KR20050023337A

KR20050023337A - 페린도프릴의 지연 조절 방출을 위한 마이크로캡슐

Info

Publication number: KR20050023337A
Application number: KR10-2004-7021127A
Authority: KR
Inventors: 브루노 휘 드 바로쉐; 빠트리크 위트리흐; 발레리 르그랑; 까뜨린 까스탕; 레미 메이뤼이흐
Original assignee: 르 라보레또레 쎄르비에르
Priority date: 2002-06-24
Filing date: 2003-06-24
Publication date: 2005-03-09
Also published as: DK1515704T3; ECSP055570A; RS112904A; ZA200410333B; KR100722082B1; IS2679B; DE60327318D1; RS50914B; MA27262A1; UA81121C2; HRP20050055A2; CN1665491A; JP2005533079A; FR2841140A1; CR7648A; IS7634A; WO2004000286A1; CA2491172C; OA12875A; PT1515704E

Abstract

본 발명은 페린도프릴 또는 이의 약제학적 허용 염의 지연 조절 방출을 가능하게 하는 경구 투여용 마이크로캡슐에 관한 것이다.

Description

페린도프릴의 지연 조절 방출을 위한 마이크로캡슐 {MICROCAPSULES FOR THE DELAYED, CONTROLLED RELEASE OF PERINDOPRIL}

본 발명은 경구용의 페린도프릴 또는 이의 약제학적 허용 염의 지연 조절 방출을 가능하게 하는 마이크로캡슐에 관한 것이다.

보다 정확하게, 본 발명은, 지연 및 조절 방출 단계가 위에서의 소정의 체류 시간이 끝나면 유발되는 "시간-의존성" 방출 및 입자가 소장에 도달하면 pH의 변화에 의해 유발되는 "pH-의존성" 방출의 두가지 메카니즘에 의해 소정 방식으로 조절되는 페린도프릴 또는 이의 약제학적 허용 염의 지연 조절 방출 미세입자 형태에 관한 것이다. 본 발명의 미세입자는 페린도프릴을 함유하는 100 내지 1200 마이크론의 입도를 가지는 마이크로캡슐이며, 이 미세입자들은 각각이 페린도프릴의 지연 조절 방출을 가능하게 하는 하나 이상의 코팅막에 의해 도포되어 있다.

3차-부틸아민염 형태의 페린도프릴이 동맥 고혈압 및 울혈성 심부전의 치료용으로 시판되고 있다. 특히, 이것은 카르복시폴리펩티다아제, 엔세팔리나아제(encephalinase), 또는 키니나아제(kininase) II 등의 특정 효소에 관하여 억제 활성을 가진다. 예를 들어, 전환 효소에 작용함으로써, 데카펩티드 안지오텐신 I이 일부 경우에 동맥 고혈압의 원인이 되는 옥타펩티드 안지오텐신 II로 전환되는 것을 억제한다.

페린도프릴 및 이의 약제학적 허용 염을 치료적의 치료적 용도는 고혈압 또는 심부전의 원인이 되는 효소의 활성을 감소시키거나 심지어는 억제하는 것이다. 키니나아제 II에 대한 작용은 브래디키닌(bradykinin)의 순환을 증가시키고 또한 이러한 경로의 동맥 혈압을 감소시킨다.

현재, 페린도프릴의 3차-부틸아민염은 속방형 정제의 형태로 경구 투여된다.

이것은 1회 1일 용량으로 아침에 투여된다. 동맥 고혈압의 보다 나은 치료를 위하여, 주야(nechthemeron) 전체에 걸쳐 동맥압을 조절할 뿐만 아니라 치료법이 환자가 일어났을 때, 특히 아침에 관찰되는 혈압 증가를 예방할 수 있다는 것을 확보할 필요가 있다. "이른 아침 피크(early morning peak)"라고 불리는 이러한 혈압 증가는 조절하기가 극히 힘들며 고혈압 환자의 다양한 심혈관계 질환의 원인이 된다.

현재 시장에서 판매되는 페린도프릴 정제는 주야 전체에 걸쳐 혈압을 보호하는 것을 가능하게 하지만 이 정제는 이른 아침에 고혈압 환자에게서 관찰되는 혈압 증가로부터 완전히 보호될 수 있게 하는 것은 아니다. 고혈압 환자의 임상 연구에서 현재 정제를 사용하여 아침 4시와 8시 사이에 나타나는 활성 성분의 혈장 농도가 아침에 관찰되는 압력 증가가 완전히 사라지게 하는데 충분하지 않다는 것이 입증된 바 있다.

이러한 문제를 해결하기 위하여, 요망되는 순간에 활성 성분의 방출 및 흡수를 보장하고 동맥 고혈압이 전일에 걸쳐, 특히 아침에 효과적으로 조절되는 것을 가능하게 하며 1일 1회 투여될 수 있는 신규한 갈렌 형태(galenic form)를 개발할 필요가 있다.

