KR20070091316A

KR20070091316A - Ｈｃｖ 질환의 치료

Info

Publication number: KR20070091316A
Application number: KR1020077015237A
Authority: KR
Inventors: 폴커 브링크만; 길스 퓨트렌
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-01-04
Filing date: 2006-01-02
Publication date: 2007-09-10
Also published as: CN101090716A; US20080207567A1; BRPI0606370A2; AU2010201591A1; AU2006204524A1; US20100317627A1; AU2006204524B2; CN101879152A; MX2007008158A; GB0500020D0; RU2007129673A; CA2592883A1; JP2008526714A; AU2006204524B8; EP1835899A1; EP2351560A1; WO2006072562A1

Abstract

본 발명은 C 형 간염 또는 C 형 만성 간염 (HCV)의 치료에 유용한 S1P 수용체 작용제에 관한 것이다.

S1P 수용체 조절제 또는 작용제, C 형 간염

Description

ＨＣＶ 질환의 치료 {TREATMENT OF HCV DISORDERS}

본 발명은 C 형 간염 또는 C 형 만성 간염에서의 S1P 수용체 조절제 (modulators) 또는 작용제의 용도에 관한 것이다.

S1P 수용체 조절제 또는 작용제는 일반적으로 2-치환된 2-아미노-프로판-1,3-디올 또는 2-아미노-프로판올 유도체와 같은 스핑고신 동족체, 예를 들어, 하기 화학식 X의 기를 포함하는 화합물이다:

상기 식에서,

Z는 H, C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, 페닐, OH에 의해서 치환된 페닐, 할로겐, C₃ _-8 사이클로알킬, 페닐 및 OH에 의해서 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환된 C₁ _-6 알킬, 또는 CH₂-R_4z이며, 여기에서 R_4z는 OH, 아실옥시 또는 하기 화학식 a의 잔기이고

여기에서 Z₁은 직접결합 또는 O, 바람직하게는 O이며;

R_5z 및 R_6z는 각각 독립적으로 H, 또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬이고;

R_1z는 OH, 아실옥시 또는 화학식 a의 잔기이며;

R_2z 및 R_3z는 각각 독립적으로 H, C₁ _-4 알킬 또는 아실이다.

화학식 X의 기는 친수성 또는 친유성일 수 있고, 하나 또는 그 이상의 지방족, 지환족, 방향족 및/또는 헤테로사이클릭 잔기를 포함할 수 있는 부분에, Z 및 R_1z 중의 적어도 하나가 화학식 a의 잔기이거나, 그를 포함하는 생성된 분자가 하나 또는 그 이상의 스핑고신-1-포스페이트 수용체에서 작용제로서 시그날을 주는 정도까지 말단기로서 부착되는 작용기이다.

S1P 수용체 조절제 또는 작용제는 하나 또는 그 이상의 스핑고신-1-포스페이트 수용체, 예를 들어, S1P1 내지 S1P8에서 작용제로서 시그날을 주는 화합물이다. S1P 수용체에 결합하는 작용제는 예를 들어, 세포내 헤테로트라이머성 (heterotimeric) G-단백질의 Gα-GTP 및 Gβγ-GTP로의 해리, 및/또는 작용제-점유된 수용체의 증가된 포스포릴화 및 하류 시그날링 경로 (downstream signaling pathways)/키나제의 활성화를 야기한다.

개개 인간 S1P 수용체에 대한 S1P 수용체 작용제 또는 조절제의 결합 친화성은 다음의 시험방법에서 측정될 수 있다: 화합물의 S1P 수용체 작용제 또는 조절제 활성은 인간 S1P 수용체 S1P₁, S1P₂, S1P₃, S1P₄ 및 S1P₅ 상에서 시험한다. 기능적 수용체 활성화는 적절한 인간 S1P 수용체를 안정적으로 발현하는 형질감염된 CHO 또는 RH7777 세포로부터 제조된 막 단백질에 대한 화합물 유도된 GTP [γ-³⁵S] 결합을 정량함으로써 평가된다. 사용된 시험기술은 SPA (scintillation proximity based assay)이다. 간략하면, DMSO 용해된 화합물을 계열희석하고, 50 mM Hepes, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 10 μM GDP, 0.1% 지방-부재 BSA 및 0.2 nM GTP [γ-³⁵S] (1200 Ci/mmol)의 존재하에서 SPA-비드 (Amersham-Pharmacia) 고정화된 S1P 수용체 발현성 막 단백질 (10-20 ㎍/웰)에 첨가한다. RT에서 120 분 동안 96-웰 미량역가플레이트 내에서 배양한 후에, 비결합된 GTP [γ-³⁵S]를 원심분리단계에 의해서 분리한다. 막 결합된 GTP [γ-³⁵S]에 의해서 유발된 SPA 비드의 발광을 톱카운트 플레이트 판독기 (TOPcount plate reader; Packard)를 사용하여 정량한다. EC₅₀은 표준곡선 피팅 소프트웨어 (standard curve fitting software)를 사용하여 계산한다. 이 시험방법에서 S1P 수용체 조절제 또는 작용제는 바람직하게는 < 50 nM의 S1P 수용체에 대한 결합 친화성을 갖는다.

바람직한 S1P 수용체 작용제 또는 조절제는 예를 들어, 그들의 S1P 결합특성 이외에도 가속화 림프구 호밍특성 (accelerating lymphocyte homing property)를 또한 갖는 화합물, 예를 들어, 범발화된 면역억제를 야기하지 않으면서 순환으로부터 이차 림프조직으로의 림프구의 바람직하게는 가역적인 재-분포로 인한 림프구감소증을 야기하는 화합물이다. 천연세포는 격리되고; 혈액으로부터의 CD4 및 CD8 T-세포 및 B-세포는 람프절 (LN) 및 페이어스 패취 (Peyer's patch; PP)로의 이동이 촉진된다.

림프구 호밍특성은 이하의 혈액 림프구 고갈시험 (Blood Lymphocyte Depletion assay)에서 측정될 수 있다: S1P 수용체 작용제 또는 조절제 또는 비히클을 랫트에게 가바즈에 의해서 경구적으로 투여한다. 혈액학적 모니터링을 위한 꼬리 혈액은 개별적 기준값을 수득하기 위해서 -1일에, 및 적용한 후의 2, 6, 24, 48 및 72 시간째에 수득한다. 이 시험에서, S1P 수용체 작용제 또는 조절제는 예를 들어, < 20 ㎎/㎏의 용량으로 투여하면 예를 들어, 50%까지 말초혈액 림프구를 고갈시킨다.

적절한 S1P 수용체 조절제 또는 작용제의 예는 예를 들어, 다음의 화합물들이다:

- EP627406A1에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:

[상기 식에서,

R₁은 이중결합, 삼중결합, O, S, NR₆ (여기에서 R₆는 H, C₁ _-4 알킬, 아릴-C_1-4 알킬, 아실 또는 (C₁ _-4 알콕시)카보닐이다), 및 카보닐로부터 선택된 결합 또는 헤테로 원자를 쇄 내에 가질 수 있으며/있거나, 치환체로서 C₁ _-4 알콕시, C_2-4 알케닐옥시, C₂ _-4 알키닐옥시, 아릴C₁ _-4 알킬옥시, 아실, C₁ _-4 알킬아미노, C₁ _-4 알킬티오, 아실아미노, (C₁ _-4 알콕시)카보닐, (C₁ _-4 알콕시)-카보닐아미노, 아실옥시, (C₁ _-4 알킬)카바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 하이드록시이미노, 하이드록시 또는 카복시를 가질 수 있는 직쇄이거나 분지된 (C₁₂ _-22) 쇄이거나;

R₁은 알킬이 직쇄이거나 분지된 (C₆ _-20) 탄소쇄인 페닐알킬이거나; 또는

알킬이 직쇄이거나 분지된 (C₁ _-30) 탄소쇄이며, 할로겐에 의해서 임의로 치환된 직쇄이거나 분지된 (C₆ _-20) 탄소쇄; 할로겐에 의해서 임의로 치환된 직쇄이거나 분지된 (C_6-20) 알콕시쇄; 직쇄이거나 분지된 (C₆ _-20) 알케닐옥시; 페닐-C₁ _-14 알콕시, 할로페닐-C₁ _-4 알콕시, 페닐-C₁ _-14 알콕시-C₁ _-14 알킬, 페녹시-C₁ _-4 알콕시 또는 페녹시- C₁ _-4 알킬; C₆ _-20 알킬에 의해서 치환된 사이클로알킬알킬; C₆ _-20 알킬에 의해서 치환된 헤테로아릴알킬; 헤테로사이클릭 C₆ _-20 알킬; 또는 C₂ _-20 알킬에 의해서 치환된 헤테로사이클릭 알킬에 의해서 치환된 페닐알킬이며, 여기에서 알킬 부분은 탄소쇄 내에서 이중결합, 삼중결합, O, S, 설피닐, 설포닐 또는 NR₆ (여기에서 R₆는 상기 정의한 바와 같다)로부터 선택된 결합 또는 헤테로 원자를 쇄 내에 가질 수 있고, 치환체로서 C₁ _-4 알콕시, C₂ _-4 알케닐옥시, C₂ _-4 알키닐옥시, 아릴C₁ _-4 알킬옥시, 아실, C₁ _-4 알킬아미노, C₁ _-4 알킬티오, 아실아미노, (C₁ _-4 알콕시)카보닐, (C₁ _-4 알콕시)카보닐아미노, 아실옥시, (C₁ _-4 알킬)카바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 카복시를 가질 수 있으며;

R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, C₁ _-4 알킬 또는 아실이다];

- EP 1002792A1에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:

[상기 식에서,

m은 1 내지 9이며;

R'₂, R'₃, R'₄ 및 R'₅는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, 또는 아실이다];

- EP0778263 A1에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 III의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:

[상기 식에서,

W는 H; C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐 또는 C₂ _-6 알키닐; 비치환되거나 OH에 의해서 치환된 페닐; R"₄O(CH₂)_n; 또는 할로겐, C₃ _-6 사이클로알킬, 페닐, 및 OH에 의해서 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환된 C₁ _-6 알킬이며;

X는 H, 또는 예를 들어, C₁ _-6 알킬, OH, C₁ _-6 알콕시, 아실옥시, 아미노, C_1-6 알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로C₁ _-6 알킬, 할로겐, 비치환된 페닐, 및 C_1-6 알킬, OH, C₁ _-6 알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C₁ _-6 알킬아미노, 아실아미노, 할로C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환된, p개의 탄소 원자를 갖는 비치환되거나 치환된 직쇄 알킬, 또는 (p-1) 개의 탄소 원자를 갖는 비치환되거나 치환된 직쇄 알콕시이고;

Y는 H, C_1-6 알킬, OH, C_1-6 알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C_1-6 알킬아미노, 아실아미노, 할로C₁ _-6 알킬 또는 할로겐이며;

Z₂는 단일결합 또는 q 개의 탄소 원자수를 갖는 직쇄 알킬렌이고;

p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고, 단 6≤p+q≤23이며;

m'는 1, 2 또는 3이고;

n은 2 또는 3이며;

R"₁, R"₂, R"₃ 및 R"₄는 각각 독립적으로 H, C₁ _-4 알킬 또는 아실이다];

- WO 02/18395에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:

[상기 식에서, X_a는 O, S, NR_1s, 또는 1 내지 4 개의 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환된 기 -(CH₂)_na-이며; n_a는 1 또는 2이고; R_1s는 H, 또는 비치환되거나 할로겐에 의해서 치환된 (C₁ _-4)알킬이며; R_1a는 H, OH, (C₁ _-4)알킬, 또는 O(C_1-4)알킬이고, 여기에서 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환되며; R_1b는 H, OH 또는 (C₁ _-4)알킬이고, 여기에서 알킬은 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환되며; 각각의 R_2a는 H, 또는 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환된 (C₁ _-4)알킬로부터 독립적으로 선택되고; R_3a는 H, OH, 할로겐 또는 O(C_1-4)알킬이며, 여기에서 알킬은 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환되고; R_3b는 H, OH, 할로겐, (C₁ _-4)알킬 (여기에서, 알킬은 하이드록시에 의해서 치환되거나 비치환된다), 또는 O(C₁ _-4)알킬 (여기에서, 알킬은 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환된다)이며; Y_a는 -CH₂-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O 또는 S이고; R_4a는 (C_4-14)알킬 또는 (C₄ _-14)알케닐이다];

