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KR20060131861A - Ｃｂ1-길항 활성을 갖는 1,3,5-삼치환된4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체 - Google Patents

Ｃｂ1-길항 활성을 갖는 1,3,5-삼치환된4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체 Download PDF

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KR20060131861A
KR20060131861A KR1020067017475A KR20067017475A KR20060131861A KR 20060131861 A KR20060131861 A KR 20060131861A KR 1020067017475 A KR1020067017475 A KR 1020067017475A KR 20067017475 A KR20067017475 A KR 20067017475A KR 20060131861 A KR20060131861 A KR 20060131861A
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KR
South Korea
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alkyl
straight chain
substituted
branched
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Application number
KR1020067017475A
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English (en)
Inventor
요제푸스 에이치 엠 랑게
코르넬리스 지 크루제
슈투이벤베르크 헤르만 에이치 반
Original Assignee
솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 filed Critical 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
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Abstract

본 발명은 CB1 길항제로서의 1,3,5-삼치환된 4,5-디하이드로-1Ｈ-피라졸 유도체, 당해 화합물의 제조방법 및 당해 피라졸 유도체의 합성에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유익한 효과를 제공하는 의약의 제조를 위한 본원에서 기술하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 당해 화합물은 하기 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I
Figure 112006062446248-PCT00032
상기 화학식 I에서,
기호는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
카나비노이드 CB₁-수용체 길항제, 1,3,5-삼치환된 4,5-디하이드로-1Ｈ-피라졸 유도체, 카나비노이드, 정신과 장애

Description

ＣＢ1-길항 활성을 갖는 1,3,5-삼치환된 4,5-디하이드로-1Ｈ-피라졸 유도체{1,3,5-Trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity}
본 발명은 CB1 길항제로서의 1,3,5-삼치환된 4,5-디하이드로-1Ｈ-피라졸 유도체, 당해 화합물의 제조방법 및 당해 피라졸 유도체의 합성에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유익한 효과를 제공하는 의약의 제조를 위한 본원에서 기술하는 화합물의 용도에 관한 것이다. 유익한 효과는 본원에서 기술되거나 본 명세서 및 당해 분야의 일반적 지식으로부터 당업자에게 명백하다. 본 발명은 또한 질환 또는 상태 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 본원에서 기술하거나 본 명세서 및 당해 분야의 일반적 지식으로부터 당업자에게 명백한 질환 또는 상태의 치료를 위한 신규 용도에 관한 것이다. 본 발명의 양태에서, 본원에서 기술되는 구체적 화합물들은 카나비노이드 수용체가 관여하거나 이러한 수용체의 조절을 통해서 치료될 수 있는 장애의 치료에서 유용한 의약을 제조하기 위해 사용된다.
WO 8805046에서, N-아릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복스아미드 유도체는 카나비노이드 수용체 길항체가 아니라 살곤충제로서 기술되었다. 3,4-디아릴-4,5- 디하이드로피라졸-1-카복스아미딘 유도체는 CB1 수용체 길항제로서 공지되어 있다[참조: WO 0170700, WO 0276949, WO 0326647 및 WO 02664 8]. 그러나, 본 발명에서 기술하는 4,5-디하이드로피라졸 유도체는 현저하게 상이한 1,3,5-치환 패턴을 가지며 그 결과 완전히 상이한 합성 경로를 통해서 제조되어야 한다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 카나비노이드-CB1 수용체의 강력하고 선택적인 길항작용 또는 역 효능작용이 하기 화학식 I의 신규한 1,3,5-삼치환된 4,5-디하이드로-1H-피라졸 유도체, 이의 호변이성체 및 이의 염에 존재한다는 것이 밝혀졌다.
Figure 112006062446248-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 측쇄 또는 직쇄 C1-3-알킬 또는 알콕시, 페닐, 하이드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜 그룹을 나타내거나, R1 및/또는 R2는 나프틸을 나타내고,
X는 하기 서브그룹 (i) 또는 (ii) 중 하나를 나타내며,
Figure 112006062446248-PCT00002
Figure 112006062446248-PCT00003
(i) (ii)
여기서, R3은 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬 그룹을 나타내고,
R4는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고 하이드록시 그룹, 1 내지 3개의 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알킬 또는 C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹, 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-10 바이사이클로알킬 또는 C6-10 트리사이클로알킬 그룹을 나타내거나, R4는 페닐 환에서 상기한 의미를 갖는 1 내지 3개의 치환체 Y에 의해 임의로 치환된 페닐, 페녹시, 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필 그룹을 나타내거나, R4는 피리딜 또는 티에닐 그룹을 나타내거나, R4는 그룹 NR5R6[여기서, R5 및 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있다]를 나타내거나,
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 아미노, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있으며,
R7은 동일하거나 상이할 수 있는 상기한 정의를 갖는 1 내지 4개의 치환체 Y로 방향족 환에서 치환될 수 있는 벤질, 페닐, 티에닐 또는 피리딜 그룹을 나타내거나, R7은 C1-8 측쇄 또는 직쇄 알킬, C3-8 알케닐, C3-10 사이클로알킬, C5-10 바이사이클로알킬, C6-10 트리사이클로알킬 또는 C5-8 사이클로알케닐을 나타내거나, R7은 나프틸을 나타내거나, R7은 아미노 그룹을 나타내거나, R7은 C1-8 디알킬아미노 그룹, C1-8 모노알킬아미노 그룹 또는 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하고 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있고,
R8은 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬 그룹을 나타내고,
R9는 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알킬, 또는 케토 그룹, 트리플루오 로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬 또는 C2-10 헤테로알킬 그룹을 나타내거나, R9는 아미노, 하이드록시, 페녹시 또는 벤질옥시 그룹을 나타내거나, R9는 하이드록시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알콕시 그룹을 나타내거나, R9는 방향족 환이 상기한 의미를 갖는 1 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 벤질, 피리딜, 티에닐, 피리딜메틸 또는 펜에틸 그룹을 나타내거나,
R9는 그룹 NR10R11[여기서, R10 및 R11은 동일하거나 상이하고 C1-4 알킬 또는 C2-4 트리플루오로알킬을 나타내거나, R10 및 R11은 이들이 결합한 질소원자와 함께, 4 내지 8개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 잔기는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 원자를 함유하고 C1-2 알킬 그룹으로 치환될 수 있다]을 나타내고, 단 이때 R8은 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내거나,
R8 및 R9는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 잔기는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 원자 또는 케토 그룹 또는 -SO2- 그룹을 함유하고, C1-2 알킬, 하이드록시, 페닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로-1H-아제피닐 그룹으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물내에는 (4,5-디하이드로-1H-피라졸 잔기의 C5 위치에) 하나 이상의 키랄 중심이 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 라세미체, 부분입체이성체의 혼합물 및 개개의 입체이성체 모두에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 E 이성체, Z 이성체 및 E/Z 혼합물 모두에 관한 것이다.
