ES2306906T3 - Nuevos derivados triciclicos como antagonistas de ltd4. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: de uno a tres de A1, A2, A3 y A4 son átomos de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR1-; G1 representa un grupo seleccionado de -CH2-O-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -N(alquil C1-C4)-CH2; G2 representa un grupo seleccionado de -O-CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH2-; cada uno de R1, R2, R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de átomos de hidrógeno o halógeno y de grupos hidroxi, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, alquiltio C1-C8, amino, mono(alquil C1-C8)amino, di(alquil C1-C8)amino, nitro, ciano, aciloxi, alcoxi(C1-C8)carbonilo, hidroxicarbonilo o acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi C1-C8, alquiltio C1-C8, acilamino, fenilo, alcoxi (C1-C8)carbonilo, amino, mono(alquil C1-C8)amino, di(alquil C1-C8)amino e hidroxicarbonilo: n, m y p son independientemente 0, 1 ó 2; Y representa un grupo alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, arilo C5-C14, (alquil C1-C8)-cicloalquilo C3-C7), (cicloalquil C3-C7)-(alquilo C1-C8), (aril C5-C14)-(alquilo C1-C8), alquil(C1-C8)-(arilo C5-C14), alquil(C1-C8)-(cicloalquil C3-C7)-(alquilo C1-C8), (cicloalquil C3-C7)-(alquil C1-C8)-(cicloalquilo C3-C7), (alquil C1-C8)-(aril C1-C8)-(alquilo C1-C8) y (aril C5-C14)-(alquil C1-C8)-(arilo C5-C14), estando cada resto alquilo, cicloalquilo y arilo de dicho grupo sustituido o no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4, Z representa un grupo tetrazolilo, un grupo -COOR5, un grupo -CONR5R5, un grupo NHSO2R5 o un grupo -CONHSO2R5, en los que R5 representa un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8, ariloC5-C14,cicloalquilo C3-C7, heterociclilo de 3 a 10 miembros (con uno o más heteroátomo seleccionado de N, O y S) o un heteroarilo de 5 a 10 miembros (con al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S), estando dicho grupo sustituido o no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C1-C4, siendo cada resto acilo en R1 a R4 acetilo o un radical C2-C8 unido a un radical carbonilo.
Description
Nuevos derivados tricíclicos como antagonistas
de LTD4.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados tricíclicos terapéuticamente útiles, a procedimientos
para su preparación y a las composiciones farmacéuticas que los
contienen. Estos compuestos son potentes antagonistas del
leucotrieno D4 y por tanto son útiles en el tratamiento, prevención
o supresión de estados patológicos, enfermedades y trastornos que
se sabe que son susceptibles de mejorar por inhibición de los
efectos biológicos del leucotrieno D4.
Los leucotrienos son compuestos producidos en
mamíferos por el metabolismo del ácido araquidónico por la vía de
la lipoxigenasa. Los diferentes leucotrienos se designan por
combinaciones de letras y números, tal como el leucotrieno no
peptídico B4 (LTB4), y los leucotrienos peptídicos C4 (LTC4), D4
(LTD4) y E4 (LTE4).
Los leucotrienos participan en las reacciones
inflamatorias, presentan actividades quimiotácticas, estimulan la
liberación de enzimas lisosómicas y juegan un papel importante en la
reacción de hipersensibilidad intermedia. Su biología está descrita
en diversos trabajos de revisión, por ejemplo Dahlen et al.,
Nature, 288, 484 (1980)) describen que LTD4 es un potente
broncoconstrictor de los bronquios humanos y Burke et al., J.
Pharmacol. And Exp. Therap., 221, 235 (1982) describen que es
un potente vasoconstrictor coronario e influye en la fuerza
contráctil del miocardio y en el caudal coronario del corazón
aislado.
Debido a sus efectos fisiológicos, los
antagonistas de LTD4 de estructuras químicas variadas han sido
descritos recientemente para el tratamiento o prevención de estados
patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe que son
susceptibles de mejorar por inhibición de LTD4, tales como asma
bronquial, rinitis alérgica y perenne, enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, urticaria, dermatitis atópica, jaqueca,
broncolitis vírica causada por RSV, fibrosis quística,
gastroenteritis eosinófila, fibromialgia A y cistitis intersticial.
Véanse, por ejemplo, los documentos EP 0173516, EP 0463638, EP 0490
648, US 5.856.322, HEADACHE, (2000 Feb) 40 (2)
158-63, Dermatology, (2001) 203 (4)
280-3. Ref: 51, International Journal of
Clinical Pharmacology and Therapeutics, (2001 Dec) 39 (12)
529-33, Journal of the American Academy of
Dermatology, (2001 Jan) 44 (1) 89-93, Annals
of Pharmacotherapy, (1997 Sep) 31 (9) 1012-21.
Ref: 43, Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, (2000) 13
(6) 301-5, American Journal of Physiology. Lung
Cellular and Molecular Physiology (2002 May) 282 (5)
L1143-50, Respirology, (2000 Dec) 5 (4)
389-92, Thorax, (2001 Mar) 56 (3)
244-5, Urology, (2001 Jun) 57 (6 Suppl 1)
118, Journal of Urology, (2001 Nov) 166 (5)
1734-7, BJU International, (2001 May) 87 (7)
690-6, Current Gastroenterology Reports,
(2002 Oct) 4 (5) 366-72, Digestive Diseases and
Sciences, (2001 Aug) 46 (8) 1787-90, Journal
of Allergy and Clinical Immunology, (1999 Aug) 104 (2 Pt 1)
506, Acta Odontologica Scandinavica, (2002 Jan) 60 (1)
29-36, Journal of Orofacial Pain, (2001
Winter) 15 (1) 9-28. Ref: 168, Acta Odontologica
Scandinavica, (2001 Dec) 59 (6) 348-55.
Se han comercializado unos cuantos compuestos
que tienen una acción antagonista del leucotrieno D4. Por ejemplo
el ácido
1-[[[(1R-1-[3-[(1E)-2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil]fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]propil]tio]metil]ciclopropanoacético
(Montelukast ex. Merck; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5,
283), el éster ciclopentílico del ácido
[3-[[2-metoxi-4-[[[(2-metilfenil)sulfonil]amino]carbonil]fenil]metil]-1-metil-1H-indol-5-il]carbámico
(Zafirlukast ex. AstraZeneca; J. Med. Chem. 1990, 33, 1781)
o la
N-[4-oxo-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-1-benzopiran-8-il]-4-(4-fenilbutoxi)benzamida
(Pranlukast ex. Ono; J. Med. Chem. 1988, 31, 84).
Los autores de la presente invención han
encontrado ahora que una nueva serie de derivados tricíclicos son
potentes antagonistas del leucotrieno D4 y por consiguiente útiles
en el tratamiento o prevención de estados patológicos, enfermedades
y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejorar por
inhibición de LTD4, tal como asma bronquial, rinitis alérgica y
perenne, obstrucción pulmonar crónica, urticaria, dermatitis
atópica, jaqueca, broncolitis vírica causada por RSV, fibrosis
quística, gastroenteritis eosinófila, fibromialgia A y cistitis
intersticial.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse también en combinación con otros fármacos que se sabe
que son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por
ejemplo, en combinación con triptanos o inhibidores de
COX-2 en el tratamiento de la jaqueca; con
antagonistas H1 en el tratamiento de trastornos alérgicos, tales
como rinitis o urticaria; o con inhibidores de PDE IV en el
tratamiento de trastornos alérgicos, asma o obstrucción pulmonar
crónica.
\newpage
Por consiguiente, la presente invención
proporciona nuevos compuestos de fórmula (I)
o sus sales farmacéuticamente
aceptables en
donde:
- \quad
- de uno a tres de A_{1}, A_{2}, A_{3} y A_{4} son átomos de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR_{1}-;
- \quad
- G_{1} representa un grupo seleccionado de -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -N(alquil C_{1}-C_{4})-CH_{2};
- \quad
- G_{2} representa un grupo seleccionado de -O-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-;
- \quad
- cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de átomos de hidrógeno o halógeno y de grupos hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, amino, mono(alquil C_{1}-C_{8})amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, nitro, ciano, aciloxi, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, hidroxicarbonilo o acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, acilamino, fenilo, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{8})amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino e hidroxicarbonilo;
- \quad
- n, m y p son independientemente 0, 1 ó 2;
- \quad
- Y representa un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo C_{5}-C_{14}, (alquil C_{1}-C_{8})-cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}), (aril C_{5}-C_{14})-(alquilo C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{8})-(arilo C_{5}-C_{14}), alquil(C_{1}-C_{8})-(cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}), (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquil C_{1}-C_{8})-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (alquil C_{1}-C_{8})-(aril C_{1}-C_{8})-(alquilo C_{1}-C_{8}) y (aril C_{5}-C_{14})-(alquil C_{1}-C_{8})-(arilo C_{5}-C_{14}), estando cada resto alquilo, cicloalquilo y arilo de dicho grupo sustituido o no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4};
- \quad
- Z representa un grupo tetrazolilo, un grupo -COOR_{5}, un grupo -CONR_{5}R_{5}, un grupo NHSO_{2}R_{5} o un grupo -CONHSO_{2}R_{5}, en los que R_{5} representa un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, arilo C_{5}-C_{14},cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo de 3 a 10 miembros (con uno o más heteroátomo seleccionado de N, O y S) o un heteroarilo de 5 a 10 miembros (con al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S), estando dicho grupo sustituido o no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- siendo cada resto acilo en R_{1} a R_{4} acetilo o un radical C_{2}-C_{8} unido a un radical carbonilo.
Con el fin de evitar cualquier duda, la
orientación del grupo G_{2} es tal que la parte derecha de las
fórmulas representadas está unida al anillo de quinolina. Así, por
ejemplo, cuando G_{2} es -O-CH_{2}-, el átomo
de carbono está unido al anillo de quinolina. De modo similar, la
orientación del grupo G_{1} es tal que la parte derecha de las
fórmulas representadas está unida al anillo de benceno. Así, por
ejemplo, cuando G_{1} es -CH_{2}-O-, el átomo de
oxígeno está unido al anillo de benceno.
Asimismo, cuando el grupo Y contiene más de un
resto, la orientación del grupo Y es tal que el resto nombrado en
primer lugar está unido al átomo de azufre y el resto nombrado en
último lugar está unido al grupo Z. Así, por ejemplo, cuando Y es
alquil-cicloalquil, -SYZ es
S-alquil-cicloalquil-Z.
Ciertos antagonistas de LTD4 que tienen una
estructura de núcleo tricíclico, tal como ciertas
dibenz[b,e]oxepinas han sido descritos en la solicitud
de Patente Europea número 0685478A1 o la Solicitud PCT número WO
01/47889A1.
Otros aspectos de la presente invención son: a)
un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula
(I), b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
una enfermedad o trastorno inflamatorio.
Como se utiliza en la presente memoria, algunos
de los átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos presentes en las
estructuras generales de la invención están "opcionalmente
sustituidos". Esto significa que estos átomos, grupos, restos,
cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos en
cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4,
sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los
átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están
sustituidos por átomos, grupos, restos, cadenas o ciclos
químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más
sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Ejemplos de sustituyente(s) son
típicamente, aunque sin estar limitados a ellos, los átomos de
halógeno, preferiblemente los átomos de flúor, y los grupos hidroxi
o alcoxi. Los sustituyentes son normalmente no sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
alquilo puede ser un alquilo lineal o ramificado, opcionalmente
sustituido que contiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más
preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen los grupos metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
isopentilo, 1-etilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo,
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo e iso-hexilo.
En particular se prefiere que dicho grupo
alquilo se seleccione del grupo que consiste en grupo metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 1-etilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo y
1-etilbutilo.
Un grupo alquilo es típicamente no sustituido o
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de
átomos de halógeno, preferiblemente flúor, grupos hidroxi y grupos
alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo más
preferidos son los no sustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 átomos
de flúor.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
alquenilo puede ser lineal o ramificado, mono o poliinsaturado, y
es típicamente un grupo alquenilo inferior. Un grupo alquenilo
inferior contiene 2 a 8, preferiblemente 2 a 6, más preferiblemente
2 a 4 átomos de carbono. En particular se prefiere que el grupo
alquenilo sea mono o diinsaturado.
En particular se prefiere que dicho grupo
alquenilo se seleccione del grupo que consiste en
2-vinilo,
prop-1-enilo, alilo,
but-1-enilo,
but-2-enilo,
but-3-enilo,
2-metilprop-2-enilo,
2-metilprop-1-enilo,
1-etilvinilo,
1-metilprop-1-enilo,
1-metilprop-2-enilo
y buta-1,3-dienilo.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
alquinilo puede comprender una o más poliinsaturación, ser lineal o
ramificado, y contiene 2 a 8, preferiblemente 2 a 6, más
preferiblemente 2 a 4, átomos de carbono.
En particular se prefiere que dicho grupo
alquinilo se seleccione del grupo que consiste en
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo y
1-metil-2-propinilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término alcoxi (o alquiloxi) abarca radicales que contienen grupos
oxi, lineales o ramificados, teniendo cada uno porciones de alquilo
de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4,
átomos de carbono.
Cuando un grupo alcoxi está sustituido, está
típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente flúor, grupos
hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxi opcionalmente sustituidos
preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
sec-butoxi, t-butoxi,
trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi,
2-hidroxietoxi o
2-hidroxipropoxi.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término alquiltio abarca radicales que contienen un radical alquilo
lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono unidos a un átomo de
azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son los
"alquiltio inferiores" que tienen de 1 a 6, y más
preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
Cuando un grupo alquiltio está sustituido, está
típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente flúor, grupos
hidroxi y grupos alcoxi que tienen 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alquiltio opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metiltio, etiltio,
n-propiltio, i-propiltio,
n-butiltio, sec-butiltio,
t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio,
hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o
2-hidroxipropiltio.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término monoalquilamino abarca los radicales que contienen un
radical alquilo lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono
unido a un radical -NH- divalente.
Los radicales monoalquilamino más preferidos son
los radicales "monoalquilamino inferior" que tienen 1 a 6 y más
preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono.
Cuando un grupo monoalquilamino contiene un
grupo alquilo que está sustituido, típicamente está sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales monoalquilamino opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino,
n-propilamino, i-propilamino,
n-butilamino, sec-butilamino,
t-butilamino, trifluorometilamino,
difluorometilamino, hidroximetilamino,
2-hidroxietilamino o
2-hidroxipropilamino.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término dialquilamino abarca los radicales que contienen un átomo
de nitrógeno trivalente con dos radicales alquilo lineales o
ramificados de 1 a 8 átomos de carbono unidos a él. Los radicales
dialquilamino más preferidos son los "dialquilamino inferior"
que tienen de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono en
cada radical alquilo.
Un grupo dialquilamino contiene dos grupos
alquilo, cada uno de los cuales puede estar sustituidos. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de
1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales dialquilamino opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino,
metil(etil)amino,
di(n-propil)amino,
n-propil(metil)amino,
n-propil(etil)amino,
di(i-propil)amino,
i-propil(metil)amino,
i-propil(etil)amino,
di(n-butil)amino,
n-butil(metil)amino,
n-butil(etil)amino,
n-butil(i-propil)amino,
di(sec-butil)amino,
sec-butil(metil)amino,
sec-butil(etil)amino,
sec-butil(n-propil)amino,
sec-butil(i-propil)amino,
di(t-butil)amino,
t-butil(metil)amino,
t-butil(etil)amino,
t-butil(n-propil)amino,
t-butil(i-propil)amino,
trifluorometil(metil)amino,
trifluorometil(etil)amino,
trifluorometil(n-propil)amino,
trifluorometil(i-propil)amino,
trifluorometil(n-butil)amino,
trifluorometil(sec-butil)amino,
difluorometil(metil)amino,
difluorometil(etil)amino,
difluorometil(n-propil)amino,
difluorometil(i-propil)amino,
difluorometil(n-butil))amino,
difluorometil(sec-butil)amino,
difluorometil(t-butil)amino,
difluorometil(trifluorometil)amino,
hidroximetil(metil)amino,
etil(hidroximetil)amino,
hidroximetil(n-propil)amino,
hidroximetil(i-propil)amino,
n-butil(hidroximetil)amino,
sec-butil(hidroximetil)amino,
t-butil(hidroximetil)amino,
difluorometil(hidroximetil)amino,
hidroximetil(trifluorometil)amino,
hidroxietil(metil)amino,
etil(hidroxietil)amino,
hidroxietil(n-propil)amino,
hidroxietil(i-propil)amino,
n-butil(hidroxietil)amino,
sec-butil(hidroxietil)amino,
t-butil(hidroxietil)amino,
difluorometil(hidroxietil)amino,
hidroxietil(trifluorometil)amino,
hidroxipropil(metil)amino,
etil(hidroxipropil)amino,
hidroxipropil(n-propil)amino,
hidroxipropil(i-propil)amino,
n-butil(hidroxipropil)amino,
sec-butil(hidroxipropil)amino,
t-butil(hidroxipropil)amino,
difluorometil(hidroxipropil)amino e
hidroxipropil(trifluorometil)amino.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término alcoxicarbonilo abarca radicales lineales o ramificados,
opcionalmente sustituidos, que tienen cada uno porciones alquilo de
1 a 10 átomos de carbono y unidos a un radical oxicarbonilo. Los
radicales alcoxicarbonilo más preferidos son los "alcoxicarbonilo
inferior" que tienen de 1 a 6, más preferiblemente de 1 a 4
átomos de carbono.
Cuando un grupo alcoxicarbonilo está sustituido,
está típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente flúor, grupos
hidroxi y grupos alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxicarbonilo opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo,
i-propoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo,
sec-butoxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, trifluorometoxicarbonilo,
difluorometoxicarbonilo, hidroximetoxicarbonilo,
2-hidroxietoxicarbonilo o
2-hidroxipropoxicarbonilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término acilo abarca los radicales lineales o ramificados,
opcionalmente sustituidos, que tienen de 2 a 8 átomos de carbono
unidos a un radical carbonilo. Más preferiblemente los radicales
acilo son los radicales "acilo inferior" que tienen de 2 a 6,
preferiblemente de 2 a 6 y más preferiblemente de 2 a 4, átomos de
carbono. Así, es típicamente un radical de fórmula -COR.
Cuando un grupo acilo está sustituido, está
típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente flúor, grupos
hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales acilo opcionalmente sustituidos
preferidos incluyen acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo,
isovalerilo, pivaloilo, valerilo, laurilo, miristilo, estearilo y
palmitilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados y,
salvo indicación contraria, un radical cicloalquilo que tiene
típicamente de 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Es preferiblemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Cuando un grupo cicloalquilo está sustituido,
está típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Los grupos cicloalquilo más preferidos son los no
sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
o resto arilo es típicamente un grupo o resto arilo de
C_{5}-C_{14}, que puede ser monocíclico o
policíclico, tal como fenilo, naftilo, antranilo o fenantrilo.
Cuando un grupo o resto arilo está sustituido, está típicamente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de
átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi
y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos
arilo más preferidos son los no sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
o resto heteroarilo es típicamente un sistema de anillos de 5 a 10
miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un grupo
heteroarilo puede ser un solo anillo o dos o más anillos condensados
en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Los ejemplos incluyen los grupos piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo,
pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo,
triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo,
indolilo, indazolilo, purinilo, imidazolidinilo, pteridinilo y
pirazolilo.
Se prefieren los grupos oxadiazolilo, oxazolilo,
piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo,
tienilo, pirazinilo y pirimidinilo.
Cuando un grupo o resto heteroarilo está
sustituido, está típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
que pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se
seleccionan de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor,
grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Los grupos heteroarilo más preferidos son los no
sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
heterociclilo es típicamente un anillo cicloalquilo de
C_{3}-C_{10}, saturado o no saturado, no
aromático, tal como un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, en los que uno o
más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, de los átomos de carbono,
preferiblemente 1 ó 2 de los átomos de carbono están sustituidos por
un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Se prefieren los grupos
heterociclilo saturados. Un grupo heterocíclico puede ser un solo
anillo o dos o más anillos condensados en los que al menos un anillo
contiene un heteroátomo.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos
incluyen piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo,
cromanilo, isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo,
azaridinilo, 4,5-dihidro-oxazolilo y
3-aza-tetrahidrofuranilo.
Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen
piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, cromanilo,
isocromanilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, azaridinilo,
4,5-dihidro-oxazolilo y
3-aza-tetrahidrofuranilo.
Los ejemplos más preferidos incluyen los grupos
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
4,5-dihidro-oxazolilo,
3-aza-tetrahidrofuranilo,
imidazolidinilo y pirrolidinilo.
Cuando un grupo heterociclilo está sustituido,
está típicamente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden
ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Los grupos heterociclilo más preferidos son los no
sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, un átomo
de halógeno es típicamente un átomo de cloro, flúor o bromo.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno
o más centros quirales pueden utilizarse en forma enantiómera o
diastereoisómeramente pura, o en forma de una mezcla de
isómeros.
Como se utiliza en la presente memoria, una sal
farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base
farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables
incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico o nítrico
como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico,
maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico,
tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases
farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino
(por ejemplo sodio o potasio) y de metal
alcalino-térreo (por ejemplo calcio o magnesio) y
bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas
heterocíclicas.
Cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
es típicamente no sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
que pueden ser iguales o diferentes. Típicamente, cuando en un
grupo R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} están presentes dos o más
sustituyentes, no más de uno de dichos sustituyentes es un grupo
fenilo. Sustituyentes preferidos para R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son los átomos de halógeno, en particular flúor, grupos
hidroxi y grupos alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono. Más
preferiblemente R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son no
sustituidos.
R_{1} es típicamente un hidrógeno o átomo de
halógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Preferiblemente R_{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, en particular un átomo flúor o cloro, o un grupo
metilo.
De acuerdo con una realización de la presente
invención en los compuestos de fórmula (I):
- \bullet
- uno a tres de A_{1}, A_{2}, A_{3} y A_{4} son átomos de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR_{1}-;
- \bullet
- G_{2} representa un grupo seleccionado de -O-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-;
- \bullet
- R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de átomos de hidrógeno o halógeno y grupos hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, amino, monoalquil(C_{1}-C_{8})amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, nitro, ciano, aciloxi, (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo, hidroxicarbonilo y acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, acilamino, fenilo, (alcoxi C_{1}-C_{8})carbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{8})amino, dialquil(C_{1}-C_{8})amino e hidroxicarbonilo,
- \bullet
- n, m y p son independientemente 0, 1 ó 2.
Y representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo
C_{5}-C_{14}, (alquil
C_{1}-C_{8})-(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}), (cicloalquil
C_{3}-C_{7})-(alquilo
C_{1}-C_{8}), (aril
C_{5}-C_{14})-(alquilo
C_{1}-C_{8}), (alquil
C_{1}-C_{8})-(arilo
C_{5}-C_{14}), (alquil
C_{1}-C_{8})-(cicloalquil
C_{3}-C_{7})-(alquilo
C_{1}-C_{8}), (cicloalquil
C_{3}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{8})-(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}), (alquil
C_{1}-C_{8})-(aril
C_{5}-C_{14})-(alquilo
C_{1}-C_{8}) y (aril
C_{5}-C_{14})-(alquil
C_{1}-C_{8})-(arilo
C_{5}-C_{14}), estando cada resto alquilo,
cicloalquilo y arilo en dicho grupo no sustituido o sustituido con
1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi
C_{1}-C_{4};
Z representa un grupo tetrazolilo, un grupo
-COOR_{5}, un grupo -CONR_{5}R_{5}, un grupo
-NHSO_{2}R_{5} o un grupo
-CONHSO_{2}R_{5}, en donde R_{5} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, arilo C_{5}-C_{14}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo de 3 a 10 miembros (con uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S) o heteroarilo de 5 a 10 miembros (con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N) que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4}.
-CONHSO_{2}R_{5}, en donde R_{5} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, arilo C_{5}-C_{14}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo de 3 a 10 miembros (con uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S) o heteroarilo de 5 a 10 miembros (con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N) que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4}.
De acuerdo con una realización de la presente
invención en los compuestos de fórmula (I) uno de A_{1}, A_{2},
A_{3} y A_{4} es un átomo de nitrógeno, siendo los otros grupos
-CR_{1}-.
Más preferiblemente A_{1} es un átomo de
nitrógeno y A_{2}, A_{3} y A_{4} son grupos -CR_{1}. Todavía
más preferiblemente R_{1} es un átomo de hidrógeno.
También son preferidos los compuestos de fórmula
(I) en los que A_{4} es un átomo de nitrógeno y A_{1}, A_{2} y
A_{3} son grupos -CR_{1}-. Todavía más preferiblemente R_{1}
es un átomo de hidrógeno.
Cuando dos o más grupos R_{1} están presentes,
cada R_{1} puede ser igual o diferente.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención en los compuestos de fórmula (I) G_{1} es un grupo
-CH_{2}O-.
De acuerdo con todavía otra realización de la
presente invención, en los compuestos de fórmula (I) G_{2} se
selecciona del grupo que consiste en -OCH_{2}- y -CH=CH-.
Típicamente, m es 0 ó 1 y preferiblemente 0.
R_{2} es preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente R_{2} es
metilo, flúor o cloro. Cuando dos o más grupos R_{2} están
presentes, cada R_{2} puede ser igual o diferente.
Típicamente, n es 0 ó 1 y preferiblemente 0.
R_{3} es preferiblemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo
que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente R_{3} es
metilo, flúor o cloro. Cuando dos o más grupos R_{3} están
presentes, cada R_{3} puede ser igual o diferente.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención en los compuestos de fórmula (I) p es 0, 1 ó 2,
preferiblemente 2. Típicamente cada R_{4} es un átomo de halógeno
o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Más
preferiblemente cada R_{4} es un átomo de halógeno, seleccionado
más preferiblemente de F ó Cl. Cuando dos o más grupos R_{4} están
presentes, cada R_{4} puede ser igual o diferente.
De acuerdo con todavía otra realización de la
presente invención en los compuestos de fórmula (I) Y representa un
grupo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{8},
(alquil
C_{1}-C_{8})-(cicloalquilC_{3}-C_{8})-(alquilo
C_{1}-C_{8}) o (alquil
C_{1}-C_{8})-(arilo
C_{5}-C_{14}), estando dicho grupo opcionalmente
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógenos,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}.
Típicamente dichos restos Y están no sustituidos
o están sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser
iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, grupos hidroxi y grupos
alcoxi C_{1}-C_{4}. Preferiblemente Y es un
radical no sustituido.
Típicamente, Y representa un grupo alquilo no
sustituido que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo o
un grupo metilciclopropilmetilo. Más preferiblemente, Y representa
un grupo seleccionado de -CH_{2}CH_{2}- y
2-ciclopropilpropilo.
R_{5} está típicamente no sustituido o
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de
átomos de halógeno, preferiblemente flúor y grupos hidroxi o alcoxi
que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Los sustituyentes más
preferidos son átomos de flúor. R_{5} está preferiblemente no
sustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, en
particular con 1, 2 ó 3 átomos de flúor.
R_{5} es preferiblemente un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo no sustituido o sustituido que tiene de 1 a 4
átomos de carbono. Los grupos R_{5} más preferidos son hidrógeno,
metilo, etilo y trifluorometilo. Cuando dos o más grupos R_{5}
están presentes, cada R_{5} puede ser igual o diferente.
Z es típicamente un grupo tetrazolilo, un grupo
-COOR_{5}, un grupo -CONR_{5}R_{5} o un grupo
-NHSO_{2}R_{5} donde R_{5} tiene el significado definido
anteriormente. Preferiblemente, Z es un grupo tetrazolilo, un grupo
-COOH, un grupo -COOMe, un grupo -COOEt, un grupo -CONH_{2} o un
grupo -NHSO_{2}CF_{3}.
Los compuestos individuales particulares de la
invención incluyen:
Ácido
3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoico
Ácido
{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
Ácido
{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
Ácido
3-{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoi-
co
co
Ácido
[{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}metil]benzoico
Ácido
[{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}metil]benzoico
Ácido
1-{[(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]metil}ciclo-
propil-acético
propil-acético
Ácido
3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}-2,2-dimetil-
propanoico
propanoico
Ácido
3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}-3-metilbuta-
noico
noico
Ácido
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoi-
co
co
Ácido
1-{[(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]metil}ci-
clopropil-acético
clopropil-acético
Ácido
{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
1,1,1-Trifluoro-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)
tio)etil]metanosulfonamida
tio)etil]metanosulfonamida
1,1,1-Trifluoro-N-[2-({7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio)
etil]metanosulfonamida
etil]metanosulfonamida
Ácido
3-{(9-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio}propanoi-
co
co
Ácido
3-{(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio}propanoico
Ácido
1-{[(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio]metil}ciclo-
propil-acético
propil-acético
7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)metil]tio}-5,11-dihidro[1]-benzoxepino[3,4-b]piri-
dina
dina
7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
Ácido
3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido
[2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-propanoico
Ácido
3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-il-
sulfanil]-propanoico
sulfanil]-propanoico
Ácido
3-[9-cloro-7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]-propa-
noico
noico
3-[7-(6,7-Difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoato
de etilo
3-[7-(6,7-Difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanamida
Ácido
3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-2-metil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
Ácido
3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-9-fluoro-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propa-
noico
noico
Ácido
3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-9-metil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)-vinil])-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]-propanamida
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)-vinil])-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoato
de
etilo
etilo
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
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En otro aspecto, la presente invención abarca un
procedimiento de síntesis para la preparación de los compuestos de
fórmula (I) que está representado en el Esquema 1 e implica la
síntesis de los productos de la invención a través de un alcohol
intermedio de fórmula (III) que se hace reaccionar con un compuesto
de mercaptano para proporcionar los productos de fórmula (I).
Todavía en otro aspecto, la presente invención
abarca los compuestos intermedios de fórmula (III) útiles en la
síntesis de los compuestos de fórmula (I).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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Las realizaciones particulares del procedimiento
general representado en el Esquema 1 se representan en los Esquemas
2 a 5, que muestran la síntesis de los compuestos de la invención.
Cuando Z = COOR_{5} o CONR_{5}R_{5}, los compuestos (II)
pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2; cuando Z =
5-tetrazolilo, la vía para la preparación de los
compuestos (V) se representa en el Esquema 3. En el caso de Z =
NHSO_{2}R_{5} o CONHSO_{2}R_{5} la vía de síntesis de los
compuestos (VII) y (IX) se representa en los Esquemas 4 y 5,
respectivamente.
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Esquema de reacción
2
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Esquema
2
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Siguiendo el Esquema 2, los compuestos (II)
pueden sintetizarse a partir de los alcoholes (III) por medio de
los trifluoroacetatos (preparados in situ con ácido o
anhídrido trifluoroacético) o los cloruros (preparados con cloruro
de tionilo). Esta reacción se lleva a cabo a una temperatura entre
0ºC y 70ºC en un disolvente orgánico, preferiblemente halogenado y,
más preferiblemente, diclorometano. El producto (II) se obtendrá
como un éster (R_{5} = alquilo) si se utiliza un mercaptoéster y
como ácido carboxílico (R_{5} = H) cuando se utiliza ácido
mercaptocarboxílico. Si se desea hidrolizar los ésteres (II),
R_{5} = alquilo, para obtener los correspondientes ácidos (II), R
= H, esto puede conseguirse preferiblemente en condiciones alcalinas
(es decir, utilizando hidróxidos alcalinos) en un sistema de
disolvente orgánico/agua a una temperatura entre 10ºC y 70ºC. Entre
los disolventes orgánicos, se prefieren THF, dioxano o
alcanoles.
Los compuestos en los que Z es un grupo
-CONR_{5}R_{5} pueden ser preparados por conversión de los
correspondientes ácidos en cloruros de acilo por técnicas conocidas
y reacción subsiguiente de los cloruros de acilo con una amina.
Pueden ser preparados, por ejemplo, por reacción de una amina
NHR_{5}R_{5} con el cloruro de acilo derivado del ácido
correspondiente (II).
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Esquema de reacción
3
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Esquema
3
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El Esquema 3 presenta dos métodos alternativos
para la preparación de los derivados de tetrazolilo. En un primer
método (mostrado en la parte izquierda del esquema) se preparan los
nitrilos (IV) a partir de los alcoholes (III) de un modo muy
similar al descrito para los ésteres (II), pero utilizando
mercaptonitrilos en lugar de los mercaptoésteres correspondientes.
Los tetrazoles (V) se preparan a partir de los nitrilos (IV)
utilizando un compuesto de azida, tal como un azida de metal
alcalino o una azida de órgano-estaño, con la
adición opcional de un compuesto de carácter ácido, tal como un
ácido de Lewis o una sal de amonio. Esta reacción puede llevarse a
cabo con o sin disolvente a una temperatura entre 25ºC y 150ºC.
En un método alternativo (mostrado en la parte
derecha del esquema) los compuestos de tetrazolilo (V) se obtienen
en una sola etapa a partir de los alcoholes (III) por reacción con
los tetrazolil-mercaptanos en condiciones muy
similares a las descritas en la etapa que conduce desde los
compuestos (III) a los compuestos (IV).
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Esquema de reacción
4
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Esquema
4
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Siguiendo el método representado en el Esquema
4, los compuestos de amino (VI) se preparan utilizando una
metodología similar a la descrita para los ésteres (II) o nitrilos
(IV), pero utilizando un hidrocloruro de mercaptoamina en lugar de
los mercaptoésteres o mercaptonitrilos correspondientes. Las
sulfonamidas (VII) pueden sintetizarse a partir de la amina (VI)
obtenida en una etapa previa por acilación directa con un haluro o
anhídrido de sulfonilo en presencia de un eliminador de ácidos, tal
como una amina terciaria. Esta reacción se lleva a cabo en un
disolvente inerte tal como THF, DMF o Cl_{2}CH_{2}, a una
temperatura entre 0ºC y 100ºC.
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Esquema de reacción
5
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Esquema
5
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Siguiendo el método representado en el Esquema
5, los ácidos carboxílicos (II) se transforman en primer lugar en
una forma activada (VIII), tal como un haluro o imidazoliduro de
acilo. Este compuesto intermedio se hace reaccionar a continuación
con una sulfonamida en condiciones alcalinas para obtener la
acilsulfonamida (IX).
Las vías de síntesis para los compuestos (I) de
la presente invención anteriores utilizan un alcohol de fórmula
(III) como material de partida. Los alcoholes de fórmula (III)
pueden sintetizarse siguiendo varios procedimientos
alternativos.
Las vías de síntesis alternativas para los
alcoholes (III) abarcan una etapa en la que los alcoholes se
obtienen por reducción de las cetonas correspondientes (X) por
medio de reducción por métodos conocidos, tal como tratamiento con
borohidruro de sodio en alcoholes inferiores o sus mezclas con THF a
temperaturas entre 0ºC y 25ºC.
Dependiendo de la naturaleza del grupo G_{2}
pueden utilizarse varias vías de síntesis para la preparación de
cetonas (X). Pueden seguirse los Esquemas 6 y 7 cuando G_{2} es
-O-CH_{2}, puede seguirse el Esquema 8 cuando
G_{2} es bien -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-,
mientras que puede seguirse el Esquema 9 cuando G_{2} es -CH=CH-
y finalmente la ruta del Esquema 10 puede ser utilizada cuando ambos
G_{1} y G_{2} son -CH_{2}-CH_{2}-.
Esquema de reacción
6
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Esquema
6
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El Esquema 6 puede seguirse cuando G_{2} es
-O-CH_{2}. En este caso las cetonas (X) pueden
prepararse por alquilación de los fenoles correspondientes (XI) con
2-halometilquinolinas, que se obtienen por
halogenación de quinaldinas como ha sido descrito en J. Med.
Chem. (1992), 35, 3822-3844.
La reacción de alquilación de los fenoles (XI)
para dar los compuestos (X) se realiza en presencia de un carbonato
alcalino, tal como carbonato de potasio o cesio, o alternativamente
preparando en primer lugar la sal del fenol por medio de un alcóxido
metálico, hidruro de sodio u otro agente básico. Esta reacción puede
efectuarse en una variedad de disolventes, tal como DMF, cetonas
alifáticas, etc., en un intervalo de temperaturas entre 0ºC y
100ºC.
Los fenoles (XI) se preparan a partir de los
derivados metoxi correspondientes (XII) por métodos conocidos, tales
como tratamiento con ácidos de Lewis como tribromuro de boro o
ácidos protónicos, tales como ácido bromhídrico, como se muestra en
el Esquema 7a o siguiendo la ruta sintética del Esquema 7b.
\newpage
Esquema
7a
La reacción de desmetilación de (XII) a (XI)
representada en el Esquema 7 puede realizarse en un disolvente
halogenado en un intervalo de temperatura de -60ºC a 30ºC (con
ácidos de Lewis) o con ácido bromhídrico a
100-150ºC.
Los derivados metoxi (XII) se preparan de
acuerdo con los métodos conocidos en la bibliografía, por ejemplo en
Synthesis, 1997(1), 113-116; J.
Med. Chem., 1995, 38 (3), 496-507; DD 80449 (CA
76, 85803); Arzneim.-Forsch. (1972), 22(1),
133-7.
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Esquema de reacción
7b
Esquema
7b
Siguiendo esta ruta sintética los compuestos
(XXV) (que pueden ser obtenidos de acuerdo con los descrito en la
patente alemana DD 80449; CA 76:85803) se nitran para obtener el
correspondiente derivado nitrado (XXVI) con la ayuda de un agente
nitrante, por ejemplo con un nitrato alcalino en medio ácido
sulfúrico a una temperatura comprendida entre -20 y 25ºC. Los
derivados nitrados (XXVI) se reducen a las aminas (XXVII) por
ejemplo con cloruro de estaño (II) en ácido acético en un intervalo
de temperaturas entre 30 y 120ºC. Las aminas (XXVII) se transforman
en los fenoles (XI) a través de las correspondientes sales de
diazonio que se obtienen mediante el tratamiento de la amina en
medio ácido, por ejemplo ácido acético, con nitrito sódico a
temperaturas entre 5 y 40ºC. La descomposición del las sales de
diazonio se efectua "in situ" típicamente a la
temperatura de reflujo.
Esquema de reacción
8
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Esquema
8
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La síntesis de (X) cuando G_{2} es diferente
de -O-CH_{2}- y G_{1} es
-CH_{2}-O- o -CH_{2}-S- se
consigue por ciclización del compuesto (XIII), como se representa en
la etapa 3 del Esquema de síntesis 8. Los compuestos (XIII) se
sintetizan haciendo reaccionar un fenol o tiofenol (XIV) con un
haluro de bencilo (XV) como se muestra en la etapa 2 del Esquema 8.
Los fenoles o tiofenoles (XIV), se preparan a su vez a partir de
las quinaldinas correspondientes por reacción con
4-hidroxi-benzaldehído (XIX) (cuando
G_{2} es -CH=CH-) o con cloruro de
4-benciloxibencilo (XX) seguido por desbencilación
subsiguiente (cuando G_{2} es -CH_{2}-CH_{2}-)
representada en la etapa 1 del Esquema 8.
Las quinaldinas (XVI) se preparan, a su vez, de
acuerdo con J. Heterocycl. Chem (1993), 301(1),
17-21.
En el Esquema 8, la etapa que implica la
condensación entre las quinaldinas (XVI) y
p-metoxibenzaldehído (XIX) se realiza en xileno y
anhídrido acético como agente de condensación, a un intervalo de
temperaturas entre 100 y 200ºC, e implica una hidrólisis alcalina
posterior del acetato de fenilo formado.
La reacción entre las quinaldinas (XVI) y el
cloruro de p-benciloxibencilo (XX) implica la
presencia de una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio, y
se realiza típicamente en THF como disolvente, en un intervalo de
temperaturas entre -60ºC y 50ºC.
