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KR20060105872A - 신규한 2-헤테로아릴 치환된 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

신규한 2-헤테로아릴 치환된 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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KR20060105872A
KR20060105872A KR1020067013089A KR20067013089A KR20060105872A KR 20060105872 A KR20060105872 A KR 20060105872A KR 1020067013089 A KR1020067013089 A KR 1020067013089A KR 20067013089 A KR20067013089 A KR 20067013089A KR 20060105872 A KR20060105872 A KR 20060105872A
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KR
South Korea
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pyridin
yloxy
benzimidazole
compound
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020067013089A
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English (en)
Inventor
가쓰마사 노노시타
요시오 오기노
마코토 이시카와
후미코 사카이
히로시 나카시마
요시카즈 나가에
다이스케 쓰카하라
게이스케 아라카와
데루유키 니시무라
준이치 에이키
Original Assignee
반유 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은 당뇨병의 치료제 및/또는 예방제; 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 망막증, 신증, 신경증, 허혈성 심질환 및 동맥 경화의 치료제 및/또는 예방제 및 비만의 치료제 및/또는 예방제인 글루코키나제 활성화제에 관한 것이다. 당해 글루코키나제 활성제는 화학식 I-0의 2-헤테로아릴 치환된 벤즈이미다졸 유도체 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 함유함을 특징으로 한다.
화학식 I-O
Figure 112006046741282-PCT00660
위의 화학식 I-O에서,
X는 탄소원자 또는 질소원자이고,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자이고,
A환은 화학식 II의 5 내지 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클 등이고,
R1는 아릴 등이고,
R2는 하이드록시 등이고,
R3은 -C1-6알킬 등이고,
R4는 -C1-6알킬 등이고,
X5는 -O- 등이고,
a는 1, 2 또는 3의 정수이고,
q는 O 내지 2의 정수이고,
m은 0 내지 2의 정수이다.
화학식 II
Figure 112006046741282-PCT00661
위의 화학식 II에서,
X는 탄소원자 또는 질소원자이다.
글루코키나제 활성화제, II형 당뇨병, 합병증, 비만

Description

신규한 2-헤테로아릴 치환된 벤즈이미다졸 유도체{Novel 2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivative}
본 발명은 의약의 분야에서 유용한 2-헤테로아릴 치환된 벤즈이미다졸 유도체를 유효성분으로서 함유하는 글루코키나제 활성화제에 관한 것이다. 또한, 신규한 2-헤테로아릴 치환된 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다.
글루코키나제(GK)(ATP: D-hexose 6-phosphotransferaze, EC2.7.1.1)는 포유류의 4종류의 헥소키나제중의 하나(헥소키나제 IV)이다. 헥소키나제는 해당계의 가장 처음 단계의 효소로서 글루코스로부터 글루코스6인산에 대한 반응을 촉매한다. 글루코키나제는 주로 간장과 췌장 베타세포에 발현이 국한되고 있으며 이들 세포의 글루코스 대사의 율속(律速)단계를 제어하는 것으로, 몸 전체의 당대사에 중요한 역할을 다 하고 있다. 간장과 췌장 베타세포의 글루코키나제는 각각 스프라이싱의 차이에 의해 N말단 15아미노산의 서열이 상이하지만, 효소학적 성질은 동일하다. 글루코키나제 이하의 3개의 헥소키나제(I, II, III)는 1mM 이하의 글루코스 농도에서 효소활성이 포화되는 데 대해 글루코키나제의 글루코스에 대한 Km은 8mM으로 생리적인 혈당티에 가깝다. 따라서, 정상 혈당(5mM)으로부터, 식후 혈당 상승(10-15mM)의 혈당 변화에 호응하는 형으로 글루코키나제를 개재시킨 세포내 글루코스 대사의 항진이 일어난다. 10년 정도 전에 글루코키나제는 췌장 베타세포나 간장의 글루코스 센서로서 작용한다는 가설이 제창됐다[예: 가핀켈(Garfinkel D) 등 저, 컴퓨터 모델링아이덴티파이즈 글루코키나제 애즈 글루코스 센서 오브 판크레아틱 베타 셀즈(Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cells), 어메리컨 져널 피지올로지(American Journal Physiology), 제247권(3Pt2), 1984년, p527-536 참조].
최근의 글루코키나제 유전자 조작 마우스의 결과로부터, 실제로 글루코키나제는 전신의 글루코스 항상성에 중요한 역할을 담당하는 것이 명백하게 되어 있다. 글루코키나제 유전자를 파괴한 마우스는 생후 곧 사망하지만[예: 그루페(Grupe A) 등 저, 트랜스제닉 녹아우트 리빌 어 크리티컬 리콰이어먼트 포 판크레아틱 베타 셀즈 글루코키나제 인 메인테이닝 글루코스 호메오스타시스(Transgenic knock outs reveal a critical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis), 셀(Cell), 제83권, 1995년, p69-78 참조], 한편 글루코키나제를 과잉 발현시킨 정상 및 당뇨병 마우스는 혈당치가 낮아진다[예: 페레(Ferre T) 등 저, 코렉션 디아베틱 올터레이션즈 바이 글루코키나제(Correction of diabetic alterations by glucokinase), 프로시딩즈 오브 더 내셔널 아카데미 오브 유에스에이(Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A.), 제93권, 1996년, p7225-7230 참조].
글루코스 농도 상승에 의해 췌장 베타세포와 간세포의 반응은 상이하지만 모두 혈당을 저하시키는 방향에 대응한다. 췌장 베타세포는 보다 많은 인슐린을 분비하게 되며, 간장은 당을 수납하여 글리코겐으로서 저장하는 동시에 당방출도 저하시킨다.
이와 같이 글루코키나제 효소활성의 변동은 간장 및 췌장 베타세포를 개재시킨 포유류의 글루코스 호메오스타시스에서 중요한 역활을 다 하고 있다. MODY2(maturity-onset diabetes of the young)라고 호칭되는 청년에 당뇨병을 발증하는 병례에서 글루코키나제 유전자의 돌연변이가 발견되어, 글루코키나제 활성의 저하가 혈당 상승의 원인으로 되어 있다[예: 비온네트(Vionnet N) 등 저, 넌센스 뮤테이션 인 더 글루코키나제 진 코지즈 얼리-온셋트 논-인슐린-디펜던트 디아베테스 멜리터스(Nonsense mutation in the glucokinase gene causes eaR1y-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus), 네이처 제네틱스(Nature Genetics), 제356권, 1992년, p721-722 참조].
한편 글루코키나제 활성을 상승시키는 돌연변이를 갖는 가계도 발견되고 있으며 이러한 사람들은 저혈당 증상을 나타낸다[예: 글레이서(Glaser B) 등 저, 패밀리얼 하이퍼인슐리니즘 코즈드 바이 언 액티베이팅 글루코키나제 뮤테이션(Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation), 뉴잉글란드 져널 메디신(New England Journal Medicine), 제338권, 1998년, p226-230 참조].
이러한 점으로부터 글루코키나제는 인간에서도 글루코스 센서로서 작용하며, 글루코스 항상성에 중요한 역할을 다 하고 있다. 한편 많은 II형 당뇨병 환자로서 글루코키나제 센서 시스템을 이용한 혈당 조절은 할 수 있다고 생각된다. 글루코키나제 활성화 물질에는 췌장 베타세포의 인슐린 분비 촉진작용과 간장의 당 수납 항진 및 당방출 억제작용을 기대할 수 있으므로 II형 당뇨병 환자의 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
최근, 췌장 베타세포형 글루코키나제가 래트 뇌의 이중에서도 특히 섭식 중추(Ventromedial hypothalamus, VMH)에 국한하여 발현되고 있는 것이 명백해졌다. VMH의 약 2할의 신경 세포는 글루코스 레스폰시브 뉴론이라고 호칭되며 종래부터 체중 컨트롤에 중요한 역활을 다 한다고 생각되고 있다. 래트의 뇌내로 글루코스를 투여하면 섭식량이 저하되는 데 대해 글루코스 유연체의 글루코사민 뇌내 투여에 의해 글루코스 대사가 억제되면 과식으로 된다. 전기 생리학적 실험으로부터 글루코스 레스폰시브 뉴론은 생리적인 글루코스 농도 변화(5-20mM)에 호응하여 활성화되지만 글루코사민 등으로 글루코스 대사가 억제되면 활성 억제가 확인된다. VHM의 글루코스 농도 감지 시스템에는 췌장 베타세포의 인슐린 분비와 동일한 글루코키나제를 개재시킨 메카니즘이 상정되고 있다. 따라서 간장, 췌장 베타세포에 추가하여 VHM의 글루코키나제 활성화를 하는 물질에는 혈당 시정효과 뿐만 아니라, 많은 II형 당뇨병 환자에게 문제로 되어 있는 비만을 시정할 수 있을 가능성이 있다.
상기한 기재로부터, 글루코키나제 활성화 작용을 갖는 화합물은 당뇨병의 치료제 및/또는 예방제로서, 또는 망막증, 신장염, 신경증, 허혈성 심질환, 동맥 경 화 등의 당뇨병의 만성 합병증의 치료 및/또는 예방제로서, 또한 비만의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다.
벤즈이미다졸 유도체로서는, 예를 들면, 하기 화학식의 화합물이 기재되어 있다[예: 일본 공개특허공보 2000-026430호 참조].
Figure 112006046741282-PCT00001
상기 화학식으로 기재되는 화합물은 벤즈이미다졸 골격의 2위티에 치환기를 갖지만, 당해 치환기는 4-클로로페닐이며, 본 발명에 따른 A 환과는 상이한 것이다.
또한, 당해 화합물의 용도는 인터로이킨 생성 억제제에 관한 것이며 당해 화합물이 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 기재는 없으며 또한, 이것을 시사하는 기재도 없다.
또한, 벤즈이미다졸 유도체로서는, 예를 들면, 하기 화학식의 화합물이 기재되어 있다(예: WO 2004017963 참조).
Figure 112006046741282-PCT00002
상기 화학식으로 기재되어 있는 화합물은 벤즈이미다졸 골격의 벤젠환 위에 치환기를 1개밖에 갖고 있지 않으며 또한, 벤즈이미다졸 골격의 2위티에 치환기를 갖고 있지만, 당해 치환기는 5-클로로티에닐이며, 본 발명에 따른 A 환과는 상이한 것이다.
또한, 당해 화합물의 용도는 Factor Xa 및 Factor VIIa 억제제에 관한 것이며 당해 화합물이 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 유용하다는 기재는 없으며 또한, 이것을 시사하는 기재도 없다.
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 과제는 신규한 2-헤테로아릴 치환 이미다졸 유도체나, 이를 사용하는 글루코키나제 활성화제를 제공하며 특히, 당뇨병, 비만증의 치료제 및/또는 예방제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 기존의 약제와는 상이한 작용에 의해 기존의 당뇨병약을 상회하는 약효를 가지며 또한, 신규한 약효를 갖는 신규 당뇨병약을 개발하려고 예의 연구한 결과, 신규한 2-헤테로아릴 치환 벤즈이미다졸 유도체가 글루코키나제 활성화 작용을 갖는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은
(1) 화학식 I-0의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006046741282-PCT00003
위의 화학식 I-O에서,
X는 탄소원자 또는 질소원자이고,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자이고,
A환은 화학식 II의 N*인 질소원자를 제외한 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 환내에 가질 수 있는, 화학식 II의 5 내지 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 당해 질소 함유 방향족 헤테로사이클과 페닐 또는 피리딜이 축합된 쌍환이고,
R1은 아릴이거나, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 환내에 갖는 4 내지 10원의 단환 또는 쌍환의 헤테로사이클이고, 여기서 R1은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있거나, 헤테로사이클이 지방족 헤테로사이클인 경우, 1 또는 2개의 이중결합을 가질 수 있고,
R2는 각각 독립적으로 하이드록시, 포르밀, -CH3-aFa, -OCH3-aFa, 아미노, CN, 할로겐, C1-6 알킬 또는 -(CH2)1-4OH이고,
R3은 -C1-6알킬, -(CH2)1-6-OH, -C(O)-OC1-6알킬, -(CH2)1-6-OC1-6알킬, -(CH2)1-6-NH2, 시아노, -C(O)-C1-6알킬, 할로겐, -C2-6알케닐, -OC1-6알킬, -COOH, -OH 또는 옥소이고,
R4는 각각 독립적으로 -C1-6알킬[여기서 알킬은 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 하이드록시, 할로겐, -OC(O)-C1-6알킬(여기서 알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 -OC1-6알킬로 치환될 수 있다],
-C3-7사이클로알킬,
-C2-6알케닐,
-C(O)-N(R51)R52
-S(O)2-N(R51)R52,
-O-C1-6알킬[여기서 C1-6알킬은 할로겐 또는 N(R51)R52으로 치환될 수 있다],
-S(O)0-2-C1-6알킬,
-C(O)-C1-6알킬[여기서 C1-6알킬은 할로겐, 아미노, CN, 하이드록시, O-C1-6알킬, -CH3-aFa, -OC(O)-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)C(O)O-C1-6알킬, -NH-C(O)O-C1-6알킬, 페닐, -N(R51)R52, -NH-C(O)-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-S(O)0-2-C1-6알킬로 치환될 수 있다],
-C(S)-C3-7사이클로알킬,
-C(S)-C1-6알킬,
-C(O)-O-C1-6알킬,
-(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54,
-N(R53)-C(O)-O-R54,
-C(0)-아릴[여기서 아릴은 할로겐으로 치환될 수 있다],
-C(0)-방향족 헤테로사이클,
-C(0)-지방족 헤테로사이클,
헤테로사이클[여기서 헤테로사이클은 할로겐 또는 -O-C1-6알킬로 치환될 수 있는 -C1-6알킬로 치환될 수 있다],
페닐[여기서 페닐은 할로겐, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬로 치환될 수 있다],
할로겐, CN, 포르밀, COOH, 아미노, 옥소, 하이드록시, 하이드록시아미디노 또는 니트로이고,
R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소원자, -C1-6알킬이거나, 또는, 질소원자, R51 및 R52가 일체가 되어 형성하는 4 내지 7원의 헤테로사이클이고,
R53는 수소원자 또는 -C1-6알킬이고,
R54는 -C1-6알킬이거나,
R53 및 R54의 알킬과 -N-C(O)-은 함께 4 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클을 형성하거나,
R53 및 R54의 알킬과 -N-C(O)-O-은 함께 4 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 지방족 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있거나, 지방족 헤테로사이클은 환내에 1 또는 2개의 이중결합을 가질 수 있고,
X5는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 단일결합 또는 -O-C1-6-알킬이고,
a는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고,
q는 0 내지 2의 정수이고,
m은 O 내지 2의 정수이고,
단, X5의 한쪽이 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고, X5의 다른쪽이 단일결합이고, R1이 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 아릴, 또는 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 질소 함유 방향족 헤테로사이클인 경우, X5가 모두 단일결합인 경우 또는 R1이 모두 지방족 헤테로사이클인 경우는 제외된다.
화학식 II
Figure 112006046741282-PCT00004
(2) 제1항에 있어서, X1 내지 X4가 모두 탄소원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(3) 제1항에 있어서, X5가 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 단일결합인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(4) 제1항에 있어서, 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006046741282-PCT00005
위의 화학식 I-1에서,
R11은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클이고, 당해 질소 함유 방향족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있고,
X51이 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고,
다른 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(5) 제4항에 있어서, R11이 모두 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 페닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(6) 제4항에 있어서, R11이 모두 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클(당해 질소 함유 방향족 헤테로사이클은, 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있다) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(7) 제4항에 있어서, R11의 한쪽이, 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 페닐이고, R11의 다른쪽이 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클(당해 질소 함유 방향족 헤테로사이클은, 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있다)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(8) 제1항에 있어서, 화학식 I-2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006046741282-PCT00006
위의 화학식 I-2에서,
R11은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 페닐이거나, 또는, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클(당해 질소 함유 방향족 헤테로사이클은, 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있다)이고,
R12는 헤테로사이클을 구성하는 헤테로원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며, 다른 헤테로원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 가질 수 있는 4 내지 7원의 질소 함유 헤테로사이클(당해 R12는 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있으며, 당해 헤테로사이클이 지방족 헤테로사이클인 경우에는, 이중결합을 1 또는 2개 가질 수 있다)이고,
X51이 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고,
X52가 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 단일결합이고, 다른 기호는 상기와 동일하다.
(9) 제8항에 있어서, R12가 헤테로사이클을 구성하는 헤테로원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며, 다른 헤테로원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 가질 수 있는 4 내지 7원의 포화의 질소 함유 지방족 헤테로사이클(당해 질소 함유 지방족 헤테로사이클은, 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있다)이고, X52가 단일결합이거나 또는, R12가 헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며, 다른 헤테로원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 갖고 있어도 양호하며, 또한, 환내에 이중결합을 1 또는 2개 갖는 5 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클(당해 5 내지 7원의 헤테로사이클은, 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있다)이고, X52가 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(10) 제8항에 있어서, R12가 헤테로사이클을 구성하는 헤테로원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며, 다른 헤테로원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 가질 수 있는 4 내지 7원의 포화의 질소 함유 지방족 헤테로사이클(당해 질소 함유 지방족 헤테로사이클은, 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있다)이고, X52가 단일결합인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(11) 제8항에 있어서, R12가 헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며, 다른 헤테로원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 가질 수도 있으며, 또한, 환내에 이중결합을 1 또는 2개 갖는 5 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클(당해 5 내지 7원의 헤테로사이클은, 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있다)이고, X52가 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(12) 제8항에 있어서, R12가 헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질 소원자를 1개 가지며, 다른 헤테로원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 갖고 있어도 양호하며, 또한, 환내에 이중결합을 1 또는 2개 갖는 5 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클(당해 질소 함유 지방족 헤테로사이클은, 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있다)이고, X52가 -O-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(13) 제3항에 있어서, 화학식 I-1이 화학식 I-11인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006046741282-PCT00007
위의 화학식 I-11에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(14) 제13항에 있어서, X51이 모두 -O-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(15) 제3항에 있어서, 화학식 I-1이, 화학식 I-12인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006046741282-PCT00008
위의 화학식 I-12에서,
각 기호는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
(16) 제15항에 있어서, X51이 모두 -O-인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(17) 제10항에 있어서, R12가 화학식 III-1 또는 화학식 III-2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
Figure 112006046741282-PCT00009
Figure 112006046741282-PCT00010
위의 화학식 III-1 및 III-2에서,
n은 1 내지 3의 정수이고,
R41은 상기 R4와 동일하다.
(18) 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, A환이 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라졸릴 또는 피리미디닐인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(19) 화학식 I-0의 화합물이
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-6-(2-카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로페녹시)-2-(1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-시아노피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로-6-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로-6-카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-에탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로-6-(테트라졸-5-일)-페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(3-클로로-4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2-플루오로페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
4-(2-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,3-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,5-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
1-(2-(6-(5-브로모피리딘-2-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
1-(2-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
1-(2-(6-(4-하이드록시메틸페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복사미드,
2-하이드록시-1-(2-(6-(4-메탄설포닐-1-페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
1-(2-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
2-플루오로-1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카보니트릴,
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-메틸아미노-에탄온,
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
1-(4-플루오로-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
N-(5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-일)-아세트아미드,
1-(2-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
N-(2-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸)-아세트아미드,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(메톡시메틸)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸·1트리플루오로아세트산염,
1-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리딘 2(1H)-온,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
(2-(2-(5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)메틸아민,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-([1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(6-(메톡시메틸피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
2-(2-(5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올,
2-(5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-카복사미드,
5'-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-2H-1,2'-비피리딘-2-온,
3-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-피라진-2-일피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
3-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-5-((6-피라진-2-일피리딘-3-일)옥시)-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
1-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)에탄온,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
N-메틸-2-(2-(5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄아민,
6-(1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온,
1-(1-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온,
1-(1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온 또는
1-(1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-에탄온인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
(20) 하기 (1) 내지 (3)을 포함하는, II형 당뇨병의 치료용, 예방용 및/또는 발병 지연용 의약 조성물.
(1) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물,
(2) 하기 (a) 내지 (h)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 화합물
(a) 기타 글루코키나제 활성화제,
(b) 비스-구아니드,
(c) PPAR 효능제,
(d) 인슐린,
(e) 소마토스타친,
(f) α-글루코시다제 저해제,
(g) 인슐린 및
(h) DPP-IV(디펩티딜펩티다제 IV) 저해제,
(3) 약학적으로 허용되는 담체.
(21) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 글루코키나제 활성화제.
(22) 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제.
(23)제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 비만의 치료 및/또는 예방을 위한 약제.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
하기에 본 명세서에서 사용되는 용어의 의미에 관해서 설명하며, 본 발명에 따른 화합물에 관해 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 특별한 단정이 없는 한, 하기의 기로서는 이하의 것을 구체적으로 들 수 있다.
「아릴」이란 바람직하게는 탄소수 6 내지 14의 탄화수소 방향환을 의미하며, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴등을 들 수 있으며 이들 중에서 페닐, 나프틸 또는 비페닐이 바람직하며 페닐이 보다 바람직하다.
「C1-6 알킬」이란 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬을 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소아밀, 네오펜틸, 이소펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 등을 들 수 있다.
「C2-6 알케닐」이란 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 2 내지 6의 알케닐을 의미하며, 예를 들면, 알릴, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐 등을 들 수 있다.
「C3-7 사이클로알킬」이란 구체적으로는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 들 수 있다.
「할로겐」이란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
「-(CH2)1-6-OH」로서는, 예를 들면, 하이드록시메틸렌, 하이드록시에틸렌 등을 들 수 있다.
「-O-C1-6 알킬」로서는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 3급-부톡시 등을 들 수 있다.
「-(CH2)1-6-OC1-6 알킬」로서는, 예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 프로필옥시메틸, 이소프로필옥시메틸 등을 들 수 있다.
「-C(O)-1-6 알킬」로서는, 예를 들면, 아세틸, 에틸카보닐, 이소프로필카보닐, 프로필카보닐 등을 들 수 있다.
「-C(O)OC1-6 알킬」로서는, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐 등을 들 수 있다.
「-(CH2)1-6-NH2」로서는, 예를 들면, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필 등을 들 수 있다.
「-NH-C1-6 알킬」로서는, 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 2-메틸부틸-아미노 등을 들 수 있다.
「-N-디-(C1-6 알킬)」이란 동일하거나 상이한 상기 정의의 「C1-6 알킬」과 N이 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 디메틸아미노, 에틸프로필아미노, 2-메틸부틸-1-메틸아미노 등을 들 수 있다. 또한, 「-N-디-(C1-6 알킬)」 중의 동일하거나 상이한 C1-4 알킬이 질소원자와 함께 되어, 환을 형성할 수 있으며 당해 환의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 피페리딘, 피롤리딘 등을 들 수 있다.
「-CH3-aFa」는 메틸중의 1 내지 3개의 수소 원자가 불소원자로 치환된 기를 의미하며, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸 등을 들 수 있다.
「-OCH3-aFa」는 상기 정의의 「-CH3-aFa」와 산소원자가 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 플루오로메톡시 등을 들 수 있다.
a는 1 내지 3의 정수이다.
본 발명에 따른 화합물에 관해서 더욱 구체적으로 개시하기 위해 화학식 I-0, (I-1), (I-2), (I-11) 또는 (I-12)에서 사용되는 각종 기호에 관해서, 구체적인 예를 들어 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 I-0의 화합물에 관해서 설명한다.
화학식 I-O
Figure 112006046741282-PCT00011
X5는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 단일결합 또는 -O-C1-6-알킬을 나타낸다.
R1은 아릴이거나 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 환내에 1 내지 4 갖는 단환의 또는 쌍환의 4 내지 10원의 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.
R1의 「아릴」이란 상기 정의의 아릴과 동일한 기를 들 수 있으며 페닐, 나프틸 또는 비페닐이 바람직하며 페닐이 보다 바람직하다.
R1의 「질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 환내에 1 내지 4 갖는 4 내지 7원의 단환 또는 9 또는 10원의 축합된 헤테로사이클」이란 헤테로사이클의 환 구성원자 중의 1 내지 4가 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자이며, 헤테로사이클 구성원자의 다른 원자가 탄소원자이며, 환 전체로서 4 내지 7원환을 구성하는 단환의 또는 9 또는 10원환을 구성하는 쌍환의 지방족 헤테로사이클 또는 방향족 헤테로사이클을 의미한다.
당해 헤테로사이클 내에 질소원자를 갖는 경우에는 당해 질소원자는 N-옥사이드를 형성할 수 있다. 당해 헤테로사이클 내에 헤테로 원자를 2 또는 3 갖는 경 우에는 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
당해 헤테로사이클이 지방족 헤테로사이클인 경우에는 당해 헤테로사이클 내에 이중결합을 1 또는 2 가질 수 있는 당해 헤테로사이클이 지방족 헤테로사이클인 경우에는 또한, 당해 헤테로사이클중의 메틸렌이 질소원자, 황원자 또는 산소원자로 치환될 수 있으며 또한, 당해 황원자는 산화되어 설페닐 또는 설포닐로 될 수 있다.
당해 헤테로사이클로서는, 예를 들면, 아제티디닐, 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 아제파닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-벤조옥소리노닐, 1,1-디옥소테트라하이드로티에닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-[1,3,4]-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 5,6-디하이드로우라실릴, 1,3-벤조디옥소릴, [1,2,4]-옥사디아졸리닐, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리도닐, 모르폴리닐, 2-옥소테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 이소옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌릴, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라하이드로피라닐, 1,3-디옥소라닐, 호모피페라지닐, 티에닐, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, [1,2,4]-트리아졸릴, [1,2,3]-트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 4-피리도닐, 퀴놀릴 또는 이소퀴놀리닐을 들 수 있다.
이들 중에서 4 내지 7원의 단환의 헤테로사이클로서는 구체적으로는, 예를 들면, 아제티디닐, 이소옥사졸릴, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리도 닐, 모르폴리노, 테트라하이드로푸라닐, 아제파닐, 피페리딜, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 테트라하이드로피라닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리딜 등을 들 수 있다.
이들 중에서 4 내지 7원의 단환의 지방족 헤테로사이클로서는 구체적으로는, 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐 등을 들 수 있다.
이들 중에서 5 또는 6원의 단환의 방향족 헤테로사이클로서는 구체적으로는, 예를 들면, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 등을 들 수 있다.
이들 중에서 9 또는 10원의 축합된 헤테로사이클로서는 구체적으로는, 예를 들면, 벤조푸라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐 또는 나프틸리디닐 등을 들 수 있다.
당해 헤테로사이클로서는 당해 헤테로사이클 구성원자의 1개 이상가 질소원자인 4 내지 7원의 단환의 지방족 헤테로사이클 또는 5 또는 6원의 방향족 헤테로사이클이 바람직하다.
R1은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있다.
여기서, R4는 각각 독립적으로 -C1-6 알킬(당해 알킬은 동일하거나 상이하다, 1 내지 3개의 하이드록시, 할로겐, -OC(O)-C1-6 알킬(당해 알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 -OC1-6 알킬로 치환될 수 있다),
-C3-8 사이클로알킬,
-C2-6 알케닐,
-C(O)-N(R51)R52,
-S(O)2-N(R51)R52
-O-C1-6 알킬(당해 C1-6 알킬은 할로겐 또는 N(R51)R52로 치환될 수 있다),
-S(O)0-2-C1-6 알킬,
-C(O)-C1-6 알킬(당해 C1-6 알킬은 할로겐, 아미노, CN, 하이드록시, -O-C1-6 알킬, -CH3-aFa, -OC(O)-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)C(O)O-C1-6 알킬, 페닐, -N(R51)R52, -NH-C(O)-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)-C(O)-C1-6 알킬 또는 -NH-S(O)0-2C1-6 알킬로 치환될 수 있다),
-C(O)-C3-8 사이클로알킬, -C(S)-C1-6 알킬,
-C(O)-O-C1-6 알킬,
-(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54,
-N(R53)-C(O)-O-R54,
-C(0)-아릴(당해 아릴은 할로겐으로 치환될 수 있다),
-C(0)-방향족 헤테로사이클,
-C(O)-헤테로사이클,
헤테로사이클(당해 헤테로사이클은 -C1-6 알킬(당해 -C1-6 알킬은 할로겐 또는 -O-C1-6 알킬로 치환될 수 있다)),
페닐(당해 페닐은 할로겐, -C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬로 치환될 수 있다),
할로겐, CN, 포르밀, COOH, 아미노, 옥소, 하이드록시, 하이드록시아미디노 또는 니트로이다.
R4의 「할로겐」이란 상기 정의와 동일한 기를 의미한다.
R4의 「-C1-6 알킬」로서는 직쇄 또는 측쇄를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬을 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소아밀, 네오펜틸, 이소펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1-메틸부 틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필,
1-에틸-2-메틸프로필 등을 들 수 있다.
당해 「-C1-6 알킬」은 1 내지 3개의 하이드록시, 할로겐, -OC(O)-C1-6 알킬(당해 알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 -O-C1-6 알킬로 치환될 수 있다.
당해 「-C1-6 알킬」이 치환기를 2 또는 3 갖는 경우에는 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
당해 치환기의 할로겐이란 상기 정의의 할로겐과 동일한 기를 들 수 있다.
당해 치환기의 -OC(0)-C1-6 알킬로서는, 예를 들면, 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시, 이소프로필카보닐옥시 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 -OC(O)-C1-6 알킬은 상기 정의의 할로겐 원자로 1 내지 3 치환될 수 있다.
당해 치환기의 -O-C1-6 알킬로서는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 들 수 있다.
R4의 「-S(O)0-2-C1-6 알킬」이란 -S(O)0-2-과 상기 정의의 -C1-6 알킬이 결합한 기를 의미하며, 예를 들면, -S-에틸, -S-메틸, -S-이소프로필, -S-프로필, -S(O)2-메틸, -S(O)2-에틸 등을 들 수 있다.
당해 「-S(O)0-2-C1-6 알킬」중의 -C1-6 알킬은 하이드록시로 치환될 수 있다.
R4의 「-C3-8 사이클로알킬」로서는 상기 정의와 동일한 기를 들 수 있다.
R4의 「-C2-6 알케닐」로서는 상기 정의와 동일한 기를 들 수 있다.
R4의 「C(O)N(R51)R52」란 치환된 또는 무치환의 카바모일기를 의미하거나 N, R51 및 R52가 함께 되어 형성하는 4 내지 7원의 지방족 헤테로사이클과 카보닐과가 결합한 기를 의미한다.
R4의 「C(O)N(R51)R52」 중에서 치환된 또는 무치환의 치환 카바모일로서는, 예를 들면, 카바모일, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 이소프로필카바모일, 프로필카바모일, 에틸메틸카바모일, 디메틸카바모일, 이소프로필메틸카바모일, 디이소프로필카바모일, 디에틸카바모일 등을 들 수 있다.
R4의 「C(O)N(R51)R52」 중에서 N, R51 및 R52가 함께 되어 형성하는 4 내지 7원의 지방족이란 구체적으로는, 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노 등을 들 수 있다. 따라서, C(O)N(R51)R52로서는 아제티딘-1-카보닐, 피롤리딘-1-카보닐, 피페리딘-1-카보닐, 피페라진-1-카보닐, 모르폴린- 1-카보닐 등을 들 수 있다.
R4의 「-C(O)-O-C1-6 알킬」로서는 상기 정의의 「-C(O)-O-C1-6 알킬」과 동일한 기를 들 수 있다.
R4의 「-O-C1-6 알킬」로서는 상기 정의의 「-O-C1-6 알킬」과 동일한 기를 들 수 있다.
당해 -O-C1-6 알킬은 할로겐 또는 N(R51)R52로 치환될 수 있다.
R4의 「-C(O)-C1-6 알킬」로서는 상기 정의의 「-C(O)-C1-6 알킬」과 동일한 기를 들 수 있다.
당해 「-C(O)-C1-6 알킬」은 할로겐, 아미노, -CH3-aFa, CN, 하이드록시, -O-C1-6 알킬, -O-C(O)-C1-6 알킬, -N-(C1-6 알킬)-C(O)O-C1-6 알킬, -NH-C(O)O-C1-6 알킬, 페닐, -N(R51)R52, -NH-C(O)-C1-6 알킬, -N-(C1-6 알킬)-C(O)-C1-6 알킬 또는 -NH-S(O)0-2-C1-6 알킬로 치환될 수 있다.
당해 치환기의 「할로겐」로서는 상기 정의의 할로겐과 동일한 기를 들 수 있다.
당해 치환기의 「-CH3-aFa」로서는 상기 정의의 -CH3-aFa」과 동일한 기를 들 수 있다.
당해 치환기의 「-0-C1-6 알킬」로서는 상기 정의의 -0-C1-6 알킬」과 동일한 기를 들 수 있다.
당해 치환기의 「-O-C(O)-C1-6 알킬」로서는 상기 「-O-C(O)-C1-6 알킬」과 동일한 기를 들 수 있다.
당해 치환기의 「-N-(C1-6 알킬)-C(O)O-C1-6 알킬」이란 -N-(C1-6 알킬)-과 상기 -C(O)O-C1-6 알킬이 결합한 기를 의미하며 구체적으로는, 예를 들면, -N(Me)-C(O)O-3급-부틸 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 「-NH-C(O)O-C1-6 알킬」이란 -NH-과 상기 -C(O)O-C1-6 알킬이 결합한 기를 의미하며 구체적으로는, 예를 들면, -NH-C(O)O-메틸, -NH-C(O)O-에틸, -NH-C(O)O-이소프로필-NH-C(O)-프로필 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 「-N(R51)R52」로서는 상기 「-N(R51)R52」과 동일한 기를 들 수 있다.
당해 치환기의 「-NH-C(O)-C1-6 알킬」이란 -NH-C(O)-과 상기 정의의 -C1-6 알킬이 결합한 기를 의미하며 구체적으로는, 예를 들면, -NH-C(O)-메틸, -NH-C(O)-에틸, -NH-C(O)-이소프로필, -NH-C(O)-프로필 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 「-N-(C1-6 알킬)-C(O)-C1-6 알킬」이란 -N-(C1-6 알킬-C(O)-과 상기 정의의 -C1-6 알킬이 결합한 기를 의미하며 구체적으로는, 예를 들면, -N(메 틸)-C(O)-메틸, -N(메틸)-C(O)-에틸, -N(에틸)-C(O)-이소프로필, -N(메틸)-C(O)-이소프로필, -N(이소프로필)-C(O)-메틸 등을 들 수 있다.
당해 치환기의 -NH-S(O)0-2-C1-6 알킬이란 -NH-과 상기 -S(O)0-2-C1-6 알킬이 결합한 기를 의미하며 구체적으로는, 예를 들면, -NH-S(O)2-메틸, -NH-S(O)2-에틸, -NH-S(O)2-이소프로필 등을 들 수 있다.
C1-6 알킬 위에 치환기를 가질 수 있는 「-C(O)-C1-6 알킬」로서는 구체적으로는, 예를 들면, 플루오로메틸카보닐, 2,2,2-트리플루오로에틸카보닐, 시아노메틸카보닐, 하이드록시메틸카보닐, 2-하이드록시에틸카보닐, 메톡시메틸카보닐, 아미노메틸카보닐, N-메틸아미노카보닐, 2-페닐에틸카보닐 등을 들 수 있다.
R4의 「-C(S)-C1-6 알킬」이란 -C(S)-과 상기 정의의 「-C1-6 알킬」이 결합한 기를 의미하며 구체적으로는, 예를 들면, -C(S)-메틸, -C(S)-에틸, -C(S)-이소프로필, -C(S)-프로필 등을 들 수 있다.
R4의 「-(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54」에서, R53은 수소 원자 또는 -C1-6 알킬을 의미하며 R54는 -C1-6 알킬을 의미하거나 「-(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54」중의 -N(R53)-C(O)-R54에서, -N-C(O)-와 R53 및 R54의 알킬이 함께 되어 형성하는 4 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클(당해 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있으며 또한, 환내에 이중결합을 1 또는 2 가질 수 있다)을 의미한다.
R53이 수소 원자 또는 -C1-6 알킬이며, 또한, R54는 -C1-6 알킬인 경우의 -(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54」로서는 구체적으로는, 예를 들면, -CH2-NH-C(O)-메틸, -CH2-NH-C(O)-에틸, -CH2-NH-C(O)-이소프로필, -CH2-NH-C(O)-프로필, -CH2-N(메틸)-C(O)-메틸, -CH2-N(에틸)-C(O)-메틸, -NH-C(O)-메틸, -NH-C(O)-에틸, -NH-C(O)-이소프로필, -NH-C(O)-프로필, -N(메틸)-C(O)-메틸, -N(에틸)-C(0)-메틸 등을 들 수 있다.
-N-C(O)-과 R53 및 R54의 C1-6-알킬이 함께 되어 4 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클(당해 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있으며 또한, 환내에 이중결합을 1 또는 2 가질 수 있다)을 형성하는 경우의 -(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54」로서는 구체적으로는, 예를 들면, 화학식 IV의 기 등을 들 수 있다.
Figure 112006046741282-PCT00012
R4의 「-N(R55)-C(O)-O-R56」에 있어서, R55는 수소 원자 또는 -C1-6 알킬을 의 미하며 R56은 -C1-6 알킬을 의미하거나 「-N(R55)-C(O)-O-R56」중의 -N(R55)-C(O)-O-R56에서, -N-C(O)-O-와 R55 및 R56의 알킬이 함께 되어 형성하는 4 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클을 의미한다.
R55가 수소 원자 또는 -C1-6 알킬이며, 또한, R56은 -C1-6 알킬인 경우의 -N(R55)-C(O)-O-R56」로서는 구체적으로는, 예를 들면, -NH-C(O)-O-메틸, -NH-C(O)-O-에틸, -NH-C(O)-O-이소프로필, -NH-C(O)-O-프로필, -N(메틸)-C(O)-O-메틸, -N(에틸)-C(O)-O-메틸 등을 들 수 있다.
-N-C(O)-O-와 R55 및 R56의 C1-6-알킬이 함께 되어 4 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클을 형성하는 경우의 -N(R53)-C(O)-R54」로서는 구체적으로는, 예를 들면, 화학식 V의 기 등을 들 수 있다.
Figure 112006046741282-PCT00013
R4의 「-C(O)-아릴」이란 카보닐과 상기 정의의 아릴이 결합한 기를 의미하며 구체적으로는, 예를 들면, 벤조일, 나프틸카보닐 등을 들 수 있다.
또한, 당해 「-C(O)-아릴」중의 아릴은 상기 정의의 할로겐 원자로서, 1 내 지 3 치환될 수 있다.
당해 치환기의 할로겐이 2 또는 3 존재하는 경우에는 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
R4의 「-C(O)-방향족 헤테로사이클」이란 카보닐과 상기 정의의 5 또는 6원의 단환의 방향족 헤테로사이클 또는 9 또는 10원의 쌍환의 방향족 헤테로사이클이 결합한 기를 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, -C(0)-피롤릴, -C(0)-푸릴, -C(0)-티에닐, -C(0)-, -C(0)-피라졸릴, -C(0)-이소옥사졸릴, -C(0)-이소티아졸릴, -C(0)-이미다졸릴, -C(0)-옥사졸릴, -C(0)-티아졸릴, -C(0)-트리아졸릴, -C(0)-옥사디아졸릴, -C(0)-티아디아졸릴, -C(0)-테트라졸릴, -C(0)-피리딜, -C(0)-피라지닐, -C(0)-피리미디닐, -C(0)-피리다지닐 등을 들 수 있다.
R4의 「-C(O)-방향족 헤테로사이클」이란 카보닐과 상기 정의의 4 내지 7원의 단환의 지방족 헤테로사이클이 결합한 기를 의미하며 구체적으로는, 예를 들면, -C(0)-아제티디닐, -C(0)-피롤리디닐, -C(0)-피페리디노, -C(0)-피페리디닐, -C(0)-아제파닐, -C(0)-피페라지닐, -C(0)-모르폴리노, -C(0)-티오모르폴리노, -C(0)-호모피페라지닐, -C(0)-이미다졸리디닐, -C(0)-피라졸리디닐 등을 들 수 있다.
R4의 「헤테로사이클」이란 R1의 「헤테로사이클」과 동일한 기를 들 수 있다.
또한, 당해 헤테로사이클은 -C1-6-알킬, 할로겐 또는 -O-C1-6-알킬로서 1 내지 3 치환될 수 있다.
당해 치환기가 2 또는 3 존재하는 경우에는 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
당해 치환기의 -C1-6-알킬, 할로겐 및 -O-C1-6 알킬은 각각, 상기 정의의 것과 동일한 기를 들 수 있다.
R4의 「할로겐」로서는 상기 정의의 할로겐」과 동일한 기를 들 수 있다.
R4의 「페닐」은 할로겐, -C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬로 치환될 수 있다.
R1이 치환기로서 R4를 2 또는 3 갖고 있는 경우에는 동일하거나 상이한 2개의 R4가 함께 되어, 4 내지 6원환을 형성할 수 있으며 구체적으로는, 예를 들면, 화학식 VI의 기 등을 들 수 있다.
Figure 112006046741282-PCT00014
-X5-는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 단일결합 또는 -O-C1-6 알킬을 나타낸다.
-X5-로서는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 단일결합인 경우가 바람직하다.
