KR20060128995A

KR20060128995A - 체중감량에 영향을 미치는 항경련제와 항정신병 약물의조성물

Info

Publication number: KR20060128995A
Application number: KR1020067015586A
Authority: KR
Inventors: 키쇼 엠. 가드; 케이. 랑가 알. 크리슈난
Original assignee: 듀크 유니버시티
Priority date: 2004-01-13
Filing date: 2005-01-11
Publication date: 2006-12-14
Also published as: AU2005206139B2; US20090018115A1; WO2005070461A2; US7429580B2; AU2005206139A1; BRPI0506829A; WO2005070461A3; CA2553207A1; IL176574A0; EP1734955A2; US20050181070A1; JP2007517901A

Abstract

제1화합물 및 제2화합물을 함유하는 체중감량 조성물로서, 상기 제1화합물은 항정신병 약물이고 상기 제2화합물은 항경련제인 체중감량 조성물이 개시되었다. 또한 대상 개체를 확인하고 상기 개체를 항정신병 약물과 항경련제로 치료하는 것을 포함하는 개체의 체중감량, 에너지소모 증가, 포만감 증가, 혹은 개체의 식욕억제 방법이 개시되었다.

Description

체중감량에 영향을 미치는 항경련제와 항정신병 약물의 조성물{COMPOSITIONS OF AN ANTICONVULSANT AND AN ANTIPSYCHOTIC DRUG FOR AFFECTING WEIGHT LOSS}

관련기술의 기재내용

비만은 신체 내에 과잉 지방의 축적의 특징을 가진 장애이다. 비만은 질병의 주요한 원인 중의 하나로 인식되어 왔으며 세계적인 문제로서 등장하고 있다. 합병증, 예를 들어 고혈압, 비-인슐린 의존성 진성당뇨병, 동맥경화증, 지방이상증(dyslipidemia), 특정 형태의 암, 수면 무호흡증, 골관절염의 증가는 일반적 인구내의 비만의 증가와 관련이 있어 왔다.

비만은 신체질량지수(BMI)로 정의되어 왔다. BMI는 체중(kg)/[신장(m)]²으로 계산된다. 미국질병통제예방센터(CDC) 및 세계보건기구(WHO; 물리적 상태: 인체 계측의 사용과 해석. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series))의 가이드라인에 따르면, 20세 이상의 어른의 경우에, BMI는 다음 중 하나의 카테고리에 해당하는데, 18.5 이하는 저체중, 18.5-24.9는 평균, 25.0-29.9는 과체중, 30.0 이상은 비만으로 간주된다.

1994년 이전에는 비만이 일반적으로 심리적인 문제로 인식되었다. 1994년 아디포스타틱 호르몬 렙틴(adipostatic hormone leptin)이 발견되면서(Zhang 등 공동연구자, "Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue", Nature 1994; 372:425-432), 특정한 경우에 비만이 생화학적인 이유에 근거할 수 있다는 인식이 생겨났다. 이러한 인식의 결과로 비만의 치료가 화학적 접근에 의해 가능할 수 있다는 생각들을 하게 되었다. 그 이후로 많은 수의 화학적 치료법이 시장에 나타났다. 이러한 시도 중에서 가장 유명한 것은 Fen-Phen, 즉 펜플루라민과 펜테르민의 조합의 도입이었다. 불행하게도, 펜플루라민이 특정 경우 사용자의 사망에까지 이를 수 있는 심장판막 합병증을 유발한다는 사실이 밝혀졌다. 펜플루라 민은 그 이후로 시장에서 퇴출되었다. 기타의 조합 접근법이 일부, 특히 심리적인 식이장애의 경우에 제한적으로 성공을 거두었다. 그러한 예의 하나로서 문헌(Devlin 등 공동연구자, Int. J. Eating Disord. 28:325-332, 2000)에 기재되어, 여기서 펜테르민과 플루옥세틴의 조합이 거식증(binge eating disorders)을 치료하는데 일부 효능이 있다는 것을 보여주었다. 물론 이러한 증후군은 전체 중에 일부분의 문제에 해당할 뿐이다.

의학적 비만의 정의에 정확히 부합하는 개체 이외에도, 상당량의 성인은 과체중이다. 이러한 과체중 개체들도 역시 효과적인 체중감량 조성물의 유용성으로부터 혜택을 얻을 수 있다. 따라서 다른 부작용이 없이 체중감량을 할 수 있는 약학 조성물을 제공해야 하는 필요가 여전히 존재한다.

본 발명의 요약

본 명세서에는 제1화합물 및 제2화합물을 함유하고, 상기 제1화합물은 항정신병 약물(antipsychotic drug or psychotherapeutic agent(정신병치료제))이고 상기 제2화합물은 항경련제인 체중감량용 조성물이 개시되어 있다.

또한, 본 명세서에는 항우울제 또는 다른 항정신병 약물의 사용과 관련된 체중 증가의 위험을 감소시키는 방법이 개시되어 있다.

바람직한 양태의 상세한 설명

신세대의 항우울제는 삼환 항우울제 또는 모노아민 산화효소 억제제(MAOIs)와 같은 구세대의 항우울제와 관련된 심혈관 부작용 및 독성과 덜 관련된 것으로 보인다. 현재 신세대 항우울제는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(예컨대, 플루옥 세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람), 벤라팍신, 둘옥세틴, 네파조돈, 미안세린 세팁틸린, 비퀴알린 트라조돈, 시아노프라민, 및 미르타자핀을 포함한다. 체중 증가는 특정 신세대 항우울제, 특히 파록세틴(PAXIL^®PAXIL CR^®) 및 미르타자핀(Fava, J.Clin, Psych. 61(suppl. 11):37-41(2000); Carpenter 등 공동연구자, J.Clin, Psych. 60:45-49(1999); Aronne 등 공동연구자 J.Clin, Psych. 64(suppl. 8):22-29(2003), 이들 모두는 참고로 그 전체내용이 여기에 포함된다)과 관련하여 주요한 관심이 되었다. 파록세틴, 미르타자핀 및 벤라팍신(EFFEXOR^®, EFFEXOR XR^®)과 같은 다른 항우울제로 치료된 다수의 환자들의 체중이 상당히 증가되었다. 이들 환자의 대부분은 특정 항우울제의 사용 중단 이후에도 치료결과로 얻은 체중을 감소시키는데 어려움을 겪고 있었다. 체중증가는 환자에게는 받아들일 수 없는 것으로, 항우울제 치료에 응하지 않는 주요 원인이다(Cash 등 공동연구자, Percep. Motor Skills 90:453-456(2000); Deshmukh 등 공동연구자, Cleveland Clinic J. Med. 70:614-618(2003), 이들 모두의 전체 내용은 참고로 여기에 포함된다). 특정한 이론에 구애됨이 없이, 관측된 체중증가에 대한 잠재적인 메카니즘은 미르타자핀의 경우 히스타민 H1 수용체 길항작용, 그리고 파록세틴의 경우에는 항콜린작용 효과를 포함하는 것으로 믿어진다.

조니사미드(Zonisamide)는 부분 발작이 시작된 성인에 대해 보조 요법으로서 지적된 시판 항우울제이다. 어떤 특정이론에 구애됨이 없이, 항간질 활성의 메카니즘은 1)나트륨-채널 봉쇄 그리고 2) 내향 T형 칼슘 흐름의 감소인 것으로 믿어진 다. 덧붙여, 조니사미드는 염소의 유동에 변화를 일으키지 않고 GABA/벤조디아제핀 수용체 착물에 결합한다. 더욱이, 조니사미드는 세로토닌 및 도파민 신경전달을 용이하게 하고 탄산탈수효소에 약한 억제효과를 가지고 있다.

조니사미드는 일차 비만으로 표시되는 환자에게 상당한(시판되고 있는 체중감량 약제와 비견되는) 체중 감량을 유발하는 것으로 나타나고 있다(Gadde 등 공동연구자, JAMA 289:1820-1825(2003), 참고로 그의 내용이 여기에 포함됨). 이것은 이러한 효과에 책임이 있는 세로토닌, 도파민과 탄산탈수효소의 CNS 농도에 대한 조니사미드의 효과라는 것으로 가정되었다. 조니사미드가 세로토닌과 도파민 합성속도를 증가시킨다는 증거가 있다(Hashiguti 등 공동연구자, J Neural Transm Gen Sect. 1993;93:213-223; Okada 등 공동연구자, Epilepsy Res. 1992;13:113-119, 이들 모두 참고로 그의 내용이 여기에 포함됨). 또한 조니사미드가 도파민 D₂ 수용체를 자극한다는 것을 제시하는 추가적인 증거가 있다(Okada 등 공동연구자, Epilepsy Res. 1995;22:193-205, 참고로 그의 내용이 여기에 포함됨). 조니사미드는 위약 처리시 보다도 더욱 빈번하게 발생하는 유일한 부작용이 피로이기 때문에, 상당히 허용되고 있다.

따라서, 본 발명자들은 항경련제의 사용이 통상적으로 항우울제, 특히 신세대 항우울제, 항히스타민제 및 5HT_2C 수용체 길항제와 같은 세로토닌 수용체 길항제와 같은 약제의 사용과 관련된 체중 증가를 감소시키거나 예방하는데 효과적이라는 것을 단정하였다.

본 발명은 적어도 부분적으로 항우울제 치료와 관련된 체중 증가의 위험을 감소시키는 방법을 제공하는 데 있다. 이들 방법은 체중감량 촉진 항경련제의 사용을 수반한다. 본 발명의 방법은 또한 항우울제의 사용과 무관하게 체중이 증가된 개체에 대해 효과적이다.

따라서, 첫번째 측면에서, 본 발명은 제1화합물과 제2화합물을 함유하며, 제1화합물이 항정신병 약물이고, 제2화합물이 항경련제인 비만치료 또는 체중감량 조성물에 관한 것이다.

특정 양태에서, 항경련제는 포유류의 경련을 감소시키는 데 효과적이다. 포유류는 생쥐, 쥐, 토끼, 기니아 피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 원숭이, 침팬지, 및 유인원과 같은 영장류, 그리고 사람으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

일부 양태에서, 항정신병 약물은 항우울제, 항편두통제, 항이극성제, 항조증 약물, 기분 안정제, 또는 항간질제이다. 항우울제의 예로는 파록세틴 및 미르타자핀을 포함한다. 항편두통제의 예로는 수마트립탄, 졸미트립탄, 엘라트립탄 및 다른 트립탄을 포함한다. 항이극성제의 예로는 리튬, 발프로에이트, 카르바메제핀, 옥시카르바메제핀, 라모트로긴, 티아가빈, 올란자핀, 클로자핀, 리스페리돈, 퀴에티아핀, 아리피파라졸, 지프라시돈 및 벤조디아제핀을 포함한다. 일부 양태에서, 항정신병 약물은 리튬염을 포함한다. 다른 양태에서, 항정신병 약물은 발프로에이트이며, 이것은 발프로에이트의 염과 발프로산의 유리산 모두를 포함한다. 또한 이들 약물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물, 상기 약물의 서방성 제제 그리고 상기 약물의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 리튬염은 리튬 카보네 이트 또는 리튬 시트레이트일 수 있다. 일부 양태에서, 리튬 약물은 서방성 제제이다.