La reacción subsiguiente implica la alquilación
de los fenoles o tiofenoles (XIV) con bromuros de bencilo (XV) y se
efectúa en presencia de un carbonato alcalino, tal como carbonato de
potasio y cesio, o preparando en primer lugar la sal del fenol por
medio de un alcóxido de metal, hidróxido de sodio u otro agente
básico. Esta reacción puede efectuarse en una variedad de
disolventes, tales como DMF, cetonas alifáticas, etc., en un
intervalo de temperaturas entre 0ºC y 100ºC.
La ciclización de los derivados ácidos (XIII)
para obtener las cetonas (X) puede también efectuarse en una
variedad de modos, por ejemplo, formando en primer lugar un
anhídrido activo con anhídrido trifluoroacético y tratándolo a
continuación con un ácido de Lewis, tal como trifluoruro de boro, o
por tratamiento directo con un agente de condensación, tal como
ácido polifosfórico. La reacción se lleva a cabo en disolventes
halogenados o sin disolvente, en un intervalo de temperaturas entre
50ºC y 150ºC.
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Esquema de reacción
9
Esquema
9
La síntesis de (III) o (X) cuando G_{2} es
-CH=CH- puede conseguirse también por una reacción de acoplamiento
entre un derivado halogenado o de trifluorometanosulfonilo
(triflato) apropiado (XVII) y una
2-vinil-quinolina (XVIII), como se
muestra en el Esquema 9.
La reacción de acoplamiento mostrada en el
Esquema 9 se realiza sobre los derivados de bromo que pueden
prepararse de acuerdo con los métodos bibliográficos, como los
descritos en WO 89/10369, J. Heterocycl. Chem. (1986), 23,
257 o J. Med. Chem. (1995), 38, 496 o sobre los derivados de
trifluorometanosulfonilo que pueden prepararse a partir de los
derivados de fenol (XI). La reacción de acoplamiento se cataliza con
sales de paladio y triarilfosfinas y se lleva a cabo en un
disolvente inerte, tal como dimetilformamida, THF o dioxano, a una
temperatura entre 25 y 200ºC.
Esquema de reacción
10
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Esquema
10
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La síntesis de (X) cuando ambos G_{1} y
G_{2} son -CH_{2}-CH_{2}- puede efectuarse por
ciclación del compuesto (XXIV) como se ilustra en la etapa 3 del
Esquema de síntesis 10. Los compuestos (XXIV) se sintetizan
haciendo reaccionar un aldehído (XXII) con un (aza)benzoato
de o-metilo (XXIII) como se ilustra en la etapa 2
del Esquema 10. Los aldehídos (XXII) se preparan a partir de las
correspondientes quinaldinas (XVI) por reacción con
o-clorometilbenzaldehídos (XXI) como se ilustra en
la etapa 1 del Esquema 10.
Las quinaldinas (XVI) se preparan a su vez de
acuerdo con lo descrito en J. Heterocycl. Chem. (1993),
301(1), 17-21.
En el Esquema 10, la etapa de condensación entre
las quinaldinas (XVI) y los o-clorometil
benzaldehídos (XXI) se efectúa en presencia de una base fuerte, tal
como diisopropilamina de litio, y se efectúa típicamente usando THF
como disolvente, en un intervalo de temperaturas entre -60ºC y
50ºC.
La reacción subsiguiente es la de condensación
de los aldehídos (XXII) con un o-metil
(aza)benzoato (XXIII) y se efectúa en presencia de anhídrido
acético a un temperatura entre 100ºC y 200ºC, típicamente a la
temperatura de reflujo.
La ciclización de los derivados ácidos (XXIV) a
cetonas (X) puede efectuarse de múltiples formas, por ejemplo, por
formación de un anhídrido activo con anhídrido trifluoroacético que
luego se trata con un ácido de Lewis como trifluoruro de boro, o
también por reacción directa con agente condensante, tal como el
ácido polifosfórico. La reacción se efectúa en disolventes
halogenados o en ausencia de disolventes en un intervalo de
temperaturas entre 50ºC y 150ºC.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de reacción
11
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Esquema
11
La síntesis de (X) cuando G_{2} es
-CH_{2}-CH_{2}- y G_{1} es
-NR-CH_{2}- se realiza a través de la ruta
sintética mostrada en el Esquema 11.
Los aldehídos (XXVIII) se preparan de acurdo con
lo descrito en J. Med.Chem., 1992, 35(21), 3832.
Estos aldehídos se transforman en las
correspondientes aminas (XXIX) por alquilación reductora en medio
alcohólico (típicamente metanol o etanol) usando borohidruro sódico
como agente reductor a una temperatura en el intervalo comprendido
entre 5 y 30ºC.
La reacción de las aminas (XXIX) con los ácidos
carboxílicos clorados (XXX) en un disolvente de alto punto de
ebullición, tal como clorobenceno en un intervalo de temperaturas
comprendido entre 100 y 140ºC conduce a los ácidos carboxílicos
(XXXI).
Los ácidos carboxílicos (XXXI) se hacen
reaccionar con un agente clorante, tal como cloruro de tionilo o
cloruro de oxalilo con o sin disolvente (típicamente un disolvente
clorado) a una temperatura comprendida en el intervalo de 10 a 50ºC
para obtener los correspondientes cloruros de acilo (XXXII).
Por último, los cloruros de acilo (XXXII) se
ciclizan para dar las cetonas (X) con la ayuda de un catalizado
ácido de Lewis (típicamente tricloruro de aluminio) en un disolvente
habitual de la reacción de Friedel-Crafts, tal como
el disulfuro de carbono o un disolvente clorado en un intervalo de
temperaturas comprendido entre 0 y 50ºC.
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Esquema
12
Como se ha dicho, los compuestos de la presente
invención pueden existir en dos formas enantiómeras. Los
procedimientos descritos en los Esquemas 2 a 4 pueden ser
modificados para permitir la síntesis de las formas enantiómeras.
La modificación consiste en que se usa un compuesto de mercaptano
que tiene un centro quiral para tioeterificar el grupo hidroxilo de
los alcoholes tricíclicos (III). El compuesto que tiene un centro
quiral tiene la siguiente fórmula general (XXXV)
en donde Y' representa un radical
como se define en Y en el que uno de los átomos de hidrógeno de uno
de los átomos de carbono ha sido reemplazado por un grupo amino
para proporcionar un compuesto que tiene una estereoisomería
específica en el átomo de carbono cuyo hidrógeno ha sido
reemplazado. El uso del compuesto (XXXV) que tiene un centro quiral
permite la preparación de compuestos (II), (V), (VII), (IX) que
tienen dos centros quirales: uno en el carbono que lleva el átomo
de azufre del sistema de anillos tricíclicos y otro el átomo de
carbono quiral del radical Y', como se muestra a
continuación:
La coexistencia de los dos centros quirales
genera cuatro diastereoisómeros diferentes que pueden separarse por
técnicas físicas convencionales, tales como cristalización o
cromatografía. Después de separación, el grupo amino se separa por
desaminación usando técnicas conocidas.
\newpage
Esto proporciona los compuestos quirales:
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Un ejemplo de esta vía de síntesis para el caso
en el que Z= COOR_{5} se representa en el Esquema 12. En este
caso la desaminación puede efectuarse por desaminación directa del
grupo amino con ácido
hidroxilamina-O-sulfónico en medio
acuoso básico, como se ha descrito en J. Am. Chem. Soc. 1978,
341-2 o con yoduro de samario (II) como se ha
descrito en Chem. Commun. 1999, 1065-6. La
desaminación puede realizarse también por reducción del derivado
diazoico correspondiente por medio de ácido yodhídrico (J. Am.
Chem. Soc. 1943, 65, 1516; J. Chem. Soc. 1954, 3617) o
hidruro de tributilestaño (Tetrahedron 2000, 56(38),
7457-7461; Bull. Korean Chem. Soc. 1993,
14(6), 664-5). Otra estrategia consiste en la
reducción del derivado diazoico a la hidrazona correspondiente por
medio de borohidruro de sodio en un disolvente orgánico,
preferiblemente THF, y su posterior reducción del metileno por
tratamiento con una base, preferiblemente una amina terciaria como
DBU o N-metilmorfolina. El derivado diazoico se
prepara a partir del compuesto amínico correspondiente (XXXIII) por
tratamiento con un nitrito de alquilo, preferiblemente nitrito de
isoamilo, en un disolvente inerte, preferiblemente cloroformo o
diclorometano, y en presencia de un ácido orgánico, preferiblemente
ácido acético, como se ha descrito en Tetrahedron Lett.
1971, 47, 4495-8. Alternativamente, los derivados
amínicos (XXXIII) pueden convertirse en los isonitrilos
correspondientes pasando por las formamidas con oxicloruro de
fósforo o difosgeno (J. Chem. Research 1982,
79-80; J. Org. Chem. 1972 (37/2),
187-190) y reduciéndose posteriormente con hidruro
de tributilestaño como se describe en Synthesis
1980, 68-70.
1980, 68-70.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
12
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\newpage
El derivado de L-cisteinilo
(XXXIII) se prepara a partir de alcoholes (III) e hidrocloruro de
éster etílico de L-cisteína en medio ácido. Esta
reacción se efectúa en condiciones muy similares a las descritas
para el Esquema de Síntesis I (ácido o anhídrido trifluoroacético o
a través del derivado clorado correspondiente). Los
diastereoisómeros correspondientes del compuesto (XXXIII) se
desdoblan por cristalización en una variedad de disolventes de
diferentes polaridades o por cromatografía en columna sobre gel de
sílice. La desaminación de ambos isómeros de (XXXIII)
transformándose en los enantiómeros (XXXIV) se consigue a través de
cualquiera de las vías alternativas antes descritas.
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Se sacrificaron cobayas y se extrajeron los
tejidos del pulmón. Se extrajeron el tejido conjuntivo, la tráquea,
los vasos sanguíneos grandes y las vías respiratorias principales y
los restantes tejidos, principalmente el parénquima, se homogeneizó
en 20 volúmenes de TRIS 10 mM a pH 7,4 que contenía sacarosa 0,25 M,
fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,25 mM, 155 \mug/ml de
bencenocarboxamida, 5 \mug/ml de inhibido de tripsina de soja y
100 \mug/ml de bacitracina (tampón de trabajo), en un
ULTRA-TURRAX T25 a 13500 rpm. Se centrifugó el
homogeneizado a 1000 x g durante 10 minutos a 4ºC. El líquido
sobrenadante resultante se filtró a través de una tela estéril y se
centrifugó más durante 15 minutos a 40000 x g a 4ºC. El sedimento
obtenido se volvió a poner en suspensión en 10 volúmenes del tampón
de trabajo, se homogeneizó utilizando un Potter (1100 rpm) y se
sometió a una etapa de centrifugación final durante 30 minutos a
40000 x g a 4ºC. Este sedimento de membrana se volvió a poner en
suspensión por último en 10 volúmenes de TRIS 10 mM y PIPES 10 mM a
pH 7,4 y se homogeneizó utilizando un Potter (1100 rpm). Se
determinó la concentración de proteínas por el método de BRADFORD
utilizando el kit de valoración de proteínas
Bio-Rad con BSA como patrón. Se mantuvieron
congeladas partes alícuotas de proteínas a -80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de NEN se obtuvo
[^{3}H]LTD_{4} (136,9 Ci/mmol).
Las valoraciones se realizaron en un volumen
final de 250 \mul de PIPES 10 mM a pH 7,5 que contenía CaCl_{2}
10 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 50 mM, L-cisteína 2
mM, glicina 2 mM y [^{3}H]LTD_{4} 300 pM. La mezcla de
valoración contenía también 200 \mug de proteína de membrana de
pulmón/pocillo de placa. Se determinó la unión no específica en
presencia de zafirlukast 10 \mum.
Las valoraciones se realizaron directamente
sobre placas Millipore Multiscreen GF/B humedecidas previamente con
200 \mul/pocillo de tampón de titulación a la temperatura
ambiente. Las incubaciones se realizaron durante 30 minutos a la
temperatura ambiente con agitación continua. La separación del
[^{3}H]LTD_{4} fijado y libre se realizó por filtración
a través de las placas que se lavaron a continuación 3 veces con 175
\mul/lavado de TRIS 10 mM que contenía NaCl 100 mM a 4ºC. Las
placas se secaron y contaron en un contado de centelleo líquido
TRILUX Microbeta de Wallac.
La unión específica representaba habitualmente
80-90% de la unión total.
Los resultados se muestran en la Tabla I.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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A cobayas machos Dunkin-Hartey
(450-500 g) en ayunas durante 18 horas se les
administraron los compuestos de ensayo por sonda oral 4 horas antes
de ser anestesiados con uretano (15%, i.p. 10 ml/kg). Se canuló la
vena yugular izquierda con anestesia. Cinco minutos después, se le
inyectó intravenosamente colorante azul Evans (40 mg/kg). Después
de cinco minutos más, se administró a los animales LTD4 (1 \mug/kg
i.v.) para inducir una fuga microvascular en las vías
respiratorias. Después de otro período más de cinco minutos, se
extrajo sangre a los animales cortándoles el atrio derecho y el
lecho vascular se lavó por perfusión de 50 ml de solución salina a
través del ventrículo izquierdo a una presión de 150 cm de H_{2}O.
A continuación se extrajo la tráquea y se incubó en formamida
durante 20 horas a 55ºC para extraer el colorante azul Evans del
tejido. Se determinó la permeabilidad microvascular por
espectrofotometría óptica a 620 nm del colorante extravasado.
Los resultados se muestran en la Tabla II.
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Los resultados de las Tablas I y II muestran que
los compuestos de fórmula (I) son potentes antagonistas del
leucotrieno D4 y por consiguiente útiles en el tratamiento o
prevención de estados patológicos, enfermedades y trastornos que se
sabe que son susceptibles de mejorar por inhibición del LTD4, tales
como asma bronquial, rinitis alérgica y perenne, obstrucción
pulmonar crónica, urticaria, dermatitis atópica, jaqueca,
broncolitis vírica causada por RSV, fibrosis quística,
gastroenteritis eosinófila, fibromialgia A y cistitis
intersticial.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse también en combinación con otros fármacos que se sabe
que son eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por
ejemplo, en combinación con triptanos o inhibidores de
COX-2 en el tratamiento de la jaqueca; con
antagonistas H1 en el tratamiento de trastornos alérgicos, tales
como rinitis o urticaria; o con inhibidores de PDE IV en el
tratamiento de trastornos alérgicos, asma u obstrucción pulmonar
crónica.
Por consiguiente, otra realización de la
invención es el uso de los compuestos de fórmula (I) en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
estados patológicos, enfermedades y trastornos que se sabe que son
susceptibles de mejorar por inhibición de LTD4, así como un método
para tratar un sujeto afectado de un estado patológico o enfermedad
susceptible de mejorar por inhibición de LTD4, que comprende
administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I).
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo,
al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables asociado(a) con un excipiente
farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o diluyente. El
principio activo puede comprender 0,001% a 99% en peso,
preferiblemente 0,01% a 90% en peso, de la composición dependiendo
de la naturaleza de la formulación y si se realiza más dilución
antes de su aplicación. Preferiblemente, las composiciones se
preparan de forma adecuada para administración oral, tópica, nasal,
rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto,
para formar las composiciones de la invención son muy conocidos
per se y los excipientes actuales utilizados dependen entre
otros del método deseado de administrar las composiciones.
Las composiciones para administración oral
pueden tomar forma de comprimidos, comprimidos de liberación
retardada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para
inhalación, soluciones para inhalación, polvos secos para
inhalación o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires,
jarabes o suspensiones, conteniendo todas el compuesto de la
invención; dichas preparaciones pueden realizarse por métodos muy
conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden utilizarse en la
preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y
sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con
agentes colorantes o aromatizantes si se desea. Los comprimidos o
cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de
principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones
pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del
compuesto activo asociado con, por ejemplo, sacarosa para formar un
jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo
insoluble de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, asociados con agua, junto con un agente de puesta en
suspensión y un agente de aromatización.
Las composiciones para inyección parenteral
pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden estar o no
liofilizadas y que pueden disolverse en medio acuoso exento de
pirógeno u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las composiciones para administración tópica
pueden tomar forma de pomadas, cremas o lociones, conteniendo todas
el compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden obtenerse
por métodos muy conocidos en la técnica.
Las dosis eficaces están normalmente en el
intervalo de 10-600 mg de principio activo al día.
La dosificación diaria puede administrarse en uno o más
tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos al día.
La presente invención se ilustrará además por
los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan sólo como ilustración y
no están realizados de forma que limiten la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear
^{1}H se realizaron con un espectrómetro Varian Gemini 200. Los
puntos de fusión se tomaron utilizando un aparato Perkin Elmer
DSC-7. Las separaciones cromatográficas se
obtuvieron utilizando un sistema Waters 2690 equipado con una
columna Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,5 mM). La fase móvil fue ácido
fórmico (0,4 ml), amoníaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo
(500 ml) (B) y ácido fórmico (0,46 ml), amoníaco (0,115 ml) y agua
(1000 ml) (A): inicialmente de 0% a 95% de B en 20 min y a
continuación 4 min con 95% de B. El tiempo de reequilibrado entre
las dos inyecciones fue 5 min. El caudal fue 0,4 ml/min. El volumen
de inyección fue 5 microlitros. Los cromatogramas por detección con
diodos se registraron a 210 nM.
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Etapa
1
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Este compuesto se sintetizó como se ha descrito
en Synthesis, 1997, 113-116.
\newpage
Etapa
2
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Una solución de 9,7 ml (25,7 g; 0,10 mol) de
tribromuro de boro en 125 ml de diclorometano se enfrió a -60ºC.
Una solución de 10,0 g (41,45 mmol) del producto de la etapa 1 en 40
ml de diclorometano se vertió gota a gota con agitación. Una vez
que se completó la adición, se dejó que el sistema alcanzara la
temperatura ambiente. Se continuó la agitación durante 16 h y se
añadieron cuidadosamente 125 ml de agua. El pH se ajustó a 5 con
NaOH 8 N. El precipitado sólido se filtró, se lavó con agua y se
secó. Se obtuvieron 8,2 g (87%) de un sólido pardo, suficientemente
puro para continuar con la síntesis.
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Etapa
3
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25,0 g de 3,4-difluoroanilina se
disolvieron en 120 ml de 2-butanol. Se añadieron
lentamente 50 ml de una solución saturada de cloruro de hidrógeno
en 2-butanol se añadieron y a continuación también
se añadieron 47,6 g (0,1936 mol) de p-cloranilo.
Con buena agitación y a temperatura de reflujo
(100-110ºC) se vertió gota a gota lentamente una
solución de 19,4 ml (0,236 mol) de crotonaldehído en 45 ml de
butan-2-ol (aproximadamente 2 h).
El conjunto se llevó a reflujo durante dos horas más y a
continuación se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió con
THF en exceso y se filtró y lavó completamente con THF hasta que el
filtrado parecía que era incoloro. El sólido así obtenido se
disolvió en agua, se separaron por filtración algunas impurezas
sólidas y se lavó con éter etílico. La capa acuosa se volvió
ligeramente alcalina con una solución de NaOH 2N y a continuación
se extrajo con éter dietílico. La capa etérea se secó y trató con
carbón poco decolorante. Después de evaporación se obtuvo un sólido
blanco (22,7 g, 65%).
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Etapa
4
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Se disolvieron 26,7 g de
6,7-difluoro-2-metilquinolina
en 300 ml de acetato de etilo. A continuación se añadieron 26,6 g
de N-bromosuccinimida y una pequeña cantidad de
peróxido de benzoílo. El conjunto se llevó a reflujo con un baño de
calentamiento a 90ºC durante 16 h y se enfrió hasta la temperatura
ambiente. El sólido se filtró y desechó. Los líquidos madres se
lavaron con agua, se secaron y concentraron. El residuo se
cristalizó en éter etílico/éter de petróleo. Se obtuvieron 18,6 g de
derivado de bromo (49%).
