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KR20020027502A - 피페리딘 알콜 - Google Patents

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KR20020027502A
KR20020027502A KR1020027000962A KR20027000962A KR20020027502A KR 20020027502 A KR20020027502 A KR 20020027502A KR 1020027000962 A KR1020027000962 A KR 1020027000962A KR 20027000962 A KR20027000962 A KR 20027000962A KR 20020027502 A KR20020027502 A KR 20020027502A
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compound
disease
acid
compounds
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프뤼허헬무트
뵈트헤르헨닝
악케르만카를-아우구스트
고트쉴리히루돌프
그라이너하르트무트
하르팅유르겐
바르토스지크게르트
자이프리트크리스토프
판암스테르담크리스토프
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플레믹 크리스티안
메르크 파텐트 게엠베하
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Publication date
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
(상기 식에서, R1, R2및 A는 청구항 1에 주어진 의미를 가진다)
에 관한 것이고, 이 화합물은 강력한 5-HT2A길항제이고, 정신병, 정신분열증, 우울증, 신경학적 장애, 기억력 상실, 파킨슨병, 근위축성 외측 경화, 알츠하아미병, 헌팅톤병, 대식 및 신경성 식욕부진과 같은 섭식장애, 생리전 증후군 및/또는 결정적인 영향을 미치는 망상-강박 장애(OCD)를 치료하는 데 적합하다.

Description

피페리딘 알콜{PIPERIDINE ALCOHOLS}
본 발명은 화학식 I의 화합물:
(상기 식에서,
R1, R2는 상호 독립적으로 각각 아릴 또는 Het이고,
아릴은 비치환 또는 Hal, CN, A, OA 또는 OH에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
Het는 비치환 또는 Hal, CN, A, OA 또는 OH에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고, 질소, 산소 및 황과 같은 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하는 단핵 또는 이핵 불포화 헤테로고리계이고,
A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)
및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 유용한 특성, 특히 약제 제조에 사용될 수 있는 특성을 가진 신규화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물은 이들이 중추신경계에 작용하기 때문에, 우수한 내성과 함께 유용한 약리학적 특성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 이 화합물은 5-HT2A수용체에 대한 친화력이 강하고, 또한 5-HT2A수용체-길항 특성을 나타낸다.
5-HT2A-길항 작용을 나타내는 다른 화합물들은 예를 들면, EP 0320983 또는 WO 99/11641에 기재되어 있다. 1-페닐에틸-4-피페리딘메탄올 유도체는 EP 0208235 및 EP 0531410에 기재되어 있다.
5-HT2A수용체에 대한 친화력을 생체외에서 검출하기 위하여, 예를 들면, 하기 시험(실시예 A1)을 이용할 수 있다. 5-HT2A수용체를 [3H]케탄세린(ketanserin)(수용체에 대한 친화력이 공지된 물질) 및 시험 화합물에 노출시킨다. 수용체에 대한 [3H]케탄세린의 결합 감소는 5-HT2A수용체에 대한 시험 물질의 친화력을 보여주는 표시이다. 문헌(J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 또는 예를 들어, EP 0320983)에 기재된 바와 유사하게 검출한다.
본 발명에 따른 화합물이 5-HT2A수용체에 대해 친화력을 가진다는 실험적 증거는 상기된 바와 같이 일부 대표적인 화학식 I의 화합물에 대한 생체외 실험으로설명된다. 약리학적 시험 데이터는 실시예 A1, 표 A1 및 표 A2에 요약된다. 비교를 위하여, EP 0531410에 기재된 화합물 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-4-피페리딘메탄올을 목록에 추가하였다.
5-HT2A수용체 길항제로서의 본 발명에 따른 화합물의 효능은 문헌(W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p. 110)과 유사하게 생체외 측정할 수 있다. 따라서, 5-하이드록시트립타민에 의해 유발된, 래트 꼬리 동맥의 수축성이 5-HT2A수용체에 의해 매개된다. 시험계에서는, 배쪽의 래트 꼬리 동맥으로부터 제조된 혈관 링을 기관조(organ bath)에서 산소-포화된 용액으로 관류시킨다. 5-하이드록시트립타민의 농도를 증가시키면서 용액에 도입함으로써, 5-HT의 누적 농도에 대한 반응을 얻는다. 그리고 나서, 시험 화합물을 적당한 농도로 기관조에 첨가하고, 5-HT에 대해 제2농도 곡선을 측정한다. 5-HT-유도된 농도 곡선이 더 높은 5-HT 농도로 이동하는 것에 대한 시험 화합물의 강도는 생체외에서 5-HT2A수용체-길항 특성의 척도이다.
