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JP2007519686A - Cb1拮抗活性を有する1,3,5−三置換4,5−ジヒドロ−1h−ピラゾール誘導体 - Google Patents

Cb1拮抗活性を有する1,3,5−三置換4,5−ジヒドロ−1h−ピラゾール誘導体 Download PDF

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JP2007519686A JP2006550185A JP2006550185A JP2007519686A JP 2007519686 A JP2007519686 A JP 2007519686A JP 2006550185 A JP2006550185 A JP 2006550185A JP 2006550185 A JP2006550185 A JP 2006550185A JP 2007519686 A JP2007519686 A JP 2007519686A
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Abstract

本発明は、CBアンタゴニストとしての1,3,5−三置換4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、および前記ピラゾール誘導体の合成に有用な新規中間体に関する。本発明はまた、有益な効果を与える医薬品の製造のための本明細書に開示される化合物の使用にも関する。該化合物は一般式(I)を有し
【化1】
Figure 2007519686

式中、記号は本明細 に示される意味するところを有する。

Description

本発明は、CBアンタゴニストとしての1,3,5−三置換4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、および前記ピラゾール誘導体の合成に有用な新規中間体に関する。本発明はまた、有益な効果を与える医薬品の製造のための本明細書に開示される化合物の使用にも関する。有益な効果は本明細書に開示されるか、若しくは本明細および当該技術分野の一般的知識から当業者に明らかである。本発明はまた、疾患若しくは状態を処置若しくは予防するための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。より具体的には、本発明は、本明細書に開示されるか若しくは本明細および当該技術分野の一般的知識から当業者に明らかな疾患若しくは状態の処置のための新たな使用に関する。本発明の態様において、本明細書に開示される特定の化合物を、カンナビノイド受容体が関与するか若しくはそれらの受容体の操作を介して処置し得る障害の処置で有用な医薬品の製造に使用する。
特許文献1に、N−アリール−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド誘導体が殺虫剤として記載されているが、しかしカンナビノイド受容体アンタゴニストとしてでない。3,4−ジアリール−4,5−ジヒドロピラゾール−1−カルボキサミジン誘導体はCB受容体アンタゴニストとして既知である(特許文献2、特許文献3、特許文献4および特許文献5を参照されたい)。しかしながら、本発明に記述される4,5−ジヒドロピラゾール誘導体は、大きく異なる1,3,5−置換パターンを有し、そして、結果として、全く異なる合成経路を介して製造されなければならない。
第WO 8805046号 第WO 0170700号 第WO 0276949号 第WO 0326647号 第WO 02664 8号
[発明の要約]
カンナビノイド−CB受容体の強力かつ選択的な拮抗作用若しくはインバースアゴニズムが、式(I)の新規1,3,5−三置換4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール誘導体、それらの互変異性体およびそれらの塩
Figure 2007519686
[式中、
−RおよびRは独立にフェニル、チエニル若しくはピリジルを表し、それらの基は、分枝状若しくは直鎖状C1−3−アルキル若しくはアルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同一若しくは異なり得る、1、2若しくは3個の置換基Yで置換されうるか、または、Rおよび/若しくはRはナフチルを表し、
−Xは下位基(subgroups)(i)若しくは(ii)の一方を表し、
Figure 2007519686
式中、
−Rは水素原子または分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル基を表し、
−Rは、分枝状若しくは直鎖状C1−8アルキル若しくはC3−8−シクロアルキル−C1−2−アルキル基、分枝状若しくは直鎖状C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキル、C5−10ビシクロアルキル、C6−10トリシクロアルキルを表し、それらの基は群(O、N、S)からの1個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有することができ、また、それらの基はヒドロキシ基、1〜3個のメチル基、1個のエチル基若しくは1〜3個のフルオロ原子で置換されうるか、または、Rは、それらのフェニル環上で1〜3個の置換基Yで場合によっては置換されているフェニル、フェノキシ、ベンジル、フェネチル若しくはフェニルプロピル基を表し、式中、Yは前述の意味するところを有するか、または、Rはピリジル若しくはチエニル基を表すか、または、Rは基NRを表し、式中
およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群(O、N、S)からの1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基あるいはフルオロ原子で置換されうるか、あるいは、
およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群(O、N、S)からの1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基あるいはフルオロ原子で置換されることができ、
−Rはベンジル、フェニル、チエニル若しくはピリジル基を表し、それらの基はそれらの芳香環上で1、2、3若しくは4個の置換基Yで置換されることができ、式中、Yは同一若しくは異なり得る、上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、Rは、C1−8分枝状若しくは直鎖状アルキル、C3−8アルケニル、C3−10シクロアルキル、C5−10ビシクロアルキル、C6−10トリシクロアルキルまたはC5−8シクロアルケニルを表すか、あるいは、R-はナフチルを表すか、あるいは、Rはアミノ基を表すか、あるいは、RはC1−8ジアルキルアミノ基、C1−8モノアルキルアミノ基、または4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を表し、その複素環基は1若しくは2個の窒素原子を含有し、また、その複素環基は群(O、S)からの1個のヘテロ原子を含有することができ、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基あるいはフルオロ原子で置換されることができ、
−Rは水素原子または分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル基を表し、
−Rは、水素原子、または分枝状若しくは直鎖状C1−8アルキル、
3−8シクロアルキルまたはC-2−10ヘテロアルキル基を表し、それらの基はケト基、トリフルオロメチル基若しくはフルオロ原子で置換されることができるか、あるいは、Rは、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ若しくはベンジルオキシ基を表すか、あるいは、Rは、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基若しくはフルオロ原子で置換されうる分枝状若しくは直鎖状C1−8アルコキシ基を表すか、あるいは、Rはフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル若しくはフェネチル基を表し、ここで芳香環は置換基Yの1、2若しくは3個で置換されることができ、式中、Yは上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、