대다수의 지연 방출 형태는 처방된 기간 내에 활성 성분의 방출을 확실히 가능하게 할 수 없다는 것이 관찰되었다.

지연 방출 형태는 사실, 통상적으로 장용 중합체 층, 예를 들어 메트아크릴산 및 메트아크릴산 메틸 에스테르의 공중합체: 유드라지트(유드라지트)^??L 층으로 활성 성분을 코팅함에 의해 수득된다. 이러한 타입의 장용 코팅은 위의 산성 pH 조선 하에서 감소된 투과성을 가지고 pH가 소장의 pH에 근접한 값으로 증가하는 때에 용해되어 활성 성분(AI)를 방출시키는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 위의 pH 조건의 개체간의 차이 및 위배출 기간은 일정한 시간 경과 후에 AI의 방출을 확실히 보장할 수 없게 한다.

순수하게 "시간-의존성"인 지연 방출 시스템, 즉 AI의 방출이 위장관에서 일정한 체류 시간이 경과한 후에 유발되는 경우에, 이 또한 만족스럽지 않다. 사실, 위 체류 시간의 개체내 및 개체간 차이로 인하여, 페린도프릴의 방출이 이의 흡수 창, 페린도프릴의 경우 위장관의 상부에 위치하는 흡수창을 통과한 후에 일어날 수 있다. 따라서, 생체 흡수는 매우 약하거나 전혀 없을 수 있다.

위에서 조절된 시간이 경과하면 유발되는 "시간-의존성" 방출 및 갈렌 형태가 장으로 통과할 때 pH의 증가에 따라 유발되는 "pH-의존성" 방출의 페린도프릴 방출의 두가지 메카니즘에 의해 방출을 확실히 보장하는 페린도프릴의 지연 조절 방출을 위한 갈렌 형태가 특히 유용할 것이다. 연속하여 존재하는 페린도프릴의 방출을 유발하는 이러한 두가지 인자는 상당한 확실성으로 갈렌 시스템에 부여될 것이다. 이와 같이, 페린도프릴의 방출은 pH의 변화가 트리거(trigger)제로서 나타나지 않는 경우에조차 미리조절된 잠복기 후에 보장될 것이다.

또한, 지연 조절 방출 형태가 1200 마이크론 미만의 직경을 가지는 다수의 마이크로캡슐로 구성되는 것이 유리할 것이다. 이러한 형태에 대하여, 투여되는 AI의 용량은 실질적으로 다수의 마이크로캡슐에 나누어져 결과적으로 하기 고유 이점을 가진다:

ㆍ위장관 상부에서의 마이크로캡슐의 체류 시간이 연장될 수 있고, 이는 페린도프릴이 흡수 창을 통과하는데 걸리는 시간을 증가시키고 따라서 페린도프릴의 생체이용률을 최대화한다.

ㆍ상이한 지연 조절 방출 프로파일을 가지는 마이크로캡슐 혼합물을 사용하는 것은 다양한 분획의 적절한 조절에 의해 일정한 수준의 혈장내 AI 농도를 확보하거나 수개 파장의 방출을 가지는 방출 프로파일을 달성하는 것을 가능하게 한다.

ㆍ위배출시 배출이 다수 입자에 대해 일어나고 통계적으로 재현가능성이 보다 높기 때문에 위배출의 편차가 적다.

ㆍ상승된 용량의 페린도프릴과 조직을 접촉시키는 "용량 덤핑(dumping)"이 회피된다. 각각의 마이크로캡슐은 사실상 매우 감소된 용량의 페린도프릴을 함유한다.

따라서, 페린도프릴의 국소적 과농도에 의해 야기되는 조직 손상의 위험성이 없다.

ㆍ"다중마이크로캡슐" 시스템으로 페린도프릴과 함께 투여되는 다수의 활성 성분을 포함하는 상이한 방출 속도(즉시 방출 및/또는 지연 방출 및/또는 연장 방출)를 갖는 다수의 갈렌 형태를 조합할 수 있다.

ㆍ마이크로캡슐이 샤세, 젤라틴 캡슐 또는 정제의 형태로 제공될 수 있다.

끝으로, 마이크로캡슐 둘레 코팅층의 두께를 얇게 하는 것이 바람직할 수 있다. 사실상, 상당한 두께의 코팅층은 하기와 같은 다수의 부정적인 결과를 가질 수 있다:

(a) 갈렌 형태의 부형제의 질량분율이 지나치게 높아 약제 질량이 너무 커서 용이하게 삼킬 수 없고, 이에 따라 궁극적으로 이행의 문제를 초래하여 치료의 성공을 어렵게 하며;

(b) 캡슐을 제조하는 데 걸리는 시간이 일반적으로 수시간으로 매우 길게 된다.

이러한 문제는 모두 수성 매질에서 용해도가 매우 높다는 견지에서 페린도프릴의 경우에 보다 심각하다.