5-HT2A-길항 특성은 문헌(M.D. Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205)과 유사하게 생체내에서 측정할 수 있다.
1-(2,5-디메톡시-4-요오도페닐)-2-아미노프로판(DOI)과 같은 세로토닌-2(5-HT2)길항제는 예를 들어, 마우스 또는 래트와 같은 다양한 동물에서 두부연축(head-twitching) 또는 귀-스크래칭(ear-scratching)과 같은 통상적인 행동 패턴을 유도한다(N.A. Darmani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1989, 36:901-906; N.A. Darmani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 37: 95-99; N.A. Darmani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1994, 48: 383-396; D.L. Willins and H.Y.Meltzer, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 282: 699-706). 두부연축 반응은 5-HT2A길항제에 의해 선택적으로 방지되지만, 귀-스크래칭은 5-HT2C길항제에 영향을 받기 쉽다(N.A. Darmani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 37: 95-99; N.A. Darmani and C.F. Gerdes, Pharmacol. Biochem. Behav. Behav. 1995, 50: 545-550; D.L. Willins and H.Y. Meltzer, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 282: 699-706).
마우스에서 DOI-유도 두부-연축을 사용하여 5-HT2A길항 특성을 가진 화합물을 시험한다. 시험 화합물은 수컷 마우스에 경구 투여한다. 30분 후, 3mg/kg의 DOI를 내복막 투여한다. 동물들을 15분 동안 관찰하고, 두부연축 수를 표시한다. 단지 DOI-처리만 된 동물들에서 조사된 두부연축 수와 비교하여 시험 화합물의 생체내 길항 효과를 정량화하였다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 종래 기술에 비해 경구투여시 유도된 작용 억제가 향상된다. 약리학적 시험 데이타는 실시예 A2 및 표 B에 요약된다. 비교를 위하여, EP 0531410에 개시된 화합물 (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올을 목록에 추가한다.
시험 결과는 본 발명에 따른 화합물이 종래 기술에 비해 뜻밖의 향상된 생체 이용성을 가진다는 것을 나타낸다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 중추신경계의 기능적 장애 및 또한 염증을 치료하기 위한 동물 또는 인간 약제에 모두 적합하다. 이 화합물은 발작 및 뇌빈혈과 같은 뇌경색(뇌졸중) 휴유증의 예방과 억제 및 신경이완의 추체외로 운동 부작용 및 파킨슨병의 치료, 알츠하이머병의 급성 및 증상 치료 및 근위축성 외측 경화의 치료에 사용될 수 있다. 이와 마찬가지로, 이 화합물은 뇌 및 척수 외상 치료를 위한 치료제로서 적합하다. 그러나, 이 화합물은 불안제거제, 항우울제, 항정신병제, 신경이완제, 항고혈압제 및/또는 결정적인 영향을 미치는 강박 행동(망상-강박 장애, OCD), 불안 상태, 공황 발작, 정신병, 정신분열증, 식욕부진, 망상 강박, 광장공포증, 편두통, 알츠하이머병, 수면장애, 지발성 운동이상증, 학습장애, 노화-관련 기억장애, 대식과 같은 섭식장애, 약물 남용 및/또는 성기능장애를 위한 약제학적 활성 화합물로서 특히 적합하다.
또한, 이 화합물들은 과프롤락틴혈증과 같은 내분비선 장애, 또한 혈관경련, 고혈압 및 위장장애의 치료에 적합하다.
또한, 이 화합물은 문헌(WO 99/11641, 2쪽, 24-30줄)에 기재된 바와 같이 심혈관 장애 및 또한 추체외로 증상의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 안압을 낮추고, 녹내장을 치료하는데 적합하다. 이들은 또한 동물의 에르고발린(ergovaline) 투여시 중독 증상을 예방 및 치료하는데 적합하다.
이 화합물은 또한 심혈관계 장애를 치료하는데 적합하다(WO 99/11641, 3쪽, 14-15줄).
본 발명에 따른 화합물은 또한 정신분열증 치료에 있어서 다른 활성 화합물과 함께 사용될 수 있다. 가능한 다른 활성 화합물은 문헌(WO 99/11641, 13쪽, 20-26줄)에 언급된 화합물들이다.
