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JP2007517901A - 体重の減少に作用する鎮痙剤及び抗精神病剤の組成物 - Google Patents

体重の減少に作用する鎮痙剤及び抗精神病剤の組成物 Download PDF

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JP2007517901A JP2006549530A JP2006549530A JP2007517901A JP 2007517901 A JP2007517901 A JP 2007517901A JP 2006549530 A JP2006549530 A JP 2006549530A JP 2006549530 A JP2006549530 A JP 2006549530A JP 2007517901 A JP2007517901 A JP 2007517901A
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Abstract

体重の減少に作用する組成物であって、精神治療剤である第1の化合物と鎮痙剤である第2の化合物を含む組成物を開示する。体重の減少に作用する、エネルギー消費を増大する、個体の満腹感を増大する、または個体の食欲を抑制する方法であって、それらの必要性を有する個体を同定する工程、及び精神治療剤及び鎮痙剤を使用して個体を治療する工程を含む方法も開示する。

Description

本願は、「COMPOSITIONS OF AN ANTICONVULSANT AND AN ANTIPSYCHOTIC DRUG AND METHODS OF USING THE SAME FOR AFFECTING WEIGHT LOSS」と題されるGadde et al.による2004年10月5日に出願の米国仮特許出願第60/616,393号、「COMPOSITIONS FOR AFFECTING WEIGHT LOSS」と題されるRanga Krishnanによる2004年5月3日に出願の米国仮特許出願第60/567,896号、「METHOD FOR REDUCING WEIGHT GAIN RISK ASSOCIATED WITH ANTIDEPRESSANT THERAPY」と題されるGadde et al.による2004年1月13日に出願の米国仮特許出願第60/535,800号、並びに「METHOD FOR REDUCING WEIGHT GAIN RISK ASSOCIATED WITH ANTIDEPRESSANT THERAPY」と題されるGadde et al.による2004年1月13日に出願の米国仮特許出願第60/535,799号、の優先権の利益を享受し、その全体における参照によって本明細書に援用する。
本発明は製薬組成物、並びに個体の肥満の治療及び体重減少に作用する方法に関する。
肥満は身体内の過剰な脂肪の蓄積に特徴付けられる異常である。肥満は病気の主な原因の1つであると解されており、世界的な問題となっている。高血圧、非インスリン依存性真性糖尿病、動脈硬化症、異常脂質血症、特定の形態の癌、睡眠時無呼吸、及び変形性関節炎のような合併症の多数の事例が一般集団における肥満の多数の事例と関連している。
肥満は体格指数(BMI)に関して定義されている。BMIは体重(kg)/[身長(m)]2として計算される。米国疾病対策予防センター(CDC)のガイドライン及び世界保健機構(WHO)(世界保健機構. 身体状況：靭帯測定学の使用及び解釈. スイス ジュネーブ：世界保健機構 1995年. WHO Technical Report Series)によれば、20歳を超えた大人に関して、BMIはこれらのカテゴリー(18.5未満は体重不足、18.5-24.9は通常、25-29.9は体重超過、及び30以上は肥満であると解される)の1つに分類される。
1994年より以前には、肥満は精神的な問題であると一般的に解されていた。1994年の脂肪定常ホルモン(adipostatic hormone)であるレプチンの発見(Zhang et al., 「Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue,」 Nature 1994; 372：425-432)は特定の場合では肥満が生化学的な根拠を有する可能性があるという理解の前進をもたらした。この理解の結果は肥満の治療が化学的手法によって達成される可能性があるという着想であった。その後、多くのその様な化学治療が市場に出された。これらの試みの最も有名なものはフェンフルラミン及びフェンテルミンの併用であるFen-Phenの導入であった。不幸なことに、フェンフルラミンはある場合には使用者を死に至らす心臓弁の合併症を誘導することが発見された。そのためフェンフルラミンは市場から回収された。特に精神的な摂食障害の分野における、他の併用療法を使用した幾つかの限定された成功が存在する。1つのその様な例は、Devlin, et al., Int. J. Eating Disord. 28:325-332, 2000であり、フェンテルミンとフルオキセチンの併用が過食症の治療における多少の有効性を示した。当然、この疾患は小集団のみに関する問題である。
米国仮特許出願第60/616,393号 米国仮特許出願第60/567,896号 米国仮特許出願第60/535,800号 米国仮特許出願第60/535,799号 Zhang et al., 「Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue,」 Nature 1994; 372：425-432 Devlin, et al., Int. J. Eating Disord. 28:325-332, 2000
医学的な肥満の厳格な定義を満足する個体に加え、大人の大多数の部分が体重超過である。これらの体重超過の個体も効果的な体重減少用組成物より得られる利益を受けるであろう。そのため、他に不都合な副作用なく体重の減少に作用することが可能である製薬組成物を提供するという従来技術において満たされていない必要性が存在する。
体重の減少に作用する組成物であって、精神治療剤である第1の化合物と鎮痙剤である第2の化合物を含む組成物を開示する。
抗鬱剤または他の抗精神病剤の使用に関連する体重の増加の危険性を減少する方法も開示する。
新しい世代の抗鬱剤としては、三環系抗鬱剤またはモノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOI)のような古い世代の抗鬱剤に関連する心臓血管の副作用及び毒性にあまり関連しないようである。現在では、新しい世代の抗鬱剤として、選択的セロトニン再アップテイクインヒビター(例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、及びエスシタロプラム)、ベンラファキシン、デュロキセチン、ネファゾドン、ミアンセリン、セチプチリン、ビクァリン、トラゾドン、シアノプラミン、並びにミルタザピンが含まれる。特定の新しい抗鬱剤、特にパロキセチン(PAXIL(登録商標) PAXIL CR(登録商標))及びミルタザピン(Fava, J. Clin. Psych. 61 (suppl. 11):37-41 (2000); Carpenter et al, J. Clin. Psych. 60:45-49 (1999); Aronne et al, J. Clin. Psych. 64 (suppl. 8):22-29 (2003) これらの全体における参照によって両者を本明細書に援用する)に伴う体重増加は主な問題である。パロキセン、ミルタザピン、及び他の抗鬱剤、例えばベンラファキシン(EFFXOR(登録商標)、EFFEXOR XR(登録商標))を使用して治療されている患者の大部分は体重が有意な量増加する。たとえ特定の抗鬱剤の使用を中止した後でも、これらの患者の殆どは治療の結果として増加した体重を減少することが困難である。体重増加は患者に許容されず、抗鬱剤治療に伴う服薬不履行の主な理由である(Cash et al, Percep. Motor Skills 90:453-456 (2000); Deshmukh et al, Cleveland Clinic J. Med. 70:614-618 (2003)これらの全体における参照によって両者を本明細書に援用する)。いずれの特定の理論にも基づかずに、認められる体重増加に関する潜在的な機構は、ミルタザピンのヒスタミンH1レセプター拮抗作用、及びパロキセチンの場合における抗コリン作用を含むと解されている。
ゾニサミドは部分発作を有する大人の補助療法を目的とする市販されている鎮痙剤である。いずれの特定の理論にも基づかずに、抗てんかん作用活性の機構は1)ナトリウムチャンネルブロッキング；及び2)内部へのTタイプカルシウム流量の減少であろうと解されている。更に、ゾニサミドは、クロリドの流量を変化させずにGABA/ベンゾジアゼピンレセプター複合体に結合する。更に、ゾニサミドはセロトニン作動性及びドーパミン作動性神経伝達を促進し、カルボニックアンヒドラーゼに対する弱い阻害効果を有する。
ゾニサミドは一次性肥満を有する患者において(市販の体重減少医薬と比較して)有意に体重減少を誘導することが示されている(Gadde et al, JAMA 289:1820-1825 (2003)その全体における参照によって本明細書に援用する)。セロトニン、ドーパミン、及びカルボニックアンヒドラーゼのCNSにおける濃度に対するゾニサミドの効果がこの体重減少の効果に重要であると推定されている。ゾニサミドがセロトニン及びドーパミン合成量を増大する証拠が存在する(Hashiguti et al, J Neural Transm Gen Sect. 1993;93:213-223; Okada et al, Epilepsy Res. 1992;13:113-119,これらの全体における参照によって両者を本明細書に援用する)。ゾニサミドがドーパミンD2レセプターを刺激することを示す更なる証拠が存在する(Okada et al, Epilepsy Res. 1995;22:193-205,その全体における参照によって本明細書に援用する)。ゾニサミドはプラシーボ治療よりも頻発する疲労のみが副作用であり、良く許容された。
かくして、本発明者は一般的な鎮痙剤の使用が、抗鬱剤、特に新世代の抗鬱剤、抗ヒスタミン剤、及びセロトニンレセプターアンタゴニスト、例えば5HT2Cレセプターアンタゴニストのような医薬の使用に関連する体重の増加の減少または防止に効果的である事を決定した。
本発明の態様は、少なくとも部分的に、抗鬱剤治療に関連する体重増加の危険性を減少する方法を提供する。これらの方法は体重減少を促進する鎮痙剤の使用に関する。本発明の方法は抗鬱剤の使用に関係なく体重が増加した個体に対しても効果的である。
かくして、第1の態様では、本発明は精神治療剤である第1の化合物と鎮痙剤である第2の化合物を含む、肥満の治療のため、または体重の減少に作用するための組成物に関する。
ある実施態様では、前記鎮痙剤は哺乳動物における痙攣の減少に効果的である。前記哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、霊長類、例えばサル、チンパンジー、及び類人猿、並びにヒトからなる群より選択されて良い。