は基NR1011を表すが、但し、Rが水素原子若しくはメチル基を表し、かつ、式中、R10およびR11は同一若しくは異なりかつC1−4アルキル若しくはC2−4トリフルオロアルキルを表すか、または、R10およびR11は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし8個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環部分を形成し、その複素環部分は群(O、N、S)からの1若しくは2個の原子を含有し、その飽和若しくは不飽和複素環部分は、C1−2アルキル基で置換されうるか、あるいは、
およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環部分を形成し、その複素環部分は群(O、N、S)からの1若しくは2個の原子またはケト基若しくは−SO基を含有し、その部分はC1−2アルキル、ヒドロキシ、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはヘキサヒドロ−1H−アゼピニル基で置換されうる]
に存在することが、今や、驚くべきことに見出された。
[発明の詳細な記述]
最低1個のキラリティー中心が式(I)の化合物中に(4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール部分のC位置に)存在する。本発明は、式(I)を有する化合物のラセミ体、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体の双方に関する。本発明はまた、式(I)を有する化合物のE異性体、Z異性体およびE/Z混合物の双方にも関する。
プロドラッグは、それ自体不活性であるがしかし1種若しくはそれ以上の活性の代謝物に変換される治療的剤である。プロドラッグは、親薬物分子の利用性に対するいくつかの障害を克服するのに使用される薬物分子の生物可逆的(bioreversible)誘導体である。これらの障害は、限定されるものでないが、溶解性、浸透性、安定性、全身前(presystemic)代謝およびターゲッティングの制限を挙げることができる(Medicinal Chemistry:Principles and Practice、1994、ISBN 0−85186−494−5、F.D.King編、p.215;J.Stella、“Prodrugs as therapeutics”,Expert Opin.Ther.Patents、14(3)、277−280、2004;P.Ettmayerら、“Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”、J.Med.Chem.、47、2393−2404、2004)。プロドラッグ、すなわちいずれかの既知の経路によりヒトに投与される場合に式(1)を有する化合物に代謝される化合物は本発明に属する。とりわけ、これは一級若しくは二級アミノ若しくはヒドロキシ基をもつ化合物に関する。こうした化合物を有機酸と反応させて、限定されるものでないがアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシルメチレン誘導体、O−(アシルオキシメチレンカルバメート)誘導体、カルバメート、エステル、アミド若しくはエナミノンを挙げることができる、投与後に容易に除去される付加的な基が存在する、式(1)を有する化合物を生じさせ得る。
本発明は、とりわけ、式(I)
Figure 2007519686
[式中、
−RおよびRは独立にフェニルを表し、そのフェニル基は、分枝状若しくは直鎖状C1−3−アルキル若しくはアルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同一若しくは異なり得る、1、2若しくは3個の置換基Yで置換されうるか、または、Rおよび/若しくはRはナフチル、チエニル若しくはピリジルを表し、
−Xは下位基(i)若しくは(ii)の一方を表し、
Figure 2007519686
式中、
−Rは水素原子を表し、
−Rは、分枝状若しくは直鎖状C1−8アルキル、分枝状若しくは直鎖状C1−8アルコキシまたはC3−8シクロアルキル基を表し、それらの基は、ヒドロキシ基、1〜3個のメチル基、1個のエチル基若しくは1〜3個のフルオロ原子で置換されうるか、あるいは、Rはフェノキシ、ピリジル若しくはチエニル基を表すか、あるいは、Rは基NRを表し、式中
およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群(O、N、S)からの1若しくは2個のヘテロ原子を含有するか、あるいは、
およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群(O、N、S)からの1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、また、その複素環基はメチル、ヒドロキシ若しくはトリフルオロメチル基またはフルオロ原子で置換されることができ、
−Rはフェニル基を表し、そのフェニル基はその芳香環上で1、2、3若しくは4個の置換基Yで置換されることができ、式中、Yは同一若しくは異なり得る、上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、Rは、C1−8分枝状若しくは直鎖状アルキル、C3−10シクロアルキルまたはC5−10ビシクロアルキルを表すか、あるいは、R-はナフチルを表すか、あるいは、Rはアミノ基を表すか、あるいは、RはC1−8ジアルキルアミノ基、C1−8モノアルキルアミノ基、または4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を表し、その複素環基は1若しくは2個の窒素原子を含有し、また、その複素環基は群(O、S)からの1個のヘテロ原子を含有することができ、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキルまたはヒドロキシ基で置換されることができ、
−Rは水素原子または分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル基を表し、
−Rは、水素原子、あるいは、分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキルまたは
3−8シクロアルキル基を表し、それらの基はトリフルオロメチル基若しくはフルオロ原子で置換されることができるか、あるいは、Rは、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ若しくはベンジルオキシ基を表すか、あるいは、Rは分枝状若しくは直鎖状C1−8アルキル基を表すか、あるいは、Rはフェニル基を表し、ここで芳香環は置換基Yの1、2若しくは3個で置換されることができ、式中、Yは上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、
は基NR1011を表すが、但し、Rが水素原子若しくはメチル基を表し、また、式中、R10およびR11は同一若しくは異なりかつC1−4アルキル若しくはC2−4トリフルオロアルキルを表すか、または、R10およびR11は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし8個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環部分を形成し、その複素環部分は群(O、N、S)からの1若しくは2個の原子を含有するか、あるいは、
およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環部分を形成し、その複素環部分は群(O、N、S)からの1若しくは2個の原子またはケト基若しくは−SO基を含有する]
を有する化合物、
ならびにそれらの互変異性体、立体異性体、プロドラッグおよび塩
に関する。
の意味するところがフェニルである一般式(I)をもつ化合物、すなわち第WO 8805046号明細書に記述される化合物がCB受容体アンタゴニストとして活性であることもまた見出された。
強力なCB拮抗活性により、本発明の化合物は、精神病、不安、うつ、注意欠陥、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満、とりわけ若年肥満および薬物誘発性肥満、嗜癖、衝動調節障害、強い欲求、薬物依存のような精神医学障害、ならびに神経変性障害、認知症、ジストニー、筋痙縮、振戦、多発性硬化症、外傷性脳傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄損傷、神経炎症性障害、斑硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害のような神経学的障害の処置での使用、ならびにニューロパシー性疼痛障害を包含する疼痛障害、ならびに敗血症ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、悪心、喘息、呼吸器疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、心血管系障害、アテローム硬化症、肝硬変および性的障害の処置を包含するカンナビノイド神経伝達を伴う他の疾患の処置に適する。