이들은 또한 다른 약제학적 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체로 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 피페리딘 알콜 및 이의 생리학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 용매화합물, 예를 들어, 수화물 또는 알콜레이트에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법은
a) 화학식 II의 화합물:
R1-CH2-CH2-L
(상기 식에서,
L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 반응성 OH기이고,
R1은 청구항 1에 나타낸 의미를 가진다)
을 화학식 III의 화합물:
(상기 식에서, R2및 A는 청구항 1에 나타낸 의미를 가진다)
과 반응시키거나
b) 화학식 IV의 화합물
(상기 식에서, R1및 R2는 청구항 1에 나타낸 의미를 가진다)
을 화학식 V의 화합물:
R-X-A
(상기 식에서, R은 요오드 또는 브롬이고, X는 Mg이고, A는 청구항 1에 나타낸 의미를 가진다)
과 그리냐드(Grignard) 반응으로 반응시키거나,
c) 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 이의 기능적 유도체 중의 하나로부터 유리시키거나,
d) 얻어진 화학식 I의 염기를 산으로 처리하여 이의 염 중의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 약제로서의 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 5-HT2A수용체-길항 작용을 가진 약제로서의 청구항 1에 따른 화학식 I의 화합물 및 또한 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 이의 거울상 이성질체 및 이의 염에 관한 것이다.
예를 들어, A 또는 Hal과 같이 수회 언급되는 모든 라디칼에 있어서, 이들의 의미는 상호 독립적이다.
라디칼 A는 탄소수가 1 내지 6, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 특히 1 또는 2인 알킬이다. 따라서, 알킬은 특히, 예를 들어, 메틸, 또한 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이다. A는 또한 완전히 또는 부분적으로 플루오르화되거나 염소화된 알킬 라디칼, 예를 들면, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸이다.
A는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸인 것이 특히 바람직하다.
OA는 바람직하게는 메톡시, 또한 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시 또는 3차-부톡시이다.
Hal은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히, 플루오르 또는 염소이다.
아릴은 비치환, 바람직하게는 - 표시된 바와 같이 - 일치환된 페닐, 구체적으로 바람직하게는 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오로메톡시페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-디플루오로메톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로메톡시페닐, 또한 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2-클로로-3-메틸-, 2-클로로-4-메틸-, 2-클로로-5-메틸-, 2-클로로-6-메틸-, 2-메틸-3-클로로-, 2-메틸-4-클로로-, 2-메틸-5-클로로-, 2-메틸-6-클로로-, 3-클로로-4-메틸-, 3-클로로-5-메틸- 또는 3-메틸-4-클로로페닐, 2-브로모-3-메틸-, 2-브로모-4-메틸-, 2-브로모-5-메틸-, 2-브로모-6-메틸-, 2-메틸-3-브로모-, 2-메틸-4-브로모-, 2-메틸-5-브로모-, 2-메틸-6-브로모-, 3-브로모-4-메틸-, 3-브로모-5-메틸- 또는 3-메틸-4-브로모페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리-3차-부틸페닐, 또한 바람직하게는 3,5-디트리플루오로메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, 2-플루오로-5- 또는 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-2- 또는 4-클로로-3-트리플루오로메틸-, 2-클로로-4- 또는 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-브로모-2- 또는 4-브로모-3-트리플루오로메틸페닐, p-요오도페닐, 2,5-디메톡시-4-니트로페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 4-플루오로-3,5-디메틸페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 2,4-디클로로-5-메틸페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐 또는 2,4,6-트리이소프로필페닐이다.
Het는 바람직하게는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티엔일, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-2H-티오피란일, 2-, 3- 또는 4-4-H-티오피란일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티엔일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 벤조[1,3]디옥솔-4- 또는 -5-일, 벤조[1,4]디옥산-5- 또는 -6-일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일이다.
Het는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티엔일, 4- 또는 5-티아졸일, Hal 또는 A에 의해 일- 또는 이치환된 4-피리딜인 것이 특히 바람직하다.
R1은 예를 들어, 2,3-디메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 3,4- 또는 2,6-디플루오로페닐, 2- 또는 4-트리플루오로메틸페닐, 2-, 3- 또는 4-톨릴, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노페닐, 티오펜-2- 또는 3-일, 5-클로로티오펜-2-일, 5-메틸티오펜-2-일, 2,5-디클로로티오펜-3-일, 2-클로로-3-메틸티오펜-5-일, 브로모티오펜-5-일, 2-클로로-5-메틸티오펜-4-일, 2-메톡시티오펜-5-일, 2- 또는 4-메틸티아졸-4- 또는 -5-일, 및 피리딘-4-일이 특히 바람직하다.
