KR20010066956A

KR20010066956A - 리코펜의 제조 방법 및 그의 중간체

Info

Publication number: KR20010066956A
Application number: KR1020000042425A
Authority: KR
Inventors: 곤야나오또; 세꼬신조
Original assignee: 고사이 아끼오; 스미또모 가가꾸 고오교오 가부시끼가이샤
Priority date: 1999-07-26
Filing date: 2000-07-24
Publication date: 2001-07-11
Also published as: CN1286247A; EP1072589B1; JP2001039943A; CN1158253C; DE60023802D1; EP1072589A2; US6331652B1; EP1072589A3; DK1072589T3; DE60023802T2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 2의 술폰알데히드 유도체, 하기 화학식 3의 포스포늄염, 이들의 제조 방법, 및 하기 화학식 4의 술폰 유도체와 그의 제조 방법, 그리고 그로부터의 리코펜의 제조 방법을 개시한다:

(상기 식 중, Ar은 치환될 수 있는 아릴기를 나타내고; R¹은 저급 알킬기, 또는 히드록실기의 보호기를 나타내고; ""로 나타내어진 파선은 단일 결합을 나타내고, 여기에 결합된 이중 결합과 관련한 입체화학은 E 또는 Z, 또는 그의 혼합물이다).

(상기 식 중, Ar, R¹및 파선은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지며, Y는 저급 알킬기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타내고, X는 할로겐 원자 또는 HSO₄를 나타낸다);

(상기 식 중, Ar 및 R¹은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 상기 정의된 바와 동일하며, 파선은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다);

Description

리코펜의 제조 방법 및 그의 중간체{PROCESS FOR PRODUCING LYCOPENE AND INTERMEDIATE THEREOF}

본 발명은 의약, 사료 첨가물, 및 식품 첨가물의 분야에서 중요한 카로티노이드인 리코펜의 제조 방법, 및 리코펜의 중간체에 관한 것이다.

대칭 C40 화합물인 리코펜의 합성법으로는, C15 화합물 2 분자와 C10 화합물을 커플링시키는 방법, C10 화합물 2 분자와 C20 화합물을 커플링시키는 방법 (예를 들어, Pure & Appl. Chem., 제69권, 2039 (1997) 또는 Helv. Chim. Acta, 제39권, 463 (1956)), 및 C8 화합물 2 분자와 C24 화합물을 커플링시키는 방법 (예를 들어 DE 2554924 A1)이 알려져 있었다. 그러나, 상기 방법에서는, 탄소수와 분자 구조가 상이한 2종류의 화합물을 합성할 필요가 있다는 점에서 항상 만족스러운 것은 아니었다. 또한 문헌 [Proc. Chem. Soc., 261 (1961)] 및 문헌 [Liebigs Ann. Chem., 1146 (1977)]에 보고된 바와 같이 C20 화합물 2 분자를 커플링시키는 방법도 알려져 있지만, 상기 방법에서는, C20 화합물을 얻기 위하여 다단계 위티그 (Wittig) 반응 및 산화-환원 반응이 필요하기 때문에 공업적인 측면에서 항상 실용적인 것은 아니다.

본 발명의 목적은 신규 중간체 화합물을 사용한 리코펜의 제조 방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 목적은 중간체 화합물을 제조하기 위한 공업적으로 유익한 C20 화합물 2 분자, 및 공업적으로 유익한 방식으로 저가의 C10 화합물인 리날로올 또는 제라니올로부터 C20 화합물 2 분자를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기를 제공한다:

1. 하기 화학식 1의 술폰 알콜 유도체를 산화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 2의 술폰알데히드 유도체의 제조 방법:

[화학식 2]

상기 식들 중,

Ar은 치환될 수 있는 아릴기를 나타내며,

R¹은 저급 알킬기, 또는 히드록실기의 보호기를 나타내고,

""로 나타내어진 파선은 단일 결합을 나타내며, 여기에 결합된 이중 결합과 관련한 입체화학은 E 또는 Z, 또는 그의 혼합물이다.

2. 상기 정의된 화학식 2의 술폰알데히드 유도체;

3. 화학식 1의 술폰 알콜 유도체를, 식 PY₃(여기서, Y는 저급 알킬기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타냄)의 3차 포스핀 화합물의 염 및 프로톤산과 반응시키거나, 또는 프로톤산의 존재 하에 식 PY₃(여기서, Y는 상기에 정의된 바와 같음)의 3차 포스핀 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 포스포늄염의 제조 방법:

[화학식 3]

(상기 식 중, Ar, R¹, 파선 및 Y는 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지며, X는 할로겐 원자 또는 HSO₄를 나타낸다);

4. 상기 정의된 화학식 3의 포스포늄염;

5. 염기 또는 에폭시드의 존재 하에, 상기 정의된 화학식 3의 포스포늄염을 상기 정의된 화학식 2의 술폰알데히드 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 4의 술폰 유도체의 제조 방법:

[화학식 4]

(상기 식 중, Ar 및 R¹은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 상기 정의된 바와 동일하고, 파선은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다);

6. 상기 정의된 화학식 4의 술폰 유도체; 및

7. 상기 정의된 화학식 4의 술폰 유도체를 염기성 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 5의 리코펜의 제조 방법:

하기에서 본 발명을 상세하게 설명할 것이다.