- WO 02/076995에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 V의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

[상기 식에서,

m_c는 1, 2 또는 3이고;

X_c는 O 또는 직접결합이며;

R_1c는 H; OH, 아실, 할로겐, C₃ _-10 사이클로알킬, 페닐 또는 하이드록시-페닐렌에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬; C₂ _-6 알케닐; C₂ _-6 알키닐; 또는 OH에 의해서 임의로 치환된 페닐이고;

R_2c는

이며, 여기에서 R_5c는 H, 또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬이고, R_6c는 H, 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬이며;

R_3c 및 R_4c는 각각 독립적으로 H, 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 또는 아실이고;

R_c는 임의로 쇄 내에 산소 원자를 가질 수 있으며, 니트로, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 카복시에 의해서 임의로 치환될 수 있는 C₁₃ _-20 알킬; 또는 하기 화학식 a의 잔기이고,

<화학식 a>

여기에서 R_7c는 H, C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-4 알콕시이며, R_8c는 치환된 C₁ _-20 알카노일, 페닐C₁ _-14 알킬 (여기에서, C₁ _-14 알킬은 할로겐 또는 OH에 의해서 임의로 치환된다), 사이클로알킬C₁ _-14 알콕시 또는 페닐C₁ _-14 알콕시 (여기에서, 사이클로알킬 또는 페닐 환은 할로겐, C₁ _-4 알킬 및/또는 C₁ _-4 알콕시에 의해서 임의로 치환된다), 페닐C₁ _-14 알콕시-C₁ _-14 알킬, 페녹시C₁ _-14 알콕시 또는 페녹시C₁ _-14 알킬이고,

R_1c가 C₁ _-4 알킬, C₂ _-6 알케닐 또는 C₂ _-6 알키닐인 경우에, R_c는 또한 R_8c가 C_1-14 알콕시인 화학식 a의 잔기이다];

[상기 식에서,

n_x는 2, 3 또는 4이며,

R_1x는 H; OH, 아실, 할로겐, 사이클로알킬, 페닐 또는 하이드록시-페닐렌에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬; C₂ _-6 알케닐; C₂ _-6 알키닐; 또는 OH에 의해서 임의로 치환된 페닐이고,

R_2x는 H, C₁ _-4 알킬 또는 아실이며,

R_3x 및 R_4x는 각각 독립적으로 H, 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬 또는 아실이고,

R_5x는 H, C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-4 알콕시이며,

R_6x는 사이클로알킬에 의해서 치환된 C₁ _-20 알카노일; 사이클로알킬C₁ _-14 알콕시 (여기에서, 사이클로알킬 환은 할로겐, C₁ _-4 알킬 및/또는 C₁ _-4 알콕시에 의해서 임의로 치환된다); 페닐C₁ _-14 알콕시 (여기에서, 페닐 환은 할로겐, C₁ _-4 알킬 및/또는 C₁ _-4 알콕시에 의해서 임의로 치환된다)이고,

R_6x는, R_1x가 OH에 의해서 치환된 C₂ _-4 알킬이면 C₄ _-14 알콕시이거나, R_1x가 C_1-4 알킬이면 펜틸옥시 또는 헥실옥시이며,

단 R_5x가 H이거나 R_1x가 메틸인 경우에 R_6x는 페닐-부틸렌옥시가 아니다];

- WO 02/06268A1에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 약물학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 수화물:

[상기 식에서,

R_1d 및 R_2d는 각각 독립적으로 H 또는 아미노-보호기이며,

R_3d는 수소, 하이드록시-보호기 또는 화학식

의 잔기이고,

R_4d는 C₁ _-4 알킬이며,

n_d는 1 내지 6의 정수이고,

X_d는 에틸렌, 비닐렌, 에티닐렌, 화학식 -D-CH₂-의 기 (여기에서, D는 카보닐, -CH(OH)-, O, S 또는 N이다), 아릴, 또는 이하에 정의하는 바와 같은 a군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 치환된 아릴이며,

Y_d는 단일결합, C₁ _-10 알킬렌, a 및 b 군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 치환된 C₁ _-10 알킬렌, 탄소쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C_1-10 알킬렌, 또는 a 및 b 군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 치환된 탄소쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C₁ _-10 알킬렌이고,

R_5d는 수소, C₃ _-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭기, a 및 b 군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 치환된 C₃ _-6 사이클로알킬, a 및 b 군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 치환된 아릴, 또는 a 및 b 군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 치환된 헤테로사이클릭기이며,

R_6d 및 R_7d는 각각 독립적으로 H, 또는 a 군으로부터 선택된 치환체이고,

R_8d 및 R_9d는 각각 독립적으로 H, 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C_1-4 알킬이며,

<a 군>은 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카복실, 저급 알콕시카보닐, 하이드록시, 저급 지방족 아실, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 디-C₁ _-4 알킬아미노, 아실아미노, 시아노 또는 니트로이고,

<b 군>은 각각 a 군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C₃ _-6 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭기이며,

단 R_5d가 수소인 경우에 Y_d는 단일결합이거나 선형 C₁ _-10 알킬렌이다];

- JP-14316985 (JP2002316985)에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 약물학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 수화물:

[상기 식에서 R_1e, R_2e, R_3e, R_4e, R_5e, R_6e, R_7e, n_e, X_e 및 Y_e는 JP-14316985에 기술된 바와 같다];

- WO 03/29184 및 WO 03/29205에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 IX의 화합물, 예를 들어, 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페녹시)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판-디올, 2-아미노-2-[4-(벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-1,3-프로판-디올, 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페녹시)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올 또는 2-아미노-2-[4-(벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올, 또는 이들의 약물학적 염, 용매화물 또는 수화물:

[상기 식에서,

X_f는 O, S, SO 또는 SO₂이고,

R_1f는 할로겐, 트리할로메틸, OH, C₁ _-7 알킬, C₁ _-4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 사이클로헥실메틸옥시, 피리딜메톡시, 신나밀옥시, 나프틸메톡시, 페녹시메틸, CH₂-OH, CH₂-CH₂-OH, C₁ _-4 알킬티오, C₁ _-4 알킬설피닐, C₁ _-4 알킬설포닐, 벤질티오, 아세틸, 니트로 또는 시아노, 또는 각각 그의 페닐기가 할로겐, CF₃, C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-4 알콕시에 의해서 임의로 치환된 페닐, 페닐C₁ _-4 알킬 또는 페닐-C₁ _-4 알콕시이며,

R_2f는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-7 알킬, 펜에틸 또는 벤질옥시이고,

R_3f는 H, 할로겐, CF₃, OH, C₁ _-7 알킬, C₁ _-4 알콕시, 벤질옥시 또는 C₁ _-4 알콕시메틸이며,

R_4f 및 R_5f는 각각 독립적으로 H 또는 화학식

의 잔기이고, 여기에서 R_8f 및 R_9f는 각각 독립적으로 H, 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬이며,

n_f는 1 내지 4의 정수이다];

- WO 03/062252A1에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 X의 화합물, 또는 그의 약물학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:

<화학식 X>

[상기 식에서, Ar은 페닐 또는 나프틸이며; m_g 및 n_g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; A는 COOH, PO₃H₂, PO₂H, SO₃H, PO(C₁ _-3 알킬)OH 및 1H-테트라졸-5-일로부터 선택되며; R_1g 및 R_2g는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH, 또는 할로겐에 의 해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬이고; R_3g는 H, 또는 할로겐 또는 OH에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬이며; 각각의 R_4g는 독립적으로 할로겐, 또는 임의로 할로겐 치환된 C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-4 알콕시이고; R_g 및 M은 각각 WO 03/062252A1에서 B 및 C에 대해서 각각 나타낸 바와 같은 의미 중의 하나를 갖는다];

- WO 03/062248A2에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 XI의 화합물:

[상기 식에서, Ar은 페닐 또는 나프틸이고; n은 2, 3 또는 4이며; A는 COOH, 1H-테트라졸-5-일, PO₃H₂, PO₂H₂, -SO₃H, 또는 PO(R_5h)OH이고, 여기에서 R_5h는 C₁ _-4 알킬, 하이드록시C₁ _-4 알킬, 페닐, -CO-C₁ _-3 알콕시 및 -CH(OH)-페닐로부터 선택되며, 여기에서 페닐 또는 페닐 부분은 임의로 치환되고; R_1h 및 R_2h는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH, 또는 임의로 할로게노 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 페닐이며; R_3h는 H, 또는 할로겐 및/또는 OH에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬이고; 각각의 R_4h는 독립적으로 할로게노, OH, COOH, C₁ _-4 알킬, S(O)_{0,1 또는 2}C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C₃ _-6 사이클로알콕시, 아릴 또는 아르알콕시이며, 여기에서 알킬 부분은 1-3 개의 할로겐에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R_h 및 M은 각각 WO 03/062248A2에서 B 및 C에 대해서 각각 나타낸 바와 같은 의미 중의 하나를 갖는다];

- WO 04/026817A에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 XII의 화합물, 예를 들어, 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부탄-1-올 또는 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸부탄-1-올:

[상기 식에서, R_1j는 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬티오, C₁ _-4 알킬설피닐, C₁ _-4 알킬설포닐, 아르알킬, 임의로 치환된 페녹시 또는 아르알킬옥시이며, R_2j는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬 또는 아르알킬옥시이고, R_3j는 H, 할로겐, CF₃, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C_1-4 알킬티오 또는 벤질옥시이며, R_4j는 H, C₁ _-4 알킬, 페닐, 임의로 치환된 벤질 또는 벤조일, 또는 저급 지방족 C₁ _-5 아실이고, R_5j는 H, 모노할로메틸, C_1-4 알킬, C₁ _-4 알콕시메틸, C₁ _-4 알킬-티오메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 페닐, 아르알킬, C₂ _-4 알케닐 또는 -알키닐이며, R_6j 및 R_7j는 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-4 알킬이고, X_j는 O, S, SO 또는 SO₂이며, n_j는 1 내지 4의 정수이다];

- WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 또는 WO 05/113330 호에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물, 및 그의 N-옥사이드 유도체 또는 그의 프로드럭, 또는 그의 약물학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:

[상기 식에서,

A_k는 COOR_5k, OPO(OR_5k)₂, PO(OR_5k)₂, SO₂OR_5k, POR_5kOR_5k 또는 1H-테트라졸-5-일이며, 여기에서 R_5k는 H 또는 C₁ _-6 알킬이며,

W_k는 결합, C₁ _-3 알킬렌 또는 C₂ _-3 알케닐렌이고,

Y_k는 할로겐, OH, NO₂, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로-치환된 C₁ _-6 알킬 및 할로-치환된 C₁ _-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼에 의해서 임의로 치환된, C₆ _-10 아릴 또는 C₃ _-9 헤테로아릴이며,

Z_k는 WO 04/103306A에 제시된 바와 같은 헤테로사이클릭기, 예를 들어, 아제 티딘이고,

R_1k는 C₁ _-6 알킬, C₆ _-10 아릴, C₆ _-10 아릴C₁ _-4 알킬, C₃ _-9 헤테로아릴, C₃ _-9 헤테로아릴C_1-4 알킬, C₃ _-8 사이클로알킬, C₃ _-8 사이클로알킬C₁ _-4 알킬, C₃ _-8 헤테로사이클로알킬 또는 C₃ _-8 헤테로사이클로알킬C₁ _-4 알킬에 의해서 임의로 치환된, C₆ _-10 아릴 또는 C₃ _-9 헤테로아릴이며, 여기에서 R_1k의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 및 할로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5 개의 기에 의해서 치환될 수 있고,

R_2k는 H, C₁ _-6 알킬, 할로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐 또는 C₂ _-6 알키닐이며,

R_3k 또는 R_4k는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 또는 할로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알콕시이다.]

