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KR20020087134A - 벤조아미드 피페리딘 함유 화합물 및 관련 화합물 - Google Patents

벤조아미드 피페리딘 함유 화합물 및 관련 화합물 Download PDF

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KR20020087134A
KR20020087134A KR1020027013582A KR20027013582A KR20020087134A KR 20020087134 A KR20020087134 A KR 20020087134A KR 1020027013582 A KR1020027013582 A KR 1020027013582A KR 20027013582 A KR20027013582 A KR 20027013582A KR 20020087134 A KR20020087134 A KR 20020087134A
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methyl
phenyl
methoxy
piperidin
dihydro
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Application number
KR1020027013582A
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에릭 플랫 아놀드
토마스 알렌 채피
지안후아 휴앙
존 마이클 험프리
아써 아담 나겔
브라이언 토마스 오네일
수잔 베쓰 소볼로프-제이네스
로렌스 앨버트 빈센트
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인크.
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Publication date
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Abstract

본 발명은 NK-1 수용체 길항제 (예, 섭스턴스 P 수용체 길항제)로서 활성을 나타내는 특정 벤조아미드 피페리딘 함유 화합물 및 관련 화합물, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 중추 신경계 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 안구 질환, 위장 질환, 헬리코박터 파이로리에 의해 야기된 질환, 면역계 질환, 요실금, 통증, 편두통, 구토, 혈관생성 및 다른 질환의 치료 및 예방에 있어 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

벤조아미드 피페리딘 함유 화합물 및 관련 화합물 {BENZOAMIDE PIPERIDINE CONTAINING COMPOUNDS AND RELATED COMPOUNDS}
본 발명은 NK-1 수용체 길항제 (예, 섭스턴스 (substance) P 수용체 길항제)로서 활성을 나타내는 특정 벤조아미드 피페리딘 함유 화합물 및 관련 화합물, 그를 함유하는 제약 조성물, 및 중추 신경계 질환, 염증성 질환, 심혈관 질환, 안구 질환, 위장관 질환, 헬리코박터 파이로리 (helicobacter pylori)에 의해 야기된 질환, 면역계 질환, 요실금, 통증, 편두통, 구토, 혈관생성 및 다른 질환의 치료 및 예방에 있어 그들의 용도에 관한 것이다.
섭스턴스 P는 타키키닌 펩티드족에 속하는 천연원 운데카펩티드이며, 타키키닌 펩티드족은 평활근 조직에 대한 그들의 신속한 자극 작용때문에 그와 같이 명명되었다. 보다 구체적으로, 섭스턴스 P는 포유류에서 생성되는 제약 활성 뉴로펩티드 (원래 소화관으로부터 단리되었음)이며, 베버 (D. F. Veber) 등의 미국 특허 제4,680,283호에 기술된 특징적인 아미노산 서열을 갖는다. 수많은 질병의 병리학에서 섭스턴스 P 및 다른 타키키닌의 광범위한 연관은 당업계에 충분히 입증되었다.
섭스턴스 P 수용체 길항제로서 활성을 나타내는 치환된 벤조락탐 및 환형 티오아미드 화합물에 대해서는 국제 특허 출원 제WO 97/03066호 (1997년 1월 30일 공개) 및 미국 특허 출원 제08/98004호 (1996년 5월 9일 출원)을 참고한다. 융합된 비시클릭 잔기를 함유하는 다른 섭스턴스 P 수용체 길항제에 대해서는 미국 특허 출원 제09/011,271호 (1996년 6월 10일 출원); 미국 가출원 제60/132,858호 (1999년 5월 6일 출원); 미국 특허 출원 제09/402,630호 (1998년 10월 26일); 및 국제 특허 출원 제WO 99/13663호 (1994년 6월 23일 공개)를 참고한다.
상기 특허 출원들은 그들의 전문이 본원의 참고 문헌으로 포함된다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
Q는 C=NH, C=CH2, C=S, C=O, SO 또는 SO2이고;
A는 CH, CH2, C(C1-C6)알킬, CH(C1-C6)알킬, C(CF3) 또는 CH(CF3)이나, 단, B가 존재하는 경우에는, A는 CH, C(C1-C6)알킬 또는 C(CF3)이어야 하고;
B는 부재하거나, 또는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
Y 및 Z 각각은 N 또는 CH이나, 단, Y 및 Z가 둘다 N일 수는 없고;
G는 NH(CH2)q, S(CH2)q또는 O(CH2)q이고, 이 때, q는 0 또는 1이나;
단, q가 0인 경우에는, G는 NH2, SH 또는 OH이고;
W는 1 탄소 가교기 (즉, 메틸렌) 또는 포화 또는 불포화된 2 또는 3 탄소 가교기이고, 이 때, 상기 W기 각각은 1개의 치환기 R7또는 2개의 치환기 R7및 R6으로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 W는 2, 3, 4 또는 5 탄소쇄와 함께 각각 3, 4, 5 또는 6원 스피로 고리를 형성하는 1 탄소 가교기이거나; 또는
W는 별도의 1, 2 또는 3 탄소쇄와 함께 각각 융합된 3, 4 또는 5원 고리를 형성하는 포화된 2 탄소쇄 가교기이거나; 또는
W는 2개의 탄소 중 하나가 별도의 2, 3, 4 또는 5 탄소쇄와 함께 각각 3, 4, 5 또는 6원 스피로 고리를 형성하는 포화된 2 탄소쇄 가교기이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, COR9, CO2R9, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리 및 임의로 치환된 (C1-C8)알킬로부터 선택되고, 이 때, 상기 (C1-C8)알킬의 CH2기중 하나는 황, 산소 또는 카르보닐기로 임의로 대체될 수 있고, 상기 (C1-C8)알킬은 히드록시, 옥소, 페닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 시아노, 할로, 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, 및 1 내지 7개의불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R3의 헤테로시클릭 고리 및 R3의 알킬기상의 헤테로시클릭 고리 치환기는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 포화 또는 불포화된 모노시클릭 고리, 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 8 내지 12원 포화 또는 불포화된 비시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되나, 단, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리에서 2개의 인접한 고리 산소 원자 또는 2개의 인접한 고리 황 원자는 있을 수 없으며, NR9R10또는 CONR9R10으로부터 형성된 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 질소 원자를 함유해야 하고;
R3의 헤테로시클릭 고리 및 R3의 알킬기상의 헤테로시클릭 고리 치환기는 옥소, 히드록시, 티옥소, 할로, 시아노, 페닐, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9(이 때, m은 0, 1 또는 2임), 및 할로, CF3, 메톡시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0, 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R3의 페닐기 및 R3의 알킬기상의 페닐 치환기는 할로, 시아노, 니트로, CF3, (CH2)mNR9R10(이 때, m은 0, 1 또는 2임), NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R1, R2, R11, R12및 R13은 수소, 및 히드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0, 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1및 R2는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 또는 R2및 R3은 그들이 부착된 탄소 및 질소와 함께, 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하나, 단, 상기 고리는 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유할 수 없고; 또는 R1및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 5 또는 6원 포화 또는 불포화된 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때, R1및 R2또는 R2및 R3으로부터 형성된 상기 헤테로시클릭 및 카르보시클릭 고리는 할로, 옥소, NR9R10, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있고; 또는
R12및 R13은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하나, 단, 상기 고리는 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유할 수 없고, 또는 R12및 R13은 그들이 부착된 탄소와 함께 5 또는 6원 포화 또는 불포화된 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때, R12및 R13으로부터 형성된 상기 헤테로시클릭 및 카르보시클릭 고리는 NR9R10, 할로, 페닐-S-, 페닐-SO-, 페닐-SO2-, 옥소, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있고;
단, R1및 R2, R2및 R3, 및 R12및 R13중 단지 하나만 고리를 형성할 수 있고;
R4는 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 및 피리미딜로부터 선택되고, 이 때, R4는 할로, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R5및 R8은 수소, -SO(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-아릴, -S02-아릴, CF3, 할로, 페닐, 페닐-(C1-C2)알킬, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 피리딜, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 히드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시, 페닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 시아노, 클로로, 브로모, 요오도, NR9R10,NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9및 CO2R9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6및 R7은 -SO(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-아릴, -S02-아릴, CF3, 할로, 페닐, 페닐-(C1-C2)알킬, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 피리딜, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 히드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시, 페닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 시아노, 클로로, 브로모, 요오도, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9및 CO2R9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9및 각각의 R10은 수소, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 페닐 및 CF3로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3이 NR9R10또는 CONR9R10일 경우에는, R9및 R10은 그들이 부착된 질소와 함께 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R5, R6, R7및 R8의 정의에서 페닐기 및 R5, R6, R7및 R8의 정의에서 페닐(C1-C2)알킬의 페닐 잔기는 할로, 히드록시, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나;
단, (a) R8은 할로, 히드록시, 시아노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C6)알콕시, 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸일 수 없고; (b) Q가 C=O 또는 C=S이고, Y 및 Z가 둘다 탄소이고, W가 (C1-C6)알킬 또는 플루오로 치환된 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌기이고, R1, R2, R11, R12및 R13이 모두 수소이고, R5, R6, R7및 R8이 수소, 할로, 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시인 경우에는, R3은 수소일 수 없다.
R3의 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리, 및 R3의 알킬기상의 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리 치환기의 예로는 피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소벤즈이소술포나졸-2-일, 모르폴린-1-일, 티오모르폴린-1-일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 푸릴, 피리딜, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 티아졸릴 및 티에닐, 및 하기 화학식의 기가 있다.
상기 식에서, B2및 D는 탄소, 산소 및 질소로부터 선택되고, B2및 D중 적어도 하나는 탄소가 아니고; E는 탄소 또는 질소이고; q는 1 내지 5의 정수이고; 상기 (CH2)q및 (CH2)q+1의 탄소 원자중 하나는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)스피로알킬로 임의로 치환될 수 있고; 상기 (CH2)q및 (CH2)q+1의 탄소 원자중 한쌍은 1 또는 2개의 탄소 원자 가교에 연결에 의해 가교될 수 있거나, 또는 상기 (CH2)q및 (CH2)q+1의 인접한 탄소 원자중 한쌍은 카르보닐 함유 고리의 일원이 아닌 1 내지 3개의 탄소 원자와 함께 (C3-C5) 융합된 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물로서 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서, 및 이들의 혼합물로서 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체 이성질체, 및 각각 그를 함유 또는 이용하는 상기 정의된 모든 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖기 때문에, 이는 다양한 입체 이성질체 형태 또는 구조로 존재할 수 있다. 즉, 상기 화합물은 분리된 (+)- 및 (-)-광학 활성 형태뿐 아니라 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태를 그의 범위내에 포함시킨다. 개별 이성질체는 공지된 방법, 예컨대 최종 생성물 또는 그의 중간체 제조에서 광학 분할, 광학 선택성 반응, 또는 크로마토그래피 분리에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 염기성 화합물인 경우에는, 이들 모두는 다양한 무기산 및 유기산과의 광범위한 다양한 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 동물에게 투여시 제약상 허용가능해야 하나, 실무상으로는 반응 혼합물로부터 제약상 허용불가능한 염으로서 염기 화합물을 먼저 단리한 다음, 알킬리성 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 전환시킨 후, 유리 염기를 제약상 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 것이 흔히 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산부가염은 수성 용매중에서 또는 적합한 유기 용매중에서, 예컨대 메탄올 또는 에탄올중에서 염기 화합물을 거의 동량의 선택된 광물산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조한다. 용매를 조심해서 증발시킨 후, 목적 고체염을 용이하게 수득한다. 본 발명의 상기한 염기 화합물의 제약상 허용가능한 산부가염을 제조하기 위해 사용되는 산은 무독성 산부가염, 즉 제약상 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염 또는 이황산염, 인산염 또는 산 인산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염 또는 산 시트르산염, 타르트르산염 또는 이타르트르산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 사카르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 팜모산염 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토산염)을 형성하는 산이다.
화학식 I의 화합물의 개별 거울상이성질체는 이들 화합물의 라세미 혼합물에 비해 다양한 질병 또는 증상의 치료에 있어서 유리할 수 있다. 예를 들어, 2S-페닐-피페리딘-3S-일아미노 주형으로부터 제조된 화합물이 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 I에 인용된 것과 동일하나, 실제로는 1개 이상의 원자가 보통 천연적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 교체된, 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소, 예컨대 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 상기한 동위원소 및(또는) 다른 원자의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용가능한 염은 본 발명의 범위내에 있다. 특정 동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사선 동위원소가 도입된 화합물은 약물 및(또는) 기질조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소 (즉,3H) 및 탄소-14 (즉,14C) 동위원소가 제조 및 검출이 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 이중수소 (즉,2H)와 같은 보다 무거운 동위원소는 보다 우수한 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 필요량 감소를 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 경우에 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물은 일반적으로 동위원소 비표지된 시약을 쉽게 입수할 수 있는 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 하기 반응식 및(또는) 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 언급하지 않는 한, 직쇄, 분지쇄 또는 환형 잔기 또는 이들의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. "알킬"기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 3-에틸부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 노르보르닐 등이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 달리 언급하지 않는 한, "알킬-O-"를 의미하며, 이 때, "알킬"은 상기 정의된 바와 같다. "알콕시"기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 달리 언급하지 않는 한, 2개의 탄소 원자를 연결시키는 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소 라디칼을 포함하며, 상기 탄화수소 라디칼은 직쇄, 분지쇄 또는 환형 잔기 또는 이들의 조합을 가질 수있다. "알케닐"기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 디메틸펜틸이 포함되나 이로 한정되지 않으며, 가능한 경우 E 및 Z 형태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 달리 언급하지 않는 한, 할로, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C4)알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 또는 비치환될 수 있는, 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 고리계를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 달리 언급하지 않는 한, "아릴-O-"를 의미하며, 이 때, "아릴"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 달리 언급하지 않는 한, 5 또는 6개의 고리원을 함유하고, 이 중 1 내지 4개는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자일 수 있고, 할로, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일치환 또는 이치환되거나 또는 비치환될 수 있는 방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 달리 언급하지 않는 한, "헤테로아릴-O"를 의미하며, 이 때, 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상의 치환기"는 달리 언급하지 않는 한, 1개부터 결합될 수 있는 부위의 개수를 기준으로 가능한 치환기의 최대수까지인 치환기의 수를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 달리 언급하지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 상기 용어가 적용되는 질병 또는 증상을 예방하거나 또는 그의 진행을 역행, 경감, 억제시키거나, 또는 상기 질병 또는 증상의 1가지 이상의 징후를 예방하는 것을 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 "치료하는"에 대해 이미 정의된 바와 같이, 치료하는 작용을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "메틸렌"은 -CH2-를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "에틸렌"은 -CH2CH2-를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "프로필렌"은 -CH2CH2CH2-를 의미한다.
본 발명의 보다 구체적인 실시태양은 B가 부재하고, A가 CH2인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 Q가 카르보닐기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 Y 및 Z가 둘다 CH인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 B가 에틸렌이고, A가 CH이고, G가 NHCH2인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 B가 에틸렌이고, A가 CH이고, G가 SCH2인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 B가 에틸렌이고, A가 CH이고, G가 NHCH2인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R3이 CO2R9인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 B가 부재하고, G가 NH이고, A가 CH2인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 W가 에틸렌인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R4가 페닐인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R4가 페닐이고, R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R4가 페닐이고, R8이 메틸인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 p가 1인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R2가 (C1-C6)알킬인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R2가 (C1-C6)알킬이고, 이 때, R2가 부착된 키랄 탄소의 입체화학 구조가 "S"인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R4가 2-, 3- 또는 4-피리딜인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R2및 R12가 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R2및 R12가 둘다 수소가 아닌 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 Y가 CH인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 Y가 CH이고, Z가 CH인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 Y가 CH이고, Z가 질소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 Q가 C=O이고, W가 (C1-C6)알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 메틸렌인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 Q가 C=O이고, W가 (C1-C6)알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 에틸렌인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 Q가 SO인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 Q가 SO2인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 Y가 질소이고, Z가 CH인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 Q가 C=S인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R8이 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R8이 메틸인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R3이 헤테로시클릭 고리인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R3이 헤테로시클릭 고리로 치환된 알킬기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R3이 이미다졸릴, 5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 벤즈옥사졸-2-일 및 5-옥소-피롤리딘-2-일로부터 선택된 헤테로시클릭 고리로 치환된 알킬기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R8이 시클로알킬기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 보다 구체적인 실시태양은 R8이 시클로프로필기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R4가 임의로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R2및 R12가 (C1-C3)알킬로부터 선택된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예는 화학식 I 구조의 입체화학을 갖는 하기 화합물의 이성질체 및 이성질체들의 혼합물로부터 선택된 하기 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이다:
7-[(1-디메틸아미노아세틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-{[2-페닐-1-(피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-{[2-페닐-1-(피리딘-3-일-아세틸)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-{[2-페닐-1-(피리딘-4-일-아세틸)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-시클로프로폭시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
(5-클로로-2-메톡시-벤질)-(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일)-아민;
6-메톡시-1-메틸-7-[(1-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-{[1-(이미다졸-1-일-아세틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-2-페닐-피페리딘-1-일]-2-피리딘-2-일-에타논;
1-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-2-페닐-피페리딘-1-일]-2-피리딘-3-일-에타논;
1-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-2-페닐-피페리딘-1-일]-2-피리딘-4-일-에타논;
2-이미다졸-1-일-1-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-2-페닐-피페리딘-1-일]-에타논;
2-디메틸아미노-1-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-2-페닐-피페리딘-1-일]-에타논;
3-(2-벤질옥시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸;
1-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-2-페닐-피페리딘-1-일]-2-피롤리딘-1-일-에타논;
(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-(1-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸-2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
7-{[2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
[1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일]-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-아민;
7-{[1-(2-디메틸아미노-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
(5-클로로-2-에톡시-피리딘-3-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
디벤조푸란-2-일메틸-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시-벤질]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-크로만-4-온;
(5-메틸-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(2,2-디메틸-크로만-6-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
1-{2-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-페닐}-피롤리딘-2-온;
(2-페닐-피페리딘-3-일)-[3-(피리딘-2-일옥시)-벤질]-아민;
[3-(4-메톡시-페녹시)-벤질]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(4-페녹시-벤질)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(2-페닐-피페리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸-아민;
푸란-2-일메틸-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(5-메틸-푸란-2-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(2-페닐-피페리딘-3-일)-티오펜-3-일메틸-아민;
(3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
벤조푸란-2-일메틸-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(5-에틸-푸란-2-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
6-메톡시-7-{[1-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
(5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(3-페녹시-벤질)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
푸란-3-일메틸-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(5,7-디메톡시-1H-인돌-4-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(5-메톡시-1H-인돌-3-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(4-옥시-퀴녹살린-2-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
(2-페닐-피페리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일메틸-아민;
7-{[1-(2,3-디히드록시-프로필)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-[2-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페리딘-3-일]-아민;
6-에톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
[1-(2-디메틸아미노-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일]-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-아민;
3-(2-시클로프로폭시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸;
[1-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일]-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-아민;
6-히드록시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-{[2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데스-3-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
[3-클로로-2-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-4-일메틸]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
6-에톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-에톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-에톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
7-이소프로폭시-1-메틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1,3-디메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1,3-디메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
5-[(1-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-1-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-{[1-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-{[1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-[(1-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1,3-디메틸-7-[(1-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
5-[(1-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-{[1-(5-옥소-2,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-에틸-6-메톡시-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
1-메탄술포닐-6-메톡시-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1,4,4-트리메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
8-플루오로-6-메톡시-1,4,4-트리메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1,4-디메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-2-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-(6-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데스-3-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데스-3-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-3-메틸-5-[(1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(6-메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2-티오벤조[c][1,2]티아진-7-일-메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-(6-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데스-3-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
5-메톡시-1,3,3-트리메틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온;
7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
5-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
5-메톡시-1,3,3-트리메틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온;
7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온;
6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온; 및
6-메톡시-1-메틸-7-(6-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데스-3-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 예는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이다:
5-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(1S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(1R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(1R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
6-메톡시-1-메틸-7-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-[((2S,3S,6S)-6-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-[(6,6-디메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-[((2S,3S,6S)-6-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온;
5-[(5-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
6-메톡시-3-메틸-5-[(5-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-5-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(6-메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-26-벤조[c][1,2]티아진-7-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
5-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로부틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로펜틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로헥실-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
(1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(1S,2S,5R)-(1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(1R,2R,5S)-(1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-((1S,2S,5R)-1-페닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일)-아민;
(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-((1R,2R,5S)-1-페닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일)-아민;
5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-6-[(1S,2S,5R)-(1-페닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일)-아민)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온; 및
(6-메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-26-벤조[c][1,2]티아진-7-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 예는 하기 화합물이다:
5-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
(1S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
(1R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
(1R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
(1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
(1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
(1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
(1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
(1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노히드로클로라이드;
7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노히드로클로라이드;
6-메톡시-1-메틸-7-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노히드로클로라이드;
5-[(5-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
6-메톡시-3-메틸-5-[(5-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드; 및
6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-5-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 예는 하기 화합물이다:
5-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
(1S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
(1R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
(1R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
(1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
(1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
(1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
(1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
(1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노-(D)-락테이트;
7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노-(D)-락테이트;
6-메톡시-1-메틸-7-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노-(D)-락테이트;
5-[(5-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
6-메톡시-3-메틸-5-[(5-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트; 및
6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-5-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 예는 하기 화합물이다:
5-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
(1S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
(1R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
(1R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
(1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
(1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
(1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3R,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
(1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
(1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노-(L)-락테이트;
7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노-(L)-락테이트;
6-메톡시-1-메틸-7-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노-(L)-락테이트;
5-[(5-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
6-메톡시-3-메틸-5-[(5-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트; 및
6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-5-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 예는 하기 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이다:
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-[(6-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-[(6-tert-부틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-[(6-이소부틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-[(1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[2,3']비피리디닐-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
7-[(1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[2,4']비피리디닐-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
(6-메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2-티오벤조[c][1,2]티아진-7-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-6-[(1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로헥산-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로펜틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-5-[(2-(-4-플루오로페닐)-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로부틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로부틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-6-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
6-메톡시-1,3-디메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
7-[(1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[2,2']비피리디닐-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온; 및
6-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-5-메톡시-1,1-디메틸-인단-2-온.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 유용한 제약학적 및 의학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 상당한 섭스턴스 P 수용체 결합 활성을 나타내며, 따라서 과도한 타키키닌 활성, 특히 섭스턴스 P 활성의 존재를 특징으로 하는 광범위한 임상적 증상의 치료에 유용하다. 따라서, 예를 들어 과도한 타키키닌 활성,특히 섭스턴스 P 활성은 다양한 중추 신경계 질병과 연관이 있다. 이러한 질병에는 하기 문단들에 열거한 것들이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 기분장애, 예컨대 우울증, 보다 특별하게는 우울장애, 예를 들어 단일 발작성 또는 재발성 주요 우울장애, 기분저하장애, 우울신경증 및 신경증적 우울증, 멜랑콜리성 우울증 (거식증, 체중 손실, 불면증, 조조 기상 및 정신운동 지연 포함), 비정형 우울증 (또는 반응성 우울증) (식욕 증가, 수면과다, 정신운동성 초조 또는 자극과민, 계절성 정동장애 및 소아 우울증 포함); 또는 양극성 장애 또는 조울증, 예를 들어 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 및 순환성 기분장애; 행실 장애 및 파탄적 행동 장애; 불안 장애, 예컨대 광장공포가 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애 병력이 없는 광장공포, 특정 공포증, 예를 들어 특정 동물 공포증, 사회 불안증, 사회 공포증, 강박성 인격 장애, 스트레스 장애 (외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애 포함), 및 범불안 장애; 경계성 인격 장애; 정신분열증 및 다른 정신병적 장애, 예를 들어 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신병적 장애, 정신병적 불안 에피소드, 정신병 관련 불안, 정신병적 기분장애, 예컨대 중증 주요 우울장애; 정신병적 장애 관련 기분장애, 예컨대 급성 조증 및 양극성 장애 관련 우울증, 정신분열증 관련 기분장애; 정신지체 관련 행동 장애, 자폐장애, 및 행실 장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 델레리움 (delerium), 치매, 및 건망성 및 다른 인식성 또는 신경퇴행성 장애, 예컨대 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병 (HD), 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머형 치매, 기억 장애, 혈관성 치매, 및 다른 치매, 예를 들어 HIV 질병, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매, 또는 다중 원인으로 인한 치매; 운동 장애, 예컨대 무운동증, 이상운동증 (가족성 발작성 이상운동증, 강직증, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성-경직성 증후군 포함); 추체외로 운동 장애, 예컨대 약물 유도 운동 장애, 예를 들어 신경이완제 유도 파킨슨증, 신경이완성 악성 증후군, 신경이완제 유도 급성 근긴장이상, 신경이완제 유도 급성 정좌불능, 신경이완제 유도 지연성 운동장애 및 약물 유도 체위성 진전; 알콜, 암페타민 (또는 암페타민-유사 물질), 카페인, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제 및 에어로졸 분사제, 니코틴, 아편양제제, 페닐글리시딘 유도체, 진정제, 수면제, 및 불안치료제의 사용으로 인한 약물관련 질병 (약물관련 질병에는 의존증 및 남용, 중독, 중지, 중독성 델레리움 및 중지성 델레리움이 포함됨); 중독성 행동, 예컨대 도박; 간질; 다운 증후군; 급성 통증, 만성 통증 및 편두통; 탈수초성 질병, 예컨대 다발성 경화증 (MS) 및 아밀로외측 경화증 (ALS), 말초 신경병증, 예를 들어 당뇨성 및 화학요법 유도 신경병증, 및 포진후 신경통, 삼차 신경통, 분절 또는 늑간 신경통 및 다른 신경통, 및 급성 또는 만성 뇌혈관 손상으로 인한 뇌혈관 질환, 예컨대 뇌경색, 지주막하 출혈 또는 뇌혈관 부종으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염으로 치료될 수 있는 통증 유형의 예로는 연조직 및 말초 손상, 예컨대 급성 외상으로 인한 통증, 골관절염 및 류마티스양 관절염 관련 통증, 근골격통, 예컨대 외상후 통증; 척추 통증, 치아 통증, 근막동통 증후군, 외음절개술 통증, 및 화상으로 인한 통증; 심부통 및 내장통, 예컨대 심장통, 근육통, 안통, 구안통, 예를 들어 치통, 복통, 부인과통, 예를 들어 월경곤란통, 분만통 및 자궁내막증 관련 통증; 신경근 손상 관련 통증, 예컨대 말초 신경 질환 관련 통증, 예를 들어 신경 포착 및 상완 신경총 적출, 절단, 말초 신경병증, 동통 티크, 비정형 안면 통증, 신경근 손상, 삼차 신경통, 신경병증 하부 등 통증, HIV 관련 신경병증 통증, 암 관련 신경병증 통증, 당뇨성 신경병증 통증, 및 지주막염; 암종 관련 신경병증 및 비신경병증 통증 (흔히 암성 통증이라 함); 중추 신경계 통증, 예컨대 척수 또는 뇌간 손상으로 인한 통증; 하부 등 통증; 좌골신경통; 환지통, 두통 (편두통 및 다른 혈관성 두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 군발성 두통 포함), 측두하악골 통증 및 상악동 통증; 강직성 척추염 및 통풍으로 인한 통증; 방광 수축 증가로 인한 통증; 수술후 통증; 반흔 통증; 및 만성 비신경병증 통증, 예컨대 섬유근통, HIV, 류마티스양 관절염 및 골관절염 관련 통증, 관절통 및 근육통, 염좌, 인장, 및 골절과 같은 외상 관련 통증; 및 외과수술후 통증이 포함된다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 호흡기질환, 특히 과다 점액 분비 관련 호흡기 질환, 예컨대 만성 폐색성 기도 질환, 기관지폐렴, 만성 기관지염, 낭성 섬유증, 성인성 호흡 곤란 증후군, 및 기관지경련; 염증성 질환, 예컨대 염증성 장질환, 건선, 라이터 증후군, 레이노 증후군, 관절병증, 섬유조직염증, 골관절염, 류마티스양 관절염, 건선 관절염, 천식, 소양증 및 일광화상; 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염; 알러지, 예컨대 습진 및 비염, 및 다른 알러지; 과민성 질환, 예컨대 옻 과민반응; 안구 질환, 예컨대 결막염, 춘계 결막염 등; 세포 증식 관련 안구 증상, 예컨대 증식성 유리체망막병증; 피부 질환, 예컨대 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 및 다른 습진양 피부염으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 유방 종양, 위암종, 위 림프종, 신경절모세포종 및 소세포암종, 예컨대 소세포 폐암을 비롯한 신생물 종양으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 염증성 위장 질환을 비롯한 위장 (Gl) 질환, 예컨대 헬리코박터 파이로리에 의해 야기된 염증성 장질환, 및 GI관 질환, 예컨대 위염, 위십이지장 궤양, 내장의 신경 조절 관련 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군 및 구토 (수술후 메스꺼움 및 수술후 구역질, 및 급성, 지연성 또는 예기성 구토 포함)로 구성된 군으로부터선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 기재된 구토에는 화학요법, 방사선, 독소, 바이러스 또는 박테리아 감염, 임신, 전정 장애, 예를 들어 운동병, 현기증, 어지러움 및 메니에르병, 수술, 편두통, 두개내압 변화, 식도 역류 질환, 산성 소화불량, 음식 또는 음주에 대한 탐닉, 산성 위, 속쓰림 또는 역류, 흉통, 예를 들어 발작성, 야간성 또는 음식물 유도된 흉통, 및 소화불량에 의해 유도된 구토가 포함된다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 스트레스 관련 신체 장애; 반사성 교감신경 영양장애, 예컨대 어깨/손 증후군; 면역학적 부작용 반응, 예컨대 이식 조직 거부 및 면역 증강 또는 억제 관련 질환, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스; 시토킨 화학요법으로 인한 혈장 유출; 방광 기능 질환, 예컨대 방광염, 방광 배뇨근 과반사, 요로 염증 및 요실금 (요충동성 요실금, 과활동성 방광, 스트레스성 요실금 및 혼합성 요실금 포함); 섬유조직증식 및 콜라겐 질환, 예컨대 경피증 및 호산구성 파시올라증; 혈관확장 및 혈관경축 질환으로 인한 혈류 질환, 예컨대 협심증 및 레이노병; 혈관생성; 심혈관 질환; 식이 질환, 예컨대 신경성 식욕부진 및 신경성 대식증; 주의력 결핍 과다활동장애; 만성 피로 증후군; 조루 및 남성 발기부전을 비롯한 성기능 장애; 월경전 증후군 및 월경전 불쾌 기분장애; 섬유근통; 및 류마티스성 질환, 예컨대 섬유조직염증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 상기 증상들의 조합, 특히 수술후 통증 및 수술후메스꺼움 및 구역질과의 조합의 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물은 급성, 지연성 또는 예기성 구토를 비롯한 구토의 치료에 특히 유용하며, 이 때, 구토 요인 또는 조건은 화학요법, 방사선, 독소, 임신, 전정 장애, 운동, 수술, 편두통, 두개내압 변화, 또는 다른 임의의 구토 요인 또는 조건이다. 보다 특별하게는, 화학식 I의 화합물은 암 화학요법에 흔히 이용되는 것을 비롯한 항신생물제 (세포독성제)에 의해 유도된 구토, 및 다른 약리학적 제제, 예를 들어 롤리프램에 의해 유도된 구토의 치료에 이용된다. 상기 화학요법제의 예로는 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트, 및 알킬화 작용을 갖는 다른 화합물, 예컨대 니트로소우레아, 시스플라틴 및 다카르바진; 항대사물질, 예를 들어 엽산, 푸린 또는 피리미딘 길항제; 핵분열 억제제, 예를 들어 빈카 알칼로이드 및 포도필로톡신 유도체; 및 세포독성 항생제가 포함된다. 화학요법제의 특별한 예는 예를 들어 스튜어트 (D. J. Stewart)의 문헌[Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, Eds. J. Kucharczyk 등, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida, USA (1991) pages 177-203, 특히 page 188]에 기재되어 있다. 일반적으로 사용되는 화학요법제에는 시스플라틴, 다카르바진 (DTIC), 다크티노마이신, 메클로레타민 (질소 머스타드), 스트렙토조신, 시클로포스파미드, 카르부스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 독소루비신 (아드리아마이신), 다우노루비신, 프로카르바진, 미토마이신, 시스타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신 및 클로람부실이 포함된다 (그랄라 (R. J. Gralla) 등의 문헌[Cancer Treatment Reports(1984) 68(1), 163-172]). 화학식 I의 화합물은 또한 암치료에서와 같은 방사선 치료, 또는 방사선증을 비롯한 방사선에 의해 유도된 구토의 치료; 및 수술후 메스꺼움 및 구역질의 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물이 구토 경감을 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되는 조합된 제제로서 또다른 치료제와 함께 이용될 수 있음을 잘 알 것이다. 이러한 조합된 제제는 예를 들어 트윈팩 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 기분장애, 예컨대 우울증, 보다 특별하게는 우울장애, 예를 들어 단일 발작성 또는 재발성 주요 우울장애, 기분저하장애, 우울신경증 및 신경증적 우울증, 멜랑콜리성 우울증 (거식증, 체중 손실, 불면증, 조조 기상 및 정신운동 지연 포함), 비정형 우울증 (또는 반응성 우울증) (식욕 증가, 수면과다, 정신운동성 초조 또는 자극과민, 계절성 정동장애 및 소아 우울증 포함); 또는 양극성 장애 또는 조울증, 예를 들어 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 및 순환성 기분장애; 행실 장애 및 파탄적 행동 장애; 불안 장애, 예컨대 광장공포가 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애 병력이 없는 광장공포, 특정 공포증, 예를 들어 특정 동물 공포증, 사회 불안증, 사회 공포증, 강박성 인격 장애, 스트레스 장애 (외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애 포함), 및 범불안 장애; 경계성 인격 장애; 정신분열증 및 다른 정신병적 장애, 예를 들어 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신병적 장애, 정신병적 불안 에피소드, 정신병 관련 불안, 정신병적 기분장애, 예컨대 중증 주요 우울장애; 정신병적 장애 관련 기분장애, 예컨대 급성 조증 및 양극성 장애 관련 우울증, 정신분열증 관련 기분장애; 정신지체 관련 행동 장애, 자폐장애, 및 행실 장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상 치료용 제약 조성물에 관한 것이다. .
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 그의 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 델레리움, 치매, 및 건망성 및 다른 인식성 또는 신경퇴행성 장애, 예컨대 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병 (HD), 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머형 치매, 기억 장애, 혈관성 치매, 및 다른 치매, 예를 들어 HIV 질병, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매, 또는 다중 원인으로 인한 치매; 운동 장애, 예컨대 무운동증, 이상운동증 (가족성 발작성 이상운동증, 강직증, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성-경직성 증후군 포함); 추체외로 운동 장애, 예컨대 약물 유도 운동 장애, 예를 들어 신경이완제 유도 파킨슨증, 신경이완성 악성 증후군, 신경이완제 유도 급성 근긴장이상, 신경이완제 유도 급성 정좌불능, 신경이완제 유도 지연성 운동장애 및 약물 유도 체위성 진전; 알콜, 암페타민 (또는 암페타민-유사 물질), 카페인, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제 및 에어로졸 분사제, 니코틴, 아편양제제, 페닐글리시딘 유도체, 진정제, 수면제, 및 불안치료제의 사용으로 인한 약물관련 질병 (약물관련 질병에는 의존증 및 남용, 중독, 중지, 중독성델레리움 및 중지성 델레리움이 포함됨); 중독성 행동, 예컨대 도박; 간질; 다운 증후군; 급성 통증, 만성 통증 및 편두통; 탈수초성 질병, 예컨대 다발성 경화증 (MS) 및 아밀로외측 경화증 (ALS), 말초 신경병증, 예를 들어 당뇨성 및 화학요법 유도 신경병증, 및 포진후 신경통, 삼차 신경통, 분절 또는 늑간 신경통 및 다른 신경통, 및 급성 또는 만성 뇌혈관 손상으로 인한 뇌혈관 질환, 예컨대 뇌경색, 지주막하 출혈 또는 뇌혈관 부종으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 호흡기 질환, 특히 과다 점액 분비 관련 호흡기 질환, 예컨대 만성 폐색성 기도 질환, 기관지폐렴, 만성 기관지염, 낭성 섬유증, 성인성 호흡 곤란 증후군, 및 기관지경련; 염증성 질환, 예컨대 염증성 장질환, 건선, 라이터 증후군, 레이노 증후군, 관절병증, 섬유조직염증, 골관절염, 류마티스양 관절염, 건선 관절염, 천식, 소양증 및 일광화상; 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염; 알러지, 예컨대 습진 및 비염, 및 다른 알러지; 과민성 질환, 예컨대 옻 과민반응; 안구 질환, 예컨대 결막염, 춘계 결막염 등; 세포 증식 관련 안구 증상, 예컨대 증식성 유리체망막병증; 피부 질환, 예컨대 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 및 다른 습진양 피부염으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 유방 종양, 위암종, 위 림프종,신경절모세포종 및 소세포암종, 예컨대 소세포 폐암을 비롯한 신생물 종양으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 염증성 위장 질환을 비롯한 위장 (Gl) 질환, 예컨대 헬리코박터 파이로리 (helicobacter pylori)에 의해 야기된 염증성 장질환, 및 GI관 질환, 예컨대 위염, 위십이지장 궤양, 내장의 신경 조절 관련 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군 및 구토로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 스트레스 관련 신체 장애; 반사성 교감신경 영양장애, 예컨대 어깨/손 증후군; 면역학적 부작용 반응, 예컨대 이식 조직 거부 및 면역 증강 또는 억제 관련 질환, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스; 시토킨 화학요법으로 인한 혈장 유출; 방광 기능 질환, 예컨대 방광염, 방광 배뇨근 과반사, 요로 염증 및 요실금 (요충동성 요실금, 과활동성 방광, 스트레스성 요실금 및 혼합성 요실금 포함); 섬유조직증식 및 콜라겐 질환, 예컨대 경피증 및 호산구성 파시올라증; 혈관확장 및 혈관경축 질환으로 인한 혈류 질환, 예컨대 협심증 및 레이노병; 혈관생성; 심혈관 질환; 식이 질환, 예컨대 신경성 식욕부진 및 신경성 대식증; 주의력 결핍 과다활동장애; 만성 피로 증후군; 조루 및 남성 발기부전을 비롯한 성기능 장애; 월경전 증후군 및 월경전 불쾌 기분장애; 섬유근통; 및 류마티스성 질환, 예컨대 섬유조직염증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
Q는 C=NH, C=CH2, C=S, C=O, SO 또는 SO2이고;
Y 및 Z 각각은 N 또는 CH이나, 단, Y 및 Z가 둘다 N일 수는 없고;
W는 1 탄소 가교기 (즉, 메틸렌) 또는 포화 또는 불포화된 2 또는 3 탄소 가교기이고, 이 때, 상기 W기 각각은 1개의 치환기 R7또는 2개의 치환기 R7및 R6으로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 W는 2, 3, 4 또는 5 탄소쇄와 함께 각각 3, 4, 5 또는 6원 스피로 고리를 형성하는 1 탄소 가교기이거나; 또는
W는 별도의 1, 2 또는 3 탄소쇄와 함께 각각 융합된 3, 4 또는 5원 고리를 형성하는 포화된 2 탄소쇄 가교기이거나; 또는
W는 2개의 탄소 중 하나가 별도의 2, 3, 4 또는 5 탄소쇄와 함께 각각 3, 4, 5 또는 6원 스피로 고리를 형성하는 포화된 2 탄소쇄 가교기이고;
R5및 R8은 수소, -SO(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-아릴, -S02-아릴, CF3, 할로, 페닐, 페닐-(C1-C2)알킬, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 피리딜, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 히드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시, 페닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 시아노, 클로로, 브로모, 요오도, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9및 CO2R9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6및 R7은 -SO(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-아릴, -S02-아릴, CF3, 할로, 페닐, 페닐-(C1-C2)알킬, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 피리딜, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 히드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시, 페닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 시아노, 클로로, 브로모, 요오도, NR9R10,NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9및 CO2R9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R9및 각각의 R10은 수소, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 페닐 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고;
R5, R6, R7및 R8의 정의에서 페닐기 및 R5, R6, R7및 R8의 정의에서 페닐(C1-C2)알킬의 페닐 잔기는 할로, 히드록시, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R14는 수소, (C1-C6)알킬 또는 CF3이나;
단, (a) R8은 할로, 히드록시, 시아노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C6)알콕시, 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸일 수 없다.
화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하다.
화학식 II의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물로서 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서, 및 이들의 혼합물로서 화학식 II의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체 이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 예는 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이다:
5-디메톡시메틸-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(1S,1aR)-5-디메톡시메틸-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
(1R,1aS)-5-디메톡시메틸-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드;
(1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드;
(1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드;
5-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르브알데히드;
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르브알데히드;
3-메톡시-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-카르브알데히드; 및
2-메톡시-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-3-카르브알데히드.