R1-X5-(당해 R1은 1 내지 3개의 상기한 R4로 치환될 수 있다)로서는 구체적으로는, 예를 들면, 페닐설파닐, 페녹시, 벤질옥시, 펜에틸옥시, 2-시아노페녹시, 3-시아노페녹시, 4-시아노페녹시, 2-시아노-6-플루오로페녹시, 2-카바모일페녹시, 3-카바모일페녹시, 4-카바모일페녹시, 2-플루오로-6-카바모일페녹시, 2-메틸카바모일페녹시, 3-메틸카바모일페녹시, 4-메틸카바모일페녹시, 2-디메틸카바모일페녹시, 3-디메틸카바모일페녹시, 4-디메틸카바모일페녹시, 2-메톡시페녹시, 3-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-메톡시메틸페녹시, 2-이소프로필페녹시, 3-이소프로필페녹시, 4-이소프로필페녹시, 2-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 4-메틸페녹시, 2-에틸페녹시, 3-에틸페녹시, 4-에틸페녹시, 2-아세틸페녹시, 3-아세틸페녹시, 4-아세틸페녹시, 2-메탄설포닐페녹시, 3-메탄설포닐페녹시, 3-클로로-4-메탄설포닐페녹시, 4-메탄설포닐페녹시, 2-에탄설포닐페녹시, 3-에탄설포닐페녹시, 4-에탄설포닐페녹시, 2-메톡시카보닐페녹시, 3-메톡시카보닐페녹시, 4-메톡시카보닐페녹시, 2-에톡시카보닐페녹시, 3-에톡시카보닐페녹시, 4-에톡시카보닐페녹시, 2-하이드록시페녹시, 3-하이드록시페녹시, 4-하이드록시페녹시, 2-하이드록시메틸페녹시, 3-하이드록시메틸페녹시, 4-하이드록시메틸페녹시, 2-하이드록시에틸페녹시, 3-하이드록시에틸페녹시, 4-하이드록시에틸페녹시, 2-포르밀페녹시, 3-포르밀페녹시, 4-포르밀페녹시, 2-(1-하이드록시에틸)페녹시, 3-(1-하이드록시에틸)페녹시, 4-(1-하이드록시에틸)페녹시, 2,3-디플루오로페녹시, 2,5-디플루오로페녹시, 2,4-디플루오로페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 2-디-플루오로메톡시페녹시, 3-디플루오로메톡시페녹시, 4-디플루오로메톡시페녹시, 2-트리플루오로메톡시페녹시, 3-트리플루오로메톡시페녹시, 4-트리플루오로메톡시페녹시, 2-(1H-테트라졸-5-일)페녹시, 3-(1H-테트라졸-5-일)페녹시, 4-(1H-테트라졸-5-일25일)페녹시, 4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시, 2-(옥사디아졸-3-일)페녹시, 3-(옥사디아졸-3-일)페녹시, 4-(옥사디아졸-3-일)페녹시, 2-(5-메틸옥사디아졸-3-일)페녹시, 3-(5-메틸옥사디아졸-3-일)페녹시, 4-(5-메틸옥사디아졸-3-일)페녹시, 2-메톡시페닐설파닐, 3-메톡시페닐설파닐, 4-메톡시페닐설파닐, 2-메톡시페닐메틸설파닐, 3-메톡시페닐메틸설파닐, 4-메톡시페닐메틸설파닐, 2-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 2-(N-하이드록시아미디노)페녹시, 3-(N-하이드록시아미디노)페녹시, 4-(N-하이드록시아미디노)페녹시, 2'-플루오로비페닐-4-일옥시, 피리딘-2-일설파닐, 피리딘-3-일설파닐, 피리딘-4-일설파닐, 피리딘-4-일설포닐아미노피리딘-일옥시, 피리딘-2-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시, 2-메톡시피리딘-3-일옥시, 2-메톡시피리딘-4-일옥시, 6-메톡시피리딘-3-일옥시, 6-메톡시피리딘-2-일옥시, 3-메톡시피리딘-2-일옥시, 4-메톡시피리딘-2-일옥시, 5-메톡시피리딘-2-일옥시, 6-메톡시메틸피리딘-3-일옥시, 2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시, 4-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시, 6-메틸피리딘-2-일설파닐, 5-메틸피리딘-2-일설파닐, 4-메틸피리딘-2-일설파닐, 3-메틸피리딘-2-일설파닐, 4-시아노-피리딘-3-일옥시, 6-시아노-피리딘-3-일옥시, 4-디메틸카바모일피리딘-3-일옥시, 6-메탄설포닐피리딘-3-일옥 시, 6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시, 4-메탄설포닐피리딘-3-일옥시, 2-시아노-피리딘-3-일옥시, 2-디메틸카바모일피리딘-3-일옥시, 2-메탄설포닐피리딘-3-일옥시, 2-메틸피리딘-3-일설파닐, 2-클로로피리딘-3-일옥시, 6-아세틸아미노-피리딘-3-일옥시, 2-옥소-2H-[1,3']비피리딘-6'-일옥시, 4-메틸피리딘-3-일설파닐, 5-메틸피리딘-3-일설파닐, 6-메틸피리딘-3-일설파닐, 2-메틸피리딘-4-일설파닐, 3-메틸피리딘-4-일설파닐, 4-메틸피리딘-3-일설포닐, 5-메틸피리딘-3-일설포닐, 6-메틸피리딘-3-일설포닐, 2-메틸피리딘-3-일설포닐, 3-메틸피리딘-2-일설포닐, 4-메틸피리딘-2-일설포닐, 5-메틸피리딘-2-일설포닐, 6-메틸피리딘-2-일설포닐, 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일옥시, 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일옥시, 1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일옥시, 5-브로모피리딘-2-일옥시, 6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일피리딘)-3-일옥시, 6-([1,2,4]옥사디아졸-3-일피리딘)-3-일옥시, 1H-이미다졸-2-일설파닐, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐, 425-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐, 6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일옥시, 5-(2-옥소옥사디아졸리딘-3-일)피리딘-2-일옥시, 6-피라진-2-일피리딘-3-일옥시, 1-아세틸피롤리딘-2-일, 2-아세틸피롤리딘-1-일, 1-아세틸-3-플루오로-피롤리딘-2-일, 1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일, 1-아세틸피페리딘-2-일, 1-에틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-에틸카보닐피롤리딘-1-일, 1-에틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-n-프로필카보닐-피롤리딘-2-일, 2-n-프로필카보닐-피롤리딘-2-일, 1-n-프로필카보닐-피페리딘-2-일, 1-이소프로필-피롤리딘-2-일, 2-이소프로필-피롤리딘-1-일, 1-이소프로필-피페리딘-2-일, 1-하이드록시에틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-하이드록시 에틸카보닐피롤리딘-1-일, 1-하이드록시에틸카보닐피페리딘-2-일, 1-하이드록시메틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-하이드록시메틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-하이드록시메틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-메톡시메틸카보닐-피롤리디딘-2-일, 2-메톡시메틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-메톡시메틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-에톡시메틸카보닐피롤리딘-2-일, 2-에톡시메틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-에톡시메틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피롤리딘-2-일, 2-에틸피롤리딘-1-일, 1-에틸피페리딘-2-일, 1-페닐카보닐-피롤리딘-2-일, 2-페닐카보닐-피롤리딘-1-일, 1-페닐카보닐-피페리딘-2-일, 1-펜에틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-펜에틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-펜에틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-벤질카보닐-피롤리딘-2-일, 2-벤질카보닐-피롤리딘-1-일, 1-벤질카보닐-피페리딘-2-일, 1-디메틸아미노메틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-디메틸아미노메틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-디메틸아미노메틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-메틸아미노메틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-메틸아미노메틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-메틸아미노메틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-사이클로헥실카보닐-피롤리딘-2-일, 2-사이클로헥실카보닐-피롤리딘-1-일, 1-사이클로헥실카보닐-피페리딘-2-일, 1-사이클로펜틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-사이클로펜틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-사이클로펜틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-(1-메틸-3-옥소부틸카보닐)-피롤리딘-2-일, 2-(1-메틸-3-옥소부틸카보닐)-피롤리딘-1-일, 1-(1-메틸-3-옥소부틸카보닐)-피페리딘-2-일, 1-메탄설포닐피롤리딘-일, 2-메탄설포닐피롤리딘-일, 1-메탄설포닐피페리딘-일, 1-에탄설포닐피롤리딘-일, 2-에탄설포닐피롤리딘-일, 1-에탄설포닐피페리딘-일, 1-이소프로필설포닐피롤리딘-2-일, 2-이 소프로필설포닐피롤리딘-1-일, 1-이소프로필설포닐피페리딘-2-일, 1-카바모일피롤리딘-2-일, 2-카바모일피롤리딘-1-일, 1-카바모일피페리딘-2-일, 1-카바모일메틸피롤리딘-2-일, 2-카바모일메틸피롤리딘-1-일, 1-카바모일메틸피페리딘-2-일, 1-카바모일에틸피롤리딘-2-일, 2-카바모일에틸피롤리딘-1-일, 1-카바모일에틸피페리딘-2-일, 1-(피롤리딘-2-일카보닐)피롤리딘-2-일, 2-(피롤리딘-2-일카보닐)피롤리딘-1-일, 1-(피롤리딘-2-일카보닐)-피페리딘-2-일, 1-(피리미디닐-2-일)피롤리딘-2-일, 2-(피리미디닐-2-일)피롤리딘-1-일, 1-(피리미디닐-2-일)피페리딘-2-일, 1-(피라지닐-2-일)피롤리딘-2-일, 2-(피라지닐-2-일)피롤리딘-1-일, 1-(피라지닐-2-일)피페리딘-2-일, 1-(피리딜-2-일)피롤리딘-2-일, 2-(피리딜-2-일)피롤리딘-1-일, 1-(피리딜-2-일)피페리딘-2-일, 1-(피리딜-3-일)피롤리딘-2-일, 2-(피리딜-3-일)피롤리딘-1-일, 1-(피리딜-3-일)피페리딘-2-일, 1-트리플루오로메틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-트리플루오로메틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-일, 2-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-1-일, 1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-2-일, 1-(2-메틸아미노아세틸)피롤리딘-2-일, 2-(2-메틸아미노아세틸)피롤리딘-1-일, 1-(2-메틸아미노아세틸)피페리딘-2-일, 1-(2-디메틸아미노아세틸)피롤리딘-2-일, 2-(2-디메틸아미노아세틸)피롤리딘-1-일, 1-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딘-2-일, 1-n-프로필아미노아세틸피롤리딘-2-일, 2-n-프로필아미노아세틸피롤리딘-1-일, 1-n-프로필아미노아세틸피페리딘-2-일, 1-이소프로필아미노아세틸피롤리딘-2-일, 2-이소프로필아미노아세틸피롤리딘-1-일, 1-이소프로필아미노아세틸피페리딘-2-일 등을 들 수 있다.
A 환은 화학식 II의 의 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 환내에 1 내지 3 가질 수 있으며(화학식 II 중의 N*의 질소원자는 제외한다), 5 내지 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클이거나 당해 5 내지 6원의 방향족 헤테로사이클과 페닐 또는 피리딜이 축합된 기를 의미한다.
화학식 II
Figure 112006046741282-PCT00015
X는 탄소원자 또는 질소원자이다.
5 내지 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클인 경우의 A 환으로서는 보다 구체적으로는, 예를 들면, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리미디닐 등을 들 수 있으며 이들 중에서 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리딜, 피리다지닐, 트리아졸릴 또는 피라졸릴이 바람직하며 피리딜, 피라지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴 또는 피라졸릴이 보다 바람직하다.
5 내지 6원의 질소 함유 방향환과 페닐 또는 피리딜이 축합된 쌍환인 경우의 A 환으로서는 보다 구체적으로는, 예를 들면, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 피리도티아조릴 또는 벤조티아졸릴을 들 수 있다.
A 환으로서는 5 내지 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클이 바람직하다.
또한, 당해 A 환은 상기 기재의 R3의 치환기를 당해 환내에 1 또는 2 가질 수 있으며 A 환상의 치환기가 2 존재하는 경우에는 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
R3으로서는 구체적으로는, 예를 들면, 메틸, 에톡시, 하이드록시메틸, 메톡시카보닐, 메톡시메틸, 아미노메틸, 시아노, 아세틸, 불소, 염소, 브롬 또는 디플루오로메틸 등을 들 수 있다.
이상에서, A 환(당해 A 환은 R3이며 1 내지 3 치환될 수 있다)로서는 보다 구체적으로는, 예를 들면, 3H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, 피라졸-3-일, 피라졸-1-일, 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, [1,2,5]티아디아졸-3-일, 피롤-2-일, 이소티아졸-3-일, 이속사졸-3-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 4-하이드록시메틸-티아졸-2-일, 4-메톡시카보닐-티아졸-2-일, 4-메톡시메틸-티아졸-2-일, 4-아미노메틸-티아졸-2-일, 4-시아노-티아졸-2-일, 4-시아노-티아졸-2-일, 4-플루오로-티아졸-2-일, 이미다졸-2-일, 4-메틸-이미다졸-2-일, 4-메톡시카보닐-이미다졸-2-일, 이소티아졸-3-일, 4-하이드록시메틸-이소티아졸-3-일, [1,3,4]티아디아졸-2-일, 5-아세틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-2-일, 5-하이드록시메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일, 4-메틸피리딘-2-일, 4-메톡시메틸-이미다졸-2-일, 4-아세틸-이미다졸-2-일, 5-하이드록시메틸-이미다졸-2-일, 5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 5-플루오로-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 5-메틸-[1,2,4]트리아졸-2-일, 5-아세틸-[1,2,4]트리아졸-3-일, 4-메톡시메틸- 이속사졸-2-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-하이드록시메틸-이속사졸-3-일, 1-옥시피라진-2-일, 1-옥시피리딘-2-일, 5-메톡시메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸카보닐-이속사졸-3-일, 5-클로로-이속사졸-3-일, 5-아미노메틸-이속사졸-3-일, 4-메틸-1H-피라졸-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 6-메틸피리다진-3-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일, 3-메틸-[1,2,4]티아디아조릴5-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일 등을 들 수 있다.
R2는 하이드록시, 포르밀, -CH3-aFa, -OCH3-aFa, 아미노, CN, 할로겐, C1-6 알킬 또는 -(CH2)1-4 OH를 의미한다.
당해 R2로서는 하이드록시, 포르밀, -CH3-aFa(바람직하게는 트리플루오로메틸), -OCH3-aFa, 할로겐, C1-6 알킬, 아미노, CN, -(CH2)1-4OH가 바람직하며 하이드록시, 포르밀, -CH3-aFa(바람직하게는 트리플루오로메틸), -OCH3-aFa(바람직하게는 트리플루오로메톡시), 아미노, 할로겐, -C1-6 알킬, CN 또는 -(CH2)1-4OH가 보다 바람직하며 하이드록시, 포르밀, 아미노, 할로겐(바람직하게는 플루오로 및 클로로), -C1-6 알킬 또는 -(CH2)1-4OH가 더욱 바람직하다.
q는 0 내지 2의 정수이다.
q가 2인 경우에는 R2는 동일하거나 상이할 수 있다.
단, 화학식(I-O)의 화합물 중에서 X5의 한쪽이 산소원자 또는 황원자이며, X5의 다른쪽이 단일결합이거나 X5가 함께 단일결합이며, 또한, R1이 아릴 또는 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 환내에 1 내지 4 갖는 4 내지 10원의 단환의 또는 쌍환의 헤테로사이클(당해 R1은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R1로 치환될 수 있으며 또한, 당해 헤테로사이클이 지방족 헤테로사이클인 경우에는 이중결합을 1 또는 2 가질 수 있다)인 경우의 화합물은 본 발명에 따른 화합물로부터 제외된다.
다음에 상기 화학식 I 중의 부분 구조인 화학식 VII의 기에 관해 설명한다.
Figure 112006046741282-PCT00016
상기 화학식 VII 중의 X1 내지 X4는 탄소원자 또는 질소원자이며, 또한, X1 내지 X4 중의 2개 이상은 탄소원자를 의미한다.
상기 화학식 VII 중의 X1 내지 X4의 모두가 탄소원자인 경우가 보다 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 형태로서는 화학식 I-0의 화합물이 화학식 I-1의 경우를 들 수 있다.
화학식 I-1
Figure 112006046741282-PCT00017
위의 화학식 I-1에서,
R11은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 페닐, 또는 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 환내에 1 내지 4 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클(당해 질소 함유 방향족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있다)이며, 또한, X51이 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며, 다른 기호는 상기와 같다.
R11의 「1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 페닐」이란 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있는 페닐을 나타낸다.
R11의 「질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 환내에 1 내지 4 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클」이란 상기 R1의 5 또는 6원의 단환의 방향족 헤테로사이클중에서 헤테로 환 구성원자로서, 1개 이상 환내에 질소원자를 갖는 기를 의미하며 구체적으로는, 예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 등을 들 수 있다.
화학식 I-1 중의 X1, X2, X3 및 X4는 상기 화학식(I-O)과 동일한 기를 의미하고, X1, X2, X3 및 X4가 모두 탄소원자인 것이 바람직하다.
화학식 I-1 중의 R4는 상기 화학식 I-0 중의 R4와 동일한 기를 의미한다.
X51은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이며, 이들 중에서 -O- 또는 -S-이 바람직하며 -O-가 보다 바람직하다.
화학식 I-1은 -X51-R11의 기를 2 갖지만, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 I-1에서 R11-X51-(R11은 R4로 1 내지 3 치환될 수 있다)로서는 구체적으로는, 예를 들면, 페닐설파닐, 페녹시, 벤질옥시, 2-시아노페녹시, 3-시아노페녹시, 4-시아노페녹시, 2-카바모일페녹시, 3-카바모일페녹시, 4-카바모일페녹시, 2-메틸카바모일페녹시, 3-메틸카바모일페녹시, 4-메틸카바모일페녹시, 2-디메틸카바모일페녹시, 3-디메틸카바모일페녹시, 4-디메틸카바모일페녹시, 2-(피롤리딘-1-카보닐)-페녹시, 3-(피롤리딘-1-카보닐)-페녹시, 4-(피롤리딘-1-카보닐)-페녹시, 2-메톡시페녹시, 3-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시, 2-이소프로필페녹시, 3-이소프로필페녹시, 4-이소프로필페녹시, 2-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 4-메틸페녹시, 2-에틸페녹시, 3-에틸페녹시, 4-에틸페녹시, 2-아세틸페녹시, 3-아세틸페녹시, 4-아세틸페녹시, 2-메탄설포닐페녹시, 3-메탄설포닐페녹시, 4-메탄설포닐페녹시, 2-메톡시카보닐페녹시, 3-메톡시카보닐페녹시, 4-메톡시카보닐페녹시, 2-에톡시카보닐페 녹시, 3-에톡시카보닐페녹시, 4-에톡시카보닐페녹시, 2-하이드록시페녹시, 3-하이드록시페녹시, 4-하이드록시페녹시, 2-하이드록시메틸페녹시, 3-피리딘하이드록시메틸페녹시, 4-하이드록시메틸페녹시, 2-하이드록시에틸페녹시, 3-하이드록시에틸페녹시, 4-하이드록시에틸페녹시, 2-포르밀페녹시, 3-포르밀페녹시, 4-포르밀페녹시, 2-(1-하이드록시에틸)페녹시, 3-(1-하이드록시에틸)페녹시, 4-(1-하이드록시에틸)페녹시, 2,5-디플루오로페녹시, 2,4-디플루오로페녹시, 2,3-디플루오로페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 4-플루오로페녹시, 2-플루오로-6-카바모일페녹시, 2-디-플루오로메톡시페녹시, 3-디플루오로메톡시페녹시, 4-디플루오로메톡시페녹시, 2-트리플루오로메톡시페녹시, 3-트리플루오로메톡시페녹시, 4-트리플루오로메톡시페녹시, 2-시아노-6-플루오로페녹시, 2-(1H-테트라졸-5-일)페녹시, 3-(1H-테트라졸-5-일)페녹시, 4-(1H-테트라졸-5-일)페녹시, 2-(옥사디아졸-3-일)페녹시, 3-(옥사디아졸-3-일)페녹시, 4-(옥사디아졸-3-일)페녹시, 2-(5-메틸옥사디아졸-3-일)페녹시, 3-(5-메틸옥사디아졸-3-일)페녹시, 4-(5-메틸옥사디아졸-3-일)페녹시, 2-메톡시페닐설파닐, 3-메톡시페닐설파닐, 4-메톡시페닐설파닐, 2-메톡시페닐메틸설파닐, 3-메톡시페닐메틸설파닐, 4-메톡시페닐메틸설파닐, 2-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 2-(N-하이드록시아미디노)페녹시, 3-(N-하이드록시아미디노)페녹시, 4-(N-하이드록시아미디노)페녹시, 피리딘-2-일설파닐, 피리딘-3-일설파닐, 피리딘-4-일설파닐, 피리딘-2-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시, 2- 메톡시피리딘-3-일옥시, 2-메톡시피리딘-4-일옥시, 6-메톡시피리딘-3-일옥시, 6-메톡시피리딘-2-일옥시, 3-메톡시피리딘-2-일옥시, 4-메톡시피리딘-2-일옥시, 5-메톡시피리딘-2-일옥시, 2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시, 6-메틸피리딘-2-일설파닐, 5-메틸피리딘-2-일설파닐, 4-메틸피리딘-2-일설파닐, 3-메틸피리딘-2-일설파닐, 4-시아노-피리딘-3-일옥시, 4-디메틸카바모일피리딘-3-일옥시, 4-메탄설포닐피리딘-3-일옥시, 2-시아노-피리딘-3-일옥시, 2-디메틸카바모일피리딘-3-일옥시, 2-메탄설포닐피리딘-3-일옥시, 2-메틸피리딘-3-일설파닐, 4-메틸피리딘-3-일설파닐, 5-메틸피리딘-3-일설파닐, 6-메틸피리딘-3-일설파닐, 2-메틸피리딘-4-일설파닐, 3-메틸피리딘-4-일설파닐, 4-메틸피리딘-3-일설포닐, 5-메틸피리딘-3-일설포닐, 6-메틸피리딘-3-일설포닐, 2-메틸피리딘-3-일설포닐, 3-메틸피리딘-2-일설포닐, 4-메틸피리딘-2-일설포닐, 5-메틸피리딘-2-일설포닐, 6-메틸피리딘-2-일설포닐, 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일옥시, 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일옥시, 1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일옥시, 1H-이미다졸-2-일설파닐, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐 또는 4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 형태로서는 상기 화학식 I-1 중의 R11이 함께 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있다, 페닐인 경우를 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 형태로서는 상기 화학식 I-1 중의 R11이 함께 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원 자를 환내에 1 내지 4 갖는 5 또는 6원의 단환의 질소 함유 방향족 헤테로사이클(당해 질소 함유 방향족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있다)인 경우를 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 형태로서는 상기 화학식 I-1 중의 R11의 한쪽이 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있는 페닐이며, 또한, R11의의 다른쪽이 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 환내에 1 내지 4 갖는 5 또는 6원의 단환의 질소 함유 방향족 헤테로사이클(당해 질소 함유 방향족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있다)인 경우를 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 형태로서는 화학식 I-0의 화합물이 화학식 I-2인 경우를 들 수 있다.
화학식 I-2
Figure 112006046741282-PCT00018
위의 화학식 I-2에서,
R12는 헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며 다른 헤테로 원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 환내에 1 내지 4 가질 수 있는 5 내지 7원의 질소 함유 헤테로사이 클(당해 R12는 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있으며 또한, 당해 R12가 지방족 헤테로사이클인 경우에는 환내에 이중결합을 1 또는 2 가질 수 있다)이며,
X52는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 단일결합이며, 다른 기호는 상기와 같다.
R12의 「헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며 다른 헤테로 원자로서 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 환내에 1 내지 4 가질 수 있는 4 내지 7원의 질소 함유 헤테로사이클」이란 상기 R1의 4 내지 7원의 단환의 헤테로사이클이며 또한, 헤테로사이클 내에 1개 이상 질소원자를 갖는 기를 의미하고, 구체적으로는, 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐 등을 들 수 있다.
R12는 1 내지 3개의 상기 R4를 치환기로서 가질 수 있다.
R12가 치환기로서, R4를 2 또는 3 갖고 있는 경우에는 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
R12의 치환기로서는 상기 R4중에서 -C(O)-C1-6 알킬(당해 C1-6 알킬은 할로겐, 하이드록시, -N(R51)R52, -O-C1-6 알킬 또는 페닐로 치환될 수 있다), -C(O)-페닐, -C(O)-C3-7 사이클로알킬, -C(O)-O-C1-66 알킬, -C(O)-N(R51)R52, -C1-6 알킬, 방향족 헤테로사이클, -S(O)2-N(R51)R52, -S(O)2-C1-6 알킬이 바람직하다.
R12의 치환기로서는 구체적으로는, 예를 들면, 아세틸, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 이소프로필카보닐, 하이드록시에틸카보닐, 하이드록시메틸카보닐, 메톡시메틸카보닐, 에톡시메틸카보닐, 메틸, 에틸, 페닐카보닐, 펜에틸카보닐, 벤질카보닐, 디메틸아미노메틸카보닐, 메틸아미노메틸카보닐, 사이클로헥실카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 1-메틸-3-옥소부틸카보닐, 메탄설포닐, 에탄설포닐, 이소프로필설포닐, 카바모일, 카바모일메틸, 카바모일에틸, 피롤리딘-2-카보닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 트리플루오로메틸카보닐, 2-하이드록시아세틸, 2-메틸아미노아세틸, 2-디메틸아미노아세틸, 2-에틸아미노아세틸, n-프로필아미노아세틸, 이소프로필아미노아세틸, 옥소, 메틸, 에틸, 이소프로필 등이 들 수 있다.
화학식 I-2 중의 X51은 상기 X51중에서 -O- 또는 -S-이 바람직하며 -O-가 보다 바람직하다.
화학식 I-2 중의 X52는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 단일결합을 나타낸 다.
R12가 헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며 다른 헤테로 원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 가질 수 있는 4 내지 7원의 포화의 질소 함유 지방족 헤테로사이클(당해 질소 함유 지방족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있다)인 경우에는 X52로서는 단일결합인 경우가 바람직하다.
R12가 헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며 다른 헤테로 원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 가질 수 있으며 또한, 환내에 이중결합을 1 또는 2 갖는 5 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클(당해 5 내지 7원의 헤테로사이클은 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있다)인 경우에는 X52로서는 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-가 바람직하며 -O-가 보다 바람직하다.
R12의 「헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며 다른 헤테로 원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 가질 수 있는 4 내지 7원의 포화의 질소 함유 지방족 헤테로사이클」으로서는 구체적으로는, 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐 등을 들 수 있으며 이들 중에서 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이 바람직하며 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐이 바람직하며 화학식 III-1 또는 화학식 III-2의 기가 보다 바람직하며, 화학식 III-3의 기가 더욱 바람직하다.
화학식 III-1
Figure 112006046741282-PCT00019
화학식 III-2
Figure 112006046741282-PCT00020
화학식 III-3
Figure 112006046741282-PCT00021
위의 화학식 III-1, III-2 및 III-3에서,
n은 1 내지 3의 정수이며,
R41은 상기 R4와 동일하고,
하기 화학식 VIII은 X53과의 결합부위를 나타낸다.
Figure 112006046741282-PCT00022
R12의 「헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며 또한, 다른 헤테로 원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 가질 수 있는 4 내지 7원의 포화의 질소 함유 지방족 헤테로사이클(당해 질소 함유 지방족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있다)」로서는 구체적으로는, 예를 들면, 1-아세틸피롤리딘-2-일, 2-아세틸피롤리딘-1-일, 1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일, 1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일, 1-아세틸피페리딘-2-일, 1-에틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-에틸카보닐피롤리딘-1-일, 1-에틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-n-프로필카보닐-피롤리딘-2-일, 2-n-프로필카보닐-피롤리딘-2-일, 1-n-프로필카보닐-피페리딘-2-일, 1-이소프로필-피롤리딘-2-일, 2-이소프로필-피롤리딘-1-일, 1-이소프로필-피페리딘-2-일, 1-하이드록시에틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-하이드록시에틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-하이드록시에틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-하이드록시메틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-하이드록시메틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-하이드록시메틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-메톡시메틸카보닐피롤리딘-2-일, 2-메톡시메틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-메톡시메틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-에톡시메틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-에톡시메틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-에톡시메틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 2-메틸피롤리딘-1-일, 1-메틸피페리딘-2-일, 1-에틸피롤리딘-2-일, 2-에틸피롤리딘-1-일, 1-에틸피페리딘-2-일, 1-페닐카보닐-피롤리딘-2-일, 2-페닐카보닐-피롤리딘-1-일, 1-페닐카보닐-피페리딘-2-일, 1-펜에틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-펜에틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-펜에틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-벤질카보닐-피롤리딘-2-일m일, 2-벤질카보닐-피롤리딘-1-일, 1-벤질카보닐-피페리딘-2-일, 1-디메틸아미노메틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-디메틸아미노메틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-디메틸아미노메틸카보닐-피페리딘 -2-일, 1-메틸아미노메틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-메틸아미노메틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-메틸아미노메틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-사이클로헥실카보닐피롤리딘-일, 2-사이클로헥실카보닐-피롤리딘-1-일, 1-사이클로헥실카보닐-피페리딘-2-일, 1-사이클로펜틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-사이클로펜틸카보닐-피롤리딘-1-일, 1-사이클로펜틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-(1-메틸-3-옥소부틸카보닐)-피롤리딘-2-일, 2-(1-메틸-3-옥소부틸카보닐)-피롤리딘-1-일, 1-(1-메틸-3-옥소부틸카보닐)-피페리딘-2-일, 1-메탄설포닐피롤리딘-2-일, 2-메탄설포닐피롤리딘-일, 1-메탄설포닐피페리딘-일, 1-에탄설포닐피롤리딘-일, 2-에탄설포닐피롤리딘-일, 1-에탄설포닐피페리딘-일, 1-이소프로필설포닐피롤리딘-2-일, 2-이소프로필설포닐피롤리딘-1-일, 1-이소프로필설포닐피페리딘-2-일, 1-카바모일피롤리딘-2-일, 2-카바모일피롤리딘-1-일, 1-카바모일피페리딘-2-일, 1-카바모일메틸피롤리딘-2-일, 2-카바모일메틸피롤리딘-1-일, 1-카바모일메틸피페리딘-2-일, 1-카바모일에틸피롤리딘-2-일, 2-카바모일에틸피롤리딘-1-일, 1-카바모일에틸피페리딘-2-일, 1-(피롤리딘-2-일카보닐)피롤리딘-2-일, 2-(피롤리딘-2-일카보닐)피롤리딘-1-일, 1-(피롤리딘-2-일카보닐)-피페리딘-2-일, 1-(피리미디닐-2-일)피롤리딘-2-일, 2-(피리미디닐-2-일)피롤리딘-1-일, 1-(피리미디닐-2-일)피페리딘-2-일, 1-(피라지닐-2-일)피롤리딘-2-일, 2-(피라지닐-2-일)피롤리딘-1-일, 1-(피라지닐-2-일)피페리딘-2-일, 1-(피리딜-2-일)피롤리딘-2-일, 2-(피리딜-2-일)피롤리딘-1-일, 1-(피리딜-2-일)피페리딘-2-일, 1-(피리딜-3-일)피롤리딘-2-일, 2-(피리딜-3-일)피롤리딘-1-일, 1-(피리딜-3-일)피페리딘-2-일, 1-트리플루오로메틸카보닐-피롤리딘-2-일, 2-트리플루오로메틸카보닐-피롤리딘 -1-일, 1-트리플루오로메틸카보닐-피페리딘-2-일, 1-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-2-일, 2-(2-하이드록시아세틸)피롤리딘-1-일, 1-(2-하이드록시아세틸)피페리딘-2-일, 1-(2-메틸아미노아세틸)피롤리딘-2-일, 2-(2-메틸아미노아세틸)피롤리딘-1-일, 1-(2-메틸아미노아세틸)피페리딘-2-일, 1-(2-디메틸아미노아세틸)피롤리딘-2-일, 2-(2-디메틸아미노아세틸)피롤리딘-1-일, 1-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딘-2-일, 1-n-프로필아미노아세틸피롤리딘-2-일, 2-n-프로필아미노아세틸피롤리딘-1-일, 1-n-프로필아미노아세틸피페리딘-2-일, 1-이소프로필아미노아세틸피롤리딘-2-일, 2-이소프로필아미노아세틸피롤리딘-1-일, 1-이소프로필아미노아세틸피페리딘-2-일 등을 들 수 있다.
R12의 「헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며 다른 헤테로 원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 가질 수 있으며 또한, 환내에 이중결합을 1 또는 2 갖는 5 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클」으로서는 구체적으로는, 예를 들면, 화학식 IX의 기 등을 들 수 있다.
Figure 112006046741282-PCT00023
R12의 「헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며 다른 헤테로 원자로서, 질소원자, 황원자및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 가질 수 있으며 또한, 환내에 이중결합을 1 또는 2 갖 는 5 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클(당해 질소 함유 지방족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있다)」로서는 구체적으로는, 예를 들면, 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딜, 2-옥소-1,2-디하이드로피리딜, 1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딜, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피리딜, 1-프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피리딜 등을 들 수 있다.
또한, 화학식 I-2에서 R11-X51-(R11은 상기 R4로 1 내지 3 치환될 수 있다)로서는 상기 화학식 I-1의 것과 동일한 기를 들 수 있으며 이들 중에서 구체적으로는, 예를 들면, 5-브로모피리딘-2-일옥시, 6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시, 2-클로로피리딘-3-일옥시, 4-하이드록시메톡시메틸페녹시, 4-메탄설포닐페녹시, 6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시, 6-시아노피리딘-3-일옥시, 6-아세틸아미노-피리딘-3-일옥시, 4-메톡시메틸페녹시, 4-(2-옥소딘-2H-피리딘-1-일)페녹시, 6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일옥시, 2'-플루오로비페닐-4-일옥시, 6-([1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일옥시, 6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피리딘-3-일옥시, 4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일페녹시, 6-메톡시메틸피리딘-3-일옥시, 2-옥소-2H-[1,3']비피리딘-6'-일옥시, 5-(2-옥소옥사졸리디논-3-일)피리딘-2-일옥시, 6-메틸피리딘-3-일옥시, 6-피라진-2-일피리딘-3-일옥시, 4-아세틸페녹시 등이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 형태로서는, 예를 들면, 상기 화학식 I-1의 화합물이 화학식 I-11인 경우를 들 수 있다.
화학식 I-11
Figure 112006046741282-PCT00024
위의 화학식 I-11에서,
각 기호는 상기와 같다.
화학식 I-11 중의 R11(당해 R11은 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있다)은 상기 화학식 I-1 중의 R11과 동일한 기를 들 수 있다.
화학식 I-11 중의 X51로서는 -O- 또는 -S-이 바람직하며 -O-가 보다 바람직하다.
화학식 I-11 중의 X1 및 X3은 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자를 나타내지만, X1 및 X3이 함께 탄소원자인 경우가 바람직하다.
화학식 I-11에서 R11-X51-(당해 R11은 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있다)로서는 구체적으로는, 예를 들면, 메탄설포닐페녹시, 3-메탄설포닐페녹시, 2-메톡시페녹시, 3-메톡시페녹시, 2-아세틸페녹시, 3-아세틸페녹시, 2-카바모일페녹시, 3-카바모일페녹시, 페녹시, 2-시아노-6-플루오로페녹시, 2-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 2-플루오로페녹시, 3-플루오로페녹시, 2,3-디플루오로페녹시, 2,4-디플루오로페녹시, 2,5-디플루오로페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 피리딘-2-일옥시, 피리딘- 3-일옥시, 2-메톡시피리딘-3-일옥시, 2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시 등을 들 수 있으며 이들 중에서 2-메탄설포닐페녹시, 2-메톡시페녹시, 2-아세틸페녹시, 2-카바모일페녹시, 페녹시, 2-시아노-6-플루오로페녹시, 2-메틸페녹시, 2-플루오로페녹시, 2,3-디플루오로페녹시, 2,6-디플루오로페녹시, 피리딘-3-일옥시, 2-메톡시피리딘-3-일옥시, 2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시 등이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 형태로서는, 예를 들면, 상기 화학식 I-1의 화합물이 화학식 I-12인 경우를 들 수 있다.
화학식 I-12
Figure 112006046741282-PCT00025
위의 화학식 I-12에서,
각 기호는 상기와 같다.
화학식 I-12 중의 R11(당해 R11은 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있다)은 상기 화학식 I-1 중의 R11과 동일한 기를 들 수 있다.
화학식 I-12 중의 X51로서는 -O- 또는 -S-이 바람직하며 -O-가 보다 바람직하다.
화학식 I-12 중의 X1 및 X3은 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자를 나타내지만, X1 및 X3이 함께 탄소원자인 경우가 바람직하다.
화학식 I-12 중의 R11-X51-(당해 R11은 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있다)로서는 구체적으로는, 예를 들면, 2-카바모일페녹시, 3-카바모일페녹시, 4-카바모일페녹시, 2-시아노페녹시, 3-시아노페녹시, 4-시아노페녹시, 2-메톡시페녹시, 3-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시, 2-메탄설포닐-5페녹시, 3-메탄설포닐페녹시, 4-메탄설포닐페녹시, 2-(피롤리딘-1-카보닐)-페녹시, 3-(피롤리딘-1-카보닐)-페녹시, 4-(피롤리딘-1-카보닐)-페녹시, 피리딘-2-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시, 2-메틸카바모일페녹시, 3-메틸카바모일페녹시, 4-메틸카바모일페녹시, 2-디메틸카바모일페녹시, 3-디메틸카10바모일페녹시, 4-디메틸카바모일페녹시, 2-(옥사디아졸-3-일)페녹시, 2-메톡시카보닐페녹시, 3-메톡시카보닐페녹시, 4-메톡시카보닐페녹시, 2-아세틸페녹시, 3-아세틸페녹시, 4-아세틸페녹시, 2-에톡시카보닐페녹시, 3-에톡시카보닐페녹시, 4-에톡시카보닐페녹시, 2-N-하이드록시아미디노페녹시, 3-N-하이드록시아미디노페15녹시, 4-N-하이드록시아미디노페녹시, 2-하이드록시메틸페녹시, 3-하이드록시메틸페녹시, 4-하이드록시메틸페녹시, 2-(2H-테트라졸-5-일)페녹시, 3-(2H-테트라졸-5-일)페녹시, 4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시, 2-시아노-피리딘-3-일옥시, 4-시아노-피리딘-3-일옥시, 2-카바모일피리딘-3-일, 2-디플루오로메톡시피리딘-3-일20옥시, 4-카바모일피리딘-3-일, 2-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 2-포르밀페녹시, 3-포르밀페녹시, 4-포르밀페녹시 등을 들 수 있다.
이들 중에서, 예를 들면, R11-X51-의 한쪽이 2-카바모일페녹시, 4-카바모일페녹시, 2-시아노페녹시, 4-시아노페녹시, 2-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시, 2-메탄설포닐페녹시, 4-메탄설포닐페녹시, 피리딘-2-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시, 2-시아노-피리딘-3-일옥시, 2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시, 4-시아노-피리딘-330-일옥시, 2-카바모일피리딘-3-일옥시, 4-카바모일피리딘-3-일옥시, 5-시아노-피리딘-3-일옥시, 4-시아노-피리딘-3-일옥시, 5-카바모일피리딘-3-일옥시, 4-카바모일피리딘-3-일옥시, 2-메틸카바모일페녹시옥시, 4-메틸카바모일페녹시옥시, 2-디메틸카바모일페녹시옥시, 4-디메틸카바모일페녹시, 2-(옥사디아졸-3-일)페녹시, 2-메톡시카보닐페녹시, 4-메톡시카보닐페녹시, 2-아세틸페녹시, 4-아세틸페녹시, 2-에톡시카보닐페녹시, 4-에톡시카보닐페녹시, 2-N-하이드록시아미디노페녹시, 4-N-하이드록시아미디노페녹시, 2-하이드록시메틸페녹시, 4-하이드록시메틸페녹시, 2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시, 2-(2H-테트라졸-5-일)페녹시, 4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시, 2-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 2-포르밀페녹시, 4-포르밀페녹시 등이 바람직하며 2-카바모일페녹시, 2-시아노페녹시, 2-메톡시페녹시, 2-메탄설포닐페녹시, 피리딘-3-일옥시, 2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시, 2-메틸카바모일페녹시, 2-디메틸카바모일페녹시, 2-(옥사디아졸-3-일)페녹시, 2-메톡시카보닐페녹시, 2-아세틸페녹시, 2-에톡시카보닐페녹시, 2-N-하이드록시아미디노페녹시, 2-시아노-피리딘-3-일옥시, 2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시, 2-카10일바 모일피리딘-3-일옥시, 2-하이드록시메틸페녹시, 2-(2H-테트라졸-5-일)페녹시, 2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시, 2-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 2-포르밀페녹시 등이 보다 바람직하다.
예를 들면, R11-X51-의 다른쪽이 3-카바모일페녹시, 4-카바모일페녹시, 153-시아노페녹시, 4-시아노페녹시, 3-메톡시페녹시, 4-메톡시페녹시, 3-(피롤리딘-1-카보닐)-페녹시, 4-(피롤리딘-1-카보닐)-페녹시, 3-메탄설포닐페녹시, 4-메탄설포닐페녹시, 피리딘-2-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시, 2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시, 3-메틸카바모일페녹시, 4-메틸카바모일페녹시, 5-20시아노-피리딘-3-일옥시, 4-시아노-피리딘-3-일옥시, 5-카바모일피리딘-3-일옥시, 4-카바모일피리딘-3-일옥시, 3-디메틸카바모일페녹시, 4-디메틸카바모일페녹시, 4-(옥사디아졸-3-일)페녹시, 3-메톡시카보닐페녹시, 4-메톡시카보닐페녹시, 3-아세틸페녹시, 4-아세틸페녹시, 3-에톡시카보닐페녹시, 4-에톡시카보닐25페녹시, 3-N-하이드록시아미디노페녹시, 4-N-하이드록시아미디노페녹시, 3-하이드록시메틸페녹시, 4-하이드록시메틸페녹시, 3-(2H-테트라졸-5-일)페녹시, 4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시, 3-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 3-포르밀페녹시, 4-포르밀페녹시 등이 바람직하며 4-카바모일페녹시, 4-시아노페녹시, 4-메톡시페녹시, 4-메탄설포닐페녹시, 피리딘-3-일옥시, 4-메틸카바모일페녹시, 4-디메틸카바모일페녹시, 4-(옥사디아졸-3-일)페녹시, 4-메톡시카보닐페녹시, 4-아세틸페녹시, 4-에톡시카보닐페녹시, 4-N-하 이드록시아미디노페녹시, 4-하이드록시메틸페녹시, 4-시아노-피리딘-3-일옥시, 2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시4-카바모일피리딘-3-일옥시, 4-(2H-테트라졸-5-일)페녹시, 4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)페녹시, 4-포르밀페녹시 등이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 형태로서는 본 발명에 따른 화합물이 화학식 I-0의 화합물이며, R1의 한쪽이 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 페닐이거나 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클(당해 질소 함유 방향족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있다)이며, 또한, R1의 다른쪽이 헤테로사이클을 구성하는 헤테로 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며 또한, 다른 헤테로 원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 가질 수 있는 5 내지 7원의 질소 함유 헤테로사이클인 경우를 들 수 있다.
