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ES2220537T3 - Alcoholes de piperidina. - Google Patents

Alcoholes de piperidina.

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Publication number
ES2220537T3
ES2220537T3 ES00964004T ES00964004T ES2220537T3 ES 2220537 T3 ES2220537 T3 ES 2220537T3 ES 00964004 T ES00964004 T ES 00964004T ES 00964004 T ES00964004 T ES 00964004T ES 2220537 T3 ES2220537 T3 ES 2220537T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compounds
acid
disorders
hal
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00964004T
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Prucher
Henning Bottcher
Karl-August Ackermann
Rudolf Gottschlich
Hartmut Greiner
Jurgen Harting
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
Christoph Van Amsterdam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
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Abstract

Compuestos de la fórmula I en la que R1, R2 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, arilo o Het, arilo significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por CN, por A, por OA o por OH, Het significa un sistema anular, heterocíclico, con uno o con dos núcleos, insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por CN, por OA o por OH, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre, A significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.

Description

Alcoholes de piperidina.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I,
1
en la que
R^{1}, R^{2}
significan, independientemente entre sí, arilo o Het,
arilo
significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por CN, por A, por OA o por OH,
Het
significa un sistema anular, heterocíclico, con uno o con dos núcleos, insubstituido, o substituido una, dos o tres veces por Hal, CN, A, OA o por OH, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre,
A
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
así como a sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
La invención tenía como cometido encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosos, especialmente aquellos que pudiesen ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado ahora, que los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables tienen, con una buena compatibilidad, valiosas propiedades farmacológicas, puesto que tienen una acción sobre el sistema nervioso central. Los compuestos presentan una potente afinidad para el receptor 5-HT_{2A}, además, muestran propiedades antagonistas del receptor 5-HT_{2A}.
Otros compuestos, que muestran, igualmente efectos antagonizantes de 5-HT_{2A}, se han descrito, por ejemplo, en la publicación EP 0320983 o en la publicación WO 99/11641. Derivados de 1-feniletil-4-piperidinmetanol están descritos en la publicación EP 0208235 y en la publicación EP 05314110.
Para demostrar in-vitro la afinidad para el receptor 5-HT_{2A} puede aplicarse, por ejemplo, el ensayo siguiente (ejemplo A1). El receptor 5-HT_{2A} se somete tanto a la [^{3}H]Ketanserina (una substancia conocida por su afinidad para con el receptor) como también al compuesto de ensayo. La disminución de la afinidad de la [^{3}H]Ketanserina para con el receptor es una indicación de la afinidad de la substancia de ensayo para con el receptor 5-HT_{2A}. La demostración se lleva a cabo de manera análoga a la de la descripción de J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 o como se ha descrito también, por ejemplo, en la EP 0320983.
Se va a exponer la demostración experimental de que los compuestos según la invención presentan afinidad para el receptor 5-HT_{2A}, para algunos compuestos representativos de la fórmula I, de manera experimental in vitro, tal como se ha descrito anteriormente. Los datos de los ensayos farmacológicos se han reunido en ejemplo A1, tabla A. Como compuestos comparativo se ha empleado el (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-flúorfenil)-etil]-4-piperidinametanol, que es conocido por la publicación EP 0531410.
La actividad de los compuestos según la invención a modo de antagonistas del receptor 5-HT_{2A} puede medirse in vitro de manera análoga a la de W. Feniuk et al., Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, en: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, ed. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, p. 110. De este modo se determina la contractilidad de la arteria de la cola de rata, provocada por la 5-hidroxitriptamina, mediante el receptor 5-HT_{2A}. Para el sistema de ensayo se someten anillos vasculares, preparados a partir de la arteria ventral de la cola de rata, en un baño para órganos con una solución saturada con oxígeno de una perfusión. Mediante la incorporación de concentraciones crecientes de 5-hidroxitriptamina en la solución se obtiene una respuesta sobre la concentración acumulativa de 5-HT. A continuación se añade el compuesto de ensayo en concentraciones adecuadas al baño para órganos y se mide una segunda curva de concentraciones para 5-HT. La intensidad del compuesto de ensayo sobre el desplazamiento de la curva de concentración inducida por 5-HT hacia concentraciones mayores de 5-HT es una medida de las propiedades antagonistas del receptor 5-HT_{2A} in vitro.
La propiedad antagonista de 5-HT_{2A} puede determinarse de manera análoga a la de M.D.Serdar et al.,
Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.
