KR20070086137A

KR20070086137A - ＦＢＰａｓｅ 저해제를 함유하는 의약 조성물

Info

Publication number: KR20070086137A
Application number: KR1020077013335A
Authority: KR
Inventors: 다이시 요시다; 아키라 오쿠노
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2004-12-15
Filing date: 2005-12-14
Publication date: 2007-08-27
Also published as: CN101115483A; TW200633702A; BRPI0519015A2; US20070287685A1; WO2006064826A1; CA2591416A1; EP1825854A1

Abstract

우수한 혈당 저하능을 발휘하고, 또한 췌장β세포 기능 부전에 대한 개선 작용을 갖는 당뇨병의 치료 방법을 제공하는 것. FBPase 저해제와 인슐린 저항성 개선제인 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염을 조합하여 이루어지는 의약.

혈당 저하능, 당뇨병

Description

ＦＢＰａｓｅ 저해제를 함유하는 의약 조성물{MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING FBPase INHIBITOR}

본 발명은, FBPase 저해제와 인슐린 저항성 개선제인 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염을 조합하여 이루어지는, 당뇨병, 고혈당증, 내당능부전, 비만증, 당뇨병 합병증 (예를 들어, 망막증, 백내장, 신증, 말초 신경의 장해 등), 스테로이드 당뇨병, 당원병, 외과적 당뇨병형 병태, 당 독성, 췌장β세포 기능 부전 등 (바람직하게는, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 당 독성, 췌장β세포 기능 부전이다) 의 치료 또는 예방에 유효한 치료 또는 예방을 위한 의약에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 의약을 제조하기 위한 상기 화합물의 사용, 또는 상기 의약을 온혈 동물 (바람직하게는 인간이다) 에게 투여하는 상기 질병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.

당뇨병은 고혈당을 주요 특징으로 하는 만성 대사 질환의 하나로서, 그 환자수는 1999년의 단계에서, 일본 내에 약 690만명, 세계에서는 약 1.5억명이라고도 하며, 더욱 해마다 증가하는 경향을 나타내고 있어, 그 치료법의 개발은 중요한 과제로 되어 있다.

당뇨병에 의한 만성적인 고혈당의 지속은, 혈당치의 제어에 중요한 역할을 하는 인슐린을 합성·분비하는 췌장β세포의 감소 등의 기능 부전을 초래하고, 고혈당의 지체화·중독화를 초래한다 (예를 들어, 비특허 문헌 1 및 2 를 참조). 그래서 최근, 당뇨병의 중독화를 막는다는 관점에서, 췌장β세포를 보호하면서 당뇨병의 치료가 가능한 약제의 개발이, 특히 강하게 요망되고 있다.

FBPase 저해제는, FBPase 를 저해하여 당 신생을 억제함으로써, 혈당치를 저하시키는 것이 알려져 있다. 또, 인슐린 저항성 개선제는, 인슐린의 작용 부전을 개선함으로써, 혈당치를 저하시킴과 함께, 당뇨병 상태에서 관찰되는 인슐린 함량 감소 등의 췌장β세포 기능 부전을 개선시키는 것이 알려져 있다 (예를 들어, 비특허 문헌 3 및 4 를 참조). 그러나, 그 개선 정도는, 당뇨병의 치료에 있어서 결코 충분하지는 않다.

또 이미, 인슐린 저항성 개선제와 FBPase 저해제의 조합에 의한 혈당치 저하 작용에 대해서 특허 문헌 1 에 개시되어 있다. 그러나, 인슐린 저항성 개선제와 FBPase 저해제의 병용에 의한, 당뇨병에 있어서의 현저한 췌장β세포 기능 개선 작용에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.