프로드럭은 자체로는 불활성이지만 하나 이상의 활성 대사물로 전환되는 치료제이다. 프로드럭은 모 약물 분자의 이용성에 대한 몇몇 장벽을 극복하기 위해 사용되는 약물 분자의 생체가역성 유도체이다. 이러한 장벽에는 용해도, 투과성, 안정성, 전신순환전 대사작용 및 표적화 제한이 포함되나 이에 제한되지 않는다[참조: Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al.,"Lessons learend from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004]. 프로드럭, 즉 임의의 공지된 경로로 사람에게 투여된 경우에 화학식 I의 화합물로 대사되는 화합물은 본 발명에 속한다. 특히, 이는 1급 또는 2급 아미노 또는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유기 산과 반응하여, 투여 후에 쉽게 제거되는 부가적 그룹, 예를 들면, 아미딘, 엔아민, 마니히 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 엔아미논이 존재하는 화학식 I의 화합물을 산출할 수 있다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성체, 입체이성체, 프로드럭 및 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006062446248-PCT00004
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 독립적으로 측쇄 또는 직쇄 C1-3-알킬 또는 알콕시, 페닐, 하이드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내거나, R1 및/또는 R2는 나프틸, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고,
X는 하기 서브그룹 (i) 또는 (ii) 중 하나를 나타내며,
Figure 112006062446248-PCT00005
Figure 112006062446248-PCT00006
(i) (ii)
R3은 수소원자를 나타내고,
R4는 하이드록시 그룹, 1 내지 3개의 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알킬, 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알콕 시 또는 C3-8 사이클로알킬 그룹을 나타내거나, R4는 페녹시, 피리딜 또는 티에닐 그룹을 나타내거나, R4는 NR5R6[여기서, R5 및 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다]를 나타내거나,
R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 메틸, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있으며,
R7은 동일하거나 상이할 수 있는 상기한 의미를 갖는 1 내지 4개의 치환체 Y로 방향족 환에서 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내거나, R7은 C1-8 측쇄 또는 직쇄 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 C5-10 바이사이클로알킬을 나타내거나, R7은 나프틸을 나타내거나, R7은 아미노 그룹을 나타내거나, R7은 C1-8 디알킬아미노 그룹, C1-8 모노알킬아미노 그룹 또는 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있고,
R8은 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬 그룹이고,
R9는 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알킬, 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬 그룹을 나타내거나, R9는 아미노, 하이드록시, 페녹시 또는 벤질옥시 그룹을 나타내거나, R9는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알콕시 그룹을 나타내거나, R9는 방향족 환이 상기 정의한 바와 같은 1 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내거나,
R9는 그룹 NR10R11[여기서, R10 및 R11은 동일하거나 상이하고 C1-4 알킬 또는 C2-4 트리플루오로알킬을 나타내거나, R10 및 R11은 이들이 결합한 질소원자와 함께, 4 내지 8개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 잔기는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 원자를 함유한다]을 나타내고, 단 이때 R8은 수소원자 또는 메틸 그룹이거나,
R8 및 R9는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 잔기는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 원자 또는 케토 그룹 또는 -SO2- 그룹을 함유한다.
또한, R4가 페닐을 의미하는 화학식 I의 화합물, 즉 WO 8805046에 기재된 화합물이 CB1 수용체 길항제로서 활성임이 밝혀졌다.
본 발명에 따르는 화합물은 강력한 CB1 길항 활성으로 인해 정신과 장애, 예를 들어 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 기억력 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만증, 특히 소아 비만증 및 약물 유도성 비만증, 중독, 흥분 조절 장애, 욕망, 약물 의존성 및 신경계 장애, 예를 들어, 신경퇴행성 장애, 치매, 근긴장이상증, 근육 경직, 진전, 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 간질, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 두뇌 외상, 발작, 척수 손상, 신경염증 장애, 플라크 경화증, 바이러스성 뇌염, 탈수초 관련 장애의 치료 뿐만 아니라, 신경병증 통증 장애를 포함하는 통증 장애, 및 패혈성 쇼크, 녹내장, 암, 당뇨병, 구토, 오심, 천식, 호흡기 질환, 위장관 장애, 위궤양, 설사, 심혈관 장애, 아테롬성 동맥경화증, 간경화 및 성장애의 치료를 포함하는 카나비노이드 신경전달과 관련된 기타 질환의 치료에서 사용하기 적합하다.
본 발명의 화합물의 카나비노이드 수용체 조절 활성은 당해 화합물이 리파제 억제제와 함께 사용되는 경우에 비만증, 소아 비만증 및 약물 유도성 비만증의 치료시에 특히 유용하게 만든다. 이러한 배합 제제에서 사용될 수 있는 화합물의 구체적 예에는 합성 리파제 억제제 오를리스타트, 미생물로부터 분리된 리파제 억제제, 예를 들어, 립스타틴(스트렙토마이세스 톡시트리시니(Streptomyces toxytricini)로부터 유래), 에벨락톤 B(스트렙토마이세스 아부라비엔시스(Streptomyces aburaviensis)로부터 유래), 이들 화합물의 합성 유도체 뿐만 아니라, 리파제 억제 활성을 지니고 있는 것으로 공지된 식물 추출물, 예를 들어, 알피니아 오피시나룸(Alpinia officinarum)의 추출물 또는 3-메틸에테르갈란진(에이. 오피시나룸 유래)와 같은 이러한 추출물로부터 분리된 화합물이 있으나 이에 제한되지 않는다.