일부 양태에서, 본 발명은 여기에 기재된 것과 같고, 여기에 기술된 배합으로 조니사미드 및 리튬의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 조니사미드 및 발프로산, 또는 발프로에이트의 상이한 염과 같은 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르,아미드, 혹은 전구약물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

특정 양태에서, 항우울제는 하기 화학식 I의 화합물이다:

식에서, W은 질소, CH, 산소 또는 황이며,

R₁은 수소, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_3-8 시클로알킬, 임의로 치환된 C_2-6 알케닐, 임의로 치환된 C_2-6 알키닐, 임의로 치환된 C_1-6 알콕시알킬 그리고 임의로 치환된 아릴과 아릴알킬로 구성된 군에서 선택되며,

R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C₁ _-6 알킬, 임의로 치환된 C_1-6 알킬옥시, 임의로 치환된 C_2-6 알케닐, 임의로 치환된 C_2-6 알키닐, 임의로 치환된 C_1-6 알콕시알킬, 임의로 치환된 C_1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR₁₀, CONHR₁₀, 헤테로알킬 그리고 NO₂로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며,

R₆, R₇, R₈ 및 R₉은 각각 수소, 할로겐, 임의로 치환된 C_1-6 알킬, 임의로 치환된 C_1-6 알킬옥시, 임의로 치환된 C_2-6 알케닐, 임의로 치환된 C_2-6 알키닐, 임의로 치환된 C_1-6 알콕시알킬, 임의로 치환된 C_1-6 알킬티오, 퍼할로알킬, CN, COR₁₀, CONHR₁₀, 헤테로알킬 그리고 NO₂로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

"약학적으로 허용가능한 염"은 투여되었을 때 유기체에 유의 자극을 일으키지 않으며, 화합물의 생물학적 활성과 성질을 파괴하지 않는 화합물 제제를 말한다. 약학 염은 본 발명의 화합물과 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 무기산을 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약학 염은 또한 본 발명의 화합물을 암모늄 염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리토금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘염, 유기염기염, 예컨대 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리(히드록시메틸)메틸아민, 그리고 아미노산과 그의 염, 예컨대 아르기닌, 라이신 등과 같은 염을 형성하도록 염기와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

"전구 약물(prodrug)"이란 생체내에서 모 약물(parent drug)로 전환되는 시약을 말한다. 전구 약물은 특정 상황에서, 모 약물 보다도 쉽게 투여될 수 있기 때문에 통상 유용하다. 예컨대 모 약물은 생분해성이 아닌 반면 전구 약물은 경구 투여시 생분해성일 수 있다. 전구 약물은 또한 모 약물에 대해 약학 조성물의 용해도를 개선할 수 있거나 감칠 맛을 개선하거나 혹은 쉽게 제제화할 수 있다. 제한없는 전구약물의 예로는 수용해도가 이동성에 불리한 세포막에서 투과를 촉진하는 에스테르("전구약물")로서 투여되지만 이후 신진대사에 의해 가수분해되어 카르복실산, 즉 세포내부에서 수용해도가 유리한 활성 물질이 되는 본 발명의 화합물일 수 있다. 전구 약물의 다른 예로는 펩티드가 신진대사되어 활성 성분을 제공하는 산기에 결합된 단 펩티드(폴리아미노산)일 수 있다.

다른 양태에서, 항우울제는 삼환 항우울제이다. 삼환 항우울제의 예로는, 이미프라민, 데시프라민, 트리미프라민, 노르트립틸렌, 클로미프라민, 독세핀, 아미트립틸린, 마프로틸린, 프로트립틸린, 도티아펜, 세팁틸린, 시아노프라민 및 마프로틸린을 포함하지만, 이들로 만으로 제한되는 것은 아니다. 아주 효과적인 항우울제 마프로틸린은 발작의 위험을 동반하기때문에 널리 사용되지는 않고 있다. 마프로틸린과 조니사미드 또는 다른 항우울제의 조합은 항우울제의 사용으로 인한 체중증가의 위험을 줄이는 것에 덧붙여 발작의 위험을 감소시켜주는 부가적인 이익을 가지고 있다. 이것은 조니사미드와 발작의 위험이 상대적으로 높은 삼환 우울제인 클로미프라민과의 조합시에도 또한 동일하다.

다른 양태에서, 항우울제는 모노아민 산화효소 억제제(MAO억제제)이다. MAO억제제의 예로는 페넬진(Nardil

), 트라닐시프로민(Parnate

), 이소카르복사지드(Marplan

), 모노클로베미드(Aurorix

), 브로파로민, 시목사톤, 클로르기린, 및 라자베미드를 포함하지만, 이들로만으로 제한되지는 않는다.

특정 양태에서, 항히스타민제는 세팁틸린, 테십틸린, ORG 8282(Organon, 네덜란드), 또는 MO 8282(Mochida, 일본)중 하나이다.

특정 양태에서, 5HT_2C 수용체 길항제는 콜로자핀, N-데스메틸클로자핀, 그리고 클로자핀-N-옥사이드로부터 선택된다.

특정 양태에서, 제2화합물은 항경련제이다. 항경련제의 예로는, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, GABA 유사체, 히단토인, 각종 항경련제, 페닐트리아진, 숙신이미드이다. 바르비투레이트의 예는 펜토바르비탈를 포함한다. 벤조디아제핀의 예로는 클로나제팜, 클로라제페이트, 벤조디아제핀, 및 디아제팜을 포함한다. GABA 유사체의 예로는 티아가빈, 프레가바린 및 가바펜틴을 포함한다. 히단토인의 예로는 포스페니토인, 페니토인, 및 5,5-디페닐히다토인을 포함한다. 각종 항경련제의 예로는 카르바마제핀, 발프로에이트, 발프로산, 디발프로엑스, 펠바메이트, 레베티라세탐, 카르바마제핀, 토피라메이트, 옥카르바제핀, 및 조니사미드를 포함한다. 페닐트리아진의 예는 라모트리긴이다. 숙신이미드의 예는 메트숙신이미드와 에토숙신이미드를 포함한다. 또는 상기 약물의 서방성 제제, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 그리고 상기 약물의 조합을 포함한다.

한 양태에서, 본 발명은 조니사미드와 미르타자핀을 함유하는 비만치료 또는 체중감량 조성물에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 조니사미드와 파록세틴을 함유하는 비만치료 또는 체중감량 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양태 에서, 본 발명은 조니사미드와 벤락팍신을 함유하는 비만치료 또는 체중감량 조성물에 관한 것이다.

특정 양태에서, 본 발명은 조니사미드와 미르타자핀을 함유하는 체중감량 또는 체중증가예방 조성물에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 부프로피온과 미르타자핀을 함유하는 체중감량 또는 체중증가예방 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 조니사미드와 세팁틸린을 함유하는 체중감량 또는 체중증가예방 조성물에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 부프로피온과 세팁틸린을 함유하는 체중감량 또는 체중증가예방 조성물에 관한 것이다. 부가적인 양태에서, 본 발명은 조니사미드, 부프로피온 및 미르타자핀을 함유하는 체중감량 또는 체중증가예방 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 조니사미드, 부프로피온 및 세팁틸린을 함유하는 체중감량 또는 체중증가예방 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 개시내용을 걸쳐, 특정 화합물이 예컨대 조니사미드, 부프로피온, 세팁틸린, 미르타자핀 또는 발프로에이트라는 이름으로 언급될 경우, 본 개시의 범위는 언급된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물을 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 상기 언급된 화합물이 키랄 중심을 함유하는 경우, 본 개시의 범위는 또한 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 각 거울상 이성질체를 함유하는 조성물 뿐만아니라 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 조성물을 포함한다. 따라서, 예컨대, 여기에서 R 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 S 거울상 이성질체, 혹은 S 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 R 거울상 이성 질체를 함유한 조성물을 예상할 수 있다. "실질적으로 없는"은 10% 미만, 또는 8% 미만, 또는 5% 미만, 또는 3% 미만, 또는 1% 미만의 소수의 거울상 이성질체를 함유한 조성물을 의미한다. 언급된 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다면, 본 개시의 범위는 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 각 입체이성질체를 함유한 조성물 뿐만아니라 각종 입체이성질체의 혼합물을 함유하는 조성물을 포함한다. 따라서, 예컨대 상업적으로 시판되고 있는 미르타자핀은 두 개의 개별 거울상 이성질체를 함유하는 라세미 혼합물이다. 본 개시내용을 통해 "미르타자핀"이란 미르타자핀의 라세미 혼합물, (-) 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 (+) 거울상 이성질체를 함유하는 조성물, 그리고 (+) 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 (-) 거울상 이성질체를 함유하는 조성물을 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 대상 개체를 확인하고, 항정신병 약물과 항경련제로 상기 개체를 치료하는 것을 포함하는 체중감량 방법에 관한 것이다. 항정신병약물과 항경련제는 상기에 기술되어 있다.

특정 양태에서, 개체는 25 초과의 신체질량지수(BMI)를 가지고 있다. 다른 양태에서, 개체는 30 초과의 BMI를 가지고 있다. 또 다른 양태에서, 개체는 40 초과의 BMI를 가지고 있다. 그러나, 특정 양태에서, 개체는 BMI가 25 미만일 수 있다. 이들 양태의 일부에서, 체중감량에 의해 BMI를 더욱 더 감소시키는 것이 건강 또는 화장 목적에 유리할 수 있다. 일부 양태에서, 개체는 항우울제 치료의 결과로서 상기 BMI에 도달되었다. 다른 양태에서, 개체는 항우울제를 사용하지 않고 상기 BMI에 도달하였다.

특정 양태에서, 상기 방법의 치료 단계는 개체에게 제1화합물과 제2화합물을 투여하는 것을 포함하는데, 제1화합물은 항정신병 약물이고, 제2화합물은 항경련제이다.

특정 양태에서, 제1화합물과 제2화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 양태에서, 제1화합물은 제2화합물 이전에 투여된다. 또 다른 양태에서, 제1화합물은 제2화합물 이후에 투여된다.

특정 양태에서, 제1화합물과 제2화합물은 개별적으로 투여된다. 다른 양태에서, 제1화합물과 제2화합물은 서로 공유결합되어 단일 화학 물질을 형성한다. 단일 화학 물질은 이후에 소화되어 두 개의 개별적인 생리적으로 활성이 있는 화학 물질로 신진대사 되는데, 그 중 하나는 제1화합물이고 나머지 하나는 제2화합물이다.

특정 양태에서, 제1화합물은 조니사미드이고 제2화합물은 미르타자핀이다. 다른 양태에서, 제1화합물은 부프로피온이고 제2화합물은 미르타자핀이다. 또 다른 양태에서, 제1화합물은 조니사미드이고, 제2화합물은 세팁틸린이다. 다른 양태에서, 제1화합물은 부프로피온이고, 제2화합물은 세팁틸린이다. 부가적인 양태에서, 제1화합물은 조니사미드와 부프로피온의 혼합물이고, 제2화합물은 미르타자핀이다. 또 다른 양태에서, 제1화합물은 조니사미드와 부프로피온의 조합이고, 제2화합물은 세팁틸린이다.