Los agonistas de serotonina-2 (5-HT_{2}) tal como el 1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-aminopropano (DOI) inducen en diversos animales, tal como por ejemplo en ratones o ratas, cuadros de comportamiento estereotípicos tales como por ejemplo agitación de la cabeza o rascado de las orejas (N.A. Darmani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1989, 36: 901-906; N.A. Darmani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 37: 95-99; N.A. Darmani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1994, 48: 383-396; D. L.Willins y H.Y. Meltzer, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 282: 699-706). La respuesta a la agitación de la cabeza se impide de manera selectiva mediante los antagonistas de 5-HT_{2A}, por el contrario el rascado de las orejas es sensible a los antagonistas de 5-HT_{2C} (N.A. Darmani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1990, 37: 95-99; N.A. Darmani y C.F. Gerdes, Pharmacol. Biochem. Behav. 1995, 50: 545-550; D.L. Willins y H.Y. Meltzer, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1997, 282: 699-706).
La agitación de la cabeza inducida mediante DOI en el caso de los ratones se aprovecha para ensayar compuestos con propiedades antagonistas de 5-HT_{2A}. El compuesto ensayado se administra oralmente a ratones macho. Al cabo de 30 minutos se aplican 3 mg/kg de DOI por vía intraperitoneal. Los animales se observan durante 15 minutos y se anota el número de agitaciones de la cabeza. Un cuantificado del efecto antagonista in vivo de los compuestos de ensayo es proporcionado mediante la comparación con el número de agitaciones de la cabeza en tales ensayos en los cuales solo se habían tratado los animales con DOI.
Sorprendentemente los compuestos según la invención presentan, en comparación con el estado de la técnica, una represión mejorada de la forma del comportamiento producida por la aplicación oral. Los datos farmacológicos del ensayo se han reunido en el ejemplo A2 en la tabla B. Como comparación se ha indicado al mismo tiempo el compuesto (+)-\alpha-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-flúorfenil)-etil]-4-piperidinametanol, que es conocido por la publicación EP 0531410.
Los resultados de los ensayos indican una biodisponibilidad inesperadamente mejorada de los compuestos según la invención en comparación con el estado de la técnica.
Así pues, los compuestos de la fórmula I son adecuados tanto en la medicina veterinaria como humana para el tratamiento de trastornos funcionales del sistema nervioso central así como de inflamaciones. Pueden emplearse para la profilaxis y para combatir las consecuencias de episodios de infarto cerebral (apoplexia cerebri) tal como apoplejía e isquemias cerebrales así como para el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidal-motores de los neurolépticos así como del Morbus Parkinson, para la terapia aguda y sintomática de la enfermedad de Alzheimer así como para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica. Del mismo modo son adecuados como terapéuticos para el tratamiento de traumatismos cerebrales y medulares. Especialmente son adecuados, sin embargo, como productos activos para medicamentos para ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertónicos y/o para influir positivamente sobre los comportamientos forzados (obsessive-compulsive disorder, OCD), estados de ansiedad, ataques de pánico, psicosis, esquizofrenias, anorexias, obsesiones maníacas, agarofobias, migrañas, de la enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, disquinesias tardías, trastornos del aprendizaje, trastornos de la memoria debidos a la edad, trastornos de la ingesta tales como bulimia, abuso de drogas tales y/o trastornos de la función sexual.
Además son adecuados para el tratamiento de enfermedades endocrinas tales como hiperprolactinemia, además en vasoespasmos, hipertensión u enfermedades gastrointestinales.
Además son adecuados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares así como síntomas extrapiramidales que se han descrito en la publicación WO 99/11641 en la página 2,líneas 24-30.
Los compuestos según la invención son adecuados, además, para reducir la presión interna del ojo y para el tratamiento del glaucoma. También son adecuados para la profilaxis y para el tratamiento de síntomas de envenenamiento en el caso de la administración de ergovalina en los animales.
Los compuestos son adecuados, además, para el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio del corazón (WO 99/11641, página 3, líneas 14-15). Los compuestos según la invención pueden emplearse también junto con otros productos activos en el tratamiento de esquizofrenias. Como otros productos activos entran en consideración los compuestos citados en la publicación WO 99/11641 en la página 13, líneas 20-26.
Además, pueden emplearse como productos intermedios para la fabricación de otros productos activos para medicamentos.
El objeto de la invención está constituido por los piperidinalcoholes de la fórmula I, así como por sus sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables. El objeto de la invención está constituido, también, por los solvatos, por ejemplo los hidratos o los alcoholatos, de estos compuestos.
El objeto de la invención esta constituido, por lo tanto, por los compuestos de la fórmula I así como por un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1.
El procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, se caracteriza porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
IIR^{1}-CH_{2}-CH_{2}-L
en la que L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado, reactivo,
y R^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula III
2
en la que R^{2} y A tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
3
en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V
VR-X-A
en la que R significa yodo o bromo, X significa Mg
y A tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
en una reacción de Grignard,
o
c) se libera a partir de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente solvolizante o hidrógenolizante,
o
d) se transforma una base obtenida de la fórmula I en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
El objeto de la invención está constituido también por los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, así como por sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, a modo de medicamentos.
El objeto de la invención está constituido, especialmente, por los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, así como por sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables como medicamentos con efecto antagonista del receptor 5-HT_{2A}.
El objeto de la invención está constituido también por los compuestos de la fórmula I así como por sus enantiómeros y sus sales.
Se cumple para todos los restos, que se presenten varias veces, por ejemplo A o Hal, que sus significados son independientes entre sí.
El resto A significa alquilo y tiene desde 1 hasta 6, preferentemente 1, 2, 3 o 4, especialmente 1 o 2 átomos de carbono. Alquilo significa por lo tanto, especialmente, por ejemplo, metilo, además, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo o terc.-butilo, además, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo. A significa además, restos alquilo total o parcialmente fluorados o clorados, tales como, por ejemplo, triflúormetilo o pentaflúoretilo.
De forma muy especialmente preferente A significa metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo.
Preferentemente OA es metoxi, además, también etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi o terc.-butoxi.
Hal significa flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor o cloro.
Arilo es fenilo insubstituido, preferentemente - tal como se ha indicado - fenilo monosubstituido, en particular, preferentemente fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc.-butilfenilo, o-, m- o p-triflúormetilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-(triflúormetoxi)-fenilo, o-, m- o p-cianfenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-flúorfenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-(diflúor-metoxi)-fenilo, o-, m- o p-(flúormetoxi)-fenilo, además, preferentemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diflúorfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2-cloro-3-metil-, 2-cloro-4-metil-, 2-cloro-5-metil-, 2-cloro-6-metil-, 2-metil-3-cloro-, 2-metil-4-cloro-, 2-metil-5-cloro-, 2-metil-6-cloro-, 3-cloro-4-metil-, 3-cloro-5-metil- o 3-metil-4-clorofenilo, 2-bromo-3-metil-, 2-bromo-4-metil-, 2-bromo-5-metil-, 2-bromo-6-metil-, 2-metil-3-bromo-, 2-metil-4-bromo-, 2-metil-5-bromo-, 2-metil-6-bromo-, 3-bromo-4-metil-, 3-bromo-5-metil- o 3-metil-4-bromofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,4,6-tri-terc.-butilfenilo, además, preferentemente 3,5-di-(triflúormetil)-fenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-hidroxi-3,5-diclorofenilo, 2-flúor-5- o 4-flúor-3-(triflúormetil)-fenilo, 4-cloro-2- o 4-cloro-3-(triflúormetil)-, 2-cloro-4- o 2-cloro-5-(triflúormetil)-fenilo, 4-bromo-2- o 4-bromo-3-(triflúormetil)-fenilo, p-yodofenilo, 2,5-dimetoxi-4-nitrofenilo, 4-flúor-3-clorofenilo, 4-flúor-3,5-dimetilfenilo, 2-flúor-4-bromofenilo, 2,5-diflúor-4-bromofenilo, 2,4-dicloro-5-metilfenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 2-metoxi-5-metilfenilo o 2,4,6-triisopropilfenilo.
Preferentemente, Het es 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además, preferentemente 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4-H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5- 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, benzo[1,3]dioxol-4- o -5-ilo, benzo[1,4]dioxan-5- o -6-ilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo.
De forma muy especialmente preferente Het significa 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 4- o 5-tiazolilo, 4-piridilo, que está substituido una o dos veces por Hal o por A.
De forma especialmente preferente, R^{1} significa, por ejemplo, 2,3-dimetoxifenilo, 2-, 3- o 4-flúorfenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 3,4- o 2,6-diflúorfenilo, 2- o 4-triflúormetil-fenilo, 2-, 3- o 4-tolilo, 2-cloro-6-flúorfenilo, 2-flúor-4-triflúormetil-fenilo, 3-flúor-5-triflúormetil-fenilo, 4-flúor-6-triflúormetil-fenilo, 3-flúor-4-triflúormetil-fenilo, 2-flúor-6-triflúormetil-fenilo, 4-cianfenilo, 4-clorofenilo, tiofen-2- o 3-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-metiltiofen-2-ilo, 2,5-diclorotiofen-3-ilo, 2-cloro-3-metiltiofen-5-ilo, 2-bromotiofen-5-ilo, 2-cloro-5-metiltiofen4-ilo, 2-metoxitiofen-5-ilo, 2- o 4-metil-tiazol-4- o 5-ilo así como piridin-4-ilo.
