KR20010040418A - 형광 이미지화 내시경 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 형광성을 이용한 내시경의 이미지화 시스템(40)에 관한 것이다. 본 발명의 시스템은 제 1 및 제 2 광원(60,61)을 사용하여 시험되는 조직(16)의 형광 이미지 및 반사 이미지를 제공한다. 내시경(54)의 말단부에 부착되어 있는 이미지화 디바이스(72)는 형광 이미지와 반사 이미지 둘 모두를 수집하는데 사용된다.
Description
배경기술
본 발명은 중공 기관에서의 암성 또는 전암성 조직을 지도화하기 위한 레이저 유도된 형광성 이미화 내시경의 개발에 관한 것이다. 결장 폴립에 대한 초기 임상 연구에서, 370nm의 자외선(UV) 광을 사용하여 육안 식별이 가능한 형광(400-700nm)을 여기시키고, 이의 분광 신호는 정상 조직과 비정상 조직간의 구별을 가능하게 한다. 이전의 내시경에 의한 이미지화는 2개 포트 표준(백색광) 콜로노스코프(colonoscope)의 생검 포트중의 하나에 고정된 광학 모듈을 사용하여 달성되었다. 광학 모듈은 석영 광학 섬유 및 이와 관련된 광학을 사용하여 UV 광을 조직에 전달하고, 응집성 석영 섬유-광학 다발을 사용하여 생성된 형광 이미지를 내시경의 근위측에 전달하며, 여기에서 필터는 반사된 UV 광의 커다란 바탕을 제거한 후, 형광 이미지가 고이득 CID 검출기 어레이에 의해 포착된다.
내시경에 의해 수집된 결장 점막의 자동형광 이미지는 결장직장암(CRC)에 대한 전구체를 검출하기 위한 스크리닝 기기로서 사용될 수 있다. 형광은 정상 점막과 선종을 구별짓는데 사용되어 왔다. 특히, 스펙트럼은 수가지 다른 여기 파장을 사용하여 단일점 접촉 프로브로 측정되었다.
형광 스펙트럼은 수가지 여기 파장에 의해 광학 섬유 프로브를 통해 얻었다. 시험관내 연구는 광범위한 여기 파장에 대한 조사를 수행하였고, 370nm가 정상 점막과 선종을 구별짓는데 최적이라고 결론지어졌다. 과형성에 대한 모델로서 선종성 폴립을 사용하는 시험관내 및 생체내 둘 모두에서의 연구를 통해 이러한 파장으로 과형성이 정상적인 결장 점막과 비교할 때 460nm에서 약간 피크 강도를 가지며 680nm에서 형광을 증가시킬 수 있음이 밝혀졌다. 더욱이, 이들 스펙트럼차에 대한 형태학적 기초는 형광 현미경에 의해 연구되었다. 폴립에서의 감소된 형광 강도는 양각 구조, 증가된 맥관 구조, 및 고유판에서의 감소된 콜라겐에 의해 기여되었다. 적색 증대는 고수준의 포르피린에 의해 야기될 수 있는 크립트(crypt) 세포의 증가된 형광으로부터 일어난다.
발명의 요약
본 발명은 이미지화 내시경에 관한 것이며, 특히 백색광 이미지를 수집하기 위해 원위 팁상에 고정된 전하 결합 디바이스(CCD) 칩 또는 그 밖의 고체상태의 이미지화 장치를 사용하는 이중 채널 전자식 내시경을 사용하는 형광 이미지화 콜로노스코프에 관한 것이다. 본 발명에 대한 특별한 중요성은 이러한 칩이 형광 이미지를 수집하고, 이 형광 이미지를 내시경의 비디오 모니터에 광학 모듈 및 강화된 CID 카메라를 사용하여 얻어진 신호 크기 보다 훨씬 더 큰 신호로 표시할 수 있다는 것이다. 이러한 형태는 결장의 과형성의 형광 이미지를 수집하는데 사용되었다. 두 개의 작은 FAP 폴립의 비디오 이미지는 표준 백색광 이미지 및 비가공된 형광 이미지로 취해졌다.
이득 강화가 결여되어 있는 CCD 검출기는 산만하게 반사된 백색광 이미지 보다 강도에 있어 6등급 더 작은 크기의 약한 형광 신호를 검출한다. 또한, 놀랍게도, 반사된 370nm 여기광은 CCD를 완전하게 가득채우지 못하고 형광 신호를 불분명하도록 한다. 이것은 CCD 스펙트럼 응답이 400nm 미만의 파장에서 빠르게 0으로 떨어진다는 사실에서 연유된다. 이와 같이, CCD는 효과적으로 그 자신의 긴 통과 필터로서 역할을 한다. 그 밖의 이미징 디바이스가 필터와 함께 사용되어 가시선 영역에서 검출된 강도에 대해 자외선 영역에서 검출된 강도의 절반 이상까지 감소시킬 수 있다.
이러한 특정의 구체예로서, CCD는 270 x 328 화소의 해상도 및 직경이 2.5mm인 대물렌즈를 지닌다. 이미지는 RGB 포맷에서 33ms에서 수집된다. 이러한 특정 구체예의 장점은 시험관내 형광 이미지가 20mm의 임상적인 작업 거리(내시경의 팁과 조직 표면간의 거리)에서 약 34의 신호 대 잡음비(SNR)를 나타내는 것을 포함하며, 이러한 신호 대 잡음비는 동일 거리에서 UV 모듈/CID 검출기를 사용하여 얻은 신호 대 잡음비(약 18) 보다 우수하다. CCD의 사용은 광학 모듈에 대한 요건을 없애며, 시스템 디자인을 크게 단순화시킨다. 또한, UV 모듈이 생검 채널에서 회전하려는 경향과 관련된 문제점도 제거된다. 백색광 및 형광 이미지에 대하여 동일한 검출기 및 광학을 사용함으로써, 이들 두가지 이미지가 완전하게 겹쳐질 수 있다. CCD의 백색광 이미지와 광학 모듈의 형광 이미지 사이의 시차는 중요한 문제였다. 이러한 특정 구체예로서, CCD는 UV 모듈에 대한 10,000개의 섬유와 비교되는 88,560개의 화소를 함유하기 때문에 보다 높은 전체 이미지 해상도를 달성되게 한다. 펜탁스(Pentax) 콜로노스코프에 대한 대물렌즈는 UV 모듈 보다 우수한 이미지화 특성을 갖는다. 이러한 구체예의 렌즈의 라인 퍼짐 작용에 대하여 특성적인 폭은 UV 모듈에 대한 400mm에 비교되는 200mm이다. 스펙트럼 내시경의 전체 강성은 단일 UV 조명 섬유에 의해 상당하게 감소되지 않는다.
사용된 진단 방법은 정상 점막과 과형성 사이의 전체 형광 강도차에 기초할 수 있다. 이와 같이, 특정의 분야에서는, 400-700nm 사이의 전대역에 걸쳐 형광 방출을 수집하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 정확한 측정을 위해서는 진단 정보가 예를 들어 460, 600 및 680nm와 같은 다수의 특정 파장에서 형광을 샘플링함으로써 얻어질 수 있게 하는 점접촉 디바이스(point contact device)를 사용할 수 있다. 많은 분야에 대하여, 형광 여기에 대한 바람직한 범위는 350 내지 420nm이다. 전자식 CCD 내시경에 의한 내시경적 이미징 연구는 정보를 제공하는 능력을 갖는 착색 CCD 내시경의 사용을 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 내시경 시스템의 개략도이다.
도 2는 내시경의 말단부에서 CCD와 같은 고체 이미징 디바이스의 개략도이다.
도 3은 본 발명에 따른 내시경 시스템의 개략도이다.
도 4는 조명 영역 및 형광 영역의 상대적인 크기를 도시하는 도면이다.
도 5는 내시경 시스템의 개략도이다.
도 6은 평균 형광 강도와 측정되고 예견된 신호 대 잡음비(SNR)를 나타내는 그래프이다.
도 7a 및 7b는 각각 정상적인 결장 점막과 선종에 대한 14개의 프레임과 단일의 프레임 사이의 형광 강도 변화량을 나타내는 그래프이다.
도 8은 검출 한계치의 함수로서 시스템의 감도를 나타내는 그래프이다.
도 9 및 10은 이동평균 및 퍼센트 비 값을 포함하는, 선종에 의한 조직의 형광 강도 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 11은 프로브에 의해 부위에 가해지는 압력의 함수로서 선종, 정상 및 강도 비값을 나타내는 형광 강도 그래프이다.
도 12는 내시경과 접촉 프로브 사이의 수집 형태의 차이를 보여주는 내시경 시스템을 도시하는 도면이다.
도 13은 본 발명에 따른 내시경 시스템의 바람직한 구체예를 도시하는 도면이다.
도 14a는 본 발명에 따른 형광 이미징 시스템의 바람직한 구체예를 도시하는 도면이다.
도 14b는 스펙트럼의 자외선 영역에서 방출되는 광원의 입력에 대한 출력의 의존성을 나타내는 그래프이다.
도 14c는 형광 및 기준 이미지를 얻는 과정의 시간에 따른 다이아그램이다.
도 15는 본 발명에 따른 형광 이미징 시스템의 바람직한 구체예를 도시하는 도면이다.
발명의 상세한 설명
조직 표면상에서의 이격거리(d)와 방사 거리(ρ)의 함수로서 내시경에 주어진 화소에 의해 수집된 신호 광자수, 및 이에 상응하는 SNR을 나타내는 방정식은 다음과 같다 :
기하학 및 특정 기호는 도 1에 정의된다. 또한, λem는 방출 파장이고, gxg는 화소 어레이 크기이고, Ti는 섬유 광학 전송 효율이고, Δλ는 필터링된 방출 파장의 대역폭이고, Tf는 이러한 파장 영역에 전송된 에저지 분율이고, To는 긴 통과 필터, 렌즈 및 접안렌즈를 포함하는 시스템 광학의 집진 효율이고, (Po(λex)Δt는 입사광 에너지이고, h는 플랑크 상수이고, c는 광의 속도이고, fp는 섬유핵의 패킹 분율이고, εt는 조직의 양자 효율이고, Nf는 해상도 요소의 전체수이다. 신호 대 잡음비(SNR)은 전자 잡음(σe)과 이득(G)의 함수이다.
결장직장암은 주된 국가적 건강에 관한 문제를 이룬다. 결장 및 직장의 암종에 대한 발생율 및 사망률은 미국에서 폐암에 이어 두 번째에 속한다. 이것은 현재의 스크리닝 방법이 결장암이 퍼지는 것을 조절하는데는 부적합하며, 검출에 있어서의 약간의 진보가 장기간에 걸쳐 일어났음을 시사한다. 스크리닝된 모든 환자에 대한 5년 동안 살아남을 수 있는 비율은 35-49%이다. 결장직장암은 방사선 및 화학요법에 비교적 잘 반응하지 않기 때문에, 광범위하게 수술하여 절제해내는 것이 이의 성장을 막아내는 유일한 신뢰적 방법이다. 이들 종양은 인접한 구조에는 직접 연장에 의해 그리고 임파선 및 혈관을 통한 전이에 의해 퍼진다. 전이에 의해서 퍼지는 대부분의 공통 부위는 순서대로 국부적 림프 결절부위, 간, 폐 및 뼈이다.
이러한 질환의 이상 생리학은 크립트 세포에서 과형성 변화로서 결장 점막의 상피층에서부터 일어난다. 이러한 조직은 콜로노스코프에 의해 접근될 수 있으며, 사전 악성 병변이 초기 단계에 검출된다면, 이들은 생검을 위해 제거될 수 있다. 대부분의 결장 및 직장 암종은 선종 폴립이라 불리우는 육안 식별이 가능한 전구체 병변으로부터 발생하는 것으로 믿어진다. 과형성으로 공지된 이들 양성 덩어리는 세포핵 및 세포질의 크기 및 형상을 불규칙하게 하는 상피 세포의 모노클로날 팽창으로부터 야기된다. 이들 병변은 이들의 융기된 구조에 의해 콜로노스코피로 검출될 수 있다. 의학적으로 허용되는 선종 암종 연속은 결장직장 암종이 유전적 변화가 축적되는 다단계 과정을 통해 일어나는 것으로 믿어지는 악성 형질전환되는 선종 조직으로부터 일어난다는 것을 시사한다. CRC 진행시에 전구체 단계의 존재는 초기 검진 및 이들 병변의 제거를 가능하게 하여 이들이 장래에 암종으로 진행되지 못하도록 할 수 있다.
널리 이용되는 콜로노스코피 스크리닝 방법은 생검용 선종 조직을 정위시키기 위해 결장 점막에서의 커다란 구조적 변화의 관찰에 의지한다. 그러나, 이러한 과정은 평평한 선종 조직에는 비교적 영향을 받지 않는다. 예를 들어 궤양성 대장염(UC)으로 진단된 환자는 폴립 모양의 피부 영역으로부터 암종이 진행될 수 있는 높은 위험성을 안고 있다. 더욱이, 최근의 연구는 일부 형태의 선암이 작은 표면의 선종으로부터 발생한다고 결론내렸다. 이러한 위험성 때문에, 콜로노스코피에 의한 빈번한 스크리닝은 결장 전체에 걸쳐 다수의 생검으로 수행되어야 한다. 그러나, 이들 환자에게서의 샘플 채취 오류 및 오진의 가능성은 이러한 형태의 관리정보조사를 아주 불만족스럽게 한다. 또한, 조직 생검은 시간 소모적이며 비용을 많이 들게 한다. 더욱이, 상당한 관찰자내 및 관찰자간 변화가 과형성의 확인시에 발생한다. 과형성에 대하여 양성으로 진단된 환자는 종종 추가의 스크리닝 및 가능하게는 결장의 수술 절제를 위해 진료소로 다시 되돌아와야 한다. 이와 같이, 조직학적 해석과 함께 내시경에 의한 관리정보조사의 현재 상태는 불완전한 과학이며 보다 큰 감도 및 특이성 및 보다 적은 관찰자내 및 관찰자간 변화를 포함하는 개선된 방법론이 요구되고 있다.