다른 양태에서, 여기에 기재된 바와 같이 그리고 여기에 기재된 제제에서 제1화합물은 조니사미드이고, 제2화합물은 리튬 염이다.

다른 양태에서, 제1화합물은 조니사미드이고, 제2화합물은 발프로산, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 발프로에이트의 상이한 염, 에스테르, 아미드 혹은 전구약물이다.

특정 양태에서, 여기에 기재된 바와 같이 그리고 여기에 기재된 제제에서 제1화합물은 토피라메이트이며 제2화합물은 리튬염이다. 다른 양태에서, 제1화합물은 토피라메이트이며, 제2화합물은 발프로산, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 발프로에이트의 상이한 염, 에스테르, 아미드 혹은 전구약물이다.

다른 측면에서, 본 발명은 대상 개체를 확인하고, 제1화합물과 제2화합물로 상기 개체를 치료하여 개체의 포만을 증가시키는 방법에 관한 것으로서, 제1화합물은 항정신병 약물이고, 제2화합물은 항경련제이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상 개체를 확인하고, 상기 개체에게 제1화합물과 제2화합물을 투여함으로써 치료하여 개체의 식욕을 억제시키는 방법에 관한 것으로서, 제1화합물은 항정신병 약물이고, 제2화합물은 항경련제이다.

특정 양태에서, 제1화합물은 조니사미드이고 제2화합물은 미르타자핀이다. 다른 양태에서, 제1화합물은 부프로피온이고 제2화합물은 미르타자핀이다. 또 다른 양태에서, 제1화합물은 조니사미드이고, 제2화합물은 세팁틸린이다. 다른 양태에서, 제1화합물은 부프로피온이고, 제2화합물은 세팁틸린이다. 부가적인 양태에서, 제1화합물은 조니사미드와 부프로피온의 조합이고, 제2화합물은 미르타자핀이다. 또 다른 양태에서, 제1화합물은 조니사미드와 부프로피온의 조합이고, 제2화합물은 세팁틸린이다.

다른 측면에서, 본 발명은 대상 개체를 확인하고, 제1화합물과 제2화합물을 상기 개체에 투여함으로써 치료하여 개체의 에너지 소모를 증가시키는 방법에 관한 것으로서, 제1화합물은 항정신병 약물이고, 제2화합물은 항경련제이다.

여기에 기재된 특정 양태에서, 체중감량을 위해 둘 또는 그 이상의 화합물의 조합을 포함하는 약학 조성물을 개체에 투여한다. 이들 양태의 일부에서, 각 화합물은 별개의 화학 물질이다. 그러나, 다른 양태에서, 두 개의 화합물은 공유 결합과 같은 화학 결합에 의해 서로 연결되어 두 개의 개별 화합물이 동일 분자의 개별 부분을 형성한다. 화학 결합은 신체내에 들어간 후 효소작용, 산가수분해, 염기가수분해 등에 의해 결합이 파괴된 후 두 개의 개별 화합물이 형성하도록 선택된다.

본 발명은 또한 항우울제, 항히스타민제 또는 세로토닌 수용체 길항제와 관 련된 체중증가의 위험을 줄이는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 또한 고혈압, 당뇨병과 지방이상증과 같은 체중증가와 관련된 신진대사성 위험요인을 최소화하는 방법에 관한 것이다. 한 양태에서, 상기 방법은 항우울제를 복용하는 포유류에게 항우울제와 관련된 체중증가 위험을 줄이기에 충분한 소정량의 조니사미드, 혹은 다른 체중감량 촉진 항경련제를 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은 항우울제를 복용하는 포유류에게 항우울제와 관련된 체중증가 위험을 줄이기에 충분한 양으로, 조니사미드 또는 토피라메이트, 혹은 다른 체중감량 촉진 항경련제(블록 카이네이트/AMPA(D,L-α-아미노-3-히드록시-5-메틸-이속사졸 프로피온산) 서브형 글루타메이트 수용체), 그리고 부프로피온, 또는 노르에피네프린 및/또는 도파민 경유 흡수 억제 또는 다른 메카니즘의 활성을 증진시키는 다른 화합물의 조합을 투여하는 것을 포함한다.

특정 양태에서, 본 발명의 방법은 이미 항우울 치료중이거나 항우울 치료를 시작하려고 하는 개체에게 체중증가의 위험을 감소시키는 것에 관한 것이다. 이들 양태에서, 항우울제에 덧붙여, 여기에 기재된 바와 같은 항경련제와 항정신병제를 함유하는 조성물을 개체에 투여하는데, 여기에서 항정신병제는 항우울제가 아니다. 따라서, 특정 양태에서, 미르타자핀 혹은 세팁틸린을 복용하고 있는 개체에게 조니사미드를 함유하는 조성물 혹은 조니사미드와 부프로피온을 함유한 조성물이 투여된다. 다른 양태에서, 미르타자핀 혹은 세팁틸린을 복용하고 있는 개체에게 조니사미드를 함유하는 조성물 혹은 조니사미드와 발프로에이트를 함유한 조성물이 투여된다. 또 다른 양태에서, 미르타자핀 또는 세팁틸린을 복용하고 있는 개체에게 조니사미드를 함유하는 조성물 또는 조니사미드와 벤라팍신을 함유한 조성물이 투여된다.

특정 양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 체중증가 위험감소제는 조니사미드 또는 토피라메이트(및 그의 약학적으로 허용가능한 염)을 포함한다. 다른 양태에서, 참고로 그의 내용이 본 명세서에 포함되는, 미국특허 4,172,896에 기재된 바와 같은 다른 메탄술폰아미드 유도체, 혹은 미국특허 4,513,006에 기재된 바와 같은 다른 술파메이트(술파메이트-치환된 단당류 포함)가 사용된다.

또 다른 양태에서, 체중증가 위험감소제는 부프로피온이다. 다른 양태에서, 참고로 그의 내용이 본 명세서에 포함되는, 미국특허 3,819,706과 미국특허 3,885,046에 개시된 화합물이 사용된다. 부가적인 양태에서, 체중증가 위험감소제는 흡수 억제 또는 다른 메카니즘에 의해 노르에피네프린 및/또는 도파민의 활성 을 증진시키는 화합물이다. 상기 언급된 미국특허 모두 그의 내용이 본 명세서에 포함된다.

노르에피네프린 및/또는 도파민의 활성을 증진시키는 화합물은 노르에피네프린 작용제(agonists), 예컨대 펜디메트라진과 벤즈페타민; 노르에피네프린 흡수 억제제, 예컨대 아토목세틴, 부프로피온, 라다팍신, 티온이소옥세틴, 및 레보세틴; 도파민 작용제, 예컨대 카버르골린, 아만타딘, 리수리드, 페르고리드, 로피니롤, 프라미펙솔, 및 브로모크리틴; 노르에피네프린 유리촉진제, 예컨대 디에틸프로피온; 혼합된 도파민/노르에피네프린 흡수 억제제, 예컨대 부프로피온; 도파민 흡수 억제제와 노르에피네프린 흡수 억제제의 조합, 예컨대 부프로피온과 마진돌; 또는 선택적인 세로틴 흡수 억제제(SSRI)와 노르에피네프린 흡수 억제제의 조합, 예컨대 시부트라민, 벤라팍신 그리고 두록세틴이다.

본 발명에 따른 치료에 적합한 포유류는 체중증가와 관련된 임의의 항우울제가 투여될 수 있다. 그러나, 전형적으로 항우울제는 신세대 항우울제(예컨대, 선택적인 세로틴 흡수 억제제(예. 플룩세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 그리고 에스시탈로프람), 벤라팍신, 네파조돈 및 미르타자핀), 특히 파록세틴 혹은 미르타자핀이다.

여기에 기술된 약학 조성물에 투여되는 체중증가 위험감소제의 양은 환자, 환자에게 투여되는 항우울제, 투여경로, 및 추구되는 결과에 따라 다양할 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 투여 처방은 당업계 숙련자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

본 발명에 따라, 예컨대 조니사미드 또는 토피라메이트 그리고 부프로피온의 조합(서방성 제제 포함)은 체중 증가 및/또는 항우울제 사용(예컨대, II형 당뇨병)과 관련된 신진대사성 위험을 최소화하는 효과적인 수단을 제공한다. 상기 조합은 예컨대 조니사미드 또는 토피라메이트 단독 치료시 보다 더욱 효과적이며 부작용이 적다. 신경약학적으로, 식욕과 체중을 조절하는 모든 세가지 주 신경 전달제, 즉 세로토닌, 노르에피네프린 그리고 도파민은 예컨대, 부프로피온 및 조니사미드 또는 토피라메이트의 조합에 의해 목표 대상이 되었다. 예컨대 조니사미드 혹은 토피라메이트의 (졸림, 정신운동 저하, 인지장애, 피로 및 우울증과 같은) 부작용 효과는 예컨대 부프로피온의 불면, 활성, 정신활성 자극 그리고 항우울제 효과 에 의해 상쇄될 수 있다. 한편, 예컨대 조니사미드 혹은 토피라메이트는 예컨대 부프로피온과 관련된 발작위험을 감소시킬 수 있다. 양쪽 유형 약제는 보다 적은 투여량으로 조합 치료에 사용되어 전체적인 부작용 부담을 감소시킬수 있다.

조니사미드의 약동학과 관련하여, 그의 신장 배설과 간관 미소체 효소의 억제 또는 유도를 위한 최소한의 잠재력은 항우울제, 특히 신세대 항우울제와 조합 사용의 개념에서 바람직한 특성이다.

다른 측면에서, 본 발명은 상기에 기술된 항정신병제와 항경련제, 혹은 여기에 기재된 바와 같은 결합된 분자, 그리고 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제 혹은 그의 조합을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

적절한 투여경로들과 그에 적합한 조성물들에 관한 세부사항은, 예를 들어 미국특허 6,110,973, 5,763,493, 5,731,000, 5,541,231, 5,427,798, 5,358,970, 및 4,172,896과 거기에서 인용된 특허들에서 찾을 수 있다. 상기 특허 모두는 그의 내용과 도면이 참고로 본 발명 명세서에 포함된다.

"약학 조성물"이란 본 발명의 화합물 및 기타의 화학적 성분, 예를 들어 희석제 또는 담체의 혼합물을 의미한다. 약학 조성물은 그 화합물이 유기체에 투여되는 것을 용이하게 한다. 당업계에서는 화합물을 투여하는 방법은 예를 들어 경구, 주사주입, 에어로졸, 비경구, 국소도포 투여의 방법을 들 수 있지만 이들로만 제한되는 것은 아니다. 약학 조성물은 화합물을 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시켜 얻을 수도 있다.

"담체"는 화합물이 세포 또는 조직에 흡수(incorporation)되는 것을 용이하게 하는 화학적 화합물이다. 예를 들어 디메틸술폭사이드(DMSO)는 널리 사용되는 담체로서, 많은 유기 화합물이 유기체의 세포 또는 조직에 흡수되는 것을 도와준다.

