KR20070110413A - 바리셀라 조스터 바이러스 백신 - Google Patents
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Abstract
대상포진 및/또는 포진후 신경통의 중증화를 예방하거나 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서 VZV gE 또는 이의 면역원성 단편, 및 TH-1 애쥬번트를 포함하는 면역원성 조성물의 용도에 관한 것이다. 절두된 VZV gE 항원 및 QS21, 콜레스테롤 및 3D MPL을 함유하는 애쥬번트를 포함하는 조성물이 또한, 청구된다.
Description
본 발명은 바리셀라-조스터 바이러스에 대해 면역 반응을 유발시킬 수 있는 조성물에 관한 것이다.
바리셀라-조스터 바이러스(Varicella-Zoster Virus, VZV)는 수두(varicella) 및 대상포진(zoster)의 병리체인 인간 헤르페스 바이러스이다. 바리셀라는 조기, 또는 1차 감염증의 원인이며, 대개 유년 시절 동안 비교적 양성으로 걸린다. 그러나, 유년 시절 동안 바리셀라에 노출되지 않은 성인, 및 때때로 면역저하된 개개인에 대해, VZV는 생명을 위협할 수 있다. 유사하게는, VZV 감염증은 신생아의 생명을 위협할 수 있는데, 이는 바이러스가 태좌를 교차시킬 수 있기 때문이다. 직접 접촉으로, 바리셀라는 고도로 전염되는 감염성 질환으로 알려져 있다.
대부분의 헤르페스-바이러스와 같이, VZV는 세포의 발달이 정지된 몇몇 세포를 감염시키려는 성향을 갖는다. 가변적인 잠복 기간 후에, 바리셀라-조스터(VZ) 바이러스는 다른 세포에 감염을 개시시키도록 방출될 수 있다. 이러한 VZ 바이러스의 재발은 년간 약 5 백만 경우의 대상포진을 야기시킨다[Plotkin et al., Postgrad Med J 61: 155-63(1985)]. 대상포진은 대뇌 신경절 및 말초 신경의 염증으로 특징되며, 이는 극심한 고통과 관련된다.
VZV의 약독화된 균주로 백신접종된 인간은 VZV 감염증으로부터 보호 면역성을 제공받는 것으로 알려져 있다[Arbeter et al., J. Pediatr 100 886-93(1982) 및 Brunell et al., Lancet ii: 1069-72(1982)]. 특히, VZV의 OKA 균주는 대상포진 및 포진후 신경통의 예방을 위한 시험에서 사용되고 있다. OKA 균주는 또한 수년 동안 수두에 대한 백신의 제조에 사용되었고, 이는 잘 특징되어 있다[예를 들어, EP651789, 본원의 참고문헌].
대상포진 적응증에 대해 OKA 균주를 사용한 광범위한 임상 시험은 참고문헌에 공개되었다[The New England Journal of Medicine 2005, number 22, Volume 352:2271-2284 (M.N. Oxman et al)].
아직까지 대상포진 및 포진후 신경통(PHN)과 같은 관련된 질환에 대한 개선된 백신이 필요로 한다.
발명의 개요
제 1 양태
본 발명은 제 1 양태에서 약독화된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV와 조합하여 VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체를 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약독화된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV와 조합하여 VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체를 포함하는 백신 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약독화된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV와 조합하여 VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체를 포함하는 면역원성 조성물을 개체에 전달함을 포함하는 대상포진 및/또는 포진후 신경통(PHN)의 중증화를 예방하고/거나 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체 및 약독화된 VZV 또는 불활성화된 전 VZV를 개개인에 순차적이거나 동시에 전달함을 포함하여, 대상포진 및/또는 포진후 신경통의 중증화를 예방하고/거나 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약독화된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV 및, 별도로 VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체, 동시 또는 순차적 전달을 위한 또는 전달하기 전에 단일 조성물로서 혼합하기 위해 적절한 성분들을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 약독화된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV와 VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체를 조합함을 포함하여, 면역원성 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 대상포진 및/또는 포진후 신경통의 중증화를 예방하고/하거나 감소시키기 위한 면역원성 조성물의 제조에서 약독화된 생 VZV 균주 또는 불활성화된 전 VZV 및 VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체의 용도에 관한 것이다.
제 2 양태
제 2 양태에서, 본 발명은 TH1-애쥬번트와 조합하여 gE 또는 이의 면역원성 유도체 또는 면역성 단편을 포함하는 면역원성 조성물 및/또는 백신에 관한 것이다.
본 발명은 대상포진 재발 및/또는 포진후 신경통의 예방 또는 경감을 위한 약제의 제조에서, TH1-애쥬번트와 조합하여 gE 또는 이의 면역원성 유도체 또는 면역성 단편을 포함하는 조성물의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 이를 필요로 하는 개개인에 TH1-애쥬번트와 조합하여 gE 또는 이의 면역원성 유도체 또는 면역성 단편을 포함하는 면역원성 조성물 또는 백신을 전달함을 포함하여, 대상포진 및/또는 포진후 신경통의 예방 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
도면
도 1은 절단된 VZV gE의 서열을 나타낸 것이다.
도 2 내지 4는 본 발명의 조성물을 사용한 인간 임상 시험에서 얻어진 체액 반응을 나타낸 것이다.
도 5 및 6은 본 발명의 조성물을 사용한 인간 임상 시험에서 얻어진 세포 매개 면역성을 나타낸 것이다.
상세한 설명
가장 광범위한 양태에서, 본 발명은 VZV에 대한 면역 반응을 유발시키는 본원에 기술된 조성물 및 치료법에 관한 것이다. 일 양태에서, 이러한 조성물에 노출되어 발생된 면역 반응은 본 발명의 조성물에 노출되지 않은 개개인에서 얻어진 것과 비교할 때 적절하게 재현가능하도록 보다 높고 통계학적으로 유의하다. 면역 반응은 하기에 개략된 임의의 기술을 이용하여 CMI 반응 및/또는 항체 반응의 임의의 하나 이상의 양태의 분석에 의해 평가될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상포진 및/또는 포진후 신경통(PHN)의 중증화를 예방하고/하거나 감소시키기 위한 방법들에 관한 것이다. 의혹을 없애기 위하여, 본 발명은 일 양태에서 대상포진의 발생의 예방에서의 용도에 관한 것이다. 대상포진이 발생한 후, 대상포진의 재발의 정도는 백신접종되지 않은 대조군과 비교하여 적절하게 감소된다(대상포진의 경감). 다른 양태에서, 대상포진이 발생하는 경우, 본 발명은 PHN의 발생의 예방에서의 용도에 관한 것이다. 또다른 양태에서, PHN이 발생한 후, PHN의 증상은 백신접종되지 않은 대조군과 비교하여 적절하게 감소된다(PHN의 경감). 증상의 감소는 적절하게는 예를 들어, 통증 정도의 공지된 측정법(예를 들어, Coplan et al J Pain 2004; 5(6) 344-56)을 사용하여 대상포진 또는 PHN에 의해 야기되는 통증의 감소로 평가될 수 있다. 증상의 감소는 또한 대상포진 또는 PHN의 지속시간, 대상포진 또는 PHN에 영향을 받은 체적의 비율, 또는 대상포진/PHN의 사이트와 같은 다른 기준에 의해 평가될 수 있다.
상기 기술은 본 발명의 모든 양태와 관련된다.
약독화된 생 균주가 본 발명의 제 1 양태에서 사용되는 경우, 일 양태에서 약독화된 생 VZV 균주는 당업계에 널리 공지된 OKA 균주가며, 이는 문헌[Arbeter et al. (Journal of Pediatrics, vol 100, No 6, p886 ff), WO9402596 및 이의 참고문헌, US 3985615호]에 기술되어 있으며, 모두는 본원에 참고문헌으로 통합된다. 임의의 다른 적절한 약독화된 생 균주는 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 바릴릭스(Varilrix™) 및 바리박스(Varivax™) 균주 모두는 적절하고 상업적으로 입수가능하며 본 발명에서 사용될 수 있다.
불활성화된 전 VZV 균주, 예를 들어 불활성화된 VZV OKA는 또한 본 발명에서 사용하기에 적합하다.
본 발명에서 사용하기 위한 VZV 항원은 임의의 적절한 VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체일 수 있으며, 적절하게는 정제된 VZV 항원이다.
일 양태에서, 항원 또는 유도체는 약독화된 생 VZV 균주 또는 불활성화된 전 VZV와 조합하여, 동시에, 또는 순차적으로 전달될 때, 약독화된 생 균주/불활성화된 전 균주 단독으로 또는 VZV 항원 단독으로 유도되게 개선된 면역 반응을 유도할 수 있는 것이다. 이러한 반응은 예를 들어 면역 반응의 크기, 면역 반응의 지속 기간, 수 또는 % 또는 반응체, 또는 반응의 호흡(예를 들어, 검출된 항체 또는 T 세포 반응의 범위) 중 하나 이상의 측면에서 개선될 수 있거나, 발생률, 통증의 감소 또는 증상의 측면에서 임상적 수준에서의 개선을 제공할 수 있다. 면역 반응의 개선은 예를 들어 당업계의 표준 기술을 사용하여 항체 수준 또는 세포 매개된 면역성(CMI) 활성도에 의해 평가될 수 있으며; 임상 수준에서의 개선은 또한 공지된 임상적 기준을 사용하여 평가될 수 있다.
특히, 일 양태에서 본 발명의 조성물 또는 백신에 의해 유도되는 면역 반응은 하기 중 하나 이상을 나타낸다:
● VZV 항원 또는 약독화된 생 균주/불활성화된 전 균주 단독과 비교할 때, 사전-백신접종 수준과 비교하여 CMI 및/또는 항체 반응의 통계학적으로 유의한 증가;
● VZV 항원 또는 약독화된 생 균주/불활성화된 전 균주 단독과 비교할 때, 사전-백신접종 수준과 비교하여 개선된 다가 CMI 반응. 다가 CMI 반응은 CMI에 대한 마커의 범위, 예를 들어 IFN 감마, IL2, TNF 알파 및 CD40L(이에 제한되지 않음)를 고려하며, 개선된 다가 반응은 VZV 항원 또는 약독화된 생 균주/불활성화된 전 균주 단독과 비교할 때 하나 이상의 마커에서 보다 넓은 범위 또는 보다 높은 반응에 걸쳐 CMI 반응을 유도한다;
● VZV 항원 또는 약독화된 생 균주/불활성화된 전 균주 단독과 비교할 때, 사전-백신접종 수준과 비교하여 보다 양호한 지속적 CMI 또는 항체 반응. 일 양태에서 지속성은 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 12개월, 24개월, 36개월, 또는 48개월 후에 측정된다.