형광 내시경 이미징 방법은 백색광으로 내시경 검사를 하는 현재의 스크리닝 한계를 극복할 수 있는 특징을 제공한다. 이러한 방법은 조직 표면 아래의 생화학 성분 및 미세구조에 민감하다. 더욱이, 내시경과 합쳐지면, 형광 이미지는 광범위한 영역을 스캐닝할 수 있으며, 밀리미터 단위 이하로 조직 표면을 분석할 수 있다. 충분한 정보가 형광에 존재하는 경우, 컴퓨터를 사용하여 실시간으로 병에 걸린 영역의 존재 및 위치를 결정할 수 있다. 자발형광은 정상적인 사람 조직과 종양이 있는 사람 조직을 구별짓는 능력을 입증하였다. 처음으로 수행된 연구는 단일점 형광 스펙트럼이 수가지 형태의 조직으로부터 종양을 시험관내에서 검출하는데 사용될 수 있음을 보여주었다. 나중에, 방광, 뇌, 결장, 경부, 식도, 폐, 구강 점막, 및 피부에서 종양을 검출하기 위한 생체내 연구가 수행되었다. 또한, 헤마토프로피린 유도체(HpD)와 같은 외인성 제제의 사용과 함께 형광을 사용하여 병든 조직으로부터 정상 조직을 구별하여 왔다.
직장에서부터 맹장까지의 전체 길이는 전형적으로 1.5m이다. 조직학적으로 볼 때, 점막은 관강과 접촉하는 층이며, 약 400㎛의 두께를 갖는다. 상피는 가장 표면상에 있는 층이며, 흡수성의 원주형 세포와, 물을 재흡수하여 윤활시키는 기능을 하는 간헐적인 점액 생성 배상 세포로 구성된다. 이들 세포는 연속적으로 교체되며, 과형성의 첫 번째 신호가 관찰될 수 있는 크립트의 기저에서 간세포를 신속하게 분할시킴으로써 대체된다. 주위의 고유판은 점막의 분비성, 흡수성 및 그 밖의 고도의 활성 기능을 지속시키는 혈액 및 림프액을 분비하는 모세관을 함유한다. 이러한 고유판은 세균에 의한 침입으로부터 창자벽을 보호하는 다수의 염증세포와 함께 성긴결합조직, 특히, 교원질로 구성된다.
점막근판은 수축하여 샘 크립트로부터 분비액을 방출시키는 수개의 평활근 섬유층으로 구성되며, 막히지 못하게 하며, 상피 함유물과 발광성 함유물간의 접촉을 유지시킴으로써 흡수율을 증대시킨다. 점막하조직샘에는 보다 큰 혈관, 임파선, 및 신경이 함유되어 있으며, 이들은 밀집한 교원성 결합조직에 의해 둘러싸여 있어 점막이 고유근에 유착된 상태로 유지된다. 고유근은 내부는 원형이고 외부는 길다란 근육층을 함유하며, 이는 분변의 유동을 전하기 위한 결장의 자발적 연동 수축과 관련된다. 외부 장막은 주요 혈관 및 신경을 함유하는 결합조직으로 구성된다.
선종성 폴립은 세포핵의 크기 및 형상의 불규칙한, 미성숙하고 불량하게 분화된 상피 세포를 함유하는 점막의 융기된 돌출부이다. 이들 병변은 양성이지만 이들은 결장직장 암종으로 형질전환되려는 잠재성을 가지고 있다. 여러 형태학적 유형은 관형, 융모형 및 관형과 융모형이 섞인 선종을 포함한다. 모든 형태가 가능하지만, 각각의 유형은 뇌각으로 불리우는 줄기를 함유할 수 있거나 무경으로 공지되어 있는 반구형일 수 있다. 폴립의 유해 잠재성은 융모형일때가 가장 크며 관형일 때가 가장 작다. 또한, 암종으로의 진행 가능성은 폴립의 크기에 따라 커진다. 직경이 1cm 미만인 폴립에서 침해성 종양을 발견할 수 있는 기회는 약 1%, 1 내지 2cm의 폴립에서는 10%, 그리고 2cm 보다 큰 폴립에서 발견할 수 있는 기회는 45%이다. 이들 폴립과 관련된 세포 억제 변화는 종종 궤양성 대장염에서 발견되는 과형성과 조직학적으로 동일하다.
분자생물학적 연구 결과는 선종의 암종으로의 악성 형질전환과 관련된 단계가 수개의 종양 억제 유전자의 연속적인 손실과 관련된 종양발생유전자의 변이 활성화를 포함하고 있음을 시사한다. 또한, 수가지 유전자가 악성 종양이 발생하기 전에 변이되어야 한다는 것도 밝혀졌다. 수가지의 고유한 유전적 변성부는 종양형성 과정 동안 확인되었다. 활성 변이부는 50%의 결장직장 암종의 라스(ras) 종양발생유전자에서 발견되었다. 더욱이, 대립유전자 삭제부는 종양 억제 유전자의 상실에 관여할 수 있는 염색체 5, 17 및 18 부분에서 동정되었다.
결장에 100 초과의 종양 폴립이 존재하는 환자는 가족 특유의 선종성 폴립증이라 불리우는 질환으로 진단된다. 이들 환자들은 성인기까지 이들의 결장에서 다수의 폴립을 발육시키려는 유전적 질병소질을 지닌다. 대부분의 환자들은 500 내지 2500의 폴립을 지니며, 평균적으로는 약 100의 폴립을 지닌다. FAP는 희귀병이며, 서구 세계에서는 CRC의 발병률의 약 1%에 지나지 않는다. 과형성의 초점은 보통 악성이 되어가고 있다는 점이며, FAP 환자들은 청년 시기에 이들의 결장을 제거해내야만 한다. 누군가가 이러한 질환에 의해 결장암이 발병될 가능성은 10대에게는 10%, 20대에게는 50%, 30대에게는 100%이다. 조직학적으로 볼 때, 대부분의 폴립은 악성 형질전환의 가능성이 높은 관형 선종이며, FAP 폴립과 관련된 과형성은 산발성 폴립에서 발견되는 것과 동일하다. 상염색체 우성 유전자 결함은 이러한 질환을 진행시키는 결과를 가져온다.
가족성 질병소질과 관련되어 있는 두 번째 형태의 CRC는 유전적인 비폴립증 결장직장암(HNPCC)이다. HNPCC는 CRC을 지닌 2세대에서 3가지 이상의 관계물을 갖는 환자로서 정의되며, 50세 미만의 연령에서 진단되는 경우에는 1가지 이상의 관계물을 갖는 환자로서 정의된다. 이러한 형태는 FAP 보다 훨씬 더 일반적이며, 서구 세계에서는 CRC 발병률의 13% 이하를 차지한다. HNPCC 환자는 다수의 선종성 폴립을 갖지 않으며, 산발성 사건의 경우로부터 구별해내기가 매우 어렵다. 유전적 연계부는 이러한 질환과 염색체 2상의 익명의 미소위성 마커 사이에서 발견되었다.
궤양성 대장염의 경우에, 점막은 세포학적으로 변화되어 폴립을 형성시키지 않으면서 과형성을 형성시킨다. 이들 변화는 만성 염증의 반복된 에피소드 및 결장 상피의 회복과 관련이 있는 것으로 믿어지며, 가장자리가 불량하게 규정되어 있는 평평하고 궤양이 형성된 종양이 일반적이다. 8년이 넘는 기간 동안 궤양성 대장염을 앓고 있는 환자는 채취된 임의적인 생검으로 주기적으로 콜로노스코피하도록 권장된다. 이러한 스크리닝 방법은 전체 점막 면적의 0.1% 미만이 샘플링되기 때문에 효과적이지 않다. 그러나, 결장직장암의 신규 발병률의 1%만이 궤양성 대장염으로부터 발생한다는 것을 주지하는 것은 중요하다.
궤양성 대장염은 공지되지 않은 원인으로 인해 발생되는 결장직장 점막의 염증성 질환이다. 궤양성 대장염을 앓고 있는 환자들은 과형성 또는 암이 생길 수 있는 위험성이 많다. 이러한 증가된 위험성의 인식으로 인해 최초 증상이 나타난 지 7-10년 후에 출발하여 콜로노스코프에 의해 관리정보조사되었다. 결장 관리정보조사 전략으로는 결장 점막의 직접적인 거시적 가시화 및 과형성의 현미경에 의한 평가를 위한 점막 생검 접근법이 포함된다. 과형성의 병리학적인 분류가 1983년도에 표준화되었음에도 불구하고, 과형성의 해석에 관해서는 여전히 차이가 있고 일치되어 있지 않다.
과형성은 전형적으로 국한적이다. 정보관리조사 콜로노스코피하는 동안에 12-20의 점막 생검 부위를 취하지만, 결장 표면의 1% 미만이 샘플링되기 때문에, 과형성의 작은 부위를 놓칠수 있는 가능성은 높다. 질병이 발병되어 처음 10년이 지난후에 모든 환자를 대상으로 예방 목적으로 결장절제술을 수행하는 것이 궤양성 대장염에 있어 암 문제에 대한 대부분의 최종적 해결책일 수 있겠지만, 최소 또는 온화한 질병 증상을 보이는 환자는 이러한 근본적인 접근법을 취하는 것을 싫어한다. 조직학적 해석과 함께 콜로노스코프에 의한 정보관리조사는 보다 큰 감도 및 특이도로 개선된 방법론을 요구하는 불완전한 과학으로 남아있다.
더욱이, 연구는 평탄한 과형성이, 선종-암종 순서를 거쳐 발생하지 않는 산발성 결장암의 원인일 수 있음을 시사한다. 평탄한 비폴립 점막에서 표면적으로 증식되는 선종의 형태학적 특성은 분명치 않은 적색 상태 또는 변색과 함께 작은 플라크 유사 병변으로서 현미경으로 관찰되었다. 종합적 연구에서, 33 부위의 이러한 병변은 표면이 붉은 빛을 띠는 약간 융기된 부분과 중심 함몰부로서 설명되었다. 암 또는 심한 이형성의 병소는 4mm 이하 직경의 병변 25%, 5 내지 8mm로 측정되는 병변 40% 및 9 내지 10mm 직경의 병변 80%인 것으로 밝혀졌다.
결장직장암(CRC)을 조기 스크리닝하는 방법은 수가지가 있지만, 각각은 이의 유효성이 제한된다. 스크리닝하는 목적은 무증상의 개인에 집중된 표면상 매스를 검출하는 데에 있다.
S 상결장경검사는 임상의가 환자의 직장 및 S자 결장을 경성 또는 가요성 이미징 디바이스로 목시하는 것을 포함한다. 이러한 형태의 스크리닝은 결장직장암의 60%가 결장의 말단 25cm 이내에서 발생한다는 연구결과에 기초한 것이다. 이러한 길이는 경성의 S상결장경을 사용하여 도달될 수 있으며, 가요성의 S 상결장경은 60cm까지 도달할 수 있다. 그러나, 최근 통계에 따르면, 점점 더 많은 종양이 이러한 장치의 도달 범위를 초과하는 범위에서 발견되고 있다. 본 발명의 장점은 환자를 마취하거나 수술준비하지 않고서 수행할 수 있다는 것이다. 이러한 질환에 대한 가장 널리 행해지는 스크리닝 방법은 콜로노스코피이며, 이 방법에 의하면 환자가 먼저 수술준비되고 진정된다. 콜로노스코프가 결장의 전체 길이에 걸쳐 삽입되고, 폴립 및 그 밖의 비정상 매스를 발견하기 위해 백색광하에서 점막 표면이 내과의사에 의해 목시된다. 이러한 과정은 융기된 병변을 동정하는데는 적합하나, 과형성의 평평한 영역은 검출되지 않을 것이다.
조직의 형광은 주어진 여기 파장(λex)에서 레이저광을 흡수할 때 생체 분자의 전자가 상승된 에너지 상태로 유입되는 과정을 거쳐 일어난다. 여기된 상태는 불안정하며, 전자는 기저 상태로 되돌아갈 것이다. 이러한 에너지의 대부분은 분자 충돌을 통해 열로 방출되나, 소분율의 여기된 전자는 내부 전환되고 보다 긴 방출 파장(λex)의 광을 자발적으로 방출시킨다. 형광에 의해 에너지를 방출시키는 분자의 분율은 조직의 양자 효율(εt)이라 불린다. 형광 강도 여기 상태의 초기 개체수와 조직 양자 효율의 곱에 좌우된다.
스펙트럼 라인 형상은 조직의 구성에 독특한 생체 분자에 의한 형광 방출 및 흡수에 의해 결정된다. 단일항상태의 전자 수준은 진동 상태와 회전 상태로 분할되고, 일반적으로 분자들은 작은 간격으로 구성되고 분자들간의 상호작용력으로 인해 오버랩될 수 있다. 전자는 기저 상태의 어떠한 진동-회전 수준으로 붕괴되기 때문에 생체 분자의 형광 스펙트럼은 전형적으로 브로드(broad)하다. 스펙트럼에서 구조의 결여는 형광으로부터 얻어질 수 있는 정보량을 제한한다. 형광을 생성시키는 조직 성분은 형광단으로 공지되어 있으며, 외인성 발색단은 방향족 아미노산, NADH, FAD 및 포르피린을 포함한다. 국부 환경은 켄칭(quench)되거나 시프트(shift)될 수 있는 형광 방출에 커다란 영향을 미칠 수 있다. 조직을 이미지화시키기 위한 형광의 용도에 대한 보다 상세한 설명은 미국특허 제 4,193,142호, 제 5,421,337호, 제 5,452,723호, 제 5,280,788호 및 제 5,345,941호에 기술되어 있으며, 이들 특허문헌의 전체 내용은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
결장에서 형광의 용도를 평가하는데 수행된 제 1 단계는 밀리미터 이하 단위의 단일점 측정으로 정상적인 결장 점막과 선종성 폴립을 시험관내에서 분화시키기 위한 최적 파장의 존재를 결정하는 것이었다. 예를 들어, 4의 정상적인 결장 및 11의 선종성 폴립의 형광 방출량은 스펙트로플루오리메터(spectrofluorimeter)로 기록되었다. 사용된 여기 파장은 10nm 단계에서 250 내지 500nm 범위였고, 결과는 여기-방출 매트릭스(EEM)라 불리우는 배열로 표로 작성되었다. 비는 정상적인 결장으로부터 평균적인 EEM 대 선종성 폴립의 평균 EEM의 비로 취해지고, 330, 370 및 430nm의 여기상태는 최대량의 진단 정보를 함유하는 형광 스펙트럼을 생성시키는 것으로 밝혀졌다.
