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KR20070118193A - 페녹시프로필아민 화합물 - Google Patents

페녹시프로필아민 화합물 Download PDF

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KR20070118193A
KR20070118193A KR1020077026625A KR20077026625A KR20070118193A KR 20070118193 A KR20070118193 A KR 20070118193A KR 1020077026625 A KR1020077026625 A KR 1020077026625A KR 20077026625 A KR20077026625 A KR 20077026625A KR 20070118193 A KR20070118193 A KR 20070118193A
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piperidino
furan
alkyl
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아키라 니시야마
마사히로 보우가우치
마사노리 미노구치
야스노리 모리오
다카노부 구로이타
고우지 간자키
Original Assignee
미츠비시 웰파마 가부시키가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은 5-HT1A 수용체에 선택적인 친화성을 가지고, 동시에 안타고니스트 활성을 나타내 보이며, 또한 5-HT의 재취득을 저해하는 활성을 가지므로 항우울 효과를 신속하게 달성하는 항우울병 치료약으로 유용한 하기 화학식(I)로 표시되는 페녹시프로필아민 화합물, 그 광학 활성체 또는 의약상 허용 가능한 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007082094239-PAT00001
상기 식 중,
각 기호의 정의는 상세한 설명에 기재된 바와 같다.
페녹시프로필아민, 세로토닌, 5-HT, 우울증

Description

페녹시프로필아민 화합물{PHENOXYPROPYLAMINE COMPOUNDS}
본 발명은, 5-히드록시트립타민(5-HT) 신경전달에 작용하는 화합물에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 중추신경계에서의 5-히드록시트립타민 1A(5-HT1A) 수용체에 선택적인 친화성을 가지고, 동시에 안타고니스트 활성을 나타내 보이면서, 또한 5-HT의 재취득을 저해하는 활성을 가지는, 의약으로 유용한 신규 페녹시프로필아민화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 우울병 등의 치료약에 관한 것이다. 5-히드록시트립타민(5-HT)은 「세로토닌」이라고도 알려져 있다.
5-HT1A 수용체에 대하여 안타고니스트 활성을 나타내 보이고, 동시에 5-HT의 재취득을 저해하는 활성을 갖는 화합물로서, 예를 들면 1-(4-인돌릴옥시)-3-(4- (3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-2-프로판올 유도체(EP 0722941), 4-(4-플루오로페닐)-1-((6-(메틸아미노)인단-1-일)메틸)피페리딘 유도체(WO 95/33721), 3,6-디히드로-N-메틸-N-(5-클로로-2-피리딜)-4-(1-나프탈레닐)-1-(2H)피리딘프로판아민 유도체(미국 특허 제5472966), 3-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 유도체(WO 97/02269), S-(-)-N-(2-(3-(2-나프틸)피롤리디노)에 틸)-N-(2-피리딜)시클로헥산카르복사미드 유도체(WO 97/40038), (R)-3-(N-시클로펜틸-N-n-프로필아미노)-8-플루오로-5-(N-메틸카르바모일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 유도체(WO 96/33710), 3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질리덴)-1,3-디히드로인돌-2-온 유도체(WO 97/36867), (S)-1-(4-인돌릴옥시)-3-〔4-히드록시-4-(2-나프틸)피페리디노]프로판-2-올 유도체(WO 97/48698) 등이 알려져 있다.
또한, 특개소 62-116557호 공보에는, 세로토닌 수용체 및 무스카린형 아세틸콜린 수용체에 대한 결합능을 가지고, 노년 치매, 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매 등의 치료에 사용되는 2-히드록시-1-〔2-((2-옥소-4-피롤리디닐)메틸)페녹시]-3-(4-디페닐메틸-피페라진-1-일)프로판 등의 치환 벤질락탐류가 개시되어 있다.
여러가지 중추신경계 질환(예컨대, 우울병, 불안증 등)은, 신경전달물질인 노르아드레날린(NA) 및 5-히드록시트립타민(5-HT)의 장해가 원인이라고 생각된다. 즉, 5-HT 신경전달의 촉진은 주로 우울한 기분 기분 및 불안에 영향을 주는 한편, 노르아드레날린 신경전달의 촉진은 우울한 상태의 환자에게 발생하는 지체 증상에 영향을 주는 것으로 생각된다. 우울병의 처치에 가장 빈번히 사용되는 이미프라민, 데시프라민등의 약제는 이들(NA 및 5-HT)의 한쪽 또는 양방의 신경전달을 개선시킴으로써, 우울 상태의 환자에게 작용하는 것으로 생각되고 있다.
5-HT의 활성은, 많은 다른 타입의 정신장해에 관여하고 있다고 생각된다. 또한, 5-HT은 여러 상태(예컨대, 섭식 장해, 위장 장해, 심맥관계 조절 및 성적 행동)와도 연관이 있다. 그러나, 이미프라민, 데시프라민 등의 종래 항우울약은 항우울 효과 발현에 3∼4주간 또는 그 이상의 긴 시간이 걸린다고 하는 결점이 있어, 임상적으로 지장을 초래하고 있다. ·
지금까지, 항우울약의 효과 발현을 빠르게 하는 것, 또는 그 유효율을 향상시키는 것을 목적으로, 각종 약제의 병용이 검토되어 왔다(Journal of Clinical Psychiatry, Vo1. 57; Suppliment 7; pp25-31). 그 중에서, 선택적 세로토닌(5-HT) 재취득 저해제(selective serotonin reuptake inhibitor; SSRI)와 5-HTlA 안타고니스트인 핀돌롤을 병용함으로써, 임상학적 효과의 발현이 현저히 단축되는 것이 보고되었다(Journal of Clinical Psychopharmacology, Vo1. 17, No. 6, pp. 446-450). 한편, 뇌 내에서의 5-HT 방출량은, SSRI 단독으로는 그다지 증가하지 않지만, 5-HT1A 안타고니스트를 병용하면 현저히 증가하는 것으로 판단되었다(Neurochemical Research, Vo1. 21, No. 5, 1996, pp. 557-562). 이러한 가운데, 항우울약의 작용 발현에 관해서, 블리어(Blier)와 드 몽테뉴(de Montigny)에 의해서「5-HT 항진가설(亢進假設)」이 제창되었다 (Trends in Pharmaco1ogical Sciences, 1994, vo1. 15, pp. 220-226). 5-HT 항진가설이란, 「우울증약의 작용 기전은 종말부에서의 5-HT 방출 항진에 있다」고 하는 것으로, 지금까지의 항우울약은 단회로서는 5-HT 방출을 오히려 저하시키고, 연속 투여에 의해서 처음으로 5-HT 방출을 증가시켜, 항우울 효과가 발현된다고 하는 것이다. 따라서, 처음부터 뇌내의 5-HT 방출을 촉진하는 약물은 즉효성 항우울약이 될 수 있을 것으로 기대된다. 즉, 세로토닌 재취득 저해작용과 5-HT1A 안타고니스트 작용을 모두 가진 화합물은, 항우울 작용 발현이 빨라, 다시 말해서 즉효성 항우울약 이 될 수 있다고 생각된다.
본 발명의 목적은, 5-히드록시트립타민(5-HT) 수용체의 서브그룹, 즉 사람을 비롯한 포유동물의 중추신경계에서의 5-HT1A 수용체에 선택적인 친화성을 가지고, 동시에 안타고니스트 활성을 나타내 보이면서, 또한 5-HT의 재취득을 저해하는 활성을 나타내 보이는 화합물을 발견하는 것에 있다.
즉, 본 발명은, 항우울 작용 발현이 신속한, 즉 즉효성 항우울약을 제공하는 것과, 5-HT에 의해 중개되는 중추신경계 질환, 예를 들면 정신분열병, 불안신경증, 강박성 장해(OCD), 공항 장해, 사회 불안 장해, 계절성 감정 장해, 거식증, 과식증, 야뇨증, 소아다동증(小兒多動症), 외상성 스트레스 장해(PTSD), 노년 치매, 편두통, 뇌졸중, 알츠하이머병, 인지장해, 고혈압증, 위장장해, 섭취 장해(feeding disorders), 월경전 증후군(PMS), 체온조절 이상, 성적 이상 및 동통의 치료, 그리고 맥관계 이상, 약물 남용 등의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
본 발명자들은 예의 검토를 한 결과, 화학식(I)로 나타내는 신규 페녹시프로필아민 화합물, 그 광학 이성체 및 그 의약상 허용 가능한 염이, 5-히드록시트립타민 A(5-HTlA) 수용체에 선택적인 친화성을 가지고, 동시에 안타고니스트 활성을 나타내 보이면서, 또한 5-HT의 재취득을 저해하는 활성을 나타내 보이고, 상기 목 적에 합치하는 유용한 약제가 될 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또한, 본 발명자등은 상기 페녹시프로필아민 화합물의 합성 중간체인 하기 화학식(II) 및 (III)으로 나타내는 신규 화합물을 함께 발견하였다.
즉, 본 발명은 다음과 같다.
1. 하기 화학식(I)로 표시되는 페녹시프로필아민 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물.
[화학식 I]
Figure 112007082094239-PAT00002
상기 식 중,
실선과 점선으로 표시되는 결합은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
X는 수소 원자, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 아실옥시기 또는 옥소기를 나타낸다.
R1는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00003
(식 중, Y는 0 또는 S를 나타내고,
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내며,
Ar는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 탄화수소를 나타내고,
R2는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타내며,
R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타내고,
Z는 존재하지 않거나, 또는 -CH2-을 나타내며,
R6는 수소원자, 히드록시기, 아세타미드기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 시아노기 또는 탄소수 1∼8개의 알콕시기를 나타내고,
Y'는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 3∼8개의 시클로알킬렌기, 탄소수 1∼4개의 알킬렌옥시기 또는 탄소수 1∼8개의 알킬렌기를 나타낸다.)
R3는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
V는 -CH2-, -O-, -S- 또는 식 -N(R4)-을 나타낸다.
(식중, R4는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타낸다.)
W는 존재하지 않거나, 또는 -CH2- 또는 -C(=O)-을 나타낸다. 또는, V와 W는 결합하지 않고, V와 W가 함께 수소원자를 나타낸다.
R7는 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬기, 아실기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 복소 고리기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 축합 복소 고리기, 탄소수 1∼4개의 알킬술포닐기 또는 식 -Q-R9을 나타낸다.
(식중, Q은 -C(=O)-, -C(=S)-, -CH2- 또는 -S(=O)2-을 나타낸다.
R9는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00004
또는 -NH-NH-R15
(식중, R10, Rl1은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.
R12는 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기 또는 아실기를 나타낸다.
R16는 수소원자, 페닐기, 탄소수 1∼4개의 알킬기, 탄소수 1∼2개의 할로겐화알킬기, 할로겐원자, 탄소수 2∼4개의 알케닐기, 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬 기, 알콕시알킬기, 알킬옥시카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, 아세타미드기, 카르복실기, 아실기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬옥시기, 알킬티오기 또는 시아노기를 나타낸다.)
또는, R7과 W가 결합하여, 하기 식
Figure 112007082094239-PAT00005
(식중, E는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
Q'는 치환기를 갖고 있어도 좋은, 질소원자 및 산소원자로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로원자를 고리 중에 1∼2개 갖는 4∼7원의 복소고리를 나타낸다.)
로 표시되는 고리를 형성해도 좋고, 이 경우의 V는 수소원자를 나타낸다.
Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 할로겐원자, 아실기, 니트로기 또는 아미노기를 나타낸다.
다만, V와 W가 직접 결합하지 않고, V와 W가 함께 수소원자를 나타내 보이는 경우, R7은 식 -CO-R9(식중, R9는 상기 정의한 바와 같다.)이 아니다.
2. 하기 화학식(I)로 표시되는 상기 1에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물.
화학식 I
Figure 112007082094239-PAT00006
상기 식 중,
실선과 점선으로 표시되는 결합은 이중결합을 나타낸다.
X는 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 아실옥시기 또는 옥소기를 나타낸다.
R1는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00007
(식중, Y는 0 또는 S를 나타낸다.
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2을 나타낸다.
Ar는 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤젠 또는 나프탈렌을 나타낸다.
R2는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타낸다.
R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타낸다.
Z는 존재하지 않거나, 또는 -CH2-을 나타낸다.
R6는 수소원자, 히드록시기, 아세타미드기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 시아노기 또는 탄소수 1∼8개의 알콕시기를 나타낸다.)
R3는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 할로겐원자를 나타낸다.
V는 -CH2-,-O-, -S- 또는 식 -N(R4)-을 나타낸다.
(식중, R4는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타낸다. )
W는 존재하지 않거나, 또는 -CH2- 또는 -C(=O)-을 나타낸다. 또는, V와 W는 결합하지 않고, V와 W가 함께 수소원자를 나타낸다.
R7는 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬기, 아실기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 복소 고리기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 축합 복소 고리기, 탄소수 1∼4개의 알킬술포닐기 또는 식 -Q-R9을 나타낸다.
(식중, Q은, -C(=O)-, -C(=S)-, -CH2- 또는 -S(=O)2-를 나타낸다.
R9는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00008
또는 -NH-NH-R15
(식중, R10 및 Rl1은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.
R12는 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기 또는 아실기를 나타낸다.
R15는 수소원자, 페닐기, 탄소수 1∼4개의 알킬기, 탄소수 1∼2개의 할로겐화 알킬기, 할로겐원자, 탄소수 2∼4개의 알케닐기, 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알킬옥시카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, 아세타미드기, 카르복실기, 아실기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬옥시기, 알킬티오기 또는 시아노기를 나타낸다.)
Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 할로겐원자, 아실기, 니트로기 또는 아미노기를 나타낸다.
다만, V와 W가 직접 결합하지 않고, V와 W가 함께 수소원자를 나타내는 경우, R7는 식 -CO-R9 (식중, R9은 상기 정의한 바와 동일하다.)이 아니다.
3. 화학식(I)에 있어서, 각 기호의 정의가 다음과 같은 상기 2에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물.
실선과 점선으로 표시되는 결합은 이중결합을 나타낸다. X는 히드록시기를 나타낸다.
R1는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00009
(식중, R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다.
Z는 존재하지 않는다.
R6는 수소원자를 나타낸다. )
R3는 수소원자 또는 탄소수 1∼4개의 알킬기를 나타낸다.
V는 -CH2-,-O-, -S- 또는 -N(R4)-을 나타낸다.
(식중, R4는 수소원자, 탄소수 1∼6개의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타낸다. )
W는 존재하지 않는다.
R7는 다음 식으로 나타내는 기 또는 식 -CO-R9을 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00010
(식중, R8는 수소원자, 페닐기, 탄소수 1∼4개의 알킬기, 탄소수 1∼2개의 할로겐화알킬기, 할로겐원자, 탄소수 2∼4개의 알케닐기, 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알킬옥시카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, 아세타미드기, 카르복실기, 아실기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬옥시기, 알킬티오기 또는 시아노기를 나타낸다.
R9는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00011
(식중, R10 및 Rl1은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.
R12는 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기 또는 아실기를 나타낸다.))
Ra, Rb, Rc는 각각 수소원자를 나타낸다.
4. 하기 화학식(I')로 표시되는 상기 2 또는 3에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물.
[화학식 I']
Figure 112007082094239-PAT00012
(식중, 각 기호는 상기 2에서와 동일하다.)
5. (1) 1-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조 (b)푸란-2-일카르보닐)피롤리딘,
(2) 4-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일카르보닐)모르폴린,
(4) 4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드,
(12) 1-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)피롤리딘,
(13) 4-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)모르폴린,
(15) 4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-1-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드,
(17) 4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드,
(20) 4-(7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일카르보닐)모르폴린,
(21) 7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드,
(27) 4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸-1H-인돌-2-카르복사미드,
(30) 4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸-1-메틸인돌-2-카르복사미드,
(35) 1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(37) 1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(38) 1-(2-(5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(39) 1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-7-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(42) 1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-lH-인돌-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(44) 1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(48) 1- (2- (5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-7-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(81) 3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올,
(88) 1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올, 및
(93) 3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-1-(2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
로 이루어진 군 중에서 선택되는 상기 2에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물.
6. 하기 화학식(I)로 표시되는 상기 1에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물.
화학식 I
Figure 112007082094239-PAT00013
상기 식 중,
실선과 점선으로 표시되는 결합은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
X는 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기 또는 아실옥시기를 나타낸다.
R1는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00014
(식중, m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2을 나타낸다. Ar는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 탄화수소를 나타낸다.
R2는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타낸다.
R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타낸다.
Z는 존재하지 않거나, 또는 -CH2-을 나타낸다.
R6는 수소원자, 히드록시기 또는 탄소수 1∼8개의 알콕시기를 나타낸다.
Y'는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 3∼8개의 시클로알킬렌기, 탄소수 1∼4개의 알킬렌옥시기 또는 탄소수 1∼8개의 알킬렌기를 나타낸다.)
R3는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 할로겐원자를 나타낸다. R7와 W가 결합하여 하기 식
Figure 112007082094239-PAT00015
(식중, E는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
Q'는 치환기를 갖고 있어도 좋은, 질소원자 및 산소원자로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로원자를 고리 중에 1∼2개 갖는 4∼7원의 복소고리를 나타낸다.)
으로 표시되는 고리를 형성하고, V는 수소원자를 나타낸다.
Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 할로겐원자, 아실기, 니트로기 또는 아미노기를 나타낸다.
7. 화학식(I)에 있어서, 각 기호의 정의가 다음과 같은 상기 6에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물.
식
Figure 112007082094239-PAT00016
으로 표시되는 기는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00017
(식중, E는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
q는 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
R4', R7', R8'는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 치환기 를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타낸다.)
기타 기호의 정의는 상기 6에서와 동일하다.
8. 화학식(I)에 있어서, 각 기호의 정의가 다음과 같은 상기 6에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물.
실선과 점선으로 표시되는 결합은 이중결합을 나타낸다.
X는 히드록시기를 나타낸다.
R1는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00018
(식중, R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다.
Z는 존재하지 않는다.
R6는 수소원자를 나타낸다. )
R3는 수소원자 또는 탄소수 1∼4개의 알킬기를 나타낸다.
식
Figure 112007082094239-PAT00019
으로 표시되는 기는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00020
(식중, q은 1을 나타낸다.
R4'는 수소원자 또는 탄소수 1∼4개의 알킬기를 나타낸다.)
Ra, Rb, Rc는 각각 수소원자를 나타낸다.
9. 화학식(I'')으로 표시되는 상기 6에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물.
[화학식 I'']
Figure 112007082094239-PAT00021
(식중, 각 기호의 정의는 상기 6에서와 동일하다.)
10. (306) 5-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-1,3-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
(307) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(308) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(309) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질 리덴)-γ-부티로락톤,
(310) α-(2' - (3- (4- (3-플루오로-4-메틸페닐)피페리디노)-2-히드록시프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(311) α-(2'-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-2-히드록시프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(312) α-(2'-(3-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리디노)-2-히드록시프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(313) α-(2'-(3-(4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페리디노)-2-히드록시프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(314) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-1-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(315) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-δ-발레로락톤,
(316) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-발레로락톤,
(319) 3-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-2-피롤리돈,
(322) 3-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-1-메틸-2-피롤리돈, 및
(325) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필 옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤
으로 이루어진 군 중에서 선택되는 상기 6에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물.
11. 상기 1에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는 의약.
12. 우울병 치료약인 상기 11에 기재된 의약.
13. 상기 1에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물로 이루어진 군 중에서 선택되는 적어도 하나 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 의약 조성물.
14. 우울병 치료용인 상기 13에 기재된 의약 조성물.
15. 상기 1에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는, 선택적 세로토닌 재취득 저해작용을 갖는 5 HT1A 길항제.
16. 상기 1에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 포함하는, 5 HT1A 길항작용을 갖는 선택적 세로토닌 재취득 저해제.
17. 하기 화학식(II)로 표시되는 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물.
[화학식 II]
Figure 112007082094239-PAT00022
상기 식 중,
X는 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기 또는 아실옥시기 또는 옥소기를 나타낸다.
R1는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00023
(식중, Y는 0 또는 S를 나타낸다.
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2을 나타낸다.
Ar는 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤젠 또는 나프탈렌을 나타낸다.
R2는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타낸다.
R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타낸다.
Z는 존재하지 않거나, 또는 -CH2-을 나타낸다.
R6는 수소원자, 히드록시기, 아세타미드기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 시아노기 또는 탄소수 1∼8개의 알콕시기를 나타낸다.)
R3는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 할로겐원자를 나타낸다
V는 -CH2-,-O-,-S- 또는 식 -N(R4)-을 나타낸다.
(식중, R4는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타낸다.)
W는 존재하지 않거나, 또는 -CH2- 또는 -C(=O)-을 나타낸다. 또는, V와 W는 결합하지 않고, V와 W가 함께 수소원자를 나타낸다. R14는 수소원자 또는 탄소수 1∼4개의 알킬을 나타낸다.
Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 할로겐원자, 아실기, 니트로기 또는 아미노기를 나타낸다.
18. 하기 화학식(III)으로 표시되는 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물.
[화학식 III]
Figure 112007082094239-PAT00024
상기 식 중,
R는 수소원자, 탄소수 1∼4개의 알킬기, 아릴기 또는 2,3-에폭시프로판-1-일기를 나타낸다.
실선과 점선으로 표시되는 결합은 이중결합 또는 단일결합을 나타낸다.
E는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
R3는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 할로겐원자를 나타낸다.
Q'는 치환기를 갖고 있어도 좋은, 질소원자 및 산소원자로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로원자를 고리 중에 1∼2개 갖는 4∼7원의 복소고리를 나타낸다.
Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 할로겐원자, 아실기, 니트로기 또는 아미노기를 나타낸다.
19. 화학식(III)에 있어서, 각 기호의 정의가 다음과 같은, 상기 18에 기재된 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물.
하기 식
Figure 112007082094239-PAT00025
으로 표시되는 기는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00026
(식중, E는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
q는 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
R4', R7', R8'는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 치환기 를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타낸다.)
기타 기호의 정의는 상기 18에서와 동일하다.
화학식(I), (I'), (I''), (II) 및 (III)에 있어서의 각 기의 정의 및 구체예는 이하에 제시한다.
X에서의 아실옥시기로는, 예컨대 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부틸옥시, 벤조일옥시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세톡시를 들 수 있다.
Ar, R2, R5, Rl0, Rl1, R12, R4', R7', R8'에 있어서의 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기의「아릴기」로는, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸(예컨대, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일 등), 인다닐(예컨대, 인단-5-일 등), 인데닐(예컨대, 인덴-5-일 등) 등을 들 수 있고, 페닐, 나프틸이 바람직하고, 이들은 동일하거나 또는 다른 하기 치환기로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 좋다. 이들 아릴기의 이중결합은 수소원자가 부가하여 있어도 좋다. 「치환기」로는, 예컨대 할로겐원자(예컨대, 염소원자, 불소원자 등), 트리플루오로메틸, 탄소수 1∼4의 알킬기(직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등), 탄소수 1∼4의 알콕시기(직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등), 아릴기(예컨대, 페닐 등), 아랄킬기(예컨대, 벤질 등), 옥소기, 알콕시알킬기(예컨대, 메톡시에틸 등) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염소원자, 불소원자, 트리플루오로메 틸, 메틸, 메톡시, 페닐, 벤질, 옥소, 메톡시에틸 등을 들 수 있다.
R5에 있어 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기의 바람직한 구체예로는, 나프틸(1-나프틸, 2-나프틸), 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4- 또는 3,4-디메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 6-메톡시나프틸-2-일, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 2,5-디클로로페닐, 4-클로로-3-트리플루오로페닐 등을 들 수 있다.
Ar에 있어 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 탄화수소의「방향족 탄화수소」로는, 예컨대 벤젠, 나프탈렌 등을 들 수 있고, 이들은 동일하거나 또는 다른 하기 치환기로 1 또는 2이상 치환되어 있어도 좋다. 「치환기」로는, 예컨대 할로겐원자(예컨대, 염소원자, 불소원자 등), 트리플루오로메틸, 탄소수 1∼4의 알킬기(직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등),탄소수 1∼4의 알콕시기(직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등), 아릴기(예컨대, 페닐 등), 아랄킬기(예컨대, 벤질 등), 옥소기, 알콕시알킬기(예컨대, 메톡시에틸 등) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염소원자, 불소원자, 트리플루오로메틸, 메틸, 메톡시, 페닐, 벤질, 옥소기, 메톡시에틸 등을 들 수 있다.
R2, R5에 있어 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기의「방향족 복 소 고리기」로는, 예컨대 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피리미디닐, 인돌릴(예컨대, 인돌-2-일, 인돌-6-일, 인돌-5-일 등),벤조(b)티에닐(예컨대, 벤조(b)티오펜-2-일, 벤조(b)티오펜-5-일, 2,3-디히드로벤조(b)티오펜-6-일, 2,3-디히드로벤조(b)티오펜-5-일 등), 벤조(b)푸릴(예컨대, 벤조(b)푸란-2-일, 벤조(b)푸란-5-일, 벤조(b)푸란-6-일, 2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일, 2,3-디히드로벤조(b)푸란-4-일, 3,4-디히드로-2H-벤조(b)푸란-6-일, 2,3-디히드로벤조(b)푸란-6-일 등), 3,4-메틸렌디옥시페닐, 벤즈이미다졸릴(예컨대, 2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일 등), 1,4-벤조디옥사닐(예컨대, 1,4-벤조디옥산-6-일 등), 크로마닐(예컨대, 크로만-6-일, 크로만-7-일 등), 인돌리닐(예컨대, 인돌린-5-일 등), 크로메닐(예컨대, 2H-크로멘-6-일, 2H-크로멘-7-일 등),벤조(b)티이닐(예컨대, 3,4-디히드로-2H-벤조(b)티이닐-7-일, 3,4-디히드로-2H-벤조(b)티인-6-일 등), 벤조이소옥사졸릴(예컨대, 벤조이소옥사졸-5-일, 벤조(d)이소옥사졸-5-일 등), 벤조(c)푸릴(예컨대, 1,3-디히드로벤조(c)푸란-5-일 등), 이소크로마닐(예, 이소크로만-7-일, 이소크로만-6-일 등), 퀴놀리닐(예, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-6-일 등), 3,4-디히드로-2H-벤조(b)옥신-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조(c)옥신-6-일, 이소인돌리닐(예컨대, 이소인돌린-5-일 등), 이소퀴놀리닐(예컨대, 이소퀴놀린-6-일 등) 등을 들 수 있고, 이들은 동일하거나 또는 다른 하기 치환기로 1∼3개 치환되어 있어도 좋다.
이들「치환기」로는, 예컨대 할로겐원자(예컨대, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등), 할로알킬(예컨대, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸등), 탄소수 1∼4개의 알킬(직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨대 메틸, 에틸, 프로 필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸 등), 탄소수 1∼8개의 알콕시(직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 등), 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 각 알킬이 탄소수 1∼4개인 모노 또는 디알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 등), 아실(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등), 탄소수 2∼6개의 알케닐(예컨대, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 3-프로페닐 등), 탄소수 2∼6개의 알키닐(예컨대, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등), 페닐, 페녹시, 벤질옥시, R'-S(O)t- (식중, R'은 탄소수 1∼4개의 알킬을 나타내고, t는 0, 1 또는 2을 나타낸다.), Ph-S(O)t- (식중, Ph는 페닐을 나타내고, t는 0, 1 또는 2를 나타낸다.), 카르바모일, N,N-디알킬카르바모일(예컨대, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일 등), 옥소 등을 들 수 있고, 탄소수 1∼4개의 알킬이 바람직하다.
X, R6, R12, Ra, Rb, Rc 에서 탄소수 1∼8개의 알콕시기는 직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1∼4개의 알콕시를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 메톡시이다.
R3, Ra, Rb, Rc에서의 할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이며, 바람직하게는 불소원자, 염소원자이다.
R3, R4, R10, Rl1, R12, Ra, Rb, Rc, R4', R7', R8'에 있어 탄소수 1∼18개의 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 헥사데실, 옥타데실 등을 들 수 있다. 바람직하게는, R3, R10, R11, R12, Ra, Rb, Rc, R4', R7', R8'에 있어, 탄소수 1∼4개의 알킬기, R4에 있어 탄소수 1∼6개의 알킬기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소부틸을 들 수 있다.
R8, R15에 있어 탄소수 1∼4개의 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필을 들 수 있다.
R7, R12, Ra, Rb, Rc에서의 아실기로는, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 벤조일 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 탄소수 2∼3개의 아실기(예컨대, 아세틸)이다.
R4, R10, R11, R4', R7' 및 R8'에 있어 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기의 「아랄킬기」란, 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬에 페닐기가 치환된 기를 나타내며, 예컨대, 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-페닐프로필, 4-페닐부틸, 3-페닐부틸, 2-페닐부틸, 1-페닐부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 벤질을 들 수 있으며, 이 들은 동일하거나 또는 다른 하기 치환기로 1 또는 2 개 이상 치환되어 있어도 좋다. 이들 치환기로는 할로겐원자(예컨대, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등), 할로알킬(예컨대, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등), 탄소수 1∼4개의 알킬(직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸 등), 탄소수 1∼8개의 알콕시(직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 벤질옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 등), 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노 등을 들 수 있다. R4', R7', R8'에 있어 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬로는, 예컨대, 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 1-페닐프로필, 4-페닐부틸, 3-페닐부틸, 2-페닐부틸, 1-페닐부틸 등을 들 수 있고, 벤질이 바람직하다.
R8, R15에 있어 탄소수 1∼2개의 할로겐화알킬기로는, 예컨대 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸이다.
R8, R15에 있어서의 할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이며, 바람직하게는 불소원자, 염소원자를 들 수 있다.
R8, R15에 있어 탄소수 2∼4개의 알케닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨 대 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소프로페닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 비닐, 1-프로페닐, 이소프로페닐을 들 수 있다.
R8, R15에 있어 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬기로는, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 2-히드록시-1-메틸에틸, 1,2-디히드록시-1-메틸에틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시메틸을 들 수 있다.
R8, R15의 알콕시알킬기에 있어, 「알콕시」부는 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시이며, 「알킬」부는 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬이며, 예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필옥시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시메틸을 들 수 있다.
R8, R15의 알킬옥시카르보닐기에 있어, 「알킬옥시」부는 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬옥시이며, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐을 들 수 있다.
R8, R15에 있어 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기로는, 동일하거나 또는 다른 탄소수 1 또는 2의 알킬로 1 또는 2개 치환되어 있어도 좋은 아미노를 들 수 있고, 바람직하게는, 예컨대 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸아미노, 디메틸아미노를 들 수 있다.
R8, R15에 있어 아실기로는, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세틸을 들 수 있다.
R8, R15에 있어 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬옥시기로는, 탄소수 1∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형인 것이 바람직하고, 이들은 동일하거나 또는 다른 하기 치환기로 1 또는 2개 이상 치환되어 있어도 좋다. 이들「치환기」로는, 예컨대 불소원자, 염소원자 등을 들 수 있고, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸옥시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시, 2,2,2-트리플루오로에틸옥시를 들 수 있다.
R8, R15에 있어서의 알킬티오기는, 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형이며, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오를 들 수 있다.
R7에 있어 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형이며, 예컨대 1-히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1-히드록시에틸을 들 수 있다.
R7에 있어 탄소수 1∼4개의 알킬술포닐기는 직쇄형 또는 분지쇄형이며, 예컨대 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에틸술포닐을 들 수 있다.
R7에 있어 치환기를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 복소 고리기로는 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군 중에서 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5∼6원의 복소고리기를 들 수 있고, 예컨대 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 푸라잔, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 옥사졸린, 티아졸린, 이미다졸린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피란 등으로부터 유도되는 기를 들 수 있다. 바람직하게는, 티오펜, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,3,4-옥사디아졸 등으로부터 유도되는 기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 옥사졸, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,3,4-옥사디아졸 등으로부터 유도되는 기를 들 수 있다. 이들은 동일하거나 또는 다른 하기 치환기로 1 또는 2개 치환되어 있어도 좋다.
이들 치환기로는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기(예컨대, 할로겐원자, 아미노, 니트로, 히드록시, 탄소수 1∼4개의 알킬, 탄소수 1∼4개의 알콕시 등의 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐 또는 나프틸 등), 탄소수 1∼18개의 알킬기(상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급 부틸, 이소부틸 등), 탄소수 1∼2개의 할로겐화알킬기(상기와 동일), 탄소수 1∼8개의 알콕시기(상기와 동일하며, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 등), 할로겐원자(예컨대, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자), 탄소수 2∼4개의 알케닐기(예컨 대, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소프로페닐 등), 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬기(예컨대, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸 등), 알콕시알킬기(예컨대, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필옥시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸등), 알킬옥시카르보닐기(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로필옥시카르보닐, 부틸옥시카르보닐 등), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기(예컨대, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 등), 아실기(예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등), 아세타미드기, 카르복실기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬옥시기(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸옥시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로메톡시 등), 알킬티오기(예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 등), 시아노기 등을 들 수 있다.
R7에 있어 치환기를 갖고 있어도 좋은 축합 복소 고리기로는 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤족사졸, 벤조티아졸, 1,2-벤조이소옥사졸, 1,2-벤조이소티아졸, 벤즈이미다졸린 등으로부터 유도된 기를 들 수 있고, 벤족사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일이 바람직하다. 이들은 동일하거나 또는 다른 하기 치환기로 1 또는 2 이상 치환되어 있어도 좋다. 이들 치환기로는, 예컨대 할로겐원자(예컨대, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등), 할로알킬기(예컨대, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등), 탄소수 1∼4개의 알킬기(직쇄형 또는 분지쇄형이며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸 등),탄소수 1∼8개의 알콕시 기(직쇄형 또는 분지쇄형이며, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시등), 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 등을 들 수 있다.
R6에 있어서의 알콕시카르보닐기로는, 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨대 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에톡시카르보닐을 들 수 있다.
R14에 있어 탄소수 1∼4개의 알킬기는 직쇄형 또는 분지쇄형으로, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급 부틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸을 들 수 있다.
R10, Rl1에 있어 알콕시기로는, 직쇄형 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼4, 바람직하게는 1 또는 2의 알콕시를 들 수 있고, 예컨대 메톡시, 에톡시 등을 들 수 있으며, 메톡시가 바람직하다.
Y'에 있어 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 3∼8개의 시클로알킬렌기의「시클로알킬렌기」로는, 예컨대 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 시클로옥틸렌 등을 들 수 있고, 상기 치환기로는, 예컨대 탄소수 1∼4개의 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸 등), 탄소수 1∼8개의 알콕시기(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 등), 히드록시기, 옥소기 등을 들 수 있다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 3∼8개의 시클로알킬렌으로는, 예컨대 2-메톡시시클로펜틸렌, 2-메틸시클로헥실렌, 2,6-디메틸시클로헥실렌, 3-에틸시클로헵틸렌, 3-히드록시시클로헵틸렌 등을 들 수 있고, 2,6-디메틸시클로헥실렌이 바람직하다.
Y'에 있어 탄소수 1∼8개의 알킬렌기로는 직쇄형 또는 분지쇄형이며, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 에틸메틸렌, 디에틸메틸렌, 1-에틸에틸렌, 2-에틸에틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 3-메틸트리메틸렌, 3,3-디메틸트리메틸렌, 1-에틸트리메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 3-에틸트리메틸렌 등을 들 수 있고, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌이 바람직하다.
Y'에 있어 탄소수 1∼4개의 알킬렌옥시기로는 직쇄형 또는 분지쇄형이며, 예컨대 메틸렌옥시, 에틸렌옥시, 트리메틸렌옥시, 테트라메틸렌옥시, 메틸메틸렌옥시, 디메틸메틸렌옥시, 1-메틸에틸렌옥시, 2-메틸에틸렌옥시, 1,1-디메틸에틸렌옥시, 2,2-디메틸에틸렌옥시, 에틸메틸렌옥시, 1-에틸에틸렌옥시, 2-에틸에틸렌옥시, 1-메틸트리메틸렌옥시, 2-메틸트리메틸렌옥시, 3-메틸트리메틸렌옥시 등을 들 수 있고, 에틸렌옥시가 바람직하다. 여기서 말하는 알킬렌옥시기는 -RO-, -OR- 모두(식 중, R는 탄소수 1∼4개의 알킬렌을 나타낸다; 예컨대, 에틸렌옥시는 -CH2CH2O-, -OCH2CH2- 모두)을 의미한다.
Q'에 있어 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소원자 및 산소원자로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로원자를 고리 중에 1∼2개 갖는 4∼7원의 복소고리로는, 예컨대 3,5-디히드로이미다졸, 이미다졸리딘, 피롤리딘, 옥사졸리딘, 옥세탄, 옥솔란, 옥산, 퍼히드로아제핀, 이미다졸리딘, 옥세판, 아세티딘 등으로부터 유도된 기를 들 수 있다. 이들 치환기로는, 예컨대 탄소수 1∼18개의 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸 등), 탄소수 2∼4개의 알콕시알킬기(예컨대, 2-메톡시에틸 등), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기(상기와 같음, 예컨대 페닐 등), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기(상기와 같음, 예컨대 벤질 등), 옥소기, 티옥소기 등을 들 수 있다. 상기 복소 고리기의 구체예로는 3,5-디히드로-2-메틸이미다졸, 3,5-디히드로-2,3-디메틸이미다졸, 3,5-디히드로-2-메틸-3-페닐이미다졸, 3,5-디히드로-3-에틸-2-메틸이미다졸, 3-벤질-3,5-디히드로-2-메틸이미다졸, 1,3-디메틸이미다졸리딘, 피롤리딘, 1-메틸피롤리딘, 1- (2-메톡시에틸)피롤리딘, 옥사졸리딘, 5,5-디메틸옥산으로부터 유도되는 기를 들 수 있다.
R에서 탄소수 1∼4의 알킬기로는, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 등을 들 수 있고, 메틸, 에틸이 바람직하다.
X의 구체예로는, 예컨대 수소원자, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 아세톡시 등을 들 수 있고, 특히 히드록시가 바람직하다.
R1로는 식
Figure 112007082094239-PAT00027
(식중, R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다.
Z는 존재하지 않는다.
R6는 수소원자를 나타낸다.)
로 표시되는 기가 바람직하다.
