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KR20020042084A - 피부의 탄력을 조절하는 방법 및 그를 위한 조성물 - Google Patents

피부의 탄력을 조절하는 방법 및 그를 위한 조성물 Download PDF

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KR20020042084A
KR20020042084A KR1020000071823A KR20000071823A KR20020042084A KR 20020042084 A KR20020042084 A KR 20020042084A KR 1020000071823 A KR1020000071823 A KR 1020000071823A KR 20000071823 A KR20000071823 A KR 20000071823A KR 20020042084 A KR20020042084 A KR 20020042084A
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KR
South Korea
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skin
vitamin
tropoelastin
keratinocytes
elastin
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KR1020000071823A
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정진호
서진영
최혜령
Original Assignee
정진호
서경배
은희철
주식회사 태평양
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Publication date
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Abstract

본 발명은 피부의 탄력을 조절하는 방법 및 그를 위한 조성물에 관한 것으로, 케라티노사이트에서 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 억제 또는 촉진시키는 물질을 투입하여 피부탄성을 조절하는 것을 특징으로 하는 피부탄성 조절방법을 제공한다. 또한 본 발명은 사람의 피부조직내의 트로포엘라스틴(Tropo elastin) mRNA 및/또는 단백질 발현을 조절하여 피부의 탄성을 유지시키는 조성물을 제공한다. 본 발명의 피부탄력 조절방법 및 그를 위한 조성물은 케라티노사이트에서 발현되는 트로포엘라스틴을 조절하여 피부의 탄력을 유지시키고, 광노화에 의한 엘라스틴양 물질의 생성을 억제시킨다.

Description

피부의 탄력을 조절하는 방법 및 그를 위한 조성물{METHOD OF CONTROL ELASTICITY AT SKIN AND COMPOSITION FOR SAME}
본 발명은 피부의 탄력을 조절하는 방법 및 그를 위한 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 케라티노사이트에서 발현되는 트로포엘라스틴을 억제 또는 촉진시킴으로써 피부의 탄력을 조절하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.
엘라스틴(Elastin)은 결합조직의 세포외기질에 존재하는 구조물질이며, 피부에 존재하여 탄성을 부여하는 물질이다. 엘라스틴은 트로포엘라스틴(Tropo elastin)이라는 폴리펩타이드로 세포에서 합성된 다음 세포외에서 트로포엘라스틴간의 교차결합으로 생성된다. 따라서 엘라스틴은 트로포엘라스틴의 교차결합에 의하여 2차 또는 3차원적인 탄성을 가지게 된다.
엘라스틴은 섬유아세포(fibroblast), 평활근(Hinek & Thyberg, 1977: Hayashiet al, 1995), 내피세포(Mechamet al, 1983), 케라티노사이트(Kajiyaet al, 1997) 및 변형되거나 악성상태의 내피세포(Krishnan & Cleary, 1990; Starcheret al, 1999) 등에서 생성되는 것으로 알려져 있다. 정상피부에서 엘라스틴 합성은 진피내의 섬유아세포에 의한 것으로, 상피세포인 케라티노사이트는 엘라스틴을 생성하는 세포로 여기지 않았다.
피부노화는 내인성 노화(intrinsic, chronological)와 광노화(Photoaging) 두 가지로 나눌 수 있다.(Gilchrest BA: Skin aging and photoaging: an overview. J Am Acad Dermatol 21:610-613. 1989) 내인성 노화는 조직학적으로 세포외기질에 엘라스틴이 감소하고 엘라스틴 섬유가 분해되는 일반적인 쇠퇴현상이다.(BravermanIM, Fonferko E: Studies in cutaneous aging. I. The elastic fiber network. J Invest Dematol 78: 434-443, 1982) 광노화는 피부가 광에 반복적으로 노출되어 피부의 외양 또는 기능이 변화되는 것을 의미한다. 특히 광노화는 피부에 주름이 생기거나 외관상 달라질 때를 지칭한다. 또한 광노화된 피부는 조직학적 양상으로 광에 의한 엘라스틴양 물질의 축적(elastosis)으로 표현되며, 세망성 진피에 이형의 엘라스틴양 물질이 축적되는 가장 두드러진 특징을 가진다.(Montagna W, KirchnerS, Carlisle K: Histology of sun-damaged shin. J Am Acad Dermatol 21:907-918,1989; Warren R, Gartsetin V, Kligman AM, Montagna W, Allendorf RA, Ridder GM: Age, sunlight, and facial skin: a histologic and quantitative study. J Am Acad Dermatol 25:751-760,1991; Taylor CR, Stern RS, Leyden JJ, Gilchrest BA: Photoaging/photodamage and photoprotection. J Am Acad Dermatol 22:1-15, 1990;Mera SL, Lovell CR, Jones RR, Davies JD: Elastic Fibres in normal and sun-damaged skin: an immunohistochemical study. Br J Dermatol 117:21-27,1987) 엘라스틴양 물질은 엘라스틴 조직염색으로 선명하게 염색되지만 광노화 피부에서 엘라스틴양 물질의 축적을 발생시키는 기작에 관하여 알려진 바가 없는 실정이다.(Chen VL, Fleischmajer R, Schwartz E, Palaia M, Timpl R: Immunochemistry of elastotic material in sun-damaged skin. J Invest Dermatol 87:334-337,1986; Werth VP, Kalathil E, Jaworsky C: The distribution of microfibrillar and elastic proteins on dermal elastic fiber in development and photoaging. Photochem Photobiol 63:308-313, 1996)
한편, 자외선은 직접적으로 트로포엘라스틴 유전자 생성을 상위에서 조절하는 것으로 알려져 있다.(Uitto J, Brown DB, Gasparro FP, Bernstein EF: Molecular aspects of photoaging. Eur J Dermatol 7:210-214, 1997) 광노화에서 발견되는 엘라스틴양 물질 축적은 자외선에 의하여 엘라스틴의 생성증가와 관련이 있을 것으로 추측된다.
