KR20060135873A - 살메테롤 흡입 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 살메테롤 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 추진체를 포함하는, 1 일 1 회 투여용 정량식 분무 흡입(MDI) 제제를 제공한다. 1 일 1 회 투여용 건조 분말 흡입(DPI) 제제는 살메테롤 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 희석제를 포함한다. 본 발명은 또한 활성성분으로서 살메테롤, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 그의 다른 유도체의 에스테르를 25 내지 50 mcg 포함하는, 1 일 1 회 투여용 단위 투여량 흡입 제제를 제공한다.
Description
본 발명은 살메테롤 제제 및 그것을 천식 및 관련 질환을 포함한 호흡기 질환 치료에 사용하는 용도에 관한 것이다.
천식 및 관련 질환의 병태생리는 기관지 평활근 연축(spasm) 및 근육 부종을 동반한 기도 감염으로부터 유발되는 기관지 수축(bronchoconstriction)을 연루한다. 천식 및 다른 관련 질환의 치료는 β-2 아드레날린 수용체 작용제로도 공지되어 있는 β-2 작용제를 이용하는 것으로 알려져 왔다. 그러한 β-2 아드레날린 수용체 작용제는 환자에게 기관지 확장 효과를 제공하는 것으로 알려져 있으며, 이는 호흡곤란의 증상을 완화시킨다. 보다 구체적으로는, β-2 아드레날린 수용체 작용제는 기도 근육 세포에서 칼륨 채널의 전도도를 증가시켜, 막 과다분극 및 완화를 유발하는 것으로 나타났다.
β-2 아드레날린 수용체 작용제의 예는 터부탈린, 살부타몰, lev-알부테롤, R,R-포르모테롤, 메타프로테롤 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 비톨테롤 메실레이트, 페노테롤, 프로카테롤, 살메테롤, 밤부테롤 염산, 클렌부테롤, 및 포르모테롤을 포함한다. 이 중에서, 살메테롤, 포르모테롤, 및 밤부테롤 염산은 장시간 작용 β-2 아드레날린 수용체 작용제이고, 그 중 살메테롤은 오랫동안 천식 치료제로 서 승인되어 왔다. β-2 아드레날린 수용체 작용제 중 장시간 작용 서브 그룹은 기도 평활근의 긴장 완화 및 그로 인한 기관지 확장을 통해 작용한다. 장시간 작용 서브그룹의 약물은 작용의 개시를 늦출 수도 있고, 그리하여 천식의 가역적 기도 폐색의 장시간의 규칙적 치료를 위해 사용되며, 특히 지속적인 천식 증상의 관리를 위해 사용되는 기관지 확장제이다. 이 그룹 중에서, 특히 교감신경유사(sympathomimetic) 아민인 크시나포에이트 염(xinafoate salt)으로서 입수 가능한 살메테롤은 상대적으로 선택적인 장시간 작용 β-2 작용제이다.
화학적으로 (±) 4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올, 1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트인 살메테롤 크시나포에이트는 야간 천식 증상을 포함한 가역적 폐색성 기도 질환이 있는 환자의 기관지 수축의 장기간 예방, 및 운동-유도 기관지 수축의 예방을 위한 기관지 확장제로서 이용된다. 살메테롤은 또한 만성 기관지염 및 폐기종을 포함한 만성 폐색성 질환(COPD)와 관련된 가역적 기관지 수축의 장기간 대증 요법을 위해 기관지 확장제로서 이용된다. 살메테롤은 단독으로 또는 치료용 스테로이드와 고정적으로 조합하여 이용된다.
만성 폐색성 폐질환(COPD)은 만성 기관지염, 폐기종, 및 만성 폐색성 기도 질환을 포함하는 포괄적인 용어이다. COPD는 수개월에 걸쳐 눈에 띠게 변화하지 않는 기도 페색이 특징인 만성적으로 서서히 진행되는 질환이다. 질병의 정도가 변화하는 COPD의 증상은 객담을 동반하거나 동반하지 않는 기침, 및 쌕쌕거 림(wheezing)을 동반하거나 동반하지 않는 호흡곤란(dyspnea)을 포함한다.