De forma muy especialmente preferente R^{2} significa fenilo, 4-clorofenilo, 4-flúorfenilo, 2,4-diflúorfenilo, 4-triflúormetil-fenilo, tiofen-2-ilo, 5-clorotiofen-2-ilo, 2,5-dicloro-tiofen-3-ilo o benzodioxan-5-o 6-ilo.
Por lo tanto el objeto de la invención está constituido especialmente por aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los restos citados tenga los significados preferentes, indicados anteriormente. Un grupo preferente de compuestos puede ser expresado por medio de las fórmulas parciales siguientes 1a hasta 1g, que corresponden a la fórmula I y en las que los restos no designados con mayor detalle tienen el significado indicado en el caso de la fórmula I, donde, sin embargo,
en Ia
R^{1} \hskip0.8cm significa Het;
en Ib
R^{1} \hskip0.8cm significa Het,
R^{2}
significa arilo;
en Ic
R^{1} \hskip0.8cm significa Het o arilo,
R^{2}
significa arilo
Het
significa un sistema anular, heterocíclico, con uno o dos núcleos, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por OA o por A, que contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre;
en Id
R^{1} \hskip0.8cm significa Het o arilo,
R^{2}
significa arilo,
Het
significa un sistema anular, heterocíclico, con uno o dos núcleos, insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, OA o por A, que contiene uno o dos heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre;
arilo
significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por CN, por OA o por O
en Ie
R^{1} \hskip0.8cm significa Het o arilo,
R^{2}
significa Het o arilo,
Het
significa tienilo, tiazolilo, piridilo o benzo[1,4]dioxanilo insubstituidos o substituidos una o dos veces por Hal, por OA o por A,
arilo
significa fenilo insubstituido o substituido una o dos veces por Hal, por A, por CN, por OA o por OH;
en If
R^{1} \hskip0.8cm significa Het o arilo,
R^{2}
significa arilo,
Het
significa tienilo, tiazolilo o benzo[1,4]dioxanilo insubstituidos o substituidos una o dos veces por Hal, por OA o por A,
arilo
significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal o por CF_{3};
en Ig
R^{1} \hskip0.8cm significa Het,
R^{2}
significa arilo,
Het
significa tienilo, tiazolilo o benzo[1,4]dioxanilo insubstituidos o substituidos una o dos veces por Hal, por OA o por A,
arilo
significa fenilo insubstituido o substituido, una, dos o tres veces por Hal o por CF_{3}.
Los compuestos de la fórmula I y también los productos de partida y su obtención se preparan, por lo demás, según métodos en sí conocidos, como los que se han descrito en la literatura (por ejemplo en los manuales tales como Houben-Weyl, Metoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York;) y, concretamente, bajo condiciones de reacción, como las que son conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden emplearse también variantes en sí conocidas, que no han sido citados aquí con mayor detalle.
Los productos de partida para el procedimiento reivindicado pueden formarse también, en caso deseado, in situ, de tal manera que no se aíslen de la mezcla de la reacción, sino que se hagan reaccionar inmediatamente después para dar los compuestos de la fórmula I. Por otro lado es posible llevar a cabo la reacción de manera escalonada.
En los compuestos de las fórmulas II, el resto L es, preferentemente, Cl o Br; sin embargo, también significar I, OH o también preferentemente un grupo OH funcionalmente modificado, reactivo, especialmente alquilsulfoniloxi con 1 a 6 (por ejemplo metanosulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, 1- o 2-naftalinsulfoniloxi) o también triclorometoxi, alcoxi, tal como por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi o butoxi, además, también fenoxi.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, preferentemente, por reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Los productos de partida de las fórmulas II y III son conocidos, por regla general; los compuestos de las fórmulas II y III no conocidos pueden prepararse fácilmente de manera análoga a la de los compuestos conocidos.