본 발명의 추가의 구체예에 따르면, 본 발명에서 사용하기 위한 S1P 수용체 작용제 또는 조절제는 선택적 S1P1 수용체, 예를 들어, ³⁵S-GTPγS 결합시험에서 평가된 것으로 S1P3 수용체에 관한 EC₅₀에 대한 S1P1 수용체에 관한 EC₅₀의 비로 측정된 것으로서 S1P3 수용체에 비해서 S1P1 수용체에 대해 적어도 20 배, 예를 들어, 100, 500, 1000 또는 2000 배의 선택성을 갖는 화합물 (이 화합물은 ³⁵S-GTPγS 결합시험에 의해서 평가된 것으로 S1P1 수용체에 대한 결합에 관하여 100 nM 또는 그 미만의 EC₅₀을 갖는다)일 수도 있다. 대표적인 S1P 수용체 작용제 또는 조절제는 예를 들어, WO 03/061567 (그의 내용은 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)에 열거된 화합물, 예를 들어, 하기 화학식 XIV 또는 XV의 화합물이다:

화학식 I 내지 XV의 화합물이 분자 내에 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우에, 본 발명은 다양한 광학이성체뿐만 아니라 그의 라세메이트, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 아미노기를 보유하는 탄소 원자가 비대칭성인 경우에 화학식 III 또는 IVb의 화합물은 바람직하게는 이 탄소 원자에서 R-배열을 갖는다.

화학식 I 내지 XV의 화합물은 유리 형태로 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I 내지 XV의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 설페이트와 같은 무기산과의 염, 아세테이트, 푸마레이트, 말리에이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레이트, 메탄설포네이트 및 벤젠설포네이트 염과 같은 유기산과의 염, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과 같은 금속과의 염, 트리에틸아민과 같은 아민과의 염, 및 라이신과 같은 이염기성 아미노산 과의 염이 포함된다. 본 발명의 배합물의 화합물 및 염은 수화물 및 용매화물 형태를 포함한다.

상기 나타낸 바와 같은 아실은 잔기 R_y-CO-일 수 있으며, 여기에서 R_y는 C_1-6 알킬, C₃ _-6 사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-C₁ _-4 알킬이다. 다른 식으로 언급되지 않는 한, 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐은 직쇄이거나 분지될 수 있다.

아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다.

화학식 I의 화합물에서 R₁인 탄소쇄가 치환된 경우에, 이것은 바람직하게는 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록시 또는 카복시에 의해서 치환된다. 탄소쇄가 임의로 치환된 페닐렌에 의해서 차단되는 경우에, 탄소쇄는 바람직하게는 비치환된다. 페닐렌 부분이 치환되는 경우에, 이것은 바람직하게는 할로겐, 니트로, 아미노, 메톡시, 하이드록시 또는 카복시에 의해서 치환된다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 R₁이 니트로, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 카복시에 의해서 임의로 치환된 C₁₃ _-20 알킬인 화합물, 더욱 바람직하게는 R₁이 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C₆ _-14-알킬에 의해서 치환된 페닐알킬이고, 알킬 부분이 하이드록시에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬인 화합물이다. 더욱 바람직하게는 R₁은 페닐 상에서 직쇄이거나 분지된, 바람직하게는 직쇄인 C_6-14 알킬 쇄에 의해서 치환된 페닐-C₁ _-6 알킬이다. C₆ _-14 알킬 쇄는 오르토, 메타 또는 파라, 바람직하 게는 파라로 존재할 수 있다.

바람직하게는 R₂ 내지 R₅의 각각은 H이다.

상기 화학식 VII에서, "헤테로사이클릭기"는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭기를 나타낸다. 이러한 헤테로사이클릭기의 예로는 상기 나타낸 헤테로아릴기, 및 부분적으로 또는 완전히 수소화된 헤테로아릴기에 상응하는 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라니, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐 또는 피라졸리디닐이 포함된다. 바람직한 헤테로사이클릭기는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이며, 가장 바람직한 헤테로사이클릭기는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페리디닐기이다.

화학식 I의 바람직한 화합물은 2-아미노-2-테트라데실-1,3-프로판디올이다. 화학식 I의 특히 바람직한 S1P 수용체 작용제는 FTY720, 즉 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태 (이하에서는 화합물 A라 칭함), 예를 들어, 이하의 화학식으로 나타낸 하이드로클로라이드 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올이다:

화학식 II의 바람직한 화합물은 R'₂ 내지 R'₅의 각각이 H이고, m이 4인 화합물, 즉 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태 (이하에서는 화합물 B라 칭함), 예를 들어, 하이드로클로라이드 형태의 2-아미노-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올이다.

화학식 III의 바람직한 화합물은 W가 CH₃이고, R"₁ 내지 R"₃의 각각은 H이며, Z₂는 에틸렌이고, X는 헵틸옥시이며, Y는 H인 화합물, 즉 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태 (이하에서는 화합물 C라 칭함), 예를 들어, 하이드로클로라이드 형태의 2-아미노-4-(4-헵티옥시페닐)-2-메틸-부탄올이다. R-에난티오머가 특히 바람직하다.

화학식 IVa의 바람직한 화합물은 FTY720-포스페이트 (R_2a는 H이고, R_3a는 OH이며, X_a는 O이고, R_1a 및 R_1b는 OH이다)이다. 화학식 IVb의 바람직한 화합물은 화합물 C-포스페이트 (R_2a는 H이고, R_3b는 OH이며, R_1a 및 R_1b는 OH이고, Y_a는 O이며, R_4a는 헵틸이다)이다. 화학식 V의 바람직한 화합물은 화합물 B-포스페이트이다.

화학식 V의 바람직한 화합물은 인산 모노-[(R)-2-아미노-2-메틸-4-(4-펜틸옥시-페닐)-부틸]에스테르이다.

화학식 VIII의 바람직한 화합물은 (2R)-2-아미노-4-[3-(4-사이클로헥실옥시 부틸)-벤조[b]티엔-6-일]-2-메틸부탄-1-올이다.

화학식 XIIIa의 바람직한 화합물은 예를 들어, 1-{4-[1-(4-사이클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카복실산, 또는 그의 프로드럭이다.

현재는, S1P 수용체 조절제 또는 작용제는 C 간염 감염 또는 C 형 간염 바이러스 (HCV)-유도된 질환에 대하여 유익한 효과를 갖는 것으로 확인되었다.

추가의 특정하거나 대용가능한 일련의 구체예에서, 본 발명은 다음을 제공한다:

1.1. 개체에게 치료학적 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제, 예를 들어, 화학식 VII 내지 XV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 필요한 환자에게서 HCV 감염 또는 HCV 유도된 질환을 예방 또는 치료하는 방법.

HCV 유도된 질환은 예를 들어, 간 세포독성, 예를 들어, 간세포 괴사 또는 비정상적인 간기능일 수 있다.

1.2. 매질에 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제, 예를 들어, 화학식 I 내지 XV의 화합물을 적용하는 것을 포함하는, 매질 내에서 HCV 복제를 억제하는 방법.

1.3. 개체에게 치료학적 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제, 예를 들어, 화학식 I 내지 XV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에게서 HCV 복제를 억제하는 방법.

1.4. 개체에게 치료학적 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제, 예를 들 어, 화학식 I 내지 XV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 면역억제요법을 받는 필요한 개체에게서 HCV 복제를 억제하는 방법.

면역억제요법을 받는 환자란 이식편 수용자에서의 예를 들어, 세포, 조직 또는 기관 동종이식편 또는 이종이식편, 또는 자가면역 질병 또는 질환, 예를 들어, 다발성 경화증, 건선, 천식, 루푸스 신장염, 류마티스성 관절염 또는 염증성 장질환을 앓고 있는 개체에서의 자가항원에 대한 그의 신체의 면역반응을 방지하거나 저하시키기 위하여 하나 또는 그 이상의 면역억제제에 의한 치료를 받는 개체를 의미한다.

1.5. 수용자에게 치료학적 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 면역억제요법을 받는 필요한 개체에게서 HCV 감염 또는 HCV 유도된 질환의 재발을 예방하는 방법.

면역억제요법을 받는 개체는 상기 정의한 바와 같을 수 있다. 바람직한 방법은 이식조직 수용자에서 HCV 감염 또는 HCV 유도된 질환의 재발을 예방하는 것이다.

1.6. 수용자에게 치료학적 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제, 예를 들어, 화학식 I 내지 XV의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에게서 간세포에 대한 C 형 간염 바이러스성 세포독성을 억제, 감소 또는 예방하는 방법.

2. 상기 정의한 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제의 용도.

3. 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 S1P 수용체 조절제 또는 작용제를 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.

본 발명의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제는 단일 성분으로, 또는 다른 약물, 예를 들어, 항-HCV 활성을 갖는 약물, 예를 들어, 이하의 (1)-(19)의 약물과 함께 투여될 수 있다:

(1) 인터페론

(a) 인트론-A (Intron-A™), 인터페론 알파-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ);

(b) PEG-인트론 (PEG-Intron™), 페그인터페론 알파-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ);

(c) 로페론 (Roferon™), 재조합체 인터페론 알파-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ);

(d) 페가시스 (Pegasys™), 페그인터페론 알파-2b (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ);

(e) 베레포르 (Berefor™), 이용가능한 인터페론 알파 2 (Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT);

(f) 수미페론 (Sumiferon™), 천연 알파 인터페론의 정제한 블렌드 (Sumitomo, Japan);

(g) 웰페론 (Wellferon™), 림프아세포양 (lymphoblastoid) 인터페론 알파 n1 (GlaxoSmithKline);

(h) 인페르젠 (Infergen™), 컨센서스 (consensus) 알파 인터페론 (InterMune Pharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA);

(i) 알페론 (Alferon™), 천연 알파 인터페론의 혼합물 (Interferon Sciences, and Purdue Frederick Co., CT);

(j) 비라페론 (Viraferon™);

(k) 암젠사 (Amgen, Inc., Newbury Park, CA)로부터의 컨센서스 알파 인터페론;

(m) 인터페론의 그 밖의 다른 형태에는 다음이 포함된다: 세로노 (Seronon)에 의한 레비프 (Rebif; 인터페론 베타 1a), 비라젠 (Viragen)에 의한 옴니페론 (Omniferon; 천연 인터페론), 아레스-세로노 (Ares-Seronon)에 의한 레비프 (REBIF; 인터페론 베타-1a), 바이오메디신 (BioMedicines) 또는 인타르시아 (Intarcia)에 의한 오메가 인터페론과 같은 인터페론 베타, 감마, 타우 (tau) 및 오메가; 아마릴로 바이오사이언시즈 (Amarillo Biosciences)에 의한 경구용 인터페론 알파; 수용성 중합체 또는 인간 알부민에 대해 컨쥬게이트된 인터페론, 예를 들어, 알부페론 (Albuferon; Human Genome Science), 알파페론 (Alfaferone; Alfa Wassermann SpA,), 인터페론 알파콘-1 (WO05067454, Amgen), AERX (아드라짐 (Adradigm)에 의한 흡입된 인터페론 알파-2g), 알부페론 (Albuferon; Aventiis), 조절방출성 인터페론 알파 (Biolex/Octoplus), 조절방출성 인터페론 알파-2b (Flamel Technologies), 액티뮨 (Actimmune; Genentech), 인터페론 알파-n1 (Glaxo Wellcome), 하이드록소코발라민 (Transition Therapeutics);

(n) 수용성 중합체에 대한 인터페론의 컨쥬게이트에는 특히 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌화 폴리올, 그의 코폴리머 및 그의 블럭 코폴리머에 대한 컨쥬게이트가 포함된다. 폴리알킬렌 옥사이드-기본 중합체의 대용으로는 덱스트란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 알콜, 탄수화물-기본 중합체 등과 같은 효과적인 비-항원성 물질이 사용될 수 있다. 중합성 변형은 항원성 반응을 감소시키기 때문에, 이종 인터페론이 완전히 자가유래성일 필요는 없다. 중합체 컨쥬게이트를 제조하기 위해서 사용된 인터페론은 인간, 반추동물 또는 소 인터페론과 같은 포유동물 추출물로부터 제조될 수 있거나, 재조합적으로 생산될 수 있다. 바람직한 것은 페질화된 인터페론으로도 알려져 있는 폴리에틸렌 글리콜에 대한 인터페론의 컨쥬게이트이다.