\newpage
Etapa
5
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Se añadió una suspensión de 5,4 g (23,76 mmol)
del producto de la etapa 2 en 20 ml de MeOH a 4,6 ml (23,76 mmol)
de una solución al 30% p/v de metóxido de sodio en metanol. La
solución así obtenida se evaporó hasta sequedad y se disolvió en
100 ml de DMF. Se añadieron 6,1 g (23,76 mmol) del producto de la
etapa 4 en una porción y el conjunto se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se
repartió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se secó,
concentró y cristalizó en éter dietílico. Se obtuvieron 7,0 g de un
sólido blanco (73%).
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Etapa
6
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Una suspensión de 5,4 g (13,35 mmol) del
producto de la etapa 5 en 90 ml de THF y 30 ml de metanol se agitó
con enfriamiento externo en un baño de hielo. Se añadieron 0,55 g
(14,4 mmol) de borohidruro de sodio en pequeñas porciones. Una vez
que hubo terminado la adición, la mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora, se evaporó y se añadieron 100 ml de agua. El
sistema se agitó durante 30 minutos y el sólido se filtró y lavó
totalmente con agua. Una vez secado, el sólido pesaba 5,3 g
(97%).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 5,25 (sist. AB, 2H);
5,31 (s, 2H); 5,79 (d, 1H); 6,85-6,95 (m, 1H);
7,05-7,23 (m, 3H); 7,51-7,70 (m,
2H); 7,78-7,90 (m, 2H); 8,14 (d, 1H); 8,44 (d,
1H).
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Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
5,3 g (13,04 mmol) del producto de la etapa 6 se
pusieron en suspensión en 100 ml de diclorometano. Se añadieron
45,25 ml (66,97 g; 587 mmol) de ácido trifluoroacético (el sólido se
disuelve) y después 2,27 ml (2,76 g; 26,05 mmol) de ácido
3-mercaptopropanoico. El conjunto se agitó durante
16 h, se añadió agua en exceso y la capa orgánica se lavó
completamente con agua, con una solución 0,5 N de NaHCO_{3} y más
agua. La capa orgánica se secó, se evaporó parcialmente y se añadió
éter etílico para cristalizar el producto. Se obtuvieron 5,5 g (85%)
de producto puro.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD):
2,60-2,83 (m, 4H); 5,05-5,78 (sist.
AB, 2H); 5,01(s, 1H); 5,38 (s, 2H); 6,90-6,98
(m, 3H); 7,26-7,37 (m, 1H);
7,55-7,80 (m, 3H); 7,85-7,98 (m,
1H); 8,18-8,22 (m, 1H); 8,51-8,56
(m, 1H).
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
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2,1 g (5,2 mmol) del compuesto del ejemplo 1,
etapa 6, se pusieron en suspensión en 20 ml de diclorometano. Se
añadieron 18,2 ml (26,94 g; 236 mmol) de ácido trifluoroacético. La
solución resultante se enfrió a 0ºC y a continuación se añadieron
1,14 ml (1,25 g; 10,4 mmol) de mercaptoacetato de etilo. El conjunto
se agitó a 0ºC durante 2 h y se añadió suficiente solución saturada
de Na_{2}CO_{3} para neutralizar el medio ácido. La capa
orgánica se secó y concentró. El residuo se sometió a una
cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo
con un gradiente
Cl_{2}CH_{2}-Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10. Se
obtuvieron 1,13 g (43%) del éster correspondiente.
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Etapa
2
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Se disolvieron 1,13 g del producto de la etapa 1
en una mezcla de 10 ml de EtOH y 10 ml de THF. Se añadieron 2 ml de
NaOH 2N y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 h. Se añadió HCl 2N hasta neutralidad. Se añadió más agua
y el producto se extrajo con diclorometano. Después de cromatografía
de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo con
Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10 se obtuvieron 0,88 g (83%) del
producto.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,25 (s, 2H);
4,98-5,85 (sist. AB, 2H); 5,16 (s, 1H); 5,36 (s,
2H); 6,96-8,42 (m, 10H).
\newpage
Etapa
1
Este compuesto se preparó de acuerdo con J.
Het. Chem. 30, 17 (1993).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disolvieron 26,8 g del producto de la etapa 1
en 300 ml de acetato de etilo. Se añadieron 24,4 g de
N-bromosuccinimida y un poco de peróxido de
benzoílo, y la mezcla se llevó a reflujo a 90ºC (temperatura del
baño) durante 16 h. Cuando la solución alcanzó la temperatura
ambiente se lavó con agua, se secó y concentró hasta un volumen
pequeño. El sólido cristalizado se filtró y lavó con éter
etílico/éter de petróleo 1:1. Pesaba 16,2 g. Los líquidos madres se
concentraron y sometieron a una cromatografía de desarrollo rápido a
través de SiO_{2} eluyendo con diclorometano. Se obtuvo una
cantidad adicional de 3,5 g del producto (rendimiento global:
52%).
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Etapa
3
Este compuesto se sintetizó utilizando el
procedimiento mostrado en el Ejemplo 1, Etapa 5, pero sustituyendo
la
2-(bromometil)-6,7-difluoroquinolina
por la
2-(bromometil)-7-cloro-6-fluoroquinolina.
El rendimiento en este caso fue 68%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Este compuesto se sintetizó utilizando el
procedimiento mostrado en el Ejemplo 1, etapa 6, pero sustituyendo
la
7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi)[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11H)-ona
por la
7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi)[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5(11H)-ona.
El rendimiento fue 91%.
Etapa
5
Se pusieron en suspensión 2,19 g (5,2 mmol) del
compuesto de la etapa 4 en 20 ml de diclorometano. Se añadieron
18,2 ml (26,94 g; 236 mmol) de ácido trifluoroacético. La solución
resultante se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 2,85 ml (3,12 g; 26
mmol) de mercaptoacetato de etilo. El conjunto se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h y se añadió suficiente solución
saturada de Na_{2}CO_{3} para neutralizar el medio ácido. La
capa orgánica se secó y concentró. El residuo se sometió a
cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2} eluyendo
con un gradiente
Cl_{2}CH_{2}-Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10. Se
obtuvieron 1,74 g (64%) del éster correspondiente.
Etapa
6
A partir del producto obtenido en la etapa 5 y
utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, etapa 2, se
obtuvo el ácido correspondiente con un rendimiento de 66%.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,32 (s, 2H);
4,99-5,73 (sist. AB, 2H); 5,16 (s, 1H); 5,30 (s,
2H); 6,92-6,97(m, 2H);
7,05-7,07 (m, 1H); 7,22-7,26 (m,
1H); 7,56-7,59 (m, 1H); 7,70-7,76
(m, 2H); 8,15-8,20 (m, 2H);
8,42-8,44 (m, 1H).
Etapa
1
2,19 g (5,2 mmol) del compuesto del Ejemplo 3,
etapa 4, se pusieron en suspensión en 20 ml de diclorometano. Se
añadieron 18,2 ml (26,94 g; 236 mmol) de ácido trifluoroacético. La
solución resultante se enfrió a 0ºC y a continuación se añadieron
3,30 ml (3,48 g; 26 mmol) de 3-mercaptopropanoato de
etilo. El conjunto se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h y
se añadió suficiente solución saturada de Na_{2}CO_{3} para
neutralizar el medio ácido. La capa orgánica se secó y concentró.
El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido a través
de SiO_{2} eluyendo con un gradiente de
Cl_{2}CH_{2}-Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10. Se
obtuvieron 1,95 g (70%) del éster correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del producto obtenido en la etapa 1 y
utilizando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, etapa 2, se
obtuvo el ácido correspondiente con un rendimiento de 82%.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD):
2,57-2,75 (m, 4H); 5,00-5,72 (sist.
AB, 2H); 4,90 (s, 1H); 5,30 (s, 2H); 6,86-7,01 (m,
3H); 7,15-7,19 (m, 1H); 7,48-7,51
(m, 1H); 7,61-7,67 (m, 2H);
8,08-8,18 (m, 2H); 8,44-8,47 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a reflujo durante 5 h una mezcla de 5,5
g (36 mmol) de 3-metilbenzoato de metilo, 7,1 g
(39,5 mmol) de N-bromosuccinimida y 0,44 g (1,8
mmol) de peróxido de benzoilo en 75 ml de Cl_{4}C. El sólido se
filtró y lavó con Cl_{4}C. Los líquidos madres se concentraron y
se obtuvo un sólido amarillo que era esencialmente el producto
monobromado. Se utilizó en la siguiente etapa sin más
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó de acuerdo con
Gazz. Chim. Ital., 1969, 99 (12), 1306.
\newpage
Etapa
3
Este compuesto se preparó con un rendimiento de
96% de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 7,
sustituyendo el ácido 3-mercaptopropanoico por el
ácido 3-(mercaptometil)benzoico. La purificación final, en
este caso, se consiguió por medio de cromatografía de desarrollo
rápido a través de SiO_{2} eluyendo con un gradiente
Cl_{2}CH_{2}-Cl_{2}CH_{2}/AcOEt 90:10.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,66 (sist. AB, 2H);
5,01-5,76 (sist. AB, 2H); 4,60 (s, 1H); 5,31 (sist.
AB, 2H); 6,77-6,78 (m, 1H);
6,91-6,95 (m, 1H); 7,05-7,08 (m,
1H); 7,17-7,21 (m, 1H); 7,35-7,59
(m, 4H); 7,68-7,71 (m, 1H);
7,83-7,89 (m, 1H); 7,97-8,01 (m,
1H); 8,06 (s, 1H); 8,16-8,19 (m, 1H);
8,43-8,45 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó con un rendimiento de
85% a partir del compuesto del Ejemplo 3, etapa 4, y utilizando el
procedimiento del Ejemplo 5, etapa 3 (Esquema 6).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,59 (s, 2H);
5,00-5,75 (sist. AB, 2H); 4,63 (s, 1H); 5,30 (s,
2H); 6,76-6,77 (m, 1H); 6,91-6,95
(m, 1H); 7,05-7,08 (m, 1H);
7,19-7,24 (m, 1H); 7,40-7,56 (m,
4H); 7,70-7,72 (m, 1H); 7,96-8,02
(m, 2H); 8,16-8,19 (m, 2H);
8,41-8,43 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Este compuesto se preparó de acuerdo con
Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5 (3), 286.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se sintetizó con un rendimiento
de 25% a partir del producto descrito en el Ejemplo 1, etapa 6, y de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, etapas 1 y
2.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD):
0,40-0,53 (m, 2H); 0,58-0,68 (m,
2H); 2,32-2,55 (sist. AB, 2H);
2,70-2,78 (sist. AB, 2H); 4,75 (s, 1H);
5,00-5,69 (sist. AB, 2H); 5,37-5,44
(sist. AB, 2H); 6,88-6,91 (m, 2H);
7,01-7,04 (m, 1H); 7,12-7,16 (m,
1H); 7,56-7,62 (m, 2H); 7,67-7,70
(m, 1H); 7,96-8,02 (m, 1H);
8,18-8,21 (m, 1H); 8,42-8,44 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron en suspensión 0,25 g (0,621 mmol)
del producto del Ejemplo 1, etapa 6, en 5 ml de diclorometano. Se
añadieron 2,17 ml (3,21 g; 28,18 mmol) de ácido trifluoroacético. La
solución se enfrió hasta 0ºC y se añadieron 0,46 g (3,1 mmol) de
3-mercapto-2,2-dimetilpropanoato
de metilo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 16 h
se añadió suficiente solución saturada de Na_{2}CO_{3} para
neutralizar el medio ácido. La capa orgánica se secó y concentró.
El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido a través
de SiO_{2} eluyendo con Cl_{2}CH_{2}/MeOH 95/5. Se obtuvieron
0,147 g (43%) del éster correspondiente, que se disolvió en 5 ml de
etanol. Se añadió 1 ml de NaOH 1N y el sistema se agitó durante 16
h. Se añadió más agua y el producto se extrajo con diclorometano.
Después de cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2}
eluyendo con Cl_{2}CH_{2}/MeOH 90/10 se obtuvieron 0,08 g (59%)
del producto.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 1,28 (s, 6H);
2,52-2,84 (sist. AB, 2H); 4,90 (s, 1H);
4,98-5,75 (sist. AB, 2H); 5,34 (s, 2H);
6,83-6,90 (m, 3H); 7,10-7,19 (m,
1H); 7,50-7,67 (m, 3H); 7,85-7,98
(m, 1H); 7,10-7,19 (m, 1H);
8,41-8,44 (m, 1H).
\newpage
Etapa
1
Este compuesto se preparó de acuerdo con J.
Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1215.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Este compuesto se prepara con un rendimiento de
69% de acuerdo con el Ejemplo 1, etapa 7.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 1,29 (s, 3H); 1,42 (s,
3H); 2,58 (s, 2H); 4,96-5,70 (sist. AB, 2H); 5,06
(s, 1H); 5,34 (s, 2H); 6,85-6,89 (m, 1H);
6,97-7,03 (m, 2H); 7,09-7,13 (m,
1H); 7,53-7,68 (m, 3H); 7,87-7,94
(m, 1H); 8,13-8,16 (m, 1H);
8,41-8,43 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se trataron 32 g (185 mmol) de
4-bromofenol en metanol con 33,32 g (185 mmol) de
solución al 30% de metóxido de sodio en metanol. El disolvente se
eliminó y el residuo se mezcló con 5,0 g (37,00 mmol) de
furo[3,4-b]piridin-5(7H)-ona
(preparada de acuerdo con Synthesis, 1997,
113-116). El sistema se agitó a 165ºC durante 30
minutos (al principio la mezcla funde y después solidifica). Una
vez a la temperatura ambiente, el sólido se disolvió en agua en
exceso, se ajustó a pH 7-8 con HCl 2N y se extrajo
dos veces con diclorometano. La capa acuosa se ajustó a pH
5-6 con más HCl 2N y el sólido que precipita se
filtró, lavó con agua y secó. El rendimiento fue 6,6 g (58%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
6,6 g (22,75 mmol) del producto de la etapa
anterior se agitaron con 132 g de PPA a 165ºC durante 8 h. La mezcla
se vertió sobre hielo/agua y se alcalinizó con NaOH 8N. El sólido se
filtró, lavó con agua y secó. Rendimiento 3,0 g (48%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disolvieron 0,4 g (1,37 mmol) del producto de
la etapa anterior en 8 ml de THF más 4 ml de MeOH. La solución se
agitó a 5ºC y se añadieron en porciones 0,064 g (1,68 mmol) de
borohidruro de sodio. El sistema se agitó 2 h a la temperatura
ambiente, se concentró a vacío y el residuo se agitó con agua, se
filtró y secó. Rendimiento 0,37 g (92%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Este compuesto se sintetizó con un rendimiento
global de 34% de acuerdo con J. Org. Chem. 1996, 61,
3398-3405, pero a partir del producto del Ejemplo 1,
etapa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
0,37 g (1,26 mmol) del derivado bromado de la
etapa 3 se mezclaron con 0,27 g (1,41 mmol) del derivado de vinilo
de la etapa 4, 8,5 mg (0,0378 mmol) de acetato de paladio y 36,2 mg
(0,118 mmol) de tri(o-tolil)fosfina
en 2,5 ml de DMF. La solución se desgasificó y enfrió con un baño de
hielo. En una atmósfera de nitrógeno se vertió gota a gota en la
solución de 0,27 ml (0,196 g; 1,937 mmol) de
N,N,N-trietilamina en 1,2 ml de DMF. El conjunto se
agitó a 100ºC durante 1 h. Una vez a la temperatura ambiente, se
añadieron gota a gota 4 ml de agua y el sólido se filtró, lavó con
agua y secó. El rendimiento fue 0,5 g (98%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Una mezcla de 0,20 g (0,49 mmol) del producto de
la etapa anterior, 0,087 ml (0,105 g; 1,0 mmol) de ácido
3-mercaptopropanoico y 1,15 ml (1,698 g; 14,91 mmol)
de ácido trifluoroacético en 4 ml de diclorometano se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 h. Los disolventes se evaporaron a
la temperatura ambiente, el residuo se repartió en acetato de
etilo/agua y la capa orgánica se lavó con un poco de solución 1M de
hidrogenocarbonato de sodio. La solución se secó, concentró y el
residuo se agitó con éter etílico y se filtró dando 0,16 g (65%) del
producto.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,56
(d, 2H); 2,65 (d, 2H); 5,00-6,03 (sist. AB, 2H);
5,38 (s, 2H); 7,01 (d, 1H); 7,35-7,43 (m, 2H); 7,63
(d, 1H); 7,62-7,97 (m, 6H); 8,36 (d, 1H);
8,51-8,52 (m, 1H); 12,34 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Este compuesto se preparó de acuerdo con la
patente de EE.UU. 5.523.477 (1996).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A partir de 0,2 g del producto del Ejemplo 10,
etapa 5, y de acuerdo con la etapa 6 del mismo Ejemplo, se preparó
este compuesto con un rendimiento de 25%.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,39-0,46 (m, 4H); 2,25 (s, 2H);
2,56-2,80 (sist. AB, 2H); 5,00-6,07
(sist. AB, 2H); 5,25 (s, 1H); 6,99 (d, 1H));
7,34-7,40 (m, 2H); 7,62-7,99 (m,
7H); 8,36 (d, 1H); 8,48-8,50 (m, 1H);
11,95-12,30 (b, s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de 0,2 g del producto del Ejemplo 10,
etapa 5, y 0,09 g del ácido mercaptoacético, y de acuerdo con la
etapa 6 del mismo ejemplo, se preparó este compuesto con un
rendimiento de 43%.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 3,30
(s, 2H); 5,01-6,04 (sist. AB, 2H); 5,39 (s, 1H);
7,03 (d, 1H); 7,34-7,43 (m, 2H);
7,64-7,93 (m, 7H); 8,35-8,38 (m,
1H); 8,51-8,52 (m, 1H); 12,67 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3,13 ml (3,33 g; 43,79 mmol) de
ácido S-etanotioico y 2,9 ml (3,59 g; 67,81 mmol) de
acrilonitrilo se enfrió en un baño de hielo. Se vertieron gota a
gota con agitación 0,20 ml (0,27 g; 2,72 mmol) de
N,N,N-trietilamina (reacción exotérmica). El
sistema se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h y se
repartió entre éter etílico/pentano 1:1 y agua. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó y se concentró dando 4,73 g (93%) de un
producto en bruto, que se utilizó sin purificación en la etapa
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron a 110ºC durante 3 h 1,55 g (9,00
mmol) del compuesto anterior y 6 g (18,0 mmol) de
azidotributilestaño. El residuo se repartió entre pentano y
NaHCO_{3} al 4%. La capa acuosa se lavó con pentano, se acidificó
con HCl 6N y se saturó con NaCl. El producto se extrajo con acetato
de etilo, que se lavó con agua, se secó y se concentró. El
rendimiento del producto en bruto fue 0,64 g (31%).
\newpage
Etapa
3
Una mezcla de 0,56 g (4,30 mmol) del compuesto
de la etapa anterior, 28 ml de metanol y 2,8 ml de metanol saturado
con HCl se llevó a reflujo durante 5 h en atmósfera de nitrógeno. La
solución se concentró y el residuo se utilizó en la siguiente etapa
sin más purificación (contenía una pequeña cantidad del derivado
ditiano correspondiente).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una mezcla de 0,26 g (0,64 mmol) del compuesto
del Ejemplo 10, etapa 5, y 0,17 g (1,30 mmol) del compuesto de la
etapa anterior en 2,23 ml de ácido trifluoroacético se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la solución y
el residuo se repartió entre acetato de etilo y solución al 4% de
NaHCO_{3}. Después de lavar la capa orgánica con agua se secó y
concentró. El residuo se sometió a cromatografía de desarrollo
rápido a través de SiO_{2} eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 40:8:1. El rendimiento fue
0,065 g (20%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
2,70-2,75 (m, 2H); 3,08-3,14 (m,
2H); 4,94-6,00 (sist. AB, 2H); 5,18 (s, 1H);
6,83-6,99 (m, 2H); 7,22-8,15 (m,
9H); 8,34-8,50 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de 0,20 g (0,49 mmol) del compuesto
del Ejemplo 10, etapa 5, y 0,113 g (1,0 mmol) de hidrocloruro de
2-aminoetanotiol en 1,72 ml de ácido
trifluoroacético se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente. La solución se concentró, se añadió NaOH 2N hasta pH
básico y el producto se extrajo con éter etílico. La capa orgánica
se lavó con agua, se secó y se concentró, dando 0,23 g de residuo,
que se utilizó per se en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
0,13 g (0,28 mmol) del producto procedente de la
etapa anterior se disolvieron en 25 ml de diclorometano. La
solución se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 0,080 ml
(0,057 g; 0,57 mmol) de N,N,N-trietilamina y 0,046
ml (0,077 g; 0,28 mmol) de anhídrido trifluorometanosulfónico.
