응성인 질환이 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 급성 염증 반응, 및 알레르기성 장애로부터 선택되는 것인 용도.
  91. Btk 활성 억제에 반응성인 질환을 갖는 환자의 치료를 위한 약제에 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 기재된 하나 이상의 화학 물질을 포함시키는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법.
  92. 제91항에 있어서, Btk 활성 억제에 반응성인 질환이 암, 자가면역 질환, 염증성 질환, 급성 염증 반응, 및 알레르기성 장애로부터 선택된 것인 제조 방법.
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