태양빛은 사람을 포함한 여러 동물에 영향을 미치는 중요한 에너지로, 자외선, 가시광선, 적외선으로 이루어져 있다. 자외선은 일반적으로 UVA(320-400 nm), UVB(290-320 nm), UVC(<290 nm)로 나누어진다. 상기 UVA는 직접적인 피부그을림을 발생시키고, UVB는 간접적인 피부그을림, 피부암, 일광화상 등을 발생시키며, UVC는 지구 대기층에 차단된다.
엘라스틴은 이미 엘라스틴의 생성이 저하되거나 엘라스틴양 물질이 축적된 피부에 보호제로 이용되고 있다.(미국출원 제 5,575,994호) 하지만 엘라스틴의 생성과 엘라스틴양 물질 축적을 조절할 수 있는 방법이 개발되어진다면 가장 근본적인 피부보호 방법으로 사용할 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명은 피부의 엘라스틴 생성을 조절할 수 있는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 피부의 엘라스틴 생성을 조절할 수 있는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명의 자외선에 의한 광노화를 억제시킬 수 있는 방법을 제공하는것을 목적으로 한다.
도 1은 피부에 자외선 조사 후 시간에 따른 트로포엘라스틴 mRNA의 발현정도를 인시투 하이브리디제이션(in situhybridization)으로 확인한 것이고,
도 2는 피부에 자외선 조사 후 시간에 따른 트로포엘라스틴 mRNA의 발현정도를 RT-PCR로 확인한 것이고,
도 3은 피부에 자외선 조사 후 진피에서 표피를 절단하는 방법과 표피내 케라티노사이트에서 발현되는 트로포엘라스틴 mRNA양을 RT-PCR로 확인한 것이고,
도 4는 배양된 케라티노사이트에서 트로포엘라스틴 mRNA 발현정도를 RT-PCR로 확인한 것이고,
도 5는 피부노화정도에 따른 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 섬유아세포와 케라티노사이트에서 관찰한 것이고,
도 6은 광에 노출된 피부(전완조직)와 광에 노출되지 않은 피부(내측상완조직)에 대한 트로포엘라스틴 mRNA 발현을 확인한 것이고,
도 7은 본 발명의 레티노익산을 노화된 피부에 처리하였을 때 트로포엘라스틴 발현양상을 관찰한 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 케라티노사이트에서 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 억제 또는 촉진시키는 물질을 투입하여 피부탄성을 조절하는 것을 특징으로 하는 피부탄력 조절방법을 제공한다.
또한 본 발명은 사람의 상피에 존재하는 케라티노사이트에 작용하여 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 억제하거나 촉진하여 피부탄력을 조절하는 것을 특징으로 하는 피부탄력 조절조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
광노화(Photoaging)는 광에 피부가 노출되면서 형성되는 피부조직학적 현상으로 피부조직내에 엘라스틴양 물질(elastotic material)이 축적되는 것이 일반적이다. 엘라스틴(elastin)은 피부내 조직에서 생성되는 피부구조물질이지만 광 투사로 엘라스틴이 불완전하게 분해되어 피부조직 상층에 축적되며, 엘라스틴양 물질의 축적은 딱딱해져 피부쳐짐 현상 등 노화증상을 야기한다. 엘라스틴이 광에 노출된 다음 불완전하게 분해되는 기작은 밝혀지지 않았지만 광에 의해 형성된 감염세포(inflammatory cell)에서 분비되는 다양한 단백질 분해효소나, 그 밖의 광에 특이적인 기작에 의하여 발생되는 것으로 예상되어진다.