Después de 1 h en el baño de hielo y 1 h a la temperatura ambiente,
la solución se lavó con agua, se secó y concentró. El residuo se
sometió a cromatografía de desarrollo rápido a través de SiO_{2}
eluyendo con cloroformo/metanol 97:3. El rendimiento fue 0,048 g
(28%).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 2,60 (t, 2H); 3,18 (t,
2H); 4,73 (s, 1H); 4,95-5,93 (sist. AB, 2H);
6,76-6,96 (m, 2H); 7,13-7,32 (m,
4H); 7,46-7,90 (m, 4H); 8,07 (s, 1H);
8,51-8,52 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A partir del producto del Ejemplo 1, etapa 6, y
utilizando el método del Ejemplo 14, etapa 1, se preparó el
compuesto del epígrafe con un rendimiento de 76%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A partir del producto de la etapa 6 anterior y
utilizando el método del Ejemplo 14, etapa 2, se preparó el
compuesto del epígrafe con un rendimiento de 61%.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD):
2,56-2,71 (m, 2H); 3,13-3,32 (m,
2H); 4,78 (s, 1H); 4,94-5,63 (sist. AB, 2H); 5,29
(s, 2H); 6,87-6,93 (m, 2H);
7,03-7,06 (m, 1H); 7,14-7,19 (m,
1H); 7,27 (b, s, 1H); 7,51-7,64 (m, 3H);
7,76-7,83 (m, 1H); 8,10-8,13 (m,
1H); 8,41-8,43 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de 12,75 g (77,73 mmol) de
hidrocloruro de 3-(clorometil)piridina, 13,45 g (77,73 mmol)
de 4-bromofenol y 27,6 g (200 mmol) de carbonato de
potasio en 100 ml de metiletilcetona se agitó a la temperatura
ambiente durante 24 h y a 60ºC durante 4 h. Los sólidos se
filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se repartió entre
agua y éter dietílico. La capa etérea se lavó con NaOH 2N y agua, y
se secó y concentró. El aceite resultante (12,9 g, rendimiento 49%)
solidificó por enfriamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
12,02 g (45,50 mmol) del compuesto procedente de
la etapa anterior se disolvieron en 40 ml de diclorometano. Se
vertió gota a gota una solución de 11,15 g (49,7 mmol) de ácido
3-clorobencenocarboperoxoico al 77% en 100 ml de
diclorometano y el conjunto se agitó durante una noche. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en NaOH 2N y
un poco de éter dietílico. La capa acuosa se extrajo a continuación
con diclorometano, que se secó y concentró, proporcionando 12,1 g de
un sólido (rendimiento 95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se pusieron en suspensión 12,1 g (43,2 mmol) del
compuesto de la etapa anterior en 50 ml de tolueno. Bajo atmósfera
inerte, se añadieron 6,9 ml (5,13 g; 51,8 mmol) de cianuro de
trimetilsililo y 3,98 ml (4,64 g; 43,2 mmol) de cloruro de
dimetilcarbamilo y el sistema se agitó a 60ºC durante 20 h. Se
añadió éter dietílico y la solución se lavó con K_{2}CO_{3} 1N
y agua. La capa orgánica se secó y concentró dando un aceite que se
cristalizó en etanol. Rendimiento 10,1 g (81%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 5,0 g (17,3 mmol) del compuesto
de la etapa anterior en 25 ml de ácido trifluorometanosulfónico y
se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se
vertió cuidadosamente en hielo/agua y se añadió un exceso de ácido
clorhídrico concentrado. El sólido se filtró, lavó con agua y puso
en suspensión en NaOH 1N. Después de agitar durante 1 h a
temperatura ambiente, el sólido se filtró y lavó con agua. El
rendimiento del compuesto del epígrafe fue 3,9 g (77%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3,9 g (13,4 mmol) del producto de la etapa
anterior se disolvieron en 78 ml de THF y 39 ml de metanol. El
sistema se enfrió en un baño de hielo y se añadieron en pequeñas
porciones 0,62 g (16,3 mmol) de borohidruro de sodio. Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 2 h, se eliminaron los
disolventes a vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico y
agua. La capa etérea se lavó con agua, se secó y concentró. Así se
obtuvieron 2,9 g (rendimiento del 73%) del compuesto del
epígrafe.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,37 g (1,26 mmol) del producto de
la etapa anterior, 0,27 g (1,41 mmol) del compuesto del Ejemplo 10,
etapa 4, 0,0085 g (0,037 mmol) de acetato de paladio (II) y 0,0362 g
(0,12 mmol) de tri(o-tolil)fosfina en
2,5 ml de dimetilformamida se agitó en atmósfera inerte. Enfriando
externamente con hielo, se vertió gota a gota una solución de 0,27
ml (0,19 g; 1,9 mmol) de N,N,N-trietilamina en 1,2
ml de dimetilformamida. El conjunto se agitó en un baño a 100ºC
durante 1 h. Una vez a la temperatura ambiente, se añadieron 4 ml de
agua. El precipitado se filtró, lavó con agua y se secó. El
rendimiento del producto del epígrafe fue 0,5 g (98%).
\newpage
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,3 g (0,74 mmol) del compuesto
de la etapa anterior en 3 ml de ácido trifluoroacético. Se
añadieron 0,066 ml (0,080 g; 0,75 mmol) de ácido
3-mercaptopropanoico y el sistema se llevó a reflujo
en una atmósfera inerte durante 16 h. El disolvente se eliminó a
vacío y el residuo se cromatografió a través de SiO_{2} eluyendo
con acetato de etilo/hexano/ácido acético 20:10:0,2. El rendimiento
del producto del epígrafe fue 0,085 g (23%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
2,64-2,76 (m, 4H); 5,10-6,01 (sist.
AB, 2H); 5,40 (s, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,37-7,45 (m,
2H); 7,59,7,61 (d, 1H); 7,76,7,99 (m, 6H); 8,34-8,37
(m, 1H); 8,49-8,50 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de acuerdo con J.
Med. Chem. 1995, 38, 496-507.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron en suspensión 14,77 g (119 mmol) de
4-metoxifenol en 50 ml de metanol. Se añadieron 22,6
ml (119 mmol) de una solución al 30% de metóxido de sodio en
metanol. La solución se concentró hasta sequedad y se añadieron
24,1 g (178 mmol) de la lactona de la etapa anterior, 12 g de
cloruro de sodio y 300 ml de xileno (mezcla de isómeros, calidad
disolvente). El conjunto se llevó a reflujo durante 2 h. Una vez a
la temperatura ambiente, el sólido se filtró, se lavó con éter
etílico y se disolvió en NaOH 0,2N. El sólido se filtró y el
filtrado se hizo ligeramente ácido (pH 5) con HCl 2N. El sólido se
filtró, se lavó con agua y secó. El rendimiento fue 24,1 g
(52%).
\newpage
Etapa
3
Se disolvieron 2,0 g (7,7 mmol) del compuesto de
la etapa anterior en 50 ml de diclorometano. Se añadieron 1,26 g
(7,7 mmol) de
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
y el sistema se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos.
Se vertieron gota a gota 35 ml de NH_{3} en solución saturada de
etanol y se continuó la agitación durante una noche. El disolvente
se evaporó, se añadió agua al residuo y el sólido se filtró, lavó
con agua y secó. El rendimiento del producto del epígrafe fue 1,5 g
(75%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se disolvieron 0,6 g (2,3 mmol) del producto de
la etapa anterior en 25 ml de diclorometano. Se añadieron 0,4 ml
(0,29 g; 2,8 mmol) de N,N,N-trietilamina y 0,4 ml
(0,59 g; 5,2 mmol) de ácido trifluoroacético y el sistema se agitó
a la temperatura ambiente durante 1 h. La solución se lavó con agua,
NaHCO_{3} diluido, más agua y se secó y concentró. El residuo se
cristalizó en éter dietílico/éter diisopropílico. El rendimiento del
compuesto del epígrafe fue 0,56 g (100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se disolvieron 0,55 g (2,2 mmol) del compuesto
anterior en 4 ml de ácido trifluorometanosulfónico y se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. La solución se vertió en
hielo en exceso y el sistema se hizo alcalino con NaOH 8N. El
producto se extrajo con éter dietílico, que se secó y concentró. El
residuo se recogió con éter diisopropílico y se filtró. El
rendimiento fue 0,4 g (72%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se pusieron en suspensión 0,9 g (3,7 mmol) del
compuesto de la etapa anterior en 18 ml de ácido bromhídrico acuoso
al 48% y el sistema se agitó a 125ºC durante 3,5 h. El sistema se
hizo alcalino con NaOH 8N, el sólido se filtró y el filtrado se
hizo ácido con ácido acético. El sólido amarillo se filtró, lavó con
agua y secó. El rendimiento fue 0,8 g (94%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
A partir del compuesto anterior y el compuesto
del Ejemplo 1, etapa 4, y de acuerdo con el método del Ejemplo 1,
etapa 5, se preparó el compuesto del epígrafe con un rendimiento del
98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
A partir del compuesto anterior y de acuerdo con
el método del Ejemplo 1, etapa 6, se preparó el compuesto del
epígrafe con un rendimiento de 85%.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
5,12-5,63 (sist. AB, 2H); 5,28 (s, 2H); 5,78 (s,
1H); 6,11 (b, s, 1H); 6,79-6,98 (m, 2H);
7,12-7,19 (m, 1H); 7,31-7,42 (m,
1H); 7,63-7,83 (m, 2H); 8,00-8,18
(d, 2H); 8,39-8,42 (d, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Se disolvieron 0,3 g (0,73 mmol) del compuesto
de la etapa anterior en 3 ml de ácido trifluoroacético. Se
añadieron 0,15 ml (0,18 g; 1,72 mmol) de ácido
3-mercaptopropanoico y el conjunto se agitó a 45ºC
durante 5 h. Se concentró la solución y el residuo se repartió
entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua,
NaHCO_{3} al 4%, solución al 1% de ácido cítrico, más agua y se
secó y concentró. El compuesto del epígrafe se cristalizó en
diclorometano. El rendimiento fue 0,18 g (49%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
2,63-2,73 (m, 4H); 4,97-5,75 (sist.
AB, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,76 (s, 1H); 6,82-6,95 (m,
2H); 7,20 (s, 1H); 7,36-7,40 (m, 1H);
7,72-7,77 (m, 2H); 8,01-8,14 (m,
2H); 8,43-8,46 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,25 g (0,61 mmol) del compuesto
del Ejemplo 17, etapa 8, en 2,5 ml de ácido trifluoroacético. Se
añadieron 0,18 g (1,23 mmol) del producto del Ejemplo 7, etapa 1, y
el conjunto se agitó a 45ºC durante 36 h. Se concentró la solución
y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa
orgánica se lavó con agua, NaHCO_{3} al 4%, disolución al 1% de
ácido cítrico, más agua y se secó y concentró. El compuesto del
epígrafe se cristalizó en diclorometano/éter dietílico. El
rendimiento fue 0,17 g (52%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
0,24-0,56 (m, 4H); 2,10-2,32 (sist.
AB, 2H); 2,62 (s, 2H); 4,95-5,78 (sist. AB, 2H);
5,17 (s, 1H); 5,31 (s, 2H); 6,81-6,84 (m, 1H);
6,91-6,94 (m, 1H); 7,06-7,07 (m,
1H); 7,69-7,76 (m, 2H); 8,00-8,13
(m, 2H); 8,40-8,44 (m, 2H); 12,02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,3 g (0,74 mmol) del producto del
Ejemplo 1, etapa 6, y 0,3 g (0,74 mmol) de reactivo de Lawesson
(2,4-disulfuro de
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano)
en 30 ml de tolueno se llevó a reflujo durante 15 minutos. La
solución se lavó con agua, se secó y concentró. El residuo se
disolvió en 25 ml de diclorometano y 0,07 g (0,93 mmol) de
cloroacetonitrilo y se añadieron 0,14 ml (0,10 g; 1,0 mmol) de
N,N,N-trietilamina. El conjunto se agitó durante
una noche a la temperatura ambiente. La solución se lavó con agua,
se secó, se concentró y se cromatografió a través de SiO_{2}
eluyendo con diclorometano/metanol 98:2. El rendimiento del producto
del epígrafe fue 0,12 g (35%).
\newpage
Etapa
2
Se calentaron a 110ºC durante 2 h 0,12 g (0,26
g) del compuesto anterior y 0,17 g (0,5 mmol) de
azidotributilestaño. El residuo se cromatografió a través de
SiO_{2} eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 40:8:1.
El rendimiento fue 0,08 g (60%).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD): 3,90 (s, 2H); 4,85 (s,
1H); 4,98-5,64 (sist. AB, 2H); 5,30 (s, 2H);
6,90-6,87 (m, 2H); 6,99-7,02 (m,
1H); 7,14-7,18 (m, 1H); 7,53-7,66
(m, 3H); 7,79-7,85 (m, 1H);
8,14-8,17 (d, 1H); 8,44-8,47 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
método del Ejemplo 19, sustituyendo el cloroacetonitrilo por el
3-cloropropanonitrilo con rendimientos del 30% y
70%, respectivamente.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD):
2,65-3,12 (m, 2H); 2,81-2,85 (m,
2H); 4,71 (s, 1H); 5,03-5,69 (sist. AB, 2H); 5,33
(s, 2H); 6,80-6,81 (m, 1H);
6,87-6,91 (m, 1H); 7,03-7,06 (m,
1H); 7,15-7,19 (m, 1H); 7,55-7,65
(m, 3H); 7,80-7,86 (s, 1H);
8,14-8,17 (s, 1H); 8,45-8,46 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Este compuesto se prepara de acuerdo con lo
descrito en DD 80449.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 1,0 g (4,46 mmol) del producto de la
etapa 1 en 35 ml de ácido sulfúrico concentrado. Manteniendo el
sistema a una temperatura entre -5 y -10ºC se añadió en porciones y
agitando 0,45 g (4,28 mmol) de nitrato potásico. La mezcla se agitó
durante 1 hora adicional a dicha temperatura y se conservó en
frigorífico durante 48 h. La solución se vertió sobre hielo, se
basificó con amoníaco acuoso y se extrajo con diclorometano. La
capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se cromatografió a
través de sílice eluyendo hexano/acetato de etilo 7:3.
Rendimiento: 0,36 g (32%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,26 g (0,96 mmol) del compuesto
anterior en 5,2 ml de ácido acético y la solución se calentó a
90ºC. Se añadieron 0,78 g (3,45 mmol) de cloruro de estaño (II) en
pequeñas porciones. A continuación la solución se agitó durante
10-15 minutos más, se vertió sobre hielo, se
basificó con NaOH 2N y se extrajo con diclorometano. Los extractos
se secaron y concentraron obteniéndose 0,21 g de producto (91%)
suficientemente puro para continuar la síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 0,082 g (1,12 mmol) of nitrito
sódico durante 10 minutos a 0,8 ml de ácido sulfúrico. A
continuación se calentó el conjunto a 70ºC hasta la obtención de
una solución transparente. La temperatura se mantuvo entre 25 y
35ºC mientras se añadió lentamente una solución de 0,26 g (1,08
mmol) de la amina de la etapa anterior en 2,3 ml de ácido acético.
Una vez finalizada la adición el conjunto se agitó durante 10
minutos y dicha solución se vertió en 22 ml de ácido sulfúrico al
10% a la temperatura de reflujo, manteniendo una buena agitación.
Tras 15minutos de reflujo la solución se concentró, el residuo se
basificó con NaOH 2N y posteriormente se acidificó con ácido
acético hasta pH 5. El producto se extrajo con acetato de etilo, se
lavó con agua, se secó y se concentró. El rendimiento de fenol puro
fue 0,24 g (92%).
\newpage
Etapa
4
Se disolvieron 0,24 g (1,0 mmol) de fenol de la
etapa anterior en 5 ml de DMF seca y se añadieron 0,0376 g (1,0
mmol) de hidruro sódico al 60% en aceite mineral. Después de agitar
a temperatura ambiente durante 20 minutos se añadieron 0,267 g (1,0
mmol) del producto del Ejemplo 1, etapa 4 y el sistema se agitó
durante 16 h a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y el
residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó y se concentró. Rendimiento: 0,40 g
(96%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,4 g (0,95 mmol) de la cetona de
la etapa anterior en 7 ml de THF y se añadieron 2,3 ml de metanol.
La solución se enfrió en un baño de hielo añadiéndose 0,043 g (1,1
mmol) de borohidruro sódico en porciones manteniéndose una buena
agitación. Tras 1 h de agitación a temperatura ambiente se
eliminaron los disolventes y el residuo se agitó con agua durante
30 minutos. El residuo se filtró, se lavó y se secó. Rendimiento:
0,28 g (75%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron 0,17 g (0,40 mmol) del alcohol
de la etapa anterior en 5 ml de diclorometano. Se añadieron 3,5 ml
de ácido trifluoroacético y 0,0882 g (0,83 mmol) de ácido
3-mercaptopropanoico y el sistema se agitó a 45ºC
durante 16 h. Los disolventes se eliminaron y el residuo se repartió
entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se
secó y se concentró. El residuo se cromatografió a través de sílice
eluyendo con una mezcla acetato de etilo/hexano 6:4, obteniéndose
0,074 g del producto (36%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
2,37-2,63 (m, 6H); 3,14 (s,3H);
4,03-5,59 (sist AB, 4H); 5,13 (s,1H); 5,36 (s, 2H);
6,54-6,58 (m, 1H); 6,96-6,99 (m,
1H); 7,08-7,09 (m, 1H); 7,29-7,31
(m, 1H); 7,42-7,45 (m, 1H);
7,67-7,69 (d, 1H); 7,98-8,12 (m,
3H); 8,40-8,43 (d, 1H); 12,24 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del producto del Ejemplo 21, etapa 3,
sustiuyendo el agente alquilante por el correspondiente al Ejemplo
3, etapa 2 y siguiendo la realización del ejemplo anterior, se
obtuvo el producto del epígrafe con un rendimiento similar al
descrito anteriormente.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD):
2,68-2,73 (m, 6H); 3,22 (s,3H);
3,82-5,75 (sist AB, 2H); 4,90 (s,1H); 5,35 (s, 2H);
6,50-6,54 (m, 1H); 6,85-6,86 (m,
1H); 6,89-6,92 (m, 1H); 7,14-7,16
(d, 1H); 7,37-7,40 (m, 1H);
7,51-7,54 (d, 1H); 7,65-7,68 (d,
1H); 8,04-8,06 (m, 1H); 8,06-8,11
(d, 1H); 8,19-8,21 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de acuerdo con
Arzneim. Forsch. 1968, 18, 756.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 5,0 g (30,26 mmol) del compuesto
anterior y 7,74 g (56,8 mmol) de anisaldehído se calentó a 120ºC.
Se añadieron 3,9 g (28,6 mmol) de cloruro de zinc anhidro y se
calentó todo a 180ºC dejando que se desprendiera el etanol formado.
Después de 2 h cristalizó un sólido y se añadió una solución de 4,9
g de hidróxido de sodio en 41 ml de agua. Después de agitación
hasta su disgregación, se filtraron las sales inorgánicas y el
filtrado se lavó con éter etílico y se neutralizó con ácido acético.