La reacción de los compuestos II y III transcurre según métodos como los que son conocidos para la alquilación o bien la acilación de aminas conocidos por la literatura. No obstante es posible, también, hacer reaccionar los compuestos en presencia de un disolvente inerte. Como disolventes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno; cetonas tales como acetona, butanona; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol; éteres tales como tetrahidrofurano (THF) o dioxano; amidas tales como dimetilformamida (DMF) o N-metil-pirrolidona; nitrilos tal como acetonitrilo, en caso dado también mezclas de estos disolventes entre sí p mezclas con agua. Puede ser conveniente la adición de un agente aceptor de ácido, por ejemplo de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo o de otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos, preferentemente del potasio, del sodio o del calcio o la adición de una base orgánica tal como la trietilamina, la dimetilanilina, la piridina o la quinolina o de un exceso del derivado de piperazina de la fórmula II. El tiempo de reacción se encuentra comprendido, según las condiciones empleadas en cada caso, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de la reacción está comprendida entre 0 y 150ºC, normalmente entre 20 y 130ºC.
Además, pueden prepararse los compuestos de la fórmula I si se hacen reaccionar aminas de la fórmula IV con un componente de la fórmula V.
Los productos de partida de las fórmulas IV y V son conocidos, por regla general; los compuestos que no son conocidos de las fórmulas IV y V pueden prepararse fácilmente, de manera análoga a la de los compuestos conocidos.
La reacción de los compuestos IV y V transcurre según métodos como los que son conocidos en la literatura para la reacción de Grignard.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, además, si se liberan a partir de sus derivados funcionales por solvolisis, especialmente por hidrólisis o mediante hidrogenolísis.
Los productos de partida preferentes para la solvolísis o bien para la hidrogenolísis son aquellos que, en lugar de uno o varios grupos hidroxi libres contengan grupos hidroxi correspondientemente protegidos.
Preferentemente estos son los compuestos que, en lugar de un átomo de H de un grupo hidroxi, portan un grupo hidroxi protegido, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I pero que contienen, en lugar de un grupo hidroxi, un grupo R''O-fenilo (en el que R'' significa un grupo protector de hidroxi).
La expresión "grupo protector de hidroxi" es conocida en general, y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi frente a las reacciones químicas, pero que son fácilmente eliminables después de que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otro punto de la molécula. Son típicos para tales grupos, especialmente, los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no substituidos o substituidos. La expresión "grupo protector de acilo" debe entenderse en relación con el procedimiento presente en el sentido más amplio de la palabra. Esta abarca grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como, especialmente, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, ante todo, aralcoxicarbonilo.. Son ejemplos de tales grupos acilo: alcanoilo, tales como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, tal como fenilacetilo; aroilo, tales como benzoilo o toluilo; ariloxicarbonilo, tal como POA; alcoxicarbonilo, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, tal como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo.
La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores de hidroxi no son críticos, ya que éstos se eliminan de nuevo tras la reacción o secuencia de reacción química deseada; son preferentes grupos con 1 - 20, en especial 1 - 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxi son, entre otros, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo, terc.-butilo y acetilo, siendo especialmente preferentes bencilo y terc.-butilo.
La liberación de los compuestos de la fórmula I a partir de sus derivados funcionales se consigue - según el grupo protector utilizado - por ejemplo con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico, así como también con otros ácidos inorgánicos fuertes, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos, como ácido benceno- o p-toluenosulfónico. La presencia de un disolvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Como disolventes inertes son apropiados preferentemente ácidos orgánicos, a modo de ejemplo ácidos carboxílicos, como ácido acético, éteres, como tetrahidrofurano o dioxano, amidas, como DMF, hidrocarburos halogenados, como diclorometano, además también alcoholes, tales como metanol, etanol o isopropanol, así como agua. Además entran en consideración mezclas de los citados disolventes. El ácido TFA se emplea preferentemente en exceso, sin adición de otro disolvente, el ácido perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70%, en proporción 9: 1. De modo conveniente, las temperaturas de reacción para la disociación se sitúan entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50º; preferentemente se trabaja entre 15 y 30º (temperatura ambiente).
Los grupos protectores, separables por hidrogenolisis (por ejemplo CBZ o bencilo) pueden ser disociados, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble tal como paladio, convenientemente sobre un soporte tal como carbón). Como disolventes son adecuados los que se han indicado anteriormente, de manera especial por ejemplo alcoholes tales como metanol o etanol o amidas tal como DMF. La hidrogenolisis se lleva a cabo por regla general a temperaturas comprendidas entre aproximadamente o y aproximadamente 100º y a presiones comprendidas entre aproximadamente 1 y 200 bares, preferentemente a 20-30º y 1-10 bares. Se consigue una buena hidrogenolisis de los grupos CBZ por ejemplo sobre Pd/C al 5 hasta el 10% o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20.30º.
Los componentes correspondientes son conocidos por regla general o pueden prepararse, como ya se ha descrito, según procedimientos conocidos.
