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KR20010075713A - 불용성 마이크로입자의 안정된 현탁액의 제조방법 - Google Patents

불용성 마이크로입자의 안정된 현탁액의 제조방법 Download PDF

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KR20010075713A
KR20010075713A KR1020017006123A KR20017006123A KR20010075713A KR 20010075713 A KR20010075713 A KR 20010075713A KR 1020017006123 A KR1020017006123 A KR 1020017006123A KR 20017006123 A KR20017006123 A KR 20017006123A KR 20010075713 A KR20010075713 A KR 20010075713A
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KR
South Korea
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insoluble
hlb
surface active
micron
surface modifier
Prior art date
Application number
KR1020017006123A
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English (en)
Inventor
시마 칸
인듀 파릭
헬렌 씨. 로우레이
Original Assignee
추후제출
알티피 파마 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 추후제출, 알티피 파마 인코포레이티드 filed Critical 추후제출
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Abstract

적어도 하나의 표면 변형제를 포함한 수용액 미디움에 현탁된 수-불용성 또는 거의 용해되지 않는 의약 또는 산업적으로 유용한 다른 불용성 화합물의 마이크론 또는 서브-마이크론 크기의 안정된 입자는 상기 조성물의 친수성-친유성 밸런스 (HLB)가 하기의 수학식으로 정의되도록 상기 표면 변형제 또는 변형제들을 선택하여 제조된다:
상기 수학식에서, 시스템 HLB 값은 4 내지 9 이다.
본 발명은 서브-마이크론 크기의 안정된 현탁액을 수득하기 위한 신뢰할수 있는 HLB-기초 선택 기준을 제공한다.

Description

불용성 마이크로입자의 안정된 현탁액의 제조방법{Method of Preparing Stable Suspensions of Insoluble Microparticles}
인지질 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 표면 활성제와 같은 표면 변형제를 이용하여 수용액 내에서 수-불용성 의약을 제제화할 수 있는 다양한 방법이 제안되었다. 그러나, 상기 표면 변형제의 특성 및 양을 선택하기 위한 기준은 전혀제시되어 있지 않다. 미합중국 특허 제 5,145,684호는 표면에 흡착되어 있는 비-가교 표면 변형제를 가지는 거의 용해되지 않는 의약를 개시한다. 표면 변형제의 양은 0.1-90 중량%이며, 최종 입자의 크기는 400 ㎚ 이하이다. 운점 변형제의 사용이 미합중국 특허 제 5,298,262호, 제 5,326,552호, 제 5,336,507호, 제5,340,564호 및 제 5,470,583에 개시되어 있고, 거의 용해되지 않는 의약 또는 진단제의 표면에 운점 변형제 및 비-가교 이온성 표면 변형제가 흡착되어 있다고 기술하고 있다. 상기 운점 변형제는 표면 활성제의 운점를 증가시키며 최종 나노입자은 121℃에서의 열 멸균처리시의 입자 크기성장에 대하여 내성이 있다고 제시되어 있다. 상기 특허들은 다른 표면 활성제와 함께 사용되는 특정의 운점 변형제의 다른 예를 제공하며, 상기 운점를 변형할 수 있는 표면 활성제들은 임의적으로 선택된다.
WO 98/07414호는 표면에 흡착된 두종의 표면 변형제를 갖는 거의 용해되지않는 의약을 개시하였고; 이차 표면 변형제의 첨가는 이종의 변형제를 단독으로 사용하는 것과 비교하여 입자 크기를 약 50% 감소시킨다.
유럽 특허 0580690B1은 대전된 인지질로 코팅하여 수-불용성 펩타이드를 용해시키고 결국 의약 대 인지질의 중량비가 임계적 수치 이상이 된다고 개시한다. 또한 폴록사머 188도 0.01% - 0.5% 농도로 의약 입자를 제조하는데 이용된다. 폴록사머 188 농도가 증가하면 제타 전위의 크기가 감소되는 것이 관찰된다.
