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KR20050074605A - Ｌｔｄ4 길항근으로서의 신규 트리시클릭 유도체 - Google Patents

Ｌｔｄ4 길항근으로서의 신규 트리시클릭 유도체 Download PDF

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Publication number
KR20050074605A
KR20050074605A KR1020057008474A KR20057008474A KR20050074605A KR 20050074605 A KR20050074605 A KR 20050074605A KR 1020057008474 A KR1020057008474 A KR 1020057008474A KR 20057008474 A KR20057008474 A KR 20057008474A KR 20050074605 A KR20050074605 A KR 20050074605A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dihydro
benzooxepino
thio
compound
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020057008474A
Other languages
English (en)
Inventor
두란 카를로스 푸이그
크레스포 다니엘 페레스
타나 호르디 바츠
해미시 리더
Original Assignee
알미랄-프로데스파르마, 에스. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32309630&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20050074605(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 알미랄-프로데스파르마, 에스. 에이. filed Critical 알미랄-프로데스파르마, 에스. 에이.
Publication of KR20050074605A publication Critical patent/KR20050074605A/ko

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Abstract

상기 화합물의 제조 방법뿐 아니라 화학식 I 의 화합물 및 그들의 약학적 허용가능한 염이 제공된다;
[화학식 I]
상기 화합물이 염증 및 알러지 질병의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

ＬＴＤ4 길항근으로서의 신규 트리시클릭 유도체 {NEW TRICYCLIC DERIVATIVES AS LTD4 ANTAGONISTS}
본 발명은 치료상 유용한 신규 트리시클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이들 화합물은 효능있는 류코트리엔 D4 길항근이며, 따라서 류코트리엔 D4 의 생물학적 효과의 억제에 의한 개선에 민감한 것으로 알려진 병리학적 상태, 질병 및 질환의 치료, 예방 또는 억제에 유용하다.
류코트리엔은 리폭시게나아제 경로를 통한 아라키돈산의 대사에 의해 포유동물에서 생성되는 화합물이다. 상이한 류코트리엔은 비펩티드 류코트리엔 B4 (LTB4), 및 펩티드-류코트리엔 C4 (LTC4), D4 (LTD4) 및 E4 (LTE4) 와 같은 문자-수 조합에 의해 나타내어진다.
류코트리엔은 염증 반응에 관여하고, 케모택틱 활성을 나타내며, 라이소소말 효소 방출을 자극하고, 중간 과민 반응에서 중요한 역을 한다. 이들의 생태학은 여러 문헌에 기재되어 있으며, 예를 들면 Dahlen et al., Nature, 288, 484 (1980)) 에는 LTD4 가 사람 기관지의 효능있는 기관지수축제라고 기재되어 있고, Burke et al., J. Pharmacol. And Exp. Therap., 221, 235 (1982) 에는 LTD4 가 효능있는 관상 혈관수축제이며, 격리된 심장의 심근 및 관상 유속에서 수축력에 영향을 준다고 기재되어 있다.
이들의 생리적 효과로 인해, 다양한 화학 구조의 LTD4 길항근은 최근에 기관지 천식, 알러지 및 통년성 비염, 만성 폐색성 기도질병, 두드러기, 아토피성 피부염, 편두통, RSV에 유발되는 바이러스성 세기관지염, 낭포성 섬유증, 호산성 위장염, 섬유 근육통 증후군 A 및 간질성 방광염과 같은, LTD4 의 억제에 의한 개선에 민감한 것으로 알려진 병리학적 상태, 질병 및 질환의 치료 또는 예방을 위해 발표되었다. 예를 들어, EP 0 173 516, EP 0 463 638, EP 0 490 648, US 5.856.322, HEADACHE, (2000 Feb) 40 (2) 158-63, Dermatology, (2001) 203 (4) 280-3. Ref: 51, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, (2001 Dec) 39 (12) 529-33, Journal of the American Academy of Dermatology, (2001 Jan) 44 (1) 89-93, Annals of Pharmacotherapy, (1997 Sep) 31 (9) 1012-21. Ref: 43, Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, (2000) 13 (6) 301-5, American Journal of physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology (2002 May) 282 (5) L1143-50, Respirology, (2000 Dec) 5 (4) 389-92, Thorax, (2001 Mar) 56 (3) 244-5, Urology, (2001 Jun) 57 (6 Suppl 1) 118, Journal of Urology, (2001 Nov) 166 (5) 1734-7, BJU International, (2001 May) 87 (7) 690-6, Current Gastroenterology Reports, (2002 Oct) 4 (5) 366-72, Digestive Diseases and Sciences, (2001 Aug) 46 (8) 1787-90, Journal of Allergy and Clinical Immunology, (1999 Aug) 104 (2 Pt 1) 506, Acta Odontologica Scandinavica, (2002 Jan) 60 (1) 29-36, Journal of Orofacial Pain, (2001 Winter) 15 (1) 9-28. Ref: 168, Acta Odontologica Scandinavica, (2001 Dec) 59 (6) 348-55 참조.
류코트리엔 D4 길항 작용을 갖는 몇가지 화합물은 시판되고 있다. 예를 들면, 1-[[[(1R-1-[3-[(1E)-2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필)티오]메틸]시클로프로판아세트산 (Montelukast ex. Merck; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 283), [3-[[2-메톡시-4-[[[(2-메틸페닐)설포닐]아미노]카르보닐]페닐]메틸]-1-메틸-1H-인돌-5-일]카르밤산 시클로펜틸 에스테르 (Zafirlukast ex. AstraZeneca; J. Med. Chem. 1990, 33, 1781) 또는 N-[4-옥소-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-1-벤조피란-8-일]-4-(4-페닐부톡시)벤즈아미드 (Pranlukast ex. Ono; J. Med. Chem. 1988, 31, 84).
본 출원인은 이제 일련의 신규 트리시클릭 유도체가 효능있는 류코트리엔 D4 길항근이며, 따라서 기관지 천식, 알러지 및 통년성 비염, 만성 폐색성 기도질병, 두드러기, 아토피성 피부염, 편두통, RSV 에 의해 유발되는 바이러스성 세기관지염, 낭포성 섬유증, 호산성 위장염, 섬유 근육통 증후군 A 및 간질성 방광염과 같은, LTD4 의 억제에 의한 개선에 민감한 것으로 알려진 병리학적 상태, 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 유용하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 화합물은 또한 이들 질병의 치료에 효과적인 것으로 알려진 다른 약물과 배합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 편두통 치료에서 트립판 또는 COX-2 억제제와의 배합; 비염 또는 두드러기와 같은 알레르기성 질환의 치료에서 H1 길항근과의 배합; 또는 알러지 질환, 천식 또는 만성 폐색성 기도질병만성 폐색성 기도질병제제와의 배합.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 신규 화합물 또는 이의 약리학적 허용염을 제공한다:
(I)
상기 식 중에서,
A1, A2, A3 및 A4 중 1 내지 3 개는 질소 원자이고, 나머지는 -CR1- 기이며;
G1 은-CH2-O-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-S-, -N(C1-C4 알킬 )-CH2 에서 선택되는 기를 나타내고;
G2 는-O-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2- 에서 선택되는 기를 나타내며;
R1, R2, R3 및 R4 각각은 동일 또는 상이하고, 수소 또는 할로겐 원자 및 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐 및 아실아미노기에서 선택되며, 이들 기의 탄화수소 사슬은 할로겐, 히드록시, 옥소, 알콕시, 알킬티오, 아실아미노, 페닐, 알콕시카르보닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 히드록시카르보닐기에서 선택되는 하나 이상의 또다른 치환기로 임의 치환되고;
n, m 및 p 는 독립적으로 0, 1 또는 2 이며;
Y 는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬-시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 알킬-시클로알킬-알킬, 시클로알킬-알킬-시클로알킬, 알킬-아릴-알킬 및 아릴-알킬-아릴에서 선택되는 임의 치환된 라디칼을 나타내고;
Z 는 테트라졸기, -COOR5 기, -CONR5R5 기, NHSO2R5 기 또는 -CONHSO2R5 기 (식중, R5 는 수소, 또는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴에서 선택되는 임의 치환된 기를 나타낸다) 를 나타낸다.
의심을 피하기 위해, 기 G2 의 배향은 묘사된 부분의 오른손 쪽이 퀴놀린 부분에 부착되도록 한다. 따라서, 예를 들면, G2 가 -O-CH2- 인 경우, C 원자가 퀴놀린 부분에 부착된다. 유사하게, 기 G1 의 배향은 묘사된 부분의 오른손 쪽이 벤젠 고리에 부착되도록 한다. 따라서, 예를 들면, G1 이 -CH2-O- 인 경우, O 원자가 벤젠 고리에 부착된다.
또한, Y 기가 하나 초과의 부분을 함유하는 경우, Y 기의 배향은 첫번째로 명명된 부분이 S 원자에 부착되고, 마지막으로 명명된 부분이 Z 기에 부착되도록 한다. 따라서, 예를 들면, Y 가 알킬-시클로알킬인 경우, -SYZ 는 -S-알킬-시클로알킬-Z 이다.
특정한 디벤즈[b,e]옥세핀과 같은 트리시클릭 코어 구조를 갖는 특정한 LTD4 길항근은 유럽 특허 출원 번호 0685478A1 또는 PCT 출원 번호 WO 01/47889A1 에 기재되어 있다.
본 발명의 다른 양태는 a) 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법, b) 상기 화합물의 유효량을 포함하는 약학 조성물, c) LTD4 수용체의 길항작용에 의한 개선에 민감한 질병 치료용 약제 제조에서의 상기 화합물의 용도; 및 d) 치료가 필요한 피험자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, LTD4 수용체의 길항작용에 의한 개선에 민감한 질병의 치료 방법이다. 본원에서 사용된 바와 같은, 본 발명의 화학식에 존재하는 몇가지 원자, 기, 부분, 사슬 또는 고리는 임의 치환된다. 이것은, 이들 원자, 기, 부분, 사슬 또는 고리가 치환되지 않거나, 또는 임의의 위치에서 하나 이상, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기에 의해서 치환될 수 있다는 것을 의미하며, 이로써 치환되지 않은 원자, 기, 부분, 사슬 또는 고리에 결합된 수소 원자가 화학적으로 허용 가능한 원자, 기, 부분, 사슬 또는 고리로 치환된다. 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 각각의 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다.
치환기의 예는 전형적으로 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 및 히드록시 또는 알콕시기이며, 이들로 제한되지 않는다. 치환기는 전형적으로 그 자체가 치환되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은, 알킬기는 임의 치환된 선형 또는 분지형 알킬일 수 있으며, 전형적으로는 저급 알킬기이다. 저급 알킬기는 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다.
그 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸 및 이소헥실기를 포함한다.
특히, 이러한 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실 및 1-에틸부틸기로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
알킬기는 전형적으로 치환되지 않거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기에서 선택된다. 바람직한 알킬기는 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된다.
본원에서 사용된 바와 같은, 알케닐기는 선형 또는 분지형, 모노 또는 폴리불포화일 수 있으며, 전형적으로 저급 알케닐기이다. 저급 알케닐기는 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 특히, 알케닐기는 모노 또는 디불포화인 것이 바람직하다.
특히, 이러한 알케닐기는 2-비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, 1-에틸비닐, 1-메틸프로프-1-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐 및 부타-1,3-디에닐로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같은, 알키닐기는 하나 이상의 폴리불포화를 포함할 수 있고, 선형 또는 분지형일 수 있으며, 전형적으로 저급 알키닐기이다. 저급 알키닐기는 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다.
특히, 이러한 알키닐기는 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 및 1-메틸-2-프로피닐로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 알콕시 (또는 알킬옥시) 는, 각각 탄소수 1 내지 10 의 알킬 부분을 갖는, 임의 치환된, 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 의 "저급 알콕시" 라디칼이다.
알콕시기는 전형적으로 치환되지 않거나, 또는 동일 또는 상이한 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기에서 선택된다.
바람직한 임의 치환된 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시 또는 2-히드록시프로폭시를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 알킬티오는 2 가 황 원자에 부착된 탄소수 1 내지 10 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬티오 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 의 저급 알킬티오 라디칼이다.
알킬티오기는 전형적으로 치환되지 않거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기에서 선택된다.
바람직한 임의 치환된 알킬티오 라디칼은 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 히드록시메틸티오, 2-히드록시에틸티오 또는 2-히드록시프로필티오를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 모노알킬아미노는 2 가 -NH- 라디칼에 부착된 탄소수 1 내지 10 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 모노알킬아미노 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 의 "저급 모노알킬아미노" 라디칼이다.
모노알킬아미노기는 전형적으로, 치환되지 않거나, 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되는 알킬기를 함유한다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기에서 선택된다.
바람직한 임의 치환된 모노알킬아미노 라디칼은 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디플루오로메틸아미노, 히드록시메틸아미노, 2-히드록시에틸아미노 또는 2-히드록시프로필아미노를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 디알킬아미노는 탄소수 1 내지 10 의, 2 개의 임의 치환된, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이 부착된 3 가 질소 원자를 함유하는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 디알킬아미노 라디칼은 각각의 알킬 라디칼내의 탄소수가 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 인 "저급 디알킬아미노" 라디칼이다.
디알킬아미노기는 전형적으로 2 개의 알킬기를 함유하고, 각각의 알킬기는 치환되지 않거나, 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기에서 선택된다.
바람직한 임의 치환된 디알킬아미노 라디칼은 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 디(n-프로필)아미노, n-프로필(메틸)아미노, n-프로필(에틸)아미노, 디(i-프로필)아미노, i-프로필(메틸)아미노, i-프로필(에틸)아미노, 디(n-부틸)아미노, n-부틸(메틸)아미노, n-부틸(에틸)아미노, n-부틸(i-프로필)아미노, 디(sec-부틸)아미노, sec-부틸(메틸)아미노, sec-부틸(에틸)아미노, sec-부틸(n-프로필)아미노, sec-부틸(i-프로필)아미노, 디(t-부틸)아미노, t-부틸(메틸)아미노, t-부틸(에틸)아미노, t-부틸(n-프로필)아미노, t-부틸(i-프로필)아미노, 트리플루오로메틸(메틸)아미노, 트리플루오로메틸(에틸)아미노, 트리플루오로메틸(n-프로필)아미노, 트리플루오로메틸(i-프로필)아미노, 트리플루오로메틸(n-부틸)아미노, 트리플루오로메틸(sec-부틸)아미노, 디플루오로메틸(메틸)아미노, 디플루오로메틸(에틸)아미노, 디플루오로메틸(n-프로필)아미노, 디플루오로메틸(i-프로필)아미노, 디플루오로메틸(n-부틸))아미노, 디플루오로메틸(sec-부틸)아미노, 디플루오로메틸(t-부틸)아미노, 디플루오로메틸(트리플루오로메틸)아미노, 히드록시메틸(메틸)아미노, 에틸(히드록시메틸)아미노, 히드록시메틸(n-프로필)아미노, 히드록시메틸(i-프로필)아미노, n-부틸(히드록시메틸)아미노, sec-부틸(히드록시메틸)아미노, t-부틸(히드록시메틸)아미노, 디플루오로메틸(히드록시메틸)아미노, 히드록시메틸(트리플루오로메틸)아미노, 히드록시에틸(메틸)아미노, 에틸(히드록시에틸)아미노, 히드록시에틸(n-프로필)아미노, 히드록시에틸(i-프로필)아미노, n-부틸(히드록시에틸)아미노, sec-부틸(히드록시에틸)아미노, t-부틸(히드록시에틸)아미노, 디플루오로메틸(히드록시에틸)아미노, 히드록시에틸(트리플루오로메틸)아미노, 히드록시프로필(메틸)아미노, 에틸(히드록시프로필)아미노, 히드록시프로필(n-프로필)아미노, 히드록시프로필(i-프로필)아미노, n-부틸(히드록시프로필)아미노, sec-부틸(히드록시프로필)아미노, t-부틸(히드록시프로필)아미노, 디플루오로메틸(히드록시프로필)아미노, 히드록시프로필(트리플루오로메틸)아미노를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 알콕시카르보닐은 탄소수 1 내지 10 의 알킬 부분을 각각 가지며 옥시카르보닐 라디칼에 부착된 임의 치환된, 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시카르보닐 라디칼은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 의 "저급 알콕시카르보닐" 라디칼이다.
알콕시카르보닐기는 전형적으로 치환되지 않거나, 또는 동일 또는 상이한 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기에서 선택된다.
바람직한 임의 치환된 알콕시카르보닐 라디칼은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 트리플루오로메톡시카르보닐, 디플루오로메톡시카르보닐, 히드록시메톡시카르보닐, 2-히드록시에톡시카르보닐 또는 2-히드록시프로폭시카르보닐을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 아실은 카르보닐 라디칼에 부착된 탄소수 2 내지 20, 또는 바람직하게는 2 내지 12 의 임의 치환된, 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 아실 라디칼은 탄소수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 의 "저급 아실" 라디칼이다. 따라서, 이것은 전형적으로 화학식 -COR 의 라디칼이다.
아실기는 전형적으로 치환되지 않거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기에서 선택된다.
바람직한 임의 치환된 아실 라디칼은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 이소발레릴, 피발로일, 발레릴, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴 및 팔미틸을 포함한다,
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 시클로알킬은 포화 카르보시클릭 라디칼을 포함하며, 특별한 언급이 없는 한, 시클로알킬 라디칼은 전형적으로 3 내지 7 개의 탄소 원자를 가진다.
그 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
시클로알킬기는 전형적으로 치환되지 않거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기에서 선택된다. 바람직한 카르보시클릴기는 치환되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은, 아릴기 또는 부분은 전형적으로 C5-C14 아릴기 또는 부분이며, 이것은 페닐, 나프틸, 안트라닐 또는 페난트릴과 같은 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다. 아릴기는 전형적으로 치환되지 않거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기에서 선택된다. 바람직한 아릴기는 치환되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은, 헤테로아릴기 또는 부분은 전형적으로 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 포함하고 O, S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 고리계이다. 헤테로아릴기는 단일 고리, 또는 하나 이상의 고리가 헤테로원자를 함유하는 2 개 이상의 융합 고리일 수 있다.
그 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 트리아졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 이미다졸리디닐, 프테리디닐 및 피라졸릴기를 포함한다. 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피라지닐 및 피리미디닐기가 바람직하다.
헤테로아릴기는 전형적으로 치환되지 않거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기에서 선택된다. 바람직한 헤테로아릴기는 치환되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은, 헤테로시클릴기는 전형적으로 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자가 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자로 치환되는 5, 6 또는 7-원 고리와 같은 비방향족, 포화 또는 불포화 C3-C10 시클로알킬 고리이다. 포화 헤테로시클릴기가 바람직하다. 헤테로시클릭기는 단일 고리, 또는 하나 이상의 고리가 헤테로원자를 함유하는 2 개 이상의 융합 고리일 수 있다.
헤테로시클릭 라디칼의 예는 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 옥시라닐, 아자리디닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴 및 3-아자-테트라히드로푸라닐을 포함한다.
헤테로시클릭기의 예는 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 옥시라닐, 아자리디닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴 및 3-아자-테트라히드로푸라닐을 포함한다.
가장 바람직한 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 3-아자-테트라히드로푸라닐, 이미다졸리디닐 및 피롤리디닐기를 포함한다.헤테로시클릴기는 전형적으로 치환되지 않거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기에서 선택된다. 바람직한 헤테로시클릴기는 치환되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은, 할로겐 원자는 전형적으로 염소, 불소 또는 브롬 원자이다.
하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (I) 의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태, 또는 이성질체의 혼합물 형태로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 약학적 허용염은 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기와의 염이다. 약학적으로 허용 가능한 산은 무기산, 예를 들어 염화수소산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 질산, 및 유기산, 예를 들어 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염기는 알칼리 금속 (예. 나트륨 및 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예. 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예를 들어 알킬 아민, 아릴알킬 아민 및 헤테로시클릭 아민을 포함한다.
R1, R2, R3 및 R4 각각은 전형적으로 치환되지 않거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 전형적으로, R1, R2, R3 또는 R4 기상에 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들 치환기중 하나 이하는 페닐기이다. R1, R2, R3 및 R4 의 바람직한 치환기는 할로겐 원자, 특히 불소, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기이다. 더욱 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4 는 치환되지 않는다.
R1 은 전형적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다. 바람직하게는, R1 은 수소 원자, 할로겐 원자, 특히 불소 또는 염소 원자, 또는 메틸기이다.본 발명의 한가지 특정 양태에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서:
·A1, A2, A3 및 A4 중 1 내지 3 개는 질소 원자이고, 나머지는 -CR1-기이고;
·G1 은 -CH2-O-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -N(C1-C4 알킬 )-CH2 에서 선택되는 기를 나타내며;
·G2 는 -O-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2- 에서 선택되는 기를 나타내고;
·R1, R2, R3 및 R4 각각은 동일 또는 상이하고, 수소 또는 할로겐 원자 및 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐 및 아실아미노기에서 선택되며, 이들 기의 탄화수소 사슬은 할로겐, 히드록시, 옥소, 알콕시, 알킬티오, 아실아미노, 페닐, 알콕시카르보닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 히드록시카르보닐기에서 선택되는 하나 이상의 또다른 치환기로 임의 치환되고, n, m 및 p 는 독립적으로 0, 1 또는 2 이며;
·Y 는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬-시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 알킬-시클로알킬-알킬, 시클로알킬-알킬-시클로알킬, 알킬-아릴-알킬 및 아릴-알킬-아릴에서 선택된 임의 치환된 라디칼을 나타내고;
·Z 는 테트라졸기, -COOR5 기, -CONR5R5 기, NHSO2R5 기 또는 -CONHSO2R5 기 (식중, R5 는 수소, 또는 임의 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 기를 나타낸다) 를 나타낸다.
본 발명의 한가지 양태에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서, A1, A2, A3 및 A4 중 하나는 질소 원자이고, 나머지는 -CR1-기이다.
더욱 바람직하게는, A1 은 질소 원자이고, A2, A3 및 A4 는 -CR1-기이다. 더욱더 바람직하게는, R1 은 수소 원자이다.
또한, A4 가 질소 원자이고, A1, A2 및 A3 이 -CR1- 기인 화학식 (I) 의 화합물이 바람직하다. 더욱더 바람직하게는, R1 은 수소 원자이다.