이들 시험관내 연구 결과를 토대로, 임상 시험을 수행하여 370nm의 파장으로 정상, 선종성 및 이상증식성 결장 조직을 구별할 수 있는 형광의 능력을 평가하였다. 이 연구에서, 펄스식 질소 펌핑된 색소 레이저는 하나의 여기상태 및 6개의 수집 섬유를 갖는 광학 섬유 프로브를 통해 370nm 여기상태 파장을 전달한다. 이러한 프로브는 콜로노스코프의 생검 채널을 통해 삽입되고, 콜로노스코피하는 동안 결장 점막과 접촉된 상태로 배치되었다. 프로브는 여기를 위한 1개의 섬유를 갖는 하나의 다발로 배치된 6개의 개별적인 200㎛ 수집 섬유로 구성되었다. 이러한 디바이스의 경우에, 방출은 약 1mm2의 조직 영역으로부터 검출되었다. 형광 스펙트럼은 OMA에 결합된 스펙트로그래프에 의해 검출되었다. 스펙트럼은 460nm에서 차이를 보였는데, 이 파장에서 정상적인 점막은 선종보다 약 6배 더 높은 형광 강도를 나타냈다. 이러한 차이는 시험관내 연구로부터 밝혀진 것의 거의 두배였다. 650nm 초과의 파장에서, 선종의 평균은 정상의 것보다 약간 컸다.
20명의 환자로부터, 460nm 및 680nm의 파장에서의 형광 강도는 산점도상에 정위되었고, 조직학과 비교하여 오분류의 수를 최소화하도록 직선이 그어졌다. 결정선은 31 선종의 31, 4 이상증식성 폴립의 3 및 32 정상적인 결장 조직 견본의 31을 정확하게 분류하였다. 선종을 진단하기 위한 기술의 감도, 특이도 및 양성적인 예상치는 각각 100%, 97% 및 94%였다. 소수의 이상증식성 폴립만이 조사되었기 때문에, 형광을 사용하여 선종이 이상증식과 신뢰성있게 구별될 수 있었는지의 여부는 불명확하였다. 관찰된 형광차는 과형성의 변화라기 보다는 폴립과 정상적인 점막 사이의 구조적 차이로부터 발생할 수 있다.
다음 단계는 이러한 연구로부터의 데이터를 사용하여 형광의 성능을 평가하는 방법을 제공하는 것이다. 데이터를 무작위로 두 개의 동일 세트로 나누고, 처음 데이터 세트를 사용하여, 460nm에서 그리고 680nm에서의 강도와 600nm에서의 강도비에서의 형광 강도를 기초하여 조직 유형을 구별하기 위한 알고리즘을 만들었다. 각각의 점으로부터의 조직 생검을 선종성, 이상증식성 또는 정상으로 조직학적으로 분류하였다. 예기된 결정 표준으로부터, 선종을 진단하기 위한 알고리즘의 감도, 특이도 및 양성적 예상치는 각각 90%, 95% 및 90%였다.
337nm 여기 파장으로 생체내에서 정상 점막, 선종성 폴립 및 이상증식성 폴립을 구별하기 위해 형광을 사용하는 추가의 연구가 수행되었다. 단일 광학 섬유로 86 정상 결장 부위, 35 이상증식성 폴립 및 49 선종성 폴립으로부터 형광 스펙트럼을 측정하였다. 형광 방출은 390 및 460nm 파장에서 피크를 나타냈으며, 이는 점막하조직샘의 콜라겐에 연유된 것이었다. 또한, 이러한 피크는 각각 정상 점막, 이상증식성 폴립 및 선종에 대한 강도를 감소시켰다. 정상 점막의 피크 강도는 선종에 대한 피크 강도의 2배 강도에 조금 미치지 못하는 것으로 밝혀졌다. MVLR 분석법을 사용하여, 선종성 폴립과 이상증식성 폴립을 구별하기 위한 감도, 특이도, 양성적 예상치 및 음성적 예상치는 각각 86%, 77%, 86% 및 77%였다. 이러한 연구는 형광차가 폴립에 존재하는 형광단에 연유되기 보다 폴립의 형태에 연유됨을 결론적으로 보여주었다.
그 밖의 여기 파장을 사용하여 결장과 관련된 형광 연구를 수행하였다. 연속파 He-Cd 레이저를 사용함으로써 325nm 여기 파장을 전달하여 OMA에 의해 단일 광학 섬유로부터 시험관내에서 35 정상 점막 및 35 선종성 폴립으로부 형광 스펙트럼을 측정하였다. 정상 점막으로부터의 피크 강도는 375nm에서 발생하였으며, 선종에 피크 강도는 450nm에서 나타났다. 다변수 선형 회귀(MVLR) 분석은 진단 표준을 결정하기 위해 각각의 데이터 포인터에 대하여 한 세트의 스코어를 수립하였다. 추가의 34 정상, 16 선종성 및 16 이상증식 부위로부터의 형광 스펙트럼이 취해지고 수립된 결정 표준을 사용하여 예기된 방식으로 분석되었다. 정상 조직과 선종성 조직을 구별하기 위한 이러한 연구의 감도, 특이도 및 양성적인 예상값은 각각 100%, 100% 및 94%였다. 또한, 16중의 15 이상증식성 폴립이 정상으로 분류되었고, 이러한 진단방법은 이상증식성 폴립이 상피층의 농밀화로부터 형성되어지기 때문에 정확한 진단방법이다.
결장의 형광도 마찬가지로 410nm 여기상태 파장으로 연구되었다. 450-800nm로부터의 방출은 45명의 환자로부터 콜로노스코피하는 동안에 제거된 83 생검 견본으로부터 스펙트로플루오리메터로 수집되었다. 460-530nm로부터의 방출 밴드의 강도는 정상으로부터 선종성 점막에 대한 암종으로 기울었다. 정상 점막에 대한 460nm에서의 피크 강도는 선종에 대한 피크 강도 보다 약 2.5배 더 높았다. 단계적 식별 분석은 9개의 변수를 사용하여 스펙트럼상에서 수행되었다. 조직학에 비교되는 결과는 이러한 방법이 정상 점막과 선종을 88.2%의 감도 및 95.2%의 특이도로 구별함을 보여주었다. 형광 방출량은 중심이 약 470, 485 및 404nm에 있는 세 개 밴드의 중첩으로부터 얻어졌다.
이와 같이, 지난 5 내지 10년 사이에 선종성 점막과 정상 점막을 구별하는데 사용되는 조직 자발형광의 용도를 평가하기 위한 연구가 광범위하게 수행되었다. 시험관내 연구 결과를 통해서 330, 370 및 430nm가 여기상태에 이르기에 최고로 적합하다고 결론지어졌다. 예비적인 생체내 결과는 단일점 형광 검출이 이러한 식별을 위해 각각 90%, 95% 및 90% 만큼 높은 감도, 특이도 및 양성적 예상값을 지님을 나타낸다. 또한, 데이터는 고유의 형광단이 콜라겐, NADH 및 포르피린을 포함할 수 있음을 시사한다. 헤모글로빈은 흡수성 발색단이다. 이러한 기술이 임상적 세팅에 적합하도록 하기 위해, 광역 형광 검출 및 가공이 실시간으로 수행되어야 하며 통상의 백색광 내시경에 결합되어야 한다. 이들 요건은 스펙트럼 이미징 기기의 개발을 요구하고 있다.
착색되지 않은 동결 부분의 형광 현미경사진이 정상적인 결장 점막과 형광을 방출시키는 선종성 폴립의 형태학적 구조를 밝히는데 연구되었다. 아르곤 이온 레이저로부터의 351 및 364nm 라인이 형광 여기를 위해 사용되었고, 방출은 420, 475, 515, 570 및 610nm의 차단 파장을 갖는 일련의 배리어 필터에 의해 수집되었다. 형광 강도는 단일 관찰자에 의해 1+로부터 4+까지 반수량적으로 분류되었다. 정상 점막에서, 고유판의 콜라겐으로부터 420 내지 720nm의 스펙트럼 밴드의 형광은 3+로 분류되었고, 점막하조직샘에서는 동일한 방출 밴드폭으로 4+로 분류되었다. 상피에서, 흡수성 세포로부터는 희미한 형광이 관찰되었고 배상 세포에서는 어떠한 형광도 관찰되지 않았다. H＆E 착색된 부분은 정상적인 점막의 조직 조성을 나타낸다. 일련의 착색되지 않은 부분의 형광 이미지는 형광 구조를 나타낸다. 형광 구조를 나타내는 일련의 착색되지 않은 부분의 형광 이미지에서는 수가지 차이점이 관찰되었다.
수가지 차이점이 선종성 점막의 형광 현미경 사진에서 관찰되었다. 먼저, 극소수의 콜라겐 섬유가 고유판에 존재하였으며, 그 결과로 상피로부터의 형광 강도는 작았다. 또한, 크립트 세포의 세포질에서 관찰되는 형광의 수준은 정상적인 크립트에서 관찰되는 +/-에 비교되는 2+ 로 기록되었다. 마지막으로, 다수의 형광성 미립이 선종에 존재하였다. H＆E 착색된 부분의 이미지는 선종성 폴립으로부터의 크립트 세포를 포함한다. 일련의 착색되지 않은 부분으로부터의 형광은 관찰 가능한 형광 수준을 보여주며, 고유판에 존재하는 호산구의 수는 정상 점막에 존재하는 호산구의 수보다 상당히 많다. 선종성 폴립의 점막하조직샘은 4+로 분류되었고, 이는 정상의 것과 동일하다.
현미경에 의해 임상적으로 관찰된 형광을 설명하고자 하는 방법이 개발되어 왔다. 이러한 방법은 입사 및 회귀 통의 광학적 혼탁도와 조직 깊이의 함수로서 각각의 미세구조의 고유 형광과 이의 밀도를 결합시켰다. 이렇게 하면, 임상적 형광 스펙트럼으로부터의 각각의 형광단의 농축물이 추출될 수 있다. 이러한 방법으로부터, 선종으로부터의 형광 강도와 비교하여 보다 큰 형광 강도를 관찰하기 위한 인자는 다음과 같다 : (1) 점막하조직샘 형광은 중복 점막의 형광 강도보다 약 10배 더 밝다. (2) 점막은 유입되는 여기광과 회귀되는 형광을 모두 감퇴시킨다; 점막이 충분히 두꺼운 경우에는, 하부 점막하조직샘은 관여하지 않지만, 점막이 정상적인 점막에서와 같이 얇은 경우에는, 감쇠도가 더 작아 조직 형광을 보다 밝게한다. (3) 부가하여, 선종의 형광 강도는 정상적인 결장 점막의 형광 강도보다 더 작은데, 이러한 원인은 아마도 과형성 크립트가 우세한 형광단인 고유판에 존재하는 콜라겐을 대체시키는 경향이 있기 때문인 것 같다. (4) 선종은 증가된 헤모글로빈 부화 미세 맥관으로 인해 370nm 여기광과 회귀 형광을 보다 크게 감퇴시킨다.
4가지 상이한 방출 파장에서 동시에 형광을 수집하는 다중 스펙트럼 이미징 시스템이 개발되었다. 이러한 디바이스에서, 섬유 광학 내시경의 출력은 4개의 공간적으로 분리된 간섭 필터를 통해 통과된다. 4개의 이미지는 다중반사경 시스템의 조정 가능한 세그먼트에 의해 보강된 CCD 어레이의 4분면상에 배열된다. 도 2에 도시된 바와 같은 CCD 또는 그 밖의 이미징 디바이스(40)는 30,000화소 이상의 엘리먼트를 가질 수 있다. 4개의 파장은 정상 조직과 병든 조직간의 형광 스펙트럼의 대비를 최대화하도록 선택되었다. 사체 대동맥으로부터의 형광은 337nm로 여기되었고, 400, 420, 450 및 480nm로부터의 방출이 무차원 대비 함수를 생성시키기 위해 배급되었다. 이러한 함수는 정상적인 동맥에 대한 값보다 4배 더 큰 아테롬성동맥경화증 플라크에 대한 값을 나타내었고, 위색체 중첩을 사용하여 결과가 표시되었다. 이러한 기기는 형광 스펙트럼으로부터 래트 종양과 주위의 근육을 구별할 수도 있었다. 이러한 시스템과 관련하여 보다 상세한 설명은 문헌[Wang, T.D. et al., "Real-time In Vivo Endoscopic Imaging of Fluorescence from Human Colonic Adenomas", Proceedings of SPIE 1998, 3259]에 기술되어 있으며, 이 문헌은 본원에 참고문헌으로 포함된다.
이러한 설계물의 해상도는 이미징 다발의 섬유에 의해 제한된다. 4개의 형광 방출 파장의 사용에 의해 정상적인 조직과 병든 조직간의 대비가 보다 확실해지고 질병 검출 방법의 개발이 용이해진다. 그러나, 형광 방출을 병렬식으로 분리함으로써 신호가 4까지 감소되어, SNR을 저하시킨다. 또한, 4개의 스펙트럼 이미지는 상이한 각도로 검출기상에 정렬되어야 한다. 더욱이, 다중 이미지를 사용하는 이미지 처리 알고리즘은 계산 시간을 증가시키고, 형광이 4개의 밴드에 독립적인 정보를 함유하는지는 분명하지 않다. 결국, 형광 이미지는 내시경의 가장 가까운 단부에서 검출되는데, 백색광을 표시하기 위해 임상적으로 사용하고 그 장비를 조정하기가 곤란하다.
