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KR20020058057A - 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 저해제로서의4-카복시아미노-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 결정 - Google Patents

콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 저해제로서의4-카복시아미노-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 결정 Download PDF

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KR20020058057A
KR20020058057A KR1020027006914A KR20027006914A KR20020058057A KR 20020058057 A KR20020058057 A KR 20020058057A KR 1020027006914 A KR1020027006914 A KR 1020027006914A KR 20027006914 A KR20027006914 A KR 20027006914A KR 20020058057 A KR20020058057 A KR 20020058057A
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KR
South Korea
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trifluoromethyl
formula
crystal
quinoline
dihydro
Prior art date
Application number
KR1020027006914A
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English (en)
Inventor
알렌더글라스존멜드럼
애플톤트로이안토니
브로스트롬라일로빈슨
티크너데렉로렌스
Original Assignee
실버스타인 아써 에이.
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 실버스타인 아써 에이., 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 실버스타인 아써 에이.
Publication of KR20020058057A publication Critical patent/KR20020058057A/ko

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 저해제의 결정질 형태, 이 결정을 제조하는 방법, 이 결정을 사용하는 방법 및 이 결정을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 1

Description

콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 저해제로서의 4-카복시아미노-2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 결정{4-CARBOXYAMINO-2-ETHYL-1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLINE CRYSTAL AS CETP INHIBITOR}
동맥경화증 및 이와 관련된 관상 동맥 질환(CAD)은 산업사회에서 사망의 주요 원인이다. 2차 위험 인자(흡연, 비만, 운동 부족)를 조절하려는 시도와 이상지혈증을 식이요법 및 약물요법으로 치료함에도 불구하고, 관상 심장 질환(CHD)은 미국에서 가장 통상적인 사망 원인으로 남아 있고, 미국에서 심장 혈관 질환이 전체 사망의 44%에 달하고 이 중 53%는 동맥 관상 심장 질환과 관련되어 있다.
상기 증상의 발달에 대한 위험은 특정의 혈장 지질 수준과 강하게 관련되어 있는 것으로 알려져 있다. 증가된 LDL-콜레스테롤은 이상지질의 가장 인지된 형태이지만, CHD에 관련된 유일한 중요 인자는 결코 아니다. 감소된 HDL-콜레스테롤도 CHD에 대한 공지된 위험 인자이다(골돈(Gordon, D. J.) 등의 문헌["High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Diesase",Circulation, (1989),79: 8-15] 참조).
HDL-콜레스테롤의 수준이 높아지면 심장혈관 질환의 발달에 대한 위험이 적어지는 반면, LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준이 높아지면 이러한 위험도 많아진다. 따라서 이상지질혈증은 CHD에 대한 유일한 위험 프로필이 아니라, 하나 이상의 지질 이상으로 구성될 수 있다.
이러한 질환의 혈장 수준을 조절하는 많은 인자 중에서, CETP 활성은 3가지 모두에 영향을 미친다. 인간을 포함하는 수많은 동물종에서 발견되는 이 70,000달톤의 혈장 당단백질의 역할은 HDL, LDL, 초저밀도 지방단백질(VLDL) 및 칠로미크론(chylomicron)을 포함하는 지방단백질 입자들 사이에서 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세라이드를 전달하는 것이다. CETP 활성의 총 결과는 HDL 콜레스테롤을 낮추고 LDL 콜레스테롤을 높이는 것이다. 지방단백질 프로필에 대한 이러한 효과는, 특히 지질 프로필이 CHD에 대한 위험을 증가시킨다는 점에서 아테롬 발생의 이후라고 믿어진다.
완전히 만족스럽게 HDL을 증가시키는 치료법은 존재하지 않는다. 니아신은 HDL을 상당히 증가시키나, 유연성을 감소시키는 심각한 내성 문제를 가진다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원 효소 저해제는 HDL-C를 단지 약간(약 10 내지 12%) 증가시킨다. 결과적으로, 동맥경화증의 진행을 역전시키거나 늦추는, 혈장 HDL 수준을 상당히 높일 수 있는 내성을 가진 약제에 대한 의학적 필요성이 상당하다.
통상적으로 양도된 미국 특허 출원 제 09/391,152 호(발명의 명칭: 4-CARBOXYAMINO-2-SUBSTITUTED-1,2,3,4-TETRAHYDROQUINOLINE; 1999년 9월 7일자 출원)(본원에 참고로 인용됨)는 하기 일반식의 화합물에 관한 것이다:
특히, 화합물 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르가 기재되어 있다.
따라서 다양한 길항 동맥경화증 치료법이 있다 하더라도, 당업계에서는 대체 요법에 대한 요구가 계속되고 있으며 그에 따른 연구도 계속되고 있다.
본 발명은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 저해제, 이러한 저해제를 포함하는 약학 조성물, 및 고밀도 지방단백질(HDL)-콜레스테롤을 비롯한 특정 혈장 지질 수준을 증가시키고 저밀도 지방단백질(LDL)-콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 비롯한 기타 특정 혈장 지질 수준을 감소시키고 따라서 인간을 포함한 포유동물(즉, 혈장에 CETP를 갖는 것)에서 저수준의 HDL-콜레스테롤 및/또는 고수준의 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드에 의해 영향을 받는 질환, 예컨대 동맥경화증 및 심장혈관 질환을 치료하기 위한 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 CETP 저해제 결정, 이 결정을 포함하는 약학 조성물, 이 결정을 제조하는 방법, 및 이 결정을 사용하여 동맥경화증, 비만 및 관련 질환 및/또는 증상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 무수 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르가 결정임을 나타내는 특징적인 X-선 분말 회절 패턴이다(세로축: 강도(CPS); 가로축: 2θ(theta)(°)).