특허 문헌 1 : 국제공개 제00/52015호 팜플렛

비특허 문헌 1 : 「Endocrine Reviews」(미국), 13권, p.415-31 (1992년)

비특허 문헌 2 :「Diabetes」, (미국) 43권, p.1085-89 (1994년)

비특허 문헌 3 : 「Metabolism」, (미국) 53권, 4호, p.488-494 (2004년)

비특허 문헌 4 :「Diabetes」, (미국) 50권, p.1021-29 (2001년)

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명자들은, 우수한 혈당 저하능를 발휘하고, 또한 췌장β세포 기능 부전에 대한 개선 작용을 갖는 당뇨병의 치료 방법의 개발을 목적으로, 예의 연구를 실시한 결과, 인슐린 저항성 개선제인 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 조합함으로써 그 목적이 달성되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명은,

(1) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,

(2) FBPase 저해제가, 인간의 FBPase 를 저해하는 약제인 상기 (1) 에 기재된 의약 조성물,

(3) FBPase 저해제가, 인산 에스테르아미드 화합물인 상기 (1) 에 기재된 의약 조성물,

(4) FBPase 저해제가 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 또는 그 약리상 허용되는 염인 상기 (1) 에 기재된 의약 조성물,

(5) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염이, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염인 상기 (1) 내지 (4) 에 기재된 의약 조성물,

(6) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병 예방제 또는 치료제,

(7) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하고, 췌장β세포의 기능을 개선하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병 예방제 또는 치료제,

(8) FBPase 저해제가, 인산 에스테르아미드 화합물인, 상기 (6) 또는 (7) 에 기재된 당뇨병 예방제 또는 치료제,

(9) FBPase 저해제가 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 또는 그 약리상 허용되는 염인, 상기 (7) 또는 (8) 에 기재된 당뇨병 예방제 또는 치료제,

(10) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염이, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염인 상기 (7) 내지 (9) 에 기재된 당뇨병 예방제 또는 치료제,

(11) 배합제용의 제제인, 상기 (6) 내지 (10) 에 기재된 당뇨병 예방제 또는 치료제,

(12) 경구 투여용의 제제인, 상기 (6) 내지 (11) 에 기재된 당뇨병 예방제 또는 치료제,

(13) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 췌장β세포 기능 개선제,

(14) FBPase 저해제가 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 또는 그 약리상 허용되는 염인 상기 (13) 에 기재된 췌장β세포 기능 개선제,

(15) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 당 독성의 예방제 또는 치료제,

(16) FBPase 저해제가 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 또는 그 약리상 허용되는 염인 상기 (15) 에 기재된 당 독성의 예방제 또는 치료제,

(17) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 당화 헤모글로빈 비율 저하제,

(18) FBPase 저해제가 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 또는 그 약리상 허용되는 염인 상기 (17) 에 기재된 당화(糖化) 헤모글로빈 비율 저하제,

(19) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제조하기 위한, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염, 및 FBPase 저해제의 용도,

(20) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 동시에 또는 시간을 두고 따로따로 투여하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 그 약리상 허용되는 염 그리고 FBPase 저해제의 용도,

(21) FBPase 저해제가 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 또는 그 약리상 허용되는 염인 상기 (19) 또는 (20) 에 기재된 용도,

(22) 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 조합하여 투여함으로써, 췌장β세포 기능을 개선하면서 당뇨병을 치료할 수 있는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료 방법이다.

본 발명에 있어서,「FBPase 저해제」란, FBPase (프룩토오스 1,6-비스포스파타아제) 의 작용을 저해하는 약제이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들어, 국제공개 제01/47935호 팜플렛에 기재된 인산 에스테르아미드의 프로드러그 골격을 갖는 인산 에스테르아미드 화합물, 국제공개 제00/14095호 팜플렛, 저널 오브 메디시널 케미스트리 (Journal of Medicinal Chemistry) 45권 3865-3877페이지 2002년, 바이오 오가닉 앤드 메디시널 케미스트리 레터즈 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 11권 17-21페이지 2001년에 기재된 화합물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 인산 에스테르아미드 화합물이며, 특히 바람직하게는, 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 및 그 염이다.

본 발명에 있어서,「인슐린 저항성 개선제」란, 인슐린 저항성을 개선하고 인슐린 감수성을 증강하는 약제의 총칭이다.

5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 그 염은, 바람직하게는 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염이다. 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 그 염은, 일본 공개특허공보 평9-295970호, EP 제0745600호, 미국 특허 제5,886,014호 및 국제공개 제00/71540호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 예를 들어, 당뇨병, 고혈당증, 내당능부전, 비만증, 당뇨병 합병증 (예를 들어, 망막증, 백내장, 신증, 말초 신경의 장해 등), 스테로이드 당뇨병, 당원병, 외과적 당뇨병형 병태, 당 독성, 췌장β세포 기능 부전 등의 치료 또는 예방에 유효하다. 바람직하게는, 당뇨병, 당뇨병 합병증, 당 독성, 췌장β세포 기능 부전의 치료 또는 예방에 유효하다.