R1의 구체예로는,
1-벤질피페리딘-4-일아미노,
4-페닐시클로헥실-1-일아미노,
4-히드록시-4- (4-클로로페닐)피페리디노,
4-히드록시-4- (2-나프틸)피페리디노,
4-히드록시-4-(벤조[b]티오펜-2-일)피페리디노,
4-벤질피페리디노,
4-(4-플루오로벤질)피페리디노,
4-(4-클로로벤질)피페리디노,
4-(4-브로모벤질)피페리디노,
4--페닐피페리디노,
4- (4-플루오로페닐)피페리디노,
4-(4-클로로페닐)피페리디노,
4-(4-브로모페닐)피페리디노,
4-(4-메톡시페닐)피페리디노,
4-(4-메틸페닐)피페리디노,
4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리디노,
4-(3-클로로페닐)피페리디노,
4- (3-플루오로페닐)피페리디노,
4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리디노,
4-(3-브로모페닐)피페리디노,
4-(3-메톡시페닐)피페리디노,
4-(3-메틸페닐)피페리디노,
4-(2-플루오로페닐)피페리디노,
4-(2-클로로페닐)피페리디노,
4-(2-브로모페닐)피페리디노,
4-(2-메틸페닐)피페리디노,
4-(2-메톡시페닐)피페리디노,
4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노,
4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노,
4-(3,4-디메톡시페닐)피페리디노,
4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노,
4-(2,3-디메톡시페닐)피페리디노,
4-(2,3-디메틸페닐)피페리디노,
4-(2,3-디클로로페닐)피페리디노,
4-(3,5-디메톡시페닐)피페리디노,
4-(3,5-디메틸페닐)피페리디노,
4-(3,5-디클로로페닐)피페리디노,
4-(2,6-디메톡시페닐)피페리디노,
4-(3,4,5-트리메톡시페닐)피페리디노,
4-(나프탈렌-1-일)피페리디노,
4-(나프탈렌-2-일)피페리디노,
4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리디노,
4-(벤조(b)티오펜-2-일)피페리디노,
4-(벤조(b)푸란-2-일)피페리디노,
4-(인돌-2-일)피페리디노,
4-(4-플루오로벤질)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-클로로벤질)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-브로모벤질)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-브로모페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3-브로모페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3-메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2-브로모페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2-메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,4-디메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,4-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일
4-(2,3-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2,3-디메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2,3-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,5-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,5-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2,6-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(나프탈렌-1-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(나프탈렌-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(벤조(b)티오펜-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(벤조(b)푸란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(인돌-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(1,4-벤조디옥산-6-일)피페리디노,
4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(크로만-6-일)피페리디노,
4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-6-일)피페리디노,
4-(2,3-디히드로벤조(b)티오펜-5-일)피페리디노,
4-(2,3-디히드로벤조(b)티오펜-6-일)피페리디노,
4-(벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(벤조(b)푸란-6-일)피페리디노,
4-(벤조(b)티오펜-5-일)피페리디노,
4-(벤조(b)티오펜-6-일)피페리디노,
4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피페리디노,
4-(인단-5-일)피페리디노,
4-(인덴-5-일)피페리디노,
4-(1H-인돌린-5-일)피페리디노,
4-(1-메틸인돌린-5-일)피페리디노,
1,3-디히드로벤조(c)푸란-1-스피로-4'-피페리딘-1'-일,
4-(크로만-7-일)피페리디노,
4-(2H-크로만-6-일)피페리디노,
4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피페리디노,
4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페리디노,
4-(3-클로로-4-메틸페닐)피페리디노,
4-(4-클로로-3-메틸페닐)피페리디노,
4-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리디노,
4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리디노,
4-(3-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)피페리디노,
4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페리디노,
4-(1H-인돌-6-일)피페리디노,
4-(1-메틸인돌-6-일)피페리디노,
4-(1,3-디히드로벤조(c)푸란-5-일)피페리디노,
4-(3,4-디히드로-1H-벤조(c)옥신-6-일)피페리디노,
4-(3,4-디히드로-2H-벤조(b)티인-6-일)피페리디노,
4-(3,4-디히드로-2H-벤조(b)티인-7-일)피페리디노,
4-(2-메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일)피페리디노,
4-(4-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(7-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(2,2-디메틸-4-메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4- (2,2-디메틸-7-메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(2,4,6-트리메틸페닐)피페리디노,
4-(2H-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리디노,
4-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리디노,
4-(퀴놀린-6-일)피페리디노,
4-(이소퀴놀린-6-일)피페리디노,
4-(4,5-디메틸티오펜-2-일)피페리디노,
4-(4,5-디클로로티오펜-2-일)피페리디노,
4-(4,5-디메틸푸란-2-일)피페리디노,
4-(4,5-디클로로푸란-2-일)피페리디노,
4-(2-메틸피리딘-4-일)피페리디노
등을 들 수 있다.
R1로는,
1-벤질피페리딘-4-일아미노,
4-페닐시클로헥실-1-일아미노,
4-히드록시-4-(4-클로로페닐)피페리디노,
4-히드록시-4-(2-나프틸)피페리디노,
4-히드록시-4-(벤조(b)티오펜-2-일)피페리디노,
4-벤질피페리디노,
4-(4-플루오로벤질)피페리디노,
4-(4-클로로벤질)피페리디노,
4-(4-브로모벤질)피페리디노,
4-페닐피페리디노,
4-(4-플루오로페닐)피페리디노,
4-(4-클로로페닐)피페리디노,
4-(4-브로모페닐)피페리디노,
4-(4-메톡시페닐)피페리디노,
4-(4-메틸페닐)피페리디노,
4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페리디노,
4-(3-클로로페닐)피페리디노,
4-(3-플루오로페닐)피페리디노,
4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리디노,
4-(3-브로모페닐)피페리디노,
4-(3-메톡시페닐)피페리디노,
4-(3-메틸페닐)피페리디노,
4-(2-플루오로페닐)피페리디노,
4-(2-클로로페닐)피페리디노,
4-(2-브로모페닐)피페리디노,
4-(2-메틸페닐)피페리디노,
4-(2-메톡시페닐)피페리디노,
4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노,
4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노,
4-(3,4-디메톡시페닐)피페리디노,
4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노,
4-(2,3-디메톡시페닐)피페리디노,
4-(2,3-디메틸페닐)피페리디노,
4-(2,3-디클로로페닐)피페리디노,
4-(3,5-디메톡시페닐)피페리디노,
4-(3,5-디메틸페닐)피페리디노,
4-(3,5-디클로로페닐)피페리디노,
4-(2,6-디메톡시페닐)피페리디노,
4-(3,4,5-트리메톡시페닐)피페리디노,
4-(나프탈렌-1-일)피페리디노,
4-(나프탈렌-2-일)피페리디노,
4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리디노,
4-(벤조(b)티오펜-2-일)피페리디노,
4-(벤조(b)푸란-2-일)피페리디노,
4-(인돌-2-일)피페리디노,
4-(4-플루오로벤질)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-클로로벤질)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-브로모벤질)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-브로모페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4- (3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3-브로모페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3-메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2-플루오로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2-브로모페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2-메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4- (3,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,4-디메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,4-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2,3-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2,3-디메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2,3-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,5-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,5-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2,6-디메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(나프탈렌-1-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(나프탈렌-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(벤조(b)티오펜-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(벤조(b)푸란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(인돌-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(1,4-벤조디옥산-6-일)피페리디노,
4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(크로만-6-일)피페리디노,
4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(7-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(2,2-디메틸-4-메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(2,2-디메틸-7-메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(2,4,6-트리메틸페닐)피페리디노,
4-(2H-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리디노,
4-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리디노,
4-(퀴놀린-6-일)피페리디노,
4-(이소퀴놀린-6-일)피페리디노,
4-(4,5-디메틸티오펜-2-일)피페리디노,
4-(4,5-디클로로티오펜-2-일)피페리디노,
4-(4,5-디메틸푸란-2-일)피페리디노,
4-(4,5-디클로로푸란-2-일)피페리디노,
4-(2-메틸피리딘-4-일)피페리디노
등이 바람직하다.
R1로는
4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘-1-일,
4-(1-나프틸)피페리딘-1-일,
4-(2-나프틸)피페리딘-1-일,
4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리딘-1-일,
4-(3,4-디메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(1-나프틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(2-나프틸)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노,
4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리디노,
4-(4-클로로-3-메틸페닐)피페리디노,
4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노
등이 보다 바람직하다.
R1로는
4-(나프탈렌-1-일)피페리디노,
4-(나프탈렌-2-일)피페리디노,
4-(나프탈렌-1-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(나프탈렌-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일,
4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노,
4-(4-클로로-3-메틸페닐)피페리디노,
4- (2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노 등이 특히 바람직하다.
R3로는 수소원자, 탄소수 1∼4개의 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등)이 바람직하고, 수소원자가 특히 바람직하다.
W는 존재하지 않는 것이 바람직하다.
R7로는 하기 식으로 표시되는 기가 바람직하다.
Figure 112007082094239-PAT00028
(식중, R8는 수소원자, 페닐기, 탄소수 1∼4개의 알킬기, 탄소수 1∼2개의 할로겐화알킬기, 할로겐원자, 탄소수 2∼4개의 알케닐기, 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알킬옥시카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, 아세타미드기, 카르복실기, 아실기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬옥시기, 알킬티오기 또는 시아노기를 나타낸다.
R9는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00029
(식중, R10, Rl1은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.
R12는 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기 또는 아실기를 나타낸다.))
Ra, Rb, Rc로는 구체적으로는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 메틸렌디옥시, 히드록시, 아세틸 등을 들 수 있고, Ra, Rb, Rc 가 모두 수소원자인 경우가 바람직하다.
하기 식
Figure 112007082094239-PAT00030
으로 표시되는 기의 구체예로는 β-프로피오락톤, γ-부티로락톤, 5,5-디메틸-γ-부티로락톤, γ-발레로락톤, δ-발레로락톤, 6,6-디메틸-δ-발레로락톤, γ-카프로락톤, ε-카프로락톤, 6,6-디메틸-ε-카프로락톤, 2-아제티디논, 2-피롤리디논, δ-발레로락탐, ε-카프롤락탐, 히단토인, 3,5-디히드로이미다졸-4-온 등으로부터 유도되는 기를 들 수 있다.
바람직한 하기 식
Figure 112007082094239-PAT00031
으로 표시되는 기로는, 하기식
Figure 112007082094239-PAT00032
으로 나타내는 기를 들 수 있고, 구체적으로는 γ-부티로락톤, δ-발레로락톤, 2-피롤리디논 등으로부터 유도되는 기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 식
Figure 112007082094239-PAT00033
으로 표시되는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 γ-부티로락톤, δ-발레로락톤으로부터 유도되는 기를 들 수 있다.
또한, 화학식(I)의 바람직한 형태로는, 예컨대 다음 식의 화합물을 들 수 있다.
Figure 112007082094239-PAT00034
본 발명의 페녹시프로필아민 화합물은 하기 화학식(I)의 화합물이다.
Figure 112007082094239-PAT00035
(식중, 각 기호는 상기 정의한 바와 동일하다)
상기 화학식(I)로 표시되는 화합물에 있어서의 바람직한 화합물로는, 화학식(I) 중 각 기호의 정의가 다음과 같은 화합물(화합물 A)를 들 수 있다.
실선과 점선으로 표시되는 결합은 이중결합을 나타낸다.
X는 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 아실옥시기 또는 옥소기를 나타낸다.
Rl은 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00036
(식중, Y는 0 또는 S를 나타낸다.
m, n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2을 나타낸다.
Ar는 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤젠 또는 나프탈렌을 나타낸다.
R2는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타낸다.
R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타낸다.
Z는 존재하지 않거나, 또는 -CH2-을 나타낸다.
R6는 수소원자, 히드록시기, 아세타미드기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 시아노기 또는 탄소수 1∼8개의 알콕시기를 나타낸다.)
R3는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 할로겐원자를 나타낸다.
V는 -CH2-, -O-, -S- 또는 식 -N(R4)-을 나타낸다.
(식중, R4는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타낸다.)
W는 존재하지 않거나, 또는 -CH2- 또는 -C(=O)-을 나타낸다. 또는, V와 W는 결합하지 않고, V와 W가 함께 수소원자를 나타낸다.
R7는 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬기, 아실기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 포화 또는 불포화 복소 고리기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 축합복소 고리기, 탄소수 1∼4개의 알킬술포닐기 또는 식 -Q-R9을 나타낸다.
(식중, Q은 -C(=O)-, -C(=S)-, -CH2- 또는 -S(=O)2-을 나타낸다.
R9는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00037
또는 -NH-NH-R15
(식중, R10, Rl1은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.
R12는 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기 또는 아실기를 나타낸다.
R16는 수소원자, 페닐기, 탄소수 1∼4개의 알킬기, 탄소수 1∼2개의 할로겐화알킬기, 할로겐원자, 탄소수 2∼4개의 알케닐기, 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬 기, 알콕시알킬기, 알킬옥시카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, 아세타미드기, 카르복실기, 아실기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬옥시기, 알킬티오기 또는 시아노기를 나타낸다.)
Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 할로겐원자, 아실기, 니트로기 또는 아미노기를 나타낸다.
다만, V와 W가 직접 결합하지 않고, V와 W가 함께 수소원자를 나타내는 경우, R7는 식 -CO-R9(식중, R9은 상기 정의한 바와 같다)이 아니다.
상기 화합물 A에서는, 각 기호의 정의가 다음과 같은 경우가 보다 바람직하다.
실선과 점선으로 표시되는 결합은 이중결합을 나타낸다.
X는 히드록시기를 나타낸다.
R1는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00038
(식중, R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다.
Z는 존재하지 않는다.
R6는 수소원자를 나타낸다.)
R3는 수소원자 또는 탄소수 1∼4개의 알킬기를 나타낸다.
V는 -CH2-, -O-, -S- 또는 -N(R4)-을 나타낸다.
(식중, R4는 수소원자, 탄소수 1∼6개의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타낸다. )
W는 존재하지 않는다.
R7는 다음 식으로 표시되는 기 또는 식 -CO-R9을 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00039
(식중, R8는 수소원자, 페닐기, 탄소수 1∼4개의 알킬기, 탄소수 1∼2개의 할로겐화알킬기, 할로겐원자, 탄소수 2∼4개의 알케닐기, 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알킬옥시카르보닐기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아미노기, 아세타미드기, 카르복실기, 아실기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬옥시기, 알킬티오기 또는 시아노기를 나타낸다.
R9는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00040
(식중, R10, Rl1은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 치 환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.
R12는 수소원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기 또는 아실기를 나타낸다. ))
Ra, Rb, Rc는 각각 수소원자를 나타낸다.
상기 화합물 A에서는, 하기 화학식(I')으로 표시되는 구조를 가진 것이 더욱 바람직하다.
화학식 I'
Figure 112007082094239-PAT00041
(식중, 각 기호는 화합물 A 에서의 정의와 동일하다.)
상기 화합물 A의 구체예로는,
(1) 1-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일카르보닐)피롤리딘,
(2) 4-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일카르보닐)모르폴린,
(4) 4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드,
(12) 1-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b) 티오펜-2-일카르보닐)피롤리딘,
(13) 4-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)모르폴린,
(15) 4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-1-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드,
(17) 4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드,
(20) 4-(7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일카르보닐)모르폴린,
(21) 7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드,
(27) 4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸-1H-인돌-2-카르복사미드,
(30) 4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸-1-메틸인돌-2-카르복사미드,
(35) 1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(37) 1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(38) 1-(2-(5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥 시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(39) 1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-7-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(42) 1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-lH-인돌-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(44) 1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(48) 1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-7-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올,
(81) 3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일) 벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올,
(88) 1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올,
(93) 3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-1-(2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
을 들 수 있다. 각 화합물에 첨부되어 있는 괄호 내의 숫자는 실시예 번호를 나타낸다.
또한, 상기 화학식(I)으로 표시되는 화합물에 있어 바람직한 화합물로는, 화학식(I) 중의 각 기호의 정의가 다음과 같은 화합물(화합물 B)도 들 수 있다.
실선과 점선으로 표시되는 결합은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
X는 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기 또는 아실옥시기를 나타낸다.
R1는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00042
(식중, m, n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2을 나타낸다. Ar는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 탄화수소를 나타낸다.
R2는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타낸다.
R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타낸다.
Z는 존재하지 않거나, 또는 -CH2-을 나타낸다.
R6는 수소원자, 히드록시기 또는 탄소수 1∼8개의 알콕시기를 나타낸다.
Y'는 치환기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 3∼8개의 시클로알킬렌기, 탄소수 1∼4개의 알킬렌옥시기 또는 탄소수 1∼8개의 알킬렌기를 나타낸다. )
R3는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 할로겐원자를 나타낸다. R7와 W는 결합하여 하기 식
Figure 112007082094239-PAT00043
(식중, E는, 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
Q'는 치환기를 갖고 있어도 좋은, 질소원자 및 산소원자로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로원자를 고리 중에 1∼2개 갖는 4∼7원의 복소고리를 나타낸다.)
로 표시되는 고리를 형성하고, V는 수소원자를 나타낸다.
Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 할로겐원자, 아실기, 니트로기 또는 아미노기를 나타낸다.
상기 화합물 B에서는, 각 기호의 정의가 다음과 같은 것이 보다 바람직하다.
식
Figure 112007082094239-PAT00044
으로 표시되는 기는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00045
(식중, E는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
q는 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
R4', R7', R8'는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타낸 다.)
기타 기호의 정의는 상기 화합물 B에서의 정의와 동일하다.
상기 화합물 B에 있어서는, 각 기호의 정의가 다음과 같은 경우가 보다 바람직하다.
실선과 점선으로 표시되는 결합은 이중결합을 나타낸다.
X는 히드록시기를 나타낸다.
R1는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00046
(식중, R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐기 또는 나프틸기를 나타낸다.
Z는 존재하지 않는다.
R6는 수소원자를 나타낸다. )
R3는 수소원자 또는 탄소수 1∼4개의 알킬기를 나타낸다.
식
Figure 112007082094239-PAT00047
으로 표시되는 기는, 다음 식으로 나타내는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00048
(식중, q은 1을 나타낸다.
R4는 수소원자 또는 탄소수 1∼4개의 알킬기를 나타낸다.)
Ra, Rb, Rc는 각각 수소원자를 나타낸다.
상기 화합물 B 에서는, 하기 화학식(I'')으로 표시되는 구조를 갖는 경우가 특히 바람직하다.
화학식 I"
Figure 112007082094239-PAT00049
(식중, 각 기호의 정의는 화합물 B에서의 정의와 동일하다. )
상기 화합물 B의 구체예로는,
(306) 5-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-1,3-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온,
(307) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(308) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(309) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(310) α-(2'-(3-(4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리디노)-2-히드록시프로필 옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(311) α-(2'-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-2-히드록시프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(312) α-(2'-(3-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리디노)-2-히드록시프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(313) α-(2'-(3-(4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페리디노)-2-히드록시프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(314) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-1-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤,
(315) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-δ-발레로락톤,
(316) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-발레로락톤,
(319) 3- (2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-2-피롤리돈,
(322) 3-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-1-메틸-2-피롤리돈,
(325) α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤
을 들 수 있다. 각 화합물에 첨부되어 있는 괄호 내의 숫자는 실시예 번호를 나타낸다.
화합물 A의 합성 중간체로는 하기 화학식(II)로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
화학식 II
Figure 112007082094239-PAT00050
상기 식 중,
X는 수소원자, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 아실옥시기 또는 옥소기를 나타낸다.
R1는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00051
(식중, Y는 0 또는 S를 나타낸다.
m, n은 각각 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
Ar는 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤젠 또는 나프탈렌을 나타낸다.
R2는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타낸다.
R5는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소 고리기를 나타낸다.
Z는 존재하지 않거나 또는 -CH2-을 나타낸다.
R6는 수소원자, 히드록시기, 아세타미드기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 시아노기 또는 탄소수 1∼8개의 알콕시기를 나타낸다.)
R3는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 할로겐원자를 나타낸다.
V는 -CH2-, -O-, -S- 또는 식 -N(R4)-을 나타낸다.
(식중, R4는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타낸다. )
W는 존재하지 않거나, 또는 -CH2- 또는 -C(=O)-을 나타낸다. 또는, V와 W는 결합하지 않고, V와 W가 함께 수소원자를 나타낸다.
R14는 수소원자 또는 탄소수 1∼4개의 알킬을 나타낸다.
Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 할로겐원자, 아실기, 니트로기 또는 아미노기를 나타낸다.
또한, 화합물 B의 합성 중간체로는, 하기 화학식(III)으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
Figure 112007082094239-PAT00052
상기 식 중,
R는 수소원자, 탄소수 1∼4개의 알킬기, 알릴기 또는 2,3-에폭시프로판-1-일기를 나타낸다.
실선과 점선으로 표시되는 결합은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
E는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
R3는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 할로겐원자를 나타낸다.
Q'는 치환기를 갖고 있어도 좋은, 질소원자 및 산소원자로 이루어진 군 중에서 선택되는 헤테로원자를 고리 중에 1∼2개 갖는 4∼7원의 복소고리를 나타낸다.
Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 할로겐원자, 아실기, 니트로기 또는 아미노기를 나타낸다.
상기 화합물 B의 합성 중간체로는 화학식(III)의 각 기호의 정의가 다음과 같은 경우가 바람직하다.
식
Figure 112007082094239-PAT00053
으로 표시되는 기는 다음 식으로 표시되는 기를 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00054
(식중, E는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
q는 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
R4, R7', R8'는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼1 8개의 알킬기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬기를 나타낸다.)
기타 기호의 정의는 화학식(III)에 있어서의 정의와 동일하다.
화학식(I), (II) 및(III)의 화합물의 의약상 허용 가능한 염으로는 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)또는 유기산(예컨대, 초산, 프로피온산, 호박산, 글리콜산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄파술폰산, 아스코르빈산, 테레프탈산, 아디프산등)과의 산부가염을 들 수 있다.
화학식(I), (II) 및 (III)의 화합물과 그 의약상 허용 가능한 염은 수화물 또는 용매합물의 형태로 존재할 수도 있으므로, 이것들의 수화물, 용매합물도 또한 본 발명에 포함된다. 또한, 화학식(I)의 화합물이 비대칭원자를 갖는 경우에는, 적어도 2종류의 광학 이성체가 존재한다. 이것들의 광학이성체 및 그 라세미체는 본 발명에 포함된다.
화학식(I)의 화합물은 이하에 도시하는 방법에 의해 합성할 수 있다. 또한, 하기 반응식에 있어서의 각 기호는 특별히 명시하지 않는 한 상기 정의한 바와 동일하다.
화학식(I)으로 표시되는 화합물과 화학식(II) 및 (III)의 합성 중간체는, 하기 반응식 A∼Z 및 Q'∼T'의 방법이나 하기 실시예에 준한 방법 등에 의해서 제조할 수 있다. 식중, 기호 A는 유기 합성 분야에 잘 알려져 있는 이탈기(또는 이핵기)이며, 예컨대 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 메실레이트, 토실레이트, 노실레이트, 트리플레이트 등을 나타낸다. 이탈기(또는 이핵기)는 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 알려져있다.
[반응식 A]
Figure 112007082094239-PAT00055
[반응식 B]
Figure 112007082094239-PAT00056
[반응식 C]
Figure 112007082094239-PAT00057
[반응식 D]
Figure 112007082094239-PAT00058
[반응식 E]
Figure 112007082094239-PAT00059
반응식 A: 1-위치에서 페놀 유도체(1)와 이탈기[또는 이핵성(離核性)기]를 보유하는 2,3-에폭시프로판 화합물(2)를 반응시킨 후, H-R1과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
반응식 B: 1-위치에서 H-R1과 이탈기(또는 이핵성기)를 보유하는 2,3-에폭시프로판 화합물(2)을 반응시켜 화합물(4)을 생성하고, 페놀 유도체(1)와 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
반응식 C: 1,3-위치에서 페놀 유도체(1)와 이탈기(또는 이핵성기)를 보유하는 2-프로파논(5)을 반응시켜 화합물(6)을 생성하고, 이를 H-R1과 반응시켜 화합물(7)을 생성한 후, 이를 환원시키는 단계를 포함하는 방법.
반응식 D: 1,3-위치에서 H-R1과 이탈기(또는 이핵성기)를 보유하는 2-프로파논 화합물(5)을 반응시켜 화합물(8)을 생성하고, 이를 페놀 유도체(1)와 반응시켜 화합물(7)을 생성한 후, 이를 환원시키는 단계를 포함하는 방법.
반응식 E: 3-위치에서 페놀 유도체(1)와 이탈기(또는 이핵성기)를 보유하는 알릴 화합물(9)(예를 들어, 3-알릴 브로마이드 등)을 반응시켜 화합물(10)을 생성하고, 이를 에폭시화하고, 이어서 H-R1 등과 반응시키는 단계를 포함하는 방법. 상기 화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 방법은 상기한 방법으로 제한되는 것은 아니다.
특히, 상기 화학식 (I)의 광학적으로 활성인 화합물(X=OH)은 반응식 F 내지 반응식 L 등에 의해 합성할 수 있다. 이들 반응식에서, 기호 R*는 광학적으로 활성인 카르복실산의 카르복실기 이외의 부분을 의미한다.
[반응식 F]
Figure 112007082094239-PAT00060
[반응식 G]
Figure 112007082094239-PAT00061
[반응식 H]
Figure 112007082094239-PAT00062
[반응식 I]
Figure 112007082094239-PAT00063
[반응식 J]
Figure 112007082094239-PAT00064
[반응식 K]
Figure 112007082094239-PAT00065
[반응식 L]
Figure 112007082094239-PAT00066
반응식 F: 촉매량 또는 화학양론적 양의 광학적으로 활성인 염기와 비대칭 리간드를 이용하는 상기 반응식 E에서 얻은 중간체(10)의 비대칭 에폭시화에 의해 광학적으로 활성인 중간체(3)를 생성하고, 이를 H-R1과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
반응식 G: 1-위치에서 페놀 유도체(1)와 이탈기(또는 이핵성기)를 보유하는 광학적으로 활성인 2,3-에폭시프로판 유도체(2)를 반응시켜 화합물(3)을 생성하고, 이를 H-R1과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
반응식 H: H-R1과 이탈기(또는 이핵성기)를 보유하는 광학적으로 할성인 2,3-에폭시프로판 유도체(2)를 반응시켜 화합물(4)을 생성하고, 이를 페놀 유도체(1)와 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
반응식 I: 상기 화학식 (I)의 화합물과 광학적으로 활성인 카르복실산(11)의 라세미 혼합물을 축합하여 상기 화합물을 광학적으로 활성인 에스테르(12)로 전환시킨후, 결정화, 컬럼 크로마토그래피 등을 이용하여 상기 화합물을 2개의 디아스테레오머로 분해하는 단계를 포함하는 방법.
반응식 J: 키랄 리간드를 이용하여 상기 반응식 C 및 D에 의해 얻은 중간체(7)를 비대칭 환원시키는 단계를 포함하는 방법.
반응식 K: 상기 화학식 (I)의 화합물과 필요에 따라 활성인 카르복실산(11)의 라세미 혼합물중에 염을 형성시키므로써 이성질체 둘 다를 결정성의 차이에 기초하여 분해시키는 단계를 포함하는 방법.
반응식 L: 상기 화학식 (I)의 화합물과 카르복실산(13)의 라세미 혼합물을 축합하여 일단 상기 화합물을 에스테르로 전환하고, 효소를 이용하여 상기 에스테르를 거울상선택적으로 가수분해하는 단계를 포함하는 방법.
상기 화학식 (I)의 광학적으로 활성인 화합물(X=OH)을 합성하는 방법은 상기한 방법으로 제한되는 것은 아니다.
X가 수소 원자인 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 M, 반응식 N 등과 같은 방법으로 합성할 수 있다.
[반응식 M]
Figure 112007082094239-PAT00067
[반응식 N]
Figure 112007082094239-PAT00068
반응식 M: 1,3-위치에서 페놀 유도체(1)와 이탈기 또는 이핵성기를 보유하는 프로판 유도체(15)를 반응시켜 중간체(16)를 합성하고, 탈산소제의 존재하에서 중간체(16)와 H-R1을 축합시키는 단계를 포함하는 방법.
반응식 N: 1,3-위치에서 H-R1과 이탈기 또는 이핵성기를 보유하는 프로판 유도체(15)를 반응시켜 중간체(17)를 합성하고, 탈산소제의 존재하에서 상기 중간체(17)와 페놀 유도체(1)를 축합시키는 단계를 포함하는 방법.
상기 화학식 (I)의 화합물중 X가 알콕시인 화합물은 하기 반응식 O(이때, R13은 알킬기임)에서와 같이 X가 OH인 화학식 (I)의 화합물로부터 유도할 수 있다.
[반응식 O]
Figure 112007082094239-PAT00069
반응식 O: 탈산제의 존재하에서 X가 히드록시기인 상기 화학식 (I)의 화합물이 히드록시기를 알킬화시키는 단계를 포함하는 방법.
상기 화학식 (I)의 화합물중 R7이 화학식 -Q-R9(이때, Q는 -C(=O)- 또는 -CH2-임)인 화합물은 하기 반응식 P에서와 같이 카르복실산 유도체(18)로부터 유도할 수 있다.
[반응식 P]
Figure 112007082094239-PAT00070
반응식 P: 아미드화의 존재하에서 카르복실산 유도체(18)와 H-R9를 축합시켜 아미드 화합물(Q=CO)을 합성하고, 상기 아미드 화합물을 환원시켜 아미노 화합물(Q=CH2)을 함성하는 단계를 포함하는 방법. 이 방법에 사용되는 아미드화제의 예로는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(CDI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프 로필)카르보디이미드 염산염(WSC) 등을 들 수 있다. 상기 환원 반응에 사용되는 환원제의 예로는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소프로필 알루미늄 하이드라이드, 디보란, 나트륨 보로하이드라이드 등을 들 수 있다.
상기 반응식 A, B, D, E, G, H, M 및 N에 사용된 페놀 유도체(1) 중에서, R7이 화학식 -Q-R9인 화합물은 하기 반응식 Q 내지 반응식 S 등에 따라 합성할 수 있다. 이들 반응식에서, 기호 PG는 유기 합성에서 용이하게 제거될 수 있는 보호기(예, 메틸, 에틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 트리메틸실릴, 벤질, 아세틸, 벤조일 등)를 나타낸다.
[반응식 Q]
Figure 112007082094239-PAT00071
[반응식 R]
Figure 112007082094239-PAT00072
[반응식 S]
Figure 112007082094239-PAT00073
반응식 Q: 아미드화제를 이용하여 카르복실산 유도체(19)와 H-R9를 축합시킨 후, 보호기를 제거하여 페놀 유도체(1, Q=CO)를 얻는 단계를 포함하는 생성 방법. 사용할 수 있는 아미드화제의 예로는 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐포스포릴 아지드(DPPA), 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(CDI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSC) 등을 들 수 있다.
반응식 R: 환원제를 이용하여 아미드 화합물(20)을 환원시키고, 보호기를 제거하여 페놀 유도체(1, Q=CH2)를 얻는 단계를 포함하는 생성 방법. 사용할 수 있는 환원제의 예로는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소프로필 알루미늄 하이드라이드, 디보란, 나트륨 보로하이드라이드 등을 들 수 있다.
반응식 S: 탈산제를 이용하여 술폰산 클로라이드 유도체(22)와 H-R9를 축합시키고, 보호기를 제거하여 페놀 유도체(1, Q=SO2)를 얻은 단계를 포함하는 생성 방법.
하기 반응식 T 내지 반응식 Z는 R7이 상기 반응식 A 내지 H, M 및 N에서 필 요에 따라 치환된 헤테로시클인 대표적인 화합물의 전형적인 합성 방법을 나타낸다. 이들 반응식에서, 기호 PG는 상기 정의한 바와 같다.
[반응식 T]
Figure 112007082094239-PAT00074
[반응식 U]
Figure 112007082094239-PAT00075
[반응식 V]
Figure 112007082094239-PAT00076
반응식 T: 1,3,4-옥사디아졸 고리를 보유하는 페놀 유도체(1)의 생성 방법으로, 이 방법은 탈수제를 이용하는 디아실히드라진 유도체(24)의 고리화 및 탈보호 단계를 포함한다. 또한, 1,3,4-옥사디아졸 고리를 보유하는 페놀 유도체(1)는 탈산 제의 존재하에서 아조 화합물과 트리페닐포스핀을 반응시키고, 탈보호하여 합성할 수 있다. 사용할 수 있는 탈수제의 예로는 폴리인산, 염화 옥살릴, 삼염화인, 황산, 옥시염화인, 염화 티오닐, 염화 옥살릴 등을 들 수 있다. 사용할 수 있는 아조 화합물로는 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 등을 들 수 있다.
반응식 U: 1,2,4-옥사디아졸 고리를 보유하는 페놀 유도체(1)의 생성 방법인데, 이 방법은 아미드화제를 이용하여 카르복실산 유도체(19) 및 히드록시이미노 화합물(26)을 축합시켜 화합물(27)을 얻고, 탈수제를 이용하여 고리화를 수행하거나 가열하여 탈수시키는 단계를 포함한다. 사용할 수 있는 탈수제의 예로는 폴리인산, 오염화인, 삼염화인, 황산, 옥시염화인, 염화 티오닐, 염화 옥살릴 등을 들 수 있다.
반응식 V: 1,2,4-옥사디아졸 고리를 보유하는 페놀 유도체(1)의 생성 방법인데, 이 방법은 니트릴 유도체(29)와 히드록실아민을 축합하여 화합물(50)을 얻고, 산 무수물(31)을 첨가하여 탈수를 위한 가열에 의해 고리화를 가능하게 하고, 이어서 탈보호하는 단계를 포함한다.
[반응식 W]
Figure 112007082094239-PAT00077
[반응식 X]
Figure 112007082094239-PAT00078
반응식 W: 1,3,4-티아디아졸 고리를 보유하는 페놀 유도체(1)의 생성 방법인데, 이 방법은 황화제를 이용하여 히드라존 화합물(33)을 티온 화합물로 전환시켜 화합물(34)을 얻고, 화합물(35)과 함께 가열하여 고리화한후, 탈보호하는 단계를 포함한다. 사용할 수 있는 황화제로는 라베슨 시약, 오황화이염 등을 들 수 있다.
반응식 X: 티아졸 고리를 보유하는 페놀 유도체(1)의 생성 방법인데, 이 방법은 화합물(37) 및 티오아미드 화합물(38)을 가열하여 고리화하고, 이어서 탈보호하는 단계를 포함한다.
[반응식 Y]
Figure 112007082094239-PAT00079
[반응식 Z]
Figure 112007082094239-PAT00080
반응식 Y: 이소옥사졸 고리를 보유하는 페놀 유도체(1)의 생성 방법인데, 이 방법은 탈수제를 이용하거나 가열하여 탈수시켜 히드록시이미노 화합물(40)을 고리화하고, 이어서 탈보호하는 단계를 포함한다. 사용할 수 있는 탈수제로는 폴리인산, 오염화인, 삼염화인, 황산, 옥시염화인, 염화 티오닐, 염화 옥살릴 등을 들 수 있다.
반응식 Z: 옥사졸 고리를 보유하는 페놀 유도체(1)의 생성 방법인데, 이 방법은 할라이드 화합물(42)과 아세틸렌 화합물(43)을 축합시켜 화합물(44)을 얻은 후, 수은(II) 아세테이트를 이용하여 고리화시키고, 탈보호하는 단계를 포함한다.
상기 반응식 A, B, D, E, G, H, N 및 N에서 사용되는 페놀 유도체(1)중에서, R 및 W가 결합하여 고리를 형성하는 화합물은 하기 반응식 Q' 내지 반응식 T'의 방법으로 합성할 수 있다.
[반응식 Q']
Figure 112007082094239-PAT00081
반응식 Q': 벤질리덴 화합물인 페놀 유도체(1)는 페놀 유도체(18)와 카르보닐(티오카르보닐) 유도체(19)을 나트륨 하이드라이드, 나트륨 알콜레이트 등과 같은 염기의 존재하에서 반응시켜 합성할 수 있다. 또한, 상기 벤질 화합물인 페놀 유도체(1)는 얻어진 페놀 유도체(1)(벤질리덴 화합물)를 팔라듐 탄소 등과 같은 촉매 존재하에서 환원시켜 합성할 수 있다.
R 및 W가 결합하여 락탐 또는 하이단토인(또는 그들의 황 유도체)인 고리를 형성하고, R7'이 수소 원자 이외의 기인 경우, 페놀 유도체(1)는 또한 하기 반응식 R'의 방법으로 합성할 수 있다.
[반응식 R']
Figure 112007082094239-PAT00082
반응식 R': 합성은 n-BuLi 등과 같은 유기 리튬 시약을 이용하여 R7'이 수소 원자 이외의 기인 락탐 유도체 또는 하이단토인 유도체(또는 그들의 황 유도체)를 산화리튬화하고, 동일물과 페놀 유도체(20)(이때, 히드록실기는 보호됨)를 반응시켜 일단 벤질 알콜 화합물(21)로 전환시키고, 이어서 산으로 처리하는 단계에 의해 합성할 수 있다. 또한, 팔라듐 탄소 등과 같은 촉매의 존재하에서 페놀 유도체(1)(벤질리덴 화합물)의 환원에 의해, 벤질 화합물인 페놀 유도체(1)를 합성할 수 있다.
하이단토인을 함유하는 페놀 유도체(1)(또는 그의 황 유도체)(이때, R7' 및 R8'은 동일한 치환체임)는 하기 반응식 S'의 방법으로 합성할 수 있다.
[반응식 S']
Figure 112007082094239-PAT00083
반응식 S': 히드록실기가 보호된 페놀 유도체(20)는 나트륨 하이드라이드, 나트륨 알콜레이트 등과 같은 염기와 함께 하이단토인(또는 그의 황 유도체)과 반응시켜 벤질리덴 화합물(22)을 얻은 후, 탈보호하여 페놀 유도체(1)(이때, R7' 및 R8'은 수소 원자임)를 얻는다. 또한, 중간체인 벤질리덴 화합물(22)과 이핵성기를 보유하는 W-R7'를 반응시키고, 탈보호함으로써, 하이단토인을 포함하는 페놀 유도체(1)(또는 그의 황 유도체)(이때, R7' 및 R8'은 동일함)를 합성할 수 있다.
3,5-디히드로이미다졸-4-온을 함유하는 페놀 유도체(1)(또는 그의 황 유도체)는 하기 반응식 T'의 방법으로 합성할 수 있다.
[반응식 T']
Figure 112007082094239-PAT00084
반응식 T': 히드록실기가 보호된 페놀 유도체(20)는 글리신 유도체(24)와 반응시켜 벤질리덴 화합물(25)을 얻은 후, 아민 R7'-NH2와 반응시켜 중간체(26)를 얻는다. 이 중간체를 탈보호하여 3,5-디히드로이미다졸-4-온을 함유하는 페놀 유도체(1)(또는 이의 황 유도체)를 얻는다.
상기한 방법 이외에 페놀 유도체(1)를 얻기 위한 다수의 방법이 합성 화학자들에게 공지되어 있으며, 따라서 상기 화합물을 얻을 수 있는 방법은 상기한 방법으로 제한되는 것은 아니다.
궁극적으로 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 유도하는 이들 반응 및 적용 방법은 유기 화학 합성 분야의 당업자에게 널리 알려져 있다. 본 발명의 화합물을 포함하여 상기 화학식 (I)의 특정 화합물을 합성하기 위한 조건과 시약의 선택에 대한 개선점은 상기한 사항 이외에도 합성 화학자들에게 널리 알려져 있다. 더 상세한 설명을 위해, 각각의 합성예는 하기 실시예를 통해 확인할 수 있다.
상기한 바와 같이 얻어진 화학식 (I)의 화합물은 5-HT1A에 대한 동시적인 길항 활성에 대한 선택적 친화성을 보유할 뿐만 아니라 5-HT 재흡수 억제 작용도 보 유한다. 따라서, 상기 화합물은 세로토닌성 신경전달 기능 장애를 포함하는 질병에 대한 효율적인 약학 제제를 제공할 수 있다. 또한, 이들은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제 작용을 보유하는 5-HT1A 길항물질 또는 5-HT1A 길항작용을 보유하는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제로서 효율적이다.
즉, 본 발명의 화합물은 신속한 항우울 활성을 나타내며, 소위 신속 개시성 항우울제로서 유용하다. 또한, 이들은 5-HT에 의해 매개되는 중추신경계 질병, 예를 들어, 정신분열증, 불안 신경증, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 사회 불안증, 계절성 정신 장애, 신경성 식욕부진, 신경성 병적기아, 야뇨증, 아동 운동과다, 손상후 스트레스 장애(PTSD), 노인성 치매, 편두통, 발작, 알츠하이머병, 인식 장애, 고혈압, 위장관 장애, 피딩 장애, 월경전 증후군(PMS), 체온 조절 이상 및 성적 이상, 동통 뿐만 아니라 심혈관계 이상, 약물 남용 등에 대해 인간을 포함하는 포유동물의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물을 약학 제제로서 사용하는 경우, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 산 부가염을 약리학적으로 허용가능한 양으로 포유동물에게 전신 투여하는 것이 포함된다. 매 경우 투여량에 대한 세심한 조절이 필요하며, 이때에는 투여할 개체의 연령, 체중 및 상태, 투여 경로 뿐만 아니라 질병의 특성과 경중 등을 고려하여야 하는데, 비경구 투여하는 경우의 일반적인 일일 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 1 mg/kg이며, 경구 투여하는 경우의 일반적인 일일 투여량은 0.5 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 5 mg/kg이다. 본 발명의 투여 방법으로는 경구 투여, 직장 투여 및 비경구 투여(예를 들어, 근육내 투여, 정맥내 투여) 등을 들 수 있다.