에어로졸과 함께 사용하기 위한 헬륨 추진체 조성물은 Larson & Taylor의 미국특허출원 US 20030199594에 논의되어 있다. Patel 등의 미국특허출원 20030064097은 약제학적 조성물의 소수성 활성성분의 전달 향상을 위한 고체 담체(carrier)를 개시한다. Wensley 등의 미국특허출원 20030062042는 분자 내지 10 미크론의 크기를 갖는 바람직한 입자를 생성시키기 위한 에어로졸 생성방법 및 그 장치에 관한 것이다. 생리학적 활성 화합물을 전달하기 위한 방법 및 장치는 Lloyd et al.의 미국특허출원 2003005728에 논의되어 있다. 작은 입자를 함유하는 에어로졸의 흡입 경로를 통한 전달이 Hodges 등의 미국특허출원 20030035776에 논의되어 있다. Hale 등의 미국특허출원 20030015197은 흡입 투여용 에어로졸을 형성하는 방법을 개시하고 있다. 흡입 요법에 사용하기 위한 에어로졸 형성장치는 Hodges et al.의 미국특허출원 20030015196에 청구되어 있다.
미세하게 나뉘어진 고체 물질 및 그 주위에 바람직한 추진체를 함유하는 에어로졸 조성물은 Thiel 등의 미국특허 4,352,789에 논의되어 있다. WO 9311743(Glaxo Group Ltd)는 흡입에 의한 약물 투여용 에어로졸 제제, 특히 살메테롤, 살부타몰, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 생리학적으로 허용 가능한 그의 염 및 용매화물을 포함하는 그룹에서 선택된 특정 약물, 및 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 추진체를 포함하며, 실질적으로 계면활성제가 존재하지 않는 약제학적 에어로졸 제제에 관한 것이다. 상기한 바와 같은 약제학적 에어로졸 제제를 유효한 양으로 흡입 투여하는 것을 포함하 는 호흡기 질환 치료방법이 또한 기재되어 있다.
GB2235627은 하루에 두 번 투여하는 요법에 의해 천식 및 다른 호흡기 질환을 치료하는데 사용하기 위한 살메테롤 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염과 코르티코스테로이드 플루티카손 프로피오네이트의 조합을 기재하고 있다. 살메테롤 크시나포에이트(xinafoate) 및 플루티카손 프로피오네이트의 조합이 현재 천식의 치료에 임상적으로 이용되고 있다. 그것은 하루 두 번 투여하는 것으로 지시되어 있다.
특허 GB2140800은 기관지 천식 및 관련 질환의 치료에 임상적으로 사용되는 살메테롤 크시나포에이트를 포함한 β-2 작용제인 펜에탄올아민 화합물을 기재하고 있다. 살메테롤은 기관지 천식 및 관련 질환의 치료에 임상적으로 이용된다. 그것은 하루에 두 번 투여하는 것으로 지시되어 있다.
Glaxo Wellcome Inc.의 WO 9632150은 살메테롤 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 플루오로카본 추진체, 선택적으로는 하나 이상의 약리학적 활성 화합물 또는 하나 이상의 부형제를 포함하는 흡입 약물 제제를 분배하기 위한, 내부 표면의 일부 또는 전부가 하나 이상의 플루오로카본 폴리머, 선택적으로는 하나 이상의 비플루오로카본 폴리머와 조합하여 코팅된 정량식 분무 흡입기(MDI)를 개시하고 있다.
특허 US2003125313은 살메테롤 및 부데소나이드의 조합, 및 그의 호흡기 질환 예방 및 치료 용도를 기재하고 있다. 치료효과를 얻기 위해 필요한 살메테롤 및 부데소나이드의 양은 특정 화합물, 투여 경로, 치료대상 환자, 및 치료하는 특 정 이상 및 질병에 따라 달라진다. 단일요법으로서, 살메테롤 크시나포에이트는 일반적으로 하루에 2회 50 mcg 내지 100 mcg의 1 회 투여량으로 에어로졸 흡입에 의해 성인에게 투여한다.
