ES2302702T3 - Composicion farmaceutica que comprende una combinacion de metformina y glibenclamida. - Google Patents
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Abstract
Uso de metformina y gliburida para la preparación de una composición farmacéutica que comprende una dosis baja de una combinación de metformina y gliburida que contiene 250 mg de metformina/1,25 mg de gliburida, en el que la discriminación del tamaño de partícula de la gliburida es tal que, como máximo, el 10% de las partículas son menores a 2 µm y, como máximo, el 10% de las partículas son mayores de 60 µm, para el tratamiento de primera línea de la diabetes de tipo 2, en un paciente humano que no está bajo la influencia de fármacos, en el que, la metformina debe administrarse en una dosificación diaria inferior a 800 mg.
Description
Composición farmacéutica que comprende una
combinación de metformina y glibenclamida.
La presente invención se refiere al uso de una
formulación de dosis baja que incluye 250 mg de metformina y 1,25
mg de gliburida para tratar la diabetes de tipo 2 en pacientes que
no están bajo la influencia de fármacos, en el que la distribución
del tamaño de partícula de la gliburida es tal que como máximo el
10% de las partículas son más pequeñas que 2 \mum y como máximo
el 10% de las partículas son mayores de 60 \mum y a través de las
cuales la metformina se debe administrar en una dosis diaria
inferior a 800 mg. La formulación de dosis baja tiene, al menos,
una eficacia sustancialmente equivalente en el tratamiento de la
diabetes de tipo 2 en comparación con las formulaciones que
contienen dosis mayores de metformina y/o gliburida; pero son
efectos secundarios sustancialmente redu-
cidos.
cidos.
En la actualidad, el agente antihiperglucémico
biguanida metformina descrito en la patente de EE.UU. Nº 3.174.901
está comercializado en EE.UU. en forma de su sal clorhidrato
(Glucophage®), Bristol-Myers Squibb Company).
El diagnóstico y tratamiento de la diabetes
mellitus de tipo 2 está sufriendo rápidamente cambios progresivos.
Ahora está ampliamente aceptado que el control glicérico marca una
diferencia. Hoy en día, el objetivo del tratamiento de la diabetes
es conseguir y mantener una glucemia tan cerca de lo normal como sea
posible para prevenir las complicaciones microvasculares y
macrovasculares a largo plazo de una elevada glucemia. El
diagnóstico de la diabetes ha sufrido cambios significativos, como
se pone de manifiesto con las nuevas directrices diagnósticas y de
clasificación de la ADA. Hasta recientemente, las opciones
terapéuticas orales para el tratamiento de la diabetes mellitus de
tipo 2 han estado muy limitadas. Antes de 1995, las sulfonilureas
han sido el pilar de los agentes orales para la diabetes en Estados
Unidos. Las sulfonilureas están dirigidas a un mecanismo de la
hiperglucemia mediante el incremento de la secreción de insulina a
partir de las células beta. Desde 1995 se han añadido tres nuevas
clases de agentes al armamento anti-diabetes para el
tratamiento de la hiperglucemia. La metformina, una biguanida, está
dirigida a los mecanismos adicionales de la hiperglucemia a través
de la inhibición de la producción de glucosa hepática y el
incremento de la captación de glucosa periférica y, de este modo,
reducen la resistencia a la insulina; las tiazolidinedionas tales
como troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona disminuyen la
resistencia periférica a la insulina; y los inhibidores de
alfa-glucosidasa tales como acarbosa y miglitol
ayudan a controlar la desviación de la glucosa pospandrial mediante
el retraso de la absorción de los hidratos de carbono de la dieta.
Todos estos agentes están indicados como monoterapia y algunos
están indicados para usar en tratamiento de combinación, en general,
una vez que se ha encontrado que la monoterapia es inadecuada.
En 1995, al tratamiento con sulfonilurea se
añadió metformina en pacientes que no habían obtenido un control
glucémico con la monoterapia con sulfonilurea y se encontró que los
dos agentes tenían un efecto notable sobre el control glucémico o
disminuyen la hemoglobina-A1c. Los diferentes
mecanismos de acción dirigidos a la hiperglucemia son buenos y
hacen del uso combinado atractivo y un curso de acción racional. Los
datos de prescripción revela que aproximadamente el 60% del uso de
metformina está en combinación con sulfonilurea.
Ejemplos de combinaciones de metformina y la
sulfonilurea gliburida (también denominada glibenclamida) se
describen en las referencias siguientes.
- (1)
- Documento WO 97/17975 publicado el 22 de mayo de 1997, (Barelli y col., Instituto Gentili S.P.A.) y la patente de EE.UU. Nº 5.922.769 concedida a Barelli y col. (en lo sucesivo Barelli y col.) describen una combinación de glibenclamida y metformina en una proporción ponderal de 1:100, de forma que permite una dosificación diaria de 15 mg de glibenclamida y 1500 mg de metformina, usada para el inicio de la diabetes en los casos más graves, en particular en casos de insuficiencia secundaria a una combinación de glibenclamida-metformina HCl en una proporción ponderal superior a 1:100.
- (2)
- Vigneri y col., Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure to Glyburide: Comparison of the Addition of Esther Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide, Diabete & Metabolismo, 1991, 17, 232-234, describen el uso de una combinación de 1,5 g/día de metformina y 15 mg/día de gliburida para tratar a pacientes con NIDDM con insuficiencia secundaria a 15 mg/día de gliburida.
- (3)
- Higginbotham y col., Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes, The Medical Journal of Australia, 11 de agosto de 1979, 154-156, describe el tratamiento de pacientes diabéticos que ya estaba recibiendo de 10 mg a 20 mg al día de glibenclamida, con 500 mg de metformina dos veces al día. Higginbotham y col. concluyen "que en diabéticos seleccionados cuya enfermedad no está controlada de forma adecuada con tratamiento con una sulfonilurea se puede obtener una mejoría significativa del control diabético mediante la adición de metformina a una dosis baja de 500 mg dos veces al día".
- (4)
- La solicitud de EE.UU., Nº de serie 09/353,141, presentada el 14 de julio de 1999 (basada en la solicitud europea Nº 98401781.4, presentada el 15 de julio de 1998) describe formulaciones que contienen metformina y gliburida, en las que la gliburida es de un tamaño concreto de partícula como se describe en lo sucesivo en la presente memoria.
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Entre las referencias que describen
combinaciones de metformina y glizipida se incluyen las
siguientes:
- (1)
- Combination of glipizide/metformin treatment reduces low density lipoprotein binding to arterial proteglycans in DIDDM, Edwards y col., Diabetes, (46, Suppl. 1, 45A, 1997).
- (2)
- Combination of glipizide/metformin normalizes glucose and improves insulin sensitivity in hyperinsulinemia moderately well controlled. Cefalu y col., Diabetes, (45, Suppl. 2, 201A, 1996).
- (3)
- Effects of combination of glipizide/metformin treatment on oxidizability of LDL in NIDDM, Crouse y col., Circulation, (94, No. 8, Suppl., 1508, 1996).
- (4)
- Insulin sensitivity is improved after glipizide monotherapy and combination with metformin, Cefalu y col., Diabetologia, (39, Suppl. 1, A231, 1996).
- (5)
- Combined Metformin - Sulfonyl urea Treatment of Patients with NIDDM in Fair to Poor Glycemic Control, Reaven y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. (74, Nº 5, 1020-26, 1992).
- (6)
- Combination of Glipizide/Metformin Treatment in NIDDM, Hollenbeck y col., Diabetes, (39, Suppl. 1, 108A, 1990).
- (7)
- Oral Antidiabetic Combination Therapy with Sulfonyl ureas and Metformin, Haupt y col., Med. Welt. (40, Nº 5, 118-23, 1989).
- (8)
- Variation of the lipemic pattern in diabetic subjects after treatment with a combination of glipizide and metformin, Ferlito y col., PROGR. MED. (Roma) 31/6 (289-301) 1975.
- (9)
- Results with a combination of glipizide and dimethylbiguanide in 40 cases of diabetes, Parodi y col., GAZZ. MED. ITAL. 132/5 (226-235) 1973.
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Otras combinaciones de metformina y otro agente
antidiabético se describen en las referencias siguientes.
- (1)
- Patente de EE.UU. Nº 5.631.224 concedida a Efendic y col., describe una combinación de metformina con GLP-1(7-36)amida o GLP-1(7.37) o un fragmento del mismo.
- (2)
- El documento WO 98/57634 (SKB) describe un procedimiento para tratar la diabetes empleando una combinación de una tiazolidenodiona y metformina. La tiazolidenodiona puede ser troglitazona, ciglitazona, pioglitazona o englitazona, y puede usarse en dosis de 2 a 12 mg al día, mientras que la metformina se puede emplear en dosis diarias "de hasta 3000 mg al día, en dosis unitarias de 500 mg (por ejemplo, de 2 a 3 veces al día) u 850 mg (2 veces al día), un ejemplo de una dosis para metformina es 500 mg llegando hasta 5 veces al día".
- (3)
- La patente de EE.UU. Nº 5.965.584 (Takeda) describe una combinación de un potenciador tiazolidenodiona de la sensibilidad a la insulina (como pioglitazona) y metformina.
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Ninguna de las referencias anteriores sugiere
el empleo de combinaciones diabéticas que contienen metformina para
el tratamiento de primera línea de pacientes que no están bajo la
influencia de fármacos.
En la actualidad, fuera de EE.UU. se están
comercializando varias combinaciones fijas de metformina y gliburida
(glibenclamida). Estas incluyen (1) combinaciones de 400 mg de
metformina/2,5 mg de glibenclamida (Bi-Euglucon de
Boehringer en Argentina, y Bi-Euglucon M en Italia;
Glibomet de Guidotti/Menarini en la República Dominicana e Italia;
Normell de HMR en Grecia y Suguan-M de Hoechst en
Italia; Glucored de Sun Pharma en India; Benclamet de Monsanto (de
Searle) en India; Glibomet de Guidotti en Líbano; Glibomet de Berlin
Chemie/Menarini en la república eslovaca y
Bi-Euglucon de Roche en Uruguay); (2) combinaciones
de 500 mg de metformina/5 mg de glibenclamida (Glucored de Sun
Pharma en India; Benclamet de Monsanto (Searle) en India, Duotrol de
USV en India; y Bi-Euglucon M5 de Lakeside (Roche)
en Méjico); (3) combinaciones de 500 mg de metformina/2,5 mg de
glibenclamida (Glucomide de Molteni en Italia,
Bi-Euglucon M de Lakeside (Roche) en Méjico y Dublex
de Szabo's en Uruguay); y (4) 1 g de metformina/5 mg de
glibenclamide (Silanes Sil-Norboral en Méjico).
La prescripción de Glucophage® (metformina de
Bristol-Myers Squibb), en el Physicians' Desk
Reference de 1999, bajo "Indicaciones y Uso", indica que
Glucophage se puede usar de forma simultánea con una sulfonilurea.
Además, bajo "Dosificación y Administración" "Tratamiento
concomitante de Glucophage con sulfonilurea oral" que "si los
pacientes no han respondido a cuatro semanas de la dosis máxima de
la monoterapia con Glucophage, se debe tener en cuenta la adición
gradual de una sulfonilurea oral mientras se continúa con Glucophage
a la dosis máxima.... Con el tratamiento concomitante de Glucophage
y sulfonilurea se puede obtener el control deseado de la glucemia
mediante el ajuste de la dosis de cada fármaco. No obstante, se
deben realizar intentos para identificar la dosis máxima eficaz de
cada fármaco para alcanzar este objetivo". El calendario
recomendado de administración de dosis para Glucophage es una dosis
de partida de 500 mg dos veces al día o de 850 mg una vez al día
con incrementos de dosis en incrementos de 500 mg a la semana o de
850 mg cada 2 semanas hasta un total de 2000 mg al día.
Los prospectos de Bi-Euglucon M
y Suguan M en Italia (400 mg de metformina/2,5 mg de glibenclamida)
indican que estas combinaciones de fármacos se usan en los casos de
resistencia primaria o secundaria a las sulfonilureas [es decir,
como tratamiento de segunda o tercera línea] y que se emplea una
dosis de medio comprimido al día, aumentando el comprimido de uno
en uno de acuerdo con las variaciones glucemias hasta 4 comprimidos
al día.