항우울 작용을 위해, 본 발명의 화합물은 단일 치료제로 투여할 수도 있고, 또는 다른 치료제와의 혼합물로 투여할 수도 있다. 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 항우울 효과를 나타내기에 충분한 양의 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약리학적 조성물로 제공된다. 약리학적 조성물은 단위 투여량당 활성 성분 약 1 내지 500 mg을 함유하는 것이 바람직하다.
상기 약리학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 정제, 로렌즈, 캡슐, 분말, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 수성 용액 등으로 제조된다. 사용되는 약리학적 조성물은 자연적으로 대상 투여 경로에 따라 가변적인 특성을 나타낸다. 예를 들어, 경구 투여용 조성물은 정제 또는 캡슐일 수 있으며, 통상적인 부형제, 예를 들어 결합제(전분 등) 및 습윤제(나트륨 라우릴설페이트 등)를 함유할 수 있다. 통상적인 약리학적 비히클을 함유하는 본 발명의 용액 또는 현탁액은 경구 투여용으로 사용될 수 있는데, 그 예로는 정맥 주사용 수용액 및 근육 주사용 유성 현탁액을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT1A 수용체에 대해 동시 길항 활성뿐만 아니라 선택적인 친화성을 보여주고, 또한 5-HT 재흡수 억제 활성을 보여준다. 따라서, 본 발 명의 화합물은 항-우울 효과를 신속하게 나타내는 소위 신속한 항우울제로서 유용하다. 이것은 또한 중추신경계의 5-HT 매개성 질환, 예를 들어 정신분열증, 불안 신경증, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 사회 불안 장애(사회 공포증), 계절성 감정 장애(계절성 정동 장애), 신경성 식욕 부진, 신경성 대식증, 야뇨증, 어린이 과운동증(hyperlocomotion), 외상후 스트레스 장애(PTSD), 치매증, 발작증, 발작, 알츠하이머 질환, 인식 장애, 고혈압, 위장관 손상, 섭식 장애, 월경전 증후군(PMS), 비정상적 체온 조절 및 성적 장애, 고통, 심혈관계 이상, 약물 남용 등의 치료에 유용하다.
이하, 본 발명은 후술하는 출발 물질 합성예, 제제예 및 실험예를 통해 상세히 기술한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
출발물질 합성예 1
(S)-1-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)피롤리딘
N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중의 (S)-1-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)피롤리딘(1.3 g) 용액(30 ml)에 탈산 칼륨(2.2 g) 및 (S)-글리시딜 노실레이트(1.7 g)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 물에 일제히 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 층은 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 유상물질로 표제의 화합물(1.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.93(penth,J=6.4,2H), 2.00(penth,J=6.4,2H), 2.79(dd,J=4.9,2.9,1H), 2.93(t,J=4.9,1H), 3.38-3.43(m,1H), 3.69(t,J=6.8,2H), 3.92(t,J=6.8,2H), 4.08(dd,J=11.2,5.8,1H), 4.36(dd,J=11.2,3.0,1H), 6.00(d,J=8.3,1H), 7.15(d,J=8.3,1H), 7.28(t,J=8.3,1H), 7.47(s,1H)
출발물질 합성예 2
(S)-4-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)모르폴린
DMF 중의 나트륨 하이드라이드(0.52 g) 현탁액(30 ml)에 DMF 중의 4-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)모르폴리노 용액(30 ml)을 4℃의 반응온도에서 10분간에 걸쳐 적가하고, 혼합물은 30분 동안 교반하였다. 상기 교반 용액에 DMF 중의 (S)-글리시딜 노실레이트(3.4 g) 용액(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물에 일제히 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출후, 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 유상 물질로 표제의 화합물(1.3 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.81(dd,J=4.9,2.4,1H), 2.96(t,J=4.9,1H), 3.42-3.44(m.1H), 3.78-4.07(m,8H), 4.09(dd,J=10.8,5.9,1H), 4.40(dd,J=10.8,3.0,1H), 6.69(d,J=8.3,1H), 7.16(d,J=8.3,1H), 7.32(t,J=8.3,1H), 7.44(s,1H)
출발물질 합성예 3
메틸 (S)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-카르복실레이트
DMF 중의 메틸 4-히드록시벤조(b)푸란-2-카르복실레이트(3.6 g) 용액(60 ml)에 (S)-글리시딜 노실레이트(5.1 g) 및 탄산 칼륨(6.5 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 이 혼합물을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 황색 결정성 화합물로 표제의 화합물(4.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.82(dd,J=4.9,3.0,lH), 2.96(t,J=4.9,1H), 3.41-3.45(m,1H), 3.97(s,3H), 4.09(dd,J=10.8,5.9,1H), 4.409,4.09(dd,J=10.8,3.0,1H), 6.69(d,J=8.3,1H), 7.22(d,J=8.3,1H), 7.36(t,J=8.3,1H), 7.68(s,1H)
출발물질 합성예 4
4-(8-메톡시-2H-크로멘-3-일카르보닐)모르폴린
DMF 중의 8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산(10.0 g) 용액(200 ml)에 트리에틸아민(8.6 ml) 및 디에틸 시아노포스페이트(10.0 ml)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 일제히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 유상물질로 표제의 화합물(3.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.69-3.78(m,8H), 4.94(s,2H), 6.60(s,lH), 6.71(d,J=5.2,1H), 6.87-6.90(m,2H)
출발물질 합성예 5
4-(8-히드록시-2H-크로멘-3-일카르보닐)모르폴린
염화 메틸렌 중의 4-(8-메톡시-2H-크로멘-3-일카르보닐)모르폴린(3.5 g) 용액(70 ml)에 -78℃에서 삼브롬화 붕소(9.5 g)를 적가하였다. 반은 온도를 실온으로 조정하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물에 일제히 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 갈색 결정으로 표제의 화합물(3.3 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.69-3.73(brs,8H), 4.95(s,2H), 5.83(brs,1H), 6.61(s,1H), 6.65(d,J=7.3,1H), 6.83(t,J=7.3,lH), 7.89(d,J=7.3,1H)
출발물질 합성예 6
(S)-4-(8-글리시딜옥시-2H-크로멘-3-일카르보닐)모르폴린
4-(8-히드록시-2H-크로멘-3-일카르보닐)모르폴린(3.3 g), 탄산 칼륨(3.5 g) 및 (S)-글리시딜 노실레이트(3.3 g)를 이용하고, 출발물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응을 통해, 갈색 유상물질로 표제의 화합물(3.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.74(dd,J=4.9,2.4,1H), 2.91(t,J=4.9,1H), 3.37- 3.39(m,1H), 3.69-3.73(brs,8H), 4.03(dd,J=11.7,5.8,1H), 4.11-4.13(m,1H), 4.28(dd,J=11.7,3.4,1H), 4.94(s,2H), 6.60(s,1H), 6.75(d,J=7.3,1H), 6.87(t,J=7.3,1H), 6.91(d,J=7.3,1H)
출발물질 합성예 7
8-메톡시-N,N-디메틸-2H-크로멘-3-카르복사미드
8-메톡시-2H-크로멘-3-카르복실산(8.0 g), 트리에틸아민(14.0 ml) 및 디에틸 시아노포스페이트(8.2 ml)를 이용하고, 출발물질 합성예 4와 동일한 방식의 반응을 통해, 갈색 유상물질로 표제의 화합물(3.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.83(s,6H), 4.84(s,2H), 6.45(d,J=8.3,1H), 6.50(d,J=8.3,1H), 6.99(s,1H), 7.13(t,J=8.3,2H)
출발물질 합성예 8
(S)-8-글리시딜옥시-N,N-디메틸-2H-크로멘-3-카르복사미드
8-메톡시-N,N-2H-크로멘-3-카르복사미드(3.2 g) 및 삼브롬화 붕소(11.0 g)를 이용하고, 출발물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응을 통해, 갈색 유상물질(3.0 g)을 얻었다. DMF 중의 상기 갈색 유상물질 용액(50 ml)에 탄산 칼륨(3.8 g) 및 (S)-글리시딜 노실레이트(3.8 g)를 첨가하고, 이 혼합물은 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 물에 일제히 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 층은 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 결 정(mp: 115-117℃)으로 표제의 화합물(3.2 g)을 얻었다.
출발물질 합성예 9
에틸 4-벤질옥시-1-메틸인돌-2-카르복실레이트
DMF 중의 에틸 4-벤질옥시-1H-인돌-2-카르복실레이트(12.0 g) 용액(100 ml)에 나트륨 하이드라이드(1.6 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 요오드화 메틸(2.2 g)을 첨가하고, 혼합물은 1 시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 일제히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 염화 암모늄 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜 갈색 유상물질로 표제의 화합물(13.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.39(t,J=6.9,3H), 4.06(s,3H), 4.35(q,J=6.9,2H), 5.22(s,2H), 6.66(d,J=7.8,1H), 6.98(t,J=7.8,1H), 7.40(t,J=7.4,1H), 7.45-7.51(m,6H)
출발물질 합성예 10
에틸 4-히드록시-1-메틸인돌-2-카르복실레이트
에탄올 중의 에틸 4-벤질옥시-1-메틸인돌-2-카르복실레이트(13.0 g) 용액(200 ml)에 10% 팔라듐-탄소(1.3 g)를 첨가하고, 혼합물은 수소 대기하의 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 팔라듐-탄소는 규조토를 이용하여 여과 분리하고, 반응 혼합물은 감압하에서 농축하여 갈색 유상물질로 표제의 화합물(8.0 g)을 얻었 다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.40(t,J=6.9,3H), 4.05(s,3H), 4.37(q,J=6.9,2H), 6.52(d,J=7.8,1H), 6.95(t,J=7.8,1H), 7.19(t,J=7.4,1H), 7.41(s,1H)
출발물질 합성예 11
에틸 4-벤질옥시-1-(2-메틸프로필)인돌-2-카르복실레이트
에틸 4-벤질옥시-1H-인돌-2-카르복실레이트(10.0 g), 나트륨 하이드라이드(1.6 g) 및 요오드화 이소부틸(3.3 ml)을 이용하고, 출발물질 합성예 9와 동일한 방식의 반응을 통해, 갈색 유상물질로 표제의 화합물(6.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.89(d,J=6.3,6H), 1.39(t,J=7.3,3H), 2.22(Penth,J=6.3,1H), 4.25-4.42(m,2H), 4.35(q,J=7.3,1H), 5.21(s,2H), 6.54(d,J=7.8,1H), 7.00(d,J=7.8,1H), 7.20(t,J=7.8,1H), 7.33-7.1(m,5H)
출발물질 합성예 12
에틸 4-히드록시-1-(2-메틸프로필)인돌-2-카르복실레이트
에틸 4-벤질옥시-1-(2-메틸프로필)인돌-2-카르복실레이트(6.0 g) 및 10% 팔라듐-탄소(6.0 g)를 이용하고, 출발물질 합성예 10과 동일한 방식의 반응을 통해, 담갈색 결정으로 표제의 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.89(d,J=6.3,6H), 1.40(t,J=7.3,3H), 2.21(penth,J=6.3,1H), 4.25-4.42(m,2H), 4.35(q,J=7.3,1H), 6.49(d,J=7.8,1H), 6.96(d,J=7.8,1H), 7.16(t,J=7.8,1H), 7.42(s,1H)
출발물질 합성예 13
3-클로로-6-메톡시-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드
문헌[참조: J. Med. Chem. 35, 958-965 (1992)]에 기술된 방법에 따라 4-메톡시신남산(10.0 g) 및 염화 티오닐(15 ml)로부터 합성된 3-클로로-6-메톡시-벤조(b)티오펜-2-카르복실산(7.0 g) 3.0 g과 THF 중의 트리에틸아민과 디메틸아민 염산염을 반응시켜 갈색 유상물질로 표제의 화합물(1.9 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.09(bs,3H), 3.12(bs,3H), 3.89(s,3H), 7.10(d,1H,J=8.8), 7,26(s,1H), 7.71(d,1H,J=8.8)
출발물질 합성예 14
(S)-3-클로로-6-글리시딜옥시-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드
3-클로로-6-메톡시-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드(1.9 g)를 염화 메틸렌(100 ml) 내에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 삼불화 붕소(4 ml)를 적가하고, 온도를 실온으로 상승시킨후, 혼합물을 물에 일제히 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층은 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 용매를 감암하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물은 DMF(40 ml) 내에 용해시켰다. 탄산 칼슘(3.0 g) 및 (S)-글리시딜 노실레이트(2.1 g)를 이용하고, 출발물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응을 통해, 갈색 유상물질로 표제의 화합물(10 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.80(dd,1H,J=4.8,2.9), 2.95(t,1H,J=4.8), 3.11(bs,3H), 3.17(bs,3H), 3.41(m,1H), 4.00(dd,lH,J=5.9,10.8), 4.35(dd,1H,J=3.0,11.5), 7.13(dd,1H,J=2.5,8.7), 7.26(s,1H), 7.72(d,1H,J=8.8)
출발물질 합성예 15
4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)티오펜-2-카르복실산
4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)티오펜(83 g)을 THF(700 ml) 중에 용해시키고, 이 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 헥산 중의 n-부틸리튬 용액(363 ml)을 적가하였다. 온도를 0℃로 상승시킨후, 다시 -35℃로 냉각시키고, 이산화탄소를 버블링하였다. 반응 완결후, 반은 혼합물을 물에 일제히 첨가하고, 얼음의 존재하에서 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 무수 황산 마그네슘으로 추출하고, 여과후, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제의 화합물(80 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.55(s,3H), 5.37(s,2H), 7.04(d,1H,J=7.8), 7.41(t,1H,J=7.8), 7.50(d,1H,85J=8.2), 8.36(s,1H)
출발물질 합성예 16
4-(메톡시메틸옥시)-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드
출발물질 합성예 15에서 얻은 4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)티오펜-2-카르복실산(9.6 g)을 디메틸아민 염산염(75 ml) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(17 ml)과 디에틸아민 염산염(4.9 g)를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 15분후, 디에틸 시아노포스페이트(10 ml)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 냉각하면서 수성 염산을 첨가하여 반응 혼합물을 산성(pH 1)으로 만들고, 혼합물을 45℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 일제히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 층은 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 여과후, 용매는 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물에 6N 수성 염산을 첨가하고, 혼합물은 50℃로 가열하면서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제의 화합물(9.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.17(bs,3H), 3.28(bs,3H), 6.76(d,1H,J=7.8), 7.23(t,1H,J=7.8), 7.36(d,lH,J=7.8), 7.81(s,1H)
출발물질 합성예 17
(S)-4-글리시딜옥시-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드
DMF(100 ml) 중의 N,N-디메틸-4-(히드록시메틸옥시)벤조(b)티오펜-2-카르복사미드(9.0 g) 용액에 탄산 칼륨(8.0 g)을 첨가하고, (S)-글리시딜 노실레이트(8.0 g)를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물은 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층은 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 결정은 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제의 화합물(7.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.81(dd,1H,J=2.4,4.9), 2.96(t,1H,J=4.4), 3.00-3.21(bs,6H), 3.44-3.48(m,1H), 4.08(dd,1H,J=5.8,11.s),4.41(dd,1H,J=2.4,11.2) 6.76(d,1H,J=7.8), 7.32(t,1H,J=7.8), 7.45(d,1H,J=8.3), 7.73(s,1H)
출발물질 합성예 18
(S)-4-(4-글리시딜옥시벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)모르폴린
4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)티오펜-2-카르복실산(3.5 g), 모르폴린(1.0 g) 및 디에틸 시아노포스페이트(3.1 g)를 이용하고, 출발물질 합성예 16과 동일한 방식의 반응을 통해 갈색 유상물질로 4-(4-히드록시벤조(b)티오펜-2-카르보닐)모르폴린(3.2 g)을 얻었다. 상기 갈색 유상물질(2.0 g) 및 (S)-글리시딜 노실레이트(2.1 g)를 이용하고, 출발물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응을 통해, 갈색 결정으로 표제의 화합물(2.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.81(dd,1H,J=1.9,4.8), 2.97(t,lH,J=4.8), 3.42-3.48(m,1H), 3.86-3.95(bs,8H), 4.05(dd,1H,J=5.6,11.2), 4.43(dd,1H,J=2.9,11.4), 6.77(d,1H,J=8.3), 7.33(t,1H,J=7.8), 7.45(d,1H,J=7.8), 7.68(s,1H)
출발물질 합성예 1 내지 18에서 얻은 화합물의 구조식은 다음과 같다:
Figure 112007082094239-PAT00085
출발물질 합성예 19
(S)-1-(4-글리시딜옥시벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)피롤리딘
4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)티오펜-2-카르복실산(3.0 g), 피롤리딘(0.75 g) 및 디에틸 시아노포스페이트(2.5 g)를 이용하고, 출발물질 합성예 16과 동일한 방식의 반응을 통해 갈색 유상물질로 1-(4-히드록시벤조(b)티오펜-2-카르보닐)피롤리딘(2.4 g)을 얻었다. 상기 갈색물질(2.0 g)과 (S)-글리시딜 노실레이트(2.0 g)를 이용하고, 출발물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응을 통해 갈색 결정으로 표제의 화합물(0.45 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.98-2.10(bs,4H), 2.80(dd,1H,J=2.9,4.9), 2.96(t,lH,J=4.2), 3.42-3.48(m,1H), 3.70(bs,2H), 3.87(bs,2H), 4.07(dd,1H,J=4.8,11.2), 4.41(dd,1H,J=2.9,11.2), 6.74(d,1H,J=7.8), 7.32(t,1H,J=7.8), 7.44(d,1H,J=8.3), 8.00(s,1H)
출발물질 합성예 20
(S)-4-글리시딜옥시-N-메톡시-N-메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드
4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)티오펜-2-카르복실산(4.5 g), N,O-디메틸히드록실아민 염산염(2.1 g) 및 디에틸 시아노포스페이트(3.2 g)를 이용하고, 출발물질 합성예 16과 동일한 방식의 반응을 통해 갈색 유상물질로 4-히드록시-N-메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드(4.0 g)를 얻었다. 상기 갈색 유상물질(2.0 g)과 (S)-글리시딜 노실레이트(2.0 g)를 이용하고, 출발물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응을 통해, 갈색 결정으로 표제의 화합물(1.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.78(dd,1H,J=2.8,4.8), 2.98(t,1H,J=4.2), 3.42(s,3H), 3.43-3.48(m,1H), 3.83(s,3H), 4.10(dd,1H,J=4.9,11.2), 4.36(dd,1H,J=3.5,11.3), 6.74(d,1H,J=7.8), 7.33(t,1H,J=8.3), 7.44(d,1H,J=8.3), 8.40(s,1H)
출발물질 합성예 21
메틸(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b) 푸란-2-카르복실레이트
메탄올(70 ml) 중의 출발물질 합성예 3에서 얻은 메틸 (S)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-카르복실레이트(4.1 g) 용액(70 ml)에 실온에서 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(3.5 g)을 첨가하고, 이 혼합물은 가열하면서 2시간 동안 환류하였다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 얻어진 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하여 황색 결정(mp: 118-119℃)으로 표제의 화합물(5.6 g)을 얻었다.
출발물질 합성예 22
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실산
메탄올 중의 메틸 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실레이트(5.6 g) 용액(140 ml)에 2.0 M 수산화칼륨 수용액(100 ml)을 첨가하고, 혼합물은 가열하면서 2 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물은 물에 일제히 첨가하고, 얻어진 수용액은 진한 염산을 이용하여 산성(pH 1)으로 만들었다. 상기 용액은 클로로포름-메탄올(2:1)의 혼합 용액으로 추출하고, 유기 층은 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감암하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물은 에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 결정은 여과로 수집하고, 건조시켜 담황색 결정[mp: 234-235℃(분해)]으로 표제의 화합물의 염산염(4.7 g)을 얻었다.
출발물질 합성예 23
에틸(S)-7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실레이트
에틸 (S)-7-(글리시딜옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실레이트(5.3 g)와 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(3.0 g)을 이용하고, 출발물질 합성예 11과 동일한 방식의 반응을 통해, 갈색 유상물질로 표제의 화합물(5.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.41(t,J=7.3,3H), 1.87-1.98(m,4H), 2.23(t,J=7.3,1H), 2.25-2.63(m,1H), 2.48-2.79(m,4H), 3.05(d,J=10.7,1H), 3.05(d,J=10.7,1H), 3.23(d,J=10.7,1H), 4.10-4.28(m,3H), 4.45(q,J=7.3,2H), 6.72(d,J=8.3,1H), 7.21(d,J=8.3,1H), 7.35-7.49(m,4H), 7.67-7.70(m,2H), 7.75-7.82(m,3H)
출발물질 합성예 24
(S)-7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실산
메탄올(50 ml) 중의 (S)-7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실레이트(5.2 g) 용액에 10% 수산화 나트륨 포화 수용액(50 ml)을 첨가하고, 이 혼합물은 가열하면서 1 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물은 진한 염산을 이용하여 산성(pH 1)으로 만들고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층은 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 갈색 유상물질로 표제의 화합물(4.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 1.81-2.20(m,4H), 2.80-3.17(m,2H), 4.01(dd,J=9.3,3.4,1H), 4.12(dd,J=9.3,3.4,1H), 6.75(d,J=8.3,1H), 7.19(d,J=8.3,lH), 7.48(t,J=8.3,1H), 7.44-7.51(m,3H), 7.77(s,1H), 7.87-7.90(m,3H), 8.04(s,1H)
출발물질 합성예 25
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1H-인돌-2-카르복실산
DMF(50 ml) 중의 에틸 4-히드록시-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.3 g) 용액에 (S)-글리시딜 노실레이트(1.0 g)를 첨가하고, 혼합물은 1일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 일제히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증발시켜 갈색 유상물질로 에틸 (S)-4-글리시딜옥시-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.8 g)를 얻었다. 이를 메탄올(50 ml) 내에 용해시키고, 그 용액은 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘 (1.5 g)과 함께 가열하면서 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감암하에서 증발시켜 담갈색 결정(mp: 115-117℃)으로 에틸 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1H-인돌-2-카르복실레이트(1.4 g)를 얻었다. 출발물질 합성예 22와 동일한 방식의 반응을 통해, 백색 결정(mp: 171-173℃)으로 표제의 화합물(1.1 g)을 얻었다.
출발물질 합성예 26
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-메틸인돌-2-카르복실산
출발물질 합성예 10에서 얻은 에틸 4-히드록시-1-메틸인돌-2-카르복실레이트(4.0 g), (S)-글리시딜 노실레이트(4.5 g) 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(4.3 g)을 이용하고, 출발물질 합성예 25와 동일한 방식의 반응을 통해, 에틸 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-(2-메틸프로필)-1-메틸인돌-2-카르복실레이트(5.8 g)를 얻었다. 이를 에탄올(40 ml) 내에 용해시켰다. 물(40 ml) 및 수산화 칼륨(4.5 g)을 첨가하고, 혼합물은 2.5 시간 동안 환류시켰다. 얻어진 반응 혼합물로부터 에탄올을 감압하에서 증발시키고, 빙냉각하에서 1N 염산 수용액(40 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물은 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기 층은 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 얻어진 유상물질에 이소프로필 에테르를 첨가하였다. 얻어진 결정은 여과로 수집하여 담황색 결정(mp: 158-161℃)으로 표제의 화합물(4.2 g)을 얻었다.
출발물질 합성예 27
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-(2-메틸프로필)인돌-2-카르복실산
출발물질 합성예 12에서 얻은 에틸 4-히드록시-1-(2-메틸프로필)인돌-2-카르복실레이트(5.0 g), (S)-글리시딜 노실레이트(4.5 g) 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(5.3 g)을 이용하고, 출발물질 합성예 25와 동일한 방식의 반응을 통해 에틸 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-(2-메틸프로필)인돌-2-카르복실레이트(7.5 g)를 얻었다. 이를 에탄올(40 ml) 내에 용해시키고, 물(30 ml)과 수산화 칼륨(4.0 g)을 첨가하였다. 이 혼합물은 2.5 시간 동안 환류시켰다. 얻어진 반응 혼합물로부터, 에탄올을 감압하에서 증발시키고, 빙냉각하에 1N 염산 수용액(30 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물은 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기 층은 포화 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 얻어진 유상물질에 이소프로필 에테르를 첨가하였다. 얻어진 결정은 여과로 수집하여 담황색 결정으로 표제의 화합물(6.7 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.84-0.86(m,7H), 2.15-2.23(m,5H), 3.11-3.65(m,4H), 3.65(m,2H), 4.18-4.25(m,2H), 4.40(d,J=7.3,2H), 4.58(m,1H), 6.60(d,J=7.8,1H), 7.10(d,J=8.3,1H), 7.24(dd,J=7.8,8.3,1H), 7.46-7.47(m,4H), 7.74-7.86(m,4 H)
출발물질 합성예 28
1-(히드록시이미노)-1-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)메틸아민
에탄올 중의 4-메톡시벤조(b)푸란-2-카르보니트릴(2.8 g) 용액(40 ml)에 히드록실아민 염산염(1.2 g)와 탄산수소 나트륨(3.0 g)을 첨가하였다. 이 혼합물은 가열하면서 1.5 시간 동안 환류시켰다. 무기물은 여과 분리하고, 반응 혼합물은 감압하에서 농축하여 갈색 결정으로 표제의 화합물(3.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.94(s,3H), 6.68(d,J=7.8,1H), 7.13(d,J=7.8,1H), 7.19(s,1H), 7.26 (t,J=7.8,1H)
출발물질 합성예 29
3-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
1-(히드록시이미노)-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)메틸아민(3.4 g)을 아세트산 무수물(40 ml) 내에 용해시키고, 가열하면서 14 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축시키고, 얻어진 잔류물은 아세토니트릴로부터 재결정화하여 담갈색 결정으로 표제의 화합물(1.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.68(s,3H), 3.97(s,3H), 6.70(d,J=8.3,1H), 7.22(d,J=8.3,1H), 7.33(t,J=8.3,1H), 7.58(s,1H)
출발물질 합성예 30
3-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
3-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(1.1 g)과 삼브롬화 붕소(4.2 ml)를 이용하고, 출발물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응을 통해, 황색 결정으로 표제의 화합물(0.75 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.65(s,3H), 6.68(d,J=7.8,1H), 7.12(d,J=8.3,1H), 7.23(dd,J=7.8,8.3,1H), 7.60(s,1H), 10.30(s,1H)
출발물질 합성예 31
(S)-3-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
3-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(0.75 g) 및 (S)-글리시딜 노실레이트(0.93 g)를 이용하고, 출발물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응을 통해, 백색 결정으로 표제의 화합물(0.45 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.69(s,3H), 2.83(dd,J=4.9,2.5,1H), 2.96(t,J=4.9,1H), 3.43-3.45(m,1H), 4.13(dd,J=11.2,4.4,1H), 4.40(dd,J=11.2,3.0,1H), 6.71(d,J=7.8,1H), 7.25(d,J=8.3,1H), 7.32(dd,J=8.3,7.8,1H), 7.62(s,1H)
출발물질 합성예 32
1-(히드록시이미노)-1-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일)메틸아민
7-메톡시벤조(b)푸란-2-카르보니트릴(3.0 g), 히드록실아민 염산염(1.4 g) 및 탄산 수소 나트륨(2.1 g)을 이용하고, 출발물질 합성예 28과 동일한 방식의 반응을 통해, 갈색 결정으로 표제의 화합물(3.3 g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ : 3.97(s,3H), 6.8.9-6.91(m,1H), 7.11-7.17(m,3H)
출발물질 합성예 33
3-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
1-(히드록시이미노)-1-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일)메틸아민(3.3 g)을 이용하고, 출발물질 합성예 29와 동일한 방식의 반응을 통해, 백색 결정으로 표제의 화합물(1.7 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.68.(s,3H), 4.03(s,3H), 6.90(d,J=7.8,1H), 7.21(d,J=7.8,1H), 7.25(t,J=7.8,lH), 7.45(s,1H)
출발물질 합성예 19 내지 33에서 얻은 화합물의 구조식은 다음과 같다:
Figure 112007082094239-PAT00086
출발물질 합성예 34
3-(7-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
3-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(1.7 g) 및 삼브롬화 붕소(6.5 ml)를 이용하고, 출발물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응을 통해, 백색 결정으로 표제의 화합물(1.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.65(s,3H), 6.68(d,J=7.8,1H), 7.12(d,J=8.3,1H), 7.23(dd,J=7.8,8.3,1H), 7.60(s,1H), l0.30(s,1H)
출발물질 합성예 35
(S)-3-(7-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
3-(7-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(1.5 g) 및 (S)-글리시딜 노실레이트(1.8 g)를 이용하고, 출발물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응을 통해 백색 결정으로 표제의 화합물(1.7 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.69(s,3H), 2.81(dd,J=4.9,2.4,1H), 2.94(t,J=4.9,1H), 3.46-3.48(m,1H), 4.26(dd,J=11.2,5.4,1H), 4.46(dd,J=11.2,3.4,1H), 6.95(d,J=7.8,1H), 7.21(t,J=7.8,1H), 7.29(d,J=7.8,1H), 7.46(s,1H)
출발물질 합성예 36
N'-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)아세토히드라지드
THF 중의 4-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복실산(43.4 g) 용액(700 ml)에 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸(CDI)(38.4 g)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아세토하이드라진(17.6 g)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 이상 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 일제히 첨가하고, 침전된 결정은 여과로 수집하고, 건조시켜 담갈색 결정으로 표제의 화합물(38.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 1.91(s,3H), 3.93(s,3H), 6.86(d,J=7.8,1H), 7.25(d,J=7.8,1H), 7.42(t,J=7.8,1H), 7.61(s,1H), 9.92(s,1H), 10.46(s,1H)
출발물질 합성예 37
2-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
1,2-디클로로에탄 내에 N'-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)아세토히드라지드(15.6 g) 용액(400 ml)에 트리에틸아민(21 ml)과 트리페닐포스핀(19.8 g)을 첨가하고, 반응 온도를 5℃로 조정하였다. 이 반응 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트(40% 톨루엔 용액)(33 ml)를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 온도를 실온으로 조정하고, 혼합물은 1.5 시간 동안 교반하고, 염화 암모늄 포화 수용액으로 세정하였다. 분배후, 얻어진 유기 층은 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매는 감압하에서 증발시켰다. 얻어진 잔류물은 감압하에서 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 결정으로 표제의 화합물(4.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.65(s,3H), 3,97(s,3H), 6.72(d,J=8.3,1H), 7.22(d,J=8.3,1H), 7.36(t,J=8.3,1H), 7.56(s,1H)
출발물질 합성예 38
2-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
2-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(6.5 g)과 삼브롬화 붕소(27 ml)를 이용하고, 출발물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응을 통해, 황색 결정으로 표제의 화합물(3.3 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.60(s,3H), 6.71(d,J=8.3,1H), 7.16(d,J=8.3,1H), 7.29(t,J=8.3,1H), 7.68(s,1H)
출발물질 합성예 39
(S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
2-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(3.3 g)과 (S)-글리시딜 노실레이트(3.7 g)를 이용하고, 출발물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응을 통해 백색 결정으로 표제의 화합물(1.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.65(s,3H), 2.83(dd,J=4.9,2.4,1H), 2.96(t,J=4.9,1H), 3.43-3.46(m,1H), 4.09(dd,J=11.2, 5.8,1H), 4.4a(dd,J=11.2,2.9,1H), 6.72(d,J=8.3,1H), 7.23(d,J=8.3,1H), 7.34(t,J=8.3,1H), 7.59(s,1H)
출발물질 합성예 40
2-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
테트라히드로푸란(100 ml) 중의 7-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복실산(10 g)에 CDI(12.6 g) 및 아세토하이드라진(4.0 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 일제히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 유상 생성물(19 g)을 얻었다. 이 유상 생성물(19 g)을 1,2-디클로로에탄(300 ml) 내에 용해시키고, 트리페닐포스핀(39 g) 및 트리에틸아민(25 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물은 빙냉각하에서 교반하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(40% 톨루엔 용액)(75 g)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 일제히 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층은 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 결정으로 표제의 화합물(8.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ : 2.65(s,3H), 4.05(s,3H), 6.92(d,J=7.8,1H), 7.23-7.28(m,2H), 7.51(s,1H)
출발물질 합성예 41
N'-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)아세토히드라지드
테트라히드로푸란(100 ml) 중의 4-(메톡시메틸옥시)벤조티오펜-2-카르복실산(7 g)에 CDI(7.3 g) 및 아세토하이드라진(2.4 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정은 여과로 수집하여 표제의 화합물(3.9 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 1.99(s,3H), 3.32(bs,2H), 3.51(s,3H), 5.37(s,2H), 7.03(d,J=7.8,1H), 7.36(t,J=7.8,1H), 7.52(d,J=7.8,1H), 8.32(s,1H)
출발물질 합성예 42
2-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)티오펜-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
1,2-디클로로에탄(50 ml) 내에 N'-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)아세토하이드라진(2.4 g)을 용해시키고, 트리에틸아민(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물은 빙냉각하에서 교반하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트(40% 톨루엔 용액)(5.2 g)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 빙수에 일제히 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층은 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 결정으로 표제의 화합물(1.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.61(s,3H), 3.54(s,3H), 5.38(s,2H), 7.05(d,J=7.8,1H), 7.38(t,J=7.8,1H), 7.52(d,J=7.8,1H), 8.12(s,1H)
출발물질 합성예 43
2-(4-히드록시벤조(b)티오펜-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
아세트산-물(1:1)의 혼합 용매(10 ml) 내에 2-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)티오펜-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(1.4 g)을 용해시키고, 이 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물은 빙수에 일제히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 유상 생성물(1.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.61(s,3H), 6.83(d,J=7.8,1H), 7.32(t,J=7.8,1H), 7.44(d,J=7.8,1H), 8.07(s,1H), 10.44(bs,1H)
출발물질 합성예 44
N'-(4-벤질옥시-1H-인돌-2-일카르보닐)아세토히드라지드
디옥산-물(1:1)의 혼합 용매(200 ml) 내에 에틸 4-벤질옥시인돌-2-카르복실레이트(10 g)을 용해시키고, 수산화 칼륨(3.8 g)을 얻었다. 이 혼합물은 가열하면서 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 빙수에 일제히 첨가하고, 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 담황색 결정(9.0 g)으로 4-벤질옥시인돌-2-카르복실산을 얻었다. 디메틸포름아미드(100 ml) 내에 상기 결정을 용해시키고, 거기에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(WSC, 7.6 g), 1-히드록시벤조트리아졸 염산염(HOBt, 6.9 g), 트리에틸아민(7.0 ml) 및 아세토하이드라진(2.6 g)을 첨가하였다. 이 혼합물은 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 빙수에 일제히 첨가하고, 침전된 결정은 여과로 수집하여 표제의 화합물(10 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 1.93(s,3H), 5.22(s,2H), 6.62(d,J=7.8,1H), 7.04(d,J=7.8,1H), 7.11(t,J=7.8,1H), 7.36-7.45(m,5H), 7.54(s,1H), 9.85(s,1H), 10.20(s,1H), 11.67(s,1H)
출발물질 합성예 45
4-벤질옥시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인돌
테트라히드로푸란(250 ml) 내에 N'-(4-벤질옥시-1H-인돌-2-일카르보닐)아세토히드라지드(7.5 g)를 용해시키고, 트리페닐포스핀(9.0 g) 및 트리에틸아민(6 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물은 빙냉각하면서 교반하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(40% 톨루엔 용액)(17.7 g)를 첨가하고, 혼합물은 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 일제히 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층은 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 결정으로 표제의 화합물(6.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.59(s,3H), 5.25(s,2H), 6.65(d,J=7.8,1H), 7.07(d,J=7.8,1H), 7.15.(m,2H), 7.34(m,1H), 7.41(m,2H), 7.53(m,2H), 12.21(s,1H)
출발물질 합성예 46
N'-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)벤조히드라지드
디클로로메탄(100 ml) 내에 7-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보히드라지드(10 g)를 용해시키고, 그 용액에 트리에틸아민(9.0 ml) 및 염화 벤조일(7.8 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 빙수에 일제히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층은 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 백색 결정으로 표제의 화합물(5.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 4.00(s,3H), 7.08(d,J=7.8,1H), 7.27(t,J=7.8,1H), 7.35(d,J=7.8,1H), 7.47-7.60(m,3H), 7.68(s,1H), 7.94(m,2H), 10.57(s,1H), 10.76(s,1H)
출발물질 합성예 47
2-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸
염화 티오닐(20 ml) 중에 N'-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)벤조히드라지드(5.0 g)를 용해시키고, 이 혼합물은 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 염화 티오닐은 감압하에서 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층은 탄산 소소 나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 담황색 결정으로 표제의 화합물(3.7 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 4.02(s,3H), 7.12(d,J=7.8,1H), 7.29(t,J=7.8,1H), 7.38(d,J=7.8,1H), 7.63-7.68(m,3H), 7.88(s,1H), 8.13(m,2H)
출발물질 합성예 48
N'-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)트리플루오로아세토히드라지드
4-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보히드라지드(9.5 g) 용액(250 ml)에 트리플루오로아세트산 무수물(8.5 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축하고, 잔류물은 헥산으로부터 결정화하였다. 결정은 여과로 수집하고, 건조시켜 황색 결정으로 표제의 화합물(10.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 3.94(s,3H), 6.89(d,J=8.3,1H), 7.28(d,J=8.3,1H), 7.45(t,J=8.3,1H), 7.66(s,1H), l1.04(s,1H), 11.70(s,1H)
출발물질 합성예 49
2-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸
N'-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)트리플루오로아세토히드라지드(5.2 g), 트리에틸아민(7.2 ml), 트리페닐포스핀(9.0 g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(40% 톨루엔 용액, 6.2 ml)를 이용하고, 출발물질 합성예 37과 동일한 방식의 반응을 통해 담황색 결정으로 표제의 화합물(4.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.98(s,3H), 6.71(d,J=8.3,1H), 7.18(d,J=8.3,1H), 7.48(t,J=8.3,1H), 7.95(s,1H)
출발물질 합성예 50
2-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸
2-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸(4.0 g) 및 삼브롬화 붕소(15 ml)를 이용하고, 출발물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응을 통해, 황색 결정으로서 표제의 화합물(3.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 6.73(d,J=8.3,1H), 7.22(d,J=8.3,1H), 7.36(t,J=8.3,1H), 10.52(s,1H)
출발물질 합성예 51
(S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸
2-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥시디아졸(3.3 g) 및 (s)-글리시딜 노실레이트(3.7 g)을 이용하고, 출발물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응을 통해 백색 결정으로 표제의 화합물(1.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.83(dd,J=4.9,2.4,1H), 2.99(t,J=4.9,1H), 3.44-3.46(m,1H), 4.12(dd,J=11.2,5.9,1H), 4.44(dd,J=11.2,2.9,1H), 6.76(d,J=8.3,lH), 7.27(d,J=8.3,1H), 7.42(t,J=8.3,1H), 7.83(s,1H)
출발물질 합성예 52
N'-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)트리플루오로아세토히드라지드
염화 메틸렌 중의 7-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보히드라지드(14.0 g) 용액(300 ml)에 트리플루오로아세트산 무수물(11.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축하고, 잔류물은 헥산으로부터 결정화하고, 여과로 수집하고, 건조시켜 백색 결정으로 표제의 화합물(16.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 7.11(d,J=7.8,1H), 7.28(t,J=7.8,1H), 7.35(d,J=7.8,1H), 7.69(s,1H), 11.10(s,1H)
출발물질 합성예 53
2-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸
1,2-디클로로에탄 내에 N'-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)트리플루오로아세토히드라지드(14.6 g) 용액(280 ml)에 염화 티오닐(4.2 ml) 및 DMF(0.1 ml)를 첨가하고, 가열하면서 4.5 시간 동안 환류시켰다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 얻은 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 결정으로 표제의 화합물(2.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 4.06(s,3H), 6.99(d,J=6.9,1H), 7.22(d,J=6.9,1H), 7.26-7.31(m,2H), 7.72(s,1H)
출발물질 합성예 34 내지 53에서 얻어진 화합물의 구족식은 다음과 같다:
Figure 112007082094239-PAT00087
출발 물질 합성예 54
2-(7-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸
2-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸(2.4 g) 및 삼브롬화붕소(5.0 ㎖)를 사용하여 출발 물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(2.2 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 6.96(d,J=7.3,1H), 7.19(t,J=7.3,1H), 7.29(t,d=7.3,1H), 8.00(s,1H), 10.50(s,1H)
출발 물질 합성예 55
(S)-2-(7-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸
2-(7-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸(2.4 g) 및 (S)-글리시딜 노실레이트(2.2 ㎖)를 사용하여 출발 물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(1.0 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.81-2.85(m,1H), 2.96-2.98(m,1H), 3.42-3.50(m,1H), 4.23(dd,J=11.2, 5.8,1H), 4.52(dd,J=11.2, 3.4,1H), 7.04(d,J=7.8,1H), 7.30(t,J=7.8,1H), 7.33(d,J=7.8,1H), 7.71(s,1H)
출발 물질 합성예 56
5-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸
THF 중의 4-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복실산(1.9 g) 용액에 염화티오닐(0.9 ㎖)와 DMF(0.1 ㎖)를 가하고, 혼합물을 20 분 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압 증발시키고, 얻어진 잔류물을 피리딘(50 ㎖)에 용해시켰으며, 아세트아미드 옥심 염산염(1.3 g)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 용매를 감압 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:에틸 아세테이트=6:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.0 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.51(s,3H), 3.98(s,3H), 6.73(d,J=7.8,1H), 7.24(d,J=8.3,1H), 7.38(dd,J=7.8, 8.3,1H), 7.73(s,1H)
출발 물질 합성예 57
5-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸
5-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(0.98 g) 및 삼브롬화붕소(3.1 ㎖)를 사용하여 출발 물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.72 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ: 2.44(s,3H), 6.69(d,J=8.3,1H), 7.10(d,J=8.3,1H), 7.31(t,J=8.3,1H), 7.79(s,1H)
출발 물질 합성예 58
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸
5-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(3.3 g) 및 (S)-글리시딜 노실레이트(3.7 ㎖)를 사용하여 출발 물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(1.1 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.51(s,3H), 2.83(dd,J=4.8, 2.4,1H), 2.96(t,J=4.8,1H), 3.42-3.46(m,1H), 4.11(dd,J=11.2, 5.8,1H), 4.42(dd,J=11.2, 2.9,1H), 6.73(d,J=8.3,1H), 7.26(d,J=8.3,1H), 7.39(t,J=8.3,1H), 7.78(s,1H)
출발 물질 합성예 59
메틸 4-히드록시벤조(b)티오펜-2-카르복실레이트
4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)티오펜-2카르복실산(7 g)을 메탄올(140 ㎖)에 용해시키고, 염화티오닐(2.0 ㎖)을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하고, 반응 혼합물을 감압 농축시켰다. 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후에 용매를 감압 증발시켜서 표제 화합물(6.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.95(s,3H), 6.82(d,J=4.8), 7.23-7.38(m,2H), 8.30(s,1H)
출발 물질 합성예 60
5-(4-히드록시벤조(b)티오펜-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸
메틸 4-히드록시벤조(b)티오펜-2-카르복실레이트(6.0 g)을 디메틸포름아미드(80 ㎖)에 용해시키고, 수화나트륨(1.7 g)을 빙냉 하에 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 클로로메틸 메틸 에테르(3 g)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후에 용매를 감압 증발시켰다. 테트라히드로푸란(100 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 빙냉시켰으며, 수화나트륨(1.6 g)과 아세트아미드 옥심(3.0 g)을 분자체(4A)의 존재 하에 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 환류 가열하고, 초기에 얻어진 테트라히드로푸란 용액을 용액에 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하고, 냉각 후에 물에 주입하였으며, 에 틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후에 용매를 감압 증발시켰다. 여기에 테트라히드로푸란(35 ㎖)과 6 N 염산(20 ㎖)을 가하고, 혼합물을 50℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 주입하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후에 용매를 감압 증발시켜서 표제 화합물(2.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.50(s,3H), 5.70(bs,1H), 6.78(d,1H, J=7.6), 7.34(t,1H, J=7.8), 7.47(d,1H, J=8.3), 8.33(s,1H)
출발 물질 합성예 61
(S)-5-(4-글리디딜옥시벤조(b)티오펜-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸
출발 물질 합성예 1의 방법과 유사한 방법에 따라서 합성하였다.