도 2는 결정질의 에탄올레이트 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르의 특징적인 X-선 분말 회절 패턴이다(세로축: 강도(CPS); 가로축: 2θ(°)).
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 결정에 관한 것이다:
상기 화학식 1의 결정은 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르라고도 명명된다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 무수 결정에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 도 1에 도시한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 상응하는 무수 결정에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 1의 에탄올레이트 결정에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 도 2에 도시한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 상응하는 에탄올레이트 결정에 관한 것이다.
화학식 1의 결정의 투여량은 약 0.01 내지 100 ㎎/㎏/일이 바람직하다. 특히 화학식 1의 결정의 투여량은 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏/일이 바람직하다.
이와 관련하여 본원은 화학식 1의 결정에 대하여 후술하는 방법, 약학 조성물, 혼합물 및 키트를 포함한다. 결정이 용액 형태로 존재하는 경우는 예를 들면 건조 정제 제제와는 대조적으로 결정 형태가 존재하지 않는 것으로 이해되지만, 후술하는 방법, 약학 조성물, 혼합물 및 키트는 이러한 결정을 사용한 방법 또는 제제(예를 들면, 결정의 오일 제제 용액을 포함하는 젤라틴 캡슐의 투여)를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 또 다른 양태는 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 과베타지방단백질혈증, 저알파지방단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심장혈관 장애, 협심증, 국소빈혈, 심장 국소빈혈, 졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재발협착증, 고혈압, 당뇨병의 혈관합병증, 비만 또는 내독소혈증을 치료하기 위한 효과량의 화학식 1의 결정을 상기 치료가 필요한 포유동물(남성 또는 여성인 인간을 포함)에 투여하여 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 동맥경화증을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 말초 혈관 질환을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 이상지질혈증을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 과베타지방단백질혈증을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 저알파지방단백질혈증을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 고콜레스테롤혈증을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 과트리글리세라이드혈증을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 가족성-고콜레스테롤혈증을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 심장혈관 장애를 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 협심증을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 국소빈혈을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 심장 국소빈혈을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 졸중을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 심근경색을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 재관류 손상을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 혈관성형 재발협착증을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 고혈압을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 당뇨병의 혈관 합병증을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 비만을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 양태는 내독소혈증을 치료할 필요가 있는 포유동물(인간을 포함)에 효과량의 화학식 1의 결정을 투여하여 이 질환을 치료하는 방법이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 과베타지방단백질혈증, 저알파지방단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심장혈관 장애, 협심증, 국소빈혈, 심장 국소빈혈, 졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재발협착증, 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 동맥경화증을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 말초 혈관 질환을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 이상지질혈증을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 과베타지방단백질혈증을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 저알파지방단백질혈증을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 과트리글리세라이드혈증을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 가족성-고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 심장혈관 장애를 치료하는 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 협심증을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 국소빈혈을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 심장 국소빈혈을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 졸중을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 심근경색을 치료하기 위한 치료효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 재관류 손상을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 혈관성형 재발협착증을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 고혈압을 치료하는 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 당뇨병의 혈관 합병증을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 비만을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물(인간을 포함)에서 내독소혈증을 치료하기 위한 치료 효과량의 화학식 1의 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 하기 화합물을 포함하는 약학 혼합 조성물에 관한 것이다:
화학식 1의 결정인 제 1 화합물;
HMG-CoA 환원 효소 저해제, 마이크로솜의 트리글리세라이드 전달 단백질(MTP)/Apo B 분비 저해제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 콜레스테롤 합성 저해제, 피브레이트, 니아신, 이온 교환 수지, 산화방지제, ACAT 저해제 및 답즙산 분리제로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 화합물; 및/또는 선택적으로
약학 담체, 부형제 또는 희석제.
제 2 화합물 중에서 HMG-CoA 환원 효소 저해제 및 MTP/Apo B 분비 저해제가 바람직하다.
특히 바람직한 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin) 또는 리바스타틴(rivastatin)이다.
본 발명의 또 다른 양태는 동맥경화증을 앓고 있는 포유동물에게 하기 화합물을 포함하는 약학 혼합 조성물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 동맥경화증을 치료하는 방법이다:
화학식 1의 결정인 제 1 화합물; 및
HMG-CoA 환원 효소 저해제, MTP/Apo B 분비 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 콜레스테롤 합성 저해제, 피브레이트, 니아신, 이온 교환 수지, 산화방지제, ACAT 저해제 및 답즙산 분리제로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 화합물(제 1 화합물 및 제 2 화합물의 양은 치료 효과를 나타내는 양이다).
상기 방법의 바람직한 양태에서 제 2 화합물은 HMG-CoA 환원 효소 저해제 또는 MTP/Apo B 분비 저해제이다.