미합중국 특허 제 5,091,187호는 인지질로 코팅된 마이크로결정의 수용성 현탁액으로 수-불용성 의약을 제제화함으로써 주사될 수 있는 수-불용성 의약을 제조하였다. 상기 결정의 의약은 음파파쇄 또는 인지질의 존재하에서의 고전단과 같은 다른 과정에 의해 50 ㎚ - 10 ㎛로 크기가 감소된다. 인지질이 유일한 표면 변형제로 기술되어있다.
미합중국 특허 제 5,858,410호는 피스톤-갭 균질기를 이용한 표면 활성제 (합성 또는 천연)의 첨가에 의해 수-불용성 의약을 용해한다. 제조된 입자는 광자 임상 현미경에 의하여 10 ㎚ - 1,000 ㎚의 범위를 갖는것이 확인되었고, 5 마이크론 이상의 입자집단은 0.1% 이하였다. 상기 표면 변형제는 임의적으로 선택된다.
본 발명은 수-불용성 또는 거의 용해되지 않는 (poorly soluble) 의약 또는 산업적으로 유용한 다른 불용성 화합물의 현탁된 마이크론 또는 서브-마이크론 크기의 안정된 입자를 얻을 수 있는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 서브-마이크론 크기의 안정된 현탁액을 수득하기 위한 신뢰할수 있는 HLB-기초선택 기준을 제공한다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 조성물은 수-불용성 또는 거의 용해되지 않는 (poorly soluble) 의약 또는 산업적으로 유용한 다른 수-불용성 또는 거의 용해되지 않는 화합물뿐만 아니라, 천연 또는 합성 인지질 또는 표면 활성제 단독으로 또는 각각을 조합한 것을 포함한다. 본 발명의 제조방법에 따르면, 표면 변형제의 종류 및 양은 의약에 따라 상대적으로 선택되고, 시스템 친수성-친유성 밸런스 (HLB)의 값은 하기 수학식으로 정의된다:
상기 수학식에서, 시스템 HLB 값은 4 내지 9 이다. 상기 시스템 HLB가 상기한 범위내인 경우, 결과 제제는 약 1 마이크론 이하의 부피-가중 평균 입자 크기를 갖고, 다양한 온도 및 스트레스 시험에서 우수한 안정성을 나타낸다. 본 명세서 및 청구항에 기재된 용어, 시스템은 의약(들), 표면 변형제, 담체, 부형제, 희석제 및 통상적으로 이용되는 다른 성분을 포함한 전체 조성물을 의미한다.
상기 친수성-친유성 밸런스 (HLB)는 표면 활성제 내에 존재하는 두가지 반대되는 경향 사이를 조절하는 스케일이다: 친수성 (물에 대한 친화력을 갖는 부분) 대 친유성 (오일에 대한 친화력을 갖는 부분). 보다 친수성이 큰 표면 활성제는 높은 HLB의 값 (10 이상)을 가지며, HLB의 값이 1 내지 10인 표면 활성제는 친유성으로 분류된다. 바람직하게는 상기 표면 변형제 또는 변형제들의 HLB 값은 5 내지 35이다.
수-불용성 또는 거의 물에 용해되지 않는 화합물은 항진균성제, 면역억제제 또는 면역활성제, 항바이러스제 항종양제, 진통제 또는 항염증제, 항생제, 항간질제, 마취제, 수면제, 진정제, 항정신병제, 신경억제제, 항우울제, 불안치료제, 항경련제, 길항제, 신경 방해제, 항콜린제, 콜린성작용제, 항무스카린제 또는 무스카린제, 항아드레날린제, 항부정맥제, 항고혈압제 호르몬 또는 영양물질을 포함하는 다양한 치료제로부터 선택될 수 있다.