R2는 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 티오펜-2-일, 5-클로로티오펜-2-일, 2,5-디클로로티오펜-3-일 또는 벤조디옥산-5- 또는 6-일이 특히 더 바람직하다.
따라서, 본 발명은 특히 언급된 하나 이상의 라디칼이 상기 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물들에 관한 것이다. 바람직한 화합물 그룹 중 일부는, 화학식 I에 상응하는 하부 화학식 Ia 내지 Ig로 나타낼 수 있으며, 여기서 상세히 설명하지 않은 라디칼은 화학식 I에서의 의미를 갖지만,
Ia에서, R1은 Het이고;
Ib에서, R1은 Het이고,
R2는 아릴이고;
Ic에서, R1은 Het 또는 아릴이고,
R2는 아릴이고,
Het는 비치환 또는 Hal, OA 또는 A에 의해 일- 또는 이치환되고,
질소, 산소 및 황과 같은 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한
헤테로원자를 포함하는 단핵 또는 이핵 불포화 헤테로고리계이고;
Id에서, R1은 Het 또는 아릴이고,
R2는 아릴이고,
Het는 비치환 또는 Hal, OA 또는 A에 의해 일- 또는 이치환되고,
질소, 산소 및 황과 같은 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한
헤테로원자를 포함하는 단핵 또는 이핵 불포화 헤테로고리계이고,
아릴은 비치환 또는 Hal, A, CN, OA 또는 OH에 의해 일-, 이- 또는
삼치환된 페닐이고;
Ie에서, R1은 Het 또는 아릴이고,
R2는 Het 또는 아릴이고,
Het는 비치환 또는 Hal, OA 또는 A에 의해 일- 또는 이치환된
티엔일, 티아졸릴, 피리딜 또는 벤조[1,4]디옥산일이고,
아릴은 비치환 또는 Hal, A, CN, OA 또는 OH에 의해 일-, 이- 또는
삼치환된 페닐이고;
If에서, R1은 Het 또는 아릴이고,
R2는 아릴이고,
Het는 비치환 또는 Hal, OA 또는 A에 의해 일- 또는 이치환된
티엔일, 티아졸릴 또는 벤조[1,4]디옥산일이고,
아릴은 비치환 또는 Hal 또는 CF3에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된
페닐이고;
Ig에서, R1은 Het이고,
R2는 아릴이고,
Het는 비치환 또는 Hal, OA 또는 A에 의해 일- 또는 이치환된
티엔일, 티아졸릴 또는 벤조[1,4]디옥산일이고,
아릴은 비치환 또는 Hal 또는 CF3에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된
페닐이다.
화학식 I의 화합물과 이를 제조하기 위한 출발물질은 문헌[예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York 과 같은 표준작업서]에 기술된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여, 즉 상기 반응에 적합하고 공지되어 있는 반응조건하에서 제조된다. 이 경우에, 그 자체로 공지되고 본 명세서에서 보다 상세하게 언급되지 않은 변형 방법들도 사용할 수 있다.
필요시, 청구된 방법을 위한 출발물질은 그 자리에서 형성할 수 있어서, 반응 혼합물에서 분리하지 않고, 즉시 계속 반응시켜 화학식 I의 화합물이 생성되도록 할 수도 있다. 한편, 반응을 단계적으로 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물에서, 라디칼 L은 바람직하게는 Cl 또는 Br이지만, I, OH이거나 바람직하게는 기능적으로 변형된 반응성 OH기, 특히, 탄소수가 1 내지 6인 알킬설폰일옥시(예를 들면, 메탄설폰일옥시) 또는 탄소수가 6 내지 10인 아릴설폰일옥시(예를 들면, 벤젠설폰일옥시, p-톨루엔설폰일옥시, 1- 또는 2-나프탈렌설폰일옥시) 또는 트리클로로메톡시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시, 또한 페녹시와 같은 알콕시일 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다.
일반적으로, 화학식 II 및 III의 출발물질은 공지되어 있고, 화학식 II 및 III의 비공지된 화합물은 공지된 화합물과 유사하게 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 II 및 III의 반응은 아민의 알킬화 또는 아실화에 대해 문헌에 공지된 바와 같은 방법에 따라 진행된다. 그러나, 화합물을 보통 용매의 존재하에서 반응시킬 수 있다. 적당한 용매의 예로는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류; 아세톤, 부탄온 등의 케톤류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, N-부탄올 등의 알콜류; 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산 등의 에테르류; 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 등의 아미드류; 아세토니트릴 등의 니트릴류, 및 적당하다면, 또한 이들 용매와 다른 어떤 것의 혼합물 또는 물과의 혼합물을 들 수 있다. 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 또는 알칼리 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘의 약산의 다른 염과 같은 산결합제를 첨가하는 것, 또는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 유기염기 또는 과량의 화학식 II의 피페리딘 유도체를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 사용되는 조건에 따라, 반응시간은 수분 내지 14일; 반응 온도는 약 0 내지 150°, 일반적으로는 20 내지 130°이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 IV 및 V의 출발 물질은 공지되었고, 공지되지 않은 화학식 IV 및 V의 화합물은 공지된 화합물과 유사하게 쉽게 제조할 수 있다.