단지 2개의 방출 밴드만을 수집하는 보다 단순한 형태의 다중 스펙트럼 이미징 시스템이 개발되었다. 이러한 디자인은 빔 스플리터로 형광 방출을 두 개의 강화된 CCD 카메라상으로 분리한다. 헬륨-카드뮴 레이저는 섬유 광학 기관지경의 조명 다발을 통해 442nm에서 여기광을 전달한다. 형광 방출은 2개의 밴드, 즉, 480 내지 520nm의 밴드와 630nm 초과 파장의 밴드로 필터링되었다. 두 개의 스펙트럼 이미지가 정렬되었고, 정상 조직과 병든 조직을 구별하기 위해 강도가 일일이 비율화되었고, 컬러 이미지가 형성되었다. 이러한 방법은 조직 반사 특성 뿐만 아니라 조명되는 광의 거리 및 각의 영향력을 없앤다. 컬러 카메라가 백색광 이미지 관찰을 위해 별도로 부착된다. 이러한 시스템은 53명의 환자와 41명의 지원자에게 임상적으로 시험되었으며, 그 결과는 328 부위에서 통상의 백색광 기관지경과 비교되었다. 형광에 대한 감도는 73%였고, 이러한 수치는 동일위치에서 과형성 및 암종을 검출할 때 백색광상에서 발견된 48%의 감도 보다 상당히 컸다. 두가지 방법은 94%의 동일한 특이도를 갖는다는 것이 밝혀졌다.
임상적 시스템에서, 백색광 및 형광 이미지는 이중 채널의 전자식 콜로노스코프(펜탁스(Pentax) EC-3800TL)로 수집되었다. 이러한 모델은 각각의 직경이 3.8 및 2.8mm인 두 개의 생검 채널을 지닌다. 내시경의 외경은 12.8mm이고, 작업 길이는 1.7m이다. 다중 요소 대물렌즈의 목시 범위는 5 내지 100mm 범위의 초점 깊이와 함께 60°의 분기 반각을 갖는다. 백색광 조명은 300W 단호 크세논 램프에 의해 생성된다. 백색광과 형광 이미징 둘 모두를 위해 동일한 검출기를 사용함으로써, 완전한 표시가 얻어질 수 있다. 이러한 특징은 진단 오버레이를 생성시키는데 이상적이다.
조명 프로브는 3mm 직경의 BK7 유리 마이크로렌즈(F#=-1)에 결합된 NA가 0.40인 200㎛ 코어 직경의 광학 섬유로 구성되었다. 조명 프로브는 기기 채널중의 한 채널에 삽입되고, 팁은 콜로노스코프의 말단부와 동일 높이로 정위되었다. 모드 혼합기는 원위 단부에서 여기상태의 섬유를 클램핑하여 광의 분기각을 최대화하였다. 프로브를 루어(leur) 록에 의해 콜로노스코프의 근위 단부에 부착하여 움직이지 못하게 하였다. CCD 검출기(TI TC210)의 스펙트럼 응답은 약 400nm에서 차단되고, 여기 파장(λex=351) 및 364nm3에서는 무시할 수 있을 정도의 수준이어서 여기광으로부터의 검경 반사를 블로킹하기 위한 긴 통과 필터에 대한 요건을 불필요하게 한다. 두 개의 기기 채널은 광학 섬유 조명 프로브와 생검용 집게가 동시에 사용될 수 있게 한다. 도 1은 이미징 다발(20)을 지닌 내시경(10)의 개략도로서, 이미징 다발(20), 생검용 채널(12), 렌즈(18) 및 조명 포트(14)를 지니는 내시경을 개략적으로 도시한다. 이 디바이스의 말단부는 조직으로부터 거리 d에 배치된다. 이러한 시스템과 관련된 한가지 문제점은 조명 시스템에 의해 발생된 창이다. 하기에 기술되는 본 발명의 중요한 특징은 조직(16) 표면상에 생기는 셰도우(shadow)를 없애는 방법에 있다.
한쌍의 컴퓨터로 조절되는 셔터(유니블리쯔(Uniblitz), VS14)를 사용하여 백색광이 조명을 위해 사용될 때(이의 역도 같음) 여기광을 차단하기 위해 사용자에 의해 발스위치가 가동되었다. 각각의 형광 이미지를 얻기 위한 적분 시간은 33ms이다. 도 3에 도시된 바와 같이, 임상용 형광 이미징 시스템(40)은 비디오 프로세서(48), 컴퓨터(44), 모니터(46), 마비그래프(mavigraph)(50), VCR(52), 레이저(42) 및 콜로노스코프(54)로 구성된다.
전자 콜로노스코프(54)는 CCD 검출기로 말단부에서 광자를 검출한다. 본 발명의 중요한 일면은 텍사스 인스트루멘트 TC-210 CCD 검출기의 스펙트럼 응답이 UV 여기상태로부터 어떠한 확산 반사도 관찰되지 않을 정도로 충분히 빠르게 400nm 미만으로 떨어진다는 것이다. 실제로, 실질적으로는 어떠한 검경 반사(확산 반사 및 형광의 강도 보다도 수차수 더 큰)도 관찰되지 않았다. 본 시스템에 의해 가능한 또 다른 일면은 검출기가 증강 장치를 사용하지 않으면서도 결장 점막으로부터 형광을 검출하기에 충분한 감도를 갖는다는 것이다. 검출기가 말단부에 정위되기 때문에, 광학 전송 효율은 단지 검출기와 조직 사이에 정위된 다중요소 대물렌즈에 의해서만 결정된다. 본 발명 구체예의 또 다른 중요한 특징은 동일한 칩이 백색광과 형광 이미지를 모두 검출하므로 가색 오버레이상에 완전하게 표시된다는 것이다. 더욱이, 임상의의 수행 능력을 방해할 수 있는, 콜로노스코프의 변형이 필요치 않다는 것이다.
이러한 시스템의 한가지 한계는 칩의 스펙트럼 해상도 및 대역폭 선택도이다. TC(200)는 흑백 검출기이고 전체 가시 스펙트럼에 대하여 형광을 수집한다. CCD의 전방에서 대역여파기를 사용하는 것은 어려운데, 그 이유는 광이 60°만큼 큰 각으로 수집되기 때문이다. 그러나, 적색, 녹색 및 청색 광에 민감한 화소를 함유하는 RGB 검출기가 존재하여, 3개의 프레임으로 형광 이미지를 생성시킬 수 있다. 그러나, 통과대역은 이미징 회로의 집적 회로 제조업자에 의해 결정된다. 여기원으로서 펄스 레이저를 사용하기 위해 요망되는 게이팅 메카니즘도 사용될 수 있다는 사실에도 주목해야 한다. 그 밖의 여기원은 CW 레이저 및 광대역 또는 협대역 광원을 포함한다.
스위치(76)에 의해 작동되는 전자 이미징 시스템의 블록도는 도 5에 도시된다. 아르곤-이온 레이저(60)는 UV 광을 셔터(62)를 통해, 콜로노스코프의 하나의 기기 채널에 정위된 마이크로렌즈에 결합된 석영 광학 섬유내로 전달하지만, 백색광(64)은 셔터(66)를 통해 포트(70)의 조명 섬유로 전달된다. 셔터들의 쌍(62, 55)은 디지털 입력/출력(I/O) 카드(74)에 의해 컴퓨터로 조절된다. 형광 및 백색광 이미지 둘 모두 말단부에서 CCD(72)에 의해 검출된다. 대용량 마이크로컴퓨터는 이미지 처리 알고리즘을 실행시키고 가색 오버레이를 디스플레이한다. 마비그래프는 중첩되어 있는 백색광 이미지를 VCR에 의해 기록될 수 있는 형태로 전환시키는데 사용된다.
도 6의 플롯은 전자 이미징 시스템으로 수집된 14개 프레임의 평균으로부터의 형광 강도를 나타낸다. 정상적인 결장 점막으로부터의 화소들의 열이 도시되어 있다. 또한, 측정되고 SNR과 예기된 SNR이 플로팅되어 있다. SNR은 중심에서 대략 30이고 원주 근처에서는 약 10으로 떨어진다. 이와 같이, 완전한 목시 영역은 정상적인 결장 점막과 선종을 구별하기 위해 기기-잡음 제한된 검출에 필요한 4의 최소 SNR 요건을 충족시킨다.
형광 이미지 강도의 평균으로부터 프레임 대 프레임으로의 변화는 14개의 프레임의 평균과 비교되는 단일 프레임의 화소들의 열을 가로지르는 값들 간의 차를 보여주는 도 7a 및 7b에서 확인할 수 있다. 도 7a의 플롯은 도 6에 도시된 정상적인 견본에 대한 플롯이고, 도 7b의 플롯은 중심부에 선종을 함유하는 점막 샘플로부터 얻어진 플롯이다. 평균에 대한 변화는 정상 조직과 선종성 조직간의 형광 강도차에 비하여 작다. 이와 같이, 화소 대 화소 변화로부터 얻어지는 가양성 반응의 발생률은 작다.
스트리킹 인위구조가 전자 이미징 시스템에 의해 취해진 형광 이미지에 나타났다. 이러한 인위구조는 CCD 열이 전자적으로 판독되는 동안에(보통의 백색광 조명하에서 공간적으로 분리된 필터로 휠을 회전시킴으로써 수행된다) UV 여기광이 차단되지 않기 때문에 발생하였다. 이러한 인위구조는 이미지 데이터의 가공 소프트웨어에서 제거될 수 있다.
결장 점막상으로 안전하게 전달될 수 있는 UV 광의 수준을 결정하기 위한 연구가 수행되었다. 백색광과 형광 이미지가 순차적으로 수집되었다. 30명의 환자로부터 14개의 결장 선종과 6개의 이상증식성 폴립의 형광 이미지가 수집되었다. 최종적으로, 형광 이미지가 단일점 EEM 스펙트럼으로 나란하게 수집되었다. 이들 연구로부터, 형광 이미지 수집, 가공 및 움직임에 따른 디스플레이의 실시간 실행의 유효성이 평가되었다. 또한, 점액, 변 및 프렙(prep)과 같은 결장 점막상에 존재하는 인위구조의 원인이 평가되었다. 또한, 결장의 해부구조는 많은 입사각으로 이미지를 수집하도록 요구하며, 이들 한계에 의해 이동평균 알고리즘의 유효성이 결정되었다. 마지막으로, 형광 이미지로부터의 강도가 단일점 광학 섬유 프로브로부터의 강도와 비교되었다.
여기원으로는 코히어런트 이노바(Coherent Innova) 328을 사용하였다. 이러한 레이저는 UV에서 1W인 것으로 평가되고, 208V의 전력에서 60A, 및 3갈론/분의 물을 필요로 한다. 여기광은 12.5 및 16.5m 길이의 섬유를 포함하는 광학 섬유 디바이스에 결합되고, 여기광을 콜로노스코프의 말단부에 전달하는데 필요로 되었다.
먼저, 여기 섬유가 콜로노스코프내에 혼입되어야 한다. 그 다음으로, 백색광과 레이저 조명을 신속하게 전환시키는 방법이 사용된다. 마지막으로, 백색광 이미지로 신속하고 정화하게 형광 결과를 표시하는 방법이 수행되어야 한다.
콜로노스코피 과정은 4oz의 물과 3oz의 플리트 포스파 소다의 혼합물에 의한 환자의 프렙을 포함하였다. 370nm 여기에 의해 시험관내 결장 점막상에서 광학 섬유 접촉 프로브를 사용하여 프렙 혼합물로부터 어떠한 형광도 측정할 수 없었다.
전자 내시경을 사용하여, 백색광 반사 및 형광 이미지가 통상의 콜로노스코피하는 동안 순차적으로 수집되었다. 백색광 이미지는 맥관 형태의 동맥을 적색으로 그리고 정맥의 윤곽을 청색으로 포함할 수 있다. 검경 반사의 패치가 이미지의 하부 절반상에서 관찰될 수 있다. 정상 점막의 형광은 감소된 형광 강도로서 산재된 동맥 형태로 균일하게 나타난다. 이러한 효과는 헤모글로빈에 의한 형광의 흡수에 연유한다. 정맥은 형광 이미지상에 나타나지 않으며, 실제로 여기광으로부터 검경 반사되지 않는다. 형광의 조명 영역은 도 4에 도시된 바와 같이 백색광의 조명 영역보다 약간 작다.
하나의 예는 선종성 폴립의 이미지 수집, 가공 및 평가의 과정을 나타낸다. 직장에 위치한 산발성 폴립의 취해진 백색광 내시경 이미지는 직경이, 중간지점에 근접하여 이미지의 하부 절반에 정위되어 있는 약 5mm인 육안식별이 가능한 구조적 특징을 갖는 폴립을 나타낸다. 가공하지 않은 형광 이미지에서, 선종은 보다 밝은 중심 영역을 둘러싸는 감소된 강도의 영역으로 나타난다.
이러한 이미지는 이동평균 이미지와의 비율에 의해 평가되었으며, 100을 곱하여 퍼센트 비율의 이미지를 생성시켰다. 60%, 75% 및 90%에서 취해진 가공된 형광 이미지에 대한 한계를 사용하여 과형성증을 함유하는 다양한 가능성을 갖는 점막 영역을 규정하는 윤곽선을 결정하였다. 그런 다음, 윤관선은 생검 대상이 되는 조직의 가장 밝은 영역까지 가색으로 채워졌다. 가색 적색, 녹색 및 청색은 각각 높은, 중간 및 낮은 확률을 갖는 백색광 이미지상의 영역을 나타낸다. 폴립은 조직학적으로 선종성인 것으로 밝혀졌다.
질병을 나타내는 중첩 영역은 선종 부위에 위치하는 하나를 포함하고, 나머지 두 개는 점막 중첩에 의해 만들어지는 셰도우에 상응하였다. 셰도우는 형광 이미지상에서 감소된 강도의 영역으로 나타났다. 이들 효과는 내시경을 점막 표면으로 지향시킴으로써 최소화되었다. 더욱이, 셰도우에 의해 생성되는 중첩 영역은 달라지는 조직 표면에 대한 내시경의 각으로서 크기 및 모양이 변하지만, 선종으로부터 발생되는 영역은 크기가 변하지 않는다.