1H-NMR(CDCl3): 2.48(s,3H), 2.83(dd,1H, J=2.4, 4.9), 2.98(t,1H, J=4.4), 3.42-3.48(m,1H), 4.14(dd,1H, J=5.9, 11.3), 4.41(dd,1H, J=3.0, 10.8), 6.80(d,1H, J=7.8), 7.40(t,1H, J=7.8), 7.48(d,1H,J=8.3), 8.35 (s,1H)
출발 물질 합성예 62
1-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)부탄-1,3-디온
2-아세틸-4-메톡시벤조(b)푸란(2.4 g)을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 용해시키고, 수화나트륨(1.5 g)을 빙냉 하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반 하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.7 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 2.21(s,3H), 3.96(s,3H), 6.25(s,1H), 6.68(d,1H, J=7.8), 6.68(d,1H, J=7.6), 7.15(d,1H, J=7.8), 7.33(t,1H, J=7.8), 7.56 (s,1H)
출발 물질 합성예 63
(S)-3-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-1,5-디메틸피라졸
1-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)부탄-1,3-디온(1.0 g)을 메탄올(30 ㎖)에 용해시키고, 메틸히드라진(0.3 g)을 거기에 가하였다. 혼합물을 20 분 동안 환류 가열하였다. 반응 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세톤)에 의해 정제하였다. 얻어진 오일에 염화메틸렌(30 ㎖)을 가하고, 혼합물을 -40℃로 냉각시켰으며, 삼브롬화붕소(1 ㎖)를 적가하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 물에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 용매를 감압 증발시켜서 3-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-1,5-디메틸피라졸(0.85 g)을 갈색 오일로서 얻었다. 출발 물질 합성예 1과 동일한 방식으로 이것과 (S)-글리시딜 노실레이트(0.75 g)를 사용하여 표제 화합물(0.53 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 2.33(s,3H), 2.82(dd,1H, J=2.8, 4.8), 2.94(t,1H, J=4.4), 3.86(s,3H), 4.13(dd,1H, J=5.4, 11.2), 4.36(dd,1H, J=3.4, 11.2), 6.40(s,1H), 6.65(d,1H, J=6.3), 7.06(s,1H), 7.08-7.12(m,2H)
출발 물질 합성예 64
4-메톡시메틸벤조(b)티오펜-2-카르복실산
메탄올 중의 4,5,6,7-테트라히드로벤조(b)티오펜-4-온(70.0 g) 용액에 메탄올 중의 브롬(75.0 g) 용액(200 ㎖)을 실온에서 적가하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 물에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였으며, 용매를 감압 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 DMF(500 ㎖)에 용해시키고, 브롬화리튬(30.0 g)을 가하였다. 반응 혼합물을 110℃의 온도로 1 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였으며, 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 농축시켜서 4-히드록시벤조(b)티오펜(50.5 g)을 얻었다. 이것을 DMF(300 ㎖)에 용해시키고, 수화붕소(15.0 g)를 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화메톡시메틸(16.5 g)을 적가하였다. 반응 종결 후, 반응 혼합물을 물에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔류물을 THF(400 ㎖)에 용해시키고, n-BuLi(1.6 M 헥산 용액)(250 ㎖)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 반응이 종결될 때까지 탄산가스를 취입하였다. 반응 혼합물을 물에 주입하고, 수층을 염산으로 산성이 되게 하였으며, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 용매를 감압 증 발시켜서 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 212-214℃.
출발 물질 합성예 65
2-(7-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸옥사졸
7-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복실산(6.0 g)을 클로로포름(30 ㎖)에 용해시키고, 디메틸포름아미드(1 ㎖)를 가하였다. 염화티오닐(4.0 ㎖)을 가하고, 혼합물을 50℃로 2 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 용매를 감압 증발시키고, 테트라히드로푸란(100 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중의 프로파르길아민(1.65 g) 및 트리에틸아민(12 ㎖)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물에 주입하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후, 용매를 감압 증발시켰다. 이 생성물(4 g)을 아세트산(40 ㎖)에 용해시키고, 아세트산수은(II)(0.5 g)을 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 아세트산을 감압 증발시키고, 탄산칼륨 수용액을 가하였으며, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후, 용매를 감압 증발시켜서 담황색 결정(1.5 g)을 얻었다. 결정을 염화메틸렌(30 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 트리브롬화붕소(0.8 ㎖)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 주입하고, 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후, 용매를 감압 증발시켜서 표제 화합물(1.0)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6): 2.42(s,3H), 6.92-6.95(m,2H), 7.01-7.13(m,1H), 7.18-7.35(m,1H), 7.63(d,1H, J=2.8)
출발 물질 합성예 66
5-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸이소옥사졸
염화티오닐(1O ㎖)을 빙냉 하에 교반하면서 메탄올(100 ㎖)에 적가하였다. 7-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복실산(10 g)을 연속적으로 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 증발시키고, 침전된 황색 결정을 여과 수집하여 메틸 7-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복실레이트(11.2 g)를 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 아세톤 옥심(4.8 g)을 테트라히드로푸란(100 ㎖)에 용해시키고, 부틸리튬(1.6 M 헥산 용액)(80 ㎖)을 -5℃에서 교반하면서 이 용액에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 1 시간 동안 빙냉 하에 교반하고, 테트라히드로푸란 중의 메틸 7-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복실레이트(11.2 g)의 용액(50 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(120 ㎖) - 물(30 ㎖)에 용해시킨 황산(28 g) 용액을 제조하여 반응 혼합물에 주입하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.38(s,3H), 4.04(s,3H), 6.57(s,1H), 6.88(d,J=7.8,1H), 7.22(m,3H)
출발 물질 합성예 67
4-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸티아졸
에탄올 중의 4-메톡시벤조(b)푸란-2-일 α-브로모메틸 케톤(2.7 g)의 용액(30 ㎖)에 티오아세트아미드(0.75 g)를 가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 침전된 결정을 여과 수집하고, 건조시켜서 표제 화합물(2.7 g)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.72(s,3H), 3.91(s,3H), 6.81(d,J=7.3,1H), 7.13(s,1H), 7.21(d,J=7.3,1H), 7.27(t,J=7.3,1H), 7.90(s,1H)
출발 물질 합성예 68
2-(2'-히드록시스티릴)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
2-(메톡시메틸옥시)신남산(4.0 g)과 CDI(3.1 g)을 테트라히드로푸란(40 ㎖)에 연속적으로 가하고, 혼합물을 교반하였다. 1 시간 후, 아세틸히드라지드(1.4 g)을 가하고, 혼합물을 3 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하여 오일(3.5 g)을 얻었다. 오일을 디클로로에탄(300 ㎖)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(5 g)과 트리에틸아민(3.3 ㎖)을 이 용액에 가하였다. 그 다음, DEAD(8.3 g)을 빙냉 하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하 고, 탄산칼륨 수용액을 가하였으며, 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 용매를 건조시키고, 농축시켰으며, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세톤)에 의해 정제하여 오일(2.2 g)을 얻었다. 이 오일을 물(20 ㎖)과 염산(20 ㎖)의 혼합 용매 중에서 2 시간 동안 가열하면서 교반하고, 냉각 후, 물에 주입하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 표제 화합물(1.5 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 2.58(s,3H), 6.45 bs,1H), 6.90(t,J=7.8,1H), 6.98(d,J=7.5,1H), 7.19(d,J=7.5,1H), 7.40(t,J=8.0,1H), 7.42(d,J=15.8,1H), 7.68(d,J=15.8,1H)
출발 물질 합성예 69
2-(2'-히드록시스티릴)벤조티아졸
살리실알데히드(6.l g)와 2-메틸티아졸(7.5 g)을 혼합하고, 진한 염산(1.5 ㎖)을 거기에 가하였다. 혼합물을 100℃로 9 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수산화칼륨 수용액을 가하였다. 수층을 에테르로 세척하고, 염산으로 산성화하였으며, 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 용매를 건조시키고, 농축하여 표제 화합물(2.5 g)을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 235-236℃.
출발 물질 합성예 70
5-(2'-히드록시스티릴)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸
아세트아미드 옥심(7.5 g), 분자체(4A)(10 g) 및 수화나트륨(5 g)을 테트라히드로푸란(200 ㎖)에 가하고, 혼합물을 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물에 에틸 2-(메톡시메틸옥시)신나메이트(12 g)을 적가하고, 혼합물을 얼음 상에 주입하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 농축시켰다. 여기에 테트라히드로푸란(10 ㎖)과 6 N 염산(20 ㎖)을 가하고, 혼합물을 50℃로 30 분 동안 가열하면서 교반하여 결정을 침전시켰다. 결정을 여과 수집하고, 건조시켜서 표제 화합물(6.0 g)을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 184-186℃.
출발 물질 합성예 71
(S)-(4-글리시딜옥시)벤조(b)푸란-2-일 메틸 케톤
DMF 중의 수화나트륨(0.22 g)의 용액(40 ㎖)에 DMF 중의 4-히드록시벤조(b)푸란-2-일 메틸 케톤(0.80 g)의 용액(10 ㎖)을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DMF 중의 (S)-글리시딜 노실레이트(1.4 g)의 용액(10 ㎖)을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.61 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 2.60(s,3H), 2.82(dd,J=4.4, 5.9,1H), 2.97(t,J=4.4,1H), 3.43-3.46(m,1H), 4.09(dd,J=10.8, 5.9,1H), 4.42(dd,J=10.8, 3.0,1H), 6.69(d,J=7.8,1H), 7.20(d,J=8.3,1H), 7.39(t,J=8.3,1H), 7.65(s,1H)
출발 물질 합성예 72
(S)-4-글리시딜옥시-3-메틸벤조(b)푸란-2-일 메틸 케톤
DMF 중의 수화나트륨(1.4 g)의 현탁액(60 ㎖)에 DMF 중의 4-히드록시-3-메틸벤조(b)푸란-2-일 메틸 케톤(6.1 g)을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 DMF 중의 (S)-글리시딜 노실레이트(9.1 g)의 용액(30 ㎖)을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.1 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 2.59(s,3H), 2.79(s,3H), 2.83(dd,J=4.9, 2.3,1H), 2.96(t,J=4.3,1H), 3.43-3.45(m,1H), 4.08(dd,J=11.2, 5.4,1H), 4.37(dd,J=11.2, 3.0,1H), 6.62(d,J=7.8,1H), 7.11(d,J=8.3,1H), 7.34(t,J=8.3,1H)
출발 물질 합성예 54 내지 72에서 얻은 화합물의 구조식을 하기에 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00088
출발 물질 합성예 73
N'-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)프로피오노히드라지드
THF 중의 (4-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)히드라지드(8.5 g)의 용액(200 ㎖)에 무수 프로피온산(8.1 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였으며, 여과 수집하고, 건조시켜서 표제 화합물(8.3 g)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.05(t,J=7.8,3H), 2.19(q,J=7.8,2H), 3.93(s,3H), 6.86(d,J=7.8,1H), 7.25(d,J=8.3,1H), 7.41(t,J=8.3,1H), 7.62(s,1H), 9.89(s,1H), 10.46(s,1H)
출발 물질 합성예 74
2-(4-메틸벤조(b)푸란-2-일)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸
출발 물질 합성예 73에서 얻은 N'-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)프로피온히드라지드(8.3 g)을 옥시염화인(60 ㎖)에 가하고, 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 세척한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 표제 화합물(4.5 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.46(t,J=7.8,3H), 2.99(q,J=7.8,2H), 3.97(s,3H), 6.72(d,J=7.8,1H), 7.22(d,J=8.3,1H), 7.36(t,J=8.3,1H), 7.57 (s,1H)
출발 물질 합성예 75
2-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸
염화메틸렌 중의 출발 물질 합성예 74에서 얻은 2-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸(4.5 g)의 용액(60 ㎖)에 트리브롬화붕소(11.8 ㎖)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 주입하고, 1 시간 동안 교반하였으며, 클로로포름-메탄올(2:1)의 혼합 용매로 추출하였 다. 물로 세척한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 표제 화합물(3.1 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.33(t,J=7.8,3H), 2.96(q,J=7.8,2H), 6.71(d,J=8.3,1H), 7.16(d,J=8.8,1H), 7.29(t,J=8.3,1H), 7.69(s,1H), 10.37(s,1H)
출발 물질 합성예 76
(S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸
출발 물질 합성예 75에서 얻은 2-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸(3.1 g), (S)-글리시딜 노실레이트(3.5 g) 및 탄산칼륨(5.6 g)을 사용하여 출발 물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(3.8 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(t,J=7.8,3H), 2.83(dd,J=3.9, 2.4,1H), 2.96(t,J=3.9,1H), 2.99(q,J=7.8,2H), 3.42-3.48(m,1H), 4.11(dd,J=11.3, 5.9,1H), 4.42(dd,J=11.3, 3.0,1H), 6.72(d,J=8.3,1H), 7.25(d,J=8.3,1H), 7.32(t,J=8.3,1H), 7.61(s,1H)
출발 물질 합성예 77
5-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸이소옥사졸
THF 중의 아세톤 옥심(5.0 g)의 용액(160 ㎖)에 n-부틸리늄(1.6 M 헥산 용액)을 15 분에 걸쳐서 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 여 기에 THF 중의 메틸 4-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복실레이트(6.7 g)의 용액(60 ㎖)을 적가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 진한 황산(4 ㎖)을 신중하게 첨가하였다. 혼합물을 20 분 더 교반하였다. 수층을 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 증발시켜서 표제 화합물(3.0 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.38(s,3H), 3.96(s,3H), 6.46(s,1H), 6.69(d,J=7.8,1H), 7.15(d,J=8.3,1H), 7.29(t,J=8.3,1H), 7.32(s,1H)
출발 물질 합성예 78
5-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸이소옥사졸
5-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸이소옥사졸(3.0 g)과 트리브롬화붕소 (7.6 ㎖)를 사용하여 출발 물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(2.6 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.30(s,3H), 6.68(d,J=7.8,1H), 6.85(s,1H), 7.10(d,J=8.3,1H), 7.22(t,J=8.3,1H), 7.49(s,1H)
출발 물질 합성예 79
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸이소옥사졸
5-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸이소옥사졸(2.6 g), (S)-글리시딜 노 실레이트(3.l g) 및 탄산칼륨(5.0 g)을 사용하여 출발 물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(2.8 g)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.82(dd,J=4.9, 2.4,1H), 2.96(t,J=4.9,1H), 3.43-3.46(m,1H), 4.11(dd,J=11.2, 5.4,1H), 4.39(dd,J=11.2, 3.0,1H), 6.49(s,1H), 6.70(d,J=8.3,1H), 7.17(d,J=8.3,1H), 7.28(t,J=8.3,1H), 7.36(s,1H)
출발 물질 합성예 80
2-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-트리아졸
톨루엔 중의 N'-(4-메톡시벤조 (b) 푸란-2-일티오카르보닐)아세토히드라지드(1.1 g)의 용액(50 ㎖)에 메탄술폰산(1.0 ㎖)을 가하고, 혼합물을 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산칼륨 수용액에 용해시킨 후, 분배하였다. 물로 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 증발시켜서 표제 화합물(0.82 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.85(s,3H), 3.97(s,3H), 6.70(d,J=7.8,1H), 7.18(d,J=8.3,1H), 7.32(t,J=8.3,1H), 7.57(s,1H)
출발 물질 합성예 81
2-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸
2-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(0.98 g)과 삼불화붕 소(2.3 ㎖)를 사용하여 출발 물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0. 89 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.80(s,3H), 6.70(d,J=7.3,1H), 7.13(d,J=8.3,1H), 7.25(t,J=8.3,1H), 7.67(s,1H)
출발 물질 합성예 82
(S)-2-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸
2-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(1.1 g), (S)-글리시딜 노실레이트(1.2 g) 및 탄산칼륨(3.0 g)을 사용하여 출발 물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(1.O g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.82(dd,J=4.9, 3.0,1H), 2.96(t,J=4.9,1H), 3.42-3.46(m,1H), 4.13(dd,J=10.8, 5.9,1H), 4.40(dd,J=10.8, 3.0,1H), 6.71(d,J=7.8,1H), 7.20(d,J=8.3,1H), 7.31(t,J=8.3,1H), 7.61(s,1H)
출발 물질 합성예 83
N-프로파르길-4-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복사미드
4-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복실산(44.0 g)과 프로파르길아민(12 g)을 디메틸포름아미드(200 ㎖)에 용해시키고, WSC(48.0 g), HOBt(43.0 g) 및 트리에틸아민(50 ㎖)을 실온에서 거기에 가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 표제 화합물(45.0 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.32(s,1H), 3.92(s,3H), 4.06(m,2H), 6.65(d,J=7.8,1H), 7.18(d,J=7.8,1H), 7.26(t,J=7.8,1H), 7.36(s,1H),8.86 (m,1H)
출발 물질 합성예 84
4-메톡시-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)벤조(b)푸란
아세트산 중의 출발 물질 합성예 83에서 얻은 N-프로파르길-4-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복사미드(45.0 g)의 용액(200 ㎖)에 아세트산수은(7.0 g)을 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 후, 용매를 감압 증발시기키고, 물을 가하였다. 혼합물을 탄산칼륨으로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제하여 표제 화합물(15.0 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.42(s,3H), 3.96(s,3H), 6.70(d,J=7.8,1H), 6.90(s,1H), 7.20(d,J=7.8,1H), 7.29(t,J=7.8,1H), 7.38(s,1H)
출발 물질 합성예 85
2-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸옥사졸
디클로로메탄 중의 출발 물질 합성예 84에서 얻은 4-메톡시-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)벤조(b)푸란(15.0 g)의 용액(100 ㎖)에 삼브롬화붕소(14 ㎖)를 빙냉 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 빙수에 주입하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 더 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 1 N HCl을 가하고, 혼합물을 1 일간 교반하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축하여 표제 화합물(11.0 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.41(s,3H), 6.68(d,J=7.8,1H), 7.04(s,1H), 7.10(d,J=7.8,1H), 7.21(t,J=7.8,1H), 7.45(s,1H), 10.17 bs,1H)
출발 물질 합성예 73 내지 85에서 얻은 화합물들의 구조식을 하기에 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00089
출발 물질 합성예 86
4-메톡시-2-(트리메틸스탄일)벤조(b)푸란
THF(50 ㎖) 중의 4-메톡시벤조(b)푸란(2.50 g)의 용액에 n-부틸리튬(1.54 M 헥산 용액)(16.55 ㎖)을 -78℃에서 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 이 용액에 염화트리메틸주석(5.00 g)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물(200 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 얻어진 유기층을 물과 포화 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이 용액을 감압 농축시켜서 표제 화 합물(5.86 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.35(s,3H), 3.90(s,3H), 6.58(d,J=5.0,1H), 6.98(s,1H), 7.10-7.40(m,2H)
출발 물질 합성예 87
2-(5-에틸티오펜-2-일)-4-메톡시벤조(b)푸란
THF(25 ㎖) 중의 4-메톡시-2-(트리메틸스탄일)벤조(b)푸란(3.00 g)과 2-브로모-5-에틸티오펜(1.84 g)의 용액에 이염화비스트리페닐포스핀팔라듐(224 mg)을 가하고, 혼합물을 셀라이트에 통과시켜서 여과하였다. 여액을 물과 포화 염수로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.04 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.32(t,J=8.0,3H), 2.84(q,J=8,2H), 3.93(s,3H), 6.60-6.65(m,2H), 6.75(d,J=2.0,1H), 6.85(s,1H), 7.15(d,J=7.0,1H), 7.18-7.23(m,2H)
출발 물질 합성예 88
2-(5-에틸티오펜-2-일)-4-메톡시벤조(b)푸란
2-(5-에틸티오펜-2-일)-4-메톡시벤조(b)푸란(1.OO g)과 삼브롬화붕소(1.O ㎖)를 사용하여 출발 물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(774 mg)을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 87-90℃.
출발 물질 합성예 89
(S)-2-(5-에틸티오펜-2-일)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란
2-(5-에틸티오펜-2-일)-4-히드록시벤조(b)푸란(750 mg), (S)-글리시딜 노실레이트(875 mg) 및 탄산칼륨(1.27 g)을 사용하여 출발 물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물의 미정제 생성물을 황색 오일로서 정량적으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.32(t,J=8.0,3H), 2.83(dd,J=3.9, 2.4,1H), 2.96(t,J=3.9,1H), 2.75-2.95(m,2H), 3.35-3.45(m,1H), 4.05(dd,J=11.0, 6.0,1H), 4.34(dd,J=11.0, 3.0,1H), 6.62(dd,J=8.0, 1.0,1H), 6.75(d,J=1.0,1H), 6.88(s,1H), 7.10-7.20(m,2H)
출발 물질 합성예 90
4-메톡시-2-(1-메틸이미다졸-2-일)벤조(b)푸란
4-메톡시-2-(트리메틸스탄일)벤조(b)푸란(5.26 g), 2-브로모-1-메틸이미다졸 (2.72 g)과 이염화비스트리페닐포시핀팔라듐(593 mg)을 사용하여 출발 물질 합성예 87과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(2.06 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.97(s,6H), 6.69(d,J=8.0,1H), 7.22(d,J=8.0,1H), 6.96(s,1H), 7.24(d,J=8.0,1H), 7.20-7.35(m,4H)
출발 물질 합성예 91
4-히드록시-2-(1-메틸이미다졸-2-일)벤조(b)푸란
4-메톡시-2-(1-메틸이미다졸-2-일)벤조(b)푸란(2.00 g)과 삼브롬화붕소(2.0 ㎖)를 사용하여 출발 물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(1.21 g)을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 >265℃(분해).
출발 물질 합성예 92
(S)-4-글리시딜옥시-2-(1-메틸이미다졸-2-일)벤조(b)푸란
4-히드록시-2-(1-메틸이미다졸-2-일)벤조(b)푸란(1.10 g), (S)-글리시딜 노실레이트(1.33 g) 및 탄산칼륨(2.13 g)을 사용하여 출발 물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물의 미정제 생성물을 담황색 오일로서 정량적으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.75-2.80(m,1H), 2.92(d,J=4.0,2H), 3.42-3.45(m,1H), 4.11(dd,J=11.0, 6.0,1H), 4.37(dd,J=11.0, 2.0,1H), 6.67(d,J=8.0,1H), 6.95(s,1H), 7.10-7.30(m,4H)
출발 물질 합성예 93
N-프로파르길-4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)티오펜-2-카르복사미드
4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실산(10.0 g), 프로파르길아민(2.31 g), WSC(8.87 g), HOBt(7.71 g) 및 트리에틸아민(8.76 ㎖)을 사용하여 출발 물질 합성예 83과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(7.15 g)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.31(s,1H), 3.45(s,3H), 4.06(br.s,2H), 5.38(s,2H), 7.04(d,J=8.0,1H), 7.38(t,J=8.0,1H), 7.60(d,J=8.0,1H), 8.25 (s,1H), 9.26(m,1H)
출발 물질 합성예 94
4-히드록시-2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)티오펜
N-프로파르길-4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)티오펜-2-카르복사미드(6.00 g)와 아세트산수은(765 mg)을 사용하여 출발 물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(2.41 g)을 황색 결정으로서 얻었다. 융점 188-189℃.
출발 물질 합성예 95
(S)-4-글리시딜옥시-2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)티오펜
4-히드록시-2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)티오펜(2.20 g), (S)-글리시딜 노실레이트(2.38 g) 및 탄산칼륨(3.18 g)을 사용하여 출발 물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물의 미정제 생성물을 담황색 결정으로서 정량적으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.84(dd,J=5.0, 3.0,1H), 2.96(t,J=5.0,1H), 3.40-3.48(m,1H), 4.12(dd,J=11.0, 6.0,1H), 4.39(dd,J=11.0, 2.0,1H), 6.76(d,J=8.0,1H), 6.85(s,1H), 7.33(d,J=8.0,1H), 7.45(d,J=8.0,1H), 8.03(s,1H)
출발 물질 합성예 96
2-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)-4-메톡시벤조(b)푸란
디클로로메탄(300 ㎖) 중의 4-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복실산(15.0 g)의 용액에 DMF(6 ㎖)와 염화티오닐(17.1 ㎖)을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 용매를 감압 증발시켜서 산 염화물을 얻었다.
이 산 염화물을 디클로로메탄(150 ㎖)에 용해시키고, 디클로로메탄(150 ㎖) 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(10.4 g)에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨(500 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물과 포화 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아미드 화합물(14.7 g)을 얻었다.
얻어진 아미드 화합물에 염화티오닐(75 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였으며, 탄산수소나트륨(500 ㎖)의 포화 수용액에 주입하였다. 10% 수산화나트륨을 pH가 12에 도달할 때까지 이 혼합 용액에 가하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 증발시켜서 표제 화합물(7.81 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(s,6H), 3.92(s,3H), 4.12(s,2H), 6.65(d,J=8.0,1H), 7.15(d,J=8.0,1H), 7.28(t,J=8.0,1H), 7.33(s,1H)
출발 물질 합성예 97
2-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)-4-히드록시벤조(b)푸란
2-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)-4-메톡시벤조(b)푸란(6.11 g)과 삼브롬화붕소 (6.11 ㎖)를 사용하여 출발 물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(5.03 g)을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 187-188℃.
출발 물질 합성예 86 내지 87에서 얻은 화합물들의 구조식을 하기에 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00090
출발 물질 합성예 98
(S)-4-글리시딜옥시-2-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)벤조(b)푸란
2-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)-4-히드록시벤조(b)푸란(1.50 g), (S)-글리시딜 노실레이트(1.68 g) 및 탄산칼륨(2.69 g)을 사용하여 출발 물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물의 미정제 생성물을 담황색 오일로서 정량적으로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40(s,6H), 2.75-2.80(m,1H), 2.92(t,J=4.0,1H), 3.35-3.45(m,1H), 4.00-4.20(m,1H), 4.13(s,2H), 4.36(dd,J=11.0, 2.0,1H), 6.65(d,J=8.0,1H), 7.18(d,J=8.0,1H), 7.28(t,J=8.0,1H), 7.37(s,1H)
출발 물질 합성예 99
2-(에틸술포닐)-4-메톡시벤조(b)푸란
THF(40 ㎖) 중의 4-메톡시벤조(b)푸란(5.00 g)의 용액에 n-부틸리튬(1.54 M 헥산 용액)(24.1 ㎖)을 -78℃에서 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 황(1.19 g)을 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 더 교반하였다. 그 다음, 브로모에탄(4.16 ㎖)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄(100 ㎖)의 포화 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 유기층을 물과 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이 용액을 감압 농축시켜서 황화물 화합물(3.50 g)을 얻었다.
디클로로메탄(50 ㎖) 중의 이 황화물 화합물(3.50 g)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(70%, 9.13 g)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨(50 ㎖)과 포화 티오황산나트륨(50 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 유기층을 물과 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(3.53 g)을 담갈색 결정으로서 얻 었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.34(t,J=8.0,1H), 3.29(q,J=8.0,1H), 3.94(s,3H), 6.72(d,J=8.0,1H), 7.16(d,J=8,1H), 7.40(t,J=8.0,1H), 7.61(s,1H)
출발 물질 합성예 l00
2-(에틸술포닐)-4-히드록시벤조(b)푸란
2-(에틸술포닐)-4-메톡시벤조(b)푸란(3.50 g)과 삼브롬화붕소(7.0 ㎖)를 사용하여 출발 물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(2.85 g)을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 145-147℃.
출발 물질 합성예 l01
(S)-2-(에틸술포닐)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란
2-(에틸술포닐)-4-히드록시벤조(b)푸란(2.75 g), (S)-글리시딜 노실레이트 (3.48 g) 및 탄산칼륨(5.05 g)을 사용하여 출발 물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물의 미정제 생성물(3.62 g)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.34(t,J=8.0,1H), 2.79(dd,J=4.0, 2.0,2H), 2.94(t,J=4.0,1H), 3.29(q,J=8.0,1H), 3.35-3.45(m,1H), 4.08(dd,J=10.0, 4.0,2H), 4.39(dd,J=10.0, 2.0,1H), 6.72(d,2.5 J=8.0,1H), 7.18(d,J=8.0,1H), 7.39(t,J=8.0,1H), 7.65(s,1H)
출발 물질 합성예 102
2-(N,N-디메틸술파모일)-4-메톡시벤조(b)푸란
THF(40 ㎖) 중의 4-메톡시벤조(b)푸란(5.00 g)의 용액에 n-부틸리튬(1.54 M 헥산 용액, 24.1 ㎖)을 -78℃에서 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이 용액에 염화술푸릴(9.13 g)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 축합물을 아세톤(30 ㎖)에 용해시켰다. 이것을 실온에서 디메틸아민 수용액(50%, 20 g)과 아세톤(50 ㎖)의 혼합 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻은 유기층을 물과 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.32 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.88(s,6H), 3.94(s,3H), 6.71(d,J=8.0,1H), 7.14(d,J=8.0,1H), 7.35(t,J=8.0,1H), 7.45(s,1H)
출발 물질 합성예 103
2-(N,N-디메틸술파모일)-4-히드록시벤조(b)푸란
2-(N,N-디메틸술파모일)-4-메톡시벤조(b)푸란(1.30 g)과 삼브롬화붕소(2.6 ㎖)를 사용하여 출발 물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(1.20 g)을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 150-153℃.
출발 물질 합성예 l04
(S)-2-(N,N-디메틸술파모일)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란
2-(N,N-디메틸술파모일)-4-메톡시벤조(b)푸란(1.l0 g), (S)-글리시딜 노실레이트(1.30 g) 및 탄산칼륨(1.89 g)을 사용하여 출발 물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물의 미정제 생성물을 담황색 오일로서 정량적으로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.80(dd,J=4.0, 1.0,2H), 2.88(s,6H), 2.94(dd,J=4.0, 1.0,1H), 3.35-3.45(m,1H), 4.07(dd,J=11.0, 4.0,2H), 4.39(dd,J=11.0, 1.0,1H), 6.71(d,J=8.0,1H), 7.16(d,J=8.0,1H), 7.35(t,J=8.0,1H), 7.47(s,1H)
출발 물질 합성예 l05
N-(2-옥소부틸)-4-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복사미드
디클로로메탄(100 ㎖) 중의 4-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복실산(10.0 g)의 용액에 DMF(4 ㎖)와 염화티오닐(11.4 ㎖)을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류하면서 교반하였다. 용매를 감압 증발시켜서 산 염화물을 얻었다.
이 산염화물을 THF(50 ㎖)에 용해시키고, THF(130 ㎖) 중의 l-아미노-2-부탄올(10.0 g)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물(200 ㎖)을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물과 염수로 세척하였으며, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 증발시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 아미드 화합물(7.48 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
디클로로메탄(20 ㎖) 중의 얻은 아미드 화합물(3.00 g)의 용액을 디클로로메 탄(120 ㎖) 중의 피리디늄 클로로크로메이트(7.39 g) 및 분자체(4A)(7.50 g)의 현탁액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에테르(300 ㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시켰으며, 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 여액을 감압 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.14 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15(t,J=8.0,3H), 2.54(q,J=8.0,2H), 3.47(d,J=2.0,1H), 3.94(s,3H), 4.35(d,J=2.0,2H), 6.66(d,J=8.0,1H), 7.12(d,J=8.0,1H), 7.32(t,J=8.0,1H), 7.55(s,1H)
출발 물질 합성예 l06
2-(5-에틸옥사졸-2-일)-4-메톡시벤조(b)푸란
THF(60 ㎖) 중의 N-(2-옥소부틸)-4-메톡시벤조(b)푸란-2-카르복사미드 (2.00 g)의 용액에 부르게스 시약(7.30 g)을 가하고, 혼합물을 환류하면서 교반하였다. 물(200 ㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감ㅈ압 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.56 g)을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 88-87℃.