Se puede transformar una base obtenida, de la fórmula I, con un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente concentración por evaporación. Para esta reacción entran en consideración en especial los ácidos que proporcionan sales inofensivas desde el punto de vista fisiológico. De este modo se pueden emplear ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos, además de ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalinmono y disulfónico, ácido laurilsulfúrico.
Las bases libres de la fórmula I pueden, en caso deseado, liberarse a partir de sus sales mediante tratamiento con bases fuertes tales como hidróxido de sodio o de potasio, carbonato de sodio o de potasio, en tanto en cuanto no esté presente en la molécula ningún otro grupo ácido. En cualquier caso, cuando los compuestos der la fórmula I dispongan de grupos ácido libres, podrá conseguirse igualmente, mediante tratamiento con bases, una formación de sales. Como bases son adecuadas los hidróxidos de los metales alcalinos, los hidróxidos de los metales alcalinotérreos o las bases orgánicas en forma de aminas primarias, secundarias o terciarias.
Los compuestos según la invención de la fórmula I pueden ser quirales debido a su estructura molecular y pueden presentarse, por lo tanto, en dos formas enantiómeras. Por lo tanto pueden presentarse en forma racémica o en forma ópticamente activa.
Puesto que la actividad farmacéutica de los racematos o bien de los estereoisómeros de los compuestos según la invención puede ser diferente, puede ser deseable emplear los enantiómeros. En estos casos puede separarse el producto final o pueden separarse ya los productos intermedios en compuestos enantiómeros, mediante medidas químicas o físicas conocidas por el técnico en la materia o pueden emplearse como tales en la síntesis.
En el caso de las aminas racémicas se formarán a partir de la mezcla los diastereómeros mediante reacción con un agente de separación, ópticamente activo. Como agentes de separación son adecuados, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas R y S del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, del ácido dibenzoiltartárico, del ácido mandélico, del ácido málico, del ácido láctico, de aminoácidos N-protegidos adecuados (por ejemplo N-benzoilprolina o N-benzoilsulfonilprolina) o los diversos ácidos canfersulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa una separación cromatográfica de los enantiómeros con ayuda de un agente de separación ópticamente activo, (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato derivatizados de manera quiral, fijados sobre gel de sílice). Como eluyentes son adecuados en este caso las mezclas de disolventes acuosas o alcohólicas tal como por ejemplo hexanol/isopropanol/acetonitrilo por ejemplo en la proporción 82:15:3.
Sin embargo, bajo condiciones especiales es posible, ya durante la síntesis, el empleo de productos intermedios enantiómeramente puros correspondientes, que se hayan preparado según uno de los procedimientos anteriormente citados. En este caso se mantiene la quilaridad en el transcurso de las síntesis ulteriores.
Se pueden emplear las sales con ácidos no inocuos desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de compuestos de la fórmula I.
El objeto de la invención está constituido, además, por los medicamentos según la invención con efecto antagonista del receptor 5-HT_{2A} para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, de la enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Huntington, trastornos de la ingesta tales como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para influir positivamente sobre los comportamientos obligados (desorden obsesivo-compulsivo, OCD).
El objeto de la invención es una preparación farmacéutica, que contiene al menos un medicamento según la invención así como, en caso dado excipientes y/o productos auxiliares y, en caso dado otros productos activos.
En este caso pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada los medicamentos junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios productos activos adicionales.
El objeto de la invención está constituido, además, por el empleo de los compuestos según la invención y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamento con efecto antagonista del receptor 5-HT_{2A}.
El objeto de la invención es también el empleo de los compuestos según la invención y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la obtención de un medicamentos con efecto antagonista del receptor 5-HT_{2A} para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, de la enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Huntington, trastornos de la ingesta tales como bulimia, anorexia nerviosa, síndrome premenstrual y/o para influir positivamente sobre los comportamientos obligados (desorden obsesivo-compulsivo, OCD).
Las preparaciones farmacéuticas pueden emplearse como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como excipientes entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral), parenteral, o tópica, y que no reaccionan con los nuevos compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono, tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación oral sirven en especial tabletas, píldoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones, preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, además de suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica ungüentos, cremas, o polvos. También se pueden liofilizar los nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos se pueden emplear, por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección.
Las preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o contener productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes, conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales para influenciar sobre la presión osmótica, substancias tampón, colorantes, productos para dar sabor y/o otros productos activos más, por ejemplo una o varias vitaminas.