본 발명에 있어서, 술폰 알콜 유도체 (1), 술폰알데히드 유도체 (2), 포스포늄염 (3) 및 술폰 유도체 (4)의 치환기 R¹에서의 히드록실기의 보호기로는 아실기, 실릴기, 알콕시알킬기, 아르알킬기, 히드로카르빌옥시카르보닐기 등이 있다.

아실기의 예는 식 Q-C=O (여기서, Q는 수소 원자; (C1-C6)알킬기; 또는 (C1-C3)알킬기, (C1-C3)알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환될 수 있는 페닐기임)의 기를 포함한다.

그의 구체예로는 아세틸, 피발로일, 벤조일, p-니트로벤조일기, p-메틸벤조일기, p-메톡시벤조일기등이 있다.

실릴기의 예는 (C1-C4)알킬기 또는 페닐기로부터 선택되는 3개의 기로 치환된 실릴기를 포함한다. 그의 구체예는 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴기 등을 포함한다.

알콕시알킬기의 예는 (C2-C5)알콕시알킬기, 예를 들어 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 1-에톡시에틸 등을 포함한다.

아르알킬기의 예는 (C1-C3)알킬기 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필), (C1-C3)알콕시기 (메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시), 할로겐 원자, 니트로기 등으로 치환될 수 있는 하나 이상의 페닐기로 치환된 메틸기를 포함한다. 그의 구체예는 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기, 벤즈히드릴기 등을 포함한다.

히드로카르빌옥시카르보닐기의 예는 (C1-C7)알킬- 또는 아르알킬-옥시카르보닐기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기 등을 포함한다.

치환기 R¹에서의 저급 알킬기의 예는 (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸기를 포함한다.

R¹의 경우 저급 알킬기 및 아실기가 바람직하다.

"Ar"로 나타내어지는 치환될 수 있는 아릴기의 예는 페닐기 및 나프틸기를포함하는데, 이들 모두 (C1-C6)알킬기 (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, t-아밀, 또는 n-헥실기); (C1-C6)알콕시기 (예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, i-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, t-아밀옥시, 또는 n-헥실옥시기); 할로겐 원자 또는 니트로기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다.

그의 구체예는 페닐, 나프틸, o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-클로로페닐, m-클로로페닐, p-클로로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-브로모페닐, o-요오도페닐, m-요오도페닐, p-요오도페닐, o-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-플루오로페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐 및 p-니트로페닐기를 포함한다.

포스포늄염(3)의 치환기 X는 할로겐 원자 (예를 들어 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자) 또는 HSO₄를 나타낸다.

술폰알데히드 유도체 (2)는 술폰 알콜 유도체 (1)을 산화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있다.

술폰 알콜 유도체 (1)의 산화는 일반적으로 하기 방법들 중 하나로 수행된다.

술폰 알콜 유도체 (1)의 산화는 (a) 술폰 알콜 유도체 (1)을 금속 산화제와 접촉시킴으로써 수행될 수 있다.

별법으로, 산화는 하기에 의해 수행될 수 있다:

(b) 술폰 알콜 유도체 (1)을, 술폭시드 화합물, 술폭시드-활성화 화합물 및 임의로 염기와 접촉시키는 방법;

(c) 술폰 알콜 유도체 (1)을 술피드 화합물, 할로겐화제 및 염기와 접촉시키는 방법;

(d) 술폰 알콜 유도체 (1)을, 알루미늄 알콕시드 또는 아릴옥시드, 및 붕소 화합물로부터 선택되는 촉매의 존재 하에 알데히드와 접촉시키는 방법; 또는

(e) 술폰 알콜 유도체 (1)을 촉매의 존재 하에 산소와 접촉시키는 방법.

산화 반응 (a)에 대하여 기술한다.

금속 산화제의 예는 크롬 또는 망간의 염 또는 산화물, 니켈 또는 셀레늄의 산화물, 또는 은의 염을 포함한다. 그의 구체예는 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 이산화망간, 니켈 퍼옥시드, 이산화셀레늄 및 탄산은을 포함한다. 사용되는 금속 산화제의 양은 대개 술폰 알콜 유도체 (1) 1 몰 당 약 1 내지 20몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.