본 발명자들은 정상상태에서는 거의 트로포엘라스틴을 발현하지 않는 케라티노사이트가 광에 의하여 트로포엘라스틴 mRNA를 과다 발현함을 확인하였고, 이와 같은 비정상적인 케라티노사이트에서의 트로포엘라스틴 생성을 조절함으로써 광노화증상을 억제할 수 있으며, 또한 노인피부에서의 케라티노사이트에서의 트로포엘라스틴 생성을 조절함으로써 피부 탄력을 유지시킬 수 있으리라 여겨 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서는 UVB조사(irradiation)가 사람 피부표피에 있는 케라티노사이트(Keratinocyte)의 트로포엘라스틴(tropoelastin) mRNA 발현을 촉진시킴을 확인하였다. 상기 케라티노사이트에서 트로포엘라스틴 mRNA 발현 증가는 광노화된 피부에서 엘라스틴을 생성시키고 이는 광노화된 피부에서 발견되는 엘라스틴양 물질의 축적의 기질로 작용한다.
또한 본 발명에서는 피부노화정도에 따른 광 작용을 관찰하였다. 젊은이의 피부의 경우, 트로포엘라스틴 mRNA가 섬유아세포에서 강하게 발현됨을 관찰하였고 케라티노사이트에서 발현되지 않음을 확인하였다. 노인의 비노출부 피부의 경우, 케라티노사이트에서 트로포엘라스틴 mRNA가 발현되지 않았고, 섬유아세포에서는 상기 젊은이의 섬유아세포에서 관찰되는 트로포엘라스틴 mRNA 발현량에 40 %정도의 트로포엘라스틴 mRNA가 생성됨을 확인하였다. 따라서, 내인성 노화의 경우 피부노화정도에 상관없이 케라티노사이트는 트로포엘라스틴 mRNA를 거의 발현하지 않고, 젊은 피부가 노화가 진행된 피부에 비하여 섬유아세포에서 엘라스틴 생성이 활발함을 알 수 있다.
또한 본 발명에서는 광에 의해 케라티노사이트에서 트로포엘라스틴 mRNA발현이 유도됨을 더욱 확인할 수 있었다. 노인피부의 태양에 노출된 피부조직과 태양에 거의 노출되지 않는 피부조직에 대하여 케라티노사이트와 섬유아세포에서의 트로포엘라스틴 mRNA 발현을 조사한 결과 태양에 거의 노출되지 않는 피부조직의 경우 트로포엘라스틴 mRNA는 케라티노사이트에서 측정되지 않았고 섬유아세포에서 최소량 발견되었다. 반면에, 태양에 노출되는 피부조직에서는 트로포엘라스틴 mRNA가 케라티노사이트와 섬유아세포 모두에서 관찰되었다. 따라서, 광에 의하여 트로포엘라스틴 mRNA 생성이 유도되며 특히 케라티노사이트가 더욱 민감하게 작용하는 것으로 나타났다.
또한 본 발명은 케라티노사이트의 트로포엘라스틴(Tropoelastin) mRNA 및/또는 단백질 발현을 억제 또는 촉진시키는 것을 특징으로 하는 피부탄성 조절방법을 제공한다. 즉 케라티노사이트의 트로포엘라스틴 mRNA발현을 조절하는 방법으로 피부의 탄력을 유지시킬 수 있다. 피부의 탄력을 유지시키는 방법은 광에 의해 발현되는 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 억제시키는 물질을 케라티노사이트에 투여하여 엘라스틴 생성을 억제하는 방법과 케라티노사이트의 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 촉진하는 물질을 투여하여 엘라스틴 생성을 촉진시키는 방법으로 나눌 수 있다. 또한 상기 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 억제하는 방법은 광에 의한 트로포엘라스틴 mRNA 발현을 억제함으로써 피부표피내에 엘라스틴양 물질(elastotic material) 축적을 저해하여 광노화(Photoaging)를 방지하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 조절할 수 있는 물질을 제공한다. 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 억제 또는 촉진하는 물질은 천연추출물, 항산화제, 호르몬제, 레티노이드(retinoid), 비타민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되어지는 것이 바람직하다. 상기 천연추출물은 녹차추출물, 콩 추출물(Soybean extract)이 바람직하고, 상기 항산화제는 비타민C, N-아세틸 시스테인(N-acetyl cystein; NAC), 글루타티온(glutathione) 등이 바람직하고, 상기 호르몬제는 에스트로겐(estrogen), DHEA(dehydroepiandro sterone), 테스토스테론(testosterone)이 바람직하다. 또한 상기 비타민은 비타민 C, 비타민 E(tocopherol), 비타민 D가 더욱 바람직하다. 또한 상기 레티노이드는 레티노익산(retinoic acid)의 이성체(isomers), 트레티노인(tretinoin), 레티놀 (retinol), 레틴알데히드(retinaldehydes), 이들의 염(salts), 및 이들의 에스테르 (esters)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 본 발명의 피부탄력 조절조성물은 0.001 내지 50 중량%의 물질에 생리약학적으로 허용가능한 물질을 50 내지 99.999 중량 %로 더욱 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 피부탄력 조절조성물은 피부의학품 또는 피부미용품으로 사용할 수 있으며, 그 용도에 따라 적절한 제형을 가지는 것이 바람직하다. 피부의약품으로 사용될 경우, 수액형, 젤형, 크림형 등으로 제조하는 것이 바람직하다. 피부미용품으로는 세정제, 화장품, 팩 등으로 사용할 수 있으며, 제형은 고체형, 수액형, 크림형, 젤형, 유액형 등으로 제조하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 케라티노사이트에서 자외선에 의한 트로포엘라스틴 mRNA 발현증가