그러므로, 상기 문헌들은 살메테롤 및 그의 염을 하루에 두 번 투여하는 용법으로 천식의 예방 또는 치료에 사용하는 용도를 보고하고 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 천식이 살메테롤, 특히 더 낮은 용량의 살메테롤 또는 그의 염을 하루에 한번 투여함으로써 만족스럽게 조절될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은 1 일 1 회 투여로 경증 또는 중등도의 천식의 예방 또는 치료를 위한, 유효한 양의 살메테롤 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는, 새로운 단위 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효한 양의 살메테롤 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효한 양의 살메테롤 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염의 조합을 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는, 천식을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 살메테롤 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염; 및 추진체를 포함하는, 1 일 1 회 투여용 정량식 분무 흡입(MDI) 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 살메테롤 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 희석제를 포함하는, 1 일 1 회 투여용 건조 분말 흡입(DPI) 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 활성성분으로서 살메테롤 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염; 추진체; 공용매 및 선택적으로 계면활성제를 포함하는, 1 일 1 회 투여용 정량식 분무 흡입(MDI) 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 활성성분으로서 살메테롤 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염 및 희석제를 포함하는, 1 일 1 회 투여용 건조 분말 흡입(DPI) 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한
캔에 활성성분을 칭량하는 단계;
필요하다면, 공용매 및/또는 계면활성제를 부가하는 단계;
용액을 초음파 처리하는 단계(바람직하게는 약 5 분);
정량 밸브를 캔에 장착시키고 크림핑(crimping)시킨 다음(바람직하게는, 진공 크림핑기(vacuum crimpier)로), 추진체를 정량 밸브를 통해 충진시키는 단계를 포함하는, 정량식 분무 흡입기를 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
상기 활성성분을 상기 락토오스와 혼합하는 단계; 및
그 혼합물을 캡슐에 채우는 단계를 포함하는, 건조 분말 흡입 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 유효한 양의 살메테롤 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염의 조합을 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는, 천식을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 살메테롤, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 다른 유도체의 에스테르를 활성성분이 25 내지 50 mcg 되도록 포함하는, 1 일 1 회 투여하기 위한 단위 투여량 흡입 제제(unit dose inhalation formulation)를 제공한다.
따라서, 본 발명은 유효한 양의 살메테롤 또는 크시나포에이트 염과 같은 생리학적으로 허용 가능한 그의 염을 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 천식의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 특히, 유효한 양의 살메테롤 또는 크시나포에이트 염과 같은 생리학적으로 허용 가능한 그의 염을 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는 경증 내지 중등도의 천식, 특히 지속적인 천식을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
1 일 1 회 투여하는 것에는 여러가지 장점이 있다. b.i.d로 투여가 필요한 경우, 효과적인 환자의 순응도(compliance)를 저해할 수 있다. 1 일 1 회 투여는 환자에게 보다 편리한 투여 용법을 제공하여, 환자의 순응도를 개선시킬 수 있다. 또한, 살메테롤의 조합을 1 일 1 회 투여하는 것은 특히 경증 내지 중등도의 천식, 특히 지속적인 천식의 예방 또는 치료에 특히 적절하다. 치료는 1 일 1 회 투여하는 것으로 하여 개시하거나, b.i.d.로부터 시작하여 일단 환자의 천식이 안정화되면 1 일 1 회 투여로 줄여갈 수 있다. 일단 환자의 천식이 안정화되면, 임의의 잠재적인 부작용의 가능성을 줄이기 위해 가장 적은 유효량을 적정(titration)하는 것이 바람직하다. 1 일 1 회 투여는 또한 지속적인 천식의 치료를 처방하는데 있어서 내과 의사에게 더 많은 융통성(flexibility)을 가능하게 한다. 이것은 특히 소아과 환자에게 중요할 수 있다.
