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KR20050087863A - 퀴나졸린 화합물 - Google Patents

퀴나졸린 화합물 Download PDF

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Publication number
KR20050087863A
KR20050087863A KR1020057012019A KR20057012019A KR20050087863A KR 20050087863 A KR20050087863 A KR 20050087863A KR 1020057012019 A KR1020057012019 A KR 1020057012019A KR 20057012019 A KR20057012019 A KR 20057012019A KR 20050087863 A KR20050087863 A KR 20050087863A
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KR
South Korea
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amino
oxy
oxoethyl
methoxyquinazolin
propyl
Prior art date
Application number
KR1020057012019A
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English (en)
Inventor
앤드류 오스텐 모트락
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
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Abstract

하기 화학식 I의 퀴나졸린 화합물, 이를 함유하는 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 치료에의 용도:
화학식 I
상기 화학식에서, A는 황 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이다.

Description

퀴나졸린 화합물{QUINAZOLINE COMPOUNDS}
본 발명은 특정 질환의 치료, 특히 암과 같은 증식성 질환의 치료, 및 증식성 질환 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 특정 퀴나졸린 유도체, 신규한 퀴나졸린 화합물 및 이들의 제조 방법 뿐 아니라, 활성 성분으로서 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
암(및 기타 고증식성 질환)은 비조절성 세포 증식에 특징이 있다. 이러한 세포 증식의 정상 조절의 손실은 종종 세포 주기를 통해 진행을 조절하는 세포 경로에 대한 유전적 손상의 결과로서 일어나는 것으로 보인다.
진핵세포 생물에서, 단백질 인산화의 규칙적 캐스케이드(cascade)는 세포 주기를 조절하기 위한 것으로 여겨진다. 이제까지 이러한 캐스케이드에서 주요한 역할을 하는 단백질 키나아제의 몇몇 군들이 확인되었다. 이러한 다수의 키나아제의 활성은 정상 조직과 비교시 인간의 종양에서 증가된다. 이는 (예컨대, 유전자 증폭의 결과로서)단백질의 발현 수준이 증가되거나, 또는 보조 활성제 또는 억제 단백질의 발현이 변화됨으로써 발생한다.
이들 세포 주기 조절인자 중에서 가장 먼저 확인되고, 또한 가장 널리 연구된 것이 사이클린 의존성 키나아제(또는 CDKs)이다. 특정 시기에서 특정 CDKs의 활성은 세포 주기를 통한 개시 및 조정화된 진행 양쪽에 필수적이다. 예컨대, CDK4 단백질은 망막 세포종 유전자 생성물인 pRb를 인산화함으로써 세포 주기로의 진입(G0-G1-S 변이)을 조절하는 것으로 보인다. 이는 pRb로부터 전사 인자인 E2F의 방출을 자극하고, 그 다음 S상으로 진입하는 데 필요한 유전자의 전사를 증가시키는 역할을 한다. CDK4의 촉매 활성은 파트너 단백질인 사이클린 D에 결합함으로써 자극화된다. 암과 세포 주기 사이의 직접적 연관은 다수의 인간 종양에서 사이클린 D1 유전자가 증폭되고, 사이클린 D 단백질 농도가 증가되었다(따라서 CDK4의 활성이 증가되었다)는 관찰로부터 처음으로 증명되었다.[문헌(Reviewed in Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72)]. 다른 연구들[문헌(Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge et al. 1996, Trends in Cell Biology 6; 388-392)]은 CDK 작용의 음성 조절인자가 종종 인간 종양에서 하향 조절되거나 결실되어 재차 이들 키나아제의 부적절한 활성화를 초래한다는 것을 보여주었다.
더욱 최근에는, 구조적으로 CKD군과는 구별되는 단백질 키나아제가 확인되었는데, 이는 세포 주기의 조절에 주요한 역할을 하고, 또한 종양 발생에 중요한 것으로 보인다. 이들은 또한 새로이 확인된 초파리 오로라 및 S.cerevisiae Ip1l 단백질의 인간 동족체를 포함한다. 이들 유전자 오로라-A, 오로라-B 및 오로라-C(또한 각각 오로라2, 오로라1 및 오로라3으로도 알려짐)의 세개의 인간 동족체는 세포 주기가 조절된 세린-트레오닌 단백질 키나아제를 엔코딩한다[문헌(Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54)에 요약됨]. 이들은 G2 및 유사분열을 통해 발현 피크 및 키나아제 활성을 보여준다. 몇몇 관찰에서는 암에서 인간 오로라 단백질이 관련성이 있음을 보인다. 오로라-A 유전자는 염색체 20q13, 즉 유방 및 결장 종양을 비롯하여 인간 종양에서 종종 증폭되는 구역을 맵핑한다. 제1의 인간 결장직장 암의 50% 이상에서 오로라-A DNA가 증폭되고 mRNA가 과다발현되므로, 오로라-A는 이러한 엠프리콘의 주요한 표적 유전자일 수도 있다. 이러한 종양에서 오로라-A 단백질 농도는 인접한 정상 조직과 비교하여 크게 증가하는 것으로 보인다. 또한, 인간 오로라-A를 갖는 설치류의 섬유모세포의 형질 감염은 부드러운 한천에서 성장하여 누드 마우스에서 종양을 형성할 수 있는 능력을 부여하는 형질 전환을 초래한다[문헌(Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal. 17(11): 3052-3065)]. 다른 연구[문헌(Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93)]는 오로라-A의 인공 과다발현이 암의 진행에서 공지된 현상인 비배수체의 증가 및 중심소체 수의 증가를 초래한다고 밝혔다. 다른 연구는 정상 세포와 비교시 종양 세포에서의 오로라-B[문헌(Adams et al., 2001, Chromsoma. 110(2): 65-74)] 및 오로라-C[문헌(Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40)]의 과다발현의 증가를 밝혔다.
중요하게도, 인간 종양 세포주의 안티센스 올리고핵산염 치료에 의한 오로라-A 과다발현 및 기능의 제거(WO 제97/22702호 및 WO 제99/37788호)가 이들 종양 세포주에서 세포 주기 정지를 초래하고, 항증식 효과를 발휘한다. 또한, 오로라-A 및 오로라-B의 소분자 억제제가 인간 종양 세포에서 항증식 효과가 있으며[문헌(Keen et al. 2001, Poster #2455, American Association of cancer research annual meeting)], siRNA 치료 단독으로 오로라-B 발현을 선택적으로 제거함[문헌(Ditchfield et al. 2003. Journal of Cell Biology, 161(2): 267-280)]이 증명되었다. 이는 오로라-A 및/또는 오로라-B의 작용 억제가 인간 종양 및 기타 고증식성 질환의 치료에 유용할 수 있는 항증식 효과를 가질 수 있음을 암시한다. 또한, 이들 질환에 대한 치료적 접근법으로서 오로라 키나아제의 억제는 세포 주기의 표적 신호 전달 경로 상류(예컨대, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 또는 기타 수용체와 같이 성장 인자 수용체 티로신 키나아제에 의해 활성화된 것들)에 중요한 이점을 가질 수 있다. 세포 주기는 결국 모든 다양한 이들 신호 전달 결과의 하류에 있기 때문에, 특정 신호 전달 분자(예, EGFR)에 직결된 접근법은 이들 수용체를 발현시키는 종양 세포의 아집단에서만 활성을 갖는다고 예상할 수 있는 데 반해, 오로라 키나아제의 억제와 같이 치료에 직결된 세포 주기는 모든 증식성 종양 세포에 걸쳐 활성을 갖는다고 예상할 수 있다. 또한 중요한 하나의 성분의 억제가 다른 성분에 의해 보상될 수 있음을 의미하는 간섭현상(cross-talk)이 이들 신호 전달 경로 사이에 존재하는 것으로 여겨진다.
다수의 퀴나졸린 유도체는 다양한 키나아제의 억제용으로 제안되어 왔다. 예컨대, WO 제96/09294호, WO 제96/15118호 및 WO 제99/06378호는 증식성 질환의 치료에 유용할 수 있는 수용체 티로신 키나아제 억제제로서 특정 퀴나졸린 화합물의 용도를 개시하고, WO 제00/21955호는 VEGF 효과의 억제제로서 특정 퀴나졸린 유도체를 개시한다.
오로라-A 키나아제의 억제용으로 퀴나졸린 유도체가 개시되었다. WO 제02/00649호는 고리가 특히 치환된 티아졸 또는 치환된 티오펜인 5-원 헤테로방향환을 갖는 퀴나졸린 유도체를 개시한다. 그러나, WO 제02/00649호에 개시된 화합물에도 불구하고, 오로라 키나아제 억제 특성을 갖는 추가의 화합물에 대한 수요가 아직도 존재한다.
본 출원인은 오로라 키나아제, 및 특히 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나아제의 효과를 억제하고, 질환 치료용 약제를 제제화하는 데 특히 유용한 특정 특성을 갖는 신규한 시리즈 화합물을 발견하는 데 성공하였다. 특히 상기 화합물은 오로라 키나아제가 활성을 갖는다고 알려진 고형 및 혈종(haematogocial) 종양으로서 발생하는 암과 같은 증식성 질환, 및 특히 결장직장, 유방, 폐, 전립선, 췌장 또는 방광 및 신장 암 뿐 아니라 백혈병 및 림프종과 같은 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 하나의 구체예에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다:
상기 화학식에서,
A는 황 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이고;
X는 O, S, S(O), S(O)2 또는 NR14이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
Z는 -NR1R2, 포스포노옥시, 포스포노옥시 또는 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환된 C3-6시클로알킬, 및 질소 원자를 함유하고, 임의로 추가의 질소 원자를 함유하며, 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 고리(여기서, 고리는 포화, 불포화 또는 부분 포화될 수 있고, 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 또는 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환되며, 임의로 탄소 또는 질소 상에서 한개, 두개 또는 세개의 할로 또는 C1-4알킬기에 의해 추가로 치환됨)로부터 선택된 기이며;
R1은 -COR8, -CONR8R9, 및 포스포노옥시에 의해 치환되고 임의로 한개 또는 두개의 할로 또는 메톡시기에 의해 추가로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된 기이고;
R2는 수소, -COR10, -CONR10R11, 및 한개, 두개 또는 세개의 할로 또는 C1-4알콕시기 또는 -S(O)pR11(여기서, p는 0, 1 또는 2임) 또는 포스포노옥시에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된 기이거나, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬로부터 선택된 기이거나;
또는 R1 및 R2는 그들이 결합될 질소 원자와 함께 임의로 추가의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리(여기서, 고리는 포화, 불포화 또는 부분 포화될 수 있고, 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 및 포스포노옥시 또는 -NR8R9에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환되며, 임의로 탄소 또는 질소 상에서 한개, 두개 또는 세개의 할로 또는 C1-4알킬기에 의해 추가로 치환됨)를 형성하고;
R3은 수소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6알콕시, C1-6알킬, -OR12, -CHR12R13, -OC(O)R12, -C(O)R12, -NR12C(O)R13, -C(O)NR12R13, -NR12SO2R13 및 -NR12R13으로부터 선택된 기이고;
R4는 수소, 또는 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 아릴 및 아릴C1-4알킬로부터 선택된 기(여기서, 기는 할로, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 에티닐로부터 선택된 한개, 두개 또는 세개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)이고;
R5는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬로부터 선택된 기이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 히드록시 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;
R8은 포스포노옥시에 의해 치환되고, 임의로 한개 또는 두개의 할로 또는 메톡시기에 의해 추가로 치환된 C1-4알킬이고;
R9는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택된 기이고;
R10은 수소, 및 할로, C1-4알콕시, S(O)q(여기서, q는 0, 1 또는 2임) 또는 포스포노옥시에 의해 임의 치환된 C1-4알킬로부터 선택된 기이고;
R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 헤테로시클릴로부터 선택된다.
본 발명에서, 본 명세서에서 정의된 화학식 I의 임의의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 또는 황 원자에 의해 임의로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 존재하는 한, 본 발명은 이 정의내에서 오로라 키나아제 억제 활성 및 특히 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나아제 억제 활성을 갖는 이러한 임의로 활성인 형태 또는 라세미 형태를 포함함을 이해해야 한다. 임의로 활성인 형태의 합성은 당업계에 공지된 유기 화학의 표준 기술, 예컨대 임의로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 라세미 형태의 용해에 의해 수행될 수 있다. 유사하게, 상기한 활성은 본 명세서에 언급된 표준 실험실 기술을 이용하여 평가할 수 있다.
본 발명에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 호변 현상을 나타낼 수 있고, 또한 본 명세서의 화학식 도면은 가능한 호변체 형태중 하나만을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 오로라 키나아제 억제 활성 및 특히 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나아제 억제 활성을 갖는 임의의 호변체 형태를 포함하고, 화학식 도면에 사용된 임의의 하나의 호변체 형태에만 한정되는 것이 아님을 이해해야 한다.
화학식 I의 임의의 화합물 및 이의 염은 용매화 형태 뿐 아니라, 비용매화 형태, 예컨대 수화 형태로도 존재할 수 있음도 이해해야 한다. 본 발명은 오로라 키나아제 억제 활성 및 특히 오로라-A 및/또는 오로라-B 키나아제 억제 활성을 갖는 모든 이러한 용매화 형태를 포함한다.
본 발명은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 뿐 아니라 이의 염에 관한 것이다. 약학 조성물에 사용하기 위한 염은 약학적 허용염일 수 있으나, 기타의 염도 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적 허용염은 예컨대, 이러한 염을 형성하기에 충분히 염기성인 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 산부가염을 포함할 수 있다. 이러한 산부가염은 푸마레이트, 메탄설포네이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 시트레이트 및 말레이트 염, 및 인산 및 황산으로 형성된 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 화학식 I의 화합물이 충분히 산성일 경우, 염은 염기성 염이고, 예로서는 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염, 또는 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 몰폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질아민과 같은 유기 아민 염 또는 리신과 같은 아미노산을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
화학식 I의 화합물은 또한 생체내 가수분해 가능한 에스테르로서 제공될 수 있다. 카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는 예컨대 인체 또는 동물의 체내에서 분해되어 모 산 또는 모 알콜을 생산하는 약학적 허용 에스테르이다. 이러한 에스테르는 예컨대 시험 동물에게 시험중인 화합물을 정맥 투여한 후, 이어서 시험 동물의 체액을 조사함으로써 확인할 수 있다.
카르복시의 적절한 약학적 허용 에스테르는 메톡시메틸과 같은 C1-6알콕시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸과 같은 C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸과 같은 C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르; 5-메틸1,3-디옥솔렌-2-온일메틸과 같은 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르; 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸과 같은 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함하고, 본 발명의 화합물내 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시의 적절한 약학적 허용 에스테르는 (포스포르아미드 환상 에스테르를 비롯한)포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르와 같은 무기 에스테르, 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해의 결과로서 모 히드록시기(들)를 제공하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로서는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 들 수 있다. 히드록시기를 형성하는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 선택은 포르밀, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 치환 벤조일 및 페닐아세틸과 같은 C1-10알카노일; 에톡시카르보닐과 같은 C1-10알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함); 디-C1-4알킬카르바모일 및 N-(디-C1-4알킬아미노에틸)-N-C1-4알킬카르바모일(카바메이트를 제공함); 디-C1-4알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일상의 고리 치환체의 예로서는 아미노메틸, C1-4알킬아미노메틸 및 디-(C1-4알킬)아미노메틸, 및 메틸렌 결합기를 통해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치에 결합된 몰폴리노 또는 피페라지노를 들 수 있다. 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 다른 예로는 RAC(O)OC1-6알킬-CO-(여기서, RA는 예컨대, 벤질옥시-C1-4알킬 또는 페닐임)을 들 수 있다. 이러한 에스테르내 페닐기상의 적절한 치환체의 예로서는 4-C1-4피페라지노-C1-4알킬, 피페라지노-C1-4알킬 및 몰폴리노-C1-4알킬을 들 수 있다.
본 명세서에서 일반적인 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개개의 알킬기를 언급하면 이는 직쇄 형태에 특이적이고, "tert-부틸"과 같은 개개의 분지쇄를 언급하면 이는 분지쇄 형태에만 특이적이다. 유사한 법칙이 예컨대 "알케닐" 및 "알키닐"과 같은 기타의 일반적인 용어에도 적용된다.
"시클로알킬"은 단환식 포화 알킬환이고, "아릴"은 단환식 또는 이환식 방향환이다.
달리 특정되지 않는 한, "헤테로아릴"은 고리 질소 또는 황이 산화될 수 있는, 한개, 두개, 세개 또는 네개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되는 5∼10개의 고리 원자를 포함하는 단환식 또는 이환식 방향환이다.
"헤테로시클릴"은 한개, 두개, 세개 또는 네개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 고리는 탄소 또는 질소 결합되어 있으며, 여기서 CH2기는 임의로 C(O)로 대체될 수 있고; 고리 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 N-옥시드 또는 S-옥시드(들)을 형성할 수 있으며; 고리 -NH는 임의로 아세틸, 포르밀, 메틸 또는 메실로 치환되고; 및 고리는 하나 이상의 할로에 의해 치환되는 4∼12개의 원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 부분 포화된 단환식 또는 이환식 고리이다.
"포스포노옥시"는 하나의 구체예에서, 화학식 -OP(O)(OH)2의 기이다. 그러나, "포스포노옥시"라는 용어는 나트륨 또는 칼륨 이온과 같은 알칼리 금속 이온 또는 칼슘 또는 마그네슘 이온과 같은 알칼리 토금속 이온으로 형성된 것들과 같은 이러한 기의 염을 포함한다.
임의의 치환체가 "한개 또는 두개", "한개, 두개 또는 세개" 또는 "한개, 두개, 세개 또는 네개"의 기 또는 치환체로부터 선택될 경우, 이러한 정의는 하나의 특정 기로부터 선택된 모든 치환체, 즉, 동일한 치환체, 또는 둘 이상의 특정기로부터 선택된 치환체, 즉 동일하지 않은 치환체 모두를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어(ACD/명명버전 6.6 또는 ACD 명명 배치 버전 6.0)를 이용하여 명명되었다.
적절한 임의의 R기(R1∼R14) 또는 이러한 기의 임의의 부분 또는 치환체는 다음을 포함한다:
C1-4알킬에 대해: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-메틸프로필 및 tert-부틸;
C1-6알킬에 대해: C1-4알킬, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실;
C2-4알케닐에 대해: 비닐, 알릴 및 1-프로페닐;
C2-6알케닐에 대해: C2-4알케닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸부트-2-에닐, 3-메틸부트-1-에닐, 1-펜테닐, 3-펜테닐 및 4-헥세닐;
C2-4알키닐에 대해: 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 3-부티닐;
C2-6알키닐에 대해: C2-4알키닐, 2-펜티닐, 헥시닐 및 1-메틸펜트-2-이닐;
C3-6시클로알킬에 대해: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실;
C3-6시클로알킬C1-4알킬에 대해: 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸;
아릴에 대해: 페닐 및 나프틸;
아릴C1-4알킬에 대해: 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 나프틸에틸;
할로에 대해: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
C1-4알콕시에 대해: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시;
C1-6알콕시에 대해: C1-4알콕시, 펜틸옥시, 1-에틸프로폭시 및 헥실옥시;
헤테로아릴에 대해: 피리딜, 이미다졸, 퀴놀리닐, 신놀릴, 피리미디닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 피라지닐 및 바람직하게는 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴 및 피리미디닐;
헤테로아릴C1-4알킬에 대해: 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리미디닐에틸, 피리미디닐프로필, 피리미디닐부틸, 이미다졸릴프로필, 이미다졸릴부틸, 퀴놀리닐프로필, 1,3,4-트리아졸릴프로필 및 옥사졸릴메틸;
헤테로시클릴에 대해: 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 피페리디닐, N-아세틸피페리디닐, N-메틸피페리디닐, N-포르밀피페라지닐, N-메실피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 몰폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 2,5-디옥시미다졸리디닐, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔라닐 및 3,4-디메틸렌디옥시벤질.
본 명세서에서 사용된 용어에 대해 주어진 예는 한정하는 것이 아님을 이해해야 한다.
A, X, m, Z, R3, R4, R5, R6 및 R7의 바람직한 값은 하기와 같다. 이들 값은 본 명세서에 정의된 정의, 청구범위 또는 구체예중 어느 것에 적합하게 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체예에서, A는 티아졸릴, 티오페닐 또는 티오아디아졸릴이다. 다른 구체예에서, A는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)의 기이다:
상기 화학식들에서, *는 화학식 I의 X기에의 결합 지점이고, **는 화학식 I의 CR6R7기에의 결합 지점이다. 다른 구체예에서, A는 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (a)의 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, X는 NR14, O 또는 S이다. 다른 구체예에서, X는 NR14이다. 또 다른 구체예에서, X는 NH이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, m은 1, 2 또는 3이다. 다른 구체예에서, m은 0, 1 또는 2이다. 다른 구체예에서, m은 1이다. 다른 구체예에서 m은 2이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, Z는 -NR1R2, 또는 질소 원자를 함유하고, 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 포화 고리(여기서, 고리는 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 또는 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환됨)이다. 다른 구체예에서, Z는 -NR1R2이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R1은 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-5알킬이다. 다른 구체예에서, R1은 포스포노옥시에 의해 치환되고, 한개 또는 두개의 할로에 의해 추가로 치환된 C1-5알킬이다. 다른 구체예에서, R1은 2-포스포노옥시에틸, 2-포스포노옥시-1,1-디메틸에틸, 2-포스포노옥시프로필, 3-포스포노옥시-1,1-디메틸프로필, 3-포스포노옥시프로필 및 4-포스포노옥시부틸이다. 또 다른 구체예에서, R1은 2-포스포노옥시에틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 수소, 또는 할로 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R2는 C3-6시클로알킬 또는 C3-6시클로알킬C1-4알킬로부터 선택된 기이다. 다른 구체예에서, R2는 수소, 2-프로피닐, 메틸, 에틸, 부틸, 시클로프로필이며, 여기서 뒤쪽 네개의 기는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시에 의해 임의로 치환된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R2는 수소, 2-프로피닐, 메틸, 에틸, 이소부틸, 시클로프로필, 2-플루오로에틸 또는 2-메톡시에틸이다. 본 발명의 다른 구체예에서, R2는 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 2-플루오로에틸 또는 2-메톡시에틸이다. 다른 구체예에서, R2는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 다른 구체예에서, R2는 수소이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R1 및 R2는 그들이 결합될 질소 원자와 함께 임의로 추가의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리(여기서, 고리는 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 및 포스포노옥시 또는 -NR8R9에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 선택된 기에 의해 치환되며, 임의로 탄소 또는 질소 상에서 한개 또는 두개의 C1-4알킬기에 의해 추가로 치환됨)를 형성한다. 본 발명의 다른 구체예에서, R1 및 R2는 그들이 결합될 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진 고리를 형성하는데, 여기서 고리는 포스포노옥시, 포스포노옥시메틸, 2-포스포노옥시에틸 및 N-에틸-N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸 및 N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 임의로 한개 또는 두개의 메틸에 의해 추가로 치환된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R1 및 R2는 그들이 결합될 질소 원자와 함께 4-(포스포노옥시메틸)피페리디닐, 2-(포스포노옥시메틸)피롤리디닐, 4-(2-포스포노옥시에틸)피페라지닐, 3-(포스포노옥시)피롤리디닐, 3-(포스포노옥시)피페리디닐, 2-[N-에틸-N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸]피롤리디닐, 4-(포스포노옥시)피페리디닐, 2-[N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸]피롤리디닐, 4-(2-포스포노옥시에틸)피페리디닐, 2-(2-포스포노옥시에틸)피롤리디닐 및 2-(2-포스포노옥시에틸)피페리디닐을 형성한다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R3은 C1-4알콕시 또는 수소이다. 다른 구체예에서, R3은 메톡시이다. 다른 구체예에서, R3은 수소이다.