일 양태에서, 면역 반응의 개선은 중장년의 개체군, 적절하게는 50세 이상의 개체군에서 평가되고, 50 세 이하의 개체군에 관하여 대상포진 또는 PHN의 위험이 증가된다. 개선된 면역 반응은 또한 면역저하 개체군에서 시험될 수 있다. 일 양태에서, 이러한 개체군은 본 발명의 임의의 구체예에 대한 타겟 개체군이다.
일 양태에서, 개체군은 50세 이상, 적절하게는 60세 이상, 70세 이상, 또는 80세 이상이다. 일 양태에서, 개체군은 50 내지 70세이다.
따라서, 일 양태에서 본 발명은 50세 이상의 인간에서 대상포진 또는 PHN의 증상을 예방하고/하거나 감소시키는 본 발명의 조성물의 사용 및 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 면역저하된 개개인, 예를 들어 이식 환자 또는 HIV 양성인 자에서 대상포진 또는 PHN의 증상을 예방하고/하거나 감소시키는 본 발명의 조성물의 사용 및 방법에 관한 것이다.
용어 '면역원성 유도체'는 사람에게 투여한 후 VZV에 대한 면역 반응을 유도하는 능력을 지니는 임의의 분자를 포함한다. 본원에서의 면역성 화합물은 적절하게는 VZV를 지닌 환자로부터 면역혈청 및/또는 T-세포와 면역검정법(예를 들어, ELISA 또는 T-세포 자극 검정법)내에서 검출가능하게 반응할 수 있다. 면역성 활성의 스크리닝은 당업자에게 널리 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 이러한 스크린은 문헌에 기술된 방법과 같은 방법을 사용하여 수행될 수 있다[Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988].
유도체를 생성시키기 위한 적절한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고, 문헌[Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition, 2000, Cold Spring Harbor Laboratory Press]에 기술된 바와 같이 표준 분자 생물학 기술, 예를 들어, 아미노산의 첨가, 삭제, 치환 또는 재배열, 또는 이의 화학적 개질을 위한 기술을 포함한다. 일 양태에서 유도체는 예를 들어 절게 또는 다른 단편을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명의 문단에서 유도체는 에피토프, 예를 들어 실질적으로 폴리펩티드의 면역성 성질의 원인이 되는 항원 결정자를 포함하고 면역 반응을 유도할 수 있는 아미노산 서열이며, 이는 일 양태에서 T 세포 에피토프이다.
일 양태에서, 면역원성 유도체의 면역성 활성의 수준은 적절하게는 상술된 면역검정 기술에 의해 평가된 바에 따라, 적어도 약 50%, 일 양태에서 적어도 약 70%, 및 일 양태에서 적어도 약 90% 또는 약 90% 초과의 유도된 폴리펩티드에 대한 면역원성이다. 본 발명의 일부 양태에서, 면역성 비율은 상응하는 총-길이 폴리펩티드의 것 보다 큰 면역성 활성의 수준, 예를 들어 약 100% 또는 150% 초과의 면역성 활성을 갖는 것으로 동정될 수 있다.
일 양태에서, VZV 항원은 글리코단백질이며, 일 양태에서 gE 항원(또는 gp1으로서 공지됨), 또는 이의 면역원성 유도체이다.
gE 항원, 이의 부착되지 않은 이의 유도체(또는 면역원성 유도체임) 및 이의 생산은 EP 0405867호 및 이의 참고문헌에 기술되어 있다[Vafai A. Antobody binding sites on truncated forms of varicalla-zoster virus gpI(gE) glycoprotein Vaccine 1994 12:1265-9]. EP 192902호에는 또한 gE 및 이의 생산을 기재하고 있다.
모든 인용 문헌의 기술은 본원에 전체적으로 참고문헌으로 통합된다.
일 양태에서, gE는 본원의 도 1의 서열을 갖는 절두된 gE이고, 문헌에 기술되어 있다[Virus research, vol 40, 1996 p199 ff, 참고문헌으로 본원에 전체적으로 통합됨]. 이후 gE에 대한 언급은, 달리 문맥으로부터 명확하지 않는한, 절두된 gE에 대한 언급을 포함한다.
다른 적절한 항원은 예를 들어, gB, gH, gC, gI, IE63(Huang et al. J. Virol. 1992, 66: 2664, Sharp et al. J. Inf. Dis. 1992, 165:852, Debrus, J Virol. 1995 May; 69(5):3240-5 및 이의 참고문헌), IE62(Arvin et al. J. Immunol. 1991 146:257, Sabella J Virol. 1993 Dec; 67(12):7673-6 및 이의 참고문헌), ORF4 또는 ORF 10(Arvin et al. Viral Immunol. 2002 15:507)을 포함한다.
본원에서 본 발명은 또한 항원 조합물이 약독화된 살아있거나 사멸된 VZV와 함께 사용될 수 있으며, 일 양태에서 gE가 임의의 이러한 조합물에 포함될 수 있음을 고려한다. 일 양태에서, 본 발명은 예를 들어 gE와 IE63의 조합물, 및 gE와 IE62의 조합물에 관한 것이다.
VZV 항원 및 VZV 항원의 유도체는 적절한 면역성 활성에 대해 본 발명의 실시예에 기술된 모델 시스템의 사용, 또는 인간의 임상 시험으로 시험될 수 있다. 하나 이상의 하기 활성의 지시제는 면역성 활성의 평가에서 고려하기에 적절하다:
● VZV 또는 항원 유도체에 대한 증가된 CD4 또는 CD8 T 세포 반응.
● VZV 또는 항원 유도 특이적 항체의 상승.
● 인터페론 γ 또는 IL-2 또는 TNF α와 같은 사이토카인의 향상된 생산.
● CD4 또는 CD8 T 세포 상에서 CD40L의 향상된 발현.
● 유사한 위험의 개개인의 일반적인 개체군에서 발견된 발생률 미만의 대상포진의 발생률의 감소, 및 마찬가지로 유사한 위험의 개개인의 일반적인 개체군에서 발견된 발생률 미만의 감소된 질환 증상 및/또는 관련된 통증.
상술된 바와 같이, 증가 또는 감소는 나이가 대등한 백신접종되지 않은 군과 같은 적절한 대조군과 관련하여 적절하게는 통계학적으로 유의하다. 일 양태에서, 약독화된 생 VZV 또는 사멸된 VZV 및 VZV 항원 또는 항원 유도체는 서로 현저하게 방해하지 않고, 조합물로서 사용될 때 2개의 성분이 VZV에 대한 면역성 반응을 제공할 수 있도록 한다. 일 양태에서, 2개의 성분이 조성물로서 사용되거나 순차적 투여 또는 동시 투여로 사용되든지 반응은 보호 면역성 반응이다. 그러나 몇몇 간섭은 내성을 지니고, 단 전체 보호 면역 반응은 일부 경우(예를 들어 증가된 정도, 증가된 % 반응체 또는 광범위한 항원 반응)에서 개별적으로 사용된 본래 성분의 것에 비해 개선되는 것이 자명할 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 동시 또는 순차적 투여를 위해 사용되는, gE 항원 및 OKA 균주의 조합물에 관한 것이다. 전달이 동시적인 경우, 2개의 성분은 같은 날에 상이한 주사 사이트로 전달된다. 일 양태에서, 상이한 전달 경로는 2개의 성분에 대해 사용되며, 특히 OKA와 같은 바이러스 균주에 대해 피하 전달되고, gE와 같은 항원에 대해 점막내 전달된다.
본 발명은 또한 기술된 모든 구체예에서, VZV 항원 또는 유도체와 약독화된 생 VZV 균주 또는 사멸된 VZV의 조합물의 사용을 포함하는 것으로 확장된다. 적절한 항원 조합물은 일 양태에서 gE 또는 이의 면역원성 유도체를 포함한다.
조합된 조성물, 또는 개개 성분 각각 또는 모두는 부가적으로 적절하게는 TH1 타입 반응을 자극할 수 있는, 예를 들어 임의의 소스로부터의 독제거된 지질 A 및 지질 A의 비독성 유도체, 사포닌 및 기타 제제와 같은(이에 제한되지 않음) 애쥬번트 또는 면역자극제를 포함할 수 있다.
일 양태에서, 조성물은 TH1 타입 반응을 자극할 수 있는 애쥬번트를 포함한다.
높은 수준의 Th1-타입 사이토카인은 제공된 항원에 대한 세포 매개 면역 반응의 유도를 선호하는 반면, 높은 수준의 Th2-타입 사이토카인은 항원에 대한 체액 면역 반응의 유도를 선호하는 경향이 있다.
Th1 및 Th2-타입 면역 반응의 구별은 절대적이지 않다. 실제적으로, 개개인은 주로 Th1 또는 주로 Th2인 것으로 기술되는 면역 반응을 지지할 것이다. 그러나, 종종 편리하게는 모스만(Mosmann) 및 코프만(Coffman)에 의한 무린 CD4+ve T 세포 클론에 기술된 것의 측면에 사이토카인의 패밀리를 고려한다[Mosmann, T.R. and Coffman, R.L.(1989) TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Review of Immunology, 7, p145-173]. 일반적으로, Th1-타입 반응은 T-림프구에 의한 INF-γ 및 IL-2 사이토카인의 생산과 관련된다. Th1-타입 면역 반응의 유도와 종종 직접적으로 관련된 다른 사이토카인은 T-세포, 예를 들어 IL-12에 의해 생산되지 않는다. 반대로, Th2-타입 반응은 IL-4, IL-5, IL-6, IL-10의 분비와 관련된다.