화학식 IV 및 V의 화합물의 반응은 그리냐드 반응에 대한 문헌에 공지된 바와 같은 방법에 따라 진행된다.
또한 화학식 I의 화합물은 가용매분해, 특히 가수분해, 또는 가수소분해에 의해 이의 기능적 유도체로부터 이들을 유리시켜 얻을 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발 물질은 하나 이상의 유리 하이드록실기 대신 대응하는 하이드록실 보호기를 포함하는 것이다.
이들은 바람직하게는 하이드록실기의 H 원자 대신 하이드록실 보호기를 가진 화합물, 예를 들어, 화학식 I에 대응하되, 하이드록실기 대신 R"O-페닐기(여기서, R"는 하이드록실 보호기)를 포함하는 화합물이다.
"하이드록실 보호기"라는 말은 일반적으로 공지되어 있고, 원하는 화학반응으로부터 하이드록실기를 보호하는데 적합하고, 분자 내의 다른 위치에서 원하는 화학반응이 수행된 후에는 쉽게 제거되는 기를 말한다. 이런 형태의 전형적인 기는 특히, 비치환 또는 치환된 아실-, 아릴-, 아르알콕시메틸- 또는 아르알킬기이다. "아실기" 라는 용어는, 본 발명의 방법과 관련하여 최광의로 해석된다. 아실기에는, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 카르복실산 또는 설폰산에서 유도되는 아실기와, 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 이러한 종류의 아실기의 예로는, 아세틸, 프로피오닐,부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐과 같은 아르알킬옥시카르보닐을 들 수 있다.
하이드록실 보호기들은 원하는 화학반응 또는 일련의 반응 후에 제거되므로 그 특성이나 크기가 문제가 되는 것은 아니나, 탄소수가 1 내지 20인, 특히 탄소수가 1 내지 10인 기가 바람직하다. 하이드록실 보호기의 예로는, 특히, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔설포닐, 3차-부틸 및 아세틸을 들 수 있고, 벤질 및 3차-부틸이 특히 바람직하다.
사용된 보호기에 따라 예를 들면, 강산, 편리하게는 TFA 또는 과염소산, 또한 염산 또는 황산과 같은 다른 강무기산, 트리클로로아세트산 또는 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 설폰산 등의 강유기 카르복실산을 사용하여, 화학식 I의 화합물을 이의 기능적 유도체로부터 유리시킨다. 추가적으로 불활성 용매를 사용하는 것도 가능하나, 항상 필요한 것은 아니다. 적절한 불활성 용매로는, 예를 들어, 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 등의 유기 용매가 바람직하며, 메탄올, 에탄올이나 이소프로판올과 같은 알콜, 및 물도 바람직하다. 또한, 상기 용매의 혼합물도 적합하다. TFA는 다른 용매를 추가로 사용하지 않고 과량을 사용하는 것이 바람직하며, 과염소산은 아세트산 및 70% 과염소산이 9:1의비율로 혼합된 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 약 0 내지 약 50°인 것이 적절하고; 15 내지 30°(실온)에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
가수소분해로 제거 가능한 보호기(예를 들어, CBZ 또는 벤질)는, 예를 들어, 촉매(예를 들어, 편리하게는 탄소와 같은 지지체 상에서 팔라듐과 같은 귀금속 촉매)의 존재하에서 수소로 처리하여 제거할 수 있다. 이 경우 적당한 용매는 상기 용매, 특히, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 또는 DMF와 같은 아미드이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도 및 약 1 내지 200 바의 압력에서 실시하며, 20 내지 30° 및 1 내지 10바가 바람직하다. CBZ기의 가수소분해는 20-30°에서 예를 들어, 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C, 또는 암모늄 포르메이트(수소 대신)을 사용하여 메탄올/DMF 중의 Pd/C에서 쉽게 일어난다.