반응은 대개 용매 중에서 수행된다. 용매의 예는 탄화수소 용매, 예를 들어 n-헥산, 시클로헥산, n-펜탄, n-헵탄, 톨루엔 또는 크실렌; 할로겐화 탄화수소 용매, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 모노클로로벤젠, o-디클로로벤젠 또는 α,α,α-트리플루오로톨루엔; 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드; 또는 에테르 용매, 예를 들어 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 아니솔을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 50℃범위이다.

반응의 완료 후, 일반적으로 반응 혼합물에, 상기 유기 용매 또는 물이 임의로 사용될 수 있는, 금속 산화제를 제거하기 위한 여과, 상 분리, 원하는 생성물을 얻기 위한 세척 및/또는 증발을 포함하는 후처리를 행하는데, 원하는 생성물은 필요할 경우 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 더 정제할 수 있다.

다음, 상기 산화 반응 (b) 및 (c)를 기술할 것인데, 이들은 각각 "스웨른 (Swern) 산화" 또는 "코레이-킴 (Corey-Kim) 산화로 각각 칭해질 수 있다.

술폭시드 화합물의 예는 디(C1-C3)알킬 술폭시드, 예를 들어 디메틸술폭시드 등을 포함한다. 술폭시드-활성화 화합물의 예는 옥살릴 클로라이드, 아세트산 무수물, 티오닐 클로라이드, 포스겐 등을 포함한다. 술폭시드 화합물 및 술폭시드-활성화 화합물은 일반적으로 서로에 대해 등몰량으로 사용된다. 그의 조합의 구체예는 디메틸술폭시드와 옥살릴 클로라이드, 디메틸술폭시드와 상기 옥살릴 클로라이드 이외의 술폭시드-활성화 화합물 중 어느 하나 등을 포함한다.

술피드 화합물의 예는 메틸(C1-C3)알킬 술피드 또는 메틸페닐술피드, 예를 들어 디메틸술피드 등을 포함한다. 술피드 화합물과 함께 사용되는 할로겐화제의 예는 N-클로로숙신이미드 등을 포함한다. 술피드 화합물 및 할로겐화제는 일반적으로 서로에 대하여 등몰량으로 사용된다. 그의 조합의 구체예는 디메틸술피드 및 N-클로로숙신이미드 등을 포함한다.

사용되는 술폭시드 화합물 및 술폭시드-활성화 화합물, 또는 술피드 화합물 및 할로겐화제의 양은 일반적으로 술폰 알콜 유도체 (1) 1 몰 당 약 1 내지 5몰,바람직하게는 약 1 내지 3몰이다.

염기의 예는 (C6-C12) 3차 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 트리프로필아민 또는 트리부틸아민을 포함한다. 염기의 양은 일반적으로 술폭시드 화합물 또는 술피드 화합물 1 몰 당 약 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다.

반응은 일반적으로 용매 중에서 수행되는데, 그의 예는 상기 산화 반응 (a)에서 기술한 것 및 에스테르 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트를 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 약 -80 내지 0℃ 범위이다.

다음, 반응 (d)에 대하여 기술할 것인데, 상기 반응은 수소 전달형 산화 반응 (예를 들어 오페나우어 (Oppenauer) 산화)로 칭해질 수 있다.

상기 반응에 사용되는 알루미늄 알콕시드 또는 아릴옥시드의 예는 (C3-C7)2차 또는 3차의 알루미늄의 알콕시드 또는 아릴옥시드를 포함한다.

그의 구체예는 알루미늄 이소프로폭시드, 알루미늄 t-부톡시드, 알루미늄 s-부톡시드 및 알루미늄 페녹시드를 포함한다. 붕소 화합물의 예는 트리스(펜타플루오로페닐)붕소 및 비스(펜타플루오로페닐)붕산을 포함한다.

수소 수용체로서 알데히드의 예는 탄소원자수 5 내지 7의 3차 알킬 또는 방향족 알데히드, 예를 들어 트리메틸아세트알데히드, 2,2-디메틸부타날 또는 벤즈알데히드를 포함한다.

알루미늄 알콕시드 또는 아릴옥시드, 또는 붕소 화합물의 양은 촉매량일 수 있으며, 일반적으로 술폰 알콜 유도체 (1) 1 몰 당 약 0.001 내지 0.3몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1몰이다.

알데히드의 양은 일반적으로 술폰 알콜 유도체 (1) 1 몰 당 약 1 내지 10몰, 바람직하게는 약 1 내지 5몰이다.

반응은 일반적으로 용매 중에서 수행되는데, 용매의 예는 상기 산화 반응 (a)에서 기술된 것을 포함한다. 반응 온도는 일반적으로 약 10 내지 60℃ 범위이다.