합성의 일반적 측면
X가 서브그룹 (i)를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 1에 요약한다. 화학식 VII의 중간체는 공지된 방법, 예를 들어, WO 88/05046 및 상기 문헌에서 인용된 참조문헌의 방법에 따라 수득될 수 있다. 화학식 V의 중간체는 공지된 방법, 예를 들어, 문헌[참조: Shawali et al., J. Heterocyclic Chem. 2003,40 (2), 207] 및 상기 문헌에 인용된 참조문헌의 방법에 따라서 수득할 수 있다.
화학식 II의 화합물을 산성 조건(HCl)하에 NaN02으로 처리하여 디아조화시켜 화학식 III의 염화디아조늄을 수득할 수 있다. 화학식 III의 화합물을 알킬 2-클로로-3-옥소부타노에이트 유도체, 예를 들어, 화학식 IV의 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트와 커플링시켜 화학식 V의 2-클로로(하이드라조노)아세테이트 유도체를 수득할 수 있다. 화합물(V)를 화학식 VI의 알켄 유도체와 반응시켜 화학식 VII의 1,5-이치환된-4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-카복실레이트 유사체를 수득할 수 있다. 화학식 VII의 화합물을 바람직하게는 트리메틸알루미늄(Me3Al)의 존재하에 아민 R3R4NH와 반응시켜, X가 서브그룹 (i)을 나타내고 R3 및 R4가 상기 기술한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 에스테르의 트리메틸알루미늄 Al(CH3)3 촉매된 아미드화 반응에 관한 보다 많은 정보는 문헌[참조: J. I Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synth Commun. (1982), 12, 989-993]에서 찾아볼 수 있다.
Figure 112006062446248-PCT00007
또는, 화학식 VII의 화합물을 상응하는 카복실산(VIII)으로 가수분해시킬 수 있다. 수득된 카복실산(VIII)을 활성 에스테르의 형성 또는 소위 커플링 시약, 예를 들어, DCC, HBTU, BOP, CIP(2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트), PyAOP(7-아자베조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 등의 존재와 같은 활성화 및 커플링 방법을 통해서 아민 R3R4NH와 반응시켜, X가 서브그룹 (i)를 나타내고 R1, R2, R3 및 R4가 상기한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 수득할 있다. 카복실산에 대한 아민의 활성화 및 커플링 방법에 관한 보다 많은 정보는 다음 문헌에서 찾아볼 수 있다:
a) M. Bodanszky and A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994 ; ISBN : 0-387-57505-7;
b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-3318);
c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856).
또는, 카복실산(VIII)를 티오닐 클로라이드(SOCl2)와 같은 할로겐화제와 반응시켜 상응하는 카보닐 클로라이드(IX)를 수득할 수 있다. 화합물(IX)를 아민 R3R4NH과 반응시켜, X가 서브그룹 (i)를 나타내고 R1, R2, R3 및 R4가 상기한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
X가 서브그룹 (ii)를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 2에 요약한다.
화학식 VII의 화합물은 예를 들어, 트리메틸알루미늄(Me3Al) 및 NH4Cl을 사용한 다음, 수성 염기로 처리하여 상응하는 카복스아미딘 유도체(X)로 전환시킬 수 있다. 이러한 에스테르의 카복스아미딘으로의 전환에 관한 정보는 문헌[참조: Tetrahedron. Lett. 2002,43, 419 (Gielen et al)]에서 찾아볼 수 있다. R1 및 R2가 상기한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 X의 화합물은 신규하다. 화학식 X의 화합물을 N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)와 같은 염기의 존재하에 설포닐 클로라이드R7SO2Cl과 반응시켜, X가 서브그룹 (ii)를 나타내고 R1, R2 및 R7이 상기한 바와 같으며 R8 및 R9가 수소원자를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 R7SO2NH2의 중간체는 상응하는 화합물 R7SO2Cl로부터 제조하거나 합성 적으로 관련된 프로토콜[참조: McManus et al., J. Med. Chem. 1965, 8, 766]에 의해 제조할 수 있다. 화학식 IX의 카보닐 클로라이드를 예를 들어, NaH와 같은 염기의 존재하에 화학식 R7SO2NH2의 화합물과 반응시켜, R1, R2 및 R7이 상기한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 XI의 화합물을 수득할 수 있다. R1, R2, 및 R7이 상기한 의미를 갖는 화학식 XI의 화합물은 신규하다. 화학식 XI의 화합물을 할로겐화제, 예를 들어, PCl5 등과 같은 염소화제와 반응시켜, Z가 염소 또는 브롬 원자를 나타내는 화학식 XII의 화합물을 수득할 수 있다. R1, R2 및 R7이 상기한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 XII의 화합물은 신규하다. 화합물(XII)을 화학식 R8R9NH의 아민과 반응시켜, X가 서브그룹 (ii)를 나타내고 R1, R2, R7, R8 및 R9가 상기한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112006062446248-PCT00008
특정한 합성 방법의 선택은 작용 그룹과 사용되는 시약과의 혼화성, 보호 그룹, 촉매, 활성화 및 커플링 시약의 사용 가능성 및 제조될 최종 화합물내에 존재 하는 최종적인 구조적 특징과 같은 요인들에 따라 좌우된다.