본 발명은 또한 하기 화학식 T-NH2의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
p는 0, 1 또는 2이고;
R3은 수소, COR9, CO2R9, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리 및 임의로 치환된 (C1-C8)알킬로부터 선택되고, 이 때, 상기 (C1-C8)알킬의 CH2기중 하나는 황, 산소 또는 카르보닐기로 임의로 대체될 수 있고, 상기 (C1-C8)알킬은 히드록시, 옥소, 페닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 시아노, 할로, 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R3의 헤테로시클릭 고리 및 R3의 알킬기상의 헤테로시클릭 고리 치환기는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 포화 또는 불포화된 모노시클릭 고리, 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 8 내지 12원 포화 또는 불포화된 비시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되나, 단, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리에서 2개의 인접한 고리 산소 원자 또는 2개의 인접한 고리 황 원자는 있을 수 없으며, NR9R10또는 CONR9R10으로부터 형성된 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 질소 원자를 함유해야 하고;
R3의 헤테로시클릭 고리 및 R3의 알킬기상의 헤테로시클릭 고리 치환기는 옥소, 히드록시, 티옥소, 할로, 시아노, 페닐, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9(이 때, m은 0, 1 또는 2임), 및 할로, CF3, 메톡시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0, 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R3의 페닐기 및 R3의 알킬기상의 페닐 치환기는 할로, 시아노, 니트로, CF3, (CH2)mNR9R10(이 때, m은 0, 1 또는 2임), NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R1, R2, R11, R12및 R13은 수소, 및 히드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0, 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R1및 R2는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 또는 R2및 R3은 그들이 부착된 탄소 및 질소와 함께, 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하나, 단, 상기 고리는 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유할 수 없고; 또는 R1및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 5 또는 6원 포화 또는 불포화된 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때, R1및 R2또는 R2및 R3으로부터 형성된 상기 헤테로시클릭 및 카르보시클릭 고리는 할로, 옥소, NR9R10, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있고; 또는
R12및 R13은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하나, 단, 상기 고리는 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유할 수 없고, 또는 R12및 R13은 그들이 부착된 탄소와 함께 5 또는 6원 포화 또는 불포화된 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때, R12및 R13으로부터 형성된 상기 헤테로시클릭 및 카르보시클릭 고리는 NR9R10, 할로, 페닐-S-, 페닐-SO-, 페닐-SO2-, 옥소, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개이상의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있고;
단, R1및 R2, R2및 R3, 및 R12및 R13중 당지 하나만 고리를 형성할 수 있고;
R4는 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 및 피리미딜로부터 선택되고, 이 때, R4는 할로, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R9및 각각의 R10은 수소, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 페닐 및 CF3로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R3이 NR9R10또는 CONR9R10일 경우에는, R9및 R10은 그들이 부착된 질소와 함께 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
상기 정의된 화학식 T-NH2의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하다.
화학식 T-NH2의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물로서 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서, 및 이들의 혼합물로서 상기 정의된 바와 같은 화학식 T-NH2의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체 이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 다른 예는 하기 화학식 T-NH2의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염이다:
6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
(2S,3S,6S)-6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
(2R,3R,6R)-6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
(2S,3S,6S)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
(2R,3R,6R)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
5-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
5-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
5-프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
5,5-디에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
5,5-디메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
6,6-디메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
8-벤질-1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아민; 및
(1S,2S,5R) 또는 (1R,2R,5S) 1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아민.
본 발명의 추가의 측면으로 5-HT3길항제, 예컨대 온단세트론, 그라니세트론 또는 트로피세트론, 또는 다른 항구토약, 예를 들어 도파민 길항제, 예컨대 메토클로프라미드 또는 돔페리돈, 또는 GABA-B 수용체 작용제, 예컨대 바클로펜과 조합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또한, 단독으로 또는 1종 이상의 다른 항구토 치료제와 조합된 화학식 I의 화합물은 항염증성 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 부데소니드, 또는 미국 특허 제2,789,118호, 동 제2,990,401호, 동 제3,048,581호, 동 제3,126,375호, 동 제3,929,768호, 동 제3,996,359호, 동 제3,928,326호, 및 동 제3,749,712호에 기재된 것과 함께 투여될 수 있다. 덱사메타손 (데카드론 (Decadron:상표명)이 특히 바람직하다. 또한, 화학식 I의 화합물은 화학요법제, 예컨대 상기 기재된 알킬화제, 항대사물질, 핵분열 억제제 또는 세포독성 항생제와 함께 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 조합을 위해서는 현재 이용되고 있는 공지된 치료제의 투여 형태가 적합할 것이다. 타터살 (F. D. Tattersall) 등의 문헌[Eur. J. Pharmacol., (1993) 250, R5-R6]에 기재된 시스플라틴 유도된 구토의 흰담비 모델로 시험할 때, 본 발명의 화합물은 시스플라틴에 의해 유도된 역겨움 및 구역질을 경감시키는 것으로 확인되었다.
특정 증상의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 또다른 약리 활성제와 함께 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 호흡기 질환, 예컨대 천식의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물을 기관지확장제, 예컨대 NK-2 수용체에서 작용하는 α2-아드레날린성 수용체 작용제 또는 타키키닌 길항제와 함께 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 기관지확장제는 동시에, 순차적으로 또는 조합하여 환자에게 투여할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명에 따른 화합물은 류코트리엔 길항제, 예컨대 류코트리엔 D4 길항제, 예컨대 유럽 특허 출원 제0 480 717호 및 동 제0 604 114호, 및 미국 특허 제4,859,692호 및 동 제5,210,324호에 개시된 것으로부터 선택된 화합물과 함께 사용할 수 있다. 이러한 조합은 호흡기 질환, 예컨대 천식, 만성 기관지염 및 기침의 치료에 특히 유용하다.
따라서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 및 유효량의 기관지확장제를 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질환, 예컨대 천식의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 기관지확장제, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
편두통의 치료 또는 예방을 위해 본 발명의 화합물을 다른 항편두통제, 예컨대 에르고타민 또는 5-HT1작용제, 특히 수마트립탄, 나라트립탄, 졸마트립탄 또는 리자트립탄과 함께 사용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 마찬가지로, 행동 통각과민의 치료를 위해 본 발명의 화합물을 N-메틸 D-아스파테이트 (NMDA)의 길항제, 예컨대 디조실핀과 함께 사용할 수 있다.
하부 요로에서의 염증성 증상, 특히 방광염의 치료 또는 예방을 위해 본 발명의 화합물을 항염증제, 예컨대 브라디키닌 수용체 길항제와 함께 사용할 수 있다. 구체적인 항염증제로는 디클로페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 나프록센, 피록시캄 및 술린닥이 포함된다.
통증 또는 침해수용의 치료 또는 예방을 위해 본 발명의 화합물을 다른 진통제, 예컨대 아세트아미노펜 (파라세타몰), 아스피린 및 다른 NSAID, 특히 아편양 진통제, 특히 모르폴린과 함께 사용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 아편양 진통제로는 모르핀, 코데인, 디히드로코데인, 디아세틸모르핀, 비드로코돈, 히드로모르폰, 레보르파놀, 옥시모르폰, 알펜타닐, 부프레노르핀, 부토르파놀, 펜타닐, 수펜타닐, 메페리딘, 메타돈, 날부핀, 프로폭시펜 및 펜타조신, 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 이들 야편양 진통제의 바람직한 염으로는 모르핀 술페이트, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 타르트레이트, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 디히드로코데인 비타르트레이트, 디아세틸모르핀 히드로클로라이드, 히드로코돈 비타르트레이트, 히드로모르폰 히드로클로라이드, 레보르파놀 타르트레이트, 옥시모르폰 히드로클로라이드, 알페타니 히드로클로라이드, 부프레노르핀 히드로클로라이드, 부토르파놀 타르트레이트, 펜타닐 시트레이트, 메페리딘 히드로클로라이드, 메타돈 히드로클로라이드, 날부핀 히드로클로라이드, 프로폭시펜 히드로클로라이드, 프로폭시펜 납실레이트 (2-나프탈렌술폰산 (1:1) 모노히드레이트), 및 펜타조신 히드로클로라이드가 포함된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면으로, 본 발명의 화합물 및 진통제를 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 추가의 또는 대안적인 측면으로, 통증 또는 침해수용의 치료를 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되는 조합된 제제로서 본 발명의 화합물 및 진통제를 포함하는 제품이 제공된다.
우울증 또는 불안의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 다른 항우울제 또는 항불안제와 함께 사용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 적합한 부류의 항우울제로는 노르에피네프린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 모노아민 옥시다제의 가역성 억제제 (RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, α-아드레노수용체 길항제 및 비정형 항우울제가 포함된다. 적합한 노르에피네프린 재흡수 억제제로는 3급 아민 삼환계 및 2급 아민 삼환계가 포함된다. 3급 아민 삼환계의 적합한 예로는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 2급 아민 삼환계의 적합한 예로는 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 적합한 모노아민 옥시다제 억제제로는 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 모노아민 옥시다제의 적합한 가역성 억제제로는 모클로베미드, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 본 발명에서 사용되는 적합한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제로는 벤라팍신, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 적합한 CRF 길항제로는 국제 특허 공개 공보 제WO 94/13643호, 동 제WO 94/13644호, 동 제WO 94/13661호, 동 제WO 94/13676호 및 동 제WO 94/13677호에 기재된 화합물이 포함된다. 적합한 비정형 항우울제로는 부프로피온, 리튬, 네파조돈, 트라조돈 및 빌록사진, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 적합한 부류의 항불안제로는 벤조디아제핀 및 5-HTIA작용제 또는 길항제, 특히 5-HTIA부분 작용제, 및 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제가 포함된다. 적합한 벤조디아제핀으로는 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜 및 프라제팜, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 적합한 5-HTIA수용체 작용제 또는 길항제로는 특히 5-HTIA수용체 부분 작용제 부스피론, 플레시녹산, 게피론 및 입사피론, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면으로, 본 발명의 화합물 및 항우울제 또는 항불안제를 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 추가의 또는 대안적인 측면으로, 우울증 및(또는) 불안의 치료 또는 예방을 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되는 조합된 제제로서 본 발명의 화합물 및 항우울제 또는 항불안제를 포함하는 제품이 제공된다.
비만, 신경성 대식증 및 강박성 식이 질환을 비롯한 식이 질환의 치료 또는예방을 위해, 본 발명의 화합물을 다른 식욕감퇴제와 함께 사용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 식이 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 경감 유효량의 화학식 I의 화합물 및 경감 유효량의 식욕감퇴제를 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 식이 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 추가의 측면으로, 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제를 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제가 식이 질환의 치료 또는 예방을 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되는 조합된 제제로서 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 조합된 제제는 예를 들어 트윈팩 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 또는 대안적인 측면으로, 식이 질환의 치료 또는 예방을 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되는 조합된 제제로서 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제를 포함하는 제품이 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양으로, 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제의 용도가 제공된다. 본 발명은 또한 경감 유효량의 화학식 I의 화합물 및 경감 유효량의 식욕감퇴제를 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 대안적인 실시태양으로, 신경성 대식증의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제의 용도가 제공된다. 본 발명은 또한 경감 유효량의 화학식 I의 화합물 및 경감 유효량의 식욕감퇴제를 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경성 대식증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시태양으로, 강박성 식이 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제의 용도가 제공된다. 본 발명은 또한 경감 유효량의 화학식 I의 화합물 및 경감 유효량의 식욕감퇴제를 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 강박성 식이 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 대안적인 실시태양으로, 비만 포유류, 특이 인간에서 전체 체지방량 감소를 위한 약제 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 및 식욕감퇴제의 용도가 제공된다. 본 발명은 또한 경감 유효량의 화학식 I의 화합물 및 경감 유효량의 식욕감퇴제를 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 포유류, 특이 인간에서 전체 체지방량 감소 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 식욕감퇴제로는 아미노렉스, 암페클로랄, 암페타민, 벤즈페타민, 클로르펜테르민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로미노렉스, 클로르테르민, 시클렉세드린, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 디에틸프로피온, 디페메톡시딘, N-에틸암페타민, 펜부트라제이트, 펜플루라민, 페니소렉스, 펜프로포렉스, 플루도렉스, 플루미노렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 레보파세토페란, 마진돌, 메페노렉스, 메탐페프라몬, 메탐페타민, 노르수도에페드린, 펜토렉스, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜테르민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스 및 시부트라민, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 특히 바람직한 식욕감퇴제로는 암페타민 및 그의 유도체, 예컨대 암페타민, 벤즈페타민, 클로르펜테르민, 클로벤조렉스, 클로포렉스, 클로테르민, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 디에틸프로피온, N-에틸암페타민, 펜플루라민, 펜프로포렉스, 푸르푸릴메틸암페타민, 레밤페타민, 메페노렉스, 메탐페프라몬, 메탐페타민, 노르수도에페드린, 펜토렉스, 펜디메트라진, 펜메트라진, 펜테르민, 페닐프로판올아민, 피실로렉스 및 시부트라민, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 특히 적합한 부류의 식욕감퇴제는 할로겐화 암페타민 유도체, 예컨대 클로르펜테르민, 클로포렉스, 클로르테르민, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 피실로렉스 및 시부트라민, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다. 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 특히 바람직한 할로겐화 암페타민 유도체로는 펜플루라민 및 덱스펜플루라민, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다.
비만의 치료 또는 예방을 위해, 본 발명의 화합물을 또한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)와 함께 사용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 및 SSRI의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 경감 유효량의 화학식 I의 화합물 및 경감 유효량의 SSRI를 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 추가의 측면으로, 화학식 I의 화합물 및 SSRI를 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 화학식 I의 화합물 및 SSRI가 비만의 치료 또는 예방을 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되는 조합된 제제로서 존재할 수 있다는 것을이해할 것이다. 이러한 조합된 제제는 예를 들어 트윈팩 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 또는 대안적인 측면으로, 비만의 치료 또는 예방을 위해 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용되는 조합된 제제로서 화학식 I의 화합물 및 SSRI를 포함하는 제품이 제공된다.
본 발명의 대안적인 실시태양으로, 비만 포유류, 특이 인간에서 전체 체지방량 감소를 위한 약제 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 및 SSRI의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 경감 유효량의 화학식 I의 화합물 및 경감 유효량의 SSRI를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 포유류, 특이 인간에서 전체 체지방량 감소 방법을 제공한다. 본 발명의 추가의 측면으로, 화학식 I의 화합물 및 SSRI를 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 비만 포유류, 특이 인간에서 전체 체지방량 감소를 위한 제약 조성물이 제공된다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 적합한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 세르트랄린, 및 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다.
본원에 사용된 "비만"이란 포유류가 25.9 이상의 체중 지수 (BMI) (체중/(키)2(kg/㎡)으로서 계산됨)를 갖는 상태를 나타낸다. 통상적으로, 정상 체중을 가진 개인은 BMI가 19.9 내지 25.9 미만이다. 본원에서 비만은 유전적이든 환경적이든 임의의 원인에 의한 것일 수 있다. 비만을 일으키는 또는 비만으로 인한 질병의 예로는 과식 및 대식증, 다낭성 난소병, 두개인두증, 프라더-윌리 증후군, 프롤리히 증후군, 제II형 당뇨병, GH-결핍 개체, 저신장증의 정상적 변형, 터너 증후군, 및 급성 림프모세포성 백혈병을 가진 어린이와 같이 전체 지방 비함유 중량의 백분률로서 대사 활성 감소 또는 휴식상태의 에너지 소비량 감소를 나타내는 다른 병리학적 증상이 포함된다. (비만의) "치료"는 포유류에서 BMI를 약 25.9 미만으로 낮추고, 약 6개월간 그 체중을 유지시키는 것을 나타낸다. 이러한 치료의 결과 적합하게는 포유류에 의한 식품 또는 칼로리 섭취가 감소된다. (비만의) "예방"은 비만 증상의 발병 이전에 투여한 경우에는 비만의 발생을 예방하는 것을 나타낸다. 또한, 이미 비만인 개체를 치료하는 경우에는, 비만의 후유증, 예컨대 동맥경화증, 제II형 당뇨병, 다낭성 난소병, 심혈관 질환, 골관절염, 피부과 질환, 고혈압, 인슐린 내성, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 및 담석증을 예방하거나 그의 진행을 예방하도록 치료한다. 따라서, 한 측면으로, 본 발명은 인간 및 동물 비만의 주요 특징중 하나인 비만 포유류에서의 지방생성, 즉 지방 세포에서 지질의 과도한 축적을 억제 및(또는) 완전 저해할 뿐만 아니라 전체 체중을 감소시키는 것에 관한 것이다. 또다른 측면으로, 본 발명은 환자가 불임이 되지 않도록 다낭성 난소병을 예방하거나 또는 그의 진행을 정지시키고, 인슐린 감도를 증가시키고(시키거나), 성인 발병 당뇨병 또는 제II형 당뇨병과 같은 당뇨병 환자에서 인슐린의 필요 또는 사용을 감소시키거나 제거하는 것과 같이 질병의 결과에 해당하는 증상들을 경감시킨다.
본 발명의 추가의 실시태양으로, 만성 통증, 신경병증 통증 및 편두통의 치료에 있어서 화학식 I의 화합물 및 니코틴 수용체 부분 작용제의 용도를 제공한다.본 발명의 실시태양에서 사용될 수 있는 니코틴 수용체 부분 작용제로는 국제 특허 공개 공보 제WO 98/18798호 (1998년 5월 7일 공개), 동 제WO 99/55680호 (1999년 11월 4일 공개) 및 동 제WO 99/35131호 (1999년 7월 15일 공개), 및 미국 가출원 제60/083,556호 (1998년 4월 29일 출원)에 기재된 것이 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 단리 언급하지 않는 한, 하기 반응식에서 R1내지 R13, Q, Z, G, B, B2, A, W, E, D 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 A-I은, R14가 수소, (C1-C6)알킬 또는 CF3인 화학식 II의 화합물과 T-NH2가인 화학식 T-NH2의 화합물을 환원성 아민화시킴으로써 A가 CH2이고, B가 부재하고, G가 NH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 도시한 것이다.
상기 반응은 이민 중간체를 단리하지 않고 한 용기중에서 수행할 수 있거나, 또는 불활성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 톨루엔 또는 벤젠중에서 실온 또는 용매의 환류 온도에서 부산물인 물을 제거하거나 제거하지 않고 T-NH2및 화합물 II를 합하여 이민을 형성한 다음 이를 환원시킬 수 있다. 이 환원 반응은 촉매적 수소첨가 반응에 의해 또는 반응 불활성 용매중에서 여러 히드리드 시약을 이용하여 수행할 수 있다. 촉매적 수소첨가 반응은 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 라니 니켈의 존재하에 수행할 수 있다. 적합한 히드리드 시약에는 보로히드리드, 예컨대 소듐 보로히드리드 (NaBH2), 소듐 시아노보로히드리드 (NaBH3CN) 및 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (NaB(OAc)3H), 보란, 알루미늄 기재 시약 및 트리알킬실란이 포함된다. 적합한 용매에는 극성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 및 에틸아세테이트가 포함된다. 이 반응은 전형적으로 약 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃에서, 약 5분 내지 약 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 16시간 동안 수행한다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 A-II에 도시한 바와 같이 제조될 수 있다.
(상기 식에서, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 또는 토실레이트, 트리플레이트 또는 메실레이트를 비롯한 술포네이트이다)
반응식 A-II를 참고하면, B가 부재하고, G가 NH인 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물과 화학식 T-NH2의 화합물 (이 때, T-NH2는 상기 정의된 바와 같음)을 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 III의 화합물을 염기 (예, K2CO3또는 Na2CO3)의 존재하에 극성 용매 (예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, THF, 디옥산, 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 디메틸술폭시드 (DMSO))중에서 T-NH2로 처리한다. 이 반응은 전형적으로 약 -78℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 25℃에서, 약 5분 내지 약 48시간, 바람직하게는 0.5 내지 16시간 동안 수행한다.
화학식 III의 화합물은 화학식 II의 알데히드를 환원시킨 후, 생성된 화합물의 히드록시기를 이탈기 LG (예, 할로, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로, 또는 토실레이트 또는 메실레이트를 비롯한 술포네이트)로 전환시킨다. 화학식 II의 알데히드의 환원은 반응 불활성 용매중에서 다양한 환원제를 이용하여 수행할 수 있다. 적합한 환원제/용매계에는 메탄올 또는 에탄올중의 소듐 테트라히드로보레이트 (NaBH4); THF 또는 디에틸 에테르중의 리튬 테트라히드로보레이트 (LiBH4); THF 또는 디에틸 에테르중의 리튬 테트라히드로알루미늄 (LiAlH4), 리튬 트리에톡시히드로알루미늄 (LiAl(OEt)3H), 리튬 tert-부톡시히드로알루미늄 (LiAl(OBut)3H) 또는 알루미늄 트리히드리드 (AlH3); 및 디클로로메탄, THF 또는 n-헥산중의 이소-부틸 알루미늄 히드리드 (i-BuAlH2) 또는 디이소프로필 알루미늄 히드리드 (DIBAL-H)가 포함된다. 이 반응은 일반적으로 약 -20℃ 내지 약 25℃의 온도에서 약 5분 내지 약 12시간 동안 수행한다. 다음, 생성된 화합물의 히드록시기를 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 이탈기 LG로 전환시킨다. 예를 들어, LG가 술포네이트, 예컨대 토실레이트 또는 메실레이트인 경우, 히드록시 화합물을 디클로로메탄중에서 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에 술포닐 클로라이드와 반응시킨다. LG가 할로, 예컨대 클로로 또는 브로모인 경우에는, 히드록시 화합물을 피리딘의 존재하에 SOX2(이 때, X는 Cl 또는 Br임)로 처리할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 B에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 직접 또는 간접적으로 포르밀화시켜 제조할 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 포르밀화 방법을 이용하여 벤젠 고리에 포르밀기를 도입시킬 수 있다. 예를 들어, 직접적인 포르밀화는 화학식 IV의 화합물과 적합한 포르밀화제를 적합한 촉매의 존재하에 접촉시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 포르밀화제/촉매계에는 디클로로메틸 메틸 에테르/염화티탄(IV) (Cl2CHOCH3/TiCl4), 디클로로메틸 메틸 에테르/염화알루미늄 (Cl2CHOCH3/AlCl3), 디클로로메틸 메틸 에테르/염화주석(IV) (Cl2CHOCH3/SnCl4), 디클로로메틸 메틸 에테르/보론 트리플루오라이드 에테레이트 (Cl2CHOCH3/BF3-OEt), 트리플루오로아세트산 (CF3CO2H)/헥사메틸렌테트라민 (변형된 두프 (Duff) 조건) 및 포스포릴 트리클로라이드 (POCl3)/DMF (빌스마이어 (Vilsmeier) 조건)가 포함된다. 간접적인 포르밀화는 화학식 IV의 화합물을 할로겐화시키고, 도입된 할로겐 원자를 시아노기로 교체한 다음, 생성된 시아노 치환된 화합물을 환원시킴으로써 달성할 수 있다. 별법으로, 할로겐 금속 교환을 통해 할로겐을 부틸 리튬으로 교환시킬 수 있다. 다음,리튬 중간체를 디메틸포름아미드로 처리하여 화학식 II의 화합물을 수득한다. 본원에 이용된 할로겐화는 올라 (G. A. Olah) 등의 문헌[J. Org Chem, 58, 3194 (1993)]에 기록된 절차에 따라 수행할 수 있다. 할로겐 원자를 시아노기로 교체하는 것은 챔 (D. M. Tschaem) 등의 문헌[Synth Commun, 24, 887 (1994)] 및 다까기 (K. Takagi) 등의 문헌[64 Bull Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991)]에 기록된 방법에 따라 수행할 수 있다. 환원은 디클로로메탄중에서 디이소프로필 알루미늄히드리드 (DIBAL-H)의 존재하에 또는 포름산중에서 라니 니켈의 존재하에 수행할 수 있다.
또한, W가 비닐렌인 화학식 II의 화합물은 W가 에틸렌인 화학식 II의 유사 화합물을 적합한 용매, 예컨대 디옥산중에서 수소제거 반응에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IV의 출발 물질은 시판되는 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, R1이 알킬인 화학식 IV의 화합물은 R1이 수소인 상응하는 화학식 IV의 화합물을 염기 (예, NaH 또는 KH)의 존재하에 적합한 용매 (예, DMSO, DMF 및 THF)중에서 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. R2또는 R3이 수소가 아닌 화학식 IV의 화합물은 또한 R2또는 R3이 각각 수소인 상응하는 화학식 IV의 화합물로부터 상기 기재된 것과 유사한 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 또한 유럽 특허 제385662호 및 크레스티니 (C. Crestini) 등의 문헌[Synth. Commun. 24 2853 (1994)] 및 류캐슬 (G. W.Rewcastle) 등의 문헌[J. Med Chem, 37, 2033 (1994)]에 기재된 다른 방법으로 제조할 수 있다. Q가 S인 화학식 IV의 화합물은 Q가 O인 상응하는 화학식 IV의 화합물을 가황화시킴으로써 제조할 수 있다. 적합한 가황화제는 라웨슨 (Lawesson) 시약 (문헌[Tetrahedron, 41, 5061 (1985)]) 및 P4S10(문헌[Chem. Pharm. Bull., 10, 647 (1962)])이다.
별법으로, B가 부재하고, G가 NH이고, A가 CH2인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 A-III에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 A-III은 화학식 Ia의 화합물 (이는 T가 2-페닐피페리디닐인 화학식 I의 화합물임)의 제조법을 도시한 것이다.
반응식 A-III을 참조하면, 화학식 V의 화합물 (Ar이 페닐 등임)을 염기, 예컨대 중탄산나트륨 (NaHCO3) 또는 트리에틸아민 (Et3N)의 존재하에 (t-BuOCO)2O(Boc2O)로 처리하여 N-보호시킴으로써 화학식 VI의 화합물을 수득한다. 당업자에게 널리 공지된 다른 질소 보호기, 예컨대 FMOC (FMOC-Cl과의 반응을 통해),벤질 (벤질 클로라이드와의 반응을 통해), 트리플루오로아세틸 (트리플루오로아세트산 무수물과의 반응을 통해) 및 벤조일 (벤조일클로라이드와의 반응을 통해) 또한 이용할 수 있다. 이러한 보호기, 및 그의 부착 및 제거 방법에 대한 논의는 그린 (Greene), 테오도라 (Theodora W.) 및 위츠 (Wiuts), 피터 (Peter G. M.)의 문헌[Protective Groups In Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]을 참조한다. 화학식 VI의 화합물을 가수소분해시켜 화학식 VII의 화합물을 수득한다. 화학식 V의 화합물의 N-보호에 대한 별법으로 이를 염기, 예컨대 중탄산나트륨 (NaHC03) 또는 트리에틸아민 (Et3N)의 존재하에 카르보벤즈옥시 클로라이드 (Cbz-Cl)로 처리할 수 있다. 가수소분해는 금속 촉매, 예컨대 목탄상 팔라듐 (예, 목탄상 20％ 팔라듐)의 존재하에 적합한 용매중에서 H2또는 포름산암모늄 (HCO2NH4)로 처리하여 수행할 수 있다. 다음, 화학식 VII의 화합물을 반응식 A-I에 기재된 바와 같이 환원성 아민화시켜 상응하는 화학식 VIII의 화합물을 수득한 다음, 이를 산 촉매, 예컨대 메탄올중 히드로클로라이드 (HCl), 에틸아세테이트중 진한 HCl, 또는 디클로로에탄중 CF3CO2H로 처리하여 화학식 Ia의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 상기 반응식에 도시된 중간체들은 통상적인 방법, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피 분리에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
반응식 B에서 화합물 IV로 도시한 선택된 중간체는 반응식 C 및 D에 도시된 변환 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IX의 아닐린을 아실화제, 예컨대 아세트산 무수물, 아세틸 브로마이드, 아세틸 클로라이드, 아세틸 술포네이트, 아세틸 포스포네이트, 또는 아세트산과 페닐 또는 알킬 클로로포르메이트의 혼합 무수물로 아실화시킴으로써 화학식 XIII의 화합물을 수득한다. 전형적으로, 이 변환 방법은 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 톨루엔, 에테르, 벤젠, THF, 디옥산, 물 또는 클로로포름와 같은 불활성 용매 또는 이들 용매의 혼합물, 또는 임의의 불활성 용매중에서, 염기, 예컨대 중탄산염 또는 탄산염 또는 트리에틸 아민의 존재하에, 약 -50℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 약 15분 내지 약 24시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 화학식 XIII의 화합물은 메틸렌 클로라이드중에서 염기로서 트리에틸 아민을 이용하여 약 0℃에서 약 2시간 동안 아세트산 무수물과의 반응에 의해 형성된다.
R8= H인 화학식 XIII의 화합물을 메틸 요오다이드, 디메틸 술페이트 및 메틸 트리플레이트로부터 선택된 적합한 친전자체로 알킬화시킬 수 있다. 이 반응은염기, 예컨대 소듐 또는 포타슘 t-부톡시드, 또는 수소화나트륨 또는 수소화칼륨의 존재하에 수행한다. 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF, 에테르 또는 디메톡시에탄을 사용할 수 있다. 편리하게는, 약 -50℃ 내지 약 주위 온도에서 반응을 수행한다. 바람직한 조건은 포타슘 t-부톡시드의 존재하에 0℃ 내지 주위 온도에서 16시간 동안 THF중의 디메틸술페이트를 이용하는 것을 수반한다.
별법으로, R8이 수소인 경우, 화학식 XIII의 화합물을 용매, 예컨대 DMF, THF, N-메틸피롤리디닌, 디클로로에탄 또는 디클로로메탄중에서 적합한 염기 (예, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 소듐 또는 포타슘 t-부톡시드)로 처리한 후, 술포닐 또는 술피닐 할로겐화물 또는 무수물 (예, 메탄술포닐 클로라이드 또는 브로마이드 또는 무수물, 트리플루오로메탄술포닐 무수물, 페닐 술포닐 클로라이드, 브로마이드 또는 무수물, 또는 토실 클로라이드 또는 무수물)로 아실화시킬 수 있다. 바람직하게는, 반응물로서 메탄 술포닐 클로라이드를 이용하고 용매로서 DMF를 이용하고, 염기로서 수소화나트륨을 이용하여 반응을 수행한다.
화학식 XIV의 화합물은 용매, 예컨대 THF 또는 디메톡시에탄중에서, 약 -100℃ 내지 약 -25℃의 온도에서 약 15분 내지 약 5시간 동안 상응하는 화학식 XIII의 화합물로부터 적합한 염기, 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드, 소듐, 리튬 또는 포타슘 헥사메틸디실라잔 또는 포타슘 t-부톡시드를 이용하여 에놀레이트를 형성함으로써 제조할 수 있다. 적합한 친전자체로는 아세톤, 아세트알데히드, 벤즈알데히드, 포름알데히드, 시클로펜타논 및 시클로헥사논이 포함된다. 이 변환 방법을 위한 바람직한 조건은 약 -78℃의 온도에서 친전자체로서 아세톤 또는 아세트알데히드를 이용하여 약 2시간 동안 THF중의 리튬 디이소프로필 아미드를 이용하는 것을 수반한다.
상응하는 화학식 XIV의 화합물로부터 화학식 XII의 화합물의 형성은 산, 예컨대 황산, 인산, 트리플산, 불화수소산 또는 폴리인산중에서, 추가의 불활성 용매를 사용하거나 사용하지 않고, 약 50℃ 내지 약 150℃의 온도에서 약 5분 내지 약 2시간 동안 수행하여 달성할 수 있다. 바람직한 조건은 순수한 폴리인산중에서 약 15분 동안 약 100℃에서 화학식 XIV의 화합물을 가열하는 것을 수반한다.
화학식 X의 화합물은 화학식 IX의 아닐린을 아실화제, 예컨대 3-클로로프로피닐 클로라이드 또는 클로로아세틸 클로라이드로 아실화시킴으로써 형성할 수 있다. 전형적으로, 이 변환 방법은 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 톨루엔, 에테르, 벤젠, THF, 디옥산, 물 또는 클로로포름과 같은 불활성 용매 또는 용매들의 혼합물, 또는 임의의 불활성 용매중에서, 염기, 예컨대 중탄산염, 탄산염 또는 트리에틸 아민의 존재하에, 약 -50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 약 15분 내지 24시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 화학식 X의 화합물은 메틸렌 클로라이드/물중에서 염기로서 중탄산나트륨을 이용하여 주위 온도에서 약 16시간 동안 3-클로로프로피닐 클로라이드와 반응시켜 형성한다. 화학식 XI의 화합물은 용매없이 또는 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서, 약 주위 온도 내지 약 300℃에서 약 5분 내지 약 2시간 동안 상응하는 화학식X의 화합물을 루이스 산, 예컨대 염화알루미늄, 염화주석(II), 염화주석(I) 또는 염화티탄과 반응시킴으로써 형성한다. 바람직하게는, 화학식 XI의 화합물은 용매없이 약 210℃에서 약 10분 동안 상응하는 화학식 X의 화합물과 염화알루미늄을 반응시켜 형성한다.
R5가 히드록시이고(이거나) R8이 수소인 화학식 XI의 화합물은 메틸 요오다이드, 디메틸 술페이트 및 메틸 트리플레이트로부터 선택된 적합한 친전자체와 반응시킴으로써 R5또는 R8이 각각 알콕시 또는 알킬기인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 염기, 예컨대 소듐 또는 포타슘 t-부톡시드 또는 수소화나트륨 또는 수소화칼륨의 존재하에 수행한다. 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF, 에테르 또는 디메톡시에탄을 이용할 수 있다. 편리하게는, 약 -50℃ 내지 약 주위 온도에서 반응을 수행한다. 바람직한 조건은 포타슘 t-부톡시드의 존재하에 약 0℃ 내지 약 주위 온도에서 약 16시간 동안 THF중의 메틸 요오다이드를 이용하는 것을 수반한다.
화합물 XVI 및 XVIII는 베르나드 (Bernard) 등의 문헌[CAN 67: 120195]에 기재된 조건을 이용하여 반응식 D에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 이 반응은 트리메틸술포늄 요오다이드, 클로라이드 또는 브로마이드를 이용하여, 용매, 예컨대 DMSO, THF, DME, 에테르 또는 DMF중에서, 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 부틸 또는 헥실 리튬을 이용하여 약 0℃ 내지 약 200℃에서 약 1시간 내지 약 2일 동안 수행할 수 있다. 바람직한 조건은 수소화나트륨의 존재하에 약 100℃에서 약 1주일 동안 DMSO중의 트리메틸술포늄 클로라이드를 이용하는 것을 수반한다. 보다 바람직한 조건은 헥실 리튬의 존재하에 약 0℃ 내지 약 용매의 환류 온도에서 1.5시간 동안 THF중의 트리메틸술포늄 요오다이드를 이용하는 것을 수반한다. 다음, 화합물 XVI 및 XVIII을 화학식 II의 화합물 (반응식 B 참조)로 상기와 같이 변환시키고, 화학식 I의 화합물 (반응식 A-I 및 A-III 참조)로 추가로 변환시킬 수 있다.
화학식 XVIII의 화합물은 바람직하게는 상응하는 XIX의 화합물로부터 적합한 염기 및 알킬화제를 이용하여 불활성 용매중에서 직접 제조한다. 적합한 염기로는 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화리튬, 및 리튬 디알킬아미드, 예컨대 리튬디이소프로필 아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 소듐 헥사메틸디실라지드 또는 포타슘 헥사메틸디실라지드가 포함되나, 이로 한정되는 것은 아니다. 적합한 알킬화제로는 디브로모에탄, 요오도브로모에탄, 에틸렌 글리콜 디메실레이트 또는 디토실레이트, 요오도클로로에탄 등이 포함된다. 적합한 불활성 용매로는 THF, 에테르, 디메톡시에탄 및 DMF가 포함된다. 반응은 약 0℃ 내지 약 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 가장 바람직한 조건은 염기로서 수소화나트륨을 이용하고 알킬화제로서 디브로모에탄을 이용하고 약 실온에서 약 4시간 동안 DMF중의 기질 XIX를 이용하는 것을 수반한다.
반응식 F에 도시한 스피로시클릭 화합물은 하기의 일반적인 반응 순서를 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 II(a)의 출발 알데히드를 약 -50℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 실온에서 비극성 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액에 수성 아황산수소나트륨에 이어서 수성 시안화나트륨 (NaCN)을 첨가한다. 혼합물을 약 1 내지 약 24시간 동안, 바람직하게는 약 4시간 동안 교반하고, 수성 NaCN의 제2 부분을 첨가하고, 약 18시간 동안 계속 교반한다. 생성된 화학식 XX의 시아노히드린을 단리하고, 염화수소 (HCl) 가스로 포화된 메탄올에 용해시킨다. 다음, 생성된 용액을 약 3시간 동안 환류한다. 이 용액으로부터 화학식 XX의 목적 히드록시-에스테르를 단리할 수 있다.
화학식 XXI의 히드록시-에스테르를 다양한 산화제 (바람직하게는 CrO3/H2SO4; 존스 (Jones) 시약)를 이용하여 비양성자성 용매, 바람직하게는 아세톤중에서 상응하는 케토-에스테르로 산화시킬 수 있다. 다음, 표준 위티그 (Wittig) 조건 (n-BuLi/THF; 약 -20℃ 내지 약 주위 온도)을 이용하여 케토-산을 메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시켜, 화학식 XXII의 불포화 에스테르 유도체를 수득한다.다음, 화학식 XXII의 불포화 에스테르 유도체를 비극성 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란 (THF)중에서 화학식 XXIII의 화합물과 혼합하고, 비수성 염기, 바람직하게는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)로 처리한다. 다음, 반응물을 약 4 내지 약 36시간, 바람직하게는 약 18시간 동안 환류 가열한다. 다음, 화학식 XXIV의 생성된 에스테르 부가물을 비양성자성 에테르 용매, 바람직하게는 에틸 에테르중에서 공지된 다양한 환원제, 바람직하게는 LiBH4를 이용하여 환원시켜 화학식 XXV의 니트로 알콜 유도체를 수득할 수 있다.
니트로기의 환원은 표준 방법, 바람직하게는 라니 니켈 촉매를 이용한 에탄올중 수소첨가에 의해 수행할 수 있고, 스피로사이클로의 환형화는 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중의 메탄술포닐 클로라이드를 이용하여 약 -20℃ 내지 약 40℃에서, 바람직하게는 약 5℃에서 알콜을 활성화시킴으로써 수행할 수 있다. 키랄 크로마토그래피에 의한 생성된 거울상이성질체의 분리는 당업자에게 공지된 표준 절차이다. 표준 조건, 바람직하게는 디옥산/HCl을 이용한 질소 보호기의 최종 제거에 의해 화학식 I(b)의 최종 생성물을 수득한다.
B가 CH2이고, A가 CH이고, G가 OCH2인 화학식 I의 화합물은 반응식 G에 도시된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 QQ의 화합물은 상기 반응식 B에 정의된 적절한 화학식 IV의 화합물로 교체시켜, 목적하는 정의의 Q, W, Y, Z, R5, R6, R7및 R8을 갖는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 H는 치환기 R3으로서 Het-CH2-C(=O)-기 (Het는 상기 정의된 R3상의 헤테로시클릭 치환기에 대해 정의된 바와 같으나, 단, Het는 2급 아민을 함유해야 함)를 R3이 수소인 화학식 I의 유사 화합물에 첨가하는 방법을 도시한 것이다. Het-H를 3급 아민 히드로클로라이드 염기 촉매, 예컨대 디에틸 벤질 아민, 피리디늄 히드로클로라이드, 또는 디이소프로필 에틸 아민 히드로클로라이드의 존재하에약 0℃ 내지 약 주위 온도에서 메톡시 브로모아세테이트 또는 에톡시 브로모아세테이트와 축합시킨다. 에스테르를 수산화칼륨 수용액중에서 약 0℃ 내지 약 환류 온도에서 약 16시간 내지 약 48시간 동안 탄산칼륨의 슬러리를 이용하여 가수분해시킨다. 치환된 아세트산 및 피페리딘 I(d)를 약 0℃ 내지 약 주위 온도에서 약 1시간 내지 약 24시간 동안 임의의 표준 펩티드 커플링제, 예컨대 Bop (벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), Py-Brop (브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 T3P (1-프로판포스폰산 환형 무수물)와 커플링시켜 최종 생성물을 수득한다.
반응식 J는 R2가 알킬인 화학식 I의 특정 화합물의 합성법을 도시한 것이다.
이 반응식에 사용된 출발 물질 (화학식 XXXII의 화합물)은 적합한 염기, 예컨대 소듐 또는 포타슘 알콕시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N-메틸 모르폴린, 또는 탄산나트륨 및 탄산칼륨의 존재하에, 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, THF, DMF, DMSO, 에테르 또는 에틸 아세테이트중에서, 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도에서 니트로메탄과의 반응에 의해 시판되는 알킬 비닐 케톤으로부터 제조할 수 있다 (문헌[J. Am. Chem. Soc., 74, 3664-3668 (1952)]). 바람직하게는, 상기 반응은 약 -30℃ 내지 약 0℃에서 염기로서 소듐 메톡시드를 이용하고 친전자체로서 메틸 비닐 케톤을 이용하고 메탄올중의 니트로메탄을 이용하여 수행한다. 별법으로, 상기 반응은 문헌, 예를 들어 [Tetrahedron Lett. 1929-1932 (1982)]에 기재된 바와 같이 중성 수성 조건하에 수행할 수 있다.