다음, 산화 반응 (e)에 대하여 기술할 것이다.

산소를 사용하는 산화 반응의 촉매의 예는 백금, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPO) 및 염화구리를 포함하는 촉매, 트리스(트리페닐포스핀)루테늄 및 히드로퀴논 클로라이드를 포함하는 촉매, 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 및 분자체 4A를 포함하는 촉매를 포함한다.

사용되는 촉매의 양은 일반적으로 술폰 알콜 유도체 (1) 1 몰 당 약 0.001 내지 0.3 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1몰이다. 반응은 일반적으로 용매 중에서 수행되는데, 용매의 예는 상기 산화 반응 (a)에서 기술된 것을 포함한다.

산소는 단독으로, 또는 다른 기체 (예를 들어 공기)와의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 대기압 하의 것 또는 가압된 것일 수 있고, 반응액 내로 도입될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 10 내지 60℃ 범위이다.

상기 반응 (b) 내지 (e)의 완료 후, 상기 반응식 (a)에서 기술된 바와 마찬가지로, 일반적으로 상기 반응 혼합물에 임의로 여과, 세척, 상 분리 및/또는 증발을 포함한 후처리를 행하여 원하는 생성물을 얻을 수 있으며, 상기 생성물은 필요할 경우 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의해 더 정제될 수 있다.

화학식 2의 술폰알데히드 유도체의 구체예는, Ar이 p-톨릴기이고, R¹이 메틸기인 화학식 2의 술폰알데히드 유도체; Ar이 p-톨릴기이고, R¹이 상기 히드록실기의 특정 보호기 중 어느 하나, 또는 상기 특정 C2-C4 알킬기 중 어느 하나를 나타내는 화학식 2의 술폰알데히드 유도체를 포함한다. 그의 또다른 구체예는 상기 특정 술폰알데히드 유도체에 있어서, 상기 "Ar"에 대하여 기술된 다른 특정기에 의해 R¹의 p-톨릴기가 대체된 화학식 2의 술폰알데히드 유도체를 포함한다.

포스포늄염(3)은 술폰 알콜 유도체 (1)을, 3차 포스핀 화합물의 염 및 프로톤산과 반응시키거나, 또는 프로톤산의 존재 하에 3차 포스핀 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는데, 여기서, 상기 3차 포스핀 화합물은 식 PY₃(여기서, Y는 상기한 바와 동일한 의미를 가짐)로 나타내어진다.

3차 포스핀 화합물의 예는 페닐기가 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시기로 치환될 수 있는 트리페닐포스핀 화합물, 또는 트리(C1-C6)알킬포스핀을 포함한다.

트리페닐포스핀 화합물의 구체예는 트리페닐포스핀, 트리-(o-톨릴)포스핀 등을 포함한다.

상기 트리알킬포스핀의 구체예는 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리부틸포스핀, 트리펜틸포스핀, 트리헥실포스핀 등을 포함한다.

프로톤산의 예는 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 및 황산을 포함한다.

상기 반응에 사용되는 3차 포스핀 화합물의 염 및 프로톤산의 예는 트리페닐포스핀 히드로클로라이드, 트리페닐포스핀 히드로브로마이드 또는 트리페닐포스핀 히드로요오다이드를 포함한다.

3차 포스핀 화합물과 함께 공동존재할 수 있는 프로톤산의 예는 염화 수소, 브롬화 수소, 요오드화 수소 및 황산을 포함한다.

3차 포스핀 화합물 또는 프로톤산과의 그의 염의 양은 일반적으로 술폰 알콜 유도체 (1) 1 몰 당 약 0.7 내지 2 몰이다. 3차 포스핀 화합물과 함께 공동존재할 수 있는 프로톤산의 양은 일반적으로 술폰 알콜 유도체 (1) 1 몰 당 약 0.9 내지 1.2 몰이다.

반응은 일반적으로 유기 용매 중에서 행하여지는데, 용매의 예는 상기 산화 반응 (a)에서 기술된 것 및 알콜 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올을 포함한다.

반응 온도는 일반적으로 10 내지 50℃ 범위이다.

생성된 포스포늄 염 (3)은 반응 후에 단리하거나, 또는 이와는 달리, 후속 반응에서 단리 없이 그대로 사용할 수 있다.

포스포늄 염(3)의 구체예는, "Ar" 및 R¹이 화학식 2의 술폰알데히드 유도체의 구체예에서 정의된 바와 동일한 의미를 가지고, Y가 페닐기이고, X가 염소인 포스포늄 염 (3)을 포함하며, 화학식 3의 화합물의 또다른 예로는 Y가 상기 페닐기 대신 상기 Y에 대하여 특정된 기 중 어느 하나를 나타내는 것이 있다. 상기 포스포늄염 (3) 외에, 그의 또다른 예는 상기 특정된 화합물에서 X가 염소 대신 브롬 또는 요오드를 나타내는 화학식 3의 포스포늄염 등을 포함한다.