상기 방법의 특히 바람직한 양태에서 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 또는 리바스타틴이다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 (a) 내지 (c)를 포함하는 키트이다:
(a) 화학식 1의 결정인 제 1 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 1 단위 투여 형태;
(b) HMG-CoA 환원 효소 저해제, MTP/Apo B 분비 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 콜레스테롤 합성 저해제, 피브레이트, 니아신, 이온 교환 수지, 산화방지제, ACAT 저해제 및 답즙산 분리제로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제 2 단위 투여 형태;
(c) 치료 효과를 나타내는 양의 제 1 화합물 및 제 2 화합물을 포함하는 제 1 투여 형태 및 제 2 투여 형태를 함유하는 수단.
제 2 화합물 중에서 HMG-CoA 환원 효소 저해제 및 MTP/Apo B 분비 저해제가 바람직하다.
특히 바람직한 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 또는 리바스타틴이다.
또한, 본 발명은 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 적당한 유기 용매, 바람직하게는 헥산에 용해시키거나 혼합함을 포함하는, 결정질의 무수 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 상온에서 약 0.5 내지 약 18 시간 동안 에탄올/물에 용해시키거나 혼합함을 포함하는, 결정질의 에탄올레이트 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다. 물 없이 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 상온에서 약 2 내지 약 24 시간 동안 에탄올에 용해시키거나 혼합함을 포함하는 결정질의 무수 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
무수 결정 및 에탄올레이트 결정이 서로 다른 에너지 수준을 갖기 때문에 무수 결정 또는 에탄올레이트 결정의 시딩(seeding)은 결과적으로 단리된 결정의 형태를 결정할 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이 실험실의 대기에 존재하는 시드(seed) 결정은 시딩에 충분할 수 있다. 구체화하면 무수 결정은 헥산을 사용하여 수득할 수 있고 그 결과로 생성된 무수 결정은 에탄올로부터 추가의 무수 결정들을 생산하는데 시드로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 포유동물라는 용어는 혈장 내에 CETP를 포함하는 모든 포유동물(예를 들면 토끼, 원숭이와 인간과 같은 영장류)를 의미한다. 개, 고양이, 소, 염소, 양 및 말과 같은 일부 다른 포유동물들은 혈장 내에 CETP를 포함하지 않으므로 본원에 포함되지 않는다.
"에탄올레이트"라는 용어는 에탄올의 용매화물을 의미한다.
"치료하기", "치료" 또는 "치료법"이란 용어는 예방 치료법 및 완화 치료법을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한" 담체, 부형제, 희석제, 보형약 및/또는 염은 제제의 다른 성분들과 혼화성이 있고 또한 이들의 수령자에게 해가 없어야 함을 의미한다.
본원에서 사용된 "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"라는 표현은 목적 생성물의 수율에 역효과를 일으키는 방법으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매 또는 용매 혼합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 방사성 동위원소로 표지된 형태로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 자연계에서 통상적으로 발견되는 것과는 다른 원자량 또는 질량수를 가지는 원자를 하나 이상 포함할 수도 있다. 수소, 탄소, 인, 불소 및 염소의 방사성 동위원소는 각각3H,14C,32P,35S,18F 및36Cl을 포함한다. 이러한 방사성 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사성 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범위에 속한다. 삼중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C의 방사성 동위원소는 제조와 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 본 발명의 방사성 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 방사성 동위원소로 표지되어 있지 않은 시약을 즉시 이용가능한 방사성 동위원소로 표지되어 있는 시약으로 대체하여 하기 실시예에 개시된 방법을 수행함으로써 상기 방사성 동위원소로 표지된 화합물을 편리하게 제조할 수 있다.
다른 특징들과 장점들은 본 발명을 기술하고 있는 명세서와 청구의 범위에서 명백하게 나타날 것이다.
일반적으로 본 발명의 화합물은, 특히 본원의 기술내용에 비추어 당해 화학분야에 공지된 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 특정 방법들은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며 하기 실시예를 포함한 상세한 설명에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물인 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르의 비결정 형태는 하기하는 바와 같이 제조된다(실시예 1 참조).
상기 화합물의 무수 결정질 형태는, 약 40℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 60℃의 온도에서 비결정질 화합물로부터 헥산(n-헥산, 시클로헥산, 메틸 펜탄 등과 같은 헥산 이성질체로 구성된 용매)에서 재결정화한 후 전형적으로 약 2시간 내지 약 24시간 동안 과립화하고 나서 그 물질을 여과한 후 통기 건조시킴으로써 제조될 수 있다.
다르게는, 무수 결정은 (하기에 기재된) 에탄올레이트 결정질 형태로부터 바로 앞단락에서 기술한 방법과 유사한 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다. 이 방법에서는 헥산으로부터 에탄올을 공비증류함으로써 수율을 향상시킬 수도 있다.
상기 화합물의 에탄올레이트 결정질 형태는, 약 20℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 상온에서 약 0.5 시간 내지 약 18시간 동안 에탄올/물로부터의 재결정화에 의해서 비결정질 화합물로부터 제조될 수 있다. 약 3% 내지 약 10%의 에탄올과 약 90% 내지 약 97%의 물이 전형적인 범위이다. 약 10% 내지 약 90%의 에탄올/물의 비율이 바람직하다.
다르게는, 에탄올레이트 결정질 형태는 에탄올만을 사용한다는 점만을 제외하면 상기 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적으로 여과된 물질은 약 2시간 내지 약 24시간 동안 과립화하고 나서 통기 건조시킨다.