En este caso se administraran las substancias según la invención, por regla general, en analogía con los preparados conocidos, preferentemente en dosificaciones comprendidas entre aproximadamente 0,1 y 500 mg, especialmente entre 5 y 300 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria se encuentra, preferentemente, comprendida entre aproximadamente 0,01 y 250 mg/kg, especialmente entre 0,02 y 100 mg/kg de peso corporal.
La dosis especial para cada paciente determinado depende, sin embargo, de los factores más diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a la que va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación oral.
En lo que antecede y a continuación, todas las temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes, "elaboración habitual" significa: en caso necesario se elimina el disolvente, se añade agua, en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos entre 2 y 10, según constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante cristalización.
Ejemplo A1 Obtención de una suspensión de receptores de 5-HT_{2A}
Se homogeneiza cortex frontal de rata en tampón refrigerado con hielo. El homogenato se centrifuga durante 10 minutos a 4ºC y a 50000 X. El culote se suspende de nuevo en 2,5 ml de tampón tris, refrigerado con hielo, se completa con 10 ml de tampón adicional y se centrifuga como se ha indicado. A continuación se suspende el culote en tampón y se diluye para dar un homogenato, que contiene 60 mg de material/m.
Se añaden a los tubitos de incubación 0,1 ml de la suspensión, 100 \mul de una solución 5 nM de [^{3}H]Ketanserina, 100 \mul de una solución del compuesto de ensayo (concentración en el intervalo desde 10^{-5} hasta 10^{-10} moles por litro) y se completa con tampón hasta 1 ml. Los tubitos se incuban durante 15 minutos a 37ºC. Una vez interrumpida la incubación mediante inmersión de los tubitos en un baño de hielo, se filtra la suspensión refrigerada a través de una frita de vidrio bajo vacío. Los filtros se lavan 3x con 5 ml de tampón frío y, seguidamente, se transfieren a tubitos de escintilación. Los filtros se analizan por medio de espectrometría de escintilación de líquidos en 8 ml de líquido para escintilador Triton-X.
Los resultados del ensayo de la prueba del enlace del receptor de 5-HT_{2A} por medio de algunos compuestos, representativos, de la fórmula I, se han reunido en la tabla A siguiente. Para el ensayo de enlazado se han dado los valores IC_{50}.
Tabla A
Valores IC50 (concentraciones en mol/litro a la que el 50% de los ligandos radioactivos son expulsados de los puntos de enlace) de los compuestos representativos de la fórmula I.
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Ejemplo A2
Tabla B
Represión del comportamiento generado (agitación de la cabeza en el caso de los ratones) de algunos compuestos representativos de la fórmula I (antagonismo de DOI).
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Los compuestos según la invención presentan en el caso de la administración oral una represión mejorada del comportamiento inducido por DOI. Esto indica una mejora inesperada de la biodisponibilidad en comparación con el estado de la técnica.
Ejemplo B1
Se combina una solución de 0,88 g de 2-cloro-5-(2-cloroetil)-tiofeno en 10 ml de acetonitrilo 1,3 g de 1-(4-flúorfenil)-1-piperidin-4-il-etanol, hidrocloruro y 0,82 g de NaHCO3 y se agita durante 8 horas a 80º. Tras elaboración usual se obtienen 1,3 g de 1-{1-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etil]-piperidin-4-il}-1-(4-flúor-fenil)-etanol.
Se disuelve el residuo en acetona, se combina con éter/HCl y se obtiene, tras cristalización, el hidrocloruro, F. 210-211º.
Tras la separación del racemato se obtienen los dos enantiómeros
(+)-1-{1-[2-(5-Cloro-tiofen-2-il)-etil]-piperidin-4-il}-1-(4-flúor-fenil)-etanol, hidrocloruro, valor de rotación en metanol: +10,2º y
(-)-1-{1-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etil]-piperidin-4-il}-1-(4-flúor-fenil)-etanol, hidrocloruro, F. 210-211, valor de rotación en metanol: -10,6º.