El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se recristalizó
en etanol. Rendimiento: 5,2 g (67%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disolvieron 5,2 g (20,2 mmol) del compuesto
anterior en una solución de 0,96 g de hidróxido de sodio en 30 ml
de agua. Se añadieron 0,5 g de níquel Raney y todo se hidrogenó a
0,34 MPa durante 2 h. Se filtró el catalizador y el residuo se
neutralizó con ácido acético. El sólido así precipitado se filtró,
se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 4,3 g (82%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se pusieron en suspensión 2,4 g (9,3 mmol) del
compuesto anterior en 36 ml de
1,1,2,2-tetracloroetano. Se añadieron 3,36 ml (5,0
g; 23,7 mmol) de anhídrido trifluoroacético y se agitó todo a la
temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadieron 1,5 ml (1,68
g; 11,8 mmol) de eterato dietílico de trifluoruro de boro y el
sistema se agitó a 100ºC durante 4 h. Después de enfriar a la
temperatura ambiente, se añadieron más anhídrido trifluoroacético
(1,7 ml; 12,0 mmol) y eterato dietílico de trifluoruro de boro (1,0
ml; 7,8 mmol) y se prosiguió el calentamiento a 100ºC durante 16 h.
La solución se vertió en NaOH 2N/hielo en exceso y la capa orgánica
se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en
25 ml de éter diisopropílico y se desechó el material insoluble. La
solución se concentró hasta obtener un aceite suficiente puro para
proseguir la síntesis. Rendimiento: 1,5 g (67%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se disolvieron 1,5 g (6,2 mmol) del compuesto
anterior en 30 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48% y el conjunto
se calentó a 125ºC durante 3,5 h. Se añadió NaOH 8N/hielo en exceso
hasta pH alcalino y el material sólido se filtró y desechó. El
filtrado se llevó a pH 4-5 con ácido acético y el
sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 1,25 g (88%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se pusieron en suspensión 1,25 g (5,5 mmol) del
compuesto anterior en 20 ml de metanol. Se añadieron 1,05 ml (1,01
g; 5,6 mmol) de una solución al 30% p/v de metóxido de sodio (tras
lo cual el sólido se disolvió). Se evaporó el disolvente y el
residuo se disolvió en 30 ml de DMF. Se añadieron 1,52 g (5,5 mmol)
del producto del Ejemplo 3, etapa 2 y el conjunto se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporó el disolvente y el
residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó y se concentró. Se añadió éter etílico,
cristalizando de este modo 1,5 g (65%) del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se pusieron en suspensión 1,5 g (3,5 mmol) del
compuesto anterior en 30 ml de THF y 10 ml de metanol. Con
enfriamiento externo (baño de hielo) y agitación, se añadieron en
porciones 0,16 g (4,2 mmol) de borohidruro de sodio. Después de
agitación a la temperatura ambiente durante 2 h, se evaporaron los
disolventes y el residuo se puso en suspensión en agua y se agitó a
50ºC durante 15 min. El sólido se filtró, lavó con agua y secó.
Rendimiento: 1,4 g (93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron en suspensión 1,4 g (3,3 mmol) del
compuesto anterior en 25 ml de diclorometano. Se añadieron 11,45 ml
(17,05 g; 149,5 mmol) de ácido trifluoroacético y 0,56 ml (0,68 g;
6,4 mmol) de ácido 3-mercaptopropiónico y el
conjunto se agitó a 45ºC durante 16 h. La solución se concentró y el
residuo se repartió entre diclorometano con metanol al 5% y agua.
La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio al 0,5% y agua.
Después de secado se concentró la solución, cristalizando de este
modo (1,0 g; 59%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
2,38-2,56 (m, 4H); 2,77-2,98 (m,
2H); 3,51-3,60 (m, 1H); 3,73-3,82
(m, 1H): 5,26 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 6,92-6,95 (m,
1H); 7,11-7,23 (m, 3H); 7,68,7,74 (m, 2H); 8,06 (d,
1H); 8,28 (d, 1H): 8,37-8,39 (m, 1H); 8,43 (d, 1H);
12,2 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del producto del Ejemplo 23, etapa 5,
usando como agente alquilante el correspondiente al Ejemplo 1, etapa
2 y siguiendo la realización del ejemplo anterior, se obtiene el
producto del epígrafe con rendimientos similares a los anteriormente
descritos.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
2,38-2,56 (m, 4H); 2,78-2,93 (m,
2H); 3,51-3,60 (m, 1H); 3,73-3,81
(m, 1H); 5,25 (s, 1H); 5,34 (s, 2H); 6,91-6,95 (m;
1H); 7,10-7,22 (m, 3H); 7,68-7,71
(d, 2H); 8,00-8,12 (m, 2H);
8,37-8,39 (m, 2H); 12,2 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Este compuesto se preparó de acuerdo con J.
Heterocycl. Chem. 1971, 8 (1), 73-81.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de 13,0 ml de ácido nítrico fumante y
2,5 ml de ácido nítrico al 70% se enfrió en hielo. Se añadieron en
porciones 2,7 g (12,9 mmol) del compuesto anterior, con agitación,
durante 1 h. Después de un periodo de agitación adicional de 20
min, se sustituyó el baño de hielo por un baño de aceite y la mezcla
se agitó a 50ºC durante 30 min. Después de enfriamiento, la mezcla
se vertió en hielo en exceso, se alcalinizó con NaOH 2N y el
conjunto se calentó a 80ºC durante algunos minutos. El sólido se
filtró, se lavó con agua, se secó y se cristalizó en acetona.
Rendimiento: 1,6 g (49%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron en suspensión 1,6 g (6,29 mmol) del
compuesto anterior en 14 ml de ácido acético y el conjunto se
calentó a 90ºC con agitación. Se añadieron en porciones 5,0 g (22,16
mmol) de dicloruro de estaño dihidrato y se continuó la agitación
durante 15 min más. La solución se vertió en hielo, se neutralizó
con NaOH 2N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó y se concentró. Rendimiento: 0,8 g (57%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron en porciones 0,27 g (3,9 mmol) de
nitrito de sodio, durante 10 min, a 2,6 ml de ácido sulfúrico
concentrado. Se calentó el conjunto a 70ºC hasta que se obtuvo una
solución transparente. Una vez enfriada a la temperatura ambiente,
una solución de 0,8 g (3,5 mmol) del compuesto anterior en 7,5 ml de
ácido acético se añadió gota a gota, muy lentamente, con agitación,
a la solución nitrosante a un intervalo de temperatura de
25-35ºC. Después de 15 minutos más de agitación, la
solución se añadió gota a gota a 71 ml de ácido sulfúrico al 10% a
reflujo. Después de 15 minutos más a reflujo, la solución se
concentró a vacío, el residuo se alcalinizó con NaOH 2N y se
neutralizó con ácido acético. El producto se extrajo con acetato de
etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró. Rendimiento: 0,72 g
(90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A partir del compuesto anterior y siguiendo el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 23, etapa 6 (usando como
agente alquilante el compuesto del Ejemplo 1, etapa 4), se obtuvo el
derivado correspondiente con un rendimiento del 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A partir del compuesto anterior y siguiendo el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 23, etapa 7, se obtuvo el
derivado correspondiente con un rendimiento del 69%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
\vskip1.000000\baselineskip
Se pusieron en suspensión 0,48 (1,1 mmol) del
compuesto anterior en 10 ml de diclorometano. Se añadieron 4,1 ml
de ácido trifluoroacético y 0,20 ml (0,24 g; 2,2 mmol) de ácido
3-mercaptopropiónico. La solución se agitó a 45ºC
durante 72 h. Se eliminó el disolvente, el residuo se repartió entre
diclorometano y agua y el pH de la capa acuosa se llevó a 5 con
bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, se
concentró y el residuo se cromatografió en SiO_{2} eluyendo con
diclorometano/metanol/ácido acético 100:4:0,8. Rendimiento: 0,05 g
(8%). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
2,39-2,58 (m, 4H); 2,78-2,86 (m,
2H); 3,37-3,50 (m, 1H); 3,63-3,72
(m, 1H); 5,24 (s, 1H); 5,34 (s, 2H); 6,91-6,94 (m,
1H); 7,10-7,15 (m, 2H); 7,27 (d, 1H); 7,69 (d, 1H);
8,01-8,13 (m, 2H); 8,32-8,34 (m,
2H); 8,42 (d, 1H); 12,2 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del producto del Ejemplo 25, etapa 4,
utilizando como agente alquilante el correspondiente al del Ejemplo
3, etapa 2, y siguiendo el procedimiento del ejemplo anterior, se
obtuvo el producto del epígrafe con rendimientos similares a los
descritos anteriormente.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
2,40-2,69 (m, 4H); 2,78-2,85 (m,
2H); 3,37-3,50 (m, 1H); 3,63-3,72
(m, 1H); 5,24 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 6,91-6,95 (m,
1H); 7,10-7,15 (m, 2H); 7,27 (d, 1H); 7,72 (d, 1H);
8,07 (d, 1 H); 8,06-8,28 (d, 1H);
8,33-8,34 (m, 2H); 8,43 (d, 1H); 12,2 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de 16,6 g (100,0 mmol) de
2-hidroxi-5-metoxiacetofenona,
20 g (208 mmol) de carbonato de potasio, 16,7 g (100,0 mmol) de
bromoacetato de etilo y 200 ml de MEK se agitó a la temperatura de
reflujo durante 10 h. Se filtraron los sólidos y el filtrado se
concentró. El residuo se puso en suspensión en agua y el sólido se
filtró y secó. Rendimiento: 10,2 g (40%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disolvieron 6,0 g (23,7 mmol) del compuesto
anterior en 30 ml de DMF, la solución se enfrió a -5ºC y se
añadieron en porciones 0,95 g (23,7 mmol) de hidruro de sodio al
60%. Se agitó todo durante 3 h a la temperatura ambiente. La
solución se vertió en agua en exceso, se extrajo el sólido con
tolueno y la capa acuosa se separó y acidificó con HCl 2N. Los
cristales precipitados se filtraron y secaron. Rendimiento: 3,5 g
(71%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
1,4 g (6,78 mmol) del compuesto anterior y 2,0
ml (1,79 g; 15,5 mmol) del dimetilacetal de
N,N-dimetilformamida se agitaron a 0ºC durante 1 h.
Se eliminó el disolvente y el residuo se lavó con una mezcla de
etanol y éter etílico, obteniéndose 1,3 g del derivado de
dimetilaminometileno intermedio. Se preparó una solución de metóxido
de sodio a partir de 0,12 g (5,2 mmol) de sodio y 13,4 ml de
metanol. Se añadieron 0,56 g (5,3 mmol) de acetato de formamidina y
el compuesto intermedio anterior. El conjunto se llevó a reflujo
durante 2 h y se eliminó el disolvente. El residuo se repartió
entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó y se concentró.
El residuo se cromatografió a través de SiO_{2} eluyendo con
hexano/acetato de etilo 7:3. Rendimiento: 0,325 mg (25%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A solución de 0,357 g (1,47 mmol) del compuesto
anterior in 1,5 ml de diclorometano se vertió gota a gota en 4 ml
(4 mmol) de solución 1M de tribromuro de boro en diclorometano. Se
agitó todo durante una noche a la temperatura ambiente. Se
añadieron 4,5 ml de agua y el sistema se basificó con NaOH 8N. El
precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento:
0,235 g (70%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A partir del compuesto anterior y siguiendo el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 23, etapa 6, se obtuvo el
derivado correspondiente con un rendimiento de 91%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A partir del compuesto anterior y siguiendo el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 23, etapa 7, se obtuvo el
derivado correspondiente con un rendimiento del 81%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Una mezcla de 0,306 g (0,75 mmol) del compuesto
anterior, 6 ml de diclorometano, 2,6 ml de ácido trifluoroacético y
0,13 ml (0,15 g; 1,5 mmol) de ácido
3-mercaptopropiónico se agitó a 45ºC durante 72 h.
Se evaporó el disolvente, el residuo se repartió entre
diclorometano y agua y se añadió bicarbonato de sodio hasta pH 5. La
capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró hasta un
pequeño volumen, cristalizando de este modo 0,061 g del producto
del epígrafe. Rendimiento: 16%. ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO): 2,45 (t, 2H); 2,66 (t, 2H);
4,85-5,42 (sist. AB, 2H); 5,18 (s, 1H); 5,34 (s,
2H); 6,98-7,02 (m, 1H); 7,10-7,16
(m, 2H); 7,70 (s, 2H); 8,00-8,13 (m, 2H); 8,43 (d,
2H); 8,79 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Este compuesto se preparó de acuerdo con el
documento WO 89/10369.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de 8,9 g (49,6 mmol) del producto
del Ejemplo 1, etapa 3 en 90 ml de THF se enfrió a -50ºC. Se
añadieron 28,6 ml (57,2 mmol) de una solución 2M de
diisopropilamida de litio y la solución se dejó calentar hasta
-10ºC. Después de 15 min de agitación a esta temperatura la solución
de color oscuro se enfrió de nuevo a -50ºC. Una solución de 11,6 g
(49,8 mmol) de
1-benciloxi-4-clorometil-benceno
en 60 ml de THF se vertió gota a gota sobre la solución enfriada.
El sistema se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se tuvo
con agitación durante una noche. Se evaporó el disolvente y el
residuo que solidificó por enfriamiento se agitó con éter etílico y
se filtró. El residuo se filtró a través de SiO_{2} eluyendo con
diclorometano. El rendimiento fue 3,75 g (20%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
7,1 g (18,9 mmol) del compuesto anterior se
pusieron en suspensión en 250 ml de metanol. Se añadió gota a gota
suficiente solución de metanol saturado con cloruro de hidrógeno
hasta la disolución total. Se añadieron 0,7 g de catalizador de
paladio al 10% sobre carbón y el sistema se hidrogenó a 0,275 MPa
durante 2 h. Se filtró el catalizador y la solución se concentró.
El residuo se repartió entre diclorometano y una solución 4N de
bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y
se concentró. Rendimiento: 4,6 g (85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
1,0 g (5,0 mmol) del compuesto de la etapa 1,
0,077 g (0,5 mmol) de yoduro de sodio, 1,6 g (5,0 mmol) de carbonato
de cesio y 1,4 g (3,5 mmol) del compuesto anterior en 23 ml de
acetona se agitaron a la temperatura de reflujo durante 4,5 h. Una
vez fríos, los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró
obteniéndose 1,6 g (79%) de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
1,0 g (2,5 mmol) del compuesto anterior y 6,0 ml
de ácido trifluorometanosulfónico se agitaron a la temperatura
ambiente durante 3 h. La solución se vertió cuidadosamente en hielo
en exceso y se agitó 30 min a la temperatura ambiente y 30 min a
35ºC. El sistema se alcalinizó con NaOH al 25%, se extrajo con
diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró
obteniéndose un sólido que se lavó con acetato de etilo y se secó.
Rendimiento: 0,9 g (88%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A partir del compuesto anterior y siguiendo el
mismo procedimiento que en el Ejemplo 23, etapa 7, se obtuvo el
derivado correspondiente con un rendimiento de 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se pusieron en suspensión 0,378 g (0,93 mmol)
del compuesto anterior en 8 ml de diclorometano. Se añadieron 3,8
ml de ácido trifluoroacético y 0,23 g (2,16 mmol) de ácido
3-mercaptopropiónico y se agitó el conjunto a 45ºC
durante 72 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió
entre diclorometano y agua. La capa acuosa se llevó hasta pH 5 con
solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua,
se secó y se concentró. Se recogió el residuo en éter etílico y se
filtró obteniéndose 0,29 g del producto del epígrafe (63%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,43
(t, 2H); 2,55-2,72 (m, 2H); 3,01 (t, 2H);
3,17-3,25 (m, 2H); 4,99-5,88 (sist.
AB, 2H); 5,83 (s, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,07-7,10 (m,
1H); 7,31 (s, 1H); 7,37-7,41 (m, 1H); 7,51 (d, 1H);
8,81-7,84 (m, 1H); 7,93-8,05 (m,
2H); 8,28 (d, 1H); 8,44-8,46 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,28 g (0,57 mmol) del compuesto
del Ejemplo 1, etapa 7, 0,09 g (0,57 mmol) de bencenosulfonamida,
0,144 g (0,7 mmol) de
(3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida,
0,092 g (0,75 mmol) de DMAP en 7 ml de diclorometano se agitó 16 h
a la temperatura ambiente. Se añadieron agua y más diclorometano y
la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El
residuo se cromatografió en SiO_{2} eluyendo con
diclorometano/metanol 95:5. Rendimiento: 0,33 g (92%).
^{1}H RMN (CI_{3}CD):
2,17-2,40 (m, 2H); 2,56-2,71 (m,
2H); 4,77 (s, 1H); 4,99-5,66 (sist. AB, 2H); 5,31
(s, 2H); 6,87-6,94 (m, 2H); 7,07 (d, 1H);
7,49-7,67 (m, 6H); 7,77-7,84 (m,
1H); 8,04-8,06 (m, 2H); 8,14 (d, 1H);
8,44-8,46 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de acuerdo con la
patente de EE.UU. 5.872.280.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,3 g (0,74 mmol) del compuesto
del Ejemplo 1, etapa 6, 0,17 g (1,41 mmol) del compuesto anterior,
2,5 ml de ácido trifluoroacético y 10 ml de diclorometano se agitó a
la temperatura ambiente durante 16 h. Se eliminaron los
disolventes, el residuo se repartió entre diclorometano y agua, el
pH se llevó a 5 con bicarbonato de sodio y la capa orgánica se lavó
con agua, se secó y se concentró. Por adición de un poco de éter
etílico cristalizó el producto del epígrafe. Rendimiento: 0,3 g
(80%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
1,64-1,69 (m, 2H); 2,20 (t, 2H); 2,42 (t, 2H);
4,86-5,67 (sist. AB, 2H); 5,10 (s, 1H): 5,33 (s,
2H); 6,97 (s, 2H); 7,08 (s, 1H): 7,30-7,34 (m, 1H):
7,69-7,77 (m, 2H); 8,00-8,13 (m,
2H); 8,42-8,45 (m, 2H); 12,10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,3 g (0,61 mmol) del producto
del Ejemplo 1, etapa 7 en 20 ml de THF. Se añadió 0,1 g (0,61 mmol)
de carbonildiimidazol y el sistema se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 h. Se añadieron 10 ml de etanol saturado con
NH_{3} y se prosiguió la agitación durante 6 h. Se eliminaron los
disolventes y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La
capa orgánica se lavó con agua, se secó, se concentró y el residuo
se cromatografió a través de SiO_{2} eluyendo con
Cl_{2}CH_{2}/MeOH/NH_{3} aq, 40:8:1. Rendimiento: 0,13 g
(43%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): 2,31
(t, 2H); 2,60 (t, 2H); 4,87-5,66 (sist. AB, 2H);
5,15 (s, 1H); 5,33 (s, 2H); 6,92 (s, 1H); 6,97 (s, 2H); 7,11 (s,
1H); 7,32-7,38 (m, 2H); 7,70-7,79
(m, 2H); 8,01-8,14 (m, 2H);
8,42-8,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de 2,3 g (9,6 mmol) del producto del
Ejemplo 23, etapa 4, 1,85 g (16,6 mmol) de dióxido de selenio y 5
ml de piridina se agitó a 120ºC durante 6 h. Se vertió todo en éter
de petróleo en exceso y se evaporó la solución obteniéndose 0,55 g
(24%) del producto del epígrafe suficientemente puro como para
proseguir la síntesis.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una solución de 0,55 g (2,31 mmol) del compuesto
anterior en 10 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48% se agitó a
125ºC durante 6 h. Una vez frío, el sistema se hizo alcalino con
NaOH 6N y se neutralizó con ácido acético. El sólido precipitado de
este modo se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 0,49 g
(95%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disolvieron 0,17 g (0,76 mmol) del compuesto
anterior en 5 ml de DMF. Se añadieron 0,03 g (0,75 mmol) de hidruro
de sodio al 60% y el sistema se agitó durante 30 min a la
temperatura ambiente. Se añadieron 0,21 g (0,76 mmol) del producto
del Ejemplo 3, etapa 2 y se prosiguió la agitación durante 16 h. Se
evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre diclorometano
y agua. La capa orgánica se secó y se concentró. Por adición de un
poco de éter etílico precipitaron algunas impurezas. Después de
filtración, la solución se concentró cristalizando de este modo 0,14
g (44%) del producto del epígrafe.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se pusieron en suspensión 0,14 g (0,33 mmol) del
compuesto anterior en 3 ml de THF y 2 ml de metanol. Se añadieron
0,015 g (0,4 mmol) de borohidruro de sodio a la temperatura
ambiente. Después de agitación durante 1 h se evaporó el disolvente
y el residuo se agitó con agua caliente, se filtró y se secó.