따라서, 동시에 하기 특성을 갖는 이용가능한 페린도프릴의 방출 지연 및 조절을 위한 갈렌 형태는 특히 가치가 있을 것이다:

ㆍ 페린도프릴의 방출은 두가지 방식으로, 즉, 위내 입자의 체류 시간이 페린도프릴의 방출 이전에 목적하는 잠복 기간을 초과하는 경우의 "시간-의존성" 방출에 의해 또는 시스템이 장을 통과하는 경우의 "pH-의존성" 방출에 의해 촉발될 수 있다. 페린도프릴의 방출을 촉발시키기 위한 상기의 두가지 인자가 연속하게 되면, 이는 pH의 변화가 트리거로서 발생되지 않는 경우에도 사전조절된 잠복 기간 이후에 페린도프릴의 방출을 보장한다;

ㆍ작은 크기의 다수의 코팅된 페린도프릴 마이크로캡슐로 구성된다;

ㆍ코팅 부형제의 질량 분율이 제한된다.

활성 성분의 지연 또는 조절 방출은 수 많은 연구의 주제였다.

프랑스 출원 FR-A-00 14876에는 수천개의 마이크로캡슐로 된 항고혈당제(메트포르민(metformin))를 포함하며, 각각의 마이크로캡슐이 하나 이상의 항고혈당제를 포함하는 코어, 및 코어에 도포되어 항고혈당제를 생체내에서 오래 방출되도록 하는 코팅막(예를 들어, 스테아르산 및 에틸 셀룰로오스)으로 이루어진, 타입 II 당뇨병을 치료하기 위한 약제가 기술되어 있다. 이들 마이크로캡슐은 입도가 50 내지 1000㎛이다. 그러나, 상기 출원 FR-A-00 14876에는 어떻게 AI의 "시간-의존성" 및 "pH-의존성" 촉발에 의해 AI의 방출을 지연시키거나 조절할 수 있는 지에 대해서는 나타나 있지 않다.

유럽 특허 출원 EP-A-00 609 961에는 pH의 증가에 의해 가속되는, AI의 조절 방출을 가능하게 경구용 모르핀 과립이 개시되어 있다.

과립은 하기를 포함한다:

△ 당 코어(Ø= 100 내지 1700㎛),

△ 결합제(PVP 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스: HPMC)를 함유하는 활성층의 코팅, 및

△ ◆ pH와 무관하게 불용성인 중합체(에틸 셀룰로오스 또는 메트아크릴산 에스테르와 암모늄 메트아크릴레이트와의 공중합체: 유드라지트^?? RS 또는 RL)

◆ 산 pH에서 불용성인 장용 중합체(메트아크릴산과 메트아크릴산 메틸에스테르의 공중합체: 유드라지트^??L),

◆ 산 pH에서 부분적으로 가용성인 성분(폴리에틸렌 글리콜, PVP, HPMC, 폴리비닐 알코올: PVA)

◆ 임의의 가소제(디에틸 프탈레이트) 및

◆ 임의의 충전제(탈크)를 기재로 하는 외부 케이싱.

AI의 질량분율는 예를 들어, 41%, 38.0%, 29.0%이며; 외부 케이싱의 질량분율는 14.1%, 21.5% 및 12.3% (건조 중량)이다. AI의 방출은 모든 pH 값에서 발생하며 pH가 pH 1.2에서 pH 7.5로 변화되는 경우 증가된다. 따라서 지연되지 않는 연장된 방출의 형태이다.

특허명세서 US-A-6,033,687호에서는 2개 형태의 딜티아젬 기재 과립 (Φ=1.4 mm), 즉 짧은 잠복기 과립 및 긴 잠복기 과립의 혼합물로 이루어진 딜티아젬을 기재로 하는 제형을 기재하고 있다. 방출 프로파일은 pH 1에서 측정되었다.

이러한 과립은 하기 성분을 포함한다.

▶ 중성 설탕 코어 (Φ=0.5 내지 1.5 mm),

▶ 결합제(히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 유드라지트^??)와 조합된 딜티아젬 층,

▶ 윤활제 (탈크), 메트아크릴 에스테르의 2 공중합체 및 암모늄 메트아크릴레이트 (유드라지트^?? RS 및 유드라지트^?? RL)의 2 공중합체; 계면활성제 (나트륨 라우릴 설페이트) 및 가소제 (트리에틸 시트레이트)를 기재로 하는 단일외피층.

짧은 잠복기 과립에서, 코팅의 질량분율은 긴 잠복기 과립에서 30.3%와 대조적으로 12.3%이다. 그러나, 이러한 기술은 30% 미만의 막코팅량에 대해 긴 잠복기를 허용하지 않는다. 더욱이, 위 체류시간의 개체내 및 개체간 차이로 인해, "시간-의존성" 지연 방출 시스템은 이의 흡수창을 통과한 후에 AI를 방출할 수 있으며, 그 결과 생체이용률이 실질적으로 감소된다.