화학식 XXXIII의 화합물은 치환된 환형 이민으로 축합시키는 변형 헨리 (Henry) 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 먼저, 케톤을 알콜성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 에틸렌 글리콜중에서, 물 스캐빈져, 예컨대 트리메틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토포르메이트, 마그네슘 술페이트 또는 분자체의 존재하에, 약 0℃ 내지 약 75℃에서 광물산, 예컨대 염산, 황산 및 질산, 또는 촉매적 유기산, 예컨대 캠퍼 술폰산 또는 톨루엔 술폰산을 사용하여 케탈로서 보호시킨다. 다음, 니트로아세탈을 아민원, 예컨대 아세트산암모늄, 염화암모늄 또는 포름산암모늄에 의해 형성된 이민, 및 알데히드, 예컨대 다양하게 치환된 방향족 알데히드중 하나를 이용하여 약 0℃ 내지 약 75℃의 온도에서 계내 축합시킨다. 다음, 약 0℃ 내지 약 75℃의 온도에서 물중에서 광물산, 예컨대 염산, 황산 또는 질산을 첨가하여 아세탈을 케톤으로 전환시키고, 이를 통해 환형화가 일어나, 화합물 XXXIII을 수득한다. 바람직하게는, 니트로케톤을 실온에서 촉매량의 캠퍼 술폰산 및 트리메틸 오르토포르메이트을 이용하여 메탄올에 용해시킨다. 다음, 포름산암모늄에 이어 벤즈알데히드를 첨가한다. 수성 황산을 첨가하고 교반하여 환형 이민 XXXIII을 수득한다.
생성된 화학식 XXXIII의 화합물을 알콜성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 t-부탄올 및 그의 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염기중에 용해시키고, 알콜성 용매중에서 물 스캐빈져, 예컨대 트리메틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토포르메이트, 마그네슘 술페이트 또는 분자체의 존재하에, 약 -30℃ 내지 75℃의 온도에서 광물산, 예컨대 염산, 황산 또는 질산의 용액에 첨가한다. 이 반응을 통해 상응하는 화학식 XXXIV의 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 니트로이민을 메탄올중의 소듐 메톡시드에 용해시키고, 메탄올중의 황산 및 트리메틸 오르토포르메이트의 0℃ 용액에 첨가한다.
상응하는 화학식 XXXV-a의 화합물을 화학식 XXXIV의 이민의 입체선택적 환원에 의해 형성한다. 이 이민은 루이스 산, 예컨대 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄 및 트리클로로알루미늄, 및 히드리드원, 예컨대 리튬 알루미늄 히드리드 또는 디이소부틸 알루미늄 히드리드를 이용하여 환원시킨다. 전형적으로, 이 반응은 유기 용매, 예컨대 THF, 에테르 또는 글라임중에서 약 0℃ 내지 약 -78℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 이민을 약 -78℃에서 THF중의 트리에틸알루미늄 및 리튬 알루미늄 히드리드를 이용하여 환원시킨다.
아세탈을 옥심으로 전환시킨 다음 환원시켜 아민을 수득함으로써 화학식 XXXV-a의 화합물을 상응하는 화학식 XXXVI-a의 화합물로 전환시킨다. 아세탈을 물 및 유기 용매, 예컨대 THF중에서, 광물산, 예컨대 염산, 황산 또는 질산, 히드록실아민, 및 완충액, 예컨대 아세트산암모늄 또는 염화암모늄과 함께 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 교반한다. 옥심의 환원은 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 아세트산중에서, 촉매, 예컨대 라니 니켈, 백금 또는 팔라듐을 이용하여, 약 1 내지 약 50 psi의 수소 대기하에 약 실온 내지 약 60℃의 온도에서 수행한다. 바람직하게는, 화학식 XXXV-a의 화합물 및 히드록실아민 히드로클로라이드를 물, THF 및 진한 염산에 용해시킨 다음, 아세트산암모늄을 약 실온에서 첨가한다. 다음, 40 psi의 수소하에 약 실온에서 에탄올중의 라니 니켈에 의해 옥심을 환원시킨다.
화학식 XXXVII-a의 최종 생성물은 적절한 알데히드, 산, 예컨대 아세트산, 염산, 황산, 캠퍼 술폰산 또는 톨루엔 술폰산, 및 히드리드원, 예컨대 소듐 보로히드리드, 소듐 시아노보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드를 이용하여, 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 THF중에서, 약 0℃ 내지 약 75℃에서 상응하는 화학식 XXXVI-a의 화합물을 환원성 아민화시킴으로써 제조한다. 바람직하게는, 화학식 XXXVI-a의 화합물, 적절한 방향족 알데히드, 아세트산 및 소듐 시아노보로히드리드를 약 실온에서 메탄올중에서 교반하여 화학식 XXXVII-a의 목적 생성물을 수득한다.
화학식 XXXVII-a의 화합물과 R2부위에서 대향하는 입체화학을 갖는 화학식 XXXVII-b 유형의 출발 물질은 이민 환원에 사용된 조건 세트를 약간 변화시켜 유사한 반응 순서로 제조할 수 있다. 예를 들어, 트리에틸 알루미늄/LiAlH4를 NaBH3CN/MeOH로 교체시킴으로써 화합물 XXXV-b를 수득한다. 이 변환 방법을 위해 여러 다른 환원 방법을 이용할 수 있으며, 이러한 방법은 당업자에게 널리 공지된 것이다. 바람직한 조건에는 알콜성 또는 에테르성 용매중에서 NaBH4를 이용한 환원, 또는 산, 예컨대 아세트산의 존재하에, 염소화 용매, 예컨대 CH2Cl2또는 CHCl3, 또는 다른 불활성 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 에테르, THF 또는 글라임중에서 NaBHOAc3를 이용한 환원이 포함된다. 트리에틸 알루미늄의 부재하에 에테르, THF 또는 글라임중의 LiAl4를 이용할 수도 있다. 일반적으로, 이러한 환원은 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행한다. 화학식 XXXVII-b의 화합물을 수득하는 후속 반응 순서는 화학식 XXXVII-a의 화합물을 수득하는 반응 순서와 동일한 조건하에 수행할 수 있다.
반응식 K는 Q가 SO2이고, W가 에틸렌인 화학식 I의 특정 화합물의 합성법을 도시한 것이다.
이 반응식에 사용된 출발 물질 (화합물 XXXVIII)은 적합한 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민, N-메틸모르폴린, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨의 존재하에, 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 톨루엔, 에테르, 에틸 아세테이트, 탄소 테트라클로라이드 또는 클로로포름중에서 시판되는 4-메톡시-2-메틸 아닐린과 메탄술포닐 클로라이드 (또는 브로마이드) 또는 메탄술폰산 무수물의 반응에 의해 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응은 메틸렌 클로라이드중에서 피리딘의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드를 이용하여 수행한다. 생성된 술폰아미드를 용매, 예컨대 DMF, N-메틸피롤리디논, 디메틸 아세트아미드, THF 또는 DMSO중에서 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 또는 소듐 또는 포타슘 tert-부톡시드로 처리한다. 생성된 염을 메틸 요오다이드 또는 디메틸 술페이트와 반응시켜, 화학식 XXXVIII의 화합물을 수득한다. 바람직하게는, 이 반응은 DMF중에서 주위 온도에서 염기로서 수소화나트륨을 이용하고 메틸 요오다이드를 이용하여 수행한다. 투광기의 존재 또는 부재하에 거의 용매의 환류 온도에서 탄소 테트라클로라이드 또는 디클로로에탄중에서 화학식 XXXVIII의 화합물과 N-브로모숙신이미드 또는 디브로모디메틸 히단토인, 디브로모디페닐 히단토인 또는 브롬 원소의 반응을 통해 화학식 XXXIX의 브로마이드를 수득한다. 바람직하게는, 이 반응은 탄소 테트라클로라이드중에서 N-브로모숙신이미드를 이용하여 환류하에 고강도 가시광의 존재하에 수행한다.
다음, 화학식 XXXIX의 브로마이드를 환형화시켜, 다음과 같이 화학식 XL의 술탐을 형성한다. 용매, 예컨대 DMF, N-메틸피롤리디논, 디메틸 아세트아미드,THF 또는 DMSO중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 또는 소듐 또는 포타슘 tert-부톡시드를 이용한 음이온의 형성 통해 화합물 XL의 알데히드가 수소 원자로 교체된 것을 제외하고는 화합물 XL의 구조와 동일한 중간체 술탐을 수득한다. 이러한 중간체 술탐의 직접 또는 간접적인 포르밀화 통해 화학식 XL의 화합물을 수득한다. 벤젠 고리에 포르밀기를 도입하기 위해 당업자에게 공지된 임의의 다양한 포르밀화 방법이 이용될 수 있다. 예를 들어, 직접적인 포르밀화는 적합한 촉매의 존재하에 화합물을 적합한 포르밀화제와 접촉시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 포르밀화제/촉매계로는 디클로로메틸 메틸 에테르/염화티탄(IV) (Cl2CHOCH3/TiCl4), 디클로로메틸 메틸 에테르/염화알루미늄 (Cl2CHOCH3/AlCl3), 디클로로메틸 메틸 에테르/염화주석(IV) (Cl2CHOCH3/SnCl4), 디클로로메틸 메틸 에테르/보론 트리플루오라이드 에테레이트 (Cl2CHOCH3/BF3-OEt), 트리플루오로아세트산 (CF3CO2H)/헥사메틸렌테트라민 (변형된 두프 조건) 및 포스포릴 트리클로라이드 (POCl3)/DMF (빌스마이어 조건)이 포함된다.
간접적인 포르밀화는 상기 기재된 중간체 술탐을 할로겐화시키고, 할로겐 원자를 시아노기로 교체시킨 다음, 생성된 시아노-치환된 화합물을 환원시킴으로써 달성할 수 있다. 별법으로, 할로겐 금속 교환을 통해 할로겐을 부틸 리튬으로 교환시킬 수 있다. 다음, 리튬 중간체를 디메틸포름아미드로 처리하여 화학식 II의 화합물을 수득한다. 본원에 이용된 할로겐화는 올라 (G. A. Olah) 등의 문헌[J.Org Chem, 58, 3194 (1993)]에 기록된 절차에 따라 수행할 수 있다. 할로겐 원자를 시아노기로 교체하는 것은 챔 (D. M. Tschaem) 등의 문헌[Synth Commun, 24, 887 (1994)] 및 다까기 (K. Takagi) 등의 문헌[64 Bull Chem. Soc. Jpn. 64, 1118 (1991)]에 기록된 방법에 따라 수행할 수 있다. 환원은 디클로로메탄중에서 디이소프로필 알루미늄히드리드 (DIBAL-H)의 존재하에 또는 포름산중에서 라니 니켈의 존재하에 수행할 수 있다. 다음, 반응식 A-I 내지 A-III에 기재된 바와 같이 화학식 XL의 알데히드를 R3이 BOC인 것을 제외하고는 반응식 A-I에서 상기 정의된 바와 같은 적절한 화학식 T-NH2의 화합물과 커플링시킨다.
반응식 L은 R3이 벤질이고, R12및 R13이 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 도시한 것이다.
반응식 L의 출발 물질은 2-브로모-3-히드록시피리딘으로부터, 또는 유사한방식으로 2-요오도-3-히드록시피리딘으로부터 제조할 수 있다. 이 반응은 이들 출발 물질중 하나, 및 친핵체, 예컨대 페닐 (또는 치환된 페닐), 보론산 또는 또다른 아릴 치환된 보론산 에스테르 또는 페닐알킬 보란 및(또는) 아릴 (또는 치환된 아릴) 스탄난, 예컨대 페닐 트리-n-부틸스탄난 또는 페닐트리메틸스탄난을 이용하여 수행할 수 있다. 보통, 팔라듐 촉매를 이용한다. 팔라듐 촉매는 다양한 포스핀 리간드를 갖는 팔라듐(0)원, 예컨대 비제한적인 예로서 팔라듐 테트라키스[트리페닐포스핀], 또는 비포스핀원, 예컨대 팔라듐 디벤질리덴 아세톤 (dba), 또는 팔라듐(II)원, 예컨대 팔라듐 아세테이트 또는 팔라듐 디클로라이드 비스 트리페닐포스핀일 수 있다. 이 반응은 다양한 용매 또는 용매들의 혼합물, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 톨루엔, 벤젠, 에테르, THF 또는 DMF 및 물중에서, 약 주위 온도 내지 약 용매의 환류 온도에서 적합한 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨의 존재하에 수행할 수 있다. 바람직하게는, 촉매로서 팔라듐 테트라키스트리페닐 포스핀의 존재하에 벤젠, 물 및 탄산나트륨의 혼합물중에서 2-브로모-3-히드록시피리딘 및 페닐보론산을 이용한다.
이 단계의 생성물 (화학식 XLII의 화합물)을 다양한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올 또는 물중 하나중에서, 약 주위 온도 내지 약 용매의 환류 온도에서 벤질 브로마이드, 클로라이드, 메실레이트, 트리플레이트 또는 요오다이드, 또는 치환된 벤질 브로마이드로 알킬화시킨다. 이 반응의 생성물은 피리딘염 (화학식 XLIII의 염)이다. 가장 바람직한 조건은 환류하면서 벤질 브로마이드의 존재하에 아세토니트릴을 이용하여 피리디늄 브로마이드를 형성하는 것을 수반한다. 생성된 화학식 XLIII의 염은 적합한 염기를 이용하여 별도의 단계로서 또는 계내에서 하기 반응을 통해 베타인으로 전환시킬 수 있다. 전형적으로, 피리듐염을 약 주위 온도에서 암베를라이트 (amberlite:상표명) 또는 또다른 유형의 염기성 이온 교환 수지 또는 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸 아민, 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨으로 처리한다. 가장 바람직한 조건은 강염기성 이온 교환 수지인 암베를라이트를 이용하는 것을 수반한다. 다음, 베타인을 불활성 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 톨루엔, 벤젠, 에테르, THF 또는 DMF중에서 약 용매의 환류 온도에서 비닐 술폰, 예컨대 페닐 비닐 술폰 또는 치환된 페닐 비닐 술폰과 반응시킨다. 전형적으로, 라디칼 억제제, 예컨대 히드로퀴논 또는 관련 억제제를 첨가하여, 비닐 술폰의 라디칼 중합반응을 방지한다. 가장 바람직하게는, 환류중인 톨루엔 중에서 히드로퀴논의 존재하에 페닐 비닐술폰을 이용한다.
생성된 생성물인 에논 (화학식 XLIV의 화합물)은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 이는 적합한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화백금 또는 탄소상 백금을 이용하여 1 내지 110 psi의 수소 압력하에 환원시킬 수 있다. 이 반응은 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물중에서 약 주위 온도 내지 약 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 별법으로, 이 반응은 수소원으로서 포름산암모늄 또는 또다른 포르메이트염을 이용하여 수행할 수 있다. 환류하면서 메탄올중 포름산암모늄을 Pd(OH)2/C와 함께 이용하는 것이 바람직하다. 히드록실아민 메틸 에테르 또는 대안적으로 에틸 또는 벤질 에테르뿐 아니라 히드록실 아민 자체를 이용하여 생성된 케톤을 옥심 에테르 또는 옥심으로 전환시킨다. 이 반응은 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 톨루엔, 벤젠, 에테르, THF, DMF, 메탄올, 에탄올 및 물로부터 선택된 용매 또는 용매들의 혼합물, 또는 이들의 혼합물중에서 약 주위 온도 내지 약 용매의 환류 온도에서 적합한 완충액, 예컨대 소듐 또는 포타슘 아세테이트를 이용하여 수행한다. 가장 바람직한 조건은 히드록실아민 메틸 에테르 및 소듐 아세테이트의 존재하에 메틸렌 클로라이드, 메탄올 및 물의 환류중인 혼합물을 이용하는 것을 수반한다. 생성된 옥심 메틸 에테르 (화학식 XLV의 화합물)를 산성 조건하에 용매중에서 적합한 환원제, 예컨대 소듐 시아노보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시 보로히드리드 또는 트리에틸 실란을 이용하여 선택적으로 환원시킬 수 있다. 적합한 용매로는 아세트산, 포름산 및 트리플루오로아세트산이 포함된다. 이 반응은 보통 약 주위 온도에서 수행한다. 가장 바람직하게는, 아세트산중의 소듐 시아노보로히드리드를 이용하여 화학식 I(g)의 화합물을 수득한다.
히드록실아민 에테르의 환원을 통해 페닐술폰 관능기를 함게 제거할 수 있다. 전형적으로, 환원제는 나트륨, 리튬 또는 칼륨 금속, 또는 소듐 아말감, 알루미늄 아말감 또는 사마륨 디요오다이드이다. 이 반응은 액체 암모니아, 에탄올, 메탄올, 톨루엔, THF, t-부탄올 및 유사 용매로부터 선택된 용매 또는 용매들의 혼합물중에서 수행할 수 있다. 보통 이 반응은 약 -33℃ 내지 약 주위 온도 또는 약 용매의 환류 온도에서 수행한다. 가장 바람직한 조건은 환류하면서 액체암모니아/THF중의 나트륨 금속을 이용하여 화학식 XLVI의 화합물을 수득하는 것을 수반한다. N-벤질 보호기의 제거는 적합한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 또는 수산화팔라듐을 이용하여 1 내지 110 psi의 수소 압력하에 수행할 수 있다. 이 반응은 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물중에서 약 주위 온도 내지 약 용매의 환류 온도에서 수행할 수 있다. 별법으로, 이 반응은 수소원으로서 포름산암모늄 또는 또다른 포르메이트염을 이용하여 수행할 수 있다. 바람직하게는, 촉매로서 탄소상 수산화팔라듐의 존재하에 메탄올중 포름산암모늄을 이용하고, 반응을 용매의 환류 온도에서 수행한다. 최종 단계에서, 반응식 A-I 내지 A-III에 상기 기재된 조건하에 화학식 XLVII의 알데히드를 화학식 XLVI의 디아자비시클로[3.2.1]옥탄 (여기서, N-벤질 보호기인 Bn은 제거되었음)과 커플링시킨다.
반응식 M을 참고하여, 7-아자인돌 (화학식 XLVII) (알드리치 (Aldrich))을 약 주위 온도에서 약 4시간 동안 디클로로에탄중의 m-클로로퍼벤조산 1.4 당량으로 처리한다. 상기 반응으로부터 생성물을 단리하고, THF에 용해시키고, 약 주위 온도에서 약 16시간 동안 헥사메틸디실란 1 당량 및 메틸클로로포르메이트 2 당량으로 처리한다. 이 반응을 통해 화학식 XLVIII의 염소화된 화합물을 수득한다. 약주위 온도에서 약 2시간 동안 메탄올/물중에서의 수산화나트륨 가수분해를 통해 6-클로로-7-아자인돌 (화학식 XLIX)을 수득한다. 이 중간체를 약 주위 온도에서 약 16시간 동안 t-부탄올 (t-BuOH)중에서 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드로 후속처리한 후, 약 주위 온도에서 약 20분 동안 아세트산 (HOAc)중에서 Zn으로 처리하여, 6-클로로-7-아자옥신돌-2-온 (화합물 LI)를 수득한다. 다음, 화학식 LI의 화합물을 약 주위 온도에서 약 16시간 동안 메틸 요오다이드/포타슘 t-부톡시드를 이용하여 퍼메틸화시킨 다음, 약 145℃에서 약 6시간 동안 DMF중의 소듐 메톡시드 (NaOMe) 및 구리(I) 요오다이드 (CuI) 촉매를 이용하여 화학식 LII의 6-메톡시 유도체로 전환시킨다. 다음, 주위 온도에서 약 16시간 동안 화학식 LII의 화합물과 티탄 테트라클로라이드 (TiCl4)/α,α-디클로로메틸 메틸 에테르를 반응시켜 화학식 LIII의 알데히드를 수득할 수 있다. 화학식 LIII의 화합물과 화학식 T-NH2의 적절한 화합물을 커플링시키기 위한 표준 환원성 아민화 조건을 통해 화학식 I(h)의 목적하는 최종 생성물을 수득할 것이다.
반응식 N을 참고하여, 4-아자-5-메톡시-옥신돌 중간체 (LX)를 문헌에 따라 제조할 수 있다 (로빈슨 (Robinson) 등의 문헌[J. Het. Chem., 1996, 33,287-293] 참조). 이는 약 주위 온도에서 약 16시간 동안 메틸 요오다이드/포타슘 t-부톡시드를 이용하여 퍼메틸화시킨 다음, 약 60℃에서 약 1시간 동안 액체 브롬 (Br2) 및아세트산을 이용하여 브롬화시키는 것이다. 화학식 LXII의 화합물의 비닐화는 약 65℃에서 약 14시간 동안 트리-부틸-비닐 주석, 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA) 및 (Ph3P)2PdCl2촉매를 이용하여 수행한다. 메틸렌 클로라이드중에서 약 5분 동안 비닐기의 가오존분해를 통해 화학식 LXIV의 알데히드 유도체를 수득한다. 반응식 A-I 내지 A-III에 상기 기재된 바와 같이 화학식 T-NH2의 적절한 화합물을 이용하는 표준 환원성 아민화 조건을 이용하여 화학식 I(j)의 최종 목적 생성물을 형성한다.
반응식 O를 참조하여, DMF중에서 약 주위 온도에서 약 16시간 동안 2-메톡시-5-니트로피리딘 (화학식 LXV)을 포타슘 t-부톡시드와 반응시켜 화학식 LXVII의 페닐 술폰 유도체로 전환시킨다. 다음, 이 유도체를 DMF중에서 탄산칼륨 (K2CO3)의 존재하에 약 45℃에서 약 2시간 동안 에틸 브로모아세테이트를 이용하여 알킬화시킨다. 약 18시간 동안의 수소첨가 (약 40 psi의 수소 가스, 탄소상 팔라듐 촉매 및 에탄올 용매를 이용)를 통해 화학식 LXX의 고리 환형화 생성물을 수득한다. 다음, 화학식 LXX의 화합물을 약 0℃에서 DMF중에서 약 1 내지 4시간 동안유기 염기, 바람직하게는 포타슘 t-부톡시드의 존재하에 메틸 요오다이드와 반응시킨다. 반응물들을 약 0℃에서 혼합한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시킨다. 약 60℃에서 약 1시간 동안 액체 브롬 및 아세트산을 이용한 생성된 중간체의 브롬화를 통해 화학식 LXXI의 화합물을 수득한다. 화학식 LXXII의 화합물을 제조하기 위한 비닐화는 약 65℃에서 약 14시간 동안 트리-n-부틸-비닐 주석, HMPA 및 (Ph3P)2PdCl2촉매를 이용하여 수행할 수 있다. 메틸렌 클로라이드중에서 약 5분 동안 비닐기의 가오존분해를 통해 화학식 LXXIII의 알데히드 유도체를 수득한다. 반응식 A-I 내지 A-III에 상기 기재된 바와 같이 화학식 T-NH2의 적절한 화합물을 이용하는 표준 환원성 아민화 조건을 이용하여 화학식 I(k)의 최종 목적 생성물을 수득한다.
반응식 P를 참고하여, 암모니아원, 예컨대 아세트산암모늄, 염화암모늄 또는 포름산암모늄의 존재하에 4-니트로부티르산 메틸 에스테르를 피리딘-3-카르복스알데히드와 반응시켜 화학식 LXXIV의 니트로피리딜 유도체로 전환시킨다. 이 반응은 알콜성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올중에서 약 -78℃ 내지 약 환류 온도 (환류 온도가 바람직함)에서 수행할 수 있다. 상기 기재된 네프 (Nef) 반응 조건을 이용하여 니트로기를 디메틸 아세탈로 전환시킨다. 아미드기의 환원을 통해 피페리딘 화합물을 수득한다. 이 환원은 당업자에게 공지된 수많은 조건에 의해 수행할 수 있다. 바람직한 조건에는 불활성 용매, 예컨대 에테르 또는 THF중에서의 LiAlH4또는 보란-디메틸술피드 환원이 포함된다. 이어서, 상기 기재된 표준 프로토콜을 통해 N-Boc 보호를 수행하여 화학식 LXXV의 화합물을 수득한다. 화학식 LXXV의 아세탈을 옥심으로 전환시키는 반응은 광물산, 예컨대 HCl, HBr HN03또는 H2SO4, 또는 유기산, 예컨대 카르복실산 또는 술폰산에 의해 촉매된 산성 조건하에 약 -78℃ 내지 약 100℃에서 수행한다. 적합한 용매로는 물, 또는 물과 다양한 유기 용매, 예컨대 THF, 에테르, 톨루엔, DMF, 에탄올 및 메탄올의 혼합물이 포함된다. 바람직한 조건은 약 실온에서 물/THF 또는 물/알콜중에서 HCl-촉매된 가수분해를 수행하는 것이다. 먼저 형성된 케톤을 약 실온에서 히드록실아민 히드로클로라이드 및 아세트산암모늄으로 처리하여 옥심으로 전환시킨다. 이 옥심을 상기 기재된 바와 같이 촉매적 수소첨가에 의해 환원시킨다. 옥심 환원을 위한 바람직한 조건은 52 psi의 수소 압력하에 메탄올 또는 에탄올중에서 라니 니켈로 처리하는 것이다. 생성된 화학식 LXXVI의 아민을 상기 기재된 표준 조건하에 아민화시켜 벤질아민 유도체로 전환시킨다. N-Boc기를 상기 기재된 표준 조건하에 분할시켜 화학식 LXXVII의 화합물을 수득한다.
반응식 R에서, 3-벤질아미노-3-메틸-부티르산은 당업자들에게 공지된 표준 조건하에 상응하는 N-Boc 아미노 알콜로 환원된다. 바람직하게는, 상기 연속적 반응은 카르복실산을 THF 또는 에테르 중 보란 또는 보란-디메틸술파이드 착물에 의해 환원시켜 달성된다. 그 후, N-벤질기는 약 실온에서 수소 대기하에 에탄올 또는 메탄올 중 탄소상 팔라듐 촉매에 의해 가수소분해된다. 다른 수소원에는 암모늄 포르메이트 또는 시클로헥센이 포함된다. Boc기는 표준 조건하에 NaHC03또는 K2CO3과 같은 탄산염 염기의 존재하에 THF/물 또는 디옥산/물 중 디-tert-부틸디카르보네이트를 사용하여 부가된다. 별법으로, Boc기는 트리에틸아민 또는 다른 아민 염기의 존재하에 CH2Cl2, CHCl3, THF, 에테르, 톨루엔 또는 관련 용매 중에서 부가될 수 있다. 알콜을 알데히드로 산화시키는 것은 데스-마틴 (Dess-Martin) 페리오디난, 쉐른 (Swern) 산화 또는 MnO2산화를 이용하여 표준 조건하에 달성된다. 이들 방법은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 화학식 LXXXII의 니트로알켄을 얻는 헨리 반응 순서는 알데히드를 니트로메탄 및 적합한 염기로 처리하여 달성된다. 전형적인 조건에는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매 및 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드와 같은 알콕시드 염기가 포함된다. 다른 조건에는 CH2Cl2, CHCl3, THF 또는 에테르 용매 및 트리에틸아민과 같은 아민 염기가 포함된다. 이들 조건은 염기의 존재하에 알콜을 활성화시켜 니트로알켄으로 전환될 수 있는 중간체 니트로알콜을 제공한다. 이러한 탈수 반응은 통상적으로 당업자들에게 알려져 있다. 상기 변환을 위한 바람직한 방법은 트리에틸아민의 존재하에 알콜을 메탄술포닐 클로라이드 또는 톨루엔술포닐 클로라이드로 활성화시키는 것을 수반한다. 생성된 니트로알켄은 표준 조건하에 니트로알칸으로 환원된다. 상기 변환을 위한 바람직한 조건에는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매 중에서 NaBH4또는 LiBH4로 처리하는 것이 포함된다. THF를 또한 사용할 수 있다. 상기 반응은 약 -78℃ 내지 약 88℃의 온도에서 행해질 수 있으나, 약 0℃ 내지 약 주변 온도에서 행하는 것이 바람직하다. 2,3-트랜스 피페리딘 고리로 환형화하는 것은 암모늄 아세테이트 또는 염화암모늄과 같은 촉매의 존재하에 벤즈알데히드와 같은 아릴 알데히드로 축합시켜 달성된다. 상기 변환을 위한 바람직한 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매이고, 상기 변환을 위한 전형적인 온도는 약 -20℃ 내지 약 100℃이다. 별법으로, 상기 변환은 CH2Cl2, CHCl3, THF, 에테르, 톨루엔, 에틸 아세테이트 또는 관련 용매과 같은 용매 중에서 산 또는 염기 촉매의 존재 또는 부재하에 달성될 수 있다. 2,3-시스 피페리딘 고리는 트랜스-피페리딘을 염기로 처리한 후에 동적 방법으로 니트로네이트 용액을 용액 중의 과량의 산에 첨가함으로써 켄칭하여 얻어진다. 전형적인 염기에는 알콜성 용액 중의 금속 알콕시드 또는 히드록시드로부터 CH2Cl2, CHCl3, THF, 에테르, 톨루엔 또는 에틸아세테이트와 같은 유기 용매 중의 트리에틸아민 또는 후니그 (Hunig) 염기와 같은 아민 염기에서 LHMDS, KHMDS, NaHMDS가 있다. 다른 염기에는 THF 또는 에테르 용액 중의 부틸리튬이 포함된다. 상기 변환을 위한 온도는 약 -78℃ 내지 약 100℃의 범위일 수 있다. 니트로피페리딘은 당업자들에게 공지된 가능한 다양한 방법에 따른 환원에 의해 아미노피페리딘으로 변환된다. 바람직한 방법에는 물, THF/물 또는 물/알콜 혼합물을 포함하는 적합한 용매 중 아연/HCl, 아연/아세트산 또는 철/HCl 환원이 포함된다. 적합한 온도는 약 -20℃ 내지 약 118℃의 범위이다. 환원은 또한 수소 대기하에 물/알콜 혼합물의 알콜성 용매 중 라니 니켈 환원에 의해 달성될 수 있다. 전형적인 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 100℃의 범위이다. 생성된 아민은 상기 기재된 바와 같이 환원적 아민화 조건으로 처리되어 대상 화합물을 제공한다.
화학식 LXXXV-a/LXXXV-b의 시스 및 트랜스 니트로이민 (반응식 J에서 제조된 화학식 XXXIII의 화합물)의 혼합물은 염기 유도 에피머화의 방법에 의해 단일 부분입체이성질체 LXXXV-a로 변환될 수 있다. 이 방법을 위하여 다양한 염기가 사용될 수 있는데, 18-크라운-6 또는 15 크라운-5, 12-크라운-4, 리튬 sec-부틸보로히드리드 (L-셀렉트리드)와 함께 또는 부재하에 약 -100℃ 내지 약 -25℃의 온도에서 약 15 분 내지 약 5 시간의 기간 동안 THF, 에테르 또는 디메톡시에탄과 같은 용매 중리튬 디이소프로필 아미드, 나트륨, 리튬 또는 칼륨 헥사메틸디실라잔 또는 칼륨 t-부톡시드, 수소화칼륨 또는 수소화나트륨, 디아자비시클로운데센 (DBU), 디아자비시클로노난 (DBN), 테트라메틸구아니딘, 트리에틸 아민, 디이소프로필에틸아민, 나트륨 또는 칼륨 또는 리튬 카르보네이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 반응 혼합물을 불활성 용매 중에 현탁되거나 용해된 적합한 산성 시약으로 켄칭하여 목적 부분입체이성질체 LXXXV-a를 얻는다. 적합한 켄칭제에는 실리카 겔, 알루미나, 수화 황산나트륨, 파라톨루엔술폰산 피리디늄염 (PPTS), 붕산, 수소 클로라이드, 수성 수소 클로라이드 또는 수성 황산, 나피온 (nafion) 수지, 분자체, 산성 이온 교환 수지 등이 포함된다. 바람직한 조건은 약 -78℃ THF 중 리튬 헥사메틸디실라잔을 이용한 후 THF 중 실리카 겔의 현탁액으로 켄칭한다.
화학식 LXXXV-c/LXXXV-d의 부분입체이성질체가 선호되는 혼합물을 얻기 위하여 화학식 LXXXV-a의 이민을 환원시키는 것은 환원제 및 임의로 루이스 산 활성화제를 사용하여 성취될 수 있다. 그러므로, 상기 이민은 트리에틸 또는 트리메틸 알루미늄이 첨가되거나 첨가되지 않은 리튬 알루미늄 히드리드에 의해 환원될 수 있다. 디에틸 알루미늄 클로라이드 또는 에틸알루미늄 디클로라이드와 같은 다른 알루미늄 시약이 사용될 수 있다. 다른 환원제에는 보론트리플루오라이드 에테레이트, 리튬 sec-부틸보로히드리드 (L-셀렉트리드) 및(또는) 리튬 보로히드리드의 존재 또는 부재하에 보론트리플루오라이드 에테레이트의 존재하에 비트라이드 (Vitride;상표명)또는 레드(Red)-Al 또는 디이소부틸알루미늄 히드리드 및 또한 나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드리드가 포함된다. 상기 변환 중에 적합한 불활성 용매가 사용되며, THF, 에테르, 디메톡시에탄, 톨루엔, 헥산, 메틸렌 클로라이드 또는 다른 적합한 용매로부터 선택될 수 있다. 반응은 일반적으로 약 -78℃ 내지 약 0℃의 실온 미만에서 행해진다. 가장 바람직한 조건은 트리에틸 알루미늄과 함께 약 -78℃에서 THF 중 리튬 알루미늄 히드리드를 사용하는 것이다.
화학식 LXXXV-c 또는 LXXXV-d의 생성된 이민 또는 화학식 LXXXV-c/LXXXV-d의 화합물의 혼합물은 적합한 환원제에 의해 화학식 LXXXVI-a의 화합물 또는 화학식 LXXXVI-b의 화합물 또는 화학식 LXXXVI-a/LXXXVI-b의 화합물의 혼합물로 환원될 수 있다. 화학식 LXXXV-c/LXXXV-d의 화합물을 환원시킬 수 있는 시약에는 1 내지 1000 psi 수소 압력의 존재 또는 부재하에 염산(aq), 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 유사한 불활성 용매와 같은 적합한 용매 중 아연, 주석, 염화주석, 아연 아말감, 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화백금, 탄소상 백금 및 라니 니켈이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 가장 바람직한 조건에는 약 실온 내지 약 용매의 환류 온도의 수성 염산 중의 아연 금속이 포함된다.
별법으로, 반응식 T에 따라서 화학식 LXXXVI-a의 화합물은 또한 화학식 LXXXV-a/LXXXV-b의 화합물로부터 직접적 방법으로 제조될 수 있다. 상기 제조된 화학식 LXXXV-a/LXXXV-b의 이민은 적합한 염기의 존재하에 불활성 용매중 카르보벤질옥시클로로포르메이트 (cBz-Cl) 벤조일 클로라이드, 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 (FMOC-Cl), t-부톡시클로로포르메이트, 페닐 클로로포르메이트, 니트로 및 디니트로페닐클로로포르메이트, 메틸, 에틸 및 이소프로필 클로로포르메이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 활성화된 아실 화합물과의 반응을 통해 화학식LXXXVII-a/LXXXVII-b의 엔아민으로 전환될 수 있다. 적합한 용매에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 물, 에틸 아세테이트, 디옥산 및 다른 적합한 유기 용매가 포함된다. 전형적인 염기에는 수성 나트륨, 리튬 및 칼륨 탄산염 또는 중탄산염 용액, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 루티딘, 콜리딘 및 다른 적합한 염기가 포함된다. 반응은 약 실온 내지 약 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 가장 바람직한 조건은 화학식 LXXXV-a/LXXXV-b의 화합물을 용매 혼합물의 약 환류 온도에서 메틸렌 클로라이드 및 중탄산나트륨 수용액 중의 cBz-Cl과 반응시키는 것을 수반한다.
화학식 LXXXVII-a의 목적 시스 이성질체는 디에틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르와 같은 적합한 용매로부터 조 생성물을 직접 결정화함으로써 상기 반응물로부터 직접 얻어질 수 있다. 별법으로, 화학식 LXXXVII-a/LXXXVII-b의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물은 약 -78℃ 내지 약 주변 온도에서 THF 또는 DME와 같은 적합한 용매 중의 리튬 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, DBU, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기로 처리한 후, 묽은 수성 염산 또는 묽은 아세트산과 같은 적합한 수성 산으로 켄칭함으로써 주로 화학식 LXXXVII-a의 시스 이성질체로 전환될 수 있다. 가장 바람직한 조건은 화학식 LXXXVII-a/LXXXVII-b의 화합물을 약 -78℃에서 THF 중 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드와 반응시킨 후, 1N 수성 HCl에서 켄칭하는 것을 수반한다.
화학식 CVI의 화합물을 형성시키기 위한 화학식 LXXXVII-a의 화합물의 환원은 다양한 방법으로 행해질 수 있다. 상기 환원은 산성 또는 중성 조건하에 불활성 용매 중에서 약 -78℃ 내지 약 실온의 온도에서 행해질 수 있다. 적합한 환원제에는 1 내지 1000 psi 수소 기체, 암모늄 포르메이트, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로히드리드, 트리에틸실란, 폴리히드록시실란, 및 나트륨 및 리튬 보로히드리드가 포함된다. 상기 반응이 적합한 산을 필요로 하는 경우, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산이 첨가될 수 있다. 또한, 수소 클로라이드 트리플산 또는 황산이 사용될 수 있다. 전형적인 용매에는 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 디옥산 및 물이 포함된다. 가장 바람직한 조건은 화학식 LXXXVII-a의 화합물을 약 -40℃에서 트리플루오로아세트산을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 나트륨 시아노보로히드리드와 반응시키는 것을 수반한다. 화학식 LXXXVII-a의 화합물을 약 -40℃에서 트리플루오로아세트산을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중에서 트리에틸실란과 반응시키는 것을 수반하는 조건이 특히 바람직하다.
아실기의 탈보호 및 화학식 LXXXVI-a의 화합물과 같이 니트로의 아민으로의 환원은 순서대로 행해질 수 있다. 예를 들어, 니트로기의 환원은 1 내지 1000 psi 수소 압력의 존재 또는 부재하에 염산(aq), 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 유사한 불활성 용매와 같은 적합한 용매 중 아연, 주석, 염화주석, 아연 아말감, 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화백금, 탄소상 백금 또는 라니 니켈과 같은 시약으로 행해질 수 있다. 가장 바람직한 조건에는 약 실온 내지 약 용매의 환류 온도의 수성 염산 중의 아연 금속이 포함된다. 아실기의 제거는 다양한 방법으로 행해질 수 있다. 아실기가 cBz-인 경우, 촉매 수소화는 성공적이며, 니트로기의 환원과 함께 일어나거나 일어나지 않을 수 있다. 일반적인 조건에는 메탄올 또는 에탄올 중 탄소상 팔라듐 또는 수산화팔라듐 또는 산화팔라듐에서 1 내지 1000 psi 수소에 의한 수소화가 포함된다. 별법으로, 가수소분해는 암모늄 포르메이트 또는 시클로헥센에 의해 환류하에 메탄올 또는 에탄올 중에서 탄소상 팔라듐 또는 수산화팔라듐 또는 산화팔라듐과 같은 촉매에서 행해질 수 있다. cBz 절단을 위한 다른 방법은 아세트산 또는 프로피온산 용액 중에서 HBr로 처리하는 것이다. 3급 부톡시-(t-BOC)와 같은 다른 아실기에 대해서는 강산으로 간단하게 처리하는 것으로 충분하나, 다른 아실기에 대해서는 주변 온도 내지 약 용매의 환류 온도에서 수산화나트륨 수용액으로 처리하는 것이 필수적이다. 별법으로, cBz 또는 t-Boc기는 HBr/아세트산으로 처리함으로써 제거될 수 있다.
별법으로, 화학식 LXLI의 화합물은 반응식 U에 도시된 반응 순서로 제조될 수 있다. 4-니트로부티르산 메틸 에스테르 또는 4-니트로부티르산 에틸 에스테르는 알데히드로 환원될 수 있으며, 상기 알데히드는 화학식 LXXXVIII의 니트로 아세탈로 보호될 수 있다. 4-니트로부티르산 메틸 에스테르의 환원은 톨루엔, 헥산 또는 메틸렌 클로라이드 중에서 약 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 히드리드와의 반응을 통해 한 단계로 완료될 수 있다. 별법으로, 상기 환원은 4-니트로부티르산 메틸 에스테르를 THF 또는 에테르 중에서 약 0℃ 내지 약 주변 온도에서 THF 중의 리튬 알루미늄 히드리드, 리튬 보로히드리드 또는 보란을 사용하여 환원시켜 두 단계로 행해질 수 있다. 그 후, 생성된 니트로알콜은 메틸렌 클로라이드 중에서의 쉐른 산화 또는 데스-마틴 산화를 통해 알데히드로 산화될 수 있다. 상기 알데히드는 염산, 황산 및 질산과 같은 광산 또는 캄포 술폰산 또는 톨루엔 술폰산과 같은 촉매 유기 산을 사용하여 트리메틸 오르토포르메이트, 트리에틸 오르토포르메이트, 황산마그네슘 또는 분자체와 같은 물 스캐빈져를 함유하는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 에틸렌 글리콜과 같은 알콜성 용매 중에서 약 0℃ 내지 약 75℃의 온도에서 화학식 LXXXVIII의 니트로아세탈로 보호된다.
화학식 LXL의 화합물은 축합하여 치환된 환형 이민을 얻는 변형된 헨리 반응을 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 LXXXVIII의 니트로아세탈은 동일 반응계 내에서 암모늄 아세테이트, 염화암모늄 또는 암모늄 포르메이트와 같은 아민원으로 부터 생성된 이민, 및 다양하게 치환된 방향족 알데히드와 같은 알데히드로 약 0℃ 내지 약 75℃의 온도에서 축합된다. 그 후, 화학식 LXXXIX의 아세탈은 약 0℃ 내지 약 75℃의 온도에서 물 중의 염산, 황산 또는 질산과 같은 광산을 첨가하여 니트로알데히드로 전환되며, 이는 환형화를 유발하여 화학식 LXL의 화합물을 생성시킨다. 바람직하게는, 니트로알데히드는 약 실온에서 촉매량의 캄포 술폰산 및 트리메틸 오르토포르메이트를 함께 메탄올에 용해된다. 그 후, 암모늄 포르메이트를 첨가한 후, 벤즈알데히드를 첨가한다. 수성 염산을 첨가하고 교반하여 화학식 LXL의 환형 이민을 생성시킨다.