본 발명의 술폰 유도체 (4)는, 염기 또는 에폭시드의 존재 하에 상기 포스포늄염 (3)을 술폰알데히드 유도체 (2)와 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있다.

상기 반응에 사용되는 염기는, 이것이 반응에 악영향을 주지 않는 한, 특별한 제한은 없다. 염기의 예는 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 n-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 n-부톡시드, 또는 나트륨 t-부톡시드, 및 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 포함한다. 에틸렌 옥시드 또는 1,2-부텐 옥시드와 같은 에폭시드가 염기 대신 사용될 수 있다.

염기 또는 에폭시드의 양은 일반적으로 포스포늄염 (3) 1 몰 당 1 내지 5 몰이다.

반응은 일반적으로 유기 용매 중에서 행하여지는데, 용매의 예는 상기 산화 반응 (a)에서 기술된 것을 포함한다. 또한 반응은, 상기 반응 (a)에서 언급된 것 및 물과 마찬가지로, 탄화수소 용매, 할로겐화 탄화수소 용매 등과 같은 물과 혼합가능한 유기 용매의 2상 시스템 중에서 수행될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 약 -10 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃ 범위이다.

반응의 완료 후, 일반적으로 반응 혼합물에 임의로 여과, 세척, 상 분리 및/또는 증발을 포함한 후처리를 행하여 원하는 생성물을 얻을 수 있으며, 상기 생성물은 필요할 경우 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화로 더 정제할 수 있다.

술폰 유도체 (4) 의 구체적인 예는 "Ar" 및 R¹이 상기 화학식 2 의 술폰알데히드 화합물에 대해 명시된 것과 동일한 의미를 갖는 화학식 4 의 술폰 유도체를 포함한다.

생성된 술폰 유도체 (4) 는 술폰 유도체 (4) 를 염기성 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의해 리코펜으로 유도될 수 있다.

상기 반응에 사용되는 염기성 화합물의 예는 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 수소화물 및 알칼리 금속 알콕시드를 포함한다. 그의 구체적인 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등을 포함한다. 염기성 화합물의 양은 통상 술폰 유도체 (4) 1 몰 당 약 2 내지 30 몰이고, 바람직하게는 4 내지 25 몰이다.

상기 반응은 통상 유기 용매에서 수행되고, 이의 예는 상기 산화 반응(a)에서 기술한 것을 포함한다.

반응 온도는 통상 -78℃ 내지 사용되는 용매의 비점의 범위이다.

반응의 완료 후, 일반적으로 반응 혼합물에 상기 기재한 바와 같이 임의로 여과, 세척, 상 분리 및/또는 증발을 포함한 후처리를 행하여 리코펜을 수득하고, 필요할 경우 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화하여 이를 더 정제할 수 있다.

리코펜은 산화되기 쉬워서, 상기 후처리 과정을 바람직하게는 불활성 대기, 예를 들어 질소 또는 아르곤 대기에서 수행하고, BHT (디-t-부틸히드록시톨루엔)과 같은 산화방지제를 반응 혼합물 또는 그의 용액에 첨가할 수 있다.

기하 이성체인 E 와 Z의 혼합물, 라세미체 또는 광학 활성 이성체일 수 있는 술폰 알콜 유도체 (1) 이 본 방법에 사용될 수 있다.

상기 술폰 알콜 유도체 (1) 은 비교적 저비용으로 이용가능한 리날로올 또는 제라니올로부터, 하기 반응식 1 [식 중, R은 보호기를 나타낸다] 에 나타난 경로에 따라 용이하게 합성될 수 있다. 술폰 (6) 의 합성 방법은 J. Org. Chem. Vol. 39, 2135 (1974)에 기재되어 있다. 술폰 (6) 을 알릴 브로마이드 (7) 과 커플링시켜 술폰 화합물 (8)을 수득하고, 생성된 술폰 화합물 (8) 의 보호된 히드록실기는 일차 알콜 OH기의 선택적 탈보호, 또는 이차 알콜 OH기의 탈보호 및 선택적 보호 또는 알킬화에 의해 술폰 알콜 유도체 (1) (예를 들어 EP0983998) 을 수득한다.

본 발명의 방법에 따라, 의약, 사료 첨가물 및 식품 첨가물의 분야에서 중요한 카로티노이드인 리코펜을 용이하게 입수가능한 리날로올 또는 제라니올로부터 공업적으로 유익한 방법으로 제조할 수 있다.