본 발명자들은 1 일 1 회 투여할 경우 더 낮은 투여량의 살메테롤이 충분한 치료 효과를 제공하면서 더 높은 투여량에서 발생될 수 있는 잠재적인 부작용을 최소화할 수 있다는 것을 발견하였다.
살메테롤이 임상적으로 사용되는 국가에서, 1 일 2 회 흡입 투여가 권장되어 왔다. 경증 내지 중증의 천식 환자에게 살메테롤을 MDI로 하루 두 번 25, 50, 및/또는 100 mcg을 투여한 것을 비교한 연구에서, 일반적으로 폐기능, 작용의 기준(criteria), 및 작용 지속시간에 있어서 투여량-관련 개선이 이루어지는 것으로 밝혀졌다.
이중맹검 연구를 위해 선택한 천식 환자의 투여용법에 살메테롤을 추가한 결과, 아침 및 저녁 최대 호기 유량의 측정에서 신속하고, 통계학적으로 그리고 임상적으로 유의적인 향상이 나타났다. 대부분의 연구에서 살메테롤을 단일 투여한지 12 시간동안 기관지 확장에 대해 측정한 결과, 살메테롤 투여받은 환자는 FEV1이 기저선에 비해 15 내지 20% 향상되는 것으로 유지되었다. 본 발명자들이 수행한 연구에서, 본 발명자들은 단일 투여량을 투여한 다음, FEV1이 15% 보다 더 작아질 때까지 FEV1을 반복적으로 측정함으로써, 가압 정량식 분무 흡입기(pressurized metered dose inhaler)를 이용하여 투여한 살메테롤 제제의 기관지 확장 효과를 비교하였다. 4 가지의 치료, 즉 살메테롤 HFA 25 및 50 mcg과 살메테롤 CFC 25 및 50 mcg를 무작위 이중맹검, 이중 위약, 교차시험으로 연구하였다. 24 시간 후에 FEV1은 기저선에 비해 평균 15% 향상되었다.
다양한 약리학적으로 예측 가능한 전신 효과는 베타-2 작용제와 관련이 있다. 이는 두통, 떨림, 심계항진, 및 근육 경련을 포함한다. 제3상 임상연구에서, 이러한 효과의 발생은 낮았으며, 살메테롤 50 mcg bid 및 200-400 mcg q.d.s. 간에는 현저하게 차이가 나지 않았다. 더 높은 투여량의 살메테롤, 즉 100 mcg b.i.d. 에서는, 떨림이 플라시보 또는 살부타몰 q.d.s.를 투여받는 환자에 비해 더 빈번하게 발생하였다. 따라서, 부작용은 하루에 한번 25 mcg 또는 50 mcg로 투여할 때, 현저히 감소하는 것으로 여겨졌다.
상기 연구에서 얻어진 증거는 살메테롤이 천식환자에서 24시간의 작용 지속시간을 갖으며, 따라서 하루에 두 번 투여하는 권장 용법은 논쟁의 여지가 있다는 것을 암시해 준다. 살메테롤의 작용 지속시간의 연장은 살메테롤이 엑소사이트(exosite)라고 불리는 전통적인 베타-수용체에 인접하는 부위에 결합하여, 장시간 지속되는 수용체 점유를 유발하는 것과 관련이 있는 것으로 여겨진다.
요약하면, 살메테롤은 임상적으로 추천되는 투여량인 25 및 50 mcg에서 효과적이며, 기도를 24 시간 이상동안 확장시키는 능력을 통해 기관지 천식의 치료에 효과적인 것으로 입증될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "1 일 1 회"는 환자의 천식이 환자가 유효한 더 낮은 투여량의 살메테롤 또는 크시나포에이트염과 같은 생리학적으로 허용 가능한 그의 염을 24 시간마다 대략 1 회 투여할 때 환자의 천식이 적절하게 조절되는 것을 의미한다. 바람직하게는 환자는 각각의 24 시간의 기간에서 동일한 시간에 유효한양의 약물을 투여받을 것이다.