인터페론의 컨쥬게이트의 예는 예를 들어, 페질화된 알파-인터페론, 예를 들어, 페질화된 인터페론-알파-2a, 페질화된 인터페론-알파-2b; 페질화된 컨센서스 인터페론 또는 페질화된 정제된 인터페론-알파 생성물이다. 페질화된 인터페론-알파-2a는 예를 들어, 유럽특허 제 593,868 호에 기술되어 있으며, 예를 들어, 상품명 페가시스 (PEGASYS™; Hoffmann-La Roche)로 시판품을 이용할 수 있다. 페질화된 인터페론-알파-2b는 예를 들어, 유럽특허 제 975,369 호에 기술되어 있으며, 예를 들어, 상품명 페그-인트론 A (PEG-INTRON A™; Schering Plough)로 시판품을 이용할 수 있다. 페질화된 컨센서스 인터페론은 WO 96/11953에 기술되어 있다.

(2) 항바이러스제

항바이러스제는 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 화합물 또는 생물학적제제일 수 있다. 이것은 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 메카니즘을 저해하는 약제를 포함한다. 항바이러스제는 예를 들어, 리바비린 (Ribavirin; 1-베타-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복스아미드; Valeant Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA); 레베톨 (Rebetol™; Schering Corporation, Kenilworth, NJ) 및 코페구스 (Copegus™; Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ); 및 개발 중인 신규한 리바비린 동족체, 예를 들어, 레보비린 (LEVOVIRIN) 및 비라미딘 (VIRAMIDINE) (Valeant), 아만타딘, VX-497 (메리메포디브 (MERIMEPODIB), Vertex Pharmaceuticals), VX-498 (Vertex Pharmaceuticals), 세플린 (Ceplene; 히스타민 디클로라이드; Maxim), XTL-001 및 XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals), 비라미딘 (Viramidine; WO00160379), 인간 백혈구-유도된 알파 인터페론 (ViraNative AB); 라미부딘; 미국 특허 제 6,812,219 호 및 WO 2004/002422 A2 (이들의 기술내용은 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다)에 기술된 화합물; NS3/4A 프로테아제와 같은 HCV 또는 그 밖의 다른 플라비비리다에 (Flaviviridae) 바이러스 코드화된 인자의 억제제를 포함한다.

(3) NS3/4A 융합단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용한 역상 HPLC 시험에서 적절한 억제를 나타내는 티아졸리딘 유도체 (Sudo K. et al., Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), 특히 장쇄 알킬에 의해서 치환된 융합된 신나모일 부분을 갖는 화합물 RD-1-6250, RD4 6205 및 RD4 6193.

(4) 문헌 (Kakiuchi N. et al., J. FEBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al., Analytical Biochemistry , 1997, 247, 242-246)에 제시된 티아졸리딘 및 벤즈아닐리드.

(5) 스트렙토마이세스 종 (Streptomyces sp.)의 발효배양육즙으로부터 분리된 것으로 SDS PAGE 및 자가방사기록시험에서 프로테아제에 대한 활성을 갖는 페난트렌퀴논, Sch68631 (Chu M. et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232) 및 진균 페니실리움 그리세오풀붐 (Penicillium griseofulvum)으로부터 분리된 것으로 섬광근접측정법 (scintillation proximity assay)에서 활성을 나타내는 Sch 351633 (Chu M. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952).

(6) 프로테아제 억제제

예로는 알파케토아미드 및 하이드라지노우레아를 포함한 기질-기본 NS3 프로테아제 억제제 (Attwood et al., Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496; Attwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti - viral agents, 독일특허공보 DE 19914474; Tung et al., Inhibitors of serine proteases , particularly hepatitis C virus NS3 protease; PCT WO 98/17679)가 포함되며, 보론산 또는 포스포네이트와 같은 친전자체로 종결하는 억제제 (Llinas-Brunet et al., Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734)가 연구 중에 있다.

RD3-4082 및 RD3-4078 (전자는 14 탄소쇄에 의해 아미드 상에서 치환되고, 후자는 파라-페녹시페닐기를 갖는다)을 포함한 2,4,6-트리하이드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체 (Sudo K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186)와 같은 비-기질-기본 NS3 프로테아제 억제제도 또한 연구 중에 있다.

페난트렌퀴논인 Sch 68631은 HCV 프로테아제 억제제이다 (Chu M et al., Tetrahedron Letter 37:7229-7232, 1996). 동일한 저자에 의한 또 다른 예에서는 진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 분리된 Sch 351633이 프로테아제 억제제로서 확인되었다 (Chu M et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952). HCV NS3 프로테아제 효소에 대한 나노몰 효력은 고분자 에글린 (eglin) c를 기본으로 하는 선택적 억제제를 디자인함으로써 달성되었다. 거머리로부터 분리된 에글린 c는 스트렙토마이세스 그리세우스 (S. griseus) 프로테아제 A 및 B, ∀-키모트립신, 키마제 및 서브틸리신과 같은 몇가지 세린 프로테아제의 강력한 억제제이다 (Qasim M.A. et al., Biochemisty 36:1598-1607, 1997).

HCV의 치료를 위한 프로테아제 억제제를 기술한 미국 특허에는 예를 들어, HCV 엔도펩티다제 2를 억제하는 시스테인 프로테아제 억제제의 부류를 기술하는 미국 특허 제 6,004,933 호 (Spruce et al.; 이것은 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다); C 형 간염 바이러스 NS3 프로테아제의 합성 억제제를 기술하는 미국 특허 제 5,990,276 호 (Ahang et al.; 이것은 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다); 미 국 특허 제 5,538,865 호 (Reyes et al.; 이것은 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다)가 포함된다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서 펩타이드는 WO 02/008251 (Corvas International, Inc.) 및 WO 02/08187 및 WO 02/008256 (Schering Corporation) (이들은 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다. HCV 억제제 트리펩타이드는 미국 특허 제 6,534,523, 6,410,531 및 6,420,380 호 (Boehringer Ingelheim) 및 WO 02/060926 (Bristol Myers Squibb) (이들은 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다. HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서 디아릴 펩타이드는 WO 02/48172 (Schering Corporation; 이것은 본 명세서에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다.

HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제로서 이미다졸리딘디온은 WO 02/18198 (Schering Corporation) 및 WO 02/48157 (Bristol Myers Squibb) (이들은 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다)에 기술되어 있다. WO 98/17679 (Vertex Pharmaceuticals) 및 WO 02/48116 (Bristol Myers Squibb)도 또한 HCV 프로테아제 억제제를 기술하고 있다 (이들은 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다).

BILN 2061 (Boehringer Ingelheim), WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929 또는 WO 02/060926에 기술된 화합물, 및 WO 02/060926에서 VX-950 또는 LY-570310으로 확인된 베르텍스/일라리 릴리 (Vertex/Eli Lilly) 전개발 후보물질, SCH 6/7 (Schering-Plough) 및 그 밖의 화합물을 포함하는 HCV NS3-4A 세린 프로테아제 억제제는 현재 전임상 개발 중에 있다.

알파케토아미드 및 하이드라지노우레아를 포함하는 기질-기본 NS3 프로테아 제 억제제, 및 보론산 또는 포스포네이트와 같은 친전자체로 종결하는 억제제; RD3-4082 및 RD3-4078 (전자는 14 탄소쇄에 의해 아미드 상에서 치환되고, 후자는 파라-페녹시페닐기를 갖는다)을 포함한 2,4,6-트리하이드록시-3-니트로-벤즈아미드 유도체와 같은 기질-기본 NS3 프로테아제 억제제; 및 Sch503034 (202005087721, Schering Plough).

진균 페니실리움 그리세오풀붐으로부터 분리된 Sch 351633이 프로테아제 억제제로서 확인되었다. 거머리로부터 분리된 에글린 c는 스트렙토마이세스 그리세우스 프로테아제 A 및 B, a-키모트립신, 키마제 및 서브틸리신과 같은 몇가지 세린 프로테아제의 강력한 억제제이다.

미국 특허 제 6004933 호 (온전히 본 명세서에 참고로 포함된다)에는 HCV 엔도펩티다제 2를 억제하는 시스테인 프로테아제 억제제; HCV NS3 프로테아제의 합성억제제 (pat), HCV 억제제 트리펩타이드 (pat), HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제 (pat)와 같은 디아릴 펩타이드, HCV의 NS3 세린 프로테아제 억제제 (pat)로서의 이미다졸리딘디온의 부류가 기술되어 있다.

NS3/4A 융합단백질 및 NS5A/5B 기질을 사용한 역상 HPLC 시험에서 적절한 억제를 나타내는 티아졸리딘 유도체, 특히 장쇄 알킬에 의해서 치환된 융합된 신나모일 부분을 갖는 화합물 RD-1-6250, RD4 6205 및 RD4 6193.

(7) WO 2004/002422 A2 (온전히 본 명세서에 참고로 포함된다)에 기술된 2'-C-메틸-3'-O-L-발린 에스테르 리보푸라노실 시티딘 (Idenix Pharmaceuti-cals)과 같은 HCV NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제의 뉴클레오사이드 또는 비-뉴클레오사이 드 억제제. 이데닉스 파마슈티칼스는 또한, WO 01/90121 및 WO 01/92282 (이들은 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다)에서 플라비바이러스 (HCV를 포함) 및 페스티바이러스의 치료시에 분지된 뉴클레오사이드의 용도를 기술하고 있다. 특히, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체 중의 유효량의 생물학적 활성 1',2',3' 또는 4'-분지된 B-D 또는 B-L 뉴클레오사이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭을 단독으로 투여하거나 또는 또 다른 항바이러스제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 인간 및 그 밖의 다른 숙주동물에서 C 형 간염 감염을 치료하는 방법이 이들 공보에 기술되어 있다. 그 밖의 또 다른 뉴클레오사이드 동족체에는 WO 02/057287 A2, WO 02/057425 A2, WO 01/90121 및 US 6812219에 기술된 것이 포함된다.

그 밖의 다른 비-뉴클레오사이드 억제제에는 미국 특허출원 제 10/198,680 호, 미국 특허출원 제 10/198.384 호, 미국 특허출원 제 10/198.259 호 (모두 Boehringer Ingelheim); WO 02/100846 A1 및 WO 02/100851 A2 (둘 다 Shire), WO 01/85172 A1 및 WO 02/098424 A1 (둘 다 GSK), WO 00/06529 및 WO 02/06246 A1 (둘 다 Merck), WO 01/47883 및 WO 03/000254 (둘 다 Japan Tobacco) 및 EP 1 256 628 A2 (Agouron)에 기술된 화합물들이 포함된다.

C 형 간염 바이러스를 치료하기 위한 특정의 뉴클레오사이드 동족체의 용도를 기술한 그 밖의 다른 특허출원에는 다음이 포함된다: PCT/CA00/01316 (WO 01/32153; 2000 년 11 월 3 일에 출원됨) 및 PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; 2001 년 2 월 19 일에 출원됨) (BioChem Pharma, Inc. (현재는 Shire Biochem, Inc.)에 의해서 출원됨); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; 2002 년 1 월 18 일에 출원됨) 및 PCT/US02/03086 (WO 02/057287; 2002 년 1 월 18 일에 출원됨) (Merck & Co., Inc.에 의해서 출원됨), PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; 2001 년 8 월 21 일에 출원됨) (Roche에 의해서 출원됨), 및 PCT 공개 제 WO 01/79246 (2001 년 4 월 13 일에 출원됨), WO 02/32920 (2001 년 10 월 18 일에 출원됨) 및 WO 02/48165 호 (Pharmasset, Ltd.) (이들의 기술내용은 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다).

발명의 명칭이 "2'-플루오로뉴클레오사이드"인 PCT 공개 제 WO 99/43691 호 (Emry University) (온전히 본 명세서에 참고로 포함된다)에는 HCV를 치료하기 위한 특정의 2'-플루오로뉴클레오사이드의 용도가 기술되어 있다.