당해 공정들에 따라서 다음 화합물들을 제조할 수 있다. 이들 화합물은 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위함이며 따라서 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
약제학적 제제
본 발명의 화합물은 액체 또는 고체 담체 물질과 같은 보조 물질을 사용하여 통상의 공정에 의해 투여에 적합한 형태가 되도록 할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 장내, 경구, 비경구(근육내 또는 정맥내), 직장 또는 국소(국부)로 투여할 수 있다. 당해 약제학적 조성물은 액제, 산제, 정제, 캡슐제(미세캡슐제 포함), 연고(크림 또는 겔) 또는 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 제형에 적합한 부형제는 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 풍미제, 착색제 및/또는 완충제 물질이다. 흔히 사용되는 보조 물질로서 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토즈, 만니톨 및 기타 당류, 활석, 락토프로테인, 젤라틴, 전분, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 동물성 및 식물성 오일(예: 생선 간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참기름), 폴리에틸렌 글리콜 및 용매(예: 멸균수 및 일가 또는 다가 알콜, 예를 들어, 글리세롤)을 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당해 화합물, 보다 특히 본원에서 기술하는 특정 화합물의 존재로 인해 본 발명의 중요하고 신규한 양태인 약제학적 조성물로서 일반적으로 투여된다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물 유형에는 정제, 저작정 정제, 캡슐제, 액제, 비경구 액제, 좌제, 현탁제 및 본원에서 기술하는 기타 유형 또는 본 명 세서 및 당해 분야의 일반적 지식으로부터 당업자에게 명백한 유형이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 성분 중 하나 이상으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩(pack) 또는 키트가 제공된다. 이러한 용기(들)과 함께 사용 지첨서 또는 약제 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 지시된 형태로서, 이러한 기관에 의해 사람 또는 수의 투여용으로 제조, 사용 또는 판매가 승인되었음을 통지하는 통지서와 같은 각종 서면 자료가 제공될 수 있다.
약리학적 방법
카나비노이드-CB1 수용체에 대한 시험관내 친화성
카나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 중국 햄스터 난소(CHO) 세포의 막 제제를 사용하여 측정할 수 있으며, 여기서 사람 카나비노이드 CB1 수용체를 방사성 리간드 [3H]CP-55,940와 함께 안정하게 형질전환시킨다. 본 발명의 화합물을 부가하거나 부가하지 않고, 새로이 제조된 세포 막 제제를 [3H]-리간드와 함께 항온처리한 후, 결합된 리간드 및 유리 리간드를 유리섬유 필터상에서 여과하여 분리시킨다. 필터상의 방사성을 액체 신틸레이션 계수로 측정한다.
시험관내 카나비노이드-CB1 수용체 길항작용
시험관내 CB1 수용체 길항작용은 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 클로닝된 사람 CB1 수용체로 평가할 수 있다. CHO 세포는 10% 열-불활성화 태아 송아지 혈청이 보충된 둘베코의 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's medium; DMEM) 배양 배지에서 성장시킨다. 배지를 흡인하고, 태아 송아지 혈청을 부가하지 않았지만 [3H]-아라키돈산을 함유한 DMEM으로 교체하고, 세포 배양 스토브(5% C02/95% 공기; 37℃; 수분 포화 대기)에서 밤새 배양하였다. 이 시간 동안 [3H]-아라키돈산이 막 인지질내에 혼입된다. 시험 당일에 배지를 흡인하고 세포를 0.2% 소 혈청 알부민(BSA)를 함유하는 0.5ml DMEM을 사용하여 3회 세척하였다. CB1 수용체를 WIN 55,212-2로 자극시켜 PLA2의 활성화를 유도한 다음, [3H]-아라키돈산을 배지로 방출시킨다. 상기 WIN 55,212-2-유도된 방출은 CB1 수용체 길항제에 의해 농도-의존적으로 길항된다.
생체내 카나비노이드-CB1 수용체 길항작용
생체내 CB1 길항작용은 랫트에서 CP-55,940-유도된 저혈압 시험으로 평가할 수 있다. 수컷 정상혈압 랫트(225 내지 300g; Harlan, Horst, The Netherlands)를 펜토바비탈(80mg/kg, 복강내)로 마취시킨다. Spectramed DTX-플러스 압력 변환기(Spectramed B.V., Bilthoven, The Netherlands)를 사용하여, 좌측 경동맥에 삽입된 캐뉼라를 통해서 혈압을 측정한다. Nihon Kohden Carrier 증폭기(Type AP-621G; Nihon Kohden B. V., Amsterdam, The Netherlands)를 사용하여 증폭시킨 후, 혈압 시그날을 Po-Ne-Mah 데이타-획득 프로그램(Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA)에 의해 개인용 컴퓨터(Compaq Deskpro 386s)에 기록한다. 심박수를 박동성 압력 시그날로부터 유도한다. 모든 화합물을 CB1 수용체 효능제 CP-55,940을 투여하기 60분 전인 마취 유도 30분 전에 1% 메틸셀룰로스 중의 마이크로현탁액으로서 경구 투여한다. 주사 용적은 10ml/kg이다. 혈류역학 안정화 후 CB1 수용체 효능제 CP-55,940(0.1 mg/kg 정맥내)를 투여하고, 고혈압 효과를 확립시켰다[참조; Wagner, J. A.; Jarai, Z.; Batkai, S.; Kunos, G. Hemodynamic effects of cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB1 receptors. Eur. J. PharmacoL 2001, 423, 203-10].
약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 익히 공지된 표준 방법을 사용하여, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들어, 염산과 같은 무기산 또는 유기산과 혼합하여 수득할 수 있다.
투여량
카나비노이드 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 상기한 바와 같이 측정하였다. 기술한 화학식 I의 화합물에 대해 측정된 결합 친화성으로부터 이론적 최저 유효량을 추정할 수 있다. 측정된 Ki-값×2와 동일한 화합물의 농도에서 100%의 카나비노이드 수용체가 당해 화합물에 의해 점유될 것이다. 이상적 생체이용율의 가정하에, 이 농도를 환자 kg당 화합물 mg로 전환시켜 이론적 최저 유효량을 산출한다. 약동학, 약역학 및 기타 고려사항은 실제 투여되는 투여량을 최고 치 또는 최저치로 변경시킬 수 있다. 적절히 투여되는 투여량은 0.001 내지 1000mg/환자 체중 kg, 바람직하게는 0.1 내지 100mg/환자 체중 kg이다.