통상의 콜로노스코피에 의해 시술되고 있는 총 30명의 환자로부터 백색광 및 형광 이미지가 수집되었는데, 이들 이미지에는 14개의 선종 및 5개의 이상증식성 폴립으로부터의 이미지가 포함되었다. 각각의 선종 및 인접한 정상 부위의 생검이 취해졌다. 형광 이미지는 이동평균 알고리즘에 의해 가공되었고, 검출 감도는 55% 내지 90% 범위의 한계값의 함수로서 결정되었다. 감도의 결가는 도 8에 플로팅되어 있다.
결장 점막의 자발형광 이미지는 생체내에서 내시경으로 수집될 수 있으며, 선종성 폴립 형태의 과형성을 동정하고 편재화시키는데 사용될 수 있다. 형광 이미지의 SNR은 전형적으로 30을 초과하였다. 선종은 높은 감도로 형광 알고리즘에 의해 정확하게 동정되었다. 도 8에 도시된 바와 같이, 이미지가 정상 발병시에 수집될 때의 생체내 검출 감도는 시험관내 연구으로부터 얻은 감도에 필적한다. 75%의 한계치에서, 결장 선종의 검출 감도는 시험관내 실험에 대하여 측정된 92%의 감도에 필적하는 86%였다. 특이도를 결정하기 위해서는, 진음성 및 가양성이 확인되어야 한다. 그러나, 진음성(가양성)은 형광에 대하여 정상(병든)적인 것으로 확인된 정상 점막 영역에 상응한다. 추가의 생검이 부가적 관통 위험성을 발생시키기 때문에 이들 결과는 얻지 못했다. 더욱이, 과형성이 아닌 이상증식성 폴립으로부터의 형광은 이동평균 알고리즘으로부터 질병 영역을 결과하지 않았다.
이미지 크기를 비교할 때, 생체내 이미지는 10x10cm2만큼 큰 점막 영역을 포함하는 반면에, 결장 점막 견본은 시험관내 시험에서 불과 2x2cm2였다. 이러한 큰 목시 영역에서, 결장은 다수의 점막 폴드를 함유하며, 이들 조직층은 여기광이 후부에 위치한 정상 점막에 도달되지 못하게 하기 때문에 셰도우를 생성시킨다. 이들 폴드는 시험관내 연구에서는 존재하지 않았다. 가공된 형광 이미지에 대한 진단 오류는 일차적으로 이들 셰도우로부터 유발되었다. 사용된 형광 방법은 정상 점막과 과형성 점막 사이의 강도차에 기초한다. 그러나, 과형성이 존재하지 않는데도 감소된 강도의 영역으로서 셰도우가 나타난다. 이러한 인위구조는 형광 여기 기하학에 의해 설명될 수 있다. 형광 여기는 편의 목적의 생검 포트에 위치한 하나의 섬유에 의해 제공된다. 이러한 기기 채널의 중심은 CCD 검출기의 중심부로부터 8.3mm 떨어져 있다. 한편, 백색광 이미지는 중심이 검출기로부터 불과 3.8mm 떨어져 위치하는 두 개의 섬유에 의해 조명된다. 이와 같이, 백색광 이미지에 대한 셰도우는 형광 이미지에 대한 셰도우 보다 그리 현저하지 않다.
선종 검출용 형광 기술은 단일 형광 방출 밴드를 사용하였다. 이러한 방법은 콜로노스코프가 병변에 대하여 정상적으로 입사되고 어떠한 점막 폴드도 존재하지 않을 때 잘 작동하였다. 그러나, 형광 프로토타입을 임상적으로 사용하는 동안, 엔도스코프의 시계는 종종 선종의 일측에만 국한되었다. 결장이 관형 구조이므로, 일부 선종은 콜로노스코프를 병변에 대하여 표준 입사각으로 배향시키는 것이 실질적으로 가능한 부위에 해부학적으로 정위되었다. 결과적으로, 병변의 일측은 정상적인 결장 점막에 의해 둘러싸여지지 않을 수도 있다. 또 다른 상황은 정상적인 점막이 선종의 형광 강도 보다 충분히 높은 형광 강도를 생성시키는 것과는 거리가 멀다는 것이다.
형광 강도는 미가공 이미지로부터 측정되었다. 표준화된 강도값 및 강도비는 선종내 세 부위(표 3의 왼쪽, 중심부 및 오른쪽)에서 취해졌다. 도 9의 플롯은 선종을 통한 형광 강도 프로파일을 함유하며, 이는 각각 미정제 형광 및 퍼센트 비를 나타낸다. 형광에서, 병변은 횡좌표상에서 11mm 점과 19mm 점 사이에 위치하는데, 이는 도 9의 x-축에 인접한 수직선에 의해 표시되어 있다. 대부분의 선종은 병변의 중심부에서는 단일 형광 강도 최소치를 나타냈고; 정상적인 화소와 병든 화소 사이의 평균비는 중심부에서는 1.8±0.5, 왼쪽과 오른쪽에서는 각각 2.0±0.6 및 2.0±0.7이었다. 이들 부위에서의 평균 강도비는 2.0±0.6이었다. 이 방법의 결과는 정상적인 결장 점막과 선종 사이의 생체내 형광 이미지에 대한 차이 시험관내 형광 이미지에 대한 차이와 매우 유사함을 보여준다.
유사하게, 이상증식성 폴립에 대하여 미가공 이미지로부터 형광 강도가 측정되었다. 폴립내 세 부위(표 3에서 왼쪽, 중심부 및 오른쪽으로 표시됨)에서 표준화된 강도값 및 강도비가 취해졌다. 도 10의 플롯은 이상증식성 폴립을 통한 형광 강도 프로파일을 도시하며, 이는 각각 미가공 형광과 퍼센트 비를 나타낸다. 이상증식성 폴립의 직경은 대략 5mm였다. 형광에서, 병변은 횡좌표상에서 17mm 점과 22mm 점 사이에 위치하고, 이는 도 10에서 x-축에 근접한 수직선에 의해 표시되어 있다. 이상증식성 정상적인 결장 점막과 연속적인 폴립은 병변을 가로질러 대략적으로 균일한 형광 강도를 나타냈다. 정상적인 화소와 병든 화소 사이의 평균비는 중심부에서는 1.1±0.1, 왼쪽과 오른쪽 중간점에서는 1.2±0.1 및 1.1±0.2였다. 이들 부위에서의 평균 강도비는 1.1±0.2였다. 이들 평균비 값이 정상적인 점막의 평균비 값과 그리 다르지 않기 때문에, 이러한 강도 방법에의해 어떠한 질병 영역도 확인될 수 없다는 것은 놀라운 것이 아니다.
생체내 이미지에서, 맥관 형태가 백색광과 형광 이미지 둘 모두 상에 투명하게 디스플레이되었다. 혈관은 시험관내 이미지에서는 투명하지 않았는데, 그 이유는 아마도 살아있는 결장으로의 혈액 공급이 더 이상 원형대로 이루어지지 않기 때문인 것 같다. 혈액내 헤모글로빈은 널리 공지된 광 흡수제이며, 선형 패턴의 약한 형광 강도를 생성시킨다. 이와 같이, 혈관의 미가공 형광 이미지로부터 강도가 측정되었다. 도 3에 기재된 바와 같이, 혈관으로부터의 강도비는 1.3±0.1이다. 이러한 값은 선종으로부터의 평균보다 상당히 작기 때문에, 혈관이 오버레이에 대한 인위구조원으로 존재하지 않을 것이다. 더욱이, 이미지 가공 방법은 이들의 형태에 기초하여 혈관을 제거하는데 사용될 수 있다. 표 3에, 선종, 이상증식성 폴립 및 혈관의 강도비가 비교 목적으로 기재된다.
내시경 이미지 및 단일점 스펙트럼은 조직 생화학에 대한 유용한 정보를 제공할 수 있다. 각 방법은 그 자체의 장점 및 단점을 갖는다. 내시경은 영상을 수집하고, 1㎜이하 결과의 공간적 정보를 제공한다. 정상적인 점막과 선종 사이의 형광성 강도가 상호간의 ㎜ 분획내의 동일한 영상 필드로부터 비교될 수 있다. 또한, 형광성 영상은 원거리에서 수집되고, 그 결과 조직에 대한 압력이 영상 필드에서 균일하다. 그러나, 형광성을 지닌 스펙트럼성 정보를 수득하기는 보다 더 어렵다. 보다 더 큰 영역이 포함되기 때문에, 매우 큰 여기력이 사용되지 않으면 형광성 에너지는 충분한 SNR을 유지시키기 위해 각각의 화소(畵素)에서 약화될 수 있다.
반면에, 단일 지점 광섬유 접촉 프로브는 단지 직경 약 1㎜인 영역으로부터 형광성을 수집한다. 강화된 광 다채널 분석기(OMA)를 사용하여, 광대역에 걸친 스펙트럼이, 우수한 스펙트럼 해상도 및 높은 SNR로 측정될 수 있다. 그러나, 프로브는 정상 점막과 아네노마 사이의 차이를 샘플링하기 위해 점막상의 수개 부위에 정위되어야 한다. 일반적으로, 샘플링된 정상의 점막은 선종으로부터 수 ㎝ 이격되며, 절대 강도의 비교는 거리상 생물학적 변화성에 의해 영향을 받을 수 있다.
폴립상의 프로브의 접촉도는, 콜로니성 근육 조직이 계속하여 수축 및 확장하기 때문에 생체내에서의 측정중에 변화한다. 그 결과, 생성되는 운동이 프로브의 정위를 어렵게 한다. 선종은 둥글고 미끄럼성이며, 콜로니성 벽의 운동이 폴립의 표면과의 완전한 접촉을 어렵게 한다. 또한, 광 섬유 프로브의 말단은 평평하지 않고 17°경사를 이룬다. 이와 같이, 경사면의 배향이 또한 접촉도에 영향을 미친다.
대장내시경(colonoscopy)의 결과는 완전한 EEM을 수집하기 위해 요구되는, 0.5초 동안 폴립위에 프로브를 정위시키는 것이 매우 어려움을 제시했다. 여기원(source)을 나타내는 다양한 색의 빛 누출이 선종을 둘러싼 정상의 점막에서 관찰되었다. 이러한 관찰은 여기 에너지의 폴립으로의 전달 및 형광성 방사의 수집이 완성되지 않았음을 제안한다. 프로브 접촉이 점막의 생리학적인 운동, 및 평평한 프로브가 미끄럼성, 반구 표면상에 배치된다는 사실에 의해 방해되었다. 접촉은 이러한 표면이 평평하기 때문에 점막상에서 수집된 스펙트럼에 대해 문제가 되지 않는다.
또한, 정상 점막과 선종의 강도 사이의 비율은 각 부위에 가해지는 압력의 차이에 의해 영향을 받을 수 있다. 한 시험관내 실험이 선종을 함유한 잘라낸 콜로니성 점막의 표본상에서 수행되었다. 400㎚ 내지 700㎚사이의 스펙트럼범위에서의 형광성 강도가 대장내시경의 생검 채널을 통해 통과된 프로브에 의해 가해진 압력의 함수로서 측정되었다. 상기 압력은 저울을 사용하여 측정했다. 도 11에 제시된 바와 같이, 형광성 강도는 압력에 따라 증가하고, 상기 강도율은 정상 및 선종 부위에 동일한 압력이 가해지면 변하지 않는다. 그러나, 이는 임상적인 스펙트럼 획득중에 흔한 일이 아니다. 정상 점막은 비교적 평평하며, 측정은 수 그램의 압력과 함께 사실상 완전한 프로브 접촉으로 이루어질 수 있다. 반면에, 폴립상의 압력은 정상 부위에서와 동일하게 이루어질 수 없는데, 이는 프로브가 미끄러져 나가기 때문이다. 정상 부위상의 압력은 약 5그램으로 측정된 반면에, 선종의 경우에는 0에 가까웠다. 이처럼, 정상 점막과 아네노마에 가해지는 압력의 차이가, 도 11에서 제시된 바와 같이 강도율이 2 에서 3으로 증가하는 결과를 초래하였다.
또한, 대장내시경의 기록된 영상에서, 정상 점막은 스펙트럼의 수집중에 프로브가 위치한 부위에서 만입을 보여주었다. 이러한 고찰은 데이타 수집중에 수 그램의 압력이 정상의 점막에 가해진다는 추정을 입증했다. 반면에, 상당한 압력이 가해지는 경우에, 프로브가 폴립에서 미끄러저 나가는 것이 관찰되었으며, 이는 표면의 습기로부터 기인하였다. 이와 같이, 선종에 가해진 압력은 상당히 작았다.
영상 및 단일 지점상에서 측정된 것으로서, 정상 점막과 선종과의 사이에서의 형광성 강도율을 비교하기 위한 다른 시험관내 방법을 수행하였다. 두개의 선종을 함유하는 대장성 점막의 절단된 표본으로부터 백색광 및 형광성 영상을 수득했다. 상기 강도는 영상 및 단일 지점상에서 선종에 바로 인접한 7개의 점막 부위로부터 측정했다. 그 결과는 평균값이 각 시스템에 대해 100이 되도록 정상화된 강도를 포함했다. 상기 단계는 각 지점에서 직접적인 비교가 가능하도록 하였으며, 강도가 각각 약 10%이내에 있음을 보여주었다. 또한, 정상화된 강도값의 범위는 영상에서 68 내지 155였고, 단일 지점에서 63 내지 136이었다. 이와 같이, 정상 점막에서 측정된 강도는 양 방법으로 샘플링된 부위에 의존하고, 인자 2에 의해 변화될 수 있다.
표 4에서, 정상화된 강도 및 강도율이 영상 및 단일 지점상의 두개의 선종에 대해 측정된다. 이들 값은 선종의 중심 및 좌, 우의 중간지점에서 측정했다. 왼쪽의 선종에서, 평균 강도율은 영상에서 1.43이었고, 단일 지점에서 1.54였다. 오른쪽의 선종에서, 평균 강도는 영상에서 1.52였고, 단일 지점에서 1.72였다. 이들 결과는 시험관내에서, 영상 및 단일 지점지점 사이의 강도율의 차이가 거의 없음을 보여주었다.