本発明の化合物のカンナビノイド受容体調節活性は、リパーゼ阻害剤とともに使用される場合に、肥満、若年肥満および薬物誘発性肥満の処置においてそれらをとりわけ有用にする。こうした組合せ製剤で使用し得る化合物の特定の例は、合成リパーゼ阻害剤オルリスタット、リプスタチン(ストレプトミセス トキシトリチニ(Streptomyces toxytricini)から)、エベラクトンB(ストレプトミセス アブラビエンシス(Streptomyces aburaviensis)から)のような微生物から単離されるリパーゼ阻害剤、これらの化合物の合成誘導体、ならびにリパーゼ阻害活性を有することが既知の植物の抽出物、例えばリョウキョウ(Alpinia officinarum)の抽出物若しくは3−メチルエーテルガラニン(リョウキョウ(A.officinarum)から)のようなこうした抽出物から単離される化合物である(がしかしそれらに制限されない)。
合成の全般的局面
Xが下位基(i)を表す、式(I)を有する化合物の合成をスキーム1に概説する。一般式(VII)を有する中間体は既知の方法に従って得ることができる。例えば:第WO88/05046号明細書およびその中に引用される参考文献を参照されたい。式(V)を有する中間体は、既知の方法、例えばShawaliら、J.Heterocyclic Chem.2003、40(2)、207およびその中に引用される参考文献に従って得ることができる。
式(II)を有する化合物のジアゾテート化(diazotation)は、酸性条件下(HCl)でのNaNOでの処理により式(III)の塩化ジアゾニウムを生じ得る。2−クロロ−3−オキソブタン酸エチル(IV)のようなアルキル2−クロロ−3−オキソブタン酸エステル誘導体との(III)のカップリングは、一般式(V)の2−クロロ(ヒドラゾノ)酢酸エステル誘導体を生じ得る。式(VI)のアルケン誘導体との(V)の反応は一般式(VII)の1,5−二置換−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エステルアナログを生じ得る。一般式(VII)の化合物は、好ましくはトリメチルアルミニウム(MeAl)の存在下アミンRNHと反応させて、Xが下位基(i)を表しかつRおよびRが2ページに上に示されるところの意味するところを有する式(I)の化合物を生じ得る。エステルのトリメチルアルミニウムAl(CHに促進されるアミド化反応に関するさらなる情報は、J.I.Levin、E.Turos、S.M.Weinreb、Synth Commun.(1982)、12、989−993に見出され得る。
Figure 2007519686
スキーム1
あるいは、一般式(VII)の化合物を対応するカルボン酸(VIII)に加水分解し得る。生じるカルボン酸(VIII)を、活性エステルの形成のような活性化およびカップリング方法を介して、若しくは例えばDCC、HBTU、BOP、CIP(ヘキサフルオロリン酸2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウム)、PyAOP(ヘキサフルオロリン酸7−アザベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム)などのようないわゆるカップリング試薬の存在下でアミンRNHと反応させて、Xが下位基(i)を表しかつRおよびRが2ページに上に示されるところの意味するところを有する式(I)の化合物を生じ得る。アミンの活性化およびカルボン酸へのカップリング方法のさらなる情報は:
a)M.BodanszkyとA.Bodanszky:The Practice of Peptide Synthesis、Springer−Verlag、ニューヨーク、1994;ISBN:0−387−57505−7;
b)K.Akajiら、Tetrahedron Lett.(1994)、35、3315−3318);
c)F.Albericioら、Tetrahedron Lett.(1997)、38、4853−4856)
に見出し得る。
あるいは、カルボン酸(VIII)を塩化チオニル(SOCl)のようなハロゲン化剤と反応させて対応するカルボニル塩化物(IX)を生じ得る。化合物(IX)をアミンRNHと反応させて、Xが下位基(i)を表しかつR、R、RおよびRが2ページに上に示されたところの意味するところを有する式(I)の化合物を生じ得る。
Xが下位基(ii)を表す式(I)を有する化合物の合成をスキーム2に概説する。
一般式(VII)の化合物を、例えばトリメチルアルミニウム(MeAl)およびNHClを使用すること、次いで水性塩基での処理により対応するカルボキサミジン誘導体(X)に転化し得る。エステルのカルボキサミジンへのこうした転化に関する情報は、Tetrahedron.Lett.2002、43、419(Gielenら)に見出し得る。RおよびRが2ページに上に示されたところの意味するところを有する一般式(X)の化合物は新規である。一般式(X)の化合物は、N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)のような塩基の存在下に塩化スルホニルRSOClと反応させて、Xが下位基(ii)を表しかつR、RおよびRが2ページに上で示されたところの意味するところを有し、ならびにRおよびRが水素原子を表す式(I)の化合物を生じ得る。
一般式RSONHの中間体は、対応する化合物RSOClから、若しくは合成上関係するプロトコル(例えば;McManusら、J.Med.Chem.1965、8、766を参照されたい)により製造し得る。一般式(IX)の塩化カルボニルを、例えばNaHのような塩基の存在下で一般式RSONHの化合物と反応させて、R、RおよびRが2および3ページに上で示されたところの意味するところを有する一般式(XI)の化合物を生じ得る。R、RおよびRが2および3ページに上で示されたところの意味するところを有する一般式(XI)の化合物は新規である。式(XI)の化合物をハロゲン化剤、例えばPClなどのような塩素化剤と反応させて、Zがクロロ若しくはブロモ原子を表す式(XII)の化合物を生じ得る。R、RおよびRが2ページに上で示されたところの意味するところを有する一般式(XII)の化合物は新規である。化合物(XII)を一般式RNHのアミンと反応させて、Xが下位基(ii)を表しかつR、R、R、RおよびRが1〜3ページに上で示されたところの意味するところを有する一般式(I)の化合物を生じ得る。
Figure 2007519686
スキーム2
特定の合成方法の選択は、使用される試薬との官能基の適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性、ならびに製造されている最終化合物中に存在する最終的な構造の特徴のような因子に依存する。
これらの手順に従って以下の化合物を製造し得る。それらは本発明をより詳細にさらに具体的に説明することを意図しており、そして従って、本発明の範囲をいかなる方法でも制限すると思われない。
製薬学的製剤
本発明の化合物は、液体若しくは固体担体物質のような補助物質を使用する通常の方法によって投与に適する形態にもたらし得る。本発明の製薬学的組成物は、経腸、経口、非経口(筋肉内若しくは静脈内)、直腸または局所(locally)(局所(topically))で投与しうる。それらは、溶液、粉末、錠剤、カプセル剤(マイクロカプセルを包含する)、軟膏剤(クリーム剤若しくはゲル剤)または坐剤の形態で投与し得る。こうした製剤に適する賦形剤は、製薬学的に通例の液体若しくは固体の増量剤(filler)および増量剤(extender)、溶媒、乳剤、滑沢剤、着香料、着色剤ならびに/若しくは緩衝物質である。挙げられうる頻繁に使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、魚肝油、ヒマワリ、ラッカセイ若しくはゴマ油のような動物および植物油、ポリエチレングリコール、ならびに例えば滅菌水および一価若しくはグリセロールのような多価アルコールのような溶媒である。
本発明の化合物は、一般に、化合物、より具体的には本明細書に開示される特定の化合物の存在により本発明の重要かつ新規の態様である製薬学的組成物として投与される。使用されうる製薬学的組成物の型は、限定されるものでないが、錠剤、咀嚼可能な錠剤、カプセル剤、溶液、非経口溶液、坐剤、懸濁剤、ならびに本明細書に開示されるか若しくは本明細および当該技術分野の一般的知識から当業者に明らかな他の型を挙げることができる。本発明の態様において、本発明の製薬学的組成物の成分の1種若しくはそれ以上を充填した1個若しくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的包装若しくはキットが提供される。使用説明書、または医薬品の製造、使用若しくは販売を規制する行政当局により規定される形態の通知(この通知は、ヒト若しくは家畜の投与のための製造、使用若しくは販売の当局による承認を反映する)のような多様な文書資料がこうした容器(1個若しくは複数)に付随し得る。