Los prospectos de Glibomet (400 mg de
metformina/2,5 mg de glibenclamida) y Glucomide (500 mg de
metformina/2,5 mg de glibenclamida) en Italia indican que estas
combinaciones de fármacos se usan para tratar la diabetes de tipo 2
que no es controlable o no se puede controlar con únicamente dieta o
con dieta y sulfonilurea [es decir, como tratamiento de primera
línea o tratamiento de segunda línea].
El prospecto de Glibomet en Italia indica una
dosificación diaria de 2 comprimidos, es decir 800 mg de metformina
y 5 mg de glibenclamida, hasta 2 gramos de metformina. El prospecto
de Glucomide en Italia indica una dosificación diaria de 2
cápsulas, es decir 1000 mg de metformina hasta 2 gramos de
metformina y 5 mg de glibenclamida.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un uso para tratar la diabetes, especialmente diabetes
de tipo 2, en un paciente humano que no está bajo la influencia de
fármacos, en el que dosis baja terapéuticamente eficaz de
formulación farmacéutica que incluye una combinación de 250 mg de
metformina y 1,25 mg de gliburida, en el que la distribución del
tamaño de partícula de la gliburida es tal que como máximo el 10% de
las partículas son menores a 2 \mum y como máximo el 10% de las
partículas son mayores de 60 \mum deben administrarse a un
paciente humano que no está bajo la influencia de fármacos que
necesite tratamiento, como tratamiento primera línea a través del
cual la dosis diaria de metformina que se debe administrar será
inferior a 800 mg. La combinación anterior proporcionará,
preferentemente, al menos una eficacia sustancialmente equivalente
en el tratamiento de la diabetes en pacientes que no están bajo la
influencia de fármacos, como lo hacen las combinaciones de
metformina y gliburida empleadas a dosis mayores, como las
prescritas en la práctica médica generalmente aceptada para el
tratamiento de primera línea en el tratamiento de la diabetes, pero
con efectos secundarios sustancialmente reducidos.
Debe entenderse que la formulación a dosis baja
empleada en el procedimiento de la invención incluirá una "dosis
baja" de partida de los componentes de fármacos antidiabéticos
activos, es procedimientos de partida inferior a la dosis de
partida para dichos fármacos prescritos en la práctica médica
generalmente aceptada en el tratamiento de primera línea para la
diabetes. Por tanto, la anterior formulación farmacéutica de dosis
baja incluirá una dosis baja de metformina y una dosis baja de
gliburida como se ha definido antes.
De acuerdo con la presente invención, la
eficacia en el tratamiento de primera línea en tratar la diabetes
en pacientes que no están bajo la influencia de fármacos se consigue
empleando la formulación farmacéutica de dosis baja, en la que la
dosis diaria de partida de metformina es tan baja como de
aproximadamente un quinto de la dosis diaria de partida de
metformina empleada en la práctica médica generalmente aceptada para
el tratamiento de primera línea para tratar la diabetes (es decir,
una dosis diaria de partida tan baja como 160 mg de metformina al
día), hasta una dosis de mantenimiento diaria de metformina empleada
en la práctica médica generalmente aceptada para el tratamiento de
primera línea o de segunda línea para tratar la diabetes (es decir,
hasta 800 mg de metformina al día). Preferentemente, la dosis de
mantenimiento diaria máxima de metformina será de aproximadamente
dos tercios de la dosis de mantenimiento diaria de metformina
empleada en la práctica médica generalmente aceptada para el
tratamiento de primera línea para tratar la diabetes.
Al llevar a cabo la invención, la dosis diaria
de partida de metformina será tan baja como de aproximadamente un
25% hasta aproximadamente un 60% de la dosis diaria de partida de
metformina empleada en la práctica médica generalmente aceptada
para el tratamiento de primera línea para tratar la diabetes (es
decir, una dosis diaria de partida de 160 a 500 mg de metformina,
preferentemente de 250 o 500 mg de metformina).
En el uso de la invención, la formulación de
dosis baja se empleará en el tratamiento de primera línea en una
dosis diaria para proporcionar menos de 800 mg de metformina al día,
preferentemente no más de 750 mg de metformina al día, más
preferentemente no más de 600 mg de metformina al día, y una dosis
de partida de 160 a 500 mg al día, preferentemente de 250 mg al día
o 500 mg al día, en dosis únicas o divididas de uno a cuatro
comprimidos diarios.
La gliburida se emplea en una dosis diaria de
partida tan baja como de aproximadamente un quinto de la dosis
diaria de partida de gliburida empleada en la práctica médica
generalmente aceptada para tratamiento de primera línea o de
segunda línea para tratar la diabetes (es decir, una dosis diaria de
partida mínima tan baja como de 0,5 mg). Cuando sea necesario, la
dosis de partida de gliburida se puede titular hasta una dosis de
mantenimiento diaria de gliburida empleada en la práctica médica
generalmente aceptada para tratamiento de primera línea o de
segunda línea para tratar la diabetes (es decir, hasta un máximo de
15 mg de gliburida al día). Preferentemente, la dosis diaria máxima
de gliburida será de aproximadamente dos tercios de la dosis de
mantenimiento diaria de gliburida empleada en la práctica médica
generalmente aceptada para tratamiento de primera línea para tratar
la diabetes (es decir, hasta un máximo de 2,5 a 10 mg de gliburida
al día).
Preferentemente, la gliburida se empleará en una
dosis diaria de partida tan baja como de aproximadamente 20% hasta
aproximadamente 60% de la dosis de partida diaria de gliburida
empleada en la práctica médica generalmente aceptada para
tratamiento de primera línea para tratar la diabetes (es decir, una
dosis de partida mínima tan baja como de 0,5 mg a 3,5 mg, más
preferentemente 1,25 mg o 2,5 mg). La gliburida se puede titular
hasta una dosis de mantenimiento diaria de aproximadamente 40 a
aproximadamente 100%, preferentemente de aproximadamente 40 a
aproximadamente 60% de la dosis de mantenimiento diaria de gliburida
empleada en la práctica médica generalmente aceptada para
tratamiento de primera línea para tratar la diabetes (es decir, una
dosis de mantenimiento diaria de 2 a 15 mg, preferentemente una
dosis diaria máxima de 2,5 a 10 mg).
La dosis diaria anterior de gliburida puede
emplearse en dosis únicas o divididas de uno a cuatro comprimidos
diarios.
La metformina y la gliburida pueden formularse
en un comprimido único, que se puede emplear en dosis únicas o
divididas de una a cuatro veces al día.
Los términos "combinación de dosis baja",
"formulación de dosis baja" o "formulación farmacéutica de
dosis baja", como se emplean en la presente memoria descriptiva,
se refieren a una formulación que incluye una dosis de partida
diaria de 250 mg de metformina y 1,25 mg de gliburida.
Hasta ahora, las combinaciones de metformina y
gliburida se han usado, normalmente con pocas excepciones, como
tratamiento de segunda línea en el tratamiento de la diabetes de
tipo 2. Las dosis diarias de la práctica médica generalmente
aceptada para dicho tratamiento de segunda línea empleando
combinaciones fijas de metformina y gliburida varían de 3 a 4
comprimidos que contienen 400 a 500 mg de metformina y de 2 a 2,5 mg
de gliburida, o de aproximadamente 1200 a 2000 mg de metformina y
de 6 a 10 mg de gliburida, al día.
Como se ha indicado antes en relación con
Glibomet y Glucomide (combinaciones fijas de metformina y gliburida)
comercializados en Italia, estas combinaciones se pueden emplear
como tratamiento de primera línea (pacientes que no están bajo la
influencia de fármacos) en una dosis diaria de 800 a 1000 mg hasta 2
gramos de metformina y 5 mg de glibenclamida (gliburida).
Las dosis anteriores pueden incluirse dentro del
término dosis como se prescriben en la práctica médica generalmente
aceptada para tratamiento de primera línea o de segunda línea para
tratar la diabetes. En algunos casos refractarios de diabetes
pueden estar indicados hasta 15 mg de gliburida.
Como se ha indicado antes en relación con
Bi-Euglucon M de Boehringer y Suguan M de Hoechst
(combinaciones fijas de metformina y glibenclamida) comercializados
en Italia, estas combinaciones se emplean como tratamiento de
segunda línea en una dosis diaria comenzando con medio comprimido,
es decir 200 mg de metformina y 1,25 mg de glibenclamida. Las dosis
bajas iniciales o de partida se emplean para determinar si el
paciente puede tolerar los fármacos. Además, aparentemente no
existe un estudio clínico de tratamiento de primera línea conocido
y disponible que avale el uso de estas dosis de partida. Estas dosis
de partida se titulan gradualmente hacia arriba desde medio
comprimido de uno en uno hasta 4 comprimidos al día hasta que se
consigue una dosis eficaz. Por tanto, la dosis diaria inicial o de
partida de medio comprimido o 200 mg de metformina y 1,25 mg de
glibenclamida no se considera en la presente memoria descriptiva
como "dosis como se han prescrito en la práctica médica
generalmente aceptada para tratar la diabetes".
Sorprendentemente se ha encontrado que el uso de
la combinación de metformina y gliburida de acuerdo con la presente
invención da los beneficios siguientes. La metformina de dosis baja
es un sensibilizador de la insulina y disminuye la resistencia a la
insulina en el hígado, el músculo y el páncreas. La combinación de
metformina-gliburida de dosis baja actúa sobre el
páncreas en forma de sensibilizador de glucosa; disminuye la
toxicidad a la glucosa en el páncreas y mejora la función del
páncreas.
Además, de acuerdo con la presente, se
proporciona un uso para tratar la diabetes, especialmente la
diabetes de tipo 2, en un paciente humano que no está bajo la
influencia de fármacos, en el que una formulación de dosis baja de
partida que incluye una combinación de metformina y gliburida como
se ha definido antes debe administrarse a un paciente humano no que
no está bajo la influencia de fármacos que necesite tratamiento,
como tratamiento de primera línea. La combinación de dosis baja de
partida proporciona, preferentemente, una eficacia al menos
sustancialmente equivalente al tratar la diabetes en pacientes que
no están bajo la influencia de fármacos como lo hacen las
combinaciones de metformina y gliburida empleadas en dosis
(incluidas las dosis de partida) prescritas en la práctica médica
generalmente aceptada para el tratamiento de primera línea para
tratar la diabetes, pero con efectos secundarios sustancialmente
reducidos.
La dosis diaria de partida de metformina es tan
baja como del 20% de la dosis de partida diaria de metformina
empleada en la práctica médica generalmente aceptada para el
tratamiento de primera línea para tratar la diabetes,
preferentemente una dosis de partida diaria de 250 mg o 500 mg.
La dosis de partida diaria de gliburida es tan
baja como del 20% de la dosis de partida diaria de gliburida
empleada en la práctica médica generalmente aceptada para
tratamiento de primera línea para tratar la diabetes,
preferentemente una dosis de partida diaria de 1,25 mg o 2,5 mg.
Además, de acuerdo con la presente invención, se
proporciona un uso para disminuir la glucosa plasmática en ayunas,
disminuir la resistencia a la insulina, disminuir la hemoglobina
A1c, incrementar la insulina pospandrial y/o disminuir la
desviación de la glucosa pospandrial en un paciente diabético
humano, en el que una formulación farmacéutica de dosis baja que
incluye una combinación de metformina y gliburida como se ha
definido antes debe administrarse como tratamiento de primera línea
a un paciente humano que no está bajo la influencia de
fármacos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Al llevar a cabo la invención empleando la
formulación farmacéutica preferida de dosis de partida baja que
contiene metformina y gliburida como se ha definido antes, para
tratar pacientes que no están bajo la influencia de fármacos, la
eficacia el tratar a los pacientes que no están bajo la influencia
de fármacos es al menos sustancialmente equivalente y la incidencia
de los efectos secundarios (efectos secundarios gastrointestinales
e hipoglucemia) es, sorprendentemente, significativa y
sustancialmente reducida en comparación con los pacientes en
tratamiento con dosis diarias superiores de metformina y gliburida
(es decir, en dosis de partida prescritas en la práctica médica
generalmente aceptada para tratar la diabetes). Por tanto, aunque la
eficacia en el tratamiento de pacientes que no están bajo la
influencia de fármacos medida mediante una disminución de los
niveles de hemoglobina A1c (HbA_{1c}) con respecto a su valor
basal con el tiempo, disminución de los niveles de glucosa
plasmática en ayunas (GPA), incremento en los niveles de insulina
pospandrial y disminución de la desviación de la glucosa
pospandrial (GPP), es esencialmente sustancialmente equivalente en
los pacientes descritos antes cuando se emplea la formulación
farmacéutica de dosis baja empleada en la presente memoria
descriptiva y dosis diarias sustancialmente superiores, la
incidencia de la hipoglucemia y de los efectos secundarios
gastrointestinales en pacientes que no están bajo la influencia de
fármacos tratados con dosis diarias sustancialmente superiores son
sustancialmente mayores que en los pacientes tratados con la
formulación farmacéutica de dosis baja.