본 발명에 있어서, FBPase 저해제는, 1 종 또는 2 종 이상 이용할 수 있다.

FBPase 저해제와, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 그 약리상 허용되는 염은, 배합제의 형태로 투여할 수 있다. 또, 각각의 단제를 동시에 투여할 수도 있다. 또, 각각의 단제를 적당한 간격을 두고 잇따라 투여할 수도 있다. 이러한 약제의 투여에 의해 초래되는 효과가 달성되는 데에 허용되는 투여 간격은, 임상상 또는 동물 실험에 의해 확인할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 여러 가지의 형태로 투여된다. 그 투여 형태로서는 특별히 한정은 없고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 그 외의 조건, 질환의 정도 등에 따라 결정된다. 예를 들어, 정제, 환제, 산제, 과립제, 시럽제, 액제, 현탁제, 유제 및 캡슐제의 경우에는 경구 투여된다.

이들 각종 제제는, 통상적인 방법에 따라 주약에 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤택제, 용해제, 교미교취, 코팅제 등 이미 알려진 의약 제제 분야에 있어서 통상 사용할 수 있는 이미 알려진 보조제를 이용하여 제제화할 수 있다.

정제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소 나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 유당 등의 붕괴제, 백당, 스테아르, 카카오버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제, 제 4 급 암모늄염기, 라우릴 황산나트륨 등의 흡수 촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 예시할 수 있다. 또한, 정제는 필요에 따라 통상의 제피 (劑皮) 를 실시한 정제, 예를 들어 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정 또는 이중정, 다층정으로 할 수 있다.

환제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서 이 분야에서 종래 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들어 포도당, 유당, 전분, 카카오 지방, 경화 식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제, 아라비아 고무, 트라간트 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나란, 한천 등의 붕괴제 등을 예시할 수 있다.

또한, 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 함유시켜도 된다.

상기 의약 제제 중에 함유되는 유효 성분 화합물의 양은, 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절하게 선택되는데, 통상 전체 조성물 중 1 ∼ 70중량％, 바람직하게는 1 ∼ 30중량％ 함유되는 양으로 하는 것이 적당하다.

본 발명에 있어서, 사용되는 각각의 당뇨병 치료제의 투여량과 투여 비율은, 개개의 물질의 활성, 환자의 증상, 연령, 체중 등의 여러 가지의 조건에 의해 큰 폭으로 변화할 수 있다.

상기 의약 제제 중에 함유되는 FBPase 저해제의 양은, 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절하게 선택되는데, 통상 전체 조성물 중 1 ∼ 70중량％, 바람직하게는 1 ∼ 40중량％ 함유되는 양으로 하는 것이 적당하다.

그 투여량은, 증상, 연령, 체중, 제형 등에 따라 상이한데, 통상은 성인에 대해서 1일, 하한으로서 0.001mg (바람직하게는 0.01mg, 더욱 바람직하게는 0.1mg) 이고, 상한으로서 2000mg (바람직하게는, 200mg, 더욱 바람직하게는 100mg) 을 투여할 수 있다.

상기 의약 제제 중에 함유되는 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염의 양은, 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절하게 선택되는데, 통상 전체 조성물 중 1 ∼ 70중량％, 바람직하게는 1 ∼ 30중량％ 함유되는 양으로 하는 것이 적당하다.

그 투여량은, 증상, 연령, 체중, 제형 등에 따라 상이한데, 통상은 성인에 대해서 1일, 하한으로서 0.001mg (바람직하게는 0.01mg, 더욱 바람직하게는 0.1mg) 이고, 상한으로서 2000mg (바람직하게는 200mg, 더욱 바람직하게는 20mg) 을 투여할 수 있다.

본 발명에 있어서, FBPase 저해제와, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염은, 각각 상기의 투여량을 1일 1회, 또는 몇 차례로 분할하여, 각각 동시에, 또는 시간을 달리하여 따로따로 투여된다.