Rendimiento: 0,13 g (92%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Una mezcla de 0,13 g (0,3 mmol) del compuesto
anterior, 0,052 ml (0,06 g; 0,6 mmol) de ácido
3-mercaptopropiónico, 1,06 ml de ácido
trifluoroacético y 5 ml de diclorometano se agitó durante una noche
a la temperatura ambiente. Después de concentración, el residuo se
repartió entre diclorometano y agua, el pH de la capa acuosa se
llevó a 5 con bicarbonato de sodio y la capa orgánica se secó y se
concentró. Cristalizaron 0,075 g del producto del epígrafe.
Rendimiento: 48%.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
2,32-2,36 (m, 4H); 5,43 (s, 3H);
6,91-6,95 (m, 1H); 7,05-7,16 (m,
2H); 7,30-7,44 (m, 3H); 7,74-7,77
(m, 1H); 7,82-7,84 (m, 1H);
8,06-8,09 (m, 1H); 8,20-8,31 (m,
1H); 8,43-8,52 (m, 2H);1,2-2,0 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del producto del Ejemplo 32, etapa 2,
usando como agente alquilante por el correspondiente al del Ejemplo
1, etapa 2, y siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo anterior,
se obtuvo el producto del epígrafe con rendimientos similares a los
descritos anteriormente.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
2,33-2,35 (m, 4H); 5,43 (s, 3H);
6,90-6,94 (m, 1H); 7,05-7,16 (m,
2H); 7,29-7,44 (m, 3H); 7,70-7,73
(m, 1H); 7,82-7,84 (m, 1H);
8,02-8,14 (m, 2H); 8,42-8,52 (m,
2H); 1,2-2,2 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de 9,9 g (24,35 mmol) del producto
del Ejemplo 1, etapa 6, 5,4 g (29,08 mmol) de hidrocloruro del
éster etílico de L-cisteína y 84 ml de ácido
trifluoroacético se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h.
El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre NaHCO_{3}
sat. y éter etílico con algunas gotas de diclorometano. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró, obteniéndose un
aceite que pronto cristalizó. Rendimiento: 11,9 g (90%).
El producto se agitó a la temperatura ambiente
durante 30 min con 200 ml de éter etílico y se filtró. El sólido (9
g) se disolvió en ml de diclorometano y se añadieron ml de éter
diisopropílico. El sólido precipitado (6 g) se filtró y cristalizó
dos veces más en diclorometano/éter diisopropílico. Se obtuvieron de
este modo 1,9 g de un sólido con p.f. 123-124ºC,
[\alpha]_{D} = +38º (EtOH) con una pureza determinada por
HPLC de 96,2%. Se concentraron los líquidos madres reunidos y el
residuo (10 g) se cristalizó en 100 ml de etanol y 65 ml de agua
obteniéndose 4,2 g de material sólido. Después de una nueva etapa de
cristalización en 42 ml de etanol y 27 ml de agua, se obtuvieron
3,6 g de producto con p.f. 70-73ºC,
[\alpha]_{D} =-12,9º (EtOH) con una pureza determinada
por HPLC de 98,7%.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3,2 g (5,95 mmol) del isómero de
CI_{2}CH_{2}/iPr_{2}O cristalizado, 80 ml de diclorometano,
0,085 ml de ácido acético y 0,96 ml (0,84 g; 7,1 mmol) de nitrito de
isoamilo se agitó a la temperatura de reflujo (bajo atmósfera de
N_{2}) durante 2 h. Se eliminó el disolvente y el residuo se
repartió entre hexano/agua. La capa orgánica se lavó con
NaHCO_{3} 4%, agua y se secó y se concentró obteniéndose 3,2 g
(98%) del derivado diazoico correspondiente. Este compuesto se
disolvió en 64 ml de diclorometano, la solución se enfrió a 0ºC
mientras se añadía gota a gota lentamente a esta temperatura 13 ml
de HI al 57%. Se prosiguió la agitación a 0ºC durante 1 h. A
continuación se neutralizó el sistema con NaHCO_{3} sat., se
añadió suficiente solución al 40% de bisulfito de sodio hasta su
decoloración y el producto se extrajo con éter dietílico en exceso.
La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró
obteniéndose 2,4 g del producto, que se disolvió en 24 ml de THF.
Se añadió una solución de 0,38 g de hidróxido de litio en 8 ml de
agua y se agitó todo a la temperatura ambiente durante 2 h. Después
de concentración se lavó el residuo don éter dietílico y se filtró.
El residuo se repartió entre una solución al 10% de ácido cítrico y
acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró
obteniéndose 1,3 g del producto, que se purificó por dos
cromatografías a través de SiO_{2}, la primera eluyendo con
acetato de etilo/acetona/ácido acético 100:20:1 y la segunda con
diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 40:8:1. El procedimiento
proporcionó 0,43 g de un sólido de [\alpha]_{D} = + 4,8º,
con una pureza óptica de 96,3% (electroforesis capilar).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3,5 g del isómero cristalizado en etanol/agua
del Ejemplo 34, etapa 1 se transformaron en el derivado diazoico
correspondiente y posteriormente se desaminaron, saponificaron y
purificaron siguiendo el método mostrado en el ejemplo anterior. Se
obtuvieron 0,53 g del ácido del epígrafe con [\alpha]_{D}
= -4,5º, con una pureza óptica de 89,4% (electroforesis
capilar).
\newpage
Etapa
1
Este compuesto se preparó de acuerdo con J.
Heterocycl. Chem. 1971, 8 (1), 73.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de 7,6 ml de ácido nítrico fumante y
1,6 ml de ácido sulfúrico concentrado se enfrió en un baño de
hielo. Se añadieron en porciones con agitación durante una hora 1,6
g (7,6 mmol) del compuesto anterior y se agitó el conjunto durante
20 minutos más a la misma temperatura y 45 minutos a 50ºC. La
solución se vertió en hielo en exceso y se alcalinizó con NaOH 2N
en exceso. Después de calentar a 40ºC durante algunos minutos, el
sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. Después de cristalizar
en acetona, se obtuvieron 1,1 g (56%) del compuesto del
epígrafe.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una suspensión de 0,6 g (0,23 mmol) del
compuesto anterior se pusieron en suspensión en 5 ml de ácido
acético. Después de calentamiento a 90ºC se añadieron en porciones
1,8 g (0,79 mmol) de cloruro de estaño (II) dihidrato. Se prosiguió
la agitación a 90ºC durante 15 minutos más. Después de verter sobre
hielo en exceso y alcalinizar con NaOH 2N, se extrajo el producto
con diclorometano, se lavó con agua y se concentró. Se obtuvieron
0,575 g de la aminocetona que se usaron directamente en la siguiente
etapa.
\newpage
Etapa
4
Se añadieron 0,19 g de nitrito de sodio durante
10 min a 1,9 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se calentó todo a
70ºC hasta que se obtuvo una solución transparente. Se vertió gota a
gota a 25-30ºC una solución de 0,575 g (0,25 mmol)
del compuesto anterior en 5,4 ml de ácido acético. El sistema se
agitó durante 10 min y la solución de sal de diazonio se vertió
gota a gota en 52 ml de ácido sulfúrico al 10% a la temperatura de
reflujo. Después de 15 min de reflujo, la solución se concentró a
vacío y el residuo se trató sucesivamente con NaOH 2N hasta pH
alcalino y con ácido acético hasta pH 5. El producto se extrajo con
acetato de etilo, la solución se lavó con agua, se secó y se
concentró. Se obtuvieron de este modo 0,36 g del compuesto del
epígrafe (63%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se disolvieron 0,175 g (0,77 mmol) del compuesto
anterior en 5 ml de DMF. Se añadieron 0,0312 g (0,78 mmol) de
hidruro de sodio al 60% y el sistema se agitó durante 20 min a la
temperatura ambiente. Se añadieron 0,211 g (0,82 mmol) del producto
del Ejemplo 1, etapa 2 y se prosiguió la agitación durante 16 h. Se
evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre diclorometano
y agua. La capa orgánica se secó y se concentró. Se obtuvieron de
este modo 0,304 g (97%) del producto del epígrafe.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se pusieron en suspensión 0,304 g (0,75 mmol)
del compuesto anterior en 6 ml de THF y 2 ml de metanol. Con
agitación y enfriamiento con un baño de hielo, se añadieron 0,036 g
(0,96 mmol) de borohidruro de sodio. Después de agitar durante 1 h
a la temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y el residuo se
agitó con agua caliente, se filtró y se secó. Rendimiento: 0,264 g
(86%).
\newpage
Etapa
7
Una mezcla de 0,264 g (0,65 mmol) del compuesto
anterior, 0,11 ml (0,12 g; 1,27 mmol) de ácido
3-mercaptopropiónico, 2,3 ml de ácido
trifluoroacético y 5,5 ml de diclorometano se agitó a 45ºC durante
72 h. Después de concentración, el residuo se repartió entre
diclorometano y agua, el pH de la capa acuosa se llevó a 5 con
bicarbonato de sodio y la capa orgánica se secó y se concentró.
Cristalizaron 0,13 g del producto del epígrafe. Rendimiento:
40%.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
2,39-2,57 (m, 4H); 2,73-2,87 (m,
2H); 3,37-3,45 (m, 1H); 3,74-3,84
(m, 1H); 5,32 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 6,90-6,945 (m,
1H); 7,12-7,16 (m, 3H); 7,69 (d, 1H);
8,01-8,13 (m, 2H); 8,30 (d, 1H);
8,41-8,46 (m, 2H); 12,2 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del producto del Ejemplo 35, etapa 3,
usando como agente alquilante el correspondiente al Ejemplo 3,
etapa 2, y siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo anterior, se
obtuvo el producto del epígrafe con rendimientos similares a los
descritos anteriormente.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
2,39-2,57 (m, 4H); 2,73-2,86 (m,
2H); 3,27-3,44 (m, 1H); 3,75-3,84
(m, 1H); 5,30 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 6,91-6,94 (m,
1H); 7,13-7,16 (m, 3H); 7,72 (d, 1H); 8,06 (d, 1H);
8,28 (d, 1H); 8,43 (d, 2H); 12,2 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadieron 0,9 g (22,5 mmol) de una suspensión
al 60% de hidruro de sodio en parafina a una solución de 2,25 g
(30,40 mmol) de terc.butanol en 27,5 ml de DMF. Se calentó el
conjunto en un baño de agua durante 30 min hasta que terminó el
desprendimiento de hidrógeno. El sistema se enfrió a 0ºC y se
vertieron gota a gota con agitación 2,5 g (15,13 mmol) de
4-metilnicotinato de etilo en 2,5 ml de DMF. Después
de 1,5 h agitando a la misma temperatura, se vertieron gota a gota
3,4 g (18,37 mmol) de 4-bromobenzaldehído en 2,5 ml
de DMF. El sistema se agitó a la temperatura ambiente durante una
noche. La solución se vertió sobre 100 g de hielo y se filtró. El
filtrado se acidificó con ácido acético y el sólido se filtró, se
lavó con agua y se secó, obteniéndose 1,85 g (40%) de un producto
que se usó directamente en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de 16 g de PPA y 1,3 g (4,27 mmol)
del compuesto anterior se agitó a 225ºC durante 45 min. Después de
enfriar hasta 100ºC, se vertió el conjunto en agua, se alcalinizó
con NaOH y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó y se concentró, obteniéndose 0,6 g del
producto puro (49%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Una solución de 0,46 g (1,61 mmol) del compuesto
anterior en 12 ml de THF y 4 ml de metanol se enfrió externamente
con un baño de hielo. Se añadieron en porciones 0,073 g (1,93 mmol)
de borohidruro de sodio, con agitación. Después de agitar 1 h a la
temperatura ambiente, se evaporó a vacío el disolvente. El residuo
se puso en suspensión en agua, se filtró y se lavó con más agua. Una
vez seco, pesó 458 mg (99%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una mezcla de 225 mg (0,78 mmol) del compuesto
anterior, 166 mg (0,87 mmol) del compuesto del Ejemplo 10, etapa 4,
5 mg de acetato de paladio, 22 mg de
tri-o-tolilfosfina y 1,5 ml de DMF
se agitó en atmósfera de N_{2}. Después de enfriamiento en un
baño de hielo se vertió gota a gota en el sistema una solución de
0,17 ml de trietilamina en 0,8 ml de DMF y se calentó todo a 100ºC
durante 1 h. Una vez a la temperatura ambiente, se vertieron gota a
gota 3 ml de agua y el sólido precipitado se filtró y se lavó con
agua y éter diisopropílico. El rendimiento fue 270 mg (90%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se pusieron en suspensión 276 mg (0,69 mmol) del
compuesto anterior en 5,8 ml de diclorometano. Se añadieron 2,4 ml
de ácido trifluoroacético y a continuación 0,12 ml (0,13 g; 1,38
mmol) de ácido 3-mercaptopropiónico. La solución se
calentó a 45ºC durante 72 h y a continuación se eliminó a vacío el
disolvente. El residuo se agitó con agua y diclorometano. El pH de
la capa acuosa se llevó al valor 5 por adición de bicarbonato de
sodio. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró. El
producto cristalizó por adición de éter dietílico. Rendimiento 130
mg (38%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
2,42-2,44 (m, 4H); 5,63 (s, 1H);
7,01-7,27 (m, 2H); 7,41-7,55 (m,
2H); 7,58 (d, 1H); 7,71-7,74 (m, 1H);
7,86-8,09 (m, 5H); 8,40 (d, 1H); 8,51 (d, 1H); 8,68
(s, 1H); 12,23 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Este compuesto se preparó como se ha descrito en
J. Heterocyclic Chem., 23, 1331 (1986).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de 300 mg (1,048 mmol) del compuesto
anterior, 223 mg (1,169 mmol) del compuesto del Ejemplo 10, etapa
4, 6,0 mg de acetato de paladio, 30 mg de
tri-o-tolilfosfina y 2,0 ml de DMF
se agitó en atmósfera de N_{2}. Después de enfriamiento en un
baño de hielo se vertió en el sistema una solución de 0,23 ml de
trietilamina en 1,0 ml de DMF y se calentó todo a 100ºC durante 1
h. Una vez a la temperatura ambiente, se vertieron gota a gota 4 ml
de agua y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua y éter
diisopropílico. El rendimiento fue 340 mg (82%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disolvieron 340 mg (0,85 mmol) del compuesto
anterior en 5 ml de THF y 3 ml de metanol. Con agitación y
enfriamiento en un baño de hielo se añadieron 0,042 g (1,1 mmol) de
borohidruro de sodio. Después de agitación durante 1 h a la
temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y el residuo se agitó
con agua caliente, se filtró y se secó. Rendimiento: 0,30 g
(88%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una mezcla de 0,15 g (0,376 mmol) del compuesto
anterior, 0,065 ml (0,07 g; 0,75 mmol) de ácido
3-mercaptopropiónico, 1,32 ml de ácido
trifluoroacético y 6 ml diclorometano se agitaron durante una noche
a la temperatura ambiente. Después de concentración, el residuo se
repartió entre diclorometano y agua, el pH de la capa acuosa se
llevó a 5 con bicarbonato de sodio y la capa orgánica se secó y se
concentró. Cristalizaron 0,140 g del producto del epígrafe.
Rendimiento: 76%. ^{1}H RMN (Cl_{3}CD):
2,42-2,62 (m, 4H); 5,32 (s, 1H);
7,22-7,86 (c.s. 12H); 8,15 (d, 1H); 8,50 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,120 g (0,30 mmol) del compuesto
del Ejemplo 39, etapa 3, 0,1 g (0,62 mmol) del compuesto del
Ejemplo 7, etapa 1, 1,2 ml de ácido trifluoroacético y 5 ml de
diclorometano se agitó durante una noche a la temperatura ambiente.
Después de concentración, el residuo se disolvió en 10 ml de etanol.
Se añadieron 3 ml de NaOH 2N y todo se agitó a la temperatura
ambiente durante 16 h. Después de neutralización con HCI 2N se
evaporó el etanol y el producto se extrajo con diclorometano y se
secó. Por concentración y tratamiento con éter isopropílico
cristalizaron 0,10 g del producto del epígrafe (rendimiento total
64%).
^{1}H RMN (CI_{3}CD):
0,35-0,58 (m, 4H); 2,11-2,36 (m,
2H); 2,52-2,65 (m, 2H); 5,28 (s, 1H);
7,21-7,80 (c.s. 12H); 8,19 (d, 1H);
8,48-8,52 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de un modo paralelo al
del Ejemplo 39, pero sustituyendo el
6,7-difluoro-2-vinilquinolina
del Ejemplo 10, etapa 4, por la correspondiente
7-cloro-6-fluoro-2-vinilquinolina.
^{1}H RMN (CI_{3}CD):
2,42-2,63 (m, 4H); 5,31 (s, 1H);
7,21-7,76 (c.s. 11H); 8,08-8,17 (m,
2H); 8,51-8,58, (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de modo paralelo al
del Ejemplo 40, pero sustituyendo el
6,7-difluoro-2-vinilquinolina
del Ejemplo 10, etapa 4, por la correspondiente
7-cloro-6-fluoro-2-vinilquinolina.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD):
0,33-0,39 (m, 4H); 2,15 (s, 2H); 2,47 (s, 2H); 5,40
(s, 1H); 7,07-7,12 (m, 1H);
7,25-7,29 (m, 1 H); 7,38-7,43 (m,
2H); 7,53-7,58 (m, 2H); 7,71-7,74
(m, 1H); 7,85-7,87 (m, 2H);
7,91-8,05 (m, 2H); 8,21-8,23 (m,
1H); 8,39-8,42 (m, 1H); 8,53-8,54
(m, 1H); 12,05 (s ancho, 1H).
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 10,0 g (23,76 mmol) del producto
del Ejemplo 23, etapa 7, 9,7 g (52,3 mmol) de hidrocloruro del
éster etílico de L-cisteína y 105 ml de ácido
trifluoroacético se agitó a 60ºC durante 48 h. Se evaporó el
disolvente y el residuo se repartió entre NaHCO_{3} sat. y
cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se
concentró, obteniéndose un aceite que se cristalizó en éter
etílico/éter diisopropílico. Rendimiento 10,4 g (80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 7,7 g (13,9 mmol) del compuesto
anterior y 58 ml de formiato de etilo se llevó a reflujo durante 2
h. Una vez fría, el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo,
obteniéndose 5,2 g. Se recristalizó dos veces en THF, recuperándose
así 2,3 g del diastereoisómero más polar (56%). Las aguas madres
reunidas se evaporaron y recristalizaron 5 veces en etanol/agua,
obteniéndose 1,7 g (42%) del diastereoisómero más polar. Los
diastereoisómeros correspondientes se separaron por CCF usando una
mezcla de acetato de etilo/etanol 10/0,5 como eluyente.