La dosis para usar en la presente memoria
descriptiva es 250 mg de metformina/1,25 mg de gliburida.
La formulación farmacéutica de dosis baja de
metformina y gliburida se emplea como tratamiento inicial, es decir
como complemento de una dieta y ejercicio para mejorar el control
glucémico en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.
La ADA recomienda un objetivo del tratamiento de
Hb_{A1c}< 7% (ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]:
S23-S31, 1998) con el fin de reducir el riesgo de
complicaciones de la diabetes mellitus de tipo 2, incluida la
enfermedad cardíaca coronaria y las complicaciones
microvasculares.
La dosis de la combinación preferida de
metformina-gliburida debe individualizarse sobre la
base tanto de la eficacia como de la tolerancia. Preferentemente se
administra con las comidas y debe iniciarse a una dosis baja, con
una escalada gradual de la dosis. Idealmente, la respuesta al
tratamiento debe evaluarse usando los niveles de Hb_{A1c}
(hemoglobina glicosilada), que es un mejor indicador del control
glucémico a largo plazo que la GPA sola. El objetivo terapéutico en
todos los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 debería mejorar
el control glicérico, incluidos los niveles de GPA, glucosa
pospandrial y de HbA1c, hasta niveles normales o casi tan normales
como sea posible. Los pacientes deberán titularse para alcanzar el
objetivo de la ADA de un nivel de Hb_{A1c}< 7% siguiendo las
recomendaciones de dosificación hasta la dosis máxima recomendada.
(ADA. Diabetes Care 21 [Suppl. 1]: S23-S32,
1998).
Como tratamiento inicial, la dosis de partida de
la combinación metformina-gliburida es de 250/1,25
mg una vez al día, administrados con una comida. Para los pacientes
con un nivel basal de HbA1c> 9% o de glucosa en ayunas > 200
mg/dl, puede ser preferible una dosis de partida recomendada de
250/1,5 mg dos veces al día con las comidas de la mañana y de la
noche. Los incrementos de dosis deberían realizarse,
preferentemente, en incrementos de 250/1,5 mg, cada 2 semanas,
hasta la dosis mínima eficaz necesaria para alcanzar un control
glucémico adecuado.
La formulación de dosis baja de
metformina-gliburida de la presente invención se
indica a continuación.
La formulación de dosis baja de
metformina-gliburida especialmente preferida
(250/1,25) de la presente invención es del siguiente modo:
Las dosis de 500 mg de metformina/2,5 mg de
gliburida y 500 mg de metformina/5,0 mg de gliburida son ejemplos
de referencia.
La formulación farmacéutica de dosis baja que
contiene la combinación metformina-gliburida se
formulará, preferentemente, de acuerdo con las enseñanzas descritas
en la solicitud de EE.UU. Nº de serie 09/353.141, presentada el 14
de julio de 1999, que reivindica prioridad sobre la solicitud
europea Nº 98401781.4 presentada el 15 de julio de 1998.
La formulación farmacéutica de dosis baja
empleada en el uso de la invención en forma de una forma oral
sólida, tal como un comprimido, contendrá la combinación de
metformina-gliburida como se describe en la
solicitud de EE.UU. nº de serie 09/353.141, presentada el 14 de
julio de 1999, y como tal incluirá gliburida, que tiene una
biodisponibilidad de gliburida comparable a la disponibilidad de
gliburida obtenida con una administración aparte de metformina y
gliburida. Esto se consigue empelando gliburida en una distribución
del tamaño de la partícula predeterminado. Por tanto, la
formulación de metformina-gliburida contendrá una
combinación de metformina y gliburida, en la que el tamaño de la
gliburida es tal que, como máximo, el 10% de las partículas son
inferiores a 2 \mum y, como máximo, el 10% de las partículas son
mayores de 60 \mum. Preferentemente, el tamaño de la gliburida es
tal que, como máximo, el 10% de las partículas son inferiores a 3
\mum y, como máximo, el 10% de las partículas son mayores de 40
\mum. Este intervalo de tamaños específico de gliburida se puede
obtener tamizando o mediante molido con chorro de aire.
En una segunda forma de realización, la forma de
dosificación oral sólida de dosis baja contendrá una combinación de
metformina y gliburida, en la que el tamaño de gliburida es tal que,
como máximo, el 25% de las partículas son menores de 11 \mum y,
como máximo, el 25% de las partículas son superiores a 46
\mum.
Preferentemente, el 50% de las partículas son
menores a 23 \mum.
Más preferida es una combinación de metformina y
gliburida, donde la gliburida tiene una distribución del tamaño de
partícula de aproximadamente el 25% del valor por debajo del tamaño
no superior a 6 \mum, aproximadamente 50% del valor por debajo
del tamaño de 7 a 10 \mum y aproximadamente el 75% del valor por
debajo del tamaño no superior a 23 \mum.
El término "diabetes", como se emplea en la
presente memoria descriptiva, se refiere a diabetes mellitus de
tipo 2 (o Tipo II) o diabetes mellitus no dependiente de insulina
(DMNDI).
El término "metformina" como se emplea en
la presente memoria descriptiva, se refiere a metformina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, tal como la sal
clorhidrato, la sal fumarato de metformina (2:1) y la sal succinato
de metformina (2:1), como se describe en la solicitud de EE.UU. nº
de serie 09/262.526 presentada el 4 de marzo de 1999, la sal
bromhidrato, el acetato o el embonato de
p-clorofenoxi, y otras sales conocidas de ácidos
carboxílicos mono y dibásicos de metformina, incluidos los descritos
en la patente de EE.UU. Nº 3-174.901, sales todas
ellas denominadas de forma colectiva metformina. Se prefiere que la
metformina empleada en la presente memoria descriptiva sea la sal
de metformina clorhidrato, a saber, la comercializada como
Glucophage® (marca comercial de Bristol-Myers Squibb
Company).
El término "efectos secundarios
sustancialmente reducidos", como se emplea en la presente memoria
descriptiva, se refiere a la incidencia reducida de hipoglucemia y
acontecimientos adversos gastrointestinales, incluidos diarrea,
náuseas/vómitos y/o dolor abdominal, que se produce con el uso de la
formulación farmacéutica de dosis baja en pacientes que no están
bajo la influencia de fármacos en comparación con los pacientes en
tratamiento con los mismos componentes activos en la formulación
farmacéutica de la invención, pero a dosis mayores.
El término "eficacia al menos sustancialmente
equivalente" en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, como se
emplea en la presente memoria descriptiva, se refiere a la eficacia
de la formulación farmacéutica de dosis baja en el tratamiento de
pacientes que no están bajo la influencia de fármacos para reducir
y/o mantener los niveles de hemoglobina A_{1c} (hemoglobina
glucosilada) al 7% o menor, disminuir la resistencia a la insulina
(incrementando el nivel de insulina pospandrial) y/o disminuir la
desviación de la glucosa pospandrial (GPP), en comparación con
pacientes tratados con los mismos componentes activos en la
formulación farmacéutica de la invención, pero a dosis mayores.
El término "desviación pospandrial", como
se emplea en la presente memoria descriptiva, se refiere a la
diferencia entre niveles de glucosa pospandrial (GPP) y de glucosa
plasmática en ayunas (GPA).
La formulación farmacéutica de dosis baja que
contiene metformina en combinación con gliburida, como se ha
definido antes, puede administrarse por vía oral en la misma forma
de dosificación en distintas formas de dosificación orales o
mediante inyección.
Se cree que el uso de metformina en combinación
con gliburida produce resultados antihiperglucémicos superiores a
los posibles con cada uno de estos medicamentos solos y superiores a
los efectos antihiperglucémicos aditivos combinados producidos por
estos medicamentos.
La metformina se empleará en una proporción en
peso con gliburida de aproximadamente 200:1.
Al llevar a cabo la invención se empleará una
formulación farmacéutica de dosis baja o composición que contenga
metformina y gliburida asociadas con un vehículo o diluyente
farmacéutico. La formulación farmacéutica de dosis baja se puede
formular empleando vehículos o diluyentes convencionales líquidos o
sólidos y aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de la
administración deseada. La formulación farmacéutica de dosis baja
se puede administrar a especies de mamífero, incluidos seres
humanos, monos, perros, etc. por vía oral, por ejemplo, en forma de
comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos, o pude administrarse
mediante vía parenteral en forma de preparaciones inyectables. La
dosis para pacientes que no están bajo la influencia de fármacos es
como se ha descrito antes, que se puede administrar en una dosis
única o en dosis divididas, de 1-4 veces al
día.
Las formas de dosificación anteriores también
pueden incluir los necesarios material, excipiente, lubricante,
tampón, antibacteriano, agente espesante (como manitol),
antioxidantes (ácido ascórbico o bisulfito sódico) fisiológicamente
aceptables, o similares.
La dosis administrada debe ajustarse
estrechamente de acuerdo con la edad, el peso y el estado del
paciente, así como de la vía de administración, la forma y el
régimen de dosificación, y el resultado deseado.
La combinación de la metformina o sal de la
misma y gliburida puede formularse por separado o, cuando sea
posible, en una formulación única que emplee procedimientos de
formulación convencionales.
Las diversas formulaciones de la invención
pueden incluir, opcionalmente, una o más cargas o excipientes en
una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0 a
aproximadamente 90% en peso y, preferentemente, de aproximadamente
1 a aproximadamente 80% en peso, tal como lactosa, azúcar, almidón
de maíz, almidón de maíz modificado, manitol, sorbitol, sales
inorgánicas tales como carbonato de calcio y/o derivados de celulosa
tales como celulosa de madera y celulosa microcristalina.
Puede haber uno o más aglutinantes, además de o
en lugar de las cargas en una cantidad dentro del intervalo de
aproximadamente 0 a aproximadamente 35% y, preferentemente, de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30% en peso de la
composición. Entre los ejemplos de tales aglutinantes adecuados para
usar en la presente memoria descriptiva se incluyen polivinil
pirrolidona (peso molecular varía de aproximadamente 5000 a
aproximadamente 80.000, y, preferentemente, de aproximadamente
40.000), lactosa, almidones tales como almidón de maíz, almidón de
maíz modificado, azúcares, goma arábiga y similares, así como un
aglutinante de ceras en forma finamente en polvo (inferior a 500
micrómetros), tal como cena de carnauba, parafina, espermaceti,
polietilenos o cera microcristalina.
\newpage
Cuando la composición debe estar en forma de
comprimido, se incluirá uno o más lubricantes de comprimidos en una
cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0,2 a
aproximadamente 8% y, preferentemente, de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 2% en peso de la composición, tal como estearato de
magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de calcio,
talco, cera carnauba y similares.
Otros ingredientes convencionales que pueden
estar presentes, opcionalmente, incluyen conservantes,
estabilizantes, anti-adherentes o acondicionadores
del flujo de sílice o deslizantes, tal como dióxido de silicio de la
marca Syloid, así como colores de FD & C.
Los comprimidos pueden también incluir una capa
de recubrimiento, que puede comprender de 0 a aproximadamente el
15% en peso de la composición del comprimido. La capa de
recubrimiento que se aplica sobre la fase sólida externa que
contiene partículas de la fase sólida interna embebida en ella puede
comprender cualquier formulación de recubrimiento convencional e
incluirá uno o más formadores de película o aglutinantes, tales como
un polímero hidrofílico, como la hidroxipropilmetilcelulosa, y/o un
polímero hidrofóbico como polímero neutro de ésteres de ácido
metacrílico, celulosa de etilo, acetato de celulosa, copolímeros de
alcohol polivinílico-anhídrido maleico, polímeros
de \beta-pineno, ésteres de glicerilo de resinas
de madera y similares y uno o más plastificantes, tales como
citrato de trietilo, ftalato de dietilo, propilenglicol, glicerina,
ftalato de butilo, aceite de ricino y similares. Tanto los
comprimidos centrales así como las formulaciones de recubrimiento
pueden contener lagunas de aluminio para proporcionar color.