2 개 이상의 R1 기가 존재하는 경우, 각각의 R1 은 동일 또는 상이하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서, G1 은 -CH2O- 기이다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서, G2 는 -OCH2- 및 -CH=CH- 로 이루어진 군에서 선택된다.
전형적으로, m 은 0 또는 1 이고, 바람직하게는 0 이다. R2 는 바람직하게는 할로겐 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다. 더욱 바람직하게는, R 2 는 메틸, 불소 또는 염소이다. 2 개 이상의 R2 기가 존재하는 경우, 각각의 R2 는 동일 또는 상이하다.
전형적으로, n 은 0 또는 1 이고, 바람직하게는 0 이다. R3 은 바람직하게는 할로겐 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다. 더욱 바람직하게는, R3 은 메틸, 불소 또는 염소이다. 2 개 이상의 R3 기가 존재하는 경우, 각각의 R3 은 동일 또는 상이하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서, p 는 0, 1 또는 2 이고, 바람직하게는 2 이다. 전형적으로, 각각의 R4 는 할로겐 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기이다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R4 는 할로겐 원자이고, 가장 바람직하게는 F 또는 Cl 에서 선택된다. 2 개 이상의 R4 기가 존재하는 경우, 각각의 R4 는 동일 또는 상이하다.
본 발명의 또다른 양태에 따르면, 화학식 (I) 의 화합물에서, Y 는 알킬, 알킬-시클로알킬-알킬 또는 알킬아릴에서 선택되는 기를 나타내고, 상기 기는 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬 또는 할로알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다.
전형적으로, 상기 Y 부분은 치환되지 않거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 히드록시 및 아미노기 및 C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬기에서 선택된다. 바람직하게는, Y 는 치환되지 않거나, 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기로 치환되고, 더욱 바람직하게는 Y 는 치환되지 않은 라디칼이다.전형적으로, Y 는 탄소수 1 내지 4 의 치환되지 않은 알킬기, 벤질기 또는 메틸시클로프로필메틸기를 나타낸다. 가장 바람직하게는, Y 는 -CH2CH2- 및 2-시클로프로필프로필에서 선택되는 기를 나타낸다.
R5 는 전형적으로 치환되지 않거나, 또는 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기에서 선택된다. 가장 바람직한 치환기는 불소 원자이다. R5 는 바람직하게는 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자, 특히 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된다. R5 는 바람직하게는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 4 의 비치환 또는 치환된 알킬기이다. 가장 바람직한 기 R5 는 수소, 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸이다. 2 개 이상의 R5 기가 존재하는 경우, 각각의 R5 는 동일 또는 상이할 수 있다.
Z 는 전형적으로 테트라졸기, -COOR5 기, -CONR5R5 기 또는 -NHSO2R5 기 (식중, R5 는 상기에서 정의한 바와 같다) 이다. 바람직하게는, Z 는 테트라졸기, -COOH 기, -COOMe 기, -COOEt 기, -CONH2 기 또는 -NHSO2CF3 기이다.
본 발명의 특별한 개개의 화합물은 하기의 것을 포함한다:
3-{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}프로판산
{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오아세트산
{(7-[(7-클로로,6-플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}아세트산
3-{(7-[(7-클로로,6-플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노 [3,4-b] 피리딘-5-일)티오}프로판산
[{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}메틸]벤조산
[{(7-[(7-클로로,6-플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}메틸]벤조산
1-{[(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]메틸}시클로프로필 아세트산
3-{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}-2,2-디메틸프로판산
3-{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}-3메틸부탄산
3-{(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}프로판산
1-{[(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]메틸}시클로프로필 아세트산
{(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}아세트산
7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]티오}-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘
1,1,1-트리플루오로-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노 [3,4-b] 피리딘-5-일)티오)에틸]메탄설폰아미드
1,1,1-트리플루오로-N-[2-(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로 [1] 벤조옥세피노 [3,4-b] 피리딘-5-일티오)에틸]메탄설폰아미드
3-{(9-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일)티오}프로판산
3-{(9-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일)티오}프로판산
1-{[(9-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일)티오]메틸}시클로프로필 아세트산
7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)메틸]티오}-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘
7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]티오-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘
3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10,11-디히드로-5H-벤조[e]피리도[2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-프로피온산
3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10,11-디히드로-5H-벤조 [e]피리도[2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-프로피온산
3-[9-클로로-7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일]티오]프로판산
에틸3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일]티오]프로파노에이트
3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일]티오]프로판아미드
3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-2-메틸-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일]티오]프로판산
3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-9-플루오로-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]프로판산
3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-9-메틸-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일]티오]프로판산
3-{(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐] -5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오프로판아미드
에틸 3-{(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐] -5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노벤조옥세피노딘-5-일)티오프로파노에이트
및 그것의 약리학적 허용가능한 염
본 발명의 다른 관점에서 반응도 1에 묘사된 화학식 (I)의 제조용 합성 과정을 수행하고 메르캅탄과 반응하는 화학식(III)의 중간체 알코올을 통해 본 발명의 생성물을 함유한다.
본 발명의 또 다른 관점에서 화학식 (I)의 화합물 합성에 유용한 화학식(III)의 중간 화합물을 수행한다.
반응도 1
특히 반응도 1에서 설명된 일반적인 공정의 수행은 일반적으로 반응도 2 내지 5에 본 발명의 화합물의 합성을 보여주며 설명하고 있다. 화합물 (II)의 Z = COOR5 또는 CONR5R5는 반응도 2 또는 12 에 따라 제조된다; Z = 5-테트라졸일 일 때, 화합물 (V)의 제조 경로는 반응도 3 에 설명된다. Z = NHSO2R5 또는 CONHSO2R5 인 경우, 화합물 (VII) 및 (IX)의 합성 경로는 반응식 4 및 5 에 개별적으로 나타낸다.
반응도 2
반응도 2
반응도 2에 따르면, 화합물(II)는 트리플루오로아세테이트(트리플루오로 아세트산 또는 무수물로 한용기내에서 제조)를 통해 알코올(III)로부터 합성될 수 있거나 염소(염화티오닐로 제조)로부터 합성될 수 있다. 이 반응은 유기용매에서 0℃ 내지 70℃ 온도에서 수행되고, 바람직하게 할로겐화된 것, 더 바람직하게 디클로로메탄이다. 이 반응은 유기용매상에서 0℃ 내지 70℃에서 수행되고 바람직하게 할로겐화 된 것이고 더욱 바람직하게 디클로로메탄이다. 만약 메르캅토에스테르가 사용되면 상기 생성물(II) 에스터로서 수득될 것이고 (R5 = 알킬), 메르캅토카르복실산이 사용될 때는 카르복실산으로서 사용될 것이다 (R5=H). 에스테르(II),R5 = 알킬을 상응하는 산(II), R=H 으로 가수분해하기 위해서는 이것은 유기 용매/물 반응계에서 10℃ 내지 70℃ 사이에 온도에서 바람직하게 알칼리 조건하에서 수행될 것이다(즉, 알칼리수산화물을 이용함). 상기 유기용매 중에서 THF, 디옥산 또는 알카놀이 바람직하다.
Z 가 CONR5R5인 화합물은 공지된 기술로 염화아실에 상응하는 산을 변화함으로써 제조할 수 있고 다음으로 염화아실의 아민과 반응이 따른다. 예를 들어, 상응하는 산(II)으로부터 유도된 염화아실과, 아민 NHR5R5의 반응으로 제조될수 있다.
반응도 3
반응도 3
반응식 3은 테트라졸일 유도체의 두가지 다른 제조법을 보여준다. 첫 번째 방법은(반응도의 왼쪽면에 보여진 방법) 상기 니트릴(IV)은 상응하는 메르캅토에스테르대신에 메르캅노티트릴을 사용하는 것을 제외하고는 에스테르 (II)를 목적하는 아주 유사한 방법으로 알코올(III)로부터 제조된다. 테트라졸 (V)은 루이스 산 또는 암모늄염과 같은 산 화합물을 임의로 첨가하며, 알칼리 금속 아지드 또는 유기주석 아지드와 같은 아지드화물을 이용하여 상기 니트릴(IV)로부터 제조된다. 상기 반응은 25℃ 내지 150℃ 온도에서 용매기 있거나 없는 상태에서 수행될 수 있다.
대안법으로(상기 반응식 오른편에 보여진 방법) 상기 테트라졸일 화합물 (V)은 화합물 (III) 내지 (IV)로부터 이르는 공정에 요구되는 것과 아주 유사한 조건에서 테트라졸일 메르캅탄과 반응하여 알코올로부터 단일 공정으로 수득된다.
반응식 4
반응식 4
반응식 4에 설명된 상기 방법에 따라서, 상기 아미노 화합물(VI)은 상응하는 메르캅토에스테르 또는 메르캅토니트릴 대신에 메트캅토아민 염화수소를 사용하는 것을 제외하고, 에스테르 (II) 또는 니트릴 (IV)에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조된다. 상기 설폰아미드(VII)는 3차 아민과 같은 제산제의 존재 하에서 설포닐할라이드 또는 무수물과 직접적으로 아실화하는 상기 공정에서 수득된 아민(VI)으로부터 합성 될 수 있다. 이 반응은 0℃ 내지 100℃ 에서 비활성 용매 예컨대, THF, DMF 또는 Cl2CH2에서 수행된다.
반응식 5
반응식 5
반응식 5에 설명된 방법에서, 상기 카르복실산 (II)은 먼저 활성된 형태(VIII), 예컨대, 아실 할라이드 또는 이미다졸라이드로 변형된다. 상기 중간체는 그런 다음 알칼리 조건에서 설폰아미드와 반응하여 아실설폰아미드(IX)로 수득된다. 본 발명의 화합물 (I)의 합성 경로는 출발물질로서 화학식 (III)의 알코올을 지금까지 사용하는 것을 나타낸다. 화학식(III)의 알코올은 하기의 수많은 대안 공정으로 합성될 수 있다. 알코올 (III)의 상기 대안의 합성 경로는 상기 알코올이 공지된 방법, 예컨대 저급알코올내의 수소화붕소 나트륨 처리 또는 0℃ 내지 25℃에서 THF와 그것의 혼합으로 환원하는 방법으로 상응하는 케톤(X)의 환원에 의해 수득되는 공정은 동일하다. 기 G2의 성질에 따라 수많은 합성 경로가 케톤(X)의 제조에 사용될 수 있다. 반응식 6 및 7은 G2가 -O-CH2일때, 수행될 수 있고, 반응식 8은 G2 가 CH2-CH2- 또는 CH=CH-일 때 수행될 수 있고, 반응식 9는 G2 가 CH=CH- 일 때 수행되고 마지막으로 반응식 10은 G1 및 G2 둘다 -CH2-CH2-일 때 사용될 수 있다.
반응식 6
반응식 6
반응식 6 은 G2 가 -O-CH2일 때 수행된다. 이 경우에, 케톤(X)이 J. Med. Chem.
(1992), 35, 3822-3844 기재된 퀴날딘의 할로겐화에 의해 수득된 2-할로
메틸퀴놀린과 상응하는 페놀의 알킬화에 의해 제조된다.
상기 페놀(XI)의 알킬화 반응으로 화합물(X)가 수득되는 것은 알칼리 탄산염, 예컨대, 칼륨 또는 세슘 탄산염의 존재하에 수행되거나, 대안으로 금속 알콕사이드,수산화나트륨 또는 다른 염기제로 페놀의 상기 염을 첫 번째 제조한다. 상기 반응은 다양한 용매, 예컨대 DMF, 지방족 케톤 등으로 0℃내지 100℃의 온도에서 영향을 받을 수 있다.
상기 페놀(XI)은 하기의 반응도 7b에서 보여지는 합성 경로 또는 반응도 7a에서 보여지듯이, 삼브롬화 붕소과 같은 루이스 산 또는 브롬산과 같은 양성자성 산 처리와 같은 공지된 방법으로 상응하는 메톡시 유도체(XII)로부터 제조될 수 있다.
반응도 7a
반응도 7a
상기 반응도 7에 나타내는(XII) 내지 (XI)로부터의 탈메틸화 반응은 -60℃ 내지 30℃(루이스 산과 함께)의 온도에서 또는 100~150℃에서 브롬산을 가지고 할로겐화 용매에서 수행될 수 있다.
메톡시 유도체(XII)는 문헌에 공지된 방법에 따라 제조된다; 예를 들어, Synthesis, 1997(1), 113-116; J. Med. Chem., 1995, 38 (3), 496-507; DD 80449 (CA 76, 85803); Arzneim.-Forsch. (1972), 22(1), 133-7.
반응도 7b
반응도 7b
상기 합성도에 따르면, 화합물(XXV) ( DD 80449; CA 76:85803에 따라 수득가능)은 질산화 제(nitrating agent)예를 들어,황산 매질내의 알칼리 금속 질산의 도움으로 - 20℃ 내지 25℃에서 상응하는 질산 유도체로 질산화 한다. 질산 유도체(XXVI)는 그런 다음 상기 아민으로(XXVII)으로, 예를 들어 30℃ 내지 120℃에서 아세트산내의 염화 주석(II)으로 환원시킨다. 상기 아민(XXVII)은 5℃내지 40℃에서 산성 매질, 예를 들어, 아세트산에서 질산나트륨으로 아민을 처리하여 제조된 상응하는 디아조늄 염을 통해 페놀(XI)로 변형된다. 상기 디아조늄염의 분해는 환류 온도에서 전형적으로 한 용기내(in situ)에서 영향을 받는다.
반응도 8
반응도 8
G2 가 -O-CH2- 와 상이하고, G1는 -CH2-O- 또는 CH2-S-일 때, (X)의 합성은 합성 반응도 8의 공정 3에서 설명한 것처럼, 화합물(XIII)의 고리화를 통해 달성된다. 화합물 (XIII)은 반응도 8의 공정 2에서 보여지는 것처럼 벤질 할라이드(XV)와 페놀 또는 티오페놀(XIV)이 반응함으로써 합성된다. 상기 페놀 또는 티오페놀(XIV)은 4-히드록시벤즈알데히드(XIX)(G2 가 -CH=CH-일때) 또는 4-벤질옥시벤질 클로라이드(XX)와 반응하여 상응하는 퀴날린으로부터 차례로 제조하였고 반응도 8의 공정 1에 나타낸 탈벤질화(G2 가 -CH2-CH2-일 때)가 일어난다.
상기 퀴날린(XVI)은 J. Heterocycl. Chem (1993), 301(1), 17-21에 따라 차례로 제조된다.
반응도 8에서, 퀴날린(XVI) 과 p-메톡시벤즈알데히드 (XIX) 사이의 축합을 포함하는 공정은 자일렌 및 아세트 무수물을 축합제로 100℃ 내지 200℃에서 수행하고, 형성된 페닐 아세테이트의 이면의 알칼리 가수분해를 포함한다.
퀴날린(XVI) 과 p-벤질옥실벤질 클로라이드(XX) 의 반응은 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기의 존재를 포함하고 -60℃ 내지 50℃ 온도 범위에서,통상적으로 용매로 THF에서 수행된다.
다음 반응은 벤질 브로마이드(XV)와 페놀 또는 티오페놀(XIV)의 알칼화를 포함하고 이것은 알칼리 탄산염, 예컨대 칼륨 또는 세슘 탄산염의 존재하에 영향을 받거나 금속 알콕사이드, 수산화나트륨 또는 다른 염기제로 페놀의 염을 첫 번째로 제조할 수 있다. 상기 반응은 0℃ 내지 100℃에서 DMF, 지방족 케톤 등 과 같은 다양한 용매에 영향을 받을 수 있다.
상기 산 유도체(XIII) 의 상기 케톤(X)으로 고리화는 다양한 방법으로 영향을 받는다, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 무수물로 첫 번째로 활성 무수물을 형성하고 그런다음 그것을 삼브롬화 붕소와 같은 루이스산으로 처리하거나 직접 폴리인산과 같은 축합제로 처리한다. 상기 반응은 50℃ 내지 150℃에서 할로겐화 용매 또는 용매없이 수행된다.
반응도 9
반응도 9
G2 이 -CH=CH- 일 때 (III) 내지 (X)의 합성은 또한 반응식 9에서 보여지듯이, 알맞은 할로 또는 트리플루오로메탄설포닐(트리플레이트) 유도체(XVII) 및 2-비닐 퀴놀린(XVIII)사이의 반응의 결합을 통해 달성된다.
반응도 9에 보여진 결합된 반응은 WO 89/10369, J. Heterocycl. Chem. (1986), 23, 257 or J. Med. Chem. (1995), 38, 496 에 기재된것과 같은 문헌의 방법에 따라 제조될 수 있는 브로모 유도체상에서 수행되거나 페놀 유도체(XI)로부터 제조될수 있는 트리플루오로메탄설포닐 유도체 상에서 수행된다. 상기 결합 반응은 팔라듐염 및 트리아릴포스핀으로 촉매되고, 25℃ 내지 200℃ 에서 디메틸포름아미드, THF 또는 디옥산과 같은 비활성 용매내에서 일어난다.
반응도 10
반응도 10
G1 와 G2 가 둘다 CH2-CH2-일 때, (X)의 합성은 반응도 10의 공정 3에 서 설명하듯이, 화합물(XXIV)의 고리화를 통해 달성된다. 화합물(XXIV)은 반응도 10의 공정 2에서 보여지듯이 o-메틸(아자)벤조에이트 (XXIII)와 알데히드(XXII)에 의해 합성된다. 알데히드 (XXII)는 반응도 10의 공정 1에 보여지는 것처럼 o-클로로메틸 벤즈알데히드(XXI)와 반응하여 상응하는 퀴날딘(XVI)으로부터 차례로 제조된다.
퀴날딘(XVI)은 J. Heterocycl. Chem (1993), 301(1), 17-21에 따라 차례로 제조된다.
반응도 10에서, 퀴날딘(XVI) 및 o-클로로메틸 벤즈알데히드 (XXI)사이의 축합을 포함하는 공정은 리튬 디이소프로필아민과 같은 강염기 존재하에 수행되고 -60℃ 내지 50℃의 온도범위에서, 통상적으로 THF에서 수행된다.
그 다음 반응은 o-메틸 (아자)벤조에이트 (XXIII)와 알데히드(XXII)의 축합반응을 포함하고 이것은 100℃내지 200℃의 온도범위, 통상적으로 환류온도에서 아세트산 무수물의 존재하에 영향을 받는다.
상기 산 유도체(XXIV)의 케톤(X)으로의 고리화는 다양한 방법으로 영향을 받고, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 무수물로 첫 번째 활성 무수물을 형성하고, 삼플루오로화 붕소와 같은 루이스산을 처리하거나 직접적으로 폴리인산과 같은 축합제를 처리한다. 상기 반응은 50℃ 내지 150℃의 온도범위에서, 할로겐화 용매 또는 용매 없이 수행된다
반응도 11
반응도 11
G2 가 -CH2-CH2- 이고, G1 이 NR-CH2- 인 경우의 (X) 의 합성은 반응식 11 에 나타낸 합성 경로를 통해 달성된다.
상기 알데히드 (XXVIII) 는 J.Med.Chem., 1992, 35(21), 3832 에 따라 제조된다.
상기 알데히드는 5 내지 30℃의 온도범위에서 환원제로서 소듐 보로히드리드를 사용하여 알콜성 매질 (전형적으로 메탄올 또는 에탄올) 중에서의 환원성 알킬화를 거쳐 상기 아민 (XXIX) 으로 전환된다.
상기 아민 (XXIX) 및 염소화 카르복실산 (XXX)을 100 내지 140℃ 의 온도범위, 클로로벤젠과 같은 고비점 용매 중에서 반응시킴으로써 중간체 카르복실산 (XXXI) 이 수득된다.
상기 카르복실산 (XXXI)을 10 내지 50℃ 의 온도범위에서 용매 (전형적으로 염소화된 용매) 의 존재 및 비존재 하, 10 내지 50℃ 의 온도범위에서 염화티오닐 또는 염화옥살릴과 같은 염소화제와 반응시킴으로써 상응하는 염화아실 (XXXII) 이 생성된다.
마지막으로, 염화아실 (XXXII) 은 0 내지 50℃ 의 온도범위에서 이황화탄소 또는 염소화된 것과 같은 프리델-크래프트 반응용의 통상적인 용매 중에서 루이스산 촉매, 전형적으로 염화 알루미늄에 의해 케톤 (X) 으로 순환된다.
반응도12
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 2 개의 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 반응식 2 내지 4 에 기재된 과정은 거울상 이성질체 형태의 합성을 위해 변형될 수 있다. 상기 변형은 트리시클릭 (tricyclic) 알코올 (III) 의 히드록실기를 티오에테르화하기 위한 키랄 중심을 갖는 메르캅탄 화합물의 사용으로 이루어진다. 상기 키랄 중심을 갖는 화합물은 하기 일반식 (XXXV)를 갖는다:
상기 식 중, Y'는 하기 Y 에 정의된 바와 같은 라디칼을 나타내고, 탄소원자 중 하나로부터 수소원자 하나가 아미노기로 치환되어, 수소가 치환된 탄소에서 특정 입체이성질체를 갖는 화합물을 생성한다. 키랄 중심을 갖는 화합물 (XXXV) 를 사용함으로써, 2 개의 키랄 중심을 갖는 화합물 (II), (V), (VII), (IX)를 제조할 수 있다: 둘 중 하나는 트리시클릭 고리계의 황원자를 갖는 탄소에서, 다른 하나는 하기와 같은 라디칼 Y' 의 키랄 탄소원자에서 키랄 중심을 갖는다.
상기 2 개의 공존재로 인해 4 개의 상이한 부분입체이성질체가 생성되며, 이는 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상적인 물리적 기술에 의해 분리될 수 있다. 분리 후, 상기 아미노기는 당업계에서 공지된 기술을 이용하여 탈아민화함으로써 제거될 수 있다.