피부에 UVB 조사(irradiation)
피부병을 앓은 경험이 없는 어른을 대상으로 생체내(invivo) 실험을 실시하였다. 광선치료기(phototherapy device)는 발드먼 UV-800(Wald mann UV-800; Waldmann Co., Villingen-Schwenningen, Germany)를 사용하였고, 상기 광선치료기는 F75/85W/UV21 형광의 선램프(sunlamp)가 장착되어 있어 285-350 nm(peak at 310-315 nm)사이에서 방출스펙트럼의 UVB를 조사한다. 피부표면에 조사는 발드먼 UV미터(Waldmann UV meter Model No. 585100, Waldmann Co., Villingen-Schwenningen, Germany)로 실시하였다. 둔부의 피부를 UVB로 조사하여 최소 홍반형성을 조사 후 24시간에 확인하였다. 엉덩이 피부에 UVB를 2 MED(minimal erythemal dose)로 조사하였고, 조사된 것과 조사되지 않은 피부 샘플은 조사 후 24, 48, 72시간에 따라 환자 5명에게서 채취하였다.
인시투 하이브리디젠이션( in situ hybridization)
사람 트로포엘라스틴 mRNA를 검출할 수 있는 디고시제닌(Digoxige nin)을 포함하는 센스 리보프로브(sense riboprobe), 안티센스 리보프로브(antisense riboprobe)를 T3 RNA 중합효소와 T7 RNA 중합효소로 합성하였다.(Fisher GJ, Wang Z, Datta SC, Varani J, Kang S, Voorhees JJ: Pathophysiology of premature skin aging induced by ultraviolet light. New Engl J Med 337:1419-1428, 1997) 0.8 kb의 디고시제닌이 표지된 RNA 프로브는 30 mM 소듐 카보네이트와 20 mM 소듐바이카보네이트로 이루어진 용액내에서 60 ℃에서 가수분해시켰다. 인시투 하이브리디제이션은 통상의 방법(Fisher GJ, Wang Z, Datta SC, Varani J, Kang S, Voorhees JJ: Pathophysiology of premature skin aging induced by ultraviolet light. New Engl J Med 337:1419-1428, 1997)으로 8 um섹션(section)에서 실시하였다. 채취한 모든 샘플들은 프로테아제 K를 처리한 다음 0.25 % 아세트 무수물(acetic anhydride)을 포함하는 0.1 M 트리에탄올아민 완충용액상에서 세척하였고, 트로포엘라스틴 mRNA 프로브로 52 ℃에서 하이브리디제이션하였다. 하이브리드 후 샘플은 긴축조건(stringent condition)에서 세척하면서 RNase A를 처리하여 하이브리드 되지 않은 프로브를 제거하였다. 하이브리드 신호는 알칼라인 포스파제가 융합된 항디고시제닌 항체(alkaline phosphatase-conjugated antidigoxigenin antibody)를 사용하여 면역조직화학적으로 검출하였다.
도 1은 피부에 자외선 조사 후 시간에 따른 트로포엘라스틴 mRNA의 발현정도를 인시투 하이브리디제이션으로 확인한 것이다. 각 피부사진의 상층부분은 표피조직으로 케라티노사이트가 분포하고 있는 부분이며 각 피부사진의 우측하단부에 삽입된 사진은 동일한 피부조직의 섬유아세포를 나타낸 것이다. 피부사진대조군은 자외선을 조사하지 않은 피부조직으로 트로포엘라스틴 mRNA가 거의 검출되지 않았고, 자외선 조사 24시간 후 트로포엘라스틴 mRNA의 발현이 유도되어 표피세포의 모든 케라티노사이트에서 mRNA 발현이 48시간에 최고치에 달하였고, 72시간이 경과되면서 트로포엘라스틴 mRNA의 발현은 점차적으로 감소하였다. 그러나 섬유아세포에서는 자외선 조사가 실시된지 24시간만에 오히려 트로포엘라스틴 mRNA 발현이 감소하는 경향을 나타내었고, 조사 후 48 시간 내지 72시간 경과한 다음 정상적인 트로포엘라스틴 mRNA 발현수치나 좀더 증가된 수치로 회복되었다.
RT-PCR로 분석
UVB 조사 후 시간경과에 따른 트로포엘라스틴 mRNA 발현변화를 RT-PCR로 관찰하기 위한 실험을 실시하였다. 표피는 20 mM 리보뉴클레오사이드 바나딜 복합체(ribonucleoside vanadyl complex)로 65 ℃, 1.5분간 처리하여 피부로부터 분리하였다.