치료 효과를 얻기 위해 필요한 살메테롤 또는 크시나포에이트염과 같은 생리학적으로 허용 가능한 그의 염의 용량은 특정 염 형태, 투여 경로, 치료받는 환자, 및 치료하고자 하는 특정 질환에 따라 달라질 것이다. 상기 살메테롤 또는 크시나포에이트염과 같은 생리학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 약물 및/또는 제제는 살메테롤을 하루에 25 mcg 내지 50 mcg의 투여량으로 흡입에 의해 투여할 수 있다. 본 발명의 제제는 바람직하게는 성인에게 살메테롤 또는 선택적으로는 크시나포에이트염과 같은 생리학적으로 허용 가능한 그의 염을 하루에 25 mcg 내지 50 mcg의 투여량으로 흡입에 의해 투여할 수 있다. 총 하루 투여량은 흡입기, 예를 들어 건조 분말 흡입기 또는 정량식 분무 흡입기의 1 회 작동에 의해 또는 1 회 이상의 작동에 의해 흡입시키거나 투여할 수 있다. 하루 투여량은 약 25 mcg 또는 약 50 mcg가 바람직하다.
도 1 및 도 2는 단일 투여량의 살메테롤을 투여받은 환자에서의 FEV1 곡선을 나타낸다. 도면에서, 1 퍼프(puff)는 살메테롤 25 mcg로 해석된다. 치료학적으로 유효한 농도의 약물을 결정하는 기저선은 15% 기저선이었다. 각각의 도면의 첫번째 컬럼은 환자의 제 1 방문을 나타내며, 제 2 컬럼은 그 특정 환자의 제 2 방문을 기재한다. 제 1 방문 후에, 환자의 FEV1 곡선은 여전히 15% 기저선을 넘는 것으로 관찰되었으며, 그러므로 연구를 추가로 더 계속하는 것으로 결정되었다. 그러므로, 도 1에서 그 특정 환자의 경우, 연구를 24 시간까지 계속하였다. 그리고, 도 2에서, 제 2 방문 연구를 48 시간까지 계속하였다. 두 개의 도면 모두로부터, 하루에 한번 투여받은 단일 투여량의 살메테롤 투여는 치료학적으로 유효한 약물 농도를 24 시간이상 동안 제공하는 것이 명확하다.
본 발명에 따르면, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 살메테롤의 단위 투여량을 적절한 흡입 제제로 사용하는 것을 포함한다.
사용하기 편리함, 멀티 투여량 수용능력, 전신 흡수되기에는 낮은 투여량, 악물 투여의 맛이 거의 없거나 없음, 경감 및 예방 용도에 사용할 수 있음, 적절한 부가된 장치로 대부분의 개인이 사용할 수 있음과 같은 전달 시스템으로서 흡입기를 이용하는 것의 여러가지 장점이 있으므로, 이러한 투여경로를 이용함으로써 살부타몰을 사용하여 천식 및 관련 호흡기 질환을 갖는 환자를 조절할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르면, 살부타몰은 정량식 분무 흡입기(MDI) 및 건조 분말 흡입기(DPI)를 포함하는, 약물을 호흡기로 투여하기에 적절한 임의의 적절한 흡입 제제로 제제화될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 흡입기이며, 즉 MDI 또는 DPI일 수 있다. 약제학적 조성물 및 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 구현될 수 있으며, 당업자에게 잘 알려져 있는 방법으로 제조될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 담체 또는 부형제로서 적절한 추진체를 사용하는 가압 용기로부터 전달되는 흡입 제제를 포함한다. 적절한 추진체는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227), 또는 그 둘 모두의 조합, 또는 모노-플루오로 트리클로로메탄 및 디클로로디플루오로메탄, 또는 클로로플루오로카본 및 그 유도체, 특히, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227)를 포함하며, 바람직하게는 HFA 134a이다.