Los formadores de película se aplican a partir
de un sistema de disolventes que contiene uno o más disolventes,
incluidos agua, alcoholes como el alcohol metílico, alcohol etílico
o alcohol isopropílico, cetonas como la acetona, o etilmetilcetona,
hidrocarburos clorados como el cloruro de metileno, dicloroetano y
1,1,1-tricloroetano.
Cuando se emplea un color, el color se aplicará
junto con el formador de película, el plastificante y las
composiciones de disolvente.
La forma de dosificación terminada es una
pastilla comprimida o una cápsula de gelatina dura, preferentemente
un comprimido. Opcionalmente, el comprimido puede estar recubierto
con película. La cantidad total de fármaco por unidad de
dosificación sería una tal que ofrezca una forma de dosificación de
un tamaño cómodo para los pacientes.
La formulación farmacéutica de dosis baja en
forma de un comprimido puede obtenerse mediante un procedimiento
como el descrito en la solicitud de EE.UU. Nº de serie 09/353.141,
presentada el 14 de julio de 1999, que incluye las etapas de
- a)
- formar gránulos mediante granulación húmeda de una mezcla de metformina y gliburida
- b)
- mezclar los gránulos con un auxiliar de la compresión y un diluyente, y
- c)
- comprimir la mezcla y obtener de este modo comprimidos.
La mezcla usada para formar los gránulos incluye
un aglutinante de granulación. Preferentemente, el aglutinante de
granulación es una polivinilpirrolidona tal como, por ejemplo, una
polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular de 45.000. La
polivinilpirrolidona puede usarse en una proporción de 2 a 4% en
peso en relación al comprimido final.
Tras la etapa de granulación, los gránulos
pueden tamizarse y secarse.
A continuación, los gránulos se mezclan con un
diluyente y un auxiliar de la compresión. El diluyente puede ser
una carga convencional usada normalmente para hacer comprimidos, tal
como celulosa microcristalina. El auxiliar de la compresión puede
ser un material convencional, tal como estearato de magnesio.
A continuación, los comprimidos obtenidos de
este modo pueden opcionalmente estar recubiertos con un polímero de
celulosa hidrófila y talco. El polímero de celulosa hidrófila es,
preferentemente, 2-hidroxipropilmetilcelulosa.
Las figuras 1 y 2 son gráficos de barras que
representan el cambio en la hemoglobina A1c (HbA1c) por número de
comprimidos de combinaciones fijas de metformina/gliburida usadas en
tratamiento de primera línea frente a la monoterapia con cada uno,
metformina y gliburida.
Las figuras 3, 4 y 5 son gráficos de barras que
representan el cambio en la HbA1c con el tiempo producido por
combinaciones fijas de metformina/gliburida usadas en tratamiento de
primera línea frente a la monoterapia con cada uno, gliburida y
metformina.
La Figura 7 es un gráfico de barras que
representa los niveles basales y pospandriales de insulina
producidos por combinaciones fijas de metformina/gliburida en
tratamiento de primera línea frente a la monoterapia con gliburida
y metformina.
Las figuras 8A y 8B son gráficos de barras que
representan el cambio en la desviación de la GPA en la situación
basal y tras 20 semanas de combinaciones fijas de
metformina/gliburida usadas en tratamiento de primera línea frente
a la monoterapia con cada uno, gliburida y metformina.
La figura 9 es un gráfico de barras, que
representa los síntomas hipoglucémicos en sujetos tratados con
combinaciones fijas de metformina/gliburida usadas en tratamiento
de primera línea frente a la monoterapia con cada uno, gliburida y
metformina.
La figura 10 es un gráfico de barras, que
representa la frecuencia de efectos adversos gastrointestinales en
sujetos tratados con combinaciones fijas de metformina/gliburida
usadas en tratamiento de primera línea frente a la monoterapia con
cada uno, gliburida y metformina.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 1 a
3
Se prepararon comprimidos que contenían
combinaciones de metformina/gliburida tal y como se describe a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los productos del comprimido con metformina
clorhidrato-gliburida, 250 mg/1,25 mg y 500 mg/2,5
mg y 500 mg/5 mg se comprimieron a partir de la misma granulación.
El comprimido de menor concentración se comprimió a la mitad del
peso del comprimido de metformina
clorhidrato-gliburida 500 mg/2,5 mg. Los comprimidos
fabricados para uso clínico se recubrieron con película con un
recubrimiento pelicular de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). El
recubrimiento pelicular era no funcional y se aplicó por motivos
estéticos. El recubrimiento pelicular aplicado al producto clínico
era transparente.
El procedimiento de fabricación para los
productos clínicos continuó del siguiente modo:
Croscarmelosa sódica y gliburida se dispersaron
juntos, seguido por su mezcla con metformina clorhidrato/estearato
de magnesio (99,5%:0,5% p/p) en un mezclador de alta cizalladura. La
mezcla seca resultante se granuló en un mezclador de alta
cizalladura con una solución de povidona acuosa y se secó en un
secador de lecho fluido a aproximadamente 60ºC para alcanzar el
contenido de humedad necesario, determinado mediante la pérdida en
desecación. La granulación seca se redujo con un molino de cribado y
se mezcló con la celulosa microcristalina usando un mezclador de
tambor. El estearato de magnesio se incorporó como lubricante usando
un mezclador de tambor para producir la mezcla de compresión
final.
La mezcla resultante se comprimió en comprimidos
hasta obtener un peso diana que se ajustó en función de las
determinaciones durante el procedimiento del contenido en humedad,
en un troquel de formación de pastillas adecuado. El peso teórico
del comprimido (según la composición de la fórmula sin ajustar en
función del contenido en humedad) fue de 300 mg para la
concentración de 250 mg/1,25 mg y de 600 mg para los productos de
concentración 500/2,5 mg.
Los comprimidos se recubrieron con película en
una cubeta de recubrimiento perforada con un sistema adecuado de
recubrimiento pelicular basado en HPMC no funcional acuosa hasta que
se haya aplicado la cantidad requerida de recubrimiento pelicular.
El nivel típico de recubrimiento pelicular aplicado a los
comprimidos fue del 2% p/p.
Las evaluaciones in vivo de las
formulaciones de comprimidos con la combinación prototipo
identificaron la distribución del tamaño de partícula objetivo para
usar en el programa clínico para obtener una biodisponibilidad
comparable a Micronase del producto de combinación. La distribución
del tamaño de partícula de cualquier lote de gliburida se describió
mediante tres criterios de tamaño acumulativos: valores del 25% de
finos, del 50% de finos (también conocido como el tamaño medio de
la partícula en masa TMPM) y del 75% de finos. El programa clínico
implicó un total de seis lotes de la sustancia farmacológica de
gliburida con el valor del 25% de finos variable entre
4-7 \mum, el valor del 50% de finos variable entre
8-14 \mum y el valor del 75% de finos variable
entre 17-26 \mum. El mismo proveedor, Profármaco,
sintetizó los seis lotes de gliburida, siendo cuatro de ellos
micronizados por Profármaco. Las distribuciones del tamaño de
partícula de los cuatro lotes producidos se detallan en la tabla
siguiente.
La especificación del tamaño de partícula
propuesto incluyó los tres criterios de tamaño acumulativos
descritos anteriormente con un intervalo para el tamaño medio de
partícula en masa (50% de finos) y un límite superior para el
cuartil inferior (25% de finos) y el cuartel superior (75% de
finos). La especificación del tamaño de partícula establecido para
gliburida se ha basado en el tamaño de la partícula de gliburida
usado en los estudios de biodisponibilidad, la experiencia de
varios lotes clínicos, la naturaleza casi igual de las
distribuciones del tamaño de la gliburida producida comercialmente
y la precisión del procedimiento del tamaño de partícula. Los
criterios del tamaño de partícula que se describen más adelante
garantizaron la reproducibilidad de la disolución y la
biodisponibilidad de gliburida en los comprimidos de metformina
clorhidrato-gliburida.
valor de 25 de finos no superior a 6 \mum
valor de 50% de finos de 7-10
\mum
valor un 75% de finos no superior a 23
\mum
\vskip1.000000\baselineskip
El estudio siguiente se realizó para comparar el
control glicérico de 2 concentraciones de dosis de una combinación
fija del producto de metformina/gliburida (descrito en los Ejemplos
1 y 2) frente a placebo en pacientes que no están bajo la
influencia de fármacos con diabetes mellitus de tipo 2 que han
presentado un control glucémico inadecuado con dieta y ejercicio.
Las concentraciones de la dosis del producto de combinación fija
evaluadas incluyeron metformina 250 mg con gliburida 1,25 mg y
metformina 500 mg con gliburida 2,5 mg. El control glucémico se
evaluó usando hemoglobina A1c (HbA_{1c}), la medida de referencia
del control glucémico a largo plazo. Se comparó el cambio medio del
nivel de HbA_{1c} con respecto a la situación basal tras un
periodo de tratamiento de 20 semanas (4 semanas estable con la
dosis de una vez al día, 4 semanas de titulación y 12 semanas de
dosis estable). La fase de tratamiento continuó durante otras 12
semanas para evaluar la duración de la eficacia.
La contribución de los componentes individuales
del producto de combinación fija se evaluó mediante comparación de
los parámetros glucémicos a corto plazo de las ramas del producto de
combinación y de monoterapia tras 4 semanas de dosis estable una
vez al día. Se alcanzó el control glucémico con una incidencia
similar de hipoglucemia con las combinaciones de dosis fija en
comparación con sulfonilurea sola o tiende hacia una disminución de
los efectos secundarios gastrointestinales en comparación con la
metformina sola. El control glucémico se consiguió con tendencias
hacia la disminución de los acontecimientos adversos en comparación
con cualquier agente solo. Se evaluaron las tendencias en
hipoglucemia, síntomas gastrointestinales y los niveles de
lactato.
Los sujetos elegibles no habían recibido
tratamiento con fármacos anteriormente y no habían recibido
tratamiento antihiperglucémico oral durante los 2 meses anteriores
a la selección. Se reclutó aproximadamente 100 centros de estudio
localizados en EE.UU. hasta un máximo de aproximadamente 800
sujetos. Los sujetos elegibles incluyeron tanto varones como
mujeres de entre 30 y 78 años de edad con diabetes mellitus de tipo
2 establecida, antecedentes de alteración de la tolerancia a la
glucosa o de alteración de los niveles de glucosa en ayunas, que
presentan un control glucémico inadecuado con dieta y
ejercicio.
Este estudio fue un estudio de grupos paralelos,
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y
de 34 semanas de duración, con una fase de tratamiento a largo plazo
abierto y opcional.
El análisis de las medidas de los resultados
para los periodos B y C se realizó después de disponer de tofos los
datos del periodo de tratamiento aleatorizado de 32 semanas de
duración.
La variable principal de los resultados para la
eficacia fue el cambio en el nivel de HbA_{1c} con respecto a la
situación basal de los dos tratamientos de combinación respecto al
placebo tras 20 semanas de tratamiento aleatorizado.
Los resultados secundarios incluyeron lo
siguiente:
- -
- La incidencia de acontecimientos adversos, en particular hipoglucemia y efectos secundarios gastrointestinales, se comparó entre las ramas de tratamiento tras 20 y 32 semanas de tratamiento aleatorizado.
- -
- El número y la proporción de sujetos que alcanzan una respuesta a la glucosa terapéutica se evaluó entre las ramas de tratamiento tras 20 y 32 semanas de tratamiento aleatorizado.
- -
- La reducción de los niveles pospandriales de glucosa e insulina en ayunas y a las 2 horas se evaluó entre las ramas de tratamiento tras 20 y 32 semanas de tratamiento aleatorizado:
La metformina y las sulfonilureas, como la
gliburida, son una combinación conocida y eficaz en el tratamiento
de la diabetes mellitus de tipo 2. Se ha demostrado que los dos
fármacos tienen un efecto sinérgico sobre la disminución de los
niveles de glucosa cuando se usan en combinación. Cualquiera de los
dos fármacos se puede usar solo como monoterapia de primera línea.