특허명세서 EP-B-0 263 083호에서는 AI 방출 프로파일이 0차 방출 프로파일이며 재현가능하게 달성되는 마이크로캡슐용 코팅 조성물을 기재하고 있다. 코팅 조성물은 하기 성분의 혼합물로 이루어진다:

○막의 기계적 거동을 확보하는 중합성 경화제, 예를 들어 에틸 셀룰로오스 또는 메트아크릴산의 공중합체(유드라지트 E, LS 또는 RS),

○친유성 화합물, 예를 들어 스테아르산 또는 파라핀, 및

○탈크.

이러한 코팅 조성물은 마이크로캡슐내에 예를 들어 15 내지 35 중량%(건조)의 양으로 존재한다. 중합체 경화제/친유성 화합물의 비는 예를 들어 실시예 4 및 5에서 같이 각각 44% 및 42%이다.

수득된 프로파일은 다양한 기간의 잠복기가 없는 프로파일이다. 이는 잠복기의 말미에서 및/또는 pH의 변화에 의해 야기되는 지연 조절 방출 프로파일을 수득하는 방법에 대해 어떠한 정보 및 언급도 하지 않았다.

출원 WO 01/58424 A1호에서는 예를 들어 유드라지트^?? L, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 디부틸 세바케이트와 같은 가소제를 기재로 하는 장용 코팅으로 코팅된 "부유하는" 마이크로캡슐을 기재하고 있다. 이러한 코팅은 예를 들어 키토산을 기재로 하는 "생체접착성" 막으로 덮혀질 수 있다. 임의의 장용 코팅과 같이, WO 01/58424호에 따른 장용 코팅의 목적은 'pH-의존성" 방출이며 "시간-의존성" 및 "pH-의존성"의 조합이 아니다. 더욱이, 상기 출원의 도 1 내지 3에서는 "pH-의존성" 방출의 단순한 목표가 매우 불완전하게 달성됨을 나타내는데, 이는 20 % 이하의 AI가 단지 일정한 산성 pH에서만 2 시간 동안 방출되기 때문이다. 상기 출원에서 기술된 입자가 위에서 부유하기 때문에, 이의 위 체류시간은 증가된 것으로 기술되었으며, 이로인해 임의의 "pH-유발성" 방출이 부재될 것을 우려할 수 있다. 마지막으로, 방출은 위내에서 pH의 기생충에 의한 손실의 결과로서 비조절된 방식으로 일어난다.

종래 제안된 모든 기술에서, AI의 방출은 위장관에서 체류시간의 효과 또는 위로부터 소장까지 통과하는 동안 일어나는 pH의 증가의 효과하에서 달성된다. 첫번째 경우에서, AI 방출 없이 잠복기를 가질 가능성은 없으며 (방출은 지연 형태가 아님), 일부 AI가 생체내에서 이의 흡수창(위장관의 상부)를 지나 방출될 수 있으므로, 위 배출이 너무 빠른 경우 흡수되지 않는다. 두번째의 경우, 갈렌 형태가 위에 있는 경우, pH의 변화를 수행할 수 없으며, 그 결과 AI는 소량으로 방출되거나 전혀 방출되지 않는다. 명확하게는 이러한 상황에서는 AI의 흡수가 너무 약하거나 심지어는 전혀 없으며, 그 결과 진정으로 증명되는 치료학적 효과가 없기 때문에 바람직하지 않다.

이와 같이, 종래 기술은 활성 성분의방출을 지연시키고, "시간 의존성" 방출 및 "pH-의존성" 방출의 두가지 메카니즘에 의해 활성 성분의 방출을 확실하게 보장하는 갈렌 시스템을 제공하지 못하고 있다.

다른 한편으로, 앤지오텐신-전환 효소를 억제하는 유형의 항고혈압제는 현재 지연 조절 방출 형태로 존재하지 않는다.

이러한 종래 기술하에서, 본 발명의 본질적인 목적중 하나는 페린도프릴의 경구 투여를 위한 신규한 다중마이크로입자 갈렌 시스템으로서, "시간-의존성" 및 "pH-의존성" 방출의 두가지 메카니즘에 의해 확실한 페린도프릴의 방출을 보장하는 지연 조절 방출 타입인 갈렌 시스템을 제공하는 것이다. 연속적으로 존재하는 페린도프릴의 방출을 유발하는 이러한 두 인자는, 트리거로서 pH의 변화가 발생하지 않는 경우라 하더라도 사전조절된 잠복기 후에 페린도프릴이 방출될 수 있게 한다.