상기 표면 변형제는 일반적으로 두가지 범주로 나뉘어, 인지질 및 표면 활성제로 분류된다. 상기 인지질은 천연적으로 발생된 어떠한 인지질 또는 인지질 혼합물일 수 있으며, 때때로 본 명세서에서 “상업적”인지질로 개시되고, 이는 난 (egg) 또는 대두유 인지질 또는 이들의 조합을 포함한다. 상기 인지질은 탈염화, 수소화 또는 부분적인 수소화 또는 천연, 반합성 또는 합성인지질일 수 있다. 상업적으로 구입가능한 인지질의 예는 난 인지질 P123 (Pfanstiehl), 리포이드 E80 (Lipoid); 및 수소화 대두 인지질 포스포리돈 90H 및 100H (Natterman) 및 99% 순수 난 및 대두 포스파티딜 콜린 (Avanti Polar Lipids)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에 존재하는 인지질의 양은 0.01% 내지 50%이고, 바람직하게는 0.05% 내지 20%이다.
상기 표면 활성제는, 때때로 이차 표면 변형제로 기재되어 있고, 다음을 포함한다: (a) 카제인, 젤라틴, 트라가칸트, 왁스, 장용 수지, 파라핀, 아카시아, 젤라틴 콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세리드와 같은 천연 표면 활성제 (b) 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 폴록사머, 폴록사민, 메틸셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 비결정셀룰로오스; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 합성 인지질과 같은 비이온 표면 활성제, 그리고 (c) 벤토나이트, 비검 및 콜로드성 실리카와 같은 콜로이성 클레이. 상기 표면 활성제의 상세한 설명은 Remington`s Pharmaceutical Science 및 Theory of Practice of industrial Pharmacy, Lachman et al 1986에서 확인된다.
적합한 이차 표면 변형제의 특정한 예는 다음을 포함한다: PluronicTMF68, F108 및 F127과 같은 폴록사머는 BASF사로부터 구입할 수 있고 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체들이며, 그리고 TetronicTM908과 같은 폴리옥사민은 BASF사로부터 구입할 수 있고 에틸렌-디아민에 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 순차적인 첨가에 의해 유도되는 사가 작용기성 블록 공중합체이고, TritonTMX-100은 Rohm사 및 Haas사로부터 구입할 수 있는 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트이다. Tween 20, 40, 60 및 80은 ICI Specialty Chemicals사로부터 구입할 수 있는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르이고, CarbowaxTM3550 및 934는 Union Carbide사로부터 구입할 수 있는 폴리에틸렌 글리콜이며, 그리고 히드록시 프로필메틸셀룰로오스 그리고 폴리비닐피롤리돈이 있다.
바람직하게는, 상기 표면 변형제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 에틸렌디아민으로의 순차적인 첨가에 의해 유도되는 사가 작용기성 블록 공중합체, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시 프로필메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈이다
소망하게는 상기 표면 활성제는 폴리옥시에틸렌 소비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 에틸렌디아민으로의 순차적인 첨가에 의해 유도되는 사가 작용기성 블록 공중합체, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시 프로필메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐피롤리돈이다.
상기 인지질은 탈염화, 수소화 또는 부분적인 수소화 또는 천연, 반합성 또는 합성인지질이고, 바람직하게는, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤 또는 포스파티드산이다.
본 발명의 선택 공정을 예시 및 기술하기 위하여, 다음과 같은 실험을 실시하였다. 이어지는 실시예에서 프리믹스는 미세유동화기 또는 균질기등에서 고압력장치를 이용하여 일정한 온도와 압력에서 제제에 전단, 공동형성, 충격 및 마멸을 가하려 가공하였다. 하기 표에 자세한 내용이 개시 되어 있다.