주로 Th1 반응을 촉진시키는 적절한 애쥬번트 시스템은 모노포스포릴 지질 A 또는 이의 유도체, 특히 3-데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A를 포함한다. 장내세균 지질다당류(LPS)가 면역 시스템의 강력한 자극제인 것으로 오래 알려져 있지만 애쥬번트에서 이의 사용이 이의 독성 효과에 의해 단명되었다. 환원-말단 글루코사민으로부터 코어 탄수화물 군 및 포스페이트의 제거에 의해 생산된 LPS의 비독성 유도체, 모노포스포릴 리피드 A(MPL)는 리비(Ribi) 등의 문헌[1986, Immunology and Immunopharmacology of bacterial endotoxins, Plenum Publ. Corp., NY, p407-419]에 기술되어 있으며, 하기 구조를 갖는다:
MPL의 추가적인 비독성화된 버젼은 디사카라이드 주쇄의 3-위치로부터 아실 사슬의 제거에 의해 유도되며, 소위 3-O-데아실화된 모노포스포릴 리피드 A (3D-MPL)로 불린다. 이는 디포스포릴 리피드 A 및 이의 3-O-데아실화된 변형체의 제법이 기술된 본원의 참고문헌 GB2122204B에 교시된 방법에 의해 정제되고 제조될 수 있다.
일 양태에서, 3D-MPL은 직경이 0.2㎛ 미만인 소입자를 갖는 에멀션 형태로 존재하며, 이의 제조 방법은 WO94/21292에 기술되어 있다. 모노포스포릴 리피드 A 및 계면활성제를 포함하는 수성 제형은 WO9843670A2에 기술되어 있다.
본 발명의 조성물중에 제형화되는 박테리아 리포폴리사카라이드 유래된 애쥬번트는 박테리아 공급원으로부터 정제되고 처리될 수 있거나, 대안적으로 이들은 합성될 수 있다. 예를 들어, 정제된 모노포스포릴 리피드 A는 문헌 [Ribi et al 1986 (이상 참조)]에 기술되어 있으며, 살모넬라 sp.로부터 유래된 3-O-데아실화된 모노포스포릴 또는 디포스포릴 리피드 A는 GB2220211 및 US4912094에 기술되어 있다. 기타 정제되고 합성된 리포폴리사카라이드는 문헌 [Hilgers et al., 1986, Int. Arch. Allergy. Immunol., 79(4):392-6; Hilgers et al, 1987, Immunology, 60(l):141-6; and EP O 549 074 B1]에 기술되어 있다. 일 양태에서, 박테리아 리포폴리사카라이드 애쥬번트는 3D-MPL이다.
따라서, 본 발명에 사용될 수 있는 LPS 유도체는 LPS 또는 MPL 또는 3D-MPL의 구조와 유사한 면역자극제이다. 본 발명의 또 다른 양태에서, LPS 유도체는 아실화된 모노사카라이드일 수 있으며, 이는 상기 구조의 MPL의 하위부에 속한다.
사포닌은 문헌 [Lacaille-Dubois, M and Wagner H. (1996. A review of the biological and pharmacological activities of saponins. Phytomedicine vol 2 pp 363- 386)]에 교시되어 있다. 사포닌은 식물 및 해양 동물계에 널리 분포된 스테로이드 또는 트리테르펜 글리코시드이다. 쉐이킹시 포말이 형성되는, 물중의 콜로이드 용액을 형성하고, 콜레스테롤을 침전시키기 위한 사포닌이 주목받는다. 사포닌이 세포 막에 밀접하게 위치하는 경우, 이들은 막에 포어형 구조를 형성시켜, 막이 터지게 한다. 적혈구의 용혈은 이러한 현상의 예이며, 이는 모든 사포닌이 아닌 특정한 사포닌의 특성에 해당한다.
사포닌은 전신 투여용 백신에 애쥬번트로서 공지되어 있다. 개별적 사포닌의 애쥬번트 및 용혈 활성은 당해분야에서 광대하게 연구되어 왔다 (Lacaille-Dubois and Wagner, supra). 예를 들어, Quil A (사우스 아메리카 나무 퀴라자 사포나리아 몰리나의 껍질로부터 유래됨), 및 이의 분획물은 문헌 [US 5,057,540 and "Saponins as vaccine adjuvants", Kensil, C. R., CritRev Ther Drug Carrier Syst, 1996, 12 (1-2):1-55; and EP 0 362 279 B1]에 기술되어 있다. 미립자 구조 소위, Quil A의 분획물을 포함하는 면역 자극 컴플렉스 (ISCOMS)는 용혈성이며, 백신 제조에 사용되었다 (Morein, B., EP 0 109 942 Bl; WO 96/11711; WO 96/33739). 용혈성 사포닌 QS21 및 QS17 (Quil A의 HPLC 정제된 분획)은 유효한 전신 애쥬번트로서 기술되어 있으며, 이의 제조 방법은 US Patent No.5,057,540 및 EP 0 362 279 B1에 기술되어 있다. 전신 백신화에 사용되는 기타 사포닌은 기타 다른 종 예컨대, 집소필라 (Gypsophila) 및 사포나리아 (Saponaria)로부터 유래된다 (Bomford et al, Vaccine, 10(9):572-577, 1992).
개선된 시스템은 비독성 리피드 A 유도체 및 사포닌 유도체의 혼합물, 특히 WO 94/00153에 기술된 바와 같이 QS21과 3D-MPL의 혼합물을 포함하거나, 덜 반응성인 (reactogenic) 조성물을 포함하며, 여기서 QS21은 WO 96/33739에 기술된 바와 같이 콜레스테롤로 켄칭된다. 한 양태에서, QS21과 3D MPL의 혼합물이 본 발명에 사용된다.
한 양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 애쥬번트는 QS21 및 콜레스테롤과 3D MPL을 포함하는 리포좀 제형을 포함한다.
수중유 에멀션중에 QS21 및 3D-MPL을 포함하는 특히 유효한 애쥬번트 제형은 WO 95/17210에 기술되어 있으며, 본 발명의 사용에 적합하다.
따라서, 본 발명의 한 구체예에서, 비독소화된 리피드 A 또는 리피드 A의 비독성 유도체로 애쥬번트 처리된 본 발명의 VZV 항원 또는 유도체를 포함하는 조성물이 제공된다. 일 양태에서, 조성물은 모노포스포릴 리피드 A 또는 이의 유도체로 애쥬번트 처리된다.
일 양태에서, 조성물은 추가적으로, 사포닌을 포함하며, 일 양태에서 이는 QS21이며, 또 다른 양태에서는 WO96/33739에 기술된 바와 같이 콜레스테롤로 켄칭된 QS21이다.
본 발명의 면역원성 조성물은 선택적으로 수중유 에멀션을 포함하며, 이는 상기 기술된 바와 같이 QS21 및/또는 3D MPL과 같은 기타 애쥬번트와 혼합되어 사용될 수 있다. 수중유 에멀션을 포함하는 애쥬번트 제형은 본원에 참고문헌으로 인용된 WO9911241 및 WO9912565에 기술되어 있다.
대안적인 애쥬번트는 비메틸화된 CpG 디누클레오티드 ("CpG")이다. CpG는 핵산에 존재하는 시토신-구아노신 디누클레오티드 모티프의 약어이다. CpG 올리고누클레오티드는 WO 96/02555 및 EP 468520에 기술되어 있다.
일 양태에서, 본원에 기술된 본 발명의 애쥬번트의 임의 혼합물 (선택적으로 수중유 에멀션을 갖는 QS21 또는 콜레스테롤 +3DMPL로 켄칭된 QS21)은 gE 또는 이의 면역원성 유도체와 함께 사용되며, 감약된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV와 동시 투여 또는 연속 투여에 사용된다.
본 발명은 또한, 대상포진에 대한 면역 반응을 유도하기에 적합한 키트를 생성하는 방법으로서, 본 발명의 VZV 항원 제조물과 애쥬번트 또는 애쥬번트 혼합물을 함께 혼합시키고, 키트에서 감약된 생 VZV와 혼합시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
VZV 항원의 양은 전형적 백신에서 현저한 부작용이 없는 면역보호성 반응을 유도하는 양으로서 선택된다. 이러한 양은 어떠한 특이적 면역원이 사용되는지, 어떻게 존재하는지에 따라 다양하다. 일반적으로, 각 투여량은 1-1000㎍의 단백질 예컨대, 2-100 ㎍, 또는 5-60 ㎍의 단백질을 포함할 것이다. gE가 사용되는 경우, 일 양태에서, 25-lOO㎍의 gE가 인간에 사용될 수 있으며, 예컨대, 40-100㎍의 gE가 인간에 사용될 수 있으며, 일 양태에서, 약 25㎍, 약 50㎍ 또는 약 lOO㎍의 gE, 적합하게는 25㎍, 50㎍ 또는 lOO㎍의 gE가 사용된다. OKA 균주에 있어서는, 예를 들어, 적합한 용량은 500 - 50000 pfu/0.5 ml, 예컨대, 2000 - 6000 pfu/0.5 ml이며, 예를 들어, GSK 바릴릭스 Oka (GSK Varilrix Oka) 균주의 적합한 용량은 투여량당 6000-25,000, 예를 들어, 10,000 pfu/투여량이다. 더 높은 투여량 예컨대, 30,000 pfu, 40000 pfu, 50,000 pfu 60,000 pfu, 70000 pfu, 80000 pfu, 90000 pfu 또는 심지어, 100000 pfu가 사용될 수 있다.
특정 백신에 대한 최적의 양은 피검체에서 적합한 면역 반응의 관찰을 포함하는 표준 연구에 의해 확인될 수 있다. 초기 백신화 후, 피검체는 적당한 간격을 두고 1회 또는 수차례의 부스터 면역화 처리될 수 있다.
본 발명의 조성물(들)은 예를 들어, 국소, 경구, 비강, 점막, 정맥내, 피부내, 복강내, 경피내 및 근내 투여를 포함하는 임의의 적합한 투여 방식을 위해 제형화될 수 있다. 일 양태에서, OKA 균주는 경피내 전달에 의해서 전달된다.