출발 물질 합성예 107
2-(5-에틸옥사졸-2-일)-4-히드록시벤조(b)푸란
2-(5-에틸옥사졸-2-일)-4-메톡시벤조(b)푸란(2.00 g)과 삼브롬화붕소(2.0 ㎖)를 사용하여 출발 물질 합성예 5와 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(1.24 g)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.33(t,J=8.0,3H), 2.79(q,J=8.0,2H), 6.04(br.s,1H), 6.68(d,J=8.0,1H), 6.92(s,1H), 7.15(d,J=8.0,1H), 7.21(t,J=8.0,1H), 7.42(s,1H)
출발 물질 합성예 108
(S)-2-(5-에틸옥사졸-2-일)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란
2-(5-에틸옥사졸-2-일)-4-히드록시벤조(b)푸란(1.10 g), (S)-글리시딜 노실레이트(1.24 g) 및 탄산칼륨(1.99 g)을 사용하여 출발 물질 합성예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물의 미정제 생성물(1.36 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.34(t,J=8.0,3H), 2.70-2.2.85(m,3H), 2.96 (t,J=3.0,1H), 3.40-3.45(m,1H), 4.14(dd,J=11.0, 4.0,2H), 4.40(dd,J=11.0, 1.0,1H), 6.70(d,J=8.0,1H), 6.91(s,1H), 7.20-7.30(m,2H), 7.44(s,1H)
출발 물질 합성예 l09
N'-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)아세토히드라지드
출발 물질 합성예 36에서 얻은 N'-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)아세토히드라지드(4.0 g)를 디클로로메탄(40 ㎖)에 용해시키고, 삼브롬화붕소(4.0 ㎖) 를 빙냉 하에 교반하면서 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 주입하였다. 혼합물을 그 자체로 실온에서 1 시간 더 교반하였다. 침전된 결정을 여과 수집하고, 클로로포름에 용해시켰으며, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 농축시켜서 표제 화합물(2.5 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.93(s,3H), 6.69(d,J=7.8,1H), 7.07(d,J=7.8,1H), 7.27(t,J=7.8,1H), 7.65(s,1H), 9.92(s,1H), 10.29(s,1H), 10.43(s,1H)
출발 물질 합성예 110
N-에탄올-N'-(4-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)히드라지드
4-메톡시벤조(b)푸란-2-일카르보닐히드라지드(9.0 g)를 디클로로메탄(100 ㎖) 및 트리에틸아민(7.0 ㎖)에 용해시키고, 에틸 클로로글리옥실레이트(6.0 g)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰으며 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(7.0 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.33(t,J=8.0,3H), 3.95(s,3H), 4.32(q,J=8.0,2H), 6.87(d,J=7.8,1H), 7.26(d,J=7.8,1H), 7.44(t,J=7.8,1H), 7.65(s,1H), 10.82(s,1H), 10.96(s,1H)
출발 물질 합성예 111
5-에톡시카르보닐-2-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸
N-에톡시알릴-N'-(4-메톡시벤조푸란-2-일카르보닐)히드라지드(7.0 g)를 옥시염화인(20 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 80℃로 7 시간 동안 가열하였다. 옥시염화인을 감압 증발시키고, 물을 잔류물에 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.0 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.49(t,J=8.0,3H), 3.98(s,3H), 4.57(d,J=8.0,2H), 6.73(d,J=7.8,1H), 7.24(d,J=7.8,1H), 7.4l(t,J=7.8,1H), 7.79(s,1H)
출발 물질 합성예 l12
5-에톡시카르보닐-2-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸
5-에톡시카르보닐-2-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸(5.0 g)을 디클로로메탄(40 ㎖)에 용해시키고, 삼브롬화붕소(4.0 ㎖)를 빙냉 하에 교반하면서 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 주입하였다. 혼합물을 그 자체로 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과 수집하고, 클로로포름에 용해시켰다. 용액을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰으며, 감압 농축시켜서 표제 화합 물(2.5 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.40(t,J=8.0,3H), 4.48(d,J=8.0,2H), 6.74(d,J=7.8,1H), 7.19(d,J=7.8,1H), 7.35(t,J=7.8,1H), 7.90(s,1H), 10.46(bs,1H)
출발 물질 합성예 98 내지 112에서 얻은 화합물들의 구조식을 하기에 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00091
출발 물질 합성예 113
5-(4-메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2일)-2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-티온
에탄올 중의 4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일카르보히드라지드(5.3 g)의 용액(80 ㎖)에 이황화탄소(2.6 g)와 수산화칼륨(1.6 g)을 가하고, 혼합물을 7 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시키고, 물을 잔류물에 가하였다. pH를 염화암모늄으로 4로 조정하였다. 침전된 결정을 여과 수집하고, 건조시켜서 표제 화합물(4.6 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ: 3.44(s,3H), 5.27(s,2H), 6.90(d,J=7.8,1H), 7.15(d,J=8.3,1H), 7.25(t,J=7.8,1H), 7.35(s,1H)
출발 물질 합성예 l14
5-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸
THF 중의 수화나트륨(0.8 g)의 현탁액(40 ㎖)에 DMF 중의 5-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일)-2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-티온(4.6 g)의 용액(30 ㎖)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 요오드화메틸을 실온에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압 증발시켜서 표제 화합물(2.5 g)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.81(s,3H), 3.54(s,3H), 5.34(s,2H), 6.97(d,J=7.8,1H), 7.27(d,J=8.3,1H), 7.35(t,J=7.8,1H), 7.58(s,1H)
출발 물질 합성예 l15
5-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸
THF 중의 5-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸(1.0 g)의 용액(20 ㎖)에 2 N 염산 수용액(3.0 ㎖)을 가하고, 혼합물을 7 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압 증발시켜서 표제 화합물(0.62 g)을 황색 결정 으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.78(s,3H), 6.71(d,J=7.9,1H), 7.16(d,J=8.3,1H), 7.29(t,J=8.3,1H), 7.71(s,1H), 10.42(brs,1H)
출발 물질 합성예 116
5-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일)-2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-온
1,2-디메톡시에탄 중의 4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일카르보히드라지드(1.0 g)의 용액(20 ㎖)에 트리포스겐(1.0 g)과 트리에틸아민(1.8 ㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 포화 수산화나트륨 수용액에 주입하고, 유기층의 가용성 부분을 에틸 아세테이트로 제거하였다. 수층을 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기층을 물로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압 증발시켜서 표제 화합물(1.0 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.43(s,3H), 5.36(s,2H), 7.00(d,J=7.8,1H), 7.37 (d,J=8.3,1H), 7.40(t,J=7.8,1H), 7.53(s,1H)
출발 물질 합성예 l17
5-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일)-2-메톡시-1,3,4-옥사디아졸
DMF 중의 수화나트륨(0.17 g)의 현탁액에 DMF 중의 출발 물질 합성예 116에 서 얻어진 5-(4-(메톡시메틸옥시)-벤조(b)푸란-2-일)-2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-온(1.0 g)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 여기에 요오드화메틸(0.26 ㎖)을 가하고, 혼합물을 30 분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압 증발시켜서 표제 화합물(0.80 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 3.54(s,3H), 3.55(s,3H), 5.33(s,2H), 6.97(d,J=7.8,1H), 7.23(d,J=8.3,1H), 7.34(t,J=7.8,1H), 7.42(s,1H)
출발 물질 합성예 l18
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메톡시-1,3,4-옥사디아졸
THF 중의 출발 물질 합성예 117에서 얻어진 5-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일)-2-메톡시-1,3,4-옥사디아졸(0.80 g)의 용액(20 ㎖)에 2 N 염산(15 ㎖)을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시켜서 5-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-2-메톡시-l,3,4-옥사디아졸의 미정제 결정을 얻었다. 이것을 DMF(30 ㎖)에 용해시키고, (S)-글리시딜 노실레이트(0.83 g)와 탄산칼륨(0.89 g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 침전된 결정을 여과 수집하였으며, 물로 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물(0.50 g)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.81(dd,J=4.9, 2.5,1H), 2.87(t,J=4.9,1H), 3.35- 3.46(m,1H), 3.42(s,3H), 4.04(dd,J=11.3, 5.9,1H), 4.53(dd,J=11.3, 2.0,1H), 6.92(d,J=8.3,1H), 7.31(d,J=8.3,1H), 7.41(t,J=8.3,1H), 7.57(s,1H)
출발 물질 합성예 l19
2-에톡시-5-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸
수화나트륨(0.37 g), 5-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일)-2,3-디히드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-온(2.0 g) 및 요오드화에틸(0.73 ㎖)을 사용하여 출발 물질 합성예 117과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(1.9 g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.44(t,J=7.3,3H), 3.54(s,3H), 3.90(q,J=7.3,2H), 5.33(s,2H), 6.97(d,J=7.8,1H), 7.23(d,J=8.3,1H), 7.32(t,J=7.8,1H), 7.42(s,1H)
출발 물질 합성예 120
(S)-2-에톡시-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸
THF 중의 출발 물질 합성예 119와 동일한 방식으로 얻어진 2-에톡시-5-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸(2.0 g)의 용액(40 ㎖)에 2 N 염산(40 ㎖)을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시켜서 2-에톡시-5-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸의 미정제 결정을 얻었다. 이것을 DMF(40 ㎖)에 용해시키고, (S)-글리시딜 노실레이트(1.7 g)과 탄산칼륨(3.5 g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.0 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.44(t,J=7.3,3H), 2.81(dd,J=4.9, 2.9,1H), 2.97(t,J=4.3,1H), 3.42-3.46(m,1H), 3.90(q,J=7.3,2H), 4.10(dd,J=11.2, 5.9,1H), 4.40(dd,J=11.2, 2.9,1H), 6.72(d,J=8.3,1H), 7.21(d,J=8.3,1H), 7.34 (t,J=8.3,1H), 7.44(s,1H)
출발 물질 합성예 121
2-(1-메톡시메틸옥시)-5-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸
수화나트륨(0.28 g), 5-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일)-2,3-디히드로 -1,3,4-옥사디아졸-2-온(1.5 g) 및 2-요오도프로판(1.1 g)을 사용하여 출발 물질 합성예 117과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(1.5 g)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.47(d,J=6.3, 6H), 3.54(s,3H), 4.44(penth, J=6.3,1H), 5.33(s,2H), 6.96(d,J=7.8,1H), 7.25(d,J=8:3,1H), 7.33(t,J=7.8,1H), 7.42(s,1H)
출발 물질 합성예 122
(S)-2-(1-메틸에틸옥시)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디 아졸
THF 중의 출발 물질 합성예 121에서 얻은 2-(1-메틸에틸옥시)-5-(4-(메톡시메틸옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸(1.5 g)의 용액(30 ㎖)에 4 N 염산(15 ㎖)을 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 농축시켜서 2-(1-메틸에틸옥시)-5-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸의 미정제 생성물을 얻었다. 이것을 DMF(30 ㎖)에 용해시키고, (S)-글리시딜 노실레이트(1.2 g)와 탄산칼륨(3.2 g)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.3 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.35(d,J=6.3, 6H), 2.81(dd,J=4.9, 2.9,1H), 2.88(t,J=4.3,1H), 3.40-3.42(m,1H), 4.04(dd,J=1l.7, 6.4,1H), 4.30(penth, J=6.3,1H), 4.53(dd,J=11.7, 1.9,1H), 6.91(d,J=8.3,1H), 7.33(d,J=7.8,1H), 7.41(t,J=8.3,1H), 7.55(s,1H)
출발 물질 합성예 123
4-(2'-메톡시벤질리덴)-2-메틸-4H-옥사졸-5-온
아니살데히드(11. 3 g), N-아세틸글리신(9.8 g) 및 아세트산나트륨(8.2 g)을 무수아세트산(200 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 100℃로 10 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전된 황색 결정을 여과 수집하여 표제 화합물(9.52 g)을 얻었다. 융점 151-153℃.
출발 물질 합성예 113 내지 123에서 얻은 화합물들의 구조식을 하기에 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00092
실시예 1
(S)-1-(4-(2-히드록시-3-(4-나프탈렌-2-일)피페리디노)-프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일카르보닐)피롤리딘
출발 물질 합성예 1에서 얻은 (S)-1-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)피롤리딘(1.2 g)을 메탄올(40 ㎖)에 용해시키고, 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘 (0.85 g)을 가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.6 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.81-2.20(m, 8H), 2.22(t,J=11.7,1H), 2.56-2.96(m,1H), 2.62-2.79(m,3H), 3.03(d,J=10.8,1H), 3.22(d,J=10.8,1H), 4.10-4.28(m,3H), 6.73(d,J=8.3,1H), 7.16(d,J=8.3,1H), 7.33(t,J=8.3,1H), 7.35-7.50(m,3H), 7.51-7.55(m,1H), 7.67(s,1H), 7.81(d,J=8.8,3H)
실시예 2
(S)-4-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일카르보닐)모르폴린
출발 물질 합성예 2에서 얻은 (S)-4-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)모르폴린(1.3 g)을 메탄올(40 ㎖)에 용해시키고, 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘 (0.91 g)을 가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 환류 가열하고, 반응 용매를 감압 증발시켰다. 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.8 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.86-1.99(m,4H), 2.21(t,J=11.7,1H), 2.53(t,J=11.2,1H), 2.59-2.74(m,3H), 3.03(d,J=10.8,1H), 3.22(d,J=10.8,1H), 3.70-4.03(m, 8H), 4.10-4.27 (m,3H), 6.73(d,J=8.3,1H), 7.15(d,J=8.3,1H), 7.33(t,J=8.3,1H), 7.37-7.41(m,3H), 7.49(s,1H), 7.67(s,1H), 7.81(d,J=8.8,3H)
실시예 3
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N-메틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드
DMF 중의 출발 물질 합성예 22에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실산(0.12 g)의 용액(13 ㎖)에 메틸아민 염산염(0.18 g), 트리에틸아민(0.1 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.1 ㎖)를 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 증발시키고, 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.05 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.84-1.97(m,4H), 2.20(t,J=11.7,1H), 2.45-2.55(m,1H), 2.59-2.79(m,3H), 2.99-3.06(m,1H), 3.03(d,J=5.3,3H), 3.20(d,J=9.7,1H), 4.11-4.20(m,3H), 6.60(br,1H), 6.70(d,J=8.3,1H), 7.08(d,J=8.3,1H), 7.31(t,J=8.3,1H), 7.35-7.41(m,3H), 7.59(s,1H), 7.65(s,1H), 7.78(d,J=8.8,3H)
실시예 4
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드
출발 물질 합성예 22에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실산(0.8 g), 디메틸아민 염산염(0.15 g), 트리에틸아민(0.49 ㎖) 및 디에틸시아노포스페이트(0.33 ㎖)를 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.61 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.84-2.00(m,4H), 2.22(t,J=11.0,1H), 2.49-2.55(m,1H), 2.65-2.77(m,3H), 3.03(brd,J=10.7,1H), 3.16(brs,3H), 3.22(brd,J=10.7,1H), 3.36(brs,3H), 4.14-4.24(m,3H), 6.72(d,J=8.3,1H), 7.16(d,J=8.3,1H), 7.31(t,J=8.3,1H), 7.39-7.48(m,3H), 7.67(s,1H), 7.80(d,J=8.8,3H)
실시예 5
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디에틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드
출발 물질 합성예 22에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실산(0.8 g), 디에틸아민(0.24 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.5 ㎖)를 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.61 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19-1.40(m, 6H), 1.82-2.00(m,4H), 2.22(t,J=12.2,1H), 2.49-2.55(m,1H), 2.64-2.76(m,3H), 3.04(brd,J=11.3,1H), 3.21(brd,J=11.3,1H), 3.43-3.70(m,4H), 4.12-4.24(m,3H), 6.72(d,J=8.3,1H), 7.14(d,J=8.3,1H), 7.30(t,J=8.3,1H), 7.38-7.48(m,3H), 7.67(s,1H), 7.80(d,J=8.3,3H)
실시예 6
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N-메톡시-N-메틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드
출발 물질 합성예 22에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실산(0.8 g), N,O-디메틸히드록실아민 염산염(0.24 g), 트리에틸아민(1.0 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.27 ㎖)를 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.64 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.86-1.99(m,4H), 2.22(t,J=10.2,1H), 2.49-2.53(m,1H), 2.63-2.74(m,3H), 3.04(brd,11.7,1H), 3.22(brd,11.7,1H), 3.42(s,3H), 3.92(s,3H), 4.14-4.27(m,3H), 6.72(d,J=7.8,1H), 7.23(d,J=7.8,1H), 7.34(t,J=7.8,1H), 7.38-7.48(m,3H), 7.63(s,1H), 7.67(s,1H), 7.79-7.82(m,3H)
실시예 7
(S)-4-(8-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-2H-크로멘-3-일카르보닐)모르폴린
출발 물질 합성예 6에서 얻은 (S)-4-(8-글리시딜옥시-2H-크로멘-3-일카르보닐)모르폴린(3.1 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(2.5 g)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(3.5 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.86-1.99(m,4H), 2.21(t,J=11.7,1H), 2.49-2.56(m,1H), 2.63-2.74(m,3H), 3.03(d,J=11.7,1H), 3.22(d,J=11.7,1H), 3.42(s,3H), 3.84(s,3H), 4.14-4.27(m,3H), 6.72(d,J=8.3,1H), 7.23(d,J=8.3,1H), 7.43(d,J=8.3,1H), 7.44-7.48(m,2H), 7.63(s,1H), 7.68(s,1H), 7.78-7.82(m,3H)
실시예 8
(S)-4-(8-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-2H-크로멘-3-일메틸)모르폴린 말레이트
THF 중의 수화알루미늄리튬(0.55 g)의 현탁액에 염화 알루미늄(0.63 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4℃가 되게 하고, THF(50 ㎖) 중의 (S)-4-(8-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-2H-크로멘-3-일카르보닐)모르폴린(2.5 g)을 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 수화 THF를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 더 교반하고, 침전된 불용성 물질을 셀라이트에 통과시켜 여과 제거하였다. 용매를 감압 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해시키고, 말레산을 가하였다. 침전된 결정을 여과 수집하고, 건조시켜서 표제 화합물(1.3 g)을 얻었다. 융점 164-166℃.
실시예 9
(S)-8-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸-2H-크로멘-3-카르복사미드
출발 물질 합성예 8에서 얻은 (S)-8-글리시딜옥시-N,N-디메틸-2H-크로멘-3- 카르복사미드(3.2 g)와 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.5 g)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(3.7 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.86-1.96(m,4H), 2.l9(t,J=11.7,1H), 2.43-2.55(m,1H), 2.59-2.89(m,3H), 2.96(s,3H), 2.97(s,3H), 2.90-3.32(m,2H), 4.07-4.32(m,3H), 6.61(s,1H), 6.73(d,J=8.3,1H), 6.86(t,J=8.3,1H), 6.93(d,J=8.3,1H), 7.35-7.47(m,3H), 7.66(s,1H), 7.78-7.80(m,3H)
실시예 10
(S)-3-클로로-6-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.4 g)을 출발 물질 합성예 14에서 얻은 (S)-3-클로로-6-글리시딜옥시-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드(0.6 g)와 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.45 g)으로부터 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.87-1.96(m,3H), 2.05-2.22(m,1H), 2.52-2.70(m,4H), 3.03-3.22(m, 10H), 4.08-4.20(m,3H), 7.13-7.16(m,1H), 7.30(d,1H, J=1.9), 7.39(d,1H, J=8.8), 7.43-7.48(m,2H), 7.60(s,1H), 7.72(d,1H, J=8.3), 7.77-7.82(m,3H, J=8.3)
실시예 1 내지 10에서 얻은 화합물들의 구조식을 하기에 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00093
실시예 11
(S)-3-클로로-6-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-1-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드
출발 물질 합성예 14에서 얻어진 (S)-3-클로로-6-글리시딜옥시-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드(0.6 g)와 4-(나프탈렌-1-일)피페리딘(0.45 g)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.5 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.81-2.33(m,3H), 2.30-2.37(m,1H), 2.62-2.70(m,4H), 3.11-3.17(m, 8H), 3.21-3.25(m,1H), 3.35-3.44(m,1H), 4.02-4.15(m,2H), 4.18-4.22(m,1H), 7.15(d,1H, J=6.8), 7.30(s,1H), 7.40-7.49(m,4H), 7.75-7.79(m,2H), 7.88(d,1H, J=7.8), 8.10(d,1H, J=8.3)
실시예 12
(S)-1-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)피롤리딘 2-메탄술포네이트 일수화물
출발 물질 합성예 19와 유사한 방식으로 얻은 (S)-1-(4-글리시딜옥시벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)피롤리딘(4.0 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(2.2 g)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 갈색 오일(4.2 g)을 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 메탄술폰산을 가하였다. 침전된 결정을 여과 수집하고, 건조시켜서 표제 화합물(3.3 g)을 담황색 결정을 얻었다. 융점 88-90℃.
실시예 13
(S)-4-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)모르폴린
실시예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.7 g)을 출발 물질 합성예 18에서 얻은 (S)-4-(4-글리시딜옥시벤조(b)티오펜-2-일카르보닐)모르폴린(1.2 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.0 g)으로부터 얻었다. 융점 82-86℃.
실시예 14
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N-메톡시-N-메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.8 g)을 (S)-4-글리시딜옥시-N-메톡시-N-메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드(1.1 g)와 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.8 g)으로부터 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.86-1.99(m,4H), 2.23(t,1H, J=9.8), 2.47-2.55(m,1H), 2.63-2.74(m,3H), 3.05(d,1H, J=11.2), 3.23(d,1H, J=11.2), 3.43(s,3H), 3.83(s,3H), 4.11-4.15(m,1H), 4.20-4.27(m,2H), 6.79(d,1H, J=7.8), 7.35-7.48(m, 5H), 7.68(s,1H), 7.81(d,3H, J=8.3), 8.42(s,1H)
실시예 15
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-1-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.4 g)을 출발 물질 합성예 17에서 얻어진 (S)-4-글리시딜옥시-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드(0.5 g)와 4-(나프탈렌-1-일)피페리딘(0.4 g)으로부터 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 97-100℃.
실시예 16
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드
실시예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(1.2 g)을 출발 물질 합성예 17에서 얻어진 (S)-4-글리시딜옥시-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드(1.7 g)와 4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리딘(1.5 g)으로부터 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.82-2.00(m,3H), 2.07-2.23(m,1H), 2.52-2.57(m,1H), 2.63-2.75(m,3H), 3.02-3.05(m,1H), 1.10-3.20(bs,6H), 3.91(s,3H), 4.09-4.23(m,3H), 6.79(d,1H, J=7.9), 7.11(s,1H), 7.14(d,1H, J=2.5), 7.30-7.37(m,2H), 7.44(d,1H, J=7.8), 7.59(s,1H), 7.69(s,1H), 7.70(s,1H), 7.74(s,1H)
실시예 17
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드 (L)-타르트레이트
실시예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 갈색 오일(1.9 g)을 출발 물질 합성예 17에서 얻은 (S)-4-글리시딜옥시-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드 (1.2 g)와 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.9 g)으로부터 얻었다. 이것을 에탄올에 용해시키고, (L)-타르트르산을 가하였다. 침전된 결정을 여과 수집하고, 건조시켜서 표제 화합물(1.2 g)을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 173-175℃.
실시예 18
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-1-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드
출발 물질 합성예 24에서 얻어진 (S)-4-글리시딜옥시-N,N-디메틸벤조(b)티오 펜-2-카르복사미드(2.0 g)와 4-(나프탈렌-1-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘(2.0 g)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.63-2.81(m, 6H), 3.05-3.40(m, 6H), 2.98-3.02 (m,1H), 3.41-3.44(m,1H), 4.17-4.23(m,2H), 4.25-4.33(m,1H), 6.25(s,1H), 6.79(d,1H, J=7.9), 7.32(t,1H, J=7.9), 7.40-7.58(m,2H), 7.60(d,1H, J=10.2), 7.74-7.83(m, 6H)
실시예 19
(S)-7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N-메틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드
출발 물질 합성예 24에서 얻은 (S)-7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실산(1.0 g), 메틸아민(0.15 g), 트리에틸아민(0.63 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.37 ㎖)를 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.75 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.85-1.97(m,4H), 2.20(t,J=11.7,1H), 2.45-2.55(m,1H), 2.59-2.79(m,3H), 2.99-3.06(m,1H), 3.04(d,J=5.3,3H), 3.20(d,J=9.7,1H), 4.07-4.27(m,3H), 4.18-4.38(s,m), 6.82(br,1H), 6.94(d,J=8.3,1H), 7.18(t,J=8.3,1H), 7.31(t,J=8.3,1H), 7.37-7.46(m,3H), 7.66(s,1H), 7.79(d,J=8.8,3H)
실시예 20
(S)-4-(7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일카르보닐)모르폴린
출발 물질 합성예 24에서 얻은 (S)-7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실산(1.0 g), 모르폴린(0.19 g), 트리에틸아민(0.63 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.37 ㎖)를 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.60 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.86-1.99(m,4H), 2.22(t,J=11.7,1H), 2.53-2.58(m,1H), 2.59-2.80(m,3H), 3.03(d,J=10.8,1H), 3.23(d,J=10.8,1H), 3.72-4.03(m, 8H), 4.20-4.36(m,3H), 6.96(d,J=8.3,1H), 7.22(t,J=8.3,1H), 7.25(d,J=8.3,1H), 7.37-7.41(m,3H), 7.49(s,1H), 7.66(s,1H), 7.81(d,J=8.8,3H)
실시예 11 내지 20에서 얻은 화합물들의 구조식을 하기에 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00094
실시예 21
(S)-7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드
출발 물질 합성예 24에서 얻은 (S)-7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일) 피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실산(1.0 g), 디메틸아민 염산염(0.18 g), 트리에틸아민(0.63 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.37 ㎖)을 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.60 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.81-2.01(m,4H), 2.18-2.29(m,1H), 2.44-2.58(m,1H), 2.61-2.78(m,3H), 2.88(s,3H), 2.95(s,3H), 3.03(d,J=10.8,1H), 3.24(d,J=10.8,1H), 4.20-4.37(m,3H), 6.95(d,J=7.8,1H), 7.19(t,J=7.8,1H), 7.25(d,J=7.8,1H), 7.31(s,1H), 7.38-7.48(m,3H), 7.66(s,1H), 7.80(d,J=8.8,3H)
실시예 22
(S)-7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피리디노)프로필옥시)-N-메톡시-N-메틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드
출발 물질 합성예 24에서 얻은 (S)-7-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실산(1.0 g), N,O-디메틸히드록시아민 (0.21 g), 트리에틸아민(0.63 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.37 ㎖)를 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.62 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.83-2.01(m,4H), 2.21-2.29(m,1H), 2.43-2.58(m,1H), 2.63-2.78(m,3H), 3.03(brd,J=10.8,1H), 3.23(d,J=10.8,1H), 3.42(s,3H), 3.86(s,3H), 4.21-4.38(m,3H), 6.98(d,J=7.8,1H), 7.20(t,J=7.8,1H), 7.38-7.48(m,3H), 7.66(s,1H), 7.80(d,J=8.8,3H)
실시예 23
(S)-1-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1H-인돌 -2-일카르보닐)-4-메틸피페라진
출발 물질 합성예 25에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1H-인돌-2-카르복실산(0.70 g), N-메틸피페라진(0.16 g), 트리에틸아민(0.44 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.27 ㎖)를 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.65 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.73-2.04(m,4H), 2.16-2.20(m,1H), 2.34(s,3H), 2.49-2.79(m, 7H), 3.03(d,J=10.7,1H), 3.15-3.36(m, 5H), 4.10-4.37(m,3H), 6.54(d,J=8.3,1H), 6.93(s,1H), 7.00(d,J=8.3,1H), 7.18(t,J=8.3,1H), 7.38-7.46(m,3H), 7.67(s,1H), 7.78(m,3H), 9.29(s,1H)
실시예 24
(S)-4-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1H-인돌-2-일카르보닐)모르폴린 염산염
출발 물질 합성예 25에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3- (4- (나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1H-인돌-2-카르복실산(0.70 g), 모르폴린(0.14 g), 트리에틸아민(0.44 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.27 ㎖)를 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 갈색 오일(0.66 g)을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해시키고, 메탄올 중의 염산의 1 N 용액을 가하였다. 침전된 결정을 여과 수집하고, 건조시켜서 표제 화합물(0.65 g)을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 169-171℃.
실시예 25
(S)-1-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1H-인돌-2-일카르보닐)피롤리딘 3/2 염산염
출발 물질 합성예 25에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1H-인돌-2-카르복실산(0.70 g), 피롤리딘(0.11 g), 트리에틸아민(0.44 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.27 ㎖)를 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.24 g)을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 158-161℃.
실시예 26
(R)-1-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1H-인돌-2-일카르보닐)피롤리딘
(R)-글리시딜 노실레이트, 피롤리딘(0.30 g), 트리에틸아민(3.0 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.30 ㎖)로부터 출발 물질 합성예 25와 동일한 방식의 반응에 의해 얻은 (R)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1H-인돌-2-카르복실산(1.0 g)을 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.54 g)을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 211-212℃.
실시예 27
(R)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸-1H-인돌-2-카르복사미드
(R)-글리시딜 노실레이트, 디메틸아민 염산염(0.3 g), 트리에틸아민(3.0 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.3 ㎖)로부터 출발 물질 합성예 25와 동일한 방식의 반응에 의해 얻은 (R)-4-(2-히드록시-3-(4-나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1H-인돌-2-카르복실산(1.0 g)을 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.24 g)을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 158-160℃.
실시예 28
4-(2-히드록시-3-(2-(2-나프톡시)에틸아미노)프로필옥시)-1H-인돌-2-카르복사미드
4-글리시딜옥시-1H-인돌-2-카르복사미드(0.70 g)와 2-(2-나프톡시)에틸아민(0.70 g)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.57 g)을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 125-126℃.
실시예 29
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-메틸-N-메틸인돌-2-카르복사미드
출발 물질 합성예 26에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-메틸인돌-2-카르복실산(1.0 g), 메틸아민 염산염(0.2 g), 트리에틸아민(1.0 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.5 ㎖)를 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 황색 오일(0.8 g)을 얻었다. 이 오일에 이소프로필 에테르를 가하고, 침전된 결정을 여과 수집하여 표제 화합물(0.5 g)을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 180-183℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.87-1.96(m,4H), 2.19-2.50(m,1H), 2.50-2.80(m,4H), 2.90-3.20(m,4H), 3.21(m,1H), 4.04(s,3H), 4.14-4.18(m,3H), 6.19(brs,1H), 6.55(d,J=7.8,1H), 6.98-7.08(m,2H), 7.20-7.22(m,1H), 7.38-7.46(m,3H), 7.66(m,1H), 7.79-7.81(m,3H)
실시예 30
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-메틸-N,N-디메틸인돌-2-카르복사미드
출발 물질 합성예 26에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-메틸인돌-2-카르복실산(0.6 g), 디메틸아민 염산염(0.3 g), 트리에틸아민(1.0 ㎖) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.5 ㎖)를 사용하여 실시예 3과 동일한 방식의 반응에 의해 표제 화합물(0.6 g)을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 146-148℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.84-1.93(m,4H), 2.16-2.20(m,1H), 2.50-2.80(m,4H), 3.00-3.40(m, 8H), 3.81(s,3H), 4.10-4.30(m,3H), 6.54(d,J=8.4,1H), 6.77(s,1H), 6.96(d,J=8.3,1H), 7.18(dd,J=7.8,7.8,1H), 7.24(s,1H), 7.36-7.45(m,3H), 7.64(s,1H), 7.78(d,J=7.8,2H)
실시예 21 내지 30에서 얻은 화합물의 구조식을 하기에 나타낸다.
Figure 112007082094239-PAT00095
실시예 31
(S)-1-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-메틸인돌-2-카르보닐)피롤리딘
출발 물질 합성 실시예 26에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-메틸인돌-2-카르복실산(1.8 g), 피롤리딘(0.5 ml), 트리에틸아민(0.5 ml) 및 디에틸 시아노포스페이트(1.5 ml)를 사용하여 실시예 3에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.2 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.84-2.04(m,9H), 2.23(m,1H), 2.50(m,1H), 2.66-2.80(m,2H), 3.00-3.30(m,2H), 3.60-3.80(m,4H), 3.92(s,3H), 4.00-4.30(m,3H), 6.55(d,J=7.8,1H), 6.89(s,1H), 6.99(d,J=8.3,1H), 7.22(dd,J=7.8,8.3,lH), 7.38(s,1H), 7.40-7.47(m,3H), 7.66(s,1H), 7.80(d,J=7.3,2H)
실시예 32
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N-메틸-1-(2-메틸프로필)인돌-2-카르복사미드 염산염 1/2 수화물
출발 물질 합성 실시예 27에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-(2-메틸프로필)인돌-2-카르복실산(1.0 g), 메틸아민 염산염(0.2 g), 트리에틸아민(0.7 ml) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.5 ml)를 사용하여 실시예 3에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 황색 오일(0.8 g)을 얻었다. 이소프로필 중의 염산 1N 용액을 이소프로필 에테르 중의 상기 오일에 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(0.7 g, 융점 108∼110℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.10-1.12(m,7H), 2.09-2.24(m,5H), 2.91(s,3H), 3.11-3.60(m,4H), 3.84-3.92(m,2H), 4.15-4.25(m,2H), 4.37(d,J=7.4,2H), 4.57(m,1H), 6.60(d,J=7.8,1H), 7.09(d,J=8.3,1H), 7.16-7.22(m,2H), 7.43-7.46(m,3H), 7.74- 7.867(m,4H)
실시예 33
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸-1-(2-메틸프로필)인돌-2-카르복사미드 염산염 1/2 수화물
출발 물질 합성 실시예 27에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-(2-메틸프로필)인돌-2-카르복실산(1.0 g), 디메틸아민 염산염(0.2 g), 트리에틸아민(0.7 ml) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.5 ml)를 사용하여 실시예 3에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.6 g, 융점 108∼110℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.10-1.12(m,7H), 2.03(m,1H), 2.10-'2.30(m,4H), 3.00-3.40(m,8H), 3.40-3.60(m,2H), 3.80-3.95(m,2H), 4.12(d,J=7.8,2H), 4.20-4.25(m,2H), 4.57(m,1H), 6.62(d,J=7.8,1H), 6.87(s,1H), 7.10(d,J=8.3,1H), 7.17(dd,J=7.8,8.3m,1H), 7.43-7.49(m,3H), 7.74-7.86(m,4H)
실시예 34
(S)-1-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-(2-메틸프로필)인돌-2-카르보닐)피롤리딘 염산염
출발 물질 합성 실시예 27에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-(2-메틸프로필)인돌-2-카르복실산(1.0 g), 피롤리딘(0.2 ml), 트리에틸아민(0.7 ml) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.5 ml)를 사용하 여 실시예 3에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.4 g, 융점 104∼106℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.79-0.81(m,7H), 1.91-2.14(m,9H), 3.00-3.40(m,4H), 3.60-3.80(m,6H), 4.15-4.25(m,4H), 4.57(m,1H), 6.61(d,J=7.8,lH), 6.98(s,1H), 7.08(d,J=8.3,1H), 7.20(dd,J=7.8,8.3m,1H), 7.42-7.69(m,3H), 7.72-7.84(m,4H)
실시예 35
(S)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 31에서 얻은 (S)-3-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(0.45 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.35 g)을 사용하여 실시예 3에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.65 g, 융점 146∼148℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 36
(S)-1-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조(b)푸란-7-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 35에서 얻은 (S)-3-(7-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(1.7 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.3 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(2.0 g, 융점 169∼170℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 37
(S)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염
출발 물질 합성 실시예 39에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(0.33 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.26 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(0.5 g)을 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르 중의 염산 1N 용액을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(0.30 g, 융점 158∼160℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 38
(S)-1-(2-(5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 51에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸(1.0 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.75 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.5 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.87-2.00(m,4H), 2.23(t,J=11.7,1H), 2.51-2.58(m,1H), 2.63-2.76(m,3H), 3.05(brd,J=10.3,1H), 3.23(brd,J=10.3,1H), 4.15-4.26(m,3H), 6.79(d,J=8.3,1H), 7.26(d,J=8.3,1H), 7.39-7.48(m,4H), 7.64(s,1H), 7.80(d,J=8.3,4H)
실시예 39
(S)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-7-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
메틸렌 클로라이드(100 ml) 중의 출발 물질 합성 실시예 40에서 얻은 2-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(8.0 g)의 용액에 삼브롬화붕소(10 ml)를 -8℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 얼음 냉각 하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 7-히드록시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란의 적색 결정(6.0 g)을 얻었다. 이 화합물과 (S)-글리시딜 노실레이트(7.25 g)를 디메틸포름아미드(100 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(11 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 유성 생성물(6.0 g)을 생성시켰다. 이 유성 생성물과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 메탄올(50 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 가열 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(3.0 g, 융점 140∼142℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 1.77-1.83(m,4H), 2.20-2.25(m,2H), 2.47-2.66(m,3H), 2.62(s,3H), 3.04-3.13(m,2H), 4.17(m,2H), 4.30(m,1H), 5.02(bs,1H), 7.14(d,J=7.8,lH), 7.29(t,J=7.8,1H), 7.34(d,J=7.8,1H), 7.41-7.48(m,3H), 7.70(s,1H), 7.72(s,1H), 7.81-7.84(m,3H)
실시예 40
(S)-1-(2-(5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-7-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 55에서 얻은 (S)-2-(7-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-트리플루오로메틸-1,3,4-옥사디아졸(1.0 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.80 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.35 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.81-2.00(m,4H), 2.21-2.25(m,1H), 2.47-2.60(m,1H), 2.60-2.79(m,3H), 3.07(d,J=9.8,1H), 3.21-3.30(m,1H), 4.23-4.31(m,3H), 7.02-7.09(m,1H), 7.21-7.36(m,3H), 7.40-7.54(m,3H), 7.68(s,1H), 7.81(d,J=7.8,1H)
실시예 31 내지 실시예 40에서 얻어지는 화합물의 구조식은 다음과 같이 도시된다.
Figure 112007082094239-PAT00096
실시예 41
(S)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)티오펜-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 43에서 얻은 2-(4-히드록시벤조(b)티오펜-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(1.4 g)과 (S)-글리시딜 노실레이트(1.3 g)를 디메틸포름아미드(15 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.5 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나 트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 오일(1.7 g)을 생성시켰다. 이 오일과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 메탄올(50 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 가열 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.36 g)을 갈색 오일으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 1.77-1.85(m,4H), 2.18-2.25(m,2H), 2.49-2.68(m,3H), 2.61(s,3H), 3.05-3.15(m,2H), 4.18(m,2H), 4.36(m,1H), 5.02(bs,1H), 7.01(d,J=7.8,1H), 7.32(t,J=7.8,1H), 7.34(d,J=7.8,1H), 7.41-7.48(m,3H), 7.74(s,1H), 7.81-7.84(m,3H), 8.07(s,1H)
실시예 42
(S)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인돌-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 45에서 얻은 4-벤질옥시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인돌(5.0 g)을 메탄올-디메틸포름아미드(3:2)의 혼합 용매(500 ml)에 용해시키고, 5% 팔라듐/탄소(0.5 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 흐름 하에 5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 디메틸포름아미드 중의 얻어진 4-히드록시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)인돌 용액에 (S)-글리시딜 노실레이트(4 g)과 탄산칼륨(4.2 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 황색 결정(1 g)을 생성시켰다. 이 황색 결정과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.54 g, 융점 217∼217℃)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 1.78-1.83(m,4H), 2.22-2.25(m,2H), 2.51-2.63(m,3H), 2.58(s,3H), 3.05-3.13(m,2H), 4.05(m,1H), 4.16(m,2H), 4.89(bs,1H), 6.58(d,J=7.8,1H), 7.04(d,J=7.8,1H), 7.13-7.19(m,2H), 7.42(m,3H), 7.70(s,1H), 7.82(m,3H), 12.16(s,1H)
실시예 43
(S)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-1-(2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-7-일옥시)-2-프로판올
메틸렌 클로라이드(100 ml) 중의 출발 물질 합성 실시예 47에서 얻은 2-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸(3.7 g) 용액에 교반하면서 삼브롬화붕소(4 ml)를 -8℃에서 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 얼음 냉각 하에 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣은 후, 클로로포름으로 추출하였 다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 7-히드록시-2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란의 황색 결정(2.7 g)을 생성시켰다. 이 화합물과 (S)-글리시딜 노실레이트(2.6 g)을 디메틸포름아미드(50 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.8 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 유성 생성물(1.7 g)을 생성시켰다. 이 유성 생성물과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 가열 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 융점 78∼80℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 1.77-1,83(m,4H), 2.21-2.23(m,2H), 2.51-2.66(m,3H), 3.05-3.14(m,2H), 4.18(m,2H), 4.33(m,1H), 5.05(bs,1H), 7.18(d,J=7.8,1H), 7.32(t,J=7.8,1H), 7.38-7.44(m,4H), 7.65-7.70(m,4H), 7.80-7.84(m,3H), 7.90(s,1H), 8.18(m,2H)
실시예 44
(S)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염
출발 물질 합성 실시예 58에서 얻은 (S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2- 일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(0.46 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.43 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같이 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(1.0 g)을 얻었다. 이 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르 중의 염산 1N 용액을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(0.33 g, 융점 216∼218℃(분해))을 갈색 결정으로서 얻었다.
실시예 45
(S)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조(b)티오펜-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 61에서 얻은 (S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)티오펜-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(1.5 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.0 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같이 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(1.5 g, 융점 180∼182℃)을 갈색 결정으로서 얻었다.
실시예 46
(S)-1-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조(b)티오펜-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-1-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염
출발 물질 합성 실시예 61에서 얻은 (S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)티오펜-2-일)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(0.73 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.0 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같이 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(1.5 g)을 갈색 결정으로서 얻었다. 이 화합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르 중의 염산 1N 용액을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(0.5 g, 융점 235℃ 이상(분해))을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 47
(S)-1-(2-(1,5-디메틸피라졸-3-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올 1/4 수화물
출발 물질 합성 실시예 63에서 얻은 (S)-3-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-1,5-디메틸피라졸(0.2 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.15 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같이 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.16 g, 융점 155∼157℃)을 얻었다.
실시예 48
(S)-1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-7-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 65에서 얻은 2-(7-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸옥사졸(2.0 g)과 (S)-글리시딜 노실레이트(1.8 g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, (S)-7-글리시딜옥시-2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란(1.5 g)을 얻었다. 이어서, 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.7 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.26 g, 융점 147∼149℃)을 얻었다.
실시예 41 내지 실시예 48에서 얻어지는 화합물의 구조식은 다음과 같이 도시된다.