^{1}H RMN (Cl_{3}CD) diastereoisómero más
polar: 1,22 (t, 3H); 2,60-2,93 (m, 2H);
2,84-2,90 (m, 1H); 3,09-3,15 (m,
1H); 3,60-3,66 (m, 1H); 3,93-3,97
(m, 1H); 4,13-4-22 (m, 2H);
4,92-4,96 (m, 1H); 5,03 (s, 1H); 5,35 (s, 2H); 6,25
(d, 1H); 6,88-6,96 (m, 2H);
7,12-7,17 (m, 2H); 7,54 (d, 1H);
7,63-7,72 (2H); 8,12-8,15 (m, 2H);
8,25 (s, 1H); 8,43-8,44 (m, 1H).
^{1}H RMN (Cl_{3}CD) diastereoisómero menos
polar: 1,29 (t, 3H); 2,75-2,94 (m, 2H);
2,84-2,94 (m, 1H); 3,06-3,14 (m,
1H): 3,68-3,81 (m, 1H): 3,82-3,86
(m, 1H); 4,22 (q, 2H); 4,79-4,84 (m, 1H); 4,91 (s,
1H); 5,35 (s, 2H); 6,15 (d, 1H); 6,87-6,92 (m, 2H);
7,09-7,15 (m, 2H); 7,55 (d, 1H);
7,67-7,70 (1H); 8,06 (s, 1H):
8,12-8,19 (m, 2H); 8,44 (m, 1H).
\newpage
Etapa
3
Una mezcla de 1,6 g (2,76 mmol) del
diastereoisómero más polar de la etapa anterior, 32 ml de etanol
saturado con HCI y 1,6 ml de agua se llevó a reflujo durante 30
min. El sólido (0,80 g del aminoéster correspondiente) se filtró y
volvió a esterificar calentándolo a ebullición durante 90 min con 25
ml de etanol saturado con HCI, evaporando hasta sequedad y
repartiéndolo entre NaHCO_{3} sat y acetato de etilo, obteniéndose
0,41 g de aminoéster. La solución procedente de la hidrólisis se
neutralizó con NaHCO_{3} sat. en exceso y se extrajo con acetato
de etilo, se secó y se concentró. El rendimiento total de aminoéster
es 1,22 g (80%). La presencia del diastereoisómero menos polar no
fue detectada por HPLC del aminoácido correspondiente (preparado por
hidrólisis con LiOH/H_{2}O/THF).
Alternativamente, los diastereoisómeros de la
etapa 1 pueden separarse cromatográficamente, eluyendo con un
gradiente de hexano/acetato de etilo 7/3 a acetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Una mezcla de 0,915 g (1,66 mmol) del compuesto
de la etapa anterior, 23 ml de cloroformo, 0,278 ml (1,98 mmol) de
nitrito de isoamilo y 0,0095 ml de ácido acético se llevó a reflujo
durante 2,5 h. Se añadió acetato de etilo en exceso y la solución
se lavó con agua, salmuera, NaHCO_{3} sat. y agua. Después de
secado y concentración, el residuo se cromatografió en SiO_{2}
eluyendo con acetato de etilo/hexano 3:2. Rendimiento: 0,64 g (69%).
[\alpha]_{D} = + 23,12º.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se disolvieron 0,326 g (0,58 mmol) del compuesto
anterior en 12 ml de THF. Se añadieron 0,022 g (0,58 mmol) de
borohidruro de sodio a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó 30 min a
0ºC y 2 h a la temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo en
exceso y la solución se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera.
Después de secado y evaporación, el residuo se cromatografió en
SiO_{2} eluyendo con un gradiente de hexano/acetato de etilo 3:1
a acetato de etilo/metanol 9:1. Rendimiento: 0,25 g (77%).
[\alpha]_{D} = -7,52º.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,845 g (1,49 mmol) del compuesto
anterior en 20 ml de cloroformo. Se añadieron 1,12 ml de DBU (7,47
mmol) y todo se agitó 16 h bajo N_{2} a la temperatura ambiente.
Se añadió acetato de etilo en exceso y la solución se lavó con
solución de ácido cítrico, NaHCO_{3} sat. y salmuera. Después de
secado y concentración el residuo se cromatografió en SiO_{2}
eluyendo con acetato de etilo/hexano 2:1. Rendimiento: 0,62 g
(77%). [\alpha]_{D} = + 44,7º. Este compuesto se disolvió
en 12 ml de THF y se añadió una solución de 0,036 g (1,50 mmol) de
hidróxido de litio en 12 ml de agua. Todo se agitó 4 h a la
temperatura ambiente. Después de concentración y ajuste a pH 5 con
ácido acético, se extrajo producto con acetato de etilo y la
solución se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se
cromatografió en SiO_{2} eluyendo con cloroformo/metanol/amoníaco
acuoso 95/10/1 obteniéndose 0,521 g (77%) del compuesto.
[\alpha]_{D} = + 40,9º.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de un modo paralelo al
descrito para la síntesis del compuesto anterior, pero a partir del
diastereoisómero menos polar de la etapa 2. [\alpha]_{D}
= -38,9º.
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 6,6 g (15,7 mmol) del producto del
Ejemplo 21, etapa 5, 6,0 g (32,3 mmol) de hidrocloruro de éster
etílico de L-cisteína y 136 ml de ácido
trifluoroacético en 198 ml de diclorometano se agitó a 45ºC durante
16 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre
NaHCO_{3} sat. y cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua,
se secó y se concentró, obteniéndose un aceite, que solidificó con
éter diisopropílico/éter de petróleo. Rendimiento 7,9 g (91%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a reflujo 7,9 g (14,3 mmol) del
compuesto anterior y 79 ml de formiato de etilo durante 2 h
(apareció un sólido). Una vez a la temperatura ambiente, el sólido
se filtró y se llevó a reflujo en 40 ml de THF durante 15 min y se
filtró. Este procedimiento se repitió una vez más y el sólido así
obtenido se agitó a la temperatura ambiente durante 16 h en 80 ml
de THF y se filtró obteniéndose 2,9 g del primer diastereoisómero.
Se evaporó la solución de formiato de etilo y el residuo se
cristalizó tres veces en etanol/agua obteniéndose 2,09 del segundo
diastereoisómero. ^{1}H RMN (CI_{3}CD) primer diastereoisómero:
1,21 (t, 3H); 2,59-2,66 (m, 1H);
2,94-3,00 (m, 1H); 3,24 (s, 3H);
3,83-3,88 (m, 1H); 4,12-4,19 (m,
2H); 4,90-4-96 (m, 2H); 5,35 (s,
2H); 5,72-5,77 (m, 1H): 6,24 (d, 1H):
6,53-6,57 (m, 1H); 6,91-6,94 (m,
2H); 7,15-7,18 (m, 1H); 7,43-7,46
(1H); 7,56 (t, 1H); 7,65-7,68 (m, 1H):
7,82-7,85 (m, 1H): 8,06-8,14 (m,
2H); 8,29 (s, 1H), ^{1}H RMN (CI_{3}CD). Segundo
diastereoisómero: 1,32 (t, 3H); 2,76-2,04 (m, 2H);
3,24 (s, 3H); 3,86-3,91 (m, 1H): 4,25 (q, 2H);
4,76-4-80 (m, 2H); 5,36 (s, 2H);
5,68-5,73 (m, 1H); 6,09-6,12, (m,
1H); 6,52-6,56 (m, 1H); 6,87-6,94
(m, 2H); 7,16-7,19 (m, 1H);
7,34-7,35 (1H); 7,54-7,67 (m, 2H);
7,82-7,86 (m, 1H); 8,01 (s, 1H);
8,09-8,15 (m, 2H).
\newpage
Etapa
3
2,8 g (4,83 mmol) del segundo diastereoisómero
de la etapa anterior en 55 ml de etanol y 41,2 ml de etanol
saturado con HCI se agitaron durante 4 h a la temperatura ambiente.
Se añadieron 30 ml de éter diisopropílico y se filtró el sólido.
Este compuesto se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de
sodio al 4%. La capa orgánica se secó y se concentró hasta un
volumen pequeño. Se añadió n-hexano para su
cristalización. Rendimiento: 2,24 g (84%). [\alpha]_{D} =
-194º.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se disolvieron 2,24 g (4,06 mmol) del compuesto
de la etapa anterior en 55 ml de cloroformo. Se añadieron 0,023 ml
de ácido acético y 0,65 ml de nitrito de isoamilo. La mezcla se
llevó a reflujo durante 2,5 h. Una vez a la temperatura ambiente, la
solución se lavó con bicarbonato de sodio al 4%, se secó y se
concentró. El residuo se cromatografió en SiO_{2} usando
cloroformo como eluyente. Rendimiento: 1,0 g (43%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se disolvió 1,0 g (1,77 mmol) del compuesto
anterior en 37 ml de THF. Con agitación y enfriamiento externo con
hielo, se añadieron en porciones 0,075 g (1,9 mmol) de borohidruro
de sodio. Después de agitar durante 3 h a la temperatura ambiente,
se añadieron 37 ml de éter etílico y 37 ml de agua y la capa
orgánica se lavó con más agua, se secó y se concentró. El residuo
se cristalizó en éter de petróleo. Rendimiento: 0,8 g (80%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se disolvieron 0,8 g (1,42 mmol) del compuesto
de la etapa anterior en 18 ml de cloroformo. Se añadieron 1,06 ml
(1,08 g; 7,08 mmol) de DBU y el sistema se agitó a la temperatura
ambiente durante 24 h y a 70ºC durante 30 min. Se evaporó el
disolvente, se añadió éter etílico y la solución se lavó con agua,
ácido cítrico diluido y agua. La solución se secó y evaporó
obteniéndose un aceite que cristalizó pronto. Rendimiento: 0,6 g
(79%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se pusieron en suspensión 0,6 g (1,06 mmol) del
compuesto de la etapa previa en 6 ml de THF. Se añadió una solución
de 0,054 g (2,07 mmol) de hidróxido de litio en 3 ml de agua y todo
se agitó a 70ºC durante algunos minutos hasta su disolución y a
continuación durante 4,5 h a la temperatura ambiente. Se evaporaron
los disolventes y el residuo se puso en suspensión en éter etílico
y se filtró. El sólido se repartió entre diclorometano y una
solución diluida de ácido cítrico. La capa orgánica se lavó con
agua, se secó y se concentró. El residuo se cromatografió en
SiO_{2} eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco aq. 40/8/1.
Rendimiento: 0,18 g (31%). [\alpha]_{D} = -198,9º.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó de un modo paralelo al
que se describe en la síntesis del ejemplo anterior, a partir del
primer diastereoisómero de la etapa 2. [\alpha]_{D} =+
195,7º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
1
Utilizando una máquina mezcladora, se mezclaron
15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa
y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se sometió a moldeo
por compresión utilizando un compactado de rodillos para obtener un
material comprimido en forma de escamas. El material comprimido en
forma de escamas se pulverizó utilizando un molino de martillos y
el material pulverizado se tamizó a través de un tamiz de malla 20.
Al material tamizado se añadieron una porción de 4,5 g de anhídrido
silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. El
producto mezclado se sometió a una máquina de formación de
comprimidos equipada con un sistema matriz/punzón de 7,5 mm de
diámetro, obteniendo con ello 3000 comprimidos que tenían cada uno
un peso de 150 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
2
Utilizando una máquina granuladora de lecho
fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención
con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Por separado,
se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua
para preparar una solución aglutinante. Utilizando una máquina
granuladora de lecho fluidizado, la solución aglutinante se
pulverizó sobre la mezcla anterior para obtener granulados. A los
granulados obtenidos se añadió una porción de 4,5 g de estearato de
magnesio y se mezclaron. La mezcla obtenida se sometió a una
máquina de formación de comprimidos equipada con un sistema
bicóncavo de matriz/punzón de 6,5 mm de diámetro, obteniendo con
ello 3000 comprimidos, cada uno con un peso de 150 mg.
Por separado, se preparó una solución de
recubrimiento poniendo en suspensión 6,9 g de
hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3
g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de
agua. Utilizando un sistema de alto recubrimiento, los 3000
comprimidos preparados anteriormente se recubrieron con la solución
de recubrimiento, obteniéndose comprimidos con cubierta pelicular,
cada uno con 154,5 mg de peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
3
Se mezclaron 25 g de compuesto activo, 1 kg de
lactosa monohidrato, 10 g de dióxido de silicio coloidal, 100 g de
almidón de maíz y 20 g de estearato de magnesio. La mezcla se tamizó
a través de un tamiz de malla 60 y a continuación se introdujo en
5000 cápsulas de gelatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
4
Con los ingredientes antes citados se preparó
una crema de emulsión de tipo aceite en agua, utilizando métodos
convencionales.
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o sus sales farmacéuticamente
aceptables, en
donde:
- \quad
- de uno a tres de A_{1}, A_{2}, A_{3} y A_{4} son átomos de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR_{1}-;
- \quad
- G_{1} representa un grupo seleccionado de -CH_{2}-O-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-S-, -N(alquil C_{1}-C_{4})-CH_{2};
- \quad
- G_{2} representa un grupo seleccionado de -O-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-CH_{2}-;
- \quad
- cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}, que pueden ser iguales o diferentes, se selecciona de átomos de hidrógeno o halógeno y de grupos hidroxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, amino, mono(alquil C_{1}-C_{8})amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino, nitro, ciano, aciloxi, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, hidroxicarbonilo o acilamino, estando las cadenas hidrocarbonadas de estos grupos opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupos hidroxi, oxo, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquiltio C_{1}-C_{8}, acilamino, fenilo, alcoxi(C_{1}-C_{8})carbonilo, amino, mono(alquil C_{1}-C_{8})amino, di(alquil C_{1}-C_{8})amino e hidroxicarbonilo:
- \quad
- n, m y p son independientemente 0, 1 ó 2;
- \quad
- Y representa un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo C_{5}-C_{14}, (alquil C_{1}-C_{8})-cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}), (aril C_{5}-C_{14})-(alquilo C_{1}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{8})-(arilo C_{5}-C_{14}), alquil(C_{1}-C_{8})-(cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquilo C_{1}-C_{8}), (cicloalquil C_{3}-C_{7})-(alquil C_{1}-C_{8})-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}), (alquil C_{1}-C_{8})-(aril C_{1}-C_{8})-(alquilo C_{1}-C_{8}) y (aril C_{5}-C_{14})-(alquil C_{1}-C_{8})-(arilo C_{5}-C_{14}), estando cada resto alquilo, cicloalquilo y arilo de dicho grupo sustituido o no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- Z representa un grupo tetrazolilo, un grupo -COOR_{5}, un grupo -CONR_{5}R_{5}, un grupo NHSO_{2}R_{5} o un grupo -CONHSO_{2}R_{5}, en los que R_{5} representa un hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{8}, arilo_{ C5}-C_{14},cicloalquilo C_{3}-C_{7}, heterociclilo de 3 a 10 miembros (con uno o más heteroátomo seleccionado de N, O y S) o un heteroarilo de 5 a 10 miembros (con al menos un heteroátomo seleccionado de N, O y S), estando dicho grupo sustituido o no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- siendo cada resto acilo en R_{1} a R_{4} acetilo o un radical C_{2}-C_{8} unido a un radical carbonilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde uno de A_{1}, A_{2}, A_{3} y A_{4} es un átomo
de nitrógeno, siendo los otros grupos -CR_{1}-.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en donde A_{1} es un átomo de nitrógeno y A_{2}, A_{3} y
A_{4} son grupos -CR_{1}-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en donde R_{1} es un átomo de hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en donde A_{4} es un átomo de nitrógeno y A_{1}, A_{2} y
A_{3} son grupos -CR_{1}-.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en donde R_{1} es un átomo de hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde G_{1} es un grupo
-CH_{2}O-.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde G_{2} se selecciona del
grupo que consiste en -OCH_{2}- y -CH=CH-.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde p es 2 y cada R_{4} es
un átomo de halógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, en donde R_{4} se selecciona de F ó Cl.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en donde Y representa un grupo
seleccionado de un grupo alquilo C_{1}-C_{8},
(alquil C_{1}-C_{8})-cicloalquil
C_{3}-C_{7})-(alquilo
C_{1}-C_{8}) o
alquil(C_{1}-C_{8})-(arilo
C_{5}-C_{14}), estando dicho grupo sustituido o
no sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno,
hidroxi y alcoxi C_{1}-C_{4}.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde Y representa un grupo seleccionado de
-CH_{2}CH_{2}- y 2-ciclopropilpropilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que es uno de:
Ácido
3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoico
Ácido
{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
Ácido
{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
Ácido
3-{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoi-
co
co
Ácido
[{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}metil]benzoico
Ácido
[{(7-[(7-cloro-6-fluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}metil]benzoico
Ácido
1-{[(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]metil}ciclo-
propil-acético
propil-acético
Ácido
3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}-2,2-dimetil-
propanoico
propanoico
Ácido
3-{(7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}-3-metilbuta-
noico
noico
Ácido
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}propanoi-
co
co
Ácido
1-{[(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]metil}ci-
clopropil-acético
clopropil-acético
Ácido
{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio}acético
7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridina
1,1,1-Trifluoro-N-[2-({7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino
[3,4-b]piridin-5-il)
tio)etil]metanosulfonamida
tio)etil]metanosulfonamida
1,1,1-Trifluoro-N-[2-({7-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio)
etil]metanosulfonamida
etil]metanosulfonamida
Ácido
3-{(9-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)vinil]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio}propanoi-
co
co
Ácido
3-{(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio}propanoico
Ácido
1-{[(9-[(6,7-difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5,11-dihidro[1]benzoxepino[4,3-b]piridin-11-il)tio]metil}ciclo-
propil-acético
propil-acético
7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)metil]tio}-5,11-dihidro[1]-benzoxepino[3,4-b]piri-
dina
dina
7-[(6,7-Difluoroquinolin-2-il)metoxi]-5-{[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]tio}-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piri-
dina
dina
Ácido
3-[7-(6,7-difluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido
[2,3-b]azepin-5-ilsulfanil]-propanoico
Ácido
3-[7-(7-cloro-6-fluoro-quinolin-2-ilmetoxi)-11-metil-10,11-dihidro-5H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepin-5-il-
sulfanil]-propanoico
sulfanil]-propanoico
Ácido
3-[9-cloro-7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]-propa-
noico
noico
3-[7-(6,7-Difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoato
de etilo
3-[7-(6,7-Difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanamida
Ácido
3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-2-metil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
Ácido
3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-9-fluoro-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propa-
noico
noico
Ácido
3-[7-(6,7-difluoroquinolin-2-ilmetoxi)-9-metil-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoico
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)-vinil])-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]-propanamida,
y
3-{(7-[(E)-2-(6,7-difluoroquinolin-2-il)-vinil])-5,11-dihidro[1]benzoxepino[3,4-b]piridin-5-il)tio]propanoato
de
etilo.
etilo.
14. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I):
en donde A_{1}, A_{2}, A_{3},
A_{4}, G_{1}, G_{2}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Y y Z son como
se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, que comprende hacer reaccionar un alcohol de fórmula
(III):
en donde A_{1}, A_{2}, A_{3},
A_{4}, G_{1}, G_{2}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha
definido antes con un mercaptano de fórmula
HS-Y-Z, en donde Y y Z son como se
han definido en cualquiera de las reivindicaciones
anteriores.
15. Un compuesto de fórmula (III):
en donde A_{1}, A_{2}, A_{3},
A_{4}, G_{1}, G_{2}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, Y y Z son como
se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
12.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, para uso como un medicamento.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 13, mezclado con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
18. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad
inflamatoria o una enfermedad alérgica.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18,
en donde el medicamento es para uso en el tratamiento o prevención
de un trastorno que es asma bronquial, rinitis alérgica y perenne,
obstrucción pulmonar crónica, urticaria, dermatitis atópica,
jaqueca, broncolitis vírica causada por RSV, fibrosis quística,
gastroenteritis eosinófila, fibromialgia A y cistitis
intersticial.
20. Un producto de combinación que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
13; y otro compuesto seleccionado de (a) compuestos eficaces en el
tratamiento de la jaqueca, (b) antagonistas H1 o (c) inhibidores de
PDE IV para uso simultáneo, separado o secuencial.
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