당해 5 내지 7원의 질소 함유 헤테로사이클로서는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클 또는 5 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클인 경우를 들 수 있다.
5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클로서는 구체적으로는, 예를 들면, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리 딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 등을 들 수 있다.
5 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클로서는 구체적으로는, 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐 등을 들 수 있다.
당해 헤테로사이클은 1 내지 3개의 상기 R4로 치환될 수 있으며 또한, 당해 헤테로사이클이 지방족 헤테로사이클인 경우에는 이중결합을 1 또는 2 가질 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 형태로서는 본 발명에 따른 화합물이 화학식 I-0의 화합물이며, R1의 한쪽이 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 페닐이거나 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클(당해 질소 함유 방향족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있다)이며, 또한, R1의 다른쪽이 헤테로사이클을 구성하는 헤테로 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며 또한, 다른 헤테로 원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 가질 수 있는 5 또는 6원의 질소 함유복소 방향환인 경우를 들 수 있다.
질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클로서는 상기와 동일한 기를 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 형태로서는 본 발명에 따른 화합물이 화학식 I-0의 화합물이며, R1의 한쪽이 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 페닐이거나 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클(당해 질소 함유 방향족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있다)이며, 또한, R1의 다른쪽이 헤테로사이클을 구성하는 헤테로 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며 또한, 다른 헤테로 원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 2 가질 수 있는 5 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클(당해 질소 함유 지방족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있으며 또한, 환내에 이중결합을 1 또는 2 가질 수 있다)인 경우를 들 수 있다.
화학식 I-0의 화합물 중에서 바람직한 화합물로서는 구체적으로는, 예를 들면,
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-6-(2-카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로페녹시)-2-(1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-피라놀 3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-시아노피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐m-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로-6-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로-6-카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-에탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄슬딘-20호닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-플루오로-6-(테트라졸-5-일)-페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(3-클로로-4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2-플루오로페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
4-(2-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,3-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2,5-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥-5시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
1-(2-(6-(5-브로모피리딘-2-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
1-(2-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일15-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
1-(2-(6-(4-하이드록시메틸페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복사미드,
2-하이드록시-1-(2-(6-(4-메탄설포닐1-페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
1-(2-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일25-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
2-플루오로-1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카보니트릴,
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-메틸아미노-에탄온,
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-(1H-피라졸-3-일)-353H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
1-(4-플루오로-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
N-(5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-일)-아세타미드,
1-(2-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
N-(2-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-아세타미드,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(메톡시메틸)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸·1트리플루오로아세트산염,
1-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리딘 2(1H)-온,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사다아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
(2-(2-(5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)메틸아민,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-([1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
5-(1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(2--메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(6-(메톡시메틸피리딘-3-일)(오-30녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
2-(2-(5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올,
2-(5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-235-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-카복사미드,
5'-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-2H-1,2'-비피리딘-2-온,
3-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)-1,3-옥사졸리딘딘-2-온,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-피라진-2-일피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
3-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)-1,3-옥사졸리딘딘-2-온,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-5-((6-피라진-210-일피리딘-3-일)옥시)-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
1-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-1H-벤15즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)에탄온,
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
6-(1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
N-메틸-2-(2-(5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄아민,
6-(1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온,
1-(1-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온,
1-(1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-30-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온 또는
1-(1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-에탄온인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 2-헤테로아릴 치환 벤즈이미다졸 유도체는 약학적으 로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 당해 염으로서는 산부가염 또는 염기 부가염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 당해 치환기의 형태에 의해 광학이성체, 디아스테레오머 이성체, 기하이성체등의 입체이성체 또는 호변이성체가 존재하는 경우가 있다. 이들의 이성체는 전부 본 발명에 따른 화합물에 포함되는 것은 말할 필요도 없다. 또한 이들 이성체의 임의의 혼합물도 본 발명에 따른 화합물에 포함되는 것은 말할 필요도 없다.
본 발명의 화합물은 글루코키나제 활성화 작용을 갖는 점으로부터, 당뇨병의 치료약 및/또는 예방약으로서, 또한 당뇨병의 합병증의 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.
여기서, 당뇨병의 합병증이란 당뇨병을 발증함으로써 병발하는 질병의 것이며, 당해 당뇨병의 합병증으로서는, 예를 들면, 당뇨병성 신장염, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경증, 당뇨병성 동맥 경화증 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM, insulin dependent diabetes mellitus)와 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM, non-insulin dependent diabetes mellitus)의 어느쪽의 타입의 당뇨병에도 적응할 수 있다.
또한, 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM, insulin dependent diabetes mellitus)는 유전적인 인슐린 분비 저하와 골격근에서의 인슐린 저항성의 소인에 비만에 의한 인슐린 저항성이 가해지는 것에 의해 발증에 도달하며, 주로 성인 발증이라고 생각되고 있다.
본 발명에 따른 화합물은 I형 인슐린 의존성 당뇨병 뿐만 아니라, 종래의 당뇨병약으로서는 충분한 혈당치의 저하를 달성하는 것이 불가능하던 II형 당뇨병에 관해서도, 유용하다고 생각된다.
또한, II형 당뇨병에서는 섭식후 고혈당의 정도가 건강한 사람과 비교하여 장시간 지속하는 것이 현저하지만, 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염은 이러한 II형 당뇨병에 대하여도 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염은 비만증의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 화학식 I-0의 화합물은, 예를 들면, 하기 방법에 따라 제조할 수 있다:
화학식 I-O
Figure 112006046741282-PCT00026
위의 화학식 I-O에서,
각 기호는 상기 정의와 같다.
Figure 112006046741282-PCT00027
상기식에서, L1 및 L2는 할로겐 등의 탈리기이다. 각 기호는 상기 정의와 같다.
(공정 1)본 공정은 염기의 존재하에 화합물(1)과 R1-X5H의 화합물(A)을 반응시켜, 화합물(2)을 제조하는 방법이다.
L1 및 L2로서는 보다 구체적으로는, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 등의 할로겐을 들 수 있다. L1 및 L2는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 공정에서 사용되는 화합물(1)로서는, 예를 들면, 3,5-디플루오로-2-니트로아닐린, 3,5-디클로로-2-니트로아닐린, 3,5-디브로모-2-니트로아닐린, 4-브로모-5-플루오로-2-니트로아닐린, 4,5-디플루오로-2-니트로아닐린 등을 들 수 있다.
사용되는 화합물(A)의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 화합물(1) 1당량에 대해 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 염기의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 염기로서는 본 공정에서, 화합물(1)과 R5-X5H와의 반응에서 화합물(2)을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 아세트산칼륨, 칼륨-3급-부틸레이트, 트리에틸아민 등을 들 수 있다. R5-X5H가 1급 또는 2급 아민의 경우에는 염기를 사용하지 않을 수 있다.
사용되는 반응 용매로서는 불활성 용매를 들 수 있으며 반응에 지장이 없는 한 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면, 피리딘, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논 등을 들 수 있다.
본 공정에서의 반응온도는 통상적으로 0 내지 250℃, 바람직하게는 0 내지 150℃이다.
본 공정에서의 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간이다.
이와 같이 수득되는 화합물(2)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 2)본 공정은 염기의 존재하에 공정 1에서 수득된 화합물(2)과 공정 1과 동일 하거나 상이한 화합물(A)을 반응시켜, 화합물(3)을 제조하는 방법이다.
본 공정은 공정 1과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
(공정 3)본 공정은 공정 2에서 수득된 화합물(3)의 니트로기를 환원하여, 화합물(4)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 환원반응은 당업자에 주지된 방법이 사용된다. 본 공정에서 사용되는 환원반응으로서는 구체적으로는, 예를 들면, 수소, 포름산, 포름산암모늄, 하이드라진 수화물과 팔라듐, 백금, 니켈 촉매를 사용하는 접촉환원법, 염산, 염화암모늄과 철을 사용하는 환원법, 메탄올과 염화주석을 사용하는 환원법 등을 들 수 있다.
환원반응에서 사용되는 환원제의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 화합물(3) 1당량에 대하여 통상적으로 1 내지 50당량, 바람직하게는 2 내지 20당량이다.
사용되는 반응 용매로서는 반응에 지장이 없는 한, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란 등 및 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
반응온도 및 반응시간은 특별히 한정되지 않지만, -10 내지 100℃ 정도, 바람직하게는 0 내지 50℃ 정도의 반응온도에서 1 내지 20시간 정도, 바람직하게는 1 내지 5시간 정도 반응을 한다.
이와 같이 수득되는 화합물(4)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 4)본 공정은 공정 3에서 수득된 화합물(4)와 화합물(5)을 반응시킴으로써 화합물(I)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 환화반응은 문헌 기재 방법(예: Synthesis, 2000년 제10권, 1380-1390페이지, 등), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
사용되는 화합물(5)로서는, 예를 들면, 피리딘카복사알데히드, 피라진카복사알데히드, 1H-피라졸-3-카복사알데히드 등을 들 수 있다.
사용되는 화합물(5)은 통상적으로 0.1 내지 100당량, 바람직하게는 0.1 내지 3당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 니트로벤젠, 메탄올, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 등 또는 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다.
반응온도는 통상 O℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 반응 용매의 환류온도이다.
반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다.
이와 같이 수득되는 본 발명에 따른 화합물(I)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
(공정 5-1)본 공정은 공정 3에서 수득된 화합물(4)와 화합물(6)을 반응시킴으로써 축합체를 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 아미드 반응은 화합물(6)의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체와, 화합물(4)을 사용하여 실시된다.
사용되는 화합물(6) 또는 이의 반응성 유도체는 통상적으로 0.1 내지 100당량, 바람직하게는 0.1 내지 3당량이다.
화합물(6)의 반응성 유도체」로서는, 예를 들면, 혼합산 무수물, 활성 에스테르, 활성 아미드 등을 들 수 있으며 이들은, 예를 들면, 국제공개 WO 98/05641호 기재 방법에 따라서 얻을 수 있다.
상기 반응에서 화합물(6)의 카복실산을 사용하는 경우에는, 예를 들면, 카보닐디이미다졸, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 디페닐포스포릴아지드, 디피리딜디설파이드-트리페닐포스핀 등, 바람직하게는 카보닐디이미다졸 등의 축합제의 존재하에 반응을 하는 것이 바람직하다.
당해 축합제의 사용량은 엄밀히 제한되는 것이 아니지만, 통상적으로 화합물(6)에 대해 통상적으로 0.1 내지 100당량, 바람직하게는 0.1 내지 10당량이다.
반응은 통상적으로 불활성 용매속에서 실시되며, 당해 불활성 용매로서는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 4염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 피리딘 등, 또는 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다.
반응온도는 통상 O℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 반응 용매의 환류온도이다.
반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
또한, 상기 반응은 반응을 원활히 진행시키기 위해서 염기, 축합보조제의 존재하에 할 수 있다.
염기로서는 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
당해 염기의 사용량은 화합물(6)의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체 1몰에 대해 통상 0.1 내지 100당량, 바람직하게는 0.1 내지 1당량이다.
축합보조제로서는 N-하이드록시벤조트리아졸 수화물, N-하이드록시석신이미드 등을 들 수 있다.
당해 축합보조제의 사용량은 화합물(6)의 카복실산 또는 이의 반응성 유도체1몰에 대해 통상적으로 1 내지 100당량, 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
상기 반응에서 반응물질 중에 반응에 관여하지 않는 아미노기 또는 이미노기가 존재하는 경우, 당해 아미노기 또는 이미노기는 적절하게 아미노기 또는 이미노기의 보호기로 보호한 후에 반응을 하고, 반응후에 당해 보호기를 제거하는 것이 바람직하다.
이와 같이 수득되는 축합체는 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단 리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 5-2)본 공정은 공정 5-1에서 수득된 축합체를 환화반응시킴으로써 화합물(I-0)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 환화반응은 문헌 기재 방법(예: Tetrahedron, 2001년 제57권 9호, 1793-1800페이지에 기재되어 있는 방법 등), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
환화반응에 p-톨루엔설폰산을 사용하는 경우에는 p-톨루엔설폰산의 양은 통상적으로 0.1 내지 100당량, 바람직하게는 0.1 내지 1당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리디논 등 또는 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다.
반응온도는 통상적으로 0 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 반응 용매의 환류온도이다.
반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
이와 같이 수득되는 본 발명에 따른 화합물(I-0)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(I-11)은 하기 방법에 따라서도 제조할 수 있다:
Figure 112006046741282-PCT00028
상기식에서, L1 및 L2는 할로겐 등의 탈리기이다. 각 기호는 상기 정의와 같다.
(공정 6)본 공정은 염기의 존재하에 화합물(7)과 화합물(A-1)을 반응시켜, 화합물(8)을 제조하는 방법이다.
L1, L2로서는 보다 구체적으로는, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 등의 할로겐을 들 수 있다. 사용되는 화합물(A-1)의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 화합물(7) 1당량에 대해 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 염기의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 염기로서는 본 공정에서, 화합물(7)과 화합물(A-1)과의 반응에서 화합물(8)을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 아세트산칼륨, 칼륨-3급-부틸레이트, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
사용되는 반응 용매로서는 불활성 용매를 들 수 있으며 반응에 지장이 없는 한 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면, 피리딘, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논 등을 들 수 있다.
본 공정에서의 반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 0 내지 250℃이다.
본 공정에서의 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.1 내지 5시간이다.
이와 같이 수득되는 화합물(8)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 7)본 공정은 염기의 존재하에 화합물(8)과 공정 1에서 사용하는 화합물(A-1)을 반응시켜, 화합물(9)을 제조하는 방법이다.
본 공정은 공정 6과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(9)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 8)본 공정은 화합물(9)의 니트로기를 환원하여, 화합물(10)을 제조하는 방법이다. 본 공정은 공정 3과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방 법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(10)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그피리딘 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 9)본 공정은 화합물(10)과 상기 기재의 화합물(5) 또는 화합물(6)을 반응시킴으로써 본 발명에 따른 화합물(I-11)을 제조하는 방법이다.
화합물(10)과 화합물(5)의 반응은 공정 4와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
또한, 화합물(10)과 화합물(6)의 반응은 공정 5-1 및 5-2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 본 발명에 따른 화합물(I-11)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(I-11)은 하기 방법에 따라서도 제조할 수 있다:
Figure 112006046741282-PCT00029
상기식에서, L1, L2는 할로겐 등의 탈리기이다. 각 기호는 상기 정의와 같다.
(공정 10)본 공정은 화합물(11)과 상기 기재의 화합물(A-1)을 반응시켜, 화합물(12)을 제조하는 방법이다.
본 공정은 공정 6과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(12)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 11)본 공정은 화합물(12)과 상기 기재의 화합물(A-1)을 반응시켜, 화합물(13)을 제조하는 방법이다.
본 공정은 공정 6과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(13)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 12)본 공정은 화합물(13)의 니트로기를 환원하여, 화합물(14)을 제조하는 방법이다.
본 공정은 공정 3과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(14)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 13)본 공정은 공정에서 수득된 화합물(14)에 니트로기를 도입하여, 화합물(15)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 니트로화는 문헌 기재 방법(예: Synthetic communication, 2001년, 제31권 7호, 1123-1128페이지, 등), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다. 당해 니트로화 반응은 필요에 따라, 화합물(14)가 갖는 아미노기를 보호하여 실시할 수 있다.
니트로화에 질산칼륨을 사용하는 경우에는 질산칼륨의 양은 통상 0.1 내지 100당량, 바람직하게는 0.1 내지 2당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산 무수물, 염산, 황산, 질산 등을 들 수 있다.
반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 70℃이다.
반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
이와 같이 수득되는 화합물(15)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거 나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 14)본 공정은 화합물(15)가 갖는 니트로기를 환원하여, 화합물(16)을 제조하는 방법이다.
본 공정은 공정 3과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(16)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 15)본 공정은 화합물(16)과 상기 기재의 화합물(5) 또는 화합물(6)을 반응시킴으로써 본 발명에 따른 화합물(I-11)을 제조하는 방법이다.
화합물(16)과 화합물(5)의 반응은 공정 4와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
또한, 화합물(16)과 화합물(6)의 반응은 공정 5-1 및 5-2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
또한, 화합물(14)와 (6)을 반응시킨 다음, 니트로기를 도입하여, 최후에 당해 니트로기를 아미노기로 환원하면서 동시에 환화반응을 하거나 필요에 따라 별도 환화반응을 실시함으로써 본 발명에 따른 화합물(I-11)을 제조할 수 있다.
또한, 화합물(14)와 화합물(6)의 아미드화, 니트로화, 니트로기로부터 아미노기로의 환원 및 환화반응은 각각, 공정 5-1, 공정 13, 공정 3 및 공정 5-1과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있 다.
이와 같이 수득되는 본 발명에 따른 화합물(I-11)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(I-11-0)은, 예를 들면, 하기 방법에 따라서도 제조할 수 있다:
Figure 112006046741282-PCT00030
상기식에서, L1, L2, L3, L4는 할로겐 등의 탈리기이다. Rp1은 하이드록시의 보호기이다. 각 기호는 상기 정의와 같다.
(공정 16)본 공정은 화합물(17)에 보호기를 도입하는 반응이다. 본 공정에서 사용되는 화합물(17)이 갖는 하이드록시의 보호기 Rp1의 도입은 상기 기재의 문헌(예: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 제2판, John Wiley & Sons사, 1991년, 등), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
Rp1로서는 보다 구체적으로는, 예를 들면, 메톡시메틸, 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸카보닐 등을 들 수 있다.
사용되는 화합물(B)의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 화합물(17) 1당량에 대해 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 염기의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 염기로서는 본 공정에서, 화합물(17)과 화합물(B)의 반응에서 화합물(18)을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 아세트산칼륨, 칼륨-3급-부틸레이트, 트리에틸아민, 이미다졸 등을 들 수 있다.
반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도이며, 바람직하게는 0 내지 80℃이다.
반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
사용되는 반응 용매로서는 불활성 용매를 들 수 있으며 반응에 지장이 없는 한 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 예를 들면, 피리딘, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2- 피롤리디논 등을 들 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(18)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 17)본 공정은 화합물(18)과 화합물(A-1)을 반응시켜, 화합물(19)을 제조하는 방법이다.
본 공정은 공정 10과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(19)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 18)본 공정은 화합물(19)가 갖는 니트로기를 환원하고, 화합물(20)을 제조하는 방법이다.
본 공정은 공정 12와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(20)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 19)본 공정은 화합물(20)에 니트로기를 도입하여, 화합물(21)을 제조하는 방법이다.
본 공정은 공정 13과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(21)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 20)본 공정은 화합물(21)의 니트로기를 환원하여, 화합물(22)을 제조하는 방법이다.
본 공정은 공정 14와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(22)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정35화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그피리딘에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 21)본 공정은 화합물(22)과 상기 기재의 화합물(5) 또는 화합물(6)을 반응시킴으로써 화합물(23)을 제조하는 방법이다.
화합물(22)과 화합물(5)과의 반응은 공정 4와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
또한, 화합물(22)와 화합물(6)의 반응은 상기 공정 5-1 및 5-2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(23)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
(공정 22)본 공정은 화합물(23)의 하이드록시의 보호기를 제거하여 화합물(24)를 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 보호기의 제거는 문헌 기재 방법(예: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 제2판, John Wiley & Sons사, 1991년, 등), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있으며 Rp1이 벤질의 경우에는 당해 보호기의 제거는 예를 들면, 팔라듐-탄소 촉매 등을 사용하는 접촉 수소첨가 등을 사용함으로써 할 수 있다.
Rp1의 제거에 수산화팔라듐-탄소 촉매를 사용하는 경우에는 촉매의 양은 통상적으로 0.01 내지 1000당량, 바람직하게는 0.1 내지 10당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다.
반응온도는 통상적으로 실온 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 100℃이다.
반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
이와 같이 수득되는 화합물(24)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 23)본 공정은 화합물(24)와 화합물(C)을 반응시키는 공정(공정 23-1)이나 또는 화합물(24)와 화합물(D)을 반응시키는 공정(공정 23-2)에 의해 본 발명에 따른 화합물(I-2)을 제조하는 방법이다.
(공정 23-1)
화합물(C) 중의 L4로서는 구체적으로는 예를 들면, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자를 들 수 있다.
사용되는 화합물(C)의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 화합물(24) 1당량에 대해 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
본 공정에서의 반응은 염기의 존재하에 실시되며 사용되는 염기의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 화합물(24) 1당량에 대해 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 염기로서는 화합물(24)와 화합물(C)의 반응에서 화합물(I-2)을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 아세트산칼륨, 칼륨-3급-부틸레이트, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
사용되는 반응 용매로서는 불활성 용매를 들 수 있으며 반응에 지장이 없는 한 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면, 피리딘, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논 등을 들 수 있다.
본 공정에서의 반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 0 내지 150℃이다.
본 공정에서의 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간이다.
이와 같이 수득되는 본 발명에 따른 화합물(I-2)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
(공정 23-2)본 공정은 공정에서 수득된 화합물(24)와 화합물(D)을 반응시켜, 필요에 따라, 보호, 탈보호를 함으로써 본 발명에 따른 화합물(I-2)을 제조하는 방법이다.
화합물(24)와 화합물(D)의 반응은 소위 광연(光 延)반응이며, 포스핀 화합물 및 아조 화합물의 존재하에 문헌 기재 방법(예: Mitsunobu 0, The use of diethylazodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products; Synthesis, 제1권, 1981년, p1-28)), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
본 공정에서 사용되는 알콜 화합물(D)의 양은 화합물(24) 1당량에 대해 통상적으로 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 공정에서 사용되는 포스핀 화합물로서는 통상적으로 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리에틸포스핀 등을 들 수 있다.
사용되는 포스핀 화합물의 양은 화합물(24) 1당량에 대해 통상적으로 0.5 내 지 10당량이며, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
사용되는 아조 화합물로서는 예를 들면, 디에틸아조디카복실레이트, 디이소프로필아조디카복실레이트 등을 들 수 있다.
사용되는 아조 화합물의 양은 화합물(24) 1당량에 대해 통상적으로 0.5 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 3당량이다.
본 공정에서의 반응시간은 통상적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 12시간이다.
본 공정에서의 반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 15 내지 30℃이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매로서는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등을 들 수 있다.
또한, 화합물(20)과 (6)을 반응시킨 다음, 니트로기를 도입하여, 최후에 당해 니트로기를 아미노기로 환원하면서 동시에 환화를 하거나 필요에 따라 별도 환화반응을 함으로써 본 발명에 따른 화합물(I-11-0)을 제조할 수 있다.
또한, 화합물(20)과 화합물(6)의 아미드화, 니트로화, 니트로기로부터 아미노기로의 환원 및 환화반응은 각각, 공정 5-1, 공정 13, 공정 3 및 공정 5-1과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 본 발명에 따른 화합물(I-11-0)은 공지된 분리 정제수 단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(I) 중에서 X가 질소원자인 화합물(I-4)은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006046741282-PCT00031
상기식에서, Rx는 할로겐 원자, 알데히드, 에스테르, CN 또는 이들의 등가체를 2 갖는 C1-6 알킬이며, 다른 기호는 상기와 같다.
(공정 24)본 공정은 화합물(4)부터 화합물(25)을 제조하는 방법이다.
본 반응은 염기성 존재하에 문헌 기재 방법(예: Indian J. Chem. Sect. B; 32; 2; 1993; 262-265.), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
예를 들면, 이산화황을 사용하여 반응을 하는 경우, 사용하는 이산화황의 양은 통상적으로 0.1 내지 500당량, 바람직하게는 0.5 내지 10당량이다.
사용되는 염기로서는 화합물(4)와의 반응에서 화합물(25)을 제조하는 것이면, 어떤 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 아세트산칼륨, 칼륨-3급-부틸레이트, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
본 공정에서의 반응시간은 통상적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 12시간이다.
본 공정에서의 반응온도는 통상 O 도 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 O 내지 용매의 환류온도이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매로서는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면, 에탄올, 물, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논 등을 들 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(25)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 25)본 공정은 화합물(25)을 사용하여, 화합물(26)을 제조하는 공정이다. 본 공정에서의 반응은 하이드라진-수화물을 사용하여, 문헌 기재 방법(예: Indian J. Chem. Sect. B; EN; 32; 2; 1993; 262-265.), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
사용하는 하이드라진-수화물의 양은 통상적으로 0.1 내지 1000당량, 바람직하게는 1 내지 100당량이다.
본 공정에서의 반응시간은 통상적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 24시간이다.
본 공정에서의 반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람 직하게는 O 내지 용매의 환류온도이다.
본 공정에서의 반응은 무용매로 하는 것이 바람직하지만, 반응에 지장이 없는 것이면, 반응 용매를 사용할 수 있으며 사용되는 반응 용매로서는 구체적으로는 예를 들면, 에탄올, 물, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논 등을 들 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(26)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 26)본 공정은 화합물(26)과 화합물(E)을 반응시킴으로써 본 발명에 따른 화합물(I-4)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 반응은 문헌 기재 방법(예: Indian J. Chem. Sect. B; EN; 32; 2; 1993; 262-265, 등), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
예를 들면, 피라졸을 구축하는 경우, 테트라메톡시프로판을 사용하여 반응을 함으로써 합성할 수 있다.
사용되는 테트라메톡시프로판의 양은 통상적으로 0.1 내지 500당량, 바람직하게는 0.5 내지 100당량이다.
본 공정에서의 반응시간은 통상적으로 1 내지 48시간, 바람직하게는 4 내지 12시간이다.
본 공정에서의 반응온도는 통상 O℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류온도이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매로서는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면, 에탄올, 물, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논 등을 들 수 있다.
이와 같이 수득되는 본 발명에 따른 화합물(I-4)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 I-12의 화합물은 예를 들면, 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I-12
Figure 112006046741282-PCT00032
위의 화학식 I-12에서,
각 기호는 상기와 같다.
Figure 112006046741282-PCT00033
[상기식에서, L1, L2는 할로겐 등의 탈리기이며, 다른 기호는 상기와 같다]
(공정 27)본 공정은 염기의 존재하에 화합물(27)과 화합물(A-1)을 반응시켜, 화합물(28)을 제조하는 방법이다.
L1, L2로서는 보다 구체적으로는 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 등의 할로겐을 들 수 있다. 사용되는 화합물(A-1)의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 화합물(27) 1당량에 대해 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 염기의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 염기로서는 본 공정에서, 화합물(27)과 화합물(A-1)의 반응에서 화합물(28)을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 아세트산칼륨, 칼륨-3급-부틸레 이트, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
사용되는 반응 용매로서는 불활성 용매를 들 수 있으며 반응에 지장이 없는 한 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면, 피리딘, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 1-메틸-2-피롤리디논 등을 들 수 있다.
본 공정에서의 반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다.
본 공정에서의 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 5시간이다.
이와 같이 수득되는 화합물(28)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 28)본 공정은 공정에서 수득된 화합물(28)의 니트로기를 환원하여, 화합물(29)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서 사용되는 환원반응은 당업자에 주지된 방법이 사용된다. 본 공정에서 사용되는 환원반응으로서는 구체적으로는 예를 들면, 수소, 포름산, 포름산암모늄, 하이드라진 수화물과 팔라듐, 백금, 니켈 촉매를 사용하는 접촉환원법, 염산, 염화암모늄과 철을 사용하는 환원법, 메탄올과 염화주석을 사용하는 환원법 등을 들 수 있다.
본 공정에서, 니트로기의 환원에 10% 팔라듐-탄소 촉매를 사용하는 경우에는 10% 팔라듐-탄소 촉매의 양은 통상 0.01 내지 10당량, 바람직하게는 0.1 내지 1당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 반응 용매의 환류온도이다.
반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
이와 같이 수득되는 화합물(29)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 29)본 공정은 공정에서 수득된 화합물(29)에 니트로기를 도입하여, 화합물(30)-20을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 니트로화는 필요에 따라, 아닐린에 보호기를 붙인 다음, 문헌 기재 방법(예: Synthetic Communication, 2001년 제31권 7호, 1123-1128페이지, 등), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
니트로화에 질산칼륨을 사용하는 경우에는 질산칼륨의 양은 통상적으로 0.1 내지 100당량, 바람직하게는 0.1 내지 1당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정 되지 않지만, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산 무수물, 염산, 황산, 질산 등을 들 수 있다.
반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 반응 용매의 환류온도이다.
반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
이와 같이 수득되는 화합물(30)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 30)본 공정은 공정에서 수득된 화합물(30)과 화합물(A-1)을 반응시키는 35것에 의해 화합물(31)을 제조하는 방법이다.
본 공정은 필요에 따라, 아닐린에 보호기를 붙인 다음, 공정 27과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(31)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 31)본 공정은 공정 30에서 수득된 화합물(31)의 니트로기를 환원하여, 화합물(32)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 반응은 공정 8과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(32)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 32)본 공정은 공정 31에서 수득된 화합물(32)과 화합물(5)을 반응시킴으로써 본 발명에 따른 화합물(I-2)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 반응은 공정 4와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 본 발명에 따른 화합물(I-2)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
(공정 33-1)본 공정은 공정 31에서 수득된 화합물(32)과 화합물(6)을 반응시킴으로써 축합체를 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 반응은 공정 5-1과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 축합체는 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그피리딘 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(33-2)본 공정은 공정 33-1에서 수득된 축합체를 환화반응으로 처리함으로써 본 발명에 따른 화합물(I-12)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 환화반응은 공정 5-2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이 들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
또한, 화합물(29)과 (6)를 반응시킨 다음, 니트로기를 도입하여, 당해 니트로기를 아미노기로 환원하면서 동시에 환화를 하거나 필요에 따라 별도 환화반응을 하여, 또한, 환화후 또는 환화전에 화합물(A)과 반응시킴으로써 본 발명에 따른 화합물(I-11)을 제조할 수 있다.
또한, 화합물(29)과 화합물(6)의 아미드화, 니트로화, 니트로기로부터 아미노기에의 환원, 화합물(A)의 반응 및 환화반응은 각각, 공정 5-1, 공정 13, 공정 3, 공정 30 및 공정 5-1과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 본 발명에 따른 화합물(I-12)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 하기 방법에 따라서 제조하는 화합물(31)을 사용함으로써 본 발명에 따른 화합물(I-12)을 제조할 수 있다.
Figure 112006046741282-PCT00034
상기식에서, 각 기호는 상기와 같다.
(공정 34)본 공정은 화합물(33)과 화합물(A-1)을 반응시킴으로써 화합물(34)을 제 조하는 방법이다. 본 공정에서의 반응은 공정 27과 동일한 방법, 이에 준한 5방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(34)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 35)본 공정은 화합물(34)와 화합물(A-1)을 반응시킴으로써 화합물(35)을 제조하는 방법이다. 본 공정에서의 반응은 공정 30과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(35)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매추출 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 33-1)본 공정은 공정 35에서 수득된 화합물(35)가 갖는 -C(O)OR8을 아미노기로 변환하여, 화합물(31)을 제조하는 방법이며, 예를 들면, 말하자면 쿠르티우스(Curtius) 전이반응을 들 수 있다. 본 공정에서의 반응은 후술의 공정 48과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(31)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그피리딘 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
수득된 화합물(31)을 사용하여, 공정 31, 32, 33-1 또는 33-2 방법을 사용하 여, 본 발명에 따른 화합물(I-12)을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(I-31)은 예를 들면, 하기 방법에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure 112006046741282-PCT00035
상기식에서,
n은 1 또는 2이며,
Y는 탈리기이며,
다른 기호는 상기와 같다.
(공정 36)본 공정은 염기 및 금속 촉매의 존재하에 상기 기재의 화합물(27)과 화합물(36)을 반응시켜, 화합물(37)을 제조하는 방법이다.
L1, L2로서는 보다 구체적으로는 예를 들면, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐을 들 수 있다.
M1은 화합물(27)과 화합물(36)의 반응에서 화합물(37)을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 구체적으로는 예를 들면, 트리알킬주석, 보론산, 보론산에스테르 등을 들 수 있다. 화합물(36)로서는 보다 구체적으로는 예를 들면, 트리메틸-(피리딘-2-일)주석 또는 1-(3급-부톡시카보닐)피롤-2-보론산 등을 들 수 있다.
화합물(36)로서, 트리메틸-(피리딘-2-일)주석을 사용하는 경우에는 예를 들면, 소위 Stille 반응을 사용하여 하는 방법을 들 수 있다.
또한, 화합물(36)로서, 1-(3급-부톡시카보닐)피롤-2-보론산을 사용하는 경우에는 예를 들면, 소위 스즈키 반응을 사용하여 하는 방법을 들 수 있다.
사용되는 화합물(36)의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 화합물(27) 1당량에 대해 통상적으로 0.1 내지 50당량, 바람직하게는 0.2 내지 10당량이다.
사용되는 염기의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 염기로서는 본 공정에서, 화합물(27)과 화합물(36)의 반응에서 화합물(37)을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 아세트산칼륨, 칼륨 t-부톡시드, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
사용되는 금속 촉매의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 통상적으로 0.01 내지 10당량, 바람직하게는 0.05 내지 5당량 이다.
사용되는 금속 촉매로서는 본 공정에서, 화합물(27)과 화합물(36)의 반응에서 화합물(37)을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐, 디클로로(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 등을 들 수 있다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 물, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 벤젠, 아세톤등을 들 수 있다.
본 공정에서의 반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다.
본 공정에서의 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
이와 같이 수득되는 화합물(37)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 37)본 공정은 화합물(37)과 화합물(A-1)을 반응시켜, 화합물(38)을 제조하는 방법이다.
본 공정에서의 반응은 공정 27과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(38)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그피리딘 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 38)본 공정은 화합물(38)의 헤테로 방향환 및 니트로기를 수소 분위기 하에 금속 촉매로써 환원하여, 필요에 따라 보호기를 도입하여, 화합물(39)을 제조하는 방법이다.
사용되는 환원제의 양은 통상적으로 0.01 내지 10당량, 바람직하게는 0.1 내지 1당량이다.
사용되는 환원제로서는 본 공정에서, 화합물(38)로부터, 화합물(39)을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 10% 백금-탄소, 백금-블랙 등을 들 수 있다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸 등을 들 수 있다.
본 공정에서의 반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다.
본 공정에서의 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
본 공정에서의 반응압력은 통상 상압 내지 100기압, 바람직하게는 상압 내지 20기압이다.
이와 같이 수득되는 화합물(39)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 39)본 공정은 화합물(39)에 니트로기를 도입하여, 화합물(40)을 제조하는 방법이다. 본 공정에서의 반응은 공정 29과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다. 필요에 따라, Rp1을 변환할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(40)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그피리딘 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 40)본 공정은 화합물(40)이 갖는 니트로기를 환원하여, 화합물(41)을 제조하는 방법이다. 본 공정에서의 반응은 공정 31과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(41)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 41)본 공정은 화합물(41)과 화합물(5)을 반응시켜 화합물(42)을 제조하거나 화합물(41)과 화합물(6)을 반응시킨 다음, 환화반응으로 처리함으로써 화합물(42)을 제조하는 방법이다.
화합물(41)과 화합물(5)의 반응은 공정 32와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
또한, 화합물(41)과 화합물(6)을 반응시킨 다음, 환화시키는 반응은 공정 33-1 및 33-2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(42)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그피리딘 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 42)본 공정은 수득된 화합물(42)가 갖는 아미노기의 보호기 Rp1을 제거하여, 화합물(43)을 제조하는 방법이다.
아미노기의 보호기 Rp1의 제거방법은 상기문헌 기재 방법(예: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 제2판, John Wiley & Sons사, 1991년, 등), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(43)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 43)본 공정은 화합물(43)과 화합물(F)을 반응시킴으로써 본 발명에 따른 화합물(I-3)을 제조하는 방법이다. 본 공정에서의 아미노기의 보호기 R4의 도입은 상기 기재의 문헌(예: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 제2판, John Wiley & Sons사, 1991년, 등), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
R4로서는 보다 구체적으로는 알킬, 알킬아미드, 카바모일, 알킬카바모일, 알킬카바메이트 등을 들 수 있다.
화합물(F)로서는 구체적으로는 예를 들면, 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 클로로아세트산, 아크릴산에틸, 염화메탄설포닐, 브롬화벤질 등을 들 수 있다.
사용되는 화합물(F)의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 화합물(43) 1당량에 대해 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 벤젠, 아세톤, 에탄올, 2-프로판올 등을 들 수 있다.
본 공정에서의 반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다.
본 공정에서의 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
또한, 화합물(39)과 (6)를 반응시킨 다음, 니트로기를 도입하여, 최후에 당해 니트로기를 아미노기로 환원하면서 동시에 환화를 하거나 필요에 따라 별도 환화반응을 함으로써 본 발명에 따른 화합물(I-31)을 제조할 수 있다.
또한, 화합물(39)과 화합물(6)의 아미드화, 니트로화, 니트로기로부터 아미노기로의 환원 및 환화반응은 각각, 공정 5-1, 공정 13, 공정 3 및 공정 5-1과 동 일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 본 발명에 따른 화합물(I-31)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 화합물(42)에서, 아미노기의 보호기 Rp1이 원하는 R4에 해당하는 경우에는 이후의 공정 42 및 43을 실시하지 않고 화합물(42)가 본 발명에 따른 화합물이다.
또한, 화합물(43)이 원하는 화합물인 경우에는 공정 43을 실시하지 않고 화합물(43)이 본 발명에 따른 화합물로 된다.
본 발명에 따른 화합물(I-31)은 하기 방법에 따라서도 제조할 수 있다.
Figure 112006046741282-PCT00036
상기식에서,
Rp2, Rp3 및 Rp4는 각각 보호기이며,
L은 탈리기이며,
다른 기호는 상기와 같다.
(공정 44)본 공정은 화합물(44)와 화합물(36)을 반응시킴으로써 화합물(45)을 제조하는 방법이다. Rp2는 X51의 보호기이며, 구체적으로는 예를 들면, 메톡시메틸, 메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸카보닐 등을 들 수 있다. 또한, Rp3은 카복실의 보호이며, 구체적으로는 예를 들면, 메톡시메틸, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 벤질, 4-메톡시 벤질, 2-(트리메틸실릴)에틸, 3급-부틸디메틸실릴 등을 들 수 있다. Rp4는 불활성인 알킬이며, 구체적으로는 예를 들면, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 2-(트리메틸실릴)에틸 등을 들 수 있다. 본 공정에서의 반응은 공정 36과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다. 이와 같이 수득되는 화합물(45)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그피리딘 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 45)본 공정은 공정에서 수득된 화합물(45)의 헤테로 방향환을 수소 분위기 하에 금속 촉매로써 환원하여, 화합물(46)을 제조하는 방법이다.
사용되는 환원제의 양은 통상적으로 0.01 내지 10당량, 바람직하게는 0.05 내지 1당량이다.
사용되는 환원제로서는 본 공정에서, 화합물(45)로부터, 화합물(46)을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 10% 백금-탄소, 백금 블랙 등을 들 수 있다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 아세트산에틸 등을 들 수 있다.
본 공정에서의 반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다.
본 공정에서의 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
본 공정에서의 반응압력은 통상적으로 상압 내지 100기압, 바람직하게는 상압 내지 20기압이다.
이와 같이 수득되는 화합물(46)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 46)본 공정은 화합물(46)이 갖는 보호기 Rp2를 제거하여, 화합물(47)을 제조하는 방법이다. 본 공정에서의 보호기의 제거는 문헌 기재 방법(예: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 제2판, John Wiley & Sons사, 1991년, 등), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 실시할 수 있으며 Rp2가 메톡시메틸의 경우에는 당해 보호기의 제거는 예를 들면, 트리플루오로아세트산 등을 사용함으로써 할 수 있다.
Rp1의 제거에 트리플루오로아세트산을 사용하는 경우에는 촉매의 양은 통상적으로 0.01 내지 1000당량, 바람직하게는 0.1 내지 10당량이다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 클로로포름 등을 들 수 있다.
반응온도는 통상적으로 실온 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 100℃이다.
반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이 다.
이와 같이 수득되는 화합물(47)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.필요에 따라, Rp1을 변환할 수 있다.
(공정 47)본 공정은 화합물(47)과 화합물(G)을 반응시킴으로써 화합물(48)을 제조하는 방법이다. 여기서, L은 탈리기이며, 상기 L1이나 L2와 동일한 기를 들 수 있다. 화합물(G)로서는 구체적으로는 예를 들면, 브롬화벤질, 4-플루오로-벤조니트릴, 4-플루오로-벤즈알데히드 등을 들 수 있다. 본 공정에서의 반응은 공정 27과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다. 이와 같이 수득되는 화합물(48)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 48)본 공정은 화합물(48)이 갖는 카복실의 보호기 Rp3을 제거하여, 화합물(49)을 제조하는 방법이다. 화합물(48)이 갖는 카복실의 보호기로서는 공정 44 내지 47에서 카복실의 보호기로서 작용하여, 또한, 공정 48에서 용이하게 제거할 수 있는 것이면, 어떠한 것이라도 좋지만, 예를 들면, 메틸, 에틸, 3급-부틸 등의 직쇄 또는 측쇄를 갖는 저급 알킬, 2-요오드화에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등의 할로겐화 저급 알킬, 알릴, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐 등의 저급 알케닐, 벤질, 파라메톡시벤질 등의 아르알킬 등을 들 수 있다.
이러한 카복실의 보호기 Rp3의 도입 및 제거방법에 관해서는 문헌 기재 방법(예: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 제2판, John Wiley & Sons사, 1991년, 등), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(49)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 용매 추출, 결정화, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 49)본 공정은 화합물(49)과 화합물(H)을 반응시킴으로써 화합물(50)을 제조하는 방법이며, 예를 들면, 소위 쿠르티우스(Curtius) 전이반응이며, 염기 존재하에 인산아지드 화합물 및 알콜 화합물(17-1)을 사용하여, 문헌 기재 방법(예: Tetrahedron, 제31권, 1974년, p2151-2157, 등), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
사용되는 알콜 화합물(H)의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류, 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 화합물(49) 1당량에 대해 통상적으로 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 염기의 양은 사용되는 화합물 및 용매의 종류 기타 반응조건에 따라 상이하지만, 통상 0.1 내지 20당량, 바람직하게는 0.5 내지 5당량이다.
사용되는 인산아지드 화합물로서는 본 공정에서, 화합물(49)과 화합물(H)의 반응에서 화합물(50)을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들 면, 디에틸인산아지드, 디페닐인산아지드 등을 들 수 있다.