본 발명의 본질적인 목적은, 페린도프릴을 1 내지 8시간, 바람직하게는 1 내지 5시간의 조절가능한 잠복기, 및 그 후, 반-방출기(the half-release time) t_1/2가 0.5 내지 25시간인 방출기를 갖는 지연 방출 프로파일에 따라 pH 1.4에서 방출시키는 다수의 마이크로캡슐로 이루어진 갈렌 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 본질적인 목적은, pH가 1.4에서 6.8로 변화되는 경우, 페린도프릴이 조절된 프로파일에 따라 방출되는, 다수의 마이크로캡슐로 이루어진 갈렌 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은, 많은 마이크로캡슐 예를 들어, 약 수천개 마이크로캡슐로 이루어진 갈렌 형태로서, 이들 다수가 통계적으로 전체 위장관에 걸쳐 페린도프릴의 운반 운동을 우수하게 재현시켜 더욱 양호한 생체이용율 및 이에 따른 더욱 양호한 효율을 보이는 갈렌 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 본질적 목적은 다량의 코팅을 사용하지 않아도 되는 다수의 코팅된 마이크로캡슐로 이루어진 페린도프릴의 갈렌 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 본질적 목적은, 페린도프릴이 단순히 삼킬 수 있는 형태, 즉 샤세(sachet), 붕해가능한 정제, 젤라킨 캡슐 등의 형태로 존재하게 하는, 다수의 코팅된 마이크로캡슐로 이루어진 약제 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 본질적 목적은, 페린도프릴이 다수의 기타 활성 성분과 혼합될 수 있는, 다수의 코팅된 마이크로캡슐로 이루어진 약제 형태를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 각각 중간 코어를 함유하는 다수의 코팅된 마이크로캡슐로 이루어진 약제 형태를 제공하는 것이다.

무엇보다도 확고한 상기 목적은, 페린도프릴의 특정한 방출 및 우수한 생체흡수를 보장하기 위해, 페린도프릴 방출을 이중으로 유발하는 것을 주요 특징으로 하는 다중-마이크로캡슐 갈렌 시스템을 실용가능하게 하고자 하는 발명자로부터 기인된다. 이는 AI의 방출이 단일 인자 즉, 일부 시스템에 있어서는 위장관에서의 체류 시간, 및 기타 시스템에 있어서는 pH의 변화에 의해 유발되는 당해에 공지된 조절 AI 방출 시스템과 비교하여 현저한 이점을 나타낸다.

특히, 본 발명은 경구 투여를 위한 페린도프릴 또는 이의 약제학적 허용 염의 지연 조절 방출을 위한 "저장용" 마이크로캡슐로서,

중성 pH에서 이온화되는 기를 갖는 하나 이상의 친수성 중합체 A, 및 질량 분율 (마이크로캡슐 총 질량을 기준으로 한 중량%)이 40 이하인 하나 이상의 소수성 화합물 B를 포함하는 복합 물질로 형성된 하나 이상의 코팅막에 의해 각각 도포된 페린도프릴 또는 이의 약제학적으로 허용 염의 미세입자로 이루어지며,

직경이 120 마이크론 미만임을 특징으로 하는 마이크로캡슐에 관한 것이다.

중성 pH에서 이온화되는 기를 가지는 친수성 중합체 A가 유리하게 다음의 셀룰로오스 화합물로부터 선택될 것이다: 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메트아크릴산 및 메트아크릴산 에스테르의 공중합체, 메트아크릴산 및 아크릴산 에스테르의 공중합체(유드라지트 S 또는 L) 및 이의 혼합물.

바람직하게는, 친수성 중합체 A가 메트아크릴산 및 메틸메트아크릴레이트의 공중합체(유드라지트 L100/ 유드라지트 S100) 또는 메트아크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체(유드라지트 L100-55)이다.

소수성 화합물 B는 유리하게 식물성 왁스(DynasanP60, DynasanP116), 수소화된 식물성 오일, 수소화된 트리클리세라이드 및 이의 혼합물로부터 선택된 화합물일 것이다.

바람직하게는, 소수성 화합물 B는 수소화된 식물성 오일이다.

보다 자세하게는, 페린도프릴 마이크로캡슐에 대한 코팅막이 중량비 B/A가 0.2 내지 4, 바람직하게는 0.5 내지 2인 친수성 중합체 A 및 소수성 화합물 B의 혼합물로 형성된다.

상기 중량비는 하기와 같은 구성물 특성의 작용으로서 조정될 것이다:

- 일정 pH 1.4에서, 용출 프로파일이 30분 이상 - 바람직하게는 1 내지 8시간, 특히 1 내지 5시간의 잠복기를 포함하고,

- 잠복기의 한 시점에서 pH 1.4로부터 pH6.8로의 변화가 페린도프릴 방출기가 되도록 한다.

본 발명에 따른 페린도프릴의 지연 조절 방출을 위한 다중 마이크로캡슐 갈렌 시스템의 명백한 장점중 한가지는 위장관(GIT)에서 페린도프릴의 방출을 유발하는 생체내 두가지 인자가 효과를 가지게 하는 것이고, 상기 인자는 하기와 같다:

- 위에서 체류 시간: "시간-유발성" 방출,

- pH의 변화 :"pH-유발성" 방출.