제제의 종류 공정 기기 작동압력에서의 층 패스 평균 압력(kPsi) 평균 온도(℃)
사이클로스포린 Avestin C-50균질화기 200 18 10
우로시돌 Avestin C-5균질화기 100 18 13
페노피브레이트 미세유동화기 50 18 5
“패스”는 공정 기기의 다양한 구성요소를 통한 제제화의 1 사이클로 정의된다. 각 기기의 “패스”또는 사이클은 다음과 같다: Avestin C-50 및 C-5: 제제물을 입구 저장용기에 투입하고, 이후 균질화기 밸브로 통과시킨 다음, 열교환기를 거쳐 입구 저장용기로 회기 시킨다. 상기 제제물에 전단, 공동형성, 충격, 및 마멸력을가하는 요소는 균질화기 밸브이다. M 110 EH: 먼저 다음과 같이 정의되는 바이패스 루프의 20패스를 통해 처리된다: 입구 저장용기에서 보조 공정 모듈, 열교환기를 거쳐 입구 저장용기 후미로 회기된다. 결과 제제물은 다음과 같이 정의되는 상호작용 챔버를 통해 처리된다: 입구저장용기에서 보조 공정 모듈, 상호작용 챔버, 열교환기를 거쳐 이후 입구저장용기로 회기된다. 상기 제제물에 전단, 공동형성, 충격, 및 마멸력을 가하는 곳은 상기 상호작용 챔버이다. 상기가공처리에 이어, 안정 시험을 위해 각 제제물을 수획하고 작은 병에 담았으며, 고무 마개로 캡핑하였고, 알루미늄 캡으로 밀봉하였다. 허용될 수 있는 입자는 0.05 내지 10 마이크론범위 내에 있는 마이크로입자이다
이어지는 실시예에서, 다음과 같은 물질들이 이용된다.
표면 변형제의 약어 목록
전체 명칭 약어
리포이드 E-80 LipE80
포스포리폰 100H Ph 100H
Myrj 52 Myrj 52
트윈 80 Tw 80
플루로닉 F68 (또한 폴록사머 188로 공지된) PF 68
플루로닉 F108 (또한 폴록사머 338로 공지된) PF 108
플루로닉 F127 (또한 폴록사머 407로 공지된) PF 127
테트로닉 908 T908
공급제 목록
명칭 공급자/주소
사이클로스포린 North China Pharmaceutical Company, 중국
우루소디올 Tokyo Tanabe, 도쿄, 일본
페노피브레이트 Laboratorio Chimico Internazionale s.p.a., 밀란, 이태리
리포이드 E-80 Lipoid GMBH, Ludwigshafen, 독일.
포스포리폰 100H American Lecithin Company Natterman Phospholipids, Oxford, 코네티컷주, 미합중국
Myrj 52 ICI, Wilmington, 델러웨이주,미합중국
트윈 80 ICI, Wilmington, 델러웨이주,미합중국
테트로닉 및 플루로닉 블록 중합체 BASF, Mount Olive, 뉴저지주,미합중국
상기 제제물의 안정성을 평가하기 위하여 서로 다른 다섯 가지 테스트를 이용하였다.
안전성 테스트 상세
4℃ 샘플은 4℃에 저장됨 (온도 조절)
25℃ 샘플은 25℃에 저장됨 (온도 조절 및 60% 상대 습도)
40℃ 샘플은 4℃에 저장됨 (온도 조절)
쉐이킹 샘플을 주위 상온 온도에서 쉐이킹 테이블 측면에 두었다. 쉐이킹 속도는100 rpm - 110 rpm 이었다.
열처리 사이클링 1 사이클을 다음과 같이 정의한다: 하루에서 이틀동안 샘플을 4℃에서 저장하고, 이후 40℃에서 하루에서 이틀동안 저장한다.
제제물은 하기 조건의 최소 2개가 만족되는 경우, 안정성이 있다고 판정된다:
(1) 입자의 평균 크기는 4주 이상 4℃에서 1.5 ㎛ 이하이다.
(2) 입자의 평균 크기는 4주 이상 25℃에서 1.5 ㎛ 이하이다.
(3) 입자의 평균 크기는 1주 이상 40℃에서 2.5 ㎛ 이하이다.
(4) 입자의 평균 크기는 7일 동안 쉐이킹하여도 1.5 ㎛ 이하이다.
(5) 입자의 평균 크기는 열 사이클의 3 사이클 실시 후 1.5 ㎛ 이하이다.