사용되는 염기로서는 본 공정에서, 화합물(49)과 화합물(H)의 반응에서 화합물(50)을 제조하는 것이면, 어떠한 것도 사용할 수 있지만, 예를 들면, 수소화나트륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 아세트산칼륨, 칼륨 t-부톡시드, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
본 공정에서 사용되는 반응 용매는 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,4-디옥산, 벤젠 등을 들 수 있다.
본 공정에서의 반응온도는 통상적으로 0℃ 내지 반응 용매의 환류온도, 바람직하게는 실온 내지 150℃이다.
본 공정에서의 반응시간은 통상적으로 0.1 내지 72시간, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
이와 같이 수득되는 화합물(50)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 단리 정제하지 않고 다음 공정에서 처리할 수 있다.
(공정 50)본 공정은 화합물(50)에 니트로기를 도입하여, 상기 기재의 화합물(40)을 제조하는 방법이다. 본 공정에서의 반응은 공정 29과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합하여 할 수 있다.
이와 같이 수득되는 화합물(40)은 공지된 분리 정제수단, 예를 들면, 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그피리딘 등에 의해 단리 정제하 거나 단리 정제하지 않고 공정 40 내지 43 방법에 따라 본 발명에 따른 화합물(I-3)을 제조할 수 있다.
또한, 화합물(50)에서, Rp4를 제거하여, 당해 아닐린 유도체로 한 다음, 당해 아닐린 유도체와 화합물(6)을 반응시킨 다음, 니트로기를 도입하여, 최후에 당해 니트로기를 아미노기로 환원하면서 동시에 환화를 하거나 필요에 따라 별도 환화반응을 함으로써 본 발명에 따른 화합물(I-31)을 제조할 수 있다.
또한, 화합물(50)과 화합물(6)의 아미드화, 니트로화, 니트로기로부터 아미노기로의 환원 및 환화반응은 각각, 공정 5-1, 공정 13, 공정 3 및 공정 5-1과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있으며 Rp4를 제거하는 것은 문헌 기재방법(예: Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, 제2판, John Wiley & Sons사, 1991년, 등), 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 할 수 있다.
본 발명에 따라서 제공되는 신규한 2-헤테로아릴 치환 벤즈이미다졸 유도체는 약학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있으며 당해 염은 본 발명에 따른 화합물(I-0) 및 (I-0)에 포함되는 상기 화학식(I-1), (I-11), (I-12), (I-2), (I-11-0), (I-31) 및 (I-4)을 사용하여, 통상적인 방법에 따라서 제조할 수 있다.
구체적으로는 상기(I-0), (I-1), (I-11), (I-12), (I-2), (I-11-0), (I-31) 및 (I-4)의 화합물이 당해 분자내에 예를 들면, 아미노기, 피리딜기 등에 유래하는 염기성기를 갖고 있는 경우에는 당해 화합물을 산으로 처리함으로써 상당하는 약학 적으로 허용되는 염으로 변환할 수 있다.
당해 산부가염으로서는 예를 들면, 염산염, 플루오르화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염; 아세트산염, 과염소산염, 황산염, 인산염, 탄산염 등의 무기산염; 메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 에탄설폰산염 등의 저급 알킬설폰산염; 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 아릴설폰산염; 푸마르산염, 석신산염, 시트르산염, 주석산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염; 및 글루탐산염, 아스파라긴산염 등의 아미노산 등의 유기산인 산부가염을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성기를 당해 기내에 갖고 있는 경우, 예를 들면, 카복실기 등을 갖고 있는 경우에는 당해 화합물을 염기로 처리함으로써 상당하는 약학적으로 허용되는 염으로 변환할 수 있다. 당해 염기 부가염으로서는 예를 들면, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 구아니딘, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민 등의 유기 염기에 의한 염을 들 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 유리 화합물 또는 이의 염의 임의의 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있다.
II형 당뇨병 또는 이에 관련하는 질환 또는 증상의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하는데 있어서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물과 담체 물질을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 예방 또는 치료를 위한 투여량은 물론, 치료하는 증상의 성질, 선택하는 특정한 화합물 및 투여경로에 따라 변동한다.
또한, 연령, 체중 및 각 환자의 감수성에 따라서도 변동한다. 일반적으로, 1일의 투여량은 단회 또는 복수회의 양으로서, 체중 1kg당, 약 0.OO1mg 내지 약 10Omg이며, 바람직하게는 체중 1kg당, 약 0.01mg 내지 약 50mg이며, 보다 바람직하게는 약 0.1mg 내지 10mg이다. 이들 제한을 초과하는 범위에서 투여량의 사용이 필요한 경우도 있을 수 있다.
적절한 경구투여량의 예로서는 단회 또는 1일당, 2 내지 4회의 복수회 투여로서는 적어도 약 0.01mg 내지 많아도 2.0g이다. 바람직하게는 투여량의 범위는 1일에 1회 또는 2회의 투여로, 약 1.0mg 내지 약 200mg이다. 보다 바람직하게는 투여량의 범위는 1일 1회의 투여로 약 10mg 내지 10Omg이다.
정맥내 투여 또는 경구투여를 사용하는 경우에는 대표적인 투여범위는 1일당, 체중 1kg당, 화학식 I의 화합물을 약 0.OO1mg 내지 약 10Omg(바람직하게는 0.Olmg 내지 약 10mg)이며, 보다 바람직하게는 1일당, 체중 1kg당, 화학식 I의 화합물을 약 0.1 mg 내지 10mg이다.
상술한 바와 같이 의약 조성물은 화학식 I의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 「조성물」이라는 용어는 직접 또는 간접적으로, 2 또는 그 이상의 어떠한 성분을 조합, 복합시켜 또는 응집시켜 할 수 있는 것, 1 또는 그 이상의 성분을 해리시킨 결과, 할 수 있는 것, 또는 성분간의 다른 타입의 작용 또는 상호작용의 결과에 따라 할 수 있는 것 뿐만 아니라, 담체를 구성하는 활성 및 불활성 성분(약학적으로 허용되는 부형제)도 포함한다.
의약상 허용되는 담체와 조합하여, II형 당뇨병의 치료, 예방 또는 이의 발증을 지연시키는 데 유효한 양의 화학식 I의 화합물이 함유되는 조성물이 바람직하 다.
본 발명에 따른 화합물이 효과적인 양을 포유류, 특히 인간에게 투여하기 위해서는 어떠한 적절한 투여경로에서도 사용할 수 있다. 예를 들면, 경구, 직장, 국소, 정맥, 눈, 폐, 코 등을 사용할 수 있다. 투여형태의 예로서는 정제, 트로치, 가루약, 현탁액, 용액, 캡슐제, 크림, 에어로졸 등이 있으며 경구용의 정제가 바람직하다.
경구용의 조성물을 조제할 때에는 통상의 의약용 매체이면, 어떠한 것도 사용할 수 있으며 이러한 예로서는 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료 첨가제, 보존료, 착색료 등이며, 경구용의 액체 조성물을 조제하는 경우에는 예를 들면, 현탁액, 에릭실제 및 용액을 들 수 있으며 담체로서는 예를 들면, 전분, 설탕, 미결정성 셀룰로스, 희석제, 조립제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등을 들 수 있으며 경구용의 고체 조성물을 조제하는 경우에는 예를 들면, 파우더, 캡슐제, 정제 등을 들 수 있으며 이중에서도 경구용의 고체 조성물이 바람직하다.
투여 용이성으로부터 정제나 캡슐제가 가장 유리한 경구 투여형태이다. 필요하면, 정제는 표준의 수성 또는 비수성의 기술로 코팅할 수 있다.
상기한 통상의 투여형태에 추가하여, 화학식 I에 따른 화합물은 예를 들면, U.S. 특허번호 3,845, 770, 3,916, 899, 3,536, 809, 3,598, 123, 3,630, 200 및 4,008, 719에 기재된 방출 제어수단 및/또는 딜리버리 장치에 의해서도, 투여할 수 있다.
경구투여에 적합한 본 발명에 따른 의약 조성물은 파우더 또는 과립으로서, 또는 수용성의 액체, 비수용성의 액체, 수중유형의 에멀젼 또는 유중수형의 에멀젼 으로서, 각각이 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하는 캡슐제, 카슈제 또는 정제를 들 수 있다. 이러한 조성물은 약제학상 어떠한 방법도 사용하여 조제할 수 있지만, 모든 방법은 활성 성분과 1 또는 2이상이 필요한 성분으로 이루어진 담체를 함께 하는 방법도 포함된다.
일반적으로, 활성 성분과 액체의 담체 또는 잘 분리된 고체의 담체 또는 양쪽을 균일하면서 또한 충분히 혼합한 다음, 필요하면, 생산물을 적당한 형으로 함으로써 조성물은 조제된다. 예를 들면, 정제는 압축과 성형에 의해 필요에 따라, 1 또는 2이상의 부성분과 함께 조제된다. 압축 정제는 적당한 기계로, 필요에 따라, 결합제, 윤활제, 불활성인 부형제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합하여, 활성 성분을 파우더나 과립 등의 형으로 자유자재로 압축함으로써 조제된다.
성형된 정제는 파우더상의 습기찬 화합물과 불활성인 액체의 희석제와의 혼합물을 적당한 기계로 성형함으로써 조제된다.
바람직하게는 각 정제는 활성 성분을 약 1mg 내지 1g 함유하여, 각 카슈제 또는 캡슐제는 활성 성분을 약 1mg 내지 500mg 포함한다.
화학식 I의 화합물에 관해서의 의약상의 투여형태의 예는 다음과 같다.
표 1: 주입용 현탁액(I.M.)
mg/ml
화학식 I의 화합물 10
메틸 셀룰로오스 5.0
트윈 80 0.5
벤질 알코올 9.0
염화벤즈알코늄 1.0
주사용수를 가하고, 1.Om1로 한다.
표 2: 정제
mg/정제
화학식 I의 화합물 25
메틸 셀룰로오스 415
트윈 80 14.0
벤질 알코올 43.5
마그네슘 스테아레이트 2.5
합계 500mg
표 3: 캡슐제
mg/캡슐
화학식 I의 화합물 25
락토오스 분말 573.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
합계 600mg
표 4: 에어로졸
용기 1개 당
화학식 I의 화합물 24mg
레시틴, NF 농축액 1.2mg
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025g
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15g
화학식 I의 화합물은 II형 당뇨병과 관련된 질환 또는 증상 뿐만 아니라, II형 당뇨병의 발증의 치료/예방/지연에 사용되는 다른 약제와 조합하여 사용할 수 있다. 당해 다른 약제는 통상 사용되는 투여경로 또는 투여량으로, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 따로따로 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 1 또는 2이상의 약제와 동시에 사용하는 경우에는 화학식 I의 화합물과 이들과 다른 약제를 포함한 의약 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 따른 의약 조성물은 화학식 I의 화합물에 추가하여, 1 또는 2이상의 다 른 활성 성분도 포함한다. 화학식 I의 화합물과 조합하여 사용되는 활성 성분의 예로서는 따로따로 투여하거나 동일한 의약 조성물로 투여할 수 있지만, 하기의 것에 한정되지 않는다.
(a) 비스-구아니드(예, 부포르민, 메트포르민, 펜포르민)
(b) PPAR 길항제(예, 톨로글리타존, 피오글리타존, 노시글리타존)
(c) 인슐린
(d) 소마토스타틴
(e) α-글루코시다제 억제제(예, 보그리보스, 미그리톨, 아카보스),
(f) 인슐린 분비 촉진제(예, 아세트헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리봄리드, 글리크라지드, 글리멜피리드, 글리피지드, 글리키진, 글리소키세피드, 글리브리드, 글리헥사미드, 글리피나미드, 펜부타미드, 트라자미드, 톨부타미드, 톨시크라미드, 나테글리니드, 레파글리니드) 및
(g) DPP-IV(디펩프티질펩프티다제 IV) 억제제
2번째의 활성 성분에 대한 화학식 I의 화합물의 중량비는 폭넓은 제한의 범위내에서 변동하며 또한, 각 활성 성분의 유효량에 의존한다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 PPAR 길항제와 조합하여 사용하는 경우에는 화학식 I의 화합물의 PPAR 길항제에 대한 중량비는 일반적으로, 약 1000:1 내지 1:1000이며, 바람직하게는 약 200:1 내지 1:200이다. 화학식 I의 화합물과 다른 활성 성분의 조합은 전술의 범위내이지만, 어느쪽의 경우에도, 각 활성 성분의 유효량이 사용되어야 한다.
다음에 본 발명에 따른 화합물(I)의 화합물이 나타내는 글루코키나제 활성화능 및 그 시험방법에 관해서 기재한다.
상기 화학식 I의 화합물이 갖는 우수한 글루코키나제 활성화 작용의 측정은 문헌 기재 방법(예: Diabetes, 제45권, 제1671페이지 11677페이지, 1996년 등) 또는 이에 준한 방법에 따라서 할 수 있다.
글루코키나제 활성은 글루코스-6-인산을 직접 측정하는 것은 아니고, 리포터 효소인 글루코스-6-인산데하이드로게나제가 글루코스-6-인산으로부터 포스포글루코노락톤을 생성할 때에 생기는 Thio-NADH의 양을 측정함으로써, 글루코키나제의 활성화 정도를 조사한다.
이러한 어세이에서 사용하는 재조합 사람 간 GK는 FLAG 융합 단백질로서 E. coli에 발현시켜, ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL(Sigma)로 정제한다.
어세이는 평저 96-웰 플레이트를 사용하여 30℃에서 실시한다. 검정 완충액(25mM Hepes Buffer:pH= 7.2, 2mM MgCl2, 1mM ATP, 0.5mM TNAD, 1mM 디티오트레이톨)를 69μl 분주하여, 화합물의 DMSO 용액 또는 대조로서 DMSO를 1μl 가한다. 다음에 얼음 속에서 식힌 효소 혼합물(FLAG-GK, 20U/ml G6PDH) 20μl를 분주한 후, 기질인 25mM 글루코스를 10μl 가하여, 반응을 개시시킨다(최종 글루코스 농도= 2.5mM).
반응 개시후, 405nm의 흡광도의 증가를 30초마다 10분 동안 측정하며 최초의 5분 동안의 증가분을 사용하여 화합물의 평가를 실시한다. FLAG-GK는 1% DMSO 존재하에 5분후의 흡광도 증가분이 0.05 내지 0.1 사이가 되도록) 가한다.
DMSO 대조에서의 OD치를 100%로 하여, 평가 화합물의 각 농도에서 OD치를 측정한다. 각 농도의 OD치보다, Emax(%) 및 EC50(μM)을 산출하여, 화합물의 GK 활성화능의 지표로서 사용한다.
본 방법에 따라 본 발명에 따른 화합물의 GK 활성화능을 측정한다. 그 결과를 하기 표1에 기재한다.
표 5: 본 발명의 화합물의 GK 활성 효능
화합물 번호 Emax(%) EC50(μM)
실시예 67 832 1.4
실시예 26 768 2.3
실시예 122 664 1.9
본 발명에 따른 화합물은 상기 표1에 기재한 바와 같이 Emax 및 EC50을 지표로서, 우수한 GK 활성화능을 갖고 있다.
하기에서, 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 조금도 한정되는 것이 아니다.
제제예 1
제조예 1의 화합물 10부, 중질 산화마그네슘 15부 및 유당 75부를 균일하게 혼합하여, 350μm 이하의 분말상 또는 세립상의 가루약으로 한다. 이러한 가루약을 캡슐 용기에 투입하여 캡슐제로 한다.
제제예 2
제조예 1의 화합물 45부, 전분 15부, 유당 16부, 결정성 셀룰로스 21부, 폴 리비닐알콜 3부 및 증류수 30부를 균일하게 혼합한 후, 파쇄 조립하여 건조한 다음, 파쇄 제립하여 직경 1410 내지 177μm 크기의 과립제로 한다.
제제예 3
제제예 2와 동일한 방법으로 과립제를 제조한 다음, 이러한 과립제 96부에 대하여 스테아르산칼슘 3부를 가하여 압축 성형하여 직경 10mm의 정제를 제조한다.
제제예4
제제예 2 방법으로 수득된 과립제 90부에 대하여 결정성 셀룰로스 10부 및 스테아르산칼슘 3부를 가하여 압축 성형하여, 직경 8mm의 정제로 한 다음, 여기에 시럽 젤라틴, 침강성 탄산칼슘 혼합 현탁액을 가하여 당의정을 제조한다.
하기에서, 제제예, 제조예, 참고예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 조금도 한정되는 것이 아니다.
실시예의 박층 크로마토그래피는 플레이트로서 Silicagel 60F245(Merck)를, 검출법으로서 UV 검출기를 사용한다. 칼럼용 실리카 겔로서는 WakogelTM C-3OO(와코쥰야쿠), 역상 칼럼용 실리카 겔로서는 LC-SORBTM SP-B-ODS(Chemco) 또는 YMC-GELTM ODS-AQ 120-S50(야마무라가가쿠겐큐쇼)를 사용한다.
하기의 실시예에서 약호의 의미를 하기에 기재한다.
i-Bu: 이소부틸
n-Bu: n-부틸
t-Bu: t-부틸
Me: 메틸
Et: 에틸
Ph: 페닐
i-Pr: 이소프로필
n-Pr: n-프로필
CDCl3: 중클로로포름
CD3OD: 중메탄올
DMSO-d6: 중디메틸설폭사이드
하기에 핵자기 공명 스펙트럼에서 약호의 의미를 기재한다.
s: 싱글레트
d: 더블레트
dd: 더블더블레트
t: 트리플레트
m: 멀티플레트
br: 브로드
q: 콰테트
J: 커플링 상수
Hz: 헤르츠
실시예 1
2-피리딘-2-일-5,6-비스(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1)3-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-피리딘의 합성
3,4-디플루오로니트로벤젠 3.18g의 디메틸포름아미드 20ml 용액에 3-하이드록시피리딘 2.09g 및 탄산칼륨 5.52g을 가하여, 반응액을 90℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하고, 물, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 9/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
(공정 2)5-플루오로-2-니트로-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아민의 합성
3-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-피리딘 4.72g의 메탄올 30ml 용액에 20% 수산화팔라듐-탄소 촉매 1.0g을 가하여, 반응액을 수소 분위기 하에 5시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물의 트리플루오로아세트산 40ml 용액에 질산칼륨 1.88g을 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사를 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 4/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
(공정 3)4,5-비스-(피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민의 합성
3-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-피리딘 680mg의 디메틸포름아미드 8ml 용액에 3-하이드록시피리딘 285mg 및 탄산칼륨 829mg을 가하여, 반응액을 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 물, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/1 내지 아세트산에틸)로써 정제하여, 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물의 에탄올 10ml 용액에 전개 라네이 니켈 촉매 500mg을 가하여, 반응액을 수소 분위기 하에 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하는 것으로, 표제 화합물을 수득한다.
(공정 4)2-피리딘-2-일-5,6-비스(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
4,5-비스-(피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 30mg의 니트로벤젠 0.3ml 용액에 피리딘-2-카복사알데히드 0.01ml를 120℃에서 가하여, 반응액을 동온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로써 정제한다. 수득된 분획의 용매를 감압 증류 제거한 후, 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 20/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00037
실시예 2
5-(2-하이드록시메틸페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 1(공정 2)에서 수득된 5-플루오로-2-니트로-4-(피리딘-3-일옥시)-페닐아민 및 2-하이드록시메틸페놀을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00038
실시예 3
5-(2-(1-하이드록시에틸)-페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-(1-하이드록시에틸)-페놀을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00039
실시예 4
5-(2-아세틸페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-아세틸페놀을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00040
실시예 5
5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-하이드록시벤조니트릴을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00041
실시예 6
5-(3-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
3-하이드록시벤조니트릴을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00042
실시예 7
5-(4-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
4-하이드록시벤조니트릴을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00043
실시예 8
5-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
4-하이드록시벤조산디메틸아미드를 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00044
실시예 9
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
4-메탄설포닐페놀을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00045
실시예 10
5-(4-메톡시카보닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
4-하이드록시벤조산메틸에스테르를 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00046
실시예 11
5-(2-포르밀페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-하이드록시벤즈알데히드를 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00047
실시예 12
5-(2-카복시페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-하이드록시벤조산을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00048
실시예 13
5-(2-메틸피리딘-5-일설파닐)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
6-메틸피리딘-3-티올을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00049
실시예 14
5-(2-에톡시카보닐페녹시)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-메탄설포닐페놀 및 2-하이드록시벤조산에틸에스테르를 순차적으로 사용하여 실시예 1과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00050
실시예 15
5-(2-디메틸카바모일페녹시)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 14에서 수득된 4-플루오로-5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 및 2-하이드록시벤조산디메틸아미드를 순차적으로 사용하여, 실시예 14와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00051
실시예 16
5-(2-메톡시페녹시)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-메톡시페놀을 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00052
실시예 17
5-(2-시아노페녹시)-피리딘-2-일-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2-하이드록시벤조니트릴을 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00053
실시예 18
5-(4-디메틸카바모일페녹시)-6-페녹시-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-하이드록시벤조산디메틸아미드 및 페놀을 순차적으로 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00054
실시예 19
5-(4-디메틸카바모일페녹시)-6-(4-메틸설파닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 18에서 수득된 4-플루오로-5-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-니트로페닐아민 및 4-메틸머캅토-페놀을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 득이다.
Figure 112006046741282-PCT00055
실시예 20
5-(4-디메틸카바모일페녹시)-6-(2-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-메탄설포닐페놀을 사용하여, 실시예 19와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00056
실시예 21
5-(4-디메틸카바모일페녹시)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-메탄설포닐페놀을 사용하여, 실시예 19와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또 는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00057
실시예 22
5-(4-디메틸카바모일페녹시)-6-(4-메톡시페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-메톡시페놀을 사용하여, 실시예 19와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00058
실시예 23
5-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-2-일옥시)-1H-벤즈이미다졸·2트리플루오로아세트산염
2-하이드록시피리딘을 사용하여, 실시예 19와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00059
실시예 24
5-(4-디메틸카바모일페녹시)-6-(2-에톡시카보닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-하이드록시벤조산에틸에스테르를 사용하여, 실시예 19와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00060
실시예 25
5-(2-디메틸카바모일페녹시-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-하이드록시벤조산디메틸아미드를 사용하여, 실시예 19와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00061
실시예 26
5-(2-아세틸페녹시)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-아세틸페놀을 사용하여, 실시예 19와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00062
실시예 27
5-(4-아세틸페녹시)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-아세틸페놀을 사용하여, 실시예 19와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00063
실시예 28
5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(4-시아노페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2-하이드록시벤조니트릴 및 4-하이드록시벤조니트릴을 순차적으로 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00064
실시예 29
5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(3-시아노페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 28에서 수득된 4-플루오로-5-(2-시아노페녹시)-2-니트로페닐아민 및 3-하이드록시벤조니트릴을 사용하여, 실시예 28과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00065
실시예 30
5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(4-(2-하이드록시에틸)-페녹시)-1H-벤즈이미다졸·1트리플루오로아세트산염
4-하이드록시에틸페놀을 사용하여, 실시예 29와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00066
실시예 31
5-(4-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(1-옥시피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
1-옥시피리딘-3-올 및 4-시아노-페놀을 순차적으로 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합 물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00067
실시예 32
2-피라진-2-일-5,6-비스(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
실시예 1(공정 3)에서 수득된 4,5-비스-(피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 15mg의 피리딘 1ml 용액에 피라진-2-카복실산 7.7mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·1염산염 20mg을 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수, 물, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 옥시염화인1ml에 현탁시켜, 반응액을 100℃에서 밤새 교반한다. 옥시염화인을 감압 증류 제거한 후, 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 분취(分 取)용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 15/1+0.1% 암모니아수)로써 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00068
실시예 33
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 9에서 수득된 4-(4-메탄설포닐페녹시)-5-(피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 32와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00069
실시예 34
5-(4-디메틸카바모일페녹시)-6-(2-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 20에서 수득된 4-(4-디메틸카바모일페녹시)-5-(2-메탄설포닐페녹시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 32와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00070
실시예 35
5-(2-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 17에서 수득된 4-(2-시아노페녹시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 32와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00071
실시예 36
5-(2-메톡시페녹시)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 16에서 수득된 4-(2-메톡시페녹시)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 32와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00072
실시예 37
5-(4-디메틸카바모일페녹시)-6-(2-메탄설포닐페녹시)-2-티아졸-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 20에서 수득된 4-(4-디메틸카바모일페녹시)-5-(2-메탄설포닐페녹시)-벤젠-1,2-디아민 및 티아졸-2-카복사알데히드를 사용하여, 실시예 1(공정 4)와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합 물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00073
실시예 38
5-(2-시아노페녹시)-2-피리다진-3-일-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 17에서 수득된 4-(2-시아노페녹시)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-벤젠-1,2-디아민 15mg의 N-메틸피롤리돈 0.3ml 용액에 피리다진-3-카복실산 3.3mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 15mg, 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·1염산염 15mg을 순차적으로 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수로써 세정한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 N-메틸피롤리돈 0.2ml에 용해하여, 3트리플루오로메탄설폰산 이테르븀 5mg을 가하여, 반응액을 140℃에서 1철야 교반한다. 반응 혼합물을 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로써 정제한다. 수득된 분획의 용매를 감압 증류 제거함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00074
실시예 39
5-(2-시아노페녹시)-2-[1,2,5]-티아디아졸-3-일-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
[1,2,5]-티아디아졸-3-카복실산을 사용하여, 실시예 38과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00075
실시예 40
5-(2-시아노페녹시)-2-(2H[1,2,3]-트리아졸-4-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2H-[1,2,3]-트리아졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 38과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00076
실시예 41
5-(2-시아노페녹시)-2-푸라잔-3-일-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
푸라잔-3-카복실산을 사용하여, 실시예 38과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한 다.
Figure 112006046741282-PCT00077
실시예 42
5-(2-시아노페녹시)-2-(4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
[1,2,4]-트리아졸-3-카복실산을 사용하여, 실시예 38과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00078
실시예 43
5-(2-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 5에서 수득된 5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 3.5mg의 80% 황산 용액을 반응액을 50℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로써 정제하여, 수득된 분획의 용매를 감압 증류 제거함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00079
실시예 44
5-(4-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 7에서 수득된 5-(4-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00080
실시예 45
5-(4-카바모일페녹시)-6-(피리딘-3-일옥시)-2-티아졸-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 7에서 수득된 4-(4,5-디아미노-2-(피리딘-3-일옥시)-페녹시)-벤조니트릴을 사용하여, 실시예 37 및 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00081
실시예 46
5-(4-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(2-카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 28에서 수득된 5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(4-시아노페녹시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00082
실시예 47
5-(3-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(2-카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸·1트리플루오로아세트산염
실시예 29에서 수득된 5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(3-시아노페녹시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00083
실시예 48
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(2-카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 17에서 수득된 5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또 는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00084
실시예 49
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-6-(2-카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 35에서 수득된 5-(2-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00085
실시예 50
5-(4-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(1-옥시피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 31에서 수득된 5-(4-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(1-옥시피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00086
실시예 51
5-(3-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 6에서 수득된 5-(3-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00087
실시예 52
5-(2-카바모일페녹시)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 28에서 수득된 4-플루오로-5-(2-시아노페녹시)-2-니트로페닐아민 및 4-하이드록시벤조산디메틸아미드를 사용하여, 실시예 1 및 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00088
실시예 53
5-(2-카바모일페녹시)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-티아졸-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 52에서 수득된 4-(2-시아노페녹시)-5-비스-(4-디메틸카바모일페녹시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 37 및 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00089
실시예 54
5-(2-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(4-(2-(2,2,2-트리플루오로-아세톡시)-에틸)-페녹시)-1H-벤즈이미다졸·1트리플루오로아세트산염
실시예 30에서 수득된 5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(4-(2-하이드록시에틸)-페녹시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합하고, 반응 혼합물을 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로써 정제하여, 수득된 분획의 용매를 감압 증류 제거함으로써 표제 화합 물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00090
실시예 55
5-(4-카바모일페녹시)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 18에서 수득된 4-플루오로-5-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-니트로페닐아민 및 4-하이드록시벤조니트릴을 사용하여, 실시예 1 및 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00091
실시예 56
5-(4-메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 10에서 수득된 5-(4-메톡시카보닐-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 3.0mg의 메탄올 1ml 용액에 40% 메틸아민메탄올 용액 0.05ml를 가하여, 반응액을 실온에서 1철야 교반한다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄 올= 20/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00092
실시예 57
5-(4-메탄설포닐페녹시)-6-(2-메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 14에서 수득된 5-(2-에톡시카보닐페녹시)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 56과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00093
실시예 58
5-(4-디메틸카바모일페녹시)-6-(2-메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 24에서 수득된 5-(2-에톡시카보닐페녹시)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 56과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00094
실시예 59
5-(2-메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 1(공정 2)에서 수득된 3-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-피리딘 및 2-하이드록시벤조산에틸에스테르를 사용하여, 실시예 1 및 실시예 56과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00095
실시예 60
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(2-(2H-테트라졸-5-일)-페녹시)-1H-벤즈이미다졸·1트리플루오로아세트산염
실시예 17에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(2-시아노페녹시)-1H-벤즈이미다졸 30mg의 디메틸포름아미드 1ml 용액에 아지드화나트륨 30mg 및 염화마그네슘 32mg을 가하여, 반응액을 170℃에서 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로써 정제하여, 수득된 분획의 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00096
실시예 61
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(2-(2-(N-하이드록시카밤이미드일)-페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 17에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(2-시아노페녹시)-1H-벤즈이미다졸 25mg의 에탄올 2ml 용액에 50% 하이드록실아민 수용액 0.1ml를 가하여, 반응액을 50℃에서 하루 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 5/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00097
실시예 62
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(2-(2-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 61에서 수득된 5-(2-(N-하이드록시카밤이미드일)-페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸 8mg을 N-메틸피롤리디논 0.25ml 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 10mg을 가하여, 반응액을 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로써 정제하여, 수득된 분획을 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00098
실시예 63
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(2-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 61에서 수득된 5-(2-(N-하이드록시카밤이미드일)-페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸 8mg의 N-메틸피롤리디논 0.25ml 용액에 오르토포름산에틸 0.5ml를 가하여, 반응액을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로써 정제하여, 수득된 분획의 용매를 감압 증류 제거한 후, 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크 사제), 클로로포름/메탄올= 10/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00099
실시예 64
5-(피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-6-(2-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 5에서 수득된 5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 61과 동일한 방법으로 수득된 5-(2-(N-하이드록시카밤이미드일)-페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 20mg의 피리딘 0.5ml 용액에 무수 아세트산 0.3ml를 가하여, 반응액을 60℃에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 10/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00100
실시예 65
5-(4-메틸피리딘-3-설포닐)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 13에서 수득된 5-(2-메틸피리딘-5-일설파닐)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 42mg의 테트라하이드로푸란 1.5ml 용액에 OXONE 92mg 및 물 0.1ml를 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로써 정제한다. 수득된 분획에 포화 탄산수소나트륨 수를 가한 다음, 클로로포름으로써 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00101
실시예 66
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-(1-옥시피리딘-2-일)-6-(2-카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 48에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(2-카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸 8.0mg의 클로로포름 2ml 용액에 메타클로로과벤조산 15mg을 가하여, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로써 정제한다. 수득된 분획의 용매를 감압 증류 제거함으로써 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00102
실시예 67
4-(2-메톡시페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1)5-플루오로-3-(2-메톡시페녹시)-2-니트로아닐린의 합성
2-메톡시페놀 1.64g의 테트라하이드로푸란 30ml 용액에 빙냉하에 수소화나트륨 528mg을 가하여, 반응액을 동온도에서 30분 동안 교반한다. 계속해서, 져널 오브 오가닉 케미스트리(Journal of 0rganic Chemistry), 1978년 제43권, 6호, 1241페이지-1243페이지에 기재되어 있는 방법으로 합성한 3,5-디플루오로-2-니트로아닐린 1.91g을 가하여, 반응액을 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응액을 물에 주입하여 아세트산에틸로 추출한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 5/1 내지 4/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다.
(공정 2)3-(2-메톡시페녹시)-2-니트로-5-(피리딘-3-일옥시)-아닐린의 합성
5-플루오로-3-(2-메톡시페녹시)-2-니트로아닐린 3.03g의 디메틸포름아미드 30ml 용액에 3-하이드록시피리딘 1.24g 및 탄산칼륨 5.42g을 가하여, 반응액을 90℃에서 밤새 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 물, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 2/1 내지 1/1 내지 1/2)로써 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다.
(공정 3)3-(2-메톡시페녹시)-5-(피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민의 합성
3-(2-메톡시페녹시)-2-니트로-5-(피리딘-3-일옥시)-아닐린 1.33g의 메탄올 20ml 용액에 20% 수산화팔라듐-탄소 촉매 1g을 가하여, 반응액을 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/2 내지 아세트산에틸)로써 정제하여, 표제 화합물을 담등색 오일상 물질로서 수득한다.
(공정 4)4-(2-메톡시페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
3-(2-메톡시페녹시)-5-(피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 59mg의 니트로벤젠 0.5ml 용액에 피리딘-2-카복사알데히드 0.026ml를 120℃에서 가하여, 반응액을 동온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/1 내지 아세트산에틸 내지 클로로포름/메탄올= 20/1)로써 정제한다. 수득된 분획의 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 20/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00103
실시예 68
4-(4-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
4-플루오로페놀 및 3-하이드록시피리딘을 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법으로 합성한 3-(4-플루오로페녹시)-5-(피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 46.7mg의 피리딘 2ml 용액에 피라진-2-카복실산 18.6mg 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 염산염 57.5mg을 가하여, 반응액을 밤새 교반한 후, 피리딘을 감압 증류 제거한다. 잔사를 아세트산에틸로써 희석하여, 물로써 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 아미드체의 혼합물을 황색 오일상 물질로서 수득한다. 수득된 아미드체의 혼합물을 톨루엔 3ml에 용해하여, p-톨루엔설폰산 1수화물 28mg을 가하여, 반응액을 120℃에서 밤새 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수로써 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 20/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00104
실시예 69
6-(4-메톡시페녹시)-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 및 4-메톡시페놀을 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00105
실시예 70
6-(4-메톡시페녹시)-2-피리딘-2-일-4-(피리딘-2-일설파닐)-1H-벤즈이미다졸
피리딘-2-티올 및 4-메톡시페놀을 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00106
실시예 71
6-(3-메톡시페녹시)-4-(2-메톡시페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 67(공정 2)에서 수득된 3-(2-메톡시페녹시)-2-니트로-5-(피리딘-3-일옥시)-아닐린 및 3-메톡시페놀을 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수 득한다.
Figure 112006046741282-PCT00107
실시예 72
4-(2-메톡시페녹시)-6-(피리딘-3-일옥시)-2-티아졸-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 67(공정 3)에서 수득된 3-(2-메톡시페녹시)-5-(피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 2-티아졸카복사알데히드를 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00108
실시예 73
4-(2-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00109
실시예 74
4-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
4-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00110
실시예 75
4-(3-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
3-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00111
실시예 76
2-피리딘-2-일-4,6-비스(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
3-하이드록시피리딘을 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00112
실시예 77
4-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-2-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-시아노페놀 및 2-하이드록시피리딘을 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00113
실시예 78
4-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-시아노페놀을 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00114
실시예 79
4-(2-메톡시카보닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸·2트리플루오로아세트산염
2-하이드록시벤조산메틸에스테르를 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00115
실시예 80
4-(2-아세틸페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-하이드록시아세트페논을 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00116
실시예 81
4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
3-하이드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00117
실시예 82
6-(4-디메틸카바모일페녹시)-4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
3-하이드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드 를 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00118
실시예 83
4-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-디플루오로메톡시-3-하이드록시피리딘 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00119
실시예 84
6-(2-메틸피리딘-5-일설파닐)-2-(피리딘-2-일)-4-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
3-하이드록시피리딘 및 6-메틸피리딘-3-티올을 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00120
실시예 85
4-(2-시아노페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2-시아노페놀 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00121
실시예 86
4-(2-플루오로페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2-플루오로페놀 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00122
실시예 87
4-(2-플루오로페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2-플루오로페놀 및 4-(메탄설포닐)-페놀을 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00123
실시예 88
4-(2-(1-하이드록시에틸)-페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2-(1-하이드록시에틸)-페놀 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00124
실시예 89
4-(2-메탄설포닐페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2-(메탄설포닐)-페놀 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00125
실시예 90
4-(2-아세틸페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2-하이드록시-아세트페논 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00126
실시예 91
4-(2-디메틸카바모일페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00127
실시예 92
4-(2,5-디플루오로페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2,5-디플루오로페놀 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00128
실시예 93
4-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2,4-디플루오로페놀 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00129
실시예 94
4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2,6-디플루오로페놀 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 순차적으로 사용하여 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00130
실시예 95
4-(2-메톡시페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
4-(메탄설포닐)페놀을 사용하여, 실시예 71과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00131
실시예 96
6-(4-디메틸카바모일페녹시)-4-(1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
1-에틸-3-하이드록시-1H-피리딘-2-온 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드 를 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00132
실시예 97
6-(6-메틸피리딘-3-일파닐)-4-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐)-2-(피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸
4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-티올 및 6-메틸피리딘-3-티올을 순차적으로 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00133
실시예 98
4-(4-플루오로페녹시)-2-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
5-메틸이소옥사졸 3-카복실산을 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00134
실시예 99
4-(4-플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산을 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00135
실시예 100
4-(4-플루오로페녹시)-2-(3-메틸-[1,2,4]티아디아졸-5-일)-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸·1트리플루오로아세트산염
특허 EP0 726260에 준한 방법 및 이들과 통상적인 방법을 조합하여 합성한 3-메틸[1,2,4]티아디아졸-5-카복실산을 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00136
실시예 101
4-(4-플루오로페녹시)-2-이소옥사졸 3-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
이소옥사졸 3-카복실산을 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00137
실시예 102
4-(4-플루오로페녹시)-2-피리미딘-4-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
피리미딘-4-카복실산을 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00138
실시예 103
4-(4-플루오로페녹시)-2-피리미딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
피리미딘-2-카복실산을 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00139
실시예 104
4-(4-플루오로페녹시)-2-(1H-이미다졸-2-일)-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
1H-이미다졸-2-카복실산을 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00140
실시예 105
4-(4-플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산을 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00141
실시예 106
4-(4-플루오로페녹시)-6-(피리딘-3-일옥시)-2-[1,2,4]티아디아졸-5-일-1H-벤즈이미다졸
참고예 1의 방법으로 합성한 [1,2,4]티아디아졸-5-카복실산을 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00142
실시예 107
4-(2,6-디플루오로페녹시)-2-(피라진-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
2,6-디플루오로페놀 및 4-(메탄설포닐)페놀을 순차적으로 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00143
실시예 108-1, 108-2
4-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 및 4-(2-메톡시피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
3-하이드록시-2-메톡시피리딘, 3-하이드록시피리딘 및 피콜린산을 순차적으로 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 각각 수득한다.
4-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00144
4-(2-메톡시피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00145
실시예 109-1,109-2
6-(4-디메틸카바모일페녹시)-4-(2-메톡시피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 및 6-(4-디메틸카바모일페녹시)-4-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
3-하이드록시-2-메톡시피리딘, 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드 및 피콜린산을 순차적으로 사용하여, 실시예 108-1, 108-2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 각각 수득한다.
6-(4-디메틸카바모일페녹시)-4-(2-메톡시피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00146
6-(4-디메틸카바모일페녹시)-4-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00147
실시예 110
4-(2-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸·2트리플루오로아세트산염
실시예 78에서 수득된 4-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00148
실시예 111
4-(2-카바모일페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 85에서 수득된 4-(2-시아노페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 110과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00149
실시예 112
4-(2-(N-하이드록시카밤이미드일)-페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 85에서 수득된 4-(2-시아노페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 61과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00150
실시예 113
4-(2-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 112에서 수득된 4-(2-(N-하이드록시카밤이미드일)-페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 64와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00151
실시예 114
4-(2-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 112에서 수득된 4-(2-(N-하이드록시카밤이미드일)-페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 62와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00152
실시예 115
4-(4-플루오로페녹시)-2-(피라졸-1-일)-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1)(4-(4-플루오로페녹시)-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-티올의 합성
실시예 68에서 수득된 3-(4-플루오로페녹시)-5-(피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 273mg의 에탄올 2.0ml 용액에 이황화탄소 0.06 및 수산화칼륨 54mg을 가하여, 반응액을 80℃에서 밤새 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 물, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매 를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
(공정 2)(4-(4-플루오로페녹시)-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-하이드라진의 합성
(4-(4-플루오로페녹시)-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-티올 130mg에 하이드라진-수화물 1.0ml를 가하여, 반응액을 130℃에서 밤새 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 물, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 헥산/아세트산에틸= 1/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
(공정 3)4-(4-플루오로페녹시)-2-(피라졸-1-일)-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
(4-(4-플루오로페녹시)-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-하이드라진 8.3mg의 에탄올 0.3ml액에 테트라메톡시프로판 0.012ml를 가하여 반응액을 80℃에서 밤새 교반한다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 9/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00153
실시예 116
4-(4-플루오로페녹시)-6-(피리딘-3-일옥시)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-1H-벤즈이미다졸
(공정 1)4-(4-플루오로페녹시)-2-메틸설파닐-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 합성
실시예 115에 의해 합성한 4-(4-플루오로페녹시)-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸-2-티올 78mg의 디메틸포름아미드 1.0ml 용액에 탄산칼륨 30mg 및 요오드화메틸 0.014ml를 가하여, 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 물, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
(공정 2)4-(4-플루오로페녹시)-2-메탄설포닐-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 합성
4-(4-플루오로페녹시)-2-메틸설파닐-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 80mg의 클로로포름 1.0ml 용액에 메타클로로과벤조산 84mg을 가하여, 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 물, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 아세트산에틸)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
(공정 3)4-(4-플루오로페녹시)-6-(피리딘-3-일옥시)-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-1H-벤 즈이미다졸의 제조
4-(4-플루오로페녹시)-2-메탄설포닐-6-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 16mg의 디메틸포름아미드 0.5ml 용액에 수소화나트륨 5.0mg을 가한 다음, [1,2,4]-트리아졸 10.4mg을 가하여, 반응액을 160℃에서 1철야 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 물, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieSeselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 아세트산에틸)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00154
실시예 117
5-클로로-2-피리딘-2-일-4,6-비스-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1)3-클로로-2,4-비스(피리딘-3-일옥시)-니트로벤젠의 합성
[1,2,3]-트리클로로-4-니트로벤젠 679mg의 디메틸포름아미드 8ml 용액에 3-하이드록시피리딘 628mg 및 탄산칼륨 1.82g을 가하여, 반응액을 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 물, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/1 내지 아세트산에틸)로써 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일상 물질로서 수 득한다.