표피에 트리졸시약을 처리하여 전체 RNA를 분리하였고, 분리한 3 ug의 전체 RNA는 RT-PCR을 수행하기 위하여 일차가닥 cDNA 합성키트(1st strand cDNA synthesis kit; Roche Diagnostics GmbH, Germany)로 역전사하였다. 역전사된 특이 cDNA 절편은 20 pmol의 하류프라이머(downstream primer; 5'-ACCTGGGACAACTGG AATCC-3')와 상류프라이머(upstream primer; 5'-AAAGCAGCAGCAAAGTTCGG-3')를 사용하여 2.5 U의 텍중합효소(Taq polymerase; Roche Diagnostics GmbH, Germany)로 반응시켰다. 상기 프라이머들은 사람 엘라스틴 mRNA의 780번과 1068번 염기사이의 부분인 276 염기쌍 절편을 특이적으로 증폭시켰다.(Indik Z, Yeh H, Ortenstein-Goldstein N, et al: Alternative splicing of human elastin mRNA indicated by sequence analysis of cloned genomic and complementary DNA,Proc Natl Acad SciUSA 84:5680-5684, 1987) PCR은 변성시키기 위한 단계로 1분간 94 ℃에서 34싸이클, 1분간 60 ℃에서 리어닐링(repannealing), 및 3분간 72 ℃에서 증폭(extension)으로 이루어진 온도사이클기(thermacycler)로 실시하였다. RT-PCR 확인용으로 각 샘플에서 GAPDH mRNA을 20 pmol 센스 프라이머(5'-ATTGTTGCCATCAATGACCC-3')와 안티센스 프라이머(5'-AGTAGAGGCAGGGATGATGT-3')로 RT-PCR하였다.
도 2는 피부에 자외선 조사 후 시간에 따른 트로포엘라스틴 mRNA의 발현정도를 RT-PCR로 확인한 것이다. 무처리군의 표피조직(도 2의 무처리군)에서는 트로포엘라스틴 mRNA 발현이 매우 낮았고, UVB조사 24시간 내지 48시간 경과시 트로포엘라스틴 mRNA생성이 증가되었으며, 72시간 경과 후 거의 정상수준으로 감소하였다.
또한 RT-PCR로 증폭된 PCR 산물을 분리하여 서열분석한 결과 트로포엘라스틴 cDNA 일부분과 동일하였다.
또한 케라티노사이트에서 트로포엘라스틴 mRNA 발현을 재확인하기 위하여 표피를 레이저미세절개(laser assisted microdissection)으로 조심스럽게 절단하여 진피물질이 오염되는 것을 방지하였다.(n=3) 절단한 진피조직에서 전체 RNA를 추출하여 RT-PCR을 수행하였다.
레이저 미세절개(Laser assisted micro dissection)방법은 하기와 같으며 도 3의 a에 도시되어 있다. 피부절개편(4 um)을 1 - 2 um의 두꺼운 지지막(P.A.L.M. Co., Wolfratshausen, Germany)상에 둔 다음 공기중에 건조하여 70 % 에탄올로 고정시켰다. 고정 후 상기 슬라이드는 DEPC-H2O에 담근 다음 메이어스 헤마톡실린 (Mayer's hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색하였다. 슬라이드는 에탄올로 세척하고 크실렌을 처리한 다음 미세절개(microdissection)전에 공기 중에 건조시켰다. 미세절개는 UV-레이저마이크로빔(P.A.L.M. Co., Wolfratshausen, Germany)으로 실시하였고, 이는 하이빔 정밀 질소 레이저(high-beam precision nitrogenlaser; wavelength 337 nm)와 에피플루오르레센스 광원과정을 통한 인버티드 현미경(inverted microscope; Axiovert 135; Zeiss, Jena, Germany)이 장착되어 있다. 현미경 위치와 미세조작기(micromanipulator)는 컴퓨터 마우스를 사용한 디지털방식으로 조절하여 이동시켰다. 피부로부터 표피를 불규칙적인 형태에 따라 정확하게 미세절개하였다. 막-조직 단편은 한번의 레이저 발사로 추출하여 수집기에 포획하였다. 각 샘플을 미세절개한 다음 마이크로튜브에 수집한 표피를 미네랄이 코팅된 캡(mineral oil-coated cap)에 넣었다. RNA은 제조업체가 제공하는 방법으로 실시하여 트리졸시약(Trizol reagent: Gibco BRL, Gaithersburg, MD)으로 추출하였고, 게놈 DNA는 DNaseI (RNase-free)로 제거하였다. 그 후 페놀/클로로포름 추출과 에탄올 침전법으로 RNA를 정제하였다.