형광성 강도율은 형광성 강도율을 측정하기 위한 몬테-카를로(Monte-Carlo) 시뮬레이션으로부터 측정되었으며, 영상화 시스템 및 단일 지점의 다른 여기 및 수집 구조가 주어졌다. 도 12에서, 내시경(100) 및 단일 지점 프로브(102)에 대한 수집 구조의 다이아그램이 제시된다. 상기 내시경(100)은 2.5㎜ 직경의 대물렌즈 (104)를 포함하고, 조직의 표면으로부터 일정거리(20) 이격되어 공기중에 위치한다. 상기 구조는 40°인 수집각과 해당한다. 상기 프로브는 조직(16)과 접촉하는 수정 실드(106)을 함유한다. 상기 광섬유는 이러한 실드(106)에 의해 조직의 표면으로부터 2㎜ 이격되어 위치하며, NA=0.22에서 빛을 모으고, 이는 12.7°의 수집각에 해당한다. 여기 및 방사 파장에 대한 대장성 점막의 광 변수를 표 2에 제시했다.
자극에 사용되는 여기는 발산 각이 0°인 무한히 가는 빔이다. 일정한 두께의 여기 빔으로부터 조직상의 한 지점에서의 형광성 강도가, 측정될 지점으로부터 떨어져 증가적으로 배치된 무한히 가는 빔의 위치로부터 수집된 형광성으로부터 측정될 수 있다. 그러나, 이러한 결과는 시야에 걸쳐 형광성 강도를 집적시키는 것과 대등하다. 상기 조직의 LSF는 수 ㎜내로 신속하게 떨어져 나가고, 따라서 상기 시뮬레이션은 표 5에 특정된 수집 각 내에서 2㎜의 영역에 걸쳐 집적된다. 이러한 시뮬레이션의 결과가 여기와 함께 조직의 표면에서 수집된 빛 사이의 강도율의 관점에서 제시된다. 표 5에서, 정상의 대장성 점막과 선종 사이의 강도율은 내시경 및 프로브에 대해 각각 3.0 및 2.9이다. 상기 강도율은 내시경 및 프로브에 대해 유사하고, 결과는 시험관내에서의 연구와 일치한다. 내시경에 대한 강도율은 프로브에 대한 것 보다 다소 높으며, 이는 보다 더 작은 내시경의 수집 각과 일치한다. 고도의 형광성의 하점막으로부터의 빛은 보다 더 작은 수집각으로 검출기에 도달할 수 있다.
표준 입사각에서 목시 범위에 대하여 내시경 영상화 시스템에 의해 수집된 광자의 수를 정량하기 위한 모델이 개발되었다. 이 결과는 백색광 반사 및 형광 영상 모두에 대하여 유효하며, 섬유 광학적 영상화 번들 및 전기적 영상화 시스템에 모두 적용될 수 있다. 조명의 공간적 분포 및 중심내 및 중심으로의 방사 프로필은 영상의 주위를 향하여 약해진다. 검출기 노이즈 통계치와 결합될 경우, 영상의 SNR도 측정될 수 있다. 이러한 분석은 거리 및 광학적 수집 기하학이 주위에서의 SNR이 중심에서 보다 항상 더 낮은 프로필을 생성함을 보여주었다. 이 파라미터는 조직 병변을 확인하기 위한 알고리즘을 개발하는데 필요하다. 또한, 수집된 광 강도는 내시경의 원위 말단 및 조직간 거리의 제곱에 비례하여 감소하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 간섭성 영상화 번들에 의한 광 수집은 광섬유의 틈의 수에 의해 제한된다. 이러한 분석 수단은 형광 영상화 시스템의 광학적 파라미터를 고안하고, 여기된 형광에 필요한 광원의 유형을 확인하는데 사용될 수 있다.
내시경 영상화 모델에 대하여 개발된 방법은 2개의 형광 영상화 시스템을 조립하는데 필수적인 여기원, 광학, 및 검출기를 결정하는데 사용되었다. 최초의 고안은 근위 말단에서 보력된 CID 카메라를 사용하여 형광 영상을 검출한 섬유 광학 결장경으로 구성되었다. 400nm 길이의 패스 필터가 반사된 여기광을 차단시키는데 사용되었고, 결장경의 외부에 위치한 석영 광섬유가 영상 여기에 사용되었다. 두 번째 고안은 임상적 용도에 대한 요구조건을 수용하기 위한 최초 고안의 변형물이었다. 이 시스템은 이중 계기 채널을 가진 전기적 결장경을 사용하였고, 원위 말단에서 형광 영상을 검출하였다. 400nm 미만의 CCD 검출기의 스펙트럼 감도의 차단은 반사된 여기광을 피하기 위하여 사용되었다. 높은 NA 석영 광섬유를 가진 조명 프로브는 마이크로렌즈와 연결되어 영상 여기용 계기 채널로 삽입되었다. 양 시스템에서, 여기원은 λex=351 내지 364nm에서 약 300mW를 내는 아르곤 이온 레이저였고, 프레임 그래버를 가진 마이크로컴퓨터가 진단적 영상을 포착, 처리, 및 디스플레이하는데 사용되었다.
시험관 내에서 높은 SNR을 가진 섬유 광학 시스템을 사용하여 사람 결장 선종으로부터 자동형광 영상이 수집되었다. 결장 벽을 광범위하게 감시하기 위하여 100㎟ 크기의 점막 부위가 조명되었다. 또한, 내시경 영상이 멀리 떨어져서 수집되었고, 수집된 강도는 거리 d 제곱에 비례하여 감소하였다. 미리, 형광 스펙트럼이 약 1㎟의 면적을 조명한 접촉 프로브로부터 수집되었다. 본 연구의 결과는 본 고안에서 사용된 여기원, 광학, 및 검출기가 정상 결장 점막 및 선종을 구별하기에 충분한 SNR을 가진 자동형광 영상을 수집할 수 있음을 나타냈다. 섬유 광학 시스템에서, 30 초과의 SNR이 얻어졌고, 이는 최소 SNR 필요 조건인 7을 초과하는 것이었다.
그 다음에, 연구된 폴립형 및 비폴립형 선종을 포함한 가족성 선종형 폴립증을 가진 3명의 환자로부터 얻은 이형성 결장절제 표본의 광범위 감시에 대한 본 기술의 사용 가능성을 평가하기 위하여 형광 영상이 시험관 내에서 절제된 결장 점막의 샘플로부터 수집되었다. 각 원영상은 공간적 평균 영상으로 표준화시킴으로써 거리차 및 계기 광 수집 효율에 대하여 보정되었다. 그 다음에 점막의 환부를 확인하기 위하여 강도 한계화가 사용되었다. 이형성 부위의 검출을 위한 감도 및 특이성은 선택된 역치에 의존한다. 평균적인 표준 강도의 75%로 설정된 역치로, 90%의 감도 및 92%의 특이성이 달성되었다. 정상 점막에서의 평균 형광 강도가 선종에서 보다 계수 2.2±0.6 만큼 더 큰 것으로 밝혀졌다. 이 결과는 본 기술이 생검 부위 선정을 지시할 가능성을 증명한다.
시험관내 연구 결과는 생체내 연구를 수행할 동기를 제공하였다. 생체내에서 결장 선종의 자동형광 영상을 수집하기 위하여 전기적 시스템이 사용되었다. 본 시스템에서, 최소 SNR 요구조건을 초과하는 30 초과의 SNR이 또한 얻어졌다. 통상적인 결장경이 시행된 30명의 환자로부터 14개의 선종 및 6개의 이형성 폴립의 형광 영상이 수집되었다. 형광 영상은 33ms 프레임에서 수집되었고, 원 형광 영상을 이동평균 영상으로 분할함으로써 처리되었다. 처리된 영상은 조직학적으로 입증된 바와 같이, 선종의 형태로 이형성을 함유할 확률을 가진 점막 부위를 표시하였다. 평균적인 표준 강도의 75%로 설정된 역치로, 100%의 검출 감도가 선종의 검출에 대하여 얻어졌고, 100%의 특이성이 과형성증에 대하여 얻어졌다. 평균적으로, 선종의 형광 강도에 대한 정상 점막의 형광 강도의 비는 2.0±0.6이었고, 과형성성 폴립의 형광 광도에 대한 정상 점막의 형광강도의 비는 1.1±0.2이었다. 형광에 대한 환부는 결장경이 표준 입사에 있을 때, 백색광에 대한 선종과 가장 일치한다. 보다 더 높은 각에서는 쉐도우로부터 보다 더 큰 효과가 있었다. 이러한 결과는 이형성이 생체내에서 형광 영상으로 확인될 수 있음을 보여주었다.
단일 지점 광섬유 접촉 프로브 연구에서 460nm에서 정상 결장 점막 및 선종으로부터의 형광 간의 평균 강도 비율은 2.0±0.6인 것으로 측정되었다. 형광 영상 및 시험관내에서 단일 지점 측정의 직접적인 비교는 단일 지점에서 측정된 강도에 비교하여 영상화시 측정된 강도 비율간에 근소한 차이가 있음을 나타내었다. 2개 방법 간에 강도 비율의 차이를 설명할 수 있는 2가지 가능성이 있다. 첫째로, 단일 지점 방법에 의해 측정된 3의 비율은 생체내에서 수행되었다. 광을 흡수하는 것으로 알려진 혈류의 손실 때문에 시험관내에서는 보다 더 낮은 비율이 결과로서 얻어질 수 있다.
대안적으로, 상기 비율의 차이는 접촉 및 압력 인위구조에 기인할 수 있다. 결장경 과정의 비디오테입에 의하면 완전한 EEM을 수집하는데 요구되는 0.5초 동안 프로브를 폴립 위에 놓는 것이 매우 어려운 것으로 나타났다. 여기원을 나타내는 다양한 색의 광이 관찰되었고, 이는 여기 에너지의 폴립으로의 전달 및 형광 방사의 수집이 완전하지 않았다는 것을 의미한다. 프로브 접촉은 점막의 생리적인 운동에 의해, 그리고 납작한 프로브가 매끄러운 반구상의 표면 위에 놓인다는 사실에 의해 방해를 받았다. 또한, 증가된 압력은 수집된 형광 강도를 상승시키는 것으로 밝혀졌다. 폴립상에서와 비교하여 정상 점막에서 보다 더 높은 압력이 가해졌다. 프로브는 어떠한 유의한 압력이 가해졌을 때에도 폴립에서 미끄러지는 것으로 나타났다. 생체내에서 접촉 및 압력의 차이는 모두 정상 점막과 선종 간에 보다 더 높은 비율을 결과로서 가져왔다. 한편, 형광 영상은 멀리 떨어져 수집되고, 압력 및 접촉 파라미터는 정상 점막 및 선종에 대하여 동일하다.
마지막으로, 임상적 연구 결과 형광 내시경 영상화의 감도 및 임상적 유용성을 개선하기 위한 앞으로의 경향이 확인되었다. 쉐도우 인위구조는 2개의 백색광 포트를 통하여 조직을 조명함으로써 감소될 수 있다. 이러한 변형은 유리 섬유를 석영으로 대체하여 백색광 및 여기광이 모두 투과되도록 함으로써 달성될 수 있다. 또한, 쉐도우 인위구조, 입사각, 및 검출 수율은 2개 이상의 형광 영상으로 구성된 다중-스펙스럼성 영상을 수집함으로써 개선될 수 있다. 최근, EEM 스펙트럼의 병행 집합은 보다 높은 세기의 콘트라스트비를 유발시키는 새로운 여기 파장을 확인하는데 사용될 수 있다.
형성 장애 조직은 질병 검출의 감도를 개선시키기 위해 검출될 수 있는 적색 형광에서의 증가를 나타낸다. 따라서, 또 다른 구체예는 다중 방출 파장의 집합을 포함한다. 다중 혈광 파장의 집합 방법은 가시 스펙트럼의 적색, 녹색 및 청색(RGB) 영역에 민감한 CCD 검출기를 갖는 CCD 내시경(예를 들어, Olympus, Model CF I OOTL)을 사용하는 것이다. 각각의 RGB 프레임으로부터의 형광 이미지가 포착되고 처리되어, 진단 과정에 사용하기 위한 보다 상세한 정보를 제공한다. 또한, 상이한 파장에서의 이미지로부터의 스펙스럼 곡선형상의 사용은 모든 기하학적 왜곡을 감소시킨다. TI TC244는 640nm에서 30%, 480nm에서 15%의 양자 효율을 갖는다[참조: TI Mannual, 1994]. 370nm 이미지화 데이타 및 EEM 데이타를 외삽한 결과, SNR이 적색에서는 10:1, 청색에서는 50:1일 것으로 예상된다.
전자 콜로노스코프(colonoscope)의 말단에서 검출하는 것은 많은 실용적인 이점을 갖는다. 첫째, 동일 검출기가 백색광 및 형광 이미지화 둘 모두에 사용될 수 있다. 단일 검출기는 두개의 이미지의 완벽한 레지스트레이션(registration)을 초래할 뿐만 아니라, 성가실 수 있는 카메라의 상호교환 필요성을 피하게 한다. 둘째, 보다 적은 광학 요소는 섬유 광학 이미지화 다발의 투과 효율보다 훨씬 높은 형광 광자의 투과 효율을 초래한다. 셋째, CCD 픽셀의 패킹 형태는 육각형 패킹 어레이를 갖는 섬유 광학 이미지화 다발과는 달리, 검출 표면적의 최소 손실을 허용한다.
말단에 위치한 CCD로 형광 이미지를 검출하는데 이점이 있으면서도, 근위 검출의 경우에도 섬유 광학 이미지화 다발은 또한 이점을 갖는다. 말단 CCD의 스펙트럼 밴드는 말단 검출기의 RGB 반응에 제한되는 반면, 섬유 광학 이미지화 다발에 의해 집합되는 형광은 제한된 수의 스펙트럼 이미지로 걸러질 수 있다. 또한, 근위에서의 형광 이미지의 검출은 게이팅된 증강 장치로의 검출을 가능하게 할 수 있다. 이러한 장치는 펄스된 레이저 사용을 가능하게 한다.