(공정 2)3-클로로-2,4-비스(피리딘-3-일옥시)아닐린의 합성
3-클로로-2,4-비스(피리딘-3-일옥시)니트로벤젠 1.2g의 메탄올 15ml와 물 7.5ml 현탁액에 염화암모늄 963mg 및 철분 503mg을 가하여, 반응액을 3시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사를 아세트산에틸로써 희석하여, 물로써 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/1 내지 아세트산에틸)로써 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일상 물질로서 수득한다.
(공정 3)3-클로로-2,4-비스(피리딘-3-일옥시)-6-니트로아닐린의 합성
3-클로로-2,4-비스(피리딘-3-일옥시)-아닐린 891mg의 트리플루오로아세트산 20ml 용액에 질산칼륨 315mg을 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사를 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/1 내지 아세트산에틸)로써 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다.
(공정 4)4-클로로-3,5-비스(피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민의 합성
3-클로로-2,4-비스(피리딘-3-일옥시)-6-니트로아닐린 143mg의 메탄올 8ml와 물 4ml 현탁액에 염화암모늄 128mg 및 철분 67mg을 가하여, 반응액을 2시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사를 아세트산에틸로써 희석하여, 물로써 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득한다.
(공정 5)5-클로로-2-피리딘-2-일-4,6-비스-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
4-클로로-3,5-비스(피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 피콜린산을 사용하여, 실시예 68과 동일하게 합성하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00155
실시예 118
5-메틸-2-피리딘-2-일-4,6-비스-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
케미컬 앤드 파마슈티컬 불리틴(Chemical and Pharmaceutical Bulletin), 1982년 제30권, 10호, 3530페이지-3543페이지에 기재되어 있는 방법으로 합성한 2,4-디플루오로-3-메틸니트로벤젠을 사용하여, 실시예 117과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00156
실시예 119
5-플루오로-2-피리딘-2-일-4,6-비스-(피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
[1,2,3]-트리플루오로-4-니트로벤젠을 사용하여, 실시예 117과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00157
실시예 120
4-(2-시아노페녹시)-6-(4-N,N-디메틸카바모일페닐설포닐)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
(공정 1)5-(4-카복시페닐설파닐)-3-(2-시아노페녹시)-2-니트로페닐아민의 합성
실시예 78에서 수득된 3-(2-시아노페녹시)-5-플루오로-2-니트로페닐아민 47mg의 디메틸포름아미드 2ml 용액에 4-머캅토벤조산 31mg 및 탄산칼륨 55mg을 가하여, 반응액을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 농축하여, 잔사에 트리플루오로아세트산 1ml를 가하여, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 10/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득한다.
(공정 2)3-(2-시아노페녹시)-5-(4-N,N-디메틸카바모일페닐설파닐)-2-니트로페닐아민의 합성
5-(4-카복시페닐설파닐)-3-(2-시아노페녹시)-2-니트로페닐아민 40mg의 디클로로메탄 2ml 용액에 디메틸아민(2.0M 테트라하이드로푸란 용액) 0.059ml 및 1-에 틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 염산염 28mg, N-하이드록시벤조트리아졸 수화물 20mg을 가하여, 반응액을 실온에서 1시간 반 동안 교반한다. 반응액을 클로로포름으로 희석하여, 포화 중조수, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 15/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득한다.
(공정 3)3-(2-시아노페녹시)-5-(4-N,N-디메틸카바모일페닐설파닐)-벤젠-1,2-디아민의 합성
3-(2-시아노페녹시)-5-(4-N,N-디메틸카바모일페닐설파닐)-2-니트로페닐아민 32mg의 이소프로필알콜 2ml 용액에 전해 철분 19mg 및 포화 염화암모늄 수용액 0.2ml를 가하여, 반응액을 2시간 동안 가열 환류한다. 촉매의 여과 제거 및 용매를 감압 증류 제거한 다음, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 10/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
(공정 4)3-(2-시아노페녹시)-5-(4-N,N-디메틸카바모일페닐설파닐)-벤젠-1,2-디아민의 합성
3-(2-시아노페녹시)-5-(4-N,N-디메틸아미노카보닐페닐설파닐)-벤젠-1,2-디아민 25mg의 디클로로메탄 2ml 용액에 메타클로로과벤조산 38mg을 가하여, 반응액을 실온에서 15분 동안 교반한다. 반응액을 클로로포름으로 희석하여, 포화 중조수, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 10/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 황색 분말로서 수득한다.
(공정 5)4-(2-시아노페녹시)-6-(4-N,N-디메틸아미노카보닐페닐설파닐)-2-(피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸의 제조
3-(2-시아노페녹시)-5-(4-N,N-디메틸아미노카보닐페닐설파닐)-벤젠-1,2-디아민을 실시예 67(공정 4)와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00158
실시예 121
1-(2-(6-(4-옥사졸-5-일페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(공정 1)3-브로모-4-메톡시메톡시벤조산에틸에스테르의 합성
Monatsh. Chem.: 22; 1901; 437에 기재된 방법으로 합성한 3-브로모-4-하이드록시벤조산에틸에스테르 20.5g의 테트라하이드로푸란 300ml 용액에 빙냉하에 수소화나트륨 5.5g을 가하고 반응액을 30분 동안 교반한 다음, 동온에서 반응액에 클 로로메틸메틸에테르 10ml를 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여, 물로써 세정한 후, 수층을 아세트산에틸로써 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 고체를 헥산에 현탁시켜 여과하여 취하고 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
(공정 2)2-(5-에톡시카보닐-2-메톡시메톡시페닐)-피롤-1-카복실산 t-부틸에스테르의 합성
3-브로모-4-메톡시메톡시벤조산에틸에스테르 21g의 디메톡시에탄 350ml 용액에 1-(t-부톡시카보닐)피롤-2-보론산 21g, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 4.2g, 탄산나트륨 수용액(2M)-53ml를 순차적으로 가하여, 반응액을 질소 분위기 하에 1철야 가열 환류한다. 냉각후, 반응액을 물로써 희석, 클로로포름으로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 클로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 12/1 내지 10/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
(공정 3)2-(5-에톡시카보닐-2-메톡시메톡시페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸에스테르의 합성
2-(5-에톡시카보닐-2-메톡시메톡시페닐)-피롤-1-카복실산 t-부틸에스테르 28.4g의 에탄올 400ml 용액에 5% 백금탄소 촉매 8.2g을 가하여, 반응액을 수소 분위기 하에 3일 동안 교반한다. 촉매를 세라이트로써 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/6.5 내지 1/6)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질 로서 수득한다.
(공정 4)3-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-4-하이드록시벤조산에틸에스테르의 합성
2-(5-에톡시카보닐-2-메톡시메톡시페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸에스테르 26g의 에탄올 250ml와 물 50ml의 혼합 용액에 p-톨루엔설폰산 1수화물 13g을 가하여, 반응액을 2일 동안 가열 환류한다. 냉각후, 반응액을 물로써 희석하여, 중조수로써 중화, 클로로포름/메탄올 혼합 용매(10/1)로써 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물의 피리딘 200ml 용액에 무수 아세트산 13ml를 가하여 교반한다. 1시간 후, 무수 아세트산 6ml를 가한다. 다시 1시간 후 피리딘 150ml를 가하며, 다시 40분 후 트리에틸아민 5ml를 가한다. 다시 30분 후 무수 아세트산 3ml를 가하며, 추가로 반응액을 30분 동안 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수로써 세정, 수층을 아세트산에틸로써 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물의 메탄올 200ml 용액에 탄산칼륨 10g을 가하여, 반응액을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 반응액을 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 포화 염화암모늄 수용액으로써 희석, 아세트산에틸로써 추출한다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 고체를 아세트산에틸로써 여과하여 취함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
(공정 5)3-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-4-벤질옥시벤조산에틸에스테르의 합성
3-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-4-하이드록시벤조산에틸에스테르 12.4g의 디메틸 포름아미드 100ml 용액에 탄산칼륨 15g, 브롬화벤질 6.4ml를 가하며 반응액을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 냉각한 후, 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하여, 아세트산에틸로써 추출한다. 유기층을 물로써 세정한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 10/1 내지 1/2 내지 1/3)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득한다.
(공정 6)3-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-4-벤질옥시벤조산의 합성
3-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-4-벤질옥시벤조산에틸에스테르 18.7g의 에탄올 200ml 용액에 4N 수산화나트륨 수용액 23ml를 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 또한, 반응액에 4N 수산화나트륨 수용액 15ml를 가하여, 반응액을 7시간 동안 교반한다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 물로써 희석, 에테르로써 세정한다. 수층을 6N 염산으로 산성으로 한 다음, 클로로포름으로 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
(공정 7)(3-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-4-벤질옥시페닐)-카바민산 t-부틸에스테르의 합성
3-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-4-벤질옥시벤조산 5g의 톨루엔 15ml와 2-메틸-2-프로판올 15ml의 혼합 용액에 디이소프로필에틸아민 3.020ml, 아지드화디페닐포스포릴 3.8ml를 순차적으로 가하여, 반응액을 1철야 가열 환류한다. 냉각후, 반응액에 포화 식염수와 포화 중조수를 가하여, 아세트산에틸로써 추출하여, 무수 황산마 그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/0 내지 1/1 내지 O/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 비결정으로서 수득한다.
(공정 8)--(2-(4,5-디아미노-2-벤질옥시페닐)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 합성
(3-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-4-벤질옥시페닐)-카바민산 t-부틸에스테르 4.1g의 트리플루오로아세트산 50ml 용액에 질산칼륨 1.1g을 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사에 얼음물을 가한 다음, 암모니아수로써 중화하며 아세트산에틸로써 희석한다. 침전물을 여과하여 취하고 조생성물을 갈색 고체로서 수득한다. 여액을 포화 염화나트륨 수용액으로 희석하여, 아세트산에틸로써 추출한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 아세트산에틸)에 의해 정제하며 수득된 고체를 아세트산에틸로써 현탁시켜 여과하여 취하고 조생성물을 갈색 고체로서 수득한다. 수득된 조생성물 2.8g의 에탄올 100ml 용액에 하이드라진-수화물 1.5ml, 전개 라네이 니켈 촉매 1g을 순차적으로 가하여, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 촉매를 세라이트에 의해 여과 제거하여, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 포화 중조수로써 희석하여, 아세트산에틸로써 추출한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올= 100/0 내지 99/1 내지 98/2 내지 97/3 내지 96/4 내지 93/7)에 의해 정제하며 표제 화합물을 녹색 비결정으로서 수득한다.
(공정 9)--(2-(6-벤질옥시-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 합성
1-(2-(4,5-디아미노-2-벤질옥시페닐)-피롤리딘-1-일)-에탄온 1.39g의 톨루엔 43ml 용액에 피리딘-2-카복사알데히드 460mg의 톨루엔 용액 3ml를 가하여, 반응액을 실온에서 교반한다. 2시간 후, 피리딘-2-카복사알데히드 46mg을 가하여, 반응액을 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 다시 피리딘-2-카복사알데히드 46mg을 가하여, 반응액을 90℃에서 10시간 동안 교반한다. 냉각후, 석출된 고체를 여과하여 취하고 조생성물을 갈색 고체로서 수득한다. 수득된 조생성물 1.1g의 테트라하이드로푸란 20ml 용액에 수소화나트륨 144mg, 2-(클로로메톡시)에틸트리메틸실란 667mg을 가하고, 반응액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중조수를 가하여, 아세트산에틸로써 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 비결정으로서 수득한다.
(공정 10)--(2-(6-하이드록시-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 합성
1-(2-(6-벤질옥시-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 1.18g의 에탄올 20ml 용액에 포름산암모늄 713mg, 20% 수산화팔라듐-탄소 촉매 119mg을 가하여, 반응액을 5시간 동안 가열 환류한다. 반응액에 포름산암모늄 157mg, 20% 수산화팔라듐-탄소 촉매 56mg을 가한 다음, 반응액을 1시간 동안 가열 환류한다. 냉각후, 촉매를 세라이트에 의해 여과 제거하여, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 1N 염산으로 희석하여, 아세트산에틸에 추출한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올= 100/0 내지 99/1 내지 98/2)에 의해 정제하며 표제 화합물을 갈색 비결정으로서 수득한다.
(공정 11)--(2-(6-(4-옥사졸-5-일페녹시)-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 합성
1-(2-(6-하이드록시-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 29mg의 피리딘 1ml 용액에 5-(4-브로모-페닐)-옥사졸 30mg, 탄산세슘 56mg, 산화구리(II)-5mg을 가하고, 반응액을 봉관중 120℃에서 밤새 교반한다. 냉각후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수를 순차적으로 가하여, 아세트산에틸로써 추출하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 12/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득한다.
(공정 12)--(2-(6-(4-옥사졸-5-일페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 제조
1-(2-(6-(4-옥사졸-5-일페녹시)-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 24mg을 트리플루오로아세트산 1ml에 용해하여, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피(ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산)로써 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00159
실시예 122
3-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤조니트릴
실시예 121(공정 10)에서 수득된 1-(2-(6-하이드록시-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 및 3-시아노브로모벤젠을 사용하여, 실시예 121(공정 11), (공정 12)와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00160
실시예 123
3-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤즈아미드
실시예 122에서 수득된 3-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤조니트릴을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00161
실시예 124
5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카보니트릴
5-브로모피리딘-2-카보니트릴을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00162
실시예 125
5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카복실산아미드
실시예 124에서 수득된 5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카보니트릴을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00163
실시예 126-1, 126-2
1-(2-(6-(5-브로모-피리딘-2-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
1-(2-(6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
5-브로모-2-메탄설포닐-피리딘을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 각각 수득한다.
1-(2-(6-(5-브로모-피리딘-2-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
Figure 112006046741282-PCT00164
1-(2-(6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
Figure 112006046741282-PCT00165
실시예 127
1-(2-(2-피리딘-2-일-6-(퀴놀린-6-일옥시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
6-브로모퀴놀린을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00166
실시예 128
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-2-메틸-벤조니트릴
4-브로모-2-메틸-벤조니트릴을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00167
실시예 129
1-(2-(2-피리딘-2-일-6-(4-트리플루오로메톡시페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
1-브로모-4-트리플루오로메톡시벤젠을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00168
실시예 130
1-(2-(2-피리딘-2-일-6-(퀴놀린-3-일옥시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
3-브로모퀴놀린을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00169
실시예 131
1-(2-(6-(4-아세틸페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
1-(4-요오드-페닐)-에탄온을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00170
실시예 132
1-(2-(6-(비페닐-4-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)- 에탄온
4-브로모비페닐를 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00171
실시예 133
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드
4-요오드-N,N-디메틸-벤젠설폰아미드를 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00172
실시예 134
1-(2-(6-(비페닐-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
3-브로모비페닐를 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00173
실시예 135
1-(2-(6-(4-(프로판-2-설포닐)-페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
1-요오드-4-(프로판-2-설포닐)-벤젠을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00174
실시예 136
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴
4-브로모-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00175
실시예 137-1, 137-2
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드·1트리플루오로아세트산염
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-N-에틸-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드·1트리플루오로아세트산염
실시예 136에서 수득된 4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴을 사용하여, 실시예 43 및 실시예 121(공정 12)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 각각 수득한다.
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드·1트리플루오로아세트산염
Figure 112006046741282-PCT00176
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-N-에틸-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드·1트리플루오로아세트산염
Figure 112006046741282-PCT00177
실시예 138
1-(2-(6-(4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(2-(4-요오드-페녹시)-에틸)-디메틸아민을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00178
실시예 139
1-(2-(6-(4-하이드록시메틸페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
4-브로모벤질알콜을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00179
실시예 140
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-N,N-디메틸-벤즈아미드
4-브로모벤조산디메틸아미드를 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00180
실시예 141
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-N-메틸-벤즈아미드
4-브로모-N-메틸벤즈아미드를 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00181
실시예 142
1-(2-(2-피리딘-2-일-6-(4-(피롤리딘-1-카보닐)-페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(4-브로모페닐)-피롤리딘-1-일-에탄온을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00182
실시예 143
1-(2-(6-(4-모르폴린-4-카보닐)-페녹시)-2-피리딘-2-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(4-브로모페닐)-모르폴린-4-일-메탄온을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00183
실시예 144
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)벤조산·1트리플루오로아세트산염
4-브로모-벤조산을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00184
실시예 145
1-(2-(6-(4-(피페리딘-1-카보닐)-페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(4-브로모페닐)-피페리딘-1-일-메탄온을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00185
실시예 146
1-(2-(6-(4-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)-페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
1-(4-(4-브로모벤조일)-피페라진-1-일)-에탄온을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00186
실시예 147
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤조니트릴
(공정 1)
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤조니트릴의 합성
실시예 121(공정 10)에서 수득된 1-(2-(6-하이드록시-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 30mg 및 4-플루오로시아노벤젠 20mg의 N-메틸피롤리디논 1ml 용액에 수소화나트륨 5.8mg을 가하여, 반응액을 봉관중 100℃에서 밤새 교반한다. 냉각후, 반응액에 포화 중조수를 가하여, 아세트산에틸로써 추출하여, 유기층을 물로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 9/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득한다.
(공정 2)
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤조니트릴의 제조
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤조니트릴을 사용하여, 실시예 121(공정 12)와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00187
실시예 148
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤즈아마드
실시예 147에서 수득된 4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤조니트릴을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준 한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00188
실시예 149
2-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)벤조니트릴
2-플루오로-벤조니트릴을 사용하여, 실시예 147과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00189
실시예 150
2-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤즈아미드
실시예 149에서 수득된 2-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤조니트릴을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00190
실시예 151
1-(2-(6-(4-니트로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
4-플루오로-니트로벤젠을 사용하여, 실시예 147과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00191
실시예 152
1-(2-(2-피리딘-2-일-6-(4-(2H-테트라졸-5-일)-페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
실시예 147(공정 1)에서 수득된 4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤즈니트릴을 사용하여, 실시예 60 및 실시예 121(공정 12)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00192
실시예 153
1-(2-(6-(4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)피롤리딘-1-일)-에탄온
실시예 147(공정 1)에서 수득된 4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-페닐-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤즈니트릴을 사용하여, 실시예 61, 실시예 64 및 실시예 121(공정 12)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00193
실시예 154
3-(4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-페닐)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 147(공정 1)에서 수득된 4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-벤조니트릴을 사용하여, 실시예 61, 실시예 62 및 실시예 121(공정 12)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00194
실시예 155
5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온
(공정 1)--(2-(6-(3,4-디니트로페녹시)-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 합성
4-플루오로-1,2-디니트로벤젠을 사용하여, 실시예 147(공정 1)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 적색 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00195
(공정 2)--(2-(6-(3,4-디아미노페녹시)-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 합성
1-(2-(6-(3,4-디니트로페녹시)-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 72mg의 에탄올 1ml 용액에 하이드라진-수화물 0.030ml, 전개 라네이 니켈 촉매 20mg을 가하여, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 촉매를 세라이트에 의해 여과 제거하며, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 9/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일상 물질로서 수득한다.
(공정 3)5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-1,3, -디하이드로-벤즈이미다졸-2-온의 합성
1-(2-(6-(3,4-디아미노페녹시)-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온을 사용하여, 실시예 62와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물 을 갈색 오일상 물질로서 수득한다.
(공정 4)5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온의 제조
5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온을 사용하여, 실시예 121(공정 12)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 비결정으로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00196
실시예 156
1-(2-(6-(3H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
실시예 155(공정 2)에서 수득된 1-(2-(6-(3,4-디아미노페녹시)-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 19mg을 포름산 1ml에 용해하고, 반응액을 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 농축하여, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피(ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00197
실시예 157
1-(2-(6-(2-메틸-3H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
아세트산을 사용하여, 실시예 156과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00198
실시예 158
5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리미딘-2-카보니트릴
5-브로모피리미딘-2-카보니트릴을 사용하여, 실시예 147과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00199
실시예 159
5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리미딘-2-카복사미드
실시예 158에서 수득된 5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리미딘-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 43과 동일한 방 법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00200
실시예 160
4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)벤조산에틸에스테르
4-플루오로벤조산에틸에스테르를 사용하여, 실시예 147과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00201
실시예 161
1-(2-(6-펜에틸옥시-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(공정 1)--(2-(6-펜에틸옥시-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 합성
실시예 121(공정 10)에서 수득된 1-(2-(6-하이드록시-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 29.2mg의 테트라하이드로푸란 1ml 용액에 디이소프로필아민 0.019ml, 트리페닐포스핀 27.6mg, 2-페닐-에탄올 0.011ml를 순차적으로 가하여, 반응액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응액에 디이소프로필아민 0.040ml, 트리페닐포스핀 53.2mg, 2-페 닐-에탄올 0.023ml를 순차적으로 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응액에 포화 중조수를 가하여, 아세트산에틸로써 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제)아세트산에틸)로써 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일상 물질로서 수득한다.
(공정 2)--(2-(6-펜에틸옥시-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 제조
1-(2-(6-펜에틸옥시-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온을 사용하여, 실시예 121(공정 12)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00202
실시예 162
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(공정 1)2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-피롤-1-카복실산 t-부틸에스테르의 합성
3-브로모-4-플루오로-니트로벤젠 4.3g과 1-(t-부톡시카보닐)피롤-2-보론산 5.0g의 디메톡시에탄 130ml 및 물 22ml의 혼합 용액에 테트라키스트리페닐포스핀팔 라듐 1.1g, 탄산나트륨 4.2g을 가하여, 반응액을 1철야 가열 환류한다. 반응액에 포화 중조수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 20/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일상물로서 수득한다.
(공정 2)2-((2-(4-메탄설포닐페녹시)-5-니트로페닐)-피롤-1-카복실산 t-부틸에스테르의 합성
2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-피롤-1-카복실산 t-부틸에스테르 2.5g과 4-메탄설포닐페놀 1.55g의 디메틸포름아미드 20ml 용액에 탄산칼륨 3.38g을 가하여, 반응액을 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하며 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 2/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
(공정 3)2-(5-아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸에스테르의 합성
2-((2-(4-메탄설포닐페녹시)-5-니트로페닐)-피롤-1-카복실산 t-부틸에스테르 2.87g의 에탄올 용액 120ml에 5% 백금탄소 촉매 1.0g을 가하여, 반응액을 수소 분위기 하에 밤새 교반한다. 촉매를 세라이트로써 여과 제거하여, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트 산에틸= 1/1 내지 아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
(공정 4)--(2-(5-아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-페닐)-피롤리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온의 합성
2-(5-아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸에스테르 1.51g의 벤젠 25ml 용액에 아연 분말 342mg과 클로로포름산벤질 650mg을 가하여, 반응액을 실온에서 1철야 교반한다. 반응액을 세라이트 여과하여, 여액에 포화 중조수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하며 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 조생성물을 4N 염산-1,4-디옥산 용액 20ml에 용해하여, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 증류 제거한 다음, 수득된 조생성물을 클로로포름 30ml에 용해하고, 빙냉하에 피리딘 2ml와 무수 트리플루오로아세트산 0.5ml를 가하여, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 1N 염산을 가하여, 아세트산에틸로 추출하며 유기층을 물, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 조생성물의 메탄올 100ml 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매 50mg을 가하여, 반응액을 수소 분위기 하에 밤새 교반한다. 촉매를 세라이트로써 여과 제거하여, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/1 내지 1/3)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
(공정 5)--(2-(5-아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-4-니트로페닐)-피롤리딘-1-일)- 2,2,2-트리플루오로-에탄온의 합성
1-(2-(5-아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-페닐)-피롤리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 588mg의 트리플루오로아세트산 2ml 용액에 질산칼륨 153mg을 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하여 중화한 다음, 아세트산에틸로 추출하며 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
(공정 6)2,2,2-트리플루오로-1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 합성
1-(2-(5-아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-4-니트로페닐)-피롤리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 521mg의 에탄올 10ml 용액에 전개 라네이 니켈 촉매 1OOmg을 가하여, 수소 분위기 하에 반응액을 밤새 교반한다. 촉매를 세라이트로써 여과 제거하며 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물 448mg의 메탄올 10ml 용액에 피리딘-2-카복사알데히드 226mg을 가하여, 반응액을 50℃에서 밤새 교반한다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하며, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올= 20/1)에 의해 정제하며 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
(공정 7)5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 의 합성
2,2,2-트리플루오로-1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 375mg의 메탄올 16ml 및 물 3ml의 혼합 용액에 탄산칼륨 500mg을 가하여, 반응액을 실온에서 1철야 교반한다. 반응액을 감압 증류 제거하여, 포화 중조수를 가하여 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올/암모니아수= 10/1/0.1)에 의해 정제하며 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
(공정 8)--(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 제조
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 10mg의 염화메틸렌 1ml 용액에 무수 아세트산 0.003ml를 가한 다음, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 10/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00203
실시예 163
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 A 및 에난티오머 B
실시예 162(공정 7)에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 230mg을 광학분할용 칼럼(CHIRALPAK AD 2cmψ×25cmL(다이셀가가쿠고교사제), 이동상: 헥산/2-프로판올/디에틸아민 20/80/0.1, 유속: 10ml/min)로써 광학분할하고, 에난티오머 A(유지시간: 19.0min), 에난티오머 B(유지시간: 32.2min)를 각각 황색 오일상 물질로서 수득한다.
실시예 164
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 A
실시예 163에서 수득된 1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 A 12mg의 염화메틸렌 1ml 용액에 무수 아세트산 0.003ml를 가한 다음, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 10/1)로써 정제하여, 표제 화합물의 키랄체의 1개를 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00204
실시예 165
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 B
실시예 163에서 수득된 1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 B 44mg의 염화메틸렌 1ml 용액에 무수 아세트산 0.011ml를 가한 다음, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 10/1)로써 정제하여, 표제 화합물의 키랄체의 1개를 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00205
실시예 166
2,2,2-트리플루오로-1-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
4-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 162(공정 2) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00206
실시예 167
1-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일) -에탄온
4-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 162(공정 2) 내지 (공정 8)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00207
실시예 168
1-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-하이드록시-에탄온
4-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 162(공정 2) 내지 (공정 7)과 동일한 방법으로 수득된 5-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 20mg의 클로로포름 1ml 용액에 글리콜산 4.5mg, N-하이드록시벤조트리아졸 수화물 12.3mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 15.4mg을 순차적으로 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 10/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00208
실시예 169
1-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-에탄온
메톡시아세트산을 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00209
실시예 170
1-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-3-페닐-프로판-1-온
3-페닐-프로피온산을 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00210
실시예 171
(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-(2R)-피롤리딘-2-일-메탄온
실시예 168에서 수득된 5-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 20mg의 클로로포름 1ml 용액에 1-t-부톡시카보닐-D-프롤린 13.8mg, N-하이드록시벤조트리아졸 수화물 12.3mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 15.4mg을 순차적으로 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교 반한다. 반응 용매를 감압 증류 제거한 다음, 수득된 잔사를 4N 염산 1아세트산에틸 용액 1ml에 용해하여, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 박층 크로마토그래피(NH TLC 플레이트(FUJI SILYSIA CHEMICAL사제), 클로로포름/메탄올= 30/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00211
실시예 172
(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-(2S)-피롤리딘-2-일메탄온
1-t-부톡시카보닐-L-프롤린을 사용하여, 실시예 171과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00212
실시예 173
2-디메틸아미노-1-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
N,N-디메틸글리신 염산염을 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00213
실시예 174
1-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온
프로피온산을 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00214
실시예 175
1-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-부탄-1-온
n-부티르산을 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00215
실시예 176
1-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-3-하이드록시-프로판-1-온
3-하이드록시프로피온산을 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00216
실시예 177
1-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-메틸아미노-에탄온
N-t-부톡시카보닐N-메틸글리신을 사용하여, 실시예 171과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00217
실시예 178
5-(4-플루오로페녹시)-6-(1-메탄설포닐-피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 168에서 수득된 5-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 20mg의 아세트산에틸 1ml 용액에 트리에틸아민 0.01m1 및 염화메탄설포닐 0.005ml를 순차적으로 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래 피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 10/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00218
실시예 179
5-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(1-피리미딘-2-일-피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸
실시예 168에서 수득된 5-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 17.1mg의 에탄올 2ml 용액에 트리에틸아민 0.013ml 및 2-클로로-피리미딘 6.3mg을 순차적으로 가하여, 반응액을 3시간 동안 가열 환류한다. 반응 용매를 감압 증류 제거한 다음, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로써 정제하여, 수득된 분획을 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 백색 개체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00219
실시예 180
2-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-아세트아미드
실시예 168에서 수득된 5-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 20mg의 아세토니트릴 1ml 용액에 탄산칼륨 11.4mg 및 요오드아세트아미드 11.1mg을 순차적으로 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 농축한 다음, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피(ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산)로써 정제하여, 수득된 분획을 아세트산에틸로써 희석하며 포화 중조수, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 백색 개체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00220
실시예 181
2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복실산에틸에스테르
실시예 168에서 수득된 5-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 20mg의 벤젠 1ml 용액에 아연 분말 5.2mg 및 클로로포름산에틸 0.006ml를 순차적으로 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용매를 감 압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 10/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00221
실시예 182
2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복사미드
실시예 162(공정 7)에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 17.1mg의 염화메틸렌 1ml 용액에 디메틸아미노피리딘 5mg 및 이소시안산트리메틸실릴 0.029ml를 순차적으로 가하여, 반응액을 실온에서 1철야 교반한다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정한다. 건조 및 농축한 다음, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피(ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산)로써 정제하여, 수득된 분획을 아세트산에틸로써 희석하며 포화 중조수, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00222
실시예 183-1, 183-2
2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복사미드 에난티오머 A 및 에난티오머 B
실시예 182에서 수득된 라세미체의 2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복사미드 10mg을 광학분할용 칼럼(CHIRALPAK AD 2cmψ×25cmL(다이셀가가쿠고교사제), 이동상: 헥산/에탄올 20/80, 유속: 10ml/min)으로 광학분할하고, 에난티오머 A(유지시간: 17.9min), 에난티오머 B(유지시간: 27.6 mln)을 각각 백색 고체로서 수득한다.
에난티오머 A
Figure 112006046741282-PCT00223
에난티오머 B
Figure 112006046741282-PCT00224
실시예 184
2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복사미드
실시예 168에서 수득된 5-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 31.2mg의 염화메틸렌 1ml 용액에 디메틸아미노피리딘 2mg 및 이소시안산트리메틸실릴 0.059ml를 순차적으로 가하여, 반응액을 실온에서 1철야 교반한다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출한 후, 포화 식염수로 세정한다. 건조 및 농축한 다음, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피(ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산)로써 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00225
실시예 185-1, 185-2
2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복사미드 에난티오머 A 및 에난티오머 B
실시예 184에서 수득된 라세미체의 2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복사미드 9.0mg을 광학분할용 칼럼(CHIRALPAK AD 2cmψ×25cmL(다이셀가가쿠고교사제), 이동상: 헥산/2-프로판올 50/50, 유속: 10ml/min)으로 광학분할하고, 에난티오머 A(유지시간: 12.1min), 에난티오머 B(유지시간: 26.9min)를 각각 백색 고체로서 수득한다.
에난티오머 A
Figure 112006046741282-PCT00226
에난티오머 B
Figure 112006046741282-PCT00227
실시예 186
2-(6-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복사미드
4-하이드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드를 사용하여, 실시예 162(공정 2) 내지 (공정 7) 및 실시예 182와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00228
실시예 187-1, 187-2
2-(6-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복사미드 에난티오머 A 및 에난티오머 B
실시예 186에서 수득된 라세미체의 2-(6-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복사미드 72.2mg을 광학분할용 칼럼(CHIRALPAK AD 2cmψ×25cmL(다이셀가가쿠고교사제), 이동상: 헥산/에탄올 40/60, 유속: 10ml/min)으로 광학분할하고, 에난티오머 A(유지시간: 18.1min), 에난티오머 B(유지시간: 23.9min)를 각각 백색 고체로서 수득한다.
에난티오머 A
Figure 112006046741282-PCT00229
에난티오머 B
Figure 112006046741282-PCT00230
실시예 188
2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복실산에틸아미드
이소시안산에틸을 사용하여, 실시예 184와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00231
실시예 189
1-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
피라진-2-카복사알데히드를 사용하여, 실시예 162(공정 6) 내지 (공정 8)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00232
실시예 190
1-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-티아졸-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
티아졸-2-카복사알데히드를 사용하여, 실시예 162(공정 6) 내지 (공정 8)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고 체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00233
실시예 191
(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-메탄올
D,L-프롤린올을 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00234
실시예 192
1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-카복실산메틸에스테르
D,L-프롤린메틸에스테르 염산염을 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00235
실시예 193
1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-카복실산메틸아미드
DL-프롤린메틸아미드 염산염을 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00236
실시예 194
1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-카복사미드
DL-프롤린아미드 염산염을 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00237
실시예 195
1-(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페리딘-1-일)-에탄온
(공정 1)-2-(2-플루오로-5-니트로페닐)-피리딘의 합성
3-브로모-4-플루오로-니트로벤젠 2.1g과 2-트리메틸주석-피리딘 2.3g의 1,4- 디옥산 20ml 용액에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 0.55g을 가하여, 반응액을 1철야 가열 환류한다. 반응액에 포화 중조수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하며 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 7/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
(공정 2)2-(2-(4-플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-피리딘의 합성
4-플루오로-3-피리딜니트로벤젠 600mg과 4-플루오로페놀 347mg의 디메틸포름아미드 10ml 용액에 탄산칼륨 713mg을 가하여, 반응액을 100℃에서 1시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하며, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차적으로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 5/1)에 의해 정제하며 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
(공정 3)(4-(4-플루오로페녹시)-3-피리딘-2-일페닐)-카바민산 t-부틸에스테르의 합성
2-(2-(4-플루오로페녹시)-5-니트로페닐)-피리딘 840mg의 아세트산에틸 10m1 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매 10Omg을 가하여, 반응액을 수소 분위기 하에 철야 교반한다. 촉매를 세라이트로써 여과 제거하며 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물의 테트라하이드로푸란 10ml 용액에 2탄산 디-t-부틸 1.5g을 가하여, 반응액을 60℃에서 밤새 교반한다. 반응액을 냉각한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용 매: 헥산/아세트산에틸= 10/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
(공정 4)--(2-(5-아미노-2-(4-플루오로페녹시)-페닐)-피페리딘-1-일)-에탄온의 합성
(4-(4-플루오로페녹시)-3-피리딘-2-일페닐)-카바민산 t-부틸에스테르 300mg의 에탄올 20ml 용액에 무수 아세트산 0.3ml와 10% 팔라듐-탄소 촉매 100mg을 가하여, 반응액을 수소 분위기 하에 1철야 교반한다. 촉매를 세라이트로써 여과 제거하며 여액을 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 4N 염산-1,4-디옥산 용액 5ml에 용해하여, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하며 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/1 내지 아세트산에틸)에 의해 정제하며 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
(공정 5)--(2-(5-아미노-2-(4-플루오로페녹시)-4-니트로페닐)-피페리딘-1-일)-에탄온의 합성
1-(2-(5-아미노-2-(4-플루오로페녹시)-페닐)-피페리딘-1-일)-에탄온 190mg의 트리플루오로아세트산 1ml 용액에 질산칼륨 64mg을 가하여, 반응액을 실온에서 1철야 교반한다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아 세트산에틸= 1/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
(공정 6)--(2-(6-(4-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피페리딘-1-일)-에탄온의 제조
1-(2-(5-아미노-2-(4-플루오로페녹시)-4-니트로페닐)-피페리딘-1-일)-에탄온 180mg의 에탄올 10ml 용액에 전개 라네이 니켈 촉매 5Omg을 가하여, 반응액을 수소 분위기 하에 밤새 교반한다. 촉매를 세라이트로써 여과 제거하여, 여액을 감압 증류 제거하며 조생성물을 171mg 수득한다. 수득된 조생성물 50mg을 N-메틸피롤리돈 1ml에 용해하여, 피리딘-2-카복사알데히드 16mg을 가하며 반응액을 실온에서 3일 동안 교반한다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하며 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하고, 반응 혼합물을 역상 중압 액체 크로마토그래피(ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00238
실시예 196
5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1)(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-카바민산 3급부틸에스테르의 합성
3-플루오로-4-하이드록시니트로벤젠 6.15g 및 2탄산 디-3급부틸 930mg의 메탄올 100ml 용액에 10% 팔라듐-탄소 촉매 600mg을 가하여, 반응액을 수소 분위기 하에 1철야 교반한다. 촉매를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 아세트산에틸-헥산 혼합 용매로 여과하여 취함으로써 표제 화합물을 수득한다.
(공정 2)(3-플루오로-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-페닐)-카바민산 3급부틸에스테르의 합성
(공정 1)에서 수득된 (3-플루오로-4-하이드록시페닐)-카바민산 3급부틸에스테르 4.74g의 N-메틸피롤리디논 50ml 용액에 5-클로로-2-메탄설포닐-피리딘 4.00g 및 탄산세슘 8.80g을 가하여, 반응액을 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 물, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
(공정 3)5-플루오로-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민의 합성
(공정 2)에서 수득된 (3-플루오로-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-페닐)-카바민산 3급부틸에스테르 3.38g의 트리플루오로아세트산 35ml 용액에 질산칼륨 0.98g을 가하여, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사를 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/2)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
(공정 4)5-(2-시아노페녹시)-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민의 합성
(공정 3)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 150mg의 N-메틸피롤리디논 2ml 용액에 2-하이드록시벤조니트릴 60mg 및 탄산칼륨 70mg을 가하여, 반응액을 90℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응액에 물을 가한 다음, 침전물을 여과하여 취함으로써 표제 화합물을 수득한다.
(공정 5)4-(2-시아노페녹시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민의 합성
(공정 4)에서 수득된 5-(2-시아노페녹시)-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 161mg의 메탄올 5ml 용액에 전개 라네이 니켈 촉매 20mg을 가하여, 반응액을 수소 분위기 하에 1철야 교반한다. 촉매를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득한다.
(공정 6)5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
(공정 5)에서 수득된 4-(2-시아노페녹시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 37mg의 메탄올 1ml 용액에 피리딘-2-카복사알데히드 0.007ml 및 니트로벤젠 0.5ml를 가하여, 반응액을 120℃에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 클로로포 름/메탄올= 20/1) 및 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 15/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00239
실시예 197
5-(2-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 196(공정 5)에서 수득된 4-(2-시아노페녹시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 72mg의 디메틸포름아미드 2ml 용액에 피라진-2-카복실산 21mg, 하이드록시벤조트리아졸 52mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·1염산염 52mg을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수, 물, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 N-메틸피롤리디논 1ml에 용해하여, 3트리플루오로메탄설폰산 이테르븀 20mg을 가하며 반응액을 160℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크 로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올= 30/1), 및 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 10/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00240
실시예 198
5-(2-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 196에서 수득된 5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00241
실시예 199
5-(2-카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 197에서 수득된 5-(2-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00242
실시예 200
5-(2-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 196(공정 3)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 2-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00243
실시예 201
5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 200에서 수득된 4-(2-플루오로페녹시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 피라진-2-카복실산을 사용하여, 실시예 197과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00244
실시예 202
5-(2-플루오로페녹시)-2-(1H-피라졸-3-일)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 200에서 수득된 4-(2-플루오로페녹시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 15mg의 디메틸포름아미드 0.5ml 용액에 1H-피라졸-3-카복사알데히드 3.9mg을 가하여, 반응액을 90℃에서 30분 동안 교반한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 9/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00245
실시예 203
5-(2-플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 200에서 수득된 4-(2-플루오로페녹시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 15mg의 디메틸포름아미드 0.5ml 용액에 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 4.3mg, 하이드록시벤조트리아졸 6.0mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·1염산염 8.5mg을 가하여, 반응액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응액을 클로로포름으로써 희석하여, 물로써 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사에 p-톨루엔설폰산 3mg을 가하여, 반응액을 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로써 희석하여, 물로써 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 15/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00246
실시예 204
5-(2-클로로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1)4-(2-클로로페녹시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민의 합성
실시예 196(공정 3)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 2-클로로페놀을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 5)와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
(공정 2)5-(2-클로로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
(공정 1)에서 수득된 4-(2-클로로페녹시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 35mg의 메탄올 1ml 용액에 아닐린 및 피리딘-2-카복사알데히드(1:1)의 1M 메탄올 용액 0.26ml를 가하여, 반응액을 60℃에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로써 정제한다. 수득된 분획의 용매를 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수로써 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00247
실시예 205
5-(2-클로로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 204(공정 1)에서 수득된 4-(2-클로로페녹시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 38mg의 N-메틸피롤리디논 0.5ml 용액에 메틸피라진-2-이미데이트(Pyrazine-2-carboximidic acid methylester)-5mg 및 메탄설폰산 0.0065ml를 가하여, 반응액을 120℃에서 20분 동안 교반한다. 반응액을 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사제) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]로써 정제한다. 수득된 분획의 용매를 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수로써 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00248
실시예 206
5-(2-트리플루오로메틸페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 196(공정 3)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 2-트리플루오로메틸페놀을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00249
실시예 207
5-(2-트리플루오로메틸페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 206에서 수득된 4-(2-트리플루오로메틸페녹시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 메틸피라진-2-이미데이트를 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00250
실시예 208
5-(3-트리플루오로메틸페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 196(공정 3)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 3-트리플루오로메틸페놀을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00251
실시예 209
5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 196(공정 3)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 4-트리플루오로메틸페놀을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00252
실시예 210
5-(2-디플루오로메틸페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 196(공정 3)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 2-디플루오로메틸페놀을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00253
실시예 211
5-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 196(공정 3)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 져널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), 1999년 제42권, 12호, 2251페이지 2259페이지에 기재되어 있는 방법으로 합성한 2-플루오로-피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00254
실시예 212
5-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 211에서 수득된 4-(2-플루오로-피리딘-3--일옥시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 피라진-2-카복실산을 사용하여, 실시예 197 과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00255
실시예 213
5-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 211에서 수득된 4-(2-플루오로-피리딘-3-일옥시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1H-피라졸-3-카복사알데히드를 사용하여, 실시예 202와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00256
실시예 214
5-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 211에서 수득된 4-(2-플루오로-피리딘-3-일옥시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여, 실 시예 203과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00257
실시예 215
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 196(공정 3)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 참고예 2에서 수득된 2-디플루오로메톡시피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00258
실시예 216
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 215에서 수득된 4-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 메틸피라진-2-이미데이트를 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으 로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00259
실시예 217
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸
실시예 215에서 수득된 4-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여, 실시예 203과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00260
실시예 218
5-(2-시아노피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
(공정 1)4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로-5-(1-옥시피리딘-3-일옥시)-페닐아민의 합성
실시예 196(공정 3)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 1-옥시피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 196(공정 4)와 동 일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득한다.