하나의 구체예에서, R4는 한개 또는 두개의 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 다른 구체예에서, R4는 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 및 2,5-디플루오로페닐이다. 다른 구체예에서, R4는 3-플루오로페닐이다. 다른 구체예에서, R4는 3-클로로페닐이다. 다른 구체예에서, R4는 3,5-디플루오로페닐이다. 다른 구체예에서, R4는 3,4-디플루오로페닐이다. 다른 구체예에서, R4는 2-플루오로페닐이다. 다른 구체예에서, R4는 2,3-디플루오로페닐이다. 다른 구체예에서, R4는 2,4-디플루오로페닐이다. 다른 구체예에서, R4는 2,5-디플루오로페닐이다.
하나의 구체예에서, R5는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R6은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이다. 다른 구체예에서, R6은 수소이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R7은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이다. 다른 구체예에서, R7은 수소이다.
하나의 구체예에서, R8은 2-포스포노옥시에틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R9는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R10은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R11은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R12는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R13은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R14는 수소 또는 메틸이다.
화합물의 바람직한 부류는 화학식 I이:
A는 상기에서 정의된 바의 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)의 기이고;
X는 NH이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
Z는 -NR1R2이고;
R1은 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-5알킬이고;
R2는 수소, 2-프로피닐, 메틸, 에틸, 부틸, 시클로프로필이고, 여기서 뒤쪽의 네개의 기는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시에 의해 임의로 치환되고;
R3은 C1-4알콕시 또는 수소이고;
R4는 한개 또는 두개의 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 메틸이고; 및
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인 것 또는 이의 약학적 허용염이다.
화합물의 다른 바람직한 부류는 화학식 I이:
A는 상기에서 정의된 바의 화학식 (a)의 기이고;
X는 NH이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Z는 -NR1R2, 또는 질소 원자를 함유하고, 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 포화 고리(여기서, 고리는 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 또는 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환됨)이고;
R1은 포스포녹시에 의해 치환된 C1-5알킬이고;
R2는 수소, 및 할로 또는 C1-4알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬로부터 선택된 기이거나, 또는 R2는 C3-6시클로알킬 또는 C3-6시클로알킬C1-4알킬로부터 선택된 기이고;
R3은 C1-4알콕시 또는 수소이고;
R4는 한개 또는 두개의 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 메틸이고; 및
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인 것 또는 이의 약학적 허용염이다.
화합물의 다른 바람직한 부류는 화학식 I이:
A는 상기에서 정의된 바의 화학식 (a)의 기이고;
X는 NH이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Z는 -NR1R2이고;
R1은 포스포녹시에 의해 치환된 C1-5알킬이고;
R2는 수소, 2-프로피닐, 메틸, 에틸, 부틸, 시클로프로필이고, 여기서 뒤쪽의 네개의 기는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시에 의해 임의로 치환되고;
R3은 메톡시이고;
R4는 한개 또는 두개의 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 메틸이고; 및
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인 것 또는 이의 약학적 허용염이다.
화합물의 다른 바람직한 부류는 화학식 I이:
A는 상기에서 정의된 바의 화학식 (a)의 기이고;
X는 NH이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
Z는 -NR1R2, 또는 질소 원자를 함유하고, 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 포화 고리(여기서, 고리는 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 또는 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환됨)이고;
R1은 포스포녹시에 의해 치환된 C1-5알킬이고;
R2는 수소, 2-프로피닐, 메틸, 에틸, 부틸, 시클로프로필이고, 여기서 뒤쪽의 네개의 기는 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소이고;
R4는 한개 또는 두개의 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 메틸이고; 및
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸인 것 또는 이의 약학적 허용염이다.
화합물의 다른 바람직한 부류는 화학식 I이:
A는 상기에서 정의된 바의 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)의 기이고;
X는 NH이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
Z는 -NR1R2이고;
R1 및 R2는 그들이 결합될 질소 원자와 함께 임의로 추가의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리(여기서, 고리는 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 및 포스포노옥시 또는 -NR8R9에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 선택된 기에 의해 치환되며, 임의로 탄소 또는 질소 상에서 한개 또는 두개의 C1-4알킬기에 의해 추가로 치환됨)를 형성하고;
R4는 한개 또는 두개의 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 메틸이고; 및
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R8은 2-포스포노옥시에틸이고; 및
R9는 수소, 메틸 또는 에틸인 것 또는 이의 약학적 허용염이다.
화합물의 다른 바람직한 부류는 화학식 I이:
A는 상기에서 정의된 바의 화학식 (a)의 기이고;
X는 NH이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
Z는 -NR1R2, 또는 질소 원자를 함유하고, 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 포화 고리(여기서, 고리는 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 또는 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환됨)이고;
R1 및 R2는 그들이 결합될 질소 원자와 함께 임의로 추가의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리(여기서, 고리는 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 또는 포스포노옥시 또는 -NR8R9에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 선택된 기에 의해 치환되며, 임의로 탄소 또는 질소 상에서 한개 또는 두개의 C1-4알킬기에 의해 추가로 치환됨)를 형성하고;
R3은 C1-4알콕시 또는 수소이고;
R4는 한개 또는 두개의 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 메틸이고; 및
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R8은 2-포스포노옥시에틸이고; 및
R9는 수소, 메틸 또는 에틸인 것 또는 이의 약학적 허용염이다.
화합물의 다른 바람직한 부류는 화학식 I이:
A는 상기에서 정의된 바의 화학식 (a)의 기이고;
X는 NH이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
Z는 -NR1R2, 또는 질소 원자를 함유하고, 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 포화 고리(여기서, 고리는 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 또는 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환됨)이고;
R1 및 R2는 그들이 결합될 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진 고리(여기서, 고리는 포스포노옥시, 포스포노옥시메틸, 2-포스포노옥시에틸 및 N-에틸-N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸 및 N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 한개 또는 두개의 메틸에 의해 추가로 치환됨)를 형성하고;
R3은 메톡시이고;
R4는 한개 또는 두개의 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 메틸이고; 및
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R8은 2-포스포노옥시에틸이고; 및
R9는 수소, 메틸 또는 에틸인 것 또는 이의 약학적 허용염이다.
화합물의 다른 바람직한 부류는 화학식 I이:
A는 상기에서 정의된 바의 화학식 (a)의 기이고;
X는 NH이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
Z는 -NR1R2, 또는 질소 원자를 함유하고, 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 포화 고리(여기서, 고리는 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 또는 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환됨)이고;
R1 및 R2는 그들이 결합될 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘 또는 피페라진 고리(여기서, 고리는 포스포노옥시, 포스포노옥시메틸, 2-포스포노옥시에틸 및 N-에틸-N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸 및 N-(2-포스포노옥시에틸)아미노메틸로부터 선택된 기에 의해 치환되고, 임의로 한개 또는 두개의 메틸에 의해 추가로 치환됨)를 형성하고;
R3은 수소이고;
R4는 한개 또는 두개의 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R5는 수소 또는 메틸이고; 및
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R8은 2-포스포노옥시에틸이고; 및
R9는 수소, 메틸 또는 에틸인 것 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용염이다:
(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-일 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-3-일 이수소 인산염;
2-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(에틸(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일 이수소 인산염;
2-((((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
3-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)프로필 이수소 인산염;
2-((2-플루오로에틸)(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(2-메톡시에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염;
2-(4-(3-((4-((5-(2-(3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
(1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-1-메틸에틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 이수소 인산염;
(1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(에틸(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 이수소 인산염;
2-(4-(3-((4-((5-(2-(2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
3-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-3-메틸부틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 인산염;
2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 인산염;
(1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(4-(2-((4-((5-(2-(2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염;
4-(에틸(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)아미노)부틸 이수소 인산염;
2-(에틸(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염; 및
2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 이수소 인산염.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용염이다:
(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-일 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-3-일 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(에틸(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일 이수소 인산염;
2-((((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염;
2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염;
2-(4-(3-((4-((5-(2-(3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 이수소 인산염;
(1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 이수소 인산염;
2-(4-(3-((4-((5-(2-(2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
(1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(4-(2-((4-((5-(2-(2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염;
(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염; 및
2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 이수소 인산염.
본 발명의 다른 더욱 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용염이다:
2-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
3-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)프로필 이수소 인산염;
2-((2-플루오로에틸)(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(2-메톡시에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
(1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-1-메틸에틸 이수소 인산염;
2-(에틸(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
3-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-3-메틸부틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 인산염;
2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 인산염;
4-(에틸(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)아미노)부틸 이수소 인산염; 및
2-(에틸(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)아미노)에틸 이수소 인산염.
본 발명의 다른 더욱 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용염이다:
(1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(에틸(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염; 및
2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염.
본 발명의 또 다른 더욱 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용염이다:
(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-일 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-3-일 이수소 인산염;
2-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(에틸(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일 이수소 인산염;
2-((((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
3-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)프로필 이수소 인산염;
2-((2-플루오로에틸)(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(2-메톡시에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 이수소 인산염;
2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 인산염;
2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염;
4-(에틸(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)아미노)부틸 이수소 인산염;
2-(에틸(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염; 및
2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 이수소 인산염.
본 발명의 또 다른 더욱 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용염이다:
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 이수소 인산염;
2-(4-(3-((4-((5-(2-(2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
3-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-3-메틸부틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 인산염;
(1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염; 및
2-(4-(2-((4-((5-(2-(2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염.
본 발명의 다른 더욱 바람직한 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이다:
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염; 또는
2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염.
다른 더욱 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용염이다:
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염; 및
2-((3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 이수소 인산염.
다른 더욱 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용염이다:
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염; 및
1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 이수소 인산염.
본 발명의 또 다른 더욱 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용염이다:
2-(4-(3-((4-((5-(2-(3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염; 및
(1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-1-메틸에틸 이수소 인산염.
다른 바람직한 화합물은 하기의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이다:
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염; 또는
2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염.
특히 바람직한 화합물은 하기로부터 선택된 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용염이다:
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
2-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-(에틸(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(2-메톡시에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
2-(4-(3-((4-((5-(2-(3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 이수소 인산염;
2-(4-(3-((4-((5-(2-(2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
3-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-3-메틸부틸 이수소 인산염;
2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 이수소 인산염;
(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염; 및
2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 이수소 인산염.
다른 구체예에서, 본 발명은 적절한 히드록시기의 인산화에 의해 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하고, 필요에 따라
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환하는 단계; 및/또는
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
iii) 이의 약학적 허용염을 형성하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 제조 방법을 제공한다:
상기 화학식에서,
A, X, m, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
Z'는 -NR1'R2', 히드록시, 히드록시 또는 히드록시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환된 C3-6시클로알킬, 및 질소 원자를 함유하고, 임의로 추가의 질소 원자를 함유하며, 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 고리(여기서, 고리는 포화, 불포화 또는 부분 포화될 수 있고, 탄소 또는 질소 상에서 히드록시 또는 히드록시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환되며, 임의로 한개, 두개 또는 세개의 할로 또는 C1-4알킬기에 의해 추가로 치환됨)로부터 선택된 기이며; 및
R1'은 -COR8', -CONR8'R9, 및 히드록시에 의해 치환되고 임의로 탄소 또는 질소 상에서 한개 또는 두개의 할로 또는 메톡시기에 의해 추가로 치환된 C1-6알킬이고;
R2'는 수소, -COR10, -CONR10R11, 및 한개, 두개 또는 세개의 할로 또는 C1-4알콕시기 또는 -S(O)pR11(여기서, p는 0, 1 또는 2임) 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이거나, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬로부터 선택된 기이거나;
또는 R1' 및 R2'는 그들이 결합될 질소와 함께 임의로 추가의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리(여기서, 고리는 포화, 불포화 또는 부분 포화될 수 있고, 탄소 또는 질소 상에서 히드록시, 및 히드록시 또는 -NR8'R9에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 선택된 기에 의해 치환되며, 임의로 탄소 또는 질소 상에서 한개, 두개 또는 세개의 할로 또는 C1-4알킬기에 의해 추가로 치환됨)를 형성하고;
R8'은 히드록시에 의해 치환되고, 임의로 한개 또는 두개의 할로 또는 메톡시기에 의해 추가로 치환된 C1-4알킬이다.
인산화는 불활성 분위기하 5∼35℃에서, 30 분∼4 시간 동안 1-H 테트라졸(또는 S-에틸 테트라졸 또는 피리디늄 하이드로클로라이드와 같은 적절한 대체물) 및 디-tert-부틸디에틸포스포르아미다이트 또는 디벤질디에틸포스포르아미다이트로 처리한 후, -10∼25℃에서 2∼18 시간 동안 메타-클로로퍼벤조산 (mCPBA) 또는 30% 수성 과산화수소와 같은 산화제로 처리함으로써 적절히 수행될 수 있다. tert-부틸기를 탈보호하여 포스페이트기를 얻는 것이 이들 시약을 이용한 최종 단계로서 필요하고, 이는 10∼35℃에서 12∼18 시간 동안 1,4-디옥산중 4.0 N 염산으로 처리함으로써 용이하게 달성될 수 있다.
이 방법은 하기 화학식 III[여기서, L은 할로(예, 클로로)와 같은 이탈기임]의 화합물과 하기 화학식 IV의 아민과의 반응을 포함하는 화학식 II(여기서, Z는 -NR1'R2')의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함할 수 있다:
이 방법을 위한 적절한 반응 조건은 50∼100℃의 온도에서 12∼72 시간 동안 적절한 촉매(예, 테트라-n부틸암모늄 요오드 또는 요오드화칼륨)의 첨가 또는 첨가 없이, 디메틸아세트아미드와 같은 불활성 용매중에서 화학식 III의 화합물을 과량의 화학식 IV의 아민과 함께 가열하는 것을 포함한다. 대안적인 절차에서, 화학식 III의 이탈기 L은 카르복스알데히드일 수 있고, 아민(IV)과의 반응은 나트륨 시아노보로하이드리드와 같은 환원제를 이용하여 환원 분위기 하에서 수행될 수 있다.
화학식 IV의 아민은 당업계에 공지이고, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다.
방법은 하기 화학식 V(여기서, R' 및 R" 는 메틸 및 에틸과 같은 알킬기이고, L은 화학식 III과 관련에 정의된 바와 같음)의 화합물과 화학식 VI[여기서, R은 수소, 또는 tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 트리틸과 같은 기일 수 있음]의 화합물과의 반응을 포함하는, 화학식 III(여기서, X는 NR14, O 또는 S임)의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 반응은 100∼130℃의 온도에서 2∼18 시간 동안 아세트산과 같은 용매중에서 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 함께 가열시키는 것과 같이, 문헌에 기재된 조건의 범위 하에서 달성될 수 있다.
대안적으로, 방법은 하기 화학식 VII[여기서, R*는 할로(예, 클로로)와 같은 이탈기임]의 화합물과 화학식 VI[여기서, R은 수소 또는 tert-부톡시카르보닐(Boc) 또는 트리틸임)의 화합물과의 반응을 포함하는, 화학식 III(여기서, X는 NR14, O 또는 S임)의 화합물의 제조 방법을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 반응은 염산과 같은 산 촉매의 존재하, 80∼100℃의 온도에서 2∼6 시간 동안 이소프로판올 또는 디메틸아세트아세트와 같은 용매중에서 화합물 VII의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 함께 가열하는 것과 같이, 문헌에 기재된 조건 범위 하에서 달성될 수 있다. 대안적으로, 반응은 수소화나트륨과 같은 염기를 이용하고; 50∼80℃의 온도에서 2∼6 시간 동안 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 반응을 수행하여 실시할 수 있다.
화학식 V의 화합물은 하기 화학식 IX[여기서, L'는 할로(예, 브로모)와 같은 이탈기이고, L은 화학식 III과 관련하여 정의된 바와 같음]의 화합물과 반응시킴으로써 하기 화학식 VIII(여기서, P는 벤질과 같은 히드록시 보호기임)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
이러한 반응은 80∼100℃의 온도에서 1∼4 시간 동안 탄산세슘과 같은 촉매의 존재하에서, 아세토니트릴과 같은 용매중에서 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 함께 가열하는 것과 같이, 문헌에 기재된 조건의 범위하에서 (문헌에 이미 기재된 방법들로부터 선택된 방법을 이용하여 보호기를 제거한 후)달성될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물의 제조 방법은 하기 화학식 X(여기서, P는 화학식 VIII과 관련하여 정의된 바와 같음)의 화합물과 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 같은 적절한 아세탈과의 반응을 포함한다. 반응은 고온에서, 편리하게는 용매의 환류 온도에서 톨루엔 또는 벤젠과 같은 유기 용매중에서 적절히 실시된다.
화학식 X의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 통상적인 방법을 이용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식 XI(여기서, P는 화학식 VIII과 관련하여 정의된 바와 같음)의 해당 니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 반응 조건은 본 명세서에 예시되어 있다.
화학식 XI의 화합물은 예컨대, 니트로화제와 같은 질산을 이용하여 하기 화학식 XII(여기서, P는 화학식 VIII과 관련하여 정의된 바와 같음)의 화합물의 니트로화에 의해 얻어질 수 있다. 마찬가지로, 적절한 반응 조건은 본 명세서에 예시되어 있다.
화학식 XII의 니트릴은 하기 화학식 XIII의 해당 알데히드를 본 명세서에 예시된 바와 같은 히드록실아민과 반응시킴으로써 유도될 수 있다.
방법은 하기 화학식 XIV(여기서, L*은 히드록시기임)의 화합물과 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 또는 오염화인과 같은 적절한 염소화제와의 반응을 포함하는, 화학식 VII에 따른 화합물의 제조 방법을 추가로 포함할 수 있다. 마찬가지로, 적절한 반응 조건은 본 명세서에 예시되어 있다.
화학식 XIV의 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 통상적인 방법을 이용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XV(여기서, L''은 할로(플루오로)와 같은 이탈기임)의 화합물을 하기 화학식 XVI(여기서, L*은 히드록시기임)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 반응 조건은 본 명세서에 예시되어 있다.
화학식 XV의 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 통상적인 방법을 이용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화학식 XV의 화합물은 140∼200℃의 온도에서 3∼6 시간 동안 하기 화학식 XVII(여기서, L''은 할로(플루오로)와 같은 이탈기이고, L'''은 알콕시 또는 히드록시기임)의 화합물을 정제된 포름아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 반응 조건은 본 명세서에 예시되어 있다.
화학식 XVII의 화합물은 공지의 화합물이거나, 또는 통상적인 방법을 이용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화학식 XVII의 화합물은 상온에서 1∼3 시간 동안 물:디클로로메탄 용매계중에서 나트륨 디티오나이트와 같은 환원제를 이용하여, 하기 화학식 XVIII(여기서, L''은 할로(플루오로)와 같은 이탈기이고, L'''은 알콕시 또는 히드록시기임)의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 예컨대, 니트릴화제와 같은 질산을 이용하여 하기 화학식 XIX(여기서, L'' 및 L'''은 화학식 XVIII와 관련하여 정의된 바와 같음)의 화합물을 니트릴화시킴으로써 얻어질 수 있다. 마찬가지로, 적절한 반응 조건은 본 명세서에 예시되어 있다.
방법은 불활성 및 무수 조건하에서, 커플링제(예, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 및 디이소프로필에틸아민의 존재하, 용매(예, 디메틸아세트아미드)중에서 화기 화학식 XX(여기서, P는 적절한 보호기임)의 화합물과 화학식 HNR4R5의 아민과의 반응을 포함하는, 화학식 VI(여기서, X는 NR14, O 또는 S임)에 따른 화합물의 제조 방법을 추가로 포함할 수 있다.
화학식 XX(여기서, X는 NH임)의 화합물은 하기 화학식 XXI의 화합물을 하기 화학식 XXII(여기서, L은 적절한 이탈기임)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응을 위한 적절한 시약 및 반응 조건은 질소 분위기하, 0℃의 온도에서 테트라히드로푸란중 디(tert-부틸디카보네이트) 및 트리에틸아민을 사용하는 것을 포함한다.
화학식 III의 화합물은 또한 (탈보호후) 100∼130℃의 온도에서 2∼18 시간 동안 아세트산과 같은 용매중에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같이 문헌에 기재된 조건의 범위하에서 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 XX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 생성물인 하기 화학식 XXIII의 화합물은 그 다음 불활성 및 무수 조건하에서 용매(예, 디메틸아세트아미드)중 커플링제[예, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트] 및 디이소프로필에틸아민의 존재하에서 화학식 HNR4R5의 아민과 반응될 수 있다.
추가의 화학식 XXIII의 화합물은 또한 80∼100℃의 온도에서 2∼6 시간 동안 염산과 같은 산 촉매의 존재하에서, 이소프로판올 또는 디메틸아세트아미드와 같은 용매중 반응 혼합물을 가열하는 것과 같이, 문헌에 기재된 조건의 범위 하에서, 화학식 XX의 탈보호된 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 반응은 수소화나트륨과 같은 염기를 이용하고; 50∼80℃의 온도에서 2∼6 시간 동안 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 반응을 수행하여 실시할 수 있다.
헤테로방향환을 포함하는 화학식 XXI의 화합물은 문헌에 따라 제조된다. 그러나, 예시적인 목적으로, A가 티아졸 고리일 경우, 화학식 XXI의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
본 발명의 화합물내 임의의 다양한 고리 치환체는 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있거나, 또는 상기한 방법 전에 또는 바로 직후에 통상적인 관능기 변형에 의해 생성될 수 있고, 또한 이는 본 발명의 방법 측면에 포함된다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이러한 반응 및 변형은 예컨대 방향족 치환 반응에 의한 치환체의 도입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화를 포함한다. 이러한 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지이다. 방향족 치환 반응의 특정 예는 농축 질산을 이용한 니트로기의 도입, 예컨대 프리델 크래프트 조건 하에서 아실 할라이드 및 루이스산(예, 알루미늄 트리클로라이드)를 이용한 아실기의 도입; 프리델 크래프트 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스산(예, 알루미늄 트리클로라이드)를 이용한 알킬기의 도입; 및 할로겐기의 도입을 포함한다. 변형의 특정 예는 예컨대, 니켈 촉매를 이용한 접촉 수소화에 의한 니트로기의 아미노기로의 환원, 또는 염산의 존재하에서 가열하면서 철로 처리; 알킬티오의 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화를 포함한다.