Figure 112007082094239-PAT00097
실시예 49
(S)-1-(2-(3-메틸이소옥사졸-5-일))벤조(b)푸란-7-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 66에서 얻은 5-(7-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸이소옥사졸(2.04 g)을 디클로로메탄(30 ml)에 용해시키고, 교반하면서 삼브롬화붕소(3 ml)를 -40℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 얼음 냉각 하에 4 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣은 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-(7-히드록시벤 조(b)푸란-2-일)-3-메틸이소옥사졸의 적색 결정(1.96 g)을 생성시켰다. 이 혼합물과 (S)-글리시딜 노실레이트(2.5 g)를 디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(2.48 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 유성 생성물(2.38 g)을 생성시켰다. 이 유성 생성물과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 이 용액을 가열 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(2.93 g)을 오일로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 1.93-2.25(m,4H), 2.33(s,3H), 2.75-3.35(m,5H), 3.65(m,2H), 4.27(m,2H), 4.48(m,1H), 5.00(bs,1H), 6.91(s,1H), 7.11(d,J=7.8,1H), 7.27(t,J=7.8,1H), 7.34(d,J=7.8,1H), 7.45-7.54(m,4H), 7.74(s,1H), 7.88(m,3H)
실시예 50
(S)-1-(2-(2-메틸티아졸-4-일)벤조(b)푸란-7-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 67에서 얻은 4-(4-메톡시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸티아졸(2.7 g)과 삼브롬화붕소(7.5 g)를 사용하여 출발 물질 합성 실시예 5에서와 같 은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 4-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸티아졸(2.0 g)을 황색 결정으로서 얻었다. 이 화합물, (S)-글리시딜 노실레이트(2.9 g) 및 탄산칼륨(3.1 g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 2에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, (S)-4-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸티아졸(2.1 g)을 갈색 오일로서 얻었다. 이 갈색 오일과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.5 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.3 g, 융점 148∼150℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 51
(S)-1-(2-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-4-일)비닐)페닐옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
DMF 중의 출발 물질 합성 실시예 68에서 얻은 2-(2'-히드록시스티릴)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(1.5 g) 용액(20 ml)에 탄산칼륨(2.0 g)을 첨가한 후, (S)-글리시딜 노실레이트(1.9 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 오일(1.3 g)을 생성시켰다. 이 오일(1.3 g)에 메탄올(50 ml)을 첨가하고, 이어서 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.0 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열 하에 3 시간 동안 환류시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 융점 105∼106℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 52
(S)-1-(2-(2-(벤조티아졸-2-일)비닐)페닐옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
DMF 중의 출발 물질 합성 실시예 69에서 얻은 2-(2'-히드록시스티릴)벤조티아졸(2.5 g) 용액(50 ml)에 탄산칼륨(5.0 g)을 첨가하고, 이어서 (S)-글리시딜 노실레이트(2.4 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 (S)-2-(2'-글리시딜옥시)스티릴벤조티아졸(2.7 g)의 황색 결정을 생성시켰다. 이 황색 결정(1.5 g)에 메탄올(50 ml)을 첨가하고, 이어서 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.0 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열 하에 3 시간 동안 환류시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 백색 결정(1.3 g, 융점 125∼127℃)을 얻었다.
실시예 53
(S)-1-(2-(2-(벤조티아졸-2-일)비닐)페닐옥시)-3-(4-(나프탈렌-1-일)피페리디노)-2-프로판올
(S)-2-(2'-글리시딜옥시스티릴)벤조티아졸(0.9 g)과 4-(나프탈렌-1-일)피페리딘(0.6 g)을 사용하여 실시예 53에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.98 g, 융점 146∼148℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 54
(S)-1-(2-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비닐)페닐옥시)-3-(4-(나프탈렌-1-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염
DMF 중의 출발 물질 합성 실시예 70에서 얻은 5-(2'-히드록시스티릴)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(2.0 g) 용액(50 ml)에 탄산칼륨(3.0 g)을 첨가하고, 이어서 (S)-글리시딜 노실레이트(2.6 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 유성 (S)-5-(2'-글리시딜옥시스티릴)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(2.2 g)을 생성시켰다. 이 화합물(1.2 g)을 메탄올(50 ml)에 용해시키고, 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.0 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 가열 하에 3 시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 농축물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하고, 얻어진 잔류물에 메탄올 중의 염산 1 M 용액을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 표제 화합물(1.2 g, 융점 184∼186℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 55
(S)-1-(2-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비닐)페닐옥시)-3-(4-(나프탈렌-1-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염
출발 물질 합성 실시예 70에서 얻은 5-(2'-히드록시스티릴)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸(1.0 g)과 4-(나프탈렌-1-일)피페리딘(1.0 g)을 사용하여 실시예 3에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.62 g, 융점 227∼229℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 56
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일 메틸 케톤 말레이트
출발 물질 합성 실시예 71에서 얻은 (S)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일 메틸 케톤(0.52 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.47 g)을 사용하여 실시예 3에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, (S)-4-(2-히드록시-3-(4-나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일 메틸 케톤(0.87 g)을 갈색 오일로서 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 말레이산(0.22 g)을 첨가하였다. 침전된 결정을 이소프로판올-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 재결정화시켜 표제 화합물(0.76 g, 융점 153∼155℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 57
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-3-메틸벤조(b)푸란-2-일 메틸 케톤 말레이트
출발 물질 합성 실시예 72에서 얻은 (S)-4-글리시딜옥시-3-메틸벤조(b)푸란-2-일 메틸 케톤(0.60 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.51 g)을 사용하여 실시예 3에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, (S)-4-(2-히드록시-3-(4-나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-3-메틸벤조(b)푸란-2-일 메틸 케톤(1.1 g)을 갈색 오일로서 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 말레이산(0.22 g)을 첨가하였다. 침전된 결정을 이소프로판올-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 재결정화시켜 표제 화합물(0.82 g, 융점 163∼164℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 58
1-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)에탄올
실시예 56에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일 메틸 케톤(0.30 g)을 메탄올에 용해시키고, 나트륨 보로히드라이드(30 mg)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 혼합물을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(0.24 g, 융점 143∼144℃)을 갈색 결정으로서 얻었다.
실시예 49 내지 58에서 얻어지는 화합물의 구조식은 다음과 같이 도시된다.
Figure 112007082094239-PAT00098
실시예 59
(S)-5-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-3-모르폴리노메틸-2-크로메논
5-히드록시-3-모르폴리노메틸-2-크로메논의 적색 결정(2 g)과 (S)-글리시딜 노실레이트(2 g)를 디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(3 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부 어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 유성 생성물(1.10 g)을 얻었다. 이 유성 생성물과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 가열 하에 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.63 g)을 오일로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.09-2.22(m,4H), 2.58(m,2H), 2.75-3.35(m,5H), 3.64(m,8H), 4.01(s,2H), 4.15(m,2H), 4.46(m,1H), 5.00(bs,1H), 6.99(m,2H), 7.46-7.57(m,4H), 7.75(s,1H), 7.88(m,3H), 8.31(s,1H)
실시예 60
(S)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-7-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-1-일)피페리디노)-2-프로판올
7-메톡시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란(2 g)을 디클로로메탄(50 ml)에 용해시키고, 교반하면서 삼브롬화붕소(2 ml)를 -8℃에서 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 얼음 냉각 하에 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣은 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 7-히드록시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란의 적색 결정(1.5 g)을 생성시켰다. 이 혼합물과 (S)-글리시딜 노실레이트(2 g)을 DMF(100 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(11 g)을 첨가하였다, 이 혼합물을 50℃에 서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 유성 생성물(2 g)을 생성시켰다. 이 유성 생성물과 4-(나프탈렌-1-일)피페리딘을 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 가열 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.0 g)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 1.77-1.83(m,4H), 2.20-2.25(m,2H), 2.47-2.66(m,3H), 2.62(s,3H), 3.04-3.13(m,2H), 4.17(m,2H), 4.30(m,1H), 5.02(bs,1H), 7.17(d,J=7.8,1H), 7.32(t,J=7.8,1H), 7.40(d,J=7.8,1H), 7.5.0-7.58(m,4H), 7.74(s,1H), 7.81(d,J=7.8,1H), 7.93(d,J=7.8,1H), 8.23(d,J=7.8,1H)
실시예 61
(S)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인돌-4-일옥시)-3-(4-(나프틸렌-1-일)피페리디노)-2-프로판올
디메틸포름아미드 중의 4-히드록시-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인돌 용액에 (S)-글리시딜 노실레이트(2 g)와 탄산칼륨(2 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로 마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 황색 결정(0.5 g)을 생성시켰다. 이 황색 결정과 4-(나프탈렌-1-일)피페리딘을 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.36 g, 융점 203∼205℃)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 1.81-1.86(m,4H), 2.33-2.39(m,2H), 2.51-2.66(m,3H), 2.58(s,3H), 3.08-3..16(m,2H), 4.05(m,1H), 4.16(m,2H), 4.92(bs,1H), 6.58(d,J=7.8,1H), 7.05(d,J=7.8,1H), 7.13-7.19(m,2H), 7.41-7.56(m,4H), 7.75(d,J=7.8,1H), 7.90(d,J=7.8,1H), 8.14(d,J=7.8,1H), 12.16(s,1H)
실시예 62
(S)-4-(2-아세톡시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N-메톡시-N-메틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드 말레이트
실시예 6에서 얻은 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N-메톡시-N-메틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드(0.40 g)을 피리딘(20 ml)에 용해시키고, 아세트산 무수물(10 ml)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 하루 동안 방치하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 (S)-4-(2-아세톡시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피레리디노)프로필옥시)-N-메톡시-N-메틸벤조(b)푸란-2-카르복사미드(0.34 g)를 갈색 오일로서 생성시켰다. 이것을 에탄올에 용해시키고, 말레이산(0.10 g)을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 표제 화합물(0.25 g, 융점 125∼127℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 63
에틸 (S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-카르복실레이트
에틸 (S)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-카르복실레이트(3.3 g)와 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(2.7 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(5.1 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.42(t,J=7.3,3H), 1.87-1.99(m,4H), 2.20(t,J=3.1,1H), 2.50-2.54(m,1H), 2.63-2.74(m,3H), 3.05(brd,J=10.7,1H), 3.23(brd,J=11.2,1H), 4.13-4.25(m,3H), 4.45(q,J=7.3,2H), 6.72(d,J=8.3,1H), 7.21(d,J=8.3,1H), 7.35-7.49(m,4H), 7.67(s,lH), 7.68(d,J=6.3,1H), 7.81(d,J=8.3,3H)
실시예 64
4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1H-인돌-카르복사미드
4-글리시딜옥시-1H-인돌-2-카르복사미드(1.8 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.4 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(1.8 g, 융점 200∼202℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 65
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드 L-타르타르산
4-(글리시딜옥시)벤조(b)티오펜-N,N-디메틸카르복사미드(3.5 g)와 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(2.0 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 오일(2.5 g)을 얻었다. 이것을 에탄올 중의 L-타르타르산(2.0 g) 용액에 용해시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(1.4 g, 융점 173∼175℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 66
(S)-1-(7-(2-히드록시-3-(5,6-디히드로-4-(나프탈렌-2-일)-2H-피리딘-1-일)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일카르보닐)피롤리딘
(S)-1-(7-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)피롤리딘(2.1 g)과 5,6-디히드로-4-(나프탈렌-2-일)-2H-피리딘(1.8 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(2.8 g, 융점 114∼116℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 67
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-이소프로필-N,N-디메틸인돌-2-카르복사미드
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-이소프로필인돌-2-카르복실산(2.5 g), 디메틸아민 염산염(0.63 g), 트리에틸아민(2.1 ml) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.93 ml)를 사용하여 실시예 3에서와 같이 동일한 방 식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(2.0 g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.62(d,J=6.8,6H), 1.94-1.97(m,4H), 2.24(t,J=3.1,1H), 2.44-2.54(m,1H), 2.61-2.76(m,3H), 3.05(brd,J=10.7,1H), 3.15(s,6H), 3.23(brd,J=11.2,1H), 4.13-4.29(m,3H), 4.79(q,J=6.8,1H), 6.54(d,J=6,8,1H), 6.67(s,1H), 7.13-7.15(m,2H), 7.38-7.46(m,3H), 7.66(s,1H), 7.79(d,J=8.3,3H)
실시예 68
(S)-1-(4-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-이소프로필인돌-2-카르보닐)피롤리딘 말레이트
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(나프틸렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)-1-이소프로필인돌-2-카르복실산(2.5 g), 피롤리딘(0.44 g), 트리에틸아민(2.1 ml) 및 디에틸 시아노포스페이트(0.93 ml)를 사용하여 실시예 3에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(2.1 g)을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해시키고, 말레이산(0.4 g)을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(1.2 g, 융점 154∼155℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 59 내지 실시예 68에서 얻어지는 화합물의 구조식은 다음과 같이 도시된다.
Figure 112007082094239-PAT00099
실시예 69
(S)-1-(5-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리딘-1-일)프로필옥시)-2H-크로멘-3-일카르보닐)피롤리딘
1-(5-히드록시-2H-크로멘-3-일카르보닐)피롤리딘의 적색 결정(2.0 g)과 (S)-글리시딜 노실레이트(2.0 g)를 디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(3 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용 액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 유성 생성물(3.27 g)을 생성시켰다. 이 유성 생성물과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 혼합물을 가열 하에 3 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.12 g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.91-2.02(m,8H), 2.17(m,2H), 2.48-2.7O(m,3H), 2.96(m,1H), 3.15(m,1H), 3.54(m,4H), 3.73(bs,1H), 4.00-4.13(m,3H), 4.87(s,2H), 6.47(d,J=7.8Hz,1H), 6.50(d,J=7.8Hz,1H), 7.11(t,J=7.8Hz,1H), 7.16(s,1H), 7.37(m,3H), 7.64(s,1H), 7.78(m,3H)
상기 언급한 실시예에서와 같은 동일한 방식으로, 다음과 같은 화합물을 합성할 수 있다.
실시예 70
(S)-1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인돌-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
실시예 71
(S)-1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인돌-4-일옥시)-3-(4-(4-클로로페닐)피페리디노)-2-프로판올
실시예 72
(S)-1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인돌-4-일옥시)-3-(4-(3,4-디클로로페닐) 피페리디노)-2-프로판올
실시예 73
(S)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인돌-4-일옥시)-3-(4-(4-클로로페닐)피페리디노)-2-프로판올
실시예 74
(S)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인돌-4-일옥시)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-2-프로판올
실시예 75
(S)-1-(2-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-4-일옥시)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-2-프로판올
실시예 76
(S)-1-(2-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인돌-4-일옥시)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-2-프로판올
실시예 77
(S)-1-(2-(3-메틸이소옥사졸-5-일)-1H-인돌-4-일옥시)-3-(4-나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
실시예 78
(S)-1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인돌-4-일옥시)-3-(4-(4-메틸페닐)피페리디노)-2-프로판올
실시예 68 내지 실시예 78에서 얻어지는 화합물의 구조식은 다음과 같이 도 시된다.
Figure 112007082094239-PAT00100
실시예 79
(R)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인돌-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
실시예 80
(S)-1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노-2-프로판올
실시에 81
(S)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 이염산염
2-(4-히드록시벤조(b)푸란)-5-메틸옥사졸(11.0 g)과 ( S)-글리시딜 노실레이트(13.0 g)를 디메틸포름아미드(100 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(15.0 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켜 오일(10.0 g)을 생성시켰다. 이 오일과 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘을 메탄올(100 ml)에 용해시키고, 이 혼합물을 가열 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 얻어진 황색 오일(10 g)을 아세톤에 용해시키고, 염산을 첨가하여 염산염을 생성시켰다. 에탄올로 재결정화시켜 표제 화합물(7.0 g, 융점 190℃(분해))을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.02-2.24(m,4H), 2.43(s,3H), 2.92(m,1H), 3.20(m,2H), 3.35-3.48(m,2H), 3.71-3.81(m,2H), 4.13-4.23(m,2H), 4.57(m,1H), 6.89(d,J=7.8,1H), 7.08(s,1H), 7.26-7.31(m,2H), 7.37(t,J=7.8,1H), 7.50(s,1H), 7.56-7.67(m,2H), 10.37(bs,1H)
실시예 82
(S)-1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(4-클로로페닐)피 페리디노)-2-프로판올
실시예 83
(S)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(4-클로로페닐)피페리디노)-2-프로판올
실시예 84
(R)-1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
실시예 85
(S)-1-(2-(3-메틸이소옥사졸-5-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
실시예 86
(S)-1-(2-(5-메틸티아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(4-클로로페닐)피페리디노)-2-프로판올
실시예 87
(S)-1-(2-(5-메틸티아졸-2-일)-1H-인돌-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
실시예 79 내지 실시예 87에서 얻어지는 화합물의 구조식은 다음과 같이 도시된다.
Figure 112007082094239-PAT00101
실시예 88
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1/4 수화물
출발 물질 합성 실시예 39에서와 같은 동일한 방식으로 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(23.0 g)과 4-(3,4-디클로로페닐)-피페리딘(18.6 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(39.0 g)을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해시켰다. 에테르 중의 염산 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 방치하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집 하고, 건조시켜 표제 화합물(23.5 g, 융점 230∼231℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 89
(S)-1-(4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 39에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(1.4 g)과 4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리딘(1.2 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 미정제 결정을 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 표제 화합물(1.2 g, 융점 156∼158℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 90
(S)-1-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 일수화물
출발 물질 합성 실시예 39에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(0.50 g)과 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘(0.36 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(0.42 g)을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 형성된 미정제 결정을 이소프로판올-에틸 아세테이트(2:1)의 혼합 용매로 재결정화시켜 표제 화합물(0.27 g, 융점 200∼202℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 91
(S)-1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 일수화물
출발 물질 합성 실시예 39에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(0.5 g)과 4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘(0.33 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(0.64 g)을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 형성된 미정제 결정을 이소프로판올-이스프로필 에테르(2:1)의 혼합 용매로 재결정화시켜 표제 화합물(0.33 g, 융점 150∼152℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 92
(S)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-1-(2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1/2 수화물
출발 물질 합성 실시예 76에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸(0.50 g)과 4-(3,4-디클로로페닐)피레리딘(0.40 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써 얻은 황색 오일(0.90 g)을 아세톤에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하여 염산염을 생성시켰다. 이소프로판올-이소프로필 에테르의 혼합 용매로 재결정화시켜 표제 화합물(0.34 g, 융점 148∼150℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 93
(S)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-1-(2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1/2 수화물
출발 물질 합성 실시예 76에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸(3.0 g)과 4-(3,4-디메틸페닐)피레리딘(2.0 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써 얻은 황색 오일(5.0 g)을 아세톤-에틸 아세테이트의 혼합 용매에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하여 염산염을 생성시켰다. 아세톤-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 재결정화시켜 표제 화합물(2.00 g, 융점 178∼180℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 94
(S)-1-(2-(3-메틸이소옥사졸-5-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염 1/4 수화물
출발 물질 합성 실시예 79에서 얻은 (S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸이소옥사졸(0.50 g)과 4-(나프틸렌-2-일)피페리딘(0.37 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(0.69 g)을 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(0.36 g, 융점 152∼154℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 95
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(2-(3-메틸이소옥사졸-5-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1/4 수화물
출발 물질 합성 실시예 79에서 얻은 (S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-3-메틸이소옥사졸(0.50 g)과 4-(3,4-디클로로페닐)피페라진(0.40 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(0.60 g)을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(0.36 g, 융점 250℃ 이상)을 갈색 결정으로서 얻었다.
실시예 88 내지 실시예 95에서 얻어지는 화합물의 구조식은 다음과 같이 도시된다.
Figure 112007082094239-PAT00102
실시예 96
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 일수화물
출발 물질 합성 실시예 82에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(0.35 g)과 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘(0.28 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(0.60 g)을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(0.19 g, 융점 220∼222℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 97
(S)-1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 일수화물
출발 물질 합성 실시예 82에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(0.35 g)과 4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘(0.32 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(0.50 g)을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물(0.21 g, 융점 191∼194℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 98
(R)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 일수화물
(R)-글리시딜 노실레이트와 2-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 2에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써 얻은 (R)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(0.43 g)과, 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘(0.35 g)를 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(0.70 g)을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 방치하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(0.28 g, 융점 230∼231℃)을 담황색 결정을 얻었다.
실시예 99
(S)-1-(4-(3-클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1/2 수화물
출발 물질 합성 실시예 39에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(0.50 g)과 4-(3-클로로페닐)피페리딘(0.32 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(0.70 g)을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 방치하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(0.09 g, 융점 170∼172℃)을 황색 오일로서 얻었다.
실시예 100
(S)-1-(4-(4-클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 3/2 수화물
출발 물질 합성 실시예 39에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(0.50 g)과 4-(4-클로로페닐)피페리딘(0.32 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(0.62 g)을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 방치하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(0.32 g, 융점 200∼202℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 101
(S)-1-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-3-(2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아 졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 일수화물
출발 물질 합성 실시예 76에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸(0.80 g)과 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘(0.57 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(1.02 g)을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 방치하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(0.36 g, 융점 170∼173℃)을 갈색 결정으로서 얻었다.
실시예 102
(S)-1-(4-(2,4-디메틸페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 일수화물
출발 물질 합성 실시예 39에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(0.60 g)과 4-(2,4-디매틸페닐)피페리딘(0.38 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(0.68 g)을 얻었다. 이것을 이소프로판올-이소프로필 에테르(1:1)의 혼합 용매에 용해시키고, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 방치하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(0.31 g, 융점 190∼194℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 103
(S)-1-(4-페닐피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 브롬화수소산염 일수화물
출발 물질 합성 실시예 39에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(1.80 g)과 4-페닐피페리딘(1.00 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(1.02 g)을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해시키고, 에테르 중의 브롬화수소산 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 방치하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(1.84 g, 융점 158∼160℃)을 갈색 결정으로서 얻었다.
실시예 96 내지 실시예 103에서 얻어지는 화합물의 구조식은 다음과 같이 도시된다.
Figure 112007082094239-PAT00103
실시예 104
(S)-1-(2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염 4/5 수화물
출발 물질 합성 실시예 76에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸(0.43 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.40 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(0.63 g)을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해시키고, 에테르 중의 염화수소 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 방치하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(0.16 g, 융점 113∼115℃)을 갈색 결정으로서 얻었다.
실시예 105
(S)-1-(4-히드록시-4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
출발 물질 합성 실시예 39에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(1.0 g)과 4-히드록시-4-(나프탈렌-2-일)피페리딘
(0.77 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(1.6 g)을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해시키고, 에테르 중의 염화수소 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 방치하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(1.2 g, 융점 227∼228℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 106
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
출발 물질 합성 실시예 39에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(0.8 g)과 4-(3,4-디클로로페닐)피페라진(0.65 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(1.2 g)을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해시키고, 에테르 중의 염화수소 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 방치하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(0.4 g, 융점 232∼233℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 107
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-(2-(5-메틸- 1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
출발 물질 합성 실시예 39에서 얻은 (S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(1.7 g)과 4-(3,4-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘(1.4 g)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 갈색 오일(2.2 g)을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해시키고, 에테르 중의 염화수소 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 방치하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(1.5 g, 융점 204∼207℃)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 108
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-에틸티오펜-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 히드로클라이드 1/2 수화물
출발 물질 합성 실시예 89에서 얻은 (S)-2-(5-에틸티오펜-2-일)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란(921 mg)과 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘(777 mg)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 무색 오일(1.51 g)을 얻었다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 1 당량의 염산을 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올-물의 혼합 용매로부터 재결정화시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(691 mg, 융점 183∼185℃)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 109
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(1-메틸이미다졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 디히드로클라이드 5/2 수화물
출발 물질 합성 실시예 92에서 얻은 (S)-4-(글리시딜옥시-2-(1-메틸이미다졸-2-일)벤조(b)푸란(649 mg)과 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘(591 mg)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 무색 비결정질 고체(521 mg)를 얻었다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 2 당량의 염산을 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 2회 재결정화시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(397 mg, 융점 155℃ 이상)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 110
(S)-1-(2-(1-메틸이미다졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올 이염산염 5/2 수화물
출발 물질 합성 실시예 92에서 얻은 (S)-4-글리시딜옥시-2-(1-메틸이미다졸
-2-일)벤조(b)푸란(649 mg)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(542 mg)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 무색 비결정질 고체(547 mg)를 얻었다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 2 당량의 염산을 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트의 혼합 용매로 재결정화시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(295 mg, 융점 160℃ 이상)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 111
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b) 티오펜-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
출발 물질 합성 실시예 95에서 얻은 (S)-4-글리시딜옥시-2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)티오펜(735 mg)과 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘(589 mg)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 무색 비결정질 고체(963 mg)를 얻었다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 2 당량의 염산을 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 재결정화시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(528 mg, 융점 225℃ 이상(분해))을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 104 내지 실시예 11에 얻어지는 화합물의 구조식은 다음과 같이 도시된다.
Figure 112007082094239-PAT00104
실시예 112
(S)-1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)티오펜-4-일옥시)-3-(4-나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 95에서 얻은 (S)-4-글리시딜옥시-2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)티오펜(735 mg)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(540 mg)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 무색 비결정질 고체(1.04 g)를 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트로 재결정화시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(793 mg, 융점 138∼139℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 113
(S)-1-(4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)티오펜-4-일옥시)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 95에서 얻은 (S)-4-글리시딜옥시-2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)티오펜(735 mg)과 4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리딘(617 mg)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 무색 비결정질 고체(981 mg)를 얻었다. 이것을 클로로포름-헥산의 혼합 용매로 재결정화시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(714 mg, 융점 163∼165.5℃)을 담황색 결정으로서 얻었다.
실시예 114
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 98에서 얻은 (S)-4-글리시딜옥시-2-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)벤조(b)푸란(933 mg)과 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘(748 mg)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(1.12 g)을 담황색 비결정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)α: 1.41(s,6H), 1.45-1.90(m,5H), 2.12(br.t,J=12.0,1H), 2.41(br.t,J=12.0,1H), 2.45-2.65(m,3H), 2.98(br.d,J=12.0,1H), 3.14(br.d,J=12.0,1H), 4.05-4.20(m,3H), 4.14(s,2H), 6.68(d,J=8.0,1H), 7.05(dd,J=8.0,10.1H), 7.17(d,J=8.0,1H), 7.25-7.40(m,3H)
실시예 115
(S)-1-(2-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 98에서 얻은 (S)-4-글리시딜옥시-2-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)벤조(b)푸란(1.25 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(914 mg)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(1.28 g)을 무색 비결정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)α: 1.41(s,6H), 1.80-2.00(m,4H), 2.19(br.t,J=12.0,1H), 2.40-2.55(m,1H), 2.60-2.80(m,3H), 3.00(br.d,J=11.0,1H), 3.19(br.d,J=11.0,1H), 4.05-4.25(m,3H), 4.13(s,2H), 6.69(d,J=8.0,1H), 7.17(d,J=8.0,1H), 7.28(t,J=8.0,1H), 7.35-7.45(m,3H), 7.65(s,1H), 7.75-7.85(m,2H)
실시예 116
(S)-1-(2-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 98에서 얻은 (S)-4-글리시딜옥시-2-(4,4-디메틸옥사졸린-2-일)벤조(b)푸란(933 mg)과 4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리딘(783 mg)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 무색 비결정질 고체를 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트로 재결정화시키고, 침전된 결정을 여과에 의 해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(871 mg, 133∼134℃)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 117
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-에틸설포닐벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1/4 수화물
출발 물질 합성 실시예 101에서 얻은 (S)-2-(에틸설포닐)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란(1.15 g)과 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘(936 mg)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 무색 비결정질 고체(1.11 g)를 얻었다 이것을 메탄올에 용해시키고, 1 당량의 염산을 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 아세톤-에테르의 혼합 용매로 재결정화시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(734 mg, 융점 135∼140℃)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 118
(S)-1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-3-(2-에틸설포닐벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
출발 물질 합성 실시예 101에서 얻은 (S)-2-(에틸설포닐)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란(1.15 g)과 4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘(761 mg)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(827 mg)을 황갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.34(t,J=8.0,3H), 1.40-1.95(m,5H), 2.13(br.t,J=12.0,1H), 2.22(s,3H), 2.24(s,3H), 2.40-2.70(m,4H), 2.96(br.d,J=12.0,1H), 3.14(br.d,J=12.0,1H), 3.30(q,J=8.0,2H), 4.05-3.20(m,3H), 6.75(d,J=8.0,1H), 6.96(d,J=8.0,1H), 6.99(d,J=12.0,1H), 7.17(d,J=8.0,1H), 7.39(t,J=8.0,1H), 7.66(s,1H)
실시예 119
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(N,N-디메틸설파모일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 3/2 수화물
출발 물질 합성 실시예 104에서 얻은 (S)-2-(N,N-디메틸설파모일)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란(677 mg)과 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘(524 mg)을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방식으로 반응시킴으로써, 무색 비결정질 고체(1.10 g)를 얻었다. 이것을 메탄올에 용해시키고, 2 당량의 염산을 첨가하였다. 이 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 재결정화시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집한 후, 건조시켜 표제 화합물(213 mg, 융점 222∼225℃)을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 112 내지 실시예 119에서 얻어진 화합물의 구조식은 다음과 같이 도시된다.
Figure 112007082094239-PAT00105
실시예 120
(S)-1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-3-(2-(N,N-디메틸설파모일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
원료 합성예 104에서 얻은 (S)-2-(N,N-디메틸설파모일)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란 677 mg 및 4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘 431 mg을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 무색 무정형 고체를 얻었다. 이것을 초산에틸-헥산 혼합 용매로 재결정하고, 석출된 결정을 여과 수집하여 건조시킴으로써, 표제 화합물 677 mg을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 146-148℃
실시예 121
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-에틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
원료 합성예 108에서 얻은 (S)-2-(5-에틸옥사졸-2-일)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란 500 mg 및 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 403 mg을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 무색 무정형 고체 854 mg을 얻었다. 이것을 메탄올에 용해하고, 2 당량의 염산을 가한 다음, 15분간 교반한 후, 용매를 감압 증발시켰다. 잔사를 메탄올로 재결정하고, 석출된 결정을 여과 수집하여 건조시킴으로써, 표제 화합물 441 mg을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 232-234℃
실시예 122
(S)-1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-3-(2-(5-에틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 2 염산염
원료 합성예 108에서 얻은 (S)-2-(5-에틸옥사졸-2-일)-4-글리시딜옥시벤조(b)푸란 500 mg 및 4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘 531 mg를 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 무색 무정형 고체 1.03 g을 얻었다. 이것을 메탄올에 용해하고, 2 당량의 염산을 가한 다음 15분간 교반한 후, 용매를 감압 증발시켰다. 잔사를 메탄올-초산에틸-디이소프로필 에테르(2:1:1) 혼합 용매로 재결정하고, 석출된 결정을 여과 수집하여 건조시킴으로써, 표제 화합물 468 mg을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 86-89℃
실시예 123
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디 아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1수화물
(S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸 0.6 g 및 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 0.46 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응조작을 하는 것에 의해 유상물 0.75 g을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 염화수소디옥산 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.48 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 142-144℃
실시예 124
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
(S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸 0.60 g 및 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 0.50 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응조작을 하는 것에 의해 유상물 0.85 g을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 염화수소디옥산 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써 표제 화합물 0.65 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 220-222℃
실시예 125
(S)-1-(4-(벤조(b)티오펜-2-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1/2수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1, 3,4-옥사디아졸 0.4 g 및 4-(벤조(b)티오펜-2-일)피페리딘 0.35 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물 0.65 g을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 염화수소디 옥산 용액을 가한 후, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.40 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 190-192℃
실시예 126
(S)-2-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-1-(2-(2-메틸옥사졸-5-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 2염산염 1/2수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸옥사졸 0.60 g 및 4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘 0.35 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물 0.55 g을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 염화수소디옥산 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0. 19 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 79-81℃
실시예 127
(S)-1-(4-(2,3-디히드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 말레산염
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g 및 4-(2,3-디히드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)피페리딘 1.0 g를 사용하여 실시예 1과 같은 반응조작을 하는 것에 의해 유상물 1.4 g을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 말레산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.68 g을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 178-180℃
이하, 실시예 120∼127에서 얻은 화합물의 구조식을 도시한다.
Figure 112007082094239-PAT00106
실시예 128
(S)-1-(4-(3,4-디플루오로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 p-톨루엔술폰산염 1/2수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 1.09 g 및 4-(3,4-디플루오로)피페리딘 1.09 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물 1.7 g을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, p-톨루엔술폰산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.97 g을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 80-82℃
실시예 129
(S)-1-(4-(3,4-디메톡시페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 0.90 g 및 4-(3,4-디메톡시페닐)피페리딘 0.90 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물 0.80 g을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : 1.78-1.95(m, 4H), 2.16(t, 1H, J=1.8), 2.41-2.60(m, 2H), 2.62-2.49(m, 5H), 3.00(d, 1H, J=11.2), 3.17(d, 1H, J=11.2), 3.86(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.15-4.30(m, 3H), 6.70-6.83(m, 4 H), 7.22(d, 1H, J=8.3), 7.34(t, 1 H, J=8. 3), 7.61(s, 1H)
실시예 130
(S)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-1-(4-(1,2,3,4-테트라히드로나프타랜-6-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염 1/4수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g 및 4-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일)피페리딘 1.0 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물 0.95 g을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해하고, 염화수소디옥산 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.36 g을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 119-121℃
실시예 131
(S)-3-(4-(1,4-벤조디옥산-6-일)피페리디노)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1/2수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g 및 4-(1,4-벤조디옥산-6-일)피페리딘 1.0 g를 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물 1.45 g을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해하고, 염화수소디옥산 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.95 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 164-166℃
실시예 132
(S)-3-(4-(1,4-벤조디옥산-6-일)피페리디노)-1-(2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1/2수화물
(S)-2-에틸-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g 및 4-(1,4-벤조디옥산-6-일)피페리딘 1.0 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물 1.55 g을 얻었다. 이것을 이소프로판올-이소프로필 에테르(1:1) 혼합 용액에 용해하고, 염화수소디옥산 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.71 g을 갈색 결정으로서 얻었다. 융점 238-240℃
실시예 133
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-디메틸아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-2-(디메틸아미노)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아 졸 0.65 g 및 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 0.65 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물 0.38 g을 갈색 결정으로서 얻었다. 융점 209-211℃
실시예 134
(S)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-1-(2-(아세토히드라지노카르보닐)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
원료 합성예 109에서 얻은 N'-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일카르보닐)아세트히드라지드 2.5 g 및 (S)-글리시딜노실레이트 2.3 g을 디메틸포름아미드 30 m1에 용해하고, 탄산칼륨 3.3 g을 가한 다음, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 주입하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화암모늄 수용액으로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하고, 노란색 유상물 0.7 g을 얻었다. 이것과 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘을 메탄올10 m1에 용해하고, 3시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 표제 화합물 0.48 g을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 180℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.72-1.88(m, 4H), 2.02(s, 3H), 2.14-2.17 (m, 1 H), 2.39-2.55(m, 2H), 2.64-2.66(m, 2H), 3.02(m, 1H), 3.18(m, 1H), 4.13-4.20(m, 2H), 4.54(m, 1H), 6.05(bs, 1H), 6.87(d, J=7.8, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 7.24(d, J=7.8, 1H), 7.32-7.39(m, 3H), 7.79(s, 1H), 9.92(s, 1H), 10.50(s, 1H)
실시예 135
(S)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-1-(2-(5-메톡시카르보닐-1, 3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
5-에톡시카르보닐-2-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 2.5 g과 (S)-글리시딜노실레이트 2.3 g을 디메틸포름아미드 30 ml에 용해하고, 탄산칼륨 2.45 g을 가한 다음, 실온으로 14시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화암모늄 수용액으로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하고, 노란색 결정 1.7 g을 얻었다. 이것을 메탄올 20 m1에 용해하고, 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 1.2 g을 가한 다음, 2시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 표제 화합물 1.5 g을 담황색 결정으로서 얻었다(에틸에스테르는 메탄올 중에서 메틸에스테르로 변환되었다). 융점 160℃(분해)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.71-1.89(m, 4H), 2.14-2.20(m, 1H), 2.45-2.57(m, 2H), 2.64-2.66(m, 2H), 3.02(m, 1H), 3.18(m, 1H), 4.11(s, 3H), 5.05(bs, 1H), 6.77(d, J=7.8, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 7.24(d, J= 7.8, 1H), 7.32-7.43(m, 3H), 7.85 (s, 1H)
이하, 실시예 128∼135에서 얻은 화합물의 구조식을 도시한다.
Figure 112007082094239-PAT00107
실시예 136
(S)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-1-(2-(5-히드록시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 135에서 얻은 (S)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-1-(2-(5-메톡시카르보닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 1.3 g을 THF 20 m1에 용해하고, 수냉하에 교반하여 수소화붕소리튬 60 mg을 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 얼음물에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하고, 노란색 결정 1.2 g을 얻었다. 이 결정을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 표제 화합물 100 mg을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 158-160℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.62-1.72(m, 4H), 2.09-2.15(m, 2H), 2.50-2.55(m, 2H), 2.99-3.08(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.21(m, 1H), 4.75(d, J=8.0, 1H), 4.96(bs, 1H), 6.01(t, J=8.0, 1H), 6.92(d, J=7.8, H), 7.25 (d, J=7.8, 1H), 7.33(d, J=7.8, 1H), 7.42-7.53(m, 3H), 7.80(s, 1H)
실시예 137
(S)-2-(4-(2-아세톡시-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 염산염
(S)-1-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 1.0 g을 피리딘 20 ml 및 무수초산 10 m1에 용해하고, 실온으로 12시간 방치하였다. 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하였다. 얻어진 유상물을 에탄올에 용해하고, 염화수소에테르 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.58 g을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 163-166℃(분해)
실시예 138
(S)-1-(2-(5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-2-프로판올 염산염
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 0.8 g 및 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 0.7 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산 에탄올 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.81 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 211-213℃
실시예 139
(R)-1-(2-(5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-2-프로판올 염산염
(R)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g 및 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 0.75 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염화수소-디옥산 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.61 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 209-211℃
실시예 140
(S)-1-(2-(5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염 3/4수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 0.5 g 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘 0.5 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.26 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 124-126℃
실시예 141
(S)-1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-3-(2-(5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 브롬화수소산염
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 0.6 g 및 4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘 0.6 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해하고, 48% 브롬화수소산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.48 g을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 159-161℃
실시예 142
(S)-1-(2-(5-(1,1-디메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(1,4-벤조디옥산-6-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 0.8 g 및 4-(1,4-벤조디옥산-6-일)피페리딘 0.70 g를 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.55 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 197-199℃
실시예 143
(S)-1-(2-(5-(1,1-디메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-2-프로판올 염산염 1/2수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3,4-옥사디 아졸 1.0 g 및 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 0.80 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.55 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 207-209℃
이하, 실시예 136∼143에서 얻은 화합물의 구조식을 도시한다.
Figure 112007082094239-PAT00108
실시예 144
(S)-1-(2-(5-(1,1-디메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-2-프로판올 염산염 1/2수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3,4-옥사디 아졸 1.5 g 및 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 1.2 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.33 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 204-206℃
실시예 145
(S)-1-(2-(5-(2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-2-프로판올 염산염
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-(2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸 0.62 g 및 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 0.4 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.51 g을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 185-187℃
실시예 146
(S)-1-(2-(5-(2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염
(S)-5-(4-글리시딜옥시)벤조(b)푸란-2-일)-2-(2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸 0.62 g 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘 0.4 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 오일을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0. 35 g을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 78-80℃
실시예 147
(S)-1-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-3-(2-(5-(2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
(S)-5-(4-글리시딜옥시)벤조(b)푸란-2-일)-2-(2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸 0.6 g 및 4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘 0.4 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.45 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 156-158℃
실시예 148
(S)-1-(2-(5-(2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-2-프로판올 염산염
(S)-5-(4-글리시딜옥시)벤조(b)푸란-2-일)-2-(2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸 0.62 g 및 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 0.46 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.23 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 98-100℃
실시예 149
(S)-1-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 2염산염 1수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 1.5 g 및 4-아미노-1-벤질피페리딘 1.0 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산-에탄올 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.2 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 260-262℃
실시예 150
(S)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(4-메틸페닐)피페리디노)-2-프로판올 염산염 1/4수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g 및 4-(4-메틸페닐)피페리딘 0.75 g를 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산-에탄올 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.95 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 203-205℃
실시예 151
(S)-1-(4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 0.50 g 및 4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리딘 0.35 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.55 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 198-200℃
이하, 실시예 144∼151에서 얻은 화합물의 구조식을 도시한다.