薬理学的方法
カンナビノイド−CB受容体に対するin vitro親和性
カンナビノイドCB受容体に対する本発明の化合物の親和性は、放射性リガンドとしての[H]CP−55,940とともにヒトカンナビノイドCB受容体が安定にトランスフェクトされているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の膜調製物を使用して測定し得る。本発明の化合物の添加を伴う若しくは伴わない、新たに調製した細胞膜調製物の[H]リガンドとのインキュベーション後に、結合したおよび遊離のリガンドの分離をガラス繊維フィルターでの濾過により実施する。フィルター上の放射活性を液体シンチレーション計数により測定する。
in vitroでのカンナビノイド−CB受容体拮抗作用
in vitroでのCB受容体拮抗作用は、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞にクローン化したヒトCB受容体を用いて評価し得る。CHO細胞を、10%熱不活性化ウシ胎児血清を補充したダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)培地中で増殖させる。培地を吸引し、そしてウシ胎児血清を含まないがしかし[H]−アラキドン酸を含有するDMEMにより置換しかつ細胞培養ストーブ(5%CO/95%空気;37℃;水飽和雰囲気)中で一夜インキュベートする。この期間に[H]−アラキドン酸が膜リン脂質中に取り込まれる。試験日に培地を吸引し、そして0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有する0.5mlのDMEMを使用して細胞を3回洗浄する。WIN 55,212−2によるCB受容体の刺激は、PLAの活性化、次いで[H]−アラキドン酸の培地中への放出につながる。このWIN 55,212−2誘発性の放出は、CB受容体アンタゴニストにより濃度依存性に拮抗される。
in vivoでのカンナビノイド−CB受容体拮抗作用
in vivoでのCB拮抗作用は、ラットにおけるCP−55,940誘発性低血圧試験で評価し得る。雄性正常血圧ラット(225〜300g;Harlan、オランダ・ホースト)をペントバルビタール(80mg/kg ip)で麻酔する。血圧を、Spectramed DTX−plus圧変換器(Spectramed B.V.、オランダ・ビルトーフェン)によって、左頚動脈に挿入したカニューレを介して測定する。日本光電の搬送増幅器(型AP−621G;Nihon Kohden B.V.、オランダ・アムステルダム)による増幅後、血圧シグナルを、Po−Ne−Mahのデータ収集プログラム(Po−Ne−Mah Inc.、米国ストーズ)によってパーソナルコンピュータ(Compaq Deskpro 386s)に登録する。心拍数は拍動圧シグナルから得る。全化合物を、麻酔の誘導(CB受容体アゴニストCP−55,940の投与前60分である)の30分前に1%メチルセルロース中のマイクロサスペンションとして経口投与する。注入容量は10ml/kgである。血行動態安定後に、CB受容体アゴニストCP−55,940(0.1mg/kg i.v.)を投与し、そして降圧効果を確立する。(Wagner,J.A.;Jarai,Z.;Batkai,S.;Kunos,G.Hemodynamic effects of cannabinoids:coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB receptors.Eur.J.Pharmacol.2001、423、203−10)。
製薬学的に許容できる塩は、当該技術分野で公知の標準的手順を使用して、例えば本発明の化合物を適する酸、例えば塩酸のような無機酸若しくは有機酸と混合することにより得ることができる。
用量
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性を上述されたとおり測定した。式(1)の所定の化合物について測定された結合親和性から、理論上の最低有効用量を推定し得る。測定されたK値の2倍に等しい化合物濃度で、おそらくカンナビノイド受容体の100%が化合物により占有されるであろう。その濃度を患者1kgあたりの化合物のmgに変換することは、理想的生物学的利用能を想定した理論上の最低有効用量を生じる。薬物動態、薬動力学および他の考慮が、実際に投与される用量をより高い若しくはより低い値に変えうる。便宜上投与される投薬量は0.001〜1000mg/kg、好ましくは0.1〜100mg/kg患者体重である。
[実施例]
特定の化合物の合成
化合物1〜4
A部:氷(30ml)および濃塩酸(30ml)中の4−クロロアニリン(15.68グラム、0.123mol)の攪拌した溶液に、水(16ml)中のNaNO(9.0グラム、0.13mol)の溶液をゆっくりと添加し、そして生じる溶液を0〜5℃で1時間攪拌し、そしてその後NaOAc(32グラム、0.39mol)、エタノール(520ml)および2−クロロ−3−オキソブタン酸エチル(16.6ml、0.12mol)の冷混合物に添加する。生じる混合物を1時間攪拌した後、形成される沈殿物を濾過により収集し、エタノールで洗浄しかつ真空中で乾燥して2−クロロ[(4−クロロフェニル)ヒドラゾノ]酢酸エチル(22.99グラム、73%収率)を生じる。融点:147.5〜149.5℃。H−NMR(200MHz、CDCl):δ 1.40(t、J=7Hz、3H)、4.39(q、J=7Hz、2H)、7.16(br d、J=8Hz、2H)、7.30(br d、J=8Hz、2H)、8.31(br s、1H)。
B部:ベンゼン(140ml)中の2−クロロ[(4−クロロフェニル)ヒドラゾノ]酢酸エチル(22.95グラム、0.088mol)およびスチレン(30.3ml、0.264mol)の攪拌した沸騰溶液にトリエチルアミン(34.3ml、0.247mol)を添加し、そして生じる溶液を還流温度で1時間加熱する。生じる溶液を室温に冷却し、そして形成された沈殿物を濾過により取り出しかつトルエンで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)により精製して、1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(27.2グラム、94%収率)をシロップとして生じ、それは静置に際してゆっくりと固化する。H−NMR(200MHz、CDCl):δ 1.38(t、J=7Hz、3H)、3.06(dd、J=18および7Hz、1H)、3.73(dd、J=18および13Hz、1H)、4.33(q、J=7Hz、2H)、5.38(dd、J=13および7Hz、1H)、7.02(br d、J=8Hz、2H)、7.08−7.40(m、7H)。
C部:メタノール(200ml)中の1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(23.0グラム、0.07mol)の攪拌した懸濁液に水(15ml)および濃NaOH(10ml)を添加し、そして生じる溶液を還流温度で2時間加熱する。メタノールを蒸発により部分的に除去し、そして残渣を水および酢酸エチルの混合物に溶解する。氷、濃HCl(20ml)および酢酸エチルを連続して添加し、酢酸エチル層を収集し、MgSOで乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮する。生じる残渣をジエチルエーテル(100ml)およびジイソプロピルエーテルでそれぞれ洗浄して、1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボン酸(16.46グラム、78%収率)を生じる。融点:177〜179℃。
D部:無水アセトニトリル(40ml)中の1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボン酸(1.50グラム、5mmol)の攪拌した懸濁液に、N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(1.92ml、11mmol)、ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾル−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HBTU)(2.08g、5.5mmol)および1−アミノピペリジン(0.59ml、5.5mmol)を連続して添加し、そして生じる混合物を室温でN雰囲気中16時間反応させる。該混合物を濃縮し、そして酢酸エチルおよび水性NaHCOの混合物に添加する。酢酸エチル層を収集し、MgSOで乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮する。生じる残渣をアセトニトリルから再結晶して、N−(ピペリジン−1−イル)−1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミド(化合物1)、1.34グラム、70%収率)を生じる。融点:189〜192℃。