본 명세서에서 언급된 반응의 일부에서 화합물내의 임의의 민감한 기를 보호하는 것이 필요하다/바람직하다는 것도 이해해야 할 것이다. 보호가 필요하거나 또는 바람직한 경우 및 적절한 보호 방법은 당업자에게 공지이다. 통상적인 보호기는 표준 관행[문헌(T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991) 참조]에 따라 사용될 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함할 경우, 본 명세서에 언급된 반응의 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노기의 적절한 보호기의 예로는 아실기(예, 아세틸과 같은 알카노일기), 알콕시카르보닐기(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐기), 아릴메톡시카르보닐기(예, 벤질옥시카르보닐) 또는 아로일기(예, 벤조일)를 들 수 있다. 상기한 보호기를 위한 탈보호 조건은 당연히 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐기와 같은 아실기, 또는 아로일기는 예컨대 수산화알칼리 금속, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트튬과 같은 적절한 염기를 이용하여 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, tert-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예컨대, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리함으로서 제거될 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예컨대, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매상에서의 수소화에 의해, 또는 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스산으로 처리하여 제거될 수 있다. 1차 아미노기의 적절한 대안적인 보호기는 에컨대 디메틸아미노프로필아민과 같은 알킬 아민 또는 히드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기의 적절한 보호기는 예컨대 아실기(아세틸과 같은 알카노일기), 아로일기(예, 벤조일) 또는 아릴메틸기(예, 벤질)이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 당연히 보호기의 선택에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 예컨대 알카노일과 같은 아실기, 또는 아로일기는 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 수산화알칼리 금속과 같은 적절한 염기를 이용하여 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매상에서의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복실기의 적절한 보호기는 예컨대 수산화나트륨과 같은 염기를 이용하여 가수분해시켜 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸기와 같은 에스테르화기이거나, 또는 예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 유기산과 같은 산을 이용하여 처리함으로써 제거될 수 있는 tert-부틸기이거나, 또는 예컨대 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시킴으로써 제거될 수 있는 벤질기이다.
보호기는 화학 분야에서 공지된 통상적인 기술을 이용하여 합성시 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 약학적 허용 희석제 또는 담체와 관련하여 본 명세서에 정의된 바와 같은 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구 용도(예, 정제, 로렌지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 유탁액, 분산 가능한 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소 용도(예, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 주입에 의한 투여(예, 미분된 분말) 또는 액체 분무제, 또는 흡입에 의한 투여(예, 미분된 분말) 또는 비경구 투여(예, 정맥 투여, 피하 투여 또는 근육내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투여용 좌약)에 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 통상적인 약학적 부형제를 이용하여 통상적인 절차에 따라 얻어질 수 있다. 따라서, 경구 용도를 목적으로 하는 조성물은 예컨대 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
정제용의 적절한 약학적 허용 부형제는 예컨대 락토오스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 옥수수 전분 또는 알젠산과 같은 과립 및 분해제와 같은 불활성 부형제; 전분과 같은 결합제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제; 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 보존제, 및 아스코르브산과 같은 항산화제를 포함한다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관내 활성 성분의 분해 및 후속의 흡수를 조절하거나 또는 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해, 당업계에 공지된 통상적인 코팅제 및 절차를 이용하여 코팅될 수 있다.
경구 용도용 조성물은 활성 성분이 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태이거나, 또는 활성 성분이 낙화생유, 유동 파라핀, 대두유, 코코넛유, 또는 바람직하게는 올리브유, 또는 임의의 다른 허용가능한 부형제와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무 및 아카시아 고무와 같은 현탁제; 레시틴과 같은 분산 또는 습윤제, 또는 산화알킬렌과 지방산과의 축합 생성물(예, 스테아르산폴리옥시에틸렌) 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물(예, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌과의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 노노올레이트), 또는 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물(예, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌과의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트), 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌과의 축합 생성물(예, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트) 하나 이상과 함께 미세 분말화 형태의 활성 성분을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제(예, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제(예, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예, 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐)를 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 기름(예, 낙화생유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유) 또는 광유(예, 유동 파라핀)중에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 또한 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 점증제도 포함할 수 있다. 상기에 기재된 바와 같은 감미제, 및 향미제는 맛 좋은 경구용 제제를 제공하기 위해 첨가된다. 이들 조성물은 아스코르빈산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁액 또는 용액의 제조에 적절한 분산 가능한 또는 동결 건조된 분말 및 과립은 일반적으로 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 포함한다. 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제의 예로서는 상기에서 이미 언급한 것들을 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유 유탁액의 형태로도 존재할 수 있다. 유상은 올리브유 또는 낙화생유와 같은 식물성 기름, 또는 예컨대 유동 파라핀과 같은 광유 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 에컨대 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무와 같은 천연 생성 고무, 대두와 같은 천연 생성 인지질, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예, 소르비탄 모노올레이트), 및 상기한 부분 에스테르와 산화에틸렌과의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)일 수 있다. 유탁제는 또한 감미제, 향미제 및 보존제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로오스와 같은 감미제와 함께 제제화될 수 있고, 또한 점활제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 하나 이상의 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 절차에 따라 제제화된 상기에서 언급된 멸균된 주입 가능한 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유탁액 또는 특정 계의 형태로 존재할 수 있다. 멸균된 주입 가능한 제제는 또한 비독성 비경구적 허용 부형제 또는 멸균된 주입 가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 용액일 수 있다.
좌약 제제는 활성 성분을 상온에서는 고체이고 직장 온도에서는 액체여서 직장내에서 용해되어 약물을 방출하는 적절한 비자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 적절한 부형제는 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 국소 제제는 일반적으로 당업계에 공지된 통상적인 절차를 이용하여 활성 성분을 통상적이고, 국소적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제와 함께 제제화함으로써 얻어질 수 있다.
흡입에 의한 투여용 조성물은 예컨대 30 ㎛ 또는 바람직하게는 5 ㎛ 이하 또는 바람직하게는 5 ㎛∼1 ㎛ 사이의 평균 직경의 입자를 함유하는 미분된 분말 형태로서 존재할 수 있는데, 분말은 그 자체로 활성 성분을 단독으로 포함하거나 락토오스와 같은 하나 이상의 약리적 허용 담체로 희석될 수 있다. 그 다음 흡입용 분말은 예컨대 공지된 제제인 나트륨 크로모글리케이트의 흡입에 이용되는 터보 주입기와 함께 사용하기 위한 1∼50 mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐 내에 편리하게 보유된다.
흡입에 의한 투여용 조성물은 미분된 고상 또는 액상의 소적을 함유하는 연무제로서 활성 성분을 분산시키도록 배열된 통상의 가압 연무제의 형태로 존재할 수 있다. 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상적인 연무 추진제가 이용될 수 있고, 연무 장치는 활성 성분의 계량된 양을 분산시키도록 편리하게 배열된다.
제제에 대한 추가 정보에 대해서, 독자는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조하시오.
따라서, 본 발명의 다른 구체예에서 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다. 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 추가로 제공된다. 하나 이상의 오로라 키나아제의 억제가 이로운 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 또한 제공된다. 특히 오로라-A 키나아제 및/또는 오로라-B 키나아제의 억제가 이로울 수 있을 것으로 예상된다. 오로라-B 키나아제의 억제가 이로운 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염은 암 및 특히 결장직장, 유방, 폐, 전립선, 췌장 또는 방광 및 신장 암 또는 백혈병 또는 림프종과 같은 고증식성 질환의 치료에 추가의 용도를 갖는다.
요법에 의한 인간과 같은 온혈 동물의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 추가로 제공된다. 이 구체예에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 치료 유효량을 하나 이상의 오로라 키나아제의 억제가 이로운 질환의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 오로라 키나아제의 억제가 이로운 질환을 앓고 있는 인간의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 제공된다. 특히 오로라-A 키나아제 및/또는 오로라-B 키나아제의 억제가 이로울 수 있을 것으로 예상된다. 오로라-B 키나아제의 억제가 이로운 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 치료 유효량을 고증식성 질환의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 및 특히 결장직장, 유방, 폐, 전립선, 췌장 또는 방광 및 신장 암 또는 백혈병 또는 림프종과 같은 고증식성 질환을 앓고 있는 인간의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염이 추가로 제공된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 하나 이상의 오로라 키나아제의 억제가 이로운 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다. 특히 오로라-A 키나아제 및/또는 오로라-B 키나아제의 억제가 이로울 것으로 예상된다. 오로라-B 키나아제의 억제가 이로운 것이 바람직하다. 본 발명의 다른 구체예에서, 암 및 특히 결장직장, 유방, 폐, 전립선, 췌장 또는 방광 및 신장 암 또는 백혈병 또는 림프종과 같은 고증식성 질환의 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 용도가 제공된다.
상기한 치료 용도를 위하여, 투여량은 사용되는 화합물, 투여 형태, 요망되는 치료, 나타난 질환 및 동물 또는 환자의 연령 및 성별에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 투여 크기는 공지된 약학 원리에 따라 계산될 수 있다.
치료 또는 예방 목적용 화학식 I의 화합물의 사용에서, 분할 투여가 요구되는 경우, 예컨대 체중 1 kg당 0.05 mg∼50 mg 범위의 1 일 투여량이 수용되도록 투여하는 것이 일반적이다. 일반적으로, 비경구 경로가 이용될 경우 저투여량으로 투여될 수 있다. 따라서, 예컨대 정맥내 투여의 경우, 예컨대 체중 1 kg당 0.05 mg∼25 mg 범위의 투여량이 일반적으로 이용될 수 있다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예컨대 체중 1 kg당 0.05 mg∼25 mg 범위의 투여량이 이용될 수 있다.
본 명세서에 정의된 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 통상적인 수술 또는 방사선 치료 또는 화학 요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학 요법은 하나 이상의 하기 카테고리의 항종양제를 포함할 수 있다:
(i) 알킬화제(예, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스프아미드, 질소 머스터드, 멜팔란, 클로르암부실, 부설판 및 니트로소우레아); 항대사물질(예, 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘 및 테가푸르와 같은 항폴린산제, 랠티트렉스트, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아); 항종양 항생제(예, 아드리아마이신과 같은 안트라시클린, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알카로이드, 및 택솔 및 택소테레와 같은 택소이드); 및 국소 이성화 효소 억제제(예, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캠포테신)과 같이 의학 종양학에 이용되는 항증식성/항신생물성 약물 및 그의 조합;
(ii) 항에스트로겐제(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요독시펜), 항안드로겐제(에, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑셈스탄) 및 피나스레라이드와 같은 5-환원효소의 억제제와 같은 세포성장 억제제;
(iii) 암 세포 침입을 억제하는 제제(예, 마리마스타트와 같은 금속단백분해효소 억제제 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성제 수용체 작용의 억제제);
(iv) 예컨대, 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예, 안티-어브2(anti-erbb2) 항체 트라스투주맙[헤르셉틴TM] 및 안티-어브1 항체 세턱시맙[C225]), 파네실 전이 효소 억제제, 티로신 키나아제 억제제 및 세린-트레오닌 키나아제 억제제, 예컨대 표피 성장 인자군의 억제제[예, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-몰폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-몰폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033)과 같은 EGFR군 티로신 키아나제 억제제), 예컨대, 혈소판-유래 성장 인자군의 억제제 및 예컨대 간세포 성장 인자군의 억제제를 포함하는 성장 인자 작용의 억제제;
(v) 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것(예, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙[아바스틴TM], 국제 특허 출원 WO 제97/22596호, WO 제97/30035호, WO 제97/32856호 및 WO 제98/13354호에 개시된 바와 같은 화합물 및 기타 기전에 의해 작용하는 화합물(예, 인테그린 αvβ3 작용의 억제제인 리노미드 및 앤지오스타틴)과 같은 항혈관형성제;
(vi) 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 제99/02166호, WO 제00/40529호, WO 제00/41669호, WO 제01/92224호, WO 제02/04434호 및 WO 제02/08213호에 개시된 바와 같은 화합물과 같은 혈관 손상제;
(vii) ISIS 2503, 즉 항라스 안티센스와 같이 상기에 기재된 표적과 직결된 것들과 같은 안티센스 요법;
(viii) 예컨대, p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2과 같은 이상 유전자를 대체하려는 접근법, 또는 시토신 디미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 질소환원 효소를 이용하는 것들과 같은 GDEPT(유전자 관련 효소 프로드럭 요법) 접근법, 및 항멀티드럭 유전자 요법과 같이 화합 요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 내성을 증가시키려는 접근법; 및
(ix) 예컨대, 생체외 또는 생체내에서 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립-저식세포 집단 자극 인자와 같은 시토카인으로의 형질 감염과 같이 환자의 종양 세포의 면역 원성을 증가시키려는 접근법, T-세포 부반응을 감소시키려는 접근법, 시토카인-감염된 종양 세포주와 같은 감염 면역 세포를 이용한 접근법, 및 항이디오타입 항체를 이용한 시도를 포함하는 면역 요법 접근법.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 세포 주기 억제제, 특히 bub1, bubR1 또는 CDK를 억제하는 세포 주기 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 합동 치료는 치료의 개별적 성분의 동시, 순차 또는 개별 투여에 의해 달성될 수 있다. 이러한 조합 생성물은 본 명세서에 개시된 투여 범위내에서 본 발명의 화합물 및 승인된 투여 범위내의 기타의 약학적 활성제를 이용한다.
치료 약제에서의 용도 이외에, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염은 또한 신치료제용 연구의 부분으로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물내 세포 주기 활성의 억제 효과를 상승시키기 위한 생체내 및 시험관내 시험계의 개발 및 표준화에 약리적 도구로서 유용하다.
상기 기타의 약학적 조성물, 처리, 방법, 용도 및 약제 제조 특성에서, 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물의 대안적 및 바람직한 구체예도 적용한다.
본 발명의 화합물은 오로라 키나아제, 특히 오로라-A 및/또는 오로라-B의 세린-트레오닌 키나아제 활성을 억제하고, 따라서 세포 주기 및 세포 증식을 억제한다. 이러한 특성은 예컨대 하기에 기재된 하나 이상의 절차를 이용하여 측정할 수 있다. 이론적 구속을 의도하는 것은 아니며, 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물은 프로드럭으로서 작용할 수 있다고 여겨진다. 하기에 기재된 절차 (c) 및 (d)에서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 포스포노옥시기가 제자리에서 분해되어 히드록시기가 얻어지고, 이러한 분해는 이들 분석중 활성에 필요한 것으로 여겨진다.
(a) 시험관내 오로라-A 키나아제 억제 시험
이 분석은 시험 화합물의 세린-트레오닌 키나아제 활성의 억제능을 측정한다. DNA 엔코딩 오로라-A는 완전 유전자 합성 또는 클로닝에 의해 얻어질 수 있다. 이 DNA는 그 다음 세린-트레오닌 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻기 위한 적절한 발현계에서 발현될 수 있다. 오로라-A의 경우, 코딩 시퀀스가 중합효소 사슬 반응(PCR)에 의해 cDNA로부터 분리되고, 바쿨로바이러스 발현 벡터인 pFastBac HTc(GibcoBRL/라이프 테크놀로지사)의 BamH1 및 Not1 제한 엔도뉴클라아제 자리로 클론된다. 5' PCR 프라이머는 오로라-A 코딩 시퀀스에 대해 제한 엔도뉴클라아제 BamH1 5'를 위한 인지 시퀀스를 함유하고 있었다. 이것이 pFastBac HTc 벡터에 의해 엔코딩된 rTEZ 단백분해효소 분해 자리, 6 히스티딘 잔기 및 간격자 영역을 갖는 프레임내 오로라-A 유전자의 삽입을 가능하게 한다. 3' PCR 프라이머는 오로라-A 정지 코돈을 추가의 코딩 시퀀스, 정지 코돈 및 제한 엔도뉴클라아제 Not1을 위한 인지 시퀀스로 대체한다. 이 추가의 코딩 시퀀스(5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3')는 폴리펩티드 시퀀스 YPYDVPDYAS를 엔코딩하였다. 인플루엔자 헤마글루틴 단백질로부터 유도된 이 시퀀스는 종종 특정 단일클론 항체를 이용하여 확인 가능한 표지 에피토프 시퀀스로서 이용된다. 따라서 재조합 pFastBac 벡터는 N-말단 6 히스티딘 태깅되고, C 말단 인플루엔자 헤마글루틴 에피토프 태깅된 오로라-A 단백질을 엔코딩한다. 재조합 DNA 분자의 조합 방법의 상세는 표준 문헌, 예를 들면 문헌들(Sambrook et al. 1989, Molecular Cloning-A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory press 및 Ausubel et al. 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc)에서 찾아볼 수 있다.
재조합 바이러스의 제조는 GibcoBRL로부터의 하기의 제조자 프로토콜에 따라 수행될 수 있다. 간단히, 오로라-A 유전자를 담지하는 pFastBac-1 벡터를 바쿨로바이러스 게놈(바크미드 DNA)을 함유하는 E. coli DH10Bac 세포로 형질 전환하고, 세포내 전위를 거쳐, 바쿨로바이러스 폴리헤드린 촉진자를 포함하는 오로라-A 유전자 및 겐타마이신 내성 유전자를 함유하는 pFastBac 벡터의 영역이 바크미드 DNA로 직접 전위된다. 겐타마이신, 카나마이신, 테트라시이크린 및 X-겔에 대한 선택에 의해, 생성되는 백색 콜로니는 재조합 바크미드 DNA 엔코딩 오로라-A를 함유해야 한다. 바크미드 DNA를 몇개의 BH10Bac 백색 콜로니의 소규모 배양으로부터 추출하고, 제조자의 지시에 따라 CellFECTIN 시약(GibcoBRL)을 이용하여 10% 혈청을 함유하는 TC100 배지(GibcoBRL)에서 성장한 스포돕테라 프루지페르다 Sf21 세포로 형질 감염시킨다. 형질 감염 72 시간후에 세포 배양 배지를 수집함으로써 바이러스 입자를 수거하였다. 1×107 세포/ml를 함유하는 100 ml의 Sf21s의 현탁액 배양을 감염시키는 데에 0.5 ml의 배지를 사용하였다. 세포 배양 배지를 감염 48 시간후에 수거하고, 표준 판 분석 절차를 이용하여 바이러스 역가를 측정하였다. 바이러스 스톡을 3의 감염 다중도(MOI)에서 Sf9 및 "High 5" 세포를 감염시켜 재조합 오로라-A 단백질의 발현을 확인하는 데에 이용하였다.
오로라-A 키나아제 활성의 대규모 발현을 위해, Sf21 곤충 세포를 휘톤 롤러 리그 상에서 3 r.p.m.에서 10% 소 태아 혈청(바이랄렉스사) 및 0.2% F68 Pluronic(시그마)로 보족된 TC100 배지에서 28℃에서 성장시켰다. 세포 밀도가 1.2×106 세포 ml-1에 도달하였을 때, 세포는 1의 감염 다중도에서 플라크-순수 오로라-A 재조합 바이러스로 감염되었고, 48 시간 후에 수거하였다. 모든 후속의 정제 단계를 4℃에서 수행하였다. 총 2.0×108개의 세포를 함유하는 냉동 곤충 세포 펠릿을 용해하여, 3×107개의 세포당 1.0 ml를 사용하여 4℃에서 pH 7.4의 용해 완충액(25 mM HEPES(N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄술폰산]), 100 mM KCl, 25 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF(페닐메틸설포닐 플루오라이드), 2 mM 2-머캅토에탄올, 2 mM 이미다졸, 1 ㎍/ml 아프로티닌, 1 ㎍/ml 펩스타틴, 1 ㎍/ml 류펩티딘)으로 희석하였다. 다운스 균질기를 이용하여 용균시킨 후, 용균체를 41,000 g에서 35 분간 원심분리하였다. 흡인된 상청액을 용해 완충액중에서 평형 형성된 500 ㎕의 Ni NTA(니트릴로-트리-아세트산) 아가로오스(퀴아젠사, 제품 번호 30250)를 함유하는 5 mm 직경의 크로마토그래피 컬럼 상에 펌핑하였다. 컬럼을 12 ml의 용해 완충액으로 세척한 후, 7 ml의 세척 완충액(4℃에서 pH 7.4의 25 mM HEPES, 100 mM KCl, 20 mM 이미다졸, 2 mM 2-머캅토에탄올)으로 세척한 후, 용리액의 UV 흡수에 대한 기준 수준에 도달하였다. 결합된 오로라-A 단백질을 용리 완충액(4℃에서 pH 7.4의 25 mM HEPES, 100 mM KCl, 400 mM 이미다졸, 2 mM 2-머캅토에탄올)을 사용하여 컬럼으로부터 용리하였다. UV 흡수도 피크에 해당하는 용리 분획(2.5 ml)을 수집하였다. 활성 오로라-A 키나아제를 함유하는 용리 분획을 투석 완충액(4℃에서 pH 7.4의 25 mM HEPES, 45% 글리세롤(v/v), 100 mM KCl, 0.25% 노니데트 P40 (v/v), 1 mM 디티오트레이톨)에 대해 배제 투석하였다.
오로라-A 효소의 각각의 새로운 배치를 효소 희석액(pH 7.5의 25mM 트리스-HCl , 12.5 mM KCl, 0.6 mM DTT)으로 희석하여 분석물내에서 적정하였다. 통상적인 배치를 위해, 스톡 효소를 666개중 1개를 효소 희석액으로 희석하고, 20 ㎕의 희석 효소를 각각의 분석 웰에 사용하였다. (디메틸설폭시드(DMSO)중 10mM에서)시험 화합물을 물 및 10 ㎕의 희석 화합물로 희석하고, 분석 플레이트내 웰로 옮겼다. "총" 및 "공" 대조군 웰은 화합물 대신에 2.5%의 DMSO를 함유하고 있었다. "공" 웰을 제외하고, 20 ㎕의 신선한 희석 효소를 모든 웰에 첨가하였다. 20 ㎕의 효소 희석액을 "공" 웰에 첨가하였다. 그 다음 0.2 μCi[γ33P]ATP(아머샴 파마시아사, 비활성≥2500 Ci/mmol)을 함유하는 20 ㎕의 반응 혼합물(25 mM 트리스-HCl, 78.4 mM KCl, 2.5 mM NaF, 0.6 mM 디티오트레이톨, 6.25 mM MnCl2, 6.25 mM ATP, 7.5 μM 펩티드 기질[바이오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])을 모든 시험 웰에 첨가하여 반응을 시작하도록 하였다. 플레이트를 실온에서 60 분간 항온 처리하였다. 반응을 정지시키기 위해, 100 ㎕의 20% v/v 오르토피로인산을 모든 웰에 첨가하였다. 96-웰 플레이트 하베스터(탐텍사)를 이용하여 펩티드 기재를 양극-하전된 니트로셀룰로오스 P30 필터매트(와트만사)상에 포획한 다음, 베타 플레이트 계수기를 이용하여 33P의 혼입을 분석하였다. "공"(효소 없음) 및 "총"(화합물 없음) 대조군 수치를 50% 억제된 효소 활성을 나타내는 시험 화합물의 희석 범위를 측정하는 데에 사용하였다.