También se pueden usar combinados entre sí si la monoterapia de
cualquiera de ellos es inadecuada. En la actualidad no existen datos
sobre el uso de tratamiento de combinación de dosis baja para el
uso de primera línea.
Se esperaba que el tratamiento con un comprimido
de combinación de dosis fija mejorara el control glucémico como
tratamiento de primera línea en sujetos con diabetes mellitus de
tipo 2 con un control inadecuado con la dieta y el ejercicio. Se
esperaba alcanzar el control glucémico a dosis menores que la
monoterapia con comparables o menos posibles efectos secundarios
producidos por los agentes individuales y con facilidad de
administración.
Este estudio aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo en sujetos con diabetes mellitus de tipo 2
que tienen un control glucémico inadecuado con la dieta y el
ejercicio analizó las hipótesis siguientes:
- 1.
- La administración de un producto de combinación de dosis fija de metformina/gliburida durante 20 semanas (4 semanas con dosis estable una dosis estable en el periodo B y 16 semanas de tratamiento en el periodo C) en sujetos con diabetes mellitus de tipo 2 que tienen un control glucémico inadecuado con la dieta y el ejercicio producirá reducciones significativas en la HbA1c en comparación con el placebo.
- 2.
- La administración de un producto de combinación de dosis fija de metformina/gliburida durante 32 semanas en sujetos con diabetes mellitus de tipo 2 que tienen un control glucémico inadecuado con la dieta y el ejercicio se tolera bien.
Comparar, tras 20 semanas de administración
oral, el efecto de 2 concentraciones de dosis (Ejemplos 1 y 2) de
un comprimido de combinación fija de metformina/gliburida que se ha
titulado para el control glucémico sobre la reducción del nivel de
HbA1c frente a placebo.
1. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad entre
las ramas de tratamiento tras 20 y 32 semanas de tratamiento
aleatorizado. Se puede conseguir el control glucémico con una
incidencia similar en la hipoglucemia con las combinaciones de
dosis fijas en comparación con sulfonilurea sola o la disminución de
los efectos secundarios en comparación con la metformina sola.
2. Evaluar tras 20 semanas y evaluar tras 32
semanas, la proporción de sujetos con una respuesta terapéutica en
el control glucémico de la administración oral de cada régimen de
combinación de metformina/gliburida cuando se comparó con la
respuesta terapéutica alcanzada con los regímenes de metformina en
monoterapia, gliburida en monoterapia y placebo. La respuesta
terapéutica de glucosa plasmática se definirá como GPA< 126 mg/dl
(según las directrices actuales de la ADA para la GPA).
La respuesta terapéutica para HbA1c se definirá
como HbA1c< 7%.
3. Evaluar tras 20 semanas y evaluar tras 32
semanas las reducciones de la glucosa en ayunas y los niveles de
glucosa e insulina pospandriales a las 2 horas de la administración
oral de cada combinación fija del régimen de metformina/gliburida
con la reducción de la glucosa en ayunas y del nivel de glucosa e
insulina pospandrial a las 2 horas conseguido con la monoterapia
con metformina, la monoterapia con gliburida y el placebo.
4. Evaluar la duración de las reducciones en los
niveles de HbA_{1c} tras 32 semanas de administración del
producto de combinación fija de metformina/gliburida.
5. Evaluar la seguridad y la eficacia a largo
plazo de los productos de combinación fija de
metformina/gliburida.
\vskip1.000000\baselineskip
Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado,
de cinco ramas, de grupos paralelos, doble ciego y controlado con
placebo de la actividad anti-hiperglucémica de un
comprimido de combinación foja de metformina/gliburida como
tratamiento de primera línea en sujetos con diabetes mellitus de
tipo 2 que tienen un control glucémico inadecuado (HbA_{1c}<
7%) con dieta y ejercicio. Los pacientes no habían recibido fármacos
anteriormente ni estaban en tratamiento
anti-hiperglucémico oral durante los 2 meses antes
de la selección. Aproximadamente 100 centros de EE.UU. reclutaron
hasta un máximo de 800 pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 que
tenían un control glucémico inadecuado definido como una HbA_{1c}
entre 7-11% con dieta y ejercicio. El número mínimo
de pacientes necesario para alcanzar el resultado principal fue un
total de 500 pacientes o 100 pacientes por rama. No obstante, el
reclutamiento continuó durante hasta 6 meses para reclutar hasta un
máximo de 150 pacientes por rama para proporcionar información de
seguridad adicional. El diseño incluyó 3 periodos del siguiente
modo:
(1) Periodo
A
Esta fase inicial incluyó instrucciones sobre la
dieta en una dieta eucalórica de mantenimiento de peso y con
prudencia por la diabetes consistente con las directrices de la ADA
o una dieta equilibrada de aproximadamente un 55% de hidratos de
carbono, 20% de proteínas y 25% de grasas. La tolerabilidad de la
administración de múltiples cápsulas y comprimidos se evaluó con
placebo. Se dispensaron medidores domiciliarios de glucosa con
instrucciones sobre su uso.
(2) Periodo
B
El periodo B inició la fase de tratamiento
simulado, aleatorizada, doble ciego, con cuádruples grupos
paralelos. Los pacientes elegibles se aleatorizaron a 1 de 5 ramas
del estudio, que incluyó placebo, monoterapia con gliburida,
monoterapia con metformina y dos concentraciones diferentes de la
dosis del producto de combinación fija de metformina/gliburida
(Ejemplos 1 y 2). Los sujetos se mantuvieron con una dosificación de
una vez al día durante un periodo de 4 semanas, de modo que la
contribución de los componentes individuales del producto de
combinación fija se pueden evaluar mediante los parámetros
glucémicos a corto plazo.
Esta fase de 4 semanas de dosificación estable
una vez al día ilustró la contribución de los componentes
individuales del producto de combinación fija usando parámetros
glucémicos a corto plazo. El control glucémico se evaluó con
fructosamina y glucosa en ayunas.
(3) Periodo
C
El periodo C fue la continuación de la fase de
tratamiento aleatorizado y doble ciego. Se tituló a los sujetos
según el control glucémico durante las primeras cuatro semanas, a
continuación la dosis se mantuvo durante un segmento de 24 semanas
de tratamiento con dosis estable. El análisis del resultado
principal, el cambio en los niveles de HbA_{1c} con respecto a la
situación basal de las dos terapias de combinación (ejemplos 1 y 2)
en relación con el placebo, se evaluó la semana 16 del periodo C,
que fu después de 20 semanas de tratamiento aleatorizado doble
ciego. Esto se realizó en este momento ya que había transcurrido un
tiempo adecuado para la estabilización de la HbA_{1c} y por
motivos de seguridad, ya que se había previsto que un número elevado
de pacientes tratados con placebo podrían haber tenido que
abandonar la medicación del estudio aleatorizado debido a un
control insuficiente de la glucemia por la prolongación de la
duración del tratamiento. Los sujetos que no abandonaron el fármaco
del estudio al que se les había aleatorizado debido a la falta de
eficacia permanecieron con dosis estables durante un total de 24
semanas, para evaluar la durabilidad de la eficacia y reunir datos
adicionales sobre la seguridad y la tolerabilidad. El estudio
continuó siendo ciego y los sujetos que abandonaron el fármaco del
estudio al que se les había aleatorizado por falta de eficacia
fueron elegibles para continuar la fase de tratamiento abierto a
largo plazo con producto de combinación fija.
Esta fase de 28 semanas incluyó un segmento
inicial de titulación de 4 semanas para mejorar el control
glucémico, seguida por una fase de dosis estable de 24 semanas. El
análisis del resultado principal se evaluó a la semana 16 del
periodo C. Se evaluó a los sujetos para determinar el abandono del
fármaco del estudio al que se les había aleatorizado debido a falta
de control glucémico, comenzando en la visita C1 hasta la C85. La
falta de eficacia en los sujetos se evaluó en la visita C113 y en
todas las visitas posteriores hasta el final del tratamiento
aleatorizado. La asignación del fármaco de estudio aleatorizado
siguió siendo según un patrón ciego. Los sujetos que siguieron
recibiendo el fármaco del estudio aleatorizado continuaron en la
fase de dosis estable durante un total de 28 semanas, para permitir
la evaluación de la durabilidad de la eficacia y para reunir datos
adicionales de seguridad y tolerabilidad. Se evaluó en los sujetos
el abandono de la medicación del estudio debido a falta de control
glucémico en o después de la visita C1 (semana 0, periodo C).
\vskip1.000000\baselineskip
Los fármacos del estudio para este estudio se
definieron como: placebo, gliburida, metformina,
metformina/glibu-
rida 250/1,25 mg y metformina/gliburida 500/2,5 mg. A efectos del ciego, este estudio incorporó un diseño de cuádruple simulación. Los pacientes que cumplían el criterio de inclusión sin cumplir ningún criterio de exclusión, que satisfacen los criterios glucémicos del periodo A, eran elegibles para su reclutamiento para el periodo A.
rida 250/1,25 mg y metformina/gliburida 500/2,5 mg. A efectos del ciego, este estudio incorporó un diseño de cuádruple simulación. Los pacientes que cumplían el criterio de inclusión sin cumplir ningún criterio de exclusión, que satisfacen los criterios glucémicos del periodo A, eran elegibles para su reclutamiento para el periodo A.
Periodo
A
Este periodo era una fase ciega de preinclusión
de una rama para analizar la tolerabilidad del paciente a la
ingestión de múltiples cápsulas y comprimidos además de evaluar el
cumplimiento del diseño de cuádruple simulación. Los pacientes
recibieron kit que contenían cuatro frascos de placebo
correspondiente al fármaco del estudio.
Semana o (visita A1)- Se instruyó a los sujetos
para tomar 1 cápsula o comprimido de cada frasco con su primera
comida de la mañana.
Semana 1 (visita A8)- instruyó a los sujetos
para tomar 1 cápsula o comprimido de cada frasco con su primera
comida del día y una segunda cápsula o comprimido de cada frasco con
su comida de la noche.
Periodo
B
Tras la finalización de la fase ciega de
preinclusión de una rama (periodo A), los sujetos cualificados
comenzaron el tratamiento en la fase aleatorizada a doble ciego
(periodo B). En la visita A15/B1, se aleatorios a los sujetos a la
dosificación una vez al día con el desayuno de placebo, gliburida
2,5 mg, metformina 500 mg, metformina/gliburida 250/1,25 mg o
metformina/gliburida 500/2,5 mg. La dosificación de una vez al día
permaneció estable durante un total de 4 semanas.
Periodo
C
Tras la finalización de la fase de 4 semanas de
dosis estable una vez al día (periodo B), los sujetos continuaron
con el mismo tratamiento aleatorizado en la fase de 28 semanas de
titulación/tratamiento con dosis estable (periodo C). La medicación
del estudio se tituló en las visitas C1, C15 y C29. La dosis de la
medicación se administró con la primera comida de la mañana y con
la comida de la noche. Las potenciales dosis máximas alcanzadas
incluyeron 10 mg de gliburida, 2000 mg de metformina, 1000/5 mg de
metformina/gliburida, 2000/10 mg de metformina/gliburida. Después
del segmento de titulación de 4 semanas en el periodo C, los sujetos
continuaron con una dosis estable de la medicación del estudio
durante el resto del periodo C.
Una vez alcanzado el control glucémico adecuado
o cuando se llegó a la dosis máxima, no se incrementó el fármaco
del estudio y únicamente se redujo cuando se documentó
hipoglucemia.
Los resultados obtenidos en los estudios
anteriores indican que con la formulación de dosis baja de
metformina-gliburida (250/1,25) de la invención se
alcanzaba un control glucémico al menos esencialmente equivalente a
la formulación de dosis elevada de
metformina-gliburida (500/2,5), como se pone de
manifiesto por
- (1)
- una respuesta terapéutica para la hemoglobina A1c, a saber, una reducción en ,os niveles de HbA1c inferior al 7% (desde un valor basal medio de 8,2%) la semana 20 (figuras 1, 2 y 3) las semanas 20 y 32 y en la visita final (figuras 4 y 5).