ある実施態様では、精神治療剤は抗鬱剤、抗偏頭痛剤、抗躁鬱剤、抗躁剤、気分安定剤、または抗てんかん剤である。抗鬱剤の例としてはパロキセチン及びミルタザピンが含まれる。抗偏頭痛剤としてはスマトリプタン、ゾルミトリプタン、エラトリプタン(elatriptan)、及び他のトリプタンが含まれる。抗躁鬱剤の例としては、リチウム、バルプロエート、カルバゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトロジン、チアガビン、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、及びベンゾジアゼピンが含まれる。ある実施態様では、前記精神治療剤はリチウム塩を含む。他の実施態様では、前記精神治療剤はバルプロエートであり、バルプロ酸塩と遊離酸の形態のバルプロ酸の両者を含む。製薬学的に許容されるこれらの剤の塩またはプロドラッグ、上記の剤の持続放出性の製剤、並びに上記の剤の組み合わせも含まれる。ある実施態様では、前記リチウム塩は炭酸リチウムまたはクエン酸リチウムであって良い。ある実施態様では、前記リチウム剤は持続放出性の製剤に存在して良い。
ある実施態様では、本発明は、本明細書に記載される製剤中の本明細書に記載されるようなゾニサミド及びリチウム塩を含む組成物に関する。他の実施態様では、本発明は、ゾニサミド及びバルプロ酸、またはそれらの製薬学的に許容される塩、例えばバルプロ酸の異なる塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグを含む組成物に関する。
ある実施態様では、前記抗鬱剤は化学式Iの化合物である。
Figure 2007517901
式中
Wは窒素、CH、酸素、または硫黄である；
R1は水素、任意に置換されるC1-6アルキル、任意に置換されるC3-8シクロアルキル、任意に置換されるC2-6アルケニル、任意に置換されるC2-6アルキニル、任意に置換されるC1-6アルコキシアルキル、及び任意に置換されるアリール及びアリールアルキルからなる群より選択される；
R2、R3、R4、及びR5の各々は、水素、ハロゲン、任意に置換されるC1-6アルキル、任意に置換されるC1-6アルキルオキシ、任意に置換されるC2-6アルケニル、任意に置換されるC2-6アルキニル、任意に置換されるC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されるC1-6アルキルチオ、ペルハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、ヘテロアルキル、及びNO2からなる群より独立に選択される；
R6、R7、R8、及びR9の各々は、水素、ハロゲン、任意に置換されるC1-6アルキル、任意に置換されるC1-6アルキルオキシ、任意に置換されるC2-6アルケニル、任意に置換されるC2-6アルキニル、任意に置換されるC1-6アルコキシアルキル、任意に置換されるC1-6アルキルチオ、ペルハロアルキル、CN、COR10、CONHR10、ヘテロアルキル、及びNO2からなる群より独立に選択される。
用語「製薬学的に許容される塩」は、投与される生物に有意な刺激を誘導せず、化合物の生物活性及び特性を妨げない化合物の製剤を意味する。製薬学的な塩は、本発明の化合物を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、及びそれらの類似物と反応させることによって得られて良い。製薬学的な塩は、本発明の化合物を、塩を形成するベース、例えばアンモニウム塩、ナトリウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、並びにアルギニン、リジン、及びそれらの類似物とそれらとの塩のような有機ベースの塩と反応させることによって得られても良い。
「プロドラッグ」は、in vivoで親剤に変化する剤を意味する。プロドラッグは、ある場合において、親剤よりも投与が容易である可能性があるために通常有用である。例えば、親剤は不可能であるが、それらは経口投与によって生物が利用可能である可能性がある。前記プロドラッグは親剤を超えて製薬組成物中で改善されている溶解性を有する可能性があり、またはより良好な味を示す、若しくは製剤がより容易である可能性がある。プロドラッグの例としては、エステル(プロドラッグ)として投与され、水溶性では移動に有害である細胞膜を越える伝達を容易にし、水溶性が有利である細胞内で代謝的に活性型であるカルボン酸に加水分解される本発明の化合物であろうが、これに制限されない。プロドラッグの更なる例は、そこで代謝されて活性型を提供する酸性基に結合する短ペプチド(ポリアミノ酸)であろう。
他の実施態様では前記抗鬱剤は三環系抗鬱剤である。三環系抗鬱剤の例としては、イミプラミン、デシプラミン、トリミプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、アミトリプチリン、マプロチリン、プロトリプチリン、ドチアペン(dothiapen)、セチプチリン、シアノプラミン、及びマプロチリンが含まれるが、それらに限らない。非常に効果的な抗鬱剤であるマプロチリンは、発作の危険性を有するために広範には使用されない。マプロチリンとゾニサミドまたは他の鎮痙剤の組み合わせは、抗鬱剤の使用による体重増加の危険性の減少に加え、発作の危険性を減少するという更なる利益を有する。ゾニサミドと発作の比較的高い危険性に関連する他の三環系抗鬱剤であるクロミプラミンとの組み合わせに関しても同じである。
更なる実施態様では、前記抗鬱剤はモノアミンオキシダーゼインヒビター(MAOインヒビター)である。MAOインヒビターの例としては、フェニルジン(Nardil(登録商標))、トラニルシプロミン(Parnate(登録商標))、イソカルボキサジド(Marplan(登録商標))、モクロベミド(Aurorix(登録商標))、ブロファロミン、シモキサトン、クロルジリン、及びラザベミドが含まれるが、それらに制限されない。
ある実施態様では、前記抗ヒスタミン剤はセチプチリン、テシプチリン、ORG8282(Organon, Netherlands)、またはMO8282(Mochida, Japan)の1つである。
ある実施態様では、前記5HT2Cレセプターアンタゴニストはクロザピン、N-デスメチルクロザピン、及びクロザピン-N-オキシドより選択される。
ある実施態様では前記第2の化合物は鎮痙剤である。鎮痙剤の例としては、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、GABAアナログ、ハイダントイン、混合型の鎮痙剤、フェニルトリアジン、及びスクシンイミドが含まれる。バルビツレートの例としてはペントバルビタールが含まれる。ベンゾジアゼピンの例としては、クロナゼパム、クロラゼペート、ベンゾジアゼピン、及びジアゼパムが含まれる。GABAアナログの例としては、チアガビン、プレガバリン、及びガバペンチンが含まれる。ハイダントインの例としては、フォスフェニトイン、フェニトイン、及び5,5-ジフェニルハイダントインが含まれる。混合型の鎮痙剤の例としては、カルバマゼピン、バルプロエート、バルプロ酸、ジバルプロックス、フェルバメート、レベチラセタム、カルバマゼピン、トピラメート、オクスカルバゼピン、及びゾニサミドが含まれる。フェニルトリアジンの例はラモトリジンである。スクシンイミドの例としては、メトスクシミド及びエトスクシミドが含まれる。上記の剤の持続放出性の製剤、製薬学的に許容されるそれらの塩またはプロドラッグ、並びに上記の剤の組み合わせも含まれる。
ある実施態様では、本発明はゾニサミド及びミルタザピンを含む、肥満を治療するため、または体重の減少に作用するための組成物に関する。他の実施態様では、本発明はゾニサミド及びパロキセチンを含む、肥満の治療のため、または体重の減少に作用するための組成物に関する。更なる他の実施態様では、本発明はゾニサミド及びベンラファキシンを含む、肥満の治療のため、または体重の減少に作用するための組成物に関する。
ある実施態様では、本発明はゾニサミド及びミルタザピンを含む、体重の減少に作用するため、または体重の増加を防止するための組成物に関する。他の実施態様では、本発明はブプロピオン及びミルタザピンを含む、体重の減少に作用するため、または体重の増加を防止するための組成物に関する。更なる実施態様では、本発明はゾニサミド及びセチプチリンを含む、体重の減少に作用するため、または体重の増加を防止するための組成物に関する。他の実施態様では、本発明はブプロピオン及びセチプチリンを含む、体重の減少に作用するため、または体重の増加を防止するための組成物に関する。更なる態様では、本発明はゾニサミド、ブプロピオン、及びミルタザピンを含む、体重の減少に作用するため、または体重の増加を防止するための組成物に関する。更なる他の態様では、本発明はゾニサミド、ブプロピオン、及びセチプチリンを含む、体重の減少に作用するため、または体重の増加を防止するための組成物に関する。
本発明の開示を通じて、特定の化合物の名称(例えば、ゾニサミド、ブプロピオン、セチプチリン、ミルタザピン、またはバルプロエート)が記載される際には、本発明の開示の範囲は名称が記載されている化合物の製薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグを包含することが理解される。また、名称が記載されている化合物がキラル中心を含む場合には、本発明の開示の範囲は2つの光学異性体のラセミ混合物、並びに互いの光学異性体を実質的に含まない各光学異性体を独立して含有する組成物を包含する。かくして、例えば、R光学異性体を実質的に含まずS光学異性体を含む組成物、またはS光学異性体を実質的に含まずR光学異性体を含む組成物が本明細書では意図される。「実質的に含まない」は、組成物が10%未満、または8%未満、または5%未満、または3%未満、または1%未満の少ないほうの光学異性体を含むことを意味する。名称が記載されている化合物が2つ以上のキラル中心を有する場合には、本発明の開示の範囲は各種のジアステレオマーの混合物、並びに他のジアステレオマーを実質的に含まず各ジアステレオマーを含有する組成物も包含する。かくして、例えば、市販されているミルタザピンは2つの別々の光学異性体を含むラセミ混合物である。本明細書を通じて「ミルタザピン」という記載は、ミルタザピンのラセミ混合物を含む組成物、(-)光学異性体を実質的に含まず(+)光学異性体を含有する組成物、及び(+)光学異性体を実質的に含まず(-)光学異性体を含有する組成物を包含する。
他の態様では、本発明は体重の減少に作用する方法であって、体重の減少の必要性を有する個体を同定する工程、及び精神治療剤と鎮痙剤を使用して個体を治療する工程を含む方法に関する。前記抗神経病剤と前記鎮痙剤は上記のものである。
ある実施態様では、前記個体は25より大きい体格指数(BMI)を有する。他の実施態様では、前記個体は30より大きいBMIを有する。更なる他の実施態様では、前記個体は40より大きいBMIを有する。しかしながら、ある実施態様では、前記個体が25未満のBMIを有して良い。これらの実施態様の幾つかでは、体重の減少に作用してBMIを更に減少させることが健康または美容の目的のために有利である。ある実施態様では、前記個体は抗鬱剤治療の結果として上記のBMIに到達している。他の実施態様では、前記個体は抗鬱剤の使用なしで上記のBMIに到達している。
ある実施態様では、上記の方法の治療工程は個体に対する精神治療剤である第1の化合物と鎮痙剤である第2の化合物の投与工程を含む