이 시험에서, 본 발명의 화합물은 0.3 nM∼1000 nM의 농도에서 50% 억제된 효소 활성을 나타내었고, 특히 표 1의 화합물 2는 10.2 nM의 농도에서 50% 억제된 효소 활성을 나타내었다.
(b) 시험관내 오로라-B 키나아제 억제 시험
이 분석은 시험 화합물의 세린-트레오닌 키나아제 활성의 억제능을 측정한다. DNA 엔코딩 오로라-B는 완전 유전자 합성 또는 클로닝에 의해 얻어질 수 있다. 이 DNA는 그 다음 세린-트레오닌 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻기 위해, 적절한 발현계에서 발현될 수 있다. 오로라-B의 경우, 코딩 시퀀스가 중합효소 사슬 반응(PCR)에 의해 cDNA로부터 분리되고, 오로라-A에 대해 상기에서 설명한 것(즉, 6-히스티딘 표지된 오로라-B 단백질의 직접 발현)과 유사한 방법으로 pFastBac계로 클론된다.
오로라-B 키나아제 활성의 대규모 발현을 위해, Sf21 곤충 세포를 휘톤 롤러 리그 상에서 3 r.p.m.에서 10% 소 태아 혈청(바이랄렉스사) 및 0.2% F68 Pluronic(시그마사)로 보족된 TC100 배지에서 28℃에서 성장시켰다. 세포 밀도가 1.2×106 세포 ml-1에 도달하였을 때, 세포는 1의 감염 다중도에서 플라크-순수 오로라-B 재조합 바이러스로 감염되었고, 48 시간 후에 수거하였다. 모든 후속의 정제 단계를 4℃에서 수행하였다. 총 2.0×108개의 세포를 함유하는 냉동된 곤충 세포 펠릿을 용균시켜, 2×107개의 세포당 1.0 ml를 사용하여 4℃에서 pH 7.5의 용해 완충액(50 mM HEPES(N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄술폰산]), 1 mM Na3VO4, 1 mM PMSF(페닐메틸설포닐 플루오라이드), 1 mM 디티오트레이톨, 1 ㎍/ml 아프로티닌, 1 ㎍/ml 펩스타틴, 1 ㎍/ml 류펩티딘)으로 희석하였다. 초음파 처리 균질기를 이용하여 용균시킨 후, 용균체를 41,000 g에서 35 분간 원심분리하였다. 흡인된 상청액을 용해 완충액중에서 평형 형성된 1.0 ml의 CM 세파로오스 패스트 플로우(아머샴 파마시아 바이오테크사)를 함유하는 5 mm 직경의 크로마토그래피 컬럼 상에 펌핑하였다. 컬럼을 12 ml의 용해 완충액으로 세척한 후, 7 ml의 세척 완충액(4℃에서 pH 7.4의 50 mM HEPES, 1 mM 디티오트레이톨)으로 세척한 후, 용리액의 UV 흡수도에 대한 기준 수준에 도달하였다. 결합된 오로라-B 단백질을 용리 완충액(4℃에서 pH 7.4의 50 mM HEPES, 0.6 M NaCL, 1 mM 디티오트레이톨, 0% 용리 완충액으로부터 100% 용리 완충액으로 0.5 ml/분의 유속으로 15 분간 흐름)의 구배를 이용하여 컬럼으로부터 용리하였다. UV 흡수도 피크에 해당하는 용리 분획(1.0 ml)을 수집하였다. 용리 분획을 투석 완충액(4℃에서 pH 7.4의 25 mM HEPES, 45% 글리세롤(v/v), 100 mM KCl(v/v) IGEPAL CA630(시그마 알드리치사), 1 mM 디티오트레이톨)에 대해 배제 투석하였다. 투석된 분획에 대하여 오로라-B 키나아제 활성을 분석하였다.
오로라-B 효소의 각각의 새로운 배치를 효소 희석액(pH 7.5의 25 mM 트리스-HCl, 12.5 mM KCl, 0.6 mM DTT)으로 희석하여 분석물내에서 적정하였다. 통상적인 배치를 위해, 스톡 효소를 40개중 한개를 효소 희석액으로 희석하고, 20 ㎕의 희석 효소를 각각의 분석 웰에 사용하였다. (디메틸설폭시드(DMSO)중 10 mM에서)시험 화합물을 물 및 10 ㎕의 희석 화합물로 희석하고, 분석 플레이트내 웰로 옮겼다. "총" 및 "공" 대조군 웰은 화합물 대신에 2.5%의 DMSO를 함유하고 있었다. "공" 웰을 제외하고, 20 ㎕의 신선한 희석 효소를 모든 웰에 첨가하였다. 20 ㎕의 효소 희석액을 "공" 웰에 첨가하였다. 그 다음 0.2 μCi[γ33P]ATP(아머샴 파마시아사, 비활성≥2500 Ci/mmol)을 함유하는 20 ㎕의 반응 혼합물(25 mM 트리스-HCl, 78.4 mM KCl, 2.5 mM NaF, 0.6 mM 디티오트레이톨, 6.25 mM MnCl2, 37.5 mM ATP, 25 μM 펩티드 기질[바이오틴-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])을 모든 시험 웰에 첨가하여 반응을 시작하도록 하였다. 플레이트를 실온에서 60 분간 항온 처리하였다. 반응을 정지시키기 위해, 100 ㎕의 20% v/v 오르토인산을 모든 웰에 첨가하였다. 96-웰 플레이트 하베스터(탐텍사)를 이용하여 펩티드 기질을 양극-하전된 니트로셀룰로오스 P30 필터매트(와트만사)상에 포획한 다음, 베타 플레이트 계수기를 이용하여 33P의 혼합을 분석하였다. "공"(효소 없음) 및 "총"(화합물 없음) 대조군 수치를 50% 억제된 효소 활성을 나타내는 시험 화합물의 희석 범위를 측정하는 데에 사용하였다.
이 시험에서, 본 발명의 화합물은 0.3 nM∼1000 nM의 농도에서 50% 억제된 효소 활성을 나타내었고, 특히 표 1의 화합물 2는 9 nM의 농도에서 50% 억제된 효소 활성을 나타내었다.
(c) 시험관내 세포 증식 분석
이 분석 및 다른 분석은 시험 화합물의 부착 포유동물 세포주, 예컨대 인간의 종양 세포주인 SW620(ATCC CCL-227)의 성장의 억제능을 측정하기 위해 이용될 수 있다. 이 분석은 시험 화합물의 티미딘 유사체인 5'-브로모-2'-데옥시-우리딘(BrdU)의 세포 DNA로의 혼입을 억제하는 능력을 측정한다. SW620 또는 다른 부착 세포를 통상적으로 96 웰 조직 배양 처리된 96 웰 플레이트(코스타르사제)중 L-15 배지(GIBCO) + 5% 소 태아 혈청, 1% L-글루타민(100 ㎕/웰)중에서 웰당 1×105개의 세포를 접종하고, 부착되도록 밤새 방치하였다. 다음날 세포를 화합물[(5% FCS, 1% L-글루타민을 포함하는)L-15를 이용하여 DMSO중에서 10 mM 스톡으로부터 희석함]과 함께 투여하였다. 비처리된 대조군 웰 및 100% 억제된 BrdU 혼입을 나타내는 것으로 알려진 화합물을 함유하는 웰을 각 플레이트에 포함시켰다. 48 시간후, 시험 화합물의 존재/부재 하에서, 제조자의 지시에 따라 베링거(로크사) 세포 증식 BrdU ELISA 키트(제품 번호 1 647 229)를 이용하여 세포의 BrdU 혼입능을 2 시간의 라벨링 기간에 걸쳐 측정하였다. 간단히, 15 ㎕의 BrdU 라벨링 시약(배지-L-15, 5% FCS, 1% L-글루타민중에서 1:100으로 희석됨)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 습윤된(+5% CO2) 37℃의 항온처리조에 2 시간 동안 되돌려 놓았다. 2 시간후, 페이퍼 타월 상에서 플레이트를 디캔팅 및 탭핑함으로써 라벨링 시약을 제거하였다. 픽스데나트 용액(웰당 50 ㎕)을 첨가하고, 플레이트를 교반하면서 실온에서 45 분간 항온처리하였다. 페이퍼 타월 상에서 도립된 플레이트를 디캔팅 및 탭핑함으로써 픽스데나트 용액을 제거하였다. 그 다음 플레이트를 인산염 식염수(PBS)로 1회 세척하고, 100 ㎕/웰의 안티-BrdU-POD 항체 용액(항체 희석 완충액중에 1:100으로 희석됨)을 첨가하였다. 그 다음 플레이트를 실온에서 교반하면서 90 분간 항온처리하였다. 건조 블롯팅 전에 디캔팅 및 PBS를 이용한 플레이트 4회 세척에 의해 비결합된 안티-BrdU-POD 항체를 제거하였다. TMB 기재 용액을 첨가하고(100 ㎕/웰), 색 변화가 분명해질 때까지 약 10 분간 교반하면서 실온에서 항온처리하였다. 그 다음 웰의 광학 밀도를 디테르텍 멀티스캔 플레이트 판독기를 이용하여 690 nm 파장에서 측정하였다. 처리, 비처리 및 100% 억제 대조군의 화합물의 값을 50% 억제된 BrdU 혼입을 나타내는 시험 화합물의 희석 범위를 측정하는 데에 사용하였다. 본 발명의 화합물은 이 시험에서 0.3 nM∼10000 nM에서 활성을 갖고, 특히 표 6의 화합물 2는 6 nM에서 활성을 가졌다.
(d) 시험관내 세포 주기 분석 측정
이 분석은 시험 화합물의 세포 주기의 특정 상에서의 세포의 정지능을 측정한다. 많은 다른 포유동물 세포주가 이 분석에 사용될 수 있고, SW620 세포가 본 명세서에서 예로서 포함된다. SW620 세포를 5 ml의 L-15(5% FCS, 1% L-글루타민)중에서 T25 플라스크(코스타르사)당 7×105개의 세포를 접종하였다. 그 다음 플라스크를 습윤된 37℃ 항온처리조에서 5% CO2를 이용하여 밤새 항온처리하였다. 다음날 DMSO에 용해된 적절한 농도의 시험 화합물을 담지하는 5 ㎕의 L-15(5% FCS, 1% L-글루타민)를 플라스크에 첨가하였다. 화합물 대조군 처리가 또한 포함되지 않았다(0.5% DMSO). 그 다음 세포를 지정된 시간(24 시간) 동안 화합물과 함께 항온처리하였다. 이 시간후, 배지를 세포로부터 흡인시키고, 5 ml의 미리 가온된(37℃) 살균 PBSA로 세척한 후, 티로신을 사용하여 간단히 항온처리한 후, 살균 PBSA중 5 ml의 1% 소혈청 알부민(BSA, 시그마-알드리치 주식회사)중에서 재현탁하여 플라스크로부터 분리하였다. 그 다음 샘플을 2200 rpm에서 10 분간 원심분리하였다. 상청액을 흡인시켜 200 ㎕의 PBS/BSA 용액을 남겼다. 펠릿을 10회 피펫팅하여 이 200 ㎕의 용액중에 재현탁시켜 단일 세포 현탁액을 생성시켰다. 1 ml의 빙냉된 80% 에탄올을 각 세포 현탁액에 천천히 첨가하고, 샘플을 -20℃에서 밤새 또는 염색이 필요한 시간까지 저장하였다. 세포를 원심분리에 의해 침전시키고, 에탄올을 흡인시킨 후, 펠릿을 100 ㎍/ml의 RNAse(시그마 알드리치사) 및 10 ㎍/ml의 프로피듐 요오드(시그마 알드리치사)를 함유하는 200 ㎕의 PBS에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 37℃에서 30 분간 항온처리하고, 200 ㎕의 PBS를 추가로 첨가하고, 샘플을 4℃의 암실에서 밤새 저장하였다.
그 다음 각 샘플을 21-게이지 바늘을 이용하여 10회 주입하였다. 그 다음 샘플을 LPS관에 옮기고, FACScan 흐름 세포측정기(벡톤 디킨슨사)를 이용하여 형광 활성 세포 저장(FACS)에 의해 세포당 DNA 함량을 분석하였다. 통상적으로 30,000의 사건이 계측되었고, 셀퀘스트 v1.1 소프트웨어(베리티 소프트웨어사)를 이용하여 기록하였다. 개체수의 세포 주기 분포를 모드피트 소프트웨어(베리티 소프트웨어사)를 이용하여 계산하고, 2N(G0/G1), 2N-4N(S상) 및 4N(G2/M) DNA 함량을 갖는 세포의 퍼센트로 표현하였다.
본 발명의 화합물은 이 시험에서 0.3 nM∼10000 nM에서 활성을 가졌고, 특히 표 1의 화합물 2는 20 nM에서 활성을 가졌다.
본 발명을 하기의 실시예에서 설명하나 이는 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 숙련된 화학자에게 공지인 표준 기술 및 본 실시예에 개시된 것과 유사한 기술은 달리 명시하지 않는 한, 적절히 이용될 수 있다:
(i) 진공하에서 회전 증발에 의해 증발을 수행하고, 여과에 의해 건조제와 같은 잔류 고체를 제거한 후 워크업 절차를 수행하고;
(ii) 명시하지 않는 한, 또는 당업자가 아르곤과 같은 불활성 기체 분위기 하에서 조작하지 않는 한, 상온에서, 통상적으로 18-25℃에서 및 공기중에서 조작을 수행하고;
(iii) 독일 다름스타트 소재 이. 머크사로부터 구입한 머크 키셀겔 실리카(제품 번호 9385) 또는 머크 리크로프리프(제품 번호 9303) 역상 실리카 상에서 (플래시 절차에 의한)컬럼 크로마토그래피 및 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)를 수행하고; 미국 캘리포니아주 소재의 배리안 샘플 프리퍼레이션 프로덕츠사로부터 구입한 배리안 메가 본드 엘루트 카트리지(10 g, 주문 코드 1225-6034)를 이용하여 결합 용리 크로마토그래피를 수행하고;
(iv) 수율은 단지 예시를 위해 주어진 것으로 반드시 최대로 얻을 수 있는 것은 아니며;
(v) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 일반적으로 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기술에 의해 확인된 것이고; 양성자 자기 공명 화학 전위값은, 300 MHz의 장 세기에서 작동하는 배리언 게미니 2000 분광계, 또는 300 MHz의 장 세기에서 작동하는 브루커 DPX300 분광계를 이용하여 델타 저울(테트라메틸실란으로부터의 ppm 하장) 상에서 (달리 명시하지 않는 한)중수소화 DMSO d6에서 측정하였고; 피크 다양성은 하기와 같이 표시한다: s, 단일선; d, 이중선; dd, 이중 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; qu, 오중선; m, 다중선; bs, 넓은 단일선; 질량 분광법(MS)은 VG 편평 상에서 전기 분무에 의해 수행하고;
(vi) 지메이트 매스터 래보래토리 스테이션을 통해 용액을 첨가하면서 지메이트 XP 로봇을 이용하여 로봇식 합성을 수행하고, 25℃에서 스템 RS5000 리액토-스테이션을 통해 교반하고;
(vii) 로봇식 합성으로부터의 반응 혼합물의 워크업 및 정제는 다음과 같이 수행하였다: 사번트 AES 2000을 이용하여 진공하에서 증발을 수행하고; 아나켐 심퍼 MPLC 또는 배리언 메가 본드 엘루트 카트리지를 이용하여 실리카 상에서 존스 플래시매스터 MPLC 시스템을 이용하여 컬럼 크로마코그래피를 수행하고; 최종 생성물의 구조를 하기를 이용하여 마이크로매스 오픈링크스 시스템 상에서 LCMS에 의해 확인하였고, 체류 시간(RT)은 분으로 표시한다:
컬럼: 4.6 mm×3 cm 하이크롬 RPB
용매 A: 수중 5% 메탄올 + 0.1% 포름산
용매 B: 아세토니트릴중 5% 메탄올 + 0.1% 포름산
유속: 1.4 ml/분
런타임: 0-100% B로부터 4.5 분 구배로 5 분
파장: 254 nm, 주파수 폭 10 nm
질량 검출기: 마이크로매스 플랫폼 LC
주입량 0.002 ml
(vii) 로봇식 합성에 의해 제조되지 않은 화합물의 분석 LCMS는 하기를 이용하여 워터스 얼라이언스 HT 시스템 상에서 수행하였고, 체류 시간(RT)은 분으로 표시한다:
컬럼: 2.0 mm×5 cm 피노메넥스 맥스-RP 80A
용매 A: 물
용매 B: 아세토니트릴
용매 C: 메탄올 + 1% 포름산
유속: 1.1 ml/분
런타임: 0-95% B + 고정 5% 용매 C로부터 4.5 분 구배로 5 분
파장: 254 nm, 주파수 폭 10 nm
주입량 0.005 ml
질량 검출기: 마이크로매스 ZMD
(viii) 하기를 이용하여 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 길슨 기구상에서 수행하고, 체류 시간(RT)은 분으로 표시한다:
컬럼: 21 mm×10 cm 하이크롬 RPB
용매 A: 물 + 0.1% 트리플루오로아세트산
용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 트리플루오로아세트산
유속: 18 ml/분
런타임: 5-100% B로부터 10 분 구배로 15 분
파장: 254 nm, 주파수 폭 10 nm
주입량 2.0-4.0 ml
(ix) 중간체는 일반적으로 완전히 특성화되지 않았고, 순도는 박막 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR), MS 또는 NMR 분석에 의해 측정하였다.
화학식 I의 화합물의 특정 예를 하기 표에 기재하는데, 여기서, *는 상기 각 표의 화학식 I의 화합물에 대한 각 표중 기의 결합 지점을 나타낸다.
[표 1]
[표 2]
실시예 1 - 표 1의 화합물 1의 제조 - (1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염
1,4-디옥산 (250 ml)중 디(tert-부틸) (1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트 (6.64 g, 8.6 mmol)를 20℃에서 18 시간 동안 1,4-디옥산 (15 ml, 60 mmol)중 4.0 N 염산으로 처리하였다. 고체 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, i) 1,4-디옥산 (100 ml), ii) 아세토니트릴 (100 ml) 및 iii) 디에틸 에테르 (100 ml)로 세척하고, 진공하에서 연장 건조시켜 표제 화합물 (6.73 g, 98% 수율)을 황색 디하이드로클로라이드 염으로서 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 10.95 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.60 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 661 (M+H)+
MS (-ve ESI): 659 (M-H)-.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) (1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (157 g, 649 mmol), 아세트산나트륨 (106 g, 1.29 몰), 히드록실아민 하이드로클로라이드 (90 g, 1.29 몰) 및 아세트산 (500 ml)의 혼합물을 12 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 빙/수 (1000 ml)를 잔류물에 첨가하자, 점착성 고체가 형성되었다. 혼합물을 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 중성화시킨 다음, 디클로로메탄 (2×500 ml)으로 추출하였다. 유기 용액을 1.0 N 수산화나트륨 (100 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시킨 후, 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(3:1)로 분쇄하고, 흡입 여과에 의해 고체를 수집하여 4-벤질옥시-3-메톡시벤조니트릴 (123 g, 80% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.38 (m, 7H), 7.19 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.80 (s, 3H):
MS (-ve ESI): 238 (M-H)-.
b) 5℃에서 아세트산 (17 ml)을 질산 (40 ml, 440 mmol)에 천천히 첨가하였다. 4-벤질옥시-3-메톡시벤조니트릴 (10 g, 42 mmol) 분말을 첨가하고, 혼합물을 23℃로 10 분간 승온하였다. 발열 반응이 일어났고, 빙조를 이용하여 온도를 〈30℃로 조절하였다. 반응물을 23℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 빙/수 (1000 ml)에 부었다. 2 시간 동안 교반한 후, 흡입 여과에 의해 황색 고체를 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켜 4-벤질옥시-3-메톡시-6-니트로벤조니트릴 (10.1 g, 85% 수율)을 황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.95 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.95 (s, 3H):
MS (-ve ESI): 283 (M-H)-.
c) 4-벤질옥시-3-메톡시-6-니트로벤조니트릴 (46.0 g, 162 mmol), 중탄산나트륨 (95.0 g, 1.13 몰), 물 (750 ml), 디클로로메탄 (550 ml) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 (30.0 g, 108 mmol)의 혼합물을 20℃에서 빠르게 교반하고, 나트륨 디티오나이트 (66.0 g, 379 mmol)로 부분적으로 2 시간에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반한 다음, 상을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄 (2×200 ml)으로 추출한 다음, 조합된 유기 용액을 물 (300 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 250 ml가 될 때까지 농축하고, 1,4-디옥산 (150 ml, 0.6 몰)중 4.0 N 염산을 첨가하였다. 디에틸 에테르 (1000 ml)를 첨가하고, 반응물을 얼음으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성된 고체를 메탄올 (1000 ml)중에서 교반하고, (pH〉8이 될 때까지)중탄산나트륨 용액 (800 ml)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 흡입 여과에 의해 고체를 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 2-시아노-5-벤질옥시-4-메톡시아닐린 (34 g, 82% 수율)을 연갈색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.40 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.65 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 254 (M+H)+.
d) 톨루엔 (1400 ml)중 2-시아노-5-벤질옥시-4-메톡시아닐린 (100 g, 394 mmol)을 내부 온도를 105℃로 유지시키기 위해 용매를 천천히 증류시키면서 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (100 ml, 940 mmol)과 함께 가열하여 환류시켰다. 3 시간후 용액을 냉각시키고, 여과하여 소량의 고체를 제거하였다. 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 흡입 여과에 의해서 고체를 수집하였다. 진공하에서 연장 건조시켜 N'-(5-(벤질옥시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (110 g, 90% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.90 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.95 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 310 (M+H)+
MS (-ve ESI): 308 (M-H)-.
e) N'-(5-(벤질옥시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (110 g, 356 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (600 ml)을 15 분간 가열하여 환류시켰다. 톨루엔으로 증발 및 공증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 흡입 여과에 의해 고체를 수집하고, 진공하에서 연장 건조시켜 N'-(2-시아노-5-히드록시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (112 g, 95% 수율)를 연갈색 트리플루오로아세테이트 염으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.39 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.17 (s, 3H):
MS (+ve ESI): 220 (M+H)+
MS (-ve ESI): 218 (M-H)-.
f) 아세토니트릴 (300 ml)중 N'-(2-시아노-5-히드록시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (21.9 g, 66 mmol), 탄산세슘 (998 g, 300 mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (11 ml, 110 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (200 ml)에 용해시키고, 디클로로메탄 (2×150 ml)으로 추출하였다. 유기 용액을 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 생성된 고체를 (디에틸 에테르로)분쇄하고, 흡입 여과에 의해 수집하였다. 진공하에서 건조시켜 N'-(5-(3-클로로프로폭시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (17.7 g, 91% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.89 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 296.4 (M+H)+.
g) 아세트산 (10 ml)중 tert-부틸 5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (3.82g, 10 mmol) 및 N'-(5-(3-클로로프로폭시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (2.95 g, 10 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 고체 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 아세트산으로 세척한 후 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 디메틸 아세트아미드 (20 ml)에 용해시키고, 여과하였다. 수성 중탄산나트륨 용액 (50 ml)을 여액에 천천히 첨가하고, 고체 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (3.63 g, 73% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.30 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.25 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 502 (M+H)+
MS (-ve ESI): 500 (M-H)-.
h) 디메틸 아세트아미드 (180 ml)중 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (13.1 g, 26.1 mmol)를 불활성 분위기하, 60℃에서 20 시간 동안 테트라부틸암모늄 요오드 (1.3g, 10 몰%)의 존재하에서 피페리딘-4-일메탄올 (6.01 g, 52.3 mmol)과 반응시켰다. 냉각된 반응 용액을 수성 중탄산나트륨 용액으로 희석시키고, 생성된 고체를 흡입 여과에 의해 수집하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 메탄올:암모니아:디클로로메탄 (7:1:92)으로 용리하고, 용매를 증발시킨 후, 진공하에서 건조시켜 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (6.01 g, 40% 수율)를 오렌지색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.42 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.35 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.10 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 581 (M+H)+
MS (-ve ESI): 579 (M-H)-.
i) 디메틸 아세트아미드 (50 ml)중 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (5.41 g, 9.33 mmol)를 불활성 분위기하, 20℃에서 2 시간 동안 테트라졸 (1.33 g, 19.0 mmol) 및 디-tert-부틸디에틸포스포르아미다이트 (5.8 g, 22 mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 -10℃로 냉각시키고, 30% 과산화수소 용액 (2.3 ml, 20 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 20℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 0.5 N 수성 나트륨 티오설페이트 용액을 이용하여 반응물을 -10℃에서 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml)로 2회 추출하고, 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시킨 후, 생성된 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 메탄올:암모니아:디클로로메탄 (4:1:97)으로 용리하였다. 용매를 증발시키고, 진공하에서 건조시켜 디(tert-부틸) (1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트 (6.66 g, 84% 수율)를 오렌지색 기포로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (br s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.60 (m, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.22 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 773 (M+H)+.