실시예 1: 구체적 화합물의 제조
화합물 1 내지 4
부분 A: 얼음(30ml) 및 농축 염산(30ml) 중의 4-클로로아닐린(15.68그램, 0.123 mol)의 교반되는 용액에 물(16ml) 중의 NaN02(9.0그램, 0.13 mol)의 용액을 천천히 부가하고, 수득된 용액을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, NaOAc(32그램, 0.39mol), 에탄올(520ml) 및 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트(16.6ml, 0.12mol)의 냉 혼합물에 부가한다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 형성된 침전물을 여과하거 수거하고, 에탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 에틸 2-클로로[(4-클로로페닐)히드라조노]아세테이트(22.99그램, 73% 수율)을 수득하였다. 융점: 147.5 내지 149.5℃. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.16 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.30 (br d, J = 8 Hz, 2H), 8.31 (br s, 1H).
부분 B: 벤젠(140ml) 중의 에틸 2-클로로[(4-클로로페닐)히드라조노]아세테이트(22.95그램, 0.088 mol) 및 스티렌(30.3ml, 0.264 mol)의 교반되는 비등 용액에 트리에틸아민(34.3ml, 0.247mol)에 부가하고, 수득된 용액을 환류 온도에서 1시 간 동안 가열한다. 수득된 용액을 실온으로 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과하여 제거하고 톨루엔으로 세척한다. 여액을 진공하에 농축시키고 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄)로 정제하여, 에틸 1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복실레이트(27.2그램, 94% 수율)을 정치시 서서히 고화되는 시럽으로서 수득한다. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.06 (dd, J = 18 and 7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 18 및 13 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.38 (dd, J = 13 and 7 Hz, 1 H), 7.02 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.08-7. 40 (m, 7H).
부분 C: 메탄올(200ml) 중의 에틸 1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복실레이트(23.0그램, 0.07 mol)의 교반되는 현탁액에 물(15ml) 및 농축 NaOH(10 ml)을 부가하고, 수득된 용액을 환류 온도에서 2시간 동안 가열한다. 메탄올을 증발시켜 부분적으로 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시킨다. 얼음, 농축 HCl(20ml) 및 에틸 아세테이트를 연속적으로 부가하고, 에틸 아세테이트 층을 수거하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 각각 디에틸 에테르(100ml) 및 디이소프로필 에테르로 세척하여 1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복실산(16.46그램, 78% 수율)을 수득한다. 융점: 177 내지 179℃.
부분 D: 수성 아세토니트릴(40ml) 중의 1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복실산 (1.50그램, 5 mmol)의 교반되는 현탁액에 N-디이소프 로필에틸아민(DIPEA)(1.92ml, 11mmol), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)(2.08g, 5.5mmol) 및 1-아미노피페리딘(0.59 ml, 5.5mmol)을 연속적으로 부가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 N2 대기하에 반응시킨다. 상기 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트와 수성 NaHC03의 혼합물에 부가한다. 에틸 아세테이트 층을 수거하고, MgS04로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 N-(피페리딘-1-일)-1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(화합물 1, 1.34그램, 70% 수율)을 수득한다. 융점: 189 내지 192℃.
Figure 112006062446248-PCT00009
하기 열거한 화학식 I의 화합물, 즉 화합물 2, 3 및 4를 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 2: N-(피페리딘-1-일)-5-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)-4,5- 디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드. 융점: 185 내지 187℃.
Figure 112006062446248-PCT00010
화합물 3: N-(피페리딘-1-일)-1-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드. 융점: 163-165℃.
Figure 112006062446248-PCT00011
화합물 4: N-사이클로헥실-1-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1 H)-피라졸-3-카복스아미드. 융점: 160 내지 163.5℃.
Figure 112006062446248-PCT00012
화합물 5 및 6
부분 A: 톨루엔(25 ml) 중의 NH4Cl(2.68 g, 0.05 mol)의 교반되는 현탁액에 N2 대기하에 0℃로 냉각시킨다. 톨루엔(2M 용액 25ml) 중의 Me3Al 용액을 천천히 부가하고, 혼합물을 실온에 도달하도록 한다. 톨루엔(25ml) 중의 에틸 1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복실레이트(3.29그램, 10mmol)를 천천히 부가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한다. 0℃로 냉각시킨 후, 메탄올을 천천히 부가하고, 형성된 침전물을 여과하여 제거한다. 여액을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물에 용해시킨다. 형성된 침전물을 여과하여 제거한다. 여액을 농축시키고, 잔류 잔사를 디클로로메탄으로부터 결정 화시켜 1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드. HCl(2.70 g, 73% 수율)를 수득한다. 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6): δ 3.08 (dd, J = 18 및 7 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 18 및 13 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 13 및 7 Hz, 1 H), 7.15-7.46 (m, 9H), 8.85 (br s, 2H), 9.00 (br s, 2H).
1-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미딘. HCl을 유사하게 제조하였다. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, 약간의 트리플루오로아세트산을 부가함): δ 3. 32 (dd, J = 18 및 7 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 18 및 13 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 13 및 7 Hz, 1H), 7.13-7.31 (m, 6H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.95 (br s, 2H), 9.05 (br s, 2H).
부분 B : 무수 아세토니트릴(20ml) 중의 1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미딘. HCl(1.87그램, 5 mmol) 및 4-플루오로페닐설포닐 클로라이드(0.97g, 5mmol)의 교반되는 용액에 트리에틸아민(2.1ml, 15mmol)을 부가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트와 물의 혼합물에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 층을 수거하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 메틸-t-부틸 에테르로부터 재결정화시켜, N-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미딘(1.22그램, 54% 수율)을 수득한다. 융점: 200 내지 203.5℃.
Figure 112006062446248-PCT00013
유사한 방식으로 화합물 6을 제조하였다:
화합물 6: N-[(4-플루오로페닐)설포닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미딘. 융점 167-169.5℃.
Figure 112006062446248-PCT00014
화합물 7 내지 9
부분 A: 톨루엔(30 ml) 중의 1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복실산(3.01그램, 10 mmol)의 교반되는 용액에 티오닐 클로라이드(SOCl2)(2.9ml, 40mmol)를 부가하고, 수득된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한다. 진공하에 완전히 농축시킨 후, 잔사를 무수 아세테토니트릴(50ml)에 용해시켜 용액 A를 수득한다. 아세토니트릴(50ml) 중의 4-클로로페닐설폰아미드(1.92그램, 10mmol)의 교반되는 용액에 농축 NaOH(1.3ml, 25mmol)를 부가한다. 수득된 혼합물에 용액 A를 천천히 부가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다. 염산(1N 용액 50ml) 및 물(50ml)을 부가한다. 침전물을 여과하여 수거하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜 N-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(4.25그램, 79% 수율)을 수득한다. 융점: 226 내지 229℃.