이로써 하기의 키랄 화합물이 생성된다:
이러한 Z= COOR5 인 경우에 대한 합성 경로의 예는 반응도 12 에 기술한다. 이 경우, 탈아민화는 J.Am.Chem.Soc. 1978, 341-2 에 기재된 바와 같이 염기 수성 매질 중에서 히드록실아민 O-설폰산과 함께, 또는 Chem.Commun. 1999, 1065-6 에 기재된 바와 같이 요오드화사마륨 (II) 과 함께 아미노기를 직접 탈아민화함으로써 달성될 수 있다. 상기 탈아민화는 상응하는 디아조 유도체를 요오드화수소산 (J.Am.Chem.Soc. 1943, 65, 1516; J.Chem.Soc. 1954, 3617) 또는 수소화 트리부틸주석 (Tetrahedron 2000, 56(38), 7457-7461; Bull.Korean Chem.Soc. 1993, 14(6), 664-5)을 이용하여 환원시킴으로써 수행될 수 있다. 또 다른 방법은 디아조 유도체를 유기 용매, 바람직하게는 THF 중에서 소듐 보로히드리드를 이용하여 상응하는 히드라존으로 환원하고, 다음으로 메틸렌을 염기, 바람직하게는 DBU 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민에 의해 처리함으로써 환원시키는 것으로 이루어진다. 상기 디아조 유도체는 상응하는 아미노 화합물 (XXXIII) 을, Tetrahedron Lett. 1971, 47, 4495-8 에 기재된 바와 같이 유기산, 바람직하게는 아세트산의 존재 하, 불활성 용매, 바람직하게는 클로로포름 또는 디클로로메탄 중에서 알킬 나트리트, 바람직하게는 이소아밀 니트리트로 처리함으로써 제조된다.
대안적으로, 상기 아미노 유도체 (XXXIII) 는 포스포러스 옥시클로라이드 또는 디포스겐을 이용하여 포름아미드를 거쳐 상응하는 이소니트릴로 전환될 수 있으며 (J.Chem.Research 1982, 79-80; J.Org.Chem. 1972 (37/2), 187-190), 다음으로 Synthesis 1980, 68-70 에 기재된 바와 같이 수소화 트리부틸주석을 이용하여 환원될 수 있다.
반응도 12
상기 L-시스테이닐 유도체 (XXXIII) 는 산성 매질 중에서 알코올 (III) 및 L-시스테인 에틸 에스테르 염산염으로부터 제조된다. 이러한 반응은 합성 도식 I (트리플루오로아세트산 또는 무수물 또는 상응하는 클로로 유도체를 통해) 에 기재된 조건과 매우 유사한 조건에서 수행된다. 화합물 (XXXIII) 에 상응하는 부분입체이성질체는 상이한 범위의 극성을 갖는 다양한 용매 중에서 결정화하거나, 실리카겔 상의 크로마토그래피를 통해 분할된다. (XXXIII) 의 2 가지 이성질체를 거울상 이성질체 (XXXIV) 로 탈아민화하는 것은 상기 기재된 두 경로 중 어느 하나를 통해 달성된다.
약학적 활성
CysLT1/ LTD 4 결합 방법 (기니 피그(Guinea-pig) 의 허파막의 제조)
기니 피그을 희생시켜 허파 조직을 제거하였다. 결합 조직, 기관, 큰 혈관 및 주요 기도를 제거하고, 남아있는 조직인 우선적 실질 조직 (parenchyma) 을 0.25M 의 수크로오스, 0.25 mM 의 페닐메틸설포닐 플루오라이드, 155㎍/ml 의 벤젠카르복사미드, 5㎍/ml 의 대두 트립신 억제제 및 100g/ml 의 실질 조직 (시완충액) 를 함유하는 10mM TRIS (pH 7.4) 를 20 배 용량으로 하여, ULTRA-TURRAX T25 중, 13500 rpm 으로 균일화하였다. 상기 균일 현탁액을 4℃ 에서 1000 × g 으로 10분간 원심분리하였다. 생성된 상청액을 멸균포로 여과하고, 추가로 4℃에서 40000 × g 으로 15 분간 원심분리하였다. 수득된 펠릿을 10 배 용량의 시완충액 중에서 재현탁시키고, 포터(Potter) (1100 rpm)를 이용하여 균일화하고, 4℃에서 40000 × g 으로 30 분간 최종 원심분리 공정를 수행하였다. 상기 막 펠릿을 최종적으로 10 배 용량의 10mM TRIS 및 10mM PIPES (pH 7.4) 로 재현탁시키고, 포터 (1100 rpm)를 이용하여 균일화하였다. 단백질 농도는 BSA를 표준물질로 하고, Bio-Rad Protein Assay 키트를 이용하는 BRADFORD 방법에 의해 측정되었다. 단백질 분취분을 -80℃에서 유지하였다.
방사선리간드 결합 검정
[3H]LTD4 (136.9 Ci/mmol)를 NEN 으로부터 수득하였다.
상기 검정은 10mM CaCl2, 10mM MgCl2, 50mM NaCl, 2mM L-시스테인, 2mM 글리신 및 300pM [3H]LTD4 을 함유하는 10mM PIPES (pH 7.5) 250㎕ 의 최종 용량에서 수행되었다. 상기 검정용 혼합물은 또한 200㎍ 의 허파막 단백질/플레이트웰을 함유한다. 비특정 결합은 자피루카스트 (zafirlukast) 10 μM 의 존재 하에서 측정되었다.
상기 검정은 실온에서 검정용 완충액 200㎕/웰로 예비 침지된 Millipore Multiscreen GF/B 플레이트 상에서 직접 수행되었다. 배양은 실온에서 30 분간 연속 진탕하여 수행되었다. 결합 및 유리 [3H]LTD4 를 상기 플레이트를 통해 여과하여 분리한 다음, 4℃에서 100mM NaCl를 함유하는 10mM TRIS 를 이용하여 175㎕ 씩 3 회 세정하였다. 상기 플레이트를 건조하고, Wallac 사의 TRILUX Microbeta Liquid Scintillation Counter 에서 카운트하였다.
특정 결합은 관행적으로 총 결합의 80 내지 90%을 나타내었다.
상기 결과를 표 I 에 나타낸다.
실시예 IC50 (nM)
1 0.38
3 0.27
4 0.28
7 0.14
8 0.50
9 0.59
11 0.27
12 0.35
18 0.33
23 0.34
24 0.60
25 0.67
28 2.00
33 0.50
34 1.20
35 0.35
40 0.50
43 3.40
44 0.20
화합물 A 0.51
화합물 B 0.52
화합물 A 는 EP 0 685 478 A1 에 기재된 3-[2-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-6,11-디히드로[1]디벤조옥세핀-11-일)티오]프로피온산이다.
화합물 B 는 (1-{1-{3-[2-(7-클로로-퀴놀린-2-일)-비닐]-페닐}-3-[2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-프로필설포닐메틸}-시클로프로필)-아세트산이다.
기니 피그에서의 LTD4-유도된 미세혈관 투과성
18 시간 금식한 수컷 Dunkin-Hartey 기니피그 (450-500 g) 에게 우레탄 (15%, i.p. 10 ml/kg) 으로 마취하기 4 시간 전에 시험 화합물을 강제로 경구 투여하였다. 왼쪽 경정맥에 마취 하에서 캐뉼라를 삽입하였다. 5 분 후, 에반스 블루 염료 (40 mg/Kg)를 정맥 주사하였다. 추가로 5 분 후, LTD4 (1 ㎍ /kg, 장맥 내) 를 기도의 미세혈관 누출을 유도하기 위하여 상기 동물에 투여하였다. 5 분 후, 동물의 우심방을 절단하여 채혈하고, 150 cmH2O 의 압력에서 좌심실을 통해 식염수액 50 ml를 뿌려 혈관상 (vascular bed) 을 헹구었다. 다음으로, 상기 기관을 절개하고, 55℃에서 20 시간동안 포름아미드 중에 배양하여 상기 조직으로부터 에반스 블루 염료를 추출하였다. 미세혈관 투과성은 620 nm에서 발광 분광광도계로 관외유출된 염료를 측정함으로써 결정되었다.
상기 결과를 표 II 에 나타낸다.
실시예 ED50 (mg/kg)
1 0.009
4 0.030
7 0.013
9 0.018
11 0.0013
23 0.002
24 0.010
34 0.018
35 0.009
화합물 A 0.010
화합물 B 0.008
화합물 A 은 EP 0 685 478 A1 에 기재된 3-[2-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-6,11-디히드로[1]디벤조옥세핀-11-일)티오]프로피온산이다.
화합물 B 는 시판되는 LTD4 억제제인 몬테루카스트(Montelukast) : 1-[[[(1R-1-[3-[(1E)-2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸]시클로프로판아세트산이다.
표 I 및 II 의 결과에 의하면, 화학식 (I) 의 화합물은 유력한 류코트리엔 D4 길항제이므로, 기관지 천식, 알러지 및 통년성 비염, 만성 폐쇄성 기도질환, 두드러기, 아토피성 피부염, 편두통, RSV 에 의해 유발되는 바이러스성 세기관지염, 낭포성 섬유증, 호산성 위장염, 섬유 근육통 증후군 A 및 간질성 방광염과 같이 LTD4 의 억제에 의해 개선될 수 있는 것으로 알려진 병리학적 상태, 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 상기 질병에 효과적인 것으로 알려진 기타 약물과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 예컨대, 편두통의 치료에 있어서, 트리판 또는 COX-2 억제제와의 조합; 비염 또는 두드러기와 같은 알러지성 질병의 치료에 있어서, H1 길항제와의 조합; 또는, 천식 또는 만성 폐쇄성 기도질환과 같은 알러지성 질병의 치료에 있어서 PDE IV 억제제와의 조합.
따라서, 본 발명의 또 다른 구현예는 LTD4 의 억제에 의해 개선될 수 있는 것으로 알려진 병리학적 상태, 질병 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물의 용도, 및 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 하기 대상에게 투여하는 것을 포함하는, LTD4 의 억제에 의해 개선될 수 있는 것으로 알려진 병리학적 상태, 질병 및 질환으로 고통받는 대상을 치료하기 위한 방법이다.
본 발명은 또한 활성성분으로서 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 담체 또는 희석제와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 활성성분은 상기 제제의 성질 및 적용되기 전에 제조되는 추가 희석제의 여부에 따라, 조성물의 0.001 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 90 중량% 이다. 바람직하게는 상기 조성물은 경구, 국소, 코, 직장, 피부 또는 주사가능한 투여를 위해 적절한 형태로 제조된다.
활성 화합물 또는 그러한 화합물의 염과 혼합되어 본 발명의 조성물을 형성하는, 약학적으로 허용가능한 첨가제는 그 자체가 잘 알려진 것이며, 상기 사용된 활성 첨가제는 특히 상기 조성물을 투여하는 의도된 방법에 의존한다.
경구 투여용 조성물은 정제, 서방정, 설하정, 캡슐, 흡입 에어러졸, 건분말 흡입제, 또는 혼합액, 엘릭서, 시럽 또는 현탁액과 같은 액상제제의 형태를 취할 수 있으며, 모두 본 발명의 화합물을 함유하고, 상기 제제는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 희석제는 소망에 따라 착색제 또는 풍미제와 함께 상기 활성성분과 혼화가능한 액체 및 고체 희석제를 포함한다. 정제 또는 캡슐은 편리하게는 2 내지 500 mg 의 활성성분 또는 등량의 그의 염을 함유할 수 있다.
경구용으로 적절한 액체 조성물은 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 상기 용액은 예컨대 수크로오스와 회합하여 시럽을 형성하는 상기 활성 화합물의 용해성 염 또는 다른 유도체의 수용액일 수 있다. 상기 현탁액은 물과 회합된 본 발명의 불용성 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 현탁제 및 풍미제와 함께 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 동경건조가 가능 또는 불가능하고, 발열원이 없는 수성 매질 또는 다른 적절한 비경구 주사용 유체에 용해될 수 있는 용해성 염으로부터 제조될 수 있다.
국소 투여용 조성물은 연고, 크림 또는 로션의 형태를 취할 수 있으며, 모두 본 발명의 화합물을 함유하고, 상기 제제는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
효과적인 투여량은 통상적으로 1 일당 10 내지 600 mg 범위의 활성성분 양이다. 1 일 투여량은 1 회 이상, 바람직하게는 1 내지 4 회 처리분으로 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다. 이러한 실시예는 실례로서 주어진 것으로 한정적으로 해석되는 것이 아니다.
1H 핵자기 공명 스펙트럼을 Varian Gemini 200 분광계에서 기록하였다. 용융점은 Perkin Elmer DSC-7 기기를 이용하여 기록하였다. 상기 크로마토그래피 분리는 Symmetry C18 (2.1 x 10 mm, 3.5 mM) 칼럼이 장착된 Waters 2690 시스템을 이용함으로써 얻어졌다. 이동상은 포름산 (0.4 ml), 암모니아 (0.1 ml), 메탄올 (500 ml) 및 아세토니트릴 (500 ml) (B), 및 포름산 (0.46 ml), 암모니아 (0.115 ml) 및 물 (1000 ml) (A) 이었다: 처음 0% 내지 95% 의 B 로 20 분간, 다음으로 95% 의 B 로 4 분간. 두 주입간의 재평형 시간은 5 분이었다. 유속은 0.4ml/분이었다. 주입 용량은 5 ㎕ 이었다. 다이오드 배열 크로마토그램은 210 nM에서 수집되었다.
실시예 1
3-{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로 [1] 벤조옥세피노 [3,4-b] 피리딘-5-일)티오}프로피온산의 제조
공정 1: 7-메톡시[1] 벤조옥세피노 [3,4-b] 피리딘-5(11H)-온.
상기 화합물을 Synthesis, 1997, 113-116 에 기재된 바와 같이 합성하였다.
공정 2: 7-히드록시[1] 벤조옥세피노 [3,4-b] 피리딘-5(11H)-온.
125 ml 의 디클로로메탄 중의 9.7 ml (25.7 g; 0.10 mol) 의 보론 트리브로마이드 용액을 -60 ℃ 로 냉각시켰다. 교반하면서, 40 ml 의 디클로로메탄 중의 10.0 g (41.45 mmol) 의 공정 1 의 생성물의 용액을 적하하였다. 상기 첨가가 종결된 후 즉시 상기 시스템을 실온에 이르게 하였다. 16 시간동안 계속해서 교반하고, 125 ml 의 물을 조심스럽게 첨가하였다. pH를 8N NaOH를 이용하여 5 로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정 및 건조하였다. 합성을 계속하기에 충분한 순도를 갖는 8.2 g (87 %) 의 갈색 고체를 수득하였다.
공정 3: 6,7-디플루오로-2-메틸퀴놀린
25.0 g 의 3,4-디플루오로아닐린을 120 ml 의 2-부탄올에 용해시켰다. 2-부탄올 중의 염화수소 포화용액 50 ml을 서서히 첨가한 후, 47.6 g (0.1936 mol) 의 p-클로라닐을 추가로 첨가하였다. 충분히 교반하면서, 환류 온도 (100-110℃)에서, 45 ml 의 부탄-2-올 중의 19.4 ml (0.236 mol) 의 크로톤알데히드 용액을 서서히 적하 (약 2 시간) 하였다. 전체를 2 시간 추가 환류한 다음, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 과량의 THF 로 취하여 여과하고, 여액이 무색을 띌 때까지 THF 로 완전히 세정하였다. 이렇게 수득된 고체를 물에 용해시키고, 일부 고체 불순물로부터 여과하고, 에틸 에테르로 세정하였다. 수층을 2N NaOH 용액을 이용하여 약알칼리성으로 만든 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 에테르층을 건조하고, 소량의 활성탄으로 처리하였다. 증발 후, 백색 고체를 수득하였다 (22.7 g, 65 %).
공정 4: 2-(브로모메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린.
26.7 g 의 6,7-디플루오로-2-메틸퀴놀린을 300 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 26.6 g 의 N-브로모숙신이미드 및 소량의 벤조일 퍼옥사이드를 첨가하였다. 전체를 90℃의 바스에서 16 시간 가열환류하고, 실온으로 냉각하였다. 상기 고체를 여과제거하였다. 모액을 물로 세정하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 에틸 에테르 / 석유 에테르로부터 결정화하였다. 18.6 g 의 브로모 유도체 (49 %)를 수득하였다.
공정 5: 7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시)[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5(11H)-온
20 ml MeOH 중의 5.4 g (23.76 mmol) 의 공정 2 의 생성물의 현탁액에 메탄올 중의 소듐 메톡사이드의 30 % w/v 용액 4.6 ml (23.76 mmol)을 첨가하였다. 이렇게 수득된 용액을 증발시켜 건조하고, 100 ml 의 DMF 에 용해시켰다. 6.1 g (23.76 mmol) 의 공정 4 의 생성물을 일부씩 첨가하고, 전체를 실온에서 16 시간 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 및 메틸렌 클로라이드로 분할하였다. 유기층을 건조하고, 농축 및 디에틸 에테르로 결정화하였다. 7.0 g 의 백색 고체 (73 %)를 수득하였다.
공정 6: 7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시)-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-올.
90 ml 의 THF 중의 5.4 g (13.35 mmol) 의 공정 5 의 생성물의 현탁액을 외부 얼음 바스로 냉각하면서 교반하였다. 0.55 g (14.4 mmol) 의 소듐 보로히드리드를 조금씩 첨가하였다. 상기 첨가를 종료한 후 즉시 1 시간 교반하고, 증발시켜, 100 ml 의 물을 첨가하였다. 상기 시스템을 30 분간 교반하고, 고체를 여과하고, 물로 완전히 세정하였다. 건조 후의 고체의 질량을 5.3 g (97 %) 이었다.
1HNMR (Cl3CD): 5.25 (AB syst.2H); 5.31 (s.2H); 5.79 (d.1H); 6.85-6.95 (m.1H); 7.05-7.23 (m.3H); 7.51-7.70 (m.2H); 7.78-7.90 (m.2H); 8.14 (d.1H); 8.44 (d.1H).
공정 7: 3-{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로 [1] 벤조옥세피노 [3,4-b] 피리딘-5-일)티오}프로피온산
5.3 g (13.04 mmol) 의 공정 6 의 생성물을 100 ml 의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 45.25 ml (66.97 g; 587 mmol) 의 트리플루오로아세트산을 첨가 (상기 고체를 용해시킴) 한 후, 2.27 ml (2.76 g; 26.05 mmol) 의 3-메르캅토프로피온산을 첨가하였다. 전체를 16 시간 교반하고, 과량의 물을 첨가하여 상기 유기층을 물, 0.5 N NaHCO3 용액 및 추가의 물로 완전히 세정하였다. 상기 유기층을 건조하고, 부분적으로 증발시키고, 에틸 에테르를 첨가하여 생성물을 결정화하였다. 5.5 g (85 %) 의 순수 생성물이 수득되었다.
1HNMR (Cl3CD): 2.60-2.83 (m.4H); 5.05-5.78 (AB syst. 2H); 5.01(s.1H); 5.38 (s.2H); 6.90-6.98 (m.3H); 7.26-7.37 (m.1H); 7.55-7.80 (m.3H); 7.85-7.98(m.1H); 8.18-8.22 (m.1H); 8.51-8.56 (m.1H).
실시예 2
{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노 [3,4-b]피리딘-5-일)티오}아세트산 의 제조
공정 1: 에틸 {(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일) 메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노 [3,4-b]피리딘-5-일)티오}아세테이트.
2.1 g (5.2 mmol) 의 실시예 1, 공정 6 의 화합물을 20 ml 의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 18.2 ml (26.94 g; 236 mmol) 의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 1.14 ml (1.25 g; 10.4 mmol) 의 에틸 메르캅토아세테이트를 첨가하였다. 전체를 0℃에서 2 시간 교반하고, 상기 산성 매질을 중화하기 위하여 Na2CO3 의 충분한 포화용액을 첨가하였다. 상기 유기층을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 SiO2 를 통해 플레쉬 크로마토그래피하고, Cl2CH2 - Cl2CH2/MeOH 의 90/10 구배 용액으로 용출하였다. 1.13 g (43 %) 의 상응하는 에스테르를 수득하였다.
공정 2: {(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일) 메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노 [3,4-b]피리딘-5-일)티오}아세트산
1.13 g 의 공정 1 의 생성물을 10 ml 의 EtOH 및 10 ml 의 THF 의 혼합액에 용해시켰다. 2 ml 의 2N NaOH을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하여 반응시켰다. 2N HCl를 중화될 때까지 첨가하였다. 추가의 물을 첨가하고, 상기 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. SiO2 를 통해 플레쉬 크로마토그래피하여 Cl2CH2/MeOH (90/10) 용액으로 용출한 후, 0.88 g (83 %) 의 생성물을 수득하였다.
1HNMR (Cl3CD): 3.25 (s.2H); 4.98-5.85 (AB syst. 2H); 5.16 (s.1H); 5.36 (s.2H); 6.96-8.42 (m.10H).
실시예 3
{(7-[(7-클로로,6-플루오로퀴놀린-2-일) 메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}아세트산의 제조
공정 1: 7-클로로-6-플루오로-2-메틸퀴놀린
상기 화합물을 J. Het. Chem. 30, 17 (1993) 에 따라 제조하였다.
공정 2: 2-(브로모메틸)-7-클로로-6-플루오로퀴놀린
26.8 g 의 공정 1 의 생성물을 300 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 24.4 g 의 N-브로모숙신아미드 및 소량의 벤조일 퍼옥사이드를 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃ (바스 온도)에서 16 시간 환류하였다. 상기 용액이 실온에 이르렀을 때, 물로 세정하여 건조하고, 소량이 되도록 농축하였다. 결정화 고체를 여과하고, 에틸 에테르 / 석유 에테르의 1:1 용액으로 세정하였다. 이것의 무게는 16.2 g 이었다. 모액을 농축하고, SiO2 를 통해 플레쉬 크로마토그래피하여 디클로로메탄으로 용출하였다. 3.5 g 의 추가량의 생성물이 수득되었다 (전체 수율: 52 %).
공정 3: 7-[(7-클로로-6-플루오로퀴놀린-2-일)메톡시)[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5(11H)-온.
상기 화합물은 , 2-(브로모메틸)-6,7-디플루오로퀴놀린 대신 2-(브로모메틸)-7-클로로-6-플루오로퀴놀린을 사용하는것을 제외하고 실시예 1, 공정 5 에 나타낸 방법을 이용하여 합성되었다. 이 경우의 수율은 68 % 이었다.