발명의 효과

본 발명에 의하면, 인슐린 저항성 개선제인 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 조합하여 사용함으로써, 당뇨병에 있어서의 고혈당에 대해서 우수한 혈당 저하 작용을 나타냄과 함께, 우수한 췌장β세포 기능 부전에 대한 개선 작용을 발휘하고, 당뇨병을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다. 또, 그 의약은 고혈당에 기인하는 당뇨병 합병증에도 유효하다. 게다가 증상에 따라 각 약제의 종류, 투여법, 투여량 등을 적절하게 선택함으로써, 신속한 고혈당의 개선과 장기 투여해도 안정적인 혈당 저하 작용이 기대되고, 부작용의 발현도 매우 적은 상기 질환의 예방 및 치료약이 될 수 있다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

다음으로 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.

실시예

피험 화합물의 FBPase 저해 활성은, 국제공개 제00/14095호 팜플렛의 방법에 준하여 측정할 수 있다. 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 (화합물 A) 은, 국제공개 제01/47935호 팜플렛의 방법에 준하여 제조할 수 있다.

인슐린 저항성 개선제인, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염 (화합물 B) 은, 일본 공개특허공보 평9- 295970호, EP 제0745600호, 미국 특허 제5,886,014호 및 국제공개 제00/71540호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

인슐린 저항성 개선제인, 5-(4-((6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-일)메톡시)벤질)-2,4-티아졸리딘디온 (트로글리타존 ; 화합물 T) 은, 미국 특허 제4,572,912호, 일본 특허공고공보 평2-31079호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

<시험예 1>

FBPase 저해제인 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 또는 그 약리상 허용되는 염 (화합물 A) 과 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 염산염 (화합물 B) 과의 병용 효과

당뇨병을 나타내는 8 주령의 수컷 Zucker 당뇨병 비만 (ZDF) 래트 (일본 찰스리버 (주) 판매) 를, 대조군, 화합물 A 투여군 (A 군), 화합물 B 투여군 (B 군), 화합물 T 투여군 (T 군), 화합물 B 및 A 병용군 (B + A 군), 화합물 T 및 A 병용군 (T + A 군) 의 6 군으로 나누었다. 대조군은 분말 사료 (FR-2 분말 사료, 후나바시 농장 (주) 제조) 를 6 주간 자유 섭취시켰다. A 군, B + A, T + A 군에는 화합물 A 를 0.2％, B 군, B + A 군에는 화합물 B 를 0.4ppm, T 군 및 T + A 군에는 인슐린 저항성 개선제 트로글리다존 (화합물 T) 을 0.1％ 의 농도가 되도록 분말 사료에 혼합하여 동기간 자유 섭취시켰다. 또한, 관찰 기간을 통해서, 어느 군에서도 섭이량의 저하는 관찰되지 않았다.

화합물 투여 개시 6 주일 후에 꼬리 정맥으로부터 혈액을 채취해, 당화 헤모글로빈 비율 (HbA_1C) 을, 바이엘 메디칼사 제조 DCA2000 을 사용하여 측정하였다. 당화 헤모글로빈은, 혈중의 글루코오스와 헤모글로빈이 비효소적으로 결합되어 생성되고, 고혈당의 지속에 의해 그 비율이 높아지는 점에서, 당뇨병 환자의 장기간의 치료 (혈당 컨트롤) 의 지표로서 널리 이용되고 있다 (「뉴·잉글랜드·저널오브·메디신 N.Eng.J.Med.)」, 310권, p.341-346 (1984)).

투여 종료 후, 췌장을 적출하여, 그 인슐린 함량을 측정하였다. 췌장 중의 인슐린은 염산 에탄올법에 의해 추출하고 (「다이아베트로지아 (Diabetelogia)」, 27권, p.454-459 (1984)), 추출액 중의 인슐린 농도를, Linco Research 사 제조 래트·인슐린 RIA 키트를 사용하여 측정함으로써, 췌장인슐린 함량을 산출하였다. 췌장인슐린 함량은, 인슐린 분비 세포인 췌장β세포 상태를 나타내는 지표로서 널리 이용되고, 당뇨병의 악화와 함께 감소되는 것으로 알려져 있다 (「프로시딩스·오브·더·내셔널·아카데미·오브·더·사이언시즈·오브·더·유나이티드·스테이트·오브·아메리카 (Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)」, 96권, p.10857-10862 (1999),「다이아비티스 (Diabetes)」, 48권, p.2398-2406 (1999) 등).