N-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(융점: 178 내지 181℃) 및 N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-1-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(융점: 175 내지 177℃)를 유사하게 제조하였다.
부분 B: N-[(4-클로로페닐)설포닐]-1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(2.36그램, 5 mmol), PCl5(1.15g, 5.5mmol) 및 클로로벤젠(50ml)의 교반되는 혼합물을 140℃에서 90분 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 잔사를 디클로로메탄과 메틸아민에 용해시킨다. HCl(0.34g, 5mmol) 및 DIPEA(1.74 ml, 10 mmol)를 연속적으로 부가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/아세테이트 = 99/1 (v/v))로 추가 정제한 다음, 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 N-[(4-클로로페닐)설포닐]-N'-메틸-1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미딘(0.36그램, 15% 수율)을 수득한다. 융점: 134 내지 144℃. Rf(실리카 겔, 디에틸 에테르 = 0.4).
Figure 112006062446248-PCT00015
하기 열거한 화학식 I의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
화합물 8: N-[(4-클로로페닐)설포닐]-N'-메틸-1-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미딘. 융점: 128 내지 130.5℃. Rf(실리카 겔, 디에틸 에테르 = 0.4).
Figure 112006062446248-PCT00016
화합물 9: N-{[(4-트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-N'-메틸-1-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미딘. 융점 157 내지 159℃. Rf(실리카 겔, 디에틸 에테르 = 0.5).
Figure 112006062446248-PCT00017
화합물 10 및 11
부분 A: 톨루엔(30ml) 중의 1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)- 피라졸-3-카복실산(3.01그램, 10 mmol)의 교반되는 용액에 티오닐 클로라이드(SOCl2)(2.9ml, 40 mmol)를 부가하고, 수득된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 진공하에 완전히 농축시킨 후, 잔사를 무수 아세테토니트릴(50ml)에 용해시켜 용액 B를 수득한다. 무수 아세토니트릴(50ml) 중의 교반되는 빙냉 피페리딘-1-설폰아미드(3.28그램, 20 mmol) 용액에 NaH(60% 분산액, 0.80g, 20mmol)를 부가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 수득된 현탁액에 용액 B를 천천히 부가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 진공하에 농축시킨다. 염산(1N 용액) 및 디클로로메탄을 당해 잔사에 부가한다. 디클로로메탄 층을 수거하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜 N-[(피페리딘-1-일)설포닐]-1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(368그램, 82% 수율)를 수득한다. 융점: 239.5 내지 241.5℃.
N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-1-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로- (1H)-피라졸-3-카복스아미드를 유사하게 수득하였다. 융점: 176 내지 179℃.
부분 B: N-[(피페리딘-1-일)설포닐]-1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미드(2.23그램, 5mmol), PCl5(1.15g, 5.5mmol) 및 클로로벤젠(50ml)의 교반되는 혼합물을 140℃에서 90분 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 디클로로메탄과 메틸아민에 용해시킨다. HCl(0.34 g, 5mmol) 및 DIPEA(1.74ml, 10mmol)를 연속적으로 부가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄)로 추가 정제한 다음, 디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜 N-[(피페리딘-1-일)설포닐]-N'-메틸-1-(4-클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미딘(1.12그램, 49% 수율)을 수득한다. 융점: 141 내지 144℃. Rf(실리카 겔, 디에틸 에테르 = 0.2).
Figure 112006062446248-PCT00018
유사한 방식으로, 하기 열거한 화학식 I의 화합물을 제조하였다:
화합물 11: N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N'-메틸-1-(2,4-디클로로페닐)-5-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-3-카복스아미딘. 융점: 161 내지 165℃. Rf(실리카 겔, 디클로로메탄/아세톤 = 98/2 (v/v) = 0.15).
Figure 112006062446248-PCT00019
실시예 2: 동물 연구에서 사용된 제형
경구(p.o.) 투여: 유리 시험관 내의 목적하는 양(0.5 내지 5mg)의 고체 화합물 3에 약간의 유리 비이드를 부가하고, 당해 고체를 2분 동안 와동(vortexing)시켜 분쇄시켰다. 물중의 1% 메틸셀룰로즈와 2%(v/v)의 폴록사머 188(Lutrol F68)의 용액 1ml을 부가한 후, 당해 화합물을 10분 동안 와동시켜 현탁시켰다. 몇방울의 수성 NaOH(0.1N)을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 현탁액 중의 잔류 입자를 초음파 조(ultrasonic bath)를 사용하여 추가 현탁시켰다.
복강내(i.p.) 투여: 유리 시험관 내의 목적하는 양(0.5 내지 15mg)의 고체 화합물 3에 약간의 유리 비이드를 부가하고, 고체를 2분 동안 와동시켜 분쇄시켰다. 물중의 1% 메틸셀룰로즈와 5% 만니톨의 용액 1ml를 부가한 후, 당해 화합물을 10분 동안 와동시켜 현탁시켰다. 마지막으로 pH를 7로 조정하였다.
실시예 3: 약리학적 실험 결과
상기 기술한 프로토콜에 따라 수득된 카나비노이드 수용체 친화성 및 기능성 시험관내 데이타는 하기 표에 제시한다.
사람 카나비노이드-CB1 수용체
시험관내 친화성 시험관내 길항작용
화합물 번호 pKi 값 10-6M에서의 억제율(%)
화합물 3 7.6 98%
화합물 10 7.1 79%

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 입체이성체, 염 및 아미딘, 엔아민, 마니히 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트 및 엔아미논으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 후 용이하게 제거되는 그룹이 존재하는 화학식 I의 유도체인 프로드럭.