페린도프릴의 방출을 유발하는 상기 두 인자는 연속적이어서, 이 두 인자가 갈렌 시스템에 유용한 실질적인 사용 신뢰도를 부여한다. 따라서, 페린도프릴의 방출은 pH의 변화가 트리거로서 발생되지 않는 경우에도 미리 조절된 잠복기 이후에 보장된다. 따라서 개인간 편차의 문제는 극복된다. 이와 같은 갈렌 시스템을 포함하는 약제의 효용성은 미리 결정되고 하고자 하는 치료법에 적용된 수명학을 고려하여 확인된다.

추가로, 페린도프릴의 경우에, 이의 흡수창이 제한되기 때문에, 지연 조절 방출을 가진 형태는 다수의 "저장용" 마이크로캡슐이고 결과적으로 다음의 고유 장점을 가진다:

●위장관의 상부에서 마이크로캡슐의 체류 시간이 연장될 수 있고, 페린도프릴이 이의 흡수창을 통과하는 데 걸리는 시간의 증가를 가져오고 따라서 생체이용율을 극대화시키고,

●상이한 지연 조절 방출 프로파일을 가진 마이크로캡슐의 혼합물을 사용하는 것은 다수 방출 파장을 가지거나, 상이한 분획물의 적절한 조절에 의하여 페린도프릴의 혈장 농도를 일정한 수준으로 확보하는 방출 프로파일을 달성하게 하고,

●다수의 입자에 대하여 발생하는 배출이 통계적으로 보다 재현성을 가지기 때문에, 시스템이 위 배출 편차에 덜 민감하고,

●마이크로캡슐이 예를 들어, 샤세, 젤라틴 캡슐 또는 정제의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 다중마이크로캡슐 갈렌 시스템은 경제적으로 존립가능하고 섭취하기 용이함과 동시에, 두가지 트리거로 인해 GIT에서의 페린도프릴의 지연 조절 방출이 확실히 보장되도록 하며, 결과적으로 위배출 동안 생체내 pH 조건의 개체간 및 개체내 변화를 무시할 수 있다.

바람직한 구체예의 특히 유리한 특징에 따르면,

·일정한 pH 1.4에서, 잠복기 이후의 조절 방출기는 페린도프릴의 50중량%의 방출 시간(t_1/2)이 다음과 같이 정의된다(시간 기준): 0.25≤t_1/2≤35, 바람직하게는 0.5≤t_1/2 ≤20.

실제로, 일정한 pH 1.4에서 페린도프릴의 시험관내 방출 프로파일의 방출기는 조정가능한 1/2 방출 시간을 갖는다.

바람직한 구체예의 또다른 흥미로운 특징에 따르면,

·pH 1.4에서 pH 6.8로 변화한 후 방출기는 페린도프릴의 50중량%의 방출 시간(t_1/2)이 다음과 같이 정의된다(시간 기준): 0.25≤t_1/2≤20, 바람직하게는 0.5≤t_1/2 ≤15.

바람직하게는, 본 발명에 따른 마이크로캡슐은 단일한 AB 복합 코팅 필름을 포함한다. 이는 제조를 단순화시키고 코팅량을 제한한다.

본 발명에 따른 마이크로캡슐에서, 페린도프릴은 3차-부틸아민염 또는 아르기닌염의 형태가 바람직할 것이다.

바람직하게는, 페린도프릴은 직경이 50 내지 600마이크론인 중간 코어상에 침착된다.

어떠한 제한 없이, 중간 코어는 수크로오스, 덱스트로오스, 락토오스, 또는 셀룰로오스로 제조되는 것이 바람직한 것으로 나타났다.

유리하게는, 페린도프릴은 당업자에게 공지된 기술, 예를 들어 유동 공기층에서의 스프레이 코팅 기술에 의해 직경이 200 내지 600마이크론인 덱스트로오스 또는 수크로오스의 중간 코어상에 침착된다.

양과 관련하여, 코팅 단층은 마이크로캡슐의 최대 40중량%, 바람직하게는 최대 30중량%를 나타낸다. 이러한 제한된 막코팅량은 각각이 연하불가능한 크기를 초과하지 않고 고용량의 가용성 활성 성분을 함유하는 갈렌 단위체들이 수득되도록 한다. 치료법의 준수 및 이에 따른 성공은 단지 결과적으로 개선된 것임을 알 수 있다.

상기 기술된 마이크로캡슐은, 최적화된 치료 성능을 갖는, 바람직하게는 정제의 형태(유리하게는 붕해가능하고, 더욱 특별하게는 구강분산가능한), 분말의 형태, 또는 젤라틴 캡슐의 형태, 바람직하게는 젤라틴 캡슐의 형태로 제공되는 새로운 페린도프릴 기재 약제 조성물의 제조에 사용될 수 있다.

이러한 마이크로캡슐은 이들이 부가적으로 생물체, 특히 위에서 완벽하게 관용되기 때문에 더욱 흥미로우며, 더욱이 용이하고 경제적인 방식으로 수득될 수 있다.