엘드럽 (Eldrup) 등 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA))은 HCV의 억제를 위한 2'-변형된 뉴클레오사이드의 구조 활성관계를 기술하였다.

바트 (Baht) 등 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae, 2003 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA); p A75)은 HCV RNA 복제의 이용가능한 억제제로서 뉴클레오사이드 동족체의 합성 및 약력학적 특성을 기술하였다.

올센 (Olsen) 등 (Oral Session V, Hepatitis C Virus, Flaviviridae; 16^th International Conference on Antiviral Research (April 27, 2003, Savannah, GA)p A76)은 또한, HCV RNA 복제에 대한 2'-변형된 뉴클레오사이드의 효과를 기술하였다.

(8) 뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제 및 글리오톡신 (Ferrari R. et al., Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654) 및 천연 생성물 세룰레닌 (Lohmann V. et al. Virology, 1998, 249, 108-118).

(9) 헬리카제 억제제.

헤테로사이클릭 치환된 카복사믹 억제제 (Diana G.D. et al., U.S. 5,633,388) 및 피페리딘 유도체 (WO 97/36554); VP-50406 (VioPharma) 및 전임상 화합물 (Vertex).

(10) 안티센스

바이러스의 5' 비-코드화 부분 (NCR) 내의 서열 스트레치 (sequence stretches)에 대해서 상보적인 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드 (S-ODN) (Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 707-717), 또는 NCR의 3' 말단을 포함하는 뉴클레오타이드 326-348 및 HCV RNA의 코어 코드화 부분에 위치하는 뉴클레오타이드 371-388 (Alt M. et al., Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U. et al., Journal of Cellular Physiology, 199, 181, 251-257); 예를 들어, ISIS 14803 (Isis Pharm/Elan), 하이브리돈 (Hybridon)에 의한 안티센스, 아비 바이오파르마 (AVI BioPharma)에 의한 안티센스, AVI-4065 (AVI BioPharma), 또는 치료법의 유효성을 증가시키는 HCV 지놈의 일부분에 대해 상보적인 안티센스 서 열.

(11) ISIS 14803 (Isis Pharm/Elan), 아나디스 (Anadys)의 IRES 억제제, 임뮤졸 (Immusol)의 IRES 억제제, PTC Therapeutics의 표적화된 RNA 화학과 같은 IRES-의존성 해독의 억제제 (Ikeda N. et al., Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890; Kai Y et al., Prevention and treatment of viral diseases, Japanese Patent Pu. JP-1010591).

(12) 뉴클레아제-저항성 리보자임 (Maccjak, D.J. et al., Hepatology 1990, 30, abstract 995) 및 미국 특허 제 6,043,077 호 (Barber et al.) 및 미국 특허 제 5,869,253 및 5,610,054 호 (Draper et al.) (이들은 온전히 본 명세서에 참고로 포함된다)에 제시된 화합물과 같은 리보자임, 예를 들어, 헵타자임 (HEPTAZYME; RPI).

(13) TOLL-유사 수용체 작용제 (U.S. 5,041,426 및 4,880,784), CpG-10101 (TRL-9 작용제, Coley Pharmaceuticals)인 이사토리빈 (isatoribine; ANA975 및 ANA245) 뉴클레오사이드 동족체와 같은 수용체 작용제.

(14) 1-(4-펜틸옥시-3-트리플루오로메틸페닐)-3-(피리딘-3-카보닐) 티오우레아 (미국 특허공개 2004/0138205, 미국 특허출원 제 10/716,175 호)와 같은 치환된 티오아릴 우레아 유도체.

(15) 면역조절제, 예를 들어, IMPDH 억제제, 마이코페놀산, 그의 염 또는 프로드럭 마이코페놀레이트 또는 마이코페놀레이트 모페틸, 또는 메리메보디브 (VX-497); 티모신 알파-1 (SciClone의 Zadaxin); 또는 S1P 수용체 작용제, 예를 들어, FTY720 또는 임의로 포스포릴화된 그의 동족체.

(16) 항섬유증제 (anti-fibrotic agent), 예를 들어, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 이마티니브 (Gleevac), IP-501 (Indevus), 및 인터페론 감마 1b (InterMune).

(17) 인터셀 (Intercell), 에피뮨/제네코어 (Epimmune/Genecor), 메릭스 (Merix), 트리펩 (Tripep; Chron-VacC)의 치료학적 백신, 아반트 (Avant)의 면역요법 (Therapore), 셀엑스시스 (CellExSys)의 T 세포 치료법, STL의 모노클로날 항체 XTL-002, 아나디스 (Anadys)의 ANA 246 및 ANA 246, GI-5005 (GlobeImmune Inc.), 인노백 (InnoVac)-C (WO 9967285, Innogenetics), IC-41 (Intercell), 인터페론 알파-n3 (Interferon Sciences), 엔제릭스 (Engerix) B (SmithKline Beecham).

(18) 그 밖의 잡다한 화합물 또는 전임상 화합물에는 우르소디올 (Ursodiol; EP00269516, Axcan Pharma), HE-2000 (DHEA 동족체, Colthurst Ltd.), EHC-18 (면역조절제, Enzo Biochem), 히스타민 디하이드로클로라이드 (H2 작용제, WO09104037, Estero-Anstalt), 1-아미노-알킬사이클로헥산 (미국 특허 제 6,034,134 호; Gold et al.), 셀고시비어 (Celgosivir; 알파 글루코시다제, WO02089780, Hoechst Mario Roussel), KPE-2003002 (식물화학물질 유도체, Kemin Pharma Europe), KPE00001133 (비사이클릭 탄수화물 유도체, Kemin Pharma Europe), KRN7000 (JP-09315980, Kirin Brewery), 시바시르 (Civacir; 항체, Nabi Biopharmaceuticals), 항-포스파티딜 세린 (University of Texas), NOV-205 (Novelos), 비로스타트 (Virostat; 메틸렌 블루, Oklahoma Medical Research Foundation), UT-231B (알파 갈락토시다제 억제제, Oxford University), PYN-17 (식물화학물질 유도체, WO2005079823, Phynova Ltd.), 티모신 알파 (RegeneRx Biopharmaceuticals), 프로파게르마늄 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.), 문헌 (Chen et al., Expert Opin , Ther . Patents 15(8):1027-1039 (2005))에 기술된 화합물, SCV-07 (면역조절제, WO9933799), 알킬 리피드 (미국 특허 제 5,922,757 호, Chojkier et al.), 비타민 E 및 그 밖의 다른 항산화제 (미국 특허 제 5,922,757 호, Chojkier et al.), 담즙산 (미국 특허 제 5,846,99964, Ozeki et al.), N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산 (미국 특허 제 5,830,905 호, Diana et al.), 벤젠디카복스아미드 (미국 특허 제 5,633,388 호, Diane et al.), 폴리아데닐산 유도체 (미국 특허 제 5,496,546 호, Wang et al.), 2',3'-디데옥시이노신 (미국 특허 제 5,026,687 호, Yarchoan et al.), 벤즈이미다졸 (미국 특허 제 5,891,874 호, Colacino et al.), 식물 추출물 (미국 특허 제 5,837,257 호, Tsai et al., 미국 특허 제 5,725,859 호, Omer et al., 및 미국 특허 제 6,056,961 호) 및 피페리딘 (미국 특허 제 5,830,905 호, Diana et al.) (이들 문헌의 기술내용은 온전히 본 명세서에 참고로 포함되어 있다)이 포함된다. 또한, 스쿠알렌, 텔비부딘, N-(포스포노아세틸)-L-아스파르트산, 벤젠디카복스아미드, 폴리아데닐산 유도체, 글리코실화 억제제, 및 바이러스 감염에 의해서 야기된 세포 손상을 차단하는 비특이적 세포보호제도 포함된다.

(19) HCV의 치료를 위해서 또한 현재 전임상적 또는 임상적 개발되고 있는 그 밖의 다른 화합물에는 인터류킨-10 (Schering-Plough), 심메트렐 (SYMMETREL; Endo Labs Solvay), 카스파제 억제제 IDN-6556 (Idun Pharm.), HCV/MF59 (Chiron), 시바시르 (CIVACIR; C 형 간염 면역글로불린, NABI), IDN-6556 (Idun Pharm), T67 (베타-투불린 억제제, Tularik), E2에 대해 지시된 치료학적 백신 (Innogenetics), FK788 (Fujisawa Healthcare), IdB1016 (Siliphos, 경구용 실리빈-포스파티딜 콜린 파이토좀), 융합 억제제 (Trimeris), 디케이션 (Dication; Immtech), 헤모퓨리파이어 (hemopurifier; Aethlon Medical), UT 231B (United Therapeutics), R803 (Rigel), JTK-003, JTK-002 및 JTK-109 (모두 Japan Tobacco), HCV-086 (VioPharma/Wyeth), ISIA-14803 (ISIS Pharmaceuticals), GS-9132 (폴리머라제 억제제, Achillion Pharmaceuticals), HCV-793 (폴리머라제 억제제, WiroPharma), 헤펙스 (HepeX)-C (항체, XTL Biopharmaceuticals), PSI-6130 (Pharmasset and Roche), R1626 (Roche), 및 연구 임상실험 정보 및 각각의 회사로부터의 보도자료 정보에 의해서 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 용이하게 수득될 수 있는 그 밖의 다른 현재 전임상적 개발 중에 있는 화합물이 포함된다.

전술한 바에 따라, 본 발명은 또한 추가의 관점으로 다음을 제공한다:

4. a) S1P 수용체 조절제 또는 작용제, 예를 들어, 화학식 I 내지 XV의 화합물인 제 1 약제, 및 b) 공-약제, 예를 들어, 상기 정의한 것으로서 제 2 약제를 포함하는 약제학적 배합물.

5. 치료학적 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제, 예를 들어, 화학식 I 내지 XV의 화합물, 및 공-약제, 예를 들어, 상기 정의한 것으로서 제 2 약제를 공동-투여, 예를 들어, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 상기 정의한 바와 같은 방법.

6. a) S1P 수용체 조절제 또는 작용제, 예를 들어, 화학식 I 내지 XV의 화합물인 제 1 약제, 및 b) 적어도 하나의 상기 정의한 것으로서 제 2 약제를 포함하는 치료학적 배합물, 예를 들어, 키트. 성분 a) 및 성분 b)는 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있다. 키트는 그의 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 이용된 용어 "공동-투여" 또는 병용 투여" 등은 선택된 치료학적 약제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 약제를 반드시 동일한 투여경로로 또는 동시에 투여하는 것은 아닌 치료 레지멘을 포함시키고자 하는 것이다.

본 발명의 약제학적 배합물의 투여는 그의 약제학적 활성성분들 중의 단지 하나만을 적용하는 단일요법에 비해서 유익한 효과, 예를 들어, 상승적 치료학적 효과를 제공한다. 바람직한 상승적 배합물은 S1P 수용체 조절제 또는 작용제와 페질화된 알파-인터페론의 배합물이다.

상기에서 특허출원에 대한 언급이 있는 각각의 경우에, 화합물에 관한 내용은 본 출원에 참고로 포함된 것이다. 마찬가지로 그의 약제학적으로 허용되는 염, 상응하는 라세메이트, 부분입체이성체, 에난티오머, 호변이성체 뿐만 아니라 존재하는 경우의 상술한 화합물의 상응하는 결정 변형체, 예를 들어, 그에 기술되어 있는 용매화물, 수화물 및 다형체도 포함된다. 본 발명의 배합물에서 활성성분으로 사용된 화합물은 각각 인용된 문헌에 기술된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다. 또한, 상술한 바와 같은 두 개보다 많은 활성성분의 배합물도 본 발명의 범주 내에 포함되며, 즉 본 발명의 범주 내의 약제학적 배합물은 3 개 또는 그 이상의 활성성분을 포함할 수 있다.

상기에 명시된 바와 같은 질병 및 상태를 치료하는데 있어서의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제의 유용성은 표준 동물 또는 임상시험에서, 예를 들어, 이하에 기술되는 방법에 따라서 입증될 수 있다.