Figure 112007082094239-PAT00109
실시예 152
(S)-1-(4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-히드록시메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-히드록시메틸-1,3,4-옥사디아졸 0.58 g 및 4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리딘 0.40 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물 0.58 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 156-158℃
실시예 153
(R)-1-(4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 브롬화수소산염
(R)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 0.25 g 및 4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리딘 0.18 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해하고, 염화수소-에테르 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.32 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 176-179℃
실시예 154
(S)-1-(4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1/2수화물
(S)-2-에틸-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 0.50 g 및 4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리딘 0.35 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 이소프로판올-초산에틸(1:1) 혼합 용액에 용해하고, 염화수소-에테르 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.25 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 180-182℃
실시예 155
(S)-1-(4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 2브롬화수소산염 3/2수 화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 0.50 g 및 4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리딘 0.35 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해하고, 48% 브롬화수소산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0. 38 g을 노란색 결정으로서 얻었다. 융점 131-136℃(분해)
실시예 156
(S)-1-(4-(크로만-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-l,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g 및 4-(크로만-6-일)피페리딘 0.90 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해하고, 염화수소-에탄올 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.3 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 202-204℃
실시예 157
(S)-1-(4-(크로만-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 (L)-타르타르산염
(S)-2-에틸-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g 및 4-(크로만-6-일)피페리딘 0.90 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, (L)-타르타르산-에탄올 용액 을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.4 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 176-178℃
실시예 158
(S)-1-(4-(크로만-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g 및 4-(크로만-6-일)피페리딘 0. 90 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해하고, 염화수소-에탄올 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.3 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 183-185℃
실시예 159
(S)-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)프로필)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 브롬화수소산염 1수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g 및 4-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 0.82 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 브롬화수소산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.66 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 132-135℃
이하, 실시예 152∼159에서 얻은 화합물의 구조식을 도시한다.
Figure 112007082094239-PAT00110
실시예 160
(S)-4-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-히드록시-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)프로필)피페리딘-4-카르보니트릴 브롬화수소산염 1수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 0.22 g 및 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-4-카르보니트릴 0.20 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 브롬화수소산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.12 g을 갈색 결정으로서 얻었다. 융점 265-268℃(분해)
실시예 161
(S)-1-(4-히드록시-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1/2수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 0.51 g 및 4-히드록시-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 0.42 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해하고, 염산-에테르 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0. 51 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 184-186℃
실시예 162
(S)-1-(2-(5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염 1/4수화물
원료 합성예 115에서 얻은 5-(4-히드록시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸 0.62 g, (S)-글리시딜노실레이트 0.71 g 및 탄산칼륨 0.41 g을 사용하여 원료 합성예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 (S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸 0.54 g을 얻었다. 이것을 메탄올에 용해하고, 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘 0.5 g을 가한 다음, 5시간 가열 환류하였다. 반응용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 유상물을 얻었다. 이것을 초산에틸에 용해하고, 염산-에테르 용액을 가하였다. 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.34 g을 갈색 결정으로서 얻었다. 융점 121-126℃
실시예 163
(S)-1-(2-(5-메톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염 1/4수화물
원료 합성예 118에서 얻은 (S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메톡시-1,3,4-옥사디아졸 0.18 g 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘 0.12 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산-에테르 용액을 가하였다. 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.11 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 250-251℃
실시예 164
(S)-1-(2-(5-메톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-2-프로판올 염산염 1/4수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메톡시-1,3,4-옥사디아졸 0.30 g 및 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 0.20 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산-에테르 용액을 가하였다. 석출된 결정을 여과 수집하여 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.17 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 242-246℃(분해)
실시예 165
(S)-1-(2-(5-에톡시-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-2-프로판올
(S)-2-에톡시-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g 및 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 0.65 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 미정제 결정을 얻었다. 이것을 에탄올로 재결정하여 정제함으로써, 표제 화합물 1.2 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 117-118℃
실시예 166
(S)-1-(2-(5-(1-메틸에틸옥시)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올 브롬화수소산염 1/2수화물
(S)-2-(1-메틸에틸옥시)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 0.50 g 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘 0.35 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해하고, 48% 브롬화수소산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.52 g을 노란색 결정으로서 얻었다. 융점 123-135℃
실시예 167
(S)-1-(2-(5-(1-메틸에틸옥시)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-2-프로판올 브롬화수소산염
(S)-2-(1-메틸에틸옥시)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 0.50 g 및 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 0.35 g를 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 이소프로판올에 용해하고, 48% 브롬화수소산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0. 58 g을 노란색 결정으로서 얻었다. 융점 196-198℃
이하, 실시예 160∼167에서 얻은 화합물의 구조식을 도시한다.
Figure 112007082094239-PAT00111
실시예 168
(S)-1-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-2-프로판올 염산염
(S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸옥사졸 2.0 g 및 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 1.4 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.2 g을 담황색 결정으로서 얻었 다. 융점 239-241℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.93-2.00(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.78(m, 1H), 3.20(m, 2H), 3.35-3.42(m, 2H), 3.69-3.73(m, 2H), 4.12-4.20(m, 2H), 4.53(m, 1H), 5.98(s, 2H), 6.05(m, 1H), 6.72(d, J=7.8, 1H), 6.79-6.90(m, 3H), 7.08(s, 1H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.61(s, 1H), 10.05 (bs, 1H)
실시예 169
(S)-1-(4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
(S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸옥사졸 1.4 g 및 4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리딘 1.0 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.81 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 230-233℃
1H-NMR(CDCl3) δ:2.01-2.08(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.59-2.74(m, 3H), 2.90-3.02(m, 2H), 3.18(t, J=8.0, 2H), 3.32(m, 2H), 3.80-3.92(m, 2H), 4.02(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.56(t, J=8.0, 2H), 4.79(m, 1H), 5.68(bs, 1H), 6.72(m, 2H), 6.93(s, 1H), 6.98(d, J=7.8, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23-7.35(m, 2H), 7.42(s, 1H), 11.85(bs, 1H)
실시예 170
(S)-1-(2-(5-에틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-2-프로판올 2염산염 1/2수화물
(S)-5-에틸-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)옥사졸 1.0 g 및 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 0.8 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.05 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 145-147℃
실시예 171
(S)-1-(2-(5-에틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(1,4-벤조디옥산-6-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염 5/4수화물
(S)-5-에틸-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)옥사졸 0.6 g 및 4-(1,4-벤조디옥산-6-일)피페리딘 0.6 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.5 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 89-91℃
실시예 172
(S)-1-(2-(5-에틸옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로판올 염산염 1/2수화물
(S)-5-에틸-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)옥사졸 0.7 g 및 4-(나프탈 렌-2-일)피페리딘 0.6 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.6 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 114-116℃
실시예 173
(S)-1-(2-(5-(1-메틸에틸)옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-2-프로판올 2염산염 1/2수화물
(S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-(1-메틸에틸)옥사졸 1.0 g 및 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 0.8 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.97 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 139-141℃
실시예 174
(S)-1-(2-(5-(1-메틸에틸)옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-2-프로판올 염산염 1/2수화물
(S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-(1-메틸에틸)옥사졸 0.8 g 및 4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘 0.6 g을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.59 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 119-121℃
실시예 175
(S)-1-(2-(5-(1-메틸에틸)옥사졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-2-프로판올 염산염 1/2수화물
(S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-(1-메틸에틸)옥사졸 0.95 g 및 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 0.85 g를 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.98 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 202-204℃
이하, 실시예 168∼175에서 얻은 화합물의 구조식을 도시한다.
Figure 112007082094239-PAT00112
실시예 176
5-메틸-2-(4-(3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸
5-메틸-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g, 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 0.7 g, 탄산칼륨 1.5 g 및 요드화칼륨 1.0 g을, DMF-톨루엔(2:1) 혼합 용매 50 m1에 용해하고, 80℃에서 4시간 환류 교반하였다. 반응액을 물에 주입하고, 초산에틸로 추출하여 건조시킨 후, 용매를 감압 증류하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 표제 화합물 0.99 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 125-127℃
실시예 177
5-메틸-2-(4-(3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 염산염
5-메틸-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g, 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘 0.7 g, 탄산칼륨 1.5 g 및 요드화칼륨 1.0 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산-에탄올 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.2 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 205-207℃
실시예 178
2-(4-(3-((1-벤질피페리딘-4-일)아미노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 2염산염 1/2수화물
2-(4-(3-브로모프로필옥시)벤조(b)-2-일)푸란-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 0.8 g, 4-아미노-1-벤질피페리딘 0.7 g, 탄산칼륨 1.5 g 및 요드화칼륨 1.0 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산-에탄올 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.51 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 265℃ 이상
실시예 179
5-에틸-2-(4-(3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 염산염
5-에틸-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 0.7 g, 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘 0.5 g, 탄산칼륨 1.5 g 및 요드화칼륨 1.0 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산-에탄올 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.16 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 198-200℃
실시예 180
5-에틸-2-(4-(3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸염산염 1/4수화물
5-에틸-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g, 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 0.8 g, 탄산칼륨 0.68 g 및 요드화칼륨 0.57 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 염산-에탄올 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하 고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.92 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 192-193℃
실시예 181
5-에틸-2-(4-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 염산염 1/4수화물
5-에틸-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 1. 0 g, 4-(3,4-디클로로프로페닐)피페리딘 0.79 g, 탄산칼륨 0.68 g 및 요드화칼륨0.57 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 염산-에탄올 용액을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.1 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 225-227℃
실시예 182
2-(4-(3-(4-(1,4-벤조디옥산-6-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 염산염
5-(1-메틸에틸)-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 0.9 g, 4-(1,4-벤조디옥산-6-일)피페리딘 0.7 g, 탄산칼륨 1.5 g 및 요드화칼륨 1.0 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.68 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 203-205℃
실시예 183
2-(4-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-5- (1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 염산염
5-(1-메틸에틸)-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g, 4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘 0.8 g, 탄산칼륨 1.5 g 및 요드화칼륨 1.0 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.9 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 217-219℃
이하, 실시예 176∼183에서 얻은 화합물의 구조식을 도시한다.
Figure 112007082094239-PAT00113
실시예 184
2-(4-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 염산염
5-(1-메틸에틸)-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g, 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 0.8 g, 탄산칼륨 1.5 g 및 요드화칼륨 1.0 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.9 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 247-249℃
실시예 185
2-(4-(3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 염산염
5-(1-메틸에틸)-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g, 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘 0.9 g, 탄산칼륨 1.5 g 및 요드화칼륨 1.0 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.15 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 215-217℃
실시예 186
2-(4-(3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 염산염
5-(1-메틸에틸)-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g, 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 1.0 g, 탄산칼륨 1.5 g 및 요드화칼륨 1.0 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.07 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 193-195℃
실시예 187
2-(4-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-5-(1,1-디메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 염산염
5-(1,1-디메틸에틸)-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 0.8 g, 4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘 0.7 g, 탄산칼륨 1.5 g 및 요드화칼륨 1.0 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.68 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 226-228℃
실시예 188
2-(4-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-5-(1,1-디메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 염산염
5-(1,1-디메틸에틸)-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g, 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 0.8 g, 탄산칼륨 1.5 g 및 요드화칼륨 1.0 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하여 건조시킴으로써, 표제 화합물 0·75 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 249-251℃
실시예 189
2-(4-(3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-5-(1,1-디메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸 염산염
5-(1,1-디메틸에틸)-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 1.0 g, 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 0.8 g, 탄산칼륨 1.5 g 및 요 드화칼륨 1.0 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 아세톤에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 1.1 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 211-213℃
실시예 190
5-(2-메틸프로필)-2-(4-(3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘-1-일)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸
5-(2-메틸프로필)-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 0.5 g, 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리딘 0.37 g, 탄산칼륨 0.2 g 및 요드화칼륨 0.25 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물 0.32 g을 갈색 결정으로서 얻었다. 융점 103-105℃
실시예 191
2-(4-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘-1-일)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-5-(2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸 염산염
5-(2-메틸프로필)-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 0.67 g, 4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘 0.4 g, 탄산칼륨 0.33 g 및 요드화칼륨 0.33 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.28 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 200-203℃
이하, 실시예 184∼191에서 얻은 화합물의 구조식을 도시한다.
Figure 112007082094239-PAT00114
실시예 192
2-(4-(3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-1-일)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-5-(2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸 염산염
5-(2-메틸프로필)-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 0.43 g, 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘 0.3 g, 탄산칼륨 0.2 g 및 요드화칼 륨 0.25 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.3 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 212-215℃
실시예 193
2-(4-(3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리딘-1-일)프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-5-(2-메틸프로필)-1,3,4-옥사디아졸 염산염
5-(2-메틸프로필)-2-(4-(3-클로로프로필옥시)벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 0.67 g, 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘 0.4 g, 탄산칼륨 0.33 g 및 요드화칼륨 0.33 g을 사용하여 실시예 176과 같은 반응 조작을 수행함으로써 유상물을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 염산을 가한 다음, 석출된 결정을 여과 수집하고 건조시킴으로써, 표제 화합물 0.48 g을 담황색 결정으로서 얻었다. 융점 183-185℃
실시예 194
(S)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판온
(S)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 1.0 g의 DMSO-톨루엔(1:1) 혼합 용매건조시켰다액에, WSC 1.9 g 및 트리플루오로초산 0.60 m1를 가한 다음, 수냉하에 1시간 교반하고, 이어서 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 주입하고, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여, 얻어진 미정제 결정을 에탄올 및 초산에틸로 세정함으로써, 표제 화합물 0.28 g을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 128℃(분해)
1H-NMR(CDCl3) δ:1.83(m, 4H), 2.05(m, 2H), 2.31(m, 1H), 2.67(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.54(s, 2H), 4.90(s, 2H), 6.62(d, J=7.8, 1H), 7.07(m, 1H), 7.26-7.38(m, 4H), 7.64 (s, 1H)
또한, 다음에 예시하는 화합물을 같은 반응조작에 의해 합성할 수 있다.
실시예 195
(S)-1-(2-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)비닐)페닐옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-2-프로판올
(S)-5-(2'-글리시딜옥시스티릴)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-6-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 196
(S)-1-(2-(2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)비닐)페닐옥시)-3-(4-(3,4-디클로로페닐)피페리디노)-2-프로판올
(S)-5-(2'-글리시딜옥시스티릴)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 및 4-(3,4-디클로로페닐)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 197
(S)-4-(2-히드록시-3-(4-(크로만-6-일)피페리디노)프로필옥시)-N,N-디메틸벤조(b)티오펜-2-카르복사미드
(S)-4-(글리시딜옥시)벤조(b)티오펜-2-일-N,N-디메틸카르복사미드 및 4-(크로만-6-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 198
(S)-1-(4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-6-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 133-135℃
실시예 199
(S)-1-(4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤조(b)티오펜-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-2-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸옥사졸 및 4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-6-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물을 얻을 수 있다.
이하, 실시예 192∼199에서 얻은 화합물의 구조식을 도시한다.
Figure 112007082094239-PAT00115
실시예 200
(S)-1-(4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피페리딘을 사용하여, 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로 써 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 128-130℃
실시예 201
(S)-1-(4-(2,3-디히드로벤조(b)티오펜-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-(2,3-디히드로벤조(b)티오펜-5-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 202
(S)-1-(4-(인단-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-(인단-5-일)피페리딘을 사용하여, 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 202-205℃
실시예 203
(S)-1-(4-(인덴-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-(인덴-5-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 204
(S)-1-(4-(1-메틸인돌린-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-(1-메틸인돌린-5-일)피페라진을 사용하여, 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 205
(S)-1-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(1,3-디히드로벤조(c)푸란-1-스피로-4'-피페리딘-1'-일)-2-프로판올 1/4수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 1,3-디히드로벤조(c)푸란-1-스피로-4'-피페리딘을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다. 융점 198-199℃
실시예 206
(S)-1-(2-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(1,3-디히드로벤조(c)푸란-1-스피로-4'-피페리딘-1'-일)-2-프로판올
(S)-2-에틸-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 1,3-디히드로벤조(c)푸란-1-스피로-4'-피페리딘을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 207
(S)-1-(2-(5-(1-메틸에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(1,3-디히드로벤조(c)푸란-1-스피로-4'-피페리딘-1'-일)-2-프로판올
(S)-2-(1-메틸에틸)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 및 1,3-디히드로벤조(c)푸란-1-스피로-4'-피페리딘을 사용하여 실시예 1과 같은 반응 조작을 수행함으로써 표제 화합물을 얻을 수 있다.
이하, 실시예 200∼207에서 얻은 화합물의 구조식을 도시한다.
Figure 112007082094239-PAT00116
실시예 208
(S)-1-(4-벤질피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-벤질피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물을 얻을 수 있다
실시예 209
(S)-1-(4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)티오펜-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)티오펜-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 210
(S)-1-(4-(벤조(b)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1/2 수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-(벤조(b)푸란-5-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물을 얻을 수 있다(융점 182-184℃).
실시예 211
(S)-1-(4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-3-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 및 4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 212
(S)-1-(3-(3,4-디클로로페닐)프로필아미노)-3-(2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-3-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 및 3-(3,4-디클로로페닐)프로필아민을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 213
(S)-1-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-티아디아졸 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 214
(S)-1-(4-(2,3-디히드로벤조(b)티오펜-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-(2,3-디히드로벤조(b)티오펜-6-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 215
(S)-1-(4-(크로만-7-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염 1/2 수화물
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-(크로만-7-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물을 백색 결정 형태로 얻었다(융점 210-212℃).
실시예 208 내지 215에서 얻어진 화합물들의 구조식은 하기와 같다:
Figure 112007082094239-PAT00117
실시예 216
(S)-1-(4-(벤조(b)티오펜-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-(벤조(b)티오펜-5-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 217
(S)-1-(4-(2H-크로멘-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
(S)-5-(4-글리시딜옥시벤조(b)푸란-2-일)-2-메틸-1,3,4-옥사디아졸 및 4-(2H-크로멘-6-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 218
(S)-1-(4-(3,4-디히드로-2H-벤조(b)티인-7-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 219
(S)-1-(4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
백색 결정, 융점 218-220℃
실시예 220
(S)-1-(4-(4-클로로-3-메톡시페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아 졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 221
(S)-1-(4-(벤조(d)이소옥사졸-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 222
(S)-1-(4-(4-클로로-3-메틸페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
융점 184-186℃
실시예 223
(S)-1-(4-(3-클로로-4-메틸페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
백색 결정, 융점 188-190℃
실시예 216 내지 223에서 얻어진 화합물들의 구조식은 하기와 같다:
Figure 112007082094239-PAT00118
실시예 224
(S)-1-(4-(벤조(b)푸란-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 225
(S)-1-(4-(2H-크로멘-7-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 226
(S)-1-(4-(1H-인돌-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 227
(S)-1-(4-(1-메틸인돌-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 228
(S)-1-(4-(1,3-디히드로벤조(c)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 229
(S)-1-(4-(이소크로만-7-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 230
(S)-1-(4-(이소크로만-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 231
(S)-1-(4-(2,3-디히드로벤조(b)푸란-4-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 232
(S)-1-(4-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 1/2 테레프탈레이 트
융점 159-162℃
실시예 233
(S)-1-(4-(3,4-디히드로-2H-벤조(b)티인-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
백색 결정, 융점 223-225℃
실시예 224 내지 233에서 얻어진 화합물들의 구조식은 하기와 같다:
Figure 112007082094239-PAT00119
실시예 234
(S)-1-(4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
백색 결정, 융점 222-224℃
실시예 235
(S)-1-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
백색 결정, 융점 139-141℃
실시예 236
(S)-1-(4-(벤조(b)푸란-6-일)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올 염산염
백색 결정, 융점 135-138℃
실시예 237
(S)-1-(2-(5-이소프로페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-3-(4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페리디노)-2-프로판올 염산염
백색 결정, 융점 128-130℃
실시예 238
(S)-1-(4-(벤조(b)푸란-5-일)-5,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
백색 결정, 융점 168-170℃
실시예 234 내지 238에서 얻어진 화합물들의 구조식은 하기와 같다:
Figure 112007082094239-PAT00120
실시예 301
(1) 3,5-디히드로-5-(2'-메톡시벤질리덴)-2-메틸이미다졸-4-온
4-(2'-메톡시벤질리덴)-2-메틸-4H-옥사졸-5-온(2.4 g)을 에탄올(50 ml) 중에 용해시키고, 수성 암모니아(20 ml)와 탄산칼륨(3 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 침전된 황색 결정을 여과로 수거하여 표제 화합물(2 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.23(s,3H), 3.87(s,3H), 7.00(t,J=7.8,1H), 7.02(d,J=8.3,1H), 7.18(s,1H), 7.35(t,J=7.8,1H), 8.71(d,J=8.3,1H)
(2) (S)-3,5-디히드로-5-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리딘-1-일)프로필옥시)벤질리덴)-2-메틸이미다졸-4-온
3,5-디히드로-5-(2'-메톡시벤질리덴)-2-메틸이미다졸-4-온(1.28 g)을 디클로메탄(20 ml) 중에 용해시킨 다음, -40℃에서 교반하면서 삼브롬화 붕소(4.5 g)을 적가하였다. 이후, 상기 혼합물을 빙냉 조건하에서 2시간 동안 교반하여 얻은 반응 혼합물을 빙수에 부은 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 3,5-디히드로-5-(2'-히드록시벤질리덴)-2-메틸이미다졸-4-온(1 g)을 적색 결정 형태로 얻었다. 이 결정과 (S)-글리시딜 노실레이트(1.3 g)을 디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(1.38 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축시켜 오일 생성물(1.12 g)을 얻었다. 이 오일 생성물과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 메탄올(15 ml) 중에 용해시켜 얻은 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증발시키고 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.23 g)을 오일 형태로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.91-2.20(m,4H), 2.45(s,3H), 2.90-3.05(m,4H), 3.16(m,1H), 3.54(m,2H), 4.17(m,2H), 4.31(m,1H), 5.01(bs,1H), 6.87(t,J=7.8,1H), 6.91(d,J=8.3,1H), 7.30(s,1H), 7.42-7.54(m,5H), 7.72(s,1H), 7.84(m,2H), 8.78(d,J=8.3,1H).
실시예 302
(1) 3,5-디히드로-2,3-디메틸-5-(2'-메톡시벤질리덴)이미다졸-4-온
4-(2'-메톡시벤질리덴)-2-메틸-4H-옥사졸-5-온(5 g)을 에탄올(100 ml) 중에 용해시키고, 수성 메틸아민 용액(20 ml)과 탄산칼륨(7 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증발시키고, 침전된 황색 결정들을 여과로 수거하여 표제 화합물(2 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.35(s,3H), 3.10(s,3H), 3.89(s,3H), 7.00(t,J=7.8,1H), 7.05(d,J=8.3,1H), 7.33(s,1H), 7.39(t,J=7.8,1H), 8.73(d,J=8.3,1H).
(2) (S)-3,5-디히드로-2,3-디메틸-5-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리딘-1-일)프로필옥시)벤질리덴)이미다졸-4-온
3,5-디히드로-2,3-디메틸-5-(2'메톡시벤질리덴)이미다졸-4-온(2 g)을 디클로메탄(30 ml) 중에 용해시킨 다음, 삼브롬화 붕소(2 ml)를 적가하면서 -40℃에서 이 혼합물을 교반하였다. 이후, 상기 반응 혼합물을 빙냉 조건하에서 1시간 동안 교반하여 얻은 반응 혼합물을 빙수에 부은 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하여 3,5-디히드로-2,3-디메틸-5-(2'-히드록시벤질리덴)이미다졸-4-온(1.72 g)을 적색 결정 형태로 얻 었다. 이 결정과 (S)-글리시딜 노실레이트(2 g)을 디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(2.2 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하여 얻은 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축하여 오일 생성물(2.27 g)을 얻었다. 이 오일 생성물과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 메탄올(20 ml) 중에 용해시켜 얻은 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증발시키고 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.25 g)을 오일 형태로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.03-2.20(m,4H), 2.37(s,3H), 2.99(m,1H), 3.11(s,3H), 3.10-3.23(m,3H), 3.31(m,1H), 3.63(m,2H), 4.13(m,2H), 4.34(m,1H), 5.05(bs,1H), 7.06(t,J=7.8,1H), 7.12(d,J=8.3,1H), 7.38-7.52(m,6H), 7.74(s,1H), 7.88(m,2H), 8.78(d,J=8.3,1H).
실시예 303
(1) 3,5-디히드로-5-(2'-메톡시벤질리덴)-2-메틸-3-페닐이미다졸-4-온
4-(2'-메톡시벤질리덴)-2-메틸-4H-옥사졸-5-온(5 g)을 아세트산(100 ml) 중에 용해시키고, 아닐린(2.33 g)과 아세트산나트륨(1.8 g)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 탄산칼륨으로 중화시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜서 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.85 g)을 황색 결정 형태로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.27(s,3H), 3.90(s,3H), 6.92(d,J=8.3,1H), 7.06(t,J=7.8,1H), 7.26(m,2H), 7.35-7.53(m,4H), 7.78(s,1H), 8.78(d,J=8.3,1H).
(2) (S)-3,5-디히드로-5-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리딘-1-일)프로필옥시)벤질리덴)-2-메틸-3-페닐이미다졸-4-온
3,5-디히드로-5-(2'메톡시벤질리덴)-2-메틸-페닐이미다졸-4-온(1.85 g)을 디클로메탄(30 ml) 중에 용해시킨 다음, 삼브롬화 붕소(2 ml)를 적가하면서 이 혼합물을 -40℃에서 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 빙냉 조건하에서 1시간 동안 교반하고, 빙수에 부은 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축하여 3,5-디히드로-5-(2'-히드록시벤질리덴)-2-메틸-3-페닐이미다졸-4-온(1.76 g)을 적색 결정 형태로 얻었다. 이 결정과 (S)-글리시딜 노실레이트(1.63 g)을 디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(1.74 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축하여 오일 생성물(2.13 g)을 얻었다. 이 오일 생성물과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 메탄올(20 ml) 중에 용해시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증발시키고 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.45 g)을 오일 형태로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.09-2.20(m,4H), 2.23(s,3H), 3.00(m,1H), 3.15-3.29(m,3H), 3.37(m,1H), 3.66(m,2H), 4.14(m,2H), 4.39(m,1H), 5.02(bs,1H), 7.10(t,J=7.8,1H), 7.14(d,J=8.3,1H), 7.38-7.56(m,10H), 7.73(s,1H), 7.88(m,3H), 8.84(d,J=8.3,1H).
실시예 304
(1) 3-에틸-3,5-디히드로-5-(2'-메톡시벤질리덴)-2-메틸이미다졸-4-온
4-(2'-메톡시벤질리덴)-2-메틸-4H-옥사졸-5-온(5 g)을 에탄올(100 ml) 중에 용해시키고, 수성 에틸아민 용액(15 ml)과 탄산칼륨(7 g)을 여기에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증발시키고, 침전된 황색 결정을 여과로 수거하여 표제 화합물(1.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(t,J=7.3,3H), 2.39(s,3H), 3.67(q,J=7.3,2H), 3.88(s,3H), 6.89(d,J=8.3,1H), 7.02(t,J=7.8,1H), 7.34(t,J=7.8,1H), 7.67(s,1H), 8.72(d,J=8.3,1H).
(2) (S)-3-에틸-3,5-디히드로-5-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리딘-1-일)프로필옥시)벤질리덴)-2-메틸이미다졸-4-온
3-에틸-3,5-디히드로-5-(2'-메톡시벤질리덴)-2-메틸이미다졸-4-온(1.2 g)을 디클로메탄(20 ml) 중에 용해시킨 다음, 삼브롬화 붕소(1.5 ml)를 적가하면서 이 혼합물을 -40℃에서 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 빙냉 조건하에서 1시간 동안 교반하고, 빙수에 부은 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 3-에틸-3,5-디히드로-5-(2'-히드록시벤질리덴)-2-메틸이미다졸-4-온(1 g)을 적색 결정 형태로 얻었다. 이 결정과 (S)-글리시딜 노실레이트(1.3 g)을 디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(1.38 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 빙수에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축하여 오일 생성물(1.02 g)을 얻었다. 이 오일 생성물과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 메탄올(10 ml) 중에 용해시킨 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증발시키고 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.52 g)을 오일 형태로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.27(t,J=7.3,3H), 2.03-2.20(m,4H), 2.42(s,3H), 2.99(m,1H), 3.68(q,J=7.3,2H), 3.10-3.23(m,3H), 3.31(m,1H), 3.63(m,2H), 4.13(m,2H), 4.34(m,1H), 5.05(bs,1H), 7.06(t,J=7.8,1H), 7.12(d,J=8.3,1H), 7.38-7.52(m,6H), 7.74(s,1H), 7.88(m,2H), 8.78(d,J=8.3,1H).
실시예 305
(1) 3-벤질-3,5-디히드로-5-(2'-메톡시벤질리덴)-2-메틸이미다졸-4-온
4-(2'-메톡시벤질리덴)-2-메틸-4H-옥사졸-5-온(5 g)을 아세트산(50 ml) 중에 용해시키고, 벤질아민(2.68 g)과 아세트산나트륨(2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 빙수에 붓고, 탄산칼륨으로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(1.38 g)을 황색 결정 형태로 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.25(s,3H), 3.89(s,3H), 4.83(s,2H), 6.90(d,J=8.3,1H), 7.02(t,J=7.8,1H), 7.22-7.35(m,6H), 7.77(s,1H), 8.73(d,J=8.3,1H).
(2) (S)-3-벤질-3,5-디히드로-5-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리딘-1-일)프로필옥시)벤질리덴)-2-메틸이미다졸-4-온
3-벤질-3,5-디히드로-5-(2'-메톡시벤질리덴)-2-메틸이미다졸-4-온(1.38 g)을 디클로메탄(20 ml) 중에 용해시킨 다음, 삼브롬화 붕소(1.3 ml)를 적가하면서 이 혼합물을 -40℃에서 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 빙냉 조건하에서 1시간 동안 교반하고, 빙수에 부은 다음, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 3-벤질-3,5-디히드로-5-(2'-히드록시벤질리덴)-2-메틸이미다졸-4-온(1.14 g)을 적색 결정 형태로 얻었다. 이 결정과 (S)-글리시딜 노실레이트(1 g)을 디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(1.1 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세 척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축하여 오일 생성물(1.05 g)을 얻었다. 이 오일 생성물과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 메탄올(10 ml) 중에 용해시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증발시키고 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.25 g)을 오일 형태로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.09-2.20(m,4H), 2.23(s,3H), 3.00(m,1H), 3.15-3.29(m,3H), 3.37(m,1H), 3.66(m,2H), 4.14(m,2H), 4.39(m,1H), 4.89(s,2H), 5.02(bs,1H), 7.12(t,J=7.8,1H), 7.15(d,J=8.3,1H), 7.40-7.58(m,10H), 7.75(s,1H), 7.85(m,3H), 8.85(d,J=8.3,1H).
실시예 306
(S)-5-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-1,3-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
2-(메톡시메틸옥시)벤즈알데히드(10 g)와 히단토인(8.2 g)을 피페리딘(20 ml) 중에 용해시켰다. 벤질아민(2.68 g) 및 아세트산나트륨(2 g)을 여기에 첨가하고 얻은 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 염산으로 중화시킨 다음, 에틸아세테이트로 추출하여 반응 농축물(10 g)을 얻었다. 여기에 디메틸포름아미드(100 ml) 및 탄산칼륨을 첨가한 후, 요오드화메틸(3.7 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물 을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세톤)로 정제하여 오일 생성물(6.2 g)을 얻었다. 아세트산(50 ml) 및 물(50 ml)을 상기 오일 형태의 생성물에 붓고 얻은 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름/메탄올로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 오일 형태의 생성물(6.0 g)을 얻었다. 여기에 디메틸포름아미드(60 ml) 및 탄산칼륨(10.7 g)을 첨가한 후, (S)-글리시딜 노실레이트(6.7 g)를 더 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 오일 형태의 생성물(2.4 g)을 얻었다. 이 오일(1.0 g) 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.9 g)을 메탄올(30 ml) 중에 용해시켜 얻은 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증발시키고 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 오일 형태의 생성물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.85-1.95(m,4H), 2.16(m,1H), 2.47-2.70(m,3H), 2.94(s,3H), 2.99(bs,1H), 3.13(s,3H), 3.20(bs,1H), 4.01-4.13(m,3H), 6.63-6.99(m,2H), 7.15(d,1H,J=7.4), 7.28-7.44(m,6H), 7.64(s,1H), 7.77(m,2H).
실시예 307
(1) α-(2'-히드록시벤질리덴)-γ-부티로락톤
살리실알데히드(293 g) 및 γ-부티로락톤(413 g)을 톨루엔(2.4 L) 중에 용해시켜 얻은 용액을 얼음-염 중탕조에서 3℃ 이상이 되지 않도록 냉각하였다. 여기에 메톡시화나트륨(324 g)을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도는 24℃까지 증가하였다. 실욘에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 60-65℃로 가열하면서 45분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음 중탕조에서 다시 냉각시키고, 10% 황산(2.51 ml)을 적가하였다. 얻어진 백색 현탁액을 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물(324 g, 융점 162-164℃)을 얻었다.
(2) (S)-α-(2'-(2,3-에폭시프로판-1-일옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤
α-(2'-히드록시벤질리덴)-γ-부티로락톤(60 g)에 디메틸포름아미드(600 ml) 및 탄산칼륨(87 g)을 첨가한 후, (S)-글리시딜 노실레이트(82 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 결정을 에틸아세테이트로 재결정하여 표제 화합물(55 g, 융점 68-70℃)을 얻었다.
(3) (S)-α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤
(S)-α-(2'-(2,3-에폭시프로판-1-일옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤(50 g) 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(43 g)을 에탄올(500 ml) 중에 용해시켜 얻은 혼합물을 2시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증발시키고 얻은 결정을 여과로 수거하였다. 이 결정을 아세토니트릴로 1회 재결정한 다음, 에틸아세테이트와 에탄올의 혼합 용매로 1회 재결정하여 표제 화합물(50 g, 융점 138-140℃)을 얻었다.
실시예 308
(1) (R)-α-(2'-(2,3-에폭시프로판-1-일옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤
α-(2'-히드록시벤질리덴)-γ-부티로락톤(11 g)에 디메틸포름아미드(100 ml) 및 탄산칼륨(20 g)을 첨가하고, (R)-글리시딜 노실레이트(15 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 얻은 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물(10 g, 융점 135-137℃)을 결정 형태로 얻었다.
(2) (R)-α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤 1/4 수화물
메탄올(50 ml) 중의 (R)-α-(2'-(2,3-에폭시프로판-1-일옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤(2.7 g) 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(2.5 g)을 사용하여 실시예 307과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(2.4 g, 융점 136-138℃)을 얻었다.
실시예 309
α-(2'-(2-히드록시-3-(4-나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤
디메틸포름아미드(30 ml) 및 탄산칼륨(4.4 g)을 α-(2'-히드록시벤질리덴)-γ-부티로락톤(3 g)에 첨가하고, 글리시딜 노실레이트(3.4 g)의 라세미 화합물을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 얻은 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 오일 형태의 α-(2'-(2,3-에폭시프로판-1-일옥시)벤질리덴-γ-부티로락톤(3.2 g)을 얻었다. 이 화합물(0.4 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.5 g)을 메탄올 중에서 실시예 307과 동일한 방법으로 반응시켜 표제 화합물(융점 127-128℃)을 얻었다.
실시예 310
(S)-α-(2'-(3-(4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리디노)-2-히드록시프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤 1/10 수화물
메탄올(50 ml) 중의 (S)-α-(2'-(2,3-에폭시프로판-1-일옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤(1.0 g) 및 4-(3-플루오로-4-메틸페닐)피페리딘(0.8 g)을 사용하여 실시예 307과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(1.24 g, 융점 131-133℃)을 얻었다.
실시예 301 내지 310에서 얻어진 화합물들의 구조식은 하기와 같다:
Figure 112007082094239-PAT00121
실시예 311
(S)-α-(2'-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)-2-히드록시프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤 1/5 수화물
메탄올(50 ml) 중의 (S)-α-(2'-(2,3-에폭시프로판-1-일옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤(1.0 g) 및 4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘(0.8 g)을 사용하여 실시예 307과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.61 g, 융점 125-126℃)을 얻었 다.
실시예 312
(S)-α-(2'-(3-(4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리디노)-2-히드록시프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤 1/2 수화물
메탄올(50 ml) 중의 (S)-α-(2'-(2,3-에폭시프로판-1-일옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤(1.0 g) 및 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)피페리딘(0.8 g)을 사용하여 실시예 307과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.58 g, 융점 114-115℃)을 얻었다.
실시예 313
(S)-α-(2'-(3-(4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페리디노)-2-히드록시프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤 염산염 1 수화물
메탄올(50 ml) 중의 (S)-α-(2'-(2,3-에폭시프로판-1-일옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤(1.0 g) 및 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘(0.8 g)을 사용하여 실시예 307과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 얻은 오일을 메탄올/염산으로 처리하여, 표제 화합물(0.45 g, 융점 172-174℃)을 얻었다.
실시예 314
(S)-α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-1-일)피페리디노)-프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤 p-톨루엔설포네이트
메탄올(100 ml) 중의 (S)-α-(2'-(2,3-에폭시프로판-1-일옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤(5.8 g) 및 4-(나프탈렌-1-일)피페리딘(5.0 g)을 사용하여 실시예 307과 동일한 방법을 수행하여 얻은 오일을 에틸아세테이트/p-톨루엔술폰산으로 처리하여, 표제 화합물(7.8 g, 융점 119-121℃)을 얻었다.
실시예 315
(S)-α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-δ-발레로락톤 1/5 수화물
살리실알데히드(15.2 g) 및 δ-발레로락톤(25 g)을 톨루엔(150 ml) 중에 용해시켰다. 실시예 307과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 오일 형태의 α-(2'-히드록시벤질리덴)-δ-발레로락톤(7.0 g)을 얻었다. 디메틸포름아미드(70 ml) 및 탄산칼륨(9.5 g)을 여기에 첨가하고, (S)-글리시딜 노실레이트(8.9 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 물을 첨가하여 얻은 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 오일 형태의 표제 화합물(7.8 g)을 얻었다. 메탄올 중의 상기 생성물(1.0 g) 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.0 g)을 사용하여 실시예 307과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 얻은 오일을 에틸아세테이트로 재결정하여, 표제 화합물(0.38 g, 융점 142-144℃)을 얻었다.
실시예 316
(1) α-(2'-히드록시벤질리덴)-γ-발레로락톤
살리실알데히드(15.2 g) 및 γ-발레로락톤(25 g)을 톨루엔(150 ml) 중에 용해시켰다. 실시예 307과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(17 g, 융점 112-114℃)을 얻었다.
(2) (S)-α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-프로필옥시)벤질리덴)-γ-발레로락톤 1/5 수화물
디메틸포름아미드(70 ml) 및 탄산칼륨(9.5 g)을 α-(2'-히드록시벤질리덴)-γ-발레로락톤(7 g)에 첨가하고, (S)-글리시딜 노실레이트(8.9 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 물을 첨가하여 얻은 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 오일(7.5 g)을 얻었다. 메탄올 중의 상기 생성물(1.0 g) 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.0 g)을 사용하여 실시예 307과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 오일 형태의 표제 화합물(0.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(d,3H,J=6.3), 1.83-2.00(m,4H), 2.24(t,1H,J=11.2), 2.48-2.60(m,1H), 2.62-2.82(m,4H), 3.02(d,1H,J=12.2), 3.20(d,1H,J=12.2), 3.30(dd,1H,J=5.4,11.7), 4.00-4.23(m,3H), 4.68-4.73(m,1H), 7.00(m,2H), 7.33-7.45(m,6H), 7.64(s,1H), 7.77(d,2H,J=8.3), 8.00(s,1H).