ある実施態様では、前記第1の化合物と前記第2の化合物は多かれ少なかれ同時に投与される。他の実施態様では、前記第1の化合物は前記第2の化合物の前に投与される。更なる他の実施態様では、前記第1の化合物は前記第2の化合物の後に投与される。
ある実施態様では、前記第1の化合物と前記第2の化合物は独立して投与される。他の実施態様では、前記第1の化合物と前記第2の化合物はそれらが単一の化学物質を形成するように互いに共有結合される。前記単一の化学物質は、次いで消化され、2つの別々の生理的な活性を有する化学物質に代謝される；1つは第1の化合物であり、他の1つは第2の化合物である。
ある実施態様では、前記第1の化合物はゾニサミドであり、前記第2の化合物はミルタザピンである。他の実施態様では、前記第1の化合物はブプロピオンであり、前記第2の化合物はミルタザピンである。更なる実施態様では、前記第1の化合物はゾニサミドであり、前記第2の化合物はセチプチリンである。他の実施態様では、前記第1の化合物はブプロピオンであり、前記第2の化合物はセチプチリンである。更なる実施態様では、前記第1の化合物はゾニサミドとブプロピオンの組み合わせであり、前記第2の化合物はミルタザピンである。更なる他の態様では、前記第1の化合物はゾニサミドとブプロピオンの組み合わせであり、前記第2の化合物はセチプチリンである。
ある実施態様では、前記第1の化合物はゾニサミドであり、前記第2の化合物はリチウムの塩である。これらは本明細書に記載のようなものであり、本明細書に記載の製剤中に存在する。他の実施態様では、前記第1の化合物はゾニサミドであり、前記第2の化合物はバルプロ酸、またはそれらの製薬学的に許容される塩、例えばバルプロ酸の他の塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグである。
ある実施態様では、前記第1の化合物はトピラメートであり、前記第2の化合物はリチウムの塩である。これらは本明細書に記載されるようなものであり、本明細書に記載の製剤中に存在する。他の実施態様では、前記第1の化合物はトピラメートであり、前記第2の化合物はバルプロ酸、またはそれらの製薬学的に許容される塩、例えばバルプロ酸の他の塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグである。
他の実施態様では、本発明は個体における満腹感を増大する方法であって、満腹感を増大する必要性を有する個体を同定する工程、及び精神治療剤である第1の化合物と鎮痙剤である第2の化合物を使用して固体を治療する工程を含む方法に関する。
ある実施態様では、前記第1の化合物と前記第2の化合物は、ほぼ同時に投与される。他の実施態様では、前記第1の化合物は前記第2の化合物の前に投与される。さらなる他の実施態様では、前記第1の化合物は前記第2の化合物の後に投与される。
更なる他の態様では、本発明は個体の食欲を抑制する方法であって、食欲を抑制する必要性を有する個体を同定する工程、及び精神治療剤である第1の化合物と鎮痙剤である第2の化合物を前記個体に投与して治療する工程に関する。
ある実施態様では、前記第1の化合物と前記第2の化合物は、ほぼ同時に投与される。他の実施態様では、前記第1の化合物は前記第2の化合物の前に投与される。更なる他の実施態様では、前記第1の化合物は前記第2の化合物の後に投与される。
ある実施態様では、前記第1の化合物はゾニサミドであり、前記第2の化合物はミルタザピンである。他の実施態様では、前記第1の化合物はブプロピオンであり、前記第2の化合物はミルタザピンである。更なる実施態様では、前記第1の化合物はゾニサミドであり、前記第2の化合物はセチプチリンである。他の実施態様では、前記第1の化合物はブプロピオンであり、前記第2の化合物はセチプチリンである。更なる実施態様では、前記第1の化合物はゾニサミドとブプロピオンの組み合わせであり、前記第2の化合物はミルタザピンである。更なる他の実施態様では、前記第1の化合物はゾニサミドとブプロピオンの組み合わせであり、前記第2の化合物はセチプチリンである。
他の態様では、本発明は個体におけるエネルギー消費量を増大する方法であって、エネルギー消費量を増大する必要性を有する個体を同定する工程、及び精神治療剤である第1の化合物と鎮痙剤である第2の化合物を前記個体に投与することで治療する工程に関する。
ある実施態様では、前記第1の化合物と前記第2の化合物は、ほぼ同時に投与される。他の実施態様では、前記第1の化合物は前記第2の化合物の前に投与される。更なる他の実施態様では、前記第1の化合物は前記第2の化合物の後に投与される。
本明細書で開示されるある実施態様では、体重の減少に作用する2つ以上の化合物の組み合わせを含む製薬組成物が個体に提供される。これらの実施態様の幾つかでは、各化合物が別々の化学物質である。しかしながら、他の実施態様では、前記2つの化合物は化学結合、例えば共有結合によって互いに結合しており、2つの異なる化合物が同一の分子の別々の部分を形成する。前記化学結合は、体内に侵入後、前記結合が酵素反応、酸加水分解、塩基加水分解、またはその類似反応によって切断され、次いで2つの別々の化合物が形成されるように選択される。
本発明の態様は、抗鬱剤、抗ヒスタミン剤、またはセロトニンレセプターアンタゴニストと関連する体重増加の危険性を減少する方法にも関する。本発明の他の態様は、体重増加に関連する代謝の危険因子、例えば高血圧、糖尿病、及び異脂肪血症を最小にする方法に更に関する。1つの実施態様では、前記方法は抗鬱剤を服用している哺乳動物に抗鬱剤に関連する体重増加の危険を減少するのに十分な量のゾニサミド、または他の体重減少を促進する鎮痙剤を投与する工程を含む。代替的な実施態様では、前記方法は抗鬱剤を服用している哺乳動物に、抗鬱剤に関連する体重増加の危険性を減少するのに十分な量で、ゾニサミド若しくはトピラメート、または他の体重減少を促進する鎮痙剤(カイネート/AMPA(D,L-α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-イソキサゾールプロピオン酸)サブタイプグルタメートレセプターを阻害する剤を含む)と、ブプロピオン、または取り込み阻害若しくは他の機構を介して、ノルエピネフリン及び/若しくはドーパミンの活性を促進する他の化合物との組み合わせを投与する工程を含む。
ある実施態様では、本発明の方法は、すでに抗鬱剤治療を受けている、または抗鬱剤治療を始めようとしている個体における体重増加の危険性を減少することに関する。これらの実施態様では、抗鬱剤に加え、前記個体は、本明細書に記載のように鎮痙剤と精神治療剤を含む組成物が投与される(前記精神治療剤は抗鬱剤ではない)。かくして、ある実施態様では、ミルタザピンまたはセチプチリンを服用している個体は、ゾニサミドを含む組成物またはゾニサミドとブプロピオンを含む組成物が投与される。他の実施態様では、ミルタザピンまたはセチプチリンを服用している個体は、ゾニサミドを含む組成物またはゾニサミドとバルプロエートを含む組成物が投与される。更なる実施態様では、ミルタザピンまたはセチプチリンを服用している個体は、ゾニサミドを含む組成物またはゾニサミドとベンラファキシンを含む組成物が投与される。
ある実施態様では、本発明の方法における使用のための体重増加の危険性を減少する剤はゾニサミドまたはトピラメート(及びそれらの製薬学的に許容される塩)を含む。他の実施態様では、メタンスルホンアミド誘導体、例えば米国特許出願第4,172,896号に記載のもの、または他のスルファメート(スルファメート置換モノサッカリドを含む)、例えば米国特許出願第4,513,006号に記載のもの(これらの全体における参照によって本明細書に援用する)が使用される。
更なる態様では、前記体重増加の危険性を減少する剤はブプロピオンである；他の実施態様では、米国特許出願第3,819,706号及び第3,885,046号に開示される化合物(全体における参照によって本明細書に援用する)が使用される。更なる実施態様では、前記体重増加の危険性を減少する剤は、例えば再取り込み阻害または他の機構によって、ノルエピネフリン及び/またはドーパミンの活性を促進する化合物である。上述の米国特許出願の全てである。
ノルエピネフリン及び/またはドーパミンの活性を促進する化合物は、ノルエピネフリンアゴニスト、例えばフェンジメトラジン及びベンズフェタミン；ノルエピネフリン再取り込みインヒビター、例えばアトモキセチン、ブプロピオン、ラダファキシン、チオニソキセチン(thionisoxetine)、及びレボキセチン；ドーパミンアゴニスト、例えばカベルゴリン、アマンタジン、リスリド、ペルゴリド、ロピニロール、プラミペキソール、及びブロモクリプチン；ノルエピネフリンリリーサー、例えばジエチルプロピオン；混合型ドーパミン/ノルエピネフリン再取り込みインヒビター、例えばブプロピオン；ドーパミン再取り込みインヒビターとノルエピネフリン再取り込みインヒビターの組み合わせ、例えばブプロピオンとマジンドール；または選択的セロトニン再取り込みインヒビター(SSRI)とノルエピネフリン再取り込みインヒビターの組み合わせ、例えばシブトラミン、ベンラファキシン、及びデュロキセチンを含む。
本発明に係る治療に適切な哺乳動物は、体重増加に関連する任意の抗鬱剤を服用され得る。しかしながら、典型的には、前記抗鬱剤は新世代の抗鬱剤(例えば、選択的セロトニン取り込みインヒビター、(例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、及びエスシタロプラム)、ベンラファキシン、ネファゾドン、及びミルタザピン)、特にパロキセチンまたはミルタザピンである。
本明細書に記載の製薬組成物における体重増加の危険性を減少する剤の投与量は患者、前記患者が服用している抗鬱剤、投与の経路、及び求められる結果によって異なる。特定の患者の最適な投与計画は当業者によって容易に決定され得る。
本発明によれば、例えば、ゾニサミドまたはトピラメートとブプロピオン(持続放出性の製剤を含む)との組み合わせが体重増加及び/または抗鬱剤の使用に関連する代謝の危険性(例えば、タイプII糖尿病)を最小にする効果的な手段を提供する。前記組み合わせは、殆ど副作用なく、例えばゾニサミドまたはトピラメート単独の治療より効果的であり得る。神経薬理学的には、食欲及び体重を調節する3つの主な神経伝達物質の全て、つまり、セロトニン、ノルエピネフリン、及びドーパミンは、例えばブプロピオンとゾニサミドまたはトピラメートとの組み合わせの標的とされる。例えばゾニサミドまたはトピラメートの副作用(例えば、傾眠、精神運動遅延、認識機能障害、疲労、及び鬱病)は、例えばブプロピオンの不眠、活性化、精神運動性激越、及び抗鬱効果によって相殺される。他方、ゾニサミドまたはトピラメートは、例えば、ブプロピオンに関連する発作の危険性を減少することが可能である。より低量の両者のタイプの医薬を併用治療に使用し、それによって副作用の負担全体を減少させて良い。
ゾニサミドの薬物動態に関しては、その腎臓排出及び肝臓ミクロゾーム酵素の阻害または誘導の最小限の可能性が、抗鬱剤、特に新しい世代の抗鬱剤と組み合わせて使用するなかでは好ましい性質である。
他の態様では、本発明は、上述の精神治療剤と鎮痙剤との組み合わせ、または本明細書で記載の結合した分子、及び生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、若しくはそれらの組み合わせを含む製薬組成物に関する。