공정 4: : 7-[(7-클로로-6-플루오로퀴놀린-2-일)메톡시)-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-올.
상기 화합물을 7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시)[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5(11H)-온 대신 7-[(7-클로로-6-플루오로퀴놀린-2-일)메톡시)[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5(11H)-온으로 사용하는 것을 제외하고 실시예 1, 공정 6 에 나타낸 방법을 이용하여 합성하였다. 수율은 91 % 였다.
공정 5: 에틸 {(7-[(7-클로로-6-플루오로퀴놀린-2-일) 메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노 [3,4-b]피리딘-5-일)티오}아세테이트.
2.19 g (5.2 mmol) 의 상기 공정 4 의 화합물을 20 ml 의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 18.2 ml (26.94 g; 236 mmol) 의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 2.85 ml (3,12 g; 26 mmol) 의 에틸 메르캅토아세테이트를 첨가하였다. 전체를 실온에서 3 시간 교반하고, 상기 산성 매질을 중화하기 위하여 Na2CO3 의 충분한 포화용액을 첨가하였다. 상기 유기층을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 SiO2 를 통해 플레쉬 크로마토그래피하여, Cl2CH2 - Cl2CH2/MeOH 의 90/10 구배 용액으로 용출하였다. 1.74 g (64 %) 의 상응하는 에스테르를 수득하였다.
공정 6: {(7-[(7-클로로,6-플루오로퀴놀린-2-일) 메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}아세트산.
공정 5에서 수득된 생성물을 출발물질로 하고, 실시예 2, 공정 2 와 동일한 방법을 이용하여 상응하는 산을 66 % 수율로 수득하였다.
1HNMR (Cl3CD): 3.32 (s.2H); 4.99-5.73 (AB syst. 2H); 5.16 (s.1H); 5.30 (s.2H); 6.92-6.97(m.2H); 7.05-7.07 (m.1H); 7.22-7.26 (m.1H); 7.56-7.59 (m.1H); 7.70-7.76 (m.2H); 8.15-8.20 (m.2H); 8.42-8.44 (m.1H).
실시예 4
3-{(7-[(7-클로로,6-플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}프로피온산의 제조
공정 1: 에틸 3-{(7-[(7-클로로,6-플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}프로피오네이트.
2.19 g (5.2 mmol) 의 실시예 3, 공정 4 의 화합물을 20 ml 의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 18.2 ml (26.94 g; 236 mmol) 의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 3.30 ml (3.48 g; 26 mmol) 의 에틸 3-메르캅토프로피오네티트를 첨가하였다. 전체를 실온에서 3 시간 교반하고, 상기 산성 매질을 중화하기 위하여 Na2CO3 의 충분한 포화용액을 첨가하였다. 상기 유기층을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 SiO2 를 통해 플레쉬 크로마토그래피하여, Cl2CH2 - Cl2CH2/MeOH 의 90/10 구배 용액으로 용출하였다. 1.95 g (70 %) 의 상응하는 에스테르를 수득하였다.
공정 2: 3-{(7-[(7-클로로,6-플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}프로피온산.
공정 1에서 수득된 생성물을 출발물질로 하고, 실시예 2, 공정 2 와 동일한 방법을 이용하여 상응하는 산을 82 % 수율로 수득하였다.
1HNMR (Cl3CD): 2.57-2.75(m.4H); 5.00-5.72 (AB syst. 2H); 4.90(s.1H); 5.30 (s.2H); 6.86-7.01(m.3H); 7.15-7.19(m.1H); 7.48-7.51 (m.1H); 7.61-7.67 (m.2H); 8.08-8.18 (m.2H); 8.44-8.47 (m.1H).
실시예 5
[{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노 [3,4-b]피리딘-5-일)티오}메틸]벤조산의 제조
공정 1: 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트.
75 ml 의 Cl4C 중의 5.5 g (36 mmol) 의 메틸 3-메틸벤조에이트, 7.1 g (39.5 mmol) 의 N-브로모숙신아미드 및 0.44 g (1.8 mmol) 의 벤조일 퍼옥사이드의 혼합물을 5 시간 환류하였다. 상기 고체를 여과하고, Cl4C 로 세정하였다. 모액을 농축하여 필수적으로 모노브로메이트화 생성물이 존재하는 황색 고체를 수득하였다.
이것은 다음 공정에 추가의 정제없이 사용된다.
공정 2: 3-(메르캅토메틸)벤조산.
상기 화합물은 Gazz. Chim. Ital., 1969, 99 (12), 1306 에 따라 합성되었다.
공정 3: [{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노 [3,4-b]피리딘-5-일)티오}메틸]벤조산.
상기 화합물은 3-메르캅토프로피온산을 3-(메르캅토메틸)벤조산으로 대체하여, 실시예 1, 공정 7 의 방법에 따라 96 % 수율로 제조되었다. 이 경우, 최종 정제는 SiO2 를 통해 플레쉬 크로마토그래피하여, Cl2CH2 - Cl2CH2/AcOEt의 90:10 구배 용액으로 용출하였다.
1HNMR (Cl3CD): 3.66 (AB syst. 2H); 5.01-5.76 (AB syst. 2H); 4.60 (s.1H); 5.31(AB syst. 2H); 6.77-6.78 (m.1H); 6.91-6.95 (m.1H); 7.05-7.08 (m.1H); 7.17-7.21 (m.1H); 7.35-7.59 (m.4H); 7.68-7.71 (m.1H); 7.83-7.89 (m.1H); 7.97-8.01 (m.1H); 8.06 (s.1H); 8.16-8.19 (m.1H); 8.43-8.45 (m.1H).
실시예 6
[{(7-[(7-클로로,6-플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}메틸]벤조산의 제조
상기 화합물은 실시예 3, 공정 4 의 화합물을 출발물질로 하고, 실시예 5, 공정 3 의 방법을 이용하여 85 % 수율로 제조되었다 (S3cheme 6).
1HNMR (Cl3CD): 3.59 (s.2H); 5.00-5.75 (AB syst. 2H); 4.63 (s.1H); 5.30 (s.2H); 6.76-6.77 (m.1H); 6.91-6.95 (m.1H); 7.05-7.08 (m.1H); 7.19-7.24 (m.1H); 7.40-7.56 (m.4H); 7.70-7.72 (m.1H); 7.96-8.02 (m.2H); 8.16-8.19 (m.2H); 8.41-8.43 (m.1H).
실시예 7
1-{[(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]메틸}시클로프로필 아세트산의 제조
공정 1: 메틸 [1-메르캅토메틸)시클로프로필]아세테이트.
상기 화합물은 Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5 (3), 286 에 따라 제조되었다 .
공정 2: 1-{[(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]메틸}시클로프로필 아세트산.
상기 화합물은 실시예 1, 공정 6 에 기재된 생성물로부터 출발하여, 실시예 2, 공정 1 및 2 에 기재된 방법에 따라 25 % 수율로 합성되었다.
1HNMR (Cl3CD): 0.40-0.53 (m.2H); 0.58-0.68 (m.2H); 2.32-2.55 (AB syst.2H); 2.70-2.78 (AB syst.2H); 4.75 (s.1H); 5.00-5.69 (AB syst.2H); 5.37-5.44 (AB syst.2H); 6.88-6.91 (m.2H); 7.01-7.04 (m.1H); 7.12-7.16 (m.1H); 7.56-7.62 (m.2H); 7.67-7.70 (m.1H); 7.96-8.02 (m.1H); 8.18-8.21 (m.1H); 8.42-8.44 (m.1H).
실시예 8
3-{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}-2,2-디메틸프로피온산의 제조
공정 1:
0.25 g (0.621 mmol) 의 실시예 1, 공정 6 의 생성물을 5 ml 의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 2.17 ml (3.21 g; 28.18 mmol) 의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 0.46 g (3.1 mmol) 의 에틸 메틸 3-메르캅토-2,2-디메틸프로피오네이트를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 교반한 후, 상기 산성 매질을 중화하기 위하여 Na2CO3 의 충분한 포화용액을 첨가하였다. 상기 유기층을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 SiO2 를 통해 플레쉬 크로마토그래피하여, Cl2CH2/MeOH (95/5) 용액으로 용출하였다. 5 ml 의 에탄올에 용해된, 0.147 g (43 %) 의 상응하는 에스테르를 수득하였다. 1 ml 의 1N NaOH을 첨가하고, 상기 시스템을 16 시간 교반하였다. 추가의 물을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. SiO2 를 통해 플레쉬 크로마토그래피하여, Cl2CH2/MeOH (90/10) 용액으로 용출한 후, 0.08 g (59 %) 의 생성물을 수득하였다.
1HNMR (Cl3CD): 1.28 (s.6H); 2.52-2.84 (AB syst.2H); 4.90 (s.1H); 4.98-5.75 (AB syst.2H); 5.34 (s.2H); 6.83-6.90 (m.3H); 7.10-7.19 (m.1H); 7.50-7.67 (m.3H); 7.85-7.98 (m.1H); 7.10-7.19 (m.1H); 8.41-8.44 (m.1H).
실시예 9
3-{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}-3메틸부탄산의 제조.
공정 1: 3-메르캅토-3-메틸-부탄산
상기 화합물은 J. Chem. Soc. Perkin trans. 1, 1992, 1215 에 따라 제조되었다.
공정 2: 3-{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}-3메틸부탄산.
상기 화합물은 실시예 1, 공정 7 에 따라 69 % 수율로 제조되었다.
1HNMR (Cl3CD): 1.29 (s.3H); 1.42 (s.3H); 2.58 (s.2H); 4.96-5.70 (AB syst.2H); 5.06 (s.1H); 5.34 (s.2H); 6.85-6.89 (m.1H); 6.97-7.03 (m.2H); 7.09-7.13 (m.1H); 7.53-7.68 (m.3H); 7.87-7.94 (m.1H); 8.13-8.16 (m.1H); 8.41-8.43 (m.1H).
실시예 10
3-{(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐] -5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}프로피온산의 제조
공정 1: 2-[(4-브로모페녹시)메틸]니코틴산
메탄올 중의 32 g (185 mmol) 의 4-브로모페놀을 메탄올 중의 30 % 소듐 메톡시드 용액 33.32 g (185 mmol) 과 함께 처리하였다. 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 5.0 g (37.00 mmol) 의 퓨로[3,4-b]피리딘-5(7H)-온 (Synthesis, 1997, 113-116 에 따라 제조됨) 과 혼합하였다. 상기 시스템을 165℃에서 30 초간 교반하였다 (먼저 혼합용융한 후 고체화함). 실온으로 한 후 즉시 상기 고체를 과량의 물에 용해시키고, 2N HCl를 이용하여 pH 7-8 로 조정하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 상기 수층을 추가의 2N HCl을 이용하여 pH 5-6 으로 조정하고, 상기 침전된 고체를 여과, 물로 세정 및 건조하였다. 수율은 6.6 g (58 %) 이었다.
공정 2: 7-브로모[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5(11H)-온
6.6 g (22.75 mmol) 의 전공정 생성물을 132 g 의 PPA 와 함께 165℃에서 8 시간 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음/물에 붓고, 8N NaOH를 이용하여 염기화하였다. 고체를 여과하고, 물로 세정 및 건조하였다. 수율은 3.0 g (48 %) 이었다.
공정 3: 7-브로모-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-올
0.4 g (1.37 mmol) 의 전공정 생성물을 8 ml 의 THF 및 4 ml 의 MeOH 에 용해시켰다. 상기 용액을 5℃에서 교반하고, 0.064 g (1.68 mmol) 의 소듐 보로히드리드를 조금씩 첨가하였다. 상기 시스템을 실온에서 2 시간 교반하여, 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 물과 함께 교반한 다음, 여과 및 건조하였다. 수율은 0.37 g (92 %) 이었다.
공정 4: 6,7-디플루오로-2-비닐퀴놀린
상기 화합물은 J. Org. Chem. 1996, 61 , 3398-3405 에 따라, 실시예 1, 공정 3 의 생성물로부터 출발하여 34 % 의 전체 수율로 합성되었다.
공정 5: 7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-올.
0.37 g (1.26 mmol) 의 공정 3 의 브로모 유도체를 2.5 ml 의 DMF 중의 0.27 g (1.41 mmol) 의 공정 4 의 비닐 유도체, 8.5 mg (0.0378 mmol) 의 팔라듐 아세테이트 및 36.2 mg (0.118 mmol) 의 트리(o-톨릴)포스핀과 혼합하였다. 상기 용액을 얼음 바스에서 탈기 및 냉각하였다. 질소 분위기에서, 1.2 ml 의 DMF 중의 0.27 ml (0.196 g; 1.937 mmol) 의 N,N,N-트리에틸아민 용액 중에 적하하였다. 전체를 100℃에서 1 시간 교반하였다. 실온으로 한 후 즉시 4 ml 의 물을 적하하고, 고체를 여과하고, 물로 세정 및 건조하였다. 수율은 0.5 g (98 %) 이었다.
공정 6: 3-{(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐] -5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}프로피온산.
4 ml 의 디클로로메탄 중의 0.20 g (0.49 mmol) 의 전공정 생성물, 0.087 ml (0.105 g; 1.0 mmol) 의 3-메르캅토프로피온산 및 1.15 ml (1.698 g; 14.91 mmol) 의 트리플루오로아세트산의 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 상기 용매를 실온에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물로 분할하고, 상기 유기층을 소량의 1M 탄산수소나트륨 용액으로 세정하였다. 상기 용액을 건조, 농축하고, 잔류물을 에틸 에테르와 함께 교반하고 여과하여, 0.16 g (65 %) 의 생성물을 수득하였다.
1HNMR (d6-DMSO): 2.56 (d.2H); 2.65 (d.2H); 5.00-6.03 (AB syst.2H); 5.38 (s.2H); 7.01 (d.1H); 7.35-7.43 (m.2H); 7.63 (d.1H); 7.62-7.97 (m.6H); 8.36 (d.1H); 8.51-8.52 (m.1H); 12.34 (s.1H).
실시예 11
1-{[(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]메틸}시클로프로필 아세트산의 제조
공정1: [1-메르캅토메틸)시클로프로필]아세트산
상기 화합물을 US 5,523,477 (1996) 에 따라 제조하였다.
공정 2: 1-{[(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]메틸}시클로프로필 아세트산
0.2 g 의 실시예 10, 공정 5 생성물로부터 출발하여, 동일 실시예의 공정 6 에 따라 상기 화합물을 25 % 수율로 제조하였다.
1HNMR (d6-DMSO): 0.39-0.46 (m.4H); 2.25 (s.2H); 2.56-2.80 (AB syst.2H); 5.00-6.07 (AB syst.2H); 5.25 (s.1H); 6.99 (d.1H)); 7.34-7.40 (m.2H); 7.62-7.99 (m.7H); 8.36 (d.1H); 8.48-8.50 (m.1H); 11.95-12.30 (b.s.1H)
실시예 12
{(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}아세트산의 제조
0.2 g 의 실시예 10, 공정 5 생성물 및 0.09 g 의 메르캅토아세트산으로부터 출발하여, 동일 실시예의 공정 6 에 따라 상기 화합물을 43 % 수율로 제조하였다.
1HNMR (d6-DMSO): 3.30 (s.2H); 5.01-6.04 (AB syst. 2H); 5.39 (s.1H); 7.03 (d.1H); 7.34-7.43 (m.2H); 7.64-7.93 (m.7H); 8.35-8.38 (m.1H); 8.51-8.52 (m.1H); 12.67 (s.1H).
실시예 13
7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸] 티오}-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘의 제조
공정 1: S-(2-시아노-에틸) 에탄티오에이트
3.13 ml (3.33 g; 43.79 mmol) 의 에탄티오 S-산 및 2.9 ml (3.59 g; 67.81 mmol) 의 아세토니트릴의 혼합물을 얼음 바스에 냉각시켰다. 0.20 ml (0.27 g; 2.72 mmol) 의 N,N.N-트리에틸아민을 교반하면서 적하하였다 (발열성). 상기 시스템을 실온에서 16 시간 교반하고, 에틸 에테르/펜텐 1:1 및 물로 분할하였다. 상기 유기층을 물로 세정, 건조 및 농축하여, 4.73 g (93 %) 의 미정제 생성물을 수득하였으며, 이것은 다음 공정에 정제없이 사용된다.
공정 2: S-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸] 에탄티오에이트
1.55 g (9.00 mmol) 의 전공정 화합물 및 6 g (18.0 mmol) 의 아지도트리부틸틴 (azidotributyltin)을 110℃에서 3 시간 교반하였다.. 잔류물을 펜탄 및 4 % NaHCO3 로 분할하였다. 상기 수층을 펜탄으로 세정하고, 6N HCl 로 산성화하고, NaCl 로 중화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정, 건조 및 농축하였다. 미정제 생성물의 수율은 0.64 g (31 %) 이었다.
공정 3: 2-(2H-테트라졸-5-일)-에탄티올
0.56 g (4.30 mmol) 의 전공정 화합물, 28 ml 의 메탄올 및 2.8 ml 의 HCl 포화 메탄올의 혼합물을 질소 분위기에서 5 시간 환류하였다. 상기 용액을 농축하고, 잔류물을 추가의 정제없이 다음 공정에 사용하였다 (상응하는 디티아노 유도체를 소량 함유함).
공정 4: 7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸] 티오}-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘
2.23 ml 의 트리플루오로아세트산 중의 0.26 g (0.64 mmol) 의 실시예 10, 공정 5 의 화합물 및 0.17 g (1.30 mmol) 의 전공정 화합물의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 4 % NaHCO3 용액으로 분할하였다. 상기 유기층을 물로 세정한 후, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상 플레쉬 크로마토그래피하여, 디클로로메탄/메탄올/암모니아수 (40:8:1) 로 용출하였다. 수율은 0.065 g (20 %) 이었다.
1HNMR (d6-DMSO): 2.70-2.75 (m.2H); 3.08-3.14 (m.2H); 4.94-6.00 (AB syst.2H); 5.18 (s.1H); 6.83-6.99 (m.2H); 7.22-8.15 (m.9H); 8.34-8.50 (m.1H).
실시예 14
1,1,1-트리플루오로-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]- 5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오)에틸]메탄설포아미드의 제조
공정 1: [2-({7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]- 5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오)에탄아민
1.72 ml 의 트리플루오로아세트산 중의 0.20 g (0.49 mmol) 의 실시예 10, 공정 5 의 화합물 및 0.113 g (1.0 mmol) 의 2-아미노에탄티올 염산염의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 2N NaOH를 첨가하여 염기성 pH 로 하고, 생성물을 에틸 에테르로 추출하였다. 상기 유기층을 물로 세정, 건조 및 농축하여, 다음 공정에 그대로 사용할 0.23 g 의 잔류물을 수득하였다.
공정 2: 1,1,1-트리플루오로-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]- 5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오)에틸]메탄설포아미드
0.13 g (0.28 mmol) 의 전공정 생성물을 25 ml 의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 용액을 얼음 바스에서 냉각시키고, 0.080 ml (0.057 g; 0.57 mmol) 의 N,N,N-트리에틸아민 및 0.046 ml (0.077 g; 0.28 mmol) 의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 첨가하였다. 얼음 바스에서 1 시간 및 실온에서 1 시간 후, 상기 용액을 물로 세정, 건조 및 농축하였다. 상기 잔류물을 SiO2 를 통해 플레쉬 크로마토그래피하여, 클로로포름/메탄올 (97:3) 로 용출하였다. 수율은 0.048 g (28 %) 이었다.
1HNMR (Cl3CD): 2.60 (t.2H); 3.18 (t.2H); 4.73 (s.1H); 4.95-5.93 (AB syst.2H); 6.76-6.96 (m.2H); 7.13-7.32 (m.4H); 7.46.7.90 (m.4H); 8.07 (s.1H); 8.51-8.52 (m.1H).
실시예 15
1,1,1-트리플루오로-N-[2-({7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]- 5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오)에틸]메탄설포아미드의 제조
공정 1: 2-({7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]- 5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오)에탄아민
실시예 1, 공정 6 의 생성물로부터 출발하고, 실시예 14, 공정 1 의 방법을 이용하여, 표제 화합물을 76 % 수율로 수득하였다.
공정 2: 1,1,1-트리플루오로-N-[2-({7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]- 5,11-디히드로 [1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오)에틸]메탄설포아미드
전공정의 생성물로부터 출발하고, 실시예 14, 공정 2 의 방법을 이용하여, 표제 화합물을 61 % 수율로 수득하였다.
1HNMR (Cl3CD): 2.56-2.71 (m.2H); 3.13-3.32 (m.2H); 4.78 (s.1H); 4.94-5.63 (AB syst.2H); 5.29 (s.2H); 6.87-6.93 (m.2H); 7.03-7.06 (m.1H); 7.14-7.19 (m.1H); 7.27 (b.s.1H); 7.51-7.64 (m.3H); 7.76-7.83 (m.1H); 8.10-8.13 (m.1H); 8.41-8.43 (m.1H)
실시예 16
3-{(9-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일)티오}프로피온산의 제조
공정 1: 3-[(4-브로모페녹시)메틸]-피리딘
100 ml 의 메틸 에틸 케톤 중의 12.75 g (77.73 mmol) 의 3-(클로로메틸)피리딘 염산염, 13.45 g (77.73 mmol) 의 4-브로모페놀 및 27.6 g (200 mmol) 의 탄산칼륨 혼합물을 실온에서 24 시간 및 60℃에서 4 시간 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 물 및 디에틸 에테르로 분할하였다. 상기 에테르층을 2N NaOH 및 물로 세정하고, 건조 및 농축하였다. 잔류 유상물 (12.9 g, 49 % 수율)을 냉각하여 고체화하였다.
공정 2: 3-[(4-브로모페녹시)메틸]피리딘 1-옥시드
12.02 g (45.50 mmol) 의 전공정 화합물을 40 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 100 ml 디클로로메탄 중의 11.15 g (49.7 mmol) 의 77 % 3-클로로벤젠 카르보퍼옥소산 용액을 적하하고, 전체를 하룻밤 교반하였다. 상기 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 2N NaOH 및 소량의 디에틸 에테르에 용해시켰다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조 및 농축하여, 12.1 g 의 고체 (95 % 수율)를 수득하였다.