(공정 2)4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로-5-(2-시아노-피리딘-3-일옥시)-페닐아민의 합성
4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로-5-(1-옥시피리딘-3-일옥시)-페닐아민 216mg의 아세토니트릴 6ml 용액에 트리메틸실릴니트릴 0.90ml 및 트리에틸아민 0.90ml를 가한 다음, 반응액을 가열 환류하에 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔을 가하여, 반응액을 가열 환류하에 1시간 동안 교반한다. 반응액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올= 30/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
(공정 3)5-(2-시아노피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸의 제조
4-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-니트로-5-(2-시아노-피리딘-3-일옥시)-페닐아민을 사용하여, 실시예 196(공정 5) 및 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00261
실시예 219
5-(2-시아노피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 218(공정 3)에서 수득된 4-(2-시아노피리딘-3-일옥시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 피라진-2-카복실산을 사용하여, 실시예 197과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00262
실시예 220
5-(2-시아노피리딘-3-일옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-6-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 218(공정 3)에서 수득된 4-(2-시아노피리딘-3-일옥시)-5-(6-메탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1H-피라졸-3-카복사알데히드를 사용하여, 실시예 202와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 무색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00263
실시예 221
5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1)3-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-페닐아민의 합성
실시예 196(공정 1)에서 수득된 (3-플루오로-4-하이드록시페닐)-카바민산 3급부틸에스테르 10.0g의 디메틸포름아미드 150ml 용액에 5-클로로-2-에탄설포닐피리딘 10.9g 및 탄산세슘 21.6g을 가하여, 반응액을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 클로로포름으로 희석하여, 포화 중조수로써 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/9)로써 정제하여, 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물을 4N 염산-디옥산에 용해하여, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 클로로포름으로 희석하여, 물로써 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/아세트산에틸= 1/9)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
(공정 2)5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민의 합성
3-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-페닐아민 10.5g의 트리플루오로아세트산 100ml 용액에 질산칼륨 3.8g을 가하여, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사를 아세트산에틸로써 희석하여, 포화 중조수, 포화 식염수로써 순차적으로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용 매: 헥산/아세트산에틸= 1/2)로써 정제하여, 표제 화합물을 수득한다.
(공정 3)5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 150mg의 N-메틸피롤리디논 3ml 용액에 2-하이드록시벤조니트릴 60mg 및 탄산칼륨 70mg을 가하여, 반응액을 90℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응액에 물을 가한 다음, 침전물을 여과하여 취함으로써 조생성물을 수득한다. 수득된 조생성물의 메탄올 5ml 용액에 전개 라네이 니켈 촉매 10mg 및 하이드라진·1수화물 0.12ml를 가하여, 반응액을 1시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물 160mg을 수득한다. 수득된 조생성물 35mg의 메탄올 3ml 용액에 아닐린 및 피리딘-2-카복사알데히드(1:1)의 1M 메탄올 용액 0.20ml를 가하여, 반응액을 80℃에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(머크사제), 클로로포름/메탄올= 15/1)로써 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00264
실시예 222
5-(2-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미 다졸
실시예 221(공정 3)에서 수득된 4-(2-시아노페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 메틸피라진-2-이미데이트를 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 통상적인 방법을 조합함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.
Figure 112006046741282-PCT00265
실시예 223
5-(2-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 221(공정 2)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 2-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 221(공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00266
실시예 224
5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이 미다졸
실시예 223에서 수득된 4-(2-플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 메틸 피라진-2-이미데이트를 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00267
실시예 225
5-(2-플루오로페녹시)-2-(1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 223에서 수득된 4-(2-플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1H-피라졸-3-카복사알데히드를 사용하여, 실시예 202와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00268
실시예 226
5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 221(공정 2)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 2,3-디플루오로페놀을 사용하여, 실시예 221(공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00269
실시예 227
5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 226에서 수득된 4-(2,3-디플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 피라진-2-카복시산을 사용하여, 실시예 197과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00270
실시예 228
5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 226에서 수득된 4-(2,3-디플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복시산을 사용하여, 실시예 203과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00271
실시예 229
5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 221(공정 2)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 2,4-디플루오로페놀을 사용하여, 실시예 221(공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00272
실시예 230
5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 229에서 수득된 4-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 피라진-2-카복시산을 사용하여, 실시예 197과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00273
실시예 231
5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 229에서 수득된 4-(2,4-디플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복시산을 사용하여, 실시예 203 과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00274
실시예 232
5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 221(공정 2)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 2,5-디플루오로페놀을 사용하여, 실시예 221(공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00275
실시예 233
5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-피리딘-1-옥사이드-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 232에서 수득된 5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 7.5mg의 클로로포름 1.5ml 용액에, m-클 로로과벤조산 7.5mg을 가한 후, 반응액을 45도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]으로 정제하였다. 수득된 프랙션의 용매를 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 중조수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00276
실시예 234
5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 232에서 수득된 4-(2,5-디플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 메틸 피라진-2-이미데이트를 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00277
실시예 235
5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 221(공정 2)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 2,6-디플루오로페놀을 사용하여, 실시예 221(공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00278
실시예 236
5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 235에서 수득된 4-(2,6-디플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 피라진-2-카복시산을 사용하여, 실시예 197과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00279
실시예 237
5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 235에서 수득된 4-(2,6-디플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복시산을 사용하여, 실시예 203과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00280
실시예 238
5-(2-트리플루오로메톡시페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 221(공정 2)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥 시)-2-니트로페닐아민 및 2-트리플루오로메톡시페놀을 사용하여, 실시예 196(공정 4), (공정 5) 및 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 순차 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00281
실시예 239
5-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 221(공정 2)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 2-플루오로-피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 221(공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00282
실시예 240
5-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 239에서 수득된 4-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 피라진-2-카복시산을 사용하여, 실시예 197과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00283
실시예 241
5-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 239에서 수득된 4-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1H-피라졸-3-카복사알데히드를 사용하여, 실시예 202와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00284
실시예 242
5-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H- 벤즈이미다졸
실시예 221(공정 2)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 2-클로로-피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 221(공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00285
실시예 243
5-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 242에서 수득된 4-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 피라진-2-카복시산을 사용하여, 실시예 197과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00286
실시예 244
5-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 242에서 수득된 4-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복시산을 사용하여, 실시예 203과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00287
실시예 245
5-(2-시아노피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 221(공정 2)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 1-옥시피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 218과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00288
실시예 246
5-(2-시아노피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 245에서 수득된 4-(2-시아노피리딘-3-일옥시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 피라진-2-카복시산을 사용하여, 실시예 197과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00289
실시예 247
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 221(공정 2)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 2-디플루오로메톡시피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 221(공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00290
실시예 248
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 247에서 수득된 4-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 메틸 피라진-2-이미데이트를 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00291
실시예 249
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H 벤즈이미다졸
실시예 247에서 수득된 4-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복시산을 사용하여, 실시예 203과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00292
실시예 250
6-벤질옥시-5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 4-벤질옥시-3-플루오로아닐린의 합성
4-벤질옥시-3-플루오로니트로벤젠 4.94g의 메탄올 60ml 용액에, 하이드라진 1수화물 2.91ml 및 전개 라네니켈 촉매 약 1g을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 세라이트에 의해 여과 제거후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 2) N-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피라진카복사미드의 합성
4-벤질옥시-3-플루오로아닐린 4.13g의 피리딘 60ml 용액에, 피라진-2-카복시산 2.59g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·1염산염 4.73g을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압 증류 제거한 후, 물을 가하였다. 생성된 침전물을 여취함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
(공정 3) N-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-니트로페닐)피라진카복사미드의 합성
N-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피라진카복사미드 5.80g의 클로로포름 40ml 현탁액에, 빙냉하, 트리플루오로아세트산 40ml 및 질산칼륨 1.99g을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 포화중조수를 가하였다. 생성된 침전물을 여취한 후에, 물로 세정하였다. 수득된 고체를 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매로 세정함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 4) N-(4-벤질옥시-5-(2-플루오로페녹시)-2-니트로페닐)피라진카복사미드의 합성
N-(4-벤질옥시-5-플루오로-2-니트로페닐)피라진카복사미드 2.14g의 디메틸포름아미드 16ml 용액에, 2-플루오로페놀 0.54ml 및 탄산칼륨 2.53g을 가하고, 반응액을 90℃에서 5시간 동안 교반한 후, 물을 가하였다. 생성된 침전물을 여취함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 5) 5-벤질옥시-6-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸의 제조
N-(4-벤질옥시-5-(2-플루오로페녹시)-2-니트로페닐)피라진카복사미드 1.52g의 디메틸포름아미드 16ml 현탁액에, 염화주석(II) 2수화물 3.72g을 가하고, 반응액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화중조수, 물 및 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매로 세정함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00293
실시예 251
5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(2-시아노-피리미딘-5-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 5-(2-플루오로페녹시)-6-하이드록시-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸의 합 성
실시예 250에서 수득된 5-벤질옥시-6-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸 697mg의 메탄올 10ml 및 테트라하이드로푸란 10ml 현탁액에, 20% 수산화팔라듐-탄소 촉매 500mg를 가하고, 반응액을 수소 분위기하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 세라이트에 의해 여과 제거후, 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(2-시아노-피리미딘-5-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
공정 1에서 수득된 5-(2-플루오로페녹시)-6-하이드록시-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸 7.0mg의 N-메틸피롤리디논 0.5ml 용액에, 5-브로모-2-시아노-피리미딘7.0mg, 탄산세슘 15mg을 가한 후, 반응액을 90℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응혼합물을, 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]으로 정제하였다. 수득된 프랙션을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화중조수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00294
실시예 252
5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-시아노-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다 졸
실시예 251(공정 1)에서 수득된 5-(2-플루오로페녹시)-6-하이드록시-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸 및 5-브로모-2-시아노피리딘을 사용하여, 실시예 251(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00295
실시예 253
5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 251(공정 1)에서 수득된 5-(2-플루오로페녹시)-6-하이드록시-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸 21mg의 N-메틸피롤리디논 1ml 용액에, 5-브로모-2-트리플루오로메틸피리딘 16mg, 탄산세슘 50mg 및 산화구리(II) 10mg을 가한 후, 반응액을 130℃에서 5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여별한 후, 용액을 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]으로 정제하였다. 수득된 프랙션을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화중조수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00296
실시예 254
5-(2,6-디플루오로페녹시)-4-플루오로-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 2,3-디플루오로-1-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-4-니트로-벤젠의 합성
2,3,4-트리플루오로-니트로벤젠 135mg의 N-메틸피롤리디논 3ml 용액에, 6-메탄설포닐피리딘-3-올 112mg 및 탄산칼륨 100mg을 가하고, 반응액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2) N-(2,3-디플루오로-4-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-6-니트로페닐)피라진카복사미드의 합성
2,3-디플루오로-1-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-4-니트로-벤젠 22mg의 메탄올 3ml 용액에, 하이드라진 1수화물 0.2ml 및 전개 라네니켈 촉매 약 0.01g을 가하고, 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 촉매를 세라이트에 의해 여과 제거후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물의 피리딘 1ml 용액에, 피라진-2-카복시산 12mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·1염산염 25mg을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득하였다. 조생 성물의 트리플루오로아세트산 2ml 용액에, 발연 질산 0.1ml을 가하고, 반응액을 45도에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 3) 5-(2,6-디플루오로페녹시)-4-플루오로-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
N-(2,3-디플루오로-4-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-6-니트로페닐)피라진카복사미드 8.6mg의 N-메틸피롤리디논 0.5ml 용액에, 2,6-디플루오로페놀 8mg 및 탄산칼륨 8mg을 가하고, 반응액을 90℃에서 15분 동안 교반한 후, 염화주석(II) 2수화물 75mg을 가하고, 반응액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 또한 p-톨루엔설폰산 3mg을 가하고, 반응액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여별한 후, 용액을 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]으로 정제하였다. 수득된 프랙션의 용매를 아세트산에틸로 희석시키고, 포화중조수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00297
실시예 255
5-(2,6-디플루오로페녹시)-7-플루오로-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일 옥시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 2,3-디플루오로-1-(2,6-디플루오로페녹시)-4-니트로-벤젠의 합성
2,3,4-트리플루오로-니트로벤젠 500mg의 N-메틸피롤리디논 13ml 용액에, 2,6-디플루오로페놀 470mg 및 테트라부틸암모늄브로마이드 1.5g를 가하고, 반응액을 130℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물 및 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2) 5-(2,6-디플루오로페녹시)-7-플루오로-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
2,3-디플루오로-1-(2,6-디플루오로페녹시)-4-니트로-벤젠 및 참고예 4에서 수득된 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 254(공정 2), (공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00298
실시예 256
5-(피리딘-2-일옥시)-2-피리딘-2-일-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 14에서 수득된 5-플루오로-4-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 및 2-하이드록시피리딘을 사용하여, 실시예 14와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00299
실시예 257
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 14에서 수득된 5-플루오로-4-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 및 2-디플루오로메톡시피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 14와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00300
실시예 258
5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 14에서 수득된 5-플루오로-4-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 및 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 14와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체로 서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00301
실시예 259
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 5-플루오로-4-(4-에탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민의 합성
6-에탄설포닐피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 14와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2) 5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸의 제조
5-플루오로-4-(4-에탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 및 2-디플루오로메톡시피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 14와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00302
실시예 260
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일- 1H-벤즈이미다졸
실시예 259(공정 2)에서 수득된 4-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-5-(4-에탄설포닐페녹시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 197과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00303
실시예 261
5-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 259(공정 1)에서 수득된 4-플루오로-5-(4-에탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 및 2,4-디플루오로페놀을 사용하여, 실시예 259와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00304
실시예 262
4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일- 1H-벤즈이미다졸
1-메틸-1H-이미다졸-2-티올 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 순차 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00305
실시예 263
4-(피리딘-2-일설파닐)-6-(4-디메틸카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
피리딘-2-티올 및 4-하이드록시-N,N-디메틸벤즈아미드를 순차 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00306
실시예 264
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2,6-디플루오로페놀 및 4-메탄설포닐페놀을 순차 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00307
실시예 265
4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
3-하이드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온 및 4-메탄설포닐페놀을 순차 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00308
실시예 266
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
2,6-디플루오로페놀 및 참고예 3에서 수득된 6-메탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00309
실시예 267
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 266에서 수득된 3-(2,6-디플루오로페녹시)-5-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 196(공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00310
실시예 268
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
2,6-디플루오로페놀 및 참고예 4에서 수득된 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00311
실시예 269
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 268에서 수득된 3-(2,6-디플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 196(공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00312
실시예 270
4-(2-플루오로-피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-플루오로-피리딘-3-올 및 6-메탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00313
실시예 271, 272
4-(2-플루오로-피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 및 4-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-플루오로-피리딘-3-올 및 6-메탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 108-1, 108-2와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로 써, 표제 화합물을 각각 수득하였다.
4-(2-플루오로-피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00314
6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-4-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00315
실시예 273
4-(2-플루오로-피리딘-3-일옥시)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-플루오로-피리딘-3-올 및 4-메탄설포닐페놀을 순차 사용하여, 실시예 67과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00316
실시예 274
4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 5-(4-에탄설포닐페녹시)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민의 합성
3-하이드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온 및 4-에탄설포닐페놀을 순차 사용하여, 실시예 67(공정 1) 내지 (공정 4)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 2) 4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸의 제조
(공정 1)에서 수득된 5-(4-에탄설포닐페녹시)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 204(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00317
실시예 275
4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-6-(4-(프로판-2-설포닐)-페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
3-하이드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온 및 4-(프로판-2-설포닐)-페놀을 순차 사용하여, 실시예 274와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00318
실시예 276
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸
실시예 268에서 수득된 3-(2,6-디플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1H-피라졸-3-카복사알데히드를 사용하여, 실시예 202와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00319
실시예 277
4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-6-(4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
3-하이드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온 및 4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-페놀을 순차 사용하여, 실시예 274와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00320
실시예 278
4-(2-클로로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 3-(2-클로로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민의 합성
2-클로로페놀 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 67(공정 1) 내지 (공정 4)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 2) 4-(2-클로로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸의 제조
(공정 1)에서 수득된 3-(2-클로로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112006046741282-PCT00321
실시예 279
4-(2-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-플루오로페놀 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 278과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00322
실시예 280
4-(2-트리플루오로메틸페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-트리플루오로메틸페놀 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 278과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00323
실시예 281
4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-6-(4-사이클로프로판설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
3-하이드록시-1-메틸-1H-피리딘-2-온 및 4-사이클로프로판설포닐페놀을 순차 사용하여, 실시예 274와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00324
실시예 282
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-(1-메틸피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸
실시예 268에서 수득된 3-(2,6-디플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1H-1-메틸피라졸-3-카복시산을 사용하여, 실시예 203과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00325
실시예 283
4-(3-트리플루오로메틸페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
3-트리플루오로메틸페놀 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시 예 278과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00326
실시예 284
4-(4-트리플루오로메틸페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-트리플루오로메틸페놀 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 278과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00327
실시예 285
4-(2,3-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
2,3-디플루오로페놀 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 278과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00328
실시예 286
4-(2-시아노페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-시아노-페놀 및 6-메탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 274와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00329
실시예 287
4-(2,4-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2,4-디플루오로페놀 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 274와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00330
실시예 288
4-(피리딘-2-일설파닐)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
피리딘-2-티올 및 6-메탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 274와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00331
실시예 289
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-플루오로-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
2,6-디플루오로페놀, 6-에탄설포닐피리딘-3-올 및 피라진-2-카복시산을 순차 사용하여, 실시예 119와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00332
실시예 290
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-플루오로-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 289에서 수득된 3-(2,6-디플루오로페녹시)-4-플루오로-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 196(공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00333
실시예 291
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸
실시예 289에서 수득된 3-(2,6-디플루오로페녹시)-4-플루오로-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 1H-1-메틸피라졸-3-카복시산을 사용하여, 실시예 203과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00334
실시예 292
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-플루오로-2-피리딘- 2-일-1H-벤즈이미다졸
2,6-디플루오로페놀 및 6-메탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 290과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00335
실시예 293
1-(2-(6-(4-(2-하이드록시에틸)-페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
4-브로모펜에틸-알콜을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00336
실시예 294
1-(2-(6-(4-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
2-(4-브로모-페닐)-5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00337
실시예 295
1-(2-(6-(4-(2-메틸-옥사졸-5-일)-페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
5-(4-브로모-페닐)-2-메틸-옥사졸을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00338
실시예 296
2-하이드록시-1-(2-(6-(4-메탄설포닐-1-페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
실시예 163에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 B를 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00339
실시예 297, 298
1-(2-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
1-(2-(6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
5-클로로-2-에탄설포닐피리딘을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 각각 수득하였다.
1-(2-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
Figure 112006046741282-PCT00340
1-(2-(6-(5-클로로-피리딘-2-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
Figure 112006046741282-PCT00341
실시예 299
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A 및 에난티오머 B
(공정 1) 2,2,2-트리플루오로-1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 합성
실시예 162(공정 6)에서 수득된 1-(2-(4,5-디아미노-2-(4-메탄설포닐페녹 시)-페닐)-피롤리딘-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온 53mg의 피리딘 1ml 용액에, 피라진-2-카복시산 14.5mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·1염산염 27.0mg을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 식염수로 희석, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 포화염화암모늄 수용액, 포화중조수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 톨루엔 1ml에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 1수화물 9.9mg을 가하고, 반응액을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화중조수, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 2) 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸의 합성
2,2,2-트리플루오로-1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 40mg의 메탄올 1.6ml 및 물 0.4ml의 혼합 용액에, 탄산칼륨 55mg을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하여, 잔사에 포화염화암모늄 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포 름/메탄올/암모니아수=90/10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 3) 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A 및 에난티오머 B의 제조
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 7.2mg을 광학 분할용 칼럼(CHIRALPAK AD 2cmΦ×25cmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민 20/80/0.1, 유속: 10ml/분)으로 광학 분할하고, 에난티오머 A(유지 시간: 21.5분), 에난티오머 B(유지 시간: 25.3분)를 각각 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
실시예 300
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 A
실시예 299에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A를 사용하여, 실시예 164와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00342
실시예 301
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1- 일)-에탄온 에난티오머 B
실시예 299에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 B를 사용하여, 실시예 164와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00343
실시예 302
1-(2-(6-(6-(프로판-2-설포닐)-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
5-클로로-2-(프로판-2-설포닐)-피리딘을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00344
실시예 303
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-3-페닐-프로판-1-온
3-페닐-프로피온산을 사용하여, 실시예 296과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00345
실시예 304
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄티온
실시예 163에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 B 20mg의 클로로포름 1ml 용액에, 에틸디티오아세테이트 O.010ml을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석후, 포화중조수, 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00346
실시예 305
2-플루오로-1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
플루오로아세트산나트륨을 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00347
실시예 306
1-(2-(2-(5-브로모-피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(공정 1) 4-브로모-5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민의 합성
4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐아민 6.4g의 N,N-디메틸포름아미드 50ml 용액에, 4-메탄설포-닐페놀 5.2g, 탄산칼륨 5.7g을 순차 가하고, 반응액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 200ml을 가하고, 석출된 고체를 여취 및 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 2-(4-아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-5-니트로페닐)-피롤-1-카복시산 t-부틸에스테르의 합성
4-브로모-5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 10.3g의 디메톡시에탄 100ml 용액에, 1-(t-부톡시카보닐)피롤-2-보론산 7.9g, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 1.8g, 포화 탄산나트륨 수용액 50ml 및 물 50ml을 순차 가하고, 반응액을 질소 분위기하, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 세라이트 여과하여, 여과액을 아세트산에틸로 희석, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=1/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 3) 2-(4,5-디아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-페닐)-피롤리딘-1-카복시산 t-부틸에스테르의 합성
2-(4-아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-5-니트로페닐)-피롤-1-카복시산 t-부틸에스테르 12g의 2-프로판올 200ml 용액에, 물 20ml, 5% 백금-탄소 촉매 4g를 가하고, 반응액을 50kgf/㎠의 수소압 분위기하, 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 촉매를 세라이트로 여과 제거후, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=50/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 암갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 4) 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸의 합성
2-(4,5-디아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-페닐)-피롤리딘-1-카복시산 t-부틸에스테르 500mg의 피리딘 10ml 용액에, 5-브로모-피리딘-2-카복시산 220mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·1염산염 260mg을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 트리플루오로아세트산 10ml에 용해하여, 반응액을 3시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 클로로포름으로 희석시키고, 포화중조수로 염기성으로 한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올/암모니 아수=50/1/0.1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 5) 1-(2-(2-(5-브로모-피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 제조
2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 220mg의 피리딘 2ml 용액에, 무수아세트산 0.050ml을 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/암모니아수=50/1/0.1)로 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00348
실시예 307
1-(2-(2-(6-플루오로-피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
2-(4,5-디아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-페닐)-피롤리딘-1-카복시산 t-부틸에스테르 및 6-플루오로-피리딘-2-카복시산을 사용하여, 실시예 306(공정 4), (공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00349
실시예 308
1-(2-(2-피리딘-2-일-6-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일옥시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
5-브로모-2-트리플루오로메틸피리딘을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00350
실시예 309
1-(2-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 A
(공정 1) 1-(2-(4,5-디아미노-2-벤질옥시페닐)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 A 및 에난티오머 B의 합성
실시예 121(공정 8)에서 수득된, 1-(2-(4,5-디아미노-2-벤질옥시페닐)-피롤리딘-1-일)-에탄온 2.2g를 광학 분할용 칼럼(CHIRALPAK AS 2cmΦ×25cmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 헥산/에탄올 30/70, 유속: 15ml/분)으로 광학 분할하고, 에난티오머 A(유지 시간: 11.43분), 에난티오머 B(유지 시간: 16.32분)을 각각 흑색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 1-(2-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 A의 제조
실시예 309(공정 1)에서 수득된 1-(2-(4,5-디아미노-2-벤질옥시페닐)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 A 및 5-클로로-2-메탄설포닐피리딘을 사용하여, 실시예 121(공정 9) 내지 (공정 12)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00351
실시예 310
1-(2-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 B
실시예 309(공정 1)에서 수득된 1-(2-(4,5-디아미노-2-벤질옥시페닐)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 B를 사용하여, 실시예 309와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00352
실시예 311
(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일-메탄온
실시예 163에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 B 및 피리딘-2-카복시산을 사용하여, 실시예 296과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00353
실시예 312
(2-플루오로페닐)-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-메탄온
실시예 163에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 B 및 2-플루오로벤조산을 사용하여, 실시예 296과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00354
실시예 313
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-플루오로페녹시)-2-이소옥사졸-3-일-1H-벤즈이미다졸
이소옥사졸-3-카르바알데히드를 사용하여, 실시예 189와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00355
실시예 314
5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카보닐니트릴
실시예 309(공정 1)에서 수득된 1-(2-(4,5-디아미노-2-벤질옥시페닐)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 B 및 2-시아노-5-브로모-피리딘을 사용하여, 실시예 309와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00356
실시예 315
(2-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸)-메틸카르바민산 t-부틸에스테르
실시예 163에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 B 및 N-t-부톡시카보닐-글리신을 사용하여, 실시예 171과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00357
실시예 316
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-메틸아미노-에탄온
실시예 315에서 수득된 (2-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸)-메틸카르바민산 t-부틸에스테르를 사용하여, 실시예 171과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00358
실시예 317
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(공정 1) 2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복시산 t-부틸에스테르의 합성
실시예 306(공정 3)에서 수득된 2-(4,5-디아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-페닐)-피롤리딘-1-카복시산 t-부틸에스테르 49.0mg의 N,N-디메틸포름아미드 1ml 용액에, 1H-피라졸-3-카복사알데히드 10.0mg를 가하고, 반응액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화 식염수로 세정하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 제조
2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복시산 t-부틸에스테르 49.2mg를 4N 염산-디옥산 1ml에 용해하여, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 피리딘 용액 2ml에, 무수아세트산 0.012ml을 가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00359
실시예 318
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
실시예 306(공정 3)에서 수득된 2-(4,5-디아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-페닐)-피롤리딘-1-카복시산 t-부틸에스테르 및 1-메틸-1H-피라졸-3-카복시산을 사용하여, 실시예 306(공정 4), (공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00360
실시예 319
1-(2-(2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
5-플루오로-피리딘-2-카복시산을 사용하여, 실시예 318과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00361
실시예 320
(1-아미노-사이클로프로필)-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-메탄온
1-아미노-사이클로프로판카복시산을 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00362
실시예 321
5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카보니트릴
실시예 309(공정 1)에서 수득된 1-(2-(4,5-디아미노-2-벤질옥시페닐)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 B 및 피라진-2-카복사알데히드를 사용하여, 실시 121(공정 9) 내지 (공정 12) 및 실시예 314와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00363
실시예 322
1-(2-(2-(5-시아노-피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
5-시아노-피리딘-2-카복시산을 사용하여, 실시예 307과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00364
실시예 323
1-(2-(2-(4-클로로-피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
4-클로로-피리딘-2-카복시산을 사용하여, 실시예 307과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00365
실시예 324
1-(2-(2-(5-에톡시피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
5-에톡시피리딘-2-카복시산을 사용하여, 실시예 307과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00366
실시예 325
트랜스-1-(4-아세톡시-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(공정 1) 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-부텐-1-올의 합성
US6239152에 기재되어 있는 방법에 따라서 합성한 4-니트로-2-플루오로-벤즈알데히드 2.00g의 클로로포름 12ml 용액에, 4염화티타늄 0.65ml을 가하고, 반응액 을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 알릴-트리메틸-실란 2.4ml을 가하고, 반응액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여, 표제 화합물을 등색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) N-(1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-부테닐)-아세트아미드의 합성
1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-부텐-1-올 480mg의 클로로포름 10ml 용액에, 메탄설포닐클로라이드 0.29ml 및 트리에틸아민 0.63ml을 가한 후, 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응액을 물로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다. 조생성물의 디메틸포름아미드 10ml 용액에, 아지화나트륨 310mg을 가하고, 반응액을 45도에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 갈색 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 조생성물의 테트라하이드로푸란 10ml 용액에, 트리페닐포스핀 1.0g 및 물 2ml을 가하고, 반응액을 가열 환류하 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 1N 염산을 가하고, 유기층을 제거한 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여, 수층을 염기성으로 하였다. 클로로포름으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물 380mg을 갈색 오일상 물질로서 수득하였다. 조생성물 380mg의 클로로포름 10ml 용액에, 트리에틸아민 0.50ml, 무수아세트산 0.25ml 및 4-디메틸아미노피리딘 20mg을 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=50/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 3) 1-아세틸-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-하이드록시피롤리딘의 합성
N-(1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3-부테닐)-아세트아미드 200mg의 테트라하이드로푸란 4ml 용액에, 물 1ml 및 옥소 600mg를 가한 후, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 포화중조수, 포화티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득하였다. 조생성물의 클로로포름 5ml 용액에, 트리에틸아민 0.25ml,무수아세트산 0.13ml 및 4-디메틸아미노피리딘 10mg을 가하고, 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 메탄올 5ml 용액에, 탄산칼륨 20mg을 가하고, 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=30/1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체의 디아스테레오머 혼합물로서 수득하였다.
(공정 4) 1-아세틸-2-(2-플루오로-4-((피리딘-2-카보닐)-아미노)-페닐)-4-아세톡시피롤리딘의 합성
1-아세틸-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-하이드록시피롤리딘 140mg의 피리딘 2ml 용액에, 무수아세트산 0.06ml을 가하고, 반응액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용 매: 아세트산에틸)로 정제하여, 생성물 150mg을 수득하였다. 생성물 57mg의 메탄올 3ml 용액에, 전개 라네니켈 촉매 약 50mg을 가하고, 반응액을 수소 분위기하, 30분 동안 교반한 후, 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사의 피리딘 2ml 용액에, 피리딘-2-카복시산 30mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·1염산염 50mg을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화중조수, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 5) 트랜스-1-아세틸-2-(5-니트로-2-플루오로-4-((피리딘-2-카보닐)-아미노)-페닐)-4-아세톡시피롤리딘 및 시스-1-아세틸-2-(5-니트로-2-플루오로-4-((피리딘-2-카보닐)-아미노)-페닐)-4-아세톡시피롤리딘의 합성
1-아세틸-2-(2-플루오로-4-((피리딘-2-카보닐)-아미노)-페닐)-4-아세톡시피롤리딘 36mg의 트리플루오로아세트산 0.5ml 용액에, 발연 질산 0.1ml을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 표제 화합물의 디아스테레오머 혼합물 30mg을 백색 고체로서 수득하였다. 또한, 수득된 디아스테레오머 혼합물을 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 표제 화합물의 단일의 디아스테레오머를, 각각 황색 고체로서 수득하였다. (Rf값: 트랜스체> 쉬스체)
(공정 6) 트랜스-1-(4-아세톡시-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 제조
트랜스-1-아세틸-2-(5-니트로-2-플루오로-4-((피리딘-2-카보닐)-아미노)-페닐)-4-아세톡시피롤리딘 21mg의 디메틸포름아미드 0.5ml 용액에, 4-메탄설포닐페놀 10mg 및 탄산세슘 20mg을 가하고, 반응액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화주석(II) 2수화물 100mg을 가하고, 반응액을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00367
실시예 326
트랜스-1-(4-하이드록시-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
실시예 325에서 수득된 트랜스-1-(4-아세톡시-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 40mg의 메탄올 2ml 용액에, 25% 나트륨메톡사이드 0.015ml을 가하고, 반응액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]으로 정제하였다. 수득된 프랙션의 용매를 아세트산에틸로 희석시키고, 포화중조수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00368
실시예 327
시스-1-(4-플루오로-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
실시예 326에서 수득된 트랜스-1-(4-하이드록시-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 10mg의 클로로포름 1ml 용액에, 비스(2-메톡시에틸)아미노설파트리플루오라이드 0.02ml을 가하고, 반응액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00369
실시예 328
시스-1-(4-아세톡시-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
실시예 325(공정 5)에서 수득된 시스-1-아세틸-2-(5-니트로-2-플루오로-4-((피리딘-2-카보닐)-아미노)-페닐)-4-아세톡시피롤리딘을 사용하여, 실시예 325(공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00370
실시예 329
시스-1-(4-하이드록시-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
실시예 328에서 수득된 시스-1-(4-아세톡시-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온을 사용하여, 실시예 326과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00371
실시예 330
트랜스-1-(4-플루오로-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
시스-1-(4-하이드록시-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이 미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온을 사용하여, 실시예 327과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00372
실시예 331
1-(4-옥소-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
염화옥살릴 0.003ml의 클로로포름 1ml 용액에, -50℃에서 디메틸설폭사이드 0.003ml을 가하고, 반응액을 동온도에서 5분 동안 교반하였다. 반응액에 실시예 326에서 수득된 트랜스-1-(4-하이드록시-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 6.7mg의 클로로포름 1ml 용액을 가한 후, 반응액을 -50℃에서 15분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 0.02ml을 가하고, 반응액을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]으로 정제하였다. 수득된 프랙션의 용매를 아세트산에틸로 희석시키고, 포화중조수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00373
실시예 332
1-(4,4-디플루오로-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(공정 1) 1-아세틸-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4,4-디플루오로-피롤리딘의 합성
염화옥살릴 0.035ml의 클로로포름 3ml 용액에 -50℃에서 디메틸설폭사이드 0.035ml을 가하고, 반응액을 동온도에서 5분 동안 교반하였다. 반응액에 실시예 325(공정 3)에서 수득된 1-아세틸-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-하이드록시피롤리딘 40mg의 클로로포름 2ml 용액을 가한 후, 반응액을 -50℃에서 10분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 0.10ml을 가하고, 반응액을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 클로로포름 1ml 용액에, 비스(2-메톡시에틸)아미노설파트리플루오라이드 0.06ml을 가하고, 반응액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2) 1-(4,4-디플루오로-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 제조
(공정 1)에서 수득된 1-아세틸-2-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4,4-디플루오로 -피롤리딘을 사용하여, 실시예 325(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00374
실시예 333
시스-1-(4-플루오로-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)에탄온 에난티오머 A 및 에난티오머 B
실시예 327에서 수득된 라세미체의 시스-1-(4-플루오로-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 45mg를, 광학 분할용 칼럼(CHIRALPAK AD-H 2cmΦ×25cmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 헥산/2-프로판올 30/70, 유속: 10ml/분)으로 광학 분할하여, 에난티오머 A(유지 시간: 18분), 에난티오머 B(유지 시간: 22분)을 각각 백색 고체로서 수득하였다.
에난티오머 A
Figure 112006046741282-PCT00375
에난티오머 B
Figure 112006046741282-PCT00376
실시예 334
6-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-니 코틴산 메틸에스테르
피리딘-2,5-디카복시산-5-메틸에스테르를 사용하여, 실시예 307과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00377
실시예 335
6-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-니코틴산
실시예 334에서 수득된 6-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일)-니코틴산 메틸에스테르를 사용하여, 실시예 121(공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00378
실시예 336
2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복시산 디메틸아미드
(공정 1) 2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다 졸-5-일)-피롤리딘-1-카복시산 4-니트로페닐에스테르의 합성
실시예 163에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 B 37mg의 테트라하이드로푸란 1ml 용액에, 트리에틸아민 0.060ml 및 염화-4-니트로벤조일 21mg을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복시산 디메틸아미드의 제조
2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복시산 4-니트로페닐에스테르 20mg의 테트라하이드로푸란 1ml 용액에, 디메틸아민(2.0M 테트라하이드로푸란 용액) 1ml을 가하고, 반응액을 봉관중, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피(ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산)으로 정제하였다. 수득된 프랙션의 용매를 아세트산에틸로 희석시키고, 포화중조수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00379
실시예 337
1-(2-(2-(6-하이드록시피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
6-하이드록시피리딘-2-카복시산을 사용하여, 실시예 307과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00380
실시예 338
1-(2-(6-(4-플루오로페닐설파닐)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(공정 1) 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-피롤-1-카복시산 t-부틸에스테르의 합성
4-브로모-3-플루오로페닐아민 1g의 디메톡시에탄 10ml 용액에, 1-(t-부톡시카보닐)피롤-2-보론산 1.6g, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 200mg, 포화 탄산나트륨 수용액 5ml 및 물 5ml을 순차 가하고, 반응액을 질소분위기하, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 세라이트 여과하여, 여과액을 아세트산에틸로 희석, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰 다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=2/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-피롤리딘-1-카복시산 t-부틸에스테르의 합성
2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-피롤-1-카복시산 t-부틸에스테르 2.2g의 2-프로판올 50ml 용액에, 물 5ml, 5% 백금-탄소 촉매 660mg를 가하고, 50kgf/㎠의 수소압 분위기하, 50℃에서 1일 동안 교반하였다. 촉매를 세라이트로 여과 제거후, 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 3) 피리딘-2-카복시산-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)-아미드의 합성
2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-피롤리딘-1-카복시산 t-부틸에스테르 181mg의 피리딘 2ml 용액에, 피리딘-2-카복시산 90mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·1염산염 190mg을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사 300mg에 4N 염산-디옥산 용액 2ml을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 포화중조수로 염기성으로 한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 하여, 수득된 잔사의 피리딘 1ml 용액에, 무수아세트산 0.020ml을 가하고, 반응액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=50/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 4) 피리딘-2-카복시산-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)-아미드의 합성
피리딘-2-카복시산-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)-아미드의 트리플루오로아세트산 3ml 용액에, 질산칼륨을 94mg 가하고, 반응액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 클로로포름으로 희석시키고, 포화중조수로 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 포화 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=50/1)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(공정 5) 1-(2-(6-(4-플루오로페닐설파닐)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 제조
피리딘-2-카복시산-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)-아미드 50mg의 N,N-디메틸포름아미드 1ml 용액에, 4-플루오로-벤젠티올 20mg, 탄산칼륨 30mg을 순차 가하고, 반응액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화주석(II) 2수화물 30mg을 가하고, 반응액을 추가로 100℃에서 3시간 동안 교반 하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 포화중조수로 희석시키고, 클로로포름으로 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00381
실시예 339
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페닐설파닐)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
4-메탄설포닐-벤젠티올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00382
실시예 340
N-(5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-일)-아세트아미드
(공정 1) 1-(2-(6-(6-아미노-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 합성
실시예 121(공정 10)에서 수득된 1-(2-(6-하이드록시-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실란일-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 55.0mg의 피리딘 1ml 용액에, 5-브로모-2-니트로-피리딘 53.5mg, 탄산세슘 84.2mg, 산화구리(II) 25mg을 가하고, 반응액을 봉관중 120℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액에 포화염화암모늄 수용액, 포화 식염수를 순차 가하고, 아세트산에틸로 추출하여 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 에탄올 2ml 용액에, 하이드라진 1수화물 0.016ml, 전개 라네니켈 촉매 20mg를 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 촉매를 세라이트에 의해 여과 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔사를, 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 2) N-(5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-일)-아세트아미드의 제조
1-(2-(6-(6-아미노-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 13.7mg의 피리딘 1ml 용액에, 무수아세트산 0.005ml을 가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 트리플루오로아세트산 1ml에 용해하여, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피(ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00383
실시예 341
1-(2-(6-(6-아세틸피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
1-(5-브로모-피리딘-2-일)-에탄온을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00384
실시예 342
2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A 및 에난티오머 B
실시예 306에서 수득된 라세미체의 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 100mg을 광학 분할용 칼럼(CHIRALPAK AD 2cmΦ×25cmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 헥산/이소프로판올/디에틸아 민 20/80/0.1, 유속: 10ml/분)으로 광학 분할하여, 에난티오머 A(유지 시간: 24분), 에난티오머 B(유지 시간: 27분)을, 각각 오일상 물질로서 수득하였다.
실시예 343
1-(2-(2-(5-브로모-피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 A
실시예 342에서 수득된 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A 43mg의 피리딘 1ml 용액에, 무수아세트산 0.020ml을 가하고, 반응액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM6OF254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00385
실시예 344
1-(2-(2-(5-브로모-피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 B
실시예 342에서 수득된 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)- 6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 B를 사용하여, 실시예 343과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 345
1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-(5-비닐-피리딘-2-일)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
5-비닐-피리딘-2-카복시산을 사용하여, 실시예 307과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00386
실시예 346
1-(2-(6-(6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
실시예 341에서 수득된 1-(2-(6-(6-아세틸피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 15.0mg의 테트라하이드로푸란 1.5ml 용액에, -78도에서 메틸리튬(1.0M 디에틸에테르 용액) 0.1ml을 가하고, 반응액을 -78도에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 붓고, 클로 로포름으로 추출, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=7.5/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00387
실시예 347
(5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-일)-카르바민산 에틸에스테르
실시예 340(공정 1)에서 수득된 1-(2-(6-(6-아미노-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 14.4mg의 피리딘 1ml 용액에, 클로로포름산에틸 0.003ml을 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 트리플루오로아세트산 1ml에 용해하여, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피(ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산) 및 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00388
실시예 348
1-(2-(6-(6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
5-브로모-2-시아노-피리딘을 사용하여, 실시예 153과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00389
실시예 349
3-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴
시아노아세트산을 사용하여, 실시예 296과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00390
실시예 350
사이클로프로필-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-메탄온
사이클로프로판카복시산을 사용하여, 실시예 296과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00391
실시예 351
3,3,3-트리플루오로-1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-프로판-1-온
3,3,3-트리플루오로-프로피온산을 사용하여, 실시예 296과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00392
실시예 352
(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온
테트라하이드로푸란-2-카복시산을 사용하여, 실시예 296과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00393
실시예 353
N-(2-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸)-아세트아미드
아세틸아미노아세트산을 사용하여, 실시예 296과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00394
실시예 354(디아스테레오머 A), 355(디아스테레오머 B)
1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄올 디아스테레오머 A 및 디아스테레오머 B
실시예 14에서 수득된 5-플루오로-4-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 및 1-피롤리딘-2-일-에탄올을 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체의 디아스테레오머 혼합물로서 수득하였다. 수득된 디아스테레오머 혼합물을, 또한 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제함으로써, 디아스테레오머 A 및 B를 각각 담황색 고체로서 수득하였다.