A. 측정시험

A.1. 루시퍼라제 -기본 HCV 레플리콘 측정시험:

HCV 레플리콘 (replicon) 세포 라인인 Huh-Luc/neo-ET는 레블리콘 게엠베하 (ReBlikon GmbH)로부터 얻는다. 세포를 10% 열-불활성화된 FBS (fetal bovine serum; Gibco), 2 mM L-글루타민, 1×비필수 아미노산 (Gibco), 및 0.25 ㎎/㎖ G418 (Invitrogen, Carlsbad, CA)을 함유하는 둘베코의 변형된 이글배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium; DMEM, Gibco) 내에서 배양한다. 이 세포 라인에서 루시퍼라제의 발현은 HCV RNA 복제 및 해독의 조절 하에서 이루어지며, 따라서 항바이러스 활성은 세포 내에서의 루시퍼라제 활성의 감소를 측정함으로써 결정될 수 있다. HCV 레플리콘 세포 (Huh-Luc/neo-ET)를 10% FBS 및 0.5% DMSO가 보충된 DMEM 내에서 계열희석된 시험할 화합물로 48 시간 동안 처리한다. 그 후, 루시퍼라제 활성은 브라이트글로 (BrightGlo) 시약 (Promega) 및 LMaxII 플레이트 판독기 (plate reader) (Molecular Probe)를 사용하여 결정된다. 시험할 화합물의 세포독성 효과를 모니터하기 위하여, 화합물 처리의 48 시간 후에 레플리콘 세포의 생존도는 테트라졸륨 화합물 (MTS)-기본 측정시험 (CellTiter 96™ AQueous One Solution Cell Prokiferation Assay, Promega, Madison, WI)을 사용하여 측정한다. CC50은 세포 생존도가 50%까지 감소하는 화합물의 농도이다.

A.2. 시험할 화합물은 C 형 간염 바이러스로 접종하여 감염시킨 마우스의 군에게 5 일 동안 경구적으로 투여된다. 마우스의 대조군에게는 증류수를 투여한다. 5 일 후에, 간을 수거하여 간세포 괴사를 공지된 방법에 따라 스코어 (score)를 매기고, 대조 동물과 비교한다.

B. 임상실험

C 형 간염 감염, 특히 만성 HCV 감염을 앓고 있는 사람은 이하의 징후 또는 증상 중의 하나 또는 그 이상을 나타낼 수 있다: (a) 상승된 ALT, (b) 항-HCV 항체에 대한 양성 시험, (c) HCV-RNA에 대한 양성 시험에 의해서 입증된 것으로서 HCV의 존재, (d) 만성 간질환의 임상적 스티그마 (clinical stigmata), (e) 간세포 손상. 이러한 판단기준은 C 형 간염을 진단하기 위해서 사용될 수 있을 뿐만 아니라 약물 치료에 대한 환자의 반응을 평가하기 위해서 사용될 수도 있다.

상승된 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)는 제어되지 않는 C 형 간염에서 나타나는 것으로 알려져 있으며, 치료에 대한 완전한 반응은 일반적으로 이들 혈청 효소, 특히 ALT 의 표준화 (normalization)로 정의된다 (Davis et al., 1989, New Eng. J. Med. 321:1501- 1506). ALT는 간세포가 파괴되는 경우에 방출되는 효소이며, HCV 감염의 증상이다. 인터페론은 2',5'-올리고아데닐레이트 신테타제 (2'5'OAS)의 합성을 야기하며, 이것은 다시 바이러스성 mRNA의 분해를 유도한다 (Houglum, 1983, Clinical Pharmacology 2:20-28). 2'5'OAS의 혈청 레벨의 증가는 ALT 레벨의 감소와 동시에 일어난다.

약물 치료에 대한 반응으로 개체에서의 HCV 복제의 과정을 추적하기 위하여, HCV RNA는 예를 들어, HCV 지놈의 N53 및 N54 비-구조적 유전자 부분으로부터 유도된 프라이머의 두개의 셋트를 사용하는 네스티드 (nested) 폴리머라제 연쇄반응 측정시험에 의해 혈청 샘플 내에서 측정될 수 있다 (Farci et al., 1991, New Eng. J. Med. 325:98-104; Ulrich et al., 1990, J. Clin. Invest., 86:1609-1614).

간생검 샘플의 조직학적 검사가 평가에 대한 제 2의 판단기준으로 사용될 수 있다 (참조예: Knodell et al., 1981, Hepatology 1:431-435; 이의 조직학적 활성 인덱스 (문맥 염증, 단편적 (piecemeal) 또는 교상 (bridging) 괴사, 소엽 상해 및 섬유증)는 질병 활성도에 대한 스코어링 (scoring) 방법을 제공한다. 시험된 화합물은 예를 들어, 화합물 A 또는 화학식 IX, XII 또는 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물일 수 있다.

C. 병용치료

적합한 임상시험은 예를 들어, 환자에서의 오픈 라벨, 용량 증가시험 (open label, dose escalation study)이다. 이러한 시험은 특히, 본 발명의 배합물의 활 성성분의 상승작용을 증명하는 것이다. 유익한 효과는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 그 자체로 공지된 이들 시험의 결과를 통해서 직접적으로 결정될 수 있다. 이러한 시험은 특히, 활성성분들을 사용한 단일요법 및 본 발명의 배합물의 효과를 비교하는데 적합하다. 바람직하게는, 약제 (a)의 용량은 최대 허용용량 (Maximum Tolerated Dosage)에 도달할 때까지 증량시키고, 약제 (b)는 고정용량으로 투여한다. 대신으로, 약제 (a)를 고정용량으로 투여하고, 약제 (b)를 증량시킨다. 각각의 환자들에게는 약제 (a)를 매일 또는 간헐적으로 투여한다. 치료의 효능은 이러한 시험에서 예를 들어, 매 6 주일마다 증상 스코어를 평가함으로써 12, 18 또는 24 주일 후에 측정될 수 있다.

대신으로, 예를 들어, 기간, 조직 또는 세포, 예를 들어, 랑겔한스섬 세포에서 본 명세서에서 언급된 본 발명의 배합물의 이점을 증명하기 위하여 위약-대조 이중맹검시험 (placebo-controlled, double blind study)을 사용할 수 있다.

더욱 구체적으로, S1P 수용체 작용제와 페질화된 인터페론의 배합물의 이점을 증명하기 위하여 후술하는 바와 같은 임상실험 B1 내지 B4가 사용될 수 있다.

B1: 환자의 4 가지 군에서 H0, H8, H12, H24,D2, D5, D7, D14, D21, D28 (여기에서 H는 시간이고, D는 일이며, 0은 치료의 첫번째 투여 시간이다)에 바이러스 부하 (load) (HCV-RNA), 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 및 표준 안전성 파라메터 (예를 들어, 그 밖의 다른 간기능 시험, 혈구수 및 생화학)를 측정하는 파일롯 (pilot) 실험:

1 군: 2 회 분할용량으로 투여되는 화합물 A, 예를 들어, 1 내지 30 ㎎/일

2 군: 4 회 분할용량으로 투여되는 화합물 A, 예를 들어, 1 내지 30 ㎎/일

3 군: 2 회 분할용량으로 투여되는 화합물 A + 페질화된 인터페론

4 군: 4 회 분할용량으로 투여되는 화합물 A + 페질화된 인터페론

모든 환자들은 C 형 간염 바이러스에 의해서 감염되고, 비정상적인 간기능 시험, 특히 비정상적인 ALT 값을 나타내는 환자일 수 있다. 이들은 모두 "미경험 (naive)" 환자일 수 있으며, 즉 이들 중의 누구도 이전에 C 형 감염에 대하여 어떤 종류의 항-바이러스 치료 (인터페론 및/또는 리바비린)도 받지 않았다.

B2: 인터페론 또는 페질화된 인터페론과 리바비린을 병용하는 치료에 대해서 응답하지 않은 환자에게서 수행된 B1과 유사한 실험.

B3: 페질화된 인터페론과 화합물 A의 배합물을 페질화된 인터페론과 리바비린의 표준 배합물을 비교한 실험. 평가기준은 24 (HCV 유전자형 2-3) 또는 48 (HCV 유전자형 1) 주일 치료를 종료한 후 48 주일에 유지된 바이러스학적 반응일 것이다. 실험은 "미경험" 환제에게서 수행될 수 있다.

B4: 인터페론 또는 페질화된 인터페론과 리바비린을 병용한 치료에 대해서 응답하지 않은 환자에게서 수행된 실험. 이 실험은 화합물 A 단독으로 수득된 바이러스학적 반응율을 인터페론 또는 페질화된 인터페론과 화합물 A의 배합물에 의한 결과와 비교하는 것일 수 있다. 화합물 A의 투약량은 파일롯 실험의 결과에 따라 정의될 수 있다.

상기의 절차는 화학식 IX, XII, XIIIa 또는 XIIIb의 화합물을 사용하여 반복할 수 있다.

본 발명의 약제학적 배합물의 투여는 본 발명의 배합물에서 사용된 약제학적 활성성분 중의 단지 하나를 적용하는 단일요법에 비해서, 예를 들어, 증상을 완화시키거나, 증상의 진행을 지연시키거나 증상을 억제하는데 관하여 유익한 효과, 예를 들어, 상승적 치료학적 효과를 제공할 뿐만 아니라, 추가의 놀라운 유익한 효과, 예를 들어, 더 적은 부작용, 개선된 생활의 질 또는 감소된 이환율도 제공한다.

추가의 이점은 본 발명의 배합물의 활성성분의 더 적은 용량이 사용될 수 있다는 것, 예를 들어, 투약량이 부작용의 발생빈도 또는 중증도를 감소시킬 수 있게 종종 더 소량일 뿐만 아니라 덜 빈번하게 적용될 수 있다는 점이다. 이것은 치료할 환자의 요망사항 및 필요조건과 일치하는 것이다.

본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "공동-투여" 또는 "병용투여" 등은 선택된 치료학적 약제들을 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 약제를 반드시 동일한 투여경로로 또는 동시에 투여하는 것은 아닌 치료 레지멘을 포함시키고자 하는 것이다.

본 발명의 한가지 목적은 이식 거부반응 또는 그와 연관된 자가면역 질병 또는 질환에 대해서 함께 치료학적으로 효과적인, 본 발명의 배합물을 포함하는 양을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 약제 a) 및 약제 b)는 하나의 배합된 단위투약형으로, 또는 두개의 별도의 단위투약형으로 함께, 교대로 또는 별도로 투여될 수 있다. 단위투약형은 또한 고정된 배합물일 수도 있다.

본 발명에 따르는 약제 a) 및 약제 b)를 별도로 투여하거나 또는 고정된 배합물로 투여하기 위한 약제학적 조성물, 즉 적어도 두개의 배합 파트너 a) 및 b)를 포함하는 단일의 갈레닉 (galenic) 조성물은 그 자체가 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 치료학적 유효량의 예를 들어, 상기 나타낸 바와 같은 적어도 하나의 약물학적 활성배합물 파트너를 단독으로, 또는 특히 장내 또는 비경구 적용하기에 적합한 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것으로 인간을 포함한 포유동물 (온혈동물)에게 경구 또는 직장과 같은 장내 투여 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다.

적합한 약제학적 조성물은 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60%의 활성성분(들)을 함유한다. 장내 또는 비경구 투여하기 위한 병용요법용 약제학적 제제는 예를 들어, 당-코팅된 정제, 정제, 캅셀제 또는 좌제, 또는 앰플제와 같은 단위투약형인 제제이다. 다른 식으로 지적되지 않는 한, 이들은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들어, 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 방법을 이용하여 제조된다. 필요한 유효량은 다수의 단위투약형을 투여함으로써 도달될 수 있기 때문에, 각각의 투약형의 개개 용량 내에 함유된 배합 파트너의 단위 함량이 그 자체로 유효용량을 구성할 필요는 없다.