하기 표 1은 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르의 세가지 형태(즉, 비결정질(A) 형태; 및 두 개의 결정질 형태로서 에탄올레이트(B) 및 결정질 무수(C) 형태)의 중요한 성질을 제시한다:
열안정성 결정성 용해성 안정성
비결정질 A 융점 21℃ 비결정질 물에 대부분 녹음 흡습성
에탄올레이트 B(도 2)1) 45℃부터 융해 결정질 무수(C)보다 물에 더 잘 녹음 24시간에 걸친 90%의 상대습도에서 비흡습성
무수 C(도 1) 융점 89 내지 90℃ 결정질 물에 거의 녹지 않음 3일에 걸친 80% 및 100%의 상대습도에서 비흡습성
1)상온 조건하에 밀폐된 병에서 일부 에탄올이 손실되나 이는 결정으로 남아 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여되고 따라서 경구 투여에 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 사용된다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 불활성의 고체 충진제 또는 희석제, 및 살균수 또는 유기 용액을 포함한다. 활성 화합물은 하기에 기재된 범위의 바람직한 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 약학 조성물 중에 존재한다. 그러므로, 경구 투여시, 화합물은 적당한 고체 또는 액체의 담체 또는 희석제와 함께 캡슐, 정제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등으로 제형될 수 있다. 이 약학 조성물은 필요에 따라 풍미제, 감미제, 보형약 등과 같은 추가적인 성분을 포함할 수 있다.
또한, 정제, 환약, 캡슐 등은 트래거캔스 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 이칼슘과 같은 보형약; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제; 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제를 포함할 수도 있다. 투여 단위 형태가 겔 캡슐과 같은 캡슐인 경우에는, 상기 유형의 물질들에 첨가하거나 이들 대신에 올리브 오일, 미글리올(Miglyol, 상표명) 또는 캡물(Capmul, 상표명)과 같은 지방 글리세라이드 또는 이들의 혼합물과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 이 투여 형태는 또한 경구용 현탁액을 포함할 수 있다.
피복하거나 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 다양한 다른 물질이 존재할 수도 있다. 예를 들면, 정제는 쉘락(shellac), 당 또는 이 둘 모두로 피복될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 풍미제로서 체리 또는 오렌지 향을 활성 성분에 첨가하여 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여시 화합물은 살균수 또는 유기 매질과 함께 주사가능한 용액 또는 현탁액으로 제형될 수 있다. 이러한 방식으로 제조된 주사가능한 용액은 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내로 투여될 수 있다.
주사용으로 적합한 약학 형태는 살균 주사 용액 또는 분산액을 즉시 제조하기 위한 살균 용액 또는 분산액 및 살균 분말을 포함한다. 모든 경우에서 이 형태는 살균되고 주사기에서 쉽게 나갈 수 있을 정도의 유체라야 한다. 제조 및 저장조건하에 안정해야 하고 박테리아와 곰팡이와 같은 미생물의 오염에 대비하여 보존되어야 한다. 이러한 약학 형태는, 예를 들면 박테리아를 거르는 필터에 의한 여과, 조성물에 살균제의 첨가, 또는 방사 또는 가열(약물 제제에 적당하고 혼화성인 방사 또는 가열)에 의해 살균될 수 있다.
첨가적인 약학 제제는 특히 좌약, 설하 정제, 국소 투여 형태 등을 포함할수 있고 당업계에 통상적으로 허용되는 방법에 따라 제조될 수 있다.
제어 방출형, 서방 방출형 및 지연 방출형의 경구 또는 비경구 조성물을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 일반적으로 치료해야 할 증상의 심각성과 투여경로를 고려하여 당업계에 공지된 원리에 따라 다르다. 일반적으로, 이 화합물은 예를 들면 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏/일 체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏/일 체중의 범위의 유효량으로 통상적으로 하루에 1회 또는 수회 분량으로 온혈 동물(예를 들면, 인간, 가축 또는 애완동물)에게 투여된다. 상기 범위의 투여량은 평균적인 경우의 예이고, 물론 더 많거나 더 적은 범위의 투여량이 바람직한 경우도 있을 수 있으며, 이러한 편차도 본 발명의 범위에 속한다.
융점은 토마스 후버(Thomas Hoover) 융점 장치 또는 DSC 장치로 측정하였다. 다른 언급이 없다면, CD3Cl3를 NMR 스펙트럼에 사용하였다. 미량 분석을 슈바즈코프(Schwarzkopf) 미량 분석 실험실에서 수행하였다. 모든 시약과 용매를 상업적으로 구입하여 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 1
시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르:
메틸 클로로포르메이트(0.87g, 9.2mmol)을 서서히 첨가하면서, 100㎖의 디클로로메탄중 시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(2.0g, 3.7mmol) 및 피리딘(0.58g, 7.4mmol)의 용액을 얼음/물 욕으로 냉각하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후에, 반응 혼합물을 2N 염산 용액으로 2회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 이 조질의 생성물을 용리액으로 5 내지 10%의 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.8g을 수득하였다:
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸 -6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 표준의 방법을 사용하여 이에 상응하는 라세미체 또는 이의 합성 중간체로부터 분리하여 광학적으로 풍부한 형태로 제조하였다.