본 발명에 따른 약제학적 흡입 제제는 바람직하게는 C2 -6 지방족 알콜 및 폴리올과 같은 극성 공용매(예: 에탄올, 이소프로판올, 및 프로필렌 글리콜)를 더 포함할 수 있으며, 그 중에서도 에탄올이 바람직하다. 바람직하게는, 공용매의 농도는 총 제제에 대해 약 0.1 내지 15 중량%의 범위이다.
본 발명에 따른 제제는 하나 이상의 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 그러한 계면활성제는 제제를 안정화하고 밸브 시스템의 마찰력 감소를 위해 포함될 수 있다. 흡입 제제에서 가장 보편적으로 사용되는 게면활성제는 옥수수 오일, 올리브 오일, 면실유, 및 해바라기씨 오일과 같은 천연 연료로부터 유래된 오일 및 레시틴과 같은 포스포리피드이다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 계면활성제는 올레산이다. 본 발명의 제제에 사용되는 계면활성제는 일반적으로 제제 중에 존재하는 치료제에 대해 약 0.0001 중량% 내지 0.5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.1 중량%의 범위로 존재한다.
본 발명의 바람직한 흡입 제제는 현탁액, 미립자 현탁액(particulate suspension), 또는 투명한 용액의 형태이다. 미립자 현탁액 또는 용액의 경우, 사용되는 공용매는 사용되는 추진체보다 더 높은 극성을 가져야 한다. 가장 통상적으로 사용되는 공용매는 실질적으로 상기 기재된 바와 같이 에탄올이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 흡입 제제는 흡입용 건조 분말이다. 상기 제제를 제조하기 위해 활성성분은 적절하게는 공지된 희석제와 혼합된다. 바람직한 희석제는 락토오스이다. 제제는 블리스터(blistered) 카트리지 또는 캡슐에 채워질 수 있다. 그런 다음, 그러한 블리스터 카트리지 또는 캡슐을 임의의 공지된 흡입기를 이용하여 사용할 수 있다.
바람직하게는, 발명에 따른 흡입 제제에 존재하는 치료제는 제제 중에 약 25 내지 50 mcg 범위의 농도로 존재한다.
그러므로, 본 발명은 또한 천식 및 관련 질환의 치료에 사용하기 위해 살메테롤 제제를 제공하는 단계를 포함하는, 실질적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 살메테롤 또는 그의 기능적 유도체와 혼합하는 단계를 포함하는, 실질적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 흡입 제제는 특히 DPIs 또는 MDIs에 사용하기에 적절하다. 실질적으로 상기 기재된 바와 같은 MDIs는 본 발명에 따라 이용되는 치료제를 함유하는 액적을 추진시키기 위해 상기 언급된 바와 같은 액화 추진체를 이용한다. 적절하게는, 본 발명에 따른 제제는 적절한 정량식 장치(metering device)를 통해 알루미늄 캔에 채우며, 전형적으로 캔은 플라스틱으로 코팅되거나, 락커로 코팅되거나 산화피막이 생성되도록 할 수 있다.
제 1 항에서 청구하는 흡입제제의 제조방법은
보통의(plain) 알루미늄 캔에 활성성분을 칭량하는 단계;
필요하다면, 공용매 및/또는 계면활성제를 부가하는 단계;
정량 밸브를 저지(crimp)시킨 다음, 추진체를 그 밸브를 통해 충진시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한
활성성분 약물 및 희석제를 혼합하는 단계; 및
그 흡입 제제를 흡입에 사용되는 임의의 공지된 용기의 도움으로 이용하는 단계를 포함하는, 흡입 제제를 제조하는 방법을 개시한다.
이제 본 발명을 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않는 하기 실시예를 통해 더욱 설명할 것이다.
도 1 및 도 2는 단일 투여량의 살메테롤을 투여받은 환자에서의 FEV1 곡선을 나타낸다.
하기 실시예에서, 추진체 기초 제제(propellant-based formulations)의 총 중량은 9.6 g이고, DPI의 경우 총 중량은 캡슐당 25 mg이다.