投与の適当な経路及び適切な組成物のある実施態様の詳述は、例えば米国特許出願第6,110,973号、第5,763,493号、第5,731,000号、第5,541,231号、第5,427,798号、第5,358,970号、及び第4,172,896号、並びにそれらの中に記載の特許において確認できる(いずれの記載も含む、これらの全体における参照によって本明細書に援用する)。
用語「製薬組成物」は、本発明の化合物と他の化学成分、例えば希釈剤または担体との混合物を意味する。前記製薬組成物は前記化合物の生物への投与を容易にする。経口、注射、エーロゾル、非経口、及び局所的な投与に限られない、化合物投与の多数の技術が従来技術に存在する。製薬組成物は化合物と無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、及びその類似物との反応によっても得られ得る。
用語「担体」は化合物の細胞または組織への取り込みを容易にする化学成分を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)は多くの有機化合物の生物の細胞または組織への取り込みを容易にする、一般的に利用される担体である。
用語「希釈剤」は、関連の化合物を溶解し、前記化合物の生物活性を有する形態を安定させるであろう水に希釈されている化学成分を意味する。緩衝液に溶解されている塩は従来技術で希釈剤として利用されている。ヒトの血液の塩条件と類似させているため、1つの一般的に使用されている緩衝液はリン酸緩衝食塩水である。緩衝塩は低濃度で溶液のpHを調節できるために、緩衝希釈剤は滅多に化合物の生物活性を変化させない。
用語「生理的に許容される」は、化合物の生物活性及び特性を無効にしない担体または希釈剤を意味する。
本明細書に記載の製薬組成物は、それ自体、または併用療法のような他の活性成分若しくは適切な担体若しくは賦形剤と混合されて製薬組成物中でヒトの患者に投与されて良い。本願の化合物の製剤及び投与の技術は、「Remington's Pharmaceutical Sciences」Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990において確認されて良い。
投与の適切な経路は、例えば、経口、直腸、経粘膜、または腸管投与；非経口投与、例えば筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、並びに鞘内、直接心室内、腹腔内、鼻内、または眼内注射を含んで良い。
あるいは、全身的よりも局所的に化合物が投与されて良く、例えば、通常持続性または持続放出性の製剤において腎臓または心臓の領域における直接的な化合物の注射として投与されて良い。更に、標的化薬剤デリバリーシステムにおいて、例えば組織特異的抗体を有するリポソームでコーティングされて剤が投与されて良い。前記リポソームは組織に標的化され、選択的に取り込まれるであろう。
本発明の製薬組成物は、既知の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、錠剤化の方法で製造されて良い。
かくして、本発明に係る使用のための製薬組成物は、製薬に使用されて良い、活性化合物の製剤への処理を容易にする賦形剤及び助剤を含む1つ以上の生理的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化されて良い。適切な製剤は選択される投与の経路に依存する。いずれの良く知られている技術、担体、及び賦形剤も適切に、及び当該技術分野で理解されているように(例えば上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesにおいて理解されているように)使用されて良い。
注射のために、本発明の剤は水溶液、好ましくは生理的に適合する緩衝液、例えばHanks's溶液、Ringer's溶液、または生理食塩水緩衝液に製剤化されて良い。経粘膜投与のために、浸透する障壁に適当な浸透剤が製剤に使用される。その様な浸透剤は従来技術において一般的に知られている。
経口投与のために、前記化合物は前記活性化合物と従来技術でよく知られている製薬学的に許容される担体とを組み合わせて容易に製剤化されて良い。その様な担体は、治療される患者によって経口的に取り込まれるための錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、及びその類似物に本発明の化合物を製剤化することを可能にする。経口的な使用のための製薬製剤は、本発明の製薬的な組み合わせと1つ以上の固形の賦形剤を混合し、任意にその最終的な混合物を粉砕して、適切な助剤の添加の後に顆粒の混合物を、望まれる場合には錠剤または糖衣錠剤のコアを得ることで得られ得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖のようなフィラー；トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び/またはポリビニルピロリドン(PVP)のようなセルロース配合物である。望まれる場合には、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸若しくはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加されて良い。
適切なコーティングを有する糖衣錠剤のコアが提供される。この目的のために、任意にアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/またはチタンジオキシド、塗料溶液、並びに適切な有機溶剤または溶剤混合物を含有する濃縮されている糖溶液が使用されて良い。染料または顔料が、識別のため、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために前記錠剤または糖衣錠剤のコーティングに添加されて良い。
舌下を含む経口的に使用される製薬製剤は、ゼラチンから作製される押し込み型のカプセル、並びにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤から作成される密閉軟カプセルを含む。押し込み型のカプセルは、ラクトースのようなフィラー、デンプンのようなバインダー、及び/またはタルク若しくはマグネシウムステアレートのような潤滑剤、及び任意に安定剤との混合剤中に活性成分を含有して良い。軟カプセルでは、前記活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁されて良い。更に、安定剤が添加されて良い。いかなる経口投与のための製剤もその様な投与のために適切な用量であるべきである。
頬への投与のために、前記組成物は従来の方法で製剤化される錠剤またはロゼンジの形態であって良い。
吸入による投与のために、本発明に係る使用のための化合物は、適切な圧縮不活性ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスの使用と共に、圧縮パックまたはネブライザーよりエーロゾルスプレーの提供形態で簡易的に投与される。圧縮エーロゾルの場合には、単位用量は計量されている量を投与するバルブの提供によって決定される。カプセル剤及び、例えば、吸入器または注入器において使用されるためのゼラチンのカートリッジ剤は、前記化合物と適切な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含有して製剤化されて良い。
前記化合物は、注射による、例えば急速静注法または静注による非経口投与のために製剤化されて良い。注射のための製剤は単位用量の形態で、例えばアンプルまたは複数用量容器に添加される保存剤と共に存在して良い。前記組成物は、油性若しくは水性の媒体における懸濁液、溶液、またはエマルションの様な形態であって良く、懸濁剤、安定剤、及び/または分散剤のような製剤化剤を含有して良い。
非経口投与のための製薬組成物は水溶性の形態の活性薬剤の水溶液を含む。更に、前記活性化合物の懸濁液は適当な油性注射懸濁液として調製されて良い。適切な親油性溶剤または媒体は脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレート若しくはトリグリセリド、またはリポソームを含む。水性の注射用懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランのような懸濁液の粘度を増大する物質を含有して良い。任意に、前記懸濁液は適切な安定剤または高濃度の溶液の調製を可能にする化合物の溶解度を増大する剤を含有しても良い。
あるいは、前記活性成分は、使用の前に、適切な媒体、例えば滅菌されているパイロジェンを含まない水と共に構成される粉末の形態であって良い。
前記化合物は、例えばココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤ベースを含有する、坐剤または停留浣腸のような直腸のための組成物に製剤化されても良い。
上述の製剤に加え、前記化合物は持続性製剤として製剤化されても良い。その様な長時間作用する製剤は移植(例えば皮下または筋肉内)によって、または筋肉内注射によって投与されて良い。かくして、例えば、前記化合物は適切なポリマー性若しくは疎水性物質(例えば許容される油におけるエマルション)、若しくはイオン交換樹脂、または難溶性の塩のような難溶性の誘導体を使用して製剤化されて良い。
本発明の疎水性の化合物のための製薬学的な担体は、ベンジルアルコール、非イオン性界面活性剤、水-混和性有機ポリマー、及び水相を含む共溶剤システムである。使用される一般的な共溶剤システムは、3%w/v ベンジルアルコール、8%w/v 非イオン性界面活性剤ポリソルベート80(登録商標)、及び65%w/vポリエチレングリコール300の無水エタノール溶液であるVPD共溶剤システムである。通常、共溶剤システムの比率は、その溶解度及び毒性の特性を壊すことなく、非常に異なるものであって良い。更に、共溶剤の成分の独自性は異なるものであって良い；例えばポリソルベート80(登録商標)の代わりに他の低毒性非イオン性界面活性剤が使用されて良い；ポリエチレングリコールの割合が異なって良い；他の生体適合性ポリマーが例えばポリビニルピロリドンのようなポリエチレングリコールに置き換わって良い；他の糖またはポリサッカリドがデキストロースに置き換わって良い。
あるいは、疎水性製薬化合物のための他のデリバリーシステムが使用されて良い。リポソーム及びエマルションは、疎水性の剤のデリバリー媒体または担体の良く知られた例である。ジメチルスルホキシドのような有機溶剤が使用されても良いが、通常より大きい毒性を有する。更に、前記化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性のマトリックスのような持続放出性のシステムを使用して投与されて良い。各種の持続放出性の物質が確立されており、当業者によく知られている。持続放出性のカプセルは、それらの化学的性質に依存して、数週間から100日を超えるまでの間化合物を放出する。前記治療剤の化学的性質及び生物学的安定性に依存して、タンパク質の安定化のための更なる戦略が実施されて良い。
本発明の製薬組成物において使用される多くの化合物は、製薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されて良い。製薬学的に適合する塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含むが、それらに限らない多くの酸を使用して形成されて良い。対応する遊離の酸または塩基の形態よりも塩は水性または他のプロトン性溶剤に可溶性である傾向がある。