공정 3: 3-[(4-브로모페녹시)메틸]피리딘-2-카르보니트릴
12.1 g (43.2 mmol) 의 전공정 화합물을 50 ml 의 톨루엔에 현탁시켰다. 불활성 분위기 하에서, 6.9 ml (5.13 g; 51.8 mmol) 의 트리메틸실릴 시아나이드 및 3.98 ml (4.64 g; 43.2 mmol) 의 디메틸카르바밀 클로라이드를 첨가하고, 상기 시스템을 60℃에서 20 시간 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 상기 용액을 1N K2CO3 및 물로 세정하였다. 유기층을 건조 및 농축하여, 유상물을 수득하고, 에탄올로 결정화하였다. 수율은 10.1 g (81 %) 이었다.
공정 4: 9-브로모[1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11(5H)-온
전공정으로부터 화합물 5.0g(17.3 mmol)을 트리풀루오로메탄설폰산 25 ml에 용해시켰고 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 조심히 얼음/물에 붓고 과량의 진한 염산을 첨가하였다. 상기 고체를 여과시키고, 물로 세턱하고 1N NaOH에 현탁하였다. 실온에서 한시간동안 교반한 후에, 상기 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 표제 화합물의 수율은 3.9g(77%)였다.
공정 5: 9-브로모-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-올
전공정로부터 수득된 생성물 3.9 g (13.4 mmol)을 78 ml THF 및 39 ml 메탄올에 녹였다. 시스템을 얼음바스에서 냉각시키고 0.62 g (16.3 mmol)의 수소화붕소 나트륨(sodium borohydride)를 약간 가하였다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 디에틸에테르 및 물 층으로 분할하였다. 에테르 층을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 2.9 g (73 % 수율) 의 표제화합물이 수득되었다.
공정 6: 9-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2일)비닐]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-올
디메틸포름아미드 2.5 ml에, 전 공정로부터 수득된 생성물 0.37 g (1.26 mmol), 실시예 10, 공정 4의 화합물 0.27 g (1.41 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 0.0085 g (0.037 mmol) 및 실질적인 트리(o-톨릴)포스핀 0.0362 g (0.12 mmol)를 혼합하여 비활성 대기하에서 교반하였다. 외부에서 얼음 냉각하면서, N,N,N-트리에틸아민 0.27 ml (0.19 g; 1.9 mmol)를 1.2 ml 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 적하하였다. 전체를 100 ℃의 바스에서 1시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물 4 ml를 가하였다. 침전물을 거르고 물로 세척하여 건조시켰다. 표제화합물의 수율은 0.5 g (98 %)이었다.
공정 7: 3-{(9-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐] -5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일)티오}프로판산
전 공정로부터 수득한 화합물 0.3 g (0.74 mmol)을 트리플루오로아세트산 3 ml에 녹였다. 0.066 ml (0.080 g; 0.75 mmol)의 3-메르캅토프로판산을 가하고, 시스템을 비활성 대기에서 16시간 동안 환류하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 SiO2에서 에틸아세테이트 / 헥산 / 아세트산 20:10:0.2으로 크로마토그래피하였다. 표제화합물의 수율은 0.085 g (23 %)였다.
1HNMR (d6-DMSO): 2.64-2.76 (m.4H); 5.10-6.01 (AB syst.2H); 5.40 (s.1H); 6.92 (d.1H); 7.37-7.45 (m.2H); 7.59.7.61 (d.1H); 7.76.7.99 (m.6H); 8.34-8.37 (m.1H); 8.49-8.50 (m.1H).
3-{(9-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일)티오}프로판산의 제조
공정 1: 푸로[3,4-b]피리딘-7(5H)-온
이 화합물은 문헌[J.Med.Chem.1995, 38 , 496-507]에 따라 제조되었다.
공정 2: 3-[(4-메톡시페녹시)메틸]피리딘-2-카르복실산
14.77 g (119 mmol)의 4-메톡시페놀을 50 ml의 메탄올에 녹였다. 22.6 ml (119 mmol)의 30 % 소듐 나트륨 메톡사이드의 메탄올 용액을 가하였다. 상기 용액을 농축, 건조하여, 전공정로부터의 24.1 g (178 mmol)의 락톤, 12 g 염화나트륨 및 300 ml의 자일렌(이성체의 혼합물, 용매 등급)을 가하였다. 전체를 2 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 세척하여 0.2 N NaOH에 녹였다. 고체를 여과하고 여액을 2N HCl로 약산성 (pH 5)으로 만들었다. 고체를 거르고, 물로 세척한 후 건조시켰다. 수율은 24.1 g (52 %)였다.
공정 3: 3-[(4-메톡시페녹시)메틸]피리딘-2-카르복사미드
2.0 g (7.7 mmol)의 전공정에서 수득한 화합물을 50 ml의 디클로로메탄에 녹였다. 1.26 g (7.7 mmol)의 1,1’-카르보닐비스-1H-이미다졸을 가하고, 시스템을 실온에서 30분동안 교반하였다. 35 ml의 NH3의 포화 에탄올 용액을 적하하고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 가한 후 고체를 여과하고 물로 세척하여 건조시켰다. 표제화합물의 수율은 1.5 g (75 %).
공정 4: 3-[(4-메톡시페녹시)메틸]피리딘-2-카르보니트릴
0.6 g (2.3 mmol)의 전공정에서 수득한 화합물을 25 ml의 디클로로메탄에 녹였다. 0.4 ml (0.29 g; 2.8 mmol)의 N,N,N-트리에틸아민 및 0.4 ml (0.59 g; 5.2 mmol)의 트리플루오로아세트산을 가하고, 시스템을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 물, 희석한 NaHCO3, 및 추가적인 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 / 디이소프로틸에테르로 결정화하였다. 표제화합물의 수율은 0.56 g (100 %)이었다.
공정 5: 9-메톡시[1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11(5H)-온
0.55 g (2.2 mmol)의 전공정에서 수득한 화합물을 4 ml의 트리플루오로메탄-설폰산에 녹이고 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 과량의 얼음에 붓고 시스템을 8N NaOH로 알칼리화시켰다. 생성물을 디에틸에테르로 추출하고, 건조, 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르에 넣고 여과하였다. 수율은 0.4 g (72 %)이었다.
공정 6: 9-히드록시[1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11(5H)-온
0.9 g (3.7 mmol)의 전공정에서 수득한 화합물을 18 ml의 48 % 하이퍼브롬산(hypobromic acid) 수용액에 현탁하고 시스템을 125 ℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 8N NaOH으로 시스템을 알칼리화하고, 고체를 여과하고 여액을 아세트산으로 산성화하였다. 황색 고체를 여과하여 물로 세척하고 건조시켰다. 수율은 0.8 g (94 %)였다.
공정 7: 9-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시][1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11(5H)-온
전공정의 화합물 및 실시예 1, 공정 4의 화합물로부터 출발하여 실시예 1, 공정 5의 방법에 따라 표제화합물을 98 % 의 수율로 제조하였다.
공정 8: 9-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-올
전공정의 화합물로부터 출발하여 실시예 1, 공정 6의 방법에 따라 표제화합물을 85 % 의 수율로 제조하였다.
1HNMR (d6-DMSO): 5.12-5.63 (AB syst.2H); 5.28 (s.2H); 5.78 (s.1H); 6.11 (b.s.1H); 6.79-6.98 (m.2H); 7.12-7.19 (m.1H); 7.31-7.42 (m.1H); 7.63-7.83 (m.2H); 8.00-8.18 (d.2H); 8.39-8.42 (d.2H).
공정 9: 3-{(9-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일)티오}프로판산
0.3 g (0.73 mmol)의 전공정의 화합물을 3 ml의 트리플루오로아세트산에 녹였다. 0.15 ml (0.18 g; 1.72 mmol)의 3-메르캅토프로판산을 가하고 전체를 45 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄과 물 간에 분할하였다. 유기층을 물, 4 % NaHCO3, 1 % 시트르산 용액, 추가적인 물로 세척하고, 건조, 농축하였다. 표제화합물을 디클로로메탄으로 결정화하였다. 수율은 0.18 g (49 %) 였다.
1HNMR (d6-DMSO): 2.63-2.73 (m.4H); 4.97-5.75 (AB syst.2H); 5.32 (s.2H); 5.76 (s.1H); 6.82-6.95 (m.2H); 7.20 (s.1H); 7.36-7.40 (m.1H); 7.72-7.77 (m.2H); 8.01-8.14 (m.2H); 8.43-8.46 (m.2H).
실시예 18
1-{[(9-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1] 벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일)티오]메틸}시클로프로필 아세트산
0.25 g (0.61 mmol)의 실시예 17, 공정 8로부터 수득한 화합물을 2.5 ml의 트리플루오로아세트산에 녹였다. 0.18 g (1.23 mmol)의 실시예 7, 공정 1로부터의 생성물을 가하고 전체를 45℃에서 36시간동안 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄과 물 간에 분할하였다. 유기층을 물, 4 % NaHCO3, 1 %의 시트르산 용액, 추가적인 물로 세척하고 건조, 농축시켰다. 표제화합물을 디클로로메탄/디에틸에테르로 결정화하였다. 수율은 0.17 g (52 %)이었다.
1HNMR (d6-DMSO): 0.24-0.56 (m.4H); 2.10-2.32 (AB syst.2H); 2.62 (s.2H); 4.95-5.78 (AB syst.2H); 5.17 (s.1H); 5.31 (s.2H); 6.81-6.84 (m.1H); 6.91-6.94 (m.1H); 7.06-7.07 (m.1H); 7.69-7.76 (m.2H); 8.00-8.13 (m.2H); 8.40-8.44 (m.2H); 12.02 (s.1H).
실시예 19
7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)메틸] 티오}-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘의 제조
공정 1: ({7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로 [1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일}티오)아세토니트릴
0.3 g (0.74 mmol)의 실시예 1, 공정 6의 생성물 및 0.3 g (0.74 mmol)의 라웨슨 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드)의 30 ml의 톨루엔 중의 혼합물을 15분 동안 환류하였다. 용액을 물로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 25 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 0.07 g (0.93 mmol)의 클로로아세토니트릴 및 0.14 ml (0.10 g; 1.0 mmol)의 N,N,N-트리에틸아민을 가하였다. 전체를 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 물로 세척, 건조 및 농축한 후 디클로로메탄 / 메탄올 98:2을 용출액으로 하여 SiO2 로 크로마토그래피하였다. 표제화합물의 수율은 0.12 g (35 %)이었다.
공정 2: 7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)메틸] 티오}-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘
0.12 g (0.26 g)의 전공정의 화합물 및 0.17 g (0.5 mmol)의 아지도부틸주석을 110 ℃ 에서 2시간동안 가열하였다. 잔류물을 디클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아수 40:8:1를 용출액으로 하여 SiO2으로 크로마토그래피하였다. 수율은 0.08 g (60 %)이었다.
1HNMR (Cl3CD): 3.90 (s.2H); 4.85 (s.1H); 4.98-5.64 (AB syst.2H); 5.30 (s.2H); 6.90-6.87 (m.2H); 6.99-7.02 (m.1H); 7.14-7.18 (m.1H); 7.53-7.66 (m.3H); 7.79-7.85 (m.1H); 8.14-8.17 (d.1H); 8.44-8.47 (m.1H).
실시예 20
7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸] 티오}-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘의 제조
3-클로로프로판니트릴을 클로로아세토니트릴 대신에 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 각각 30 % 및 70 %의 수율로 이 화합물을 제조하였다.
1HNMR (Cl3CD): 2.65-3.12 (m.2H); 2.81-2.85 (m.2H); 4.71 (s.1H); 5.03-5.69 (AB syst.2H); 5.33 (s.2H); 6.80-6.81 (m.1H); 6.87-6.91 (m.1H); 7.03-7.06 (m.1H); 7.15-7.19 (m.1H); 7.55-7.65 (m.3H); 7.80-7.86 (s.1H); 8.14-8.17 (s.1H); 8.45-8.46 (s.1H).
실시예 21
3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10, 11-디히드로-5H-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-프로피온산
공정 1: 11-메틸-10, 11-디히드로-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-온
이 화합물은 DD 80449에 따라서 제조되었다.
공정 2: 11-메틸-7-니트로-10, 11-디히드로-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-온
1.0g (4.46 mmol)의 공정 1의 생성물을 35 ml의 진한 황산에 녹였다. 시스템의 온도를 -5 에서 -10℃ 사이로 유지하면서 0.45 g (4.28 mmol)의 질산칼륨을 나누어 교반하면서 가하였다. 전체를 이 온도에서 한시간 더 교반하고 48시간동안 냉장고에서 보관하였다. 용액을 얼음에 붓고, 암모니아수로 염기화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조 농축하였다. 잔류물을 실리카에서 헥산/에틸아세테이트 7:3을 용출액으로 하여 크로마토그래피 하였다. 수율:0.36 g (32 %).
공정 2: 7-아미노-11-메틸-10, 11-디히드로-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-온
0.26 g (0.96 mmol)의 전공정의 화합물을 5.2 ml의 아세트산에 녹이고 용액을 90℃로 가열하였다. 0.78 g (3.45 mmol)의 탈수 염화주석(II)을 나누어 가하였다. 가하고나서, 용액을 추가적으로 10-15분 동안 교반하고, 얼음에 붓고, NaOH 2N으로 염기화 한후 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 건조, 농축시키고, 0.21 g의 생성물(91 %)을 계속하기에 충분할 정도의 순도로 얻었다.
공정 3: 7-히드록시-11-메틸-10, 11-디히드로-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-온
0.082 g (1.12 mmol)의 아질산나트륨(sodium nitrite)을 10분동안 0.8 ml의 황산에 가하였다. 맑은 용액이 될 때까지 전체를 70℃로 가열하였다. 그리고나서, 2.3 ml의 아세트산에 녹인 전공정에서 수득한 0.26 g (1.08 mmol)의 아민 용액을 천천히 가하는 동안온도를 25 내지 35℃사이로 유지하였다. 첨가를 마치고나서, 전체를 10분동안 교반하고 이 용액을 22 ml의 10 % 황산에 환류온도에서 잘 교반하면서 적하하였다. 15분동안의 환류 후에 용액을 농축하고, 잔류물을 2N NaOH으로 염기화 한후 아세트산으로 pH 5까지 산성화하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 후 건조, 농축하였다. 순수한 페놀의 수율은 0.24 g (92 %)이었다.
공정 4: 7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10, 11-디히드로-벤조-[e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-온
전공정에서 수득한 0.24 g (1.0 mmol)의 페놀을 5 ml의 건조한 DMF에 녹이고 0.0376 g (1.0 mmol)의 60 % 수소화나트륨의 미네랄 오일 용액을 가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후에 0.267 g (1.0 mmol)의 실시예 1, 공정 4의 생성물을 가하고 시스템을 16 시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 물 간에 분할하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 수율: 0.40 g (96 %).
공정 5: 7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10, 11-디히드로-5H-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-올
전공정에서 수득한 0.4 g (0.95 mmol)의 케톤을 7 ml의 THF에 녹이고 2.3 ml의 메탄올을 가하였다. 0.043 g (1.1 mmol)의 수소화붕소 나트륨을 교반하면서 나누어 가하는 동안 상기 용액을 얼음바스에서 냉각하였다. 실온에서 1시간 교반한 후에 용매를 제거하고 잔류물을 물과 함께 30분동안 교반하였다. 잔류물을 여과하고 물로 세척 및 건조하였다. 수율: 0.28 g (75 %).
공정 6: 3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10, 11-디히드로-5H-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-프로피온산
전공정에서 수득한 0.17 g (0.40 mmol)의 알콜 5 ml의 디클로로메탄에 현탁하였다. 3.5 ml의 트리플루오로아세트산 및 0.0882 g (0.83 mmol)의 3-메르캅토프로피온산을 가하고 시스템을 45℃에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 물 간에 분할하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산 6:4 로 용출하여 SiO2로 크로마토그래피하여 0.074 g의 생성물(36 %)을 얻었다.
1HNMR (d6-DMSO): 2.37-2.63 (m. 6H); 3.14 (s.3H); 4.03-5.59 (AB syst. 4H); 5.13 (s.1H); 5.36 (s. 2H); 6.54-6.58 (m. 1H); 6.96-6.99 (m. 1H); 7.08-7.09 (m. 1H); 7.29-7.31 (m. 1H); 7.42-7.45 (m. 1H); 7.67-7.69 (d. 1H); 7.98-8.12 (m. 3H); 8.40-8.43 (d. 1H); 12.24 (b.s. 1H).
실시예 22
3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10, 11-디히드로-5H-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-프로피온산의 제조.
실시예 21, 공정 3의 생성물로부터 출발하여, 알킬화제를 실시예 3, 공정 2의 그것에 대응되는 것으로 치환하고, 계속하여 이전 실시예에서와 같이 처리하여, 앞서 기재된 것과 유사한 수율로 표제화합물을 수득하였다.
1HNMR (Cl3CD): 2.68-2.73 (m. 6H); 3.22 (s.3H); 3.82-5.75 (AB syst. 2H); 4.90 (s.1H); 5.35 (s. 2H); 6.50-6.54 (m. 1H); 6.85-6.86 (m. 1H); 6.89-6.92 (m. 1H); 7.14-7.16 (d. 1H); 7.37-7.40 (m. 1H); 7.51-7.54 (d. 1H); 7.65-7.68 (d. 1H); 8.04-8.06 (m. 1H); 8.06-8.11 (d. 1H); 8.19-8.21 (d. 1H).
실시예 23
3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일설파닐]-프로피온산의 제조.
공정 1: 2-메틸-니코틴산 에틸 에스테르
이 화합물을 문헌[Arzneim.Forsch. 1968, 18, 756]에 따라 제조하였다.
공정 2: 2-[2-(4-메톡시-페닐)-비닐]-니코틴산
5.0 g (30.26 mmol)의 전공정의 화합물 및 7.74 g (56.8 mmol)의 아니스알데히드를 120℃에서 가열하였다. 3.9 g (28.6 mmol)의 무수 염화아연을 가하고 형성된 에탄올이 제거될 수 있도록 전체를 180℃에서 가열하였다. 2시간 후에 고체를 결정화하고 4.9 g의 수산화나트륨을 41 ml의 물에 녹인 용액을 가하였다. 덩어리지지 않도록 교반한 후, 무기 염을 여과하고 여액을 에틸에테르로 세척한 후 아세트산으로 중화하였다. 고체 침전물을 여과하여 물로 세척한 후 에탄올로 재결정하였다. 수율: 5.2 g (67 %).
공정 3: 2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-니코틴산
5.2 g (20.2 mmol)의 전공정 화합물을 물 30 ml 중의 0.96 g의 수산화나트륨에 녹였다. 0.5 g의 라니 니켈을 가하고 전체를 50 psi에서 2 시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 잔류물을 아세트산으로 중화하였다. 침전된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하였다. 수율: 4.3 g (82 %).
공정 4: 7-메톡시-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온
2.4 g (9.3 mmol)의 전공정 화합물을 36 ml의 1,1,2,2-테트라클로로에탄에 현탁하였다. 3.36 ml (5.0 g; 23.7 mmol)의 트리플루오로아세트산 무수물을 가하고 전체를 실온에서 45분간 교반하였다. 1.5 ml (1.68 g; 11.8 mmol)의 디에틸에테르화 보론 트리플루오라이드(boron trifluoride diethyl etherate)를 가하고 시스템을 100℃에서 4 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 추가적인 트리플루오로아세트산 무수물(1.7 ml; 12.o mmol) 및 디에틸에테르화 보론 트리플루오라이드 (1.0 ml; 7.8 mmol)를 가하고 100℃에서 16 시간동안 가열하였다. 용액을 과량의 2N NaOH/얼음에 붓고 유기층을 물로 세척하고 건조 및 농축하였다. 잔류물을 25 ml의 디이소프로필 에테르에 녹이고, 불용성 물질을 제거하였다. 용액을 농축하여 합성을 수행하기에 충분한 순도의 오일을 얻었다. 수율: 1.5 g (67 %)
공정 5: 7-히드록시-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온
1.5 g (6.2 mmol)의 전공정 화합물을 30 ml의 48 % 브롬산 수용액에 녹이고 전체를 125℃에서 3.5 시간동안 가열하였다. 과량의 8N NaOH/얼음을 염기성 pH까지 가하고 고체물질을 여과한 후 제거하였다. 여액을 아세트산으로 pH 4-5로 만든 후 결과물인 고체를 여과하고 물로 세척, 건조하였다 수율: 1.25 g (88 %).
공정 6: 7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온
1.25 g (5.5 mmol)의 전공정 화합물을 20 ml의 메탄올에 현탁하였다. 1.05 ml (1.01 g; 5.6 mmol)의 30 % w/v 나트륨 메톡사이드 용액을 가하였다(상기고체가 용해될때까지). 용매를 증발시키고 잔류물을 30 ml DMF에 녹였다. 1.52 g (5.5 mmol)의 실시예 3, 공정 2의 생성물을 가하고 전체를 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄과 물간에 분할하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 에틸에테르를 가하고, 결정화하여 1.5 g (65 %)의 생성물을 얻었다.
공정 7: 7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-올
1.5 g (3.5 mmol)의 전공정의 화합물을 30 ml의 THF 및 10 ml의 메탄올에 현탁하였다. 외부 냉각(얼음바스)하며 교반하면서, 0.16 g (4.2 mmol)의 수소화붕소 나트륨을 나누어 가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 후에, 용매를 증발시키고 잔류물을 물에 현탁시켜 50℃에서 15분동안 교반하였다. 고체를 여과하여 물로 세척한 후 건조시켰다. 수율: 1.4 g (93 %).
공정 8: 3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일설파닐]-프로피온산.
1.4 g (3.3 mmol)의 전공정 화합물을 25 ml의 디클로로메탄에 녹였다. 11.45 ml (17.05 g; 149.5 mmol)의 트리플루오로아세트산 및 0.56 ml (0.68 g; 6.4 mmol)의 3-메르캅토프로피온산을 가하고 전체를 45℃에서 16 시간동안 교반하였다. 용액을 농축하고 잔류물을 5 % 메탄올을 가한 디클로로메탄 및 물간에 분할하였다. 유기층을 세척하고 0.5 % 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 용액을 건조 후 농축시키고, 결정화하여 생성물(1.0 g; 59 %)을 얻었다.