일반적으로, 각각의 성분은 공지되어 있거나, 상기한 바와 같은 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 I의 염기는 산을 사용하여 관련 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에는 특히 생리학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있는 산을 사용한다. 따라서, 예를 들면, 황산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 질산, 설팜산 등의 무기산, 또한 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄-설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌모노- 및 디설폰산 및 라우릴황산과 같은 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로고리 모노염기 또는 폴리염기 카르복실산, 설폰산 또는 황산 등의 유기산을 사용할 수 있다.
분자내에 다른 산기가 존재하지 않으면, 화학식 I의 유리 염기는 필요시 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 처리하여 이들의 염으로부터 유리될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 예를 들어, 페놀성 OH와 같은 산기를 가진 경우, 염기로 처리하여 염을 형성시킬 수 있다. 적당한 염기는 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물 또는 일차, 이차 또는 삼차 아민 형태의 유기염기이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 이들의 분자 구조 때문에 키랄중심을 가질 수 있으므로, 두 개의 거울상 이성질체 형태로 나타날 수 있다. 따라서, 이들은 라세미 형태 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체 이성질체의 약제학적 활성은 상이할 수 있으므로, 거울상 이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이 경우, 최종 생성물 또는 중간체라도 당해 기술분야의 기술자들에게 공지된 화학적 또는 물리적 방법에 의해 거울상 이성질체 화합물로 분해되거나, 합성에도 사용될 수있다.
라세미 아민의 경우, 광학 활성 분해제와 반응하여 혼합물로부터 부분입체 이성질체가 형성된다. 적당한 분해제는 예를 들면, R 및 S 형 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합하게 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠설포닐프롤린)과 같은 광학활성 산 또는 다양한 광학활성 캄포르설폰산이다. 광학활성 분해제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 실리카겔에 부착된 키랄 유래 메타크릴레이트 폴리머)를 사용하여 거울상 이성질체를 크로마토그래피 분리하는 것도 유리하다. 이를 위한 적당한 용리액은 예를 들면, 82:15:3 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알콜 용매 혼합물이다.
그러나, 특정 조건 하에서는 합성하는 동안에도 상기 방법 중 하나로 제조된 대응하는 거울상 이성질체 순수 중간체를 사용할 수 있다. 이 경우, 키랄성은 다른 합성 과정에서 유지된다.
피크레이트와 같은 생리학적으로 허용불가능한 염도 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 정신병, 정신분열증, 우울증, 신경학적 장애, 기억장애, 파킨슨병, 근위축성 외측 경화, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 대식, 신경성 식욕부진과 같은 섭식장애, 생리전 증후군 및/또는 결정적인 영향을 미치는 강박 행동(망상-강박 장애, OCD)의 치료를 위한 5-HT2A수용체-길항 작용을 가진 본 발명에 따른 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 약제 및 적합하다면, 비히클 및/또는 부형제 및 적합하다면, 다른 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
이 경우, 약제는 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반액체 비히클 또는 부형제와 함께, 적합하다면, 하나 이상의 다른 활성 화합물(들)과 조합하여 적당한 투여 형태로 만들 수 있다.
본 발명은 또한 5-HT2A수용체-길항 작용을 가진 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정신병, 정신분열증, 우울증, 신경학적 장애, 기억장애, 파킨슨병, 근위축성 외측 경화, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 대식, 식욕부진과 같은 섭식장애, 생리전 증후군 및/또는 결정적인 영향을 미치는 강박행동(망상-강박장애, OCD)의 치료를 위해 5-HT2A수용체-길항 작용을 가진 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도에 관한 것이다.
약제학적 제제는 인간 및 동물 의학에서 약제로서 사용될 수 있다. 적당한 비히클은 장내(예를 들어, 경구) 또는 비경구투여 또는 국부적용에 적합하고, 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어 물, 식물성유, 벤질알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 바셀린을 들 수 있다. 특히, 정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 현탁제, 드롭제 또는 좌제는 장내 투여에 사용되며, 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 또한 현탁제, 에멀젼 또는 임플란트는 비경구투여에 사용되고, 연고제, 크림제 또는 산제는 국부적용에 사용된다. 본 발명의 신규 화합물은 또한 동결건조할 수 있고, 얻어진 동결건조물은 예를 들어 주사용 제제의 제조에 사용할 수 있다.
상기한 제제는 멸균처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향 물질과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하다면, 이 제제는 하나 이상의 다른 활성 화합물, 예를 들어 1종 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
이 경우, 본 발명에 따른 물질은 일반적으로 공지된 제제와 유사하게 투여하고, 바람직하게는 투여량 단위당 약 0.1 내지 500mg, 특히 5 내지 300 mg으로 투여할 수 있다. 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.01 내지 250mg, 특히 0.02 내지 100 mg이 바람직하다.