실시예 2
(1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(4-트리플루오로메틸-페닐)아민
질소 대기하에서 2ℓ들이 4목 플라스크를 벤조트리아졸(36.96g. 310mmol, 1.0당량) 및 무수 톨루엔(400㎖)로 채웠다. 4-(트리플루오로메틸)-아닐린(39.1㎖, 310mmol, 1.0당량) 및 50㎖의 톨루엔의 실온의 용액을 1분에 걸쳐서 첨가하였다.그리고 나서 프로피온알데히드(24.6㎖, 341mmol, 1.1당량) 및 50㎖ 톨루엔의 실온의 용액을 20분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 용액을 첨가하는 동안 23 내지 30℃의 열이 발생하였다. 24시간 교반한 후에 n-헵탄(500㎖)를 첨가하고 이 슬러리를 추가적으로 1시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고 이 고체를 n-헵탄으로 세척(100㎖로 1회 세척한 후 200㎖로 1회 세척)하고 나서 건조시켰다. (1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민을 반짝거리는 백색의 침상물(81.3g, 82%)로서 단리하였다. 24시간 후에 여과물로부터 두번째 생성물을 단리하였다(8.7g, 9%): 융점 130 내지 132℃;
C16H15N4F3에 대한 분석 : 계산치 : C,59.99; H,4.72; N,17.49;
실측치 : (첫번째 생성물) C,60.16; H,4.74; N,17.86;
(두번째 생성물) C,59.97; H,4.66; N,17.63.
실시예 3
시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-카밤산벤질 에스테르
질소 대기하에서 1ℓ들이 4목 플라스크를 N-비닐-카밤산 벤질 에스테르(27.66g. 156mmol, 1.0당량) 및 무수 톨루엔(500㎖)로 채웠다. (1-벤조트리아졸-1-일-프로필)-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아민(50.0g, 156mmol, 1.0당량) 및p-톨루엔설폰산 일수화물(297㎎, 1.56mmol, 0.01당량)을 첨가하고 이 혼합물을 70℃로 가열하였다. 2시간 후에 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 분별 깔대기로 옮겼다. 에틸 아세테이트(500㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 200㎖의 1M NaOH로 1회, 200㎖의 H2O로 1회, 200㎖의 염수로 1회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하고 수득된 고체를 50㎖ 에틸 아세테이트로 1회 세척하였다. 이 여과물을 약 250㎖로 농축하였다. 톨루엔 500㎖를 첨가하고 이 혼합물을 약 500㎖가 되도록 농축하였다. n-헵탄 500㎖를 첨가하고 그 슬러리를 1시간 동안 교반하고 뷔흐너(Buchner) 깔대기로 여과시키고 나서 건조시켰다. 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-카밤산 벤질 에스테르를 백색 분말(45.04g, 76%)로서 단리하였다: 융점 155 내지 157℃;
C20H21N2O2F3에 대한 분석: 계산치: C,63.48; H,5.59; N,7.40;
실측치: C,63.69; H,6.06; N,7.36.
실시예 4
시스-4-벤질옥시카보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르
질소 대기하에서 3ℓ들이 4목 플라스크를 시스-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-4-일)-카밤산 벤질 에스테르(96.0g. 254mmol, 1.0당량), 무수 디클로로메탄(720㎖) 및 무수 피리딘(103㎖ 1.27mol, 5.0당량)으로 채웠다. 무수 디클로로메탄(240㎖)중 에틸 클로로포르메이트(121㎖, 1.27mol, 5.0당량) 용액을 4시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이러한 첨가는 열을 발생시켰고 환류 응축기가 필요하였다. 클로로포르메이트 첨가 완료후, 반응물을 빙욕으로 냉각시키고 1350㎖의 1N NaOH를 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고 나서 이를 분별 깔대기로 옮겼다. 분별 깔대기에서 층이 분리되면 수층을 1ℓ의 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 이 혼합된 디클로로메탄 층을 1350㎖의 1N HCl로 1회, 1ℓ의 NaHCO3포화 수용액으로 1회, 1ℓ의 염수로 1회 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하고 여과물을 오렌지 오일로 농축하였다. 570㎖의 무수 에탄올을 첨가하고 그 용액을 농축하였다. 수득된 고체를 1370㎖의 무수 에탄올에 용해시켰다. 570㎖의 H2O를 45분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 두꺼운 슬러리를 18시간 동안 교반하고 여과하였다. 수득된 고체를 찬 7:3 무수 에탄올/물로 세척(250㎖로 1회 세척하고 나서 100㎖로 1회 세척)하고 건조(진공 오븐, 45℃에서 건조)시켜서 표제 화합물인 시스-4-벤질옥시카보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 백색 결정질의 고체(94.54g, 83%)로서 수득하였다: 융점 92 내지 96℃;
C23H25N2O4F3에 대한 분석 : 계산치: C,61.33; H,5.60; N,6.22;
실측치: C,61.07; H,5.69; N,6.22.