실시예 A
본 실시예에서, 사이클로스포린 마이크로입자의 및 안정성에 대한 시스템 HLB의 영향을 평가하였다. 본 발명자들은 하나의 표면 변형제와 인지질과의 조합이 시스템 HLB의 값이 9 이상이 되도록 선택되는 경우에는, 결과 제제물은 불안정하다는 것을 확인하였다. 그러나, 조합이 최종 시스템 HLB의 값이 9이하 (그러나 0 이상)가 되도록 선택되는 경우에는 최종 제제물은 서브-마이크론의 크기이고안정하였다. 표면 변형제가 없는 대조군 실험이 비교용으로서 포함되어 있다.
사이클로스포린 5% w/w
실시예 표면 변형제 # 1 표면 변형제 # 2 크기(㎛) 패스의 수 시스템 HLB
종류 % w/w HLB 종류 % w/w HLB
1 - - 0 - - 0 8.33 138 0
2 LipE-80 10 7 - - - 2.86 187 14
3 LipE-80 9 7 PF68 1 29 1.77 177 18.4
4 Ph 100H 2 6 Tw80 2 15 1.04 180 8.4
상기 제제물은 18,000 psi 작동압력으로 Avestin C-50 균질화기에서 200 g 배취로 제조되었다. 균질화 전에, 5.5% w/w 만니톨을 1N NaOH와 함께 첨가하여 pH를 7-8로 조정하였다. 입자 크기는 부피-가중 평균이며, Malvern Mastersizer로 측정하였다. 실시예 1에서, 균질화 동안 입자의 평균 크기는 7 ㎛ - 9 ㎛이였다. 데이타의 외삽은 상기 입자가 180 패스 후에도 상기 범위에 남아 있다는 것을 보여준다.
사이클로스포린 마이크로입자 실시예 4의 안정성211 패스동안 처리된 제제; 최종입자 크기는 1.00 ㎛ 이다.
온도 (℃) 초기 크기 (마이크론) 최종 크기 (마이크론) 일수
4 1.00 0.81 5625 1.00 0.80 82
상기한 데이타로부터 표 5b의 실시예 2 및 3은, 표면 변형제의 총 w/w%가 10%인 리포이드 E-80과 플루로닉 F68의 조합은 안정된 서브-마이크론 제제를 야기 하지 않는다는 것을 보여주며, 제제의 시스템 HLB값은 9 이상이다. 실시예 4는 인지질 및 표면 변형제의 적합한 상기 시스템 HLB 값을 8.4로 감소시키면 마이크론-크기의 안정된 제제물을 얻을 수 있음을 예시한다.
실시예 B
다음으로, 우르소디올 마이크로입자의 입자 크기 및 안정성에 관한 시스템 HLB의 효과를 연구하였다. 본 실시예는, 5.5% w/w 만니톨을 가지고 50 g 배취로 제조하였고, 인지질에 하나 또는 그 이상의 표면 변형제를 첨가하여 이루어진 조합이 시스템 HLB 값이 9 이상 또는 4 이하가 되도록 선택되면, 최종제제는 불안정하다는 것을 예시한다. 그러나, 상기 시스템 HLB 값이 4 내지 9가 되도록 조합이 선택되는 경우에는, 최종 제제물은 서브-마이크론 크기이고 안정성이 있다. 표면 변형제를 사용하지 않은 대조군은 비교용으로 포함되었다.