1HNMR (d6-DMSO): 2.38-2.56 (m. 4H); 2.77-2.98 (m. 2H); 3.51-3.60 (m.1H); 3.73-3.82 (m.1H); 5.26 s.(1H); 5.35 (s.2H); 6.92-6.95 (m. 1H); 7.11-7.23 (m.3H); 7.68.7.74 (m.2H); 8.06 (d.1H); 8.28 (d.1H); 8.37-8.39 (m.1H); 8.43 (d.1H); 12.2 (s., 1H).
실시예 24
3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일설파닐]-프로피온산의 제조.
실시예 23, 공정 5의 생성물로부터 출발하여, 알킬화제를 실시예 1, 공정 2의 그것에 상응하는 것으로 치환하고, 계속하여 이전 실시예에서와 같이 처리하여 표제화합물을 앞서 기재한 바와 유사한 수율로 얻었다.
1HNMR (d6-DMSO): 2.38-2.56 (m. 4H); 2.78-2.93 (m. 2H); 3.51-3.60 (m.1H); 3.73-3.81 (m.1H); 5.25 s.(1H); 5.34(s.2H); 6.91-6.95 (m. 1H); 7.10-7.22 (m.3H); 7.68-7.71 (d.2H); 8.00-8.12 (m.2H); 8.37-8.39 (m.2H); 12.2 (b.s., 1H).
실시예 25
3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-c]피리딘-5-일설파닐]-프로피온산의 제조.
공정 1: 10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-c]피리딘-5-온.
이 화합물은 문헌[J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(1), 73-81]에 따라 제조되었다.
공정 2: 7-니트로-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-c]피리딘-5-온.
13.0 ml의 발연성 질산 및 2.5 ml의 70 % 질산을 얼음으로 냉각하였다. 2.7 g (12.9 mmol)의 전공정 화합물을 교반하면서 1시간동안에 나누어 가하였다.20분동안 더 교반한 후에 얼음바스를 오일바스로 교체하고 혼합물을 50℃에서 30분간 교반하였다. 냉각 후에 혼합물을 과량의 얼음에 붓고, 2N NaOH로 염기화시킨 후 전체를 80℃에서 몇분간 가열하였다. 고체를 여과하고 물로 세척, 건조시킨 후 아세톤으로 결정화하였다. 수율: 1.6 g (49 %).
공정 3: 7-아미노-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-c]피리딘-5-온.
1.6 g (6.29 mmol)의 전공정 화합물을 14 ml의 아세트산에 현탁하고 전체를 교반하면서 90℃에서 가열하였다. 5.0 g (22.16 mmol)의 이염화주석 이수화물(tin dichloride dihydrate)을 나누어 가하고 추가적으로 15분동안 교반을 수행하였다. 용액을 얼음에 붓고, 2N NaOH으로 중화한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 수율: 0.8 g (57 %).
공정 4: 7-히드록시-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-c]피리딘-5-온.
0.27 g (3.9 mmol)의 아질산나트륨을 2.6 ml의 진한 황산에 10분동안 나누어 가하였다. 용액을 맑은 용액이 될 때까지 70℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 7.5 ml의 아세트산 중의 0.8 g (3.5 mmol)의 전공정 화합물 용액을 상기 질화(nitrosating) 용액에 25-35℃의 온도범위에서 교반하면서 매우 천천히 적하하였다. 15분간 더 교반한 후, 용액을 환류하면서 71 ml의 10 % 황산에 적하하였다. 15분간 더 환류한 후 용액을 진공에서 농축하여 잔류물을 2N NaOH으로 염기화하고 아세트산으로 중화하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척, 건조 및 농축하였다. 수율: 0.72 g (90 %).
공정 5: 7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-c]피리딘-5-온.
전공정의 화합물로부터 출발하여, (실시예 1, 공정 4의 알킬화제를 사용하여) 실시예 23, 공정 6과 동일한 과정을 통해 상응하는 유도체를 85 % 의 수율로 얻었다.
공정 6: 7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-c]피리딘-5-올.
전공정의 화합물로부터 출발하여, 실시예 23, 공정 7과 동일한 과정을 사용하여 상응하는 유도체를 69 % 의 수율로 얻었다
공정 7: 3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-c] 피리딘-5-일설파닐]-프로피온산.
0.48 (1.1 mmol)의 전공정 화합물을 10 ml 디클로로메탄에 현탁하였다. 4.1 ml의 트리플루오로아세트산 및 0.20 ml (0.24 g; 2.2 mmol)의 3-메르캅토프로피온산을 가하였다. 용액을 45℃ 에서 72 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분할하고, 물층의 pH를 중탄산나트륨을 이용하여 5로 하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조 농축한 후 잔류물을 디클로로메탄 / 메탄올 / 아세트산 100:4:0.8로 용출하여 SiO2로 크로마토그래피하였다. 수율: 0.05 g (8 %).
1HNMR (d6-DMSO): 2.39-2.58 (m.4H); 2.78-2.86 (m.2H); 3.37-3.50 (m.1H); 3.63-3.72 (m.1H); 5.24 (s.1H); 5.34 (s.2H); 6.91-6.94 (m.1H); 7.10-7.15 (m.2H); 7.27 (d.1H); 7.69 (d.1H); 8.01-8.13 (m.2H); 8.32-8.34 (m.2H); 8.42 (d.1H); 12.2 (b.s., 1H).
실시예 26
3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-c]피리딘-5-일설파닐]-프로피온산의 제조.
실시예 25, 공정 4의 화합물로부터 출발하여, 실시예 3, 공정 2에 상응하는 것으로알킬화제를 치환하고, 이어서 이전 실시예와 같이 처리하여 표제화합물을 앞서 기재된 것과 유사한 수율로 얻었다.
1HNMR (d6-DMSO): 2.40-2.69 (m.4H); 2.78-2.85 (m.2H); 3.37-3.50 (m.1H); 3.63-3.72 (m.1H); 5.24 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.91-6.95 (m.1H); 7.10-7.15 (m.2H); 7.27 (d.1H); 7.72 (d.1H); 8.07 (d.1H); 8.06-8.28 (d.1H); 8.33-8.34 (m.2H); 8.43 (d.1H); 12.2 (b.s., 1H).
실시예 27
3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로-10-옥사-1,3-디아조-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일설파닐]-프로피온산의 제조.
공정 1: (2-아세틸-4-메톡시-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르
16.6 g (100.0 mmol)의 2-히드록시-5-메톡시아세토페논, 20 g (208 mmol)의 탄산칼륨, 16.7 g (100.0 mmol)의 에틸 브롬아세테이트 및 200 ml의 MEK를 환류온도에서 10시간동안 교반하였다. 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고 고체를 여과한 후 건조시켰다. 수율: 10.2 g (40 %).
공정 2: 7-메톡시-벤조[b]옥세핀-3,5-디온
6.0 g (23.7 mmol)의 전공정 화합물을 30 ml의 DMF에 녹이고, 용액을 -5 ℃에서 냉각시키고, 0.95 g (23.7 mmol)의 60 % 수소화 나트륨을 나누어 가하였다. 전체를 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용액을 과량의 물에 붓고, 고체를 톨루엔으로 추출하고, 물층을 분리하여 2N HCl로 산성화하였다. 침전된 결정을 여과하고 건조시켰다. 수율: 3.5 g (71 %).
공정 3: 7-메톡시-11H-10-옥사-1,3-디아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온.
1.4 g (6.78 mmol)의 전공정 화합물 및 2.0 ml (1.79 g; 15.5 mmol)의 N,N-메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 0℃에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에탄올 및 에틸아세테이트의 혼합물로 세척하여 1.3 g의 중간체 디메틸아미노메틸렌 유도체를 얻었다. 나트륨 메톡사이드 용액을 0.12 g (5.2 mmol)의 나트륨 및 13.4 ml의 메탄올로부터 제조하였다. 0.56 g (5.3 mmol)의 포름아미딘 아세테이트 및 전공정의 중간체를 가하였다. 전체를 2 시간동안 환류하고 용액을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분할하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트 7:3으로 용출하여 SiO2으로 크로마토그래피 하였다. 수율: 0.325 mg (25 %).
공정 4: 7-메톡시-11H-10-옥사-1,3-디아자-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-온
1.5 ml의 디클로로메탄 중의 0.357 g (1.47 mmol)의 전공정 화합물을 삼브롬화 붕소의 1M 디클로메탄 용액 4 ml (4 mmol)에 적하하였다. 전체를 실온에서 밤새 교반하였다. 4.5 ml의 물을 가하고 시스템을 8N NaOH으로 염기화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 수율: 0.235 g (70 %).
공정 5: 7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11H-10-옥사-1,3-디아자-디벤조 [a,d] 시클로펜텐-5-온
전공정의 화합물로부터 출발하여 실시예 23, 공정 6과 동일한 과정을 사용하여 상응하는 유도체를 91 % 의 수율로 얻었다.
공정 6: 7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로-10-옥사-1,3-디아자-디벤조[a,d]시클로펜텐-5-올.
전공정의 화합물로부터 출발하여 실시예 23, 공정 7과 동일한 과정을 사용하여 상응하는 유도체를 81 % 의 수율로 얻었다.
공정 7: 3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로-10-옥사-1,3-디아자-디벤조[a,d]시클로펜텐-5-일설파닐]-프로피온산.
0.306 g (0.75 mmol)의 전공정 화합물, 6 ml의 디클로로메탄, 2.6 ml의 트리플루오로아세트산 및 0.13 ml (0.15 g; 1.5 mmol)의 3-메르캅토프로피온산의 혼합물을 45℃에서 72 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분할하고 물 및 중탄산나트륨을 가하여 pH 5로 하였다. 유기층을 물로 세척하여 건조시키고 적은 부피로 농축한 후, 결정화하여 0.061 g의 표제화합물을 얻었다. 수율: 16 %.
1HNMR (d6-DMSO): 2.45 (t.2H); 2.66 (t.2H); 4.85-5.42 (AB syst.2H); 5.18 (s.1H); 5.34 (s.2H); 6.98-7.02 (m.1H); 7.10-7.16 (m.2H); 7.70 (s.2H); 8.00-8.13 (m.2H); 8.43 (d.2H); 8.79 (s.1H); 9.02 (s.1H).
실시예 28
3-{7-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸]-5,11-디히드로-10-옥사-4-아자-디벤조 [a,d] 시클로펜텐-5-일설파닐}-프로피온산의 제조.
공정 1: 3-브로모메틸-피리딘-2-카르보니트릴.
이 화합물은 WO 89/10369에 따라 제조되었다.
공정 2: 2-[2-(4-벤질옥시-페닐)-에틸]-6,7-디플루오로-퀴놀린
90 ml THF 중의 8.9 g (49.6 mmol)의 실시예 1, 공정 3의 생성물 용액을 -50℃에서 냉각하였다. 리튬 디이소프로필아미드 2M 용액 28.6 ml (57.2 mmol)를 가하고 용액을 -10℃까지 가열하였다. 이 온도에서 15분 동안 교반한 후 진한 색 용액을 다시 -50 ℃로 냉각하였다. 60 ml THF 중의 11.6 g (49.8 mmol)의 1-벤질옥시-4-클로로메틸-벤젠 용액을 상기 냉각된 용액에 적하하였다. 시스템을 실온으로 가열하고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 냉각시 고체화된 잔류물을 에틸에테르와 교반하여 여과하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출하여 SiO2 로 여과하였다. 수율은 3.75 g (20 %)이었다.
공정 3: 4-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸]-페놀.
7.1 g (18.9 mmol)의 전공정 화합물을 250 ml의 메탄올에 현탁시켰다. 충분한 양의 염화수소의 포화 메탄올 용액을 한방울씩 전체 용액이 될 때까지 가하였다. 0.7 g의 10 % 팔라듐/활성탄 촉매를 가하고 시스템을 40 psi 에서 2 시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 용액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 4 N 중탄산나트륨 용액간에 분할하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 수율:4.6 g (85 %)
공정 4: 2-{4-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸]-페녹시메틸}-벤조니트릴.
1.0 g (5.0 mmol)의 공정 1로부터 수득한 화합물, 0.077 g (0.5 mmol)의 요오드화나트륨, 1.6 g (5.0 mmol)의 탄산세슘 및 1.4 g (3.5 mmol)의 전공정 화합물을 23 ml의 아세톤 중에서 4.5 시간동안 환류온도에서 교반하였다. 냉각 후에, 고체를 여과하고 여액을 농축하여 1.6 g (79 %)의 고체를 얻었다.
공정 5: 7-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸]-11H-10-옥사-4-아자-디벤조[a,d]시클로펜텐-5-온.
1.0 g (2.5 mmol)의 전공정 화합물 및 6.0 ml의 트리플루오로메탄설폰산을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용액을 조심스럽게 과량의 얼음에 붓고 실온에서 30분 동안 및 35℃에서 30분 동안 교반하였다. 시스템을 25 % NaOH로 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 건조 및 농축시켜 고체를 얻은 후 에틸아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 수율: 0.9 g (88 %).
공정 6: 7-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸]-5,11-디히드로-10-옥사-4-아자-디벤조 [a,d] 시클로펜텐-5-올.
전공정의 화합물로부터 출발하여 실시예 23, 공정 7과 같은 과정을 사용하여, 상응하는 유도체를 92 %의 수율로 얻었다.
공정 7: 3-{7-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-에틸]-5,11-디히드로-10-옥사-4-아자-디벤조 [a,d] 시클로펜텐-5-일설파닐}-프로피온산.
0.378 g (0.93 mmol)의 전공정 화합물을 8 ml의 디클로로메탄에 현탁시켰다. 3.8 ml의 트리플루오로아세트산 및 0.23 g (2.16 mmol)의 3-메르캅토프로피온산을 가하고 전체를 45℃에서 72 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 클로로메탄과 물 사이에 분할하였다. 물층을 중탄산나트륨으로 pH 5로 조절하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 에틸에테르에 넣고 여과하여 0.29 g의 표제화합물을 얻었다 (63 %).
1HNMR (d6-DMSO): 2.43 (t.2H); 2.55-2.72 (m.2H); 3.01 (t.2H); 3.17-3.25 (m.2H); 4.99-5.88 (AB syst.2H); 5.83 (s.1H); 6.75 (d.1H); 7.07-7.10 (m.1H); 7.31 (s.1H); 7.37-7.41 (m.1H); 7.51 (d.1H); 8.81-7.84 (m.1H); 7.93-8.05 (m.2H); 8.28 (d.1H); 8.44-8.46 (m.1H).
실시예 29
N-{3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로펜텐-5-일설파닐]-프로피오닐}-벤젠설폰아미드의 제조
0.28 g (0.57 mmol)의 실시예 1, 공정 7로부터 수득한 화합물, 0.09 g (0.57 mmol)의 벤젠설폰아미드, 0.144 g (0.7 mmol)의 (3-디메틸아미노프로필)-에틸카르보디이미드, 0.092 g (0.75 mmol)의 DMAP을 7 ml 디클로로메탄 중에 혼합하여 16시간동안 실온에서 교반하였다. 물 및 추가의 디클로로메탄을 가하고 유기층을 물로 세척하여 건조 및 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올로 용출하여 SiO2로 크로마토그래피하였다. 수율: 0.33 g (92 %).
1HNMR (Cl3CD): 2.17-2.40 (m.2H); 2.56-2.71 (m.2H); 4.77 (s.1H); 4.99-5.66 (AB syst.2H); 5.31 (s.2H); 6.87-6.94 (m.2H); 7.07 (d.1H); 7.49-7.67 (m.6H); 7.77.7.84 (m.1H); 8.04-8.06 (m.2H); 8.14 (d.1H); 8.44-8.46 (m.1H).
실시예 30
4-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로펜텐-5-일설파닐]-부티르산.
공정 1: 4-메르캅토부티르산.
이 화합물은 US 5,872,280에 따라 제조되었다.
공정 2: 4-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로펜텐-5-일설파닐]-부티르산.
0.3 g (0.74 mmol)의 실시예 1, 공정 6으로부터 수득된 화합물, 0.17 g (1.41 mmol)의 전공정 화합물, 2.5 ml의 트리플루오로아세트산 및 10 ml의 디클로로메탄 의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분해하고, 중탄산나트륨으로 pH를 5로 하고, 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 에틸에테르를 소량 가하여 표제화합물을 결정화하였다. 수율: 0.3 g (80 %).
1HNMR (d6-DMSO): 1.64-1.69 (m.2H); 2.20 (t.2H); 2.42 (t.2H); 4.86-5.67 (AB syst.2H); 5.10 (s.1H); 5.33 (s.2H); 6.97 (s.2H); 7.08 (s.1H); 7.30-7.34 (m.1H); 7.69-7.77 (m.2H); 8.00-8.13 (m.2H); 8.42-8.45 (m.2H); 12.10 (s.1H).
실시예 31
3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조[a,d]시클로펜텐-5-일설파닐]-프로피온아미드의 제조.
0.3 g (0.61 mmol)의 실시예 1, 공정 7의 생성물을 20 ml THF에 녹였다. 0.1 g (0.61 mmol)의 카르보닐디이미다졸을 가하고 시스템을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 10 ml의 에탄올에 포화된 NH3 를 가하고 6 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분할하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조 농축시킨 후 잔류물을 Cl2CH2/MeOH/aq NH3 40:8:1로 용출하여 SiO2 로 크로마토그래피하였다. 수율: 0.13 g (43 %).
1HNMR (d6-DMSO): 2.31 (t.2H); 2.60 (t.2H); 4.87-5.66 (AB syst.2H); 5.15 (s.1H); 5.33 (s.2H); 6.92 (s.1H); 6.97 (s.2H); 7.11 (s.1H); 7.32-7.38 (m.2H); 7.70-7.79 (m.2H); 8.01-8.14 (m.2H); 8.42-8.45 (m.2H).
실시예 32
3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5H-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-일설파닐]-프로피온산의 제조.
공정 1: 7-메톡시-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온.
2.3 g (9.6 mmol)의 실시예 23, 공정 4의 생성물, 1.85 g (16.6 mmol)의 셀레늄 디옥사이드 및 5 ml의 피리딘의 혼합물을 120℃에서 6 시간동안 교반하였다. 전체를 과량의 석유에테르에 붓고 용액을 농축시켜 0.55 g (24 %)의 합성을 수행하기에 충분한 순도의 표제화합물을 얻었다.
공정 2: 7-히드록시-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온.
0.55 g (2.31 mmol)의 전공정 화합물을 10 ml의 48 % 브롬산 수용액에 녹인 용액을 125℃에서 6 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 시스템을 6N NaOH으로 알칼리화하고 아세트산으로 중화시켰다. 그렇게 침전된 고체를 여과하여 물로 세척하고 건조시켰다. 수율: 0.49 g (95 %).
공정 3: 7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온.
0.17 g (0.76 mmol)의 전공정 화합물을 5 ml DMF에 녹였다. 0.03 g (0.75 mmol) 의 60 % 수소화나트륨을 가하고 시스템을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 0.21 g (0.76 mmol)의 실시예 3, 공정 2의 생성물을 가하고 16 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분할하였다. 유기층을 건조 및 농축시켰다. 소량의 에틸에테를 가하여 일부 불순물을 침전시켰다. 여과 후, 용액을 농축하고 0.14 g (44 %)의 표제화합물을 결정화하였다.
공정 4: 7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5H-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-올.
0.14 g (0.33 mmol)의 전공정 화합물을 3 ml의 THF 및 2 ml의 메탄올에 현탁시켰다. 0.015 g (0.4 mmol)의 수소화붕소 나트륨을 실온에서 가하였다. 1 시간동안 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 뜨거운 물과 교반한 후 여과 및 건조시켰다. 수율: 0.13 g (92 %).
공정 5: 3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5H-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-일설파닐]-프로피온산.
0.13 g (0.3 mmol)의 전공정 화합물, 0.052 ml (0.06 g; 0.6 mmol)의 3-메르캅토프로피온산, 1.06 ml의 트리플루오로아세트산 및 5 ml 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분할하고, 중탄산나트륨으로 물 층의 pH를 5로 만들고 유기층을 건조 및 농축시켰다. 0.075 g의 표제화합물을 결정화하였다. 수율: 48 %.
1HNMR (d6-DMSO): 2.32-2.36 (m.4H); 5.43 (s.3H); 6.91-6.95 (m.1H); 7.05-7.16 (m.2H); 7.30-7.44 (m.3H); 7.74-7.77 (m.1H); 7.82-7.84 (m.1H); 8.06-8.09 (m.1H); 8.20-8.31 (m.1H); 8.43-8.52 (m.2H);12.20 (s.1H).
실시예 33
3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5H-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-일설파닐]-프로피온산의 제조.
실시예 32, 공정 2의 생성물로부터 출발하여, 실시예 1, 공정 2에 상응하는 것으로 알킬화제를 치환하고, 이어서 이전 실시예와 같이 처리하여, 앞서 기재된 것과 유한 수율로 표제화합물을 얻었다.
1HNMR (d6-DMSO): 2.33-2.35 (m.4H); 5.43 (s.3H); 6.90-6.94 (m.1H); 7.05-7.16 (m.2H); 7.29-7.44 (m.3H); 7.70-7.73 (m.1H); 7.82-7.84 (m.1H); 8.02-8.14 (m.2H); 8.42-8.52 (m.2H); 12.22 (s.1H).
실시예 34
(+)-3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 시클로펜텐-5-일설파닐]-프로피온산의 제조.
공정 1: 2-(R)-아미노-3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 시클로펜텐-5-일설파닐]-프로피온산 에틸 에스테르 및 부분입체이성질체의 분리
9.9 g (24.35 mmol)의 실시예 1, 공정 6의 생성물, 5.4 g (29.08 mmol)의 L-시스테인 에틸 에스테르 염산 및 84 ml의 트리플루오로아세트산의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 포화 NaHCO3 및 디클로로메탄 몇방울을 포함하는 에틸에테르 사이에 분할하였다. 유기층을 물로 세척하고, 농축 및 건조시켜 곧 결정화되는 오일을 얻었다. 수율: 11.9 g (90 %).