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
1-{1-[2-(4-flúorfenil)-etil]-piperidin-4-il}-1-(4-flúor-fenil)-etanol, F. 122-123º,
(+)-1-{1-[2-(4-flúorfenil)-etil]-piperidin-4-il}-1-(4-flúor-fenil)-etanol, hidrocloruro, F. 187-188º, valor de rotación en Metanol:+10,3º;
(-)-1-{1-[2-(4-Flúorfenil)-etil]-piperidin-4-il}-1-(4-flúor-fenil)-etanol, hidrocloruro, F. 185-186º, valor de rotación en metanol: -10,6º; 1-{1-[2-(tiofen-2-il)-etil]-piperidin-4-il}-1-{4-flúor-fenil}-etanol, hidrocloruro, F.222-223º;
así como los compuestos de la fórmula I indicados en la tabla 1
10 
\vskip1.000000\baselineskip
11
12
13
Ejemplo B2
Se disponen en una aparato, barrido con nitrógeno 100 mg de Mg en 5 ml de dietiléter absoluto y se añade, gota a gota, bajo agitación, una solución de 0,25 ml de yoduro de metilo en 5 ml de éter absoluto. Al cabo de 20 minutos se añade, gota a gota, una solución de 0,75 g de {1-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-(4-flúorfenil)-metanona en 10 ml de TF. Se agita durante una hora más y se obtienen, tras elaboración usual 0,36 g de 1-{1-[2-(2,3-dimetoxi-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-1-(4-flúor-fenil)-etanol, hidroyoduro, F. 199-200º.
De manera análoga se obtienen los compuestos siguientes
1-{1-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etil]-piperidin-4-il}-1-fenil-etanol, hidroyoduro, F. 177-178º,
1-{1-[2-(4-flúorfenil)-etil]-piperidin-4-il}-1-fenil-etanol, hidroyoduro, F. 205-207º,
1-{1-[2-(4-flúorfenil)-etil]-piperidin-4-il}-1-(5-cloro-tiofen-2-il)-etanol, F. 159-160º,
1-{1-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-etil]-piperidin-4-il}-1-(4-clorofenil)-etanol, hidrocloruro, F. 192-193º,
1-{1-[2-(4-flúorfenil)-etil]-piperidin-4-il}-1-(4-clorofenil)-etanol, hidrocloruro, F. 201-203º,
1-{1-[2-(4-flúorfenil)-etil]-piperidin-4-il}-1-(benzo[1,4]dioxan-5-il)-etanol, hidrocloruro, F. 209-212º.
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas.
Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una disolución de 100 g de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra en medio estéril, se envasa en viales para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierra en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de producto activo.
Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Ejemplo C Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un producto activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \times 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \times 12H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear en forma de colirio.
Ejemplo D Ungüentos
Se mezcla 500 mg de un producto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones asépticas.
Ejemplo E Tabletas
Se prensa una mezcla de 1 kg de un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada tableta contenga 10 mg de producto activo.
Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas de manera análoga a la del ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G Cápsulas
Se cargan 2 kg de producto activo de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura, de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto activo.
Ejemplo H Ampollas
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg de producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envase en ampolla, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierren de manera estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de producto activo.

Claims (8)

1. Compuestos de la fórmula I
14
en la que
R^{1}, R^{2}
significan respectivamente, de manera independiente entre sí, arilo o Het,
arilo
significa fenilo insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por CN, por A, por OA o por OH,
Het
significa un sistema anular, heterocíclico, con uno o con dos núcleos, insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A, por CN, por OA o por OH, que contiene uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes tales como nitrógeno, oxígeno y azufre,
A
significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
Hal
significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
2. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
IIR^{1}-CH_{2}-CH_{2}-L
en la que L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado, reactivo,
y R^{1} tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula III
15
en la que R^{2} y A tienen los significados indicados en la reivindicación 1,
o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
16
en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V
VR-X-A
en la que R significa yodo o bromo, X significa Mg
y A tiene el significado indicado en la reivindicación 1,
en una reacción de Grignard,
o
c) se libera a partir de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente solvolizante o hidrógenolizante,
o
d) se transforma una base obtenida de la fórmula I en una de sus sales mediante tratamiento con un ácido.
3. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, a modo de medicamentos.
4. Compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, a modo de medicamentos con efecto antagonista del receptor 5-HT_{2A}.
5. Medicamento según la reivindicación 4, para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, de la enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Huntington, trastornos de la ingesta tales como bulimia, anorexia nerviosa, del síndrome premenstrual y/o para influenciar positivamente sobre los comportamientos forzados (obsessive-compulsive disorder, OCD).
6. Preparación farmacéutica, que contiene al menos un medicamento según la reivindicación 5, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares y, en caso dado, otros productos activos.
7. Empleo de compuestos según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la fabricación de un medicamento con efecto antagonista del receptor 5-HT_{2A}.
8. Empleo según la reivindicación 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psicosis, esquizofrenia, depresión, trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, Morbus Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, de la enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de Huntington, trastornos de la ingesta tales como bulimia, anorexia nerviosa, del síndrome premenstrual y/o para influenciar positivamente sobre los comportamientos forzados (obsessive-compulsive disorder, OCD).
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