도 3은 피부에 자외선 조사 후 진피에서 표피를 절단하는 방법과 표피내 케라티노사이트에서 발현되는 트로포엘라스틴 mRNA양을 RT-PCR로 확인한 것이다. 그 결과 동일하게 무처리군에서는 트로포엘라스틴 mRNA의 발현이 매우 낮았으며, UV 조사 24시간 후 표피내 트로포엘라스틴 mRNA양이 증가하였다.
트로포엘라스틴 mRNA 발현에 대한 생체외 실험
사람의 표피조직 케라티노사이트는 20세에서 29세 연령의 건강한 사람의 포피(foreskin)에서 채취하였다. 케라티노사이트는 케라티노사이트 성장배지(Bio Whittaker Co., Walkersville, MD)에서 5 % CO2, 37 ℃, 습윤상태로 배양하여 60 % 내지 70 %의 군락(confluence)이 형성된 다음 계대배양하였고, 제 3계대배양세포(passage 3)를 사용하였다. 단일층(monolayer)으로 배양된 케라티노사이트에 UVB를 조사한 다음 UVB 무처리군과 UVB 처리 후 24시간 경과된 세포에서 RNA를 추출하여 RT-PCR하였다.
또한 배양방법이 트로포엘라스틴 mRNA 발현에 영향을 미치는지를 확인하기 위하여 섬유아세포가 없는 콜라겐 기질상에서 3차원적으로 배양하였다. 콜라겐 매트릭스는 8 부피배의 콜라겐1형 용액(Nitta Gelatin, Tokyo, Japan), 1부피배의 10 X DMEM, 1 부피배의 소듐 바이카보네이트(22 mg/ml)와 혼합하였다. 상기에서 제조한 콜라겐 혼합물 0.3 ml은 6웰 배양판의 12-mm 폴리카보네이드 필터챔버(3.0 um Millicell-pc;Millipore Co., Bedford, MA)에 깔았다. 한 시간 후 피부에서 채취한 케라티노사이트를 5 ×105cells/Millicell-pc로 콜라겐 매트릭스상부에 접종하고 7일간 액상배양한 다음 7일간 공기와 수용액의 경계면에서 배양하였다. 배양물은 10 % FBS(fetal bovine serum), 5 ug/ml 인슐린, 1 × 10-10M 콜레라톡신, 0.4 ug/ml 하이드로코르티손(hydrocortisone), 5 ug/ml 트랜스페린(trans ferrin) 및 1 × 10-11M 트리아이도타이로닌(triiodothyronine)를 포함하는 함스 영양물질액 F12(Ham's nutrient mixture F12 medium)과 DMEM이 1:3으로 혼합된 배지에서 배양하였다. 콜라겐 기질상에서 배양된 케라티노사이트는 UV 조사 후 무처리군과 UV 조사 24시간 경과된 군에 대하여 전체 RNA를 분리하여 RT-PCR을 실시하였다.
도 4는 배양된 케라티노사이트에서 트로포엘라스틴 mRNA 발현정도를 RT-PCR로 확인한 것으로, a는 단일층 배양한 케라티노사이트에서 트로포엘라스틴 mRNA 발현을 확인한 것이고, b는 콜라겐 기질상에서 3차원적으로 배양된 케라티노사이트에서 트로포엘라스틴 mRNA 발현을 확인한 것이다. a에서는 트로포엘라스틴 mRNA 발현이 검출되지 않았고(a-) UVB 조사된 후 트로포엘라스틴 mRNA의 발현이 증가되었다(a+). 또한 b에서는 콜라겐 젤상에서 배양한 케라티노사이트에서 낮은 트로포엘라스틴 mRNA 발현을 나타내었고(b-), UVB 조사로 트로포엘라스틴 mRNA 발현이 증가되었다.(b+)
[실시예 2] 피부노화 정도에 따른 트로포엘라스틴 발현측정
젊은 사람(20 - 29 세)과 노인(> 70 세)의 엉덩이 피부를 채취하여 인시투 하이브리디제이션, 노던블록, 면역조직화학적 염색을 실시하였다.