본 발명의 면역원성 조성물은 선택적으로 애쥬번트 및/또는 기타 적합한 담체와 함께 백신 조성물중에 사용될 수 있다.
본 발명의 VZV 항원 및 감약된 VZV는 조성물중에 함께 사용되거나, 별도로 프라임 부스트 요법으로 동시에 또는 연속적으로 사용되어 VZV에 대한 면역 반응을 촉발시킬 수 있다. 동시적 또는 연속적 전달에 있어서, 백신 조성물은 순차적으로 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 감약된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV을 전달한 후 VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체를 전달한다. 또 다른 구체예에서, VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체를 전달한 후 감약된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV를 전달한다.
본 발명은 또한, 대상포진에 걸릴 위험이 있는 개체에 감약된 생 VZV 및 VZV 항원을 연속적으로 또는 동시에 전달하는 것을 포함하여, 대상포진 및/또는 포진후 신경통의 중증화를 예방하고/거나 감소시키는 방법에 관한 것이다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 감약된 생 VZV 및 VZV 항원을 대상포진에 걸릴 위험성이 있는 개체에 연속적으로 또는 동시에 전달하는 것을 포함하여, 대상포진 및/또는 포진후 신경통의 중증화를 예방하고/거나 감소시키는 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 프라임 부스트 요법에 관한 것으로서, 여기서 VZV 항원, 일 양태에서는, 애쥬번트 처리된 항원가 먼저 전달된 후, 면역계가 감약된 VZV의 전달로 부스팅된다.
인간에서 프라임 부스트 요법은 일 양태에서, QS21 (예를 들어, 상기 기술된 바와 같이 콜레스테롤로 켄칭된 QS21) 및 3D-MPL로 애쥬번트 처리된 25-100㎍의 gE, 일 양태에서, 40-100㎍의 gE , 예컨대, 50 또는 약 50㎍의 gE, 또는 이의 면역원성 유도체로 프라이밍시키고, VZV의 OKA 균주로 부스팅시키는 것을 포함한다.
프라임 부스트 요법이 이용되는 경우, 또는 다중 백신화 요법이 이용되는 경우, 2, 3, 4 또는 그 이상의 면역화가 사용될 수 있다. 프라임 부스트에 적합한 요법은 개별적 면역화간의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개월을 포함한다.
프라임 부스트 스케쥴은 일 양태에서는, VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체, 적합하게는 애쥬번트 처리된 VZV 항원 또는 유도체를 0개월째에 전달하고, 2M에서 감약된 생 VZV로 부스팅하는 것을 포함한다.
대안적인 전달 스케쥴은 0 및 2개월에 두개의 개별 성분 모두 (VZV 항원 또는 유도체 및 감약된 생 VZV)를 동시에 전달하는 것이다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 감약된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV 및 VAV 항원을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 감약된 생 VZV/불활성화된 전 VZV 및 VZV 항원을 혼합시키는 것을 포함하여, 면역원성 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 대상포진을 예방하기 위한 VZV 항원과의 혼합 백신을 제조하는데 있어서 감약된 생 VZV 균주의 용도, 및 대상 포진을 예방하기 위한 감약된 생 VZV 균주와의 혼합 백신의 제조에 있어서 VZV 항원의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제 2 양태에서, gE 항원, 또는 이의 면역원성 유도체 또는 면역원성 단편은 애쥬번트와 함께 사용되어 면역원성 조성물 또는 백신을 제공할 수 있다. 즉, gE 항원 또는 이의 면역원성 유도체 또는 면역원성 단편은 감약된 생 균주 또는 불활성화된 전 균주의 부재하에 백신화 스케쥴에 사용될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 제 2 양태는 TH1-애쥬번트와 혼합되는, gE 또는 이의 면역원성 유도체 또는 면역원성 단편을 포함하는 면역원성 조성물 또는 백신에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 대상포진 재활성화 및/또는 포진후 신경통을 예방하거나 완화시키기 위한 약제의 제조에서, TH1-애쥬번트와 함께 혼합되는 gE 또는 이의 면역원성 유도체 또는 면역원성 단편을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
gE에 있어서 용어 "면역원성 유도체"는 이러한 유도체 예컨대, gE의 단편을 수득하기 위한 방법과 함께 상기 기술된 바와 같다. 본원에 기술된 바와 같은 면역원성 단편은 인간으로의 투여 후, VZV에 대한 면역 반응을 유도할 수 있는 능력을 보유하는 면역원성 유도체이다.
본 발명의 일 양태에서, C 말단 절두물을 갖는 gE 절두물이 사용된다.
일 양태에서, 절두물은 카르복시 종결 말단에서 전체 아미노산 잔기의 4 내지 20%가 제거된 것이다.
일 양태에서, gE는 카르복시 말단 앵커 영역 (적합하게는, 야생형 서열의 아미노산 약 547-623)이 결여된 것이다.
일 양태에서, gE는 본원의 도 1의 서열을 갖는 절두된 gE이며, 본원에 참고문헌으로 인용된 바이러스 리서치 (Haumont et al VoI 40, 1996 p 199 - 204)에 기재된 바와 같다.
다르게 언급되지 않는 한, gE는 절두된 gE, 또는 gE의 기타 단편 또는 유도체를 포함한다.
본 발명의 추가적 양태에서, 조성물은 전장 gE를 포함한다.
또 다른 양태에서, gE 또는 이의 유도체 또는 단편은 동결건조된다. 또 다른 양태에서, gE 또는 이의 유도체 또는 단편은 전달 전에 애쥬번트 (예컨대, QS21, 콜레스테롤 및 3D MPL을 함유하는 애쥬번트)를 함유하는 용액중에 재구성된다.
한 구체예에서, 조성물 또는 백신은 gE 및 TH-1 애쥬번트를 포함하며, IE63 항원 또는 이의 부분은 포함하지 않는다. 일 구체예에서, 조성물 또는 백신은 gE 및 TH-1 애쥬번트를 포함하며, 임의의 기타 VZV 항원은 포함하지 않는다. 일 구체예에서, 조성물 또는 백신은 gE 및 TH-1 애쥬번트를 포함하며, 기타 바이러스 항원은 포함하지 않는다.
일 양태에서, gE 또는 이의 면역원성 단편은 융합 단백질 형태로 존재하지 않는다.
일 양태에서, 조성물 또는 백신은 실질적으로, QS21, 절두된 VAV gE 항원 및 콜레스테롤 및 3D-MPL을 포함하는 리포좀으로 이루어진다.
일 양태에서, 조성물 또는 백신은 3D-MPL, QS21, 절두된 VZV gE 항원, 콜레스테롤을 포함하는 리포좀 및 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진다.
조성물은 대상포진 재활성화 및/또는 포진후 신경통을 예방하거나 완화하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
조성물 또는 백신은 적합하게는, 50세 이상의 군집에 사용된다. 적합하게는, 군집은 55, 60, 65, 70, 75, 80 또는 80세 초과의 군집이다. 적합하게는, 군집은 50-70세이다.
일 양태에서, 개체의 군집은 수두에 걸렸거나, 생 바리셀라 백신을 접종했던 개체이다.
이와 같이, 본 발명은 50세 초과의 군집에서 대상포진 재활성화 및/또는 포진후 신경통을 예방하거나 완화하기 위한 약제의 제조에서 상기 기술된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.
이와 같이, 본 발명은 본 발명의 조성물을 필요로 하는 개체에 이를 전달하는 것을 포함하여, 대상포진 재활성화 및/또는 포진후 신경통을 예방하거나 완화하기 위한 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명의 제 1 및 제 2 양태의 조성물은 바리셀라 조스터 바이러스가 재활성화되지 않았던 개체에 사용된다.
조성물은 본 발명의 제 1 양태에 대해 상기 요약된 바와 같은 투여량 및 전달 경로로 이용될 수 있다. 특히, gE 항원의 양은 전형적인 백신에서 현저한 부작용이 없는 면역보호성 반응을 유도하는 양으로서 선택된다. 이러한 양은 어떤 특이적 면역원이 사용되는지 그리고, 어떻게 존재하는지에 따라 다양해질 것이다. 일반적으로, 각 투여량은 1-1000㎍의 단백질, 예컨대, 2-100 ㎍, 또는 5-60 ㎍의 단백질을 포함할 것으로 예상된다. gE가 사용되는 경우, 적합하게는 25-1OO㎍의 gE가 사용되며, 일 양태에서는, 40-lOO㎍의 gE, 예컨대, 약 25㎍, 50㎍ 또는 약 lOO㎍의 gE, 적합하게는, 25㎍, 50㎍ 또는 1OO㎍의 gE가 사용된다. 특정 백신에 대한 최적의 양은 피검체에서의 적당한 면역 반응을 관찰하는 것을 포함하는 표준 연구에 의해 확인될 수 있다. 초기 백신화 후, 피검체의 적당한 간격을 두고 1회 또는 수차례의 부스터 면역화 처리될 수 있다.
일 양태에서, gE 및 애쥬번트 조성물 또는 백신은 1회 투여 전달 요법에 이용된다. 일 양태에서, gE 및 애쥬번트 조성물 또는 백신이 2회 투여 전달 요법에 이용된다.
일 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 백신은 투여 사이에 2개월 간격을 둔 2회 투여 요법에 이용된다.
일 양태에서, TH-1 애쥬번트는 본 발명의 제 1 양태에 대해 것과 동일한 애쥬번트이다. 특히, 예를 들어, WO94/00153에 기술된 바와 같은 3D MPL 및 QS21의 혼합물이 사용될 수 있거나, WO96/33739 및 US6846489에 기술된 바와 같은 QS21이 콜레스테롤로 켄칭된 덜 반응원성 조성물이 사용될 수 있다. WO 95/17210에 기술된 바와 같이, 대안적인 애쥬번트가 수중유 에멀션중의 QS21 및 3D-MPL을 포함한다.