생성물을 실온에서 30분 동안 200 ml의 에틸에테르와 함께 교반하고 여과하였다. 고체(9 g)를 ml의 디클로로메탄에 녹이고 ml의 디이소프로필에테르를 가하였다. 침전된 고체(6 g)를 여과하고 다시 디클로로메탄 / 디이소프로필에테르로부터 2 회 결정화하였다. 이리하여 1.9 g의 m.p. 123-124℃, [a]D = +38°(에탄올) 및 HPLC 순도 96.2 % 인 고체를 얻었다. 마지막에 합해진 모액(mother liquors)을 제외한 모두를 농축하고 잔류물(10 g)를 100 ml 에탄올 및 65 ml 물로 결정화하여 4.2 g 의 고체물질을 얻었다. 42 ml 에탄올 및 27 ml 물을 이용한 새로운 결정화 공정 후에 m.p. 70-73℃, [a]D =-12.9°(에탄올) 및 HPLC 순도 98.7 % 인 3.6 g의 생성물을 수득하였다
공정 2: (+)-3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 시클로펜텐-5-일설파닐]-프로피온산.
우선성이성체(Dextrorotatory isomer)
3.2 g (5.95 mmol)의 Cl2CH2/ iPr2O 로 결정화된 전공정 이성질체, 80 ml의 디클로로메탄, 0.085 ml의 아세트산 및 0.96 ml (0.84 g; 7.1 mmol)의 이소아밀 니트라이트의 혼합물을 환류온도에서(질소대기 하에서) 2 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 헥산/물 사이로 분할하였다. 유기층을 4 % NaHCO3, 물로 세척하고 건조 및 농축하여 3.2 g (98 %)의 대응되는 디아조 유도체를 얻었다. 이 화합물을 64 ml의 디클로로메탄에 녹이고, 용액을 0℃로 냉각시키고 13 ml의 57 % IH를 이 온도에서 천천히 적하하였다. 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 시스템을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, 충분한 양의 아황산수소 나트륨 40 % 용액을 가하여 색을 제거한 후 생성물을 과량의 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조 및 농축하여 2.4 g의 생성물을 얻어 24 ml의 THF에 녹였다. 8 ml의 물에 녹인 0.38 g의 수산화리튬 용액을 가하고 전체를 실온에서 2시간동안 교반하였다. 농축 후 잔류물을 디에틸에테르로 세척하고 여과하였다. 잔류물을 10 % 시트르산 용액 및 에틸아세테이트 사이에 분할하였다. 유기층을 건조 및 농축시켜 1.3 g의 생성물을 얻어, 첫번째는 에틸아세테이트 / 아세톤 / 아세트산 100:20:1로 용출하고 두번째는 디클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아수 40:8:1로 용출하여 두번의 SiO2 크로마토그래피로 정제하였다. 0.43 g의 [a]D = + 4.8°인 고체를 96.3 %의 광학순도(모세관 전기영동)로 얻었다.
실시예 35
(-)-3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로-10-옥사-1-아자-디벤조 [a,d] 시클로펜텐-5-일설파닐]-프로피온산의 제조.
좌선성이성체(Levorotatory isomer)
이전 실시예에 기재된 방법에 따라 3.5 g의 에탄올 / 물로 결정화된 실시예 34, 공정 1로부터 수득한 이성질체를 대응되는 디아조 유도체로 변형시키고 디아민화 및 비누화한 후, 정제하였다. 0.53 g의 [a]D = - 4.5°인 표제화합물을 89.4 %의 광학순도 (모세관 전기영동)로 얻었다.
실시예 36
3-[9-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-6,11-디히드로-5H벤조 [5,6] 시클로헵타 [1,2-c] 피리딘-11-일설파닐]-프로피온산의 제조.
공정 1: 5,6-디히드로-벤조 [5,6] 시클로헵타 [1,2-c] 피리딘-11-온
이 화합물은 문헌[J. Heterocycl. Chem. 1971, 8(1), 73]에 따라 제조되었다.
공정 2: 9-니트로-5,6-디히드로-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-c]피리딘-11-온
7.6 ml의 발연성의 질산 및 1.6 ml의 진한황산을 얼음바스에서 냉각하였다. 1.6 g (7.6 mmol)의 전공정 화합물을 한시간동안 교반하면서 나누어 가하고 전체를 같은 온도에서 20분간 더 교반하고 45분간 50℃에서 교반하였다. 용액을 과량의 얼음에 붓고 과량의 2N NaOH으로 염기화하였다. 40℃에서 몇분간 더 가열한 후 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조시켰다. 아세톤으로 결정화하여 1.1 g (56 %)의 표제화합물을 얻었다.
공정 3: 9-아미노-5,6-디히드로-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-c]피리딘-11-온
0.6 g (0.23 mmol)의 전공정 화합물을 5 ml의 아세트산에 현탁하였다. 90℃에서 가열한 후 1.8 g (0.79 mmol)의 염화주석(II) 이수화물을 나누어 가하였다. 90℃에서 15분간 더 교반하였다. 과량의 얼음에 붓고, 2N NaOH으로 염기화하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고 농축하였다. 0.575 g의 아미노케톤을 얻어 바로 다음 공정에서 사용하였다.
공정 4: 9-히드록시-5,6-디히드로-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-c]피리딘-11-온
0.19 g의 아질산나트륨을 10분 동안 1.9 ml의 진한황산에 가하였다. 전체를 70℃에서 맑은 용액이 될 때까지 가열하였다. 0.575 g (0.25 mmol)의 전공정 화합물을 5.4 ml의 아세트산에 녹인 용액을 25-30℃에서 적하하였다. 시스템을 10분 동안 교반하고 디아조늄 염 용액을 환류온도에서 52 ml의 10 % 황산에 적하하였다. 15분 동안 환류한 후 용액을 진공에서 농축하고 잔류물을 염기성 pH가 될 때까지 2N NaOH으로 처리하고 연달아 pH가 5가 될 때까지 아세트산으로 처리하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출하고 용액을 물로 세척하고 건조 및 농축시켰다. 0.36 g의 순수한 표제화합물을 얻었다 (63 %).
공정 5: 9-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,6-디히드로-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-c]피리딘-11-온
0.175 g (0.77 mmol)의 전공정 화합물을 5 ml DMF에 녹였다. 0.0312 g (0.78 mmol)의 60 % 수소화나트륨을 가하고 시스템을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 0.211 g (0.82 mmol)의 실시예 1, 공정 2의 생성물을 가하고 16 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분할하였다. 유기층을 건조 및 농축시켰다. 0.304 g (97 %)이 표제화합물을 얻었다.
공정 6: 9-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-c]피리딘-11-올
0.304 g (0.75 mmol)의 전공정 화합물을 6 ml의 THF 및 2 ml의 메탄올에 현탁하였다. 교반하면서 얼음바스에서 냉각하고, 0.036 g (0.96 mmol)의 수소화붕소 나트륨을 가하였다. 1 시간동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 뜨거운 물과 교반하고 여과 및 건조시켰다. 수율: 0.264 g (86 %).
공정 7:3-[9-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-6,11-디히드로-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-c]피리딘-11-일설파닐]-프로피온산
상기 이전 화합물 0.264 g(0.65 mmol), 3-메르캅토프로피온산 0.11 ml (0.12 g; 1.27 mmol), 트리플루오로아세트산 2.3 ml 및 디클로로메탄 5.5 ml의 혼합물을 72시간동안 45℃에서 교반하였다. 농축 후에, 상기 잔류물은 디클로로메탄 및 물사이로 분할하였고, 수용액 층의 pH 는 탄산수소나트륨으로 5를 만들었고 상기 유기층은 건조 및 농축하였다. 표제 생성물 0.13 g을 결정화하였다. 수율 40%.
1HNMR (d6-DMSO): 2.39-2.57 (m.4H); 2.73-2.87 (m.2H); 3.37-3.45 (m.1H); 3.74-3.84 (m.1H); 5.32 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.90-6.945 (m.1H); 7.12-7.16 (m.3H); 7.69 (d.1H); 8.01-8.13 (m.2H); 8.30 (d.1H); 8.41-8.46 (m.2H); 12.2 (b.s., 1H).
실시예 37
3-[9-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-6,11-디히드로-5H-벤조 [5,6] 시클로헵타 [1,2-c] 피리딘-11-일설파닐]-프로피온산의 제조.
실시예 35, 공정 3의 생성물로부터 시작하여, 알킬화제를 실시예 3, 공정 2 상응하는 것 대신하여, 그 다음은 전 실시예와 같은 작용으로, 표제 생성물은 상기 기재된 것과 비슷한 수율로 수득되었다.
1HNMR (d6-DMSO): 2.39-2.57 (m.4H); 2.73-2.86 (m.2H); 3.27-3.44 (m.1H); 3.75-3.84 (m.1H); 5.30 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.91-6.94 (m.1H); 7.13-7.16 (m.3H); 7.72 (d.1H); 8.06 (d.1H); 8.28 (d.1H); 8.43 (d.2H); 12.2 (b.s., 1H).
실시예 38
3-9-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-비닐]-11H-벤조[5,6] 시클로헵타 [1,2-c] 피리딘-11-일설파닐-프로피온산의 제조.
공정 1: 4-[2-(4-브로모-페닐)-비닐]-니코틴산
파라핀중에 수산화나트륨 60 % 현탁액 0.9 g (22.5 mmol)을 2.25 g (30.40 mmol) 터부타놀의 DMF 27.5 ml의 용액에 첨가시켰다. 전체를 수조에서 마지막 수소가 방출될 때까지 30분동안 가열시켰다. 상기 시스템은 에틸-4-메틸니코티네이트 2.5 g (15.13 mmol)의 DMF 용액 2.5 ml 에서 냉각시키고, 교반하면서 적하하였다. 상기 동일 온도에서 1.5 시간동안 교반한 후에, 4-브로모벤즈알데히드 3.4 g (18.37 mmol) DMF용액 2.5 ml을 적하하였다. 상기 시스템을 하룻동안 실온에서 교반시켰다. 상기 용액을 100g 의 얼음에 붓고 여과시켰다. 상기 여과물은 아세트산으로 산성화하고, 상기 고체는 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜, 다음 공정에 직접 사용되는 제조물을 1.85 g (40 %)수득하였다.
공정 2: 9-브로모-벤조 [5,6] 시클로헵타 [1,2-c] 피리딘-11-온
PPA 16 g 및 상기 화합물 1.3 g (4.27 mmol) 의 혼합물을 225℃에서 45분 동안 교반시켰다. 상기 전체를 물에 부어 100℃로 냉각시킨 후에, NaOH 로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 상기 유기층이 브라인으로 세척되고, 건조되고, 농축되어 순수 제조물의 0.6 (49 %)의 수율로 수득되었다.
공정 3: 9-브로모-11H-벤조 5,6] 시클로헵타 [1,2-c] 피리딘-11-올
상기 화합물 0.46 g (1.61 mmol) THF 용액 12 ml 및 메탄올 4 ml을 얼음 바스로 외부에서 냉각시킨다. 수소화붕소나트륨 0.073 g (1.93 mmol)을 교반하면서 나누어 첨가하였다. 실온에서 한시간 동안 교반시킨 후에, 상기 용매는 진공 증발시켰다. 잔류물은 물에 현탁시켰고, 여과 및 추가의 물로 세척시켰다. 건조 후, 그것의 무게 458 mg(99%)를 칭량하였다.
공정 4: 9-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-비닐]-11H-벤조 [5,6] 시클로헵타 [1,2-c] 피리딘-11-올
상기 화합물 225 mg (0.78 mmol), 실시예 10, 공정 4의 화합물 166 mg (0.87 mmol), 팔라듐 아세테이트 5 mg, 트리-o-톨리포스핀 22 mg 및 DMF 1.5 ml의 혼합물은 N2 대기하에서 교반시켰다. 얼음 바스로 냉각시킨 후에 트리에틸아민 0.17 ml의 DMF 0.8 ml 용액을 시스템내로 적하하고 전체를 1시간 동안 100℃에서 가열시켰다. 실온에서, 물 3 ml을 적하하고 침전된 고체를 여과시키고 물과 디이소프로필 에테르로 세척시켰다. 수율은 279mg (90%) 였다.
공정 5: 3-{9-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-비닐]-11H-벤조[5,6] 시클로헵타 [1,2-c] 피리딘-11-일설파닐-프로피온산.
276 mg (0.69 mmol) 상기 화합물을 디클로로메탄 5.8 ml 에 현탁시켰다. 2.4 ml 트리플루오로아세트산과 그 다음 0.12 ml (0.13 g; 1.38 mmol)의 3-메캅토프로피온산을 첨가하였다. 상기 용액을 72시간 동안 45℃에서 가열한 다음 진공상태에서 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 물과 디클로로메탄으로 교반시켰다. 수용액층의 pH를 탄산수소나트륨의 첨가로 5가 되게 하였다. 유기층이 물로 세척되고, 건조시키고, 농축시켰다. 상기 생성물은 디에틸에테르의 첨가로 결정화되었다. 수율은 130mg (38 %)이다.
1HNMR (d6-DMSO): 2.42-2.44 (m.4H); 5.63 (s.1H); 7.01-7.27 (m.2H); 7.41-7.55 (m.2H); 7.58 (d.1H); 7.71-7.74 (m.1H); 7.86-8.09 (m.5H); 8.40 (d.1H); 8.51 (d.1H); 8.68 (s.1H); 12.23 (b.s.1H).
실시예 39
3-{7-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-비닐]-5H-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-일설파닐}-프로피온산의 제조.
공정 1: 7-브로모-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-온
이 화합물은 J. Heterocyclic Chem., 23, 1331 (1986)에 기재된것처럼 제조되었다.
공정 2: 7-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-비닐]-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-온
상기 화합물 300 mg (1.048 mmol) 및 실시예 10, 공정 4의 화합물 223 mg (1.169 mmol), 팔라듐 아세테이트 6.0 mg, 트리오 -o-톨릴포스핀 30 mg 및 DMF 2.0 ml 의 혼합물을 N2 하에서 교반시켰다. 얼음 바스로 냉각시킨 후에, 트리에틸아민 0.23 ml의 DMF 용액 1.0 ml을 시스템에 적하시키고, 전체를 100℃에서 한시간 동안 가열시켰다. 일단 실온에서, 물 4 ml을 적하하고, 침전된 고체를 여과시키고 물과 디이소프로필 에테르로 세척시킨다. 수율은 340 mg (82 %)이다.
공정 3: 7-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-비닐]-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b] 피리딘-5-올.
상기 화합물 340 mg (0.85 mmol)의 THF 5 ml 및 메탄올 3 ml 에 용해시켰다. 교반 및 얼음 바스로 냉각시키면서, 탄화붕소 나트륨 0.042 g (1.1 mmol)를 첨가시켰다. 실온에서 한시간동안 교반한 후에, 상기 용매를 증발시키고 잔류물은 뜨거운 물로 교반시키고, 여과 및 건조시킨다. 수율: 0.30 g (88 %).
공정 4: 3-{7-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-비닐]-5H-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-일설파닐-프로피온산.
150 mg (0.376 mmol) 의 상기 화합물
상기 화합물 0.15 g (0.376 mmol), 3-메르캅토프로피온산 0.065 ml (0.07 g; 0.75 mmol), 트리플루오로아세트산 1.32 ml 및 디클로로메탄 6 ml의 혼합물을 실온에서 하루밤동안 교반시켰다. 농축 후에, 잔류물은 디클로로메탄과 물로 분할하였고, 수용성층의 pH는 탄산수소나트륨으로 5가 되게 만들고, 유기층은 건조시키고 농축시켰다. 표제 생성물 0.140 g을 결정화시켰다. 수율: 76 %.
1HNMR (Cl3CD): 2.42-2.62 (m.4H); 5.32 (s.1H); 7.22-7.86 (c.s.12 H); 8.15 (d.1H); 8.50 (m.1H).
실시예 40
(1-{7-[2-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일)-비닐]-5H-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-일설파닐메틸-시클로프로필) 아세트산의 제조.
실시예 39 공정 3의 화합물 0.120 g (0.30 mmol), 실시예 7 공정 1의 화합물 0.1 g (0.62 mmol), 트리플루오로아세트산 1.2 ml 및 디클로로메탄 5 ml 의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 농축 후에, 잔류물은 에탄올 10 ml에 용해시킨다. 2N NaOH 3 ml을 첨가하고 전체를 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 2N HCl으로 중화시킨 후에, 상기 에탄올을 증발시키고 생성물을 디클로로메탄으로 추출시키고 건조시킨다. 표제 생성물의 농축과 이소프로필 에테르 0.10 g으로 처리함에 따라 표제 생성물을 0.10g 결정화하였다(64% 전체적인 수율).
1HNMR (Cl3CD): 0.35-0.58 (m.4H); 2.11-2.36 (m.2H); 2.52-2.65 (m.2H); 5.28 (s.1H); 7.21-7.80 (c.s.12H); 8.19 (d.1H); 8.48-8.52 (m.1H).
실시예 41
3-{7-[2-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일)-비닐]-5H-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-일설파닐-프로피온산의 제조.
이 화합물은 실시예 10 공정 4의 6,7-디플루오로-2-비닐퀴놀린 대신하여 상응하는 7-클로로-6-플루오로-2-비닐퀴놀린을 사용한 것을 제외하고 실시예 39의 방법과 병행하여 제조되었다.
1HNMR (Cl3CD): 2.42-2.63 (m. 4H); 5.31 (s. 1H); 7.21-7.76 (c.s.11H); 8.08-8.17 (m.2H); 8.51-8.58 (m.1H).
실시예 42
(1-{7-[2-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일)-비닐]-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일설파닐메틸-시클로프로필)-아세트산의 제조
이 화합물은 실시예 10 공정 4의 6,7-디플루오로-2-비닐퀴놀린 대신하여 상응하는 7-클로로-6-플루오로-2-비닐퀴놀린을 사용한 것을 제외하고 실시예 40의 방법과 병행하여 제조되었다.
1HNMR (Cl3CD): 0.33-0.39 (m.4H); 2.15 (s.2H); 2.47 (s.2H); 5.40 (s.1H); 7.07-7.12 (m.1H); 7.25-7.29 (m.1H); 7.38-7.43 (m.2H); 7.53-7.58 (m.2H); 7.71-7.74 (m.1H); 7.85-7.87 (m.2H); 7.91-8.05 (m.2H); 8.21-8.23 (m.1H); 8.39-8.42 (m.1H); 8.53-8.54 (m.1H); 12.05 (b.s. 1H).
실시예 43
(+)3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일설파닐]-프로피온산의 제조.
공정1: 2-(R)-아미노-3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일설파닐]-프로피온산 에틸 에스테르.
실시예 23, 공정 7의 생성물 10.0 g (23.76 mmol), L-시스테인 에스테르 염화수소 9.7 g (52.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산 105 ml 의 혼합물을 60℃ 에서 48 동안 교반하였다. 상기 용매는 증발시키고 잔류물은 포화. NaHCO3 와 클로로포름사이를 분할하였다. 상기 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 농축하였고, 이것은 에틸 에테르/디이소프로필 에테르로 결정화되어 오일을 얻었다. 수율은 10.4g(80%).
공정 2: 3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-일설파닐]-2-(R)-포르밀아미노-프로피온산 에틸 에스테르 및
7.7 g (13.9 mmol) 의 상기 화합물 및 에틸 포르미에이트 58 ml의 혼합물은 2시간동안 환류시켰다. 일단 냉각하고, 상기 고체를 여과시키고 에틸 아세트로 세척하여 5.2g을 제조하였다. THF로 두 번 재결정화 시켜 더 극성의 부분입체이성질체의 2.3g을 회복시켰다(56 %). 상기 화합된 모액를 증발시키고 에탄올/물로 5번 재결정하여, 더 극성의 부분입체이성질체의 1.7g 을 얻었다.(42%). 상응하는 부분이성질체는 용출액으로서 에틸 아세테이트/에탄올 10/0.5를 사용함으로써 CCF 내에서 스플릿(split)되었다.
1HNMR (Cl3CD) 더 극성인 부분이성질체: 1.22 (t.3H); 2.60-2.93 (m.2H); 2.84-2.90 (m.1H); 3.09-3.15 (m.1H); 3.60-3.66 (m.1H); 3.93-3.97 (m.1H); 4.13-4-22 (m.2H); 4.92-4.96 (m.1H); 5.03 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.25 (d.1H); 6.88-6.96 (m.2H); 7.12-7.17 (m.2H); 7.54 (d.1H); 7.63-7.72 (2H); 8.12-8.15 (m.2H); 8.25 (s.1H); 8.43-8.44 (m.1H).
1HNMR (Cl3CD) 저극성의 부분이성질체: 1.29 (t.3H); 2.75-2.94 (m.2H); 2.84-2.94 (m.1H); 3.06-3.14 (m.1H); 3.68-3.81 (m.1H); 3.82-3.86 (m.1H); 4.22 (q.2H); 4.79-4.84 (m.1H); 4.91 (s.1H); 5.35 (s.2H); 6.15 (d.1H); 6.87-6.92 (m.2H); 7.09-7.15 (m.2H); 7.55 (d.1H); 7.67-7.70 (1H); 8.06 (s.1H); 8.12-8.19 (m.2H); 8.44 (m.1H).
공정 3: (+) 2-(R)-아미노-3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-일설파닐]-프로피온산 에틸 에스테르.
우선성 이성질체(Dextrorotatory Isomer)
상기 공정의 1.6 g (2.76 mmol) 의 더 극성 부분입체이성질체, 에탄올에 포화된 HCl 32 ml, 물 1.6 ml 의 혼합물은 30분동안 환류시켰다. 상기 고체 (상응하는 아미노에스테르 0.80 g )를 여과시키고 에탄올에 포화된 HCl 25 ml로 90동안 끊임으로써 재에스테르화시키고, 증발 건조 및 NaHCO3 및 에틸 에테르로 분할하여,아미노에스테르 0.41 g을 얻었다. 가수분해시킨 용액을 과량의 포화 NaHCO3 로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출시키고, 건조 및 농축시켰다. 아미노에스테르의 총 수율은 1.22 g (80 %)이다. 아미노산(LiOH/H2O/THF으로 가수분해해여 제조)에 상응하는 저극성 부분입체이성질체의 존재는 HPLC로 확인되지 않았다. 다른 방법으로, 공정 1의 부분입체이성질체는 헥산/에틸아세테이트 7/3 에서 에틸 아세테이트로 변화시켜 용출함으로써 크로마토그래피방법으로 분리될 수 있다.