인시투 하이브리디제이션은 상기 실시예1과 동일하게 실시하였고, 트로포엘라스틴 mRNA를 정량하기 위하여 노던블롯을 실시하였다. 각 샘플에서 RNA를 추출한 다음 1 % 포름알데하이드 젤에서 전기영동하고, 터보블롯기(turboblotter; Schleicher and Schuell, Keene, NH)하향 모세관 전이 시스템(downward capillary transfer system)으로 하이본드-N막(Hybond-N membrane; Amersham, Arlington Heights, IL)에 전이시켰다. cDNA프로브는 사람의 트로포엘라스틴 절편(0.8 kb)과 36B4(0.7 kb를 프라임-잇 키트(Prime-It II kit; Stratagene, La Jolla, CA)로 사용하여-32PdCTP가 표지된 형태이다. 상기 노던블롯으로 하이브리디제이션을 실시한 다음 확인하였다.(Indik Z, Yeh H, Ortenstein-Goldstein N, et al: Alternative splicing of human elastin mRNA indicated by sequence analysis of clonedgenomic and complementary DNA,Proc Natl Acad SciUSA 84:5680-5684, 1987)
또한 면역조직화학적 염색은 다음과 같다. 샘플 8 mm 펀치 바이옵시 표본을 저온체(cryomatrix; Shandon, Pittsburgh, USA)에 넣고 -70 ℃로 이동시켰다. 연속된 8 um 두께의 조각을 실란이 코팅된 슬라이드(Dako, Glostrup, Denmark)상에 위치시켰다. 아세톤으로 고정된 동결 조각은 폴리클론 항-사람 트로포엘라스틴 항체(Elastin Products Company, Owensville, MO)로 염색하였다. 1:1600으로 희석한 트로포엘라스틴 항체를 한 시간동안 상온에서 처리하고, 포스페이트 완충용액 (phosphate-buffered saline)으로 세척한 다음 염색된 조직을 LSAB 키트 (Dako, Glostrup, Denmark)로 시각화하였다. 상기 LSAB 키트는 바이오틴이 결합된 이차 항체와 호스래디쉬 스트랩타비딘접합체를 이용한다. 염색기질로(chromogenic substrate) AEC를 사용하였고, 메이어 헤마톡실린(Mayer's hematoxylin)으로 간단하게 대조염색하였다.
도 5는 피부노화정도에 따른 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 섬유아세포와 케라티노사이트에서 관찰한 것으로, a는 트로포엘라스틴 mRNA 안티센스 프로브로 인시투 하이브리디제이션한 것이고, b는 노던블롯을 실시한 것이고, c는 면역조직화학적 염색을 실시한 사진이다. 젊은 피부의 섬유아세포는 트로포엘라스틴 mRNA를 강하게 발현하였고, 젊은 피부의 케라티노사이트에서는 트로포엘라스틴 mRNA를 발현하지 않았다. 그러나 노인 피부에서는 섬유아세포에서 트로포엘라스틴 mRNA가 급격하게 감소하였고, 케라티노사이트에선 발현되지 않았다.(n=5) 도 5의 b에서는 노화된 피부와 젊은 피부의 섬유아세포에서 추출한 트로포엘라스틴 mRNA를젤상에서 나타내었고, 하단의 표는 젤상의 밴드 진하기를 상대적으로 도시하였다. 노던블롯분석으로 측정한 섬유아세포에서의 트로포엘라스틴 mRNA 량은 젊은 피부와 비교하였을 때 노인피부(n=5)에서 평균 40 % 낮았다. 또한 도 5의 c에서 노인피부는 젊은 피부와 비교하였을 때 옥시탈랜섬유(oxytalan fiber)의 함량이 낮았으며 피부상중층에 엘라스틴 섬유가 더욱 두꺼우면서 단편화되어 있었다.
[실시예 3] 광노화된 피부에서 만성 자외선 조사에 따른 엘라스틴 발현
노인(>70 years)에게서 광에 노출된 피부인 전완(forearm)과 광에 차단된 피부인 내측상완(upper-inner arm) 조직을 채취하였다. 상기 내측상완조직은 인시투 하이브리디제이션을 실시한 결과 섬유아세포(n=5)에서 트로포엘라스틴 mRNA의 최소량 발현됨을 알 수 있었고, 케라티노사이트에서는 트로포엘라스틴 mRNA의 발현을 확인할 수 없었다. 그러나 광 노출된 피부(n=5)에서는 동일 피실험자의 광차단된 피부와 비교하였을 때 트로포엘라스틴 mRNA 발현이 섬유아세포뿐만 아니라 케라티노사이트에서 모두 급격하게 증가하였다.
트로포엘라스틴 mRNA의 양을 정량하기 위하여 각 조직에서 RNA를 추출하였고 노던블롯으로 정량하였다. 전완피부는 내측상완피부에 비하여 트로포엘라스틴 mRNA를 강하게 발현하였다.
또한 면역조직화학적 염색을 전완조직과 내측상완조직에 대하여 실시하였다. 광에 노출되지 않은 피부(내측상완조직)에서는 옥시탈랜 섬유(oxytalan fiber)가 소량 존재하였고, 엘라루닌섬유(elaunin fiber)가 단편화되어 있었다. 그러나 광에 노출된 피부(전완조직)에서는 옥탈랜 섬유가 거의 존재하지 않았고 많은 양의엘라스틴양 물질이 진피상부에 축적되어 있었다.
도 6은 광에 노출된 피부(전완조직)와 광에 노출되지 않은 피부(내측상완조직)에 대한 트로포엘라스틴 mRNA 발현을 확인한 것으로, a는 트로포에라스틴 mRNA 안티센스 프로브로 인시투 하이브리디제이션한 것이고, b는 노던블롯을 실시한 것이고, c는 면역조직화학적 염색을 실시한 사진이다.