그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은 모든 종류의 인자, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간 및 투여경로, 배설속도, 약제의 병용 및 치료할 특정 장애의 심각도에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 나타낸다. 하기 실시예에서 "통상의 반응 마무리"란 필요시, 용매를 제거하고, 필요시, 물을 첨가하고, 필요시 최종 산물의 구성에 따라 혼합물의 pH를 2 내지 10으로 조절하고, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리해내고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과및 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
실시예 A1
5-HT2A수용체의 현탁액 제조:
래트 이마의 외피를 찬 버퍼 중에서 균질화한다. 이 균질액을 4℃ 및 50,000 X 에서 10분간 원심분리한다. 펠릿을 2.5ml의 찬 트리스 버퍼에서 재현탁하고, 버퍼를 첨가하여 10ml로 만들고, 상기와 같이 원심분리한다. 그리고 나서, 이 펠릿을 버퍼에서 재현탁하고, 희석하여 1ml 당 60mg 물질을 함유하는 균질액을 얻는다.
현탁액 0.1ml, [3H]케탄세린 5nM 용액 100㎕, 시험 화합물 용액 100㎕(리터 당 10-5내지 10-10범위의 농도)를 배양 튜브에 첨가하고, 버퍼를 사용하여 1ml로 만든다. 이 튜브를 37℃에서 15분 동안 배양한다. 이 튜브를 얼음조에 침지시켜 배양을 종료한 후, 냉각된 현탁액을 진공에서 유리 필터로 여과시킨다. 이 필터를 5ml의 차가운 버퍼로 3회 세척한 후, 신틸레이션 튜브로 옮긴다. 8ml의 트리톤 X 신틸레이터 유체에서 액체 신틸레이션 분광계로 이 필터를 분석한다.
일부 대표적인 화학식 I의 화합물을 사용한 5-HT2A수용체 결합 시험의 시험 결과는 표 A1 및 표 A2에 나열하였다. IC50값(방사성 리간드의 50%가 결합 부위로부터 치환된 농도 mol/ℓ)은 결합시험에 대하여 나타내었다.
[화학식 I]
(상기 식에서, 달리 언급하지 않으면 A = CH3이다)
실시예 A2
경구투여시, 본 발명에 따른 화합물은 DOI에 의해 유도된 행동의 억제가 향상됨을 알 수 있다. 이것은 종래 기술과 비교하여 뜻밖의 향상된 생체이용성을 나타낸다.
실시예 B1
0.88g의 2-클로로-5-(2-클로로에틸)티오펜을 10ml의 아세토니트릴에 용해시킨 용액을 1.3g의 1-(4-플루오로페닐)-1-피페리딘-4-일에탄올, 염산염 및 0.82g의 NaHCO3으로 처리하고, 80°에서 8시간 동안 교반한다 통상의 반응 마무리 후, 1.3g의 1-{1-[2-(5-클로로티오펜-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로페닐)에탄올을 얻는다.
잔류물을 아세톤에 용해시키고, 에테르/HCl로 처리하고, 결정화한 후, 염산염(m.p. 210-211°)을 얻는다.
라세미체를 분리하여 두 거울상 이성질체:
(+)-1-{1-[2-(5-클로로티오펜-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로페닐)에탄올, 염산염, 메탄올에서 고유 광회전도: +10.2° 및
(-)-1-{1-[2-(5-클로로티오펜-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로페닐)에탄올, 염산염, m.p. 210-211, 메탄올에서 고유 광회전도: -10.6°
를 얻는다.
이와 유사하게, 하기 화합물들:
1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로페닐)에탄올, m.p. 122-123°,
(+)-1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로페닐)에탄올, 염산염, m.p. 187-188°, 메탄올에서 고유 광회전도: +10.3°;
(-)-1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로페닐)에탄올, 염산염, m.p. 185-186°, 메탄올에서 고유 광회전도: -10.6°;
1-{1-[2-(티오펜-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로페닐)에탄올, 염산염, m.p. 222-223°;
을 얻고, 화학식 I의 화합물은 또한 하기 표 1a 내지 표 1c에 나열한다.