실시예

본 발명을 실시예로 더욱 상세하게 설명할 것인데, 실시예는 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.

실시예 1

메톡시 알콜 (Ⅰ) 712 mg (1.5 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 10 ml 에 용해시키고, 여기에 이산화망간 0.65 g 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반했다. 이산화망간 0.65 g 을 혼합물에 더 첨가한 후, 실온에서 10시간 동안 교반하고, 그 후 반응액을 에테르로 희석했다. 희석액을 무수 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고 여과했다. 그리고 나서 여과액 중 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득했다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메톡시알데히드 (Ⅱ) 를 담황색 오일로서 수득했다(수율 73%).

실시예 2

메톡시 알콜 (Ⅰ) 855 mg (1.8 mmol) 을 메탄올 15 ml 에 용해시키고, 여기에 트리페닐포스핀 히드로브로마이드 700.6 mg (1.98 mmol) 을 첨가한 후 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응액을 농축해서 포스포늄염 (Ⅲ) 의 조 생성물 1.45 g 을 수득했다. 생성된 조 생성물을 후속하는 반응에 그대로 사용하였다.

실시예 3

메톡시알데히드 (Ⅱ) 94.5 mg (0.2 mmol) 을 메틸렌 클로라이드 0.5 ml 에 용해시키고, 여기에 2M 수산화나트륨 수용액 0.4 ml를 첨가했다. 혼합물에 포스포늄염 (Ⅲ)의 조 생성물 209 mg (0.26 mmol) 을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액 0.5 ml를 20분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응액에 물을 첨가한 후, 클로로포름을 사용하여 추출했다. 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켜 조 생성물을 수득했다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메톡시술폰 (Ⅳ)를 황색 오일로서 얻었다(수율 46 %).

실시예 4

메톡시술폰 (Ⅳ) 157.7 mg (0.17 mmol) 을 테트라히드로푸란 3 ml 에 용해시키고, 여기에 칼륨 메톡시드 182 mg (2.6 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 환류하 7시간 동안 가열했다. 그런 후 반응 혼합물의 온도를 실온으로 낮추었다. 소량의 메탄올을 반응 혼합물에 첨가한 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 리코펜 (Ⅴ)을 수득했다(수율 85%).

실시예의 화합물 (Ⅰ) 내지 (Ⅴ)의 각각의 구조식은 하기와 같다:

참조예 1

제라닐 아세테이트 40 g (0.204 mol) 을 n-헥산 100 ml 에 용해시키고, 여기에 트리클로로이소시아누르산 17.1 g (0.071 mol) 을 서서히 첨가하고 혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 6시간 동안 유지했다. 반응 후, 과량의 트리클로로이소시아누르산 및 부 생성물인 이소시아누르산을 여과 제거했다. 여과액을 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켜서 조 생성물을 수득했다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 알릴 클로라이드 (a) 를 담황색 오일로서 수득했다(수율 86%).

참조예 2

질소 대기 하에서 미분화 수산화나트륨 6.8 g (0.17 mol), 트리페닐포스핀 2.2 g (8.5 mmol), 테트라 n-부틸암모늄 클로라이드 1.4 g (5.1 mmol), 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 0.62 g (1.7 mmol) 및 THF 100 ml 를 건조시킨 4목 플라스크에 넣었다. 상기 알릴 클로라이드 (a) 40 g (0.17 ml)를 함유하는 THF 용액 150 ml 을 실온에서 교반하면서 한시간에 걸쳐 혼합물에 적가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 물로 켄칭하고 에테르로 추출했다. 분리된 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켜서 조 생성물을 수득했다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 트리엔 (b) 를 수득했다(수율 65%).

참조예 3

플라스크에 넣은 트리엔 (b) 20.1 g (0.1 mol) 및 아세트산 100 ml 에 N-브로모숙신이미드 18.3 g (0.1 mol) 을 첨가했다. 실온에서 10 내지 15 분 후에 반응 매스가 투명해진다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고 톨루엔으로 추출했다. 생성된 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켜서 1,4-브로모아세테이트 (c) (E 와 Z 이성체의 혼합물) 및 1,2-브로모아세테이트 (d) (E 와 Z 이성체의 혼합물) 를 약 1:1 혼합물로 수득했다(수율 95%). 생성된 혼합물을 분리하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (c) 및 (d) 를 각각 담황색 오일로서 얻었다.

1,4-브로모아세테이트 (c)

1,2-브로모아세테이트 (d)

참조예 4

제라닐 p-톨릴술폰 2.93 g (10 mmol) 및 칼륨 t-부톡시드 1.55 g (13.8 mmol) 을 플라스크에 넣고 -60 ℃로 냉각시키고 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 15 ml 를 첨가하고 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반했다. 같은 온도에서 1,4-브로모아세테이트 (c) 3.37 g (10.1 mmol) 을 함유하는 DMF 용액 10 ml 를 교반된 혼합물에 적가했다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 생성된 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켜서 조 생성물을 수득했다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 디아세테이트 (f) 를 담황색 오일로서 수득했다(수율 70%).