1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄올 디아스테레오머 A
Figure 112006046741282-PCT00395
1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄올 디아스테레오머 B
Figure 112006046741282-PCT00396
실시예 356
5-(2-(1-플루오로-에틸)-피롤리딘-1-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 354에서 수득된 1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄올 디아스테레오머 A 21mg의 클로로포름 1ml 용액에, -78도에서 디에틸아미노설파트리플루오라이드 0.007ml을 가하고, 반응액을 -78도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 승온시킨 후, 반응액에 포화중조수를 가한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00397
실시예 357
5-(2-(1-플루오로-에틸)-피롤리딘-1-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 355에서 수득된 1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄올 디아스테레오머 B를 사용하여, 실시예 356과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00398
실시예 358
1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온
염화메틸렌 3ml에, -78도에서 염화옥살릴 0.080ml 및 디메틸설폭사이드 0.087ml을 순차 가하고, 반응액을 -78도에서 10분 동안 교반한 후, -78도에서 실시예 354 및 355에서 수득된 1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄올의 디아스테레오머 혼합물 146mg의 염화메틸렌 2ml 용액을 가하였다. 반응액을 -78도에서 30분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 0.42ml을 가하고, 추가로 반응액을 -78도에서 10분 동안 교반한 후, 실온까지 승온시켰다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00399
실시예 359(에난티오머 A), 360(에난티오머 B)
1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온 에난티오머 A 및 에난티오머 B
실시예 358에서 수득된 라세미체의 1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온 27mg를 광학 분할용 칼럼(CHIRALPAK AD-H 2cmΦ×25cmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 에탄올, 유속: 10ml/분)으로 광학 분할하고, 에난티오머 A(유지 시간: 20.8분), 에난티오머 B(유지 시간: 46.9분)을 각각 담황색 고체로서 수득하였다.
1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온 에난티오머 A
Figure 112006046741282-PCT00400
1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온 에난티오머 B
Figure 112006046741282-PCT00401
실시예 361
1-(1-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온
실시예 196(공정 3)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 1-메틸-1-(2-피롤리디닐)에탄올을 사용하여, 실시예 354, 355 및 358과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00402
실시예 362(에난티오머 A), 363(에난티오머 B)
1-(1-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온 에난티오머 A 및 에난티오머 B
실시예 361에서 수득된 라세미체의 1-(1-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온 34mg를 광학 분할용 칼럼(CHIRALPAK AD-H 2cmΦ×25cmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 에탄올, 유 속: 10ml/분)으로 광학 분할하고, 에난티오머 A(유지 시간: 28.8분), 에난티오머 B(유지 시간: 48.2분)을 각각 담황색 고체로서 수득하였다.
1-(1-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온 에난티오머 A
Figure 112006046741282-PCT00403
1-(1-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온 에난티오머 B
Figure 112006046741282-PCT00404
실시예 364
(25)-1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-카복사미드
실시예 14에서 수득된 5-플루오로-4-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 및 L-프롤린아미드 염산염을 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00405
실시예 365
(2R)-1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-카복사미드
실시예 14에서 수득된 5-플루오로-4-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 및 D-프롤린아미드를 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00406
실시예 366
6-((3R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 14에서 수득된 5-플루오로-4-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 및 (R)-3-플루오로피롤리딘을 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00407
실시예 367
1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-3-카복사미드
실시예 14에서 수득된 5-플루오로-4-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 및 피롤리딘-3-카복사미드를 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00408
실시예 368
(2R)-1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-카복시산 메톡시메틸-아미드
실시예 14에서 수득된 5-플루오로-4-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 및 (R)-N-메톡시-N-메틸프롤린아미드를 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00409
실시예 369
(2R)-1-(1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온
실시예 221(공정 2)에서 수득된 4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-플루오로-2-니트로페닐아민 및 1-(R)-피롤리딘-2-일-에탄올을 사용하여, 실시예 354, 355 및 실시예 358과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00410
실시예 370
(2R)-1-(1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온
실시예 225(공정 2)에서 수득된 4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-5-플루오로-2-니트로페닐아민 및 1-(R)-피롤리딘-2-일-에탄올을 사용하여, 실시예 205 및 실시예 358과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 순차 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00411
실시예 371
(2R)-1-(1-(6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온
실시예 259(공정 1)에서 수득된 4-(4-에탄설포닐페녹시)-5-플루오로-2-니트로페닐아민 및 1-(R)-피롤리딘-2-일-에탄올을 사용하여, 실시예 369와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00412
실시예 372
(2R)-1-(1-(6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온
실시예 259(공정 1)에서 수득된 4-(4-에탄설포닐페녹시)-5-플루오로-2-니트로페닐아민 및 1-(R)-피롤리딘-2-일-에탄올을 사용하여, 실시예 369와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00413
실시예 373
(2R)-1-(1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-프로판-1-온
실시예 221(공정 2)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 1-(R)-피롤리딘-2-일-프로판올을 사용하여, 실시예 369와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00414
실시예 374
(2R)-2-(1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-프로판-2-올
실시예 221(공정 2)에서 수득된 5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐아민 및 (R)-1-메틸-1-(2-피롤리디닐)에탄올을 사용하여, 실시예 369와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00415
실시예 375
(2R,4R)-4-하이드록시-1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-카복사미드
시스-4-하이드록시-D-프롤린아미드를 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00416
실시예 376
(2R,4S)-4-플루오로-1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-카복사미드
실시예 375에서 수득된 (2R,4R)-4-하이드록시-1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-카복사미드를 사용하여, 실시예 356과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00417
실시예 377
(2R,4S)-4-하이드록시-1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-카복사미드
트랜스-4-하이드록시-D-프롤린아미드를 사용하여, 실시예 15와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00418
실시예 378
1-((2R,4R)-1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-일)-에탄온
(공정 1) (2R,4S)-1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복시산 메톡시메틸-아미드의 합성
참고예 5에서 수득된 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복시산 메톡시메틸아미드를 사용하여, 실시예 369와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 1-((2R,4R)-1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-일)-에탄온의 제조
(공정 1)에서 수득된 (2R,4R)-1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복시산 메톡시메틸-아미드 20mg의 테트라하이드로푸란 1ml 용액에, -78도에서 메틸리튬(1.0M 디에틸에테르 용액) 0.360ml을 가하였다. 반응액을 -78도에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃까지 승온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM6OF254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00419
실시예 379
1-((2R,4S)-1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-에탄온
실시예 378에서 수득된 1-((2R,4R)-1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-4-하이드록시피롤리딘-2-일)-에탄온을 사용하여, 실시예 356과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00420
실시예 380
1-(2R,4S)-1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-에탄온
참고예 5에서 수득된 (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복시산 메톡시메틸아미드를 사용하여, 실시예 370 및 실시예 378(공정 2) 및 실시예 356과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00421
실시예 381
5-(2-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 14에서 수득된 5-플루오로-4-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로페닐아민 및 2-플루오로페놀을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00422
실시예 382
5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 381에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-4-(2-플루오로페녹시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00423
실시예 383
5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2,3-디플루오로페놀을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00424
실시예 384
5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2,4-디플루오로페놀을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00425
실시예 385
5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2,5-디플루오로페놀을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00426
실시예 386
5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2,6-디플루오로페놀을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00427
실시예 387
5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 385에서 수득된 4-(2,5-디플루오로페녹시)-5-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00428
실시예 388
5-(3,4-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
3,4-디플루오로페놀을 사용하여, 실시예 383 및 실시예 387과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00429
실시예 389
5-(3,5-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
3,5-디플루오로페놀을 사용하여, 실시예 388과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00430
실시예 390
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-(5-메틸피라진-2-일)-1H-벤즈이미다졸
실시예 215에서 수득된 4-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-5-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민 및 5-메틸피라진-2-카복시산을 사용하여, 실시예 38과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00431
실시예 391
5-페녹시-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 피라진-2-카복시산(5-플루오로-4-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐)-아미드의 합성
실시예 221(공정 1)에서 수득된 3-플루오로-4-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-페닐아민 7.5g의 디메틸포름아미드 75ml 용액에, 피라진-2-카복시산 3.8g, 1-하이드록시벤조트리아졸 4.1g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·1 염산염 5.8g을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 석출된 침전물을 여취함으로써, 조생성물을 8.0g 수득하였다. 수득된 조생성물 3.6g의 트리플루오로아세트산 35ml 용액에, 발연 질산 0.44ml을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 물을 가하고, 석출된 침전물을 여취함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2) 5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
(공정 1)에서 수득된 피라진-2-카복시산(5-플루오로-4-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐)-아미드 26mg의 N-메틸피롤리디논 0.5ml 용액에, 2,5-디플루오로페놀 15mg 및 탄산세슘 28mg을 가하고, 반응액을 90℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응액에 염화주석(II) 2수화물 100mg을 가하였다. 반응액을 90℃에서 1시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸 및 포화중조수를 가하였다. 침전물을 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]으로 정제하였다. 수득된 프랙션의 용매를 아세트산에틸로 희석시키고, 포화중조수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00432
실시예 392
5-(나프탈렌-1-일옥시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 391에서 수득된 피라진-2-카복시산(5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐)-아미드 및 나프탈렌-1-올을 사용하여, 실시예 391(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00433
실시예 393
5-(나프탈렌-2-일옥시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 391에서 수득된 피라진-2-카복시산(5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐)-아미드 및 나프탈렌-2-올을 사용하여, 실시예 391(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00434
실시예 394
5-(2-디플루오로메틸페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-디플루오로메틸페놀을 사용하여, 실시예 221(공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00435
실시예 395
5-(2-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 196에서 수득된 5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00436
실시예 396
5-벤질옥시-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 250(공정 1)에서 수득된 4-벤질옥시-3-플루오로아닐린, 피콜린산 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 250과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00437
실시예 397
5-(2-메탄설포닐-6-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 5-하이드록시-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 합성
실시예 396에서 수득된 5-벤질옥시-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 251(공정 1)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담록색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 5-(2-메탄설포닐-6-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
(공정 1)에서 수득된 5-하이드록시-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 및 1,2-디플루오로-3-메탄설포닐-벤젠을 사용하여, 실시예 251과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담록색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00438
실시예 398
5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 397에서 수득된 5-하이드록시-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 및 1,2-디플루오로-3-시아노-벤젠을 사용하여, 실시예 251과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담록색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00439
실시예 399
5-(2-플루오로-6-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 397에서 수득된 5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00440
실시예 400
5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-에탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 3-플루오로-4-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-페닐아민의 합성
실시예 196(공정 1)에서 수득된 (3-플루오로-4-하이드록시페닐)-카르바민산 3급-부틸에스테르 및 1,2-디플루오로-3-시아노-벤젠을 사용하여, 실시예 221(공정 1)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2) 피라진-2-카복시산(5-플루오로-4-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-니트로페닐)-아미드의 합성
(공정 1)에서 수득된 5-플루오로-4-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-페닐아민 및 피라진-2-카복시산을 사용하여, 실시예 391(공정 1)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 3) 5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-에탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
(공정 2)에서 수득된 피라진-2-카복시산(5-플루오로-4-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-니트로페닐)-아미드 및 4-에탄설포닐페놀을 사용하여, 실시예 391(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00441
실시예 401
5-(2-플루오로-6-카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-에탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸 및 5-(2-플루오로-6-이소프로필카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-에탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 400에서 수득된 5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-에탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 각각 갈색 고체 및 담황색 고체로서 수득하였다.
5-(2-플루오로-6-카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-에탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00442
5-(2-플루오로-6-이소프로필카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-에탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00443
실시예 402
5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 400(공정 2)에서 수득된 피라진-2-카복시산(5-플루오로-4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-2-니트로페닐)-아미드 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 400(공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00444
실시예 403
5-(2-플루오로-6-카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 및 5-(2-플루오로-6-이소프로필카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 402에서 수득된 5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
5-(2-플루오로-6-카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00445
5-(2-플루오로-6-이소프로필카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00446
실시예 404
5-(2-플루오로-6-(테트라졸-5-일)-페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 402에서 수득된 5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 60과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00447
실시예 405
5-(2-메틸설파닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-메틸설파닐페놀 사용하여, 실시예 221(공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00448
실시예 406
5-(2-메탄설피닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 및 5-(2-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 405에서 수득된 5-(2-메틸설파닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 46mg의 메탄올 3ml 용액에, 물 2ml 및 옥손 89mg를 가한 후, 반응액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제 거한 후, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 표제 화합물을 각각 담황색 고체로서 수득하였다.
5-(2-메탄설피닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00449
5-(2-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00450
실시예 407
5-(2-브로모-피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 391에서 수득된 피라진-2-카복시산(5-플루오로-4-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-니트로페닐)-아미드 및 2-브로모-피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 391과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00451
실시예 408
5-(2-비닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-비닐-피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 407과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00452
실시예 409
5-(2-사이클로프로필-피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-사이클로프로필-피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 407과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00453
실시예 410
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-6-(4-디메틸설파모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
4-(N,N-디메틸아미노설포닐)-페놀 및 2-디플루오로메톡시피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 221(공정 1) 내지 (공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00454
실시예 411
5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(3-클로로-4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-메탄설포닐-3-클로로페놀 및 2-디플루오로메톡시피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 221(공정 1) 내지 (공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00455
실시예 412
5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-(N-하이드록시카르밤이미드일)-페녹시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 252에서 수득된 5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-시아노-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 6.0mg의 에탄올 0.5ml 용액에, 하이드록시아민(50% 수용액) 0.5ml을 가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00456
실시예 413
5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸)-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 412에서 수득된 5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6+(4-(N-하이드록시카르밤이미드일)-페녹시)-1H-벤즈이미다졸 3.6mg의 무수아세트산 1ml 용액을, 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]으로 정제하였다. 수득된 프랙션의 용매를 아세트산에틸로 희석시 키고, 포화중조수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00457
실시예 414
5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸)-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
실시예 412에서 수득된 5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-(N-하이드록시카르밤이미드일)-페녹시)-1H-벤즈이미다졸 2.0mg의 무수트리플루오로아세트산 1ml 용액을, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00458
실시예 415
5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-니트로-피리딘-3-일옥시)-1H- 벤즈이미다졸의 합성
2-니트로-5-피리딘을 사용하여, 실시예 251(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2) 5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일옥시)-1H-벤즈이미다졸의 제조
(공정 1)에서 수득된 5-(2-플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-니트로-피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸 12mg의 메탄올 0.5ml 용액에, 전개 라네니켈 촉매를 가하고, 반응액을 수소 분위기하에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔사의 에탄올 0.3ml 용액에, 클로로아세트알데히드(40% 수용액) 0.02ml을 가한 후, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=15/1)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00459
실시예 416
5-(피리딘-2-일설파닐)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
피리딘-2-티올을 사용하여, 실시예 391(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00460
실시예 417
5-(3-시아노-피리딘-2-일설파닐)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
3-시아노-피리딘-2-티올을 사용하여, 실시예 391(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00461
실시예 418
5-(2-클로로페닐-설파닐)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸
2-클로로-티오페놀을 사용하여, 실시예 196(공정 4) 내지 (공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고 체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00462
실시예 419
4-(2-시아노페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-시아노-페놀 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 274와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00463
실시예 420
4-(2-시아노페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 419에서 수득된 3-(2-시아노페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00464
실시예 421
4-(2-시아노페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 286에서 수득된 3-(2-시아노페녹시)-5-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00465
실시예 422
4-(2,3-디플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2,3-디플루오로페놀 및 6-메탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 274와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00466
실시예 423
4-(2,3-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 285에서 수득된 3-(2,3-디플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 204(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00467
실시예 424
4-(2,5-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
2,5-디플루오로페놀 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 278과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00468
실시예 425
4-(2,5-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤 즈이미다졸
실시예 424에서 수득된 3-(2,5-디플루오로페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 204(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00469
실시예 426
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
2,6-디플루오로페놀 및 4-에탄설포닐페놀을 순차 사용하여, 실시예 278과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00470
실시예 427
4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 426에서 수득된 3-(2,6-디플루오로페녹시)-5-(4-에탄설포닐페녹시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 204(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00471
실시예 428
4-(2-디플루오로메틸페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-디플루오로메틸페놀 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 274와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00472
실시예 429
4-(2-디플루오로메틸페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 428에서 수득된 3-(2-디플루오로메틸페녹시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00473
실시예 430
4-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-디플루오로메톡시피리딘-3-올 및 4-에탄설포닐페놀을 순차 사용하여, 실시예 274와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00474
실시예 431
4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 274(공정 1)에서 수득된 3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-5-(4-에탄설포닐페녹시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00475
실시예 432
4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-올 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 274와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00476
실시예 433
4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 432에서 수득된 3-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일옥시)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00477
실시예 434
4-(2-시아노-피리딘-3-일옥시)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로-3-(1-옥시피리딘-3-일옥시)-페닐아민의 합성
1-옥시피리딘-3-올 및 6-메탄설포닐피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 67(공정 1) 및(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2) 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로-3-(2-시아노-피리딘-3-일옥시)-페닐아민의 합성
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로-3-(1-옥시피리딘-3-일옥시)-페닐아민을 사용하여, 실시예 218(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 3) 4-(2-시아노-피리딘-3-일옥시)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸의 제조
5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-니트로-3-(2-시아노-피리딘-3-일옥시)-페닐아민을 사용하여, 실시예 196(공정 5) 및 204(공정 1)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또 는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00478
실시예 435
4-(2-시아노-피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-에탄설포닐페놀을 사용하여, 실시예 434와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00479
실시예 436
4-벤질옥시-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
벤질알콜 및 6-에탄설포닐피리딘-3-올을 순차 사용하여, 실시예 274와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00480
실시예 437
4-벤질옥시-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 436에서 수득된 3-벤질옥시-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 205와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00481
실시예 438
4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 4-하이드록시-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸의 합성
실시예 436에서 수득된 4-벤질옥시-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 251(공정 1)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2) 4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸의 제조
4-하이드록시-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 및 2,3-디플루오로벤조니트릴을 사용하여, 실시예 251(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00482
실시예 439
4-(6-시아노-피리딘-2-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 438(공정 1)에서 수득된 4-하이드록시-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 및 2-클로로-3-시아노피리딘을 사용하여, 실시예 438(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00483
실시예 440
4-(2-시아노-3-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2,6-디플루오로벤조니트릴을 사용하여, 실시예 439와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00484
실시예 441
4-(2-카바모일-6-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 438에서 수득된 4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00485
실시예 442
4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 437에서 수득된 4-벤질옥시-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 438과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00486
실시예 443
4-(2-시아노-5-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 442에서 수득된 4-하이드록시-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸 및 2,4-디플루오로-벤조니트릴을 사용하여, 실시예 438(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00487
실시예 444
4-(2-시아노-4-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
2,5-디플루오로벤조니트릴을 사용하여, 실시예 443과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00488
실시예 445
4-(2-카바모일-6-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 442에서 수득된 4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00489
실시예 446
4-(6-시아노-피리딘-2-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-클로로-3-시아노피리딘을 사용하여, 실시예 443과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00490
실시예 447
4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-메탄설포닐피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 438과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00491
실시예 448
4-(2-플루오로-6-메탄설포닐페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 447에서 수득된 4-하이드록시-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 및 2,3-디플루오로-메탄설포닐벤젠을 사용하여, 실시예 438(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00492
실시예 449
4-(2-카바모일-6-플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일 -1H-벤즈이미다졸
실시예 447에서 수득된 4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 43과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00493
실시예 450
4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-메탄설포닐피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 442와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00494
실시예 451
4-(피리딘-2-일설파닐)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-에탄설포닐피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 288과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였 다.
Figure 112006046741282-PCT00495
실시예 452
4-(피리딘-2-일설파닐)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 451에서 수득된 3-(피리딘-2-일설파닐)-5-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-벤젠-1,2-디아민을 사용하여, 실시예 68과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00496
실시예 453
4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
1-메틸-1H-이미다졸-2-티올을 사용하여, 실시예 452와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00497
실시예 454
4-(4-메톡시벤질-설파닐)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
(4-메톡시페닐)메탄티올을 사용하여, 실시예 452와 동일한 방법, 이것에 준하여 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00498
실시예 455
4-(6-시아노-피리딘-2-일설파닐)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
2-클로로-3-시아노피리딘을 사용하여, 실시예 446과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00499
실시예 456
4-(2-시아노-피리딘-3-일설파닐)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 455에서 수득된 4-머캅토-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸 및 2-시아노-3-플루오로피리딘을 사용하여, 실시예 438(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00500
실시예 457
4-(피리딘-2-일설파닐)-5-클로로-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
피리딘-2-티올을 사용하여, 실시예 117 및 실시예 290과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00501
실시예 458-1, 458-2
4-(피리딘-2-일설피닐)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 및 4-(피리딘-2-일설포닐)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 451에서 수득된 4-(피리딘-2-일설파닐)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 20mg의 메탄올 3ml 용액에, OXONE 50mg 및 물 0.5ml을 가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]으로 정제하였다. 수득된 프랙션에 포화탄산수소나트륨수를 가한 후, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.
4-(피리딘-2-일설피닐)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00502
4-(피리딘-2-일설포닐)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
Figure 112006046741282-PCT00503
실시예 459
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
2'-플루오로비페닐-4-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00504
실시예 460
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸·1트리플루오로아세트산염
(공정 1) 4-(6-(1-(아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)벤즈알데히드의 합성
실시예 121(공정 11)에서 수득된, 1-(2-(6-하이드록시-2-피리딘-2-일-3-(2-트리메틸실란일-에톡시메틸)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 100mg의 N-메틸-2-피롤리디돈 1ml 용액에, 탄산세슘 143mg, p-플루오로벤즈알데히드 0.048ml을 순차 가하고, 반응액을 80℃에서 3시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 건조후, 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=100/1)로 정제하여, 표제 화합물을 등색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 2) 6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸의 합성
4-(6-(1-(아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)벤즈알데히드 22mg의 클로로포름 0.2ml 용액에, 비스(2-메톡시에틸)아미노설파트리플루오라이드 0.036ml을 가하고, 반응액을 80℃에서 8시간 동안 가열 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 3) 6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-피리딘-2-일 -1H-벤즈이미다졸·1트리플루오로아세트산염의 제조
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(디플루오로메틸)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 12mg에 트리플루오로아세트산 0.5ml을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압 증류 제거한 후, 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]으로 정제하여, 수득된 프랙션의 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 적색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00505
실시예 461
1-(2-(6-(3-클로로-4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(3-클로로-4-메탄설포닐)페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00506
실시예 462
2-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(메탄설포닐)페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일)(1,3)티아졸로(5,4-b)피리딘·1트리플루오로아세트산염
실시예 306(공정 3)에서 수득된 2-(4,5-디아미노-2-(4-메탄설포닐페녹시)-페닐)-피롤리딘-1-카복시산 t-부틸에스테르 및 (1,3)티아졸로(5,4-b)피리딘-2-카복시산을 사용하여, 실시예 306(공정 4) 및(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00507
실시예 463
5-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸
5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카복시산을 사용하여, 실시예 462와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00508
실시예 464
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-(5-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐)페녹시)-1H-벤즈이미다졸·1트리플루오로아세트산염
5-(디플루오로메틸)피리딘-2-카복시산을 사용하여, 실시예 462와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00509
실시예 465
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(메톡시메틸)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸·1트리플루오로아세트산염
실시예 460(공정 1)에서 수득된, 4-(6-(1-(아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)벤즈알데히드 50mg의 메탄올 0.5ml 용액에, 빙냉하, 수산화붕소나트륨 7mg을 가하고, 반응액을 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물의 디메틸포름아미드 1ml 용액에, 수소화나트륨 10mg 및 요오드화메틸 0.030ml을 순차 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물에 트리플루오로아세트산 0.5ml을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압 증류 제거한 후, 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리 플루오로아세트산]으로 정제하여, 수득된 프랙션의 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00510
실시예 466
1-(4-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)에탄올·1트리플루오로아세트산염
실시예 460(공정 1)에서 수득된, 4-(6-(1-(아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)벤즈알데히드 70mg의 테트라하이드로푸란 1.3ml 용액에, -78도에서 메틸리튬(1.0M 디에틸에테르용액) 0.4ml을 가하고, 반응액을 -78도에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물에 트리플루오로아세트산 0.5ml을 가하고, 실온에서 90분 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산을 감압 증류 제거하고, 잔사를 역상 중압 액체 크로마토그래피[ODS-AS-360-CC(YMC사 제조) 이동상: 물-아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산]으로 정제하여, 수득된 프랙션의 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 황색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00511
실시예 467
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
5-(4-요오드페닐)-3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸을 사용하여, 실시예 122와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 다갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00512
실시예 468
(1-아세틸-2-(5-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-3-일아세테이트 디아스테레오머 A
(공정 1) 3-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)디하이드로푸란-2(3H)-온의 합성
3-하이드록시디하이드로푸란-2(3H)-온 9.0g의 디메틸포름아미드 180ml 용액에, 이미다졸 9.0g, t-부틸디메틸실릴클로라이드 15.9g를 순차 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=5/1)에 의해 정제하 여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 2) N-(4-(2-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)-4-하이드록시부타노일)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드의 합성
N-(4-브로모-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드 1.1g의 테트라하이드로푸란 100ml 용액에, -78도에서 n-부틸리튬(2.66M 헥산 용액) 3.1ml을 적가하고, 반응액을 동온에서 15분 동안 교반하였다. 반응액에 3-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)디하이드로푸란-2(3H)-온 1.21g을 가하고, 반응액을 동온에서 1시간 동안 교반하였다. 동온에서 반응액에 포화중조수를 가하고, 실온으로 승온시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=100/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 3) N-(4-(2-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)-1,4-디하이드록시부틸)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드의 합성
N-(4-(2-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)-4-하이드록시부타노일)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드 860mg의 메탄올 20ml 용액에, 빙냉하, 수소화붕소나트륨 114mg을 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=100/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(공정 4) N-(4-(3-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)피리 딘-2-카복사아미드의 합성
N-(4-(2-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)-1,4-디하이드록시부틸)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드 165mg의 클로로포름 8ml 용액에, 빙냉하, 트리에틸아민 155mg, 메탄설포닐클로라이드 130mg를 순차 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 포화중조수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 디메틸포름아미드 5ml 용액에, 아지화나트륨 25mg을 가하고, 반응액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 메탄올 10ml 용액에, 수소화붕소나트륨 50mg, 황산구리·5수화물 5mg을 순차 가하고, 반응액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 포화중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=50/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 5) 1-아세틸-2-(2-플루오로-4-((피리딘-2-일카보닐)아미노)페닐)피롤리딘-3-일아세테이트의 합성
N-(4-(3-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드 59mg의 메탄올 1ml 용액에, 4N 염산-디옥산 2ml을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 클로로포름 5ml 용액에 트리에틸아민 100mg, 무수아세트산 90mg, N,N-4-디메틸아미 노피리딘 5mg을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=200/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 6) 1-아세틸-2-(2-플루오로-5-니트로-4-((피리딘-2-일카보닐)아미노)페닐)피롤리딘-3-일아세테이트 디아스테레오머 A 및 디아스테레오머 B의 합성
N-(4-(3-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드 57mg에 발연 질산 1ml을 가하고, 반응액을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응액을 얼음-포화중조수 혼합 용액중에 붓고 클로로포름으로 추출한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔사를, 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=20/1)로 정제하여, 표제 화합물의 디아스테레오머 A 및 디아스테레오머 B를 각각 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 7) 1-아세틸-2-(5-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-3-일아세테이트 디아스테레오머 A의 제조
4-(메탄설포닐)페놀 및 (1-아세틸-2-(2-플루오로-5-니트로-4-((피리딘-2-일카보닐)아미노)페닐)피롤리딘-3-일아세테이트 디아스테레오머 A를 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00513
실시예 469
1-아세틸-2-(5-{4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-3-올 디아스테레오머 A
실시예 468에서 수득된 (1-아세틸-2-(5-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-3-일아세테이트 디아스테레오머 A 14mg의 메탄올 2ml 용액에, 탄산칼륨 5mg을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=15/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00514
실시예 470
6-(1-아세틸-4,5-디하이드로-1H-피롤-2-일)-5-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 469에서 수득된, 1-아세틸-2-(5-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-3-올 디아스테레오머 A 2mg의 클로로포름 1ml 용액에, 비스(2-메톡시에틸)아미노설파트리플루오라이드 2mg를 가하고, 반응액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=15/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00515
실시예 471
1-아세틸-2-(5-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-3-일아세테이트 디아스테레오머 B
실시예 468(공정 6)에서 수득된, (1-아세틸-2-(2-플루오로-5-니트로-4-((피리딘-2-일카보닐)아미노)페닐)피롤리딘-3-일)디아스테레오머 B를 사용하여, 실시예 468(공정 7)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00516
실시예 472
1-아세틸-2-(5-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-3-올 디아스테레오머 B
실시예 471에서 수득된 (1-아세틸-2-(5-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2- 일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-3-일아세테이트 디아스테레오머 B를 사용하여, 실시예 469와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00517
실시예 473
1-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)피페리딘-2-온
1-(4-하이드록시페닐)피페리딘-2-온을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00518
실시예 474
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-페닐피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-페닐피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00519
실시예 475
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00520
실시예 476
1-(2-(6-(3-플루오로-4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
(3-플루오로-4-메탄설포닐)페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00521
실시예 477
1-(4-{〔6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일〕옥시}페닐)피롤리딘-2-온
1-(4-하이드록시페닐)피롤리딘-2-온을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00522
실시예 478
1-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리딘-2(1H)-온
1-(4-하이드록시페닐)피리딘-2(1H)-온을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00523
실시예 479
5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-2,2'-비피리딘-·1트리플루오로아세트산염
2,2'-비피리딘-5-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00524
실시예 480
N-(2-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸)-메탄설폰아미드
실시예 162(공정 7)에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 및 N-t-부톡시카보닐-글리신을 사용하여, 실시예 171 및 실시예 178과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00525
실시예 481
(2-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸)-카르바민산 에틸에스테르
실시예 162(공정 7)에서 수득된 5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 및 N-t-부톡시카보닐-글리신을 사용하여, 실시예 171 및 실시예 181과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00526
실시예 482
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-브로모페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A
(공정 1) N-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복사미드 에난티오머 A 및 에난티오머 B의 합성
실시예 338(공정 4)에서 수득된 N-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복사미드 100mg를 광학 분할용 칼럼(CHIRALCEL OD 2cmΦ×25cmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민 60/40/0.1, 유속: 10ml/분)으로 광학 분할하고, 에난티오머 A(유지 시간: 17.8분) 및 에난티오머 B(유지 시간: 21.0분)을 각각 담황색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-브로모페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A의 제조
실시예 482(공정 1)에서 수득된 N-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복사미드 에난티오머 A 및 4-브로모모페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00527
실시예 483
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-브로모페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 B
실시예 482(공정 1)에서 수득된 N-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복사미드 에난티오머 B 및 4-브로모페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00528
실시예 484
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 483과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00529
실시예 485
5-(1-아세틸-3-메틸피롤리딘-2-일)-6-(4-(메틸설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) N-(3-플루오로-4-(2-(2-하이드록시에틸)아크릴로일)페닐)피리딘-2-카복사아미드의 합성
N-(4-브로모-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드 1.0g의 테트라하이드로푸란 20ml 용액에, 빙냉하, 60% 수소화나트륨 136mg을 가하고, 반응액을 동온에서 15분 동안 교반하였다. 반응액을 -78도로 냉각시킨 후, n-부틸리튬(2.66M 헥산 용액) 1.53ml을 적가하고, 반응액을 동온에서 30분 동안 교반하였다. 동온에서 반응액에 3-메틸렌디하이드로푸란-2(3H)-온 0.36ml을 가하고, 반응액을 동온에서 2시간 동안 교반한 후, 0℃로 승온시키고, 30분 동안 교반하였다. 동온에서 반응액에 포화중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=3/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 2) N-(4-(1,4-디하이드록시-2-메틸부틸)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드의 합성
N-(3-플루오로-4-(2-(2-하이드록시에틸)아크릴로일)페닐)피리딘-2-카복사아미드 320mg의 메탄올 8ml 용액에, 수소화붕소나트륨 150mg을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=100/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 3) N-(4-(1-아세틸-3-메틸피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드의 합성
N-(4-(1,4-디하이드록시-2-메틸부틸)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드 100mg의 클로로포름 5ml 용액에, 트리에틸아민 0.18ml, 메탄설포닐클로라이드 0.07ml을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 디메틸포름아미드 4ml 용액에, 아지화나트륨 23mg을 가하고, 반응액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 메탄올 5ml 용액에, 수소화붕소나트륨 50mg, 황산구리·5수화물 5mg을 순차 가하고, 반응액을 40℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 포화중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 클로로포름 4ml 용액에, 트리에틸아민 0.08ml,무수아세트산 0.07ml, N,N-4-디메틸아미노피리딘 5mg을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=100/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 4) N-(4-(1-아세틸-3-메틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복사아미드의 합성
N-(4-(1-아세틸-3-메틸피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드 70mg에 발연 질산 1ml을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음-포화중조수 혼합 용액에 붓고, 클로로포름으로 추출한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=20/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 5) 5-(1-아세틸-3-메틸피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸의 제조
N-(4-(1-아세틸-3-메틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복사아미드 및 4-(메탄설포닐)페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00530
실시예 486
6-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-3,4-디 하이드로나프탈렌-1(2H)-온
6-하이드록시-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00531
실시예 487
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(1H-이미다졸-1-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(1H-이미다졸-1-일)페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00532
실시예 488
6-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-1-메틸-[1,2,3,4]-테트라하이드로나프탈렌-1-올
실시예 486에서 수득된 6-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 7mg의 테트라하이드로푸란 0.5ml 용액에, 빙냉하, 브롬화메틸마그네슘(5.0M 테트라하이드로푸란 용액) 0.050ml을 가하고, 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 포화염화암모늄 수용액으로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00533
실시예 489
6-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-[1,2,3,4]-테트라하이드로나프탈렌-1-올
실시예 486에서 수득된 6-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온 7mg의 테트라하이드로푸란 0.5ml 용액에, 빙냉하 수소화붕소나트륨 5mg을 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 포화염화암모늄 수용액으로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00534
실시예 490
5-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 디아스테레오머 A
(공정 1) 에틸(2Z)-4-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)-2-플루오로부트-2-에노에이트의 합성
(디에톡시포스포릴)(플루오로)아세트산에틸 2.0g의 테트라하이드로푸란 40ml 용액을 -78도로 냉각시킨 후, n-부틸리튬(2.66M 헥산 용액) 3.4ml을 적가하고, 반응액을 동온에서 15분 동안 교반하였다. 반응액에((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)아세트알데히드 2.1ml을 가하고, 반응액을 동온에서 2시간 동안 교반하였다. 동온에서 반응 용액에 포화중조수를 가하고, 실온으로 승온시킨 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=50/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 2) N-(4-((2Z)-4-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)-2-플루오로부트-2-에노일)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드의 합성
N-(4-브로모-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드 1.0g의 테트라하이드로푸란 40ml 용액에, 빙냉하, 60% 수소화나트륨 136mg을 가하고, 반응액을 동온에서 20분 동안 교반하였다. 반응액을 -78도로 냉각시킨 후, n-부틸리튬(2.66M 헥산 용 액) 1.53ml을 적가하고, 반응액을 동온에서 20분 동안 교반하였다. 동온에서 반응액에 에틸(2Z)-4-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)-2-플루오로부트-2-에노에이트 1.07g를 가하고, 반응액을 동온에서 4시간 동안 교반하였다. 동온에서 반응액에 포화중조수를 가하고, 실온으로 승온시킨 후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=3/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 3) N-(4-(4-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)-2-플루오로-1-하이드록시부틸)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드
N-(4-((2Z)-4-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)-2-플루오로부트-2-에노일)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드 300mg의 메탄올 20ml 용액에, 10% 팔라듐-탄소 촉매 100mg를 가하고, 수소 분위기하, 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 메탄올 4ml 용액에, 수소화붕소나트륨 50mg을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=100/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 4) N-(4-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드 디아스테레오머 A 및 디아스테레오머 B의 합성
N-(4-(4-((t-부틸(디메틸)실릴)옥시)-2-플루오로-1-하이드록시부틸)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드 100mg의 클로로포름 5ml 용액에, 트리에틸아민 46mg, 메탄설포닐클로라이드 39mg를 순차 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 디메틸포름아미드 4ml 용액에, 아지화나트륨 22mg를 가하고, 반응액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 테트라하이드로푸란 4ml 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드(1.0M 테트라하이드로푸란 용액) 0.3ml를 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 클로로포름 5ml 용액에, 트리에틸아민 46mg, 메탄설포닐클로라이드 39mg를 순차 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 메탄올 4ml 용액에 황산구리·5수화물 10mg, 수소화붕소나트륨 50mg을 순차 가하고, 반응액을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 포화중조수를 가하고, 클로로포름으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사의 클로로포름 4ml 용액에, 트리에틸아민 46mg, 무수아세트산 35mg, N,N-4-디메틸아미노피리딘 5mg을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용 매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를, 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물의 디아스테레오머 A 및 디아스테레오머 B를 각각 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 5) 5-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 디아스테레오머 A의 제조
N-(4-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사아미드 디아스테레오머 A 18mg에, 발연 질산 0.5ml을 가하고, 반응액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응액을 얼음-포화중조수 혼합 용액중에 붓고, 클로로포름으로 추출한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득하였다. 수득된 조성생물 및 4-(메탄설포닐)페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00535
실시예 491
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-5-(4-(2-티에닐)페녹시)-1H-벤즈이미다졸
4-(2-티에닐)페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였 다.
Figure 112006046741282-PCT00536
실시예 492
2-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
2-(4-하이드록시페닐)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00537
실시예 493
5-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 디아스테레오머 B
실시예 490(공정 4)에서 수득된 N-(4-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복시아미드 디아스테레오머 B를 사용하여, 실시예 490(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00538
실시예 494
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00539
실시예 495
에틸 5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)피리딘-2-카복시레이트
에틸 5-하이드록시피리딘-2-카복시레이트를 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00540
실시예 496
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-피라진-2-일페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-피라진-2-일페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00541
실시예 497
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(1H-인돌-5-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
1H-인돌-5-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00542
실시예 498
(2-(2-(5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)메틸아민
(공정 1) (3-플루오로-4-피롤리딘-2-일페닐)아민 2염산염의 합성
실시예 338(공정 2)에서 수득된, 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-피롤리딘-1-카복시산 t-부틸에스테르 19g의 아세트산에틸 50ml과 메탄올 50ml 혼합 용액에, 빙 냉하 4N 염산-디옥산 용액 100ml을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 2,2,2-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)페닐)아세트아미드의 합성
(3-플루오로-4-피롤리딘-2-일페닐)아민 2염산염 20g의 클로로포름 200ml 현탁액에, 빙냉하 피리딘 39ml 및 트리플루오로아세트산 무수물 24ml을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 3) 2,2,2-트리플루오로-N-(5-플루오로-2-니트로-4-(1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)페닐)아세트아미드의 합성
2,2,2-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)페닐)아세트아미드 28g에, 빙냉하 발연 질산 100ml을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 빙수를 가하여 희석후, 아세트산에틸로 추출하여, 포화 식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=10/1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 4) t-부틸 2-(4-아미노-2-플루오로-5-니트로페닐)피롤리딘-1-카복시레이트의 합성
2,2,2-트리플루오로-N-(5-플루오로-2-니트로-4-(1-(트리플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)페닐)아세트아미드 29g의 테트라하이드로푸란 150ml 용액에, 빙냉하 1N 수산화나트륨 수용액 150ml을 가하고, 반응액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 또한 반응액에 2탄산 디 t-부틸 23ml을 가하고, 반응액을 30분 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 5) t-부틸 2-(4-아미노-2-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-5-니트로페닐)피롤리딘-1-카복시레이트의 합성
t-부틸 2-(4-아미노-2-플루오로-5-니트로페닐)피롤리딘-1-카복시레이트 288mg의 N,N-디메틸포름아미드 3ml 용액에, 2'-플루오로비페닐-4-올 200mg 및 탄산칼륨 184mg을 가하고, 반응액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 6) t-부틸 2-(4,5-디아미노-2-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복시레이트의 합성
t-부틸 2-(4-아미노-2-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-5-니트로페닐)피롤리 딘-1-카복시레이트 410mg의 메탄올 5ml 용액에, 전개 라네니켈 촉매 1ml을 가하고, 반응액을 수소 분위기하, 실온에서 1일 동안 교반하였다. 촉매를 세라이트로 여과 제거후, 용매를 감압 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 7) 5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸의 합성
t-부틸 2-(4,5-디아미노-2-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-1-카복시레이트 255mg의 메탄올 5ml 용액에, N-((1E)-피리딘-2-일메틸렌)아닐린(1M 메탄올 용액) 1.6ml을 가하고, 반응액을 90℃에서 1일 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사 332mg에 4N 염산-디옥산 용액 5ml을 가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 포화중조수로 희석후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올/암모니아수용액=20/1/0.1)fh 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 8) (2-(2-(5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)메틸아민의 제조
5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈 이미다졸 37mg의 피리딘 1ml 용액에, N-(t-부톡시카보닐)-N-메틸글리신 19mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·1염산염 24mg을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 4N 염산-디옥산 용액 2ml을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 포화중조수로 염기성으로 한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00543
실시예 499
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00544
실시예 500
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-([1,3,4]-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-([1,3,4]-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00545
실시예 501
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-5-(4-피리미딘-2-일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
4-피리미딘-2-일페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00546
실시예 502
1-((5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-2,5-디온
1-((5-하이드록시피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-2,5-디온을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00547
실시예 503
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-5-((6-(5-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-1H-벤즈이미다졸
6-(5-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00548
실시예 504
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-클로로피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00549
실시예 505
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-브로모-피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-브로모-피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00550
실시예 506
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-메톡시피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-메톡시피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00551
실시예 507
5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-6-(1-(메탄설포닐)피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 498(공정 7)에서 수득된 5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 178과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00552
실시예 508
메틸 2-(5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-카복시레이트
실시예 498(공정 7)에서 수득된 5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 181과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 무색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00553
실시예 509
2-(5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)-N,N- 디메틸피롤리딘-1-카복사미드
실시예 498(공정 7)에서 수득된 5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 336(공정 1) 및(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00554
실시예 510
1-((5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-2-온
1-((5-하이드록시피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-2-온을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00555
실시예 511
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(3-메틸-1H-[1,2,4]-트리아졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(3-메틸-1H-[1,2,4]-트리아졸-5-일)페놀을 사용하여 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00556
실시예 512
6-(1-(디플루오로아세틸)피롤리딘-2-일)-5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
디플루오로아세트산을 사용하여, 실시예 498(공정 8)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00557
실시예 513
2-(2-(5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아세테이트
아세트옥시아세트산을 사용하여, 실시예 498(공정 8)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00558
실시예 514
(5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)피리딘-2-일)메탄올
실시예 495에서 수득된 에틸 5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)피리딘-2-카복시레이트 90mg의 테트라하이드로푸란 2ml 용액에, 빙냉하, 수소화리튬알루미늄 20mg을 가하고, 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 포화염화암모늄 수용액, 포화중조수, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00559
실시예 515
2-(2-(5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
실시예 513에서 수득된 2-(2-(5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸 아세테이트 11mg의 메탄올 0.5ml 용액에, 탄산칼륨 10mg을 가하고, 반응액을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00560
실시예 516
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 514에서 수득된 (5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)피리딘-2-일)메탄올 17mg의 클로로포름 1ml 용액에, 빙냉하에서 비스(2-메톡시에틸)아미노설파트리플루오라이드 O.050ml을 가하고, 반응액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 포화중조수, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00561
실시예 517
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(3-메틸[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00562
실시예 518
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00563
실시예 519
5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-N-메틸피리딘-2-카복사미드
5-하이드록시-N-메틸피리딘-2-카복사미드를 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00564
실시예 520
3-(5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)피리딘-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
3-(5-하이드록시피리딘-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00565
실시예 521
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(6-메틸피리딘-3-일설파닐)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-메틸피리딘-3-티올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득 하였다.