화학식 LXL의 이민은 유기금속성 시약을 사용하여 화학식 LXLI의 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어, 약 -78℃ 내지 약 0℃의 온도에서 에틸 리튬, 에틸마그네슘 브로마이드, 디에틸 마그네슘, 디에틸아연, 에틸아연 클로라이드, 디에틸 쿠프레이트, 또는 고차 쿠프레이트와 같은 다른 쿠프레이트 시약을 THF 또는 에테르, 톨루엔 또는 디메톡시에탄와 같은 용매에 첨가한다. 별법으로, 두 단계 공정으로 약 -78℃ 내지 약 0℃의 온도에서 THF 또는 에테르, 톨루엔 또는 디메톡시에탄과 같은 용매에 비닐 리튬, 비닐마그네슘 브로마이드, 디비닐 마그네슘, 디비닐아연, 비닐아연 클로라이드, 디비닐 쿠프레이트, 또는 고차 쿠프레이트와 같은 다른 쿠프레이트 시약을 첨가할 수 있다. 첨가가 종료되면, 생성된 생성물은 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화백금, 탄소상 백금 또는 라니 니켈에서 1 내지 1000 psi 수소 압력하에 수소화된다. 별법으로, 다른 두 단계 공정으로 비닐에 대하여 상기 나열된 바와 유사한 조건하에 아세틸렌 리튬을 가할 수 있다. 상기 공정에 이어서 또한 수소화가 행해진다. 임의로, 이민에의 상기 첨가에서 루이스 산이 포함될 수 있다. 전형적인 루이스 산에는 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 염화아연 및 트리메틸 또는 트리에틸알루미늄이 포함된다.
화학식 LXLI의 생성된 아민은 적합한 환원제에 의해 화학식 LXXXVI-a의 화합물 (반응식 T)로 환원될 수 있다. LXLI를 환원시킬 수 있는 시약에는 1 내지 1000 psi 수소 압력의 존재 또는 부재하에 염산(aq), 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 유사한 불활성 용매와 같은 적합한 용매 중의 아연, 주석, 염화주석, 아연 아말감, 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화백금, 탄소상 백금 및 라니 니켈이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 가장 바람직한 조건에는 약 실온 내지 약 용매의 환류 온도의 수성 염산 중의 아연 금속이 포함된다.
별법으로, 화학식 LXXXVI-a의 화합물은 반응식 V에 나타낸 반응 순서로 제조될 수 있다. 상기 제조된 1-니트로헥스-4-온 (화학식 LXLII의 화합물)을 반응시켜 분자체에 의해 또는 환류하에 딘 스타크 (Dean Stark) 물 분리기를 사용한 물의 임의 제거와 함께 벤젠, 톨루엔, 디클로로에탄, 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서의 배열로 페닐글리시놀의 반응을 통해 화학식 LXLIII의 헤미아세탈을 형성시킬 수 있다. 화학식 LXLIV의 화합물은 변형된 헨리 반응을 이용하여 제조될수 있으며, 이는 그 후 축합되어 화학식 LXLV의 치환된 환형 아세탈을 생성한다. 화학식 LXLV의 환형 아세탈은 동일 반응계 내에서 약 0℃ 내지 약 75℃의 온도에서 암모늄 아세테이트, 염화암모늄 또는 암모늄 포르메이트와 같은 아민원에 의해 생성된 이민, 및 벤즈알데히드 또는 다양하게 치환된 방향족 알데히드와 같은 알데히드와 축합된다. 대부분의 경우, 화학식 LXLIV의 화합물은 단리되지 않으나 화학식 LXLV의 화합물로 직접 환형화된다.
화학식 LXLVI의 화합물을 형성하기 위한 화학식 LXLV의 화합물의 환원은 다양한 방법으로 행해질 수 있다. 환원은 산성 또는 중성 조건하에 약 -78℃ 내지 약 실온의 온도에서 불활성 용매 중에서 행해질 수 있다. 적합한 환원제에는 1 내지 1000 psi 수소 기체, 암모늄 포르메이트, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드, 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로히드리드, 트리에틸실란, 폴리히드록시실란, 및 나트륨 및 리튬 보로히드리드가 포함된다. 상기 반응이 적합한 산을 필요로 하는 경우, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트 또는 트리메틸 알루미늄이 첨가될 수 있다. 또한, 염화수소 트리플산 또는 황산이 사용될 수 있다. 전형적인 용매에는 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 디옥산 및 물이 포함된다.
화학식 LXLVI의 화합물은 가수소분해를 통해 탈보호될 수 있다. 전형적으로, 상기 니트로기는 또한 상기 공정 중에 화학식 LXXXVI-a의 아민으로 환원된다. 일반적인 조건에는 메탄올 또는 에탄올 중 탄소상 팔라듐 또는 수산화팔라듐 또는산화팔라듐에서의 1 내지 1000 psi 수소에 의한 수소화가 포함된다. 별법으로, 가수소분해는 탄소상 팔라듐 또는 수산화팔라듐 또는 산화팔라듐과 같은 촉매에서 메탄올 또는 에탄올 중에서 환류하에 암모늄 포르메이트 또는 시클로헥센에 의해 행해질 수 있다. 니트로기가 가수소분해 전에 제거되는 경우, 적합한 반응 조건에는 이하가 포함된다. 니트로 관능기는 1 내지 1000 psi 수소 압력의 존재 또는 부재하에 염산(aq), 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트 또는 유사한 불활성 용매와 같은 적합한 용매에서 아연, 주석, 염화주석, 아연 아말감, 탄소상 팔라듐, 수산화팔라듐, 산화백금, 탄소상 백금 및 라니 니켈을 포함하나 이에 제한되지 않는 시약에 의해 환원될 수 있다. 가장 바람직한 조건에는 약 실온 내지 약 용매의 환류 온도에서의 수성 염산 중의 아연 금속이 포함된다.
2-브로모-3-메톡시-5-니트로피리딘 (J. Lombardino, J. Med. Chem. 1981, 24, 39-42)은 두 단계 순서를 이용하여 화학식 LXLIX의 2-알데히드 유도체로 전환된다. 화학식 LXLVII의 화합물은 비양성자성 용매 (바람직하게는 톨루엔) 중의 촉매량의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (II) 클로라이드를 사용하여 약 실온 내지 약150℃ (바람직하게는 111℃)에서 약 1 시간 내지 약 24 시간 (바람직하게는 2 시간) 동안 트리-n-부틸-비닐주석으로 처리된다. 반응 혼합물을 크로마토그래피하여 화학식 LXLVIII의 비닐 화합물을 얻는다. 화학식 LXLVIII의 비닐 화합물은 약 -100℃ 내지 약 0℃ (바람직하게는 -78℃)에서 메틸렌 클로라이드 중에서 오존으로 처리된 후, 디메틸 술파이드로 켄칭하여 화학식 LXLIX의 알데히드를 얻는다. 화학식 LXLIX의 알데히드는 당업자들에게 알려진 방법, 예를 들어 촉매량의 산 (바람직하게는 p-톨루엔술폰산)의 존재하에 벤젠 중의 에틸렌 글리콜과의 반응을 이용하여 보호되어 화학식 C의 아세탈을 얻는다. 화학식 C의 피리딘 유도체는 비양성자성 용매 (바람직하게는 THF 및 DMF의 혼합물) 중의 강염기 (바람직하게는 칼륨 t-부톡시드)를 사용하여 벤질술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 CI의 술폰 유도체를 얻는다. 화학식 CI의 술폰의 메틸렌기는 강염기 (바람직하게는 칼륨 t-부톡시드)를 사용하여 양성자성 용매 (바람직하게는 에탄올) 중에서 에틸 브로모아세테이트로 알킬화될 수 있다. 이들 반응 조건 중에 벤젠술핀산은 제거되어 화학식 CII의 에스테르를 형성한다. 화학식 CII의 에스테르는 약 대기압 내지 약 50 PSI (바람직하게는 50 PSI)에서 금속 촉매 (바람직하게는 10％ 탄소상 팔라듐)를 사용하여 양성자성 용매 (바람직하게는 에탄올) 중에서 수소화된다. 이 반응 중에 니트로기는 아민으로 환원되며, 이중 결합은 환원되고, 6원 아미드로의 환형화가 성취되어 화학식 CIII의 아미드를 얻는다. 화학식 CIII의 아미드의 알킬화는 비양성자성 용매 (바람직하게는 THF) 중에서 강염기 (바람직하게는 칼륨-t-부톡시드)를 사용하여 메틸 요오다이드로 성취되어 화학식 CIV의 아미드를 얻는다. 화학식 CIV의 아미드중의 알데히드는 비양성자성 용매 (바람직하게는 아세톤) 중에서 산 (바람직하게는 p-톨루엔술폰산)을 사용하여 탈보호되어 화학식 CV의 알데히드를 얻는다. 반응식 A-1에 기재된 아미노피페리딘 T-NH2를 이용한 환원적 아민화로 화학식 I(m)의 생성물을 얻는다.
상기 실험 부분에 구체적으로 기재되지 않은 화학식 I의 다른 화합물의 제조는 당업자들에게 명백한 상기 기재된 반응의 조합을 이용하여 성취될 수 있다.
상기 논의되거나 예시된 반응 각각에서, 압력은 다른 언급이 없는 한 중요하지 않다. 약 0.5 기압 내지 약 5 기압의 압력이 일반적으로 허용되며, 편리한 측면에서 주변 압력, 즉 약 1 기압이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 상기 반응식에 나타낸 중간체는 단리될 수 있으며, 재결정화 또는 크로마토그래피 분리와 같은 종래 방법에 의해 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물에게 경구, 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 또는 주입 기술), 직장, 비강내 또는 국소 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 일일 약 0.01 내지 약 1500 mg의 범위로 단일 또는 분할 투여 (즉, 일일 1 내지 4회 투여)로 투여되는 것이 가장 바람직하나, 치료받을 대상의 종, 체중 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라서 변화시키는 것이 필요할 것이다. 그러나, 체중 kg 당 일일 약 0.5 mg 내지 약 500 mg 범위의 투여량 수준을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 치료받을 동물의 종 및 상기 의약에 대한 개별 반응 뿐만 아니라선택된 제약 제형의 유형 및 이러한 투여가 행해지는 기간 및 간격에 의존하여 변할 수 있다. 몇몇의 경우, 상기 범위의 하한선보다 낮은 투여량 수준이 보다 적절할 수 있으나, 다른 경우에는 더 많은 용량이 하루에 걸쳐 여러 작은 용량으로 분할되어 투여되어 임의의 해로운 부작용 없이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 상기 언급된 임의의 경로에 의해 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 보다 특히, 본 발명의 신규 치료제는 다양한 상이한 투여 형태로 유리하게 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 신규 치료제는 정제, 캡슐제, 로젠지제, 트로키제, 경질 캔디제, 분말제, 스프레이제, 크림제, 고약, 좌약, 젤리제, 겔제, 페이스트제, 로션제, 연고제, 수성 현탁액제, 주사용 용액제, 엘릭서제, 시럽제 등의 형태로 다양한 제약학적으로 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다. 이러한 담체에는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 또한, 경구용 제약 조성물은 적합하게는 감미제 및(또는) 향미제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 치료학적으로 효과적인 본 발명의 화합물은 약 5.0 내지 약 70 중량％ 범위의 농도 수준으로 상기 투여 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여에 대하여, 미세결정질 셀룰로오스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분 (바람직하게는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 규산염 착물과 같은 다양한 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제는 종종 타정에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있으며, 이와 관련된 바람직한 물질에는 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액제 및(또는) 엘릭서제가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요하다면 유화제 및(또는) 현탁화제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 혼합물과 같은 희석제와 합해질 수 있다.
비경구 투여에 대하여, 참기름 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하며 (바람직하게는 pH 8 초과), 액체 희석제는 먼저 등장성이 되어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사에 적합하다. 이들 모든 용액을 멸균 조건하에서 제조하는 것은 당업자들에게 잘 알려져 있는 표준 제약 기술에 의해 쉽게 성취된다.
또한, 피부의 염증 상태를 치료하는 경우 본 발명의 화합물을 국소적으로 투여할 수도 있으며, 이는 표준 제약 관행에 따라서 크림제, 젤리제, 겔제, 페이스트제, 패치제, 연고제 등에 의해 행해질 수 있다.
섭스턴스 P 길항제로서의 본 발명의 화합물의 활성은 방사능 리간드를 사용하여 IM-9 세포의 섭스턴스 P의 수용체 부위에서 섭스턴스 P의 결합을 억제하는 상기 화합물의 능력에 의해 결정된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 섭스턴스 P 길항제 활성은 문헌 [D. G. Payan et al., The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984)]에 기재된 표준 분석 방법을 이용하여 평가된다. 상기 방법은 상기 단리된 소 조직 또는 IM-9 세포의 수용체 부위에서 방사능표지 섭스턴스 P 리간드의 양을 50％ 감소시키는데 필요한 각 화합물의 농도를 결정하여 이에 의해 각 시험 화합물의 IC50값을 얻는 것을 필수적으로 포함한다. 보다 구체적으로, 화합물에 의한 인간 IM-9 세포에 대한 [3H]SP 결합의 억제는 분석 완충액 (50 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 1 mM MnCl2, 0.02％ 소 혈청 알부민, 박시트라신 (bacitracin) (40 ㎍/㎖), 류펩틴 (4 ㎍/㎖), 키모스타틴 (chymostatin) (2 ㎍/㎖) 및 포스포라미돈 (phosphoramidon) (30 ㎍/㎖))에서 결정된다. 상기 반응은 0.56 nM [3H]SP 및 다양한 농도의 화합물 (총 부피 0.5 ㎖)을 함유하는 분석 완충액에 세포를 첨가함으로써 개시되며, 4℃에서 120분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션은 GF/B 필터 (2시간 동안 0.1 ％ 폴리에틸렌아민 중에서 미리 침지시킴)로 여과하여 종료된다. 비특이적 결합은 1 μM SP의 존재하에 잔류하는 방사능활성으로 정의된다. 필터는 튜브에 배치되고, 액체 섬광 계수기를 이용하여 계수한다.
실시예의 모든 표제 화합물을 시험하였으며, 상기 화합물 각각의 하나 이상의 입체이성질체는 600 nM 이상의 Ki로 측정된 결합 친화성을 나타내었다.
범불안성 장애에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 게르빌루스쥐에서 GR73632-유도 탭핑 시험의 억제에 의해 결정할 수 있다. 보다 구체적으로는, 게르빌루스쥐를 에테르로 약하게 마취하고, 두개골 표면을 노출시킨다. GR73632 또는 비히클 (PBS, 5 ㎕)은 정수리점 4.5 mm 이하에 삽입된 25 게이지 주사 바늘을 통해 외측 뇌실에 직접 투여된다 (먼저 길항제로 예비처리함, 0.1 내지 32.0 mg/kg, 피하 또는 경구). 주사후, 게르빌루스쥐를 1 ℓ비이커에 각각 놓고, 반복적 뒷발 탭핑에 대해 모니터한다. 하기 실시예에서 제조된 몇몇 화합물을 이들 시험 방법에 따라서 시험하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 섭스턴스 P에 대한 우수한 길항제 활성, 특히 감소된 부작용과 함께 CNS 장애에 대한 우수한 활성을 갖는다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예의 구체적 세부사항에 제한되는 것으로 이해되어서는 안된다. 융점은 보정하지 않았다. 양성자 핵자기공명 스펙트럼 (1H NMR) 및13C 핵자기공명 스펙트럼은 중수소클로로포름 (CDCl3) 또는 CD3OD 또는 CD3SOCD3중 용액에 대하여 측정하였으며, 피크 위치는 테트라메틸실란 (TMS)으로부터 낮은장 (downfield) 백만분율 (ppm)로 표시하였다. 피크 형태는 다음과 같다: s, 단일; d, 이중; t, 삼중; q, 사중; m, 다중; b, 넓음.
실험 방법
제조예 1
6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린
P-아미노페놀 [0.5 gm (4.58 mmol)]을 메틸렌 클로라이드 및 포화 중탄산염 수용액 각각 30 ㎖에 용해시키고, 이를 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 3-클로로프로피오닐 클로라이드 [0.49 ㎖ (5.04 mmol)]를 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 많은 양의 침전물이 관찰되었다. 고체를 여과시키고 건조시켜 회백색 고체 0.82 gm (90 ％)를 얻었다. MS APCI m/e 200 (p+1)
상기 화합물 0.82 gm (4.1 mmol) 및 염화알루미늄 1.6 gm (12.3 mmol)을 고체의 혼합물로서 합하였다. 그 후, 혼합물을 210℃ 오일 조에서 10 분 동안 또는 기체 발생이 멈출때까지 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 얼음/물 혼합물에서 켄칭하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 분리하여 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 증발시켜 밝은 갈색 고체 0.58 gm (87 ％)를 얻었다. MS APCI m/e 164 (p+1)
제조예 2
6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린
6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 0.58 gm (3.56 mmol)의 용액을 10 ㎖ 아세톤에서 제조한 후, 탄산칼륨 1.46 gm (10.58 mmol) 및 디메틸 술페이트 0.51 ㎖ (5.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 후, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 포화 중탄산염 수용액 및 메틸렌 클로라이드에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 96/4 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 0.53 gm (85 ％)을 백색 고체로서 얻었다. MS APCI m/e 178 (p+1)
제조예 3
6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드
메틸렌 클로라이드 5 ㎖ 중 염화알루미늄 0.29 gm (2.19 mmol)의 혼합물을 질소 기체 N2하에 제조하고, 15 분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 5 ㎖ 중 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 0.2 gm (1.13 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 이 온도에서 교반한 후, -5℃로 냉각시켰다. α,α-디클로로메틸 메틸 에테르 0.28 ㎖ (3.07 mmol)를 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 녹색 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (4 X 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 회백색 고체를 얻었다. 조 생성물을 7/3 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다. 회백색 고체 125 mg (54 ％)을 얻었다. MS APCI m/e 206 (p+1)
실시예 1
6-메톡시-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
딘-스타크 트랩, 콘덴서가 장착된 질소 대기하 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 3Å 분자체를 함유하는 톨루엔 15 ㎖ 중 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 66 mg (0.37 mmole) 및 6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드 77 mg (0.37 mmole)을 넣었다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류하에 가열하고, 이민 중간체의 존재에 대하여 질량 스펙트럼 분석에 의해 모니터하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로에탄 약 15 ㎖에 녹이고, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 102 mg (0.48 mmol)로 처리한 후, 16 시간 동안 질소하에 주위 온도에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 진한 NH4OH 용액 3적을 함유하는 95/5 CHCl3/MeOH로 용출하여 실리카 겔상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 유리 염기 (75 ％) 100 mg을 얻었으며, 이를 하기 방법으로 상기 명명된 생성물로 히드로클로라이드로서 전환시켰다. 아세틸 클로라이드 3 당량 (53 ㎕, 0.82 mmol)을 함유하는 메탄올로 처리하여 메탄올성 염화수소산 (HCl) 용액을 얻었으며, 이를 10 분 동안 교반하였다. 유리 염기를 메탄올에 첨가하고, 혼합물을 다시 10 분 동안 교반한 후, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 최소량의 메탄올에 녹이고, 뿌연 침전물이 형성될 때까지 에테르로 처리하였다. 방치하여 디-HCl 염을 46 ％ 전체 수율 (75 mg)로 얻었다. Mp 233-235℃ MS, APCI m/e 366 (p+1).
제조예 4
1-에틸-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드
6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드 (제조예 3) 60 mg (0.293 mmol)을 무수 THF 5 ㎖에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포타슘 t-부톡시드 33 mg (0.293 mmol)으로 처리하였더니, 황색이 되었다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 요오다이드 23 ㎕ (0.293 mmol)로 처리하고, 16 시간 동안 교반하면서 천천히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축하였다. 잔류물을 6/4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 실리카 겔상 크로마토그래피하여 백색 고체로서 34 mg (40 ％)을 얻었다. MS APCI m/e 234 (p+1)
제조예 5
1-메틸-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드
6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드 30 mg (0.146 mmol)을 무수 THF 5 ㎖에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포타슘 t-부톡시드 16 mg (0.146 mmol)로 처리하였더니 황색이 되었다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 디메틸술페이트 14 ㎕ (0.146 mmol)로 처리하고, 16 시간 동안 교반하면서 천천히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 오일로 농축하였다. 잔류물을 6/4 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 실리카 겔상 크로마토그래피하여 백색 고체로서 16 mg (50 ％)을 얻었다. MS APCI m/e 220 (p+1)
실시예 2
1-에틸-6-메톡시-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
딘 스타크 물 분리기, 콘덴서 및 질소 캡이 장착된 50 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 3A 분자체를 함유하는 톨루엔 10 ㎖ 중 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 0.027 gm (0.151 mmole) 및 1-에틸-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드 (제조예 5) 0.033 gm (0.151 mmole)을 넣었다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시킨 후 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로에탄 25 ㎖에 녹이고, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 0.048 gm (0.229 mmol)으로 처리하고, 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 중탄산염 수용액 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기상을 포화 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 95 CHCl3, 4 MeOH, 1 NH4OH로 용출하여 실리카 겔상 크로마토그래피하였다. 생성된 오일을 아세틸 클로라이드 17.5 ㎕로 미리 처리된 메탄올에 녹였다. 용액을 진공하에 증발시키고, 메탄올-에테르로부터 재결정화하여 목적 생성물의 디히드로클로라이드 염 33 mg (47 ％)을 얻었다. Mp 253-255℃; MS, APCI m/e 394 (p+1).
제조예 6
1-메탄술포닐-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 광유 중 60％ 수소화나트륨 87 mg (2.17 mmol) 및 디메틸포름아미드 (DMF) 15 ㎖를 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 최소량의 DMF 중 6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린 (제조예 2) 350 mg (1.97 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 메실 클로라이드 226 mg (1.97 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 30 ㎖를 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (3x30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 조 오일을 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 35 ％ 수율 (177 mg)로 밝은 황색 오일을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 256 (p+1).
제조예 7
1-메탄술포닐-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 염화알루미늄 180 mg (1.35 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 10 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 0.25 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시킨 다음, 1-메탄술포닐-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 177 mg (0.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 이 온도에서 교반한 후, α,α-디클로로메틸 메틸 에테르 171 ㎕ (1.89 mmol)로 처리한 다음, 반응물을 16 시간에 걸쳐 천천히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 2M HCl 30 ㎖로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30 ㎖)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기물을 포화 중탄산염 수용액 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 95/5 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출하여 실리카 겔상에서 정제하여 회백색 고체를 66 ％ 수율 (130 mg)로 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 284 (p+1).
실시예 3
1-메탄술포닐-6-메톡시-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 실시예 1 및 2와 유사한 방법에 의해 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 81 mg (0.46 mmole) 및 1-메탄술포닐-6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드 130 mg (0.46 mmole)을 상기 명명된 생성물로 히드로클로라이드로서 6 ％ 전체 수율 (12.5 mg)로 전환시켰다. Mp 237-241℃ MS, APCI m/e 444 (p+1).
제조예 8
4-메톡시-N-메틸아세트아닐리드
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 4-메톡시아세트아닐리드 1.0 gm (6.05 mmol) 및 THF 20 ㎖를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (THF) 중 포타슘 t-부톡시드 (K-O-t-Bu) 680 mg (6.05 mmol)의 1M 용액으로 처리하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디메틸 술페이트 570 ㎕ (6.05 mmol)을 적가하여 처리한 후, 16 시간에 걸쳐 천천히 주위 온도로 가온하였다. 이때 투명한 반응 혼합물이 뿌연 혼합물로 되었다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 클로로포름 (3x30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 연마시키고, 생성된 고체를 제거하였으며, 이는 미반응 출발 물질로 측정되었다. 모액을 오일 780 mg (72 ％)로 농축시켜 상기 명명된 생성물을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 180 (p+1).
제조예 9
3-히드록시-N-(4-메톡시-페닐)-3,N-디메틸-부티르아미드
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 무수 THF 10 ㎖를 첨가한 후, 디이소프로필 아민 390 ㎕ (2.79 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 헥산 중 2.5 M n-부틸 리튬 1.1 ㎖ (2.79 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 이 온도에서 교반한 후, 일시적으로 -50℃로 가온한 다음 다시한번 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF 5 ㎖ 중 4-메톡시-N-메틸아세트아닐리드 0.5 gm (2.79 mmol)의 용액을 염기의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 후, 아세톤 (205 ㎕ (2.79 mmol))을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 천천히 1 시간에 걸쳐 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭한 후, 클로로포름 (CHCl3) (3x30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 실리카 겔상 정제하여 목적 생성물 375 mg (57 ％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 238 (p+1).
제조예 10
6-메톡시-1,4,4-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
3-히드록시-N-(4-메톡시-페닐)-3,N-디메틸-부티르아미드 0.2 gm (0.84 mmol)에 폴리인산 약 5 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 150℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음/물에 쏟아붓고, 15 분 동안 교반한 후, 클로로포름 (2x20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 158 mg (85 ％)로 칭량되었으며 목적 생성물로 확인되었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 220 (p+1).
제조예 11
6-메톡시-1,4,4-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-카르복스알데히드
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 염화알루미늄 89 mg (66 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (CHCl2) 5 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 0.25 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시킨 다음 6-메톡시-1,4,4-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 75 mg (0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 이 온도에서 교반한 후, α,α-디클로로메틸 메틸 에테르 84 ㎕ (0.93 mmol)로 처리한 다음 반응물을 천천히 16 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 2M HCl 30 ㎖로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30 ㎖)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기물을 포화 중탄산염 수용액 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 실리카 겔상 정제하여 두가지 생성물을 얻었다. 보다 극성 물질이 목적 생성물로확인되었다: 질량 스펙트럼 APCI m/e 248 (p+1). 덜 극성 생성물은 7-디클로로메틸-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (질량 스펙트럼 APCI m/e 302 (p+1))으로 확인되었으며, 이를 pH 7 인산염 완충액에서 일시적으로 교반한 후 이로부터 목적 생성물을 단리하였다. 총 수율 56 mg (66％).
제조예 12
6-메톡시-1,4,4-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-카르복스알데히드
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 6-메톡시-1,4,4-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 83 mg (0.38 mmol), 트리플루오로아세트산 3 ㎖ 및 헥사메틸렌 테트라아민 53 mg (0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하에 교반한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산염 수용액 30 ㎖로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3x30 ㎖)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물 (64 mg; 68 ％)을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 248 (p+1).
실시예 4
6-메톡시-1,4,4-트리메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 실시예 1 및 2와 유사한 방법에 의해 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 86 mg (0.49 mmole) 및 6-메톡시-1,4,4-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-카르복스알데히드 120 mg (0.49 mmole)을 상기 명명된 생성물로 히드로클로라이드로서 29 ％ 전체 수율 (68 mg)로 전환시켰다. Mp > 280℃ MS, APCI m/e 408 (p+1).
제조예 13
2-플루오로-4-메톡시-N-메틸아세트아닐리드
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 2-플루오로-4-히드록시아닐린 4 gm (24.46 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 200 ㎖를 첨가하였다. 용액을 트리에틸 아민 10.25 ㎖ (73.39 mmol) 및 아세트산 무수물 4.62 ㎖ (48.92 mmol)로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드 (3x30 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 증발시켜 회백색 고체 (4.82 gm) (93％)를 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 212 (p+1) 2-플루오로-4-아세톡시아세트아닐리드 (이를 다음 제조예에서 직접 사용함).
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 상기 생성물 1.75 gm (8.29 mmol) 및 메탄올 100 ㎖를 첨가하였다. 용액을 탄산칼륨 1.1 gm (8.29 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 진공하에 농축시켜 끈적한 고체 1.4 gm (100％)을 얻었으며, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 광유 중 60 ％ 수소화나트륨 663 mg (16.57mmol) 및 DMF 10 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 최소량의 DMF 중 2-플루오로-4-히드록시아세트아닐리드 1.4 gm (8.28 mmol)로 처리한 후, 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 메틸 요오다이드 1.03 ㎖ (16.57 mmol)로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭하고, 클로로포름 (3x30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 3/7 내지 에틸 아세테이트/헥산 1/1의 구배로 용출하여 실리카 겔상 정제하여 목적 생성물 510 mg (32 ％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 198 (p+1).
제조예 14
3-히드록시-N-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,N-디메틸-부티르아미드
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 무수 THF 10 ㎖를 첨가한 후, 디이소프로필 아민 360 ㎕ (2.58 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 헥산 중 2.5M n-부틸 리튬 1.03 ㎖ (2.58 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 일시적으로 -50℃로 가온한 다음 다시 한번 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF 5 ㎖ 중 2-플루오로-4-메톡시-N-메틸아세트아닐리드 0.51 gm (2.58 mmol)의 용액을 상기 염기의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 아세톤 (200 ㎕ (2.58 mmol))을 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐서 천천히 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭한 후, 클로로포름 (3x30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에증발시켰다. 조 잔류물을 3/7 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 실리카 겔상 정제하여 목적 생성물 315 mg (48 ％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 255 (p+1).
제조예 15
8-플루오로-6-메톡시-1,4,4-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
3-히드록시-N-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-3,N-디메틸부티르아미드 0.11 gm (0.43 mmol)에 폴리인산 약 5 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 110℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음/물에 쏟아붓고, 15 분 동안 교반한 다음 클로로포름 (3x30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 93 mg으로 칭량되었다. 조 생성물을 2/8 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 실리카 겔상 정제하여 목적 생성물 84 mg (82 ％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 238 (p+1).
제조예 16
8-플루오로-6-메톡시-1,4,4-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-카르복스알데히드
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 8-플루오로-6-메톡시-1,4,4-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 74 mg (0.312 mmol), 트리플루오로아세트산 3 ㎖ 및 헥사메틸렌 테트라아민 53 mg (0.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 먼저 물로 켄칭한 후, 포화 중탄산염 수용액 30 ㎖로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3x30 ㎖)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 겔상 정제하여 목적 생성물 43 mg (52 ％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 266 (p+1).
실시예 5
8-플루오로-6-메톡시-1,4,4-트리메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 실시예 1 및 2와 유사한 방법에 의해 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 27 mg (0.151 mmole) 및 8-플루오로-6-메톡시-1,4,4-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드 40 mg (0.151 mmole)을 상기 명명된 생성물로 히드로클로라이드로서 46 ％ 전체 수율 (35 mg)로 전환시켰다. Mp > 270℃ MS, APCI m/e 426 (p+1).
실시예 6
6-메톡시-1-메틸-7-[시스-(2R,3R)(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 실시예 1 및 2와 유사한 방법에 의해 시스-(2R,3R)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 355 mg (2.02 mmole) 및 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드 420 mg (1.92 mmole)을 상기 명명된 생성물로 디히드로클로라이드로서 24％ 전체 수율 (210 mg)로 전환시켰다. Mp > 270℃ MS, APCI m/e 380 (p+1).
제조예 17
3-히드록시-N-(4-메톡시-페닐)-N-메틸-부티르아미드
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 무수 THF 5 ㎖를 첨가한 후, 디이소프로필 아민 230 ㎕ (1.68 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, 헥산 중 2.5M n-부틸 리튬 (nBuLi) 0.67 ㎖ (1.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 일시적으로 -50℃로 가온한 다음 다시 한번 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF 5 ㎖ 중 4-메톡시-N-메틸아세트아닐리드 0.3 gm (1.68 mmol)의 용액을 상기 염기의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 후, 아세트알데히드 (94 ㎕ (1.68 mmol))를 적가하고, 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐서 천천히 주위 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭한 후, 클로로포름 (3x30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 실리카 겔상 정제하여 목적 생성물 201 mg (54 ％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 223 (p+1).
제조예 18
6-메톡시-1,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
3-히드록시-N-(4-메톡시-페닐)-N-메틸-부티르아미드 0.201 gm (0.91 mmol)에 폴리인산 약 5 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 110℃로 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 얼음/물에 쏟아붓고, 15 분 동안 교반한 후, 클로로포름 (2x20 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물은 110 mg (60 ％)로 칭량되었으며 목적 생성물로 확인되었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 206 (p+1).
제조예 19
6-메톡시-1,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-카르복스알데히드
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 6-메톡시-1,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 110 mg (0.54 mmol), 트리플루오로아세트산 3 ㎖ 및 헥사메틸렌 테트라아민 90 mg (0.64 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 1.5 시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 먼저 물로 켄칭한 후, 포화 중탄산염 수용액 30 ㎖로 켄칭하고, 클로로포름 (3x30 ㎖)으로 추출하였다. 그 후, 합한 유기물을 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물 72 mg을 4/6 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 50 mg (40 ％)을 얻었으며, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 234 (p+1). 거울상이성질체 분리는 1％ 디에틸아민을 함유하는 9/1 헥산/에탄올 (EtOH)로 용출하여 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼 상에서 완료하였다. 체류 시간은 각각 12 분 및 13.8 분이었다.
실시예 7
6-메톡시-1,4-디메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 실시예 1 및 2와 유사한 방법에 의해 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 30 mg (0.172 mmole) 및 6-메톡시-1,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온-7-카르복스알데히드 40 mg (0.172 mmole)을 상기 명명된 생성물로 31 ％ 전체 수율 (21 mg)로 전환시켰다. MS, APCI m/e 394 (p+1). 부분입체이성질체 분리를 1％ 디에틸아민을 함유하는 9/1 Hex/EtOH로 용출하여 키랄셀 OD 컬럼 상에서 완료하였다. 체류 시간은 각각 14.7 분 및 16.2 분이었다.
실시예 8
6-메톡시-2-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온
상기 실시예 1 및 2와 유사한 방법에 의해 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 80 mg (0.456 mmole) 및 6-메톡시-2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-카르브알데히드 100 mg (0.456 mmole)을 상기 명명된 생성물로 6 ％ 전체 수율 (12.5 mg)로 전환시켰다. MS, APCI m/e 379 (p+1).
제조예 20
6-메톡시-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
아세톤 150 ㎖ 중 6-메톡시퀴놀린 10 gm (63 mmol)의 용액을 메틸 요오다이드 4.4 ㎖ (70 mmol)로 처리하고, 4.5 시간 동안 환류하에 가열한 후, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 여과하여 목적 생성물을 얻었다 [14 gm (74％)]. 이 물질을 물 360 ㎖에 현탁시키고, 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 칼륨페리시안화물 90 gm (0.273 mol)을 1 시간에 걸쳐 조금씩 첨가하는 방식으로 처리하였다. 이 혼합물을 5℃에서 30 분 동안 유지시킨 후, 미리 빙조에서 냉각시킨 물 65 ㎖ 중 KOH 31 gm (0.56 mol)의 용액으로 30 분 동안 처리하였다. 혼합물이 매우 증점되었다. 톨루엔 250 ㎖를 첨가하고, 수조에서 30 분 동안 40℃로 가열하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 동일한 방법으로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 목적 생성물 8.2 gm을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 190 (p+1).
제조예 20A
6-메톡시-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온
아세톤 650 ㎖ 중 6-메톡시퀴놀린 50 gm (314.1 mmol)의 용액을 메틸 요오다이드 21.5 ㎖ (345.5 mmol)로 처리하고, 6 시간 동안 환류하에 가열한 후, 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 여과하여 목적 생성물을 얻었다 [81.4 gm (91％)]. 이 물질 (285.4 mmol)을 물 2000 ㎖에 현탁시키고, 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 칼륨 페리시안화물 552.6 gm (1.68 mol)을 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하는 방식으로 처리하였다. 이 혼합물을 5℃에서 30 분 동안 유지시킨 후, 미리 빙조에서 냉각시킨 물 400 ㎖ 중 KOH 191.8 gm (3.43 mol)의 용액으로 30 분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물이 매우 증점되었다. 톨루엔 250 ㎖를 첨가하고, 45℃로 수조에서 45 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 소듐 티오술페이트 용액 100 ㎖로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성상을 동일한 방법으로 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 목적 생성물 48.9 gm (91 ％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 190 (p+1).
제조예 21
6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온
DMSO 30 ㎖ 중 요오드화칼륨 7.0 gm (42.0 mmol) 및 트리메틸술폭소늄 클로라이드 4.89 gm (38.0 mmol)의 현탁액을 질소하에 광유 중 60％ 수소화나트륨 1.69 gm (42.0 mmol) 조금씩으로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 6-메톡시-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 2.0 gm (11.0 mmol)로 처리한 다음 0.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 4 일 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 얼음으로 켄칭한 다음 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 펜탄에 분배하였다. 아세토니트릴 층을 농축시켰다. 잔류물을 1:1 헥산/에틸 아세테이트 및 50％ 포화 (sat'd) 염수 용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 목적 생성물 및 출발 물질의 혼합물 1.6 gm을 얻었다. 잔류물을 7/3 헥산/에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 972 mg (44％) 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 204 (p+1).
제조예 21A
6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온
THF 10 ㎖ 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 3.35 gm (15.1 mmol)의 현탁액을 0℃에서 질소하에 30 분에 걸쳐 헵탄 중 2.5M n-헥실리튬 5.8 ㎖ (14.6 mmol) 조금씩으로 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반한 후, 6-메톡시-1-메틸-1H-퀴놀린-2-온 1.0 gm (5.02 mmol)으로 처리한 다음 1.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 물 35 ㎖로 켄칭한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 목적 생성물 1.1 gm을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 204 (p+1).
제조예 22
6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 972 mg (4.8 mmol), 트리플루오로아세트산 40 ㎖ 및 헥사메틸렌 테트라아민 806 mg (5.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 1.5 시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 얼음 200 ㎖로 켄칭한 후, pH 9에 도달할 때까지 고체 중탄산나트륨으로 처리하였다. 수성상을 클로로포름 (3x30 ㎖)으로 추출하였다. 그 후, 합한 유기물을 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였으며 그때 결정이 형성되었다. 합이 373 mg인 4개의 산출량을 얻었다. 모액을 1/1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가의 백색 고체 98 mg (총 수율 42 ％)을 얻었으며, 직접 다음 단계에서 사용하였다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 232 (p+1).
제조예 22A
6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5 카르브알데히드
질소 캡이 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 935 mg (4.6 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 40 ㎖를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1.0M 사염화티타늄 46.1 ㎖ (46.1 mmol)를 첨가하였다. 디클로로메틸메틸에테르 (2.09 ㎖ (23.05 mmol))를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 100 ㎖ 얼음/1N HCl으로 켄칭하였다. 수성상을 클로로포름 (3x30 ㎖)으로 추출하였다. 그 후, 합한 유기물을 포화 중탄산염 용액으로 세척한 후, 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였으며 그때 결정이 형성되었다. 합이 902 mg인 4개의 산출량을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/e 232 (p+1).
제조예 22B
거울상이성질체의 분리: 6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드
화염 건조 둥근바닥 플라스크에 질소대기하에 6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드 7.5 gm (32.5 mmol) 및 메탄올 150 ㎖을 도입하였다. 용액을 촉매량의 톨루엔술폰산 및 트리메틸오르토포르메이트 4.26 ㎖ (38.9 mmol)로 처리하였다. 반응물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 소량의 고체 중탄산나트륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하였으며, 이를 중성 또는 염기성 알루미나의 플러그를 통해 통과시키고, 여과시켜 용액을 투명하게 하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 8.0 gm을 얻었다. 아세탈을 유속 200 ㎖/분으로 60:40/헵탄:에탄올로 용출하여 키랄팩 AS 10 cm X 50 cm 컬럼 상 키랄 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 목적 이성질체 (4.13 gm)의 체류 시간은 4.5 분이었으며, 대략 100％ ee이었다. 이 물질을 100 클로로포름 및 1N HCl 5적에 녹였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 알데히드 3.6 gm을 단일 거울상이성질체로서 얻었다.
실시예 9
6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자시클로프로파[a]나프탈렌-2-온
상기 실시예 1 및 2와 유사한 방법에 의해 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 331 mg (1.88 mmole) 및 6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드 443 mg (1.92 mmole)을 톨루엔 100 ㎖에서 합하고, 4 시간 동안 딘-스타크 트랩에서 환류하에 가열하였다. 조 이민 (MS APCI m/e = 390 p+1) 용액을 진공하에 증발시키고, 100 ㎖ 디클로로에탄에 재용해시켰다. 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드리드 528 mg (2.49 mmol)으로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산염 수용액으로 세척한 다음 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 디클로로에탄에 용해시킨 생성물 (MS, APCI m/e 392 (p+1))을 트리에틸아민 392 ㎕ (2.8 mmol) 및 t-boc 카르보네이트 541 mg (2.48 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산염 수용액으로 세척한 다음 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 증발시킨 후, 조 잔류물을 98/2/1 메틸렌 클로라이드, 메탄올, (CH3OH), 수산화암모늄 (NH4OH)로 용출하여 실리카 겔상 크로마토그래피하여 N-1 질소가 t-부톡시카르보닐기 (t-BOC)에 의해 보호된 목적 생성물 780 mg을 84 ％ 수율로 얻었다. MS, APCI m/e 492 (p+1). 부분입체이성질체 분리는 8/2 hex/IPA로 용출하여 키랄팩 AD 컬럼 상에서 완료하였다. 체류 시간은 각각 7.0 분 및 10.8 분이었다. t-BOC 보호기의 제거는 각 기질을 65℃에서 5 시간 동안 디클로로에탄 중 트리플루오로아세트산 10 몰당량에 노출시킨 후, 포화 탄산염 용액 및 염수로 세척하여 성취하였다. 수산화암모늄을 함유하는 95:5 메틸렌 클로라이드:메탄올로 용출하여 실리카 겔상 크로마토그래피하여 상기 표제 생성물을 62％ 및 86％ 수율로 얻었다. MS, APCI m/e 392 (p+1).