"희석제"는 목적하는 화합물을 용해하고 그 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시키는 물에 용해된 화합물을 의미한다. 완충용액에 용해된 염이 당업계의 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충용액의 하나는 인산염 완충식염수로서, 이는 사람의 혈액과 비슷한 조건을 제공하기 때문이다. 완충염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 조절하므로 완충희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변화시키지 않는다.

"생리학적으로 허용가능한"이란 화합물의 생리학적 활성 및 물성을 변형시키지않는 담체 또는 희석제를 의미한다.

본 발명의 약학 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여될 수도 있고, 조합치료법에서와 같이 다른 활성성분과 혼합될 수도 있으며, 또는 적절한 담체 또는 부형제와 혼합되어 투여될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 제형화 또는 투여법은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences,"Mack Publishing Co. , Easton, PA, 18th edition, 1990")에서 확인할 수 있다.

투여의 적절한 경로는 예를 들어 경구, 직장, 구강점막(transmucosal), 장(intestinal) 투여; 또는 비경구 투여, 예를 들어 근육 내, 피하(subcutaneous), 정맥 내(intravenous), 골수 내(intramedullary) 주사 및 뇌척수 내(intrathecal), 직접 뇌실 내(direct intraventricular), 복강 내(intraperitoneal), 비강 내(intranasal), 안구 내(intraocular) 주사가 포함된다.

또는 화합물은 전신적(systemic)이 아닌 국소적으로(local) 투여될 수 있는데, 예를 들어 신장(renal) 또는 심장(cardiac) 부위에 직접 주사 또는 저장형(depot) 또는 서방형(sustained release) 제제를 포함한다. 또한 약물은 표적지향형 약물전달시스템(targeted drug delivery system), 예를 들어 조직특성적 항체로 코팅된 리포좀(liposome coated with a tissue-specific antibody)으로 투여될 수도 있다. 리포좀은 기관에 의하여 선택적으로 지향되어 흡수된다.

본 발명의 약학 조성물은 공지된 방법, 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화(granulating), 당의정화(dragee-making), 분말화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 인트래핑(entrapping) 또는 정제화(tabletting) 공정으로 제조될 수 있다.

따라서 본 발명에 따른 약학 조성물은 활성 분자를 약학적으로 사용할 수 있는 제제로의 제조를 용이하게 하기 위해 부형제 및 기타 첨가제(auxiliaries)를 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 담체에 사용하여 공지의 방법으로 제형화될 수 있다. 적당한 제제(formulation)는 투여 경로에 따라 선택될 수 있다. 임의의 공지 기술, 담체, 부형제는 당업계에서, 예를 들어 상기 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences)에 기재된 바에 따라 적절하고 이해되는 방식으로 사용될 수 있다.

주사의 경우, 본 발명의 약제는 수용액으로 제제화될 수 있으며, 바람직하게 는 생리학적으로 서로 섞이는 완충용액(physiologically compatible buffers), 예를 들어 Hanks's 용액, Ringer's 용액, 또는 생리학적 식염수 완충용액이 포함된다. 구강점막 투여의 경우에, 투과되어야 할 장벽에 적당한 투과제를 제제에 사용할 수 있는데, 이는 당업계에서 널리 공지되어 있다.

경구 투여의 경우에, 화합물은 활성 화합물을 널리 공지되어 있는 약학적으로 허용가능한 담체를 결합함으로써 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 화합물이 치료환자의 경구섭취를 위해 정제(tablets), 환제(pills), 당의정(dragees), 캡슐(capsules), 액제(liquids), 젤(gels), 시럽(syrups), 슬러리(slurries), 현탁제(suspensions) 등으로 제형되는데 사용될 수 있다. 경구용 약학적 제형은 하나 이상의 고체 부형제를 본 발명의 약학적 조합과 혼합하고, 선택적으로 수득된 혼합물을 분쇄하고, 필요할 경우 적당한 첨가제를 첨가하고, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 핵으로 얻어질 수 있다. 적당한 부형제는 특히 필러(fillers), 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨을 포함하는 설탕(sugars); 셀룰로오스 제형, 예를 들어 옥수수 전분(maize starch), 밀 전분(wheat starch), 벼전분(rice starch), 감자 전분(potato starch), 젤라틴, 검 트래거캔스(gum tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 포함한다. 분해제를 포함할 수도 있는데, 이는 예를 들어 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천(agar), 또는 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 그의 염이 포함된다.

당의정 핵은 적당한 코팅물로 제공된다. 이러한 목적으로, 농축 설탕액이 사 용될 수 있는데, 선택적으로 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커(lacquer)액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매혼합액이 포함될 수 있다. 염료(dyestuffs) 또는 안료(pigment)가 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가될 수 있는데, 이는 활성 화합물 양의 상이한 조합을 확인하고 특징화하기 위한 것이다.

경구용으로 사용될 수 있는 약학적 제형에는 젤라틴으로 제조된 푸쉬핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴과 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐이 포함될 수 있다. 푸쉬핏 캡슐에는 활성성분을 필러, 예를 들어 락토스, 결합제, 예를 들어 전분, 및/또는 윤활제, 예를 들어 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 선택적으로 안정화제와 혼합되어 포함될 수 있다. 연질 캡슐에는 활성성분이 적당한 액체, 예를 들어 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁화될 수 있다. 또한 안정화제도 첨가될 수 있다. 경구용 모든 제제에는 그러한 투여에 적당한 용량이어야 한다.

구강투여(buccal administration)를 위해서, 조성물은 공지 방법에 따라서 정제 또는 마름모꼴 정제(lozenges)로 제제화될 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위해서, 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물은 적당한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체를 이용하여 가압 팩 또는 흡입기(nebulizer)로부터 에어졸 스프레이 프리젠테이션 형태로 편리하게 제공될 수 있다. 가압 에어졸의 경우에, 투여단위(dosage unit)는 계량된 양(metered amount)를 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 캡슐 및 카트리지(cartridges), 예를 들어 흡입기 또는 취입기(insufflator)의 용도의 젤라틴은 화합물의 분말혼합 또는 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 기제를 포함하여 제조될 수 있다.

화합물은 주사, 예를 들어 일시주사(bolus injection) 또는 연속주입(continuous infusion)에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제형(formulations)은 단일제형(unit dosage form), 예를 들어 앰풀이나 또는 보존제가 첨가된 복수제형 저장용기(multi-dose containers) 형태로 제제화될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 유상 또는 수상 유화액의 형태가 될 수 있으며, 또는 제형화제, 예를 들어 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 포함할 수도 있다.

비경구 투여용 약학적 제형은 수용성 형태로 활성성분의 수용액을 포함한다. 또한 활성성분의 현택액은 적절한 유상 주사 현탁액(oily injection suspensions)으로 제조될 수 있다. 적절한 친지질 용매 또는 부형물(vehicles)에는 지방산 예를 들어 참깨오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수용성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 높일 수 있는 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 화합물의 용해도를 높여 고농도 용액을 만들 수 있는 적절한 안정제 또는 약제를 포함할 수도 있다.

대안으로서, 활성성분은 사용전 적절한 담체, 예를 들어 멸균의 발열물질이 없는(pyrogen-free) 물이 있는 분말형태일 수도 있다.

화합물은 좌약제(suppositories) 또는 유보 관장제(retention enemas), 예를 들어 종래의 좌약 기제, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 포함하여 직장조성물로 제형화될 수 있다.

상기 기술된 제형에 덧붙여, 상기 화합물은 또한 저장부(depot) 제제로 제형화될 수도 있다. 장기간 작용하는 제형은 주입(implantation)(예를 들어 피하 또는 근육 내로), 또는 근육 내 주사로 투여될 수 있다. 따라서 예를 들어 화합물은 적절한 고분자성 또는 소수성 물질(예를 들어 허용가능한 오일 내의 현탁액으로서) 또는 이온교환수지 또는 용해성이 적은 유도체, 예를 들어 용해도가 낮은 염으로 제형화될 수도 있다.

본 발명의 소수성 화합물을 위한 약학적 담체는 벤질알코올, 비극성 계면활성제, 혼수성 유기 고분자(water-miscible organic polymer) 및 수성상을 포함하는 공용매 시스템이다. 보통의 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템이며, 이는 무수 에탄올에서의 부피로 환산하여 3% w/v 벤질알코올, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80^TM), 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. 당연히, 공용매 시스템의 구성은 그 용해도 및 독성을 해치지 않고 상당량 변화될 수 있다. 또한 공용매 성분도 바뀔 수가 있으며, 예를 들어 저독성 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80^TM 대신에 사용될 수 있으며, 폴리에틸렌 글리콜의 분할 크기도 변화될 수 있으며, 다른 생적합성 고분자가 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈를 대체할 수 있으며, 다른 당류 또는 다당류는 덱스토스 대신에 사 용할 수 있다.

대안으로서 소수성 약학적 화합물을 위해 다른 전달시스템이 사용될 수 있다. 리포좀 및 유화액은 소수성 약물에 대한 널리 알려진 전달 매체 또는 담체이다. 특정한 유기용매 예를 들어 디메틸술폭사이드 역시 그 독성에도 불구하고 사용될 수 있다. 또한 화합물은 서방성 시스템, 예를 들어 치료제를 포함하는 고체 소수성 고분자의 반투과성 매트릭스를 통해서 전달될 수 있다. 다양한 서방성 물질이 당업계에 알려져 있으며, 서방성 캡슐은 그 화학적 물성에 따라서 수주 동안 내지 100일 이상까지 화합물을 방출할 수도 있다. 치료제의 화학적 물성 또는 생물학적 안정성에 따라서 단백질 안정화에 대한 추가방법이 사용될 수도 있다.

본 발명의 약학적 조합에 사용된 많은 화합물은 약학적으로 혼화성인(compatible) 카운터이온과의 염의 형태로 제공될 수 있다. 약학적으로 혼화성인 염은 많은 산, 예를 들어 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등에 의해 형성될 수 있지만 이들로만 제한되는 것은 아니다. 염은 수용성 또는 다른 양성자성 용매에서가 그에 상응하는 자유 산 또는 염기 형태보다 더욱 잘 용해된다.

본 발명 용도에 적당한 약학 조성물은 활성 성분이 그 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 함유되어 있는 조성물을 포함한다. 더욱 특히, 치료학적으로 효과적인 양이란 질병의 증세를 방지, 완화 또는 개선하거나 또는 치료 대상의 생존을 연장하기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료학적으로 효과적인 양의 결정은 본 발명의 개시내용에 비추어 당업자의 능력에 속한다.