EEM 연구는 새로운 이미지화 전략에 대한 귀중한 지침을 제공한다. 결과는 410nm에서의 여기가 유용함을 시사한다. 청색 형광에 의해 제공된 정상 조직과 선종 조직간의 콘트라스트는 본 발명에 의한 여기 파장으로 얻어진 것과 비교하여 상당히 개선된다(10:1 대 2:1). 또한, 적색 형광은 선종에 대해 상당히 뚜렷하다. 이러한 새로운 여기 파장에 대해 λex= 365nm를 사용하여 전개된 형태학적 모델의 결과의 외삽은, 청색 형광은 크립트의 군집 및 점막 두께에 대한 정보를 포함하고, 적색 형광은 크립트 세포 형성 장애에 대한 정보를 포함함을 시사한다. 따라서, 적색 및 청색 방출 파장에서의 집단 이미지는 높은 콘트라스트 진단 이미지 및 상당히 새로운 조직학적 정보를 제공해야 한다. 또한, 상기 비 이미지는 셰도우 효과(shadow effect)를 표준화하는데 사용될 수 있다. 이미지화 연구의 다음 단계는 410nm 여기를 사용할 것이다. 크립톤 이온 레이저(Coherent Innova Model 302)는 두개의 라인 407 및 413nm에서 500mW의 전력을 제공할 것이다. 이러한 수준의 전력은 적색 및 청색 밴드 둘 모두에서 상당한 형광 시그날을 달성하기에 충분한 정도이다. 이러한 레이저는 존재하는 365nm 아르곤 이온 레이저와 함께 BWH 레이저에 장착될 것이다.
또한, 다중 여기 파장이 사용될 수 있다. 이러한 접근 방법은 크립톤 이온 레이저의 407nm 및 413nm 라인으로부터의 여기를 사용하여 적색 형광을 여기시키고, 아르곤 이온 레이저로부터 365 및 351 진행 라인을 보유하여 청색 형광을 여기시킬 것이다. 두개의 하드웨어 구성은 (1) 내시경과 카메라 간에 전환가능한 필터를 갖는 섬유 내시경 및 (2) 이중 칩 내시경을 포함한다. 이러한 시스템은 내시경 검사 동안 스테레오 관찰을 위해 예를 들어, 아메리칸 호스피탈, 인코포레이티드(American Hospital, Inc.)에 의해 개발되었다. 스펙트럼 컷-오프(cut-off) 메카니즘을 갖는 칩 상의 윈도우중 하나를 변형시킬 수 있다. 적색 민감성 이미지화 채널의 타이밍은 여기광과 일치될 수 있다.
407-413nm에서의 확산 반사율 이미지는 외삽되어 조직의 헤모글로빈 함량에 대한 정보를 얻을 수 있다. 이러한 이미지는 백색 광원 앞, 회전하는 휠 상에 적합한 밴드폭으로 필터를 구비시키므로써 얻어질 수 있다. 이러한 접근 방법은 적색 및 청색 프레임에서 형광 미지를 갖는 이러한 반사율 이미지를 추론하는 것이다. 필요한 알고리즘을 전개시키고, 수집된 스펙트럼 정보를 최적화하는 방법을 결정하기 위해, 410nm 여기로 광범위한 접촉 프로브 연구를 수행하였다.
365nm 여기 상태를 갖는 광범위밴드 세기의 알고리즘을 사용하여 얻어진 셰도우 인위 산물이 개선된 여기 형태를 사용하므로써 상당히 감소될 수 있다. 일반적으로, 여기광은 CCD 검출기로부터 8.3mm 떨어져 위치하는 생체 채널에 배치된 단일 석영 섬유를 통해 전달된다. CCD 칩으로부터 상당 거리에 위치한 단일 조명 빔의 사용은 셰도우를 강화시키는 경향이 있다. 대조적으로, 이러한 콜로노스코프에 의해 발생된 통상의 백색광 이미지에 있어서, 셰도우는 CCD 칩의 반대측에 위치한 두개의 밀접하게 이격된 백색광 조명 빔의 사용에 의해 최소화된다. 조명 섬유를 석영 섬유를 대체시키므로써, UV 광은 CCD 검출기로부터 단지 3.8mm 떨어져 위치하는, 두개의 백색광 조명 포트를 통해 전달된다. 이를 수행하는데는 비디오 프로세서를 변형시켜 백색광 및 레이저 여기의 조명 섬유로의 교호적 커플링을 가능하게 하는 것이 필요하다.
다른 스펙트럼 내시경 개선에는 (i) 피드백 조절에 의해 조직 표면상의 여기광 세기를 조절하는 것을 포함할 수 있다. 이는 관찰 거리에도 불구하고 일정한 조명을 제공하고, 또한 환자의 안전에도 중요하다. 또한, (ii) 내시경 백색 광원에 사용된 필터 휠의 "블랭크(blank)" 기간 동안에 발생하는 형광 여기를 시간 조절하므로써 백색광 내시경 이미지화 디스플레이상의 형광 여기에 대한 스트리킹 효과(streaking effect)를 최소화시키는 것을 포함할 수 있다. 여기 광의 피드백 조절은 형과 이미지에 대한 평균 세기 측정에 의해 달성될 수 있다. 이러한 평균값의 세기는 셔터 또는 필터 휠의 개방 기간을 조절하는데 사용될 것이다. 스트리킹 효과는 백색광 모드에 대한 RGB 조명을 발생시키기 위해 사용되는 여기 광을 차단하기 위해 동일한 필터 휠을 이행시키므로써 완전히 제거될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 대규모 아르곤-이온 레이저는 이미지화 연구를 위한 근-LTV 여기원으로서 사용되었다. 이러한 연구에 적합함에도 불구하고, 이러한 광원은 고가이고, 대규모이고, 단지 수개의 단속 파장에서 작동한다. 이러한 특별한 전기 요건 및 수냉각 요건을 갖는 레이저 시스템은 용이하게 이동될 수 없어 다중 부위에 사용할 수 없게 한다. 소형이고 운반가능한, 펄스 레이저 및 필터를 갖는 백색 광원을 포함하는 또 다른 여기원이 고려될 수 있다.
근-UV 여기가 적합한 적용을 위해 펄스 ND:YAG 레이저가 사용될 수 있는데, 그 이유는 스펙트럼 이미지화를 위해 충분한 평균 전력으로 355mm에서 제 3의 조화방사(harmonic radiation) 제공할 수 있기 때문이다. 시험관내 및 생체내 연구 모두에서, 300mW의 레이저 전력으로 우수한 SNR이 얻어졌으며, 이는 프레임당 10mJ 의 에너지에 상응한다. 따라서, 355nm에서 300mW의 평균 전력으로 30Hz에서 작동하는 5-10ns 펄스 기간을 갖는 주파수 3중화된 ND:YAG 레이저가 적합할 것이다. 약 10ns에서 게이팅(gating)된 CCD 카메라를 사용하는 경우, 이러한 짧은 여기 펄스는 백색광 및 형광 이미지의 동시 획득을 가능케 한다. 짧은 일시적 게이트 내에서, 백색광 배경은 무시할만하며, 백색광 조명을 차단할 필요성을 해소시킨다. 이러한 유형의 레이저에 있어서 특수 전력 또는 수분의 필요성이 전혀 없으며, 이러한 레이저를 이용하는 형광 내시경 시스템은 용이하게 운반가능할 것이다.
또한, 수은 램프가 여기원으로서 사용될 수 있다. 상기 여기원은 치밀하고 경량이며, 수많은 여기 파장에서 밝은 협대역 조명을 제공한다. 이러한 광원을 사용하는 경우 시스템 디자인을 단순화시키고, 비용을 절감시켜, 비용이 좀 더 저렴한 유닛을 다수의 부위에서의 사용을 위해 생성할 수 있다. 중요한 것은 원하는 파장에서의 충분한 광이 조명 섬유(들)내로 커플링될 수 있는지의 여부이다. 150W 크세논 램프를 갖는 통상적 백색 광원은 원위 말단에서 80mW의 백색광 만큼 전달될 수 있다. 50런(run) 여기 띠폭을 이용하는 경우, 약 20mW의 광이 조직 형광을 유도하는데 사용될 수 있다.
선택된 파장에서, 수은 램프는 크세논 보다 출력이 5 내지 10배 더 높다. 이는 비교적 작은 필라멘트를 갖는 500W 수은 램프를 이용하여, 300mW 이상의 유용한 여기 광이 조명 섬유의 원위 단부에서 이용되어야 하며, 결장 조직으로부터의 양호한 질의 형광 이미지의 수집에 충분해야 함을 나타내는 것이다. 또한, 추가로 SNR을 개선시키기 위해서, 조명의 전체 영역이 감소될 수 있거나 이미징 요소가 함께 빈(bin)될 수 있다. 램프 및 전력 공급은 적당한 밝기, 안정성 및 죄소 전기 간섭을 이용한 적용에 대해 선택될 수 있다.
최근에, 이미지 처리 도식은 원 이미지를 공간 평균된 이미지에 공급하는 것 및 초기 기준을 정상 또는 병에 걸린 조직의 영역을 분류하는데 적용하는 것을 기초로 한다. 윈도우 및 검출 초기값의 평균화는 폴립 크기, 관찰 각도 및 거리에 상관없이 사전 플렉스(flex)된다. 이들 사전 결정된 값은 정확하게 측정될 수 있는 폴립 크기의 범위를 제한한다. 개선돈 이미지 처리 및 초기화 방법은 공간 평균화를 위한 가변 윈도우 크기 및 가변 초기값을 사용할 것이다. 이미지중의 가장 큰 장애의 거리에 대한 원래 디지탈화된 이미지로부터의 정보는 이들 변수를 결정하는데 사용될 것이다. 이미지장에서 장애의 작용으로서 윈도우 크기의 이러한 변화는 강도비를 최대화시킬 것이며 형광법의 성능을 최적화시킬 것이다.
다변수 이미지로부터의 정보를 얻기 위한 이미지 분석법이 또한 연구될 수 있따. 다변성 이미지는 반사 파장, 또는 형광 또는 라이난(Rainan) 밴드 강도와 같은 상이한 변수들을 이용하여 측정된 동일한 대상의 합동 이미지의 모음이다. 다변성 이미지를 분석하는데 많은 방법들이 이용가능하며, 이 방법들은 이미지 분석에 적용될 수 있다. 일반적으로, 3 단계, 이미지 처리, 대상 분할 및 대조 측정이 수반될 것이다. 이미지는 먼저 선택된 조작, 예컨대 이동-윈도우 평균, 강도 차이 또는 비율을 기초로 하여 처리될 것이다. 그 다음, 처리된 이미지는 진동수 및 강도 정보 둘 모두를 기초로 하여 분할될 것이다. 이것은 초기화, 빠르고/느린 강하, 또는 영역 성장을 통해 수행될 수 있다. 이들 방법들은 개연성 도식을 기초로 하는 장애(들)의 수반되는 확인 및 표시와 결부될 수 있다.
다수의 스펙트럼 이미지를 모으기 위한 기술이 개발되고 상기 이미지의 데이타베이스가 구축되는 경우, 더욱 진보된 이미지 분석법, 예컨대 원리적 성분 분석 및 회귀 분석이 사용될 수 있다. 원리적 성분 분석은 공지된 (이전) 분포를 추정하지 않지만, 대신에 보정된 데이타를 사용하여 전암 상태의 변화를 나타내는 구조에 대한 정보를 얻는다. 회귀 기술은 2 그룹의 변수들간의 수학적 관계, 즉, 수많은 독립적인 변수 및 하나 이상의 종속 변수들간의 수학적 관계를 구축하는 원리를 기초로 한다. 한 가지 예로서, 형성 장애의 조직병리학을 이용하여 이미지에서 스펙트럼 강도를 상호 관련시키기 위한 로지스틱 회귀를 들 수 있다.
형광 이미지 내시경술의 개발은 형광을 이용하여 광범위한 영역의 감시 결장내시경술을 수행하기 위한 잠재성을 증명하였다. 형광 이미지는 실제 시간에 분석될 수 있으며, 이전에 확인된 알고리듬을 사용하여 결정된 형성 장애의 가능성의 즉시 설명을 이용하는 내시경을 제공할 수 있다. 또한, 생체 검사를 가이드하는 능력이 본 발명에 사용될 수 있다. FAP가 있는 환자에게서, 형광 이미지화가 내시경술에 의해 정상적으로 나타나는(비-폴립 모양) 영역에 대한 점막 생체 검사를 유도하는데 사용될 수 있지만, 이들의 스펙트럼 특징을 기초로 하여, 형성 장애의 가능성이 증가될 수 있다. 점막 생체검사의 조직병리학 추정은 "플랫(flat)" 형성 장애의 검출을 확인하기 위한 스펙트럼 데이타와 상호 관련될 것이다.
하기 방법은 생체 검사를 유도하기 위한 형광 이미지화 시스템의 용량을 검출하는데 수행될 수 있다. 잘라낸 샘플을 사용하는 결정 절제술 및 결장내시경술 모두에서, 결장벽의 전체 표면은 전체적으로 이미지화되며, 단리된 영역은 유도된 생체 검사를 위해 선택된 형성 장애로서 진단된다. 양성으로서 진단된 불규칙한 영역은 또한 샘플링될 수 있으며, 스펙트럼 진단은 조직학적 분석에 의해 확인된다. 다시, 염증과 같은 합병증의 효과가 연구될 수 있다. 이미지화 알고리듬이 확인되는 경우, 이것은 UC에 걸린 환자에게서 형성 장애를 검출하는데 적용될 수 있다. 접촉 프로브 연구의 경우에, UC에 대한 진단 알고리듬은 배후 염증이 다양한 환자들을 평가할 수 있어야 한다. 접촉 프로브 EEM으로 연구된 동일한 환자군은 형광 이미지화를 이용하여 연구될 것이다. 광범위한 영역의 형광 감시의 중요한 잠재적 잇점은 통상적인 감시 결장내시경술 과정에서 수득되는 하나 이상의 다른 불규칙한 생체 검사가 형광 이미지화의 결과에 의해 유도될 수 있는 점이다. 이들 생체 검사는 형광 이미지화가 불규칙한 샘플링에 대해 형성 장애 검출의 수율을 증가시킬 수 있는지를 추정하는 불규칙한 생체 검사의 잔여물로부터 분리될 수 있다.