우르소디올 10% w/w + 2 표면 변형제
실시예 표면 변형제 # 1 표면 변형제 # 2
종류 % w/w HLB 종류 % w/w HLB 크기(㎛) 패스의 # 시스템HLB 안정성
1 - - 0 - - 0 12.61 0* 0 No
2 Lip E80 2.4 7 - - - 1.40 105 1.7 No
3 Lip E80 6 7 - - - 0.99 104 4.2 Yes
4 Lip E80 6 7 PF68 2 29 1.31 107 10 No
5 Lip E80 3.8 7 PF68 2 29 0.99 106 8.5 Yes
6 Lip E80 1.6 7 T908 0.8 31 1.15 107 3.6 No
우르소디올 10% w/w + 3 표면 변형제
실시예 표면 변형제. 1 표면 변형제. 2 표면 변형제. 3
종류, %w/w HLB 종류, %w/w HLB 종류, %w/w HLB 크기(㎛) 패스 시스템HLB 안전성
7 Li E80, 6.1 7 Myrj 52,2 16.9 PF68,1.1 29 1.35 102 11.6 No
*표면 변형제의 부재시에, 교반이 상당히 어려우며, 거품이 많이 발생되고 제제화 공정이 이루어질 수 없다.
IDD-PTM우르소디올의 안정성
실시예4℃안정성 22℃ 안정성 40℃안정성7일동안 사이클열처리쉐이킹 3회크기 (마이크로)
일수 크기 일수 크기 일수 크기3 0.99 28 1.03 28 1.05 7 1.07 1.05 1.075 0.99 28 1.02 28 1.03 7 1.06 1.04 1.09
표 6a 및 6b의 결과는 하기의 중요한 결과를 보여준다:
표 6a의 실시예 1, 2 및 3은 상기 인지질의 농도가 0%, 2.4% w/w 및 6% w/w로 증가할 경우에 시스템 HLB 값이 각각 0, 1.7 및 4.2로 증가되는 효과를 예시한다. 표면 변형제가 없는 실시예 1의 경우, 의약 및 물의 혼합이 어렵고, 상기 제제물을 균질화하기가 불가능하다. 시스템 HLB 값이 4 이상인 제제물은 서브-마이크론 크기이고 안정적이지만, 이에 반하여 다른 제제물은 그렇지 아니하다.
실시예 3 및 4는 6%의 고정된 인지질 농도에서 PF 68 농도를 0% 내지 2%로 증가시킬 경우에, 시스템 HLB 값은 각각 4.2 및 10으로 증가되는 효과를 예시한다. 시스템 HLB 값이 4 내지 9인 상기 제제물은 서브-마이크론 크기이고 안정적이지만, 이에 반하여 다른 제제물은 그렇지 아니하다.
실시예 4 및 5는 2%의 고정된 PF 68 농도에서 상기 인지질 농도가 6%에서 3.8로 감소되는 경우에, 시스템 HLB 값은 각각 10 및 8.5인 효과를 예시한다. 시스템 HLB 값이 각각 4 내지 9인 상기 제제물은 서브-마이크론 크기이고 안정적이지만, 다른 제제물은 그렇지 아니하다.
실시예 6 및 7은 시스템 HLB 값이 3.9 - 9 범위 밖인 경우에: 입자의 크기가 1 마이크론 보다 크고, 불안정한 제제물이 되는 효과를 예시한다. 특히, 실시예 5는 3.9 이하인 시스템 HLB 값을 갖으며, 실시예 6은 9보다 큰 시스템 HLB 값을 갖는다.
실시예 C
본 실시예는 페노피브레이트입자 크기 및 안정성에 대한 시스템 HLB의 효과를 연구한다. 본 실험들은 인지질과 하나 또는 그 이상의 표면 변형제의 조합이 시스템 HLB 값이 4 이하가 되도록 선택되는 경우에는, 결과 제제물은 불안정하다는 것을 보여준다. 그러나, 상기 결과 시스템 HLB 값이 4 내지 9가 되도록 조합을 선택하는 경우에는, 상기 결과 제제물은 서브-마이크론 크기이고 안정적이다. 표면 변형제가 없는 대조균 실험이 비교용으로 포함되었다.