특히, 본 발명의 배합물의 배합 파트너 각각의 치료학적 유효량은 동시에 또는 순차적으로, 또는 어떤 순서로든 투여될 수 있으며, 성분들은 별도로 또는 고정 배합물로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따라 이식 거부반응 또는 자가면역 질병을 예방 또는 치료하는 방법은 (i) 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형 태의 제 1 약제 a) 및 (ii) 유리 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 제 2 약제 b)를 동시에 또는 어떤 순서로든 순차적으로, 함께 치료학적 유효량으로, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들어, 본 명세서에 기술된 양에 상응하는 매일 또는 간헐적 투약량으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 배합물의 개개 배합 파트너는 치료법의 과정 중의 상이한 시점에 별도로, 또는 분할 또는 단일 배합물 형태로 투여될 수 있다. 더구나, 투여한다는 용어는 또한, 생체내에서 배합 파트너 그 자체로 전환하는 배합 파트너의 프로드럭을 사용하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료하는 이러한 모든 레지멘을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하는"은 이에 상응하게 해석된다.

본 발명의 배합물에서 사용된 배합 파트너 각각의 유효 투약량은 사용되는 특정의 화합물 또는 약제학적 조성물, 투여의 모드, 치료할 상태, 치료할 상태의 중증도에 따라서 달라질 수 있다. 즉, 본 발명의 배합물의 투약 레지멘은 투여의 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함하는 다양한 인자들에 따라서 선택된다. 통상적으로 숙련된 의사, 임상의 또는 수의사는 상태의 진행을 완화시키거나, 반전시키거나 억제하는데 필요한 단일 활성성분의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 독성이 없이 효력을 나타내는 범위 내에서 활성성분의 농도를 달성하는데 최적의 정확성은 표적부위에 대한 활성성분의 이용가능성의 동력학을 기초로 하는 레지멘을 필요로 한다.

약제 a) 또는 b)의 일일 투약량은 물론, 다양한 인자들, 예를 들어, 선택된 화합물, 치료할 특정의 상태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반 적으로 만족스러운 결과는 약제 a)를 단일 용량 또는 분할 용량으로서 약 0.03 내지 5 ㎎/㎏/일, 특히 0.1 내지 5 ㎎/㎏/일, 예를 들어, 0.1 내지 2.5 ㎎/㎏/일 정도의 일일 투약량 비율로 투여함으로써 수득된다. S1P 수용체 조절제 또는 작용제, 예를 들어, 화학식 I 내지 XV의 화합물은 어떤 통상적인 경로에 의해서도, 특히 장내, 예를 들어, 정제, 캅셀제, 드링크 용액의 형태로 경구적으로, 또는 예를 들어, 주사용 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위투약형은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 약 0.02 내지 50 ㎎의 활성성분, 통상적으로는 0.1 내지 30 ㎎의 예를 들어, 화합물 A 또는 B를 포함한다.

약제 b)는 인체에 0.5 내지 1000 ㎎의 일일 투약량으로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위투약형은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 약 0.1 내지 500 ㎎의 활성성분을 포함한다. 예를 들어, 라미부딘은 100 ㎎의 일일 투약량으로 투여될 수 있다. 리바비린은 1.0 내지 1.5 g의 일일 용량으로 투여될 수 있다. 마이코페놀레이트 나트륨은 180 ㎎ 내지 720 ㎎의 일일 용량으로 투여될 수 있다. 페질화된 인터페론은 일주일에 1 내지 3 회, 바람직하게는 일주일에 1 회, 200만 내지 1000만 IU, 더욱 바람직하게는 500만 내지 1000만 IU, 가장 바람직하게는 800만 내지 1000만 IU의 총 주간 용량으로 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 공약제의 다양한 타입으로 인하여, 양은 크게, 예를 들어, 0.0001 내지 5,000 ㎎/㎏/일로 달라질 수 있다.

본 발명의 약제학적 배합물의 투여는 본 발명의 배합물에서 사용된 약제학적 활성성분 중의 단지 하나를 적용하는 단일요법에 비해서, 예를 들어, 이식환자에게서 이식 거부반응을 억제하거나 자가면역 질환을 느리게 하거나 억제하는데 관하여 유익한 효과, 예를 들어, 상승적 치료학적 효과를 제공할 뿐만 아니라, 추가의 놀라운 유익한 효과, 예를 들어, 더 적은 부작용, 개선된 생활의 질 또는 감소된 이환율도 제공한다. 추가의 이점은 본 발명의 배합물의 활성성분의 더 적은 용량이 사용될 수 있다는 것, 예를 들어, 투약량이 부작용의 발생빈도 또는 중증도를 감소시킬 수 있게 종종 더 소량일 뿐만 아니라 덜 빈번하게 적용될 수 있다는 점이다. 이것은 치료할 환자의 요망사항 및 필요조건과 일치하는 것이다.

Claims

개체에게 치료학적 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 HCV 복제를 억제하는 방법.
개체에게 치료학적 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 면역억제요법을 받는 필요한 개체에서 HCV 복제를 억제하는 방법.
수용자에게 치료학적 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 면역억제요법을 받는 필요한 개체에서 HCV 감염 또는 HCV 유도된 질환의 재발을 예방하는 방법.
매질에 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제를 적용하는 것을 포함하는, 매질 내에서 HCV 복제를 억제하는 방법.
개체에게 이하의 화합물인 치료학적 유효량의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 필요한 개체에서 HCV 감염 또는 HCV 유도된 질환을 예방 또는 치료하는 방법.

- 화학식 VII의 화합물

<화학식 VII>

[상기 식에서,

R_1d 및 R_2d는 각각 독립적으로 H 또는 아미노-보호기이며,

R_3d는 수소, 하이드록시-보호기 또는 화학식
의 잔기이고,

R_4d는 C₁ _-4 알킬이며,

n_d는 1 내지 6의 정수이고,

X_d는 에틸렌, 비닐렌, 에티닐렌, 화학식 -D-CH₂-의 기 (여기에서, D는 카보닐, -CH(OH)-, O, S 또는 N이다), 아릴, 또는 이하에 정의하는 바와 같은 a군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 치환된 아릴이며,

Y_d는 단일결합, C₁ _-10 알킬렌, a 및 b 군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 치환된 C₁ _-10 알킬렌, 탄소쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C_1-10 알킬렌, 또는 a 및 b 군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 치환된 탄소쇄의 중간 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C₁ _-10 알킬렌이고,

R_5d는 수소, C₃ _-6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭기, a 및 b 군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 치환된 C₃ _-6 사이클로알킬, a 및 b 군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 치환된 아릴, 또는 a 및 b 군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 치환된 헤테로사이클릭기이며,

R_6d 및 R_7d는 각각 독립적으로 H, 또는 a 군으로부터 선택된 치환체이고,

R_8d 및 R_9d는 각각 독립적으로 H, 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C_1-4 알킬이며,

<a 군>은 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카복실, 저급 알콕시카보닐, 하이드록시, 저급 지방족 아실, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 디-C₁ _-4 알킬아미노, 아실아미노, 시아노 또는 니트로이고,

<b 군>은 각각 a 군으로부터 선택된 3 개까지의 치환체에 의해서 임의로 치환된 C₃ _-6 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭기이며,

단 R_5d가 수소인 경우에 Y_d는 단일결합이거나 선형 C₁ _-10 알킬렌이다];

- 화학식 VIII의 화합물

<화학식 VIII>

[상기 식에서 R_1e, R_2e, R_3e, R_4e, R_5e, R_6e, R_7e, n_e, X_e 및 Y_e는 JP-14316985에 기술된 바와 같다];

- 화학식 IX의 화합물

<화학식 IX>

[상기 식에서,

X_f는 O, S, SO 또는 SO₂이고,

R_1f는 할로겐, 트리할로메틸, OH, C₁ _-7 알킬, C₁ _-4 알콕시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 사이클로헥실메틸옥시, 피리딜메톡시, 신나밀옥시, 나프틸메톡시, 페녹시메틸, CH₂-OH, CH₂-CH₂-OH, C₁ _-4 알킬티오, C₁ _-4 알킬설피닐, C₁ _-4 알킬설포닐, 벤질티오, 아세틸, 니트로 또는 시아노, 또는 각각 그의 페닐기가 할로겐, CF₃, C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-4 알콕시에 의해서 임의로 치환된 페닐, 페닐C₁ _-4 알킬 또는 페닐-C₁ _-4 알콕시이며,

R_2f는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-7 알킬, 펜에틸 또는 벤질옥시이고,

R_3f는 H, 할로겐, CF₃, OH, C₁ _-7 알킬, C₁ _-4 알콕시, 벤질옥시 또는 C₁ _-4 알콕시메틸이며,

R_4f 및 R_5f는 각각 독립적으로 H 또는 화학식
의 잔기이고, 여기에 서 R_8f 및 R_9f는 각각 독립적으로 H, 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬이며,

n_f는 1 내지 4의 정수이다];

- 화학식 X의 화합물

<화학식 X>

[상기 식에서, Ar은 페닐 또는 나프틸이며; m_g 및 n_g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; A는 COOH, PO₃H₂, PO₂H, SO₃H, PO(C₁ _-3 알킬)OH 및 1H-테트라졸-5-일로부터 선택되며; R_1g 및 R_2g는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH, 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬이고; R_3g는 H, 또는 할로겐 또는 OH에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬이며; 각각의 R_4g는 독립적으로 할로겐, 또는 임의로 할로겐 치환된 C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-4 알콕시이고; R_g 및 M은 각각 WO 03/062252A1에서 B 및 C에 대해서 각각 나타낸 바와 같은 의미 중의 하나를 갖는다];

- WO 03/062248A2에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 XI의 화합물:

<화학식 XI>

[상기 식에서, Ar은 페닐 또는 나프틸이고; n은 2, 3 또는 4이며; A는 COOH, 1H-테트라졸-5-일, PO₃H₂, PO₂H₂, -SO₃H, 또는 PO(R_5h)OH이고, 여기에서 R_5h는 C₁ _-4 알킬, 하이드록시C₁ _-4 알킬, 페닐, -CO-C₁ _-3 알콕시 및 -CH(OH)-페닐로부터 선택되며, 여기에서 페닐 또는 페닐 부분은 임의로 치환되고; R_1h 및 R_2h는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH, 또는 임의로 할로게노 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 페닐이며; R_3h는 H, 또는 할로겐 및/또는 OH에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬이고; 각각의 R_4h는 독립적으로 할로게노, OH, COOH, C₁ _-4 알킬, S(O)_{0,1 또는 2}C_1-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C₃ _-6 사이클로알콕시, 아릴 또는 아르알콕시이며, 여기에서 알킬 부분은 1-3 개의 할로겐에 의해서 임의로 치환될 수 있고; R_h 및 M은 각각 WO 03/062248A2에서 B 및 C에 대해서 각각 나타낸 바와 같은 의미 중의 하나를 갖는다];

- 화학식 XII의 화합물, 예를 들어, 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부탄-1-올 또는 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸부탄-1-올

<화학식 XII>

[상기 식에서, R_1j는 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬티오, C₁ _-4 알킬설피닐, C₁ _-4 알킬설포닐, 아르알킬, 임의로 치환된 페녹시 또는 아르알킬옥시이며, R_2j는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, 아르알킬 또는 아르알킬옥시이고, R_3j는 H, 할로겐, CF₃, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C_1-4 알킬티오 또는 벤질옥시이며, R_4j는 H, C₁ _-4 알킬, 페닐, 임의로 치환된 벤질 또는 벤조일, 또는 저급 지방족 C₁ _-5 아실이고, R_5j는 H, 모노할로메틸, C_1-4 알킬, C₁ _-4 알콕시메틸, C₁ _-4 알킬-티오메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 페닐, 아르알킬, C₂ _-4 알케닐 또는 -알키닐이며, R_6j 및 R_7j는 각각 독립적으로 H 또는 C₁ _-4 알킬이고, X_j는 O, S, SO 또는 SO₂이며, n_j는 1 내지 4의 정수이다];

- 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물, 및 그의 N-옥사이드 유도체 또는 그의 프로드럭