Figure 2007519686
類似の様式で、下に列挙される式(I)を有する化合物すなわち化合物2、3および4を製造した。
化合物2:N−(ピペリジン−1−イル)−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミド。融点:185〜187℃。
Figure 2007519686
化合物3:N−(ピペリジン−1−イル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミド。融点:163〜165℃。
Figure 2007519686
化合物4:N−シクロヘキシル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミド。融点:160〜163.5℃。
Figure 2007519686
化合物5および6
A部:トルエン(25ml)中のNHCl(2.68g、0.05mol)の攪拌した懸濁液をN雰囲気中で0℃に冷却する。トルエン中のMeAl溶液(2M溶液25ml)をゆっくりと添加し、そして混合物を室温に達せさせる。トルエン(25ml)中の1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(3.29グラム、10mmol)の溶液をゆっくりと添加し、そして反応混合物を80℃で16時間攪拌する。0℃に冷却した後にメタノールをゆっくりと添加し、そして形成される沈殿物を濾過により取り出す。濾液を濃縮しかつ残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物に溶解する。形成される沈殿物を濾過により取り出す。濾液を濃縮しかつ残存する残渣をジクロロメタンから結晶化して、1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミド.HCl(2.70g、73%収率)を生じる。H−NMR(200MHz、DMSO−d):δ 3.08(dd、J=18および7Hz、1H)、3.82(dd、J=18および13Hz、1H)、5.84(dd、J=13および7Hz、1H)、7.15−7.46(m、9H)、8.85(br s、2H)、9.00(br s、2H)。
同様に、1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミジン.HClを製造した。H−NMR(200MHz、若干のトリフルオロ酢酸の添加を伴うDMSO−d):δ 3.32(dd、J=18および7Hz、1H)、3.82(dd、J=18および13Hz、1H)、6.08(dd、J=13および7Hz、1H)、7.13−7.31(m、6H)、7.42(d、J=2Hz、1H)、7.52(d、J=8Hz、1H)、8.95(br s、2H)、9.05(br s、2H)。
B部:無水アセトニトリル(20ml)中の1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミジン.HCl(1.87グラム、5mmol)および塩化4−フルオロフェニルスルホニル(0.97g、5mmol)の攪拌した溶液にトリエチルアミン(2.1ml、15mmol)を添加し、そして生じる混合物を室温で16時間攪拌する。真空中での濃縮後に、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に溶解する。酢酸エチル層を収集し、MgSOで乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮する。生じる残渣をメチル−t−ブチルエーテルから再結晶して、N−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミジン(1.22グラム、54%収率)を生じる。融点:200〜203.5℃。
Figure 2007519686
類似の様式で化合物6を製造した。
化合物6:N−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミジン。融点:167〜169.5℃。
Figure 2007519686
化合物7〜9
A部:トルエン(30ml)中の1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボン酸(3.01グラム、10mmol)の攪拌した溶液に、塩化チオニル(SOCl)(2.9ml、40mmol)を添加し、そして生じる混合物を80℃で1時間加熱する。真空中での徹底的な濃縮後に、残渣を無水アセトニトリル(50ml)に溶解して溶液Aを生じる。アセトニトリル(50ml)中の攪拌した溶液4−クロロフェニルスルホンアミド(1.92グラム、10mmol)に濃NaOH(1.3ml、25mmol)を添加する。生じる混合物に溶液Aをゆっくりと添加する。生じる混合物を室温で16時間攪拌する。塩酸(1N溶液50ml)および水(50ml)を添加する。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、MgSOで乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。生じる残渣をエタノールから再結晶して、N−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミド(4.25グラム、79%収率)を生じる。融点:226〜229℃。
同様に、N−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミド(融点:178〜181℃)、およびN−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミド(融点:175〜177℃)を製造した。
B部:N−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミド(2.36グラム、5mmol)、PCl(1.15g、5.5mmol)およびクロロベンゼン(50ml)の攪拌した混合物を140℃で90分間加熱する。混合物を室温に冷却した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてメチルアミン.HCl(0.34g、5mmol)およびDIPEA(1.74ml、10mmol)を連続して添加する。生じる混合物を室温で16時間攪拌し、水で2回洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮する。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/アセトン=99/1(v/v/)、次いでジイソプロピルエーテルからの再結晶によりさらに精製して、N−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N’−メチル−1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミジン(0.36グラム、15%収率)を生じる。融点:134〜144℃。R(シリカゲル、ジエチルエーテル=0.4)。
Figure 2007519686
類似の様式で、下に列挙される式(I)を有する化合物を製造した。
化合物8:N−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N’−メチル−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミジン。融点:128〜130.5℃。R(シリカゲル、ジエチルエーテル=0.4)。
Figure 2007519686
化合物9:N−{[(4−トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−N’−メチル−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミジン。融点:157〜159℃。R(シリカゲル、ジエチルエーテル=0.5)。
Figure 2007519686
化合物10および11