本発明の使用に適切な製薬組成物は、前記活性成分が意図される目的を達成するための有効量含有される組成物を含む。より具体的には、治療有効量は治療される対象の病気の症状を防止、軽減、改善する、または生存を持続させるために効果的な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に従って、当業者の能力の範囲内で良く実施される。
本発明の製薬組成物のための的確な製剤、投与の経路、及び用量は、患者の状態に鑑みて個別の医師によって選択されて良い(例えば、Fingl et al. 1975, 「The Pharmacological Basis of Therapeutics」Ch.1 p.1を参照)。典型的に、患者に投与される組成物の用量の範囲は約0.5から1000mg/kg(患者の体重)であって良い。前記用量は、患者に必要とされるように、1日以上の間で単回または連続して2回以上提供されて良い。ほぼ全ての本明細書に記載の特定の化合物、少なくとも幾つかの条件の治療のためのヒトに対する用量が確立されている。かくして、殆どの場合おいて、本発明はそれらと同一の用量、または確立されているヒトに対する用量の約0.1%から500%の間、より好ましくは約25%から250%の間の用量で使用されるであろう。新しく発見した製薬化合物のための場合であるような、ヒトに対する用量が確立されていない場合は、適切なヒトに対する用量をED50またはID50値、または動物における毒性試験及び有効性試験によって評価されるようなin vitro若しくはin vivoの試験に由来する他の適当な値より推定することができる。
的確な用量は各々の剤毎に決定されるであろうが、殆どの場合では、用量に関するある程度の一般化が為されて良い。ヒトの大人の患者のための1日の投与計画としては、例えば、本発明の製薬組成物の各成分、または遊離ベースとして計算されるそれらの製薬学的に許容される塩が0.1mgと6000mgの間、好ましくは1mgと5000mgの間、例えば25から5000mgの経口的な用量、または0.01mgと100mgの間、好ましくは0.1mgと60mgの間、例えば1から40mgの各成分の静脈内、皮下、若しくは筋肉内の用量であり、1日に1から4回投与されて良い。あるいは、本発明の組成物が連続する静脈内注射によって好ましくは1日に400mgまでの各成分の用量で投与されて良い。かくして、各成分の経口投与の1日の総用量は典型的に1から2500mgの範囲であり、非経口投与による1日の総用量は典型的に0.1から400mgの範囲であろう。適切には、治療の続く間、例えば2週間以上、または数ヶ月若しくは数年間、前記化合物が投与されるであろう。
ある実施態様では、炭酸リチウムの用量の範囲は、経口投与に関して、約0.5と約1.5meq/lの間のリチウムの血中レベルを生じさせる。好ましい実施態様では、前記炭酸リチウム用量の範囲は、経口投与に関して、約900mg/日であろう。
ある実施態様では、バルプロエートの用量の範囲は、経口投与に関して、約250から約5000mg/日の範囲である。好ましい実施態様では、前記バルプロエートの用量の範囲は、経口投与に関して、約1500mg/日であろう。
更なる実施態様では、ゾニサミドの用量の範囲は、経口投与に関して、約25から約600mg/日の範囲である。ある実施態様では、前記用量は25mg/日である。他の実施態様では、前記用量は50mg/日である。更なる他の態様では、前記用量は100mg/日である。
更なる実施態様では、ミトラゼピン(mitrazepine)の用量の範囲は、経口投与に関して、約5から約500mg/日である。ある実施態様では、前記用量は8mg/日である。他の実施態様では、前記用量は16mg/日である。更なる他の実施態様では、前記用量は32mg/日である。ある実施態様では、前記用量は15mg/日である。他の実施態様では、前記用量は30mg/日である。更なる他の実施態様では、前記用量は45mg/日である。
他の実施態様では、venlafaxinor venlafaxin XRの用量の範囲は、経口投与に関して、1日に約20mgから約600mgの範囲である。他の実施態様では、前記用量は25mg/日である。他の実施態様では、前記用量は37.5mg/日である。更なる他の実施態様では、前記用量は50mg/日である。ある実施態様では、前記用量は75mg/日である。他の実施態様では、前記用量は100mg/日である。更なる他の実施態様では、前記用量は150mg/日である。
効果の調節を維持するのに十分な活性単位の血漿中濃度、または最小限の効果的な濃度(MEC)を提供するために、投与量及び間隔は個々に調節されて良い。前記MECは各化合物に関して異なるであろうが、in vitroのデータより推定されて良い。前記MECを達成するのに必要な用量は個体の特性と投与の経路に依存するであろう。しかしながら、HPLCアッセイまたはバイオアッセイが血漿中濃度を決定するために使用されて良い。
投与間隔はMEC値を使用して決定されても良い。組成物は10-90%の間、好ましくは30-90%の間、最も好ましくは50-90%の間、MECより高い血漿中濃度の時間を維持する計画を使用して投与される。
局所的な投与または選択的な取り込みの場合は、前記剤の局所的な有効濃度は血漿中濃度と関連しなくて良い。
投与される組成物の量は、当然、治療される対象、その対象の重量、苦痛の重度、投与の方法、及び処方する医師の判断に依存するであろう。
前記組成物は、望まれる場合には、前記活性成分を含有する1回以上の用量を含むパックまたはディスペンサー装置において存在して良い。前記パックは、例えば、金属またはプラスチックの薄片、例えばブリスターパックを含んで良い。前記パックまたはディスペンサー装置は投与の指示を伴って良い。前記パックまたはディスペンサー装置は、ヒトまたは動物への投与のための形態の政府機関による認可を反映する、医薬品の製造、使用、または販売を取り締まる政府機関によって規定される形態の容器に関連する指示を伴っても良い。その様な指示は、例えば、処方箋薬のための米国食品医薬品局によって認可されたラベル、または認可された製品の挿入紙であって良い。適合可能な製薬学的な担体に製剤化される本発明の化合物を含む組成物は、適当な容器に調製、設置されて良く、指示されている条件の治療のためのラベルがされて良い。
多数及び各種の変形例が本発明の精神を逸脱することなく作製されて良いことが当業者によって理解されるであろう。そのため、本発明の表現形式は単なる説明であり、本発明の範囲を制限することを意図しないことが明確に理解されるべきであろう。
全ての文書及び上記の他の情報源は、Gadde et al, Obesity Res. 9:544-551 (2001)及びGadde et al, JAMA 289:1820-1825 (2003)のように、それらの全体における参照によって本明細書に援用される。
本発明の実施態様の幾つかは以下のようである：
第1の実施態様では、本発明は精神治療剤である第1の化合物と、鎮痙剤である第2の化合物を含む組成物に関する。
第2の実施態様では、本発明は前記精神治療剤が炭酸リチウム、クエン酸リチウム、バルプロエート、それらの混合物、及びそれらの製薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群より選択される、第1の実施態様の組成物に関する。
第3の実施態様では、本発明は前記第2の化合物がバルビツレート、ベンゾジアゼピン、GABAアナログ、ハイダントイン、鎮痙剤、フェニルトリアジン、スクシンイミド、それらの製薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、第1の実施態様の組成物に関する。
第4の態様では、本発明は前記バルビツレートがペントバルビタルまたはそれらの製薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグである、第3の実施態様の組成物に関する。
第5の実施態様では、本発明は前記ベンゾジアゼピンがクロナゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、フルラゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、それらの製薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、第3の実施態様の組成物に関する。
第6の実施態様では、本発明は前記GABAアナログがチアガビン、ガバペンチン、プレガバリンそれらの製薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、第3の実施態様の組成物に関する。
第7の実施態様では、本発明は前記ハイダントインがフォスフェニトイン、フェニトイン、5,5-ジフェニルハイダントイン、それらの製薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、第3の実施態様の組成物に関する。
第8の実施態様では、本発明は前記その他の鎮痙剤はカルバマゼピン、バルプロエート、バルプロ酸、ジバルプロックス、フェルバメート、レベチラセタム、カルバマゼピン、トピラメート、オクスカルバゼピン、ゾニサミド、それらの製薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、第3の実施態様の組成物に関する。
第9の実施態様では、本発明は前記フェニルトリアジンがラモトリジンである、第3の実施態様の組成物に関する。
第10の実施態様では、本発明は前記スクシンイミドがメトスクシミド、エトスクシミド、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、第3の実施態様の組成物に関する。
第11の実施態様では、本発明は前記第1の化合物が精神治療剤であり、前記第2の化合物がゾニサミドである、第1の実施態様の組成物に関する。
第12の実施態様では、本発明は前記第1の化合物が炭酸リチウムまたはクエン酸リチウムであり、前記第2の化合物がゾニサミドである、第1の実施態様の組成物に関する。
第13の実施態様では、本発明は前記第1の化合物がバルプロエートであり、前記第2の化合物がゾニサミドである、第1の実施態様の組成物に関する。
第14の実施態様では、本発明は前記ゾニサミドが持続放出性の製剤中に存在する、第12または第13の実施態様の組成物に関する。
第15の実施態様では、本発明は体重の減少に作用する方法であって、体重の減少の必要性を有する個体を同定する工程、及び当該個体を精神治療剤と鎮痙剤を使用して治療する工程を含む方法に関する。
第16の実施態様では、本発明は前記固体が25より大きい体格指数を有する、第15の実施態様の方法に関する。
第17の実施態様では、本発明は前記精神治療剤が炭酸リチウム、クエン酸リチウム、及びバルプロエート、上述の剤の持続放出製剤、及び上述の剤の組み合わせからなる群より選択される、第15の実施態様の方法に関する。
第18の実施態様では、本発明は前記鎮痙剤がバルビツレート、ベンゾジアゼピン、GABAアナログ、ハイダントイン、フェニルトリアジン、及びスクシンイミド、並びにそれらの製薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群より選択される、第15の実施態様の方法に関する。