측정한 당화 헤모글로빈 비율, 췌장인슐린 함량을 각 군마다 평균치, 표준 오차를 산출하고, 화합물 투여 6 주일 후의 혈중의 당화 헤모글로빈 비율을 도 1 에 나타내며, 화합물 투여 6 주일 후의 췌장인슐린 함량을 도 2 에 나타내었다.

도 1 로부터, 화합물 A 와 화합물 B 의 병용군 및 화합물 A 와 화합물 T 의 병용군에 있어서, 어느 쪽의 경우에서도, 서로의 효과를 약하게 하지 않고 현저하게 혈중의 당화 헤모글로빈 비율이 저하되었다 (이원 배치 분산 분석법에 따른다). 따라서, 인슐린 저항성 개선제와 FBPase 저해제의 병용은 당뇨병 치료법으로서 유용하다는 것을 알 수 있다.

도 2 로부터, FBPase 저해제 (화합물 A) 와 화합물 B 를 병용함으로써, 췌장인슐린 함량의 상승적인 증가를 나타내었다 (이원 배치 분산 분석법에 따른다). 이에 대해, 화합물 A 와 화합물 T 의 병용에 있어서는, 서로의 효과를 약하게 하지 않고 췌장인슐린 함량을 증가시켰지만, 상승적이지 않고 상가적(相加的)인 증가 작용에 지나지 않았다 (이원 배치 분산 분석법에 따른다).

이상으로부터, 화합물 A 와 화합물 B 를 병용했을 경우 (B + A 군) 와, 화합물 A 와 화합물 T 를 병용했을 경우 (T + A 군) 에서, 당화 헤모글로빈 비율의 저하는 동일한 정도임에도 불구하고 (도 1, p = 0.4108 (t 검정에 의한다)), 화합물 A 와 화합물 B 를 병용했을 경우 (B + A 군) 에는, 췌장의 인슐린 함량이 상승적으로 증가한 점에서, 화합물 B 라는 인슐린 저항성 개선제와, FBPase 저해제의 조합은, 췌장β세포 기능의 개선 작용을 발휘하는 매우 유효한 당뇨병의 치료 방법이라고 생각된다.

당뇨병 상태에 있어서 인슐린 함량 감소 등의 췌장β세포 기능이 악화되는 이유는 그다지 분명하지 않지만, 그 원인의 하나로서, 당뇨병 상태에 있어서의 만성 고혈당 자체가 지적되어 있다 (「엔도크린·리뷰즈 (Endocrine Reviews)」(미국), 13권, p.415-31 (1992년)). 만성 고혈당이 지속되면, 전신의 대부분의 조 직·장기에서 다양한 단백질의 당화가 유도되고, 또, 미토콘드리아의 전자 전달계가 활성화됨으로써, 많은 조직에서 산화 스트레스가 증가한다. 췌장β세포도 예외가 아니고, 오히려 췌장도에는 항산화계 효소의 발현이 매우 약하기 때문에 (간장의 0 ∼ 15％ 정도), 다른 조직·장기에 비해, 산화 스트레스의 영향을 강하게 받기 쉽다. 이것이, 결과적으로 췌장β세포 기능의 악화를 초래하는 것으로 생각되고, 이 개념은「당 독성」이라고 불리고 있다. 인슐린 저항성 개선제와 FBPase 저해제의 병용에 의해, 혈중의 당화 헤모글로빈 비율의 개선과 함께 췌장β세포의 인슐린 함량이 증가를 나타내었다는 본 실시예의 결과가 생긴 이유에는, 당 독성의 해제에 기인하는 바가 큰 것으로 생각된다.