MS (-ve ESI): 771 (M-H)-.
(실시예 1g에서)출발 물질로서 사용된 tert-부틸 5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일카바메이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
j) 2,6-루티딘 (158 g, 1.48 몰) 및 탄소상 10% 팔라듐 (15 g)을 테트라히드로푸란 (3600 ml)중 메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 (220 g, 1.46 몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하, 1.6 바에서 7 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 유리섬유지를 통해 여과하여 디에틸 에테르를 세척하였다. 감압하에서 여액을 농축하고, 잔류물을 진공 증류 (72℃, 13 mmHg)에 의해 정제하여 메틸 4-옥소부타노에이트 (130.8 g, 76% 수율)를 오일로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 9.60 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.70 (t, 2H), 2.50 (t, 2H).
k) 브롬 (180 g, 1.12 몰)을 디에틸 에테르 (1000 ml) 및 1,4-디옥산 (9.10 ml)중 메틸 4-옥소부타노에이트 (123.6 g, 1.07 몰) 용액에 3 시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (1000 ml)에 붓고, 혼합물을 상온에서 21 시간 동안 교반하기 전, 탄산칼슘 (250g, 2.50 몰) 및 탄산수소나트륨(80 g, 0.95 몰)을 첨가하였다. 흡입 여과에 의해 무기 고체를 제거하고, 감압하에서 여액을 농축하여 메틸 3-브로모-4-옥소부타노에이트 (208 g, 정량적 수율)를 갈색 오일로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 9.55 (s, 1H), 4.45 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.95 (m, 1H).
l) 메틸 3-브로모-4-옥소부타노에이트 (1.07 몰 가정치)를 메탄올중 티오우레아 (73 g, 0.96 몰)의 현탁액에 첨가하자 발열되었다. 반응물을 80℃에서 6 시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음 상온에서 4 일간 방치하였다. 흡입 여과에 의해 생성물을 수집하고, 메탄올로 세척하여 메틸 (2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 하이드로브로마이드 (173 g, 69% 수율)를 황색 결정 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 9.25 (bs, 2H), 7.20 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 3H).
m) 테트라히드로푸란 (200 ml)중 디(tert-부틸) 디카보네이트 (43.9 g, 0.201 몰)의 용액을 질소 분위기하, 0℃에서 테트라히드로푸란 (600 ml), 물 (150 ml) 및 트리에틸아민 (54 ml, 0.39 몰)중 메틸 (2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 하이드로브로마이드 (30 g, 0.12 몰)의 용액에 첨가하였다. 디(tert-부틸) 디카보네이트 (4.4 g, 20 mmol) 및 트리에틸아민 (5.4 ml, 0.039 몰)을 첨가하고, 반응물을 감압하에서 농축하기 전, 반응물을 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하고, 디에틸 에테르 및 헥산으로 분쇄하여 메틸 (2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (31.8g, 98% 수율)를 연오렌지색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.30 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.40 (s, 9H):
MS (-ve ESI): 271 (M-H)-.
n) 수산화나트륨 (수중 234 ml의 1.0 N 용액)을 테트라히드로푸란 (240 ml) 및 메탄올 (240 ml)중 메틸 (2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (31.8 g, 117 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 수성 시트르산으로 pH 3.5로 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에서 농축하고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 (2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (23.1g, 76% 수율)을 연오렌지색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.10 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 1.40 (s, 9H):
MS (-ve ESI): 257 (M-H)-.
p) 불활성 및 무수 조건하에서 디메틸아세트아미드 (360 ml)중 (2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (100 g, 0.388 몰), 3-플루오로아닐린 (60 g, 0.504 몰) 및 디이소프로필에틸아민 (88 ml, 0.504 몰)의 용액을 30℃에서 19 시간 동안 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (191.6 g, 0.504 몰)로 부분적으로 처리하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (1500 ml)중에서 취하여 수성 중탄산나트륨 용액 (500 ml)으로 세척한 다음, 물 (2×250ml)로 세척하였다. 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄한 후 건조시켰다. 고체를 디메틸 포름아미드 (500 ml)로 분쇄하고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 진공하에서 건조시켜 tert-부틸 5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (78.9 g, 53% 수율)를 얻었다. 여액을 물 (1500 ml)로 희석시키고, 연갈색 고체를 흡입 여과에 의해 수집한 후, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 tert-부틸 5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (51 g, 33% 수율)의 제2 수득물을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.58 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.45 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 352 (M+H)+
MS (-ve ESI): 350 (M-H)-.
실시예 2 - 표 1의 화합물 2의 제조 - ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (400 mg, 0.528 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물(313 mg, 81% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 9.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.23 (q, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.83 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 647 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) (R)-(-)-2-피롤리디닐메탄올 (334 mg, 3.3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (66 mg, 53% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.01 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.57 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 567 (M+H) +.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (600 mg, 1.06 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (400 mg, 50% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.23 (q, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.38 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 759 (M+H)+.
실시예 3 - 표 1의 화합물 3의 제조 - 2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염.
디(tert-부틸) 2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 포스페이트 (450 mg, 0.57 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (430 mg, 96% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 8.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.80 (m, 1H), 4.27 (m, 4H), 3.95 (s, 5H), 3.67 (m, 8H), 3.47 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.34 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 676.5 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 1-(2-히드록시에틸)피페라진 (430 mg, 3.3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-3(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (91 mg, 69% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.04 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.37 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.50 (q, 2H), 2.41 (m, 12H), 1.96 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 596 (M+H)+.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (595 mg, 1 mmol)를 디메틸포름아미드 (3 ml)에 용해시켰다. 테트라졸 (280 mg, 4 mmol) 및 디-tert-부틸-디에틸포스포르아미다이트 (598 ㎕, 2 mmol)를 상온에서 혼합물에 첨가하고, 아르곤 분위기하에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 (2 ml)중 모노페록시프탈산 마그네슘 염 (371 mg, 0.6 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 -60℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 수 (2 ml)중 나트륨 메타비설파이트 (1.9 g, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온으로 천천히 승온시키고, 증발시킨 후, 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄:3.0 N 메탄올성 암모니아(0-10%)로 용리하여 디(tert-부틸) 2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 포스페이트 (600 mg, 76% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.68 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.42 (m, 8H), 1.95 (m, 2H), 1.42 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 788.6 (M+H)+.
실시예 4 - 표 1의 화합물 4의 제조 - 1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-일 이수소 인산염
디(tert-부틸) 1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-일 포스페이트 (435 mg, 0.58 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (325 mg, 78% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 9.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.31 (m, 3H), 2.18 (m, 1H):
MS(+ve ESI): 633.5 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-일 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 3-피롤리디놀 (288 mg, 3.3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (18 mg, 15% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.02-3.79 (m, 6H), 2.27 (m, 2H), 1.84-2.03 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 553 (M+H)+.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (552 mg, 1 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-일 포스페이트 (440 mg, 59% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6): 8.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 745.6 (M+H)+.
실시예 5 - 표 1의 화합물 5의 제조 - 1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-3-일 이수소 인산염
디(tert-부틸) 1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-3-일 포스페이트 (470 mg, 0.62 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (340 mg, 75% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 9.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.50-2.40 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 647.6 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-일 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 3-히드록시피페리딘 (334 mg, 3.3 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (72 mg, 58% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.02 (br s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 1.96 (t, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.09 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 567 (M+H)+.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (680 mg, 1.2 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-3-일 포스페이트 (500 mg, 55% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.40 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 759.6 (M+H)+.
실시예 6 - 표 1의 화합물 6의 제조 - 2-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염.
디(tert-부틸) 2-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트 (284 mg, 0.38 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (270 mg, 38% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 1.27 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 635 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-(2-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (2 g, 4 mmol) 및 2-(에틸아미노)에탄올 (2 ml, 20 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2-히드록시에틸)(에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.49 g, 67% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.3 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.00 (s, 2H), -3.99 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.3 (m, 6H), -2.28 (m, 2H), 1.26 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 555.6 (M+H)+.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2-히드록시에틸)(에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (560 mg, 1 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트 (255 mg, 34% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.87 (m, 2H), 2.64 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.39 (s, 18H), 0.98 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 747.6 (M+H)+.
실시예 7 - 표 1의 화합물 7의 제조 - ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염
염산 (1,4-디옥산중 10.4 ml의 4.0 N 용액, 41.5 mmol)을 1,4-디옥산 (180 ml)중 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (4.49 g, 5.92 mmol)의 용액에 적가하자, 반응 혼합물로부터 연황색 고체가 침전되었다. 침전을 수집하기 전, 생성된 비균질 반응 혼합물을 추가로 20 시간 동안 교반하고,1,4-디옥산 (80 ml) 및 아세토니트릴 (2×100 ml)로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염 비스-하이드로클로라이드를 연황색 고체로서 얻었다 (4.40 g, 97% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 10.96 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.90 (t, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.19 (q, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.81 (m, 1H):
31P-NMR (DMSO d6): -0.04 (s, 1P):
MS (+ve ESI): 647 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) (S)-(+)-2-피롤리디닐메탄올 (334 mg, 3.3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (59 mg, 48% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (q, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 567 (M+H)+.
b) 1H-테트라졸 (897 mg, 12.8 mmol) 및 디-tert-부틸 디에틸포스포르아미다이트 (4.37 ml, 15.7 mmol)를 질소 분위기하에서 유지된 건조 디메틸아세트아미드 (35 ml)중 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (3.63 g, 6.41 mmol)의 교반된 혼합물에 직접 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 추가 당량의 1H-테트라졸 (897 mg, 12.8 mmol) 및 디-tert-부틸 디에틸포스포르아미다이트 (4.37 ml, 15.7 mmol)를 첨가하였다. 추가로 2 시간 동안 교반을 계속한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고(-10℃), 과산화수소 (4.16 ml의 30% w/w 수성 용액, 36.6 mmol)을 방울방울 도입한 다음, 반응 혼합물을 상온으로 10 분에 걸쳐 승온시키고, 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응물을 냉각시키고(0℃), 반응 혼합물이 과산화물에 대하여 음성으로 테스트될 때까지 나트륨 티오설파이트 (0.53 N 수성 용액)로 퀀칭하였다. 그 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석시키고, 탄산수소나트륨(100 ml의 포화 수성 용액)을 첨가하고, 상을 분리한 후, 수성층을 에틸 아세테이트 (3×100 ml)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 메탄올:디클로로메탄 (0-10%)으로 용리한 후, 적절한 분획으로 농축하여 (황색 기포로서)디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트를 얻었는데, 이는 반응 순서의 다음 단계에서 사용하였다.
MS (+ve ESI): 759 (M+H)+.
실시예 8 - 표 1의 화합물 8의 제조 - 2-(에틸(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-(에틸(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 포스페이트 (230 mg, 0.277 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (199 mg, 100% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.37 (q, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.29 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 718.4 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-(에틸(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었따:
a) tert-부틸 (2S)-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-일카르복실레이트 (4.75 g, 17 mmol)를 65℃에서 4시간 동안, 및 상온에서 밤새 2-(에틸아미노)에탄올 (8.3 ml, 85.1 mmol)로 응축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄:7.0 N 메탄올성 암모니아 (0-7%)로 용리하여 tert-부틸 (2S)-2-((에틸(2-히드록시에틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일카르복실레이트 (1.54 g, 33% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 4.30 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.21 (t, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 0.96 (t, 3H).
b) 디옥산 (20 ml)중 용액 상태의 tert-부틸 (2S)-2-((에틸(2-히드록시에틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일카르복실레이트 (1.52 g, 5.58 mmol)를 상온에서 18 시간 동안 디옥산 (6 ml, 24 mmol)중 염산 (4.0 N) 용액으로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (9:1)의 혼합물 중에 취하고, 7.0 N 메탄올성 암모니아 (10 ml, 70 mmol)로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄:7.0 N 메탄올성 암모니아 (0-12%)로 용리하여 2-(에틸((2S)-피롤리딘-2-일메틸)아미노)에탄올 (950 mg, 99% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.97 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.27 (m, 6H), 2.22 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.26 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 173.4 (M+H)+.
c) N-메틸 피롤리딘 (2 ml)중 2-(2-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (1.4 g, 2.79 mmol)를 85℃에서 10 시간 동안 2-(에틸((2S)-피롤리딘-2-일메틸)아미노)에탄올 (1.45 g, 8.42 mmol)로 응축시켰다. 용매를 증발시키고, 미정제물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄:7.0 N 메탄올성 암모니아 (0-8%)로 용리하여 2-(2-((7-(3-((2S)-2-((에틸(2-히드록시에틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (670 mg, 37% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.46 (m, 6H), 2.32 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.12 (q, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 0.90 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 638.6 (M+H)+.
d) 2-(2-((7-(3-((2S)-2-((에틸(2-히드록시에틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (650 mg, 1.02 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-(에틸(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 포스페이트 (235 mg, 28% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (q, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.55 (m, 7H), 2.32 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.10 (q, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), 0.91 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 830 (M+H)+.
실시예 9 - 표 1의 화합물 9의 제조 - 1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일 이수소 인산염
디(tert-부틸) 1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일 포스페이트 (650 mg, 0.85 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물(553 mg, 100% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 9.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 647.5 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 4-히드록시피페리딘 (334 mg, 3.3 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (21 mg, 17% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s,1H), 7.63 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.03 (t, 1H), 2.28 (m, 2H), 2.01 (d, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.59 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 567 (M+H)+.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (900 mg, 1.59 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일 포스페이트 (700 mg, 58% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 18 H):
MS (+ve ESI): 759.7 (M+H)+.
실시예 10 - 표 1의 화합물 10의 제조 - 2-((((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 이수소 인산염
tert-부틸 2-((디(tert-부톡시)포스포릴)옥시)에틸(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)카바메이트 (535 mg, 0.67 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (416 mg, 68% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.35 (m, 3H), 2.20 (m, 3H):
MS (+ve ESI): 690.5 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 2-((디(tert-부톡시)포스포릴)옥시)에틸(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)카바메이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) tert-부틸 (2S)-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-일카르복실레이트 (7 g, 25 mmol)를 85℃에서 2 시간 동안 에탄올아민 (7.5 ml, 124 mmol)과 반응시켰다. 미정제 반응 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 디클로로메탄:7.0 N 메탄올성 암모니아 (0-6%)로 용리하여 tert-부틸 (2S)-2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일카르복실레이트 (3.56 g, 58% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 4.03 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.44 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 245.6 (M+H)+.
b) 디옥산 (10 ml)중 tert-부틸 (2S)-2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일카르복실레이트 (3.55 g, 14.5 mmol)를 상온에서 20 시간 동안 디옥산 (20 ml, 5.5 당량)중 염산 (4.0 N) 용액으로 처리하였다. 디옥산을 증발시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후, 7.0 N 메탄올성 암모니아 (10 ml, 70 mmol)로 처리하였다. 용매를 증발시킨 후, 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고, 잔류 오일을 HP20SS 지지체 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 물:수성 탄산칼륨 용액 (6.0 N)으로 용리하였다. 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 증발시키고, 유기상을 건조시키기 전, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올로 추출하고 진공하에서 농축하여 2-(((2S)-피롤리딘-2-일메틸)아미노)에탄올 (1.99 g, 95% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 3.84 (m, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 145.3 (M+H)+.
c) N-메틸 피롤리딘 (4 ml)중 용액 상태의 2-(2-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (1 g, 2 mmol)를 85℃에서 2.5 시간 동안 2-(((2S)-피롤리딘-2-일메틸)아미노)에탄올 (1.15 g, 8 mmol)과 반응시켰다. 미정제 혼합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 디클로로메탄:7.0 N 메탄올성 암모니아 (0-10%)로 용리하여 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (0.77 g, 64% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (m, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.00 (m, 3H):
MS (+ve ESI): 610.6 (M+H)+.
d) 디메틸포름아미드 (5 ml) 및 디클로로메탄 (10 ml)중 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(((2-히드록시에틸)아미노)메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (760 mg, 1.25 mmol)를 디-tert-부틸 디카보네이트 (300 mg, 1.37 mmol)와 반응시켰다. 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄:7.0 N 메탄올성 암모니아 (0-6%)로 용리하여 tert-부틸 ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸(2-히드록시에틸)카바메이트 (517 mg, 58% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (m, 2H); 7.23 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.25 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.18 (q, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.50 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 710.5 (M+H)+.
e) tert-부틸 ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸(2-히드록시에틸)카바메이트 (510 mg, 0.72 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 tert-부틸 2-((디(tert-부톡시)포스포릴)옥시)에틸(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)카바메이트 (535 mg, 93% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 1.38 (s, 18H), 1.34 (s, 9H).
실시예 11 - 표 1의 화합물 11의 제조 - 2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염.
tert-부틸 2-((디(tert-부톡시)포스포릴)옥시)에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)카바메이트 (350 mg, 0.428 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (290 mg, 72% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 8.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.27 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 607.4 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 tert-부틸 2-((디(tert-부톡시)포스포릴)옥시)에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)카바메이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-(2-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (249 mg, 0.4 mmol) 및 에탄올아민 (122 mg, 2 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-((3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(90 mg, 43% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.38 (s,1H), 7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.91 (t,1H), 4.23 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.95 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 527.59 (M+H)+.
b) 디메틸포름아미드 (5 ml)중 N-((3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (650 mg, 1.23 mmol)의 용액을 50℃에서 48 시간 동안 디-tert-부틸 디카보네이트 (590 mg, 2.7 mmol)와 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 디클로로메탄:3.0 N 메탄올성 암모니아 (0-5%)로 용리하여 tert-부틸 3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필(2-히드록시에틸) 카바메이트 (330 mg, 43% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.35 (m, 9H):
MS (+ve ESI): 627.5 (M+H)+.
c) tert-부틸 3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필(2-히드록시에틸) 카바메이트 (330 mg, 0.53 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 tert-부틸 2-((디(tert-부톡시) 포스포릴)옥시)에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필) 카바메이트 (350 mg, 81% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.40 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.96 (m, 7H), 3.41 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 1.40 (m, 27H).
실시예 12 - 표 1의 화합물 12의 제조 - 3-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)프로필 이수소 인산염
디(tert-부틸) 3-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)프로필 포스페이트 (430 mg, 0.56 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (415 mg, 99% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 9.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.00 (m, 7H), 3.25 (m, 6H), 2.32 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 3-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)프로필 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-(2-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (1 g, 2 mmol) 및 3-(에틸아미노)프로판-1-올 (687 mg, 3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 2-(2-((7-(3-(에틸(3-히드록시프로필)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드(520 mg, 46% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.96 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 569.5 (M+H)+.
b) 2-(2-((7-(3-(에틸(3-히드록시프로필)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (470 mg, 0.827 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 3-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)프로필 포스페이트 (430 mg, 68% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 2.50 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 18H), 0.97 (t, 3H):
실시예 13 - 표 1의 화합물 13의 제조 - 2-((2-플루오로에틸)(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-((2-플루오로에틸)(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트 (635 mg, 0.83 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (550 mg, 80% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.33 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 653.5 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-((2-플루오로에틸)(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) N-메틸 피롤리딘 (5 ml)중 2-(2-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (1.26 g, 2.5 mmol)를 90℃에서 16 시간 동안 2-((2-플루오로에틸)아미노)에탄올 (1.07 g, 10 mmol)과 반응시켰다. 반응물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 디클로로메탄:7.0 N 메탄올성 암모니아 (3-4%)로 용리하여 2-(2-((7-(3-((2-플루오로에틸)(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (0.506 g, 35% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.57 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 6.81 (M, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.74 (t, 1H), 2.68 (t, 1H), 2.61 (t, 1H), 2.50 (t, 2H):
MS (+ve ESI): 573.5 (M+H)+.
b) 2-(2-((7-(3-((2-플루오로에틸)(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (493 mg, 0.86 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-((2-플루오로에틸)(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트 (635 mg, 97% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.55 (t, 1H), 4.44 (t, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.97 (2, 3H), 2.87 (t, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.74 (t, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.39 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 765.5 (M+H)+.
실시예 14 - 표 1의 화합물 14의 제조 - 2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염.
디(tert-부틸)-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 포스페이트 (300 mg, 0.42 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (300 mg, 95% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 9.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 1.70 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 675.3 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸)-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 4-(2-히드록시에틸)피페리딘 (426 mg, 3.3 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (65 mg, 50% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.03 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.33 (t, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.87 (d, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.63 (d, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.15 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 595 (M+H)+.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (500 mg, 0.84 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸)-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 포스페이트 (330 mg, 50% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.89 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (m, 4H), 2.86 (d, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.63 (d, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.39 (s, 18H), 1.14 (m, 3H):
MS (+ve ESI): 787.5 (M+H)+.
실시예 15 - 표 1의 화합물 15의 제조 - 2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(2-메톡시에틸)아미노)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(2-메톡시에틸)아미노)에틸 포스페이트 (360 mg, 0.463 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (341 mg, 100% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.32 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.98 (s, 5H), 3.72 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 665.2 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(2-메톡시에틸)아미노)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 디메틸아세트아미드 (15 ml)중 2-(2-((7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (2 g, 4 mmol)를 아르곤 분위기하에서 70℃에서 4 시간 동안 2-((2-메톡시에틸)아미노)에탄올 (1.9 g, 16 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.32 g, 8 mmol)과 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 디클로로메탄:7.0 N 메탄올성 암모니아 (2-5%)로 용리하여 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.0 g, 43% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.68 (s, 1H) 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 1.90 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 585.2 (M+H)+.
b) N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2-히드록시에틸)(2-메톡시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (900 mg, 1.54 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(2-메톡시에틸)아미노)에틸 포스페이트 (360 mg, 30% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.68 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.70 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 777.4 (M+H)+.