페노피브레이트 10% w/w (+ 5.5% w/w 만니톨)
실시예 표면 변형제 # 1 표면 변형제 # 2
종류 % w/w HLB 종류 % w/w HLB 크기(㎛) 패스의 # 시스템HLB 안정성
1 - - 0 - - 0 65 0* 0 No
2 Lip E80 3 7 - - 0 1.06 70 2.1 No
3 Lip E80 4 7 - - 0 0.95 70 2.8 No
4 Lip E80 3 7 PF127 1 29 0.86 70 5.0 Yes
5** Ph 100H 0.83 6 PF108 1.67 29 0.85 84 5.3 Yes
6** Ph 100H 1.33 6 PF108 0.67 29 0.83 70 2.7 No
페노피브레이트 5% (+ 5.5% w/w 만니톨)
7 Lip E80 2 7 PF127 0.5 29 0.88 70 5.7 Yes
8 Lip E80 2.3 7 PF127 0.2 29 0.91 70 4.4 Yes
*표면 변형제가 부재인 경우, 혼합이 상당히 어려우며, 수용액상의 정상에 의약이 부유하며, 제제화 공정이 이루어질 수 없다.**만니톨이 없는 경우
표 7a에 주어진 상기 제제물은 18.000 psi작동압력으로 M110 EH에서 200 g 배취로 제조되었다. 균질화 전에, 1N NaOH로 적가하여 pH를 6-8로 조정하였다. 입자 크기는 부피-가중 평균이며, Malvern Mastersizer로 측정하였다.
페노피브레이트의 마이크로입자의 안정성
실시예 크기(마이크로) 4℃ 안정성 22℃ 안정성 40℃ 안정성 7 일동안쉐이킹
일수 크기 일수 크기 일수 크기
4 0.86 33 1.10 29 1.32 8 2.31 1.27
5 0.91 26 1.1 26 1.29 7 1.68 1.16
7 0.88 29 1.01 29 1.18 12 2.47 1.09
8 0.91 35 1.12 35 1.25 7 1.4 1.04
표 7a의 상기 실시예 2 및 4는 PF 127의 농도가 0%로부터 1%로 증가될 경우에, 시스템 HLB 값은 각각 2.1 및 5로 증가되는 효과를 예시한다. 시스템 HLB값이 4이상인 상기 제제물은 서브-마이크론 크기이고 안정성을 갖지만, 다른 제제물은 그렇지 아니하다. 실시예 3 및 4는 총 표면 변형제 농도가 4% w/w가 되도록 Lip E80 및 PF 127의 상대적인 양을 변화시키는 경우의 효과를 예시한다. 시스템 HLB값이 4 (실시예 4)이상인 제제물은 안정적이지만, 시스템 HLB 값이 4 (실시예 4) 이하이면 안정하지 못하다.
실시예 5 및 6은 포스포리폴 100H 및 PF 108의 상대적 양 변화의 효과를 예시하며; 시스템 HLB 값이 4 이상 (실시예 5인)경우에는 제제가 안정적이지만, 시스템 HLB 값이 4 이하 (실시예 6인)경우에는 제제가 불안정하다.
실시예 7 및 8은 안정적이며, 총 표면 변형제 농도가 2.5% w/w인 서브-마이콘 크기이고, 각 제제물의 시스템 HLB 값은 4 내지 9이다. 두가지 제제물에서, 리포이드 E80 및 PF 127의 다른 조합이 사용된다.
실시예 3 및 7은, 의약에 대한 PF 127의 상대적인 중량 비율이 0 에서 1로 증가되고, 리포이드 E80 중량 비율이 4로 유지될 때의 효과를 예시한다. 상기 시스템 HLB의 값은 각각 2.8 및 5.7이다. 시스템 HLB 값이 4 이상인 상기 제제물은 서브-마이크론 크기이고 안정적이지만, 다른 제제물은 안정적이지 못하다.
실시예 D
표 8에 기재된 본 실시예의 제제물은 18 kpsi의 작동 압력으로 M 110EH 균질화기에서 200 g 배취(22℃에서 120 패스)로 제조되었다. 입자의 크기는 부피-가중 평균이며, Malvern Mastersizer로 측정하였다.