- (2)
- Una respuesta terapéutica en los niveles de glucosa en plasma en ayunas (GPA), a saber, una reducción de la GPA a menos de 126 mg/dl tras 20 semanas (desde un valor basal de aproximadamente 175 mg/dl), (como se muestra en las figuras 6)
- (3)
- Una respuesta terapéutica de los niveles de insulina pospandrial, a saber, un incremento de la insulina pospandrial de 19-25 pui/ml (unidades microinternacionales/ml) (figura 7)
- (4)
- Una respuesta terapéutica de la desviación de glucosa pospandrial (GPP) (es decir, la diferencia entre los niveles de glucosa pospandrial y la glucosa plasmática en ayunas), a saber, una disminución de la desviación de la glucosa pospandrial la semana 20 de 17,7 para la combinación de 500/2,5 mg y de 20,8 para la combinación de 150/1,25 mg frente a 15,2 para metformina, 6,8 para gliburida. (Figuras 8A y 8B).
Al mismo tiempo, se alcanzaron los resultados
anteriores de eficacia que empleaban la formulación de dosis baja de
la invención (ejemplo 1) con una incidencia reducida de efectos
secundarios (Figuras 9 y 10).
Como se observa en la Figura 9, la incidencia de
hipoglucemia empleando la formulación de dosis baja de la técnica
anterior (ejemplo 2) empleada en la práctica médica generalmente
aceptada para tratar la diabetes.
Como se observa en la Figura 10, la incidencia
de los efectos secundarios gastrointestinales empleando la
formulación de dosis baja de la invención (ejemplo 1) es inferior al
20% de la que se produce usando la formulación de dosis elevada
(ejemplo 2) empleada en la práctica médica generalmente aceptada
para tratar la diabetes.
A continuación se expone una discusión de los
resultados anteriores.
La progresión a la diabetes clínica de tipo 2
requiere tiempo y requiere la presencia de múltiples defectos
fisiológicos que ya están presentes para cuando a los individuos se
les diagnostica la diabetes. Las opciones terapéuticas orales para
el tratamiento de la diabetes de tipo 2, hasta los últimos años, han
sido muy limitadas. Además, con la continua progresión de la
enfermedad con el tiempo, cabe esperar que todos los tratamientos
antihiperglucémicos orales sean menos eficaces, lo que conduce a un
control glucémico inadecuado para el paciente.
Tradicionalmente, el tratamiento combinado ha
estado indicado para el uso de segunda línea si se descubre que el
tratamiento inicial con un solo agente no es eficaz, algo que se
denomina "fallo primario", o después de que se descubran que
los agentes eficaces inicialmente son ineficaces en el mantenimiento
del control de la glucosa, algo denominado "fallo secundario".
No se ha probado que el cambio de una monoterapia que está fallando
a una monoterapia alternativa sea eficaz en la consecución del
control glucémico; se ha mostrado que sólo la adición de un segundo
agente con un mecanismo de acción diferente consigue una mejora del
control glucémico. Dado que una combinación de resistencia a la
insulina y de deficiencia relativa de la secreción de insulina es
la basa fisiopatológica de la diabetes de tipo 2, cabe esperar que
las combinaciones de agentes ofrezcan un mayor potencial
terapéutico. Por tanto, tanto la experiencia clínica como la
evidencia fisiopatológica avalan el uso del tratamiento de
combinación en etapas anteriores en el procedo de la enfermedad.
Aunque una combinación fija de metformina y
gliburida no es un concepto nuevo y, como se ha comentado antes,
existen diferentes formas de ella disponibles fuera de EE.UU. para
el tratamiento de primera y segunda línea, el uso del tratamiento
de combinación, a dosis bajas o moderadas, como tratamiento de
primera línea en pacientes que no están bajo la influencia de
fármacos, nunca se ha estudiado en estudios clínicos controlados de
tamaño grande. El objetivo con cualquier terapia
anti-hiperglucémica es tratar hasta llegar a un
objetivo casi de euglucemia, un nivel de HbA_{1c}< 7% como
recomienda la ADA. No obstante, dependiendo de la duración de la
diabetes y de la progresión de la enfermedad, puede que un solo
agente no proporcione la eficacia necesaria para llevar incluso a
los pacientes recién diagnosticados hasta su objetivo diana. Los
datos presentados en este resumen proporciona pruebas de que un
producto de combinación fija de dosis baja de metformina/gliburida
es seguro y proporciona la potencia
anti-hiperglucémica eficiente necesaria para llevar
a la mayoría de los pacientes que no están bajo la influencia de
fármacos hasta su diana glucémica recomendada por la ADA.
Como terapia de primera línea, se evaluó una
formulación única de la combinación fija de metformina/gliburida en
una proporción de 200:1 de metformina/gliburida usando dos
concentraciones diferentes de dosis, una dosis baja
(metformina/gliburida 250/1,25 mg) y una media (metformina/gliburida
500/2,5 mg). Las dos concentraciones de dosis del producto de
combinación fija de metformina/gliburida se compararon en un estudio
doble ciego con placebo, monoterapia de gliburida y monoterapia de
metformina. Las dosis medias finales alcanzadas en cada rama de
tratamiento fueron aproximadamente 5,3 mg de gliburida, 1307 mg de
metformina, 557/2,78 mg de la combinación fija de dosis baja de
metformina/gliburida (250/1,25 mg) y 818/4,1 mg de la combinación
fija de dosis media (500/2,5 mg). Cuando se usa como terapia de
primera línea, el tratamiento con combinación fija de
metformina/gliburida alcanzó una mejoría estadísticamente
significativa en el control glucémico en comparación con
metformina, gliburida o placebo. Los datos provisionales del
tratamiento abierto confirmaron la utilidad clínica del tratamiento
con combinación fija en una población de pacientes más
"glucémicamente diversa" y durante un periodo de tiempo más
prolongado.
Como uso en terapia de primera línea se
evaluaron dos concentraciones de dosis de metformina/gliburida; una
concentración de dosis baja (250/1,25 mg) y de dosis media (500/2,5
mg) se compararon con placebo, gliburida y metformina. En la fase
doble ciego de este estudio, la diarrea fue el efecto adverso (EA)
más frecuente en los sujetos en tratamiento con metformina en
monoterapia o en combinación. No obstante, es importante el hecho
de que la incidencia de EA gastrointestinales fue menor en el grupo
tratado con combinación fija de dosis baja que en el grupo tratado
con metformina en monoterapia (como se observa en la Figura 10).
También se produjeron abandonos debidos a ES con la frecuencia más
baja en el grupo tratado con la combinación fija de dosis baja en
comparación con cualquiera de los demás tratamientos activos. Los
abandonos debido a falta de control glucémico fueron menores en
ambos grupos de combinación fija y en este estudio no se observó
hipoglucemia grave. La frecuencia de sujetos que comunican un
episodio de hipoglucemia fue más elevada en el grupo de tratamiento
con combinación fija de dosis media, mientras que el grupo tratado
con la dosis baja presentó una incidencia menor que el tratado con
la monoterapia de gliburida (Figura 9). Se observó un incremento
leve en los niveles de lactato en todos los grupos tratados con
metformina, pero en este estudio no se comunicó ningún caso de
acidosis láctica.
En la fase abierta del estudio, los sujetos
podían reclutarse directamente si no cumplían los criterios
glucémicos para la entrada en el estudio doble ciego. Asimismo, los
sujetos podían entrar en la fase abierta si abandonaron de forma
prematura la fase doble ciego debido a falta de control glucémico, o
después que haber completado la fase doble ciego. En la fase
abierta del estudio, el perfil de EA fue similar al observado en la
fase doble ciego, y los EA más frecuentes se produjeron en los
mismos sistemas corporales. De nuevo, el grupo tratado con la
combinación de dosis baja mostró un perfil global favorable de
seguridad en comparación con el grupo tratado con la dosis
media.
Tanto en los sujetos recién diagnosticados como
en los sujetos controlados de forma inadecuada, el patrón global de
seguridad y tolerabilidad observado en los estudios doble ciego fue
el previsto a tenor de la experiencia clínica con metformina y
gliburida. En este programa clínico no se observaron acontecimientos
nuevos o inesperados ni anomalías de laboratorio. Análisis
provisionales de las extensiones abiertas a largo plazo avalan el
perfil favorable de seguridad observado en la fase a corto plazo de
los estudios. En particular, la combinación fija de dosis baja
mostró un perfil favorable de seguridad/tolerabilidad cuando se
comparó con los otros regímenes usados en este programa.
La terapia doble ciego de primera línea mostró
una disminución media estadísticamente significativa en el nivel de
hemoglobina A_{1c} (HBA_{1c}) de 1,3% con respecto al placebo
para ambos grupos de tratamiento con combinación fija y una
disminución media con respecto a la situación basal de
aproximadamente 1,5%. Mientras que todos los grupos de tratamiento
con terapia activa alcanzaron un control glucémico aceptable, se
obtuvieron mayores disminuciones medias en el nivel de HbA_{1c}
para ambos grupos de tratamiento con combinación fija cuando se
compararon con el tratamiento con metformina o el tratamiento con
gliburida. Con todos los grupos de tratamiento activo (gliburida,
metformina, metformina/gliburida 250/1,25 mg, metformina/gliburida
500/2,5 mg) se observó durabilidad
anti-hiperglucémica, como se manifiesta mediante el
mantenimiento de los niveles medios de HbA1c desde la semana 20
(6,64%, 6,79%, 6,68%, 6,44%) a la semana 32 (6,78%, 6.96%, 6,87%,
6,68%) de tratamiento doble ciego por debajo de la diana
terapéutica de 7% (Figuras 3 y 4).
Los datos provisionales de la terapia abierta de
primera línea demuestran que, para los sujetos reclutados
directamente, el nivel medio de HbA_{1c} en la situación basal fue
de 10,6%, y para la subpoblación de sujetos con datos disponibles
se alcanzó una disminución media de 3,5% en el nivel de HbA_{1c},
con un nivel medio de HbA_{1c} de 7,1% durante 26 semanas. De los
sujetos reclutados directamente a la terapia abierta, el 87%
recibió la combinación fija de dosis media de 500/2,5 mg como
terapia inicial y en el momento del informe provisional la dosis
media de la terapia de combinación fija era metformina/gliburida
1560/7,85 mg. Para los sujetos con datos disponibles de terapia
abierta que completen la fase de tratamiento doble ciego y que
continúen en la fase de tratamiento abierto, el nivel medio de
HbA_{1c} basal fue de 8,32%. Para todos los sujetos que alcancen
las 13 semanas de terapia, ,se obtuvo una disminución media de 1,76%
en el nivel de HbA_{1c} con el nivel medio de HbA_{1c} de
6,56%. De los sujetos que completen el fase de tratamiento doble
ciego y que continúen en la fase de tratamiento abierto, el 78%
recibió la dosis baja (250/1,25 mg) y el 22% recibió la combinación
fija de dosis media (500/2,5 mg) como terapia inicial. La dosis
media de la terapia de combinación fija fue metformina/gliburida
696/3,48 mg.
En ninguna de las subpoblaciones (edad, género,
raza) no se manifestaron patrones clínicamente significativos de un
efecto mayor o reducido con respecto a la respuesta en el nivel de
HbA_{1c} basal en ninguno de los estudios doble ciego con la
combinación fija de metformina/gliburida como terapia de primera
línea.
Este programa clínico también evaluó la glucosa
plasmática en ayunas como un parámetro del control glucémico a
corto plazo. Los resultados de la GPA en los estudios doble ciego
fueron consistentes con los resultados de HbA_{1c}. como terapia
de primera línea, se obtuvieron disminuciones medias más grandes
estadística y clínicamente significativas en la GPA para ambos
grupos de tratamiento con combinación fija en comparación con
placebo y metformina (Figura 6). Se observó una respuesta precoz a
la terapia con combinación fija; hacia la semana 2 de terapia doble
ciego se manifestaron diferencias entre los grupos de tratamiento en
un momento en el que los sujetos todavía estaban experimentando una
titulación inicial y estaban recibiendo sólo la mitad de la
potencial dosificación máxima. Esta respuesta precoz a la mitad de
la dosis máxima en una población de pacientes refractaria a la
monoterapia demuestra el beneficio de la terapia de combinación para
el paciente y usando la terapia de combinación antes durante el
proceso de la enfermedad.