실시예 16 - 표 1의 화합물 16의 제조 - 2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)에틸 포스페이트 (110 mg, 0.14 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (85 mg, 82% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO-d6): 10.70 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 661 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) (S)-2-(2-히드록시에틸)피롤리딘 (689 mg, 5.99 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(2-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)프로폭시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (377 mg, 43% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.20 (t, 2H) 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 581 (M+H)+
MS (-ve ESI): 579 (M+H)-
b) N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(2-히드록시에틸)피롤리딘-1-일)프로폭시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (142 mg, 0.245 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)에틸 포스페이트 (110 mg, 58% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.35 (s, 18H), 0.80-0.90 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 331 (M+H-t부틸)+/2
실시예 17 - 표 1의 화합물 17의 제조 - 2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 포스페이트 (185 mg, 0.248 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (145 mg, 83% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO-d6): 10.80 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.40 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 635 (M+H)+
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-아미노-2-메틸프로판올 (888 mg, 10 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((1-히드록시-2-메틸프로프-2-일)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (306 mg, 28% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO-d6): 10.45 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.00 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 555 (M+H)+
MS (-ve ESI): 553 (M+H)-
b) N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((1-히드록시-2-메틸프로프-2-일)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (306 mg, 0.55 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 포스페이트 (185 mg, 45% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO-d6): 10.50 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (d, 2H), 2.70-2.75 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.05 (t, 6H):
MS (+ve ESI): 747 (M+H)+
실시예 18 - 표 1의 화합물 18의 제조 - ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염.
디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (228 mg, 0.294 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (185 mg, 85% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 9.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.82 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 663.5 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 트리에틸아민 (26.7 ml, 0.192 몰) 및 트리페닐메틸 클로라이드 (52.0 g, 0.187 몰)를 0℃에서 디클로로메탄 (450 ml)중 메틸 (2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (30.0 g, 0.174 몰 - 방법은 실시예 1l 참조)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분간 교반한 다음, 용매를 진공하에서 증발시키기 전, 상온에서 3 시간에 걸쳐 승온되도록 두었다. 물 (300 ml)을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여 메틸 (2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (64.1 g, 89% 수율)를 백색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.41 (s, 1H), 7.18-7.37 (m, 15H), 6.60 (s, 1H), 3.61 (m, 5H):
MS (-ve ESI): 413 (M-H)-.
b) 수산화나트륨 (수중 300 ml의 1.0 N 용액)을 0℃에서 에탄올 (600 ml)중 메틸 (2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 (80.9 g, 0.195 몰)의 용액에 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (200 ml)을 첨가하고, 용매를 진공하에서 증발시키기 전, 반응물을 상온에서 3 시간에 걸쳐 승온되도록 두었다. 잔류물을 수성 염산 (6.0 N)으로 pH 2까지 산성화시키고, 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하여 (2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (70.0 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.41 (s, 1H), 7.18-7.37 (m, 15H), 6.58 (s, 1H), 3.60 (s, 2H):
MS (-ve ESI): 399 (M-H)-.
c) 불활성 및 무수 조건하에서 디메틸포름아미드 (50 ml)중 (2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (8.0 g, 20 mmol), 3-클로로아닐린 (3.30 g, 26 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (4.5 ml, 26 mmol)의 용액을 50℃에서 19 시간 동안 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 (9.88 g, 26 mmol)로 부분적으로 처리하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 수성 중탄산나트륨 용액에 부었다. 소량의 메탄올을 첨가하여 갈색 고체를 재용해시킨 다음, 빙수를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 진공하에서 건조시켜 N-(3-클로로페닐)-2-(2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드를 베이지색 고체로서 얻었다 (8.63 g, 65% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 10.24 (br s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.08-7.39 (m, 18H), 6.61 (s, 1H), 3.56 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 510 (M+H)+.
d) N-(3-클로로페닐)-2-(2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (8.50 g, 16.7 mmol) 및 N'-(5-(3-클로로프로폭시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (4.46 g, 16.7 mmol)의 혼합물을 140℃에서 7 시간 동안 아세트산 (75 ml)중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 황색 고체를 흡입 여과에 의해 수집한 후, 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공하에서 연장 건조시켜 N-(3-클로로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (6.63 g, 77% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.01 (br s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.25 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 518, 520 (M+H)+
MS (-ve ESI): 516, 518 (M-H)-.
e) (R)-(-)-2-피롤리디닐메탄올 (334 mg, 3.3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-클로로페닐)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (76 mg, 59% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.77 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 583 (M+H)+.
f) N-(3-클로로페닐)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (600 mg, 1.01 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (228 mg, 29% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (q, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.37 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 775.6 (M+H)+.
실시예 19 - 표 1의 화합물 19의 제조 - 2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸)-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 포스페이트 (153 mg, 0.19 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (136 mg, 94% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.92 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.20-4.40 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.52 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 691, 693 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸)-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 4-(2-히드록시에틸)피페리딘 (426 mg, 3.3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 18e에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-클로로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (78 mg, 58% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.42 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.16 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 611 (M+H)+.
b) N-(3-클로로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (170 mg, 0.28 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸)-2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 포스페이트 (153 mg, 69% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.92 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.17 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 801, 803 (M+H)+.
실시예 20 - 표 1의 화합물 20의 제조 - 2-(4-(3-((4-((5-(2-(3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염.
디(tert-부틸) 2-(4-(3-((4-((5-(2-(3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 포스페이트 (340 mg, 0.42 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (320 mg, 94% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 9.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.87 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.67 (m, 8H), 3.50 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.37 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 694.6 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-(4-(3-((4-((5-(2-(3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 3,5-디플루오로아닐린 (2.09 g, 16.3 mmol) 및 (2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (5.00 g, 12.5 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 18c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (4.75 g, 74% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.30 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.75 (br s, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.65 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 511.9 (M+H)+.
b) N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (5.38 g, 20.0 mmol) 및 N'-(5-(3-클로로프로폭시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (5.91 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 140℃에서 4.5 시간 동안 아세트산 (50 ml)중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 분쇄하고, 흡입 여과에 의해 황색 고체를 수집한 후, 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공하에서 연장 건조시켜 N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (5.88 g, 57% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (br s, 1H), 10.59 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.25 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 520 (M+H)+
MS (-ve ESI): 518 (M-H)-.
c) 1-(2-히드록시에틸)피페라진 (430 mg, 3.3 mmol) 및 N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (114 mg, 0.22 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (124 mg, 92% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 10.63 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 12H), 1.96 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 614 (M+H)+
d) N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (460 mg ; 0.75 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-(4-(3-((4-((5-(2-(3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 포스페이트 (340 mg, 56% 수율)를 얻었다:
1H-NMR: 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.45 (m, 8H), 1.97 (m, 2H), 1.42 (s, 18H):
실시예 21 - 표 1의 화합물 21의 제조 - 2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 포스페이트 (470 mg, 0.62 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (378 mg, 94% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 9.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.33 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 639.5 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-메틸아미노에탄올 (248 mg, 3.3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 20c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (33 mg, 27% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.04 (br s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 559 (M+H)+.
b) N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (500 mg, 0.896 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 포스페이트 (375 mg, 56% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.94 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.39 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 751.6 (M+H)+.
실시예 22 - 표 1의 화합물 22의 제조 - ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (500 mg, 0.644 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (402 mg, 82% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 9.05 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.40, (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.23 (q, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.83 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 665.5 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) (S)-(+)-2-피롤리디닐메탄올 (334 mg, 3.3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 20c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (58 mg, 45% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.91 (t, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.79 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 585 (M+H)+.
b) N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (759 mg, 1.3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (500 mg, 50% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.25 (q, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.37 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 777.5 (M+H)+.
실시예 23 - 표 1의 화합물 23의 제조 - (1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-1-메틸에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) (1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-1-메틸에틸 포스페이트 (470 mg, 0.553 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (350 mg, 89% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 9.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 1.32 (d, 3H):
MS (+ve ESI): 639.6 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) (1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-1-메틸에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) (R)-(-)-1-아미노-2-프로판올 (248 mg, 3.3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 20c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(((2R)-2-히드록시프로필)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (40 mg, 32% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.15 (d, 3H):
MS (+ve ESI): 559 (M+H)+.
b) N-(3,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(((2R)-2-히드록시프로필)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (470 mg, 0.714 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) (1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-1-메틸에틸 포스페이트 (470 mg, 77% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (m, 2H) 7.25 (s, 1H); 6.95 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.42 (s, 18H), 1.22 (d, 3H).
실시예 24 - 표 1의 화합물 24의 제조 - ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염.
디옥산 (20 ml)중 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (450 mg, 0.58 mmol)를 상온에서 15 시간 동안 디옥산 (940 ㎕)중 HCl (4 N) 용액으로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 회수하고, 디옥산으로 세척한 후, 진공하에서 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (270 mg, 63% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 9.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.97 (s, 5H), 3.82 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.30 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.89 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 665 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) (2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (10.0 g, 25.0 mmol) 및 3,4-디플루오로아닐린 (3.0 ml, 30 몰)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 18c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (9.61 g, 75% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.36 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.13-7.37 (m, 17H), 6.58 (s, 1H), 3.53 (s, 2H):
MS (-ve ESI): 510 (M-H)-.
b) N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (9.51 g, 18.6 mmol) 및 N'-(5-(3-클로로프로폭시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (5.50 g, 18.6 mmol)의 혼합물을 140℃에서 5.5 시간 동안 아세트산 (50 ml)중에서 가열하였다. 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반되도록 두고, 황색 고체를 흡입 여과에 의해 수집한 다음, i) 아세트산, ii) 아세토니트릴 및 iii) 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공하에서 연장 건조시켜 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (5.81 g, 60% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.42 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 2.25 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 520 (M+H)+
MS (-ve ESI): 518 (M-H)-.
c) N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 및 (R)-(-)-2-피롤리디닐메탄올 (334 mg, 3.3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (90 mg, 70% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.98 (s, 5H), 3.77 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.79 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 585 (M+H)+.
d) N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (600 mg, 1.02 mmol)를 디메틸아세트아미드 (3 ml)에 용해시켰다. 테트라졸 (144 mg, 2.05 mmol) 및 디-tert-부틸-디에틸포스포르아미다이트 (571 ㎕, 2.05 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이를 아르곤 분위기하 상온에서 20 시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 디클로로메탄 (60 ml)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (25 ml) 용액으로 세척하였다. 유기층을 회수하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 0℃에서 테트라히드로푸란 (15 ml)에 용해시키고, 과산화수소 (30 % , 210 ㎕)를 2 시간 동안 교반된 용액에 첨가하고, 이를 0℃에서 상온으로 승온시켰다. 그 다음 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 메타비설파이트 (390 mg, 2.05 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 15 분간 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 유기상을 회수하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 디클로로메탄:7.0 N 메탄올성 암모니아 (2-5%)로 용리하여 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (490 mg, 61% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (q, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.37 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 777.7 (M+H)+.
실시예 25 - 표 1의 화합물 25의 제조 - ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염.
디옥산 (10 ml)중 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (537 mg, 0.69 mmol)를 상온에서 15 시간 동안 디옥산 (1.2 ml)중 HCl (4 N) 용액으로 처리하였다. 고체를 여과에 의해 회수하고, 디옥산으로 세척한 후, 진공하 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 (413 mg, 81% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 9.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.97 (s, 5H), 3.82 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.30 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.89 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 665 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) (S)-(+)-2-피롤리디닐메탄올 (1.42 ml, 14.5 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 24c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (825 mg, 49% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.98 (s, 5H), 3.77 (m, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.79 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 585 (M+H)+.
b) N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (794 mg 1.36 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (537 mg, 51% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.67 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (q, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.37 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 777 (M+H)+.
실시예 26 - 표 1의 화합물 26의 제조 - 1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) (1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트 (321 mg, 0.41 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (258 mg, 85% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.20 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 4.30 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.65 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 679 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) (1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.50 g, 2.89 mmol) 및 피페리딘-4-일메탄올 (1.66 g, 14.4 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 진공하에서 건조후 N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (989 mg, 57% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO-d6): 12.00 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.12 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 599 (M+H)+
MS (-ve ESI): 597(M-H)-.
b) N-(3,4-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (963 mg, 1.61 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) (1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트 (343 mg, 34% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.18 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 791 (M+H)+.
실시예 27 - 표 1의 화합물 27의 제조 - (1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염
염산 (1,4-디옥산중 1 ml의 4.0 N 용액, 4 mmol)을 1,4-디옥산 (15 ml)중 디(tert-부틸) (1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트 (추정치 379 mg, 0.49 mmol)의 용액에 적가하자, 반응 혼합물로부터 연황색 고체가 침전되었다. 생성된 불균질한 반응 혼합물을 추가로 20 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 1,4-디옥산 (2×5 ml)으로 세척한 다음, 고진공하에서 48 시간 동안 건조시켜 (1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염 비스-하이드로클로라이드를 연황색 고체로서 얻었다 (302 mg, 84% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 10.52 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.93 (q, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.86 (br d, 3H), 1.60 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 661 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) (1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (1.50 g, 5.81 mmol) 및 2-플루오로아닐린 (0.73 ml, 7.56 몰)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1p에 기재된 것과 유사한 반응으로 tert-부틸 5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (1.25 g, 61% 수율)를 얻었다:
MS (+ve ESI): 352 (M+H)+.
b) tert-부틸 5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일카바메이트 (9.88 g, 20.0 mmol) 및 N'-(5-(3-클로로프로폭시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (5.91 g, 20.0 mmol)의 혼합물을 140℃에서 4 시간 동안 아세트산 (75 ml)중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 황색 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고, i) 아세트산, ii) 아세토니트릴 및 iii) 디에틸 에테르로 세척하였다. 진공하에서 연장 건조시켜 N-(2-플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (7.57 g, 76% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.00 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.95 (m, 5H), 3.80 (t, 2H), 2.25 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 502 (M+H)+
MS (-ve ESI): 500 (M-H)-.
c) N-(2-플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (0.50 g, 1.0 mmol) 및 피페리딘-4-일메탄올 (0.60 ml, 5.0 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 진공하에서 건조시킨 후, N-(2-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (325 mg, 55% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다.:
1H-NMR (DMSO d6): 9.98 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.10 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 581 (M+H)+.
d) N-(2-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (285 mg, 0.49 mmol) 및 건조 1H-테트라졸 (104 mg, 1.47 mmol)을 질소 분위기 하에서 건조 디메틸아세트아미드 (10 ml)에 용해시켰다. 디-tert-부틸 디에틸포스포르아미다이트 (210 ㎕, 0.74 mmol)를 1부분 교반된 균질한 반응 혼합물에 첨가하고, 상온에서 2 시간 동안 교반되도록 둔 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석하고, 탄산수소나트륨(20 ml의 포화 수성 용액)으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3×20 ml)으로 추가로 추출하고, 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에서 농축하여 점성의 황색 오일을 얻었는데, 이는 추가의 정제 없이 반응 순서의 다음 단계에서 곧바로 사용하였다:
MS (+ve ESI): 701 (M+H-tBu)+.
과산화수소 (120 ㎕의 30% w/w 수성 용액, 0.98 mmol)를 교반 및 냉각된(0℃) 테트라히드로푸란 (5 ml)중 미정제 아인산염의 용액에 적가하고, 상온으로 10 분에 걸쳐 승온시켰다. 생성된 균질한 용액을 2 시간 동안 교반한 다음, 반응물을 냉각시키고(0℃), 나트륨 티오설파이트 (3 ml의 0.53 N 수성 용액)의 용액을 적가하였다. 반응물을 상온으로 10 분에 걸쳐 승온시킨 다음, 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 탄산수소나트륨(20 ml의 포화 수성 용액)으로 희석시키고, 상을 분리한 후, 수성층을 에틸 아세테이트 (2×20 ml)로 추가로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 감압하에서 농축하여 디(tert-부틸) (1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트를 점성의 황색 오일로서 얻었는데, 이를 추가의 정제 없이 반응 순서의 다음 단계에서 사용하였다(추정치 379 mg, 정량적 수율):
MS (+ve ESI): 773 (M+H)+.
실시예 28 - 표 1의 화합물 28의 제조 - ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염
1,4-디옥산 (25 ml)중 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (310 mg, 0.41 mmol)를 20℃에서 18 시간 동안 1,4-디옥산 (0.7 ml, 2.86 mmol)중 4.0 N 염산으로 처리하였다. 고체 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 1,4-디옥산 (50 ml), 아세토니트릴 (50 ml), 그 다음 디에틸 에테르 (50 ml)로 연속적으로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (287 mg, 97% 수율)을 황색 이염산염으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.72 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 647 (M+H)+.
MS (-ve ESI): 645 (M-H)-.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 디메틸아세트아미드 (5 ml)중 N-(2-플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (884 mg, 1.5 mmol)를 테트라부틸암모늄 요오드 (100mg)의 존재하에서 불활성 분위기하 60℃에서 6 시간 동안 2(R)-피롤리디닐메탄올 (D-프롤리놀) (307 mg, 3.0 mmol)과 반응시켰다. 냉각된 반응 용액을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 디클로로메탄:7.0 N 메탄올성 암모니아 (2-8%)로 용리한 후; 용매를 증발시키고, 진공하에서 건조시켜 N-(2-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (583 mg, 69% 수율) 오렌지색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.01 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.29 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.49-1.98 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 567 (M+H)+.
MS (-ve ESI): 565 (M-H)-.
b) 디메틸 아세트아미드 (4 ml)중 N-(2-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (427 mg, 0.75 mmol)를 불활성 분위기하 20℃에서 3 시간 동안 테트라졸 (105 mg, 1.5 mmol) 및 디-tert-부틸-디에틸포스포르아미다이트 (493 mg, 1.84 mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 -10℃로 냉각시키고, 30% 과산화수소 용액 (0.22 ml, 1.84 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 20℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 -10℃에서 0.5 N 나트륨 티오설페이트 용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 2회 추출하고, 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨 후, 생성된 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄:7.0 N 메탄올성 암모니아 (0-4%)로 용리하였다. 용매를 증발시키고, 진공하에서 건조시켜 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (310 mg, 55% 수율)를 황색 고무로서 얻었다:
MS (+ve ESI): 759 (M+H)+.
MS (-ve ESI): 757 (M-H)-.
실시예 29 - 표 1의 화합물 29의 제조 - ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (612 mg, 0.81 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (527 mg, 86% 수율)을 황색 이염산염으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.29 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.30 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 647 (M+H)+.
MS (-ve ESI): 645 (M-H)-.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-(S)-피롤리디닐메탄올 (L-프롤리놀) (615 mg, 6.0 mmol) 및 N-(2-플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.12 g, 2.0 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 28a에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하였다. 0.1% TFA를 함유하는 수중 40% 아세토니트릴로 용리하면서 역상 HPLC에 의해 정제하고, 암모니아로 생성물 분획을 염기화하였다. 저부피로 농축한 후, 고체 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 N-(2-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (697 mg, 62% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.95 (br s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 4.25 (br s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.40-1.90 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 567 (M+H)+.
MS (-ve ESI): 565 (M-H)-.
b) N-(2-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (600 mg, 1.06 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 28b에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (625 mg, 78% 수율)를 황색 고무로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 3H), 1.35 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 759 (M+H)+.
MS (-ve ESI): 757 (M-H)-.
실시예 30 - 표 1의 화합물 30의 제조 - 2-(에틸(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-(에틸(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트 (888 mg, 1.19 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (544 mg, 61% 수율)을 황색 이염산염으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.80 (br s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.20 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 635 (M+H)+
MS (-ve ESI): 633 (M-H)-.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-(에틸(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-에틸아미노에탄올 (802 mg, 9.0 mmol) 및 N-(2-플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.68 g, 3.0 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 28a에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하고, 0.1% TFA를 함유하는 수중 40% 아세토니트릴로 용리하면서 역상에 의해 생성물을 정제하여 2-(2-((7-(3-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (972 mg, 58% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 9.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.95 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 555 (M+H)+
MS (-ve ESI): 553 (M-H)-.
b) 2-(2-((7-(3-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드 (1.15g, 1.7 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 28b에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-(에틸(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트 (888 mg, 70% 수율)를 황색 오일로서 얻었다:
MS (+ve ESI): 747 (M+H)+
MS (-ve ESI): 745 (M-H)-.
실시예 31 - 표 1의 화합물 31의 제조 - 2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 포스페이트 (484 mg, 0.615 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 28에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하고, 생성된 황색 고체를 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하고, 100:40:8:8의 디클로로메탄:메탄올:물:포름산으로 용리한 후, 용매를 증발시키고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (300mg, 62% 수율)을 황색 이염산염으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.10 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.75 (m,1H), 2.15 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65 (m, 5H), 1.40 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 675 (M+H)+
MS (-ve ESI): 673 (M-H)-.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-피페리디닐에탄올 (1.61 g, 9.0 mmol) 및 N-(2-플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.68 g, 3.0 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 28a에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하고, 0.1% TFA를 함유하는 수중 40% 아세토니트릴로 용리하면서 역상 HPLC에 의해 생성물을 정제하여 N-(2-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (565 mg, 32% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 9.95 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (m, 3H), 1.27 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 595 (M+H)+
MS (-ve ESI): 593 (M-H)-.
b) N-(2-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (517 mg, 0.87 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 28b에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 포스페이트 (484 mg, 71% 수율)를 황색 고무로서 얻었다:
MS (+ve ESI): 787 (M+H)+
MS (-ve ESI): 785 (M-H)-.