실시예 9A
6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자시클로프로파[a]나프탈렌-2-온
상기 실시예 1 및 2와 유사한 방법에 의해 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 331 mg (1.88 mmole) 및 거울상이성질체상 순수한 6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드 443 mg (1.92 mmole)를 톨루엔 100 ㎖에 합하고, 환류하에 4 시간 동안 딘-스타크 트랩에서 가열하였다. 조 이민 (MS APCI m/e = 390 p+1) 용액을 진공하에 증발시키고, 디클로로에탄 100 ㎖에 재용해시켰다. 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드리드 528 mg (2.49 mmol)로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산염 수용액로 세척한 다음 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 수산화암모늄을 함유하는 95:5 메틸렌 클로라이드:메탄올로 용출하여 실리카 겔상 크로마토그래피하여 상기 표제 생성물 (550 mg)을 75 ％ 수율로 얻었다. MS, APCI m/e 392 (p+1).
실시예 10
6-메톡시-1-메틸-7-[(2S,3S)-(2-페닐-1-트리플루오로아세틸-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
CH2Cl2중 6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일-아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 313 mg (0.825 mmol)에 트리플루오로아세트산 무수물 208 mg (0.99 mmol)을 실온에서 빠르게 적가하였다. 5 분 후, 혼합물을 물 (5 ㎖) 및 CHCl3(5 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 5 ㎖ 포화 중탄산나트륨 (NaH3)으로 세척하고, 면포 플러그를 통해 여과하여 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 (10:90 EtOAc/헥산) 표제 화합물 250 mg (89％)을 유리 아민 무색 오일로서 얻었다.
잔류물을 메탄올 (4 ㎖)에 용해시키고, 메탄올 중 HCl의 0.5M 용액 3.3 ㎖로 처리하였다. 진공하에 농축시켜 히드로클로라이드 염을 백색 분말로서 얻었다 (mp 222-224℃ 분해); 질량 스펙트럼 m/e 계산치 M+H = 476.2. 실측치 476.4.
제조예 23
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
건조 DMF 50 ㎖ 중 수소화나트륨 (광유 중 60％, 3.9 g, 98.1 mmol)의 교반된 빙냉 현탁액에 고체 6-메톡시-1,3-디히드로-인돌-2-온 (4.00 g, 24.5 mmol)을 10 분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 생성된 회색 혼합물에 MeI (2.68 g, 98.1 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 45 분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 물 90 ㎖로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(EtOAc)/톨루엔 혼합물 (2:1)로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘 (MgSO4)으로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고, 여과시키고 농축시켜 적색 시럽을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (1:10 EtOAc/헥산) 표제 화합물 4.16 g (83％)을 백색 고체로서 (mp 67-69℃) 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e 계산치 M+H = 234.1. 실측치 234.2.
제조예 24
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드
CH2Cl230 ㎖ 중 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.0 g, 4.87 mmol)의 교반된 빙냉 용액에 TiCl4(4.80 ㎖, 43.8 mmol)를 첨가한 다음 α,α-디클로로메틸 메틸 에테르 (1.98 ㎖, 21.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물 20 ㎖로 켄칭하였다. 수성층을 CH2Cl2(2x20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 포화 NaHCO3, 염수 및 물로 순서대로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 이소프로판올/이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 백색 고체 (mp 192-194℃) 680 mg (60％)을 얻었다. 제2 산출량을 추가 213 mg 얻었으며 총 수율이 78％이었다.
제조예 24A
(2S,3S)-6-메톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온
톨루엔 50 ㎖ 중 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드 (936 mg, 4.0 mmol)에 (2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일아민 (1.0 g, 4.0 mmol) 및 메탄올 3 ㎖를 첨가하였다. 용액을 공비적 물 제거로 48 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 그 후, 용액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (1.0 g, 4.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 수성부분을 CH2Cl2(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수 및 물로 순서대로 세척하고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (10:1 EtOAc/MeOH) 표제 화합물 1.27 g (81％)을 오렌지색 오일로서 얻었다. 오일을 에테르성 HCl로 처리하여 디히드로클로라이드 염 1.44 g을 회백색 고체로서 얻었다.
제조예 25
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
THF 30 ㎖ 중 6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1.00 g, 5.23 mmol)에 KHMDS (톨루엔 중 0.5M; 22.0 ㎖, 10.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 15 분 후, 메틸 요오다이드 (1.55 g, 10.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. KHMDS/MeI를 아침에 반복하여 첨가하고, 여러시간 동안 혼합물을 교반한 후, 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 순서대로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (3:1 헥산/EtOAc) 표제 화합물 356 mg (31％)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 26
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드
CH2Cl220 ㎖ 중 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (350 mg, 1.50 mmol)에 TiCl4(CH2Cl2중 1.0M; 15 ㎖, 15 mmol) 및 α,α-디클로로메틸 메틸 에테르 (862 mg, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후,반응물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 순서대로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (1:1 헥산/EtOAc) 무색 오일 162 mg (43％)을 제공하였다.
[실시예 11 지움]
실시예 12
(2S,3S)-6-메톡시-1,3,3-트리메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
톨루엔 15 ㎖ 및 MeOH 2 ㎖ 중 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드 (150 mg, 0.6 mmol)에 트리에틸아민 (134 mg, 1.32 mmol) 및 (2S,3S)-3-아미노-2-페닐피페리딘 디히드로클로라이드 (150 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 환류 온도에서 24 시간 동안 가열하고 농축시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (200 mg)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3로 켄칭하였다. 수성 분획을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, NaHCO3으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (90:9:1 EtOAc/MeOH/NH4OH) 무색 오일 52 mg (23％)을 얻었다. 과량의 에테르성 HCl로 처리하고 농축시켜 디히드로클로라이드 염 67 mg을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 13
5-[{(2S,3S)-1-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노}-메틸]-6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
CH3CN 3 ㎖ 중 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-5-[{(2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (102 mg, 0.260 mmol)에 트리에틸아민 (108 mg, 1.04 mmol) 및 이소프로필요오다이드 (87 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃로 가열한 후, CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기 분획을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고 크로마토그래피하여 (5:95 MeOH/EtOAc) 옅은 황색 오일을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e 계산치 M+H = 436.3. 실측치 436.3. 과량의 에테르 중 HCl로부터 농축시켜 디히드로클로라이드 염을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 14
5-[{(2S,3S)-1-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노}-메틸]-6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
아세토니트릴 3 ㎖ 중 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-5-[{(2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (102 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (150 mg, 1.04 mmol)에 메틸 요오다이드를 첨가하였다. 용액을 48 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3및 CH2Cl2에 분배하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피하여 (5:95 MeOH/EtOAc) 표제 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e 계산치 M+H = 408.2. 실측치 408.2. 고체 디히드로클로라이드 염을 과량의 에테르 중 HCl로 처리한 후, 진공하에 농축시켜 얻었다 [mp > 250℃ (분해)].
실시예 15
(2S,3S)-6-메톡시-1-메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온
CH2Cl215 ㎖ 중 첨가된 (2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일아민 디말로네이트 (1.26 g, 2.6 mmol) 및 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드의 슬러리에 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (1.01 g, 4.8 mmol)를 한번에 첨가하였다. 30 분 후, 혼합물을 물 10 ㎖로 희석한 후, 3N NaOH에 의해 pH를 약 11로 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 수성 분획을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 합한 유기 물질을 1N NaOH 및 물로 순서대로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (90:9:1 EtOAc/MeOH/NH4OH) 표제 화합물 127 mg (14％)을 백색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e 계산치 M+H = 366.2. 실측치 366.0. 고체 디히드로클로라이드 염을 과량의 에테르 중 HCl로 처리한 후, 진공하에 농축시켜 얻었다.
[실시예 16 지움]
실시예 17
(3S)- 및 (3R)-6-메톡시-1,3-디메틸-5-{[(2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸} 1,3-디히드로-인돌-2-온
(두 부분입체이성질체의 혼합물) 톨루엔 (20 ㎖) 및 메탄올 (2 ㎖) 중 (+/-)-6-메톡시-1,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드 (220 mg, 1.0 mmol) 및 (2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일아민 디히드로클로라이드 (249 mg, 1.0 mmol)에 트리에틸아민 (222 mg, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 공비 물 제거에 의해 72 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl210 ㎖에 현탁시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (1.8 mmol, CH2Cl2중 1M 용액의 1.8 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 물질을 염수로 세척하고, NaHCO3으로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (90:9:1 EtOAc/MeOH/NH4OH) 표제 화합물의 1:1 혼합물 109 mg (29％)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. 고체 디히드로클로라이드 염을 과량의 에테르 중 HCl로 처리한 후, 진공하에 농축시켜 얻었다.
실시예 18
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-5-{[(2S,3S)-1-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-2 페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-1,3-디히드로-인돌-2-온
DMF 5 ㎖ 중 (2S,3S)-5-메톡시-1,3,3-트리메틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온 및 N'-(2-클로로-1-이미노-에틸)-히드라진카르복실산 메틸 에스테르에 K2CO3(280 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 70℃로 가열한 후, 온도를 140℃로 증가시켜 고리 폐쇄를 달성하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 수성층을 EtOAc의 추가 분획으로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (EtOAc/MeOH) 회백색 고체 27 mg (9％)을 얻었다 [mp > 250℃ (분해)]. 질량 스펙트럼 m/e 계산치 M+H = 491.5. 실측치 491.5.
실시예 19
6-메톡시-1-메틸-7-{[1-(5-옥소-2,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-2-페닐-피페리딘 3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
유사하게 제조하였다.
제조예 27
(+/-)-3-(3-브로모-부틸)-1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-4-페닐-아제티딘-2-온
THF 22 ㎖ 중 디에틸아민 (4.32 g, 59.0 mmol)에 nBuLi (헥산 중 2.5M; 50.6 mmol, 20.2 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 15 분 후, 용액을 THF 110 ㎖ 중 1-(tert-부틸-디메틸-실라닐)-4-페닐-아제티딘-2-온 (11.0 g, 42.2 mmol)의 -50℃ 용액에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 1,3-디브로모부탄을 첨가하고,용액을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 에테르로 1회 추출하였다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고 크로마토그래피하여 (9:1 헥산/EtOAc) 표제 화합물 11.4 g (68％)을 옅은 황색 오일로서 얻었다.
제조예 28
(2R,5R)-, (2R,5S), (2S,5R)- 및 (2S,5S)-2-(아미노-페닐-메틸)-5-브로모-헥산산 메틸 에스테르
(두 부분입체이성질체의 혼합물 및 이들의 거울상이성질체) 3-(3-브로모-부틸)-1-(tert부틸-디메틸-실라닐)-4-페닐-아제티딘-2-온을 메탄올 중 5％ 황산 75 ㎖에서 24 시간 동안 환류하였다. 산을 고체 NaHCO3로 중화시키고, 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 2.6 g을 옅은 황색 오일로서 얻었으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 29
(2S,3S,6R), (2R,3R,6S), (2S,3S,6S), 및 (2R,3R,6R)-6-메틸-2-페닐-피페리딘-3 카르복실산 메틸 에스테르
(두 부분입체이성질체의 혼합물 및 이들의 거울상이성질체) DMF 중 2-(아미노-페닐-메틸)-5-브로모-헥산산 메틸 에스테르에 NaI 및 NaHCO3을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 DMF에서 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 에테르 및 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (97:3 CHCl3/MeOH) 생성물 1.63 g (90％)을 두 부분입체이성질체의 분리불가능한 혼합물로서 얻었다.
제조예 30
(2S,3S,6R), (2R,3R,6S), (2S,3S,6S), 및 (2R,3R,6R)-6-메틸-2-페닐-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르
(두 부분입체이성질체의 혼합물 및 이들의 거울상이성질체) 10％ 수성 NaHCO320 ㎖ 중 6-메틸-2-페닐피페리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.63 g, 7.0 mmol)에 벤질클로로포르메이트 (1.25 g, 7.35 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온하고 추가 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 및 유기상에 분배하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (9:1 헥산/EtOAc) 표제 화합물 1.62 g (63％)을 무색오일로서 얻었다.
제조예 31
(2S,3S,6R), (2R,3R,6S), (2S,3S,6S), 및 (2R,3R,6R)-3-카르바모일-6-메틸-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
(두 부분입체이성질체의 혼합물 및 이들의 거울상이성질체) 벤젠 20 ㎖ 중 염화암모늄 (1.18 g, 22.1 mmol)에 트리메틸알루미늄 (22.1 mmol, 톨루엔 중 2.0 M 용액 11.0 ㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반하고, 추가 30 분 동안 실온으로 가온하였다. 그 후, 혼합물에 6-메틸-2-페닐-피페리딘-1,3-디카르복실산 1-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르를 벤젠 20 ㎖ 중 용액으로서 첨가하고, 생성된 혼합물을 6 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 그 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 조심스럽게 1M HCl 10 ㎖로 켄칭하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 패드를 CH2Cl2로 헹궜다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (CHCl3로 비극성 물질을 용출한 다음 95:5 CHCl3/MeOH로 생성물을 용출함) 표제 화합물의 혼합물 560 mg (36％)을 백색 발포체로서 얻었다.
제조예 32
(2S,3S,6R), (2R,3R,6S), (2S,3S,6S), 및 (2R,3R,6R)-3-아미노-6-메틸-2-페닐- 피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
(두 부분입체이성질체의 혼합물 및 이들의 거울상이성질체) 3-카르바모일-6-메틸-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (525 mg, 1.49 mmol) 및 아세트산납(IV) (2.18 g, 4.92 mmol)을 t-부틸 알콜에서 19 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙냉 1M HCl 및 EtOAc의 혼합물에 쏟아 붓고, 45 분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 유기층을 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 황색 고체 598 mg을 얻었다. 고체를 에테르 중 CHCl3및 2M HCl에 용해시킨 후, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CHCl3및 포화 NaHCO3에 분배하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (3:1 EtOAc/헥산) 표제 화합물의 혼합물 169 mg (35％)을 무색 오일로서 얻었다.
제조예 33
3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-6-메틸-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
메탄올 5 ㎖ 중 3-아미노-6-메틸-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 및 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드에 NaBH3CN (3.13 mmol, THF 중 1.0M 용액 3.13 ㎖) 및 아세트산 250 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 3 일 동안 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (1:1 헥산/EtOAc) 표제 화합물 및 환원된 알데히드의 분리불가능한 혼합물로 이루어진 백색 고체 315 mg을 얻었다. 혼합물을 추가 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 20 내지 23
6-메톡시-1-메틸-7-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 6-메톡시-1-메틸-7-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 6-메톡시-1-메틸-7-[(2S,3S,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 및 6-메톡시-1-메틸-7-[(2R,3R,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
EtOH 10 ㎖ 중 3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-6-메틸-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (275 mg, 0.52 mmol) 및 10％ Pd-C (25 mg)에 암모늄 포르메이트 (164 mg, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피하여 (9:1:0.05 EtOAc/MeOH/포화 NH4OH) 표제 화합물의 2,5-시스 이성질체 48 mg (23％) 및 2,5-트랜스 이성질체 88 mg (43％)을 라세미체로서 얻었다. 각 샘플을 HPLC (키랄셀 OD 2.1 cm x 25 cm 컬럼, 90:10:0.025 헥산/이소프로판올/디에틸아민)에 의해 키랄 분해하여 (2S,3S,6R)-이성질체 4.3 mg, (2S,3S,6S)-이성질체 20 mg, (2R,3R,6R)-이성질체 25 mg 및 (2R,3R,6S)-이성질체 4.0 mg을 얻었다.
실시예 24 (방법 A)
(2S,3S)-6-메톡시-1-메틸-7-{[1-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
메탄올 2 ㎖ 중 6-메톡시-1-메틸-7-[(2S,3S)-(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (100 mg, 0.26 mmol), 4-메틸-5-이미다졸카르복스알데히드 (116 mg, 1.06 mmol) 및 아세트산 5 적에 THF 중 1.0M 소듐 시아노보로히드리드 1.58 ㎖ (1.58 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 50℃에서 3 일 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (9:1 에틸 아세테이트/메탄올) 표제 화합물 83 mg (66％)을 백색 발포체로서 얻었다. Rf = 0.05 (9:1 에틸아세테이트/메탄올).
에테르 중 2M HCl를 에틸 아세테이트 중 생성물의 용액에 첨가하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다. 농축시켜 백색 고체 (Mp = 225-229℃)를 얻었다.
실시예 25
7-{[1-(3H-이미다졸-4-일메틸)-(2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
이 화합물을 방법 A에 따라서 4-메틸-5-이미다졸카르복스알데히드 대신에 4(5)-이미다졸카르복스알데히드를 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (9:1 에틸 아세테이트/메탄올) 표제 화합물 65 mg (54％)을 백색 발포체로서 얻었다. Rf = 0.10 (9:1 에틸 아세테이트/메탄올).
에테르 중 2M HCl을 에틸 아세테이트 중 생성물의 용액에 첨가하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다. 농축시켜 백색 고체를 얻었다.
제조예 34
3,5-디메틸-3H-이미다졸-4-카르브알데히드 및 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
THF 50 ㎖ 중 5-메틸-3H-이미다졸-4-카르브알데히드 (5.00 g, 45.4 mmol)에 DBU (6.91 g, 45.4 mmol) 및 MeI (6.45 g, 45.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반한 후, EtOAc 100 ㎖ 및 물 100 ㎖에 분배하였다. 수성 분획을 2-부탄올 (3 x 100 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피하여 (1:99 MeOH/CHCl3) 44015-106-1 (Rf = 0.58, 12:78 MeOH/CH2Cl2) 1.03 g (23％) 및 44015-106-2 (Rf = 0.5, 12:78 MeOH/CH2Cl2) 1.26 g (18％)을 얻었다.
실시예 26
7-{[1-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-(2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
이 화합물을 방법 A에 따라서 4-메틸-5-이미다졸카르복스알데히드 대신에 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (상기 기재된 합성)를 사용하여 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (9:1 에틸 아세테이트/메탄올) 표제 화합물 90 mg (70％)을 백색 발포체로서 얻었다. Rf = 0.09 (9:1 에틸 아세테이트/메탄올).
에테르 중 2M HCl을 에틸 아세테이트 중 생성물의 용액에 첨가하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다. 농축시켜 백색 고체를 얻었다.
실시예 27
6-메톡시-1-메틸-7-[(2S,3S)-(2-페닐-1-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
2-이미다졸리딘티온 (10 g, 97.89 mmol) 및 메틸 요오다이드 (6.70 ㎖, 107.67 mmol)를 무수 에탄올 20 ㎖ 중에서 환류 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 같은 부피의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 현탁액을 여과시켜 2-메틸술파닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸 수소 요오다이드 22.9 g (96％)을 회백색 고체로서 얻었으며, 이를 다음 반응에서 사용하였다. 6-메톡시-1-메틸-7-[(2S,3S)-(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (500 mg, 1.32 mmol) 및 2-메틸술파닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸 수소 요오다이드 (402 mg, 1.65 mmol)를 n-프로판올 5 ㎖ 중에서 환류 온도에서 2 일 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 K2CO3로 1회 세척하고, MgSO4으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. (95:5 에틸 아세테이트/메탄올)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 123 mg (21％)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. Rf = 0.12 (9:1 에틸 아세테이트/메탄올).
에테르 중 2M HCl을 에틸 아세테이트 중 생성물의 용액에 첨가하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다. 농축시켜 백색 고체를 얻었다.
실시예 28
7-[(2S,3S)-(1-벤족사졸-2-일-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
6-메톡시-1-메틸-7-[(2S,3S)-(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드 (50 mg, 0.11 mmol), 새로 분쇄한 탄산칼륨 (61 mg, 0.44 mmol) 및 1,4-디옥산 3 ㎖ 중 촉매 KI에 2-클로로벤족사졸 (126 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 환류 온도에서 5일 동안 가열한 후, 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기 분획을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 및 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (99:1 클로로포름/메탄올 다음 3:1 에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물 31 mg (56％)을 밝은갈색 오일로서 얻었다. MS (M+H)+= 497.2;
에테르 중 2M HCl을 에틸 아세테이트 중 생성물의 용액에 첨가하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다. 농축시켜 백색 고체를 얻었다 (Mp = 181-183℃).
실시예 29
6-메톡시-1-메틸-7-{[1-((2S)-5-옥소-피롤리딘-2-일메틸)-(2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
메틸렌 클로라이드 50 ㎖ 중 (S)-(+)-5-(히드록시메틸)-2-피롤리디논 (1.0 g 8.69 mmol) 및 트리에틸아민 (1.21 ㎖, 8.69 mmol)에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 1.66 g (8.69 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 유기 용액을 물로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (95:5 에틸 아세테이트/메탄올) 톨루엔-4-술폰산 5-옥소-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 1.65 g (71％)을 백색 분말로서 얻었으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다. Rf= 0.29 (95:5 에틸 아세테이트/메탄올).
DMF 4 ㎖ 중 6-메톡시-1-메틸-7-[(2S,3S)-(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 150 mg (0.40 mmol), 탄산칼륨 (55 mg, 0.40 mmol) 및 촉매 KI에 톨루엔-4-술폰산 5-옥소-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 (107 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 16 시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 3회, 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (85:15 에틸 아세테이트/메탄올) 표제 화합물 19 mg (10％)을 백색 발포체로서 얻었다. Rf = 0.10 (85:15 에틸 아세테이트/메탄올).
에틸 아세테이트 중 생성물의 용액에 에테르 중 2M HCl을 첨가하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다. 농축시켜 백색 고체를 얻었다 (Mp = 203-207℃).
실시예 30
6-메톡시-1-메틸-7-{[1-((2R)-5-옥소-피롤리딘-2-일메틸)-(2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
메틸렌 클로라이드 80 ㎖ 중 (R)-(-)-5-(히드록시메틸)-2-피롤리디논 1.O g (8.69mmol) 및 트리에틸아민 (2.42 ㎖, 17.37 mmol)에 메탄술포닐 클로라이드 1.01㎖ (13.03 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (10:1 에틸 아세테이트/메탄올) 메탄술폰산 5-옥소-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 1.54 g (92％)을 회백색 고체로서 얻었으며, 이를 다음 단계에서 사용하였다. Rf = 0.21 (10:1 에틸 아세테이트/메탄올).
DMF 5 ㎖ 중 6-메톡시-1-메틸-7-[(2S,3S)-(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 150 mg (0.40 mmol), 탄산칼륨 (55 mg, 0.40 mmol) 및 촉매 KI에 메탄술폰산 5-옥소-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 (92 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 70℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 3회, 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (9:1 에틸 아세테이트/메탄올) 표제 화합물 30 mg (16％)을 백색 발포체로서 얻었다. Rf = 0.20 (9:1 에틸 아세테이트/메탄올).
에틸 아세테이트 중 생성물의 용액에 에테르 중 2M HCl을 첨가하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다. 농축시켜 백색 고체를 얻었다.
실시예 31
7-[(2S,3S)-(1-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
6-메톡시-1-메틸-7-[(2S,3S)-(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (100 mg, 0.26 mmol) 및 2-요오도프로판 (0.058 ㎖, 0.58 mmol)을 아세토니트릴에서 60℃에서 2 일 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NaHCO3로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (9:1 에틸 아세테이트/메탄올) 표제 화합물 38 mg (34％)을 황색 오일로서 얻었다. Rf= 0.08 (9:1 에틸 아세테이트/메탄올).
에틸 아세테이트 중 생성물의 용액에 에테르 중 2M HCl을 첨가하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다. 농축시켜 백색 고체를 얻었다.
실시예 32 및 33
(3R)- 및 (3S)-6-메톡시-1,3-디메틸-7-[(2S,3S)-(1-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (부분입체이성질체의 혼합물) 및 (3R)- 및 (3S)-6-메톡시-1,3-디메틸-7-[(2S,3S)-(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (부분입체이성질체의 혼합물)
THF 10 ㎖ 중 6-메톡시-1-메틸-7-[(2S,3S)-(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (250 mg, 0.66 mmol)에 KHMDS (0.726 mmol, 톨루엔 중 0.5M 용액 1.45 ㎖)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 메틸요오다이드 (0.045 ㎖, 0.726 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 추가 분획의 KHMDS 용액 (0.726 mmol, 1.45 ㎖) 및 메틸 요오다이드 (0.045 ㎖, 0.726 mmol)로 상기 공정을 반복하였다. 생성된 용액을 10 분 동안 0℃에서 교반하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 물로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (9:1 에틸 아세테이트/메탄올) 두 표제 화합물 혼합물 X (두 분리불가능한 부분입체이성질체, 36 mg, 13％수율) 및 Y (두 분리불가능한 부분입체이성질체, 60 mg, 22％ 수율)를 얻었다.
에틸 아세테이트 중 생성물의 용액에 에테르 중 2M HCl을 첨가하여 각 화합물의 디히드로클로라이드 염을 제조하였다. 각각을 농축시켜 백색 고체를 얻었다.
실시예 34
7-{[l-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-(2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
단계 1: 6-메톡시-1-메틸-7-[(2S,3S)-(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (750 mg, 1.98 mmol) 및 N-BOC-2-이소티오시아네이토에틸아민 (400 mg, 1.98 mmol)을 벤젠 20 ㎖ 중에서 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (6:1 에틸 아세테이트/헥산) [2-({3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-페닐-피페리딘-1-카르보티오일}-아미노)-에틸]-카르밤산tert-부틸 에스테르 800 mg (70％ 수율)을 얻었다. Rf = 0.11 (6:1 에틸 아세테이트/헥산).
단계 2: [2-({3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-(2S,3S)-2-페닐-피페리딘-1-카르보티오일}-아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (800mg, 1.38 mmol)를 메틸렌 클로라이드 30 ㎖ 및 트리플루오로아세트산 10 ㎖의 혼합물 중에서 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 K2CO3에 분배하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-페닐-피페리딘-1-카르보티오산 (2-아미노-에틸)-아미드를 얻었다. Rf= 0.18 (90:10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/포화 수성 NH4OH).
단계 3: 3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-(2S,3S)-2-페닐-피페리딘-1-카르보티오산 (2-아미노-에틸)-아미드 (660 mg, 1.38 mmol) 및 산화수은 (II) (600 mg, 2.75 mmol)을 에탄올 30 ㎖ 중에서 환류 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 검은색 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (9:1 클로로포름/메탄올) 표제 화합물 225 mg (37％ 수율)을 황색 오일로서 얻었다. Rf = 0.06 (9:1클로로포름/메탄올).
에틸 아세테이트 중 생성물의 용액에 에테르 중 2M HCl을 첨가하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다. 농축시켜 백색 고체를 얻었다.
실시예 35
6-메톡시-1-메틸-7-{[1-((2S)-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-2-일메틸)-(2S,3S)-2-페닐 피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
THF 5 ㎖ 중 6-메톡시-1-메틸-7-{[1-(5-옥소-피롤리딘-2-일메틸)-(2S,3S)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (194 mg, 0.408 mmol)에 60％ 광유 중에 현탁시킨 수소화나트륨 18 mg (0.448 mmol)을 실온에서 첨가하고, 20 분 동안 교반하였다. 그 후, 메틸 요오다이드 (0.028 ㎖, 0.448 mmol)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하고, 광유 중에 현탁시킨 60％ 수소화나트륨 18 mg (0.448 mmol)을 첨가하고 밤새 교반하였다. 소량의 물을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (용출액으로서 95:5 에틸 아세테이트/메탄올) 표제 화합물 25 mg (13％)을 옅은 황색 오일로서 얻었다. Rf= 0.07 (9:1 에틸 아세테이트/메탄올).
에틸 아세테이트 중 생성물의 용액에 에테르 중 2M HCl을 첨가하여 디히드로클로라이드 염을 제조하였다. 농축시켜 백색 고체를 얻었다.
실시예 36
6-메톡시-1-메틸-7(R) (5(S)-6(R)-페닐-1,7-디아자-스피로[4,5]데스-3-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조
단계 1
히드록시-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일) 아세트산 메틸 에스테르
에틸 아세테이트 200 ㎖ 중 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드 2.0 g (0.0091 m)의 현탁액에 아황산수소나트륨의 1N 용액 15 ㎖ (0.015 m)를 첨가하였다. 2상 용액이 형성되었다. 이 혼합물에 물 10 ㎖ 중 시안화나트륨 0.6 g (0.012 m)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였으며, 이때 물 10 ㎖에 용해시킨 시안화나트륨 0.2 g (0.004 m)을 첨가하고, 혼합물 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 물 층으로부터 추출하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 조 시아노히드린 (NMR에 의한 순도 87％)을 황갈색 고체로서 얻었다. 조 시아노히드린을 메탄올 100 ㎖에서 교반하고, 용액이 형성될 때까지 혼합물에 HCl 기체를 통과시켰다. 이 혼합물을 환류 온도로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매 증발시켰다. 잔류물을 물 25 ㎖로 연마시키고, 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로 3/1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트을 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 히드록시-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일) 아세트산 메틸 에스테르 1.2 g (48％)을 백색 무정형 고체로서 얻었다.
단계 2 (6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르
아세톤 40 ㎖에 용해시킨 히드록시-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일) 아세트산 메틸 에스테르 1.2 g (0.0043 m)의 용액에 황산/H2O (존스 시약(Jones reagent)) 중 크롬산의 2.67 m 용액 1.6 ㎖를 적가하였다. 혼합물을 90 분 동안 실온에서 교반하였다. 아세톤을 녹색 침전물로부터 기울여 따라내고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 (6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-옥소 아세트산 1.0 g(84％)을 황색 무정형 고체로서 얻었다.
단계 3
2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일) 아크릴산 메틸 에스테르
테트라히드로푸란 100 ㎖ 중 메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드 3.1 g (0.0087 m)의 현탁액을 -20℃로 냉각시켰다. 이 현탁액에 테트라히드로푸란 중 n-부틸 리튬의 2.5M 용액 3.5 ㎖ (0.0087 m)를 적가하였다. 혼합물을 천천히 +5℃로 가온하였으며, 이때 황색 용액이 형성되었다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, (6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-옥소아세트산 메틸 에스테르 2.2 g (0.0079 m)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시켜 갈색 오일성 잔류물을 얻었다. 이 물질을 용출액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카 75 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 증발시켜 2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일) 아크릴산 메틸 에스테르 1.8 g (83％)을 무정형 고체로서 얻었다.
단계 4
트랜스-3-니트로-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
트랜스-3-니트로-2-페닐-피페리딘 3.7 g (0.018 m) 및 N-tert-부틸옥시카르보닐 무수물 7.8 g (0.036m)의 혼합물을 메틸렌 클로라이드 50 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 2.5 ㎖ (0.018 m)를 첨가하고, 이 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 물 20 ㎖ 및 2N HCl 20 ㎖로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 5/1 헥산/메틸렌 클로라이드를 용출액으로서 사용하여 실리카 100 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하여 트랜스-3-니트로-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 2.8 g (51％)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 5
3-[2-메톡시 카르보닐-2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-에틸]-시스-3-니트로-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
트랜스-3-니트로-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.2 g (0.0072 m) 및 2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일) 아크릴산 메틸 에스테르 1.8 g (0.0065 m)의 혼합물을 테트라히드로푸란 20 ㎖에서 합하였다. 여기에 1,8-디아제비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 0.2 ㎖ (0.0014 m)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 40 ㎖에 용해시키고, 1N 히드로클로라이드 산 20 ㎖로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카 50 g 상에서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하여 3-[2-메톡시 카르보닐-2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-에틸]-시스-3-니트로-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 tert 부틸 에스테르 2.9 g (77％)을 무정형 고체의 부분입체이성질체 혼합물로서 얻었다. TLC (3/1 메틸 클로라이드/에틸 아세테이트) Rf = 0.45. 질량 스펙트럼 m/e = 582 (p+1), 526 (p-56), 482 (p-100).
단계 6
3-[3(R,S)-히드록시-2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-프로필-3(R)-니트로-2(S)-페닐 피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 및 3-[3(R,S)-히드록시-2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-프로필-3(S)-니트로-2(R)-페닐 피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르
에테르 200 ㎖ 중 3-[2-메톡시 카르보닐-2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-에틸-시스-3-니트로-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 tert부틸 에스테르 2.9 g (0.005 m)의 용액에 리튬 보로히드리드 0.26 g (0.012 m)를 첨가하였다. 백색 고체 침전물이 형성되었다. 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 리튬 보로히드리드 0.26 g (0.012 m)을 첨가하고 혼합물을 추가 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 50/50 에틸 아세테이트/물 혼합물 100 ㎖에 용해시키고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트 층을 물 층으로부터 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 2/1 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트를 용출액으로서 사용하여 실리카 80 g 상에서 크로마토그래피하였다. 두 순수한 생성물을 무정형 고체로서 단리하였다. 제1 생성물 (TLC Rf = 0.41; 1/1 클로로포름/에틸 아세테이트)은 최종 생성물의 x-ray 분석을 기준으로 3-[3(R,S)히드록시-2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-프로필-3(R)-니트로-2(S)페닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물로서 나타났다.
제2 생성물 (TLC Rf = 0.32)은 최종 생성물의 x-ray 분석을 기준으로 3-[3(R,S)-히드록시-2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)프로필-3(S)-니트로-2(R)-페닐 피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 부분입체이성질체 혼합물로서 나타났다.
단계 7
3(S)-아미노[3(R,S)-히드록시-2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-프로필]-2(R)-페닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
에탄올 50 ㎖ 중 3-[3(R,S)-히드록시-2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7.-일)프로필-3(S)-니트로-2(R)-페닐-피페리딘-1-카르복실산tert-부틸 에스테르 0.5 g (0.0009 m)의 용액에 라니 니켈 약 500 mg을 첨가하고, 혼합물을 50 PSI에서 (실온) 18 시간 동안 수소첨가하였다. 혼합물을 여과시키고 용매 증발시켰다. 잔류물을 물/에틸 아세테이트 (50/50) 20 ㎖에 용해시키고, pH를 1N HCl에 의해 2.0로 조절하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 증발시켜 출발 니트로 알콜 0.23 g을 얻었다. 물 층의 pH를 1N NaOH에 의해 8.5로 조절하고, 물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 3(S)-아미노[3(R,S)-히드록시-2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-프로필]-2(R)-페닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.22 g을 무정형 고체로서 얻었다.
단계 7A
3(R)-아미노[3-(R,S)-히드록시-2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-프로필]-2(S)-페닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
단계 8
3(R,S)-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-5(S)-6(R)-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
메틸렌 클로라이드 15 ㎖ 중 3(S)-아미노[3(R,S)-히드록시-2-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-프로필]-2(R)-페닐-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.22 g (0.00042 m)의 용액을 5℃로 냉각시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 0.08 ㎖ (0.0006 m) 및 메탄술포닐 클로라이드 0.032 ㎖ (0.00042 m)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 중탄산나트륨으로 세척하고, 메틸렌 클로라이드 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 3(R,S)-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-5(S)-6(R)-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.16 g (75％)을 부분입체이성질체 혼합물로서 얻었다. 질량 스펙트럼: m/e = 506.1 (p+1).
단계 8A
부분입체이성질체 혼합물로서의 3(R,S)-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-5(R)-6(S)-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 t-부틸 에스테르
질량 스펙트럼: m/e = 506.1 (p+1).
3(S)-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-5(S)-6(R)-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 3(R)-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-5(S)-6(R)-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 t-부틸 에스테르의 분리
단계 8에서 제조된 부분입체이성질체 혼합물의 샘플 200 mg을 0.1％ 디에틸아민을 함유하는 헥산/이소프로필 알콜의 90/10 혼합물을 용출액으로서 사용하여 키랄팩 AD (5 cm x 25 cm) 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 분획 1 (90 mg)은 13.7 분에 용출되었으며, 3(R)-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-5(S)-6(R)-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르라고 정해졌다.
분획 2 (90 mg)는 21.3 분에 용출되었으며, 3(S)-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-5(S)-6(R)-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르라고 정해졌다.
단계 9
6-메톡시-1-메틸-7(R)-(5(S)-6(R)-페닐-1,7-디아자-스피로-[4.5]데스-3-일]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드
디옥산 10 ㎖ 중 3(R)-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)5(S)-6(R)-페닐-1,7-디아자-스피로-[4.5]데칸-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 100 mg (0.0002 m)의 용액을 염산 기체로 포화시켰다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올/이소프로필에테르로 연마시켜 6-메톡시-1-메틸-7(R)-(5(S)-6(R)-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데스-3-일]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드 28 mg을 황갈색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼: m/e = 406.0 (p+1). 상기 히드로클로라이드 염 10 mg을 소량의 에틸 아세테이트/물에 용해시키고, pH를 9.5로 조절하였다. 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 6-메톡시-1-메틸-7(R)-5(S)-6(R)-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데스-3-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온을 유리 염기로서 얻었다.
실시예 37
6-메톡시-1-메틸-7-(S)-(5(S)-6(R)-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데스-3-일]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드
실시예 38
6-메톡시-1-메틸-7(R,S)-(5(R)-6(S)-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데스-3-일]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드
제조예 34
6-히드록시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
1.0M BBr3/CH2Cl2용액 5.74 ㎖를 6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (500 mg, 2.62 mmol)의 건조 CH2Cl2용액에 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 빙수에 쏟아 붓고, 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 핑크색 고체로서 (392 mg, 84％) 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) ODS 히퍼실 (Hypersil) 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 2.51 분.
제조예 35
1-메틸-6-(1-페닐술파닐-시클로프로폭시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
[1-요오도-시클로프로필술파닐]-벤젠 (375 mg, 1.36 mmol)의 건조 톨루엔 용액에 6-히드록시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (200 mg, 1.13 mmol) 및 탄산은 (312 mg, 1.13 mmol)을 질소하에 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃로 가열하였다. 반응을 완료하는데 시약을 3회 이상 첨가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켜 요오드화은을 제거하고, 진공하에 농축시켜 조 물질을 얻었다. 30％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 표제 화합물을 점성 오일로서 (64 mg, 17％ 수율) 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 6.59 분.
제조예 36
6-시클로프로폭시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
나프탈렌 (1.0 g, 7.85 mmol)을 THF (7.5 ㎖)에 질소하에 용해시키고, 새로 절단한 리튬 금속 (54 mg, 7.85 mmol)을 첨가하였다. 리튬 나프탈렌이드의 어두운 녹색 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 후, THF 중 1-메틸-6-(1-페닐술파닐-시클로프로폭시)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (170 mg, 0.53 mmol)을 1 분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 17 분 동안 교반한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 30％ 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 36％ 수율)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.713분.
제조예 37
6-시클로프로폭시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드
헥사메틸렌테트라민 (58 mg, 0.42 mmol)의 TFA (1.38㎖) 용액을 70℃로 1 시간 동안 질소하에 가열하였다. 그 후, 6-시클로프로폭시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (30 mg, 0.138 mmol)의 추가 TFA (0.69㎖) 용액을 여기에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃로 밤새 가열하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 추출하였다. 합한 분획을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 40％ 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (13 mg, 37％ 수율).
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.454분.
실시예 39
6-시클로프로폭시-1-메틸-7-[(2S-페닐-피페리딘-3S-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
6-시클로프로폭시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-7-카르브알데히드 (12.5 mg, 0.051 mmol) 및 2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아민 (13.5 mg, 0.077 mmol)의 건조 톨루엔 (0.5 ㎖) 용액을 환류 온도로 3 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (32.4 mg, 0.153 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 5％ 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다 (9 mg, 44％ 수율). 1.OM HCl/Et2O (45 ㎕)를 사용하여 디히드로클로라이드 염을 제조하여 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.701 분.
실시예 40
7-{[2R,S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3R,S-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르브알데히드 (150 mg, 0.687 mmol) 및 2R,S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3R,S-일아민 (200 mg, 1.03 mmol)의 건조 톨루엔 (5 ㎖) 용액을 환류 온도로 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (437 mg, 2.06 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 2-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물 (218 mg,80％ 수율)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 3.978분. 1.0M HCl/Et20를 사용하여 디히드로클로라이드 염을 제조하고 고체로서 얻었다.
실시예 41
6-메톡시-1-메틸-7-[1-(2-옥소-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린)-7-일메틸-2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일아미노]메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
7-{[2R,S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3R,S-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온의 제조에 사용한 반응으로 또한 표제 화합물을 얻었다 (82 mg, 19％ 수율). m/z (APCI+) 601 (M+1). HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 5.436분.
실시예 42
7-{[2S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3S-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
7-{[2R,S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3R,S-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (200 mg)의 정제 HPLC 키랄 분리에 의해 표제 화합물 (72 mg)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.221분.
제조예 38
6-에톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
1.0M 포타슘 t-부톡시드/THF (5.65 ㎖, 5.65 mmol)를 6-히드록시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (200 mg, 1.13 mmol)에 첨가한 후, 에틸 요오다이드 (452 ㎕, 5.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 45℃로 밤새 가열하였다. 염을 여과하고, 에틸 아세테이트로 헹구고, 합한 여액을 잔류물로 농축시켰다. 이를 1:1 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (76 mg, 33％ 수율).
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.453분.
제조예 39
6-에톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드
6-시클로프로필-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드의 제조에서 사용한 방법에 따라서 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.167분.