본 발명의 약학 조성물에 대한 정확한 제형, 투여경로, 용량은 환자의 조건에 따라서 개별의사에 의해서 개별적으로 선택될 수 있다(See e. g.,Fingl 등 공동연구자. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1). 보통의 경우에, 환자에게 투여되는 조성물의 투여량은 환자 체중(kg)당 약 0.5~1,000 mg이다. 투약(dosage)은 환자의 필요에 따라서 하루 또는 그 이상의 일수에 한번 또는 두번 이상이 될 수 있다. 본 발명에 개시된 대부분의 화합물에 대해서는 적어도 특정 조건의 치료에 대한 인간 투약량은 공지되어 있다. 따라서 대부분의 경우에 본 발명은 이와 동일한 투약량을 사용할 것이거나 또는 공지된 양의 약 0.1~500%, 더욱 바람직하게는 약 25~250%의 투약량을 사용할 것이다. 새로 발견된 약학적 화합물과 같이 인간 투약량이 공지되어 있지 않은 경우에는 동물의 독성연구 또는 효능(efficacy) 시험에 의해 정량한 바와 같이 적당한 투약량을 ED₅₀ 또는 ID₅₀ 수치 또는 시험관내 또는 생체내 시험에서 얻을 수 있는 적당한 다른 수치로부터 추측할 수 있다.

정확한 투여량은 약물에 따라 결정되지만, 대부분 투약량에 대한 일부 일반화가 가능하다. 성인의 경우 하루 투여량은, 본 발명의 약학 조성물의 각 성분 또는 자유 염기로서 계산된 바에 의해 약학적으로 허용가능한 염이, 예를 들어 경구투여의 경우 0.1-6000 mg, 바람직하게는 1-5000 mg, 예를 들어 25-5000 mg이고, 정맥 내, 피하 내, 근육 내 주사의 경우에는 0.01-100 mg, 바람직하게는 0.1-60 mg, 예를 들어 1-40 mg이며, 조성물이 하루 1-4회 투여된다. 또 다르게는 본 발명의 조 성물은 연속적인 정맥 주사에 의해서 투여될 수도 있는데, 바람직하게는 하루에 각 성분이 400 mg이하의 투여량이다. 따라서 각 성분의 경구 투여에 의한 총 하루 투여량은 일반적으로 1-2500 mg이고, 비경구 투여량은 보통 0.1-400 mg이다. 적합한 화합물은 연속적인 치료기간 동안, 예를 들어 일주일 이상 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 수 있다.

특정 양태에서, 리튬 카보네이트 투여량은 경구 투여시 혈중내 리튬이 약 0.5 내지 약 1.5 meq/l을 초래할 것이다. 바람직한 양태에서, 리튬 카보네이트의 투여량은 경구투여시 약 900 mg/일이 될 것이다.

특정 양태에서, 발프로에이트의 투여량은 경구 투여시 약 250 내지 약 5000 mg/일의 범위이다. 바람직한 양태에서, 발프로에이트의 투여량은 경구투여시 약 1500 mg/일이 될 것이다.

또 다른 양태에서, 조니사미드의 투여량은 경구 투여시 약 25 내지 600 mg/일의 범위이다. 특정 양태에서, 투여량은 25 mg/일이다. 다른 양태에서, 투여량은 50 mg/일이다. 또 다른 양태에서, 투여량은 100 mg/일이다.

특정 양태에서, 미트라제핀의 투여량은 경구 투여시 약 5 내지 약500 mg/일의 범위이다. 바람직한 양태에서, 투여량은 8 mg/일이다. 다른 양태에서, 투여량은 16 mg/일이다. 또 다른 양태에서, 투여량은 32 mg/일이다. 일부 양태에서, 투여량은 15 mg/일이다. 다른 양태에서, 투여량은 30 mg/일이다. 또 다른 양태에서, 투여량은 45 mg/일이다.

또 다른 양태에서, 벤라팍신 또는 벤라팍신 XR의 투여량은 경구 투여시 약 20 내지 약 600 mg/일의 범위이다. 일부 양태에서, 투여량은 25 mg/일이다. 다른 양태에서, 투여량은 37.5 mg/일이다. 또 다른 양태에서, 투여량은 50 mg/일이다. 일부 양태에서, 투여량은 75 mg/일이다. 다른 양태에서, 투여량은 100 mg/일이다. 또 다른 양태에서, 투여량은 150 mg/일이다.

투여량 및 간격은 조절효과 또는 최소 유효농도(MEC)를 유지하기 위해 충분한 활성성분의 혈장농도를 제공하도록 개별적으로 조절될 수 있다. MEC는 각 화합물별로 달라질 수 있지만 시험관내 데이터로부터 예측될 수 있다. MEC를 얻기 위해 필요한 투여량은 개체의 특성 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 그러나 HPLC 분석 또는 생물학적 정량(bioassay)를 사용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.

투여 간격은 MEC 수치로부터 결정될 수 있다. 조성물은 시간의 10-90%, 더욱 바람직하게는 30-90%, 가장 바람직하게는 50-90% 동안 MEC 이상으로 혈장 내 농도를 유지할 수 있는 투여량으로 투여되어야만 한다.

국소투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수도 있다.

투여되는 조성물의 양은 물론 치료대상, 이의 체중, 질병의 정도, 투여방식 및 처방의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.

조성물은 원한다면 활성성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치 형태로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일(foil), 예를 들어 발포제 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여지시에 의해 수행될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또 한 약물의 제조, 사용, 판매를 규율하는 정부 당국이 정하는 방식 내에서 저장용기와 연관된 주의사항을 포함할 수 있는데, 이러한 주의사항은 인간 또는 동물 투여에 관해 약물투여형태에 대한 당국의 승인을 반영한다. 그러한 사항은 예를 들어 미국 식품의약청의 약물처방에 의한 승인된 라벨일 수도 있으며, 승인된 제품 첨가품일 수도 있다. 혼화성의 약학적 담체에 제제화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 또한 제조되어 적절한 저장용기에 보관될 수 있고, 지시된 질병의 치료를 위한 라벨이 붙여 있을 수도 있다.

본 발명의 정신을 벗어나지 않고 다양한 변형이 가능하다는 점은 당업자에게 자명하다. 따라서 본 발명의 형태는 예시를 위해 제공된 것으로서 본 발명의 범위를 제한하려는 목적이 아니라는 점이 이해되어야 한다.

상기에 인용된 모든 서류와 다른 정보는 문헌(Gadde 등 공동연구자, Obesity Res. 9:544-551(2001)과 Gadde 등 공동연구자, JAMA 289:1820-1825(2003))과 같이 여기에 참고로 그의 전체 내용이 포함된다.

본 발명의 일부 양태

본 발명 양태의 일부는 다음과 같다:

제1양태로서, 본 발명은 제1화합물 및 제2화합물을 함유하는 체중감량에 효과가 있는 조성물에 관한 것으로서, 여기서 상기 제1화합물은 항정신병 약물이고, 상기 제2화합물은 항우울제이다.

제2양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것인데, 상기 항정신병 약물은 리튬 카보네이트, 리튬 시트레이트, 발프로에이트, 그의 혼합물 그리고 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 구성된 군으로부터 선택된다.

제3양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 바르비투레이트, 벤조디아제핀, GABA 유사체, 히단토인, 항경련제, 페닐트리아진, 숙신이미드, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 구성된 군으로부터 선택된다.

제4양태로서, 본 발명은 제3양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 바르비투레이트는 펜토바르비탈 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로부터 선택된다.

제5양태로서, 본 발명은 제3양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 벤조디아제핀은 클로나제팜, 알프라조람, 클로디아제폭시드, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 플루라제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 구성된 군으로부터 선택된다.

제6양태로서, 본 발명은 제3양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 GABA 유사체는 티아가빈, 가바펜틴, 프레가바린, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 구성된 군으로부터 선택된다.

제7양태로서, 본 발명은 제3양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 히다토인은 포스페니토인, 페니토인, 5,5-디페닐히다토인, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물그리고 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

제8양태로서, 본 발명은 제3양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 각 항우울제가 카르바마제핀, 발프로에이트, 발프로산, 디발프로엑스, 펠바메이트, 레베티라세 탐, 카르바마제핀, 토피라메이트, 옥카르바제핀, 조니사미드, 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 그리고 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

제9양태로서, 본 발명은 제3양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 페닐트리아진이 라모트리긴이다.

제10양태로서, 본 발명은 제3양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 숙신이미드는 메트숙시미드, 에토숙시미드, 및 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

제11양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제1화합물은 항정신병 약물이고 상기 제2화합물은 조니사미드이다.

제12양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제1화합물은 리튬 카보네이트 또는 리튬 시트레이트이며, 제2화합물은 조니사미드이다.

제13양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제1화합물이 발프로에이트이며 상기 제2화합물이 조니사미드이다.

제14양태로서, 본 발명은 제12 또는 제13양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 조니사미드는 서방성 제제이다.

제15양태로서, 본 발명은 대상 개체를 확인하고 항정신병 약물와 항경련제로 상기 개체를 치료하는 것을 포함하는 체중감량 방법에 관한 것이다.

제16양태로서, 본 발명은 제15양태의 방법에 관한 것으로, 상기 개체는 신체질량지수가 25를 초과한다.

제17양태로서, 본 발명은 제15양태의 방법에 관한 것으로, 상기 항정신병 약물은 리튬 카보네이트, 리튬 시트레이트, 발프로에이트, 상기 약물의 서방성 제제 그리고 상기 약물의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

제18양태로서, 본 발명은 제15양태의 방법에 관한 것으로, 상기 항경련제는 바르비투레이트, 벤조디아제핀, GABA 유사체, 히단토인, 페닐트리아진, 및 숙신이미드, 그리고 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 구성된 군으로부터 선택된다.

제19양태로서, 본 발명은 제15양태의 방법에 관한 것으로, 상기 항경련제는 펜토바르비탈, 클로나제팜, 클로라제페이트, 벤조디아제핀, 디아제팜, 티아가빈, 가바펜틴, 프레가바린, 포스페니토인, 페니토인, 5,5-디페닐히단토인, 카르바마제핀, 발프로에이트, 발프로산, 디발프로엑스, 펠바메이트, 레베티라세탐, 카르바마제핀, 토피라메이트, 옥카르바제핀, 조니사미드, 라모트리긴, 메토숙시미드, 에톡숙시미드, 상기 약물의 서방성 제제 그리고 상기 약물의 조합으로 구성된 군에서 선택된다.

제20양태로서, 본 발명은 제15양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물과 제2화합물이 거의 동시에 투여된다.

제21양태로서, 본 발명은 제15양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물이 제2화합물 이전에 투여된다.

제22양태로서, 본 발명은 제15양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물이 제2화합물 이후에 투여된다.

제23양태로서, 본 발명은 대상 개체를 확인하고, 상기 개체에 제1화합물과 제2화합물을 투여하는 것을 포함하는 개체의 포만증진 방법에 관한 것으로서, 상기 제1화합물은 항정신병 약물이고 제2화합물은 항경련제이다.

제24양태로서, 본 발명은 제23양태의 방법에 관한 것으로 상기 제1화합물과 제2화합물이 거의 동시에 투여된다.

제25양태로서, 본 발명은 제23양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물이 제2화합물 이전에 투여된다.

제26양태로서, 본 발명은 제23양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물이 제2화합물 이후에 투여된다.

제27양태로서, 본 발명은 대상 개체를 확인하고, 상기 개체에 제1화합물과 제2화합물을 투여하는 것을 포함하는 개체의 에너지 소모 증가 방법에 관한 것으로서, 상기 제1화합물은 항정신병 약물이고 제2화합물은 항경련제이다.