실시예 32 - 표 1의 화합물 32의 제조 - ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염
1,4-디옥산 (15 ml)중 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (230 mg, 0.296 mmol)를 20℃에서 18 시간 동안 1,4-디옥산 (0.9 ml, 3.43 mmol)중 4.0 N 염산으로 처리하였다. 고체 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, i) 1,4-디옥산 (50 ml), ii) 아세토니트릴 (50 ml) 및 iii) 디에틸 에테르 (50 ml)로 세척한 다음, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (166 mg, 72% 수율)을 황색 이염산염으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 665 (M+H)+
MS (-ve ESI): 663 (M-H)-.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) (2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (26.7 g, 67 mmol) 및 2,3-디플루오로아닐린 (8.80 ml, 87 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1p에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (15.4 g, 95% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.02 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.11-7.31 (m, 16H), 6.58 (s, 1H), 3.63 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 512 (M+H)+
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (4.70 g, 9.2 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1g에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (2.20 g, 46% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.96 (br s, 1H), 10.20 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 2.25 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 520 (M+H)+
MS (-ve ESI): 518 (M-H)-.
c) 디메틸아세트아미드 (5 ml)중 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.04 g, 2.0 mmol)를 불활성 분위기하 60℃에서 17 시간 동안 테트라부틸암모늄 요오드 (100 mg, 0.27mmol)의 존재하에서 D-프롤리놀 (615 mg, 6.0 mmol)과 반응시켰다. 냉각된 반응 용액을 0.1% TFA를 함유하는 수중 40% 아세토니트릴로 용리하면서 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 탄산나트륨으로 생성물 분획을 염기화한 후, 저부피로 농축하고, 고체 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 진공하에서 건조시켜 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (687 mg, 59% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 4.35 (br s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.55 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 585 (M+H)+.
d) 디메틸아세트아미드 (6 ml)중 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (620 mg, 1.06 mmol)를 불활성 분위기하 20℃에서 6 시간 동안 테트라졸 (148 mg, 2.12 mmol) 및 디-tert-부틸-디에틸포스포르아미다이트 (800 mg, 2.6 mmol)로 처리하였다.반응 용액을 -10℃로 냉각시키고, 30% 과산화수소 용액 (0.3 ml, 2.6 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 20℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 -10℃에서 0.5 N 나트륨 티오설페이트 용액 (3 ml)으로 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 2회 추출하고, 유기 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시킨 후, 생성된 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄:7.0 N 메탄올성 암모니아 (0-5%)로 용리한 후; 용매를 증발시키고, 진공하에서 건조시켜 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (393 mg, 48% 수율)를 황색 고무로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.50-1.75 (m, 3H), 1.35 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 777 (M+H)+
MS (-ve ESI): 775 (M-H)-.
실시예 33 - 표 1의 화합물 33의 제조 - ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (202 mg, 0.26 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (177 mg, 88% 수율)을 황색 이염산염으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.55-3.80 (m, 3H), 3.15-3.35 (m, 2H), 2.15-2.45 (m, 3H), 1.78-2.08 (m, 3H):
MS (+ve ESI): 665 (M+H)+
MS (-ve ESI): 663 (M-H)-.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) L-프롤리놀 (583 mg, 5.7 mmol) 및 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (982 mg, 1.89 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32c에 기재된 것과 유사한 반응으로 수행하였다. 0.1% TFA를 함유하는 수중 40% 아세토니트릴로 용리하면서 역상 HPLC에 의해 생성물을 정제하였다. 탄산나트륨으로 생성물 분획을 염기화한 후, 저부피로 농축하고, 고체 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후 진공하에서 건조시켜 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (562 mg, 51% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.25 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (m, 3H), 4.32 (br s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.55 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 585 (M+-H)+
MS (-ve ESI): 583 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (501 mg, 0.858 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32d에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (205 mg, 31% 수율)를 황색 고무로서 얻었다:
MS (+ve ESI): 777 (M+H)+
MS (-ve ESI): 775 (M-H)-.
실시예 34 - 표 1의 화합물 34의 제조 - 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 포스페이트 (503 mg, 0.67 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (478mg, 96% 수율)을 황색 이염산염으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.45 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.25 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 639 (M+H)+
MS (-ve ESI): 637 (M-H)-.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-(메틸아미노)에탄올 (496 mg, 6.6 mmol) 및 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.14 g, 2.2 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (681 mg, 55% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.90 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 559 (M+H)+
MS (-ve ESI): 557 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (617 mg, 1.106 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32d에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 포스페이트 (503 mg, 61% 수율)를 황색 고무로서 얻었다:
MS (+ve ESI): 751 (M+H)+
MS (-ve ESI): 749 (M-H)-.
실시예 35 - 표 1의 화합물 35의 제조 - 2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 포스페이트 (133 mg, 0.166 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (136 mg, 98% 수율)을 황색 이염산염으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.75 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.02-3.50 (m, 5H), 2.30 (m, 2H), 1.40-2.10 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 693 (M+H)+
MS (-ve ESI): 691 (M-H)-.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-(2-히드록시에틸)피페리딘 (588 mg, 6.6 mmol) 및 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.14 g, 2.2 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (260 mg, 19% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.45 (m, 3H), 1.28 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 613 (M+H)+
MS (-ve ESI): 611 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (219 mg, 0.358 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32d에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 포스페이트 (133 mg, 46% 수율)를 황색 고무로서 얻었다:
MS (+ve ESI): 805 (M+H)+
MS (-ve ESI): 803 (M-H)-.
실시예 36 - 표 1의 화합물 36의 제조 - 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 포스페이트 (354 mg, 0.46 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 반응을 수행하고, 생성된 황색 고체를 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해서 정제하고, 디클로로메탄:메탄올:물:포름산 (100:40:8:8)으로 용리한 후; 용매를 증발시키고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (194 mg, 55% 수율)을 황색 이염산염으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.30 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.10 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 653 (M+H)+
MS (-ve ESI): 651 (M-H)-.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-(에틸아미노)에탄올 (588 mg, 6.6 mmol) 및 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.14 g, 2.2 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (345 mg, 28% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 4.28 (br s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.50 (m, 6H), 1.90 (m, 2H), 0.95 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 572 (M+H)+
MS (-ve ESI): 571 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (293 mg, 0.512 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32d에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 포스페이트 (354 mg, 91% 수율)를 황색 고무로서 얻었다:
MS (+ve ESI): 765(M+H)+
MS (-ve ESI): 763 (M-H)-.
실시예 37 - 표 1의 화합물 37의 제조 - 1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 포스페이트 (983 mg, 1.24 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (993 mg, 100% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.45 (br s, 2H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10-7.25 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 679.4 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (2.00g, 3.85 mmol) 및 4-(히드록시메틸)피페리딘 (2.22 g, 19.3 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.30 g, 56% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H) 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.33 (m, 6H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 599.6 (M+H)+
MS (-ve ESI): 597.6 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.34 g, 2.25 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32d에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 포스페이트 (983 mg, 55% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.80 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), 1.10-1.20 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 791 (M+H)+.
실시예 38 - 표 1의 화합물 38의 제조 - 2-(4-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염.
디(tert-부틸) 2-(4-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 포스페이트 (866 mg, 1.08 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (898 mg, 정량적 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.50 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.50-3.90 (m, 8H), 3.42 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H):
31P-NMR (1H) (DMSO d6): 0.46 (s, 1P):
MS (+ve ESI): 694 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-(4-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) N-(2-히드록시에틸)피페라진 (2.50 g, 19.2 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(1-(4-(2-히드록시에틸))피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.08 g, 46% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.02 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 10H), 1.90-2.00 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 614 (M+H)+
MS (-ve ESI): 612 (M+H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(1-(4-(2-히드록시에틸))피페라진-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.08 g, 1.76 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32d에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-(4-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 포스페이트 (866 mg, 61% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.01 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 8H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.40 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 806 (M+H)+.
실시예 39 - 표 1의 화합물 39의 제조 - 3-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-3-메틸부틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 3-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-3-메틸부틸 포스페이트 (168 mg, 0.22 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (160 mg, 정량적 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.50 (s, 1H), 9.15 (br s, 2H), 9.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.45 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 667 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 3-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-3-메틸부틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 3-아미노-3-메틸-1-부탄올 (1.98 g, 19.3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((1-히드록시-3-메틸부트-3-일)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (168 mg, 7% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.40 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.50 (t, 2H), 1.01 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 587(M+H)+
MS (-ve ESI): 585 (M+H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((1-히드록시-3-메틸부트-3-일)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (168 mg, 0.29 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32d에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 3-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-3-메틸부트-3-일 포스페이트 (168 mg, 75% 수율)를 얻었다:
MS (+ve ESI): 779 (M+H)+.
실시예 40 - 표 1의 화합물 40의 제조 - 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 포스페이트 (230 mg, 0.30 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (150 mg, 70% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.50 (s, 1H), 9.15 (br s, 2H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.45 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 653 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (1.71 g, 19.3 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((3-히드록시-2-메틸프로프-2-일)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (478 mg, 23% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.01 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 573 (M+H)+
MS (-ve ESI): 571 (M+H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((3-히드록시-2-메틸프로프-2-일)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (430 mg, 0.75 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32d에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 포스페이트 (230 mg, 40% 수율)를 얻었다:
MS (+ve ESI): 765 (M+H)+.
실시예 41 - 표 1의 화합물 41의 제조 - 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트 (716 mg, 0.877 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (200 mg, 36% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.00 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.95 (m, 7H), 3.00 (m, 4H), 2.10 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 625 (M-H)+
MS (-ve ESI): 623 (M-H)-.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 에탄올아민 (403 mg, 6.60 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (503 mg, 81% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (br s, 2H), 8.01 (br s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.20 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 545 (M-H)+
MS (-ve ESI): 543 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (450 mg, 0.83 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 32d에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 포스페이트 (716 mg)를 회백색 고체로서 얻었는데, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 42 - 표 1의 화합물 42의 제조 - ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (448 mg, 0.577 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물을 이염산염 (424 mg, 99% 수율)으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.45 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.15-4.40 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (t, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 665(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) (2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (10.0 g, 25 mmol) 및 2,5-디플루오로아닐린 (0.73 ml, 7.56 몰)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1p에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.25 g, 61% 수율)를 얻었다:
MS (+ve ESI): 352 (M+H)+.
b) 트리플루오로아세트산 (20 ml)을 디클로로메탄 (200 ml)중 N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (12.8 g, 25 mmol)의 용액에 첨가하고, 진공하에서 용매 증발시키기 전, 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반되도록 두었다. 미정제 생성물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음, 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄중 5-20% 메탄올로 용리하여 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-N-(2,5-디플루오로페닐)아세트아미드 (2.64 g, 39% 수율)를 베이지색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 7.82 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.70 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.25 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 270 (M+H)+
MS (-ve ESI): 268 (M-H)-.
c) 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-N-(2,5-디플루오로페닐)아세트아미드 (2.64 g, 9.8 mmol) 및 N'-(5-(3-클로로프로폭시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (2.90 g, 9.8 mmol)의 혼합물을 145℃에서 5 시간 동안 아세트산 (15 ml)중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 메탄올 (2 ml) 및 디에틸 에테르 (30 ml)를 첨가하고, 황색 고체를 흡입 여과에 의해 수집하였다. 미정제 생성물을 i) 아세트산, ii) 아세토니트릴 및 iii) 디에틸 에테르로 세척한 다음, 디메틸아세트아미드 (15 ml)중에 취하였다. 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (200 ml)을 첨가하고, 고체를 흡입 여과에 의해 수집하기 전, 반응물을 상온에서 30 분간 교반하였다. 진공하에서 건조시켜 N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (3.23 g, 63% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.15 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.95 (m, 5H), 3.80 (t, 2H), 2.25 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 520 (M+H)+
MS (-ve ESI): 518 (M-H)-.
d) N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.00 g, 1.93 mmol) 및 D-프롤리놀 (0.95 ml, 9.60 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 진공하에서 건조후 N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (745 mg, 63% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.32 (s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.60 (m, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.79 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 585 (M+H)+
MS (-ve ESI): 583 (M-H)-.
e) N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (704 mg, 1.20 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (448 mg, 48% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.62 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.20-7.38 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.80-1.96 (m, 3H), 1.52-1.70 (m, 3H), 1.36 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 777.5 (M+H)+.
실시예 43 - 표 1의 화합물 43의 제조 - ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (500 mg, 0.644 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물을 이염산염 (459 mg, 99% 수율)으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.45 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.15-4.40 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (t, 1H), 3.50-3.70 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 665(M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) L-프롤리놀 (0.95 ml, 9.60 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 42d에 기재된 것과 유사한 반응으로 진공하에서 건조후 N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (612 mg, 52% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.07 (s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05-7.25 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (m, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 585 (M+H)+
MS (-ve ESI): 583 (M-H)-.
b) N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (571 mg, 0.98 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 42e에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (500 mg, 66% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.62 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.80-1.96 (m, 3H), 1.52-1.70 (m, 3H), 1.36 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 777.5 (M+H)+.
실시예 44 - 표 1의 화합물 44의 제조 - 2-((3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 포스페이트 (233 mg, 0.305 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물을 이염산염 (222 mg, 99% 수율)으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.50 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.30 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 653 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) N-에틸에탄올아민 (0.66 ml, 6.75 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 42d에 기재된 것과 유사한 반응으로 진공하에서 건조후 N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (312 mg, 40% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.15 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90-7.00 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 4H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.30 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 573 (M+H)+
MS (-ve ESI): 571 (M-H)-.
b) N-(2,5-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (294 mg, 0.51 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 42e에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-((3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 포스페이트 (233 mg, 60% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.50-2.60 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.40 (s, 18H), 1.30 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 765 (M+H)+.
실시예 45 - 표 1의 화합물 45의 제조 - ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (261 mg, 0.336 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (218 mg, 88% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.15 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.50-3.90 (m, 3H), 3.10-3.40 (m, 2H), 1.80-2.40 (m, 8H):
MS (+ve ESI): 665 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 수 (60 ml)중 수산화나트륨 (30 g, 760 mmol)의 용액을 메탄올 (600 ml)중 메틸 (2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 하이드로브로마이드 (실시예 1l 참조) (64 g, 250 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 1.0 N 염산을 첨가하여 pH 3.5까지 산성화하였다. 오렌지색 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고, 물로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 (2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (48.4 g, 정량적 수율)을 연오렌지색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 6.72 (br s, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.54 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 159 (M+H)+.
b) 아세트산 (230 ml)중 N'-(5-(3-클로로프로폭시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (22.6 g, 76.7 mmol) 및 (2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (12.1 g, 76.7 mmol)의 용액을 5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 고체를 흡입 여과에 의해 수집한 다음, 수 (250 ml)중에 취하고, 100℃에서 20 분간 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과한 후, 물로 세척하였다. 진공하에서 건조시켜 2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (24.7 g, 79% 수율)을 크림성 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.65 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 2.25 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 409 (M+H)+.
c) 2,4-디플루오로아닐린 (2.99 ml, 29.4 mmol) 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸몰폴리늄 클로라이드 (7.46 g, 27.0 mmol)를 디메틸아세트아미드 (150 ml)중 2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (10.0 g, 24.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 불활성 분위기하 상온에서 45 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (300 ml)으로 희석하였다. 흡입 여과에 의해 생성물을 수집하고, i) 물, ii) 아세토니트릴 및 iii) 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하여 베이지색 고체를 얻었다. 이것을 80℃에서 10 분간 수 (500 ml)중에서 교반하고, 고체를 여과하였다. 진공하에서 건조시켜 N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (6.34 g, 50% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 9.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 520/522 (M+H)+
MS (-ve ESI): 518/520 (M-H)-.
d) (S)-(+)-2-피롤리디닐메탄올 (1.46 g, 14.5 mmol) 및 N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.49 g, 2.87 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (670 mg, 40% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.17 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 585 (M+H)+
MS (-ve ESI): 583 (M-H)-.
e) N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)프로폭시-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (614 mg, 1.05 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트 (280 mg, 34% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 3H), 1.30 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 777.7 (M+H)+.
실시예 46 - 표 1의 화합물 46의 제조 - 2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) 2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 포스페이트 (181 mg, 0.225 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (134 mg, 78% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.45 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.10-3.50 (m, 6H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.50-2.10 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 693 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-피페리디닐에탄올 (1.86 g, 14.4 mmol) 및 N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.50 g, 2.89 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 45d에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (314 mg, 18% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.40 (s,1H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.30-1.60 (m, 5H), 1.20-1.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 613 (M+H)+
MS (-ve ESI): 611 (M-H)-.
b) N-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (279 mg, 0.46 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 포스페이트 (181 mg, 49% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00-7.10 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.80-3.90 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 3H), 1.50-1.70 (m, 5H), 1.40 (s, 18H), 1.32 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 805 (M+H)+.
실시예 47 - 표 1의 화합물 47의 제조 - 2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 인산염
디-tert-부틸 2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트 (634 mg, 0.83 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (595 mg, 97% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.94 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 647 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디-tert-부틸 2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 시클로프로필아민 (758 mg, 7.50 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 진공하에서 건조후 2-{2-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1,3-티아졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (1.10 g, 77% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 8.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.16 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 567 (M+H)+.
b) 2-{2-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1,3-티아졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (793 mg, 1.40 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디-tert-부틸 2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트 (630 mg, 59% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.31 (m, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.45 (s, 18H), 1.04 (m, 2H), 0.96 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 759.7 (M+H)+.
실시예 48 - 표 1의 화합물 48의 제조 - 2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 인산염
디-tert-부틸 2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트 (605 mg, 0.78 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (570 mg, 97% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.32 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 0.95 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 665 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디-tert-부틸 2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(3-클로로프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.25 g, 2.50 mmol) 및 시클로프로필아민 (758 mg, 7.50 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 진공하에서 건조후 2-{2-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1,3-티아졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (1.10 g, 77% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 2.96 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.92 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 585 (M+H)+.
b) 2-{2-[(7-{3-[시클로프로필(2-히드록시에틸)아미노]프로폭시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1,3-티아졸-5-일}-N-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미드 (670 mg, 1.15 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디-tert-부틸 2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 포스페이트 (605 mg, 66% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, TFA): 9.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.31 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.96 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 777.6 (M+H)+.
실시예 49 - 표 2의 화합물 49의 제조 - (1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) (1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트 (350 mg, 0.45 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (190 mg, 64% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 8.69 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 2.98 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.56 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 665 (M+H).+
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) (1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 아세토니트릴 (80 ml)중 N'-(2-시아노-5-히드록시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (실시예 1e 참조) (6.00 g, 18.1 mmol), 탄산세슘 (26 g, 82.2 mmol) 및 1-브로모-2-클로로에탄 (2.51 ml, 30.2 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시킨 후, 수 (200 ml)중에 취하였다. 수성상을 디클로로메탄 (2×150 ml)으로 추출하고, 유기 용액을 염수 (50 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄한 후, 진공하에서 건조시켜 N'-(5-(2-클로로에톡시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (4.12 g, 81% 수율)를 백색 고체로서 얻었다:
MS (+ve ESI): 282 (M+H)+
MS (-ve ESI): 280 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((N-트리페닐메틸)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드(1.65 g, 3.23 mmol) 및 N'-(5-(2-클로로에톡시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (1.00 g, 3.55 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 42c에 기재된 것과 유사한 반응으로 진공하에서 건조후 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (820 mg, 51% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6 ): 10.21 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.43 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 505.9 (M+H)+
MS (-ve ESI): 503.9 (M-H)-.
c) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-(7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (680 mg, 1.35 mmol) 및 4-(히드록시메틸)피페리딘 (622 mg, 5.40 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 진공하에서 건조후 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (565 mg, 72% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.32 (s, 1H), 9.50 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.68 (m, 5H), 3.29 (d, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.42 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 585 (M+H)+
MS (-ve ESI): 583 (M-H)-.
d) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(2-((2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (565 mg, 0.97 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) (1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트 (350 mg, 47% 수율)를 얻었다:
MS (+ve ESI): 777 (M+H)+.
실시예 50 - 표 2의 화합물 50의 제조 - ((2R)-1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염
N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(2-((2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (571 mg, 0.98 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 42e에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) ((2R)-1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-일)메틸 포스페이트를 얻었다. 이 물질을 분리하지 않고, 곧바로 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 처리하여 표제 화합물을 이염산염 (110 mg, 2단계에 걸쳐 64% 수율)으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6, CD3COOD): 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 651 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(2-((2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) D-프롤리놀 (0.54 ml, 5.40 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 49c에 기재된 것과 유사한 반응으로 진공하에서 건조후 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(2-((2R)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (580 mg, 75% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.21 (s, 1H), 9.45 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.65 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 571 (M+H)+
MS (-ve ESI): 569 (M-H)-.
실시예 51 - 표 2의 화합 물 51의 제조 - 2-(4-(2-((4-((5-(2-(2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염.
디(tert-부틸) 2-(4-(2-((4-((5-(2-(2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)에틸 포스페이트 (919 mg, 1.16 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (881 mg, 96% 수율)을 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.50 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.45-3.80 (m, 8H), 3.30-3.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 680 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) 2-(4-(2-((4-((5-(2-(2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) N-(2-히드록시에틸)피페라진 (2.57 g, 19.8 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 49c에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(2-(1-(4-(2-히드록시에틸))피페라진-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.28 g, 54% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.30 (br s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.75 (t, 2H) 2.30-2.50 (m, 10H):
MS (+ve ESI): 600 (M+H)+
MS (-ve ESI): 598 (M-H)-.
b) N-(2,3-디플루오로페닐)-2-(2-((7-(2-(1-(4-(2-히드록시에틸))피페라진-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.18 g, 1.97 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-(4-(2-((4-((5-(2-(2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)에틸 포스페이트 (919 mg, 59% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.40-2.60 (m, 8H), 1.40 (s, 18H):
MS (+ve ESI): 792 (M+H)+.
실시예 52 - 표 2의 화합물 52의 제조 - 2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염
N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(2-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (650 mg, 1.12 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) 2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-2-일)에틸 포스페이트를 얻었는데, 이는 분리되지 않았다. 이 물질을 분리하지 않고, 즉시 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 처리하여 표제 화합물 (511 mg, 51% 수율)을 연황색 이염산염으로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO-d6): 10.80 (m, 2H), 9.06 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.51 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 661 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(2-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 물 (1 ml) 및 트리플루오로아세트산 (10 ml)을 (2-((tert-부톡시-카르보닐)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트산 (621 mg, 1.76 몰 - 제조 방법은 실시예 1n 참조)에 첨가하고, 반응물을 상온에서 45 분간 교반하였다. 물 (10 ml)을 첨가하고, (침전된)고체를 흡입 여과에 의해 수집하기 전, 반응물을 추가로 15 분간 교반하고, 물 (3×10 ml)로 세척한 후, 진공하에서 건조시켜 N-(3-플루오로페닐)-2-아미노-1,3-티아졸-5-일아세트아미드 (402 mg, 91% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.28 (br s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (br s, 2H), 2.12 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 252 (M+H)+
MS (-ve ESI): 250 (M-H)-.
b) 아세트산 (40 ml)중 N-(3-플루오로페닐)-2-아미노-1,3-티아졸-5-일아세트아미드 (9.99 g, 27.4 mmol) 및 N'-(5-(2-클로로에톡시)-2-시아노-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (7.68 g, 27.4 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 고체 생성물을 흡입 여과에 의해 수집하고, 아세트산으로 세척한 다음, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 디메틸아세트아미드 (120 ml)에 용해하고, 여과하였다. 수성 중탄산나트륨 용액 (500 ml)을 여액에 천천히 첨가하고, 고체 생성물을 흡입 여과에 의해 수집한 후, 물로 세척하고 건조시켜 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-(7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (7.69 g, 58% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.43 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.42 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.82 (s, 2H):
MS (+ve ESI): 488 (M+H)+
MS (-ve ESI): 486 (M-H)-.
c) 2-(히드록시에틸)피페리딘 (0.22 ml, 1.6 mmol) 및 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-(7-(2-클로로에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (200 mg, 0.41 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(2-(2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (19 mg, 8% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.99 (m, 1H), 10.45 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (m, 5H), 1.31 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 581 (M+H)+
MS (-ve ESI): 579 (M-H)-.