실시예 5
시스-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르
질소 대기하에서 1ℓ들이 4목 플라스크를 시스-4-벤질옥시카보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(40.1g, 89mmol, 1.0당량), 메탄올(400㎖) 및 암모늄 포르메이트(14.0g,223mol, 2.5당량)으로 채웠다. 10% Pd/C(50% 물, 습윤 중량 4.0g)을 첨가하고 그 슬러리를 1시간에 걸쳐서 40℃까지 가열하였다. 1.5시간 후에 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀리트(Celite, 등록상표)로 여과하였다. 이 조각을 100㎖의 메탄올로 2회 세척하였다. 이 여과물을 약 75㎖로 농축하고 이를 분별 깔대기에 옮기고 400㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이 혼합물을 125㎖의 NaHCO3포화 수용액으로 1회, 100㎖의 염수로 1회 세척하고 나서 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하고 여과물을 깨끗한 오일로 농축하였다. 이 오일을 100㎖의 n-헵탄으로부터 결정화하여 시스-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 백색 결정질 고체(26.05g, 93%)로서 수득하였다: 융점 61.5 내지 63.5℃;
C15H19N2O2F3에 대한 분석: 계산치: C,56.96; H,6.06; N,8.86;
실측치: C,56.86; H,6.28; N,8.82.
실시예 6
(-)(2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 헤미-(-)-디벤조일-L-타르트레이트 염
질소 대기하에서 1ℓ들이 플라스크를 시스-4-벤질옥시카보닐아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(24.0g, 75.9mmol, 1.0당량) 및 (무수)(-)디벤조일-L-타르타르산(27.19g, 75.9mmol, 1.0당량)으로 채웠다. 약 97%의 에탄올 300㎖(물 10.5㎖를 무수 에탄올 500㎖에 첨가하여 혼합하고 300㎖로 맞추어 준비한 에탄올)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 교반하고 나서 여과하였다. 수득된 고체를 48㎖의 약 97% 에탄올로 1회 세척하고 건조시켜서 (-)(2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 헤미-(-)-디벤조일-L-타르트레이트 염을 백색 결정질의 고체(14.77g, 39%)로서 수득하였다: 융점 189.5 내지 191.5℃(분해);
C15H19N2O2F3.C9H7O4에 대한 분석: 계산치: C,58.18; H,5.29; N,5.65;
실측치: C 57.99; H,5.15; N,5.64;
키랄 HPLC: 이동상 950:50:2 n-헥산:2-프로판올:HOAc, 유속 1.50㎖/분, 컬럼 온도 40℃, 키랄팍(chiralpak, 상표명) AD 4.6x250 ㎜, 시료 농도 약 1:1 n-헥산:2-프로판올중 약 0.5㎎/㎖.
진정한 라세미체는 7.5분과 10.0분의 체류 시간을 나타내었다. (-)(2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 헤미-(-)-디벤조일-L-타르트레이트 염: 10.0분, 88.9%, 7.5분<<1%, 2.0분(상기 용매) 11.1%; [α]D= -153 (c=1.07, CH3OH).
실시예 7
(-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 토실레이트 염
(-)(2R,4S)-4-아미노-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 헤미-(-)-디벤조일-L-타르트레이트 염(13.0g, 26.2mmol, 1.0당량)을 500㎖의 분별 깔대기 내의 1,2-디클로로에탄(260㎖)에 현탁시켰다. 이 혼합물을 65㎖의 1N NaOH로 1회, 65㎖의 염수로 1회 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하고 약 80㎖로 농축하고 250㎖들이 3목 플라스크에 옮겼다. 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(4.53㎖, 27.5mmol, 1.05당량)을 첨가하고 이 혼합물을 질소 대기하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(11.1g, 52.4mmol, 2.0당량)를 한번에 첨가하고 그 백색 슬러리를 18시간 동안 교반하였다. 50㎖의 1,2-디클로로에탄 및 50㎖의 2N NaOH를 첨가하고 그 수층을 50㎖의 1,2-디클로로에탄으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 31㎖의 1N HCl로 1회, 50㎖의 NaHCO3포화 수용액으로 1회, 50㎖의 염수로 1회 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 이 혼합물을 여과하여 깨끗한 오일로 농축하였다. 이 오일을 메탄올(71㎖)에 용해시켰다.p-톨루엔설폰산 일수화물(5.23g, 27.5mmol, 1.05당량)를 첨가하였다. 5분 후에 284㎖의 이소프로필 에테르를 첨가하였다. 이 용액을 약 35㎖로 농축하고 이를 500㎖들이 3목 플라스크(메쉬, 교반기)에 옮기고 나서 284㎖의 이소프로필 에테르로 희석하였다. 10분 내에 두꺼운 백색 슬러리가 형성되었다. 3시간의 교반 후에 슬러리를 여과하고 그 조각을 70㎖의 이소프로필 에테르로 2회 세척하였다. 건조 후에, (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 토실레이트 염을 백색 분말(16.18g, 총86%)로서 단리하였다: 융점 191 내지 192℃;
C24H23N2O2F9.C7H8O3S에 대한 분석: 계산치: C,52.11; H,4.37, N,3.92;
실측치: C,52.15; H,4.22, N,3.69;
[ α]D= -77.9(c=1.05, CH3OH).