제28양태로서, 본 발명은 제27양태의 방법에 관한 것으로 상기 제1화합물과 제2화합물이 거의 동시에 투여된다.

제29양태로서, 본 발명은 제27양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물이 제2화합물 이전에 투여된다.

제30양태로서, 본 발명은 제27양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물이 제2화합물 이후에 투여된다.

제31양태로서, 본 발명은 대상 개체를 확인하고, 상기 개체에 제1화합물과 제2화합물을 투여하는 것을 포함하는 개체의 식욕 억제 방법으로서, 상기 제1화합물은 항정신병 약물이고 제2화합물은 항경련제이다.

제32양태로서, 본 발명은 제31양태의 방법에 관한 것으로 상기 제1화합물과 제2화합물이 거의 동시에 투여된다.

제33양태로서, 본 발명은 제31양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물이 제2화합물 이전에 투여된다.

제34양태로서, 본 발명은 제31양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물이 제2화합물 이후에 투여된다.

제35양태로서, 본 발명은 대상 개체를 확인하고, 상기 개체에 리튬 카보네이트와 조니사미드의 조합을 투여하는 것을 포함하는 체중감량 방법에 관한 것이다.

제36양태로서, 본 발명은 대상 개체를 확인하고, 상기 개체에 발프로에이트와 조니사미드의 조합을 투여하는 것을 포함하는 체중감량 방법에 관한 것이다.

제37양태로서, 본 발명은 제35양태 또는 제36양태의 방법에 관한 것으로서, 각 개체는 BMI가 30 초과이다.

제38양태로서, 본 발명은 제35양태 또는 제36양태의 방법에 관한 것으로서, 각 개체는 BMI가 25 초과이다.

제39양태로서, 본 발명은 제35양태 또는 제36양태의 방법에 관한 것으로서, 리튬 카보네이트 또는 발프로에이트가 서방성 제제이다.

제40양태로서, 본 발명은 제35양태 또는 제36양태의 방법에 관한 것으로서, 리튬 카보네이트 또는 발프로에이트 그리고 조니사미드 모두의 혈장 농도가 유사한 농도 구배를 보여준다.

제41양태로서, 본 발명은 제39양태의 방법에 관한 것으로서, 리튬 카보네이트 혹은 발프로에이트 그리고 조니사미드가 거의 동시에 투여된다.

제42양태로서, 본 발명은 제39양태의 방법에 관한 것으로서, 리튬 카보네이트 혹은 발프로에이트가 조니사미드 이전에 투여된다.

제43양태로서, 본 발명은 제39양태의 방법에 관한 것으로서, 리튬 카보네이트 혹은 발프로에이트가 조니사미드 이후에 투여된다.

실시예

하기 실시예는 비제한적인 것으로서 본 발명의 다양한 측면의 대표적인 것에 지나지 않는다.

실시예 1: 조니사미드 단독 사용:

항우울제를 복용하고 있거나 복용하려고 하는, 혹은 항우울제의 사용의 결과 체중이 증가되거나 증가되기 쉬운 개체를 확인하였다. 항우울 치료와 덧붙여 각 개체에게 하루 기준으로 1회 25 mg 정제의 조니사미드를 복용하도록 했다.

개체를 수개월 동안 모니터하였다. 투여량을 조절하여 각 개체의 체중이 매 6개월에 초기 체중의 10%의 비율로 감량이 되도록 하는 것을 추천하였다. 그러나 각 개체의 체중감량율은 개체의 특정한 필요에 기초하여 치료의사에 의해 조정될 수 있다.

조니사미드의 투여량은 하루에 약 25 mg 내지 약 800 mg이 될수 있으며, 통상 하루에 한번 또는 (예컨대 동등하게)나누어 여러번 복용된다. 바람직하게는 투여량은 하루에 약 100 mg 내지 약 600 mg이며, 더욱 바람직하게는 하루에 약 200 mg 내지 약 400 mg이다. 그러나, 이 범위를 벗어나는 투여량을 사용할 수도 있 다. 조니사미드 정제는 통상 25 mg, 50 mg, 및 100 mg 투여량으로 제조되어 시판되고 있다. 각 정제 또는 그의 조합이 원하는 투여량을 달성하도록 사용될 수 있다.

실시예 2: 토피라메이트 단독 사용:

항우울제를 복용하거나 복용하려고 하는, 혹은 항우울제의 사용의 결과 체중이 증가되거나 증가되기 쉬운 개체를 확인하였다. 항우울 치료와 덧붙여 각 개체에게 하루 기준으로 1회 25 mg 정제의 토피라메이트를 복용하도록 했다.

토피라메이트의 투여량은 약 25 mg 내지 약 1600 mg이며, 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 600 mg이고, 더욱 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 400 mg이다. 그러나, 이 범위를 벗어나는 투여량을 사용할 수도 있다.

실시예 3: 조니사미드 및 미트라제핀의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 하루기준으로 1회 미트라제핀 정제에 덧붙여 하루기준으로 1회 조니사미드 정제를 복용하도록 하였다.

초기에 약물은 다음과 같이 투여되었다:

8 mg 미트라제핀과 64 mg 조니사미드; 또는 16 mg 미트라제핀과 128 mg 조니사미드; 또는 32 mg 미트라제핀과 252 mg 조니사미드. 통상 미트라제핀/조니사미 드의 비율은 1:8이다.

초기 투여량이 효과적이지 않으면, 증가시킬 수 있다.

실시예 4: 조니사미드 및 파록세틴의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 하루기준으로 1회 파록세틴 정제에 덧붙여 하루기준으로 1회 조니사미드 정제를 복용하도록 하였다.

초기에 약물은 다음과 같이 투여되었다:

10 mg 파록세틴과 60 mg 조니사미드; 또는 20 mg 파록세틴과 120 mg 조니사미드; 또는 30 mg 파록세틴과 180 mg 조니사미드; 혹은 40 mg 파록세틴과 240 mg의 조니사미드. 통상 파록세틴/조니사미드의 비율은 1:6이다.

초기 투여량이 효과적이지 않으면, 증가시킬 수 있다.

실시예 5: 조니사미드 및 리튬 카보네이트의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 하루기준으로 1회 리튬 카보네이트 300 mg 정제에 덧붙여 하루기준으로 1회 조니사미드 25 mg 정제를 복용하도록 하였다.

초기 투여량은 효과적이지 않으면, 조니사미드 투여량은 약 25 mg/일로 증가될 수 있다. 초기 투여량이 상기 속도보다 더욱 빠른 체중감량을 초래한다면, 조니사미드 또는 리튬 카보네이트의 각 투여량은 감소시킬 수 있다.

일부 경우, 일일(하루 당) 조니사미드 한번 투여량과, 하루에 걸쳐 리튬 카보네이트 둘 또는 세 번 이상의 투여량으로 조합하여 투여하는 것이 유리하다. 리튬 카보네이트는 또한 투여량이 하루에 한번 투여되는 서방성 제제일 수 있지만, 리튬 카보네이트는 하루에 걸쳐, 혹은 12시간의 기간에 걸쳐 혈류에 서서히 들어간다.

상기 절차는 리튬 카보네이트 대신에 리튬 시트레이트, 혹은 리튬의 약학적으로 허용가능한 다른 염을 사용하여 진행될 수 있다.

실시예 6: 조니사미드 및 리튬 카보네이트의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 하루기준으로 1회 조니사미드 25 mg 정제를 복용하도록 하였다. 덧붙여, 각 개체는 하루기준으로 1회 리튬 카보네이트 300 mg 정제를 복용하도록 하였다.

개체를 수개월 동안 모니터하였다. 투여량을 조절하여 각 개체의 체중이 매 6개월에 초기 체중의 10%의 비율로 감량이 되도록 하는 것을 추천하였다. 그러나 각 개체의 체중감량율은 개체의 특정한 필요에 기초하여 치료의사에 의해 조정될 수 있다. 혈청 크레아틴을 주기적으로 체크할 것이 추천된다.

초기 투여량은 효과적이지 않으면, 리튬 카보네이트 투여량은 0.5 내지 1.5 meq/l의 혈중 농도를 달성할도록 증가될 수 있다. 초기 투여량이 상기 속도보다 더욱 빠른 체중감량을 초래한다면, 조니사미드 또는 리튬 카보네이트의 각 투여량은 감소시킬 수 있다.

실시예 7: 조니사미드 및 발프로에이트의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 하루기준으로 1회 발프로에이트 500 mg 정제에 덧붙여 하루기준으로 1회 조니사미드 50 mg 정제를 복용하도록 하였다.

초기 투여량은 효과적이지 않으면, 조니사미드 투여량은 하루에 총 600 mg을 초과하지 않는 범위내에서 약 30 mg/일로 증가시킬 수 있다. 초기 투여량이 상기 속도보다 더욱 빠른 체중감량을 초래한다면, 조니사미드 또는 발프로에이트의 각 투여량은 감소시킬 수 있다.

일부 경우, 일일 조니사미드 한번 투여량과 하루에 걸쳐 발프로에이트 둘 또는 세번 이상의 투여량으로 조합하여 투여하는 것이 유리하다. 발프로에이트는 또한 투여량이 하루에 한번 투여되는 서방성 제제일수 있지만, 발프로에이트는 하루에 걸쳐, 혹은 12시간의 기간에 걸쳐 혈류에 서서히 들어간다.

실시예 8: 조니사미드 및 발프로에이트의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 하루기준으로 1회 조니사미드 25 mg 정제를 복용하도록 하였다. 덧붙여 각 개체는 하루기준으로 1회 발프로에이트 250 mg 정제를 복용하도록 하였다.

초기 투여량은 효과적이지 않으면, 발프로에이트 투여량은 하루에 20 mg 간격으로 3000 mg까지 증가시킬 수 있다. 초기 투여량이 상기 속도보다 더욱 빠른 체중감량을 초래한다면, 조니사미드 또는 발프로에이트의 각 투여량은 감소시킬 수 있다.

실시예 9: 조니사미드 및 올란자핀의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 하루기준으로 1회 올란 자핀 정제에 덧붙여 하루기준으로 1회 조니사미드 정제를 복용하도록 하였다.

초기에 약물은 다음과 같이 투여되었다:

5 mg 올란자핀과 60 mg 조니사미드; 또는 10 mg 올란자핀과 120 mg 조니사미드. 통상 올란자핀/조니사미드의 비율은 1:12이다.

초기 투여량은 효과적이지 않으면, 증가될 수 있다.

실시예 10: 조니사미드 및 리스페리돈의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 하루기준으로 1회 리소페리돈 정제에 덧붙여 하루기준으로 1회 조니사미드 정제를 복용하도록 하였다.

초기에 약물은 다음과 같이 투여되었다:

0.5 mg 리소페리돈과 30 mg 조니사미드; 또는 1 mg 리소페리돈과 60 mg 조니사미드; 혹은 2 mg 리소페리돈과 120 mg 조니사미드. 통상 리소페리돈/조니사미드의 비율은 1:60이다.