실시예 53 - 표 2의 화합물 53의 제조 - 2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염.
N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.10 g, 1.89 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 52에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (676 mg, 54% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.05 (br s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.63 (m, 4H):
31P-NMR (1H) (DMSO- d6): -0.01 (s, 1P):
MS (+ve ESI): 661 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 4-(2-히드록시에틸)피페리딘 (0.22 ml, 1.6 mmol)으로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 52a에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(2-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (52 mg, 22% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (m, 1H), 10.45 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.18 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 581 (M+H)+
MS (-ve ESI): 579 (M-H)-.
실시예 54 - 표 2의 화합물 54의 제조 - 4-(에틸(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)아미노)부틸 이수소 인산염
2-(2-((7-(2-(에틸(4-히드록시부틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (602 mg, 1.06 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 52에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (85 mg, 15% 수율)을 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.65 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 6.85 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (t, 3H):
31P-NMR (1H) (DMSO- d6): -0.12 (s, 1P)
MS (+ve ESI): 649 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 2-(2-((7-(2-(에틸(4-히드록시부틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 4-(에틸아미노)-1-부탄올 (0.2 ml, 1.6 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 52a에 기재된 것과 유사한 반응으로 2-(2-((7-(2-(에틸(4-히드록시부틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (32 mg, 14% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.96 (m, 1H), 10.45 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.64 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.03 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 569 (M+H)+
MS (-ve ESI): 567 (M-H)-.
실시예 55 - 표 2의 화합물 55의 제조 - 2-(에틸(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)아미노)에틸 이수소 인산염.
2-(2-((7-(2-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (710 mg, 1.31 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 52에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (616 mg, 76% 수율)을 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.90 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.38 (q, 2H), 1.37 (t, 3H):
31P-NMR (1H) (DMSO d6): -0.15 (s, 1P)
MS (+ve ESI): 621 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 2-(2-((7-(2-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-(에틸아미노)-1-에탄올 (0.15 ml, 1.6 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 52a에 기재된 것과 유사한 반응으로 2-(2-((7-(2-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (41 mg, 19% 수율)를 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 11.98 (m, 1H), 10.45 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.29 (t, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.48 (q, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.01 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 541 (M+H)+
MS (-ve ESI): 539 (M-H)-.
실시예 56 - 표 3의 화합물 56의 제조 - (1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염
디(tert-부틸) (1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트 (640 mg, 0.86 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (353 mg, 55% 수율)을 이염산염으로서 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.87 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 6.91 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.23 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.61 (m, 2H):
31P-NMR(1H) (DMSO d6): 0.05 (1P):
MS (-ve ESI): 629 (M-H)-
MS (+ve ESI): 631 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디(tert-부틸) (1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 2-아미노-4-플루오로벤조산 (15 g, 96.7 mmol)을 2-메톡시에탄올 (97 ml)에 용해시키고, 혼합물을 18 시간 동안 가열하여 환류시키기 전, 포름아미딘 아세테이트 (20.13 g, 193.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 냉각, 농축시키고, 잔류물을 0.01 N 수성 수산화암모늄 용액 (250 ml)중에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척한 후, 오산화인 상에서 건조시켜 7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온을 회백색 고체로서 얻었다 (10.35 g, 65% 수율):
1H-NMR (DMSO d6): 12.32 (br s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 165 (M+H)+
MS (-ve ESI): 163 (M-H)-.
b) 수소나트륨 (14.6 g, 365 mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 (70 ml)중 1,3-프로판디올 (27.8 g, 365.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (10 g, 60.9 mmol)을 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 가열한 다음, 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (280 ml)로 퀀칭한 후, pH 5.9로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물로 세척한 다음, 디에틸 에테르로 세척한 후, 오산화인 상에서 건조시켜 7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온을 백색 고체(12.41 g, 92% 수율)로서 얻었다.:
1H-NMR (DMSO d6): 11.90 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 1.92 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 221 (M+H)+.
c) 디메틸포름아미드 (1 ml)를 티오닐 클로라이드 (100 ml, 137 mmol) 및 7-(3-히드록시프로폭시)퀴나졸린-4(3H)-온 (10.5 g, 47.7 mmol)의 혼합물에 적가하고, 반응물을 85℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 톨루엔으로 희석한 후, 증발시켜 건조시켰다. 이를 티오닐 클로라이드가 제거될 때까지 반복하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조시킨 후(황산마그네슘), 농축하여 황색 고체를 남겼다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 용해성이 적은 불순물을 제거하고, 에테르 여액을 농축하여 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린을 회백색 고체 (8.5 g, 70% 수율)로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 13.25 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.23 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 257, 259 (M+H)+.
d) 나트륨 tert-부톡시드 (76.5 mg, 0.80 mmol)를 디옥산 (1 ml)중 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (100 mg, 0.398 mmol) 및 4-클로로-7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린 (102 mg, 0.398 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 7 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 몇 방울의 1.0 N 염산을 첨가하여 pH를 〈8로 조정하기 전, 디옥산 (1 ml) 및 물 (8 ml)을 첨가하였다. 생성된 고체를 흡입 여과에 의해 수집한 후, 진공하에서 연장 건조시켜 2-(2-((7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (139 mg, 74% 수율)를 갈색 분말성 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO-d6): 12.12 (br s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.18-7.44 (m, 5H), 6.91 (dd, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.25 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 470, 472 (M-H)-
MS (+ve ESI): 472, 474 (M+H)+.
e) 2-(2-((7-(3-클로로프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (1.50 g, 3.18 몰) 및 피페리딘-4-일메탄올 (1.28 g, 11.1 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1h에 기재된 것과 유사한 반응으로 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (580 mg, 33% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.00 (br s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.14-7.46 (m, 5H), 6.86 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.80-2.13 (m, 5H), 1.66 (m, 2H), 1.37 (s, 1H), 1.17 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 549 (M-H)-
MS (+ve ESI): 551 (M+H)+.
f) N-(3-플루오로페닐)-2-(2-((7-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)아미노)-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (518 mg, 0.94 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디(tert-부틸) (1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 포스페이트 (651 mg, 93% 수율)를 오렌지색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 12.11 (br s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.19-7.40 (m, 5H), 6.86 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 4H), 1.40 (s, 18H), 1.24 (m, 2H):
31P-NMR(1H) (DMSO d6): -8.55 (1P):
MS (-ve ESI): 741 (M-H)-
MS (+ve ESI): 743 (M+H)+.
실시예 57 - 표 4의 화합물 57의 제조 - 2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 이수소 인산염
디-tert-부틸 2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 포스페이트 (145 mg, 0.19 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응으로 표제 화합물 (117 mg, 85% 수율)을 이염산염으로서, 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.70 (s, 1H), 10.50 (br s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.00 (d, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H):
31P-NMR(1H) (DMSO d6): 0.30 (1P):
MS (+ve ESI): 647 (M+H)+.
출발 물질로서 사용된 디-tert-부틸 2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 포스페이트는 하기와 같이 하여 얻었다:
a) 에틸 아세테이트 (75 ml)중 디-tert-부틸 디카보네이트 (41.7 g, 0.19 몰)의 용액을 에틸 아세테이트 (150 ml)중 에틸 4-피페리디닐카르복실레이트 (30 g, 0.19 몰)의 용액에 온도를 0-5℃로 유지하면서 적가하였다. 반응물을 상온에서 48 시간 동안 교반하고, 물 (300 ml)에 붓고, 유기층을 분리한 후, i) 물 (200 ml), ii) 0.1 N 수성 염산 (200 ml), iii) 포화 탄산수소나트륨 (200ml) 및 iv) 염수 (200ml)로 세척하였다. 진공하에서 증발시키고 건조시켜 에틸 (1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)카르복실레이트 (48 g, 98% 수율)를 백색 고체로서 얻었다:
1H NMR (CDCl3): 4.15 (q, 2H), 3.91-4.10 (s, 2H), 2.70-2.95 (t, 2H), 2.35-2.50 (m, 1H), 1.80-2.00 (d, 2H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, 3H).
b) 테트라히드로푸란 (133 ml, 0.133 몰)중 1.0 N의 수소화알루미늄리튬의 용액을 0℃에서 건조 테트라히드로푸란 (180 ml)중 에틸 (1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)카르복실레이트 (48 g, 0.19 몰)의 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (30 ml) 및 2.0 N 수산화나트륨 (10 ml)을 첨가하고, 침전을 규조토를 통해 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 증발시키기 전, 여액을 물 및 염수로 세척하여 4-히드록시메틸-1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘 (36.3 g, 89% 수율)을 백색 고체로서 얻었다:
1H NMR (CDCl3): 4.10 (s, 2H), 3.40-3.60 (t, 2H), 2.60-2.80 (t, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 10H), 1.05-1.20 (m, 2H):
MS (+ve EI): 215 (M+H)+.
c) 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (42.4 g, 0.378 몰)을 tert-부틸 메틸 에테르 (525 ml)중 4-히드록시메틸-1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘 (52.5 g, 0.244 몰)의 용액에 첨가하고, 반응물을 상온에서 15 분간 교반하였다. 반응물을 5℃로 냉각시키고, 온도를 0℃로 유지하면서 tert-부틸 메틸 에테르 (525 ml)중 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (62.8 g, 0.33 mmol)의 용액을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 이소헥산을 첨가한 후, 생성된 침전을 흡입 여과에 의해 수집하였다. 용매를 진공하에서 증발시켜 고체를 얻었는데, 이를 디에틸 에테르 (250 ml)에 용해시키고, 0.5 N 수성 염산 (2×500 ml), 물, 포화 탄산수소나트륨 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 진공하에서 건조시켜 4-(4-메틸페닐설포닐옥시-메틸)-1-tert-부틸옥시-카르보닐피페리딘 (76.7g, 85% 수율)를 백색 고체로서 얻었다:
1H NMR (CDCl3): 7.80 (d, 2H), 7.35(d, 2H), 4.00-4.20 (s, 2H), 3.85 (d, 1H), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.00-1.20 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 392 (M+Na)+.
d) N'-(2-시아노-5-히드록시-4-메톡시페닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (2.46 g, 7.42 mmol), tert-부틸 4-({[(4-메틸페닐)설포닐]옥시}메틸)피페리딘-1-일카르복실레이트 (3.00 g, 8.90 mmol) 및 탄산세슘 (6.00 g, 18.6 mmol)을 아세토니트릴 (150 ml)중에서 조합하고, 반응물을 18 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 용액과 함께 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (3×75 ml)로 추출하였다. 진공하에서 용매를 증발시켜 tert-부틸 4-[(4-시아노-5-{[(1E)-(디메틸아미노)메틸렌]아미노}-2-메톡시페녹시)메틸]피페리딘-1-일카르복실레이트를 갈색 오일로서 얻었는데, 이를 특성화하지 않고, 아세트산 (15 ml)중에 취하여 tert-부틸 (5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)카바메이트 (2.60 g, 7.42 mmol)와 함께 145℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시킨 후, 메탄올중에 취하고, 과량의 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 중화시켰다. 물을 따라내고, 갈색 고무를 메탄올중에 취한 후, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄 (1% 암모니아 첨가됨)중 10-20% 메탄올로 용리하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하고, 진공하에서 건조시켜 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-{[6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.92 g, 49% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 521 (M-H)-
MS (+ve ESI): 523 (M+H)+.
e) 나트륨 트리(아세톡시)보로하이드리드 (814 mg)를 테트라히드로푸란 (15 ml) 및 메탄올 (15 ml)의 혼합물중 N-(3-플루오로페닐)-2-(2-{[6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}-1,3-티아졸-5-일)아세트아미드 (1.00 g, 1.92 mmol), {[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아세트알데히드 (1.67 g, 9.58 mmol) 및 아세트산 (0.88 ml, 15.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하여 염기화시킨 후, 수성층을 디클로로메탄 (3×50 ml)으로 추출하였다. 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄:메탄올 (90:10)에서 디클로로메탄:메탄올:7.0 N 수성 암모늄 (19:80:1)으로 용리하여 2-{2-[(7-{[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)피페리딘-4-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1,3-티아졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (302 mg, 23% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.38 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.10 (s, 6H):
MS (-ve ESI): 679 (M-H)-
MS (+ve ESI): 680 (M+H)+.
f) 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중 3.75 ml의 1.0 N 용액, 3.75 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml)중 2-{2-[(7-{[1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-에틸)피페리딘-4-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1,3-티아졸-5-일}-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드 (511 mg, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 반응물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고, 디메틸설폭시드 (10.5 ml), 아세토니트릴 (3 ml) 및 물 (1.5ml)을 첨가하여 반응물을 희석시켰다. 반응물을 트리플루오로아세트산으로 산성화시키고, 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 진공하에서 분획을 농축하고, 고체 탄산나트륨으로 처리하자 황색 고체 침전이 생겼는데, 이를 흡입 여과에 의해 수집하였다. 진공하에서 연장 건조시켜 N-(3-플루오로페닐)-2-{2-[(7-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1,3-티아졸-5-일}아세트아미드 (318 mg, 75% 수율)을 황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.40-3.50 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 2H):
MS (-ve ESI): 565 (M-H)-
MS (+ve ESI): 567 (M+H)+.
g) N-(3-플루오로페닐)-2-{2-[(7-{[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-1,3-티아졸-5-일}아세트아미드 (290 mg, 0.51 mmol)로부터 출발한 것 이외에는, 실시예 1i에 기재된 것과 유사한 반응으로 디-tert-부틸 2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 포스페이트 (145 mg, 37% 수율)을 황색 고체로서 얻었다:
1H-NMR (DMSO d6): 10.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 4.00 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.30-1.40 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 759 (M+H)+.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    A는 황 원자를 함유하고, 임의로 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이고;
    X는 O, S, S(O), S(O)2 또는 NR14이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Z는 -NR1R2, 포스포노옥시, 포스포노옥시 또는 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환된 C3-6시클로알킬, 및 질소 원자를 함유하고, 임의로 추가의 질소 원자를 함유하며, 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 고리(여기서, 고리는 포화, 불포화 또는 부분 포화될 수 있고, 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 또는 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환되며, 임의로 탄소 또는 질소 상에서 한개, 두개 또는 세개의 할로 또는 C1-4알킬기에 의해 추가로 치환됨)로부터 선택된 기이며;
    R1은 -COR8, -CONR8R9, 및 포스포노옥시에 의해 치환되고 임의로 한개 또는 두개의 할로 또는 메톡시기에 의해 추가로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된 기이고;
    R2는 수소, -COR10, -CONR10R11, 및 한개, 두개 또는 세개의 할로 또는 C1-4알콕시기 또는 -S(O)pR11(여기서, p는 0, 1 또는 2임) 또는 포스포노옥시에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 선택된 기이거나, 또는 R2는 C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬로부터 선택된 기이거나;
    또는 R1 및 R2는 그들이 결합될 질소 원자와 함께 임의로 추가의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리(여기서, 고리는 포화, 불포화 또는 부분 포화될 수 있고, 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 및 포스포노옥시 또는 -NR8R9에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환되며, 임의로 탄소 또는 질소 상에서 한개, 두개 또는 세개의 할로 또는 C1-4알킬기에 의해 추가로 치환됨)를 형성하고;
    R3은 수소, 할로, 시아노, 니트로, C1-6알콕시, C1-6알킬, -OR12, -CHR12R13, -OC(O)R12, -C(O)R12, -NR12C(O)R13, -C(O)NR12R13, -NR12SO2R13 및 -NR12R13으로부터 선택된 기이고;
    R4는 수소, 또는 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 아릴 및 아릴C1-4알킬로부터 선택된 기(여기서, 기는 할로, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 에티닐로부터 선택된 한개, 두개 또는 세개의 치환체에 의해 임의로 치환됨)이고;
    R5는 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬로부터 선택된 기이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 히드록시 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;
    R8은 포스포노옥시에 의해 치환되고, 임의로 한개 또는 두개의 할로 또는 메톡시기에 의해 추가로 치환된 C1-4알킬이고;
    R9는 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택된 기이고;
    R10은 수소, 및 할로, C1-4알콕시, S(O)q(여기서, q는 0, 1 또는 2임) 또는 포스포노옥시에 의해 임의 치환된 C1-4알킬이고;
    R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 헤테로시클릴로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A는 하기 화학식 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)의 기인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염:
    상기 화학식들에서, *는 화학식 I의 X기에의 결합 지점이고, **는 화학식 I의 CR6R7기에의 결합 지점이다.
  3. 제2항에 있어서, A는 제2항에 정의된 화학식 (a)의 기인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, X는 NH인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, Z는 -NR1R2, 또는 질소 원자를 함유하고, 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 포화 고리(여기서, 고리는 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 또는 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환됨)인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, R1은 포스포노옥시에 의해 치환된 C1-5알킬이고, R2는 수소, 2-프로피닐, 메틸, 에틸, 부틸, 시클로프로필(여기서, 뒤쪽 네개의 기는 임의로 플루오로, 클로로, 메톡시 및 에톡시에 의해 치환됨)이거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 결합될 질소 원자와 함께 임의로 추가의 질소 원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리(여기서, 고리는 탄소 또는 질소 상에서 포스포노옥시, 또는 포스포노옥시 또는 -NR8R9에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 선택된 기에 의해 치환되며, 임의로 탄소 또는 질소 상에서 한개 또는 두개의 C1-4알킬기에 의해 추가로 치환됨)를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-4알콕시 또는 수소인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, R4는 한개 또는 두개의 플루오로 또는 클로로에 의해 임의로 치환된 페닐인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  9. (1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염;
    ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    2-(4-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
    1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-일 이수소 인산염;
    1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-3-일 이수소 인산염;
    2-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
    ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    2-(에틸(((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
    1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일 이수소 인산염;
    2-((((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
    2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
    3-(에틸(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)프로필 이수소 인산염;
    2-((2-플루오로에틸)(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
    2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염;
    2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(2-메톡시에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
    2-((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
    2-((3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 이수소 인산염;
    ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    2-(1-(3-((4-((5-(2-((3-클로로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염;
    2-(4-(3-((4-((5-(2-(3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
    2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
    ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    (1R)-2-((3-((4-((5-(2-((3,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-1-메틸에틸 이수소 인산염;
    ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    1-(3-((4-((5-(2-((3,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 이수소 인산염;
    (1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염;
    ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    2-(에틸(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
    2-(1-(3-((4-((5-(2-((2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
    ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
    2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
    2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
    1-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일메틸 이수소 인산염;
    2-(4-(3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시-퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
    3-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-3-메틸부틸 이수소 인산염;
    2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로필 이수소 인산염;
    2-((3-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)아미노)에틸 이수소 인산염;
    ((2R)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    2-((3-((4-((5-(2-((2,5-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)(에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
    ((2S)-1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    2-(1-(3-((4-((5-(2-((2,4-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
    2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 인산염;
    2-{시클로프로필[3-({4-[(5-{2-[(2,3-디플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)프로필]아미노}에틸 이수소 인산염;
    (1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염;
    ((2R)-1-(2-((4-((5-(2-((2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피롤리딘-2-일)메틸 이수소 인산염;
    2-(4-(2-((4-((5-(2-(2,3-디플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)에틸 이수소 인산염;
    2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-2-일)에틸 이수소 인산염;
    2-(1-(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)에틸 이수소 인산염;
    4-(에틸(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)아미노)부틸 이수소 인산염;
    2-(에틸(2-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)-6-메톡시퀴나졸린-7-일)옥시)에틸)아미노)에틸 이수소 인산염;
    (1-(3-((4-((5-(2-((3-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일)아미노)퀴나졸린-7-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸 이수소 인산염; 및
    2-{4-[({4-[(5-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]-6-메톡시퀴나졸린-7-일}옥시)메틸]피페리딘-1-일}에틸 이수소 인산염
    으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적 허용염 및 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항의 화합물의 치료에의 용도.
  12. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항의 화합물의, 하나 이상의 오로라 키나아제의 억제가 이로운 질환 치료용 약제의 제조에서의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 오로라 키나아제는 오로라-A 키나아제 또는 오로라-B 키나아제인 것인 용도.
  14. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항의 화합물 및 이의 약학적 허용염의, 암, 특히 결장직장, 유방, 폐, 전립선, 췌장 또는 방광 및 신장 암, 또는 백혈병 또는 림프종과 같은 고증식성 질환 치료용 약제의 제조에서의 용도.
  15. 치료 유효량의 제1항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 하나 이상의 오로라 키나아제의 억제가 치료에 이로운 질환의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 오로라 키나아제의 억제가 치료에 이로운 질환을 앓고 있는 인간의 치료 방법.
  16. 치료 유효량의 제1항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 결장직장, 유방, 폐, 전립선, 췌장 또는 방광 및 신장 암 또는 백혈병 또는 림프종의 치료를 필요로 하는 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 결장직장, 유방, 폐, 전립선, 췌장 또는 방광 및 신장 암 또는 백혈병 또는 림프종을 앓고 있는 인간의 치료 방법.
  17. 적절한 히드록시기의 인산화에 의해 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함하고, 필요에 따라
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환하는 단계; 및/또는
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
    iii) 이의 약학적 허용염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용염의 제조 방법:
    화학식 II
    상기 화학식에서,
    A, X, m, R3, R4, R5, R6, R7 및 R9는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고;
    Z'는 -NR1'R2', 히드록시, 히드록시 또는 히드록시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환된 C3-6시클로알킬, 및 질소 원자를 함유하고, 임의로 추가의 질소 원자를 함유하며, 탄소 원자를 통해 결합된 4- 내지 7-원 고리(여기서, 고리는 포화, 불포화 또는 부분 포화될 수 있고, 탄소 또는 질소 상에서 히드록시 또는 히드록시에 의해 치환된 C1-4알킬에 의해 치환되며, 임의로 한개, 두개 또는 세개의 할로 또는 C1-4알킬기에 의해 추가로 치환됨)로부터 선택된 기이며;
    R1'은 -COR8', -CONR8'R9, 또는 히드록시에 의해 치환되고 임의로 탄소 또는 질소 상에서 한개 또는 두개의 할로 또는 메톡시기에 의해 추가로 치환된 C1-6알킬이고;
    R2'는 수소, -COR10, -CONR10R11, 및 한개, 두개 또는 세개의 할로 또는 C1-4알콕시기 또는 -S(O)pR11(여기서, p는 0, 1 또는 2임) 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬 및 C3-6시클로알킬C1-4알킬이거나;
    또는 R1' 및 R2'는 그들이 결합된 질소와 함께 임의로 추가의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리(여기서, 고리는 포화, 불포화 또는 부분 포화될 수 있고, 탄소 또는 질소 상에서 히드록시, 및 히드록시 또는 -NR8'R9에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 선택된 기에 의해 치환되며, 임의로 탄소 또는 질소 상에서 한개, 두개 또는 세개의 할로 또는 C1-4알킬기에 의해 추가로 치환됨)를 형성하고;
    R8'은 히드록시에 의해 치환되고, 임의로 한개 또는 두개의 할로 또는 메톡시기에 의해 추가로 치환된 C1-4알킬이다.
KR1020057012019A 2002-12-24 2003-12-22 퀴나졸린 화합물 KR20050087863A (ko)

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