La hemoglobina A_{1c} es la medida estándar
prevalerte del control glicérico global y es el marcador glucémico
que se ha encontrado que correlaciona con las complicaciones a largo
plazo. Aunque la glucosa plasmática en ayunas, la medida de
referencia actual para el diagnóstico de la diabetes, es un marcador
más rápido y más cómodo, no proporciona una evaluación óptima del
control glucémico circadiano. Se ha demostrado, y entendido de
forma intuitiva, que la glucosa plasmática no obtenida en ayunas, es
un mejor marcador del control diabético que la GPA en la diabetes
de tipo 2; también se correlaciona mejor con Hb1_{Ac}. La
hiperglucemia pospandrial es un marcador precoz de los defectos
metabólicos que se encuentran en la diabetes de tipo 2 y contribuye
a la disfunción de las células beta. Se ha demostrado la existencia
de una importante asociación entre los niveles de glucosa
pospandrial y la enfermedad cardiovascular. Si el objetivo en la
prevención de las complicaciones a largo plazo de la diabetes es la
glucemia normal, la monitorización y la reducción de la glucosa
pospandrial es una estrategia racional para mejorar la función
metabólica y alcanzar el control global de la glucosa.
Como terapia de primera línea, se observaron
disminuciones medias más grandes y estadísticamente significativas
en el valor absoluto de la glucosa pospandrial
(63-65 mg/dl) para ambos grupos de tratamiento con
combinación fija que en el grupo tratado con placebo. También se
alcanzaron disminuciones medias más grandes en la GPP absoluta en
comparación con la monoterapia de gliburida (16-18
mg/dl) y de metformina (18-20 mg/dl) (Figuras 8A y
8B). La desviación de glucosa pospandrial a las 2 horas a partir de
un valor basal en ayunas para ambos grupos de tratamiento con
combinación fija de dosis baja (22,5 mg/dl) y de dosis media (23,9
mg/ml) fue sólo del 56%-59% de placebo (40,3 mg/dl), 50%-63% de
gliburida (38,2 mg/dl) y 75%-81% de metformina (29,5 mg/dl). La
evaluación de la desviación en lugar del valor absoluto demuestra
que la gliburida es similar al placebo, la metformina alcanza
mejores reducciones de la glucosa pospandrial que la gliburida y el
placebo, y que la combinación de dosis baja es la más potente en la
reducción de la desviación de la glucosa pospandrial. Dado que no
existen datos clínicos publicados con la terapia de combinación
estudiada en una población de pacientes que no están bajo la
influencia de fármacos, estos resultados añaden nuevas ideas al
entendimiento del impacto de las opciones de tratamiento en esta
etapa de la enfermedad. De hecho, los resultados no se podrían haber
predicho a partir de los cambios observados en los muchos estudios
con población en terapia de segunda línea.
En el estudio de terapia de primera línea se
evaluaron los niveles de insulina en ayunas y en el estado
pospandrial (Figura 7). También se produjo un incremento
estadísticamente significativo en la respuesta a la insulina en
presencia de una carga de glucosa para ambos grupos de tratamiento
con combinación fija (24-28,8 \muui/ml) en
comparación con el placebo. Se observó un incremento mayor en la
respuesta a la insulina en presencia de una carga de glucosa para
el grupo de tratamiento con combinación fija de dosis baja (14,6
\muui/ml) cuando se comparó con la monoterapia con gliburida y se
observó un mayor incremento en la respuesta a la insulina en
presencia de una carga de glucosa para ambos grupos de tratamiento
con combinación fija (21-25,8 \muui/ml) cuando se
comparó con la monoterapia de metformina. Cuando se consideran las
dosis medias de terapia activa por grupo de tratamiento, la
respuesta a insulina no se puede explicar con únicamente el
componente de sulfonilurea con la terapia de combinación fija.
Estos datos clínicos avalan el trabajo preclínico con las células de
los islotes pancreáticos aislados donde se ha sugerido que la
metformina previene la desensibilización hiperglucémica de las
células de los islotes. La combinación de la respuesta incrementada
a la insulina fisiológica y adecuada con una correspondiente
disminución más grande en la desviación de la glucosa sugiere que la
combinación mejora la eficiencia del páncreas en cuanto a responder
a una carga de glucosa, preservar la función de las células beta y
mejorar la sensibilidad a la insulina.
El objetivo esencial en el tratamiento de
pacientes con diabetes de tipo 2, además de tratar de forma
intensiva la presión arterial elevada y los niveles de lípidos es
alcanzar niveles glucémicos lo más normales posibles o alcanzar
dianas terapéuticas glucémicas. Se produjo una respuesta mayor a la
terapia de combinación fija con respecto a las mayores frecuencias
de sujetos que alcanzan dianas terapéuticas y mayores disminuciones
en el nivel absoluto de HbA_{1c}. Como terapia de primera línea,
una mayor frecuencia de sujetos en terapia con combinación fija
(66%-71%) alcanzó una diana glucémica de HbA_{1c} \leq7% con 60%
de monoterapia con sulfonilurea, 50% de monoterapia de metformina y
20% de placebo tras 20 semanas de terapia doble ciego.
Aproximadamente el 28% de los sujetos en cada grupo de combinación
fija presentó disminuciones de la HbA_{1c} con respecto a la
situación basal superiores al 2,0%, en comparación con el 16%-17% de
cada grupo en monoterapia y al 3% del placebo. Cabe destacar que
estas dianas no se alcanzaron simplemente con dosis totales de
medicación mayores, sino con dosis menores de los componentes
complementarios. Dosis medias finales alcanzadas en cada rama de
tratamiento con terapia de primera línea fueron aproximadamente 5,3
mg de gliburida, 1307 mg de metformina, 557/2,78 mg de la
combinación fija de dosis baja y 818/4,1 mg de la combinación fija
de dosis media. Para el cambio en el nivel de HbA_{1c} por número
de comprimidos, el patrón observado con la terapia de combinación
fija no es inesperado desde un punto de vista fisiopatológico.
Indica que existe una clara respuesta a todos los niveles de dosis
y que la necesidad de dosis más elevadas se correlaciona con un
nivel basal de HbA_{1c} superior. Se puede detectar un patrón
similar para gliburida hasta una dosis total de 7,5 mg; no se
observó un patrón claro con la terapia con metformina.
Los datos presentados avalan la combinación fija
de dosis baja de metformina/gliburida como el agente de primera
línea con mayor probabilidad de llevar a un paciente hasta la diana
terapéutica, con independencia de lo elevados que sean sus niveles
basales de HbA_{1c}. Para ambas terapias de combinación fija, la
disminución media con respecto a la HbA_{1c} basal es mayor para
sujetos con niveles basales más elevados. Este fenómeno no se
observó con gliburida, metformina o placebo y no está previsto que
se observe con otras monoterapias. Esto demuestra que la
contribución de los componentes necesarios para alcanzar las dianas
glucémicas terapéuticas cuando el nivel basal de HbA_{1c} es
superior al 9%. Se demostró que la monoterapia alcanzaba una
respuesta glucémica estable para niveles basales de HbA_{1c} <
9%, mientras que la terapia de combinación fija producía
disminuciones crecientes adicionales en la HbA_{1c} para niveles
basales de HbA_{1c}<9%.
Para todos los sujetos reclutados en la fase de
tratamiento abierto de primera línea con datos disponibles para al
menos dos puntos de tiempo, la HbA_{1c} media en la situación
basal fue de 9,45%. Hacia las semanas 13, 26 y 39, el
50-55% de los sujetos había alcanzado un nivel de
HbA_{1c} inferior al 7% y un 30% adicional había alcanzado un
nivel de HbA_{1c} <8%. Este índice de respuesta y la magnitud
del cambio en la disminución de la HbA_{1c} se puede esperar con
una terapia de combinación, pero rara vez se observa con agentes
antihiperglucémicos en monoterapia. El aspecto fundamental es cual
tratamiento antihiperglucémico inicial alcanzará la diana glucémica
de un nivel de HbA_{1c} <7% en la mayor proporción de
pacientes. Estos datos refuerzan la necesidad de reevaluación de
los paradigmas del tratamiento actual de la diabetes de tipo 2 y el
cambio al uso de terapia de combinación antes en el proceso de la
enfermedad.
Con todos los agentes antihiperglucémicos que no
sean la monoterapia con metformina normalmente se observa ganancia
de peso. Con la mejora del control de peso, realmente se espera una
ganancia de peso, ya que en lugar de perderse, las calorías de
conservan debido al mal control metabólico. En este programa
clínico, a medida que mejoraba el control glucémico se observó una
mínima ganancia de peso precoz de aproximadamente
1-2 kg con la terapia de combinación fija; esto fue
comparable a la ganancia de peso de 2 kg observada con la
monoterapia de gliburida de primera línea, en la terapia doble
ciego, tras la ganancia mínima inicial el peso permaneció estable y
no continuó aumentando con el tiempo.
En general no se observaron diferencias clínica
ni estadísticamente significativas entre ninguno de los grupos de
tratamiento con respecto a los cambios en el perfil lipídico en
plasma. Ya que se excluyó del estudio controlado con placebo a los
pacientes más graves, los cambios más pequeños en la respuesta a la
terapia podrían no detectarse. La población de pacientes en terapia
de primera línea presentaron un control glucémico inadecuado, pero
la dieta y el ejercicio ya habían tenido éxito en llevar el nivel
medio de HbA_{1c} a 8,2%. En sujetos tratados con terapia de
combinación fija, no se observaron efectos adversos sobre el perfil
lipídico en plasma (colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos) ni
diferencias significativas en comparación con placebo o con
monoterapia de gliburida y de
metformina.
metformina.
Con una mejor comprensión de la relación entre
el control de la diabetes y el índice de complicaciones a largo
plazo, hoy en día el objetivo de la gestión de la diabetes es
alcanzar y mantener una glucemia tan cercana a lo normal como sea
posible. Tomar cono objetivo los múltiples defectos usando agentes
con mecanismos de acción sinérgicos o complementarios tiene sentido
para alcanzar una diana glucémica terapéutica. La mejor comprensión
de la historia natural de la diabetes de tipo 2 sugiere que deberían
reevaluarse los paradigmas actuales del tratamiento de permitir que
se produzca un "fallo" antes de implementar una estrategia de
tratamiento más agresiva. Por tanto, parece que el uso antes de la
terapia de combinación de dosis aja, en particular cuando el uso de
dosis menores tiene como resultado una tolerabilidad mejor, es un
enfoque terapéutico importante si se tienen que alcanzar las dianas
y mantener el cumplimiento. La combinación foja evaluada en este
estudio permite una dosificación menor y la facilidad del uso en
una única entidad.
La terapia de combinación fija de dosis baja con
metformina/gliburida es segura y eficaz en la consecución y
mantenimiento del control glucémico en pacientes con diabetes de
tipo 2 que presentan un control glucémico inadecuado con la dieta y
el ejercicio. Parece que el uso de la terapia de combinación antes
en la progresión de la enfermedad diabetes es una alternativa
clínicamente sólida a los paradigmas de tratamiento clásicos de
permitir el fallo de una terapia escalonada antes de instituir una
estrategia terapéutica más agresiva pero clínicamente sólida.
Aunque no se ha evaluado en este estudio a corto plazo, es probable
que la estrategia de conseguir dianas glucémicas lo más normales
posibles tenga impacto en el enlentecimiento de la progresión del
proceso de la enfermedad diabetes y retrase el inicio de las
complicaciones a largo plazo de la diabetes. Dada una población de
pacientes refractarios a la monoterapia, la combinación fija de
metformina y gliburida se asoció con una mejora clínicamente
significativa en el control glucémico sin pruebas de la existencia
de efectos metabólicos perjudiciales o de problemas de seguridad.
No se observó hipoglucemia clínicamente significativa, ningún
impacto negativo sobre los lípidos plasmáticos y una ganancia
inicial de peso limitada seguida por un peso estable con el tiempo.
La sinergia de la combinación de metformina y sulfonilurea es una
establecida; una combinación fija de metformina y gliburida es
eficaz en mejorar el control glucémico y es una elección racional
en el armamento antihiperglucémico. Se supone que una combinación
fija simplifica la dosificación, es más cómoda y, por tanto, puede
conducir a un mejor cumplimiento de la terapia.