참조예 5

디아세테이트 (f) 2.55 g (4.68 mmol) 을 메탄올 10 ml 에 용해시키고, 여기에 20% 수산화나트륨 수용액 1.12 g (5.62 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 후, 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액으로 켄칭하고 에테르로 추출했다. 생성된 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켜서 조 생성물을 수득햇다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디올 (g) 을 담황색 오일로서 수득했다(수율 95%).

참조예 6

디올 (g) 2.50 g (5.43 mmol) 을 메탄올 28 ml 에 용해시키고, 여기에 96% 진한 황산 55 mg (0.54 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반했다. 반응 후, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 켄칭하고 에테르로 추출했다. 생성된 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 증발시켜서 조 생성물을 수득했다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메톡시 알콜 (Ⅰ) 을 담황색 오일로서 수득했다(수율 77%).

참조예의 화합물의 화학식은 하기와 같다:

Claims

하기 화학식 1의 술폰 알콜 유도체를 산화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 2의 술폰알데히드 유도체의 제조 방법:

[화학식 1]

(상기 식 중,

Ar은 치환될 수 있는 아릴기를 나타내며,

R¹은 저급 알킬기, 또는 히드록실기의 보호기를 나타내고,

""로 나타내어진 파선은 단일 결합을 나타내며, 여기에 결합된 이중 결합과 관련한 입체화학은 E 또는 Z, 또는 그의 혼합물이다).

[화학식 2]

(상기 식 중, Ar, R¹, 및 파선은 상기에 정의된 바와 같다).
제1항에 있어서, R¹이 아실기, 실릴기, 알콕시알킬기, 아르알킬기, 히드로카르빌옥시카르보닐기 또는 저급 알킬기인 방법.
제1항에 있어서,

R¹이

식 Q-C=O (여기서, Q는 수소 원자; (C1-C3)알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환될 수 있는 페닐기 또는 (C1-C6)알킬기임)의 기;

(C1-C4)알킬기 또는 페닐기로부터 선택되는 3개의 기로 치환된 실릴기;

(C2-C5)알콕시알킬기;

(C1-C3)알킬기, (C1-C3)알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로부터 선택되는 기로 치환될 수 있는 하나 이상의 페닐기로 치환된 메틸기;

(C1-C7)알킬- 또는 아르알킬-옥시카르보닐기; 또는

(C1-C4)직쇄 또는 분지쇄 알킬기

를 나타내고;

Ar이 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐기 또는 나프틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는

방법.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 술폰 알콜 유도체를 하기와 접촉시킴으로써 상기 화학식 1의 술폰 알콜 유도체의 산화를 수행하는 방법:

(a) 금속 산화제;

(b) 술폭시드 화합물, 술폭시드-활성화 화합물 및 임의로 염기;

(c) 술피드 화합물, 할로겐화제 및 염기;

(d) 알루미늄 알콕시드 또는 아릴옥시드, 또는 붕소 화합물로부터 선택되는 촉매의 존재 하에서 알데히드; 또는

(e) 촉매의 존재 하에서 산소.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 술폰 알콜 유도체의 산화를, 화학식 1의 술폰 알콜 유도체를 금속 산화제와 접촉되게 함으로써 행하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 2의 술폰알데히드 유도체.
하기 화학식 1의 술폰 알콜 유도체를, 식 PY₃(여기서, Y는 저급 알킬기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타냄)의 3차 포스핀 화합물의 염 및 프로톤산과 반응시키거나, 또는 프로톤산의 존재 하에 식 PY₃(여기서, Y는 상기한 바와 같음)의 3차 포스핀 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 포스포늄염의 제조 방법:

[화학식 1]

(상기 식 중,

Ar은 치환될 수 있는 아릴기를 나타내며,

R¹은 저급 알킬기, 또는 히드록실기의 보호기를 나타내고,

""로 나타내어진 파선은 단일 결합을 나타내며, 여기에 결합된 이중 결합과 관련한 입체화학은 E 또는 Z, 또는 그의 혼합물이다.)