공정 4: (+) 3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-일설파닐]-2-디아조-프로피온산 에틸 에스테르
우선성 이성질체(Dextrorotatory Isomer)
상기 공정의 화합물 0.915 g (1.66 mmol), 클로로포름 23 ml의 이소아밀 니트릴 0.278 ml (1.98 mmol)및 아세트산 0.0095 ml의 혼합물은 2.5 시간동안 환류시켰다. 과량의 에틸 아세테이트를 첨가시키고 상기 용액을 물, 브라인, 포화 NaHCO3로 세척한다. 건조와 농축 후에, 상기 잔류물을 SiO2 상에서 에틸아세테이트/헥산 3:2 의 용출액으로 크로마토그래피 분석을 하였다. 수율: 0.64 g (69 %). [a]D = + 23.12°
공정 5: (-) 3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조 [4,5] 시클로헵타 [1,2-b] 피리딘-5-일설파닐]-2-히드라조노-프로피온산 에틸 에스테르
좌선성 이성질체 (Levorotatory isomer)
상기 화합물 0.326 g (0.58 mmol)을 THF 용액 12 ml에 용해시켰다. 수소화붕소 나트륨 0.022 g (0.58 mmol)을 0℃에서 첨가시키고, 상기 반응은 0℃에서 30분 동안, 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 과량의 에틸 아세테이트를 첨가시키고, 상기 용매는 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척시켰다. 증발 건조 후에, 잔류물은 SiO2 상에서 에틸아세테이트/헥산 3:1 에서 에틸 아세테이트/메탄올 9:1로 변화시켜 용출시킴으로써 크로마토그래피 분석을 하였다. 수율:0.25 g (77 %). [a]D = - 7.52°
공정 6: (+) 3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일설파닐]-프로피온산.
우선성 이성질체(Dextrorotatory isomer)
상기 화합물 0.845 g (1.49 mmol)을 클로로포름 20 ml에 용해시켰다. DBU (7.47 mmol) 1.12 ml을 첨가시키고 전체를 질소하에서 16시간동안 실온에서 교반시켰다. 과량의 에틸 아세테이트를 첨가시키고 상기 용액을 시트르산 용액, 포화 NaHCO3 및 브라인으로 세척하였다. 증발 건조 후에, 잔류물은 SiO2 상에서 에틸아세테이트/헥산 2:1을 용출시켜 크로마토그래피 분석을 하였다. 수율: 0.62 g (77 %). [a]D = + 44.7° 이 화합물은 THF 12 ml에 용해시키고 수산화리튬 0.036 g (1.50 mmol) 수용액 12 ml을 첨가시켰다. 상기 전체를 4시간동안 실온에서 교반시켰다. 농축하고 pH를 아세트산으로 5에 근접하게 맞춘 후에, 상기 생성물은 에틸 아세테이트로 추출시키고 상기 용액을 브라인으로 세척하고, 건조 및 농축시킨다. 잔류물은 SiO2 상에서 클로로포름/메탄올/암모니아수용액을 95/10/1로 용출하여 0.521 g (77 %)의 화합물을 얻었다. [a]D = + 40.9°
실시예 44
(-)3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5] 시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일설파닐]-프로피온산의 제조.
좌선성 이성질체(Levorotatory isomer)
이 화합물은 공정 2의 저극성 부분입체이성칠체로 시작하는 것을 제외하고,상기 화합물의 합성에 기재된 것과 병행하여 제조되었다. [a]D = - 38.9°
실시예 45
(-)3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10,11-디히드로-5H-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-프로피온산.
공정 1: 2-아미노-3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10,11-디히드로-5H-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 21, 공정 5 의 생성물 6.6 g (15.7 mmol), L-시스테인 에틸 에스터 염화수소 6.0 g (32.3 mmol) 및 트리풀루오로아세트산 136 ml의 디클로로메탄 198 ml의 혼합물을 45℃에서 16 시간동안 교반하였다.
상기 용매를 증발시키고 잔류물은 포화 NaHCO3 과 클로로포름 사이를 분할하였다. 상기 유기층을 물로 세척하고, 건조 및 농축하여, 오일을 얻었고, 이것은 디이소프로필 에테르/석유 에테르로 응고시켰다. 수율: 7.9 g (91 %).
공정 2: 3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10,11-디히드로-5H-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-2-포르밀아미노-프로피온산 에틸 에스테르
7.9 g (14.3 mmol) 의 상기 화합물 및 79 ml 의 에틸 포르미에이트를 2시간동안 환류시킨다(고체 생성). 일단 실온에서, 상기 고체를 여과하고 THF 40 ml에서 15분 동안 환류하고 여과하였다. 이 공정은 한번 이상 반복하고 수득한 상기 고체는 실온에서 16시간동안 THF 80 ml 에서 교반시키고 여과시켜, 제 1 부분입체이성질체 2.9 g을 얻었다. 상기 에틸 포르미에이트 용액은 증발시키고 잔류물은 에탄올/물로 3번 결정화 하여, 제 2의 부분입체이성질체 2.09을 얻었다.
1HNMR (Cl3CD) 제 1 부분입체이성질체: 1.21 (t.3H); 2.59-2.66 (m.1H); 2.94-3.00 (m.1H); 3.24 (s.3H); 3.83-3.88 (m.1H); 4.12-4.19 (m.2H); 4.90-4-96 (m.2H); 5.35 (s.2H); 5.72-5.77 (m.1H); 6.24 (d.1H); 6.53-6.57 (m.1H); 6.91-6.94 (m.2H); 7.15-7.18 (m.1H); 7.43-7.46 (1H); 7.56 (t.1H); 7.65-7.68 (m.1H); 7.82-7.85 (m.1H); 8.06-8.14 (m.2H); 8.29 (s.1H).
1HNMR (Cl3CD) 제 2 부분입체이성질체: 1.32 (t.3H); 2.76-2.04 (m.2H); 3.24 (s.3H); 3.86-3.91 (m.1H); 4.25 (q.2H); 4.76-4-80 (m.2H); 5.36 (s.2H); 5.68-5.73 (m.1H); 6.09-6.12 (m.1H); 6.52-6.56 (m.1H); 6.87-6.94 (m.2H); 7.16-7.19 (m.1H); 7.34-7.35 (1H); 7.54-7.67 (m.2H); 7.82-7.86 (m.1H); 8.01 (s.1H); 8.09-8.15 (m.2H).
공정 3: (-) 2-아미노-3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10,11-디히드로-5H-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-프로피온산 에틸 에스테르
.
좌선성 이성질체 (Levorotatory isomer)
상기 공정의 제 2 부분입체이성질체 2.8 g (4.83 mmol)의 에탄올 55 ml 및 에탄올에 포화된 HCl 41.2 ml를 4시간동안 실온에서 교반시켰다. 디이소프로필 에테르 30 ml를 첨가하였고 상기 고체를 여과하였다. 이 화합물은 에틸 아세테이트 및 4% 탄산수소나트륨사이로 분할되었다. 상기 유기층을 건조 및 농축하여 적은 부피로 만들었다. n-헥산은 결정체에 첨가시켰다. 수율: 2.24 g (84 %). [a]D = - 194°
공정 4: 2-디아조-3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10,11-디히드로-5H-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-프로피온산 에틸 에스테르
좌선성 이성질체 (Levorotatory isomer)
상기 공정의 화합물 2.24 g (4.06 mmol)를 클로로포름 55 ml에 용해시켜다. 아세트산 0.023 ml 을 첨가시키고, 및 이소아밀 아질산염 0.65 ml을 적하하였다. 상기 혼합물을 2. 5시간동안 환류시켰다. 일단 실온에서, 상기 용액을 4% 탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물을 용출액으로 클로로포름을 사용하여 SiO2를 통해 크로마토그래피 분석을 하였다. 수율: 1.0 g (43 %).
공정 5: 3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10,11-디히드로-5H-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-2-히드라조노-프로피온산 에틸 에스테르
좌선성 이성질체 (Levorotatory isomer)
상기 화합물 1.0 g (1.77 mmol)을 의 THF 37 ml에 용해시켰다. 교반 및 외부 얼음 냉각를 하면서, 수소화붕소 나트륨 0.075 g (1.9 mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후에, 에틸 에테르 37 ml 및 물 37 ml 을 첨가하고 상기 유기층을 더 많은 물로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 상기 잔류물은 석유 에테르로 결정화시켰다. 수율: 0.8 g (80 %).
공정 6: 3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10,11-디히드로-5H-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-프로피온산 에틸 에스테르
좌선성 이성질체(Levorotatory isomer)
상기 공정의 화합물 0.8 g (1.42 mmol)을 의 클로로포름 18 ml에 용해시켰다. DBU 1.06 ml (1.08 g; 7.08 mmol)를 첨가시키고, 시스템을 실온에서 24시간 동안 및 70℃ 에서 30 분동안 교반시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 에틸 에테르를 첨가하고 용액을 물과 희석된 시트르산 및 물로 세척하였다. 상기 용액을 건조 및 증발시켜 곧 결정화 되는 오일을 얻었다. 수율: 0.6 g (79 %).
Step 7: (-) 3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10, 11-디히드로-5H-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-프로피온산
좌선성 이성질체 (Levorotatory isomer)
상기 공정 화합물 0.6 (1.06 mmol)을 THF 6 ml 에 현탁시켰다. 0.054 g (2.07 mmol)의 수산화리튬의 수용액 3ml를 첨가시키고, 전체를 70℃에서 몇분동안 용해될 때까지 교반시킨 다음 4.5 시간동안 실온에서 교반시켰다. 상기 용매는 증발시키고 잔류물은 에틸 에테르에 현탁시키고 여과시켰다. 상기 고체를 디클로로메탄 및 희석된 시트르산 용액에 분할하였다. 상기 유기층은 물로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 잔류물은 디클로로메탄/메탄오/암모니아 수용액 40/8/1로 용출시켜 SiO2을 통해 크로마토그래피 분석을 하였다. 수율: 0.18 g (31 %). [a]D = - 198.9°
실시예 46
(+) 3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10, 11-디히드로-5H-벤조 [e] 피리도 [2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-프로피온산의 제조.
우선성 이성질체(Dextrorotatory isomer)
이 화합물은 공정 2의 제 1 부분입체이성질체로 시작하는 것을 제외하고, 상기 것을 합성을 위해 기재된 것과 병행하여 제조하였다. [a]D =+ 195.7°
조성물 실시예:
조성물 실시예 1
정제의 제조
제제:
본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오스 113.6 mg
미정질의 셀룰로오스 28.4 mg
경 무수실리카 1.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
혼합기를 이용하여, 본 발명의 화합물 15 g을 락토오스 340.8g 와 85.2 g 미정질의 셀룰로오스를 혼합하였다. 혼합물은 롤러 컴팩터(roller compactor)를 사용하여 압축 성형시켜 플라크 형 압축물질을 얻었다. 상기 플라크형 압축 물질은 해머 밀(hammer mill)을 사용하여 분쇄시키고, 분쇄된 물질은 20 mesh 스크린(screen)을 통해 스크린시켰다. 경 무수실리카의 4.5 g 부분 및 4.5 g 의 마그네슘 스테아레이트를 스크린된 물질에 첨가하고 혼합하였다. 상기 혼합 생성물을 직경 7.5 mm의 다이/펀치 시스템의 정제제조 기계로 각각 150mg 무게의 3.000개의 정제를 얻었다.
조성물 실시예 2
코팅된 정제의 제조
제제:
본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오스 95.2 mg
콘 스타치(옥수수 전분) 40.8 mg
폴리비닐피롤리돈 K25 7.5 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.3 mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.4 mg
티타늄 디옥사이드 1.1 mg
정제된 활석 0.7 mg
유동층 과립형성 기계를 이용하여 15 g 의 본 발명의 화합물을 285.6 g 의 락토오스와 122.4 g 의 콘 스타치와 혼합하였다. 개별적으로, 22.5 g 폴리비닐피롤리돈을 물 127.5 g에 용해하여 결합 용액을 제조하였다. 유동층 과립형성 기계를 이용하여 , 상기 결합 용액을 상기 혼합물에 뿌려서 과립을 얻었다. 마그네슘 스테아레이트 4.5 g 만큼을 수득한 과립에 첨가하였고 혼합하였다. 수득된 혼합물은 직경 6.5 mm의 다이/펀치 바이콘케이브 시스템의 정제제조 기계로 각각 150mg 무게의 3.000개의 정제를 얻었다.
개별적으로, 코팅 용액은 히드록시프로필셀룰로오스 2910 6.9 g, 폴리에틸렌 글리콜 6000 1.2 g, 티타늄 디옥사이드 3.3 g 및 정제된 활석 2.1 g 을 물 72.6 g에 현탁하여 제조하였다. 고도의 코팅을 이용하여, 3,000 개 정제를 상기 코팅 용액으로 코팅 제조하여 154.5 mg 무게의 필름-코팅된 정제를 얻었다.
조성물 실시예 3
캡슐의 제조
제제:
본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오스 모노히드레이트 200 mg
콜로이드 실리콘 디옥사이드 2 mg
콘 스타치 20 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
활성 화합물 25 g , 락토오스 모노히드레이트 1 Kg, 콜로이드 실리콘 디옥사이드 10 g, 콘 스타치 100 g 및 마그네슘 스테아레이트 20 g를 혼합하였다. 상기 혼합물은 60 mesh 체를 통해 체를 친다음, 5,000 젤라틴 캡슐을 채웠다.
조성물 실시예 4
크림의 제조
제제:
본 발명의 화합물 1 %
세틸 알코올 3 %
스테아릴 알코올 4 %
글리세릴모노스테아레이트 4 %
소비탄 모노스테아레이트 0.8 %
소비탄 모노스테아레이트 POE 0.8 %
액체 바셀린 5 %
메틸파라벤 0.18 %
프로필파라벤 0.02 %
글리세린 15 %
정제수 csp. 100 %
오일-물 에멀전 크림은 통상적인 방법을 이용하여, 상기 목록의 성분으로 제조된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    [식중, A1, A2, A3 및 A4 의 1 내지 3 개가 질소 원자이고, 다른 것은 -CR1- 기이고;
    G1 이 -CH2-O-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-S-, -N(C1-C4 알킬)-CH2로부터 선택된 기를 나타내고;
    G2 는 -O-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-로부터 선택된 기를 나타내고;
    각각 R1, R2, R3 및 R4 는 동일하거나 상이하며 수소 또는 할로겐 원자 및 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 아실옥시, 알콕시카르보닐, 히드록시카르보닐 또는 아실아미노 기로부터 선택되며, 이들 기의 탄화수소 사슬이 할로겐, 히드록시, 옥소, 알콕시, 알킬티오, 아실아미노, 페닐, 알콕시카르보닐, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노 및 히드록시카르보닐 기로부터 선택된 하나 이상 치환체에 의해 임의로 치환되고,
    n, m 및 p 는 독립적으로 0, 1 또는 2 이고,
    Y 는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 알킬-시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴알킬, 알킬아릴, 알킬-시클로알킬-알킬, 시클로알킬-알킬-시클로알킬, 알킬-아릴-알킬 및 아릴-알킬-아릴로부터 선택된 치환된 나머지를 임의로 나타내고,
    Z는 테트라졸릴 기, -COOR5 기, -CONR5R5 기, -NHSO2R5 기 또는 -CONHSO2R5 기를 나타내고, R5이 수소 또는 임의 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴을 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, A1, A2, A3 및 A4 중의 하나가 질소 원자이고, 다른 것은-CR1- 기를 가진 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, A1이 질소 원자이고, A2, A3 및 A4 가 -CR1- 기인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 이 수소 원자인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, A4가 질소 원자이고, A1, A2 및 A3 가 -CR1- 기인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1 이 수소 원자인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, G1이 -CH2O-기인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, G2가 -OCH2- 및 -CH=CH-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, p가 2 이고, 각 R4가 할로겐 원자인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R4가 F 또는 Cl로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 할로겐, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬 기 또는 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 선택된 치환체로 임의 치환된 알킬, 알킬-시클로알킬-알킬 또는 알킬아릴로부터 선택된 기를 나타내는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, Y 가 -CH2CH2- 및 2-시클로프로필프로필로부터 선택되는 기를 나타내는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기 중 하나인 화합물:
    3-{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}프로판산
    {(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}아세트산
    {(7-[(7-클로로,6-플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}아세트산
    3-{(7-[(7-클로로,6-플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}프로판산
    [{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}메틸]벤조산
    [{(7-[(7-클로로,6-플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}메틸]벤조산
    1-{[(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]메틸}시클로프로필 아세트산
    3-{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}-2,2-디메틸프로판산
    3-{(7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}-3메틸부탄산
    3-{(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}프로판산
    1-{[(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]메틸}시클로프로필 아세트산
    {(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}아세트산
    7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]티오}-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘
    1,1,1-트리플루오로-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오)에틸]메탄설폰아미드
    1,1,1-트리플루오로-N-[2-({7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오)에틸]메탄설폰아미드
    3-{(9-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일)티오}프로판산
    3-{(9-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일)티오}프로판산
    1-{[(9-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[4,3-b]피리딘-11-일)티오]메틸}시클로프로필 아세트산
    7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)메틸]티오}-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘
    7-[(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)메톡시]-5-{[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]티오}-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘
    3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10,11-디히드로-5H-벤조[e]피리도[2,3-b] 아제핀-5-일설파닐]-프로피온산
    3-[7-(7-클로로-6-플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-11-메틸-10,11-디히드로-5H-벤조 [e]피리도[2,3-b]아제핀-5-일설파닐]-프로피온산
    3-[9-클로로-7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]프로판산
    에틸3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]프로파노에이트
    3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]프로판아미드
    3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-2-메틸-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]프로판산
    3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-9-플루오로-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]프로판산
    3-[7-(6,7-디플루오로-퀴놀린-2-일메톡시)-9-메틸-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오]프로판산
    3-{(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}프로판아미드
    에틸 3-{(7-[(E)-2-(6,7-디플루오로퀴놀린-2-일)비닐]-5,11-디히드로[1]벤조옥세피노[3,4-b]피리딘-5-일)티오}프로파노에이트
  14. 하기 화학식(III)의 알코올을 화학식 HS-Y-Z(식중, Y 및 Z 가 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다)의 메르캅탄과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (I)의 제조 방법:
    [화학식 I]
    [식중, A1, A2, A3, A4, G1, G2, R2, R3, R4, Y 및 Z는 제 1 항 내지 제 13 항에 정의된 것과 같다];
    [화학식 III]
    [식중, A1, A2, A3, A4, G1, G2, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 것과 같다].
  15. 하기 화학식(III)의 화합물:
    [화학식 III]
    [식중, A1, A2, A3, A4, G1, G2, R2, R3, R4 Y 및 Z는 제 1 항 내지 제 12 항 중 한 항에 정의된 것과 같다].
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, LTD4 수용체의 길항작용 향상에 민감한 병리학적 증상 또는 질병의 치료용 화합물.
  17. 약리학적으로 허용가능한 희석액 또는 담체와 혼합된 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약리학적 조성물.
  18. LTD4 수용체의 길항작용 향상에 민감한 병리학적 증상 또는 질병의 치료용 약물 제조에서 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, 약물이 염증성 질병 또는 알러지성 질병의 치료 및 예방에 사용하기 위한 용도.
  20. 제 18 항에 있어서, 약물이 기관지 천식, 알러지 및 통년성 비염, 만성 폐쇄성기도질병, 두드러기, 아토피성 피부염, 편두통, RSV 로 인한 바이러스성 세기관지염, 낭포성 섬유증, 호산성 위장염, 섬유 근육통 증후군 A 및 간질성 방광염인 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 용도.
  21. 대상에 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 병리학적 증상 또는 LTD4 수용체의 길항작용 향상에 민감한 질병으로 고생하는 대상의 치료방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 병리학적 증상 또는 질병이 기관지 천식, 알레르기 및 통년성 비염, 만성 폐쇄성질병, 두드러기, 아토피성 피부염, 편두통, RSV 로 인한 바이러스성 세기관지염, 낭포성 섬유증, 호산성 위장염, 섬유 근육통 증후군 A 및 간질성 방광염인 방법.
  23. 동시에, 분리하여 또는 순차적인 용도로 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항 따른 화합물, 및 (a) 편두통 치료에 효과적인 화합물, (b) H1 길항제 또는 (c) PDE IV 저해제로부터 선택된 또 다른 화합물을 포함하는 조합 생성물.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DK1905451T3 (da) 2004-05-31 2010-05-10 Almirall Sa Kombinationer, der omfater antimuskarine midler og corticosteroider
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
AU2006262172B2 (en) 2005-06-23 2010-05-27 Merck Sharp & Dohme Llc Benzocycloheptapyridines as inhibitors of the receptor tyrosine kinase MET
EP1951252A4 (en) * 2005-10-21 2010-03-17 Merck Sharp & Dohme INHIBITORS OF TYROSINE KINASES
TW200813021A (en) 2006-07-10 2008-03-16 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2108641A1 (en) 2008-04-11 2009-10-14 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2113503A1 (en) 2008-04-28 2009-11-04 Laboratorios Almirall, S.A. New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors
EP2322176A1 (en) 2009-11-11 2011-05-18 Almirall, S.A. New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
CA2842881A1 (en) 2011-07-26 2013-04-11 Rajendrasinh RATHOD Cysteinyl leukotriene antagonists
JP2019081709A (ja) * 2016-03-18 2019-05-30 石原産業株式会社 有害生物防除剤

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ228888A (en) * 1988-04-28 1991-12-23 Schering Corp Derivatives of piperidine, piperidylidene and piperazine and pharmaceutical compositions
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CN1046279C (zh) * 1993-02-16 1999-11-10 宇部兴产株式会社 喹啉衍生物
EP1254897A4 (en) * 1999-12-28 2003-04-16 Ube Industries TRICYCLIC CONNECTIONS
JP2006151809A (ja) * 2002-12-26 2006-06-15 Ube Ind Ltd ベンゾシクロヘプタピリジン化合物

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