[실시예 4] 노인 피부에서 적정 엘라스틴 발현유도방법
70세 이상 노인(n=3)에서 광에 노출된 피부인 전완과 광에 차단된 부위인 내측상완의 피부에 0.1 % 레티노익산(retinoic acid)과 대조군으로 기제성분을 15일간 밀폐용법을 사용하여 도포하였고, 도포 15일째 레티노이드 도포부위와 기제성분 도포부위를 조직생검하였다. 기제성분은 95 % 에탄올과 프로필렌글리콜(propylene glycol)을 7:3의 비율로 섞은 후 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(butylated hydroxy toluene)을 0.05 % 첨가한 용액을 사용하였다. 조직생검한 조직은 트로포엘라스틴 항체로 면역조직화학적 염색을 실시하였다.
도 7인 본 발명의 레티노이드를 노화된 피부에 처리하였을 때 트로포엘라스틴 발현양상을 관찰한 것으로, 광에 노출되는 전완피부와 광에 차단된 내측상완피부에 대하여 실시하였다. 그 결과 기제성분 도포부위조직에서는 전완피부 및 내측상완 피부 모두 탄력섬유의 일종인 옥시탈랜섬유의 양이 감소되었고 트로포엘라스틴의 생성은 관찰되지 않았다. 반면에 0.1 % 레티노익산을 15일간 도포한 전완피부와 내측상완피부에서는 케라티노사이트에서 트로포엘라스틴 발현이 증가되었으며, 그 결과로 표피층 바로 밑에 옥시탈랜섬유의 수와 길이가 유의하게 증가되었음을 관찰할 수 있었다.
상기에 언급한 바와 같이, 광이 사람 피부조직내의 케라티노사이트를 자극하여 엘라스틴을 발현시킨다. 따라서 본 발명의 피부탄력 조성물은 케라티노사이트에서 광에 의해 비정상적으로 발현되는 트로포엘라스틴을 조절하여 피부의 탄력을 유지시키며, 광노화에 의한 엘라스틴양 물질의 생성을 억제시킴으로써 피부노화증상을 억제한다. 또한 노화된 피부에서 감소되어있는 엘라스틴의 생성을 케라티노사이트에서 증가시키며, 탄력섬유의 일종인 옥시탈랜 섬유의 수와 길이를 증가시킴으로써 피부의 탄력을 증가시키고, 피부노화를 억제하는 효과가 있다.

Claims (8)

  1. 케라티노사이트에서 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 억제 또는 촉진시키는 물질을 투입하여 피부탄성을 조절하는 것을 특징으로 하는 피부탄력 조절방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 억제하는 물질은 엘라스틴양 물질(Elastotic material)의 축적을 저해하여 광노화를 방지하는 것을 특징으로 하는 피부탄력 조절방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 촉진시키는 물질은 케라티노사이트에서 엘라스틴 단백질 발현을 유도하는 것을 특징으로 하는 피부탄력 조절방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 억제 또는 촉진시키는 물질은 천연추출물, 항산화제, 호르몬제, 레티노이드(retinoid), 비타민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 피부탄력 조절방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 천연추출물은 녹차추출물, 콩 추출물(Soybeanextract)이고, 상기 항산화제는 비타민C, N-아세틸 시스테인(N-acetyl cystein; NAC), 글루타티온(glutathione)이고, 상기 호르몬제는 에스트로겐(estrogen), DHEA(dehydroepiandrosterone), 테스토스테론(testosterone)이고, 상기 비타민은 비타민 C, 비타민 E(tocopherol), 비타민 D이고, 상기 레티노이드는 레티노익 산 (retinoic acid)의 이성체(isomers), 트레티노인(tretinoin), 레티놀(retinol), 레틴알데히드(retinaldehydes), 이들의 염(salts), 및 이들의 에스테르(esters)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피부탄력 조절방법.
  6. 사람의 상피에 존재하는 케라티노사이트에 작용하여 트로포엘라스틴 mRNA 및/또는 단백질 발현을 억제하거나 촉진하여 피부탄력을 조절하는 것을 특징으로 하는 피부탄력 조절조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 피부탄력 조절조성물은 천연추출물, 항산화제, 호르몬제, 레티노이드(retinoid) 계열, 비타민 계열 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되어지는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부탄력 조절조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 천연추출물은 녹차추출물, 콩 추출물(Soybean extract)이고, 상기 항산화제는 비타민C, N-아세틸 시스테인(N-acetyl cystein; NAC), 글루타티온(glutathione)이고, 상기 호르몬제는 에스트로겐(estrogen), DHEA(dehydroepiandrosterone), 테스토스테론(testosterone)이고, 상기 비타민 계열은 비타민 C, 비타민 E(tocopherol), 비타민 D이고, 상기 레티노이드 계열은 레티노익 산(retinoic acid)의 이성체(isomers), 트레티노인(tretinoin), 레티놀 (retinol), 레틴알데히드(retinaldehydes), 이들의 염(salts), 및 이들의 에스테르 (esters)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피부탄력 조절조성물.
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