    화학식 I
    Figure 112006062446248-PCT00020
    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 측쇄 또는 직쇄 C1-3-알킬 또는 알콕시, 페닐, 하이드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜 그룹을 나타내거나, R1 및/또는 R2는 나프틸을 나타내고,
    X는 하기 서브그룹 (i) 또는 (ii) 중 하나를 나타내며,
    Figure 112006062446248-PCT00021
    Figure 112006062446248-PCT00022
    (i) (ii)
    여기서, R3은 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬 그룹을 나타내고,
    R4는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고 하이드록시 그룹, 1 내지 3개의 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알킬 또는 C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹, 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-10 바이사이클로알킬 또는 C6-10 트리사이클로알킬 그룹을 나타내거나, R4는 페닐 환에서 상기한 의미를 갖는 1 내지 3개의 치환체 Y에 의해 임의로 치환된 페녹시, 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필 그룹을 나타내거나, R4는 피리딜 또는 티에닐 그룹을 나타내거나, R4는 그룹 NR5R6[여기서, R5 및 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있다]를 나타내거나,
    R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 아미노, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있으며,
    R7은 동일하거나 상이할 수 있는 상기한 정의를 갖는 1 내지 4개의 치환체 Y로 방향족 환에서 치환될 수 있는 벤질, 페닐, 티에닐 또는 피리딜 그룹을 나타내거나, R7은 C1-8 측쇄 또는 직쇄 알킬, C3-8 알케닐, C3-10 사이클로알킬, C5-10 바이사이클로알킬, C6-10 트리사이클로알킬 또는 C5-8 사이클로알케닐을 나타내거나, R7은 나프틸을 나타내거나, R7은 아미노 그룹을 나타내거나, R7은 C1-8 디알킬아미노 그룹, C1-8 모노알킬아미노 그룹 또는 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하고 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있고,
    R8은 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬 그룹을 나타내고,
    R9는 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알킬, 또는 케토 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬 또는 C2-10 헤테로알킬 그룹을 나타내거나, R9는 아미노, 하이드록시, 페녹시 또는 벤질옥시 그룹을 나타내거나, R9는 하이드록시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환 될 수 있는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알콕시 그룹을 나타내거나, R9는 방향족 환이 상기한 의미를 갖는 1 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 벤질, 피리딜, 티에닐, 피리딜메틸 또는 펜에틸 그룹을 나타내거나,
    R9는 그룹 NR10R11[여기서, R10 및 R11은 동일하거나 상이하고 C1-4 알킬 또는 C2-4 트리플루오로알킬을 나타내거나, R10 및 R11은 이들이 결합한 질소원자와 함께, 4 내지 8개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 잔기는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 원자를 함유하고 C1-2 알킬 그룹으로 치환될 수 있다]을 나타내고, 단 이때 R8은 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내거나,
    R8 및 R9는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 잔기는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 원자 또는 케토 그룹 또는 -SO2- 그룹을 함유하고, C1-2 알킬, 하이드록시, 페닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로-1H-아제피닐 그룹으로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 측쇄 또는 직쇄 C1-3-알킬 또는 알콕시, 페닐, 하이드 록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내거나, R1 및/또는 R2가 나프틸, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고,
    X가 하기 서브그룹 (i) 또는 (ii) 중 하나를 나타내며,
    Figure 112006062446248-PCT00023
    Figure 112006062446248-PCT00024
    (i) (ii)
    여기서, R3이 수소원자를 나타내고,
    R4가 하이드록시 그룹, 1 내지 3개의 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알킬, 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알콕시 또는 C3-8 사이클로알킬 그룹을 나타내거나, R4가 페녹시, 피리딜 또는 티에닐 그룹을 나타내거나, R4가 그룹 NR5R6[여기서, R5 및 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다]를 나타내거나,
    R3 및 R4가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 메틸, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있으며,
    R7이 동일하거나 상이할 수 있는 상기한 의미를 갖는 1 내지 4개의 치환체 Y로 방향족 환에서 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내거나, R7이 C1-8 측쇄 또는 직쇄 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 C5-10 바이사이클로알킬을 나타내거나, R7이 나프틸을 나타내거나, R7이 아미노 그룹을 나타내거나, R7이 C1-8 디알킬아미노 그룹, C1-8 모노알킬아미노 그룹 또는 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하고 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬 또는 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있고,
    R8이 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬 그룹을 나타내고,
    R9가 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알킬, 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬 그룹을 나타내거나, R9가 아미노, 하이드록시, 페녹시 또는 벤질옥시 그룹을 나타내거나, R9가 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알콕시 그룹을 나타내거나, R9가 방향족 환이 상기한 의미를 갖는 1 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내거나,
    R9가 그룹 NR10R11[여기서, R10 및 R11은 동일하거나 상이하고 C1-4 알킬 또는 C2-4 트리플루오로알킬을 나타내거나, R10 및 R11은 이들이 결합한 질소원자와 함께, 4 내지 8개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 잔기는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 원자를 함유한다]을 나타내고, 단 이때 R8은 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내거나,
    R8 및 R9가 이들이 결합된 질소원자와 함께, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 잔기가 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 원자 또는 케토 그룹 또는 -SO2- 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물 및 이의 모든 입체이성체와, 염 및 아미딘, 엔아민, 마니히 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트 및 엔아미논으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 후 용이하게 제거되는 그룹이 존재하는 화학식 I의 유도체인 이의 프로드럭.
    화학식 I
    Figure 112006062446248-PCT00025
  3. 활성 성분으로서의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 하나 이상 또는 이의 염의 약리학적 활성 양과, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 화학식 I의 화합물의 합성에서 유용한 하기 화학식 X의 화합물, 이의 호변이성체 및 염.
    Figure 112006062446248-PCT00026
    상기 화학식 X에서,
    R1 및 R2는 청구항 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 화학식 I의 화합물의 합성에서 유용한 하기 화학식 XI의 화합물.
    Figure 112006062446248-PCT00027
    상기 화학식 XI에서,
    R1, R2 및 R7은 청구항 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 화학식 I의 화합물의 합성에서 유용한 하기 화학식 XII의 화합물.