A部:トルエン(30ml)中の1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボン酸(3.01グラム、10mmol)の攪拌した溶液に塩化チオニル(SOCl)(2.9ml、40mmol)を添加し、そして生じる混合物を80℃で1時間加熱する。真空中での徹底的な濃縮後に、残渣を無水アセトニトリル(50ml)に溶解して溶液Bを生じる。無水アセトニトリル(50ml)中のピペリジン−1−スルホンアミド(3.28グラム、20mmol)の氷冷した攪拌した溶液にNaH(60%分散系、0.80g,20mmol)を添加し、そして生じる混合物を室温で1時間攪拌する。生じる懸濁液に溶液Bをゆっくりと添加する。生じる混合物を室温で16時間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮する。塩酸(1N溶液)およびジクロロメタンを残渣に添加する。ジクロロメタン層を収集し、水で洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮する。生じる残渣をエタノールから再結晶して、N−[(ピペリジン−1−イル)スルホニル]−1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミド(3.68グラム、82%収率)を生じる。融点:239.5〜241.5℃。
同様に、N−[(モルホリン−4−イル)スルホニル]−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミドを製造した。融点:176〜179℃。
B部:N−[(ピペリジン−1−イル)スルホニル]−1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミド(2.23グラム、5mmol)、PCl(1.15g、5.5mmol)およびクロロベンゼン(50ml)の攪拌した混合物を140℃で90分間加熱する。混合物を室温に冷却し、次いで真空中での濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてメチルアミン.HCl(0.34g、5mmol)およびDIPEA(1.74ml、10mmol)を連続して添加する。生じる混合物を室温で1時間攪拌し、水で2回洗浄し、MgSOで乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮する。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)、次いでジイソプロピルエーテルからの再結晶によりさらに精製して、N−[(ピペリジン−1−イル)スルホニル]−N’−メチル−1−(4−クロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミジン(1.12グラム、49%収率)を生じる。融点:141〜144℃。R(シリカゲル、ジエチルエーテル=0.2)。
Figure 2007519686
類似の様式で、下に列挙される式(I)を有する化合物を製造した。
化合物11:N−[(モルホリン−4−イル)スルホニル]−N’−メチル−1−(2,4−ジクロロフェニル)−5−フェニル−4,5−ジヒドロ−(1H)−ピラゾール−3−カルボキサミジン。融点:161〜165℃。R(シリカゲル、ジクロロメタン/アセトン=98/2(v/v)=0.15)。
Figure 2007519686
動物試験で使用される製剤
経口(p.o.)投与のため:ガラスチューブ中の所望の量(0.5〜5mg)の固体の化合物3に数個のガラスビーズを添加し、そして固体を2分間ボルテックス攪拌することにより微粉砕した。水中1%メチルセルロースおよび2%(v/v)のPoloxamer 188(Lutrol F68)の溶液1mlの添加後に、化合物を10分間ボルテックス攪拌することにより懸濁した。pHを、数滴の水性NaOH(0.1N)で7に調節した。懸濁液中の残存する粒子を、超音波浴を使用することによりさらに懸濁した。
腹腔内(i.p.)投与のため:ガラスチューブ中の所望の量(0.5〜15mg)の固体の化合物3に数個のガラスビーズを添加し、そして固体を2分間ボルテックス攪拌することにより微粉砕した。水中1%メチルセルロースおよび5%マンニトールの溶液1mlの添加後に、化合物を10分間ボルテックス攪拌することにより懸濁した。最後にpHを7に調節した。
薬理学的試験結果
上に示されたプロトコルに従って得られたカンナビノイド受容体の親和性および機能のin vitroデータのデータを下表に示す。
Figure 2007519686

Claims (12)

  1. 一般式(I)
    Figure 2007519686
    [式中、
    −RおよびRは独立にフェニル、チエニル若しくはピリジルを表し、それらの基は、分枝状若しくは直鎖状C1−3−アルキル若しくはアルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同一若しくは異なり得る、1、2若しくは3個の置換基Yで置換されうるか、または、Rおよび/若しくはRはナフチルを表し、
    −Xは下位基(i)若しくは(ii)の一方を表し、
    Figure 2007519686
    式中、
    −Rは水素原子または分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル基を表し、
    −Rは、分枝状若しくは直鎖状C1−8アルキル若しくはC3−8−シクロアルキル−C1−2−アルキル基、分枝状若しくは直鎖状C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキル、C5−10ビシクロアルキル、C6−10トリシクロアルキルを表し、それらの基は群(O、N、S)からの1個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有することができ、また、それらの基はヒドロキシ基、1〜3個のメチル基、1個のエチル基若しくは1〜3個のフルオロ原子で置換されうるか、または、Rは、それらのフェニル環上で1〜3個の置換基Yで場合によっては置換されているフェノキシ、ベンジル、フェネチル若しくはフェニルプロピル基を表し、式中、Yは前述の意味するところを有するか、または、Rはピリジル若しくはチエニル基を表すか、またはRは基NRを表し、式中
    およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群(O、N、S)からの1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基あるいはフルオロ原子で置換されうるか、あるいは、
    およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群(O、N、S)からの1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基あるいはフルオロ原子で置換されることができ、
    −Rはベンジル、フェニル、チエニル若しくはピリジル基を表し、それらの基はそれらの芳香環上で1、2、3若しくは4個の置換基Yで置換されることができ、式中、Yは同一若しくは異なり得る、上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、Rは、C1−8分枝状若しくは直鎖状アルキル、C3−8アルケニル、C3−10シクロアルキル、C5−10ビシクロアルキル、C6−10トリシクロアルキル若しくはC5−8シクロアルケニルを表すか、あるいは、R-7はナフチルを表すか、あるいは、Rはアミノ基を表すか、あるいは、RはC1−8ジアルキルアミノ基、C1−8モノアルキルアミノ基、または4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を表し、その複素環基は1若しくは2個の窒素原子を含有し、また、その複素環基は群(O、S)からの1個のヘテロ原子を含有することができ、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基あるいはフルオロ原子で置換されることができ、
    −Rは水素原子または分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル基を表し、
    −Rは、水素原子、または分枝状若しくは直鎖状C1−8アルキル、