실시예 317
(S)-α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-2-피롤리돈 1/4 수화물
수소화나트륨(16 g)을 테트라히드로푸란(100 ml) 중에 현탁화시키고, 테트라히드로푸란(100 ml) 중의 N-아세틸피롤리돈(25 g) 및 o-아니살데히드(26.8 g) 용액 을 빙냉 조건하에서 적가하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 이 혼합물을 염산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 후, 감압하에서 용매를 증발시켜 오일 형태의 3-(2'-메톡시벤질리덴)-2-피롤리돈(4.7 g)을 얻었다. 이 오일을 염화메틸렌(60 ml)에 용해시켰다. 빙냉 조건하에서 삼브롬화 붕소를 사용하여 탈메틸화반응을 시킴으로써, 3-(2'-히드록시벤질리덴)-2-피롤리돈(4.0 g)을 황색 결정 형태로 얻었다. 이 결정(1.5 g)에 디메틸포름아미드(50 ml) 및 탄산칼륨(2.2 g)을 첨가하였다. (S)-글리시딜 노실레이트(2.3 g)을 첨가하여 얻은 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜, 오일 형태의 화합물(1.8 g)을 얻었다. 메탄올 중의 이 오일 및 4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피페리딘(0.5 g)을 실시예 307과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.4 g, 융점 157-159℃)을 얻었다.
실시예 318
(S)-3-(2'-(3-(4-(3,4-디메틸페닐)피페리디노)히드록시프로필옥시)벤질리덴)-2-피롤리돈 1/4 수화물
4-(3,4-디메틸페닐)피페리딘(0.5 g)을 사용하여 실시예 317과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.52 g, 융점 156-158℃)을 얻었다.
실시예 319
(S)-α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리 덴)-2-피롤리돈
4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.5 g)을 사용하여 실시예 317과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.40 g, 융점 172-174℃)을 얻었다.
실시예 320
(R)-3-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)-2-프로필옥시)벤질리덴)-2-피롤리돈
(R)-글리시딜 노실레이트 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘을 사용하여 실시예 317과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.55 g, 융점 188-190℃)을 얻었다.
실시예 311 내지 320에서 얻어진 화합물들의 구조식은 하기와 같다:
Figure 112007082094239-PAT00122
실시예 321
(1) 3-(2'-메톡시벤질리덴)-1-메틸-2-피롤리돈
실시예 317에서 얻은 중간체 3-(2'-메톡시벤질리덴)-2-피롤리돈(5.0 g)을 디메틸포름아미드(50 ml) 중에 용해시키고, 수소화나트륨(0.99 g)을 빙냉 조건하에서 여기에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 요오드화메 틸(1.72 ml)를 빙냉 조건하에서 첨가하여 얻은 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물(3.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.00(m,5H), 3.46(t,2H), 3.85(s,3H), 6.91(d,J=8.2,1H), 6.96(t,J=8.2,1H), 7.20-7.30(m,1H), 7.41(d,J=8.2,1H), 7.70(m,1H)
(2) (S)-3-(2'-(2-히드록시-3-(4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-1-메틸-2-피롤리돈 2염산염
3-(2'-메톡시벤질리덴)-1-메틸-2-피롤리돈(3.6 g)을 염화메틸렌(50 ml) 중에 용해시켰다. 빙냉 조건하에서 삼브롬화 붕소(12.7 g)를 사용하여 탈메틸화 반응을 수행하여 백색 결정(3.0 g)을 얻었다. 이 결정(1.6 g)에 디메틸포름아미드(50 ml) 및 탄산칼륨(2.2 g)을 첨가한 다음, (S)-글리시딜 노실레이트(2.3 g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 감압하에서 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 물을 상기 잔류물에 첨가하여 얻은 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 오일 형태의 화합물(2.1 g)을 얻었다. 메탄올 중의 상기 오일(1.0 g) 및 4-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)피페리딘(0.5 g)을 실시예 317과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 오일 형태의 표제 화합물을 얻었다. 염산과 메탄올의 혼합 용매 중에서 상기 오일 형태 화합물을 처리함으로써, 표제 화합물(0.026 g, 융점 227-230℃)을 얻었다.
실시예 322
(S)-3-(2'-(2-히드록시-3-(4-나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-1-메틸-2-피롤리돈 2염산염
4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.0 g)을 사용하여 실시예 317과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.33 g, 융점 136-139℃)을 얻었다.
실시예 323
(R)-3-(2'-(2-히드록시-3-(4-나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-1-메틸-2-피롤리돈 1염산염 1수화물
(R)-글리시딜 노실레이트 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.6 g)을 사용하여 실시예 317과 동일한 방법으로 반응시킴으로써, 표제 화합물(0.4 g, 융점 127-129℃)을 얻었다.
실시예 324
(1) 3-(2'-메톡시벤질리덴)-1-(2-메톡시에틸)-2-피롤리돈
실시예 317에서 얻은 중간체 3-(2'-메톡시벤질리덴)-2-피롤리돈(5.0 g)을 디메틸포름아미드(50 ml) 중에 용해시키고, 수소화나트륨(0.99 g)을 빙냉 조건하에서 여기에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 빙냉 조건하에서 상기 반응 혼합물에 염화 2-메톡시에틸(2.3 ml)을 다시 첨가하여 얻은 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 그리고 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 오일 형태의 표제 화합물(2.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.98-3.02(m,2H), 3.37-3.39(m,2H), 3.42-3.65(m,4H), 3.81(s,3H), 3.85(s,3H), 6.87-6.98(m,2H), 7.22(t,J=8.2,1H), 7.29(d,J=8.2,1H), 7.71(bs,1H)
(2) (S)-3-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-1-(2-메톡시에틸)-2-피롤리돈 염산염
3-(2'-메톡시벤질리덴)-1-(2-메톡시에틸)-2-피롤리돈(2.8 g)을 염화메틸렌(30 ml) 중에 용해시키고, 빙냉 조건하에서 삼브롬화 붕소(8.7 g)으로 탈메틸화시켜, 오일(1.68 g)을 얻었다. 이 오일에 디메틸포름아미드(50 ml) 및 탄산칼륨(2.2 g)을 첨가하였다. (S)-글리시딜 노실레이트(2.3 g)을 첨가하여 얻은 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 감압하에서 상기 반응 혼합물을 농축하고, 물을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 오일 형태의 화합물(0.8 g)을 얻었다. 이 오일(1.0 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(0.8 g)을 실시예 317과 동일한 방법으로 메탄올 중에서 반응시켜, 오일 형태의 표제 화합물을 얻었다. 이 오일 형태의 화합물을 염산과 메탄올의 혼합 용매로 처리하여, 표제 화합물(0.075 g, 융점 254-257℃)을 얻었다.
실시예 325
(S)-α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤
(S)-α-(2'-(2,3-에폭시프로판-1-일옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤(1.2 g) 및 4-(6-메톡시나프탈렌-2-일)피페리딘(1.2 g)을 메탄올(50 ml) 중에 용해시켜서 얻은 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증발시키고 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 융점 148-150℃)을 얻었다.
실시예 326
(Z)-(S)-α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤
(S)-α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질리덴)-γ-부티로락톤(2.0 g)을 에탄올(50 ml) 중에 용해시킨 다음, 태양광에 6시간 동안 노출시켰다. 감압하에서 용매를 농축시키고 얻은 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.3 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.81-2.05(m,4H), 2.17-2.25(m,1H), 2.50-2.80(m,4H), 3.06(d,1H,J=10.7), 3.15(dt,2H,J=2.0,5.4), 3.24(d,1H,J=10.7), 4.00-4.05(m,2H), 4.18-4.28(m,1H), 4.40(t,2H,J=7.3), 6.90(d,1H,J=8.3), 6.97(t,1H,J=7.5), 7.30-7.558(m,4H), 7.66(s,1H), 7.70-7.88(m,3H), 7.90(d,1H,J=7.8)
실시예 327
(1) α-(2'-히드록시벤질)-γ-부티로락톤
α-(2'-히드록시벤질리덴)-γ-부티로락톤(5.0 g)을 에탄올(400 ml) 중에 용 해시키고, 10% Pd/C(0.5 g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50 atm으로 6시간 환원시켰다. 반응 혼합물을 여과하여 얻은 유기 용매를 농축시켜 표제 화합물(5.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.05-2.20(m,1H), 2.12-2.39(m,1H), 2.92-2.97(m,1H), 2.97-3.01(m,1H), 3.05-3.20(m,1H), 4.18-4.23(m,1H), 4.28-4.38(m,1H), 6.80-6.92(m,2H), 7.05-7.20(m,1H)
(2) (2S)-α-(2'-(2,3-에폭시프로판-1-일옥시)벤질)-γ-부티로락톤
디메틸포름아미드(100 ml) 및 탄산칼륨(10 g)을 α-(2'-히드록시벤질)-γ-부티로락톤(5.0 g)d에 첨가하고, (S)-글리시딜 노실레이트(6 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(6.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.90-2.05(m,1H), 2.06-2.30(m,1H), 2.62-3.00(m,5H), 3.28-3.40(m,2H), 3.92-4.00(m,1H), 4.06-4.20(m,1H), 4.22-4.38(m,1H), 6.82-6.90(m,1H), 6.91-6.98(m,1H), 7.03-7.18(m,2H)
(3) (2S)-α-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질)-γ-부티로락톤
(2S)-α-(2'-(2,3-에폭시프로판-1-일옥시)벤질)-γ-부티로락톤(1.5 g) 및 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.5 g)을 메탄올(50 ml) 중에 용해시켜 얻은 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증발시키고 얻은 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(1.3 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.80-2.00(m,5H), 2.10-2.22(m,1H), 2.48-2.58(bs,1H), 2.60-2.78(m,4H), 2.98-3.05(m,1H), 3.07-3.09(bs,1H), 3.37-3.40(m,1H), 4.00-4.04(m,2H), 4.06-4.23(m,2H), 4.25-4.32(m,1H), 6.80-6.92(m,2H), 7.15-7.20(m,1H), 7.22-7.25(m,1H), 7.37-7.43(m,3H), 7.66(s,1H), 7.77-7.82(m,3H).
실시예 328
(1) N-(2'-히드록시벤질)-2-옥사졸리돈
2-옥사졸리돈(3.0 g)을 디메틸포름아미드(120 ml) 중에 용해시키고, 수소화나트륨(2.5 g)을 빙냉 조건하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 염화 2-메톡시벤질(6.5 g)을 빙냉 조건하에서 다시 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃로 가열하여 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 방치하여 실온이 되면 빙수에 부었다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에서 농축시켜 오일(8.0 g)을 얻었다. 염화메틸렌(100 ml)을 여기에 첨가하고, 삼브롬화 붕소(9 ml)를 교반하면서 -78℃에서 적가하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 빙냉 조건하에서 2시간 동안 교반 하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(5.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ:3.43(t,2H,J=8.3), 3.82(s,3H), 4.28(t,2H,J=8.3), 4.42(s,2H), 6.81-6.97(m,2H), 7.24-7.30(m,2H).
(2) (S)-N-(2'-(2-히드록시-3-(4-(나프탈렌-2-일)피페리디노)프로필옥시)벤질)-2-옥사졸리돈
디메틸포름아미드(100 ml) 및 탄산칼륨(10 g)을 N-(2'-히드록시벤질)-2-옥사졸리돈(5.0 g)에 첨가하고, (S)-글리시딜 노실레이트(6 g)을 첨가한 후, 이 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 오일(6.0 g)을 얻었다. 이 오일(1.5 g)과 4-(나프탈렌-2-일)피페리딘(1.5 g)을 메탄올(50 ml) 중에 용해시켜 얻은 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 감압하에서 용매를 증발시키고 얻은 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(2.7 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.80-2.00(m,4H), 2.20-2.25(m,1H), 2.32-2.40(m,1H), 2.58-2.75(m,3H), 3.10(t,2H,J=9.7), 3.39(t,2H,J=8.3), 3.91-3.98(m,1H), 4.04- 4.10(m,1H), 4.17-4.15(m,3H), 4.42-4.60(m,2H), 6.82-6.95(m,2H), 7.19-7.30(m,1H), 7.31-7.38(m,1H), 7.39-7.50(m,3H), 7.65(s,1H), 7.77-7.82(m,3H).
실시예 321 내지 328에서 얻은 화합물들의 구조식은 하기와 같다:
Figure 112007082094239-PAT00123
동일한 방법으로 반응시킴으로써, 하기 화합물들을 합성할 수 있다.
실시예 401
(S)-1-(4-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사 디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 402
(S)-1-(4-(1H-인돌-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 403
(S)-1-(4-(1-메틸인돌-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 404
(S)-1-(4-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 405
(S)-1-(4-(4-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조(b)티오펜-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 406
(S)-1-(4-(2-메틸-2,3-디메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 407
(S)-1-(4-(2,4,6-트리메틸페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 408
(S)-1-(4-(3,5-디클로로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 409
(S)-1-(4-(2-메톡시벤조(b)푸란-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 410
(S)-1-(4-(3-메틸벤조(d)이소옥사졸-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 411
(S)-1-(4-(2H-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 412
(S)-1-(4-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 401 내지 412에서 얻어진 화합물들의 구조식은 하기 표 1에 도시되어 있다.
Figure 112007082094239-PAT00124
실시예 413
(S)-1-(4-(퀴놀린-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 414
(S)-1-(4-(이소퀴놀린-6-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 415
(S)-1-(4-(퀴놀린-3-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 416
(S)-1-(4-(7-메틸-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 417
(S)-1-(4-(7-클로로-2,3-디히드로벤조(b)푸란-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 418
(S)-1-(4-(1H-2-옥소인돌린-5-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 419
(S)-1-(4-(3-클로로-4-플루오로페닐)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 420
(S)-1-(4-(4,5-디메틸티오펜-2-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 421
(S)-1-(4-(4,5-디클로로티오펜-2-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 422
(S)-1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 423
(S)-1-(4-(4,5-디메틸푸란-2-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 424
(S)-1-(4-(4,5-디클로로푸란-2-일)피페리디노)-3-(2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤조(b)푸란-4-일옥시)-2-프로판올
실시예 413 내지 424에서 얻어진 화합물들의 구조식은 하기 표 2에 도시되어 있다.
Figure 112007082094239-PAT00125
제형 실시예
본 발명의 화합물들 중, 화학식 I의 화합물(50 mg)을 반죽기에서 락토오스(98 mg), 옥수수 전분(45 mg) 및 히드록시프로필셀룰로스(3 mg)과 함께 골고루 혼합하였다. 반죽된 생성물을 200 메쉬 체망을 통과시켜서, 50℃에서 건조시키고, 24 메쉬 체망을 통과시켰다. 얻어진 생성물을 탈크(3 mg) 및 스테아르산 마그네슘(1 mg)과 함께 혼합한 다음, 9 mm 직경의 절구로 압축하여 정제(무게 200 mg)를 제공한다. 정제는 필요에 따라 설탕 코팅 또는 필름 코팅될 수 있다.
실험 실시예 1 내지 5는 하기에 나타낸다.
실험 실시예 1, 2 및 5에서, WO 97/48698호에 기술된 (S)-1-(4-인돌릴옥시)-3-[4-히드록시-4-(2-나프틸)피페리디노]프로판-2-올을 비교용 화합물로서 사용하였다.
실험 실시예 1: 5-HT 1A 수용체 결합 테스트
이 실험은 문헌[M. D. Hall 등, J. Neurochem. 44, 1685-1696(1985)]의 방법에 따라 수행되었다.
냉동 보관된 래트의 해마상 융기를 20배 습윤 중량의 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4) 중에서 균질화시키고, 이 파쇄액을 500xg으로 10분 동안 원심분리하였다. 상층액을 40000xg으로 10분간 원심분리한 후, 침전물을 37℃에서 10분간 항온처리한 다음, 40000xg으로 10분간 원심분리하였다. 이 침전물에 20배 중량의 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)을 첨가하여 얻은 혼합물을 균질화시킨 다음, 다시 40000xg으로 10분간 원심분리하였다. 1 mM MnCl2를 함유한 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4, 100 배의 부피)을 상기 침전물에 첨가하여 얻은 혼합물을 균질화시키고, 이것을 멤브레인 용액으로서 사용하였다. 계속해서 96 웰 플레이트에 테스트 용액(25 ml), (3H)-8-OH-DPAT((±)-8-히드록시-2-(DL-N-프로필아미노)테트라라인(Sigma 제품, 롯 번호 57H4131) 용액(최종 농도 2 nM, 25 ml) 및 37℃에서 미리 항온처리한 상기 멤브레인 용액(0.45 ml)를 첨가한 후, 37℃에서 12분간 항온처리하였다. 종료 후, 반응 혼합물을 GF/B 유리 필터를 통해 여과시키고, 필터를 50 mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)으로 5회 세척하였다. 필터 상에 남아 있는 방사능을 탑 카우트(Top Count)로 측정하였다. 전체 결합 측정시에는, 0.005 N 염산(25 ml)을 사용하였고, 비특이적 결합 측정시에는, 테스트 물질 대신 WAY-100635를 함유하는 테스트 용액(최종 농도 1 M, 25 ml)을 사용하였다. 전체 결합 및 비특이적 결합을 4회 반복해서 측정하였고, 상기 테스트 물질을 2회 반복해서 측정하였다.
IC50 값은 2점 내삽법을 사용하여 계산되었고, Ki 값은 각 측정에서 얻은 Kd 값을 사용하여 하기 식에 따라 계산되었다.
Ki=IC50/(1+C/Kd)
IC50: 50% 결합 억제의 농도
C: 리간드의 농도
결과는 하기 표 3에 나타낸다.
실험 실시예 2: 5-HT 운반체 결합 테스트
이 실험은 문헌[Habert,E. 등, Eur. J. Pharmacol., 118, 107-114(1985)]의 방법에 따라 수행되었다.
50 mmol/L 빙냉 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)을 사용하여, 래트의 대뇌 피질을 균질화시켰다. 1000xg으로 4℃에서 10분간 원심분리한 후, 상층액을 다른 원심분리 튜브로 옮겼다. 이것을 40000xg으로 4℃에서 20분간 원심분리한 후, 50 mmol/L 트리스 HCl 완충액(pH 7.4)을 침전물에 첨가하여 현탁액을 얻었다. 이것을 37℃에서 10분간 항원처리한 다음, 40000xg으로 4℃에서 20분간 원심분리한 후, 120 mmol/L NaCl 및 5 mmol/L KCl을 함유하는 50 mmol/L 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)(대뇌 중량의 100 배 희석액) 중에 현탁화시켰는데, 이것은 멤브레인 용액으로서 사용되었다. 결합 억제 테스트에서, 이것은 최종 농도가 0.2 nmol/L로 제조된 (3H)파로크세틴과 플라스틱 테스트 튜브 중에서 25℃로 90분간 반응되었다. 전체 결합에서는, 용매를 사용하였고, 비특이적 결합에서는, 최종 농도가 10 μmol/L인 플루복사민을 사용하였다.
셀 수확자를 사용하여, 상기 반응 혼합물을 0.1% 폴리에틸렌이민으로 처리하여 반응을 종료시키키고, 50 mmol/L 빙냉 트리스-HCl 빙냉 완충액(pH 7.4) 3 ml로 3회 세척하였다. 방사능은 β플레이트를 사용하여 측정되었다.
결과는 하기 표 3에 나타낸다.
실험 실시예 1 및 2의 테스트 결과
5-HT1A 수용체 결합 Ki 값(nM) 5-HT 운반체 결합 Ki 값(nM)
기준 화합물 0.16 55
실시예 6의 화합물 2.3 1.10
실시예 88의 화합물 0.75 0.32
실시예 136의 화합물 0.37 0.18
실시예 138의 화합물 0.68 1.60
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5-HT1A 수용체와 5-HT 운반체 모두에 대해 강한 친화성을 보여 주었다.
실험 실시예 3: 체온 저하에 대한 길항 작용
8-OH-DPAT에 기인한 체온 감소에 대한 테스트 물질의 길항 작용으로부터, 대뇌로의 테스트 물질 운반을 입증하였다. 동시에, 테스트 물질이 5-HT1A 수용체에 대해 작용제 또는 길항제로서 작용하는지가 명료하였다.
ddy 수컷 마우스의 직장 온도는 디지탈 온도계(KN-91, Natsume)로 측정되었다(전-수치). 이후, 테스트 물질을 경구 또는 비경구 투여하고, 일정 시간 후에 8-OH-DPAT(1 mg/kg)를 피하 투여하였다. 직장 온도는 30 분 후에 측정되었다(후-수치).
측정으로 얻은 전-수치와 후-수치를 비교하고, 8-OH-DPAT에 기인한 체온 감소에 대한 테스트 물질의 작용을 관찰하였다.
실험 실시예 3의 결과는, 0.1-100 mg/kg으로 경구 제공된 화합물이 8-OH-DPAT에 기인한 체온 저하를 길항하기 때문에 본 발명의 화합물이 5-HT1A 수용체에 대한 길항제로서 작용함을 입증한다. 이 결과로부터, 본 발명의 화합물은 생체이용율 및 대뇌로의 운반이 우수함을 나타낸다.
실험 실시예 4: 강제 수영 테스트
테스트 물질은 ddy 수컷 마우스에게 경구 또는 비경구 투여되었고, 일정 시간 후에, 쥐를 물 탱크(재료: 염화비닐, 색상: 흑색, 내부 직경: 10 cm, 높이: 25 cm, 물 깊이: 15 cm, 수온: 25℃)에 넣어 두고, 6분간의 테스트를 하였다. 이 마우스의 행동은 물 탱크 우측 상단에 설치된 CCD 카메라로 비디오 녹화되고, 이미지 분석 시스템/강제 수영 분석 프로그램[Neuroscience Inc.: 비디오이미지 동작 분석기(AXIS 시리즈/(TARGET/7M)]을 사용하여, 수영 시작 후 2 내지 6분 사이의 4분 동안 부동에 대해 분석하였다.
실험 실시예 4의 결과에 따르면, 기존의 SSRI는 행동 발현에 수일이 걸리지만, 본 발명의 화합물은 0.1-100 mg/kg의 단일 경구 투여에 의해 부동 시간을 상당히 단축시켰다. 이로부터, 본 발명의 화합물은 기존의 SSRI와 비교해서 항우울 효과를 신속하게 발현하는 소위 신속한 항우울제일 수 있다.
실험 실시예 5: 5-HT 1A 수용체의 작용제/길항제의 전기 물리학적 평가를 위한 테스트
이 실험은 문헌[Katayama 등, Brain Res., 745, 283-292, 1997]의 방법에 따라 수행되었다.
2주된 위스타 수컷 래트의 대뇌를 떼어 내어, 마이크로 슬라이서를 사용하여 척추 봉합핵을 함유하는 대뇌 박편(두께 350 ㎛)을 준비하였다. 대뇌 박편은 프로나제(0.4 mg/mL) 및 프로테아제 타입 X(0.25 mg/mL)를 함유하는 링거 용액 중에서 30℃로 각각 25분 및 15분 동안 처리한 후, 척추 봉합핵 부분을 미세 천공시켰다. 천공된 대뇌 박편을 링거 용액으로 채워진 배양 접시에 피펫으로 옮겨서 신경 세포를 분리하였다. 분리한 신경 세포(척추 봉합핵 세포)를 니스타틴 천공 패치 크램프 방법[Akaike & Harata, Jpn. J. Physiol., 44, 433-437, 1994]으로 처리하고, 테스트 물질 등에 의해 유도된 내부 K+ 전류를 멤브레인 전압-클램프 조건(VH=-60 mV)하에서 측정하였다. 5-HT1A 수용체를 통해 내부 K+ 전류를 측정하는 경우, 하기 조성을 갖는 세포외 용액 및 패치 피펫 용액을 동시에 사용하였다.
세포외 용액 (mmol/L): NaCl, 135; KCl, 20; MgCl2, 1; CaCl2, 2; D-글루코스, 10; 헤피스, 10; 테트로도톡신, 3X10-4; LaCl3, 10
패치 피펫 용액 (mmol/L): KCl, 150; 헤피스, 10
전술한 패치 피펫 용액에 니스타틴(Sigma의 제품, 롯 번호 33H0762)을 최종 농도 75 ㎍/mL가 되도록 첨가한 후, 전기 측정하였다.
전류 응답은 전압 클램프 증폭기(List Medical, L/M-EPC7)로 측정되었고, 얻어진 결과는 렉티코더(Nihodenki Sanei, RECTIHORIZ-8K)의 챠트 상에 기록되고, PCM 레코딩 장치(NF electric Instruments,RP-882)로 계수화되며, VCR(Panasonic, NV-G40)로 비디오 녹화되었다.
테스트 물질 등의 투여는 Y-튜브 방법[Murase 등, Brain Res., 525, 84-91, 1990]을 따랐다.
먼저, 8-OH-DPAT(10-7 mol/L)를 상기에서 얻은 분리한 신경 세포(척추 봉합핵 세포)에 투여하고, 내부 K+ 전류 응답 레벨을 측정하였다. 15 pA 이상의 내부 K+ 전류 응답을 보여 준 세포를 하기 테스트에 따라 테스트하였다.
8-OH-DPAT를 전술한 세포로부터 2분간 세척해 낸 후, 테스트 물질 및 핀돌롤(길항제인 기준 물질)을 1분간 투여하고, 이들 각각에 의한 내부 K+ 전류 응답 레벨을 측정하였다. 테스트 물질 또는 기준 물질 투여 후 즉시, 8-OH-DPAT(10-7 mol/L) 및 테스트 물질 또는 기준 물질의 혼합물을 투여하고, 유도된 내부 K+ 전류 응답의 레벨을 측정하였다. 측정 결과와, 동일 세포에서 8-OH-DPAT 단독에 의한 전류 응답 레벨을 비교하였는데, 이것은 8-OH-DPAT 유도 전류에 대한 길항 작용을 고려하였음을 기초로 한다. 모든 전류 응답은 동일 세포에서 8-OH-DPAT(10-7 mol/L)의 레벨에 기초한 하기 계산식에 따른 표준화시에 발현된다.
테스트 물질 단독에 의한 내부 K+ 전류 응답 유도 작용(5-HT1A 길항 작용)을 하기 식으로부터 결정하였다.
테스트 물질 단독에 의한 내부 K+ 전류 응답 유도 작용(%)=(ITD ÷IDPAT)×100
ITD: 테스트 물질 단독에 의한 내부 K+ 전류 응답 레벨
IDPAT: 동일 세포에서의 8-OH-DPAT(10-7 mol/L) 유도된 내부 K+ 전류 레벨
테스트 물질에 의한 8-OH-DPAT 유도 내부 K+ 전류에 대한 억제 효과(5-HT1A 길항 작용)을 하기 식에 따라 측정하였다.
8-OH-DPAT 유도된 내부 K+ 전류에 대한 테스트 물질의 길항 작용(대조군 %)=(IMIX ÷IDPAT) ×100
IMIX: 테스트 물질의 존재하에서 8-OH-DPAT(10-7 mol/L) 유도된 내부 K+ 전류 레벨
IDPAT: 앞에서 정의한 바와 같음.
실험 실시예 5의 결과에 따르면, 농도가 10-7 mol/L인 테스트 물질 단독에 의한 내부 K+ 전류 유도 작용(%) 및 8-OH-DPAT 유도된 내부 K+ 전류에 대한 테스트 물질의 길항 작용(대조군 %)의 각 수치는 거의 0인데, 이것은 본 발명의 화합물들이 5-HT1A 수용체의 사일런트 길항제임을 보여준다.
대조적으로, 기준 화합물은 고투여량(10-7 mol/L)에서 부분 작용제의 작용을 보여 주었다.
본 발명의 화합물은 5-HT1A 수용체에 대해 동시 길항 활성뿐만 아니라 선택적인 친화성을 보여주고, 또한 5-HT 재흡수 억제 활성을 보여준다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항-우울 효과를 신속하게 나타내는 소위 신속한 항우울제로서 유용하다. 이것은 또한 중추신경계의 5-HT 매개성 질환, 예를 들어 정신분열증, 불안 신경증, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 사회 불안 장애(사회 공포증), 계절성 감정 장애(계절성 정동 장애), 신경성 식욕 부진, 신경성 대식증, 야뇨증, 어린이 과운동증(hyperlocomotion), 외상후 스트레스 장애(PTSD), 치매증, 발작증, 발작, 알츠하이머 질환, 인식 장애, 고혈압, 위장관 손상, 섭식 장애, 월경전 증후군(PMS), 비정상적 체온 조절 및 성적 장애, 고통, 심혈관계 이상, 약물 남용 등의 치료에 유용하다.
이 출원서는 일본에 출원된 특허 출원 142750/1999, 166160/1999, 277384/1999 및 018080/2000에 기초하며, 이들의 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식(I)로 표시되는 페녹시프로필아민 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는 정신분열증, 불안 신경증, 강박성 장해(OCD), 공황 장해, 사회 불안 장해, 계절성 감정 장해, 거식증, 과식증, 야뇨증, 소아다동증, 외상성 스트레스 장해(PTSD), 노년 치매, 편두통, 뇌졸중, 알츠하이머병, 인지 장해, 고혈압증, 위장 장해, 섭취 장해(feeding disorders), 월경전 증후군(PMS), 체온 조절 이상 및 성적 이상, 동통, 심혈관계 이상 또는 약물 남용의 치료용 의약:
    화학식 I
    Figure 112007082094239-PAT00126
    상기 식 중,
    실선과 점선으로 표시되는 결합은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고,
    X는 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 아실옥시기 또는 옥소기를 나타내며,
    R1는 다음 식으로 표시되는 기를 나타내고,
    Figure 112007082094239-PAT00127
    (식 중,
    R5는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 인데닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 아릴기 또는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(b)푸릴, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 벤즈이미다졸릴, 1,4-벤조디옥사닐, 크로마닐, 인돌리닐, 크로메닐, 벤조(b)티이닐, 벤조이소옥사졸릴, 벤조(c)푸릴, 이소크로마닐, 퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2H-벤조(b)옥신-6-일, 3,4-디히드로-2H-벤조(c)옥신-6-일, 이소인돌리닐 및 이소퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 복소 고리기를 나타내고, 여기에서 상기 아릴기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아릴기, 아랄킬기, 옥소기 및 알콕시알킬기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 상기 방향족 복소 고리기는 할로겐 원자, 할로알킬기, 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 각 알킬이 탄소수 1~4개인 모노 또는 디알킬아미노기, 아실기, 탄소수 2~6개의 알케닐기, 탄소수 2~6개의 알키닐기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, R'-S(O)t- (식 중, R'은 탄소수 1~4개의 알킬을 나타내고, t는 0, 1 또는 2를 나타낸다), Ph-S(O)t- (식 중, Ph은 페닐을 나타내고, t는 0, 1 또는 2를 나타낸다), 카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 옥소기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고,
    Z는 존재하지 않거나, 또는 -CH2-을 나타내며,
    R6는 수소원자, 히드록시기, 아세타미드기, 카르복실기, 탄소수 1∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시카르보닐기, 시아노기 또는 탄소수 1∼8개의 알콕시기를 나타낸다)
    R3는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내며,
    V는 -CH2-, -O-, -S- 또는 식 -N(R4)-을 나타내고,
    (식 중, R4는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 페닐기가 치환된 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기를 나타낸다.)
    W는 존재하지 않거나, 또는 -CH2- 를 나타내며,
    R7는 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬기, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 아실기, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군 중에서 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5~6원의 포화 또는 불포화 복소 고리기, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤족사졸, 벤조티아졸, 1,2-벤조이소옥사졸, 1,2-벤조이소티아졸 및 벤즈이미다졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 축합 복소 고리기, 탄소수 1∼4개의 알킬술포닐기 또는 식 -Q-R9을 나타내고, 여기에서 상기 5~6원의 포화 또는 불포화 복소 고리기는 아릴기, 탄소수 1~18개의 알킬기, 탄소수 1~2개의 할로겐화알킬기, 탄소수 1~8개의 알콕시기, 할로겐 원자, 탄소수 2~4개의 알케닐기, 탄소수 1~4개의 히드록시알킬 기, 알콕시알킬기, 알콕시카르보닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아실기, 아세타미드기, 카르복실기, 알킬옥시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 알킬티오기 및 시아노기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 상기 축합 복소 고리기는 아릴기, 탄소수 1~18개의 알킬기, 탄소수 1~2개의 할로겐화알킬기, 탄소수 1~8개의 알콕시기, 할로겐 원자, 탄소수 2~4개의 알케닐기, 탄소수 1~4개의 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시카르보닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아실기, 아세타미드기, 카르복실기, 알킬옥시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 알킬티오기 및 시아노기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고,
    (식 중, Q은 -C(=O)-, -C(=S)-, -CH2- 또는 -S(=O)2-을 나타내며,
    R9는 다음 식으로 표시되는 기
    Figure 112007082094239-PAT00128
    또는 -NH-NH-R15 를 나타내고
    (식 중, R10, Rl1은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 인데닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 아릴기, 페닐기가 치환된 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기 또는 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시기를 나타내고, 여기에서 상기 아릴기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아릴기, 아랄킬기, 옥소기 및 알콕시알킬기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 상기 페닐기가 치환된 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기는 할로겐 원자, 할로알킬기, 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~8개의 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기 및 아미노기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고,
    R12는 수소원자, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 인데닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 아릴기, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기 또는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 아실기를 나타내며, 여기에서 상기 아릴기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아릴기, 아랄킬기, 옥소기 및 알콕시알킬기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고,
    R15는 수소원자, 페닐기, 탄소수 1∼4개의 알킬기, 탄소수 1∼2개의 할로겐화알킬기, 할로겐원자, 탄소수 2∼4개의 알케닐기, 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬 기, 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시-탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기, 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬옥시카르보닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아세타미드기, 카르복실기, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 아실기, 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬옥시기, 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬티오기 또는 시아노기를 나타내고, 여기에서 상기 탄소수 1~4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬옥시기는 불소원자 또는 염소원자로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다)),
    Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 할로겐원자, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 아실기, 니트로기 또는 아미노기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 우울병 치료약인 의약.
  3. 하기 화학식(I)로 표시되는 페녹시프로필아민 화합물, 그 광학 활성체 또는 그 의약상 허용 가능한 염 또는 이들의 수화물로 이루어진 군 중에서 선택된 적어도 하나와 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 정신분열증, 불안 신경증, 강박성 장해(OCD), 공황 장해, 사회 불안 장해, 계절성 감정 장해, 거식증, 과식증, 야뇨증, 소아다동증, 외상성 스트레스 장해(PTSD), 노년 치매, 편두통, 뇌졸중, 알 츠하이머병, 인지 장해, 고혈압증, 위장 장해, 섭취 장해(feeding disorders), 월경전 증후군(PMS), 체온 조절 이상 및 성적 이상, 동통, 심혈관계 이상 또는 약물 남용의 치료용 의약 조성물:
    화학식 I
    Figure 112007082094239-PAT00129
    상기 식 중,
    실선과 점선으로 표시되는 결합은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고,
    X는 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 아실옥시기 또는 옥소기를 나타내며,
    R1는 다음 식으로 표시되는 기를 나타내고,
    Figure 112007082094239-PAT00130
    (식 중,
    R5는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 인데닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 아릴기 또는 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(b)푸릴, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 벤즈이미다졸릴, 1,4-벤조디옥사닐, 크로마닐, 인돌리닐, 크로메닐, 벤조(b)티이닐, 벤조이소옥사졸릴, 벤조(c)푸릴, 이소크로마닐, 퀴놀리닐, 3,4-디히드로-2H-벤조(b)옥신-6-일, 3,4-디히드로- 2H-벤조(c)옥신-6-일, 이소인돌리닐 및 이소퀴놀리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 복소 고리기를 나타내고, 여기에서 상기 아릴기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아릴기, 아랄킬기, 옥소기 및 알콕시알킬기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 상기 방향족 복소 고리기는 할로겐 원자, 할로알킬기, 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 각 알킬이 탄소수 1~4개인 모노 또는 디알킬아미노기, 아실기, 탄소수 2~6개의 알케닐기, 탄소수 2~6개의 알키닐기, 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, R'-S(O)t- (식 중, R'은 탄소수 1~4개의 알킬을 나타내고, t는 0, 1 또는 2를 나타낸다), Ph-S(O)t- (식 중, Ph은 페닐을 나타내고, t는 0, 1 또는 2를 나타낸다), 카르바모일기, N,N-디알킬카르바모일기, 옥소기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고,
    Z는 존재하지 않거나, 또는 -CH2-을 나타내며,
    R6는 수소원자, 히드록시기, 아세타미드기, 카르복실기, 탄소수 1∼4의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시카르보닐기, 시아노기 또는 탄소수 1∼8개의 알콕시기를 나타낸다)
    R3는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내며,
    V는 -CH2-, -O-, -S- 또는 식 -N(R4)-을 나타내고,
    (식 중, R4는 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기 또는 페닐기가 치환된 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기를 나타낸다.)
    W는 존재하지 않거나, 또는 -CH2- 를 나타내며,
    R7는 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬기, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 아실기, 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군 중에서 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5~6원의 포화 또는 불포화 복소 고리기, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 벤족사졸, 벤조티아졸, 1,2-벤조이소옥사졸, 1,2-벤조이소티아졸 및 벤즈이미다졸린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 축합 복소 고리기, 탄소수 1∼4개의 알킬술포닐기 또는 식 -Q-R9을 나타내고, 여기에서 상기 5~6원의 포화 또는 불포화 복소 고리기는 아릴기, 탄소수 1~18개의 알킬기, 탄소수 1~2개의 할로겐화알킬기, 탄소수 1~8개의 알콕시기, 할로겐 원자, 탄소수 2~4개의 알케닐기, 탄소수 1~4개의 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시카르보닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아실기, 아세타미드기, 카르복실기, 알킬옥시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 알킬티오기 및 시아노기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 상기 축합 복소 고리기는 아릴기, 탄소수 1~18개의 알킬기, 탄소수 1~2개의 할로겐화알킬기, 탄소수 1~8개의 알콕시기, 할로겐 원자, 탄소수 2~4개의 알케닐기, 탄소수 1~4개의 히드록시알킬기, 알콕시알킬 기, 알콕시카르보닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아실기, 아세타미드기, 카르복실기, 알킬옥시기, 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 알킬티오기 및 시아노기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고,
    (식 중, Q은 -C(=O)-, -C(=S)-, -CH2- 또는 -S(=O)2-을 나타내며,
    R9는 다음 식으로 표시되는 기
    Figure 112007082094239-PAT00131
    또는 -NH-NH-R15 를 나타내고
    (식 중, R10, Rl1은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 인데닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 아릴기, 페닐기가 치환된 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기 또는 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시기를 나타내고, 여기에서 상기 아릴기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아릴기, 아랄킬기, 옥소기 및 알콕시알킬기로부터 선택되는 치환기를 갖 고 있어도 좋고, 상기 페닐기가 치환된 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기는 할로겐 원자, 할로알킬기, 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~8개의 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기 및 아미노기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고,
    R12는 수소원자, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 및 인데닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 아릴기, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기 또는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 아실기를 나타내며, 여기에서 상기 아릴기는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 탄소수 1~4개의 알킬기, 탄소수 1~4개의 알콕시기, 아릴기, 아랄킬기, 옥소기 및 알콕시알킬기로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고,
    R15는 수소원자, 페닐기, 탄소수 1∼4개의 알킬기, 탄소수 1∼2개의 할로겐화알킬기, 할로겐원자, 탄소수 2∼4개의 알케닐기, 탄소수 1∼4개의 히드록시알킬기, 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시-탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기, 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬옥시카르보닐기, 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아세타미드기, 카르복실기, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 아실기, 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬옥시기, 탄소수 1∼4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬티오기 또는 시아노기를 나타내고, 여 기에서 상기 탄소수 1~4개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬옥시기는 불소원자 또는 염소원자로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다)),
    Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1∼18개의 알킬기, 히드록시기, 탄소수 1∼8개의 알콕시기, 할로겐원자, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 펜타노일, 헥사노일 및 벤조일로 이루어진 군으로부터 선택되는 아실기, 니트로기 또는 아미노기를 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, 우울병 치료약인 의약 조성물.
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