일 양태에서, 제형은 3D MPL 및 QS21과 혼합된 예를 들어, 도 1에 제공된 바와 같은 VZV gE 항원의 C 말단 절두물을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 백신 조성물의 즉석 제조에 적합한 상기 기술된 바와 같은 개별 성분, TH-1 애쥬번트 및 gE 항원 또는 이의 면역원성 단편을 포함하는 키트에 관한 것이다. 일 양태에서, 양 두 성분은 액체이다. 일 양태에서, 한 성분은 동결건조된 것이고, 다른 성분과 재구성되기에 적합하다. 일 양태에서, 키트는 도 1의 서열을 갖는 gE 항원, 및 QS21을 포함하는 애쥬번트, 및 콜레스테롤 및 3D MPL을 포함하는 리포좀을 포함한다.
백신 제조물은 일반적으로 문헌 [New Trends and Developments in Vaccines, Voller et al. (eds), University Park Press, Baltimore, Maryland, 1978]에 기술되어 있다.
본 발명의 양태를 하기를 포함한다:
A. 감약된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV와 함께 VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체를 포함하는 면역원성 조성물.
B. VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체를 감약된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV와 함께 포함하는 면역원성 조성물을 개체에 전달하는 것을 포함하여, 대상포진 및/또는 포진후 신경통 (PHN)의 중증화를 예방하고/거나 감소시키는 방법.
C. VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체 및 감약된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV를 개체에 연속적으로 또는 동시에 전달하는 것을 포함하여, 대상포진 및/또는 포진후 신경통 (PHN)의 중증화를 예방하고/거나 감소시키는 방법.
D. C 단락에 있어서, VZV 항원이 감약된 생 VZV가 전달되기 전에 전달되는 방법.
E. C 단락에 있어서, VZV 항원이 감약된 생 VZV가 전달되기 전에 전달되는 방법.
F. C 단락에 있어서, VZV 항원이 감약된 생 VZV와 함께 동시에 바람직하게는, 환자의 양 팔에 각각 전달되는 방법.
G. 감약된 VZV 또는 불활성화된 전 VZV, 및 별도로 VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체를 포함하는 키트로서, 이들 성분들이 동시 전달 또는 순차적 전달에 적합하거나, 전달 전에 단일 조성물로서 혼합되기에 적합한 키트.
H. 감약된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV와 VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체를 혼합시키는 것을 포함하여, 면역원성 조성물을 제조하는 방법.
I. 대상포진 및/또는 포진후 신경통의 중증화를 예방하고/거나 감소시키는 면역원성 조성물의 제조시 감약된 생 VZV 균주의 용도로서, 감약된 생 VZV 균주가 VZV 항원 또는 이의 면역원성 단편과 함께 사용되는 용도.
J. 대상포진 및/또는 포진후 신경통의 중증화를 예방하고/거나 감소시키는 면역원성 조성물의 제조시 불활성화된 전 VZV 균주의 용도로서, 불활성화된 전 VZV 균주가 VZV 항원 또는 이의 면역원성 단편과 함께 사용되는 용도.
K. 대상포진 및/또는 포진후 신경통의 중증화를 예방하고/거나 감소시키는 면역원성 조성물의 제조시 VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체의 용도로서, VZV 항원이 감약된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV 균주와 함께 사용되는 용도.
L. 단락 I 내지 K중 어느 한 단락에 있어서, 항원 또는 이의 유도체가 VZV 균주의 전달 전에 프라임 부스트 방법으로 전달되는 용도.
M. 단락 I 내지 K중 어느 한 단락에 있어서, 항원 또는 이의 유도체가 VZV 균주의 전달 후에 프라임 부스트 방법으로 전달되는 용도.
N. 단락 I 내지 K중 어느 한 단락에 있어서, 항원 또는 이의 유도체가 VZV 균주와 동시에 전달되는 용도.
O. 단락 I 내지 K중 어느 한 단락에 있어서, 항원 또는 이의 유도체가 VZV 균주와 혼합되어 전달되는 용도.
P. 단락 A 내지 O중 어느 한 단락에 있어서, 감약된 생 VZV 균주가 OKA 균주인 용도, 방법, 키트 또는 조성물.
Q. 단락 A 내지 O중 어느 한 단락에 있어서, VZV 항원이 gE 항원 또는 이의 면역원성 유도체인 용도, 방법, 키트 또는 조성물.
R. 단락 A 내지 Q중 어느 한 단락에 있어서, VZV 항원이 TH1 유형 반응을 자극할 수 있는 애쥬번트와 함께 전달되는 용도, 방법, 키트 또는 조성물.
본 방법은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1
3개의 실험 군을 본 발명의 두 양태를 연구하기 위해 준비하였다:
| 기간 | ||
| 1 | 50㎍ gE + 애쥬번트 AS1 (MPL®/QS21) | 0, 2 달 |
| 2 | OKA 균주 (바릴릭스(VarilrixTM)) ~ 10,000 pfu/투여량 | 0, 2 달 |
| 3 | 50㎍ gE + 애쥬번트 AS1 군 (1)과 바릴릭스 (2)의 동시 투여 | 0, 2 달 |
MPL® = 3D-MPL
사용된 gE는 도 1에 도시된 바와 같은 절두된 gE일 수 있다.
바릴릭스TM는 시중에서 입수가능한 OKA 균주이다.
상기 프로토콜에 따라 백신접종할 지원자 (예를 들어, 50-70대의 그룹당 50명)를 선택하고, 결과는 예를 들어, 당해분야에 널리 공지된 세포내 염색 (ICS, Roederer et al. 2004 Clin. Immunol. 110: 199) 또는 ELISA 기법에 의해 각각 세포 매개된 면역성 및 항체 반응을 측정함으로써 평가될 수 있다.
특이적 세포-매개된 면역성은 예를 들어, 환자 PBMC와 바리셀라-조스터 바이러스 추출물 및 특이적 VZV 항원 또는 펩티드 gE, IE63 및 IE62를 실험관내 인큐베이션시킴으로써 평가될 수 있다. 분석은 예를 들어, 하기 수준으로 수행될 수 있다:
a. 림프구 증식 (자극 지수 [SI]로 나타낸 데이타): GM, GM 배수 증가 및 반응율 %
b. ICS (세포내 사이토킨 염색)에 의한 INFγ 또는 IL2 또는 TNFα, 또는 CD4 및 CD8 세포에 의한 CD 40L 발현의 분석: GM, GM 배수 증가 및 반응율%
효율은 백신접종전 수준과 비교한 CMI에서의 현저한 증가 및/또는 항체 반응을 조사함으로써 평가될 수 있다.
기타 항원의 효율 또는 방법은 이들 기법 또는 유사한 기법을 사용하여, 백신접종전과 백신접종후의 수준을 비교함으로써 평가될 수 있다.
실시예 2
실시예 1의 실험은 하기와 같이 상이한 연령대의 지원자로 수행될 수 있다.
군 A 18-30세, gE AS1
군 B 18-30세, 바릴릭스 OKA 균주와 동시에 전달된 gE
군 C 50-70세, 바릴릭스 OKA 균주만 전달
군 D 50-70세, gE AS1
군 E 50-70세, 바릴릭스 OKA 군주와 동시에 전달된 gE
백신접종 스케쥴은 다음과 같다:
애쥬번트 AS1은 콜레스테롤로 켄칭된 형태의 QS21 및 3D MPL을 포함하며, 본원에 참고문헌으로 인용된 WO9633739에 기술된 바와 같이 제조하였다. 특히, AS1 애쥬번트는 WO9633739의 실시예 1.1에 따라 실질적으로 제조하였다. 애쥬번트는 차례로, 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC), 콜레스테롤 및 3D MPL [lOOO㎍ DOPC, 250㎍ 콜레스테롤 및 50㎍ 3D MPL, 이들 각각은 백신 투여량당 제공된 값], QS21 [50㎍/투여량], PBS 및 0.5ml가 되게 하는 물을 포함하는 리포좀을 포함한다.
MPL을 함유하는 리포좀의 제조 방법에 있어서, DOPC (디올레일 포스파티딜콜린), 콜레스테롤 및 MPL을 에탄올중에 용해시켰다. 액체 필름을 진공하에 용매 증발에 의해 형성시켰다. pH 6.1의 인산염 완충제 염수 또는 PBS (9 mM Na2HPO4, 41 mM KH2PO4, 100 mM NaCl)를 첨가하고, 혼합물을 사전균질환시키고, 15,000 psi (20회)에서 미세유동화시켰다. 이는 리포좀을 생성시켰으며, 이러한 리포좀은 무균 영역 (클래스 100)에서 0.22㎛ 막을 통해 멸균 여과시켰다. 그 후, 멸균 생성물을 멸균 유리 용기에 분포시키고, 냉온 (+2 내지 +8℃)에서 저장하였다. 이러한 방식으로, 생성된 리포좀은 막중에 MPL을 함유한다 (WO9633739의 "MPL in" 구체예).
도 1의 절두된 gE를 표준 기법을 이용하여 CHO K1 세포에서 발현시키고, 순서대로 음이온 교환 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 이온교환 크로마토그래피, 정용여과 및 나노여과, 이어서 0.22㎛ 필터를 통한 여과에 의해 정제하였다.
특히, 하기 단계가 gE의 정제에 사용되었다.
제 1 단계: 음이온 교환 크로마토그래피
gE (약 30 mg/l)을 함유하는 배양 상청액을 세포 현탁액의 정화직후 또는 4℃에서의 해동후에 정제하였다. 20리터 카보이로 이동시킨 후, 상청액의 pH를 6으로 조절하였다. Q 세파로오스 XL 수지를 함유하는 크로마토그래피 칼럼상에서 실온하에 포획 단계를 수행하였다. 수산화나트륨으로 소독한 후, 칼럼을 포획 완충제 (피페라진 20mM pH6)로 처리하였다. 그 후, 상청액을 칼럼상에 로딩시키고, 칼럼을 균질화 완충제 및 피페라진 20 mM + NaCl 150 mM (pH 6)의 용액으로 세척하였다. 그 후, gE를 함유하는 분획물을 피페라진 20 mM + NaCl 150 mM (pH 6)의 용액으로 용출시켰다.