    Figure 112006062446248-PCT00028
    상기 화학식 XII에서,
    R1, R2 및 R7은 청구항 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Z는 Cl 또는 Br 원자를 나타낸다.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염.
  8. 카나비노이드 신경전달과 관련된 장애, 예를 들어, 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 기억력 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만증, 특히 소아 비만증 및 약물 유도성 비만증, 중독, 흥분 조절 장애, 욕망, 약물 의존성 및 신경계 장애, 예를 들어, 신경퇴행성 장애, 치매, 근긴장이상증, 근육 경직, 진전, 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 간질, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 두뇌 외상, 발작, 척수 손상, 신경염증 장애, 플라크 경화증, 바이러스성 뇌염, 탈수초 관련 장애의 치료, 신경병증 통증 장애를 포함하는 통증 장애 및 패혈성 쇼크, 녹내장, 암, 당뇨병, 구토, 오심, 천식, 호흡기 질환, 위장관 장애, 위궤양, 설사, 심혈관 장애, 아테롬성 동맥경화증, 간경화 및 성장애의 치료를 포함하는 카나비노이드 신경전달과 관련된 기타 질환의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
  9. 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 입체이성체, 염 및 아미딘, 엔아민, 마니히 염기, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트 및 엔아미논으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 후 용이하게 제거되는 그룹이 존재하는 화학식 I의 유도체인 프로드럭이 사용됨을 특징으로 하는, CB1 카나비노이드 신경전달과 관련된 장애, 예를 들어, 정신병, 불안증, 우울증, 주의력 결핍, 기억력 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만증, 중독, 흥분 조절 장애, 욕망, 약물 의존성 및 신경계 장애, 예를 들어, 치매, 근긴장이상증, 근육 경직, 진전, 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 발작, 파킨슨병, 알쯔하이머병, 간질, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 대뇌 허혈, 뇌졸중, 두뇌 외상의 치료, 신경병증 통증 장애의 치료 및 녹내장, 암, 구토, 오심, 천식, 호흡기 질환, 위장관 장애, 위궤양, 설사, 심혈관 장애, 아테롬성 동맥경화증, 간경화 및 성장애를 포함하는 카나비노이드 신경전달과 관련된 기타 질환의 치료용 약제학적 조성물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112006062446248-PCT00029
    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 C1-3-알킬 또는 알콕시, 페닐, 하이드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터의 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 티에닐 또는 피리딜 그룹을 나타내거나, R1 및/또는 R2는 나프틸을 나타내고,
    X는 하기 서브그룹 (i) 또는 (ii) 중 하나를 나타내며,
    Figure 112006062446248-PCT00030
    Figure 112006062446248-PCT00031
    (i) (ii)
    여기서, R3은 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬 그룹을 나타내고,
    R4는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고 하이드록시 그룹, 1 내지 3개의 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환될 수 있는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알킬 또는 C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬 그룹, 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-10 바이사이클로알킬 또는 C6-10 트리사이클로알킬 그룹을 나타내거나, R4는 페닐 환에서 상기한 의미를 갖는 1 내지 3개의 치환체 Y에 의해 임의로 치환된 페닐, 페녹시, 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필 그룹을 나타내거나, R4는 피리딜 또는 티에닐 그룹을 나타내거나, R4는 그룹 NR5R6[여기서, R5 및 R6은 이들이 결합된 질소원자와 함께, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있다]를 나타내거나,
    R3 및 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 아미노, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있으며,
    R7은 동일하거나 상이할 수 있는 상기한 정의를 갖는 1 내지 4개의 치환체 Y로 방향족 환에서 치환될 수 있는 벤질, 페닐, 티에닐 또는 피리딜 그룹을 나타내거나, R7은 C1-8 측쇄 또는 직쇄 알킬, C3-8 알케닐, C3-10 사이클로알킬, C5-10 바이사이클로알킬, C6-10 트리사이클로알킬 또는 C5-8 사이클로알케닐을 나타내거나, R7은 나프틸을 나타내거나, R7은 아미노 그룹을 나타내거나, R7은 C1-8 디알킬아미노 그룹, C1-8 모노알킬아미노 그룹 또는 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 그룹은 1개 또는 2개의 질소원자를 함유하고 O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬, 페닐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있고,
    R8은 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-3 알킬 그룹을 나타내고,
    R9는 수소원자 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알킬, 또는 케토 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 C3-8 사이클로알킬 또는 C2-10 헤테로알킬 그룹을 나타내거나, R9는 아미노, 하이드록시, 페녹시 또는 벤질옥시 그룹을 나타내거나, R9는 하이드록시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있는 측쇄 또는 직쇄 C1-8 알콕시 그룹을 나타내거나, R9는 방향족 환이 상기한 의미를 갖는 1 내지 3개의 치환체 Y로 치환될 수 있는 페닐, 벤질, 피리딜, 티 에닐, 피리딜메틸 또는 펜에틸 그룹을 나타내거나,
    R9는 그룹 NR10R11[여기서, R10 및 R11은 동일하거나 상이하고 C1-4 알킬 또는 C2-4 트리플루오로알킬을 나타내거나, R10 및 R11은 이들이 결합한 질소원자와 함께, 4 내지 8개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 잔기는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1개 또는 2개의 원자를 함유하고 C1-2 알킬 그룹으로 치환될 수 있다]을 나타내고, 단 이때 R8은 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내거나,
    R8 및 R9는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 4 내지 10개의 환 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 잔기는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 원자 또는 케토 그룹 또는 -SO2- 그룹을 함유하고, C1-2 알킬, 하이드록시, 페닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로-1H-아제피닐 그룹으로 치환될 수 있다.
  10. 제8항에 있어서, 장애가 식이 장애, 특히 비만증, 소아 비만증 및 약물 유도성 비만증인 용도.
  11. 식이 장애, 특히 비만증, 소아비만증 및 약물 유도성 비만증의 치료용 약제 학적 조성물이 하나 이상의 리파제 억제제를 또한 함유함을 특징으로 하는, 식이 장애, 특히 비만증, 소아비만증 및 약물 유도성 비만증의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 리파제 억제제가 오를리스타트(orlistat) 또는 립스타틴(lipstatin)인 용도.
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