실시예 43
6-에톡시-1-메틸-7-[(2S-페닐-피페리딘-3S-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
6-에톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르브알데히드 (90 mg, 0.386 mmol) 및 2S-페닐-피페리딘-3S-일아민 (102 mg, 0.579 mmol)의 건조 톨루엔 (3.86 ㎖) 용액을 환류 온도로 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (245 mg, 1.158 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 5-10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 점성 검으로서 얻었다 (122 mg, 81％ 수율). 1.0M HCl/Et2O (620 ㎕)를 사용하고 침전물을 여과하여 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.436분.
실시예 44
6-히드록시-1-메틸-7-[(2S-페닐-피페리딘-3S-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
6-히드록시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르브알데히드 (200 mg, 0.976 mmol) 및 2S-페닐-피페리딘-3S-일아민 (258 mg, 1.46 mmol)의 건조 톨루엔 (9.O ㎖) 용액을 환류 온도로 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (620 mg, 2.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 재용해시키고, 묽은 중탄산나트륨으로 1회 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 감압하에 오일로 농축시켰다. 1.0M HCl/Et2O 1.95 ㎖를 첨가하여 어두운색의 고체를 얻었으며, 이를 이소프로판올/이소프로필에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 얻었다 (270 mg, 63％ 수율).
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 3.006분.
실시예 45
7-{[2R,S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3R,S-일아미노]-메틸}-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
6-메톡시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드 (115 mg, 0.561 mmol) 및 2R,S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3R,S-일아민 (163 mg, 0.841 mmol)의 건조 톨루엔 (5㎖) 용액을 환류 온도로 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (357 mg, 1.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 5-15％ 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다 (120 mg, 56％ 수율). 1.0M HCl/Et20를 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 3.592분.
제조예 40
7-요오도-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
은 트리플루오로아세테이트 (2.32 g, 10.48 mmol)를 6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (1.0 g, 5.24 mmol)의 건조 메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 용액에 첨가한 후, 요오드 (1.33 g, 10.48 mmol)의 메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 침전된 요오드화은 염을 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 50％ 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다 (795 mg, 48％ 수율).
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.959분.
제조예 41
(3R,S-5R,S-6S)-3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-6-페닐-1-옥사-7-(tert-부톡시카르보닐)아자-스피로[4.5]데칸
디메틸포름아미드 (40 ㎖) 중 (5R,S-6S)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데스-3-엔-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 3.17 mmol), 7-요오도-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (2.51 g, 7.93 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드 (0.88 g, 3.17 mmol), 염화리튬 (14 mg, 0.032 mmol) 및 포름산칼륨 (0.81 g, 9.61 mmol)의 혼합물을 탈기체화하고, 질소하에 유지시켰다. 팔라듐 아세테이트 (80 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 탈기체화하고, 60℃에서 15 시간 동안 교반한 후, 7-요오도-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 (0.5 g, 1.58 mmol), 포름산칼륨 (0.4 g, 4.8 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (40 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 냉각시키고 여과시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 35％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하여 실리카 겔상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (580 mg, 36％ 수율).
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 7.414분.
실시예 46
(3R,S-6S-5R,S) 3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸 히드로클로라이드
트리플루오로아세트산 (0.230 ㎖)을 디클로로메탄 (8 ㎖) 중 (3R,S-5R,S-6S)-3-(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일)-6-페닐-1-옥사-7-(tert-부톡시카르보닐) 아자-스피로[4.5]데칸 (45 mg, 0.89 mmol)의 교반된 냉각 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 ㎖)에 쏟아 붓고, pH를 수성 수산화나트륨 (4M)에 의해 10.0으로 조절하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3x25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 1.0M HCl/에테르 (0.09 ㎖)로 처리하였다. 이를 이소프로판올에 재현탁시키고 여과하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다 (19 mg, 49％ 수율).
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.170분.
실시예 47
S,S-7-[(1-디메틸아미노아세틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
질소하에 CH2Cl2670 ㎕ 중 S,S-6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 95 mg (0.25 mmol)을 N,N-디메틸아미노아세트산 26 mg (0.25 mmol)와 합하였다. 트리에틸아민 139 ㎕ (1.00 mmol)를 첨가한 후, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스핀 클로라이드 59 mg (0.25 mmol)을첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, H2O에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 황색 잔류물을 먼저 9:1 CH2Cl2/CH3OH로 용출하여 바이오태그 플래시(Biotage Flash) 12 상에서 크로마토그래피한 후, 95:5 내지 85:15 CH2Cl2/CH3OH의 구배로 용출하여 230-400 Å 메쉬 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물 64 mg (55％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 3.080.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et20 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 48
S,S-6-메톡시-1-메틸-7-{[2-페닐-1-(피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
CH2Cl2670 ㎕ 중 S,S-6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 95 mg (0.25 mmol)을 2-피리딜아세트산 43 mg(0.25 mmol)과 합하였다. 트리에틸아민 139 ㎕ (1.00 mmol)를 첨가한 후, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스핀 클로라이드 59 mg (0.25 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 밤새 진탕하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3로 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2/CH3OH로 용출하여 230-400 Å 메쉬 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg (40％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 4.008.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et20 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 49
S,S-6-메톡시-1-메틸-7-{[2-페닐-1-(피리딘-3-일-아세틸)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
CH2Cl2670 ㎕ 중 S,S-6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 95 mg (0.25 mmol)을 3-피리딜아세트산 43 mg(0.25 mmol)와 합하였다. 트리에틸아민 139 ㎕ (1.00 mmol)를 첨가한 후, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스핀 클로라이드 59 mg (0.25 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 밤새 진탕하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3로 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2/CH3OH로 용출하여 230-400 Å 메쉬 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 66 mg (53％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 3.690.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et2O 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 50
S,S-6-메톡시-1-메틸-7-{[2-페닐-1-(피리딘-4-일-아세틸)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
CH2Cl2670 ㎕ 중 S,S-6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 95 mg (0.25 mmol)을 4-피리딜아세트산 43 mg(0.25 mmol)와 합하였다. 트리에틸아민 139 ㎕ (1.00 mmol)를 첨가한 후, 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스핀 클로라이드 59 mg (0.25 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 밤새 진탕하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3로 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2/CH3OH로 용출하여 230-400 Å 메쉬 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 51 mg (41％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 3.589.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et2O 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 51
S,S-7-{[1-(이미다졸-1-일-아세틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
CH2Cl2670 ㎕ 중 S,S-6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-lH-퀴놀린-2-온 95 mg (0.25 mmol)을 이미다졸-1-일-아세트산 31mg (0.25 mmol)와 합하였다. 트리에틸아민 (NEt3) 139 ㎕ (1.00 mmol)를 첨가한 후, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐) 포스핀 클로라이드 59 mg (0.25 mmol)을 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 밤새 진탕하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3로 2회 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2/CH3OH로 용출하여 230-400 Å 메쉬 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 85 mg (70％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 2.896.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et2O 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
이미다졸-1-일-아세트산 메틸 에스테르
질소하에 CH2Cl240 ㎖ 중 이미다졸 1.0 g (14.7 mmol)을 수산화칼륨 824 mg (14.7 mmol), 탄산칼륨 2.0 g (14.7 mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 82 mg (7.34 mmol)와 합하였다. 메틸브로모아세테이트 695 ㎕를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, CH2Cl2로 헹구고, 여액을 감압하에 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 생성물을 바이오태그 플래시 40 (용출액: 95:5 CH2Cl2/CH3OH) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 300 mg (27％)을 얻었다.
이미다졸-1-일-아세트산
H2O 12 ㎖ 중에서 이미다졸-1-일-아세트산 메틸 에스테르 300 mg을 6 시간 동안 질소하에 환류시켰다. 진공하에 증발시킨 후 냉각시켜 백색 고체 240 mg (97％)을 얻었다.
실시예 52
S,S-6-메톡시-1-메틸-7-[(1-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
S,S-6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 95 mg (0.25 mmol)을 3-(클로로메틸)[1,2,4]옥사디아졸 30 mg (0.25 mmol), 디이소프로필아민 105 ㎕ 및 아세토니트릴 2 ㎖와 합하고, 밤새 진탕하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2회 CH2Cl2및 포화 NaHCO3에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 황색 검을95:5 CH2Cl2/CH3OH로 용출하여 230-400 Å 메쉬 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 73 mg (63％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 4.461.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et2O 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 53
S,S-6-메톡시-7-{[1-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
2-브로모에틸 메틸 에테르 23.5 ㎕ (0.25 mmol)를 아세토니트릴 2 ㎖에 용해시켰다. S,S-6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 95 mg (0.25 mmol) 및 디이소프로필아민 105 ㎕를 첨가하였다. 반응물을 2 일 동안 진탕하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2회 CH2Cl2및 포화 NaHCO3에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 먼저 9:1, 1％ CH2Cl2/CH3OH/트리에틸아민으로 용출하여 230-400 Å 메쉬 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피한 후, 9:1, 0.1 ％CH2Cl2/CH3OH/트리에틸아민으로 용출하여 230-400 Å 메쉬 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하여 생성물 26 mg (24％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 4.720.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et2O 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 54
S,S-7-{[1-(2,3-디히드록시-프로필)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
3-브로모-1,2-프로판디올 21.9 ㎕ (0.25 mmol)를 아세토니트릴 2 ㎖에 용해시켰다. S,S-6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 95 mg (0.25 mmol) 및 디이소프로필아민 105 ㎕, 6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 95 mg (0.25 mmol) 및 디이소프로필아민 105 ㎕를 첨가하였다. 반응물을 2 일 동안 진탕하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2회 CH2Cl2및 포화 NaHCO3에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 먼저9:1, 0.1％ CH2Cl2/CH3OH/트리에틸아민으로 용출하여 230-400 Å 메쉬 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피한 후, 98:2, 0.05％ CH2Cl2/CH3OH/트리에틸아민으로 용출하여 230-400 Å 메쉬 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하여 생성물 19 mg (17％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 3.608.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et2O 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 55
S,S-7-{[1-(2-디메틸아미노-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
아세토니트릴 2 ㎖ 중 2-(N,N-디메틸아미노)에틸 클로라이드 36 mg (0.25 mmol)을 S,S-6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 95 mg (0.25 mmol) 및 디이소프로필아민 105 ㎕와 합하였다. 반응물을 2 일 동안 진탕하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 2회 CH2Cl2및 포화 NaHCO3에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 9:1 CH2Cl2/CH3OH 내지 8:2 CH3OH/트리에틸아민의 구배로 용출하여 230-400 Å 메쉬 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 24 mg (21％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 3.346.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et2O 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 56
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-페닐-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-카르복실산 벤질 에스테르 441 mg (0.82 mmol)을 EtOH 40 ㎖에 용해시켰다. 10％ 탄소상 팔라듐 55 mg을 첨가하고, 파르 진탕기(Parr shaker)에서 4.25 시간 동안 수소 45 lbs하에 놓았다. 셀라이트로 여과시키고, 촉매를 EtOH로 여러번 헹구고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 96:4 CH2Cl2/CH3OH로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 정제하여 라세미생성물 222 mg (69％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 4.200.
거울상이성질체를 키랄 정제 HPLC (80/20/0.025％ 헥산/EtOH/디에틸아민, 75 ㎖/분, 키랄팩 AD, 5 cm x 50 cm)에 의해 분리하여 S,S-거울상이성질체를 체류 시간 6.512 분에 얻고, R,R-거울상이성질체를 체류 시간 12.078 분에 얻었다.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et20 중 1.O M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
제조예 42
3-[(6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-일메틸)-아미노]-2-페닐-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-카르복실산 벤질 에스테르
질소하에 CH2Cl210 ㎖ 중 3-아미노-2-페닐-헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1-카르복실산 벤질 에스테르 606 mg (1.80 mmol)을 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드 395 mg (1.80 mmol)와 합하고, 15 분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 1.15 g (5.40 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 3회 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 먼저 1:1 EtOAc/헥산으로 다음 EtOAc로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 323 mg (33％)을 얻었다. 다른 로트 (241 mg, 25％)를 단리한 후, 제2 크로마토그래피하였다. M/z (APCI+) 539.9 (M+1). HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 6.367.
실시예 57
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온 디히드로클로라이드
3-[(6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸)-아미노]-2-페닐-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-카르복실산 페닐 에스테르 326 mg (0.59 mmol)을 EtOH 32 ㎖에 용해시켰다. 10％ 탄소상 팔라듐 32 mg을 첨가하고, 파르 진탕기에서 4.5 시간 동안 수소 39 파운드하에 놓았다. 셀라이트로 여과시키고, 촉매를 EtOH로 여러번 헹구고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2/CH3OH 다음 CH3OH로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 정제하여 라세미 생성물 150 mg (61％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 4.522.
거울상이성질체를 키랄 정제 HPLC (85/15/0.025％ 헥산/이소프로판올/디에틸아민, 80 ㎖/분, 키랄팩 AD, 5 cm x 50 cm)에 의해 분리하여 S,S-거울상이성질체를 체류 시간 9.358 분에 얻고, R,R-거울상이성질체를 체류 시간 13.946 분에 얻었다.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et2O 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
제조예 43
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
질소하 화염 건조 플라스크에서 60％ 수소화나트륨 490 mg (12.26 mmol)을 헥산으로 3회 슬러리화하고, 헥산을 주입하였다. N,N-디메틸포름아미드 6.25 ㎖를 첨가한 후, 6-메톡시-1,3-디히드로-인돌-2-온 500 mg (3.06 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 빙수 조에서 냉장시키고, 메틸 요오다이드 763 ㎕ (12.26 mmol)를 적가하였다. 10 분 후, 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 빙수조에서 냉장시키고, H2O 20 ㎖를 적가하였다. 2:1 EtOAc/톨루엔으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 소듐 티오술페이트, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 조 적색 오일을 얻었다. 4:1 헥산/EtOAc로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 정제하여 백색 고체 285 mg(45％)을 얻었다.
제조예 44
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드
질소하에 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 282 mg (1.37 mmol)을 CH2Cl210 ㎖와 합하고, 빙수조에서 냉장시켰다. CH2Cl2(4.1 mmol) 중 1.0M 사염화티타늄 4.1 ㎖를 적가하였다. 1.5 시간 동안 냉각시키며 교반하였다. α,α-디클로로메틸 메틸 에테르 186 ㎕ (2.06 mmol)를 첨가하고, 15 분 동안 냉각하면서 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 빙수에 쏟아 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 염수, 포화 NaHCO3, 염수로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 증발시켜 녹색 고체 289 mg (91％)을 얻었다.
제조예 45
3-[(6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸)-아미노]-2-페닐-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-카르복실산 페닐 에스테르
질소하에 CH2Cl25 ㎖ 중 3-아미노-2-페닐-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-카르복실산 벤질 에스테르 288 mg (0.86 mmol)을 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드 200 mg (0.86 mmol)와 합하고, 10 분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 545 mg (2.57 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 2회 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 1:1 EtOAc/헥산으로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 336 mg (71％)을 얻었다. M/z (APCI+) 554.2 (M+1). HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 6.531.
실시예 58
S,S-6-에톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온 디히드로클로라이드
질소하에 S,S-2-페닐-피페리딘-3-일아민 50 mg (0.20 mmol)을 CH2Cl21.5 ㎖ 및 DMF 0.5 ㎖에 용해시켰다. 6-에톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2, 3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드 49 mg (0.20 mmol)를 첨가하고, 45 분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 127 mg (0.60 mmol)을 첨가하고, 40 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 95:5 CH2Cl2/CH3OH 다음 85:15 CH2Cl2/CH3OH로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 40 mg (49％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 4.514.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et2O 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 59
6-에톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온 디히드로클로라이드
3-[(6-에톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-2-페닐-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-카르복실산 페닐 에스테르 279 mg (0.49 mmol)을 EtOH 28 ㎖에 용해시켰다. 10％ 탄소상 팔라듐 28 mg을 첨가하고, 파르 진탕기에서 수소 52 lbs하에 밤새 놓았다. 셀라이트로 여과시키고, 촉매를 EtOH로 여러번 헹구고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2/CH3OH 다음 90:10 CH2Cl2/CH3OH로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 정제하여 라세미생성물 92 mg (43％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 5.172.
거울상이성질체를 키랄 정제 HPLC (90/10/0.025％ 헥산/이소프로판올/디에틸아민, 45 ㎖/분, 키랄팩 AD, 5 cm x 50 cm)에 의해 분리하여 S,S-거울상이성질체를 체류 시간 12.915 분에 얻고, R,R-거울상이성질체를 체류 시간 15.159 분에 얻었다.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et2O 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
제조예 46
6-히드록시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
질소하에 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 2.05 g (10.0 mmol)을 CH2Cl228 ㎖와 합하였다. CH2Cl2중 1.0M 보론 트리브로마이드 22 ㎖를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 빙수에 쏟아 붓고, 여과시켜 베이지색 고체 2.32 g을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 3.262.
제조예 47
6-에톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
질소하에 6-히드록시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 1.16 g (5.0 mmol)을 THF 10 ㎖와 합하였다. 포타슘 t-부톡시드 2.8 g (25.0 mmol)을 첨가하고, 45 분 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드 2.0 ㎖ (25.0 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 3회 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켜 황색 고체 864 mg (78％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 5.220.
제조예 48
6-에톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드
질소하에 트리플루오로아세트산 3.5 ㎖를 헥사메틸렌테트라민 859 mg (6.13 mmol)에 첨가하고, 70℃에서 오일 조에서 1 시간 동안 가열하였다. 6-에톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 448 mg을 첨가하고, 트리플루오로아세트산1.0 ㎖에 용해시켰다. 70℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 50℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시켰다. H2O 4.0 ㎖를 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 증발시키고, 2:1 헥산/EtOAc로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 녹색 고체 335 mg (66％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 4.815.
제조예 49
3-[(6-에톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-2-페닐-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-카르복실산 페닐 에스테르
질소하에 CH2Cl25 ㎖ 중 3-아미노-2-페닐-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-카르복실산 벤질 에스테르 202 mg (0.60 mmol)을 6-에톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드 148 mg (0.60 mmol)와 합하고, 45 분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 381 mg (1.80 mmol)을 첨가하고, 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 1:2 EtOAc/헥산으로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물279 mg (82％)을 얻었다. M/z (APCI+) 568.3 (M+1). HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 7.058.
실시예 60
S,S-6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온 디히드로클로라이드
질소하에 S,S-2-페닐-피페리딘-3-일아민 50 mg (0.20 mmol)을 CH2Cl21.5 ㎖ 및 DMF 0.5 ㎖에 용해시켰다. 6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드 52 mg (0.20 mmol)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 127 mg (0.60 mmol)을 첨가하고, 밤새 슬러리화하였다. CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 9:1 CH2Cl2/CH3OH 다음 8:2 CH2Cl2/CH3OH 마지막으로 1:1 CH2Cl2/CH3OH로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 40 mg (48％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 5.053.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et2O 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
실시예 61
6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온 디히드로클로라이드
3-[(6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-2-페닐-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-카르복실산 페닐 에스테르 307 mg (0.53 mmol)을 EtOH 30 ㎖에 용해시켰다. 10％ 탄소상 팔라듐 30 mg을 첨가하고, 파르 진탕기에서 수소 42 파운드하에 밤새 놓았다. 셀라이트로 여과시키고, 촉매를 EtOH로 여러번 헹구고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2/CH3OH 다음 1:1 CH2Cl2/CH3OH로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 정제하여 라세미 생성물 148 mg (63％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 5.426.
거울상이성질체를 키랄 정제 HPLC (90/10/0.05％ 헥산/이소프로판올/디에틸아민, 100 ㎖/분, 키랄팩 AD, 5 cm x 50 cm)에 의해 분리하여 S,S-거울상이성질체를 체류 시간 8.832 분에 얻고, R,R-거울상이성질체를 체류 시간 12.563 분에 얻었다.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et2O 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
제조예 50
6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온
질소하에 6-히드록시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 1.16 g (5.0 mmol)을 THF 10 ㎖와 합하였다. 포타슘 t-부톡시드 2.8 g (25.0 mmol)을 첨가하고, 45 분 동안 교반하였다. 2-요오도프로판 2.5 ㎖ (25.0 mmol)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 3:1 헥산/EtOAc로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체 490 mg (42％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 5.648.
제조예 51
6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드
질소하에 트리플루오로아세트산 3.5 ㎖를 헥사메틸렌테트라민 880 mg (6.30 mmol)에 첨가하고, 모래조에서 1 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 트리플루오로아세트산 1.5 ㎖에 용해시킨 6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 490 mg을 첨가하였다. 70℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 50℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시켰다. H2O 4.5 ㎖에 첨가하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 증발시키고, 2:1 헥산/EtOAc로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 녹색 고체 241 mg (49％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 5.050.
제조예 52
3-[(6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-2-페닐-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-카르복실산 페닐 에스테르
질소하에 CH2Cl25 ㎖ 중 3-아미노-2-페닐-헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1-카르복실산 벤질 에스테르 202 mg (0.60 mmol)을 6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드 157 mg (0.60 mmol)와 합하고, 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 381 mg (1.80 mmol)을 첨가하고, 1 주일 동안 교반하였다. CH2Cl2및 포화 NaHCO3에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 975/25 CH2Cl2/CH3OH로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 312 mg (89％)을 얻었다. HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 7.476.
실시예 62
S,S-7-이소프로폭시-1-메틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 디히드로클로라이드
질소하에 CH2Cl21.5 ㎖ 및 DMF 0.5 ㎖ 중 S,S-2-페닐-피페리딘-3-일아민 50 mg (0.20 mmol)을 7-이소프로폭시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-카르브알데히드 49 mg (0.20 mmol)와 합하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 127 mg (0.60 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3로 2회 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 9:1 CH2Cl2/CH3OH로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 정제하여 생성물 39 mg (48％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 4.147.
생성물을 CH3OH에 용해시키고, Et2O 중 1.0M HCl 1 ㎖를 첨가하고, 감압하에 증발시켜 디히드로클로라이드 염을 제조하였다.
제조예 53
3-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-프로피온아미드
질소하에 m-아니시딘 4.5 ㎖ (0.04 mol)를 CH2Cl225 ㎖ 및 포화 NaHCO325 ㎖의 격렬하게 교반한 혼합물에 첨가하였다. 3-클로로프로피오닐 클로라이드 3.82 ㎖를 15 분에 걸쳐 환류를 방지하는 속도로 적가하였다. 모두 적가한 후 15 분 동안 교반하고, 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압하에 증발시켜 황갈색 고체 7.93 g (93％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 4.131.
제조예 54
7-히드록시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
후드 뒤의 출구로 질소하에 염화알루미늄 분말 12.37 g (0.093 mol)을 3-클로로-N-(3-메톡시-페닐)-프로피온아미드 7.93 g (0.037 mol)에 첨가하였다. 160℃로 예비가열한 모래조에 놓고, 4 시간 동안 가열하고, 더이상 HCl이 관찰되지 않을 때까지 조 온도를 200℃로 승온하였다. 실온으로 냉각시키고, 빙조에서 냉장시키고, 조금스럽게 빙수를 첨가하였다. EtOAc로 3회 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 1:1 EtOAc/헥산으로 용출하여 230-400 Å 메쉬 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 베이지색 고체 3.3 g (55％)을 얻었다.
제조예 55
7-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
질소하에 7-히드록시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 3.2 g (0.0196 mol)을 THF 25 ㎖와 합하였다. 포타슘 t-부톡시드 5.1 g (0.0451 mol)을 첨가하고, 1.25 시간 동안 교반하였다. 디메틸 술페이트 4.3 ㎖ (0.0451 mol)를 첨가한 후, THF 10 ㎖를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 3회 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 3:1 헥산/EtOAc로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 1.7 g (45％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 4.068.
제조예 56
7-히드록시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
질소하에 7-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 1.3 g (6.8 mmol)을 CH2Cl218 ㎖와 합하였다. CH2Cl2(15.0 mmol) 중 1.0M 보론 트리브로마이드 15 ㎖를 3 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 5 시간 동안 교반하고, 빙수에 쏟아 붓고, 15 분 동안 슬러리화시키고, 여과시켜 회백색 고체 818 mg (68％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 2.826.
제조예 57
7-이소프로폭시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
질소하에 7-히드록시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 818 mg (4.62 mmol)을 THF 7 ㎖와 합하였다. 포타슘 t-부톡시드 2.59 g (23.1 mmol)을 첨가하고, 증점 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 2-요오도프로판 2.3 ㎖ (23.1 mmol)를 첨가하고, 9 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 3회 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 3:1 헥산/EtOAc로용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일 408 mg (41 ％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 5.044.
제조예 58
7-이소프로폭시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-6-카르브알데히드
질소하에 트리플루오로아세트산 3.0 ㎖를 헥사메틸렌테트라민 771 mg (5.50 mmol)에 첨가하고, 70℃에서 모래조에서 1 시간 동안 가열하였다. 트리플루오로아세트산 1.0 ㎖에 용해시킨 7-이소프로폭시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 402 mg을 첨가하였다. 70℃에서 5 시간 동안 가열한 후, 50℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, H2O 3.6 ㎖를 첨가하였다. EtOAc로 3회 분배하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 1:1 EtOAc/헥산으로 용출하여 바이오태그 플래시 40 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 169 mg (37％)을 얻었다.
HPLC (수성 200 mM 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼) 4.802.
제조예 59
6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-1,3-디히드로인돌-2-온
건조 DMF 12 ㎖ 중 6-메톡시옥신돌 (433 mg, 2.6 mmol)의 교반한 빙냉 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 117 mg, 2.92 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 10 분 동안 교반하였다. 생성된 회색 혼합물에 메틸 요오다이드 (414 mg, 2.92 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 25 ㎖로 켄칭하였다. 용액의 pH를 포화 중탄산염 수용액으로 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 시럽으로 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (1:3 EtOAc/헥산) 표제 화합물 202 mg (51 ％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e M+H = 178.
제조예 59A
6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-1,3-디히드로인돌-2-온
건조 DMF 60 ㎖ 중 6-메톡시-1-메틸옥신돌 (1.97 g, 12.1 mmol)의 교반한 빙냉 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％, 0.97 g, 24.4 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 10 분 동안 교반하였다. 생성된 회색 혼합물에 1,2-디브로모에탄 (3.34 g, 17.7 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다.반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 25 ㎖로 켄칭하였다. 용액의 pH를 포화 중탄산염 수용액으로 조절하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 추출물을 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 시럽으로 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 (1:3 EtOAc/헥산) 표제 화합물 1.5 g (68％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e M+H = 204.
제조예 60
6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드
CH2Cl260 ㎖ 중 6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-1,3-디히드로인돌-2-온 (0.41 g, 2.0 mmol)의 교반한 빙냉 용액에 TiCl4(CH2Cl2중 1M 용액 20 ㎖, 20 mmol)를 첨가한 후, α,α-디클로로메틸 메틸 에테르 (0.91 ㎖, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, 물 20 ㎖로 켄칭하였다. 수성층을 CH2Cl2(2 x 20 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 포화 NaHCO3, 염수 및 물로 순서대로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 겔상 크로마토그래피하여 목적 생성물 450 mg (98％)을 황색 고체로서 얻었다. 질량 스펙트럼 m/z 232 p+1.
실시예 63
6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온
상기 실시예 1 및 2와 유사한 방법에 의해 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 352 mg (2.00 mmole) 및 6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드 455 mg (1.97 mmole)을 상기 명명된 생성물로 히드로클로라이드로서 33 ％ 전체 수율 (302 mg)로 전환시켰다. Mp 244-246℃ MS, APCI m/e 392 (p+1).
제조예 61
5-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르브알데히드
제조예 59, 59a 및 60과 유사한 방법에 의해 5-메톡시옥신돌로 출발하여 목적 물질 66 mg을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/z 232 p+1.
실시예 64
5-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온
상기 실시예 1, 2 및 63과 유사한 방법에 의해 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 389 mg (2.21 mmole) 및 5-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르브알데히드 485 mg (2.1 mmole)을 상기 명명된 생성물로 히드로클로라이드로서 67 ％ 전체 수율 (200 mg)로 전환시켰다. Mp 240℃ 분해 MS, APCI m/e 392 (p+1).
제조예 62
5-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로부탄-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르브알데히드
제조예 59, 59A 및 60과 유사한 방법에 의해 5-메톡시옥신돌 및 1,3-디브로모프로판으로 출발하여 목적 물질 570 mg을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/z 246 p+1.
실시예 65
5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로부탄-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온
실시예 1, 2 및 63과 유사한 방법에 의해 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 144 mg (0.82 mmole) 및 5-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로부틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르브알데히드 183 mg (0.75 mmole)을 상기 명명된 생성물로 히드로클로라이드로서 전환시켰다 (143 mg). Mp 285-288℃ 분해 MS, APCI m/e 406 (p+1).
제조예 63
6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로펜틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드
제조예 59, 59A 및 60과 유사한 방법에 의해 5-메톡시옥신돌 및 1,4-디브로모부탄으로 출발하여 목적 물질 215 mg을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/z 260 p+1.
실시예 66
6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로펜틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온
실시예 1, 2 및 63과 유사한 방법에 의해 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 74 mg (0.42 mmole) 및 6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로펜틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드 109 mg (0.42 mmole)을 상기 명명된 생성물로 히드로클로라이드로서 65 ％ 전체 수율 (133 mg)로 전환시켰다. Mp > 300℃ MS, APCI m/e 420 (p+1).
제조예 64
6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로헥실-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드
제조예 59, 59A 및 60과 유사한 방법에 의해 5-메톡시옥신돌 및 1,5-디브로모펜탄으로 출발하여 목적 물질 260 mg을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/z 274 p+1.
실시예 67
6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로헥실-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온
실시예 1, 2 및 63과 유사한 방법에 의해 시스-(2S,3S)-3-아미노, 2-페닐피페리딘 79 mg (0.45 mmole) 및 6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로헥실-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드 125 mg (0.42 mmole)을 상기 명명된 생성물로 히드로클로라이드로서 65 ％ 전체 수율 (147 mg)로 전환시켰다. Mp > 300℃ MS, APCI m/e 434 (p+1).
제조예 65
2-페닐-3-히드록시피리딘
질소 입구 및 콘덴서가 장착된 1 ℓ둥근바닥 플라스크에 2-브로모-3-히드록시피리딘 25 gm (143.68 mmol), 페닐붕산 19.27 gm (156 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) 5 gm (4.31 mmol)을 도입하였다. 내용물을 벤젠 300 ㎖ 및 2M 중탄산나트륨 수용액 100 ㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (4XlOO ㎖)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름에 녹인 후, 에테르로 처리하여 고체 침전물을 얻었다. 여과하여 2-페닐-3-히드록시피리딘 10.4 gm (42％)을 얻었다.
제조예 66
1-벤질-3-히드록시-2-페닐-피리디늄 브로마이드
질소 입구 및 콘덴서가 장착된 화염 건조 둥근바닥 플라스크에 2-페닐-3-히드록시피리딘 1.3 gm (7.59 mmol), 벤질브로마이드 3.25 gm 2.26 ㎖ (18.96 mmol)를 도입하였다. 내용물을 아세토니트릴 30 ㎖에 용해시키고, 반응 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름에 녹인 후, 에테르로 처리하여 고체 침전물을 얻었다. 여과하여 1-페닐메틸-2-페닐-3-히드록시피리디늄 브로마이드 2.09 gm (81％)을 얻었다.
제조예 67
6-벤젠술포닐-8-벤질-1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-온
메탄올 20 ㎖ 중 1-페닐메틸-2-페닐-3-히드록시피리디늄 브로마이드 7.35 gm (21.5 mmol)에 Amberlyst AG1-X8 수지-OH 형태 20-40 메쉬 8.69 gm을 첨가하였다. 혼합물을 잠시 교반한 후, 여과시키고, 수지를 메탄올로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 고체 잔류물을 톨루엔 (150 ㎖)에 녹이고, 히드로퀴논 50 mg 및 페닐 비닐술폰 6.84 gm (37.1 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 8:2/헥산:에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 겔상 크로마토그래피하여 밝은 황색 고체 5.87 gm (64 ％)을 얻었다.
제조예 68
6-벤젠술포닐-8-벤질-1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-온
질소 입구 및 콘덴서가 장착된 500 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 6-벤젠술포닐-8-벤질-1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-엔-2-온 5.87 gm (13.68 mmol)을 메탄올 150 ㎖, 암모늄 포르메이트 17.25 gm (273.66 mmol) 및 수산화팔라듐 1.95 gm과 함께 놓았다. 반응 혼합물을 환류하에 1.5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 셀라이트 조를 통해 여과시킨 후, 메탄올로 세척하였다. 합한 유기물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 포화 중탄산염 수용액에 분배하였다. 유기물을 포화 염수 용액으로 세척한 후, 황산나트륨 조로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 8:2/ 헥산:에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 겔상 크로마토그래피하여 회백색 고체 4.04 gm (68 ％)을 얻었다.
제조예 69
6-벤젠술포닐-8-벤질-1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-2-온 O-메틸-옥심
1:1 메틸렌 클로라이드 메탄올 300 ㎖ 중 케톤 (4.04 gm; 9.37 mmol)의 용액에 물 30 ㎖ 중 메톡시아민 히드로클로라이드 2.94 gm (35.24 mmol) 및 소듐 아세테이트 1.86 gm (22.68 mmol)의 제2 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 물 100 ㎖로 희석하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 8:2/헥산:에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 겔상 크로마토그래피하여 백색 고체 3.45 gm (80 ％)을 얻었다.
제조예 70
N-(6-벤젠술포닐-8-벤질-1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일)-O-메틸-히드록실아민
아세트산 80 ㎖ 중 옥심 (3.45 gm; 7.5 mmol)의 용액을 소듐 시아노보로히드리드 0.71 gm (11.25 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 50 ㎖로 켄칭하고 교반하였다. 수성 수산화나트륨을 첨가하여 수성 혼합물의 pH를 10으로 염기성화시켰다. 침전물이 형성되었으며, 여과한 후 생성된 백색 고체를 메틸렌 클로라이드에 녹이고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 진공하에 증발시켜 백색 고체 3.01 gm (87 ％)을 얻었다.
제조예 71
8-벤질-1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아민
NH3(9) 입구, 건조 얼음 콘덴서 및 자성 교반 막대가 장착된 화염 건조 3/N 둥근바닥 플라스크를 -78℃로 냉각시키고, 암모니아 기체를 도입하였다. THF 10 ㎖ 중 N-(6-벤젠술포닐-8-벤질-1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일)-O-메틸-히드록실아민 464 mg (1.0 mmol)의 용액을 첨가한 후, 나트륨 금속 323 mg (14.05 mmol)을 적가하였다. 진한 청색이 나타났으며, 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 고체 염화암모늄을 첨가하여 켄칭하고, 암모니아를 증발시켰다. 잔류물을 물 및 메틸렌 클로라이드에 녹였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 다시 한번 세척하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 투명한 오일 203 mg (68 ％)을 얻었다. 0.025％ 디에틸 아민을 함유하는 93/7 헥산/에탄올로 25 ㎖/분으로 용출하여 5 cm x 50 cm 키랄팩 AS 컬럼 상에서 거울상이성질체 분리를 완료하였다. 체류 시간은 각각 4.6분 및 6.6 분이었다.
제조예 72
(1S,2S,5R) 또는 (1R,2R,5S) 1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아민
질소 입구 및 콘덴서가 장착된 25 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 (1S,2S,5R) (또는 (1R,2R,5S)) 8-벤질-1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아민 37 mg (0.127 mmol)을 메탄올 10 ㎖, 암모늄 포르메이트 80 mg (1.27 mmol) 및 수산화팔라듐 12 mg과 함께 놓았다. 반응 혼합물을 진한 수성 HCl 21 ㎕로 처리한 후, 환류하에 40 분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 셀라이트 조를 통해 여과시킨 후, 메탄올로 세척하였다. 합한 유기물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름에 녹이고, 포화 중탄산염 수용액에 분배하였다. 유기물을 포화 염수 용액으로 세척한 후, 황산나트륨 조로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시켜 목적 (1S,2S,5R) (또는 (1R,2R,5S)) 디아민 20 mg을 얻었다.
실시예 68
(1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(1S,2S,5R)-(1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 또는 (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(1R,2R,5S)-(1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온
상기 실시예 1 및 2와 유사한 방법에 의해 (1S,2S,5R) (또는 (1R,2R,5S)) 1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아민 20 mg (0.099 mmole) 및 (1S,1aR) (또는 (1R,1aS))-6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드 23 mg (0.099 mmole)을 톨루엔 20 ㎖에 합하고, 환류하에 18 시간 동안 딘-스타크 트랩에서 가열하였다. 조 이민 (MS APCI m/e = 390 p+1) 용액을 진공하에 증발시키고, 디클로로에탄 20 ㎖에 재용해시켰다. 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드리드 32 mg (0.148 mmol)으로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산염 수용액으로 세척한 다음 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 증발시킨 후, 조 잔류물을 96/4/1 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출하여 실리카 겔상 크로마토그래피하여 목적 생성물 20 mg을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/z 418 (p+1).
실시예 69
5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-6-[(1S,2S,5R)-(1-페닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일)아민)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온
상기 실시예 68과 유사한 방법에 의해 상기 명명된 생성물을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI m/z 418 (p+1).
제조예 73
N-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄술폰아미드
메틸렌 클로라이드 70 ㎖ 중 4-메톡시-2-메틸아닐린 6.85 gm (50 mmol)의 용액에 피리딘 8.5 gm (㎖; mmol)을 도입한 후, 메탄술포닐클로라이드 6.87 gm (60 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 세척한 다음 포화 수성 염수로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 밝은 자주색 고체 7.5 gm (79 ％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI (m/z) 216 (p+1).
제조예 74
N-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드
DMF 15 ㎖ 중 N-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-메탄술폰아미드 860 mg (4.0 mmol)의 용액에 주위 온도에서 60 ％ 수소화나트륨 분산액 192 mg (48 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 메틸 요오다이드 1.14 gm, 0.5 ㎖ (8.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 메틸 요오다이드 0.5 ㎖를 도입하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에 증발시켜 밝은 자주색 고체 293 mg (X ％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI (m/z) 230 (p+1).
제조예 75
N-(2-브로모메틸-4-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드
사염화탄소 20 ㎖ 중 N-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드 532 mg (2.33 mmol)의 용액을 N-브로모숙신이미드 500 mg (2.79 mmol) 및 소량 촉매량의 아자오비스이소부티로니트릴로 처리하였다. 반응 혼합물을 투광 램프에서 16 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 70:30/헥산:에틸 아세테이트로 실리카 상 크로마토그래피하여 목적 브로마이드 231 mg을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI (m/z) 308, 310 (p+1).
제조예 76
6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-벤조[c][1,2]티아진 2,2-디옥시드
(6-메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2λ6-벤조[c][1,2]티아진)
DMF 15 ㎖ 중 N-(2-브로모메틸-4-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄술폰아미드 291 mg (0.95 mmol)의 용액을 60％ NaH 45 mg (1.14 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 75℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 25 ％ 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 통과시켰다. 목적 생성물 123 mg (57％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI (m/z) 228 (p+1).
제조예 77
6-메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2λ6-벤조[c][1,2]티아진-7-카르브알데히드
메틸렌 클로라이드 3 ㎖ 중 술탐 (11 mg; 0.04 mmol)의 용액에 주위 온도에서 사염화티타늄 0.4 ㎖ (0.4 mmol)으로 처리하고, 용액을 15 분 동안 교반하였다. 디클로로메틸메틸에테르 (23 mg; 0.2 mmol)를 주위 온도에서 반응 혼합물에 적가한 후, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 희석한 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 50:50/헥산:에틸 아세테이트로 실리카 상 크로마토그래피하여 알데히드 6 mg을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI (m/z) 256 (p+1).
실시예 70
(6-메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2λ6-벤조[c][1,2]티아진-7-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민
상기 실시예 1 및 2와 유사한 방법에 의해 2-페닐-3-아미노피페리딘 65 mg (0.37 mmole) 및 술탐-7-카르브알데히드 92 mg (0.36 mmole)을 톨루엔 20 ㎖에 합하고, 환류하에 18 시간 동안 딘-스타크 트랩에서 가열하였다. 조 이민 (MS APCI m/e = 414 p+1) 용액을 진공하에 증발시키고, 디클로로에탄 20 ㎖에 재용해시켰다. 용액을 소듐 트리아세톡시보로히드리드 154 mg (0.72 mmol)으로 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산염 수용액으로 세척한 다음 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 증발시킨 후, 조 잔류물을94/5/1 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 수산화암모늄 (NH4OH)으로 용출하여 실리카 겔상 크로마토그래피하여 목적 생성물 95 mg을 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI (m/z) 416 (p+1).
실시예 71
5-메톡시-1,3,3-트리메틸-6-[(2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
단계 1
5-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
화염 건조 둥근바닥 플라스크에서 질소 대기하에 5-메톡시-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (J. Het. Chem. 1996, 33, 287-93) 0.2 g (1.22 mmol)의 용액을 DMF 10 ㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 THF 중 칼륨 t-부톡시드의 1 M 용액 4.02 ㎖ (4.02 mmol)을 첨가하고, 용액을 10 분 동안 교반하였다. 이 용액에 MeI 0.3 ㎖ (4.88 mmol)을 적가하고, 반응물을 15 분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 3:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 6 g의 실리카 상 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 증발시켜 5-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 0.14 g을 얻었다.
단계 2
5-메톡시-6-브로모-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
아세트산 2 ㎖에 용해된 5-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 0.14 g (0.853 mmol)의 용액에 브롬 0.136 g (0.0853 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 60℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 5 ㎖로 켄칭하였다. pH를 7.5로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 증발시켜, 5-메톡시-6-브로모-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 138 mg을 얻었다. 질량 스펙트럼: m/e = 285, 287.