VEX 5%
실시예 표면 변형제 # 1 표면 변형제 # 2
종류 % w/w HLB 종류 % w/w HLB 크기(㎛) 패스의 # 시스템HLB 안정성
1 Lip E80 0.5 7 PF 108 1.0 29 0.34 120 6.5 Yes
25℃에서 4주 후, 입자의 크기는 0.34 마이크론으로서, 출발 크기와 동일하고, 따라서 상기 입자는 안정적이다.
표 8의 실시예는 시스템 HLB 값이 4 내지 9이며, 상온 온도 (25℃에서 4주동안)에서 우수한 안정성을 보여준다. 냉동건조된 의약 (5% w/w PVP를 갖음)은0.37 마이크론으로 재구성되었고, 이는 거의 출발 크기와 동일하다. 또한, 상기 제제물은 개 및 쥐에서 상당한 생체내 이용효율을 보여주었다. 생체내 이용효율은 개의 경우 27% 및 쥐의 경우 33%이었다.

Claims (10)

  1. 적어도 하나의 표면 변형제를 포함하는 수용액 미디움에 현탁된 수-불용성 또는 거의 용해되지 않는 화합물의 마이크론 또는 서브-마이크론 크기의 안정된 현탁액을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 조성물의 친수성-친유성 밸런스 (HLB)가 하기의 수학식으로 정의되도록 표면 변형제 또는 표면 변형제들을 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 안정된 현탁액의 제조방법:
    수학식 1
    상기 수학식에서, 시스템 HLB 값은 4 내지 9 이다.
  2. 적어도 하나의 표면 활성제를 포함하는 수용액 미디움에 현탁된 수-불용성 또는 거의 용해되지 않는 화합물의 마이크론 또는 서브-마이크론 크기의 안정된 현탁액을 제조하는 방법에 있어서, 상기 방법은 상기 조성물의 친수성-친유성 밸런스 (HLB)가 하기 표면 활성제 또는 표면 활성제들을 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로하는 현탁액의 제조방법:
    수학식 1
    상기 수학식에서, 시스템 HLB 값은 4 내지 9 이다.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 표면 변형제 또는 표면 변형제들의 HLB 값은 5 내지 35인 것을 특징으로 하는 안정된 현탁액의 제조 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 표면 활성제의 HLB 값은 5 내지 35인 것을 특징으로 하는 안정된 현탁액의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 표면 변형제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 에틸렌디아민으로의 순차적인 첨가에 의해 유도되는 사가 작용기성 블록 공중합체, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시 프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 알코올인 것을 특징으로 하는 안정된 현탁액의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 표면 활성제는 폴리옥시에틸렌 소비탄 지방산 에스테르, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 에틸렌디아민으로의 순차적인 첨가에 의해 유도되는 사가 작용기성 블록 공중합체, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 히드록시 프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐 알코올인 것을 특징으로 안정된 현탁액의 제조방법.
  7. 제 2 항에 있어서, 상기 인지질은 탈염화, 수소화 또는 부분적인 수소화 또는 천연, 반합성 또는 합성인지질인 것을 특징으로 하는 안정된 현탁액의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시스톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산 리소인지질, 난 또는 대두유 인지질 또는 그들의 조합인 것을 특징으로 하는 안정된 현탁액의 제조방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수-불용성 또는 거의 용해되지 않는 화합물은 항진균제, 면역억제제 또는 면역활성제, 항바이러스제 항종양제, 진통제 또는 항염증제, 항생제, 항간질제, 마취제, 수면제, 진정제, 항정신병제, 신경억제제, 항우울제, 불안치료제, 항경련제, 길항제, 신경 방해제, 항콜린제, 콜린성작용제, 항무스카린제 또는 무스카린제, 항아드레날린제, 항부정맥제, 항고혈압제, 호르몬 또는 영양물질인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 인지질 및 표면 활성제를 함유하는 의약 조성물에 있어서, 상기 조성물은 상기 제 1 항의 방법에 의해 제조되며 상기 조성물의 HLB 값은 4 내지 9이고, 동결단계 이후에 재구성된 의약 조성물은 실질적으로 동일한 입자 크기를 유지하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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