제 2 단계: 소수성 상호작용 크로마토그래피
이러한 크로마토그래피 단계는 토요펄 부틸-650M 수지 (Toyopearl butyl-650 M resin (Tosoh Biosep))상에서 실온하에 수행하였다. Q 세파로오스 XL 단계에서 20mM 피페라진 + 250mM NaCl로 용출시킨 분획물을 암모니아 설페이트중에 1M이 되게 하고, pH를 7.5로 조절하였다. 수산화나트륨으로 소독하고, 이러한 분획물을 로딩하기 전에, 칼럼을 포획 완충제 (50 mM KH2PO4 + 1M 암모늄 설페이트 pH 7.5)중에 처리하였다. 로딩 후, 칼럼을 완충제 50 mM KH2PO4 + 100 mM (NH4)2SO4 pH 7.5로 세척하였다. gE를 완충제 50 mM KH2PO4 + 25 mM (NH4)2SO4 pH 7.5로 용출시켰다.
제 3 단계 : 부동화된 금속 이온에 대한 친화성 크로마토그래피
본 크로마토그래피 단계는 주위 온도에서 킬레이팅 세파로스 패스트 플로우(Chelating Sepharose Fast Flow) 수지 상에서 수행되었다. 상기 수지를 니켈 설페이트 용액(1%) 및 세척에 의해 제거되는 과량의 비결합 이온(Ni)을 적용시킴으로써 금속 이온(Ni)으로 포화시켰다. 소수성 상에 50mM KH2PO4 + 25mM(NH4)2SO4, pH 7.5에서 용출되는 gE 분획을 0.5M NaCl에 대해 구성하고, pH 7.5로 조절하였다.
위생처리 후, 칼럼을 감지 완충액(capture buffer)(50mM KH2PO4 + 0.5M NaCl, pH 7.5) 중에서 평형화시켰다. gE 용액을 칼럼 상에 적재한 후, 50mM KH2PO4 + 0.5M NaCl, pH 5.6의 용액으로 세척하였다. 이후, gE를 50mM 나트륨 아세테이트 + 0.5 M NaCl, pH 5의 완충액으로 용출시키고, 트리스 1M 용액, pH 9.5로 중화시켰다.
제 4 단계 : 정용여과(diafiltration)
완충액 교체 및 이전 단계에서의 pH 5에서 용출된 gE 분획으로부터의 염의 제거를 접선방향 한외여과에 의해 수행하였다. 이 단계는 주로 +4℃에서 수행하였다.
상기 한외여과는 펠리콘2 미니-카세트 하우징(Pellicon2 mini-cassette housing)(카달로그. XX42PMINI)에 위치한 제한된 명목상 분자량 및 0.1m2의 표면적의 재생된 셀룰로오스의 10kDa 펠리콘2 미니 막(카달로그:P2C010C01)이 장착된 밀리포어 프로플럭스 M12 시스템(Millipore Proflux M12 system)에 의해 수행되었다.
물로 헹구고, 수산화나트륨으로 위생처리한 후, 막을 지닌 전체 시스템을 2리터의 개질된 PBS 완충액(=8.1mM Na2HPO42H2O, 1.47mM KH2PO4, 137mM NaCl, 2.68mM KCl, pH 7.2)으로 헹군 후, pH 값이 투과물 중에서 7.2에 도달될 때까지 2리터의 동일한 완충액으로 평형화시켰다.
막의 투과성 측정을 확인하였다. 막에 대한 무결성 시험을 정용여과 단계 전 및 말기에 1bar 이하의 압력 하에 상기 시스템을 둠으로써 수행하였다. 상기 막을 일 주일의 간격으로 2회 사용한 경우, 무결성은 3회 시험될 것이다(각 한외여과 전에 1회씩, 그리고 제 2 여과 후 1회). 5분에 걸쳐 기록된 압력 손실이 0.1bar 미만일 경우, 막은 완전한 것으로 간주된다.
친화성 단계에서 pH 5에서 용출된 gE 분획의 농도를 280nm에서 광학 밀도를 측정함으로써 평가하였다. 280nm에서의 흡광도와 마이크로BCA에 의한 gE의 단백질 농도 간의 상관관계가 1 OD280 = 1.75mg/ml으로 고정되었다.
gE를 함유하는 용액을 10배 부피의 개질된 PBS 완충액(=8.1mM Na2HPO42H2O, 1.47mM KH2PO4, 137mM NaCl, 2.68mM KCl, pH 7.2)에 대해 정용여과하였다. 압력 조건을 정용여과 기간이 약 1.5 내지 2시간(투과물 유속: 대략 60ml/min)이 되도록 설정하였다. 이후, 정용여과 잔류물을 회수하고, 기준선 OD280를 기초로 하여 막을 개질된 PBS로 헹구어 0.4mg/ml의 대략적인 최종 농도를 얻었다.
제 5 단계 : 나노여과
본 후속 단계는 보유에 의해 15nm 초과의 직경을 갖는 바이러스를 제거하는 것을 가능하게 한다. 이 단계를 주로 +4℃에서 수행하였다.
나노여과는 PLANOVA 15N 필터(평균 공극 크기 15nm; 여과 표면적 0.12m2(ASAHI 카달로그: 15NZ-120)) 상에서 수행하였다. 0.45bar의 일정 압력 하에서, gE 용액을 막에 여과시키고, 제거된 바이러스를 갖는 다른 측 상에서 회수하였다.
파이프 및 하우징(칼럼 XK50)을 NaOH 0.5M의 용액으로 2시간 동안 위생처리하였다. 이후, 전부를 헹구고, pH 값이 7.2에 도달될 때까지 개질된 PBS 완충액(정용여과에 대해서와 같은 완충액)으로 중화시켰다.
케이싱 아래에 나노필터 PLANOVA 15N(공급 측)을 고정시킨 후, 필터를 헹구고, 개질된 PBS 용액으로 평형화시켰다.
gE 용액을 함유하는 정용투과 잔류물을 먼저 0.22㎛(미니 클렌팍 OU 아크로팍20(mini kleenpak OU Acropak20), 여과되어야 하는 용적에 따름)을 통해 먼저 예비 여과시킨 후, PLANOVA 15N 상에서 0.45bar의 일정한 압력에서 나노여과시켰다. 나노여과 말기에, 여액을 충분한 용적의 개질된 PBS로 헹구어 약 0.3mg/ml의 최종 벌크 농도를 얻었다.
끝으로, 막을 50ml의 개질된 PBS로 세척하였다. 용액을 잔류물 유출구를 통해 회수하였다.
이후, PLANOVA 15N 막 상에서의 무결성 시험을 하기와 같이 수행하였다:
- 제 1 시험은 가압(1.0kg/cm2) 하에 막을 두는 것과 기포의 형성을 관찰하는 것으로 이루어진다. 이 시험은 임의의 큰 스플릿을 검출한다.
- 제 2 시험: 금 입자의 제거(PARTICORPLANOVA-QCVAL4)는 막의 구조(거대 공극 및 모세관의 우수한 분포)를 확인시켜 준다.
백신 조성물
백신의 gE 성분은 50㎍의 gE 및 부형제인 염화나트륨, 염화칼륨, 제일인산칼륨, 제2인산나트륨 및 주사용 물 뿐만 아니라 AS1 애주번트를 포함하였다. 무기 염의 기능은 등장성 및 생리적 pH를 보장하는 것이다.
살균된 유리 용기에, 주사용 물, 농축된 인산염 완충 염수를 혼합하여 하기와 같은 성분 농도에 이르게 하였다:
| 성분 | 정량(투여당) |
| gE | 50㎍ |
| 염화나트륨(NaCl) 제이인산나트륨(NaH2PO4) 제일인산칼륨(KH2PO4) 염화칼륨(KCl) 주사용 물 | 1603㎍ 288㎍ 40㎍ 40㎍ 총량이 0.2mL가 되도록 |
용액을 30 내지 40분 동안 혼합하였다. pH를 체크하고, HCl 또는 NaCl 또는 적합한 것을 사용하여 7.2 ± 0.1로 조절하고, 추가의 10분 동안 교반하였다. 최종 벌크를 -20℃에서 폴리프로필렌 병에 저장하고, 충전을 위해 GSK Bio로 옮기었다. 백신을 3ml의 살균된 실리콘화된 유리 바이알(0.25ml/바이알)에 충전시키고, 회색의 클로로부틸 고무 마개로 막고, 중앙이 벗겨지는 알루미늄 캡(central tear-off aluminium cap.)으로 밀봉하였다. 이후, 조사되고, 승인된 바이알을 -20℃에서 저장하였다.
백신 투여
투여용 gE-AS1 백신을, 주입 직전(주입 전 최대 한시간)에 액체 항원 제제와 액체 AS1 애주번트와 혼합시킴으로써 수득하였다. OKA(바릴릭스(Varilrix)™)은 제조업자의 지시에 따라 제조되는 구입가능한 몫(lot)이다.
백신 제형은 하기와 같다:
백신 gE
제형 0.2ml 용적의 5㎍의 VZV(gE)
0.5ml 용적의 AS1
제출 액체 gE를 함유하는 유리 바이알
총 투여 용적* 0.7ml(재구성 후)
백신 희석제 포함 바릴릭스
제형 대략 104.0 pfu/투여
0.5ml 용적
제출 재구성을 위한 동결된 백신을 함유하는 유리 바이알
총 투여 용적* 0.5ml
gE AS1 성분을 근육내 주사에 의해 투여하였다.
바릴릭스 성분을 피하 주사에 의해 투여하였다.
결과 분석
임상 시험을 위한 준비시에 제출된 임상 시험 프로토콜이 임상 시험에서 수행되어야 하는 연구의 타입을 하기와 같이 개략적으로 서술하고 있다:
a. 림프구증식(자극 지수[SI]로서 표현되는 데이타): GM, VZV 용해물에 의한 자극 후, GM에 있어서의 증가 배수 및 반응물질의 %.
b. ICS(세포내 염색)에 의한 IFN 감마 및/또는 IL2, TNF 알파, CD40L, CD4 및 CD8의 반응: GM, VZV 용해물 및 gE, IE62 및 IE63 펩티드에 의한 자극 후, GM에 있어서의 증가 배수 및 반응물질의 %.