단계 3
5-메톡시-1,3,3-트리메틸-6-비닐-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
HMPA 1 ㎖ 중 5-메톡시-6-브로모-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 138 mg (0.048 mmol), 트리-n-부틸-비닐주석 138 mg (0.48 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀-팔라듐(II) 클로라이드 15 mg의 혼합물을 질소하에 65℃로 14 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 수회 세척하였다. 이 에틸 아세테이트 용액에 포화 KF 1 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 여액을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시키고, 잔류물을 용출액으로서 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜, 5-메톡시-1,3,3-트리메틸-6-비닐-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 82 mg을 얻었다.
단계 4
5-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르브알데히드
메틸렌 클로라이드 16 ㎖ 및 메탄올 4 ㎖ 중 5-메톡시-1,3,3-트리메틸-6-비닐-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온의 65 mg (0.28 mmol) 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 청색이 나타날 때까지 오존을 (오존 발생기를 통해) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 디메틸 술파이드 약 0.5 ㎖을 첨가하고, 반응물을 증발시켰다. 이 잔류물 (0.6 g)을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5
5-메톡시-1,3,3-트리메틸-6-[(2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
단계 4에서 제조된 조 5-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6카르브알데히드 (0.6 g; 0.15 mmol)를 디클로로에탄 5 ㎖에 용해시켰다. 여기에, 2-(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아민 0.05 g (0.2 mmol) 및 트리에틸아민 0.06 ㎖ (0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 0.1 g (0.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 1 N HCl에 의해 2로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 층의 pH를 중탄산나트륨에 의해 7.0으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. pH = 7 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 황색 무정형 고체 50 mg을 얻었다.
실시예 72
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
단계 1
6-클로로-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
6-클로로-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (W09910349 A1) 0.25 g (1.5 mmol)의 용액을 DMF 5 ㎖에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 이 용액에 칼륨 t-부톡시드 (THF 중 1M 용액) 4.5 ㎖ (4.5 mmol)에 이어서 메틸 요오다이드 0.37 ㎖ (6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반하였다.반응 혼합물을 물 50 ㎖에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 6-클로로-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 0.25 g을 짙은색 무정형 고체로 얻었다. TLC; Rf = 0.8 (1:1 헥산/에틸 아세테이트).
단계 2
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
DMF 6 ㎖ 중 6-클로로-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 0.3 g (1.4 mmol), 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 4.6M) 0.6 ㎖ (2.8 mmol) 및 Cul 1.2 mg의 혼합물을 145℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 25 ㎖에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 포화 아황산수소나트륨 25 ㎖로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 고온 헥산으로 2회 연마하고, 헥산을 경사분리하였다. 잔류물인 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온 (0.25 g)을 정제하지 않고 사용하였다. TLC: Rf = 0.7 (5:1 헥산/에틸 아세테이트).
단계 3
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르브알데히드
메틸렌 클로라이드 5 ㎖ 중 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 0.16 g (0.8 mmol) 용액을 5℃로 냉각시켰다. 이 용액에 사염화티타늄 (메틸렌 클로라이드 중 1 M 용액) 3.2 ㎖ (3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90 분 동안 5℃에서 교반하였다. 이 혼합물에 1,1-디클로로메틸메틸 에테르 0.11 ㎖ (1.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 무정형 백색 고체 0.16 g을 얻었다. 질량 스펙트럼 및 NMR은 고체가 목적 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르브알데히드 및 출발 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온의 50/50 혼합물임을 나타내었다.
단계 4
6-메톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온
단계 3 (0.16 g; 0.34 mmol)에서 제조된 조 6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르브알데히드를 디클로로에탄 5 ㎖에 용해시켰다. 여기에 2-(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아민 0.1 g (0.4 mmol) 및 트리에틸아민 0.11 ㎖ (0.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 0.2 g (1.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 1 N HCl에 의해 2로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 층의 pH를 중탄산나트륨에 의해 7.0로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. pH = 7 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 무정형 고체를 얻었다.
무정형 고체를 이소프로필 알콜에 용해시키고, 이 용액에 진한 HCl 0.2 ㎖을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 이소프로필 에테르로 연마시키고, 그 후 이소프로필 알콜/메탄올로부터 재결정화하여, 백색 고체 75 mg을 얻었다. TLC: Rf = 0.3 (10:1 클로로포름/메탄올). 질량 스펙트럼: m/e = 395.3 (p + 1).
실시예 73
6-메톡시-1-메틸-7-[(2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온
단계 1
3-메톡시-6-니트로-2-비닐-피리딘
톨루엔 25 ㎖ 중 2-브로모-3-메톡시-6-니트로피리딘 (J. Lombardino, J. Med. Chem.1981, 24, 39-42) 1.0 g (4.3 mmol)의 용액에 트리-n-부틸-비닐주석 1.9 ㎖ (6.4 mmol) 및 촉매량의 비스(트리페닐포스핀-팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 질소 대기하에 2 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매룰 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하여 3-메톡시-6-니트로-2-비닐-피리딘 0.63 g을 오일로 얻었다. TLC: Rf = 0.5 (5:1 헥산/에틸 아세테이트).
단계 2
3-메톡시-6-니트로-피리딘-2-카르브알데히드
CH2Cl250 ㎖ 및 메탄올 10 ㎖ 중 3-메톡시-6-니트로-2-비닐-피리딘 0.63 g (3.5 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 청색으로 지속될 때까지 오존을 용액에 버블링시켰다. 혼합물을 60 분 동안 -70℃에서 교반하고, 그 후 과량의 디메틸 술파이드로 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 용액의 pH를 1N HCl에 의해 2.0으로 조절하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 용액의 pH를 1N NaOH에 의해 8.0로 조절하였다. 혼합물을 과량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 3-메톡시-6-니트로-피리딘-2-카르브알데히드 0.6 g을 황갈색 고체로서 얻었다. TLC: Rf = 0.2 (1:1 에틸 아세테이트/헥산).
단계 3
2-[1,3]디옥솔란-2-일-3-메톡시-6-니트로-피리딘
3-메톡시-6-니트로-피리딘-2-카르브알데히드 0.55 g (0.3 mmol), 에틸렌 글리콜 0.8 ㎖ (15 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 10 mg (촉매량)의 혼합물을 톨루엔 50 ㎖ 중에서 딘-스타크 트랩을 사용하여 환류하여 물을 트랩핑하였다. 90 분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 5:1 (클로로포름/에틸 아세테이트)를 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 2-[1,3]디옥솔란-2-일-3-메톡시-6-니트로-피리딘 0.6 g을 오일로 얻었다. TLC: Rf = 0.9 (1:1 클로로포름/에틸 아세테이트).
단계 4
3-벤젠술포닐메틸-6-[1,3]디옥솔란-2-일-5-메톡시-2-니트로-피리딘
DMF 5 ㎖ 중 2-[1,3]디옥솔란-2-일-3-메톡시-6-니트로-피리딘 0.6 g (2.6 mmol), 클로로메틸페닐술폰 0.55 g (2.9 mmol) 및 칼륨 t-부톡소드 (THF 중 1 M 용액) 2.9 ㎖ (2.9 mmol)의 혼합물을 5℃에서 합하고, 주변 온도에서 18 시간 동안교반하였다. 반응 혼합물을 물 25 ㎖로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 5:1 클로로포름/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 증발시켜 3-벤젠술포닐메틸-6-[1,3]디옥솔란-2-일-5-메톡시-2-니트로-피리딘 0.28 g을 오일로 얻었다. TLC: Rf = 0.4 (1:1 클로로포름/에틸 아세테이트).
단계 5
3-(6-[1,3]디옥솔란-2-일-5-메톡시-2-니트로-피리딘-3-일)-아크릴산 에틸 에스테르
3-벤젠술포닐메틸-6-[1,3]디옥솔란-2-일-5-메톡시-2-니트로-피리딘 0.28 g (0.73 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 0.8 ㎖ (0.73 mmol)의 혼합물을 에탄올 10 ㎖에 용해시켰다. 이 용액에 칼륨 t-부톡시드 (t-부틸 알콜 중 1 M) 0.5 ㎖을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 5 ㎖에 첨가하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 오일 약 0.3 g을 얻었다. 질량 스펙트럼: m/e = 325.1 (p + 1). 이 물질은 단계 6에 직접 사용하였다.
단계 6
7-[1,3]디옥솔란-2-일-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온
단계 5에서 단리된 오일을 에탄올 30 ㎖에 용해시키고, 촉매로서 10％ Pd/C를 이용하여 50 PSI에서 90 분 동안 수소첨가하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 증발시켜 중간체 3-(2-아미노-6-[1,3]디옥솔란-2-일-5-메톡시-피리딘-3-일)프로피온산 에틸 에스테르를 짙은색 오일로 얻었다. 질량 스펙트럼: m/e = 297.1 (p + 1). 이 물질을 톨루엔 10 ㎖에 용해시키고, 환류 온도로 4 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 증발시켜 7-[1,3]디옥솔란-2-일-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 0.1 g을 짙은색 오일로 얻었다.
이 물질은 추가로 정제하지 않고 단계 7에 사용하였다.
단계 7
3-메톡시-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-카르브알데히드
5℃로 냉각된 DMF 1 ㎖ 중 7-[1,3]디옥솔란-2-일-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온 0.1 g (0.4 mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡시드 (THF 중 1M 용액) 0.5 ㎖ (0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 메틸 요오다이드 0.06 ㎖ (1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 5 ㎖로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 중간체 7-[1,3]디옥솔란-2-일-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘2-온을 짙은색 오일로 수득하였다. 질량 스펙트럼: m/e = 205.1 (p + 1). 이 물질을 파라-톨루엔술폰산 0.1 g을 함유하는 아세톤 5 ㎖에 용해시키고, 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 포화 NaHCO3로 연마시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시키고, 잔류물을 용출액으로 3:1 클로로포름/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하여, 3-메톡시-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-카르브알데히드 12 mg을 오일로 얻었다.
단계 8
6-메톡시-1-메틸-7-[(2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,8]나프티리딘-2-온.
단계 7에서 제조된 3-메톡시-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-카르브알데히드 (12 mg; 0.05 mmol)를 디클로로에탄 3 ㎖에 용해시켰다. 여기에 2-(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아민 25 mg (0.1 mmol) 및 트리에틸아민 0.014 ㎖ (0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 32 mg (0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 실온에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 1 N HCl에 의해 2로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 층의 pH를 중탄산나트륨에 의해 7.0으로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. pH = 7 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 황색 무정형 고체 7 mg을 얻었다.
실시예 74
6-메톡시-1-메틸-7-[(2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온
단계 1
6-메톡시-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온
촉매량의 10％ Pd/C를 함유하는 에탄올 50 ㎖ 중 3-(6-메톡시-3-니트로-피리딘-2-일)-아크릴산 에틸 에스테르 (M. Makosza, A. Tryula Synthesis, 1987, 1142-1144)의 2.2 g (8.7 mmol) 용액을 50 PSI에서 2 시간 동안 수소첨가하였다. 반응물을 여과시키고, 용매를 증발시켜, 조 중간체 3-(3-아미노-6-메톡시-피리딘-2-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다. 이 물질을 아세트산 5 ㎖에 용해시키고, 스팀조에서 30 분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 25 ㎖에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜, 갈색 고체 잔류물을 얻었다. 이 물질을 용출액으로 5:1 클로로포름/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 증발시켜, 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 1.2 g을 얻었다.
단계 2
6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온
DMF 15 ㎖ 중 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 1.2 g (6.7 mmol)의 용액을 5℃로 냉각시키고, 이 용액에 칼륨 t-부톡시드 (THF 중 1 M 용액) 6.7 ㎖ (6.7 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 0.46 ㎖ (7.4 mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaCl에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로 5:1 클로로포름/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 증발시켜, 6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 0.83 g을 얻었다. TLC Rf = 0.6 (1:10 에틸 아세테이트/클로로포름).
단계 3
7-브로모-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온
아세트산 8 ㎖ 중 6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 0.6 g (3.1 mmol)의 용액에 물 8 ㎖을 첨가하였다. 이 혼합물에 브롬 0.32 ㎖ (6.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 50 ㎖에 부었다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로서 클로로포름을 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고 증발시켜, 7-브로모-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 0.69 g을 얻었다. TLC Rf = 0.8 (10:1 에틸 아세테이트/클로로포름).
단계 4
6-메톡시-1-메틸-7-비닐-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온
디옥산 20 ㎖ 중 7-브로모-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 690 mg (2.5 mmol), 트리-n-부틸-비닐주석 0.8 ㎖ (2.7 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀-팔라듐(II) 클로라이드 100 mg의 혼합물을 질소하에 100℃로 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 수회 세척하였다. 이 에틸 아세테이트 용액에 포화 KF 1 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 여과시켰다. 여액을 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 용출액으로 1:5 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜, 6-메톡시-1-메틸-7-비닐-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 200 mg을 얻었다.
단계 5
2-메톡시-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-3-카르브알데히드
메틸렌 클로라이드 50 ㎖ 및 메탄올 10 ㎖ 중 6-메톡시-1-메틸-7-비닐-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온의 1.1 g (5.0 mmol) 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 청색이 나타날 때까지 오존을 (오존 발생기를 통해) 용액에 버블링하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30 분 동안 교반하고, 디메틸 술파이드 4.0 ㎖로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50 ㎖에 부었다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켰다. 이 잔류물을 용출액으로 10:1 클로로포름/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하여, 2-메톡시-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-3-카르브알데히드 0.52 g을 얻었다. TLC Rf = 0.4 (1:1 에틸 아세테이트:헥산).
단계 6
6-메톡시-1-메틸-7-[(2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온
단계 5 (0.35 g; 1.4 mmol)에서 제조된 2-메톡시-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-3-카르브알데히드를 디클로로에탄 20 ㎖에 용해시켰다. 여기에 2-(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아민 250 mg (1.1 mmol) 및 트리에틸아민 0.4 ㎖ (2.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 0.7 g (3.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 Na2CO3에 의해 8.5로 조절하였다. 유기층을 물 층으로부터 분리하였다. 추가의 물 20 ㎖을 유기층에 첨가하였다. 혼합물의 pH를 1 N HCl에 의해 2로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 층의 pH를 중탄산나트륨에 의해 7.5로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. pH = 7.5 에틸 아세테이트 추출물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 6-메톡시-1-메틸-7-[(2(S)페닐-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 300 mg을 얻었다.
실시예 75
6-메톡시-1-메틸-7-[(6(S)-메틸-2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온
상기 실시예 74와 유사한 절차로, 6(S)-메틸-2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아민 (반응식 J) 및 2-메톡시-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로[1,5]나프티리딘-3-카르브알데히드 (실시예 74, 단계 5)로 출발하고, 상기 커플링 절차 (실시예 74, 단계 6)를 이용하여, 6-메톡시-1-메틸-7-[(6(S)-메틸-2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온을 얻었다.
실시예 76
7-[(6(S)-에틸-2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온
상기 실시예 74와 유사한 절차로, 시스-2-페닐-3-아미노-트랜스-6-에틸-피페리딘 (반응식 J) 및 2-메톡시-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로[1,5]나프티리딘-3-카르브알데히드 (실시예 74, 단계 5)로 출발하고, 상기 커플링 절차 (실시예 74, 단계 6)를 사용하여, 7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온을 얻었다. 키랄팩 AD (10 X 50 cm) 및 0.025％ 디에틸 아민을 함유하는 95:5 헵탄/에탄올 이동상 (유속 = 275 ㎖/분)을 이용하여 7-[(6(S)-에틸-2(S)-페닐-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 (체류 시간 13.545 분)을 순수한 거울상이성질체로 단리하였다.
상응하는 7-[(6(R)-에틸-2(R)-페닐-피페리딘-3(R)-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 거울상이성질체 (체류 시간 14.539 분) 또한 단리하였다. NMR 및 질량 스펙트럼은 상기 스펙트럼과 동일하였다.
실시예 77
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온
상기 실시예 74와 유사한 절차로, 시스-2-페닐-3-아미노-트랜스-6-(n-프로필)-피페리딘 (반응식 J) 및 2-메톡시-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-3-카르브알데히드 (실시예 74, 단계 5)로 출발하고, 상기 커플링 절차 (실시예 74, 단계 6)를 사용하여, 7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온을 얻었다. 키랄팩 AD (10 X 50 cm) 및 0.025％ 디에틸 아민을 함유하는 95:5 헵탄/에탄올 이동상 (유속 =275 ㎖/분)을 이용하여, 6-메톡시-1-메틸-7-[(2(S)-페닐-6(S)-프로필-피페리딘-3(S)-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 (체류 시간 11.479 분)을 순수한 거울상이성질체로 단리하였다.
상응하는 거울상이성질체 6-메톡시-1-메틸-7-[(2(R)-페닐-6(R)-프로필-피페리딘-3(R)-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온 (체류 시간 11.592 분) 또한 단리하였다. NMR 및 질량 스펙트럼은 상기 스펙트럼과 동일하였다.
실시예 78
6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-5-[(2R,S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3R,S-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온
메틸렌 클로라이드 2 ㎖ 중 2R,S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3R,S-일아민 (169 mg, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-카르브알데히드 (146 mg, 0.63 mmol) (제조예 60에 기재된 방법에 의해 제조)을 첨가하였다. 5 분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (401 mg, 1.9 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 NaHC03로 3회 추출하였다. 유기물을 무수 MgS04로 건조시키고, 농축시키고 잔류물을 0.1％ 트리에틸아민, 5％ 메탄올/메틸렌클로라이드를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물 (88 mg, 34％ 수율)을 얻었다.
HPLC (수성 200Mm 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.241.
실시예 79
6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-5-[(2R-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3R-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온
6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-5-[(2R,S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3R,S-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온의 정제 HPLC 키랄 분리 (키랄팩 AD 컬럼, 5 cm x 50 cm, 용출액: 85/15 헥산/이소프로판올, 0.025％ 디에틸아민, 50 ㎖/분)에 의해 표제 화합물 (41 mg)을 얻었다.
실시예 80
6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-5-[(2S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3S-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온
6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-5-[(2R,S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3R,S-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온의 정제 HPLC 키랄 분리 (키랄팩 AD 컬럼, 5cm x 50 cm, 용출액: 85/15 헥산/이소프로판올, 0.025％ 디에틸아민,50 ㎖/분)에 의해 표제 화합물 (43 mg)을 얻었다.
실시예 81
5-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-6-[(2S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3S-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온
메틸렌 클로라이드 1 ㎖ 중 2S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3S-일아민 (39 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 5-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르브알데히드 (46 mg, 0.20 mmol) (제조예 61에 기재된 방법에 의해 제조)를 첨가하였다. 5 분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (127 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 포화 NaHC03로 켄칭하였다. pH 후처리에 의해 표제 화합물 (16 mg)을 얻었다.
HPLC (수성 200Mm 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.235.
실시예 82
5-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-6-[(2R-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3R-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온
메틸렌 클로라이드 1 ㎖ 중 2R-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3R-일아민 (39mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 5-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-카르브알데히드 (46 mg, 0.20 mmol) (제조예 61에 기재된 방법에 의해 제조)를 첨가하였다. 5 분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (127 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석한 후, 포화 NaHCO3로 켄칭하였다. pH 후처리에 의해 표제 화합물 (21 mg)을 얻었다.
HPLC (수성 200Mm 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.314.
실시예 83
5-{[2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온
메틸렌 클로라이드 1 ㎖ 중 2S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3S-일아민 (39 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드 (46 mg, 0.20 mmol) (제조예 22 및(또는) 22A 및(또는) 22B에 기재된 방법에 의해 제조)를 첨가하였다. 45분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (127 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석한 후, H20로 켄칭하였다. pH 후처리에 의해 표제 화합물 (69 mg)을 얻었다. 이소프로판올 중 제조된 HCl 염 및 진한 염산을 H20로 공비 제거하고, 메탄올/이소프로판올로부터 재결정화하였다.
HPLC (수성 200Mm 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.210.
실시예 84
5-{[2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온
메틸렌 클로라이드 1 ㎖ 중 2S-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3S-일아민 (39 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에 질소하에 6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드 (46 mg, 0.20 mmol) (제조예 22 및(또는) 22A 및(또는) 22B에 기재된 방법에 의해 제조)를 첨가하였다. 45분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (127 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석한 후, H20로 켄칭하였다. pH 후처리에 의해 표제 화합물 (69 mg)을 얻었다. 이소프로판올 중 제조된 HCl 염 및 진한 염산을 H20로 공비 제거하고, 메탄올/이소프로판올로부터 재결정화하였다.
HPLC (수성 200Mm 암모늄 아세테이트 완충액/아세토니트릴 구배, 3.0 ㎖/분, 휴렛 팩커드 ODS 히퍼실 5 μM, 125 x 4 mm 컬럼), 4.214.
제조예 78a
1-니트로헵탄-4-온
메탄올 250 ㎖ 및 니트로메탄 294 ㎖ (5440 mmol) 중 1-헥센-3-온 53.4 g (544 mmol)에 메탄올 중 25％ NaOMe 30 ㎖ (136 mmol)을 느린 정적 스트림으로서 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 -5℃로 1 시간에 걸쳐 가온하고, -5℃ 내지 -10℃로 3 시간 더 유지시켰다. 용액을 0℃로 1 시간 동안 가온한 후, 포화 NH4Cl 250 ㎖로 켄칭하였다. 혼합물을 염수 200 ㎖로 희석하여 층 분리를 도왔고, 에테르 (2 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜, 황색 액체 75.7 g (88％)을 얻었다.1H NMR에 의해 니트로메탄 1 몰당량 및 1-헥센-3-온 2 몰당량을 합하여 생성된 약 10％의 7-니트로-트리데카-4,10-디온의 존재가 밝혀졌다. 생성물 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 분리불가능하여서, 일반적으로 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 표제 화합물: 질량 스펙트럼 m/e = 144 (M-1).
제조예 79a-1
1-니트로헥산-4-온
메탄올 550 ㎖ 및 니트로메탄 556 ㎖ (10282 mmol) 중 에틸 비닐 케톤 (90.1 g, 1285 mmol)에 -40℃에서 25％ 메탄올성 NaOMe 84 ㎖ (약 386 mmol)을 정적 스트림으로서 첨가하였다. 생성된 옅은 황색 슬러리를 5 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 300 ㎖에 이어 물 250 ㎖ 및 염수 250 ㎖로 켄칭하였다. 그 후, 혼합물을 CH2Cl2(250 ㎖ x 4)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4및 탈색 탄소로 처리하고, 여과시키고 농축시켜, 옅은 황색 액체 154 g (92％)을 얻었다.
제조예 79a-2
1-니트로헥산-4-온
MeOH (150 ㎖) 및 니트로메탄 (160 ㎖) 중 에틸비닐케톤 (41.4 g, 493 mmol)에 나트륨 메톡시드 (약 123 mmol; 27 ㎖, MeOH 중 25％ 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 -10℃로 30 분에 걸쳐 가온하였다. -10℃에서 1.5 시간 후, 혼합물을 포화 NH4Cl (250 ㎖) 및 물 (250 ㎖)로 켄칭하였다. 혼합물을 분리 깔대기에 붓고, 하부 유기층을 제거하였다. 수성 분획을 CH2Cl2(2 x 250 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 분획을 MgS04로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 액체를 톨루엔 (2 x 250 ㎖)에 이어메탄올 (1 x 250 ㎖)로부터 재농축시켜 목적 물질을 얻었다.
제조예 80a
1-니트로펜탄-4-온
제조예 79a-1와 유사한 절차로 제조하였다. 질량 스펙트럼 m/e = 130 (M-1).
제조예 81a
6-에틸-3-니트로-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘
그 후, 조 생성물 (1-니트로헥산-4-온)을 MeOH (90 ㎖) 및 트리메틸오르토포르메이트 (90 ㎖)에 용해시키고, 캠퍼술폰산 (5.7 g, 24.7 mmol)으로 처리하였다. 30 분 후, 암모늄 아세테이트 (75.9 g, 986 mmol) 및 MeOH (200 ㎖)에 이어 벤즈알데히드 (110 g, 1035 mmol)를 첨가하였다. 용액을 7 시간 동안 교반한 후, 시딩하여 결정화를 유도하였다. 생성된 슬러리를 밤새 교반시킨 후, 결정을 수집하고, 저온 메탄올 300 ㎖로 행궈서, 벤질리덴-(5,5-디메톡시-2-니트로-1-페닐-헵틸)-아민 100 g (53％)을 백색 분말로 얻었다. 물질을 EtOAc (300 ㎖)에 용해시키고, 교반된 용액에 따뜻한 EtOAc 300 ㎖ 중 p-톨루엔술폰산 (54.3 g, 286 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 생성된 결정을 단리하고, EtOAc 250 ㎖에 이어 에테르 EtOAc로 헹궈서, 약 1:1 시스/트랜스 혼합물로 구성된 표제 화합물 92 g (48％)을 백색 분말로 얻었다. 질량 스펙트럼 계산치 C13H16N202(M-pTsO-) 233. 실측치 233.
제조예 82a
6-메틸-3-니트로-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘
제조예 81a와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 질량 스펙트럼 m/e = 219 (M+1).
제조예 83a
6-프로필-3-니트로-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘
제조예 81a와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 질량 스펙트럼 m/e = 247 (M+1).
제조예 84a
6-에틸-3,3-디메톡시-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘 캠퍼술포네이트
MeOH 180 ㎖ 중 6-메틸-3-니트로-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘 (50.0 g, 216 mmol)에 25％ NaOMe/MeOH 용액 (180 ㎖, 약 864 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 25 분 동안 교반한 후, 1 시간에 걸쳐 2 M 메탄올성 H2SO4(1080 ㎖, 2160 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 조심스럽게 물 2 L 중 NaHC03362 g (4320 mmol)의 용액에 부었다. 그 후, 혼합물을 에테르 2 L 및 물 1 L로 희석하고, 5분 동안 잘 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 분획을 에테르 (1 x 2 L)로 추출하였다. 에테르 부분을 5％ HOAc (aq) (3 x 750 ㎖)로 추출하였다. HOAc 추출물을 포화 Na2CO3500 ㎖로 염기성화하고, CH2Cl2(2 x 700 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜, 점성 적색 오일 33.2 g을 얻었다. 오일을 EtOAC (100 ㎖)에 용해시키고, 따뜻한 THF 50 ㎖ 중 (+/-)-캠퍼술폰산 (31.3 g, 13.5 mmol)의 용액을 강력 교반하면서 첨가하였다. 30분 내에 침전물이 형성되었다. 생성된 진한 슬러리를 EtOAc (100 ㎖)로 희석하고, 얼음상에서 냉각시켰다. 1 시간 후, 침전물을 여과를 통해 수집하고, EtOAc (200 ㎖)에 이어 에테르 (200 ㎖)로 헹궈서, 회백색 분말 48.0 g (47％)을 얻었다.
제조예 85a
6-메틸-3,3-디메톡시-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘 캠퍼술포네이트
제조예 84a와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
제조예 86a
6-프로필-3,3-디메톡시-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘 캠퍼술포네이트
제조예 84a와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
제조예 87a
트랜스-6-에틸-3,3-디메톡시-2-페닐-피페리딘
이민 염 6-에틸-3,3-디메톡시-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘 캠퍼술포네이트를 포화 NaHC03(1 x 100 ㎖) 및 에테르 (2 x 100 ㎖)에 분배하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 오일을 THF 40 ㎖에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 트리에틸알루미늄 (35 ㎖, 35 mmol, 헵탄 중 1 M 용액)을 첨가하고 용액을 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 예비 냉각된 LiAlH4(39 ㎖, 39 mmol, THF 중 0.5 M 용액)을 재킷화 첨가 깔때기를 통해 -78℃에서 신속히 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 2 M 로쉘 (Rochelle) 염 용액을 적가함으로써 혼합물을 조심스럽게 켄칭하였다. 강력 버블링을 멈추었을 때, 혼합물을 추가의 2 M 로쉘염 용액 100 ㎖로 희석하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 희석하고, 에테르로 1회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물 8.9 g (99％)을 무색 오일로서 얻었다.
제조예 88a
트랜스-6-메틸-3,3-디메톡시-2-페닐-피페리딘
제조예 87a와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 질량 스펙트럼 m/e = 236 (염기) [C15H23NO2(M+1) 이론치 236], 204.
제조예 89a
트랜스-6-프로필-3,3-디메톡시-2-페닐-피페리딘
제조예 87a와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 질량 스펙트럼 m/e = 264 (염기) [C15H23NO2(M+1) 이론치 264], 232.
제조예 90a
3,3-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[2,3']비피리디닐
제조예 87a와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 질량 스펙트럼 m/e = 223 (M+1, 염기), 191.
제조예 91a
6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-온 옥심
50％ 수성 아세토니트릴 250 ㎖ 중 트랜스-6-에틸-3,3-디메톡시-2-페닐-피페리딘 (6.3 g, 25.3 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 17.5 g (253 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 9.7 ㎖ (126 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, pH를 포화 중탄산나트륨에 의해 7.0으로 조절하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 추출물을 건조시키고 (Na2S04), 증발시켜 짙은색 오일 5.1 g을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트 70 ㎖ 및 물에 30 ㎖에 용해시키고, pH를 1 N HCl에 의해 3.4로 조절하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 수성 층을 동량의 에틸 아세테이트로 희석하고, pH를 포화 중탄산나트륨에 의해 7.5로 조절하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고 (Na2SO4), 증발시켜 생성물 3.67 g (66％)을 시스- 및 트랜스-옥심 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
제조예 92a
(+/-)-6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-온 옥심
제조예 91a와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 질량 스펙트럼 205 (M+1, 염기), 187.
제조예 93a
6-프로필-2-페닐-피페리딘-3-온 옥심
제조예 91a와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 질량 스펙트럼 233 (M+1, 염기), 215.
제조예 94a
1,4,5,6-테트라히드로-2H-[2,3']비피리디닐-3-온 옥심
제조예 91a와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 질량 스펙트럼 191 (M+1, 염기), 173.
제조예 95a
6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민
6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-온 옥심을 EtOH (20 ㎖)에 용해시키고, 새로 제조된 라니 니켈 촉매 (습성 슬러리 6.0 g)을 통해 52 p.s.i.에서 20 시간 동안 수소첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 조심스럽게 여과시키고, 농축시켰다. 디토실레이트염은 MeOH/EtOAc 중 p-톨루엔술폰산 (12.3 g, 65 mmol) 처리에 의해 제조하여, 회백색 결정 7.2 g (40％)을 얻었다. 2-프로판올로부터 재결정화하여 백색 분말 3.80 g (21 ％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 205 (염기), 188.
제조예 96a
6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민
제조예 95a와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 질량 스펙트럼 (M+1) = 191 (염기), 174.
제조예 97a
6-프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아민
제조예 95a와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 질량 스펙트럼 (M+1) = 219 (염기), 202.
제조예 98a
1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[2,3']비피리디닐-3-일아민
제조예 95a와 유사한 절차에 의해 제조하였다. 질량 스펙트럼 (M+1) = 176.
제조예 99a
(+/-)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민의 키랄염 분할
(2S,3S,6S)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민 디벤조일-L-타르트레이트
(+/-)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민 (102 mg, 0.50 mmol) 및 (-)-디벤조일타르타르산을 2-프로판올 5 ㎖ 및 물 1 ㎖ 중에서 가열하여 용해시켰다. 생성된 고체 (26 mg, 25％)는 (2S,3S,6S)-거울상이성질체 중에서 94％인 것으로 측정되었다.
제조예 78b
시스-6-에틸-3-니트로-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘.
화염 건조 둥근바닥 플라스크에 질소하에 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 6-에틸-3-니트로-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘 250 mg (1.07 mmol) 및 무수 THF 5 ㎖의 혼합물 (TLC rf. = 트랜스 0.6; 시스 0.4; 용매 헥산:에틸아세테이트/50:50로 용출)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF 중 1N 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 용액 1.07 ㎖ (1.07 mmol)을 도입시켰다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 2 gm 베이커 (Baker) 실리카 겔 (40uM 플래시 크로마토그래피 팩킹)의 잘 교반된 용액으로 직접 켄칭하였다. 고체를 여과시키고 여액을 진공하에 농축시켜 오렌지색 적색 오일 0.23 gm (92 ％)을 목적 시스 이성질체인 시스-6-에틸-3-니트로-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘으로서 얻었다 (TLC rf.= 0.4, 헥산:에틸아세테이트/50:50). 질량 스펙트럼 APCI (m/z) 233 (p+1).
제조예 79b
(2S,3S,6S)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민
THF 5 ㎖ 중 상기 제조된 시스-6-에틸-3-니트로-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘 (322 mg; 1.39 mmol)의 용액에 -78℃에서 헥산 중 1 M 트리에틸알루미늄 용액 1.39 ㎖ (1.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, THF 중 1M 리튬 알루미늄 히드리드 1.39 ㎖ (1.39 mmol)을 첨가하고, 5분 동안 다시 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 6N HCl 용액 5 ㎖로 직접 처리하고 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 아연 분진 1.81 gm (27.7 mmol)로 처리한 후, 30 분 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 20 ％ 수성 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발켜 투명한 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트 (25 mg/㎖)에 용해시키고, 캠퍼술폰산 176 mg (0.757 mmol)으로 처리한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과시켜 주생성물 (2S,3S,6S)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민 70 mg을 캠퍼술폰산염으로서 얻었다. 질량 스펙트럼 APCI (m/z) 204 (p+1).
제조예 78c
시스-6-에틸-3-니트로-2-페닐-1,2,3,4,-테트라히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
포화 중탄산나트륨 수용액 (50 ㎖) 및 메틸렌 클로라이드 (100 ㎖) 중 시스-6-에틸-3-니트로-2-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-피리딘 (12 gm; 29.7 mmol)의 용액을 벤질클로로포르메이트 5.08 ㎖ (35.6 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 급속 교반하고 45℃로 3 시간 동안 가열한 후, 다시 주변 온도로 냉각시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 추가의 메틸렌 클로라이드로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 농축시키고 잔류물을 이소프로필 에테르 (80 ㎖)로 처리하였다. 이 경우, 고체가 침전되었다. 그러나, 침전물이 형성되지 않는 경우에는, 혼합물을 -78℃로 2 시간 동안 냉각시켰다. 고체 4.92 gm (45 ％)을 제1 생성물로서 수집하였다. 제2 생성물1.18 gm (11 ％)은 여액으로부터 얻었다. TLC 및 NMR에 의해 이 물질이 시스 이성질체인 시스-6-에틸-3-니트로-2-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르인 것으로 확인되었다.
제조예 79c
(2S,3S,6S)-6-에틸-3-니트로-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
질소 투입구, 첨가 깔때기 및 자석 교반 바를 구비한 3목 플라스크를 트리플루오로아세트산 (TFA) 81 ㎖ (1.05 mol) 및 메틸렌 클로라이드 80 ㎖로 충전시켰다. 용액을 -15℃로 냉각시켰고, 이 때 TFA가 백색 고체로서 종종 침전되었다. 첨가 깔때기를 메틸렌 클로라이드 45 ㎖ 중 시스-6-에틸-3-니트로-2-페닐-1,2,3,4,-테트라히드로-2-H-피리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 38.75 gm (105.8 mmol) 및 트리에틸실란 46.4 ㎖ (291.0 mmol)로 충전시켰다. 첨가 깔때기의 내용물을 20 분에 걸쳐 반응물 플라스크에 천천히 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 완료된 것으로 확인되었고, 그 후 진공하에 증발시켜 진한 적색 오일로 얻었다. 이 물질은 다음 변환에 직접 사용하였다.
제조예 80c
(2S,3S,6S)-6-에틸-3-니트로-2-페닐-피페리딘
(2S,3S,6S)-6-에틸-3-니트로-2-페닐-피페리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (40 gm; 108 mmol)를 실온에서 프로피온산 중 30 ％ HBr 80 ㎖에 용해시켰다. 가스가 급속 방출되었고, 3-5 분 후 목적 생성물이 침전되었다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 황갈색 고체를 수집하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜, (2S,3S,6S)-6-에틸-3-니트로-2-페닐-피페리딘 HBr 염 29 gm을 얻었다.
제조예 81c
(2S,3S,6S)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민
250 ㎖ 파르병을 메탄올 60 ㎖ 중 상기 제조된 (2S,3S,6S)-6-에틸-3-니트로-2-페닐-피페리딘 HBr 염 1 gm (3.18 mmol)으로 충전시켰다. 생성된 용액에 시판되는 과량의 라니 니켈을 첨가하고, 이를 상청액 pH가 7.00이 될 때까지 탈이온수로 강력 세척하였다. 반응 혼합물을 파르 수소발생기에서 50 p.s.i하에 두고, 4 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 1 N NaOH에 분배하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 그 후 건조시키고 증발시켜 조 라세미 6-에틸-2-페닐피페리딘-3-일아민 0.47 gm (72％)을 얻었다. 이소프로판올수 중 (-)-O,O'-디벤조일-L-타르타르산을 이용하여 염을 형성함으로써 상기 라세미 혼합물을 분할하였다.
실시예 85
5-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온
상기 실시예 9 및 9A와 유사한 절차로, 6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민 [또는 (2S,3S,6S)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민 또는 (2R,3R,6R)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민]과 6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드 [또는 (1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드 또는 (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드]의 반응을 통해 제조하였다.
질량 스펙트럼 APCI (m/z) 420 (p+1).
실시예 86
6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온
상기 실시예 9 및 9A와 유사한 절차로, 6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민 [또는 (2S,3S,6S)-6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-아민 또는 (2R,3R,6R)-6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민]과 6-메톡시-3-메틸-2옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드 [또는 (9S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드 또는 (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드]의 반응을 통해 제조하였다. 질량 스펙트럼 APCI (m/z) 406 (p+1).
실시예 87
6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온
상기 실시예 9 및 9A와 유사한 절차로, 6-프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아민 [또는 (2S,3S,6S)-6-프로필-2-페닐-피페리딘3-아민 또는 (2R,3R,6R)-6-프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아민]과 6-메톡시-3-메틸-2옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드 [또는 (1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드 또는 (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드]의 반응을 통해 제조하였다. 질량 스펙트럼 APCI (m/z) 434 (p+1).
실시예 88
6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 실시예 9 및 9A와 유사한 절차로, 6-프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아민 [또는 (2S,3S,6S)-6-프로필-2-페닐-피페리딘-3-아민 또는 (2R,3R,6R)-6-프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아민]과 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드의 반응을 통해 제조하였다. 질량 스펙트럼 APCI (m/z) 422 (p+1).
실시예 89
7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 실시예 9 및 9A와 유사한 절차로, 6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민 [또는 (2S,3S,6S)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민 또는 (2R,3R,6R)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민]과 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드의 반응을 통해 제조하였다. 질량 스펙트럼 APCI (m/z) 408 (p+1).
실시예 90
6-메톡시-1-메틸-7-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 실시예 9 및 9A와 유사한 절차로, 6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민 [또는 (2S,3S,6S)-6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민 또는 (2R,3R,6R)-6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민]과 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드의 반응을 통해 제조하였다. 질량 스펙트럼 APCI (m/z) 394 (p+1).
실시예 91
7-[((2S,3S,6S)-6-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드
상기 실시예 9 및 9A와 유사한 절차로, 6-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아민과 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드의 반응을 통해 제조하였다. 질량 스펙트럼 계산치 C26H36N302(M+1) 423; 실측치 423.
실시예 92
7-[((2S,3S,6S)-6-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온
상기 실시예 9 및 9A와 유사한 절차로, 6-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아민과 2-메톡시-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-3-카르브알데히드의 반응을 통해 제조하였다. 질량 스펙트럼 계산치 C25H34N402(M+1) 423; 실측치 423.
제조예 100
3-벤질아미노-3-메틸-부탄-1-올
THF 중 3-벤질아미노-3-메틸-부티르산 (1.00 g, 4.83 mmol)의 슬러리에 보란 (9.7 mmol, 9.7 ㎖, THF 중 1.0 M 용액)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후,혼합물을 1 M HCl 및 분쇄된 얼음의 혼합물에 부어 켄칭시켰다. 혼합물을 K2CO3로 중화시키고, CHCl3로 1회 추출하였다. 물질을 면포를 통해 통과시켜 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물 441 mg (47％)을 얻었다. Rf 0.40 (12:88 MeOH/CHCl3).
제조예 101
(3-히드록시-1,1-디메틸-프로필)-카르밤산 t-부틸 에스테르
THF 30 ㎖ 및 물 76 ㎖ 중 3-벤질아미노-3-메틸-부탄-1-올 (3.75 g, 36.0 mmol)에 NaHC03(4.0 g, 47.6 mmol)에 이어 디-tert-부틸디카르보네이트 (7.8 g, 36 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 2 M NaHS04(3 x 30 ㎖)에 이어 염수로 세척하였다. 농축시켜 5.13 g (70％)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. 질량 스펙트럼 (M-100) = 103.
제조예 102
(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(3-히드록시-1,1-디메틸-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.0 g, 30 mmol)를 CH2Cl2(50 ㎖)에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난 (20.0 g, 44 mmol)으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 물 50 ㎖에 이어 NaHCO3및 Na2S203를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 강력 교반한 후, CH2Cl2(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 MgS04로 건조시키고, 농축시켜 오렌지색 오일 3.26 g (54％)을 얻었다.이 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 103
(3-히드록시-1,1-디메틸-4-니트로-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(1,1-디메틸-3-옥소-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.20 g, 16 mmol)을 EtOH (10 ㎖)에 용해시켰다. 니트로메탄 (976 mg, 16 mmol)에 이어 NaOH 용액 (1.6 ㎖ 물 중 640 mg)을 적가하였다. 용액의 pH를 HOAc에 의해 약 6.0로 감소시키고, 혼합물을 EtOAc (3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 (9:1 헥산/EtOAc)에 의해 옅은 황색 오일 2.17 g (52％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 144.