본 발명은 추가로 구조, 외관 및 조성이 신규한 한 이러한 새로운 약제 조성물에 관한 것이다. 약제 조성물은 취침전에 밤에 경구 경로로 투여되는 것이 바람직할 것이다.

동일한 젤라틴 캡슐, 동일한 정제 또는 동일한 분말내에서, 상이한 방출 동력학을 갖지만 본 발명의 특징에 속하는 2종 이상의 마이크로캡슐을 혼합하는 것이 흥미로울 수 있다.

유사하게 본 발명에 따른 마이크로캡슐을 생물체내에서 즉시 이용가능한 일정량의 페린도프릴과 함께 혼합하는 것이 가능하다.

페린도프릴을 함유하는 마이크로캡슐과 페린도프릴 이외의 활성성분을 함유하는 마이크로캡슐의 혼합이 가능할 수 있다. 참고로, 인다파미드 마이크로캡슐이 페린도프릴 마이크로켑슐과 혼합되는 것이 가능할 것이다.

본 발명에 따른 마이크로캡슐로부터 출발하여 얻은 이들 약제 조성물은 동맥 고혈압 및 심부전의 치료에 유효하다.

본 발명에 따른 마이크로캡슐을 함유하는 젤라틴 캡슐을 약 2200 시간 투여한 환자에서 수행된 임상 연구는 활성 성분의 혈장 농도가 아침에 관찰되는 혈압 상승을 실질적으로 감소시킬 수 있으며 그 기간 전체에 걸쳐서 혈압 조절을 개선시킬 수 있는 농도였다는 것이 입증되었다.

한편, 본 발명에 따른 마이크로캡슐을 사용하면, 혈압 보호가 주야 전체에 걸쳐서 완벽하였으며, 정상화된 동맥 혈압을 지니는 환자의 수가 속방형 정제에 의해서 얻은 환자의 수 보다 많았으며, 개인간의 차이는 있지만 순수하게 향상되었다는 것이 임상 연구에서 입증되었다.

마지막으로, 식사전에, 즉, 활성성분의 생체이용성을 변화시키는 식품의 섭취 전에 투여되야 하는 시중의 속방형 정제와는 달리, 본 발명에 따른 약제 조성물은 식사 전 또는 후에 투여될 수 있으면서 생체이용성이 변화되지 않는다는 것이 임상 연구에서 입증되었다.

이하의 페린도프릴 마이크로캡슐의 제형의 예는 본 발명을 단지 예시하는 것이며 이로써 본 발명을 한정하는 것이 아니다.

1. 페린도프릴 마이크로캡슐의 제조

단계 A: 페린도프릴 미세입자의 제조

157g의 페린도프릴 3차-부틸아민 염 및 17g의 히드록시프로필 셀룰로오스를 1300g의 아세톤에 분산시키거나 용해시켰다. 현탁액을 글래트 GPCG3 스프레이 코우터(Glatt GPCG3 spray coater)로 평균 직경이 355 내지 500㎛인 1500g의 당 미소구체상에 스프레이하였다. 필름 코팅 조건은 다음과 같다: 생성물 온도: 37-39℃, 스프레이 전달 속도: 42g/분, 분사압: 1.8바(bar).

단계 B: 페린도프릴 마이크로캡슐의 제조

친수성 중합체 A 및 소수성 화합물 B를 65 내지 75℃의 온도로 가열된 이소프로판올에 용해시켰다. 이러한 용액을 글래트 GPCG3 스프레이 코우터로 단계 A에서 제조된 페린도프릴 미세입자상에 스프레이하였다. 필름 코팅 조건은 다음과 같다: 생성물 온도: 36-41℃, 스프레이 전달 속도: 8-12g/분, 분사압: 1.5바(bar).

2-제형예

제형예를 하기 표에 나타낸다.

	마이크로캡슐 구성성분
	페린도프릴미세입자(g)	중합체 A특성/양(g)	화합물 B특성/양(g)
제형 1	700	유드라지트^?? L10037	수소화된 팜유56
제형 2	700	유드라지트^?? L100140	수소화된 팜유93
제형 3	700	유드라지트^?? L10093	수소화된 팜유140
제형 4	700	유드라지트^?? L100105	수소화된 팜유70
제형 5	700	유드라지트^?? L100-55105	수소화된 목화씨유70

주의: 제형 1 내지 5의 제조에 사용된 이소프로판올의 양은 각각 840g, 2100g, 2100g, 1576g 및 1575g이었다.

제형 1 내지 5의 마이크로캡슐을 약전에 따라 용출시험 (Dissolutest)으로 시험하고, 37℃에서 유지시키고, 일정한 pH 또는 변화하는 pH에서 100 rpm(분 당 회전수)으로 교반시켰다.

이들 시험의 결과는 첨부된 도 1 내지 5에 제시되어 있다.