림프구증식
말초혈 항원 특이적 림프구는 시험관내에서 재자극되어 상응하는 항원과 함께 인큐베이팅되는 경우에 증식할 수 있다. 결과적으로, 항원 특이적 림프구의 양은 적정된 티미딘 혼입 검정을 계수함으로써 추정될 수 있다. 본 연구에서, VZV 단백질로부터 유래된 VZV 항원 또는 펩티드는 VZV-특이적 림프구를 재자극하기 위한 항원으로서 사용될 것이다. 결과는 자극 지수(SI)로서 표현될 것이며, 이는 항원-특이적 림프증식율과 바탕값의 림프증식율 간의 비에 상응한다.
사이토카인 유세포분류기(CFC)
말초혈 항원-특이적 CD4 및 CD8 T 세포는 시험관내에서 재자극되어 상응하는 항원과 함께 인큐베이팅되는 경우에 CD40L, IL-2, TNF 알파 및 IFN 감마를 발현시킬 수 있다. 결과적으로, 항원-특이적 CD4 및 CD8 T 세포는 세포의 페노타입 뿐만아니라 세포내 사이토카인 생성율을 표지하는 통상적인 면역형광법에 따라 유세포분류기에 의해 계수될 수 있다. 본 연구에서, VZV 단백질로부터 유래된 VZV 항원 또는 펩티드는 VZV-특이적 T 세포를 재자극하기 위한 항원으로서 사용될 것이다. 결과는 CD4 또는 CD8 T 세포 하위-모집단내 사이토카인-양성 CD4 또는 CD8 T 세포의 빈도수로서 표현될 것이다.
특이적 항체(항-VZV 및 항-gE)
VZV 및 gE에 대한 항체 수준은 전통적인 ELISA 검정을 사용하여 측정될 것이다.
실험 결과가 표 형식으로 기재된다. 도 2-6은 항체에 대한 그래프 형태(도 2-4, 표 1. 1a-c 참조) 및 CMI 반응(도 5 및 6 - 표 C1/gE 항원 또는 바릴릭스에 의한 "CD4 모두 이중" 시험, 평균값)으로 결과를 나타낸다.
체액 면역 반응
표 I. 1a VZV IGG 항체에 대한 양성혈청반응율 및 GMT
(면역원성에 대한 ATP 코호트)...............................
표 I. 1b VZV.GE 항체에 대한 양성혈청반응율 및 GMT
(면역원성에 대한 ATP 코호트)...............................
표 I. 1c IFA 항체에 대한 양성혈청반응율 및 GMT
(면역원성에 대한 ATP 코호트)...............................
표 I. 2b 각각의 백신접종후 시점에서 gE 항체 역가에 대한
양성혈청반응율(면역원성에 대한 ATP 코호트).................
표 I. 3a 각각의 백신접종후 시점에서 VZV 항체 역가에 대한 백신 반응
(면역원성에 대한 ATP 코호트)...............................
표 I. 3b 각각의 백신접종후 시점에서 gE 항체 역가에 대한 백신 반응
(면역원성에 대한 ATP 코호트)...............................
표 I. 3c 각각의 백신접종후 시점에서 IFA 항체 역가에 대한 백신 반응
(면역원성에 대한 ATP 코호트)...............................
표 I.1a VZV IGG 항체에 대한 혈청양성율 및 GMT(면역원성에 대한 ATP 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
GMC=모든 피검체 상에서 계산된 기하학적 평균 항체 농도
N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n/%=특정 범위내의 농도를 갖는 피검체의 수/백분율
95% Cl=95% 신뢰 간격; LL=하한치, UL=상한치
MIN/MAX=최소/최대
PRE=전-백신접종 용량 1
PI(M1)=후-백신접종 용량 1(1개월)
PI(M2)=후-백신접종 용량 1(2개월)
PII(M3)=후-백신접종 용량 2(3개월)
표 I.1b VZV.GE 항체에 대한 혈청양성율 및 GMT(면역원성에 대한 ATP 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
GMC=모든 피검체 상에서 계산된 기하학적 평균 항체 농도
N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n/%=특정 범위내의 농도를 갖는 피검체의 수/백분율
95% Cl=95% 신뢰 간격; LL=하한치, UL=상한치
MIN/MAX=최소/최대
PRE=전-백신접종 용량 1
PI(M1)=후-백신접종 용량 1(1개월)
PI(M2)=후-백신접종 용량 1(2개월)
PII(M3)=후-백신접종 용량 2(3개월)
표 I.1c IFA 항체에 대한 혈청양성율 및 GMT(면역원성에 대한 ATP 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
GMT=모든 피검체 상에서 계산된 기하학적 평균 항체 역가
N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n/%=특정 범위내의 농도를 갖는 피검체의 수/백분율
95% Cl=95% 신뢰 간격; LL=하한치, UL=상한치
MIN/MAX=최소/최대
PRE=전-백신접종 용량 1
PI(M1)=후-백신접종 용량 1(1개월)
PI(M2)=후-백신접종 용량 1(2개월)
PII(M3)=후-백신접종 용량 2(3개월)
표 I.2b 각 후-백신접종 시점에서 gE 항체 역가에 대한 혈청전환율(면역원성에 대한 ATP 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n/%=특정된 후백신접종 시점에서 혈청양성이 되는 초기 혈청음성 피검체의 수/백분율
95% Cl=95% 신뢰 간격; LL=하한치, UL=상한치
표 I.3a 각 후-백신접종 시점에서 VZV 항체 역가에 대한 백신반응(면역원성에 대한 ATP 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n/%=특정된 후백신접종 시점에서 혈청양성이 되는 초기 혈청음성 피검체의 수/백분율
95% Cl=95% 신뢰 간격; LL=하한치, UL=상한치
표 I.3b 각 후-백신접종 시점에서 gE 항체 역가에 대한 백신 반응(면역원성에 대한 ATP 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n/%=특정된 후백신접종 시점에서 혈청양성이 되는 초기 혈청음성 피검체의 수/백분율
95% Cl=95% 신뢰 간격; LL=하한치, UL=상한치
표 I.3c 각 후-백신접종 시점에서 VZV 항체 역가에 대한 백신 반응(면역원성에 대한 ATP 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
n/%=특정된 후백신접종 시점에서 혈청양성이 되는 초기 혈청음성 피검체의 수/백분율
95% Cl=95% 신뢰 간격; LL=하한치, UL=상한치
CMI 반응의 분석을 하기에 제공하였다.
표의 리스트
표 C.1 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 각 시점에서 CD4 T 세포 상의 실제 통계치(전체 백신접종된 코호트) ..............................................
보충적인 표 C.1 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 각 시점에서 CD4 T 세포 상의 실제 통계치(전체 백신접종된 코호트) .......................................
표 C.2 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 추정 통계치: 각 시점에서 CD4 T 세포에 대한 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 시험으로부터의 P-값(전체 백신접종된 코호트) .....................................................................
보충적인 표 C.2 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 추정 통계치: 각 시점에서 CD4 T 세포에 대한 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 시험으로부터의 P-값(전체 백신접종된 코호트) ............................................................
표 C.3 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 후-전(POST-PRE)에서 CD8 T 세포 상의 실제 통계치(전체 백신접종된 코호트) ........................................
보충적인 표 C.3 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 후-전(POST-PRE)에서 CD8 T 세포 상의 실제 통계치(전체 백신접종된 코호트) ...............................
표 C.4 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 후-전(POST-PRE)에서 CD4 T 세포 상의 추정 통계치(전체 백신접종된 코호트) .........................................
보충적인 표 C.4 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 추정 통계치: 후-전(POST-PRE)에서 CD8 T 세포에 대한 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 시험으로부터의 P-값(전체 백신접종된 코호트) ..................................................
표 C.1 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 각 시점에서 CD4 T 세포 상의 실제 통계치(전체 백신접종된 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
N miss.= 불만족한 결과를 갖는 피검체의 수
SD=표준 편차
Min, Max=최소, 최대
Q1,Q3=1/4, 3/4
보충적인 표 C.1 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 각 시점에서 CD4 T 세포 상의 실제 통계치(전체 백신접종된 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
N miss.= 불만족한 결과를 갖는 피검체의 수
SD=표준 편차
Min, Max=최소, 최대
Q1,Q3=1/4, 3/4
표 C.2 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 추정 통계치: 각 시점에서 CD4 T 세포에 대한 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 시험으로부터의 P-값(전체 백신접종된 코호트)
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
보충적인 표 C.2 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 추정 통계치: 각 시점에서 CD4 T 세포에 대한 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 시험으로부터의 P-값(전체 백신접종된 코호트)
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
표 C.3 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 후-전(POST-PRE)에서 CD8 T 세포 상의 실제 통계치(전체 백신접종된 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수
N miss.= 불만족한 결과를 갖는 피검체의 수
SD=표준 편차
Min, Max=최소, 최대
Q1,Q3=1/4, 3/4
보충적인 표 C.3 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 후-전(POST-PRE)에서 CD8 T 세포 상의 실제 통계치(전체 백신접종된 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년; gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년; VAR/E=바릴릭스/50-70 년; gE/E=gE-AS1/50-70 년; gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년; N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수; N miss.= 불만족한 결과를 갖는 피검체의 수; SD=표준 편차; Min, Max=최소, 최대; Q1,Q3=1/4, 3/4
표 C.4 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 후-전(POST-PRE)에서 CD4 T 세포 상의 추정 통계치(전체 백신접종된 코호트)
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
보충적인 표 C.4 세포내 사이토카인 착색 (ICS): 추정 통계치: 후-전(POST-PRE)에서 CD8 T 세포에 대한 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 시험으로부터의 P-값(전체 백신접종된 코호트)
VAR/E=바릴릭스/50-70 년
gE/E=gE-AS1/50-70 년
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
림프구증식 표
표의 나열
표 L.1 림프구 증식을 위한 자극 지수에 대한 실제 통계치(면역원성에 대한 ATP 코호트) ..............................................................
표 L.2 림프구 증식: 기하학적 평균(면역원성에 대한 ATP 코호트) ......
표 L.3 림프구 증식: 자극 지수에 대한 추정 통계치(면역원성에 대한 ATP 코호트) .....................................................................