[화학식 3]

(상기 식 중, Ar, R¹및 파선은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지며, Y는 저급 알킬기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타내고, X는 할로겐 원자 또는 HSO₄를 나타낸다).
제7항에 정의된 화학식 3의 포스포늄염.
제8항에 있어서, R¹이 아실기, 실릴기, 알콕시알킬기, 아르알킬기, 히드로카르빌옥시카르보닐기, 또는 저급 알킬기를 나타내는 포스포늄염.
제9항에 있어서,

R¹이

식 Q-C=O (여기서, Q는 수소 원자; (C1-C3)알킬기, C1-C3 알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환될 수 있는 페닐기 또는 (C1-C6)알킬기임)의 기;

(C1-C4)알킬기 또는 페닐기로부터 선택되는 3개의 기로 치환된 실릴기;

(C2-C5)알콕시알킬기;

(C1-C3)알킬기, (C1-C3)알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 하나 이상의 페닐기로 치환된 메틸기;

(C1-C7)알킬- 또는 아르알킬-옥시카르보닐기; 또는

(C1-C4)직쇄 또는 분지쇄 알킬기

를 나타내고;

Ar이 (C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 할로겐 원자 또는 니트로기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 페닐기 또는 나프틸기를 나타내고;

Y가 C1-C3 알킬기 또는 C1-C3 알콕시기로 치환될 수 있는 페닐기 또는 C1-C6 알킬기를 나타내는

포스포늄염.
염기 또는 에폭시드의 존재 하에, 하기 화학식 3의 포스포늄염을 하기 화학식 2의 술폰알데히드 유도체와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 4의 술폰 유도체의 제조 방법:

[화학식 2]

(상기 식 중, Ar은 치환될 수 있는 아릴기를 나타내며; R¹은 저급 알킬기, 또는 히드록실기의 보호기를 나타내고; ""로 나타내어진 파선은 단일 결합을 나타내며, 여기에 결합된 이중 결합과 관련한 입체화학은 E 또는 Z, 또는 그의 혼합물이다).

[화학식 3]

(상기 식 중, Ar, R¹및 파선은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지며, Y는 저급 알킬기 또는 임의 치환된 아릴기를 나타내고, X는 할로겐 원자 또는 HSO₄를 나타낸다);

[화학식 4]

(상기 식 중, Ar, R¹및 파선은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다).
제11항에 있어서, 상기 화학식 3의 포스포늄염이, 하기 화학식 1의 술폰 알콜 유도체를 상기에 정의된 것과 동일한 의미를 가지는 3차 포스핀 화합물의 염 및 프로톤산과 반응시키거나, 또는 프로톤산의 존재 하에 상기 3차 포스핀 화합물과 반응시킴으로써 얻어지는 화합물인 방법:

[화학식 1]

(상기 식 중, Ar, R¹및 파선은 각각 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다).
제11항에 있어서, 상기 화학식 2의 술폰알데히드 유도체가, 하기 화학식 1의 술폰 알콜 유도체를 산화시키는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어지는 화합물인 방법:

[화학식 1]

(상기 식 중, Ar, R¹, 및 파선은 각각 화학식 2에서 정의된 바와 동일한 의미를 가진다).
제13항에 있어서, 상기 화학식 3의 포스포늄 염이, 하기 화학식 1의 술폰 알콜 유도체를 3차 포스핀 화합물의 염 및 프로톤산과 반응시키거나, 또는 프로톤산의 존재 하에 3차 포스핀 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어지는 화합물인 방법:

[화학식 1]

(상기 식 중, Ar, R¹, 및 파선은 각각 화학식 3의 포스포늄 염에서 정의된 바와 동일한 의미를 가진다).
제11항에 정의된 화학식 4의 술폰 유도체.
하기 화학식 4의 술폰 유도체를 염기성 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 5의 리코펜의 제조 방법:

[화학식 4]

(상기 식 중,

Ar은 치환될 수 있는 아릴기를 나타내며;

R¹은 저급 알킬기, 또는 히드록실기의 보호기를 나타내고;

""로 나타내어진 파선은 단일 결합을 나타내며, 여기에 결합된 이중 결합과 관련한 입체화학은 E 또는 Z, 또는 그의 혼합물이다).

[화학식 5]

(상기 식 중, ""로 나타내어진 파선은 단일 결합을 나타내며, 여기에 결합된 이중 결합과 관련한 입체화학은 E 또는 Z, 또는 그의 혼합물이다).
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 4의 술폰 유도체를 염기성 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 리코펜을 생성하는 것을 더 포함하는 방법:

[화학식 5]

(상기 식 중, ""로 나타내어진 파선은 단일 결합을 나타내며, 여기에 결합된 이중 결합과 관련한 입체화학은 E 또는 Z, 또는 그의 혼합물이다).
제7항 및 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 3차 포스핀 화합물의 염이 트리페닐포스핀 히드로클로라이드, 트리페닐포스핀 히드로브로마이드 또는 트리페닐포스핀 히드로요오다이드인 방법.
제7항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤산이 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소 또는 황산인 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 염기성 화합물이 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 알콕시드인 리코펜의 제조 방법.