초기 투여량은 효과적이지 않으면, 증가될 수 있다.

실시예 11: 조니사미드 및/또는 부프로피온은 미르타자핀 혹은 세팁틸린 치료와 관련된 체중증가를 예방한다.

배경

미르타자핀은 수면 무호흡증 치료제로서 상당한 가망성을 보여주지만 일부 환자에게 체중증가를 유발한다. 이러한 체중증가는 수면 무호흡증 치료 또는 항우울제제로서 미르타자핀의 사용을 제약하고 있다. 미르타자핀 치료와 동시에 조니사미드, 또는 부프로피온, 혹은 조니사미드 + 부프로피온의 첨가는 미르타자핀-유도 체중증가의 설치류 모델에서 미르타자핀과 관련된 체중증가를 감소시켰다.

멜라노코르틴 시스템은 에너지 균형을 조절한다. 미르타제핀과 세팁틸린은 멜라노코르틴 회로의 활성을 변화시킨다. 조니사미드 혹은 부프로피온, 혹은 조니사미드 + 부프로피온은 신경 활성에서 이러한 변환를 역전시킨다.

멜라노코르틴 시스템은 시상하부의 활꼴핵(arcuate nucleus)내 프로오피오멜라노코르틴(POMC) 뉴런, 인지체 멜라노코르틴 수용체(MC4 R) 그리고 아구티(agouti)-관련 펩티드 뉴런으로 구성된다. 인간과 동물에서, 멜라노코르틴 시스템이 에너지 균형을 조절하며 가장 공통적인 비만의 유전인자는 MC4 R의 선천적인 부족이라는 것이 잘 알려져 있다.

최근 에너지 균형에 영향을 주는 다수 화합물이 멜라노코르틴 회로의 활성을 변형시킨다는 것이 나타나 있다. 특히, 부프로피온과 조니사미드가 POMC 뉴런의 전기생리학 활성을 증가시키는 것이 나타나 있다. 이러한 연구결과로서, POMC 뉴 런의 활성을 조절할수 있는 수용체 일부가 확인되고 있으며, 특히 5-HT 2C와 5-HT 1B 수용체가 도파민 D2 R이 하는 것과 같이 POMC 뉴런의 활성을 증가시킨다는 것이 나타나 있다. POMC 뉴런의 활성을 제어함에 있어서 5-HT 2CR의 뚜렷한 역활은 이러한 수용체에 길항물질인 미르타자핀과 같은 화합물이 에너지 균형을 변형시켜 체중증가에 우호적인 동화상태(anabolic state)를 유도한다는 것을 시사하고 있다.

생체내 약리학

우리는 체중증가에 대한 미르타제핀의 효과를 임상전에 시험할수 있는 모델을 개발하였다. "쥐-중량증가 검정시험"에서 미르타제핀 혹은 세팁틸린에 의해 야기된 체중증가를 가장 잘 입증하는 투여량을 결정하기 위해 투여량-범위 연구를 수행하였다. 미르타제핀 혹은 세팁틸린 치료와 동시에 체중 증가를 감소시키도록 조니사미드, 또는 부프로피온, 혹은 조니사미드 + 부프로피온을 시험하였다. 초기에, 30 mg/kg 조니사미드(bid) 투여량을 사용하였지만, 실험에서 투여량은 20 mg/kg 내지 90 mg/kg (bid)이다. 부프로피온은 초기에 190 mg/kg/일의 투여량으로 사용하였으며, 실험에서 투여량은 50-190 mg/kg/일의 범위이다. 미르타자핀 또는 세팁틸린은 미니펌프내의 용액으로 사용하였다. 용액의 농도는 0.1 μM 내지 10 mM의 범위이다. 일부 실험에서, 농도는 약 1 mg/kg/일의 투여량을 제공하도록 계산되었다. 특정 실험에서, 농도는 10 μM이다.

4X3 디자인에서, 쥐에게 미르타제핀 혹은 세팁틸린을 분비하는 삽입물 혹은 부형물(vehicles)을 수용하도록 하였다. 일부 쥐에게 또한 염수로 동시에 치료하고, 일부 쥐에게 조니사미드로 동시에 치료하며, 일부 쥐에게 부프로피온으로 동시 에 치료하며, 다른 쥐에게 조니사미드 + 부프로피온으로 동시에 치료하였다.

이러한 계획연구 방식으로, 10 마리의 쥐에게 미르타자핀 혹은 세팁틸린과 체중감량 약물의 모든 가능한 조합을 취했다.

쥐의 수와 군
체중감량제	부형물	세팁틸린(tbd)	미르타자핀(tbd)
부형물	10	10	10
조니사미드(tbd)	10	10	10
부프로피온(tbd)	10	10	10
조니사미드(tbd)+ 부프로피온(tbd)	10	10	10

전기생리학

미르타제핀과 세팁틸린에 대한 POMC 뉴런의 전기생리학적 반응을 측정하였다. 이후 조니사미드 혹은 부프로피온, 혹은 조니사미드+부프로피온에 의한 동시-치료가 미르타자핀 혹은 세팁틸린으로 인한 POMC 활성에서 예상된 감소를 방지하는지 측정하였다.

예비 데이타는 조니사미드와 부프로피온의 부차적 한계(sub-threshold) 투여량이 상승작용하여 쥐에서 급성 먹이섭취를 억제하는 것을 보여주는데, 이것은 16 시간 절식후 쥐에서 음식 섭취를 억제하는데 조니사미드와 부프로피온간의 강력한 상승작용(synergy)이 있다는 추가적인 증거이다.

다른 예비임상 실험에서, 조니사미드와 부프로피온이 각각 음식물 섭취를 억제하는 것을 보여주었다. 이러한 효과는 4시간이후에 약화되었지만, 각 화합물 단독이 비효과적일 경우 조합이 효과적이였다. 조니사미드와 부프로피온의 체중감량효과는 또한 사람에게도 잘 입증되고 있다(Gadde 및 공동연구자, 2003년; Gadde 등 공동연구자 2001년).

또한 부프로피온과 조합된 조니사미드는 POMC-EGFP 생쥐로부터 뇌편의 POMC 뉴런의 전기생리학적 활성을 강하게 증가시킨다는 것이 나타나 있다. POMC 뉴런에서 자발적인 작용 전위속도에서 큰 증가는 POMC 뉴런로부터 α-MSH의 상당한 분비를 자극하고, 그 결과 MC4 R 활성이 음식물 섭취를 억제하고, 체중증가를 감소시키는 것으로 기대된다.

절차

생체내 약리학

실험시작시 약 300 그램의 암컷 실험쥐(Sprague-Dawley rats)들을 사용하였다. 이소푸루란 마취하에, 어깨뼈간의 피하에 알제트 삼투 미니펌프(2ml2)을 이식하였다. 회복후 쥐를 사육장으로 보냈다. 미니펌프는 14일동안 시간당 5㎕을 운송한다. 미르타자핀(DMSO/염수중에 용해된 0.1 내지 20 mg/kg/일)의 투여량을 사용하였다. 동물은 개별 수용하고, 표준 실험 음식물로 공급하였다. 소모된 음식물과 동물 무게를 매 3일마다 기록하여 동물의 분열을 최소화하였다.

우리는 이미 쥐에서 부프로피온, 조니사미드, 그리고 조니사미드 + 부프로피온이 복막내 주사후에 음식물 섭취에 현저한 효과를 가지고 있다는 것을 보여주었다. 우리는 하기 군을 사용하여 14일간에 걸쳐 체중 증가에 대한 부프로피온, 조니사미드, 그리고 조니사미드 + 부프로피온의 효과를 시험하도록 만성 주입방법을 개발할 것이다: 6 마리 쥐의 7 군(미르타자핀(0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20 mg/kg)의 6 투여량 + 염수)

예비 연구에서 쥐 모델에서 체중 감량을 야기하는 부프로피온, 조니사미드, 그리고 조니사미드 + 부프로피온의 투여량을 측정하였으며, 이후에 공동-치료(미르타자핀 + 조니사미드 + 부프로피온)을 수행하였다.

전기생리학

POMC-EGFP 생쥐의 뇌편으로부터 프로오피오멜라코르틴(POMC) 뉴런의 전기생리학적 활성을 측정하였다. 이들 생쥐에서 POMC 뉴런은 이들에서, 그리고 단지 이들 세포에서 녹색 형광 단백질(EGFP)의 표시로 확인하였다. 이들 뉴런의 활성 전위의 빈도는 표준 전기생리학적 기술로 기록하였다. 세포 교란을 최소화하면서, 특히 패치 배열에 부착된 유리 셀을 사용하여 활성 전위 빈도를 측정하였다.

조니사미드, 부프로피온 혹은 조니사미드 + 부프로피온은 POMC 뉴런의 활성을 증가시킨다는 것을 보여주었다. 기초 활성을 기록하고 이후 미르타자핀 또는 세팁틸린을 조직 욕에 첨가하여, POMC 뉴런의 활성에 대해 항우울제의 효과를 측정하였다. 미르타자핀 또는 세팁틸린이 POMC 뉴런의 활성을 저해할 경우, 부프로피온, 또는 조니사미드, 혹은 조니사미드 + 부프로피온에 의해 뇌편을 처리함으로써 뉴런 활성의 증가를 시험하였다.

실시예 12 조니사미드 + 부프로피온은 올란자핀 치료와 관련된 체중증가를 예방한다.

배경

본 실험에서, 올란자핀 사용과 관련된 체중증가에 대한 약물 조합에 의한 공동-치료 효과를 시험하였다. 특히, 올란자핀 치료와 동시에 조니사미드, 또는 부프로피온, 혹은 조니사미드 + 부프로피온의 첨가는 올란자핀 유도 체중증가의 설치 류 모델에서 올란자핀과 관련된 체중증가를 감소시켰다.

멜라노코르틴 시스템은 시상하부의 활꼴핵내 프로오피오멜라노코르틴(POMC) 뉴런, 인지체 멜라노코르틴 수용체(MC4 R) 그리고 아구티-관련 펩티드 뉴런로 구성된다. 인간과 동물에서, 멜라노코르틴 시스템이 에너지 균형을 조절하며 가장 공통적인 비만의 유전인자는 MC4 R의 선천적인 부족이라는 것이 잘 알려져 있다. 최근 에너지 균형에 영향을 주는 다수 화합물이 멜라노코르틴 회로의 활성을 변형시킨다는 것이 나타나 있다. 특히, 부프로피온과 조니사미드가 POMC 뉴런의 전기생리학 활성을 증가시키는 것이 나타나 있다. 카나비노이드 길항제가 동일한 회로를 활성화한다는 것이 또한 나타나 있다. 우리는 POMC 뉴런의 활성을 조절할수 있는 수용체 일부를 확인하였으며, 특히 5-HT 2C와 5-HT 1B 수용체가 도파민 D2 R이 하는 것과 같이 POMC 뉴런의 활성을 중가시킨다는 것이 나타나 있다. POMC 뉴런의 활성을 제어함에 있어서 D2 R과 5-HT 2CR의 뚜렷한 역활은 이러한 수용체에 길항물질인 올란자핀과 같은 화합물이 에너지 균형을 변형시켜 체중증가에 우호적인 동화상태를 유도한다는 것을 보여준다.