[화학식 I]
(상기 식에서, 달리 언급하지 않으면 A = CH3이다)
실시예 B2
100mg의 Mg를 질소로 플러싱한 장치 내의 5ml의 순수 디에틸 에테르 속으로도입시키고, 0.25ml의 요오드화메틸을 5ml의 순수 에테르에 용해시킨 용액을 교반하면서 적가한다. 20분 후, 0.75g의 {1-[2-(2,3-디메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일}-(4-플루오로페닐)메탄온을 10ml의 THF에 용해시킨 용액을 적가한다. 이어서 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 통상의 반응마무리한 후, 0.36g의 1-{1-[2-(2,3-디메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1-(4-플루오로페닐)에탄올, 염산염, m.p. 199-200°을 얻는다.
이와 유사하게 하기 화합물들을 얻는다:
1-{1-[2-(5-클로로티오펜-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-1-페닐에탄올, 염산염, m.p. 177-178°,
1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1-페닐에탄올, 염산염, m.p. 205-207°,
1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1-(5-클로로티오펜-2-일)에탄올, m.p. 159-160°,
1-{1-[2-(5-클로로티오펜-2-일)에틸]피페리딘-4-일}-1-(4-클로로페닐)에탄올, 염산염, m.p. 192-193°,
1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1-(4-클로로페닐)에탄올, 염산염, m.p. 201-203°,
1-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-1-(벤조[1,4]디옥산-5-일)에탄올, 염산염, m.p. 209-212°.
하기 실시예는 약학적 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 화합물 100g과 제2인산나트륨 5g을 이차 증류수 3ℓ에 용해시킨 용액을 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉한다. 활성 화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻는다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 화합물 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시킨다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻는다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성화합물 1g, NaH2PO4×2H2O 9.38g, Na2HPO4×12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조한다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 채우고, 방사선으로 멸균 처리한다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 화합물 500mg을 무균 조건하에서 바셀린 99.5g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조한다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 슈크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피한다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 화합물 2kg을 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조한다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 화합물 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉한다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻는다.

Claims (8)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R1, R2는 상호 독립적으로 각각 아릴 또는 Het이고,
    아릴은 비치환 또는 Hal, CN, A, OA 또는 OH에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고,
    Het는 비치환 또는 Hal, A, CN, OA 또는 OH에 의해 일-, 이- 또는 삼치환되고, 질소, 산소 및 황과 같은 하나, 둘 또는 세 개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하는 단핵 또는 이핵 불포화 헤테로고리계이고,
    A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이다)
    및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  2. a) 화학식 II의 화합물
    [화학식 II]
    R1-CH2-CH2-L
    (상기 식에서,
    L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 반응성 OH기이고,
    R1은 제 1항에 나타낸 의미를 가진다)
    을 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    (상기 식에서, R2및 A는 제 1항에 나타낸 의미를 가진다)
    과 반응시키거나
    b) 화학식 IV의 화합물
    [화학식 IV]
    (상기 식에서, R1및 R2는 제 1항에 나타낸 의미를 가진다)
    을 화학식 V의 화합물:
    [화학식 V]
    R-X-A
    (상기 식에서, R은 요오드 또는 브롬이고, X는 Mg이고, A는 제 1항에 나타낸 의미를 가진다)
    과 그리냐드(Grignard) 반응으로 반응시키거나,
    c) 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 이의 기능적 유도체 중의 하나로부터 유리시키거나,
    d) 얻어진 화학식 I의 염기를 산으로 처리하여 이의 염 중의 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제 1항에 따른 화합물의 제조방법.
  3. 약제로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  4. 5-HT2A수용체-길항 작용을 가진 약제로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  5. 정신병, 정신분열증, 우울증, 신경학적 장애, 기억장애, 파킨슨병, 근위축성 외측 경화, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 대식, 신경성 식욕부진과 같은 섭식장애, 생리전 증후군 및/또는 결정적인 영향을 미치는 강박 행동(망상-강박 장애, OCD)를 치료하기 위한 제 4항에 따른 약제.
  6. 하나 이상의 제 5항에 따른 약제, 및 적합하다면, 비히클 및/또는 부형제, 및 적합하다면 다른 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
  7. 5-HT2A수용체-길항 작용을 가진 약제의 제조에 있어서 제 1항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화합물의 용도.
  8. 제 7항에 있어서,
    정신병, 정신분열증, 우울증, 신경학적 장애, 기억장애, 파킨슨병, 근위축성 외측 경화, 알츠하이머병, 헌팅톤병, 대식, 신경성식욕부진과 같은 섭식장애, 생리전 증후군 및/또는 결정적인 영향을 미치는 강박 행동(망상-강박장애, OCD)의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
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