第19の実施態様では、本発明は前記鎮痙剤がペントバルビタル、クロナゼパム、クロラゼペート、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン、フォスフェニトイン、フェニトイン、フェニトイン、5,5-ジフェニルハイダントイン、カルバマゼピン、バルプロエート、バルプロ酸、ジバルプロックス、フェルバメート、レベチラセタム、カルバマゼピン、トピラメート、オクスカルバゼピン、ゾニサミド、ラモトリジン、メトスクシミド、エトスクシミド、上述の剤の持続放出性の製剤、及び上述の剤の組み合わせからなる群より選択される、第15の実施態様の方法に関する。
第20の実施態様では、本発明は前記第1の化合物と前記第2の化合物がほぼ同時に投与される、第15の実施態様の方法に関する。
第21の実施態様では、本発明は前記第1の化合物が前記第2の化合物の前に投与される、第15の実施態様の方法に関する。
第22の実施態様では、本発明は前記第1の化合物が前記第2の化合物の後に投与される、第15の実施態様の方法に関する。
第23の実施態様では、本発明は個体の満腹感を増大させる方法であって、満腹感を増大させる必要性を有する個体を同定する工程、及び当該個体を精神治療剤である第1の化合物と鎮痙剤である第2の化合物を使用して治療する工程を含む方法に関する。
第24の実施態様では、本発明は前記第1の化合物と前記第2の化合物がほぼ同時に投与される、第23の実施態様の方法に関する。
第25の実施態様では、本発明は前記第1の化合物が前記第2の化合物の前に投与される、第23の実施態様の方法に関する。
第26の実施態様では、本発明は前記第1の化合物が前記第2の化合物の後に投与される、第23の実施態様の方法に関する。
第27の実施態様では、本発明は個体のエネルギー消費量を増大する方法であって、エネルギー消費を増大する必要性を有する個体を同定する工程、及び当該個体を精神治療剤である第1の化合物と鎮痙剤である第2の化合物を使用して治療する工程を含む方法に関する。
第28の実施態様では、本発明は前記第1の化合物と前記第2の化合物がほぼ同時に投与される、第27の実施態様の方法に関する。
第29の実施態様では、本発明は前記第1の化合物が前記第2の化合物の前に投与される、第27の実施態様の方法に関する。
第30の実施態様では、本発明は前記第1の化合物が前記第2の化合物の後に投与される、第27の実施態様の方法に関する。
第31の実施態様では、本発明は個体の食欲を抑制する方法であって、食欲を抑制する必要性を有する個体を同定する工程、及び当該個体を精神治療剤である第1の化合物と鎮経済である第2の化合物を使用して治療する工程を含む方法に関する。
第32の実施態様では、本発明は前記第1の化合物と前記第2の化合物がほぼ同時に投与される、第31の実施態様の方法に関する。
第33の実施態様では、本発明は前記第1の化合物が前記第2の化合物の前に投与される、第31の実施態様の方法に関する。
第34の実施態様では、本発明は前記第1の化合物が前記第2の化合物の後に投与される、第31の実施態様の方法に関する。
第35の実施態様では、本発明は個体の体重減少に作用する方法であって、体重減少の必要性を有する個体を同定する工程、及び炭酸リチウムとゾニサミドの組み合わせを使用して当該個体を治療する工程を含む方法に関する。
第36の実施態様では、本発明は個体の体重減少に作用する方法であって、体重減少の必要性を有する個体を同定する工程、及びバルプロエートとゾニサミドの組み合わせを使用して当該個体を治療する工程を含む方法に関する。
第37の実施態様では、本発明は前記個体が30より大きいBMIを有する、第35または第36の実施態様の方法に関する。
第38の実施態様では、本発明は前記個体が25より大きいBMIを有する、第35または第36の実施態様の方法に関する。
第39の実施態様では、本発明は前記炭酸リチウムまたはバルプロエートが持続放出性の製剤中に存在する、第35または第36の実施態様の方法に関する。
第40の実施態様では、本発明は前記炭酸リチウムまたはバルプロエートとゾニサミドの両者の血漿中濃度レベルが類似の濃度プロフィールに従う、第35または第36の実施態様の方法に関する。
第41の実施態様では、本発明は前記炭酸リチウムまたはバルプロエートとゾニサミドがほぼ同時に投与される、第39の実施態様の方法に関する。
第42の実施態様では、本発明は前記炭酸リチウムまたはバルプロエートがゾニサミドの前に投与される、第39の実施態様の方法に関する。
第43の実施態様では、本発明は前記炭酸リチウムまたはバルプロエートがゾニサミドの後に投与される、第39の実施態様の方法に関する。
以下の実施例は制限するものでなく、本発明の各種の態様を単に表すものである。
（実施例１）
ゾニサミド単独の使用
抗鬱剤を服用している、または抗鬱剤を服用しようとしている個体で、抗鬱剤の使用によって体重が増加している、または抗鬱剤の使用によって体重が増加しやすい個体を同定する。各個体は、抗鬱剤治療に加え、1日に1つの25mgの錠剤のゾニサミドを服用するよう指示される。
数ヶ月間、前記個体を観察する。用量を調節して、各個体は6ヶ月毎に最初の体重の10%の量の速度で体重を減少することが薦められる。しかしながら、各個体の体重減少の量の速度は個別の特定の必要性に基づいて治療する医師によって調節されて良い。
ゾニサミドの用量は、1日に1回または複数投与に分割(例えば均等に)して、1日に約25mgから約800mgであって良い。好ましくは、前記用量は1日に約100mgから約600mgであり、より好ましくは、前記用量は約200mgから約400mgである。しかしながら、この範囲外の用量が使用されることが必要であって良い。ゾニサミド錠剤は、25mg、50mg、及び100mg用量で通常作製及び販売される。個別の錠剤、または錠剤の組み合わせが望まれる投与を達成するために使用されて良い。
（実施例２）
トピラメート単独の使用
抗鬱剤を服用している、または抗鬱剤を服用しようとしている個体で、抗鬱剤の使用によって体重が増加している、または抗鬱剤の使用によって体重が増加しやすい個体を同定する。各個体は、抗鬱剤治療に加え、1日に1つの25mgの錠剤のトピラメートを服用するよう指示される。
数ヶ月間、前記個体を観察する。用量を調節して、各個体は6ヶ月毎に最初の体重の10%の量の速度で体重を減少することが薦められる。しかしながら、各個体の体重減少の量の速度は個別の特定の必要性に基づいて治療する医師によって調節されて良い。
トピラメートの用量は、約25mgから約1600mg、好ましくは約50mgから約600mg、より好ましくは約100mgから約400mgであって良い。しかしながら、これらの範囲外の用量が使用される必要があって良い。
（実施例３）
ゾニサミドとミトラゼピンの組み合わせ
25より大きいBMIを有する個体を同定する。各個体は1日にミトラゼピンの1つの錠剤に加え、1日にゾニサミドの1つの錠剤を服用するよう指示される。始めに、前記剤は以下のように投与される：8mgのミトラゼピンと64mgのゾニサミド；または16mgのミトラゼピンと128mgのゾニサミド；または32mgのミトラゼピンと252mgのゾニサミド；一般的にミトラゼピン/ゾニサミド比は1:8で投与される。
数ヶ月間、前記個体を観察する。用量を調節して、各個体は6ヶ月毎に最初の体重の10%の量の速度で体重を減少することが薦められる。しかしながら、各個体の体重減少の量の速度は個別の特定の必要性に基づいて治療する医師によって調節されて良い。
最初の用量が効果的でない場合には増加してよい。
（実施例４）
ゾニサミドとパロキセチンの組み合わせ
25より大きいBMIを有する個体を同定する。各個体は1日にパロキセチンの1つの錠剤に加え、1日にゾニサミドの1つの錠剤を服用するよう指示される。始めに、前記剤は以下のように投与される：10mgのパロキセチンと60mgのゾニサミド；または20mgのパロキセチンと120mgのゾニサミド；または30mgのパロキセチンと180mgのゾニサミド；40mgのパロキセチンと240mgのゾニサミド；一般的にパロキセチン/ゾニサミド比は1:6で投与される。
数ヶ月間、前記個体を観察する。用量を調節して、各個体は6ヶ月毎に最初の体重の10%の量の速度で体重を減少することが薦められる。しかしながら、各個体の体重減少の量の速度は個別の特定の必要性に基づいて治療する医師によって調節されて良い。
最初の用量が効果的でない場合には増加してよい。
（実施例５）
ゾニサミドと炭酸リチウムの組み合わせ
25より大きいBMIを有する個体を同定する。各個体は1日に炭酸リチウムの1つの300mgの錠剤に加え、1日にゾニサミドの1つの25mgの錠剤を服用するよう指示される。
数ヶ月間、前記個体を観察する。用量を調節して、各個体は6ヶ月毎に最初の体重の10%の量の速度で体重を減少することが薦められる。しかしながら、各個体の体重減少の量の速度は個別の特定の必要性に基づいて治療する医師によって調節されて良い。
最初の用量が効果的でない場合には、次いでゾニサミドの用量を約25mg/日ずつ増加しても良い。最初の用量が上述の速度よりも速い体重減少を生じさせる場合には、ゾニサミドまたは炭酸リチウムの各々の用量を減少してよい。
ある場合では、1日を通じて2回以上の用量の炭酸リチウムと共に1日に単位用量のゾニサミドが投与されることが有利である。炭酸リチウムは持続放出性の製剤中に存在しても良く、この場合には1日に1回投与されるが、炭酸リチウムは1日を通して、または12時間の間に血流中に徐々に侵入する。
炭酸リチウムの代わりにクエン酸リチウムまたは任意の他の製薬学的に許容されるリチウムの塩を使用しても、上述の方法に従って良い。
（実施例６）
ゾニサミドと炭酸リチウムの組み合わせ
25より大きいBMIを有する個体を同定する。各個体は1日にゾニサミドの1つの25mgの錠剤を服用するよう指示される。更に、各個体は1日に炭酸リチウムの1つの300mgの錠剤を服用するよう指示される。
数ヶ月間、前記個体を観察する。用量を調節して、各個体は6ヶ月毎に最初の体重の10%の量の速度で体重を減少することが薦められる。しかしながら、各個体の体重減少の量の速度は個別の特定の必要性に基づいて治療する医師によって調節されて良い。血清クレアチニンを定期的にチェックすることが薦められる。
最初の用量が効果的でない場合には、血中レベルが0.5から1.5meq/lを達成するように炭酸リチウムの用量を増加して良い。最初の用量が上述の速度より速い体重減少を生じさせる場合には、ゾニサミドまたは炭酸リチウムの各々の用量を減少してよい。
炭酸リチウムの代わりにクエン酸リチウムまたは任意の他の製薬学的に許容されるリチウムの塩を使用しても、上述の方法に従って良い。
（実施例７）
ゾニサミドとバルプロエートの組み合わせ
25より大きいBMIを有する個体を同定する。各個体は1日にバルプロエートの1つの500mgの錠剤に加え、1日にゾニサミドの1つの50mgの錠剤を服用するよう指示される。
数ヶ月間、前記個体を観察する。用量を調節して、各個体は6ヶ月毎に最初の体重の10%の量の速度で体重を減少することが薦められる。しかしながら、各個体の体重減少の量の速度は個別の特定の必要性に基づいて治療する医師によって調節されて良い。
最初の用量が効果的でない場合には、ゾニサミドの用量を約30mg/日ずつ600mg/日を超えないように増加して良い。最初の用量が上述の速度よりも速い体重減少を生じさせる場合には、ゾニサミドまたはバルプロエートの各々の用量を減少して良い。