<화학식 XIIIa>

<화학식 XIIIb>

[상기 식에서,

A_k는 COOR_5k, OPO(OR_5k)₂, PO(OR_5k)₂, SO₂OR_5k, POR_5kOR_5k 또는 1H-테트라졸-5-일이며, 여기에서 R_5k는 H 또는 C₁ _-6 알킬이며,

W_k는 결합, C₁ _-3 알킬렌 또는 C₂ _-3 알케닐렌이고,

Y_k는 할로겐, OH, NO₂, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로-치환된 C₁ _-6 알킬 및 할로-치환된 C₁ _-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼에 의해서 임의로 치환된, C₆ _-10 아릴 또는 C₃ _-9 헤테로아릴이며,

Z_k는 WO 04/103306A에 제시된 바와 같은 헤테로사이클릭기이고,

R_1k는 C₁ _-6 알킬, C₆ _-10 아릴, C₆ _-10 아릴C₁ _-4 알킬, C₃ _-9 헤테로아릴, C₃ _-9 헤테로아릴C_1-4 알킬, C₃ _-8 사이클로알킬, C₃ _-8 사이클로알킬C₁ _-4 알킬, C₃ _-8 헤테로사이클로알킬 또는 C₃ _-8 헤테로사이클로알킬C₁ _-4 알킬에 의해서 임의로 치환된, C₆ _-10 아릴 또는 C₃ _-9 헤테로아릴이며, 여기에서 R_1k의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 및 할로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알콕시로부터 선택된 1 내지 5 개의 기에 의해서 치환될 수 있고,

R_2k는 H, C₁ _-6 알킬, 할로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐 또는 C₂ _-6 알키닐이며,

R_3k 또는 R_4k는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 또는 할로 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 C₁ _-6 알콕시이다];

- 화학식 XIV 또는 XV의 화합물, 또는 이들의 약물학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 수화물:

<화학식 XIV>

<화학식 XV>
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, S1P 수용체 조절제 또는 작용제가 하기 화합물들로부터 선택되는 것인 방법.

- 화학식 I의 화합물

<화학식 I>

[상기 식에서,

R₁은 이중결합, 삼중결합, O, S, NR₆ (여기에서 R₆는 H, C₁ _-4 알킬, 아릴-C_1-4 알킬, 아실 또는 (C₁ _-4 알콕시)카보닐이다), 및 카보닐로부터 선택된 결합 또는 헤테로 원자를 쇄 내에 가질 수 있으며/있거나, 치환체로서 C₁ _-4 알콕시, C_2-4 알케닐옥시, C₂ _-4 알키닐옥시, 아릴C₁ _-4 알킬옥시, 아실, C₁ _-4 알킬아미노, C₁ _-4 알킬티오, 아실아미노, (C₁ _-4 알콕시)카보닐, (C₁ _-4 알콕시)-카보닐아미노, 아실옥시, (C₁ _-4 알킬)카바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 하이드록시이미노, 하이드록시 또는 카복시를 가질 수 있는 직쇄이거나 분지된 (C₁₂ _-22) 쇄이거나;

R₁은 알킬이 직쇄이거나 분지된 (C₆ _-20) 탄소쇄인 페닐알킬이거나; 또는

알킬이 직쇄이거나 분지된 (C₁ _-30) 탄소쇄이며, 할로겐에 의해서 임의로 치환된 직쇄이거나 분지된 (C₆ _-20) 탄소쇄; 할로겐에 의해서 임의로 치환된 직쇄이거나 분지된 (C₆ _-20) 알콕시쇄; 직쇄이거나 분지된 (C₆ _-20) 알케닐옥시; 페닐-C_1-14 알콕시, 할로페닐-C₁ _-4 알콕시, 페닐-C₁ _-14 알콕시-C₁ _-14 알킬, 페녹시-C₁ _-4 알콕시 또는 페녹시-C₁ _-4 알킬; C₆ _-20 알킬에 의해서 치환된 사이클로알킬알킬; C₆ _-20 알킬에 의해서 치환된 헤테로아릴알킬; 헤테로사이클릭 C₆ _-20 알킬; 또는 C₂ _-20 알킬에 의해서 치환된 헤테로사이클릭 알킬에 의해서 치환된 페닐알킬이며, 여기에서 알킬 부분은 탄소쇄 내에서 이중결합, 삼중결합, O, S, 설피닐, 설포닐 또는 NR₆ (여기에서 R₆는 상기 정의한 바와 같다)로부터 선택된 결합 또는 헤테로 원자를 쇄 내에 가질 수 있고, 치환체로서 C₁ _-4 알콕시, C₂ _-4 알케닐옥시, C₂ _-4 알키닐옥시, 아릴C₁ _-4 알킬옥시, 아실, C₁ _-4 알킬아미노, C₁ _-4 알킬티오, 아실아미노, (C₁ _-4 알콕시)카보닐, (C₁ _-4 알콕시)카보닐아미노, 아실옥시, (C₁ _-4 알킬)카바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 카복시를 가질 수 있으며;

R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, C₁ _-4 알킬 또는 아실이다];

- 화학식 II의 화합물

<화학식 II>

[상기 식에서,

m은 1 내지 9이며;

R'₂, R'₃, R'₄ 및 R'₅는 각각 독립적으로 H, C₁ _-6 알킬, 또는 아실이다];

- 화학식 III의 화합물

<화학식 III>

[상기 식에서,

W는 H; C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐 또는 C₂ _-6 알키닐; 비치환되거나 OH에 의해서 치환된 페닐; R"₄O(CH₂)_n; 또는 할로겐, C₃ _-6 사이클로알킬, 페닐, 및 OH에 의해서 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환된 C₁ _-6 알킬이며;

X는 H, 또는 예를 들어, C₁ _-6 알킬, OH, C₁ _-6 알콕시, 아실옥시, 아미노, C_1-6 알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로C₁ _-6 알킬, 할로겐, 비치환된 페닐, 및 C_1-6 알킬, OH, C₁ _-6 알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C₁ _-6 알킬아미노, 아실아미노, 할로C₁ _-6 알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체에 의해서 치환된, p개의 탄소 원자를 갖는 비치환되거나 치환된 직쇄 알킬, 또는 (p-1) 개의 탄소 원자를 갖는 비치환되거나 치환된 직쇄 알콕시이고;

Y는 H, C₁ _-6 알킬, OH, C₁ _-6 알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C₁ _-6 알킬아미노, 아실아미노, 할로C₁ _-6 알킬 또는 할로겐이며;

Z₂는 단일결합 또는 q 개의 탄소 원자수를 갖는 직쇄 알킬렌이고;

p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고, 단 6≤p+q≤23이며;

m'는 1, 2 또는 3이고;

n은 2 또는 3이며;

R"₁, R"₂, R"₃ 및 R"₄는 각각 독립적으로 H, C₁ _-4 알킬 또는 아실이다];

- 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물

<화학식 IVa>

<화학식 IVb>

[상기 식에서, X_a는 O, S, NR_1s, 또는 1 내지 4 개의 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환된 기 -(CH₂)_na-이며; n_a는 1 또는 2이고; R_1s는 H, 또는 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환된 (C₁ _-4)알킬이며; R_1a는 H, OH, (C₁ _-4)알킬, 또는 O(C_1-4)알킬이고, 여기에서 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환되며; R_1b는 H, OH 또는 (C₁ _-4)알킬이고, 여기에서 알킬은 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환되 며; 각각의 R_2a는 H, 또는 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환된 (C₁ _-4)알킬로부터 독립적으로 선택되고; R_3a는 H, OH, 할로겐 또는 O(C₁ _-4)알킬이며, 여기에서 알킬은 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환되고; R_3b는 H, OH, 할로겐, (C₁ _-4)알킬 (여기에서, 알킬은 하이드록시에 의해서 치환되거나 비치환된다), 또는 O(C₁ _-4)알킬 (여기에서, 알킬은 할로겐에 의해서 치환되거나 비치환된다)이며; Y_a는 -CH₂-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O 또는 S이고; R_4a는 (C₄ _-14)알킬 또는 (C₄ _-14)알케닐이다];

- 화학식 V의 화합물

<화학식 V>

[상기 식에서,

m_c는 1, 2 또는 3이고;

X_c는 O 또는 직접결합이며;

R_1c는 H; OH, 아실, 할로겐, C₃ _-10 사이클로알킬, 페닐 또는 하이드록시-페닐렌에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬; C₂ _-6 알케닐; C₂ _-6 알키닐; 또는 OH에 의해서 임의로 치환된 페닐이고;

R_2c는
이며, 여기에서 R_5c는 H, 또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬이고, R_6c는 H, 또는 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬이며;

R_3c 및 R_4c는 각각 독립적으로 H, 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬, 또는 아실이고;

R_c는 임의로 쇄 내에 산소 원자를 가질 수 있으며, 니트로, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 카복시에 의해서 임의로 치환될 수 있는 C₁₃ _-20 알킬; 또는 하기 화학식 a의 잔기이고,

<화학식 a>

여기에서 R_7c는 H, C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-4 알콕시이며, R_8c는 치환된 C₁ _-20 알카노일, 페닐C₁ _-14 알킬 (여기에서, C₁ _-14 알킬은 할로겐 또는 OH에 의해서 임의로 치환된다), 사이클로알킬C₁ _-14 알콕시 또는 페닐C₁ _-14 알콕시 (여기에서, 사이클로알킬 또는 페닐 환은 할로겐, C₁ _-4 알킬 및/또는 C₁ _-4 알콕시에 의해서 임의로 치환된다), 페닐C₁ _-14 알콕시-C₁ _-14 알킬, 페녹시C₁ _-14 알콕시 또는 페녹시C₁ _-14 알킬이고,

R_1c가 C₁ _-4 알킬, C₂ _-6 알케닐 또는 C₂ _-6 알키닐인 경우에, R_c는 또한 R_8c가 C_1-14 알콕시인 화학식 a의 잔기이다];

- 화학식 VI의 화합물

<화학식 VI>

[상기 식에서,

n_x는 2, 3 또는 4이며,

R_1x는 H; OH, 아실, 할로겐, 사이클로알킬, 페닐 또는 하이드록시-페닐렌에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬; C₂ _-6 알케닐; C₂ _-6 알키닐; 또는 OH에 의해서 임의로 치환된 페닐이고,

R_2x는 H, C₁ _-4 알킬 또는 아실이며,

R_3x 및 R_4x는 각각 독립적으로 H, 할로겐에 의해서 임의로 치환된 C₁ _-4 알킬 또는 아실이고,

R_5x는 H, C₁ _-4 알킬 또는 C₁ _-4 알콕시이며,

R_6x는 사이클로알킬에 의해서 치환된 C₁ _-20 알카노일; 사이클로알킬C₁ _-14 알콕시 (여기에서, 사이클로알킬 환은 할로겐, C₁ _-4 알킬 및/또는 C₁ _-4 알콕시에 의해서 임의로 치환된다); 페닐C₁ _-14 알콕시 (여기에서, 페닐 환은 할로겐, C₁ _-4 알킬 및/또는 C₁ _-4 알콕시에 의해서 임의로 치환된다)이고,

R_6x는, R_1x가 OH에 의해서 치환된 C₂ _-4 알킬이면 C₄ _-14 알콕시이거나, R_1x가 C_1-4 알킬이면 펜틸옥시 또는 헥실옥시이며,

단 R_5x가 H이거나 R_1x가 메틸인 경우에 R_6x는 페닐-부틸렌옥시가 아니다]; 및

-제5항에서 정의된 바와 같은 화학식 VII 내지 XV의 화합물, 또는 이들의 약물학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물 또는 수화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제의 용도.
제5항에 따른 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 제5항에서 정의된 바와 같은 화학식 VII 내지 XV의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제의 용도.
하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 S1P 수용체 조절제 또는 작용제를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 제5항에서 정의된 바와 같은 화학식 VII 내지 XV의 S1P 수용체 조절제 또는 작용제를 포함하는, 제5항에 따른 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
a) S1P 수용체 조절제 또는 작용제인 제 1 약제 및 b) 항-HCV 활성을 갖는 공-약제 또는 항바이러스제를 포함하는 약제학적 조성물.