    3−8シクロアルキルまたはC-2−10ヘテロアルキル基を表し、それらの基はケト基、トリフルオロメチル基またはフルオロ原子で置換されることができるか、あるいは、Rは、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ若しくはベンジルオキシ基を表すか、あるいは、Rは、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基若しくはフルオロ原子で置換されうる分枝状若しくは直鎖状C1−8アルコキシ基を表すか、または、Rはフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル若しくはフェネチル基を表し、ここで芳香環は置換基Yの1、2若しくは3個で置換されることができ、式中、Yは上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、
    は基NR1011を表すが、但し、Rが水素原子若しくはメチル基を表し、かつ、式中、R10およびR11は同一若しくは異なりかつC1−4アルキル若しくはC2−4トリフルオロアルキルを表すか、または、R10およびR11は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし8個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環部分を形成し、その複素環部分は群(O、N、S)からの1若しくは2個の原子を含有し、その飽和若しくは不飽和複素環部分はC1−2アルキル基で置換されうるか、あるいは、
    およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環部分を形成し、その複素環部分は群(O、N、S)からの1若しくは2個の原子またはケト基若しくは−SO基を含有し、その部分は、C1−2アルキル、ヒドロキシ、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはヘキサヒドロ−1H−アゼピニル基で置換されうる]
    の化合物、
    ならびに全部の立体異性体、ならびに、塩、ならびに、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシルメチレン誘導体、O−(アシルオキシメチレンカルバメート)誘導体、カルバメート若しくはエナミノンよりなる群から選択される、投与後に容易に除去される基が存在する、式(I)を有する化合物の誘導体であるプロドラッグ。
  2. 一般式(I)
    Figure 2007519686
    [式中、
    −RおよびRは独立にフェニルを表し、そのフェニル基は、分枝状若しくは直鎖状C1−3−アルキル若しくはアルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同一若しくは異なり得る、1、2若しくは3個の置換基Yで置換されうるか、または、Rおよび/若しくはRはナフチル、チエニル若しくはピリジルを表し、
    −Xは下位基(i)若しくは(ii)の一方を表し、
    Figure 2007519686
    式中、
    −Rは水素原子を表し、
    −Rは、分枝状若しくは直鎖状C1−8アルキル、分枝状若しくは直鎖状C1−8アルコキシまたはC3−8シクロアルキル基を表し、それらの基はヒドロキシ基、1〜3個のメチル基、1個のエチル基若しくは1〜3個のフルオロ原子で置換されうるか、あるいは、Rは、フェノキシ、ベンジル若しくはチエニル基を表すか、あるいは、Rは基NRを表し、式中
    およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群(O、N、S)からの1若しくは2個のヘテロ原子を含有するか、あるいは、
    およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群(O、N、S)からの1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、また、その複素環基はメチル、ヒドロキシ若しくはトリフルオロメチル基またはフルオロ原子で置換されることができ、
    −Rはフェニル基を表し、そのフェニル基はその芳香環上で1、2、3若しくは4個の置換基Yで置換されることができ、式中、Yは同一若しくは異なり得る、上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、Rは、C1−8分枝状若しくは直鎖状アルキル、C3−10シクロアルキルまたはC5−10ビシクロアルキルを表すか、あるいは、R-はナフチルを表すか、あるいは、Rはアミノ基を表すか、あるいは、RはC1−8ジアルキルアミノ基、C1−8モノアルキルアミノ基、または4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を表し、その複素環基は1若しくは2個の窒素原子を含有し、また、その複素環基は群(O、S)からの1個のヘテロ原子を含有することができ、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキルまたはヒドロキシ基で置換されることができ、
    −Rは水素原子または分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル基を表し、
    −Rは、水素原子、あるいは分枝状若しくは直鎖状C1−8アルキルまたは
    3−8シクロアルキル基を表し、それらの基はトリフルオロメチル基若しくはフルオロ原子で置換されることができるか、 あるいは、Rは、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ若しくはベンジルオキシ基を表すか、あるいは、Rは分枝状若しくは直鎖状C1−8アルキル基を表すか、あるいは、Rはフェニル基を表し、ここで芳香環は置換基Yの1、2若しくは3個で置換されることができ、式中、Yは上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、
    は基NR1011を表すが、但し、Rが水素原子若しくはメチル基を表し、かつ、式中、R10およびR11は同一若しくは異なりかつC1−4アルキル若しくはC2−4トリフルオロアルキルを表すか、または、R10およびR11は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし8個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環部分を形成し、その複素環部分は群(O、N、S)からの1若しくは2個の原子を含有するか、あるいは、
    およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環部分を形成し、その複素環部分は群(O、N、S)からの1若しくは2個の原子またはケト基若しくは−SO基を含有する]
    の請求項1に記載の化合物、
    ならびに全部の立体異性体、ならびに、塩、ならびに、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシルメチレン誘導体、O−(アシルオキシメチレンカルバメート)誘導体、カルバメート若しくはエナミノンよりなる群から選択される、投与後に容易に除去される基が存在する、式(I)を有する化合物の誘導体であるプロドラッグ。
  3. 製薬学的に許容できる担体および/若しくは最低1種の製薬学的に許容できる補助物質に加え、有効成分として、薬理学的に活性の量の請求項1〜2の1つに記載の最低1種の化合物若しくはその塩を含んでなる、製薬学的組成物。
  4. 一般式(X)の化合物、それらの互変異性体およびそれらの塩であって、
    Figure 2007519686
    式中、RおよびRは請求項1に示される意味するところを有し、こうした化合物は一般式(I)の化合物の合成で有用である、上記化合物。
  5. 一般式(XI)の化合物であって、
    Figure 2007519686
    式中、R、RおよびRは請求項1に示される意味するところを有し、こうした化合物は一般式(I)の化合物の合成で有用である、上記化合物。
  6. 一般式(XII)の化合物であって、
    Figure 2007519686
    式中、R、RおよびRは請求項1に示されるところの意味するところを有し、また、式中、ZはCl若しくはBr原子を表し、こうした化合物は一般式(I)の化合物の合成で有用である、上記化合物。
  7. 医学における使用のための請求項1若しくは請求項2に記載の化合物若しくはその塩。