연구고안

생체내 약리학

쥐에게 올란자핀을 분비하는 삽입물(혹은 대조군의 부형물)을 수용하도록 하였다. 일부 쥐에게 조니사미드로 동시에 치료하고, 다른 쥐에게 조니사미드 + 부프로피온으로 동시에 치료하였다. 초기에, 30 mg/kg 조니사미드(bid) 투여량을 사용하였지만, 실험에서 투여량은 20 mg/kg 내지 90 mg/kg (bid)이다. 부프로피온은 초기에 190 mg/kg/일의 투여량으로 사용하였으며, 실험에서 투여량은 50-190 mg/kg/일의 범위이다. 올란자핀은 미니펌프내의 용액으로 사용하였다. 용액의 농도는 0.1 μM 내지 10 mM의 범위이다. 일부 실험에서, 농도는 약 1.75 mg/kg/일의 투여량을 제공하도록 계산되었다. 특정 실험에서, 농도는 10 μM이다.

	쥐의 수와 군
체중감량제	부형물	올란자핀(1.75mg/일)
부형물	10	10
조니사미드(tbd)	10	10
조니사미드(tbd)+ 부프로피온(tbd)	10	10

POMC-EGFP 생쥐로부터 뇌편의 POMC 뉴런의 전기생리학적 활성에 대한 부프로피온과 조합된 조니사미드의 효과에 대한 예비 데이타는 POMC 뉴런에서 자발적인 활성 전위의 속도를 증가시킨다는 것을 보여준다. 이러한 큰 증가는 POMC 뉴런로부터 α-MSH의 상당한 분비를 자극하여, 그 결과 MC4 R을 활성화시켜 음식물 섭취를 억제하고, 체중증가를 감소시킨다.

절차

생체내 약리학

실험시작시 약 300 그램의 암컷 실험쥐(Sprague-Dawley rats)들을 사용하였다. 이소푸루란 마취하에, 어깨뼈간의 피하에 알제트 삼투 미니펌프(2ml2)을 이식하였다. 회복후 쥐를 사육장으로 보냈다. 미니펌프는 14일동안 시간당 5㎕을 운송한다. 올란자핀을 dH₂O + 10% 희석 락트산에 용해시켰다. 약 3.5 pH는 올란자핀을 완전히 용해시켜 금색 용액을 생성하도록 한다. 상기 pH 값은 약물 군과 부형물 군 각각의 동물에 어떠한 효과도 없었다. 동물은 개별 수용하고, 표준 실험 음식물로 공급하였다. 소모된 음식물과 동물 무게를 매 3일마다 기록하여 동물의 분열을 최소화하였다.

우리는 이미 쥐에서 조니사미드, 그리고 조니사미드 + 부프로피온은 복막내 주사후에 24일간에 걸쳐 음식물 섭취에 현저한 효과를 가지고 있다는 것을 보여주었다. 유사한 미니펌프에 기초한 방법을 개발하여 하기 군을 사용하여 14일간에 걸쳐 체중 증가에 대한 조니사미드, 그리고 조니사미드 + 부프로피온의 효과를 시험하였다:

6 마리 쥐의 7 군(조니사미드 6 투여량, + 염수)

6 마리 쥐의 7 군(부프로피온 6 투여량, + 염수)

이러한 생쥐 모델에서 체중 감량을 야기하는 조니사미드와 부프로피온의 투여량은 보다 적은 예비 연구에서 측정하였다. 이후에 공동-치료(올란자핀 + 조니사미드 + 부프로피온)을 수행하였다. 전체 시험된 동물은 60 + 42 + 42 ＝ 144 마리의 쥐이다. 실험은 결과를 확인하기위해 3번 수행하였다.

전기생리학

조니사미드, 그리고 조니사미드 + 부프로피온은 POMC 뉴런의 활성을 증가시 킨다는 것을 보여주었다. 기초 활성을 기록하고 이후 올란자핀을 조직 욕에 첨가하여, POMC 뉴런의 활성에 대해 올란자핀의 효과를 측정하였다. 약리 데이타는 올란자핀이 POMC 뉴런의 활성을 감소시킨다는 것을 보여준다. 이후 조니사미드, 혹은 조니사미드 + 부프로피온에 의해 뇌편을 처리함으로써 뉴런 활성을 시험하였다.

실시예 13: 조니사미드 , 라모트로긴 그리고 클로나제팜 조합의 케이스 연구

양극성 장애(biopolar disorder) 유형 I을 가진 49살 여성에게 그녀의 정신과의사가 클로나제팜 1 mg qHS, 플룩세틴 20 mg qd 및 라모트로긴 300 mg qD을 사용하여 거의 일년동안 치료하였다. 하나의 특별한 불만은 그녀가 "식사에 대한 일정한 생각"을 가지고 있다는 것이였다. 그녀의 정신과의사는 그녀에게 조니사미드 100 mg qD로 시작하였다. 그녀는 조니사미드가 음식물에 대한 그녀의 갈망을 상당히 감소시키고 체중증가를 예방한다는 것을 보고하였다. 투여는 계속하였으며 집에서 다중 스트레스 인자에도 불구하고, 그녀는 처방전에 차도를 보였다.

실시예 14: 조니사미드 , 파록세틴 그리고 리스페리돈 조합의 케이스 연구

사회공포증과 정신분열정동장애(schizoaffective disorder)을 가진 45살 여성 환자에게 리스페리돈으로 촉진된 파록세틴으로 치료하였다. 그녀는 식욕 증가를 보였고, 40 파운드가 늘었다. 부프로피온 단독 시도는 상당한 체중감량을 야기시키지 않았다. 따라서, 그녀는 조니사미드 100 mg으로 시작하여 200 mg으로 증가시켰다. 3주후, 그녀는 12 파운드가 줄었다. 투여량은 이후 300 mg 그리고 600 mg으로 늘렸다. 5달후 그녀의 무게는 기본으로 돌아왔다. 정신과 증상도 또한 개선되었다.

실시예 15: 조니사미드 , 올란자핀 , 발프로에이트 그리고 부프로피온의 조합 케이스 연구

5년간에 걸쳐 올란자핀과 발프로에이트를 복용하는 동안 양극성 장애(biopolar disorder)으로 진단된 30살 여성 환자는 몸무게가 56 파운드 늘었다. 상당한 체중증가에도 불구하고, 그녀의 정신질병은 효과적으로 통제되어, 이들 처방은 계속되었다. 그녀는 임상적으로 BMI 33.8 kg/m²의 비만을 가지고 있었다. 체중감량을 도와주기 위해, 올란자핀과 발프로에이트를 계속 투여하면서 부프로피온을 150 mg/일로 첨가하였다. 부프로피온 투여를 300 mg/일로 올렸을때, 환자는 과다활동감을 보고하였으며, 이후에 투여량은 150 mg/일로 감소시켰다. 6개월후, 환자는 23.6 파운드가 줄었다. 그러나, 부프로피온을 연속하여 복용하는 동안, 환자는 다음 10달에 걸쳐 10.6 파운드가 늘었다. 여기에서, 조니사미드를 100 mg/일로 약제처방에 추가하고, 투여량을 2주후에 200 mg/일로 증가시켰다. 환자는 다음 4달에 걸쳐 15 파운드가 빠졌으며, 어떠한 부작용도 나타나지 않았다. 그녀에게 양극성 장애 증상이 나타나지 않았다.

상기 케이스는 부프로피온과 조니사미드 조합 치료의 두가지 장점을 예시하고 있다.

1) 부프로피온은 올란자핀과 발프로에이트로부터 초래한 체중증가를 감소시키는데 도움을 주지만, 환자는 경조증 증상의 촉진 때문에 보다 높은 부프로피온 투여량(300-400 mg/일)을 복용할 수 없었다. 감수성 환자에서 항우울 약제의 사 용에 의한 조을증 또는 경조증의 야기 위험이 잘 보고되었다.

2) 조니사미드는 초기 부프로피온에 의해 환자 체중감량 및 감량된 체중의 일부가 회복된후 올란자핀과 발프로에이트과 연관된 체중증가를 추가 상쇄하는데 도움을 주었다.

Claims

제1화합물 및 제2화합물을 함유하며, 상기 제1화합물은 항정신병 약물이고 상기 제2화합물은 항경련제인 항정신병 약물의 사용과 관련된 체중증가의 예방을 위한 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 항정신병 약물이 리튬 카보네이트, 리튬 시트레이트, 발프로에이트, 그의 혼합물, 그리고 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 항경련제가 토피라메이트, 조니사미드, 그리고 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물 그리고 그의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 제1화합물이 항정신병 약물이고, 상기 제2화합물이 조니사미드인 약학 조성물.
제 4 항에 있어서, 상기 제1화합물이 리튬 카보네이트 또는 리튬 시트레이트인 약학 조성물.
제 4 항에 있어서, 상기 제1화합물이 발프로에이트인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 제1화합물이 리튬의 염이며 상기 제2화합물이 조니사미드인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 제1화합물이 발프로산, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 혹은 전구약물이고, 상기 제2화합물이 조니사미드인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 제1화합물이 미르타자핀이고 상기 제2화합물이 조니사미드인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 제1화합물이 미르타자핀이고, 상기 제2화합물이 부프로피온인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 제1화합물이 세팁틸린이고 상기 제2화합물이 조니사미드인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 제1화합물이 세팁틸린이고 상기 제2화합물이 부프로피온인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 제1화합물이 미르타자핀이고 상기 제2화합물이 조니사미드와 부프로피온의 조합인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 제1화합물이 세팁틸린이고 상기 제2화합물이 조니사미드와 부프로피온의 조합인 약학 조성물.
대상 개체를 확인하고, 항정신병 약물와 항경련제로 상기 개체를 치료하는 것을 포함하는, 항정신병 약물의 사용과 관련된 체중증가 예방 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 항정신병 약물이 리튬 카보네이트, 리튬 시트레이트, 및 발프로에이트, 그리고 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 혹은 전구약물로 구성된 군에서 선택되고, 상기 항경련제가 조니사미드인 방법.
제 15 항에 있어서, 상기 항정신병 약물이 미르타자핀, 및 세팁틸린, 그리고 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 혹은 전구약물로 구성되는 군에서 선택되고, 상기 항경련제가 조니사미드인 방법.
대상 개체를 확인하고, 제1화합물과 제2화합물로 상기 개체를 치료하는 것을 포함하는 개체의 식욕억제 방법으로서, 상기 제1화합물이 항정신병 약물이고 상기 제2화합물이 항경련제인 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 항정신병 약물이 리튬 카보네이트, 리튬 시트레이트, 및 발프로에이트, 그리고 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 혹은 전구약물로 구성된 군에서 선택되고, 상기 항경련제가 조니사미드인 방법.
제 18 항에 있어서, 상기 항정신병 약물이 미르타자핀, 및 세팁틸린, 그리고 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 혹은 전구약물로 구성된 군에서 선택되고, 상기 항경련제가 조니사미드인 방법.