실시예 8
(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 모노 에탄올레이트
무수 THF(130㎖)중 (-)-(2R,4S)-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르토실레이트 염(13.0g, 18.2mmol, 1.0당량)의 용액에 Na2CO3(s)(6.75g, 63.7mmol, 3.5당량)을 실온에서 첨가하였다. 메틸 클로로포르메이트(3.51㎖, 45.5mmol, 2.5당량)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 24시간 후에, 이 혼합물을 65㎖로 농축하고 260㎖의 에틸 아세테이트로 희석하여 분별 깔대기에 옮겼다. 이 혼합물을 90㎖의 1N HCl(CO2방출)로 1회, 90㎖의 NaHCO3포화 수용액으로 1회, 90㎖의 염수로 1회 세척하고 나서 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과하고 그 여과물을 깨끗한 오일로 농축하였고 이를 33㎖ 2B 에탄올로 3회 동시스트립핑하였다. 이 오일을 33㎖ 2B 에탄올에 용해시키고 수 ㎎의 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 모노 에탄올레이트를 시딩하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 슬러리를 여과하고 건조시켜 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 모노 에탄올레이트를 백색 결정질의 분말(8.66g,74%)로서 수득하였다: 융점 54 내지 58℃;
C26H25N2O4F9.C2H6O에 대한 분석: 계산치 : C,52.01; H,4.83; N,4.33;
실측치 : C,51.84; H,4.54; N,4.33;
키랄 HPLC: 이동상 950:50:2 n-헥산:2-프로판올:HOAc, 유속 1.0㎖/분, 키랄팍 AD 4.6x250 ㎜, 컬럼 온도 40℃, 시료 농도 90:10 n-헥산:2-프로판올중 약 0.5㎎/㎖, 진정한 라세미체 체류시간 3.6분 및 4.6분. (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 모노 에탄올레이트는 99.1%가 4.6분을 나타내고 미검출량이 3.6분을 나타내었다; [α]D= -93.3 (c=1.08, CH3OH).
실시예 9
무수(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르
4(S)-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2(R)-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르(주로 비결정질의 물질과 미량의 에탄올레이트 결정질 형태의 혼합물; 또한 표제 화합물을 순수한 비결정질 물질 또는 순수한 에탄올레이트 물질로부터 출발하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다) 2.6g을 헥산 13㎖에 투입하고 용액을 약 60℃로 가열하였다. 열원을 제거하고 반응물을 1시간에 걸쳐서 공기중에서 냉각하였다. 반응물을 무수 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르로 시딩하여, 대기하에서 18시간 동안 과립화하였다. 다르게는, 시딩하지 않고 무수 결정을 헥산으로부터 제조할 수 있다. 이 생성물을 여과하여 수집하고 통기 건조시켰다. 이 단리된 생성물의 X-선 패턴은 계산된 분말의 패턴과 일치하였다.
밀도: 1.406.
결정 체계: 삼방정계.
현미경 관찰: C축을 가로질러 관측시 잘 형성된 막대모양과 이콴트(깨진 막대모양)의 결정이 관찰되어 복굴절률이 높음을 입증하고, C축 아래로 관측시 삼방정계 결정이 관찰되어 복굴절을 입증하지 못하고, C축에 수직인 절단 평면을 나타내었다.
융해 현미경 관찰: 유형 A 오일: 50℃에서 용해,
건조시: 86℃에서 완전히 용융.
NMR: 에탄올레이트의 흔적도 없음.
결정질의 정도: 고결정질.
흡습성: 48시간에 걸쳐서 100%의 상대 습도에서 비흡습성.
외관: 백색 분말 자유 유동.
X-선 회절 d-간격은 하기 표 2와 같다:
음극: CU - 파장 1:1.54056 파장 2:1.54439(상대적 강도:0.500)범위 #1-결합:3.000 내지 40.000 단계크기(StepSize):0.040 단계시간(StepTime):1.00평탄한 폭(Smoothing Width):0.300 역치:1.0
거리(Å) 상대적 강도 거리(Å) 상대적 강도 거리(Å) 상대적 강도 거리(Å) 상대적 강도 거리(Å) 상대적 강도
11.21659 34.8 5.52958 60.0 4.04469 36.6 3.16983 8.3 2.57207 8.5
10.50618 12.0 5.39152 75.7 3.89345 39.6 3.11970 14.0 2.49503 3.6
9.66890 11.0 5.24818 80.5 3.72038 80.7 2.96985 16.3 2.44562
8.88669 4.1 4.84992 13.2 3.64330 15.0 2.87051 8.7 2.42250
7.31083 3.7 4.44170 100.0 3.49463 5.9 2.81002 6.8 2.38844
6.34185 56.4 4.32558 16.8 3.44831 7.2 2.75539 6.8 2.36135
6.09484 5.9 4.25150 31.0 3.33631 14.7 2.70226 3.6 2.32612
5.92806 38.4 4.08413 42.7 3.22157 6.7 2.64524 8.9
실시예 10
모노에탄올레이트 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르
4.0g의 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카
복실산 에틸 에스테르를 3.5㎖의 에탄올에 용해시키고 2분 동안 완전히 용해되도록 음파 파쇄하였다. 10㎖의 에탄올을 첨가하고 상온에서 밤새도록 교반시켜서 백색 고체를 형성하였다. 백색 분말을 여과하고 0.22㎛ LS 여과지에 모으고 나서 약 15㎖의 에탄올로 세척하였다. 이 단리된 생성물의 X-선 패턴은 계산된 분말 패턴과 일치하였다.
밀도: 1.402.
결정 체계: 사방정계.
현미경 관찰: 중간정도의 복굴절을 갖는 결정질 침상물.
융해 현미경 관찰: 유형 A 오일: 물의 손실 없이 43℃에서 용융 및 용해,
건조시: 43℃에서 완전히 용융.