도 1: 제형 1 및 2

상기 마이크로캡슐을 pH 1.4에서 HCl 매질에서 시험하였다. 두 개의 제형으로 수득한 방출 프로파일은 지연되고 연장된 방출을 특징으로 한다. 둘 모두의 제형에 있어서, 방출기는 1시간 및 3시간의 각각의 잠복기 후에 pH의 변화없이 야기되었다. 상이한 잠복 기간에도 불구하고, 유드라지트 L100/팜유 비의 적절한 선택이 방출기에서 유사한 방출 동력학이 수득될 수 있게 한다는 점에 주목된다.

도 2: 제형 2

상기 마이크로캡슐을 3시간 동안 HCl 매질에서 pH 1.4에서 시험하고, 후속하여 pH 6.8에서 시험하였다.

방출 프로파일은 지연되고 연장된 방출을 특징으로 한다. 방출기는 t = 3시간째에서 pH의 변화시에 야기되었다. pH 1.4의 경우 및 변화하는 pH의 경우의 방출 프로파일을 비교 조사한 결과, 방출이 pH의 변화에 의해 야기되거나 pH의 변화없이 야기될 수 있는 것으로 입증되었다.

도 3: 제형 3

상기 마이크로캡슐을 pH 1.4에서 HCl 매질에서 시험하였다. 방출 프로파일은 지연되고 연장된 방출을 특징으로 한다. 방출기는 6시간의 잠복기 후에 pH의 변화없이 야기되었다.

도 4: 제형 4

상기 마이크로캡슐을 일정한 pH (1.4)에서 또는 변화하는 pH (1.4에서 3시간, 그 후 6.8)로 시험하였다. 방출 프로파일은 지연되고 연장된 방출을 특징으로 한다. 변화하는 pH의 경우, 방출기는 2번 야기되었는데, pH의 변화가 없는 경우에는 t = 1에서 야기된 후, pH를 증가시키면 pH가 변화한 후에 t = 3시간째에 제 2의 방출 메커니즘을 야기시켰다.

도 5: 제형 5

상기 마이크로캡슐을 pH 1.4에서 시험하였다. 방출 프로파일은 지연되고 연장된 방출을 특징으로 한다. 방출기는 2.5시간의 잠복기 후에 pH의 변화없이 야기되었다.

Claims

경구 투여를 위한 페린도프릴 또는 이의 약제학적 허용 염의 지연 조절 방출을 위한 "저장용" 마이크로캡슐로서,

중성 pH에서 이온화되는 기를 가지는 하나 이상의 친수성 중합체 A 및 40 이하의 질량분율(마이크로캡슐 총 질량에 대한 중량%)을 나타내는 하나 이상의 소수성 화합물 B를 포함하는 복합 물질로 형성된 하나 이상의 코팅막으로 각각 도포된 페린도프릴 또는 이의 약제학적 허용 염의 미세입자로 구성되고,

직경이 1200 마이크론 미만임을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
제 1항에 있어서, 친수성 중합체 A가 셀룰로오스 화합물, 메트아크릴산 및 메트아크릴산 에스테르의 공중합체, 메트아크릴산 및 아크릴산 에스테르의 공중합체 및 이들의 중합체로부터 선택됨을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
제 2항에 있어서, 친수성 중합체 A가 메트아크릴산 및 메틸 메트아크릴레이트의 공중합체 또는 메트아크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체임을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 화합물 B가 식물성 왁스, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 트리글리세라이드 및 이들의 혼합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 화합물 B가 수소화된 식물성 오일임을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅막이 0.2 내지 4의 B/A 중량비의 친수성 중합체 A 및 소수성 화합물 B의 혼합물로 구성됨을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅막이 pH 1.4에서 30분 이상, 바람직하게는 1 내지 8 시간, 보다 바람직하게는 1 내지 5 시간 동안의 잠복기를 포함하는 용출 프로파일을 보이도록 하고, 페린도프릴의 용출기가 pH 1.4에서 pH 6.8로 변화된 후에 잠복기 중의 한 시점에서 나타나게 함을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 페린도프릴이 3차-부틸아민 염의 형태임을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 페린도프릴이 아르기닌 염의 형태임을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
제 8항 또는 제 9항에 있어서, 페린도프릴 또는 이의 약제학적 허용 염이 직경이 50 내지 600 마이크론인 중간 코어 상에 침착됨을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
제 10항에 있어서, 중간 친수성 코어가 수크로오스, 덱스트로오스, 락토오스 또는 셀룰로오스로 이루어짐을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 인다파미드 마이크로캡슐과 조합됨을 특징으로 하는 마이크로캡슐.
제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 마이크로캡슐의 바람직하게는 정제, 분말 또는 젤라틴 캡슐 형태의 약제학적 조성물 제조용 용도.
제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 마이크로 캡슐을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 14항에 있어서, 정제, 분말 또는 젤라틴 캡슐, 바람직하게는 젤라틴 캡슐의 형태로 존재함을 특징으로 하는 약제 조성물.
제 14항 또는 제 15항에 있어서, 동맥 고혈압 및 심부전 치료용임을 특징으로 하는 약제 조성물.