  8. 精神病、不安、うつ、注意欠陥、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満、とりわけ若年肥満および薬物誘発性肥満、嗜癖、衝動調節障害、強い欲求、薬物依存のようなカンナビノイド神経伝達を伴う障害、ならびに神経変性障害、認知症、ジストニー、筋痙縮、振戦、多発性硬化症、外傷性脳傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄損傷、神経炎症性障害、斑硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害のような神経学的障害の処置、ならびに、ニューロパシー性疼痛障害を包含する疼痛障害、ならびに敗血症ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、悪心、喘息、呼吸器疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、心血管系障害、アテローム硬化症、肝硬変および性的障害の処置を包含するカンナビノイド神経伝達を伴う他の疾患の処置のための製薬学的組成物の製造のための請求項1若しくは請求項2に記載の化合物の使用。
  9. 式(I)の化合物
    Figure 2007519686
    [式中、
    −RおよびRは独立にフェニル、チエニル若しくはピリジルを表し、それらの基は、C1−3−アルキル若しくはアルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同一若しくは異なり得る、1、2若しくは3個の置換基Yで置換されうるか、または、Rおよび/若しくはRはナフチルを表し、
    −Xは下位基(i)若しくは(ii)の一方を表し、
    Figure 2007519686
    式中、
    −Rは水素原子または分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル基を表し、
    −Rは、分枝状若しくは直鎖状C1−8アルキル若しくはC3−8−シクロアルキル−C1−2−アルキル基、分枝状若しくは直鎖状C1−8アルコキシ、C3−8シクロアルキル、C5−10ビシクロアルキル、C6−10トリシクロアルキルを表し、それらの基は群(O、N、S)からの1個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有することができ、また、それらの基はヒドロキシ基、1〜3個のメチル基、1個のエチル基若しくは1〜3個のフルオロ原子で置換されうるか、または、Rは、それらのフェニル環上で1〜3個の置換基Yで場合によっては置換されているフェニル、フェノキシ、ベンジル、フェネチル若しくはフェニルプロピル基を表し、式中、Yは前述の意味するところを有するか、または、Rはピリジル若しくはチエニル基を表すか、または、Rは基NRを表し、式中
    およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群(O、N、S)からの1個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有し、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基あるいはフルオロ原子で置換されうるか、あるいは、
    およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群(O、N、S)からの1若しくは2個のヘテロ原子を含有し、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基あるいはフルオロ原子で置換されることができ、
    −Rはベンジル、フェニル、チエニル若しくはピリジル基を表し、それらの基はそれらの芳香環上で1、2、3若しくは4個の置換基Yで置換されることができ、式中、Yは同一若しくは異なり得る、上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、Rは、C1−8分枝状若しくは直鎖状アルキル、C3−8アルケニル、C3−10シクロアルキル、C5−10ビシクロアルキル、C6−10トリシクロアルキルまたはC5−8シクロアルケニルを表すか、あるいは、R-はナフチルを表すか、あるいは、Rはアミノ基を表すか、あるいは、RはC1−8ジアルキルアミノ基、C1−8モノアルキルアミノ基、または4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を表し、その複素環基は1若しくは2個の窒素原子を含有し、また、その複素環基は群(O、S)からの1個のヘテロ原子を含有することができ、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基あるいはフルオロ原子で置換されることができ、
    −Rは水素原子または分枝状若しくは直鎖状C1−3アルキル基を表し、
    −Rは、水素原子、または分枝状若しくは直鎖状C1−8アルキル、
    3−8シクロアルキル若しくはC-2−10ヘテロアルキル基を表し、それらの基はケト基、トリフルオロメチル基若しくはフルオロ原子で置換されることができるか、あるいは、Rは、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ若しくはベンジルオキシ基を表すか、あるいは、Rは、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基若しくはフルオロ原子で置換されうる分枝状若しくは直鎖状C1−8アルキル基を表すか、あるいは、Rはフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル若しくはフェネチル基を表し、ここで芳香環は置換基Yの1、2若しくは3個で置換されることができ、式中、Yは上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、
    は基NR1011を表すが、但し、Rが水素原子若しくはメチル基を表し、かつ、式中、R10およびR11は同一若しくは異なりかつC1−4アルキル若しくはC2−4トリフルオロアルキルを表すか、または、R10およびR11は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし8個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環部分を形成し、その複素環部分は群(O、N、S)からの1若しくは2個の原子を含有し、その飽和若しくは不飽和複素環部分は、C1−2アルキル基で置換されうるか、あるいは、
    およびRは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、4ないし10個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環部分を形成し、その複素環部分は群(O、N、S)からの1若しくは2個の原子またはケト基若しくは−SO基を含有し、その部分は、C1−2アルキル、ヒドロキシ、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはヘキサヒドロ−1H−アゼピニル基で置換されうる]
    の化合物、
    ならびに互変異性体、立体異性体、塩、および、アミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシルメチレン誘導体、O−(アシルオキシメチレンカルバメート)誘導体、カルバメート若しくはエナミノンよりなる群から選択される、投与後に容易に除去される基が存在する、式(I)を有する化合物の誘導体であるプロドラッグ
    を使用することを特徴とする、
    精神病、不安、うつ、注意欠陥、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満、嗜癖、衝動調節障害、薬物依存のようなCBカンナビノイド神経伝達を伴う障害、ならびに、認知症、ジストニー、筋痙縮、振戦、多発性硬化症、外傷性脳傷害、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷のような神経学的障害の処置、ならびに、ニューロパシー性疼痛障害、ならびに緑内障、癌、嘔吐、悪心、喘息、呼吸器疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、心血管系障害、アテローム硬化症、肝硬変および性的障害を包含するカンナビノイド神経伝達を伴う他の疾患の処置のための製薬学的組成物の製造方法。
  10. 前記障害が、摂食障害、とりわけ肥満、若年肥満および薬物誘発性肥満であることを特徴とする、請求項8に記載の使用。
  11. 前記製薬学的組成物が最低1種のリパーゼ阻害剤もまた含有することを特徴とする、摂食障害、とりわけ肥満、若年肥満および薬物誘発性肥満の処置のための製薬学的組成物の製造のための請求項1若しくは請求項2に記載の化合物の使用。
  12. 前記リパーゼ阻害剤がオルリスタット若しくはリプスタチンであることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
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