상기 실시예 1 내지 6에서, 우선 활성 성분을 보통의 (120회의 투여량을 수용할 수 있는 수용력을 갖는) 알루미늄 캔에 칭량 하였다. 그런 다음, 에탄올(그리고, 필요할 경우 계면활성제)을 부가하고, 용액을 5 분간 초음파 처리하였다. 그런 다음, 정량식 밸브(metering valve)를 캔에 장착하고, 진공 크림핑기(vacuum crimpier)로 크림핑 하였다. 그런 다음, 추진체 134a를 정량식 밸브를 통해 충진하였다.
방법:
1. 약물 및 희석제(락토오스)를 혼합하였다.
2. 그런 다음, 상기 혼합물을 캡슐에 채웠다.
3. 그런 다음, 캡슐을 임의의 잘 알려진 흡입기를 이용하여 사용하였다.
Claims (16)
- 살메테롤 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 추진체를 포함하는, 1 일 1 회 투여용 정량식 분무 흡입(MDI) 제제.
- 살메테롤 또는 약리학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 희석제를 포함하는, 1 일 1 회 투여용 건조 분말 흡입(DPI) 제제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 생리학적으로 허용 가능한 그의 염은 살메테롤 크시나포에이트(xinafoate)인 것을 특징으로 하는 흡입 제제.
- 제 1 항, 제 2 항, 또는 제 3 항에 있어서, 투여되는 살메테롤 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염의 용량은 25 mcg 내지 50 mcg인 것을 특징으로 하는 흡입 제제.
- 제 1 항, 제 3 항, 또는 제 4 항에 있어서, 상기 추진체는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a); 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227), 또는 그 조합; 모노-플루오로 트리클로로메탄; 디클로로디플루오로메탄; 클로로플루오로카본 또는 그 유도체; 바람직하게는 HFA 134a로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 흡입 제제.
- 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 또는 제 5 항에 있어서, 상기 제제는 공용매 및 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 흡입 제제.
- 제 6 항에 있어서, 상기 공용매는 에탄올, 이소프로판올, 또는 프로필렌글리콜인 것을 특징으로 하는 흡입 제제.
- 제 7 항에 있어서, 공용매의 양은 총 제제에 대해 0.1 내지 15 중량%인 것을 특징으로하는 흡입 제제.
- 제 6 항, 제 7 항, 또는 제 8 항에 있어서, 상기 계면활성제는 올레산 또는 레시틴인 것을 특징으로 하는 흡입 제제.
- 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제의 양은 제제 중에 존재하는 치료 약물에 대해 0.0001 중량% 내지 0.5 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 0.1 중량%인 것을 특징으로 하는 흡입 제제.
- 제 2 항에 있어서, 상기 희석제는 락토오스인 것을 특징으로 하는 흡입 제제.
- 캔에 활성성분을 칭량하는 단계;필요하다면, 공용매 및/또는 계면활성제를 부가하는 단계;정량 밸브를 크림핑(crimp)시킨 다음, 추진체를 밸브를 통해 충진시키는 단계를 포함하는,제 1 항, 및 제 3 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 흡입 제제를 제조하는 방법.
- 활성성분을 희석제와 혼합하는 단계; 및싱기 혼합물을 적절한 블리스터(blistered) 카트리지 또는 캡슐에 채우는 단계를 포함하는, 제 2 항에 따른 흡입 제제를 제조하는 방법.
- 유효한 양의 살메테롤 또는 생리학적으로 허용 가능한 그의 염을 1 일 1 회 투여하는 것을 포함하는, 천식 및 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 살메테롤의 1 일 1 회 투여량은 25 내지 50 mcg인 것을 특징으로 하는 방법.
- 살메테롤, 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 그의 다른 유도체의 에스테르를 25 내지 50 mcg 포함하는, 1 일 1 회 투여하기 위한 단위 투여량 흡입 제제(unit dose inhalation formulation).
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