La combinación fija de dosis baja (250/1,25 mg)
sería la dosis de partida inicial como terapia de primera línea en
sujetos que no están bajo la influencia de fármacos. Después, esto
debería ajustarse tal y como se ha indicado para alcanzar una
HbA_{1c}<7%.
Los datos de seguridad y eficacia presentados a
partir de este programa clínico, que evalúa la combinación fija de
metformina/gliburida como terapia de primera línea en pacientes con
diabetes de tipo 2 confirman lo siguiente:
- \bullet
- Los porcentajes de sujetos que abandonen la terapia por hiperglucemia fueron inferiores para la combinación fija de metformina/gliburida en comparación con metformina, gliburida y placebo.
- \bullet
- Hipoglucemia y síntomas de hipoglucemia, como terapia de primera línea (Figura 9), se produjeron con menos frecuencia con metformina/gliburida a 250/1,25 mg en comparación con metformina/gliburida a 500/2,5 mg y gliburida.
- \bullet
- Como terapia de primera línea, la incidencia de acontecimientos adversos gastrointestinales asociados con la combinación fija fue la menor para metformina/gliburida 250/1,25 mg en comparación con metformina/gliburida 500/2,5 mg y metformina (Figura 10).
- \bullet
- No se produjeron acontecimientos adversos ni anomalías de laboratorio nuevos ni inesperados en sujetos que recibieron la combinación fija a largo plazo en abierto de metformina/gliburida.
- \bullet
- Eficacia significativamente mejor de la combinación fija de metformina/gliburida a cualquier concentración de dosis, como manifiestan las mayores reducciones de todos los parámetros glucémicos (HbA_{1c}, glucosa pospandrial, glucosa y fructosamina en ayunas) en comparación con la terapia con placebo, gliburida y metformina.
- \bullet
- Un efecto sinérgico de la combinación de dosis baja dirigida a múltiples defectos metabólicos para mejorar la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina, como manifiestan las desviaciones de los niveles pospandriales de glucosa e insulina en plasma, para alcanzar una mejora en la función metabólica y el control glucémico.
- \bullet
- Una frecuencia mayor de pacientes tratados con la terapia de combinación fija de metformina/gliburida alcanzó una diana terapéutica glucémica de un nivel de HbA_{1c} \leq 7%.
- \bullet
- Disminución glucémica eficaz hasta las dianas terapéuticas para cualquier nivel basal de HbA_{1c} en comparación con la terapia con placebo, gliburida y metformina. Como terapia inicial se ha mostrado que gliburida y metformina presentaban un nivel estable de respuesta glucémica para los niveles basales de HbA_{1c} > 9%, mientras que la terapia de combinación fija de metformina/gliburida presentó adicionales disminuciones crecientes de la HbA_{1c} para niveles basales de HbA_{1c}> 9%.
- \bullet
- Limitada ganancia de peso inicial en paralelo con la mejora del control glucémico, comparable a la observada en la monoterapia con gliburida; no obstante, el peso permaneció estable con el tiempo.
- \bullet
- No se observaron efectos adversos producidos por las terapias de combinación fija sobre el perfil lipídico (colesterol total, LDL, HDL, y triglicéridos) ni diferencias significativas con respecto al placebo o cualquiera de la monoterapia con gliburida y con metformina,
- \bullet
- La tolerabilidad y la eficacia favorables de la combinación fija con metformina/gliburida a 250/1,25 mg avalan su uso como la dosis de partida inicial en la terapia de primera línea.
Los resultados anteriores muestran claramente
que tratar la diabetes con la formulación de dosis baja de
metformina/gliburida de la invención (250 mg/1,25 mg) es de
eficacia al menos equivalente a la forma de dosificación superior
(500 mg/2,5 mg), mientras tiene como resultado menos efectos
secundarios.
Claims (28)
1. Uso de metformina y gliburida para la
preparación de una composición farmacéutica que comprende una dosis
baja de una combinación de metformina y gliburida que contiene 250
mg de metformina/1,25 mg de gliburida, en el que la discriminación
del tamaño de partícula de la gliburida es tal que, como máximo, el
10% de las partículas son menores a 2 \mum y, como máximo, el 10%
de las partículas son mayores de 60 \mum, para el tratamiento de
primera línea de la diabetes de tipo 2, en un paciente humano que no
está bajo la influencia de fármacos, en el que, la metformina debe
administrarse en una dosificación diaria inferior a 800 mg.
2. El uso como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que la combinación de dosis baja de
metformina y gliburida proporciona una eficacia al menos
sustancialmente equivalente en el tratamiento de la diabetes en
pacientes que no están bajo la influencia de fármacos, pero con
efectos secundarios sustancialmente reducidos, como las
combinaciones de metformina y dicha gliburida empleada en
dosificaciones diarias sustancialmente superiores como se prescribe
en la práctica médica generalmente aceptada para la terapia de
primera línea para tratar la diabetes.
3. El uso como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que la metformina debe administrarse en una
dosificación diaria de partida tan baja como de aproximadamente un
quinto de la dosificación diaria de partida de metformina empleada
en la práctica médica aceptada generalmente para la terapia de
primera línea para tratar la diabetes.
4. El uso como se ha definido en la
reivindicación 3, en el que la metformina debe emplearse en una
dosificación de mantenimiento diaria hasta la empleada en la
práctica médica aceptada generalmente para la terapia de primera o
segunda línea para tratar la diabetes.
5. El uso como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que la gliburida debe administrarse en una
dosificación de partida diaria tan baja como de aproximadamente un
quinto de la dosificación de partida diaria de gliburida empleada
en la práctica médica aceptada generalmente para la terapia de
primera línea para tratar la diabetes.
6. El uso como se ha definido en la
reivindicación 5, en el que la gliburida debe emplearse en una
dosificación de mantenimiento diaria hasta la empleada en la
práctica médica aceptada generalmente para la terapia de primera o
segunda línea para tratar la diabetes.
7. El uso como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que la combinación de dosis baja de
metformina y gliburida se formula en forma de una forma de
dosificación única.
8. El uso como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que la proporción en peso entre metformina y
gliburida es de aproximadamente 200:1.
9. El uso como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que la metformina debe administrarse en una
cantidad en el intervalo de 250 a 500 mg, y la gliburida debe
administrarse en una cantidad en el intervalo de 1,25 a 5 mg.
10. El uso como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que la dosificación de metformina/gliburida
250 mg/1,25 mg debe administrarse una vez al día o dos veces al
día.
11. El uso como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que la dosificación de metformina/gliburida
250 mg/1,25 mg debe administrarse a pacientes con un nivel basal de
HbA_{1c}> 9% o un nivel de glucosa en ayunas > 200 mg/dl
dos veces al día, con incrementos de la dosificación, cuando sea
necesario en incrementos de 250 mg/1,25 mg cada 2 semanas, hasta la
dosis diaria mínima eficaz necesaria para alcanzar un control
glucémico adecuado.
12. El uso como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que dicha metformina debe administrarse en
una dosis diaria como la empleada en la práctica médica aceptada
generalmente para la terapia de primera línea o la terapia de
segunda línea para tratar la diabetes.
13. El uso como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que la gliburida debe administrarse en una
dosis diaria como la empleada en la práctica médica aceptada
generalmente para la terapia de primera línea o la terapia de
segunda línea para tratar la diabetes.
14. El uso como se ha definido en la
reivindicación 1, en el que la combinación de dosis baja que
comprende 250 mg de metformina y 1,25 mg de gliburida tiene una
eficacia al menos sustancialmente equivalente a una formulación que
comprende 500 mg de metformina y 2,5 mg de gliburida para tratar la
diabetes con respecto a la disminución de hemoglobina A_{1c},
disminución de la resistencia a la insulina, incremento en los
niveles pospandriales de insulina y/o disminución de la desviación
de la glucosa pospandrial, mientras que proporciona una incidencia
sustancialmente reducida de efectos secundarios adversos que son
hipoglucemia y efectos secundarios gastrointestinales.
15. Uso como se ha definido en la reivindicación
1, en el que la metformina y la gliburida deben administrarse en
una dosificación de partida diaria de 250 mg de metformina y 1,25 mg
de gliburida.
\newpage
16. Uso como se ha definido en la reivindicación
1, en el que la metformina y la gliburida deben administrarse en
una dosificación de partida diaria de 250 mg de metformina y 1,25 mg
de gliburida dos veces al día o 500 mg de metformina y 2,5 mg de
gliburida una vez al día.
17. Uso como se ha definido en la reivindicación
1, en el que la metformina y la gliburida deben administrarse en
una dosificación de partida diaria de 500 mg de metformina y 5 mg de
gliburida.
18. Uso como se ha definido en la reivindicación
1, en el que la gliburida es tal que la biodisponibilidad de
gliburida es comparable a la biodisponibilidad de gliburida obtenida
con una administración separada de metformina y gliburida.
19. El uso como se ha definido en la
reivindicación 18, en el que la gliburida tiene una distribución del
tamaño de partícula tal que, como máximo, el 10% son menores de 3
\mum y, como máximo, el 10% son mayores que 40 \mum.
20. El uso como se ha definido en la
reivindicación 18, en el que la gliburida tiene una distribución del
tamaño de partícula tal que, como máximo, el 25% son menores de 11
\mum y, como máximo, el 25% son mayores que 46 \mum.
21. El uso como se ha definido en la
reivindicación 18, en el que el 50% de las partículas de gliburida
son menores de 23 \mum.
22. El uso como se ha definido en la
reivindicación 18, en el que la gliburida tiene una distribución del
tamaño de partícula de aproximadamente un valor del 25% de finos no
superior a 6 \mum, aproximadamente un valor del 50% de finos de 7
a 10 \mum y aproximadamente un valor del 7,5% de finos no superior
a 23 \mum.
23. El uso como se ha definido en la
reivindicación 18, en el que la combinación debe administrarse en
una dosis de partida diaria de 250 mg de metformina/1,25 mg de
gliburida o 500 mg de metformina/2,5 mg de gliburida.
24. El uso como se ha definido en la
reivindicación 2, en el que los efectos secundarios sustancialmente
reducidos son hipoglucemia y/o efectos secundarios
gastrointestinales, que son diarrea, náuseas/vómitos y/o dolor
abdominal.
25. El uso como se ha definido en la
reivindicación 24, en el que la incidencia de hipoglucemia en
pacientes que no están bajo la influencia de fármacos resultante
del uso de la combinación de dosis baja de metformina/gliburida es
1/3 o menor que la de los pacientes tratados con el doble de la
metformina/gliburida presente en la dosis baja de
metformina/gliburida.
26. El uso como se ha definido en la
reivindicación 24, en el que la incidencia de los efectos
secundarios gastrointestinales en pacientes que no están bajo la
influencia de fármacos resultantes del uso de la combinación de
dosis baja de metformina-gliburida es un 20%
inferior a la observada en pacientes tratados con dos veces la
cantidad de cada uno de los fármacos
metformina-gliburida presente en la dosis baja de
metformina-gliburida.
27. Uso de metformina y gliburida para la
preparación de una composición farmacéutica que comprende una dosis
baja de una combinación de metformina y gliburida que contiene 250
mg de metformina/1,25 mg de gliburida, en el que la distribución
del tamaño de partícula de la gliburida es tal que, como máximo, el
10% de las partículas son menores de 2 \mum y, como máximo, el
10% de las partículas son mayores de 60 \mum, para disminuir la
glucemia en un paciente humano hiperglucémico que no está bajo la
influencia de fármacos como terapia de primera línea, en el que la
metformina debe administrarse en una dosificación diaria de menos de
800 mg.
28. Uso de metformina y gliburida para la
preparación de una composición farmacéutica que comprende una dosis
baja de una combinación de metformina y gliburida que contiene 250
mg de metformina/1,25 mg de gliburida, en el que la distribución
del tamaño de partícula de la gliburida es tal que, como máximo, el
10% de las partículas son menores que 2 \mum y, como máximo, el
10% de las partículas son mayores de 60 \mum, para disminuir la
resistencia a la insulina y/o disminuir la hemoglobinaA_{1c} y/o
incrementar los niveles de insulina pospandrial y/o disminuir la
desviación de glucosa pospandrial en un paciente humano que no está
bajo la influencia de fármacos como terapia de primera línea, en el
que la metformina debe administrarse en una dosificación diaria de
menos de 800 mg.
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