ある場合では、1日を通じて2回以上の用量のバルプロエートと共に1日に単位用量のゾニサミドが投与されることが有利である。バルプロエートは持続放出性の製剤中に存在しても良く、この場合には1日に1回投与されるが、バルプロエートは1日を通して、または12時間の間に血流中に徐々に侵入する。
（実施例８）
ゾニサミドとバルプロエートの組み合わせ
25より大きいBMIを有する個体を同定する。各個体は1日にゾニサミドの1つの50mgの錠剤を服用するよう指示される。更に、各個体は1日にバルプロエートの1つの250mgの錠剤を服用するよう指示される。
数ヶ月間、前記個体を観察する。用量を調節して、各個体は6ヶ月毎に最初の体重の10%の量の速度で体重を減少することが薦められる。しかしながら、各個体の体重減少の量の速度は個別の特定の必要性に基づいて治療する医師によって調節されて良い。
最初の用量が効果的でない場合には、バルプロエートの用量を約20mg/日ずつ3000mg/日まで増加して良い。最初の用量が上述の速度よりも速い体重減少を生じさせる場合には、ゾニサミドまたはバルプロエートの各々の用量を減少して良い。
（実施例９）
ゾニサミドとオランザピンの組み合わせ
25より大きいBMIを有する個体を同定する。各個体は1日にオランザピンの1つの錠剤に加え、1日にゾニサミドの1つの錠剤を服用するよう指示される。始めに、前記剤は以下のように投与される：5mgのオランザピンと60mgのゾニサミド；または10mgのオランザピンと120mgのゾニサミド；一般的にオランザピン/ゾニサミド比は1:12で投与される。
数ヶ月間、前記個体を観察する。用量を調節して、各個体は6ヶ月毎に最初の体重の10%の量の速度で体重を減少することが薦められる。しかしながら、各個体の体重減少の量の速度は個別の特定の必要性に基づいて治療する医師によって調節されて良い。
最初の用量が効果的でない場合には増加して良い。
（実施例１０）
ゾニサミドとリスペリドンの組み合わせ
25より大きいBMIを有する個体を同定する。各個体は1日にリスペリドンの錠剤に加え、1日にゾニサミドの1つの錠剤を服用するよう指示される。始めに、前記剤は以下のように投与される：0.5mgのリスペリドンと30mgのゾニサミド；または1mgのリスペリドンと60mgのゾニサミド；または2mgのリスペリドンと120mgのゾニサミド；一般的にオランザピン/ゾニサミド比は1:60で投与される。
数ヶ月間、前記個体を観察する。用量を調節して、各個体は6ヶ月毎に最初の体重の10%の量の速度で体重を減少することが薦められる。しかしながら、各個体の体重減少の量の速度は個別の特定の必要性に基づいて治療する医師によって調節されて良い。
最初の用量が効果的でない場合には増加して良い。
（実施例１１）
ゾニサミド及び/またはブプロピオンはミルタザピンまたはセチプチリン処理に関連する体重増加を防止する
背景
ミルタザピンは睡眠時無呼吸症の治療剤としてはかなり有望であるが、ある患者には体重増加を生じさせる。この体重増加は睡眠時無呼吸症の治療剤または抗鬱剤としてのミルタザピンの使用を制限する。ミルタザピン誘導体重増加のげっ歯類モデルにおいて、ゾニサミド、またはブプロピオン、またはゾニサミドとブプロピオンのミルタザピン処理との同時添加は、ミルタザピンに関連する体重増加を減少する。
メラノコルチン系はエネルギーバランスを調節する。ミルタザピン及びセチプチリンはメラノコルチン回路の活性を変化させる。ゾニサミド、またはブプロピオン、またはゾニサミドとブプロピオンは神経の活性におけるこの変化を元に戻す。
前記メラノコルチン系は、視床下部の弓状核におけるプロオピオメラノコルチン(POMC)ニューロン、同種のメラノコルチンレセプター(MC4 R)、及びアグーチ関連ペプチドニューロンからなる。メラノコルチン系がエネルギーバランスを調節することがヒト及び動物においてよく確立されており、ヒトにおける肥満の最も一般的な遺伝的原因はMC4 Rの先天的な欠損である。
エネルギーバランスに作用する多くの化合物がメラノコルチン回路の活性を変化させることが最近示されている。特に、ブプロピオン及びゾニサミドがPOMCニューロンの電気生理学的な活性を増大することが示されている。この研究の一部において、POMCニューロンの活性を制御することが可能である幾つかのレセプターが同定されている；具体的には、5-HT 2C及び5-HT 1Bレセプターが、ドーパミンD2 RのようにPOMCニューロンの活性を増大することが示されている。POMCニューロンの活性の制御における5-HT 2CRの明確な役割は、このレセプターのアンタゴニストであるミルタザピンのような化合物がエネルギーバランスを変化させ、同化状態を誘導し体重を増加させることを示唆する。
in vivoにおける薬理
本発明者は体重増加に対するミルタザピンの効果を臨床前に試験するモデルを開発した。用量の範囲の試験は、「ラット体重増加アッセイ」においてミルタザピンまたはセチプチリンによって生じる体重増加を最も示す用量を決定するために実施される。ゾニサミド、またはブプロピオン、またはゾニサミドとブプロピオンは、ミルタザピンまたはセチプチリン処理と同時に認められる体重増加を減少するために試験される。最初に、用量として30mg/kgのゾニサミド(1日2回)が使用されるが、実験的な用量は20mg/kgから90mg/kgの範囲である(1日2回)。ブプロピオンは最初に190mg/kg/日の用量で使用され、実験的な用量は50-190mg/kg/日の範囲である。ミルタザピンまたはセチプチリンはミニポンプにおける溶液として使用される。前記溶液の濃度は0.1μMから10mMの間の範囲である。ある実験では、前記濃度は約1mg/kg/日の用量を提供すると計算される。ある実験では、前記濃度は10μMである。
4X3設計において、ラットはミルタザピン、またはセチプチリン、または媒体を分泌する移植を受けた。あるラットは生理食塩水の同時処理が与えられ、あるラットはゾニサミドが与えられ、あるラットはブプロピオンが与えられ、他のラットはゾニサミドとブプロピオンの同時処理が与えられる。こうして、10のラットの群がミルタザピンまたはセチプチリンを使用する体重減少剤の可能な組み合わせの全てを受けた。
Figure 2007517901
電気生理
ミルタザピン及びセチプチリンに対するPOMCニューロンの電気生理学的な反応が決定される。次いで、ゾニサミド、またはブプロピオン、またはゾニサミドとブプロピオンを使用する同時処理が、ミルタザピンまたはセチプチリンによるPOMC活性における予想される減少を防止するかを決定する。
事前のデータは、ゾニサミド及びブプロピオンのしきい値下の用量が、マウスにおける食料の急速な取り込みを相乗的に阻害することを示し、これは16時間絶食後のマウスにおける食料の取り込みを阻害するゾニサミドとブプロピオンの間の強力な相乗効果の更なる証拠である。
他の臨床前の実験では、ゾニサミドとブプロピオンの各々が食料の取り込みを阻害することが示された。これらの効果は4時間で消えていくが、組み合わせでは、各化合物単独で効果的でない際にも効果的であった。ゾニサミド及びブプロピオンの体重を減少する効果はヒトにおいてもよく明らかにされている(Gadde et al, 2003; Gadde et al, 2001)。
ブプロピオンと組み合わされているゾニサミドは、POMC-EGFPマウス由来の脳切片におけるPOMCニューロンの電気生理学的な活性を強力に増大することも示された。POMCニューロンにおける自発性活動電位発生頻度の大きな増大がPOMCニューロン由来のα-MSHの有意な分泌の刺激、及びそれに続いてMC4 Rを活性化し、食料の取り込みを阻害して体重の増加を減少させることが予想されることが示された。
方法
in vivoにおける薬理
実験の開始時に約300グラムのメスのSprague-Dawleyラットを使用する。イソフルラン麻酔の状態で、アルゼット浸透圧ミニポンプ(2ml2)を肩甲骨の間の皮下に埋め込ませた。前記ラットを回復後にカゴに戻す。前記ミニポンプは14時間、5μl/時で投与する。所定の用量の範囲のミルタザピン(DMSO/生理食塩水中に溶解されて0.1から20mg/kg/日)が使用される。動物は個々に飼われ、標準的な実験の食べ物を与えられる。消費された食べ物、及び動物の体重を3日毎に記録して、動物の障害を最小限にする。
本発明者はマウスにおいて、ブプロピオン、ゾニサミド、及びゾニサミドとブプロピオンが腹膜内の注射後に食料の取り込みに対する明白な効果を有することを既に示した。本発明者は以下の群を使用して14日に亘る体重増加に対するブプロピオン、またはゾニサミド、及びゾニサミドとブプロピオンの効果を試験する持続的に導入される方法を開発するであろう。
6匹のラットの7つの群(ミルタザピンの6用量(0.1、0.5,1.5,10,20mg/kg＋生理食塩水))
事前の試験において、このラットモデルで体重減少を引き起こすゾニサミド、及びブプロピオン、及びゾニサミドとブプロピオンの用量が決定される；次いで、同時処理試験(ミルタザピンとゾニサミドとブプロピオン)が実施される。
電気生理
POMC-EGFPマウス由来の脳切片におけるプロオピオメラノコルチン(POMC)ニューロンの電気生理学的な活性を記録する。これらのマウスのPOMCニューロンは、これら、及びこれらのみの細胞における緑色蛍光タンパク質(EGFP)の発現によって同定され、これらのニューロンの活動電位の頻度を標準的な電気生理学的な技術を使用して記録する。特に、緩い細胞結合パッチ構造(loose cell attached patch configuration)は活動電位の頻度を決定するために使用され、細胞への妨害は最小限である。
ゾニサミド、またはブプロピオン、またはゾニサミドとブプロピオンはPOMCニューロンの活性を増大することが示された。基底状態の活性を記録し、次いで、ミルタザピンまたはセチプチリンを組織液に添加して、POMCニューロンの活性に対する抗鬱剤の効果を決定する。ミルタザピンまたはセチプチリンがPOMCニューロンの活性を阻害する場合には、ブプロピオン、またはゾニサミド、またはゾニサミドとブプロピオンを使用する脳切片の処理によって神経の活性における増大を試験する。
（実施例１１）
ゾニサミドとブプロピオンはオランザピン処理に関連する体重増加を防止する。
背景
この実験では、オランザピンの使用に関連する体重増加に対する、剤の組み合わせを使用する同時処理の効果を試験する。具体的には、オランザピンに誘導される体重増加の有効なラットモデルにおける、ゾニサミド、またはゾニサミドとブプロピオンのオランザピン処理との同時添加はオランザピンに関連する体重増加を減少することが示される。
前記メラノコルチン系は、視床下部の弓状核におけるプロオピオメラノコルチン(POMC)ニューロン、同種のメラノコルチンレセプター(MC4 R)、及びアグーチ関連ペプチドニューロンからなる。メラノコルチン系がエネルギーバランスを調節することがヒト及び動物においてよく確立されており、ヒトにおける肥満の最も一般的な遺伝的原因はMC4 Rの先天的な欠損である。エネルギーバランスに作用する多くの化合物がメラノコルチン回路の活性を変化させることが最近示されている。特に、ブプロピオン及びゾニサミドがPOMCニューロンの電気生理学的な活性を増大することが示されている。カンナビノイドアンタゴニストがこれと同一の回路を活性化することも示されている。本発明者は、POMCニューロンの活性を制御することが可能である幾つかのレセプターが同定した；特に、本発明者は、5-HT 2C及び5-HT 1Bレセプターが、ドーパミンD2 RのようにPOMCニューロンの活性を増大することを示した。POMCニューロンの活性の制御におけるD2 R及び5-HT 2CRの明確な役割は、これらのレセプターの両者のアンタゴニストであるオランザピンのような化合物がエネルギーバランスを変化させ、同化状態を誘導し体重を増加させることを示す。