표 L.4 림프구 증식: 기하학적 평균의 배가 증가(면역원성에 대한 ATP 코호트) .....................................................................
표 L.1 림프구 증식을 위한 자극 지수에 대한 실제 통계치(면역원성에 대한 ATP 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년;
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년;
VAR/E=바릴릭스/50-70 년;
gE/E=gE-AS1/50-70 년;
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년;
N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수;
N miss.= 불만족한 결과를 갖는 피검체의 수;
SD=표준 편차;
Min, Max=최소, 최대;
Q1,Q3=1/4, 3/4
표 L.2 림프구 증식: 기하학적 평균(면역원성에 대한 ATP 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년;
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년;
VAR/E=바릴릭스/50-70 년;
gE/E=gE-AS1/50-70 년;
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년;
N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수;
N miss.= 불만족한 결과를 갖는 피검체의 수;
GMT= 기하학적 평균 역가
LL,UL= 95% 신뢰 간격의 하한치, 상한치
Min, Max=최소, 최대;
표 L.3 림프구 증식: 자극 지수에 대한 추정 통계치(면역원성에 대한 ATP 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년;
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년;
VAR/E=바릴릭스/50-70 년;
gE/E=gE-AS1/50-70 년;
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년
표 L.4 림프구 증식: 기하학적 평균의 배가 증가(면역원성에 대한 ATP 코호트)
gE/Y=gE-AS1/18-30 년;
gEVAR/Y=gE-AS1+바릴릭스/18-30 년;
VAR/E=바릴릭스/50-70 년;
gE/E=gE-AS1/50-70 년;
gEVAR/E=gE-AS1+바릴릭스/50-70 년;
N=이용가능한 결과를 갖는 피검체의 수;
N miss.= 불만족한 결과를 갖는 피검체의 수;
GMT= 기하학적 평균 역가
LL,UL= 95% 신뢰 간격의 하한치, 상한치
Min, Max=최소, 최대;
결론
gE AS1 백신 및 OKA 균주로 gE AS1의 동시 전달 모두는 OKA 균주 단독에 의해 얻어진 반응과 비교하여 양호한 면역 반응을 야기시킨다.
SEQUENCE LISTING
<110> Glaxosmithkline biologicals
<120> vaccine
<130> V361301
<160> 1
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 546
<212> PRT
<213> varicella zoster virus gE
<400> 1
Met Gly Thr Val Asn Lys Pro Val Val Gly Val Leu Met Gly Phe Gly
1 5 10 15
Ile Ile Thr Gly Thr Leu Arg Ile Thr Asn Pro Val Arg Ala Ser Val
20 25 30
Leu Arg Tyr Asp Asp Phe His Ile Asp Glu Asp Lys Leu Asp Thr Asn
35 40 45
Ser Val Tyr Glu Pro Tyr Tyr His Ser Asp His Ala Glu Ser Ser Trp
50 55 60
Val Asn Arg Gly Glu Ser Ser Arg Lys Ala Tyr Asp His Asn Ser Pro
65 70 75 80
Tyr Ile Trp Pro Arg Asn Asp Tyr Asp Gly Phe Leu Glu Asn Ala His
85 90 95
Glu His His Gly Val Tyr Asn Gln Gly Arg Gly Ile Asp Ser Gly Glu
100 105 110
Arg Leu Met Gln Pro Thr Gln Met Ser Ala Gln Glu Asp Leu Gly Asp
115 120 125
Asp Thr Gly Ile His Val Ile Pro Thr Leu Asn Gly Asp Asp Arg His
130 135 140
Lys Ile Val Asn Val Asp Gln Arg Gln Tyr Gly Asp Val Phe Lys Gly
145 150 155 160
Asp Leu Asn Pro Lys Pro Gln Gly Gln Arg Leu Ile Glu Val Ser Val
165 170 175
Glu Glu Asn His Pro Phe Thr Leu Arg Ala Pro Ile Gln Arg Ile Tyr
180 185 190
Gly Val Arg Tyr Thr Glu Thr Trp Ser Phe Leu Pro Ser Leu Thr Cys
195 200 205
Thr Gly Asp Ala Ala Pro Ala Ile Gln His Ile Cys Leu Lys His Thr
210 215 220
Thr Cys Phe Gln Asp Val Val Val Asp Val Asp Cys Ala Glu Asn Thr
225 230 235 240
Lys Glu Asp Gln Leu Ala Glu Ile Ser Tyr Arg Phe Gln Gly Lys Lys
245 250 255
Glu Ala Asp Gln Pro Trp Ile Val Val Asn Thr Ser Thr Leu Phe Asp
260 265 270
Glu Leu Glu Leu Asp Pro Pro Glu Ile Glu Pro Gly Val Leu Lys Val
275 280 285
Leu Arg Thr Glu Lys Gln Tyr Leu Gly Val Tyr Ile Trp Asn Met Arg
290 295 300
Gly Ser Asp Gly Thr Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Val Thr Trp Lys
305 310 315 320
Gly Asp Glu Lys Thr Arg Asn Pro Thr Pro Ala Val Thr Pro Gln Pro
325 330 335
Arg Gly Ala Glu Phe His Met Trp Asn Tyr His Ser His Val Phe Ser
340 345 350
Val Gly Asp Thr Phe Ser Leu Ala Met His Leu Gln Tyr Lys Ile His
355 360 365
Glu Ala Pro Phe Asp Leu Leu Leu Glu Trp Leu Tyr Val Pro Ile Asp
370 375 380
Pro Thr Cys Gln Pro Met Arg Leu Tyr Ser Thr Cys Leu Tyr His Pro
385 390 395 400
Asn Ala Pro Gln Cys Leu Ser His Met Asn Ser Gly Cys Thr Phe Thr
405 410 415
Ser Pro His Leu Ala Gln Arg Val Ala Ser Thr Val Tyr Gln Asn Cys
420 425 430
Glu His Ala Asp Asn Tyr Thr Ala Tyr Cys Leu Gly Ile Ser His Met
435 440 445
Glu Pro Ser Phe Gly Leu Ile Leu His Asp Gly Gly Thr Thr Leu Lys
450 455 460
Phe Val Asp Thr Pro Glu Ser Leu Ser Gly Leu Tyr Val Phe Val Val
465 470 475 480
Tyr Phe Asn Gly His Val Glu Ala Val Ala Tyr Thr Val Val Ser Thr
485 490 495
Val Asp His Phe Val Asn Ala Ile Glu Glu Arg Gly Phe Pro Pro Thr
500 505 510
Ala Gly Gln Pro Pro Ala Thr Thr Lys Pro Lys Glu Ile Thr Pro Val
515 520 525
Asn Pro Gly Thr Ser Pro Leu Ile Arg Tyr Ala Ala Trp Thr Gly Gly
530 535 540
Leu Ala
545
Claims (19)
- 대상 포진 및/또는 포진후 신경통을 예방하거나 완화시키기 위한 약제의 제조시, VZV gE 또는 이의 면역원성 단편, 및 TH-1 애쥬번트를 포함하는 면역원성 조성물의 용도.
- 제 1항에 있어서, 애쥬번트가 QS21을 포함하는 용도.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 애쥬번트가 리포좀을 포함하는 용도.
- 제 3항에 있어서, 리포좀이 콜레스테롤을 포함하는 용도.
- 제 1항 내지 제 4항중의 어느 한 항에 있어서, 애쥬번트가 3D MPL을 포함하는 용도.
- 제 5항에 있어서, MPL이 리포좀내에 포함된 용도.
- 제 1항 내지 제 6항중의 어느 한 항에 있어서, gE가 절두물인 용도.
- 제 7항에 있어서, gE가 C-말단 절두물인 용도.
- 제 8항에 있어서, gE가 도 1의 아미노산 서열을 갖는 용도.
- 제 1항 내지 제 9항중의 어느 한 항에 있어서, 50세를 초과하는 개체의 군집에 사용하기 위한 용도.
- 제 1항 내지 제 10항중의 어느 한 항에 있어서, 면역저하된 개체 군집에 사용하기 위한 용도.
- 유효량의 VZV gE 또는 이의 면역원성 단편, 및 TH-1 애쥬번트를 포함하는 조성물을 개체에 전달하는 것을 포함하여, 대상포진 및/또는 포진후 신경통의 중증화를 예방하고/거나 감소시키는 방법.
- QS21, 3D MPL, 및 콜레스테롤을 포함하는 리포좀을 포함하는 애쥬번트와 함께, 필수적으로 말단 앵커 영역을 제거하기 위해 절두된 VZV gE 항원으로 이루어진 면역원성 조성물 또는 백신.
- VZV 항원 또는 이의 면역원성 유도체 및 감약된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV를 개체에 연속적으로 또는 동시에 전달하는 것을 포함하여, 대상포진 및/또는 포진후 신경통의 중증화를 예방하고/거나 감소시키는 방법.
- 감약된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV를 동시에 또는 연속적으로 투여하기 위한 약제의 제조시 VZV 항원의 용도로서, 상기 조합물은 대상포진 및/또는 포진후 신경통의 중증화를 예방하고/거나 감소시키기 위해 사용되는 용도.
- 제 14항 또는 제 15항에 있어서, VZV 항원이 감약된 생 VZV와 동시에 전달되는 방법 또는 용도.
- 제 14항 내지 제 16항중의 어느 한 항에 있어서, VZV 항원이 C 말단 절두된 gE 항원이며, 감약된 생 VZV가 감약된 VZV OKA 균주인 방법 또는 용도.
- 감약된 생 VZV 또는 불활성화된 전 VZV를 포함하며, 별도로 VAV 항원 또는 이의 면역원성 유도체를 포함하는 키트로서, 각 성분은 동시에 또는 연속적으로 전달하기에 적합하거나, 전달 전 단일 조성물로서 혼합되기에 적합한 키트.
- 대상포진 및/또는 포진후 신경통을 예방하거나 감소시키기 위한 백신 조성물의 즉각적 제조에 적합한 TH-1 애쥬번트, 및 gE 항원 또는 이의 면역원성 단편을 개별 성분으로서 포함하는 키트.
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