NMR: 에탄올 용매화물이 보임.
결정질의 정도: 고결정질.
흡습성: 비흡습성.
외관: 백색 분말 자유 유동.
X-선 회절 d-간격은 하기 표 3과 같다:
음극: CU - 파장 1:1.54056 파장 2:1.54439(상대적 강도:0.500)범위 #1-결합:3.000 내지 40.000 단계크기:0.040 단계시간:1.00평탄한 폭:0.300 역치:1.0
거리(Å) 상대적 강도 거리(Å) 상대적 강도 거리(Å) 상대적 강도 거리(Å) 상대적 강도 거리(Å) 상대적 강도
22.15759 37.6 5.69284 6.9 4.18443 23.3 3.44170 12.6 2.77147 5.0
8.61222 15.1 5.45839 5.8 4.03073 30.9 3.35282 6.7 2.70399 7.5
8.15185 9.5 5.19975 19.0 3.96396 33.9 3.25110 11.7 2.63859 4.6
7.83462 47.0 4.90695 53.6 3.83314 35.0 3.12884 5.7 2.53872 6.4
7.47295 100.0 4.68527 42.1 3.77447 40.8 3.03164 4.4 2.49493 5.3
7.00403 9.6 4.80453 18.9 3.72125 33.1 2.94982 5.8 2.47186 5.0
6.46476 17.2 4.38780 16.3 3.62106 26.6 2.86853 4.2 2.34837 4.7
6.23035 14.8 4.30354 19.7 6.52462 17.1 2.79318 4.3 2.26951 4.1
5.90921 7.9
실시예 11
무수 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르
500㎖의 에틸 아세테이트중 약 42g의 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르의 조질 용액(실시예 8에 기재된 방법에 의해 수득된 용액)을 진공하에서 부피가 100 내지 135㎖가 되도록 농축하였다. 220㎖의 2B 에탄올을 3회 넣어서 잔류 에틸 아세테이트를 치환하여 최종 부피가 100 내지 135㎖가 되도록 하였다. 이 용액을 무수 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르 결정으로 시딩하였다. 실온에서 18시간 교반후에 슬러리를 여과하고 진공하에 건조시켜서 19.81g의 무수 (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 융점 특성은 실시예 9에서 제조된 물질과 동일하므로 그 무수 성질을 확인할 수 있었다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1의 결정질 형태:
    화학식 1
  2. 무수 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르인 결정.
  3. [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르의 에탄올레이트인 결정.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 표 2에 나타낸 X-선 분말 회절 d-간격을 갖는 무수 결정인 결정:
    표 2
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 표 3에 나타낸 X-선 분말 회절 d-간격을 갖는 에탄올레이트 결정인 결정:
    표 3
  6. 치료 효과량의 제 1 항에 따른 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 과베타지방단백질혈증, 저알파지방단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심장혈관 장애, 협심증, 국소빈혈, 심장 국소빈혈, 졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재발협착증, 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증을 치료하기 위한 효과량의 제 1 항에 따른 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    동맥경화증을 치료하기 위한 효과량의 제 1 항에 따른 결정, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    제 1 항에 따른 결정의 동맥경화증을 치료하기 위한 효과량이 약 0.1 내지 10㎎/㎏/일이고, 제 1 항에 따른 결정을 지방성 오일에 용해시킴으로써 제조되는 약학 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    제 1 항에 따른 결정이 무수물인 약학 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    제 1 항에 따른 결정이 에탄올레이트 결정인 약학 조성물.
  12. 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP)을 저해하는 효과량의 제 1 항에 따른 화학식 1의 결정을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 CETP를 저해하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    치료 효과량의 화학식 1의 결정을 치료가 필요한 포유동물에 투여하여, 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 과베타지방단백질혈증, 저알파지방단백질혈증, 고콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 가족성-고콜레스테롤혈증, 심장혈관 장애, 협심증, 국소빈혈, 심장 국소빈혈, 졸중, 심근경색, 재관류 손상, 혈관성형 재발협착증, 고혈압, 당뇨병의 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증을 치료함을 포함하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    효과량의 화학식 1의 결정으로 동맥경화증을 치료하는 방법
  15. 제 14 항에 있어서,
    화학식 1의 결정의 동맥경화증을 치료하기 위한 효과량이 약 0.1 내지 10㎎/㎏/일이고, 화학식 1의 결정이 지방성 오일에 용해되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    화학식 1의 결정이 무수물인 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    화학식 1의 염이 에탄올레이트인 방법.
  18. 무수 결정질 형태가 아닌 전구체인 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 상온에서 약 2시간 내지 약 24시간 동안 헥산에 용해시키거나 혼합함을 포함하는, 결정질의 무수 [2R,4S] 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 제조하는 방법.
  19. 결정질의 에탄올레이트 형태가 아닌 전구체인 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 상온에서 약 0.5시간 내지 약 18시간 동안 에탄올/물에 용해시키거나 혼합함을 포함하는, 결정질의 에탄올레이트 [2R,4S] 4-[3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 제조하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    물 없이 에탄올을 사용하는 방법.
  21. 무수 결정질 형태가 아닌 전구체인 [2R,4S] 4-[3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 상온에서 약 2시간 내지 약 24시간 동안 에탄올에 용해시키거나 혼합함을 포함하는, 결정질의 무수 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스테르를 제조하는 방법.
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