일반적으로 인슐린 저항성 개선제로 불리는 약제는, 핵 내 수용체인 PPARγ 의 리간드이고, 당대사나 지질 대사뿐만 아니라, 지방 세포의 분화나 증식 등에 관련된 여러가지 단백의 전사를 활성화 또는 불활성화함으로써 고혈당을 개선시키는 것으로 생각되지만, 어느 단백의 전사 활성화 또는 불활성화가 고혈당의 개선에 있어서 중요한지에 대해서는 여전히 불명한 점이 많다. 또, 동일한 인슐린 저항성 개선제로서도, 현재 출시되어 있는 아크토스 (타케다 약품 공업 (주)) 와 아반디아 (글락소·스미스클라인 (주)) 의 2 제 (劑) 의 임상 결과는, 지질 대사에 대한 작용 등에서 차이가 나타나고 있다 (「드러그 (Drug)」, 63권, p.1373-405 (2003)).

이상에서 볼 때, 인슐린 저항성 개선제인 화합물 T 와 FBPase 를 병용했을 때에 비하여, 화합물 B 와 FBPase 를 병용했을 때가, 동일한 정도로 고혈당을 개선 시켰음에도 불구하고, 특별히 우수한 췌장β세포 기능의 개선 작용을 발휘한 이유로서, 췌장β세포 기능의 개선과 관계되는 작용의 힘의 차이가 있기 때문으로 생각된다.

이상으로부터, 인슐린 저항성 개선제인 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 조합하는 것은, 췌장β세포를 적극적으로 개선하면서, 혈당치를 양호하게 컨트롤할 수 있기 때문에, 당뇨병의 환자에 대한, 지금까지 없던 매우 우수한 치료 방법이 될 수 있다고 생각된다.

도 1 은, FBPase 저해제 (화합물 A) 와 인슐린 저항성 개선제 (화합물 B 또는 화합물 T) 의 병용에 있어서의, 화합물 투여 6 주일 후의 혈중의 당화 헤모글로빈 비율을 나타낸 도면이다. (시험예 1)

도 2 는, FBPase 저해제 (화합물 A) 와 인슐린 저항성 개선제 (화합물 B 또는 화합물 T) 의 병용에 있어서의, 화합물 투여 6 주일 후의 췌장인슐린 함량을 나타낸 도면이다. (시험예 1)

Claims

5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,

FBPase 저해제가 인간의 FBPase 를 저해하는 약제인 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,

FBPase 저해제가 인산 에스테르아미드 화합물인 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,

FBPase 저해제가 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 또는 그 약리상 허용되는 염인 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염이 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메 톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염인 의약 조성물.
5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병 예방제 또는 치료제.
5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하고, 췌장β세포의 기능을 개선하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방제 또는 치료제.
제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,

FBPase 저해제가 인산 에스테르아미드 화합물인 당뇨병 예방제 또는 치료제.
제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,

FBPase 저해제가 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 또는 그 약리상 허용되는 염인 당뇨병 예방제 또는 치료제.
제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디 온 또는 그 약리상 허용되는 염이 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 염산염인 당뇨병 예방제 또는 치료제.
제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

배합제용의 제제인 당뇨병 예방제 또는 치료제.
제 6 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

경구 투여용의 제제인 당뇨병 예방제 또는 치료제.
5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 췌장β세포 기능 개선제.
제 13 항에 있어서,

FBPase 저해제가 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 또는 그 약리상 허용되는 염인 췌장β세포 기능 개선제.
5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 당 독성의 예방제 또는 치료제.
제 15 항에 있어서,

FBPase 저해제가 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 또는 그 약리상 허용되는 염인 당 독성의 예방제 또는 치료제.
5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 당화(糖化) 헤모글로빈 비율 저하제.
제 17 항에 있어서,

FBPase 저해제가 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 또는 그 약리상 허용되는 염인 당화 헤모글로빈 비율 저하제.
5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제조하기 위한, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염 및 FBPase 저해제의 용도.
5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 동시에 또는 시간을 두고 따로따로 투여하기 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 및 그 약리상 허용되는 염 그리고 FBPase 저해제의 용도.
제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,

FBPase 저해제가 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-비스((S)-1-에톡시카르보닐)에틸)포스폰아미드]푸라닐}티아졸 또는 그 약리상 허용되는 염인 용도.
5-[4-(6-메톡시-1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메톡시)벤질]티아졸리딘-2,4-디온 또는 그 약리상 허용되는 염과 FBPase 저해제를 조합하여 투여함으로써, 췌장β세포 기능을 개선하면서 당뇨병을 치료할 수 있는 것을 특징으로 하는 당뇨병의 치료 방법.