研究デザイン
in vivoにおける薬理
ラットはオランザピンを分泌するインプラント(または対照群には媒体)を受けた。あるラットはゾニサミドの同時処理を受け、他のラットはゾニサミドとブプロピオンの同時処理を受ける。最初に、用量として30mg/kgのゾニサミド(1日2回)が使用されるが、実験における用量は20mg/kgから90mg/kgの範囲である(1日2回)。ブプロピオンは、190mg/kg/日の用量で最初に使用され、実験における用量は50-190mg/kg/日の範囲である。オランザピンはミニポンプ中の溶液として使用される。前記溶液の濃度は0.1μMから10mMの間の範囲である。ある実験では、前記濃度は約1.75mg/kg/日の用量を提供すると計算される。ある実験では、前記濃度は10μMである。
Figure 2007517901
POMC-EGFPマウス由来の脳切片におけるPOMCニューロンの電気生理学的な活性に対するブプロピオンと組み合わされているゾニサミドの効果における事前のデータはPOMCニューロンにおける自発性活動電位の頻度の増大を示す。この大きな増大はPOMCニューロンからのα-MSHの有意な分泌を刺激し、続いてMC4 Rを活性化して、食料の取り込みを阻害して体重の増加を減少させる。
方法
in vivoにおける薬理
実験の開始時に300グラムであるメスのSprague-Dawleyラットを使用する。イソフルラン麻酔の状態で、アルゼット浸透圧ミニポンプ(2ml2)が肩甲骨の間の皮下に埋め込まれる。前記ラットと回復後にカゴに戻す。前記ミニポンプは14日間、5μl/時で投与する。オランザピンはdH2O+10%希釈乳酸に溶解する。約3.5のpHはオランザピンの完全な溶解を可能にし、金色の溶液を生じさせる。このpHレベルは、剤の群または媒体の群のいずれにおいても動物に対する効果を有さない。前記動物は個々に飼われ、標準的な実験用の食べ物を与えられる。消費される食べ物、及び動物の重量を3日毎に記録し、動物の障害を最小限にする。
ゾニサミド及びゾニサミドとブプロピオンは、腹膜内の注射後24時間に亘る食料の取り込みに対する明白な効果を有することがマウスにおいて示された。同様のミニポンプに基づく方法を開発して、以下の群を使用して14日に亘る体重増加におけるゾニサミド及びゾニサミドとブプロピオンの効果を試験する：
6匹のラットの7つの群(6用量のゾニサミド、＋生理食塩水)
6匹のラットの7つの群(6用量のブプロピオン、＋生理食塩水)
このラットモデルにおいて体重減少を誘導するゾニサミド及びブプロピオンの用量を少量の事前の試験によって決定する。次いで、同時処理実験(オランザピンとゾニサミドとブプロピオン)が実施される。試験される動物の総数は60+42+42＝144匹のラットである。実験を3回繰り返し、結果を確認する。
電気生理学
POMC-EGFPマウス由来の脳切片におけるプロオピオメラノコルチン(POMC)ニューロンの電気生理学的な活性を記録する。これらのマウスにおけるPOMCニューロンは、これら、及びこれらのみの細胞における緑色蛍光タンパク質(EGFP)の発現によって同定される。これらのニューロンにおける活動電位の頻度は標準的な電気生理学の技術を使用して記録される。特に、緩い細胞結合パッチ構造は活動電位の頻度を決定するために使用され、細胞への障害は最小限である。
ゾニサミド及びゾニサミドとブプロピオンがPOMCニューロンの活性を増大することを示した。基底状態の活性を記録し、次いでオランザピンを組織液に添加してPOMCニューロンの活性におけるオランザピンの効果を決定する。薬理学的なデータはオランザピンがPOMCニューロンの活性を減少することを示す。次いでゾニサミドまたはゾニサミドとブプロピオンを使用して脳切片を処理することによって、神経の活性における増大を再び試験する。
（実施例１２）
ゾニサミド、ラモトロジン、及びクロナゼパムの組み合わせの事例
タイプIの躁鬱病を有する49歳の女性が、クロナゼパム 1mg qHS、フルオキセチン 20mg qd、及びラモトロジン 300mg qDを使用して医師により、ちょうど一年間治療されていた。1つの特定の病状として、彼女は「恒常的な食欲」を有していた。彼女の医師はゾニサミド100mg qDの彼女に対する投与を開始した。彼女は、ゾニサミドが彼女の食欲を優位に減少したと報告した。投与は続き、自宅での多数のストレス要因にも拘らず、彼女は治療計画において健康を回復し続けた。
（実施例１３）
ゾニサミド、パロキセチン、及びリスペリドンの組み合わせの事例
対人恐怖及び統合失調性感情障害を有する45歳の女性患者がリスペリドンと共に増強されてパロキセンを使用して治療された。彼女は食欲における優位な増大を有し、40ポンド体重が増加した。ブプロピオン単独の試みでは有意な体重減少が誘導されなかった。そのため、彼女はゾニサミド 100mgで開始し、200mgまで増加された。3週間で彼女は12ポンド体重が減少した。次いで、用量は300mgに増加され、次いで600mgまで増加された。5ヶ月で彼女の体重は基準まで戻った。精神科的症状も改善された。
（実施例１４）
ゾニサミド、オランザピン、バルプロエート、及びブプロピオンの事例。
躁鬱病と診断されている30歳の女性患者が5年に亘るオランザピン及びバルプロエートの服用で56ポンド体重が増加した。有意な体重増加にも関わらず、彼女の精神的な病気は効果的に制御されているとして、これらの医薬が続けられた。彼女は33.8kg/m2のBMIを有する医学的な肥満であった。体重の減少を助ける努力として、オランザピンとバルプロエートが続いている間にブプロピオンを150mg/日で加えた。ブプロピオンの用量を300mg/日に増加すると、患者は運動過剰を報告した；そのため、前記用量を150mg/日まで減少した。6ヵ月後、患者は23.6ポンド体重が減少した。しかしながら、ブプロピオンの服用を続けると、次の10ヶ月で10.6ポンド体重が再び増加した。この段階では、ゾニサミドを100mg/日で彼女の医薬投与計画に加え、2週間後に前記用量を200mg/日に増加した。患者は次の4ヶ月で15ポンド体重が減少し、副作用は報告されなかった。彼女は躁鬱病の症状から解放された。
この事例はブプロピオンとゾニサミドの併用療法の2つの利点を示す。1)ブプロピオンは、オランザピン及びバルプロエートに由来する体重増加の減少において助けとなるが、軽躁病の症状が現れるために、患者は高い用量(300-400mg/日)のブプロピオンを服用することができない。感受性の強い患者における抗鬱剤の使用による躁病または軽躁病の症状の誘導の危険性は十分に立証されている。2)ゾニサミドは、患者がブプロピオンの使用によって最初に体重が減少した後に、オランザピン及びバルプロエートに関連する体重増加を更に弱める助けとなり、幾らかの体重減少を再び得る。

Claims (20)

  1. 精神治療剤の使用に関連する体重増加を防止するための製薬組成物であって、精神治療剤である第1の化合物と、鎮痙剤である第2の化合物を含む組成物。
  2. 前記精神治療剤が、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、バルプロエート、それらの混合物、及びそれらの製薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群より選択される、請求項１に記載の製薬組成物。
  3. 前記鎮痙剤が、トピラメート、ゾニサミド、及びそれらの製薬学的に許容される塩またはプロドラッグ、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の製薬組成物。
  4. 前記第1の化合物が精神治療剤であり、前記第2の化合物がゾニサミドである、請求項１に記載の製薬組成物。
  5. 前記第1の化合物が炭酸リチウムまたはクエン酸リチウムである、請求項４に記載の製薬組成物。
  6. 前記第1の化合物がバルプロエートである、請求項４に記載の製薬組成物。
  7. 前記第1の化合物がリチウムの塩であり、前記第2の化合物がゾニサミドである、請求項１に記載の製薬組成物。
  8. 前記第1の化合物がバルプロ酸、またはその製薬学的に許容される塩、エステル、アミド、若しくはプロドラッグであり、前記第2の化合物がゾニサミドである、請求項１に記載の製薬組成物。
  9. 前記第1の化合物がミルタザピンであり、前記第2の化合物がゾニサミドである、請求項１に記載の製薬組成物。
  10. 前記第1の化合物がミルタザピンであり、前記第2の化合物がブプロピオンである、請求項１に記載の製薬組成物。
  11. 前記第1の化合物がセチプチリンであり、前記第2の化合物がゾニサミドである、請求項１に記載の製薬組成物。
  12. 前記第1の化合物がセチプチリンであり、前記第2の化合物がブプロピオンである、請求項１に記載の製薬組成物。
  13. 前記第1の化合物がミルタザピンであり、前記第2の化合物がゾニサミドとブプロピオンの組み合わせである、請求項１に記載の製薬組成物。
  14. 前記第1の化合物がセチプチリンであり、前記第2の化合物がゾニサミドとブプロピオンの組み合わせである、請求項１に記載の製薬組成物。
  15. 精神治療剤の使用に関連する体重の減少を防止する方法であって、体重の減少を防止する必要性を有する個体を同定する工程、並びに精神治療剤及び鎮痙剤を使用して前記個体を治療する工程を含む方法。
  16. 前記精神治療剤が、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、及びバルプロエート、並びにそれらの製薬学的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグからなる群より選択され、前記鎮痙剤がゾニサミドである、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記精神治療剤が、ミルタザピン及びセチプチリン、並びにそれらの製薬学的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグからなる群より選択され、前記鎮痙剤がゾニサミドである、請求項１５に記載の方法。
  18. 個体の食欲を抑制する方法であって、食欲を抑制する必要性を有する個体を同定する工程、及び精神治療剤である第1の化合物と鎮痙剤である第2の化合物を使用して前記個体を治療する工程を含む方法。
  19. 前記精神治療剤が、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、及びバルプロエート、並びにそれらの製薬学的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグからなる群より選択され、前記鎮痙剤がゾニサミドである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記精神治療剤が、ミルタザピン及びセチプチリン、並びにそれらの製薬学的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグからなる群より選択され、前記鎮痙剤がゾニサミドである、請求項１８に記載の方法。
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