Figure 112006046741282-PCT00566
실시예 522
5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)니코틴산메틸에스테르
5-하이드록시니코틴산메틸에스테르를 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00567
실시예 523
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(메틸티오)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-메틸티오피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00568
실시예 524
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(1,3-디메틸-1H-[1,2,4]-트리아졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(1,3-디메틸-1H-[1,2,4]-트리아졸-5-일)페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00569
실시예 525
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(1,5-디메틸-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(1,5-디메틸-1H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00570
실시예 526
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 338(공정 2)에서 수득된 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-피롤리딘-1-카복시산 t-부틸에스테르, 피라진-2-카복시산, 2'-플루오로비페닐-4-올을 사용하여, 실시예 338(공정 3)에서(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 527
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((5-클로로피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
5-클로로-3-피리디놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00572
실시예 528
1-(5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)피리딘-2-일)피롤리딘-2-온
1-(5-하이드록시피리딘-2-일)피롤리딘-2-온을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00573
실시예 529
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-메틸피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 526과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00574
실시예 530
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-([1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-([1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00575
실시예 531
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(1,3-옥사졸-4-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈 이미다졸
4-(1,3-옥사졸-4-일)페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00576
실시예 532
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-클로로피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 526과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00577
실시예 533
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페놀을 사용하여, 실시예 526과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00578
실시예 534
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-브로모-피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-브로모-피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 526과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00579
실시예 535
5-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A 및 에난티오머 B
실시예 493에서 수득된, 5-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 디아스테레오머 B 10mg를 광학 분할용 칼럼(CHIRALPAK AD 2cmΦ×25cmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=40/60/0.1, 유속: 10ml/분)으로 광학 분할하고, 에난티오머 A(유지 시간: 10.5분) 및 에난티오머 B(유지 시간: 19.0분)을 각각 백색 고체로서 수득하였다.
에난티오머 A
Figure 112006046741282-PCT00580
에난티오머 B
Figure 112006046741282-PCT00581
실시예 536
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00582
실시예 537
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 526과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00583
실시예 538
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00584
실시예 539
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페놀을 사용하여, 실시예 526과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00585
실시예 540
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00586
실시예 541
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-5-((6-(1H-[1,2,4]-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)옥시)-1H-벤즈이미다졸
6-(1H-[1,2,4]-트리아졸-1-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00587
실시예 542
5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A 및 에난티오머 B
4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페놀을 사용하여, 실시예 162(공정 2) 내지 (공정 7)과 동일한 방법으로 수득된 5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 59.0mg을, 광학 분할용 칼럼(CHIRALPAK AD 2cmΦ×25cmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 에탄올/2-프로판올/디에틸아민25/75/0.1, 유속: 12 내지 18ml/분)으로 광학 분할하여, 에난티오머 A 및 에난티오머 B를 각각 담황색 고체로서 수득하였다. (유지 시간: 에난티오머 A 13.5분, 에난티오머 B 30.8분, CHIRALPAK AD 4.6mmΦ×250mmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 에탄올/2-프로판올/디에틸아민 25/75/0.1, 유속: 1ml/분)
실시예 543
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A
실시예 542에서 수득된 5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A 24.7mg의 클로로포름 1ml 용액에, 무수아세트산 0.006ml을 가하고, 반응액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물의 키랄체의 1개를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00588
실시예 544
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 B
실시예 542에서 수득된 5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 B 30.9mg의 클로로포름 1ml 용액에, 무수아세트산 0.007ml을 가한 후, 반응액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물의 키랄체의 1개를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00589
실시예 545
5-(1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A, B, C 및 D
5-메틸디하이드로푸란-2(3H)-온을 사용하여, 실시예 485와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물의 4성분 혼합물을 수득하였다. 수득된 4성분 혼합물 15mg을 광학 분할용 칼럼(CHIRAL-CEL OD-H 2cmΦ ×25cmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=80/20/01)로 광학 분할하고, 에난티오머 A(유지 시간: 13.67분), 에난티오머 B(유지 시간: 15.24분), 에난티오머 C(유지 시간: 18.96분) 및 에난티오머 D(유지 시간: 22.90분)을 각각 담황색 고체로서 수득하였다.
에난티오머 A
Figure 112006046741282-PCT00590
에난티오머 B
Figure 112006046741282-PCT00591
에난티오머 C
Figure 112006046741282-PCT00592
에난티오머 D
Figure 112006046741282-PCT00593
실시예 546
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 526과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체 로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00594
실시예 547
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일)페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00595
실시예 548
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(메톡시메틸)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 483과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00596
실시예 549
2-(2-(5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올
4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페놀을 사용하여, 실시예 162(공정 2) 내지 (공정 7)과 동일한 방법으로 수득된 5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 168과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00597
실시예 550
6-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-((6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 493에서 수득된 N-(4-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복시아미드 디아스테레오머 B 및 6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00598
실시예 551
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페놀을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00599
실시예 552
2-(5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-카복사미드
4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페놀을 사용하여, 실시예 162(공정 2) 내지 (공정 7)과 동일한 방법으로 수득된 5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸을 사용하여, 실시예 184와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00600
실시예 553
6-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페놀을 사용하여, 실시예 550과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00601
실시예 554
5'-((2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-2H-1,2'-비피리딘-2-온 에난티오머 A 및 에난티오머 B
5'-하이드록시-2H-1,2'-비피리딘-2-온을 사용하여, 실시예 162(공정 2) 내지 (공정 7)과 동일한 방법으로 수득된 5'-((2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-2H-1,2'-비피리딘-2-온 15.0mg을 광학 분할용 칼럼(CHIRALPAK AD 2cmΦ×25cmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 2-프로판올, 유속: 10ml/분)으로 광학 분할하고, 에난티오머 A(유지 시간: 23.6분), 에난티오머 B(유지 시간: 50.7분)을 각각 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 555
5'-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-2H-1,2'-비피리딘-2-온 에난티오머 A
실시예 554에서 수득된 5'-((2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-2H-1,2'-비피리딘-2-온 에난티오머 A 6.5mg의 클로로포름 1ml 용액에, 무수아세트산 0.003ml을 가한 후, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물의 키랄체의 1개를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00602
실시예 556
5'-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-2H-1,2'-비피리딘-2-온 에난티오머 B
실시예 554에서 수득된 5'-((2-피리딘-2-일-6-피롤리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-2H-1,2'-비피리딘-2-온 에난티오머 B 5.8mg의 클로로포름 1ml 용액에, 무수아세트산 0.003ml을 가한 후, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물의 키랄체의 1개를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00603
실시예 557
6-(시스-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-일)-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 325(공정 5)에서 수득된 시스-1-아세틸-2-(5-니트로-2-플루오로- 4-((피리딘-2-카보닐)-아미노)-페닐)-4-아세톡시피롤리딘, 4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페놀을 사용하여, 실시예 325(공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00604
실시예 558
3-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온
3-(4-하이드록시페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 사용하여, 실시예 483과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00605
실시예 559
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-메틸피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 483과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00606
실시예 560
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-피라진-2-일피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-피라진-2-일피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 483과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00607
실시예 561
6-(시스-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-일)-5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 325(공정 5)에서 수득된 시스-1-아세틸-2-(5-니트로-2-플루오로-4-((피리딘-2-카보닐)-아미노)-페닐)-4-아세톡시피롤리딘 및 2'-플루오로비페닐-4-올을 사용하여, 실시예 325(공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00608
실시예 562
6-(시스-1-아세틸-4-플루오로피롤리딘-2-일)-5-(4-피라진-2-일페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 325(공정 5)에서 수득된 시스-1-아세틸-2-(5-니트로-2-플루오로-4-((피리딘-2-카보닐)-아미노)-페닐)-4-아세톡시피롤리딘 및 4-피라진-2-일페놀을 사용하여, 실시예 325(공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00609
실시예 563
N-((5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)피 리딘-2-일)메틸)아세트아미드
N-((5-하이드록시피리딘-2-일)메틸)아세트아미드를 사용하여, 실시예 483과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00610
실시예 564
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-플루오로피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-플루오로피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00611
실시예 565
시스-1-(4-플루오로-2-(6-(6-시아노-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 A 및 에난티오머 B
(공정 1) 시스-1-(4-플루오로-2-(6-(6-시아노-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온의 합성
실시예 325(공정 5)에서 수득된 시스-1-아세틸-2-(5-니트로-2-플루오로-4-((피리딘-2-카보닐)-아미노)-페닐)-4-아세톡시피롤리딘 및 6-시아노-피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 325(공정 6)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2) 시스-1-(4-플루오로-2-(6-(6-시아노-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온 에난티오머 A 및 에난티오머 B의 제조
(공정 1)에서 수득된 라세미체의 시스-1-(4-플루오로-2-(6-(6-시아노-피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온을 사용하여, 실시예 333과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 각각 수득하였다.
에난티오머 A
Figure 112006046741282-PCT00612
에난티오머 B
Figure 112006046741282-PCT00613
실시예 566
6-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A
(공정 1) N-(4-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리 딘-2-카복사아미드 에난티오머 A 및 에난티오머 B의 합성
실시예 493에서 수득된 N-(4-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복사아미드 디아스테레오머 B 300mg를 광학 분할용 칼럼(CHIRALCEL OD 2cmΦ×25cmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 헥산/에탄올/디에틸아민=50/50/0.1, 유속: 10ml/분)으로 광학 분할하여, 에난티오머 A 및 에난티오머를 각각 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 6-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 A의 제조
N-(4-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복사아미드 에난티오머 A 및 2'-플루오로비페닐-4-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00614
실시예 567
6-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 에난티오머 B
실시예 566(공정 1)에서 수득된 N-(4-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복시아미드 에난티오머 B를 사용하여, 실시예 566(공정 2)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00615
실시예 568
시스-1-(4-플루오로-2-(6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
4-에탄설포닐페놀을 사용하여, 실시예 565(공정 1)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00616
실시예 569
3-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 에난티오머 A
(공정 1) t-부틸 2-(2-플루오로-4-((피라진-2-일카보닐)아미노)페닐)피롤리딘-1-카복시레이트의 합성
실시예 338(공정 2)에서 수득된 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-피롤리딘-1-카복시산 t-부틸에스테르 3g의 피리딘 50ml 용액에, 피라진-2-카복시산 1.5g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드·1염산염 3.1g을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거 하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=50/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 2) N-(3-플루오로-4-피롤리딘-2-일페닐)피라진-2-카복사미드 2염산염의 합성
t-부틸 2-(2-플루오로-4-((피라진-2-일카보닐)아미노)페닐)피롤리딘-1-카복시레이트 4.4g의 메탄올 50ml 용액에, 4N 염산-디옥산 용액 50ml을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 3) N-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드의 합성
N-(3-플루오로-4-피롤리딘-2-일페닐)피라진-2-카복사미드 2염산염 4.3g의 피리딘 50ml 용액에, 무수아세트산 1.5ml을 가하고, 반응액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=50/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 4) N-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피라진-2-카복사미드의 합성
N-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드 3.9g에, 빙냉하, 발연 질산 40ml 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙수로 희석하여 포화중조수로 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였 다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=50/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 5) N-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피라진-2-카복사미드 에난티오머 A 및 에난티오머 B의 합성
N-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피라진-2-카복사미드 500mg를 광학 분할용 칼럼(CHIRALPAK OD-H 2cmΦ×25cmL(다이셀가가쿠고교사 제조), 이동상: 헥산/2-프로판올 1/1, 유속: 15ml/분)으로 광학 분할하여, 에난티오머 A(유지 시간: 18분), 에난티오머 B(유지 시간: 25분)을 각각 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 6) 3-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 에난티오머 A의 제조
3-(4-하이드록시페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 N-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피라진-2-카복사미드 에난티오머 A를 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물의 키랄체의 1개를 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00617
실시예 570
3-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 에난티오머 B
3-(4-하이드록시페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 및 실시예 569(공정 5)에서 수득된 N-(4-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피라진-2-카복사미드 에난티오머 B를 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00618
실시예 571
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(사이클로프로필설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(사이클로프로필설포닐)페놀을 사용하여, 실시예 483과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00619
실시예 572
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(에탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(에탄설포닐)페놀을 사용하여, 실시예 483과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00620
실시예 573
시스-1-(4-플루오로-2-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
6-에탄설포닐피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 565(공정 1)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00621
실시예 574
시스-1-(4-플루오로-2-(6-(6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온
6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 565(공정 1)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00622
실시예 575
5-((6-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일) 옥시)피리딘-2-카보닐니트릴
실시예 566(공정 1)에서 수득된 N-(4-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복시아미드 에난티오머 B 및 5-하이드록시피리딘-2-카보닐니트릴을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00623
실시예 576
6-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-((6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 575와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00624
실시예 577
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-5-((6-피라진-2-일피리딘-3-일)옥시)-1H-벤즈이미다졸
6-피라진-2-일피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 570과 동일한 방법, 이에 준 한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00625
실시예 578
6-(1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 545에서 수득된, N-(4-(1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복사아미드 및 6-메틸피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00626
실시예 579
6-(1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-클로로피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 578과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00627
실시예 580
2-(5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)피리딘-2-일설파닐)에탄올
실시예 504에서 수득된 6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸 20mg의 N,N-디메틸포름아미드 1ml 용액에, 2-머캅토에탄올 20mg 및 탄산칼륨 10mg을 순차 가하고, 반응액을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응액을 포화중조수로 희석시키고, 클로로포름으로 추출, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00628
실시예 581
3-(5-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)피리딘-2-일설파닐)프로판-1-올
3-머캅토프로판-1-올을 사용하여, 실시예 580과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00629
실시예 582
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-(5-메틸피리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
5-메틸피콜린산을 사용하여, 실시예 462와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00630
실시예 583
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-(5-메틸피라진-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸
5-메틸피라진-2-카복시산을 사용하여, 실시예 462와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00631
실시예 584
1-(4-((6-(1-아세틸-3-플루오로피리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)에탄온
1-(4-하이드록시페닐)에탄온을 사용하여, 실시예 575와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00632
실시예 585
6-(1-아세틸-3-플루오로피리딘-2-일)-5-((6-클로로피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-클로로피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 575와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00633
실시예 586
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(5-메틸-[1-2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 570과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00634
실시예 587
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(메탄설포닐)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(메탄설포닐)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 570과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00635
실시예 588
1-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)에탄온
1-(4-하이드록시페닐)에탄온을 사용하여, 실시예 570과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00636
실시예 589
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 338(공정 5)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00637
실시예 590
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-5-(4-피라진-2-일페녹시)-1H-벤즈이미다졸
4-피라진-2-일페놀을 사용하여, 실시예 526과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00638
실시예 591
4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)벤조니트릴
4-시아노페놀을 사용하여, 실시예 526과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00639
실시예 592
메틸 4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)벤조에이트
메틸 4-하이드록시벤조에이트를 사용하여, 실시예 526과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00640
실시예 593
2-(5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리 딘-1-카복사미드
2'-플루오로비페닐-4-올을 사용하여, 실시예 182와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00641
실시예 594
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페놀을 사용하여, 실시예 526과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00642
실시예 595
6-((2R,5S)-1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드의 합성
2-플루오로-4-니트로벤조산 10g의 피리딘 80ml 현탁액에, N-메톡시-N-메틸아 민염산염 5.79g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드염산염 12.4g을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압 증류 제거한 후, 물을 가하였다. 수득된 침전물을 여취하여, 물로 세정후, 건조시킴으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(공정 2) 4-아미노-2-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드의 합성
2-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 10.84g의 메탄올 60ml 및 물 30ml 현탁액에, 염화암모늄 15.2g 및 철분 8g을 가하고, 반응액을 3시간 동안 가열 환류하였다. 세라이트를 사용하여 반응액을 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=9/1 내지 1/2)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 3) N-(3-플루오로-4-((N-메톡시-N-메틸아미노)카보닐)페닐)피라진-2-카복사미드의 합성
4-아미노-2-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 3.7g의 피리딘 20ml 용액에, 피라진-2-카복시산 2.56g 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드염산염 4.66g을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘을 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 고체를 아세트산에틸 및 헥산의 혼합 용매로 세정함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(공정 4) N-(4-((4R)-4-((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)-2-펜티노일)-3-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드의 합성
(3R)-3-(3급-부틸(디메틸)실릴)옥시-1-부틴 4.92g의 테트라하이드로푸란 80ml 용액에, -78도에서 n-부틸리튬(2.46M 헥산 용액) 10.8ml을 가하고, 반응액을 동온도에서 1시간 동안 교반하였다. N-(3-플루오로-4-((N-메톡시-N-메틸아미노)카보닐)페닐)피라진-2-카복사미드 2.7g의 테트라하이드로푸란 60ml 용액을 -78도에서 가하고, 반응액을 실온까지 승온시킨 후, 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하여, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=9/1 내지 1/1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
(공정 5) N-(4-((4R)-4-((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)-펜타노일)-3-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드의 합성
N-(4-((4R)-4-((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)-2-펜티노일)-3-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드 513mg의 테트라하이드로푸란 5ml 및 에탄올 20ml의 혼합 용액에, 10% 팔라듐-탄소 촉매 100mg를 가하고, 반응액을 수소 분위기하, 1.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거후, 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=9/1 내지 1/1)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(공정 6) N-(4-((4R)-1,4-디하이드록시펜틸)-3-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드 의 합성
N-(4-((4R)-4-((3급-부틸(디메틸)실릴)옥시)-펜타노일)-3-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드 340mg의 메탄올 10ml 및 테트라하이드로푸란 5ml의 혼합 용액에, 수소화붕소나트륨 89mg을 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸로 희석시키고, 포화염화암모늄 수용액으로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물의 테트라하이드로푸란 6ml 용액에, 빙냉하, 테트라부틸암모늄플루오라이드(1M 테트라하이드로푸란 용액) 1.18ml을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=1/1 내지 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
(공정 7) N-(4-((5S)-1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드의 합성
N-(4-((4R)-1,4-디하이드록시펜틸)-3-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드 147mg의 클로로포름 6ml 현탁액에, 트리에틸아민 0.26ml 및 메탄설포닐클로라이드 0.11ml를 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 포화중조수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물의 디메틸포름아미드 4ml 용액에, 빙냉하, 아지화나트륨 30mg을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물 및 포화 식염수로 세 정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물의 메탄올 5ml 용액에, 황산구리 5수화물 15mg 및 수소화붕소나트륨 52mg을 가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 35mg을 가하고, 반응액을 30분 동안 교반하였다. 또한, 수소화붕소나트륨 35mg을 가하고, 반응액을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 클로로포름으로 희석시키고, 포화중조수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물의 클로로포름 4ml 용액에 무수아세트산 0.043ml을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 아세트산에틸/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
(공정 8) N-(4-((2R,5S)-1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피라진-2-카복사미드의 합성
N-(4-((5S)-1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-3-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드 59mg에, 실온에서 발연 질산 1ml을 가하고, 반응액을 동온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 포화중조수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.(Rf:트랜스체> 시스체)
(공정 9) 6-((2R,5S)-1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸의 제조
N-(4-((2R,5S)-1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피라진-2-카복사미드 10.4mg의 N-메틸피롤리디논 1ml 용액에, 4-메탄설포닐페놀 9.2mg, 탄산세슘 26.2mg을 가하고, 반응액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화주석(II) 2수화물 60mg을 가하고, 반응액을 90℃에서 1시간, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 및 포화중조수를 가하고, 침전물을 여과 제거후, 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM6OF254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=10/1)로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00643
실시예 596
N-메틸-2-(2-(5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄아민
2-메틸-2H-테트라졸-5-일페놀을 사용하여, 실시예 498(공정 5)에서(공정 8)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 황색 오일상물로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00644
실시예 597
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((4'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
4'-플루오로페닐-4-올을 사용하여, 실시예 483과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00645
실시예 598
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((3'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
3'-플루오로페닐-4-올을 사용하여, 실시예 483과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00646
실시예 599
2-(5-((6-시아노피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-카복사미드
6-시아노피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 162 및 실시예 182와 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00647
실시예 600
6-((2R,5S)-1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-((6-5-메틸-[1-2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 595(공정 8)에서 수득된 N-(4-((2R,5S)-1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피라진-2-카복사미드 및 4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페놀을 사용하여, 실시예 595(공정 9)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00648
실시예 601
6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-(5-메틸피라진-2-일)-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페녹시)-1H-벤즈이미다졸
4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페놀 및 5-메틸피라진-2-카복시산을 사용하여, 실시예 306과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표 제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00649
실시예 602
6-(1-아세틸-4-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸
(공정 1) N-(3-플루오로-4-(3-메틸-3-부테노일)페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
피리딘-2-카복시산을 사용하여, 실시예 145(공정 3)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써 수득된 N-(3-플루오로-4-((메톡시(메틸)아미노)카보닐)페닐)피리딘-2-카복사미드 500mg의 테트라하이드로푸란 10ml 용액에, 빙냉하, 염화(2-메틸-2-프로펜-1-일)마그네슘(0.50M 테트라하이드로푸란 용액) 9.89ml을 가하였다. 반응액을 빙냉하에서 3시간 동안 교반한 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산에틸로 추출, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2) N-(3-플루오로-4-(1-하이드록시-3-메틸-3-부텐-1-일)페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
N-(3-플루오로-4-(3-메틸-3-부테노일)페닐)피리딘-2-카복사미드 280mg의 메탄올 5ml 용액에, 수소화붕소나트륨 88.8mg을 가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 포화염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 3) N-(4-(1,4-디하이드록시-3-메틸부틸)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
사이클로헥센 0.082ml의 테트라하이드로푸란 5ml 용액에, 빙냉하, 보란-메틸설파이드 착체(1M 디클로로메탄 용액) 1.20ml을 가하였다. 반응액을 빙냉하 10분 동안 교반한 후, N-(3-플루오로-4-(1-하이드록시-3-메틸-3-부텐-1-일)페닐)피리딘-2-카복사미드 301mg의 테트라하이드로푸란 3ml 용액을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 5N 수산화나트륨 수용액 및 35% 과산화 수소 수용액 0.50ml을 순차 가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 4) N-(3-플루오로-4-(4-메틸피롤리딘-2-일)페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
N-(4-(1,4-디하이드록시-3-메틸부틸)-3-플루오로페닐)피리딘-2-카복사미드 236mg의 클로로포름 5ml 용액에, 빙냉하, 트리에틸아민 0.62ml 및 염화메탄설포닐0.23ml을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화중조수에 붓고, 클로로포름으로 추출한 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물의 디메틸포름아미드 3ml 용액에, 빙냉하, 아지화나트륨 53.0mg을 가하였다. 반응액을 빙냉하에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물의 메탄올 4ml 용액에, 황산구리 5수화물 20mg 및 수소화붕소나트륨 168mg을 순차 가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 포화중조수에 붓고, 클로로포름으로 추출, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 조생성물을 수득하였다. 수득된 조생성물의 클로로포름 3ml 용액에, 무수아세트산 0.050ml을 가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=1/3)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 5) N-(4-(1-아세틸-4-메틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
N-(3-플루오로-4-(4-메틸피롤리딘-2-일)페닐)피리딘-2-카복사미드 70.7mg를 발연 질산 1ml에 용해시키고, 반응액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응액을 포화중조수에 붓고, 아세트산에틸로 추출, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 6) 6-(1-아세틸-4-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘- 2-일-1H-벤즈이미다졸의 제조
N-(4-(1-아세틸-4-메틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피리딘-2-카복사미드 15mg의 N-메틸피롤리디논 2ml 용액에, 4-(메탄설포닐)페놀 13.4mg 및 탄산세슘 44.9mg을 순차 가하고, 반응액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화주석 2수화물 43.8mg을 가한 후, 100℃로 승온시켜 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸에 용해시킨 후, 포화중조수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(KieselgelTM60F254, Art5744(멜크사 제조), 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00650
실시예 603
6-((2R,5S)-1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
실시예 595(공정 8)에서 수득된 N-(4-((2R,5S)-1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-플루오로-2-니트로페닐)피라진-2-카복사미드 및 6-(메톡시메틸)피리딘-3-올을 사용하여, 실시예 595(공정 9)과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 담황색 오일상 물질로서 수득하였다.
Figure 112006046741282-PCT00651
참고예 1
[1,2,4]티아디아졸-5-카복시산
티오옥삼산에틸 1g의 클로로포름 10ml 용액에, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 2ml을 가하고, 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=9/1 내지 1/2)로 정제하고, 아미딘체 1.1g를 적색 오일상 물질로서 수득하였다.
아미딘체 1.09g 및 피리딘 0.95ml의 에탄올 18ml 용액에, 하이드록실아민-O-설폰산 721mg의 에탄올 20ml 용액을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔사를 아세트산에틸로 희석시키고, 포화중조수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하여, [1,2,4]티아디아졸-5-카복시산에틸에스테르를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다. 수득된 [1,2,4]티아디아졸-5-카복시산에틸에스테르 300mg의 메탄올 8ml 용액에, 1N 수산화나트륨 수용액 5.7ml을 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 잔사를 2N 염산으로 중화하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 잔사를 클로로포름-메탄올=10/1로 세정하여, 수득된 유기층을 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
참고예 2
2-디플루오로메톡시피리딘-3-올
3-벤질옥시-2-하이드록시피리딘 2g의 아세토니트릴 40ml 현탁액에, 탄산나트륨 2.1g 및 디플루오로플루오로설포닐아세트산 1.24ml을 가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 희석시키고, 물로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=9/1 내지 4/1)로 정제하여, 디플루오로메톡시체를 담황색 오일상 물질로서 수득하였다. 디플루오로메톡시체 2.38g의 메탄올 25ml 용액에, 10% 팔라듐-탄소 촉매 500mg를 가하고, 반응액을 수소 분위기하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 세라이트에 의해 여과 제거후, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 표제 화합물을 담자색 오일상 물질로서 수득하였다.
참고예 3
6-메탄설포닐피리딘-3-올
3-브로모-6-메탄설포닐피리딘 4.72g의 디메틸설폭사이드 80ml 용액에, 비스(피나콜레이트)디보론 6.6g, 아세트산칼륨 5.9g 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II)디클로로메탄 착체 980mg를 가하고, 반응액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 가하고, 불용물을 세라이트 에 의해 여과 제거후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔사의 테트라하이드로푸란 200ml 용액에, 5N 수산화나트륨 수용액 60ml 및 30% 과산화수소수 30ml을 0℃에서 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 희석후, 물로 세정하였다. 수층을 5N 염산으로 산성으로 하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 클로로포름 및 헥산의 혼합 용매로 세정함으로써, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
참고예 4
6-에탄설포닐피리딘-3-올
3-클로로-6-에탄설포닐피리딘을 사용하여, 참고예 3과 동일한 방법, 이에 준한 방법 또는 이들과 상법을 조합함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
참고예 5
(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복시산 메톡시메틸아미드
(공정 1) (2R,4R)-4-(3급-부틸디페닐실란일옥시)-피롤리딘-1,2-디카복시산 1-벤질에스테르의 합성
(2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카복시산 1-벤질에스테르 3.61g의 디메틸포름아미드 60ml 용액에, 염화 3급-부틸디페닐실릴 2.32g 및 이미다졸 2.32g을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 포화염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 2) (2R,4R)-4-(3급-부틸디페닐실란일옥시)-2-(메톡시메틸카바모일)-피롤리딘-1-카복시산 벤질에스테르의 합성
(공정 1)에서 수득된 (2R,4R)-4-(3급-부틸디페닐실란일옥시)-피롤리딘-1,2-디카복시산 1-벤질에스테르 2.62g의 피리딘 30ml 용액에, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드염산염 1.50g 및 O,N-디메틸하이드록실아민염산염 761mg을 순차 가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 3) (2R,4R)-4-하이드록시-2-메톡시메틸카바모일-피롤리돈-1-카복시산벤질에스테르의 합성
(공정 2)에서 수득된 (2R,4R)-4-(3급-부틸디페닐실란일옥시)-2-(메톡시메틸카바모일)-피롤리딘-1-카복시산벤질에스테르 2.04g의 테트라하이드로푸란 30ml 용액에, 테트라부틸암모늄플루오라이드(1M 테트라하이드로푸란 용액) 7.46ml을 가하고, 반응액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응액의 용매를 감압 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매: 헥산/아세트산에틸=1/3)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(공정 4) (2R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복시산 메톡시메틸아미드의 제조
(공정 3)에서 수득된 (2R,4R)-4-하이드록시-2-메톡시메틸카바모일-피롤리돈-1-카복시산벤질에스테르 600mg의 에탄올 20ml 용액에, 10% 팔라듐-탄소 촉매 100mg를 가하고, 반응액을 수소 분위기하, 밤새 교반하였다. 촉매를 세라이트로 여과 제거후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.
상기 화학식 I-0의 본 발명에 따르는 치환된 벤즈이미다졸 유도체는 우수한 글루코키나제 활성을 나타내는 점에서, 의약 분야에서 당뇨병, 당뇨병의 합병증 또는 비만의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Claims (23)

  1. 화학식 I-0의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-O
    Figure 112006046741282-PCT00652
    위의 화학식 I-O에서,
    X는 탄소원자 또는 질소원자이고,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자이고,
    A환은 화학식 II의 N*인 질소원자를 제외한 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 환내에 가질 수 있는, 화학식 II의 5 내지 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 당해 질소 함유 방향족 헤테로사이클과 페닐 또는 피리딜이 축합된 쌍환이고,
    R1은 아릴이거나, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 환내에 갖는 4 내지 10원의 단환 또는 쌍환의 헤테로사이클이고, 여기서 R1은 각각 독립적으로 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있거나, 헤테로사이클이 지방족 헤테로사이클인 경우, 1 또는 2개의 이중결합을 가질 수 있고,
    R2는 각각 독립적으로 하이드록시, 포르밀, -CH3-aFa, -OCH3-aFa, 아미노, CN, 할로겐, C1-6 알킬 또는 -(CH2)1-4OH이고,
    R3은 -C1-6알킬, -(CH2)1-6-OH, -C(O)-OC1-6알킬, -(CH2)1-6-OC1-6알킬, -(CH2)1-6-NH2, 시아노, -C(O)-C1-6알킬, 할로겐, -C2-6알케닐, -OC1-6알킬, -COOH, -OH 또는 옥소이고,
    R4는 각각 독립적으로 -C1-6알킬[여기서 알킬은 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 하이드록시, 할로겐, -OC(O)-C1-6알킬(여기서 알킬은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 -OC1-6알킬로 치환될 수 있다],
    -C3-7사이클로알킬,
    -C2-6알케닐,
    -C(O)-N(R51)R52
    -S(O)2-N(R51)R52,
    -O-C1-6알킬[여기서 C1-6알킬은 할로겐 또는 N(R51)R52으로 치환될 수 있다],
    -S(O)0-2-C1-6알킬,
    -C(O)-C1-6알킬[여기서 C1-6알킬은 할로겐, 아미노, CN, 하이드록시, O-C1-6알킬, -CH3-aFa, -OC(O)-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)C(O)O-C1-6알킬, -NH-C(O)O-C1-6알킬, 페닐, -N(R51)R52, -NH-C(O)-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)-C(O)-C1-6알킬 또는 -NH-S(O)0-2-C1-6알킬로 치환될 수 있다],
    -C(S)-C3-7사이클로알킬,
    -C(S)-C1-6알킬,
    -C(O)-O-C1-6알킬,
    -(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54,
    -N(R53)-C(O)-O-R54,
    -C(0)-아릴[여기서 아릴은 할로겐으로 치환될 수 있다],
    -C(0)-방향족 헤테로사이클,
    -C(0)-지방족 헤테로사이클,
    헤테로사이클[여기서 헤테로사이클은 할로겐 또는 -O-C1-6알킬로 치환될 수 있는 -C1-6알킬로 치환될 수 있다],
    페닐[여기서 페닐은 할로겐, -C1-6알킬, -O-C1-6알킬로 치환될 수 있다],
    할로겐, CN, 포르밀, COOH, 아미노, 옥소, 하이드록시, 하이드록시아미디노 또는 니트로이고,
    R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소원자, -C1-6알킬이거나, 또는, 질소원자, R51 및 R52가 일체가 되어 형성하는 4 내지 7원의 헤테로사이클이고,
    R53는 수소원자 또는 -C1-6알킬이고,
    R54는 -C1-6알킬이거나,
    R53 및 R54의 알킬과 -N-C(O)-은 함께 4 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클을 형성하거나,
    R53 및 R54의 알킬과 -N-C(O)-O-은 함께 4 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 지방족 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있거나, 지방족 헤테로사이클은 환내에 1 또는 2개의 이중결합을 가질 수 있고,
    X5는 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 단일결합 또는 -O-C1-6-알킬이고,
    a는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3의 정수이고,
    q는 0 내지 2의 정수이고,
    m은 O 내지 2의 정수이고,
    단, X5의 한쪽이 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고, X5의 다른쪽이 단일결합이고, R1이 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 아릴, 또는 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 질소 함유 방향족 헤테로사이클인 경우, X5가 모두 단일결합인 경우 또는 R1이 모두 지방족 헤테로사이클인 경우는 제외된다.
    화학식 II
    Figure 112006046741282-PCT00653
  2. 제1항에 있어서, X1 내지 X4가 모두 탄소원자인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, X5가 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 단일결합인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I-1의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-1
    Figure 112006046741282-PCT00654
    위의 화학식 I-1에서,
    R11은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 페닐이거나, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 질소 함유 방향족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있고,
    X51은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고,
    다른 기호는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  5. 제4항에 있어서, R11이 모두 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 페닐인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제4항에 있어서, R11이 모두 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 질소 함유 방향족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제4항에 있어서, R11의 한쪽이 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 페닐이고, R11의 다른쪽이 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 질소 함유 방향족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 I-2인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-2
    Figure 112006046741282-PCT00655
    위의 화학식 I-2에서,
    R11은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는 페닐이거나, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 질소 함유 방향족 헤테로사이클이고, 여기서 질소 함유 방향족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있고,
    R12는 헤테로사이클을 구성하는 헤테로원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며, 다른 헤테로원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 가질 수 있는 4 내지 7원의 질소 함유헤테로사이클이고, 여기서 R12는 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있으며, 헤테로사이클이 지방족 헤테로사이클인 경우, 1 또는 2개의 이중결합을 가질 수 있고,
    X51가 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고,
    X52가 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 단일결합이고,
    다른 기호는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  9. 제8항에 있어서, R12가 헤테로사이클을 구성하는 헤테로원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며, 다른 헤테로원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 가질 수 있는 4 내지 7원의 포화의 질소 함유 지방족 헤테로사이클이고, 여기서 질소 함유 지방족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있고, X52가 단일결합이거나 R12가 헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며, 다른 헤테로원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 갖고 있어도 양호하며, 또한, 환내에 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 5 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클이고, 여기서 5 내지 7원의 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있고, X52가 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제8항에 있어서, R12가 헤테로사이클을 구성하는 헤테로원자로서, 적어도 질 소원자를 1개 가지며, 다른 헤테로원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 가질 수 있는 4 내지 7원의 포화의 질소 함유 지방족 헤테로사이클이고, 여기서 질소 함유 지방족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있고, X52가 단일결합인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제8항에 있어서, R12가 헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며, 다른 헤테로원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 가질 수도 있으며, 또한, 환내에 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 5 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클이고, 여기서 5 내지 7원의 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있고, X52가, -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제8항에 있어서, R12가 헤테로사이클을 구성하는 원자로서, 적어도 질소원자를 1개 가지며, 다른 헤테로원자로서, 질소원자, 황원자 및 산소원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1 내지 2개 갖고 있어도 양호하며, 또한, 환내에 1 또는 2개의 이중결합을 갖는 5 내지 7원의 질소 함유 지방족 헤테로사이클이 고, 여기서 질소 함유 지방족 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있고, X52가 -O-인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제3항에 있어서, 화학식 I-1이 화학식 I-11인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-11
    Figure 112006046741282-PCT00656
    위의 화학식 I-11에서,
    각 기호는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  14. 제13항에 있어서, X51이 모두 -O-인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제3항에 있어서, 화학식 I-1이 화학식 I-12인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I-12
    Figure 112006046741282-PCT00657
    화학식 I-12에서,
    각 기호는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  16. 제15항에 있어서, X51이 모두 -O-인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제10항에 있어서, R12가 화학식 III-1 또는 화학식 III-2인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 III-1
    Figure 112006046741282-PCT00658
    화학식 III-2
    Figure 112006046741282-PCT00659
    위의 화학식 III-1 및 III-2에서,
    n은 1 내지 3개의 정수이고,
    R41은 제1항에서의 R4와 동일하다.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, A환이 1 내지 3개의 R4로 치환될 수 있는, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라졸릴 또는 피리미디닐인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 I-0의 화합물이
    5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-6-(2-카바모일페녹시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-플루오로페녹시)-2-(1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2,3-디플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2,5-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-플루오로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-클로로피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-시아노피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-플루오로-6-카바모일페녹시)-2-피리딘-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-플루오로-6-카바모일페녹시)-2-피라진-2-일-6-(4-에탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-플루오로-6-시아노페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-플루오로-6-(테트라졸-5-일)-페녹시)-2-피라진-2-일-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    5-(2-디플루오로메톡시피리딘-3-일옥시)-6-(3-클로로-4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    4-(2-플루오로페녹시)-2-(피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-1H-벤즈이미다졸,
    4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    4-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일옥시)-6-(4-에탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    4-(2,6-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸,
    4-(2-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    4-(2,3-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    4-(2,5-디플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸
    4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    4-(2-시아노-6-플루오로페녹시)-6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    1-(2-(6-(5-브로모피리딘-2-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
    1-(2-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
    1-(2-(6-(4-하이드록시메틸페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
    1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
    2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-카복사미드,
    2-하이드록시-1-(2-(6-(4-메탄설포닐-1-페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
    1-(2-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
    1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
    2-플루오로-1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
    5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-카보니트릴,
    1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-메틸아미노-에탄온,
    1-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-(1H-피라졸-3-일)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
    1-(4-플루오로-2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
    N-(5-(6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일옥시)-피리딘-2-일)-아세트아미드,
    1-(2-(2-(5-브로모피리딘-2-일)-6-(4-메탄설포닐페녹시)-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-에탄온,
    N-(2-(2-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸)-아세트아미드,
    6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(메톡시메틸)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸·1트리플루오로아세트산염,
    1-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)피리딘-2(1H)-온,
    6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    (2-(2-(5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)메틸아민,
    6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-([1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    5-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    5-(1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-6-(4-(메탄설포닐)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(6-(메톡시메틸피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    2-(2-(5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄올,
    2-(5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-카복사미드,
    5'-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)-2H-1,2'-비피리딘-2-온,
    3-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온,
    6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-피라진-2-일피리딘-3-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    6-(1-아세틸-3-플루오로피롤리딘-2-일)-5-((2'-플루오로비페닐-4-일)옥시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    3-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온,
    6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-5-((6-피라진-2-일피리딘-3-일)옥시)-1H-벤즈이미다졸,
    6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    1-(4-((6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸-5-일)옥시)페닐)에탄온,
    6-(1-아세틸피롤리딘-2-일)-5-(4-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    6-(1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    N-메틸-2-(2-(5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페녹시)-2-피리딘-2-일-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에탄아민,
    6-(1-아세틸-5-메틸피롤리딘-2-일)-5-((6-(메톡시메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-피라진-2-일-1H-벤즈이미다졸,
    1-(1-(6-(4-메탄설포닐페녹시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온,
    1-(1-(6-(6-메탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피리딘-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온,
    1-(1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-피롤리딘-2-일)-에탄온 또는
    1-(1-(6-(6-에탄설포닐피리딘-3-일옥시)-2-피라진-2-일-3H-벤즈이미다졸-5-일)-4-플루오로-피롤리딘-2-일)-에탄온인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  20. (1) 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물,
    (2)
    (a) 기타 글루코키나제 활성화제,
    (b) 비스-구아니드,
    (c) PPAR 효능제,
    (d) 인슐린,
    (e) 소마토스타친,
    (f) α-글루코시다제 저해제,
    (g) 인슐린 및
    (h) DPP-IV(디펩티딜펩티다제 IV) 저해제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 화합물 및
    (3) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, II형 당뇨병의 치료용, 예방용 및/또는 발병 지연용 의약 조성물.
  21. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 활성 성분으로서 포함하는 글루코키나제 활성화제.
  22. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 활성 성분으로서 포함하는 당뇨병 치료용 및/또는 예방용 약제.
  23. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 활성 성분으로서 포함하는 비만 치료용 및/또는 예방용 약제.
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