제조예 104
(1,1-디메틸-4-니트로-부트-3-에닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl250 ㎖ 중 (3-히드록시-1,1-디메틸-4-니트로-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.00 g, 7.6 mmol) 및 트리에틸아민 (2.73 g, 27.0 mmol)에 메탄술포닐 클로라이드를 -10℃에서 5 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 1 시간 동안 가온시킨 후, 물로 희석하고, CH2Cl2(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 1％ HCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgS04로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10:1 헥산/EtOAc)에 의해 무색 오일 1.07 g (60％)을 얻었다.
제조예 105
(1,1-디메틸-4-니트로-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH 20 ㎖ 중 (1,1-디메틸-4-니트로-부트-3-에닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (2.0 g, 8.2 mmol)에 NaBH4(500 mg, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl (40 ㎖)로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc (2 x 25 ㎖)로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10:1 헥산/EtOAc)에 의해 무색 오일 1.57 g (78％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e = 147 (M-100).
제조예 106
1,1-디메틸-4-니트로-부틸아민 트리플루오로아세테이트
CH2Cl225 ㎖ 중 (1,1-디메틸-4-니트로-부틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 4.0 mmol)에 -10℃에서 TFA 2.5 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, TLC로 모니터하였다. TLC 분석에 의해 완료되었다고 판단되었을 때, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 518 mg (88％)을 오렌지색 오일로서 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e = 147 (M+1).
제조예 107
트랜스-2,2-디메틸-5-니트로-6-페닐-피페리딘
MeOH 1 ㎖ 중 1,1-디메틸-4-니트로-부틸아민 (0 mg, 0.344 mmol)에 NH40Ac(53 mg, 0.69 mmol) 및 벤즈알데히드 (69 mg, 0.688 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, CHCl3로 추출하였다. 추출물을 면포를 통한 여과에 의해 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 (20:1 헥산/EtOAc)에 의해 백색 고체 17 mg (21 ％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e = 235 (M + 1).
제조예 108
시스-2,2-디메틸-5-니트로-6-페닐-피페리딘
트랜스 니트로피페리딘 (500 mg, 2.45 mmol)을 메탄올 10 ㎖에 용해시키고, 25％ NaOMe/MeOH 용액 4 ㎖로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc 중 실리카 겔 5 g의 슬러리에 적가하였다. 실리카 겔을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1:9 EtOAc/헥산)에 의해 표제 화합물 155 g (32％) 및 트랜스-출발 물질 227 mg을 얻었다. 표제 화합물:질량 스펙트럼 m/e 205 (M+1).
제조예 109
6,6-디메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민
THF 0.4 ㎖ 중 2,2-디메틸-5-니트로-6-페닐-피페리딘에 6M HCl 0.2 ㎖ 및 아연 분말 100 mg (1.5 mmol)을 첨가하였다. TLC 분석에 의해 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 물 5 ㎖로 헹궜다. 수성 용액을 Et20 (3 x 5 ㎖)로 세척한 후, 1 N NaOH에 의해 pH = 12로 염기성화하였다. 혼합물을 CHCl3로 추출하고, 추출물을 면포 플러그를 통한 여과에 의해건조시키고 농축시켜, 표제 화합물 6 mg (69％)을 무색 오일로서 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e = 205 (M + 1).
실시예 93
7-[(6,6-디메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온
상기 실시예 9 및 9A와 유사한 절차로, 6,6-디메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민과 6-메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-7-카르브알데히드의 반응에 의해 제조하였다. 질량 스펙트럼 계산치 C25H34N302(M+1) 408; 실측치 408.
제조예 110
3-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-[2,2']비피리디닐-6-온
EtOH 350 ㎖ 중 4-니트로-부티르산 메틸 에스테르 (29.4 g, 200 mmol)에 피리딘-3-카르복스알데히드 (21.4 g, 200 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하고, 얼음조 온도로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 저온 EtOH에 이어 에테르로 헹궈서, 옅은 황색 고체 36.8 g (83％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e = 221 (M + 1).
제조예 111
3,3-디메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-[2,3']비피리디닐-6-온
락탐 3-니트로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-[2,3']비피리디닐-6-온을 2.6 M 메탄올성 나트륨 메톡시드 (160 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 40 분 동안 교반하였다.그 후, 용액을 4M 메탄올성 황산 (300 ㎖)에 -10℃에서 적가하였다. 생성된 녹색 용액을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올 부피를 진공하에 제거하고, 잔류하는 점성 액체를 CH2Cl2300 ㎖로 희석하였다. 교반하면서, 혼합물을 조심스럽게 포화 NaHCO31 L로 희석하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2(6 x 500 ㎖)로 추출하고, 추출물을 면포를 통해 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 250 ㎖로부터 재농축시켜 거의 건조물로 얻었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 빙온의 1:1 Et20/EtOAc에 이어 Et2O로 세척하여, 백색 고체 13.2 g (41 ％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e = 237 (M+1), 205.
제조예 112
3,3-디메톡시-1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[2,3']비피리디닐
THF 3 ㎖ 중 3,3-디메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-[2,3']비피리디닐-6-온 (1.0 g, 421 mmol)에 보란-디메틸술파이드 착물 (3.0 ㎖, 6.0 mmol, THF 중 2 M 용액)을 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 메탄올로 켄칭하고, 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 및 클로로포름에 분배하였다. 혼합물을 pH = 3으로 산성화시키고, CHCl3(3 x 10 ㎖)로 세척하였다. 그 후, 수성 물질을 고체 NaHCO3에 의해 pH = 8로 산성화시킨 후, CHCl3(3 x 15 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 MgS04로 건조시키고, 농축시켜, 옅은 황색 오일 812 mg (86％)을 얻었다. 질량 스펙트럼 m/e = 223.

Claims (79)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    Q는 C=NH, C=CH2, C=S, C=O, SO 또는 SO2이고;
    A는 CH, CH2, C(C1-C6)알킬, CH(C1-C6)알킬, C(CF3) 또는 CH(CF3)이나, 단, B가 존재하는 경우에는, A는 CH, C(C1-C6)알킬 또는 C(CF3)이어야 하고;
    B는 부재하거나, 또는 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    Y 및 Z 각각은 N 또는 CH이나, 단, Y 및 Z가 둘다 N일 수는 없고;
    G는 NH(CH2)q, S(CH2)q또는 O(CH2)q이고, 이 때, q는 0 또는 1이나;
    단, q가 0인 경우에는, G는 NH2, SH 또는 OH이고;
    W는 1 탄소 가교기 (즉, 메틸렌) 또는 포화 또는 불포화된 2 또는 3 탄소 가교기이고, 이 때, 상기 W기 각각은 1개의 치환기 R7또는 2개의 치환기 R7및 R6으로임의로 치환될 수 있거나, 또는 W는 2, 3, 4 또는 5 탄소쇄와 함께 각각 3, 4, 5 또는 6원 스피로 고리를 형성하는 1 탄소 가교기이거나; 또는
    W는 별도의 1, 2 또는 3 탄소쇄와 함께 각각 융합된 3, 4 또는 5원 고리를 형성하는 포화된 2 탄소쇄 가교기이거나; 또는
    W는 2개의 탄소 중 하나가 별도의 2, 3, 4 또는 5 탄소쇄와 함께 각각 3, 4, 5 또는 6원 스피로 고리를 형성하는 포화된 2 탄소쇄 가교기이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, COR9, CO2R9, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리 및 임의로 치환된 (C1-C8)알킬로부터 선택되고, 이 때, 상기 (C1-C8)알킬의 CH2기중 하나는 황, 산소 또는 카르보닐기로 임의로 대체될 수 있고, 상기 (C1-C8)알킬은 히드록시, 옥소, 페닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 시아노, 할로, 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R3의 헤테로시클릭 고리 및 R3의 알킬기상의 헤테로시클릭 고리 치환기는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 포화 또는 불포화된 모노시클릭 고리, 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 8 내지 12원 포화 또는 불포화된 비시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되나, 단, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리에서 2개의 인접한 고리 산소 원자 또는 2개의 인접한 고리 황 원자는 있을 수 없으며, NR9R10또는 CONR9R10으로부터 형성된 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 질소 원자를 함유해야 하고;
    R3의 헤테로시클릭 고리 및 R3의 알킬기상의 헤테로시클릭 고리 치환기는 옥소, 히드록시, 티옥소, 할로, 시아노, 페닐, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9(이 때, m은 0, 1 또는 2임), 및 할로, CF3, 메톡시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0, 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R3의 페닐기 및 R3의 알킬기상의 페닐 치환기는 할로, 시아노, 니트로, CF3, (CH2)mNR9R10(이 때, m은 0, 1 또는 2임), NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R1, R2, R11, R12및 R13은 수소, 및 히드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0, 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1및 R2는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 또는 R2및 R3은 그들이 부착된 탄소 및 질소와 함께, 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하나, 단, 상기 고리는 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유할 수 없고; 또는 R1및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 5 또는 6원 포화 또는 불포화된 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때, R1및 R2또는 R2및 R3으로부터 형성된 상기 헤테로시클릭 및 카르보시클릭 고리는 할로, 옥소, NR9R10, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있고; 또는
    R12및 R13은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하나, 단, 상기 고리는 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유할 수 없고, 또는 R12및 R13은 그들이 부착된 탄소와 함께 5 또는 6원 포화 또는 불포화된 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때, R12및 R13으로부터 형성된 상기 헤테로시클릭 및 카르보시클릭 고리는 NR9R10, 할로, 페닐-S-, 페닐-SO-, 페닐-SO2-, 옥소, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있고;
    단, R1및 R2, R2및 R3, 및 R12및 R13중 단지 하나만 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 및 피리미딜로부터 선택되고, 이 때, R4는 할로, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R5및 R8은 수소, -SO(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-아릴, -S02-아릴, CF3, 할로, 페닐, 페닐-(C1-C2)알킬, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 피리딜, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 히드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시, 페닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 시아노, 클로로, 브로모, 요오도, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9및 CO2R9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6및 R7은 -SO(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-아릴, -S02-아릴, CF3, 할로, 페닐, 페닐-(C1-C2)알킬, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 피리딜, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 히드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시, 페닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 시아노, 클로로, 브로모, 요오도, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9및 CO2R9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R9및 각각의 R10은 수소, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 페닐 및 CF3로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3이 NR9R10또는 CONR9R10일 경우에는, R9및 R10은 그들이 부착된 질소와 함께 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R5, R6, R7및 R8의 정의에서 페닐기 및 R5, R6, R7및 R8의 정의에서 페닐(C1-C2)알킬의 페닐 잔기는 할로, 히드록시, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자,바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으나;
    단, (a) R8은 할로, 히드록시, 시아노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C6)알콕시, 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸일 수 없고; (b) Q가 C=O 또는 C=S이고, Y 및 Z가 둘다 탄소이고, W가 (C1-C6)알킬 또는 플루오로 치환된 (C1-C6)알킬로 임의로 치환된 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌기이고, R1, R2, R11, R12및 R13이 모두 수소이고, R5, R6, R7및 R8이 수소, 할로, 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시인 경우에는, R3은 수소일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리로 치환된 알킬기이고, 이 때 상기 헤테로시클릭 고리는 피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 2,3-디히드로-3-옥소벤즈이소술포나졸-2-일, 모르폴린-1-일, 티오모르폴린-1-일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 푸릴, 피리딜, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 티아졸릴 및 티에닐, 및 하기 화학식의 기로부터 선택되는 화합물.
    상기 식에서, B2및 D는 탄소, 산소 및 질소로부터 선택되고, B2및 D중 적어도 하나는 탄소가 아니고; E는 탄소 또는 질소이고; q는 1 내지 5의 정수이고; 상기 (CH2)q및 (CH2)q+1의 탄소 원자중 하나는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)스피로알킬로 임의로 치환될 수 있고; 상기 (CH2)q및 (CH2)q+1의 탄소 원자중 한쌍은 1 또는 2개의 탄소 원자 가교에 연결에 의해 가교될 수 있거나, 또는 상기 (CH2)q및 (CH2)q+1의 인접한 탄소 원자중 한쌍은 카르보닐 함유 고리의 일원이 아닌 1 내지 3개의 탄소 원자와 함께 (C3-C5) 융합된 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다.
  3. 제1항에 있어서, B가 부재하고, A가 CH2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Q가 카르보닐기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y 및 Z가 둘다 CH인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, B가 에틸렌이고, A가 CH이고, G가 NHCH2인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, B가 에틸렌이고, A가 CH이고, G가 SCH2인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3이 CO2R9인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, B가 부재하고, G가 NH이고, A가 CH2인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, W가 에틸렌인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R4가 페닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R4가 페닐이고, R8이 수소인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, p가 1인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R2가 (C1-C6)알킬인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R2가 (C1-C6)알킬이고, 이 때, R2가 부착된 키랄 탄소의 입체화학 구조가 "S"인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R4가 2-, 3- 또는 4-피리딜인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R2및 R12가 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  19. 제1항에 있어서, Y가 CH인 화합물.
  20. 제3항에 있어서, Q가 카르보닐기인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, Y가 CH이고, Z가 질소인 화합물.
  22. 제2항에 있어서, Q가 카르보닐기인 화합물.
  23. 제2항에 있어서, Y가 CH이고, Z가 CH인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, Q가 C=O이고, W가 (C1-C6)알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 메틸렌인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, Q가 C=O이고, W가 (C1-C6)알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 에틸렌인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, Q가 SO인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, Q가 SO2인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, Y가 질소이고, Z가 CH인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, Q가 C=S인 화합물.
  30. 제3항에 있어서, R8이 수소인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, R3이 헤테로시클릭 고리인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R3이 헤테로시클릭 고리로 치환된 알킬기인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, R3이 이미다졸릴, 5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 벤즈옥사졸-2-일 및 5-옥소-피롤리딘-2-일로부터 선택된 헤테로시클릭 고리로 치환된 알킬기인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, R4가 임의로 치환된 피리딜인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, R2및 R12가 (C1-C3)알킬로부터 선택된 화합물.
  36. 제32항에 있어서, Q가 카르보닐기인 화합물.
  37. 제2항에 있어서, B가 에틸렌이고, A가 CH이고, G가 NHCH2인 화합물.
  38. 제2항에 있어서, B가 에틸렌이고, A가 CH이고, G가 SCH2인 화합물.
  39. 제3항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  40. 제3항에 있어서, B가 에틸렌이고, A가 CH이고, G가 NHCH2인 화합물.
  41. 제3항에 있어서, R3이 CO2R9인 화합물.
  42. 제3항에 있어서, G가 NH인 화합물.
  43. 제3항에 있어서, W가 에틸렌인 화합물.
  44. 제3항에 있어서, R4가 페닐인 화합물.
  45. 제3항에 있어서, R3이 페닐이고, R8이 수소인 화합물.
  46. 제3항에 있어서, p가 1인 화합물.
  47. 제3항에 있어서, R2가 (C1-C6)알킬인 화합물.
  48. 제3항에 있어서, R2가 (C1-C6)알킬이고, 이 때, R2가 부착된 키랄 탄소의 입체화학 구조가 "S"인 화합물.
  49. 제3항에 있어서, R4가 2-, 3- 또는 4-피리딜인 화합물.
  50. 제3항에 있어서, R2및 R12가 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  51. 제3항에 있어서, R2및 R12둘다 수소가 아닌 화합물.
  52. 제3항에 있어서, Y가 CH인 화합물.
  53. 제3항에 있어서, Y가 CH이고, Z가 CH인 화합물.
  54. 제2항에 있어서, Y가 CH이고, Z가 질소인 화합물.
  55. 제3항에 있어서, Q가 C=O이고, W가 (C1-C6)알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 메틸렌인 화합물.
  56. 제3항에 있어서, Q가 C=O이고, W가 (C1-C6)알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 에틸렌인 화합물.
  57. 제3항에 있어서, Q가 SO인 화합물.
  58. 화학식 I 구조의 입체화학을 갖는 하기 화합물의 이성질체 및 이성질체들의 혼합물로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    7-[(1-디메틸아미노아세틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-{[2-페닐-1-(피리딘-2-일-아세틸)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-{[2-페닐-1-(피리딘-3-일-아세틸)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-{[2-페닐-1-(피리딘-4-일-아세틸)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-시클로프로폭시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    (5-클로로-2-메톡시-벤질)-(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일)-아민;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(1-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-{[1-(이미다졸-1-일-아세틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-2-페닐-피페리딘-1-일]-2-피리딘-2-일-에타논;
    1-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-2-페닐-피페리딘-1-일]-2-피리딘-3-일-에타논;
    1-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-2-페닐-피페리딘-1-일]-2-피리딘-4-일-에타논;
    2-이미다졸-1-일-1-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-2-페닐-피페리딘-1-일]-에타논;
    2-디메틸아미노-1-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-2-페닐-피페리딘-1-일]-에타논;
    3-(2-벤질옥시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸;
    1-[3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질아미노)-2-페닐-피페리딘-1-일]-2-피롤리딘-1-일-에타논;
    (2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-(1-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸-2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    7-{[2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    [1-(2-이미다졸-1-일-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일]-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-아민;
    7-{[1-(2-디메틸아미노-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    (5-클로로-2-에톡시-피리딘-3-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (5-클로로-2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    디벤조푸란-2-일메틸-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    [3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시-벤질]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-크로만-4-온;
    (5-메틸-벤조[b]티오펜-3-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (2,2-디메틸-크로만-6-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    1-{2-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-페닐}-피롤리딘-2-온;
    (2-페닐-피페리딘-3-일)-[3-(피리딘-2-일옥시)-벤질]-아민;
    [3-(4-메톡시-페녹시)-벤질]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (4-페녹시-벤질)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (2-페닐-피페리딘-3-일)-티오펜-2-일메틸-아민;
    푸란-2-일메틸-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (5-메틸-푸란-2-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (3-메틸-티오펜-2-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (2-페닐-피페리딘-3-일)-티오펜-3-일메틸-아민;
    (3-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    벤조푸란-2-일메틸-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (5-에틸-푸란-2-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (5-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    6-메톡시-7-{[1-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    (5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (3-페녹시-벤질)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    푸란-3-일메틸-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (5,7-디메톡시-1H-인돌-4-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (5-메톡시-1H-인돌-3-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (4-옥시-퀴녹살린-2-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    (2-페닐-피페리딘-3-일)-퀴녹살린-2-일메틸-아민;
    7-{[1-(2,3-디히드록시-프로필)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    (2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-[2-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페리딘-3-일]-아민;
    6-에톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    [1-(2-디메틸아미노-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일]-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-아민;
    3-(2-시클로프로폭시-5-트리플루오로메톡시-페닐)-6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데칸;
    [1-(2-메톡시-에틸)-2-페닐-피페리딘-3-일]-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-아민;
    6-히드록시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-{[2-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-(6-페닐-1-옥사-7-아자-스피로[4.5]데스-3-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    [3-클로로-2-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-4-일메틸]-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    6-에톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-에톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-에톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-이소프로폭시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    7-이소프로폭시-1-메틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1,3,3-트리메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1,3-디메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1,3-디메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    5-[(1-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-1-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-{[1-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-{[1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-[(1-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1,3-디메틸-7-[(1-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    5-[(1-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-{[1-(5-옥소-2,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-2-페닐-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-에틸-6-메톡시-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-메탄술포닐-6-메톡시-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1,4,4-트리메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    8-플루오로-6-메톡시-1,4,4-트리메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1,4-디메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-2-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-(6-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데스-3-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데스-3-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (6-메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2-티오벤조[c][1,2]티아진-7-일-메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-(6-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데스-3-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
    5-메톡시-1,3,3-트리메틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온;
    7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    5-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1,3,3-트리메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-메톡시-1,3,3-트리메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
    5-메톡시-1,3,3-트리메틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온;
    7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온; 및
    6-메톡시-1-메틸-7-(6-페닐-1,7-디아자-스피로[4.5]데스-3-일)-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온.
  59. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    5-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (1S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (1R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (1R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-[((2S,3S,6S)-6-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-[(6,6-디메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-[((2S,3S,6S)-6-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-[1,5]나프티리딘-2-온;
    5-[(5-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(5-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-5-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (6-메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-26-벤조[c][1,2]티아진-7-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    6-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    5-메톡시-1-메틸-3,3-스피로시클로프로필-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로부틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로펜틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로헥실-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    (1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(1S,2S,5R)-(1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(1R,2R,5S)-(1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-((1S,2S,5R)-1-페닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일)-아민;
    (2-메톡시-5-트리플루오로메톡시-벤질)-((1R,2R,5S)-1-페닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일)-아민;
    5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-6-[(1S,2S,5R)-(1-페닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-일)-아민)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온; 및
    (6-메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-26-벤조[c][1,2]티아진-7-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민.
  60. 제59항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    5-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
    (1S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
    (1R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
    (1R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
    (1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
    (1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
    (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
    (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
    (1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노히드로클로라이드;
    7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노히드로클로라이드;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노히드로클로라이드;
    5-[(5-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(5-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드; 및
    6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-5-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노히드로클로라이드.
  61. 제59항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:
    5-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
    (1S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
    (1R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
    (1R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
    (1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
    (1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
    (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
    (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
    (1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노-(D)-락테이트;
    7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노-(D)-락테이트;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노-(D)-락테이트;
    5-[(5-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(5-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트; 및
    6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-5-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(D)-락테이트.
  62. 제59항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    5-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
    (1S,1aR)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
    (1R,1aS)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
    (1R,1aS)-5-[(2S,3S,6S)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
    (1S,1aR)-5-[(2R,3R,6R)-(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
    (1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
    (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3R,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
    (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2S,3S,6S)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
    (1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-5-[(2R,3R,6R)-(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노-(L)-락테이트;
    7-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노-(L)-락테이트;
    6-메톡시-1-메틸-7-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온 모노-(L)-락테이트;
    5-[(5-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(5-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트; 및
    6-메톡시-3-메틸-5-[(2-페닐-5-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온 모노-(L)-락테이트.
  63. 화학식 I 구조의 입체화학을 갖는 하기 화합물의 이성질체 및 이성질체들의 혼합물로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    6-메톡시-1-메틸-7-[(2-페닐-6-프로필-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-[(6-이소프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-[(6-tert-부틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-[(6-이소부틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-[(1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[2,3']비피리디닐-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    7-[(1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[2,4']비피리디닐-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온;
    (6-메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2-티오벤조[c][1,2]티아진-7-일메틸)-(2-페닐-피페리딘-3-일)-아민;
    6-메톡시-3-메틸-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-5-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-6-[(1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로헥산-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로펜틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-5-[(2-(-4-플루오로페닐)-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-메톡시-1-메틸-3,3-시클로부틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로부틸-6-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    5-메톡시-1-메틸-3,3-시클로프로필-6-[(6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온;
    6-메톡시-1,3-디메틸-5-[(2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    7-[(1,2,3,4,5,6-헥사히드로-[2,2']비피리디닐-3-일아미노)-메틸]-6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온; 및
    6-[(6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아미노)-메틸]-5-메톡시-1,1-디메틸-인단-2-온.
  64. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 기분장애, 예컨대 우울증, 보다 특별하게는 우울장애, 예를 들어 단일 발작성 또는 재발성 주요 우울장애, 기분저하장애, 우울신경증 및 신경증적 우울증, 멜랑콜리성 우울증 (거식증, 체중 손실, 불면증, 조조 기상 및 정신운동 지연 포함), 비정형 우울증 (또는 반응성 우울증) (식욕 증가, 수면과다, 정신운동성 초조 또는 자극과민, 계절성 정동장애 및 소아 우울증 포함); 또는 양극성 장애 또는 조울증, 예를 들어 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 및 순환성 기분장애; 행실 장애 및 파탄적 행동 장애; 불안 장애, 예컨대 광장공포가 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애 병력이 없는 광장공포, 특정 공포증, 예를 들어 특정 동물 공포증, 사회 불안증, 사회 공포증, 강박성 인격 장애, 스트레스 장애 (외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애 포함), 및 범불안 장애; 경계성 인격 장애; 정신분열증 및 다른 정신병적 장애, 예를 들어 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신병적 장애, 정신병적 불안 에피소드, 정신병 관련 불안, 정신병적 기분장애, 예컨대 중증 주요 우울장애; 정신병적 장애 관련 기분장애, 예컨대 급성 조증 및 양극성 장애 관련 우울증, 정신분열증 관련 기분장애; 정신지체 관련 행동 장애, 자폐장애, 및 행실 장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법.
  65. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 델레리움 (delerium), 치매, 및 건망성 및 다른 인식성 또는 신경퇴행성 장애, 예컨대 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병 (HD), 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머형 치매, 기억 장애, 혈관성 치매, 및 다른 치매, 예를 들어 HIV 질병, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매, 또는 다중 원인으로 인한 치매; 운동 장애, 예컨대 무운동증, 이상운동증 (가족성 발작성 이상운동증, 강직증, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성-경직성 증후군 포함); 추체외로 운동 장애, 예컨대 약물 유도 운동 장애, 예를 들어 신경이완제 유도 파킨슨증, 신경이완성 악성 증후군, 신경이완제 유도 급성 근긴장이상, 신경이완제 유도 급성 정좌불능, 신경이완제 유도 지연성 운동장애 및 약물 유도 체위성 진전; 알콜, 암페타민 (또는 암페타민-유사 물질), 카페인, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제 및 에어로졸 분사제, 니코틴, 아편양제제, 페닐글리시딘 유도체, 진정제, 수면제, 및 불안치료제의 사용으로 인한 약물관련 질병 (약물관련 질병에는 의존증 및 남용, 중독, 중지, 중독성 델레리움 및 중지성 델레리움이 포함됨); 중독성 행동, 예컨대 도박; 간질; 다운 증후군; 급성 통증, 만성 통증 및 편두통; 탈수초성 질병, 예컨대 다발성 경화증 (MS) 및 아밀로외측 경화증 (ALS), 말초 신경병증, 예를 들어 당뇨성 및 화학요법 유도 신경병증, 및 포진후 신경통, 삼차 신경통, 분절 또는 늑간 신경통 및 다른 신경통, 및 급성 또는 만성 뇌혈관 손상으로 인한 뇌혈관 질환, 예컨대 뇌경색, 지주막하 출혈 또는 뇌혈관 부종으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법.
  66. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 호흡기 질환, 특히 과다 점액 분비 관련 호흡기 질환, 예컨대 만성 폐색성 기도 질환, 기관지폐렴, 만성 기관지염, 낭성 섬유증, 성인성 호흡 곤란 증후군, 및 기관지경련; 염증성 질환, 예컨대 염증성 장질환, 건선, 라이터 증후군, 레이노 증후군, 관절병증, 섬유조직염증, 골관절염, 류마티스양 관절염, 건선 관절염, 천식, 소양증 및 일광화상; 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염;알러지, 예컨대 습진 및 비염, 및 다른 알러지; 과민성 질환, 예컨대 옻 과민반응; 안구 질환, 예컨대 결막염, 춘계 결막염 등; 세포 증식 관련 안구 증상, 예컨대 증식성 유리체망막병증; 피부 질환, 예컨대 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 및 다른 습진양 피부염으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법.
  67. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 유방 종양, 위암종, 위 림프종, 신경절모세포종 및 소세포암종, 예컨대 소세포 폐암을 비롯한 신생물 종양으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법.
  68. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 염증성 위장 질환을 비롯한 위장 (Gl) 질환, 예컨대 헬리코박터 파이로리 (helicobacter pylori)에 의해 야기된 염증성 장질환, 및 GI관 질환, 예컨대 위염, 위십이지장 궤양, 내장의 신경 조절 관련 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군 및 구토로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법.
  69. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 스트레스 관련 신체 장애; 반사성 교감신경 영양장애,예컨대 어깨/손 증후군; 면역학적 부작용 반응, 예컨대 이식 조직 거부 및 면역 증강 또는 억제 관련 질환, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스; 시토킨 화학요법으로 인한 혈장 유출; 방광 기능 질환, 예컨대 방광염, 방광 배뇨근 과반사, 요로 염증 및 요실금 (요충동성 요실금, 과활동성 방광, 스트레스성 요실금 및 혼합성 요실금 포함); 섬유조직증식 및 콜라겐 질환, 예컨대 경피증 및 호산구성 파시올라증; 혈관확장 및 혈관경축 질환으로 인한 혈류 질환, 예컨대 협심증 및 레이노병; 혈관생성; 심혈관 질환; 식이 질환, 예컨대 신경성 식욕부진 및 신경성 대식증; 주의력 결핍 과다활동장애; 만성 피로 증후군; 조루 및 남성 발기부전을 비롯한 성기능 장애; 월경전 증후군 및 월경전 불쾌 기분장애; 섬유근통; 및 류마티스성 질환, 예컨대 섬유조직염증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 방법.
  70. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 기분장애, 예컨대 우울증, 보다 특별하게는 우울장애, 예를 들어 단일 발작성 또는 재발성 주요 우울장애, 기분저하장애, 우울신경증 및 신경증적 우울증, 멜랑콜리성 우울증 (거식증, 체중 손실, 불면증, 조조 기상 및 정신운동 지연 포함), 비정형 우울증 (또는 반응성 우울증) (식욕 증가, 수면과다, 정신운동성 초조 또는 자극과민, 계절성 정동장애 및 소아 우울증 포함); 또는 양극성 장애 또는 조울증, 예를 들어 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애 및 순환성 기분장애; 행실 장애 및 파탄적 행동 장애; 불안 장애, 예컨대 광장공포가 있거나 없는 공황 장애, 공황 장애 병력이 없는 광장공포, 특정 공포증, 예를 들어특정 동물 공포증, 사회 불안증, 사회 공포증, 강박성 인격 장애, 스트레스 장애 (외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애 포함), 및 범불안 장애; 경계성 인격 장애; 정신분열증 및 다른 정신병적 장애, 예를 들어 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 망상 또는 환각을 갖는 정신병적 장애, 정신병적 불안 에피소드, 정신병 관련 불안, 정신병적 기분장애, 예컨대 중증 주요 우울장애; 정신병적 장애 관련 기분장애, 예컨대 급성 조증 및 양극성 장애 관련 우울증, 정신분열증 관련 기분장애; 정신지체 관련 행동 장애, 자폐장애, 및 행실 장애로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상 치료용 제약 조성물.
  71. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 델레리움, 치매, 및 건망성 및 다른 인식성 또는 신경퇴행성 장애, 예컨대 파킨슨병 (PD), 헌팅톤병 (HD), 알쯔하이머병, 노인성 치매, 알쯔하이머형 치매, 기억 장애, 혈관성 치매, 및 다른 치매, 예를 들어 HIV 질병, 두부 외상, 파킨슨병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병으로 인한 치매, 또는 다중 원인으로 인한 치매; 운동 장애, 예컨대 무운동증, 이상운동증 (가족성 발작성 이상운동증, 강직증, 뚜렛 증후군, 스코트 증후군, PALSYS 및 무운동성-경직성 증후군 포함); 추체외로 운동 장애, 예컨대 약물 유도 운동 장애, 예를 들어 신경이완제 유도 파킨슨증, 신경이완성 악성 증후군, 신경이완제 유도 급성 근긴장이상, 신경이완제 유도 급성 정좌불능, 신경이완제 유도 지연성 운동장애 및 약물 유도 체위성 진전; 알콜, 암페타민 (또는 암페타민-유사 물질), 카페인, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제 및 에어로졸 분사제, 니코틴, 아편양제제, 페닐글리시딘 유도체, 진정제, 수면제, 및 불안치료제의 사용으로 인한 약물관련 질병 (약물관련 질병에는 의존증 및 남용, 중독, 중지, 중독성 델레리움 및 중지성 델레리움이 포함됨); 중독성 행동, 예컨대 도박; 간질; 다운 증후군; 급성 통증, 만성 통증 및 편두통; 탈수초성 질병, 예컨대 다발성 경화증 (MS) 및 아밀로외측 경화증 (ALS), 말초 신경병증, 예를 들어 당뇨성 및 화학요법 유도 신경병증, 및 포진후 신경통, 삼차 신경통, 분절 또는 늑간 신경통 및 다른 신경통, 및 급성 또는 만성 뇌혈관 손상으로 인한 뇌혈관 질환, 예컨대 뇌경색, 지주막하 출혈 또는 뇌혈관 부종으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상 치료용 제약 조성물.
  72. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 호흡기 질환, 특히 과다 점액 분비 관련 호흡기 질환, 예컨대 만성 폐색성 기도 질환, 기관지폐렴, 만성 기관지염, 낭성 섬유증, 성인성 호흡 곤란 증후군, 및 기관지경련; 염증성 질환, 예컨대 염증성 장질환, 건선, 라이터 증후군, 레이노 증후군, 관절병증, 섬유조직염증, 골관절염, 류마티스양 관절염, 건선 관절염, 천식, 소양증 및 일광화상; 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염; 알러지, 예컨대 습진 및 비염, 및 다른 알러지; 과민성 질환, 예컨대 옻 과민반응; 안구 질환, 예컨대 결막염, 춘계 결막염 등; 세포 증식 관련 안구 증상, 예컨대 증식성 유리체망막병증; 피부 질환, 예컨대 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 및 다른 습진양 피부염으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상 치료용 제약 조성물.
  73. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 유방 종양, 위암종, 위 림프종, 신경절모세포종 및 소세포암종, 예컨대 소세포 폐암을 비롯한 신생물 종양으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상 치료용 제약 조성물.
  74. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 염증성 위장 질환을 비롯한 위장 (Gl) 질환, 예컨대 헬리코박터 파이로리 (helicobacter pylori)에 의해 야기된 염증성 장질환, 및 GI관 질환, 예컨대 위염, 위십이지장 궤양, 내장의 신경 조절 관련 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군 및 구토로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상 치료용 제약 조성물.
  75. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유류에서, 스트레스 관련 신체 장애; 반사성 교감신경 영양장애, 예컨대 어깨/손 증후군; 면역학적 부작용 반응, 예컨대 이식 조직 거부 및 면역 증강 또는 억제 관련 질환, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스; 시토킨 화학요법으로 인한 혈장 유출; 방광 기능 질환, 예컨대 방광염, 방광 배뇨근 과반사, 요로 염증 및 요실금 (요충동성 요실금, 과활동성 방광, 스트레스성 요실금 및 혼합성 요실금 포함); 섬유조직증식 및 콜라겐 질환, 예컨대 경피증 및 호산구성 파시올라증; 혈관확장 및 혈관경축 질환으로 인한 혈류 질환, 예컨대 협심증 및 레이노병; 혈관생성; 심혈관 질환; 식이 질환, 예컨대 신경성 식욕부진 및 신경성 대식증; 주의력 결핍 과다활동장애; 만성 피로 증후군; 조루 및 남성 발기부전을 비롯한 성기능 장애; 월경전 증후군 및 월경전 불쾌 기분장애; 섬유근통; 및 류마티스성 질환, 예컨대 섬유조직염증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환 또는 증상 치료용 제약 조성물.
  76. 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    Q는 C=NH, C=CH2, C=S, C=O, SO 또는 SO2이고;
    Y 및 Z 각각은 N 또는 CH이나, 단, Y 및 Z가 둘다 N일 수는 없고;
    W는 1 탄소 가교기 (즉, 메틸렌) 또는 포화 또는 불포화된 2 또는 3 탄소 가교기이고, 이 때, 상기 W기 각각은 1개의 치환기 R7또는 2개의 치환기 R7및 R6으로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 W는 2, 3, 4 또는 5 탄소쇄와 함께 각각 3, 4, 5 또는 6원 스피로 고리를 형성하는 1 탄소 가교기이거나; 또는
    W는 별도의 1, 2 또는 3 탄소쇄와 함께 각각 융합된 3, 4 또는 5원 고리를 형성하는 포화된 2 탄소쇄 가교기이거나; 또는
    W는 2개의 탄소 중 하나가 별도의 2, 3, 4 또는 5 탄소쇄와 함께 각각 3, 4, 5 또는 6원 스피로 고리를 형성하는 포화된 2 탄소쇄 가교기이고;
    R5및 R8은 수소, -SO(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-아릴, -S02-아릴, CF3, 할로, 페닐, 페닐-(C1-C2)알킬, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 피리딜, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 히드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시, 페닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 시아노, 클로로, 브로모, 요오도, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9및 CO2R9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6및 R7은 -SO(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -SO-아릴, -S02-아릴, CF3, 할로, 페닐, 페닐-(C1-C2)알킬, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 피리딜, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 히드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시, 페닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 시아노, 클로로, 브로모, 요오도, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9및 CO2R9로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R9및 각각의 R10은 수소, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 페닐 및 CF3로부터 독립적으로 선택되고;
    R5, R6, R7및 R8의 정의에서 페닐기 및 R5, R6, R7및 R8의 정의에서 페닐(C1-C2)알킬의 페닐 잔기는 할로, 히드록시, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자,바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R14는 수소, (C1-C6)알킬 또는 CF3이나;
    단, (a) R8은 할로, 히드록시, 시아노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 (C1-C6)알콕시, 또는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸일 수 없다.
  77. 제76항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    5-디메톡시메틸-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (1S,1aR)-5-디메톡시메틸-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    (1R,1aS)-5-디메톡시메틸-6-메톡시-3-메틸-1,1a,3,7b-테트라히드로-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-2-온;
    6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드;
    (1S,1aR)-6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드;
    (1R,1aS)-6-메톡시-3-메틸-2-옥소-1a,2,3,7b-테트라히드로-1H-3-아자-시클로프로파[a]나프탈렌-5-카르브알데히드;
    5-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-카르브알데히드;
    6-메톡시-1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르브알데히드;
    3-메톡시-8-메틸-7-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]나프티리딘-2-카르브알데히드; 및
    2-메톡시-5-메틸-6-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-3-카르브알데히드.
  78. 하기 화학식 T-NH2의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    상기 식에서,
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R3은 수소, COR9, CO2R9, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리 및 임의로 치환된 (C1-C8)알킬로부터 선택되고, 이 때, 상기 (C1-C8)알킬의 CH2기중 하나는 황, 산소 또는 카르보닐기로 임의로 대체될 수 있고, 상기 (C1-C8)알킬은 히드록시, 옥소, 페닐-(C1-C3)알콕시, 페닐, 시아노, 할로, 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9, CO2R9, NR9R10, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R3의 헤테로시클릭 고리 및 R3의 알킬기상의 헤테로시클릭 고리 치환기는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원 포화 또는 불포화된 모노시클릭 고리, 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 8 내지 12원 포화 또는 불포화된 비시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되고, 이 때, 상기 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되나, 단, 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리에서 2개의 인접한 고리 산소 원자 또는 2개의 인접한 고리 황 원자는 있을 수 없으며, NR9R10또는 CONR9R10으로부터 형성된 헤테로시클릭 고리는 1개 이상의 질소 원자를 함유해야 하고;
    R3의 헤테로시클릭 고리 및 R3의 알킬기상의 헤테로시클릭 고리 치환기는 옥소, 히드록시, 티옥소, 할로, 시아노, 페닐, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9(이 때, m은 0, 1 또는 2임), 및 할로, CF3, 메톡시 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R3의 페닐기 및 R3의 알킬기상의 페닐 치환기는 할로, 시아노, 니트로, CF3, (CH2)mNR9R10(이 때, m은 0, 1 또는 2임), NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R1, R2, R11, R12및 R13은 수소, 및 히드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0, 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1및 R2는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 또는 R2및 R3은 그들이 부착된 탄소 및 질소와 함께, 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하나, 단, 상기 고리는 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유할 수 없고; 또는 R1및 R2는 그들이 부착된 탄소와 함께 5 또는 6원 포화 또는 불포화된 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때, R1및 R2또는 R2및 R3으로부터 형성된 상기 헤테로시클릭 및 카르보시클릭 고리는 할로, 옥소, NR9R10, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있고; 또는
    R12및 R13은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하나, 단, 상기 고리는 2개의 인접한 산소 원자 또는 2개의 인접한 황 원자를 함유할 수 없고, 또는 R12및 R13은 그들이 부착된 탄소와 함께 5 또는 6원 포화 또는 불포화된 카르보시클릭 고리를 형성하고, 이 때, R12및 R13으로부터 형성된 상기 헤테로시클릭 및 카르보시클릭 고리는 NR9R10, 할로, 페닐-S-, 페닐-SO-, 페닐-SO2-, 옥소, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있고;
    단, R1및 R2, R2및 R3, 및 R12및 R13중 단지 하나만 고리를 형성할 수 있고;
    R4는 페닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 및 피리미딜로부터 선택되고, 이 때, R4는 할로, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 및 1 내지 7개의 불소 원자, 바람직하게는 0 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 0 또는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R9및 각각의 R10은 수소, (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 페닐 및 CF3로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R3이 NR9R10또는 CONR9R10일 경우에는, R9및 R10은 그들이 부착된 질소와 함께 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
  79. 제78항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염:
    6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
    (2S,3S,6S)-6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
    (2R,3R,6R)-6-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
    6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
    (2S,3S,6S)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
    (2R,3R,6R)-6-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
    5-메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
    5-에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
    5-프로필-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
    5,5-디에틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
    5,5-디메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
    6,6-디메틸-2-페닐-피페리딘-3-일아민;
    8-벤질-1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아민; 및
    (1S,2S,5R) 또는 (1R,2R,5S) 1-페닐-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-2-일아민.
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