빠른 EEM 및 스펙트럼 이미지화 시스템의 개발은 기기 이용에 있어서 2가지의 매우 중요한 진보를 나타낸다. 2가지 시스템은 상호 보완적이다. 이미지화 시스템은 실제 시간에 점막의 광범위한 영역을 관찰하며, EEM 시스템은 결장 점막의 주어진 부위의 완전한 스펙트럼 특징을 제공한다. 2개의 기기는 적당한 경우, 동시에 사용될 수 있다. EEM 프로브는 2개의 채널 결장내시경술의 제 2 채널을 통해 배치된다. 이와 같이, 각각의 시스템은 다른 것을 증명하는데 사용될 수 있다. 또한, 본원에서는 제목이 "Real-Time in vivo endoscope imaging of fluorescence from human colonid adenomas"인 문헌이 인용되고 있다.
하기 표는 백색광 이미징, 내시경 CCD로 관찰되는 형광 이미징, 및 개선된 CID 카메라을 갖춘 광학 모듈을 사용하는 형광 이미징에 대해 기대되는 신호 크기를 비교한다. 하기 기재된 파라미터는 제조업자의 설명서 또는 실험에 의한 측정치로부터 취하였다.
표 1
| 이미징 장치 모듈 | 정의 | 펜탁스(백색광) | 펜탁스(형광) | UV |
| λex(nm) | ex 파장 | - | 356 | 356 |
| λem(nm) | em 파장 | - | 460 | 460 |
| Δλ (nm) | em 띠폭 | 400-700 | 400-700 | 400-700 |
| Po(mW) | 힘 | 1 | 300 | 300 |
| Δt (s) | 적분 시간 | 0.011 | 0.011 | 0.033 |
| d(mm) | 거리 | 20 | 20 | 20 |
| 직경 (mm) | 조명 영역 | 70 | 70 | 28 |
| θm(degree) | 최대각 | 60 | 60 | 35 |
| Nf(화소/섬유) | 갯수 | 88560 | 88560 | 10000 |
| rL렌즈 (mm) | 반경 | 1.25 | 1.25 | 0.3 |
| εt | 조직 효율 | 1 | 5.00E-05 | 5.00E-05 |
| fo | 패킹 분획 | 1 | 1 | 0.6 |
| Tf | % 트랜스 필터 | 1 | 1 | 0.8 |
| Ti | % 트랜스 이미징 | 1 | 1 | 0.9 |
| To | % 트랜스 광학 | 1 | 1 | 0.9 |
| ηs | 광음극 효율 | 0.2 | 0.2 | 0.1 |
| g | 그룹 인자 | 1 | 1 | 1 |
| Ns | 신호 광자 | 1.7x105 | 2500 | 338 |
| oe | 전자 노이즈 | 55 | 55 | 50 |
| G | 게인(gain) | 1 | 1 | 10,000 |
| SNR | 신호/잡음 | 407 | 34 | 18 |
표 2
| 정상 | 선종 | |||
| λ (nm) | λex= 370 | λem= 460 | λex= 370 | λem= 460 |
| μa | 0.9 | 0.45 | 2.1 | 1.1 |
| μs | 15.0 | 9.5 | 8.5 | 5.9 |
| g | 0.9 | 0.9 | 0.9 | 0.9 |
| 점막 두께 (㎛) | 450 | 450 | 1000 | 1000 |
| 양자 효율(점막) | 0.1 | 0.1 | 0.8 | 0.8 |
| 양자 효율(점막하) | 0.1 | 0.1 | 0.8 | 0.8 |
표 3
| 아데노마 | 과형성 | 혈관 | |
| 표준화된 강도 | |||
| 정상 | 100.00±27.5 | 100.0±18.1 | 100.00±16.1 |
| 좌측 | 54.0±16.3 | 87.9±16.3 | |
| 중심 | 59.9±16.7 | 95.9±16.7 | 75.3±5.1 |
| 우측 | 54.4±17.7 | 98.1±17.7 | |
| 세기비 (정상/병변) | |||
| 평균 | 2.0±0.6 | 1.1±0.2 | 1.3±0.1 |
| 좌측 | 2.0±0.6 | 1.2±0.1 | |
| 중심 | 1.8±0.5 | 1.1±0.1 | |
| 우측 | 2.0±0.7 | 1.1±0.2 |
표 4
| 이미징 | 단일 포인트 | |||
| 표준화된 세기 | 세기 비 | 표준화된 세기 | 세기 비 | |
| 좌측 아데노마 | ||||
| 좌측 | 65 | 1.54 | 58 | 1.72 |
| 중심 | 74 | 1.35 | 74 | 1.35 |
| 우측 | 71 | 1.41 | 65 | 1.54 |
| 평균 | 70 | 1.43 | 66 | 1.54 |
| 우측 아데노마 | ||||
| 좌측 | 61 | 1.64 | 57 | 1.75 |
| 중심 | 81 | 1.23 | 67 | 1.49 |
| 우측 | 59 | 1.69 | 52 | 1.92 |
| 평균 | 67 | 1.52 | 59 | 1.72 |
표 5
| 내시경 | 프로브 | |||
| 정상 | 선종 | 정상 | 선종 | |
| d(mm) | 20 | 20 | 2 | 2 |
| θm(degree) | 4 | 4 | 12.7 | 12.7 |
| n0 | 1.0 | 1.0 | 1.4 | 1.4 |
| n1 | 1.4 | 1.4 | 1.4 | 1.4 |
| 370 | 2.8E-02 | 2.8E-02 | 4.2E-03 | 6.2E-04 |
| 460 | 8.8E-05 | 2.9E-05 | 2.8E-03 | 9.7E-04 |
| 비 | 3.0 | 2.9 |
도 13은 하기 기재하려는 개선된 시스템과 비교될 수 있는 포맷으로 임상적 실시에서 입증되어 온 시스템의 개략적 아웃라인을 나타낸다. 도시된 구체예는 셔터(202)에 의해 개폐되고 내시경(208)의 생체검사 채널 내로 삽입되는 융합된 실리카 섬유 프로브(206) 내로 렌즈(204)에 의해 집중되는 자외선 레이저 공급원(204)을 사용함으로써, 조직을 영역(212)에 걸쳐 조명할 수 있도록 이것을 조직에 전달시킨다. 따라서, UV 조명은 내시경 자체의 조명부(216)와는 상이한 구경으로부터 유도된다. 클리닉에서 사용되는 이중 채널 펜탁스 내시경의 경우, 이러한 과정은 하나의 생체검사 채널(218)을 비어 있는 상태가 되게 한다.
내시경 카메라(20)은 이것 자체의 섬유광학 조명기(222)를 통해 광역띠 크세논 아크 램프(224)와 수집 광학장치(226)로부터 이것의 백색광 조명을 수득한다. 컴퓨터(230) 제어(232)를 받는 비표준 셔터(228)가 부착되어, 형광 이미지가 취해지고 있는 동안에는 백색광 조명이 꺼져 있을 수 있게 한다. 형광 이미지 신호(234)는 내시경의 비디오 프로세서(236)에 의해 처리되어, 컴퓨터(230)에서 프레임그래버(framegrabber)에 의해 디지털화되는 표준 비디오 신호(238)를 생성시킨다. 처리된 이미지 신호(240)는 관찰되는 조직의 상태에 대한 이것의 정보와 함께 모니터(242)로 보내진다. 전체 진단 과정은 케이블(246)에 의해 컴퓨터에 부착된 풋(foot) 스위치(244)에 의해 개시된다.
도 14A는 형성장애 영역으로서의 이미지 중의 셰도우를 확인하기 위한 종래 시스템의 경향을 제거시키는 형광 이미징 시스템에 대한 설계를 도시한다. 개선된 설계는 100W 수은(Hg) 아크 램프 광원(302), 2색 거울(304 및 306), 파장 필터(308 및 310) 및 회전 셔터(312 및 314)를 사용하여, 정확히 타이밍된 조직-조명 펄스를 두 개의 별도의 파장 띠로 제공한다. 첫 번째 파장 띠는 자외선부근(365nm)의 수은 공명 라인 상에 집중되어 있으므로, UV 자동형광 이미지를 수득하는데 사용된다. 두 번째 파장 띠는 가시광선 스펙트럼의 적색 단부에 존재하므로, 셰도우 및 UV 조명 필드의 범위를 확인하기 위한 동시 발생하거나 거의 동시에 발생하는 이미지를 수득하는데 사용된다.
내시경 카메라 시스템에 의해 수득된 반사(비형광성) 이미지에 의해, 이것의 가시 필드에서의 조직 표면(316)의 광도가 측정된다. 조직 표면이 람베르챤(Lambertian)(비반사성) 반사기인 한은(일반적으로 그러하다), 이러한 이미지는 하나의 조명 공급원으로부터의 조직의 거리(또는 다수의 공급원으로부터의 가중된 거리)를 나타낸다. 이들 조명 공급원이 카메라로부터 조직 공급원까지의 가시 직선 내에 있지 않은 경우, 셰도우가 나타날 것이다. 따라서, UV 조명 및 가시광선 조명이 동일한 각도의 발산성을 가지면서 동일한 구경(320)으로부터 발산되는 한은, 반사 이미지는 조직 표면에 있는 UV 조명(318) 및 형광 이미지 중의 셰도우의 존재 둘 모두를 측정하는데 사용될 수 있다. 이러한 조건이 내시경(324)의 생체검사 채널을 통과하는 2색 조명 섬유(322) 또는 내시경의 조명 다발(326)을 통과하는 2색 조명에 의해 만족될 수 있다는 것을 유의하라. 셔터(328)는 두 개의 진단 이미지가 수득되고 있는 동안에는 내시경의 정상 백색광 조명을 끈다. 컴퓨터 제어(329)를 받는 셔터(328)의 폐쇄는 제어 라인(331)에 의한 셔터(330)의 개방과 동시에 일어난다. 이러한 작용은 2색 광을 섬유(322)에 도달시키며, 이로써, 조직(316)에 도달할 수 있게 한다.
가시광선 기준 이미지를 형광 이미지와 함께 사용하는 알고리듬은 하기와 같다. 내시경(324)의 원위 팁에 있는 CCD 카메라로부터의 비디오 신호(322)는 비디오 프로세서(334)에 의해 표준 NTSC 색 비디오 신호(336)로 전환되어, 컴퓨터(338) 내의 비디오 프레임그래버로 보내진다. 2개의 이미지는 먼저 비디오 프로세서에 의해 비디오 신호에 적용되는 감마 인자에 대해 보정되어, 컴퓨터 내의 프레임그래버에 의해 획득된 디지털화된 이미지가 조직 표면 광도의 선형 측정치임을 보장한다. 이것은 프레임그래버 입력 룩업 테이블에 의해 실시간으로 달성된다. 그 후, 두 개의 이미지는 일반적으로 가시 필드에서 비형성장애 조직의 영역인 이들의 피크에 대해 표준화된다. 이것은 두 개의 조명 필드를 표준화시킨다. 그 후, 화소 대 화소를 기준으로 하여, 형광 이미지 값은 가시광선 기준 이미지 값에 의해 분할된다. 비가 소정 역치 보다 작은 경우 (전형적으로 1/2 내지 1/3), 이미지 중의 화소는 형성장애를 나타내는 형광 감소 영역을 나타낸다. 그 후, 이러한 화소는 모니터(342)에 보내지는 출력 비디오 신호(340) 중의 위색채 상태에 대해 설정되어, 임상의에게 형성장애의 개연성을 지시해 줄 수 있다. 양 이미지에 대한 이전의 초기 요건은 이 수득된 비율이 중요하며 영상 부위에서 잘못된 컬러 출력이나 비디오 영역의 가장자리에 낮은 조명을 제거시킨다는 것을 나타낸다. 이러한 전체 작동은 밟기스위치(344)의 모든 디프레션에 대해 일어나며, 이 스위치는 케이블(346)을 통해 컴퓨터와 연결되어 있다.
향상된 고안으로 UV-여기 광 파동과 가시-기준 광 파동 모두는 내시경의 생체검사 통로를 통하여 삽입되어 있는 동일한 광 섬유(322)를 통해 조직으로 전달된다. 도 14a에 제시된 집광 장치의 도안은 두 가지 조명원이 동일한 분산 각도 갖는 조건을 나타낸다. 양 파장의 광원으로서 Hg 호형 램프(302) 한 개를 사용하였다. 2색성 거울(304)은 스펙트럼의 자외선 부분을 반사하고 가시광선 부분을 투과시킨다. 각 통로에 있는 필터들은 두 가지 광선의 대역폭을 더욱 미세화시킨다. 460 nm 조직 형광성의 효율이 약 0.1%에 불과하기 때문에 UV 필터(308)는 가시광선을 고도로 차단하여야 한다. 적색 통로에 있는 필터(310)는 덜 중요하지만 선택된 중앙 파장은 최상의 기준 이미지를 제공하기 위해 헤모글로빈 흡수 밴드를 회피해야만 한다. 광선 분할 광학 및 광선 배합 광학의 고안은 UV 및 가시 암(arm) 모두에서 동일한 반사율을 갖는다는 것에 주목해야 한다. 이것은 출력 광선의 어떤 각도의 편차가 램프 트랙 각각의 이동에 기인한다는 것을 나타낸다. 또한 이것은 총괄적으로 광선 분할 및 재배합 광학의 순환과 해석시에 출력 광선의 방향성이 변하지 않도록 한다.
향상된 광원의 고안에 있어서 Hg 램프(302)를 통하는 전류는 UV 조사를 위해 램프 출력을 증가시키기 위한 적절한 순간에 상승된다. 이것은 과형성에 대해 조직의 더 넓은 부위를 단일의 이미지로 스캐닝하는 것이 가능하도록 해준다. 도 14b의 자료는 100 W Hg 램프로부터의 UV 출력이 이것의 정격 출력상에 적어도 3가지 요인에 대한 이것의 입력의 선형 함수라는 것을 보여준다. 광선 방출은 전류에 상관없이 호형을 가로질러 일정한 전압 저하를 유지시키기 때문에, 램프 출력은 절대적으로 전류에 비례적이다. 그러나, 증발기에 수은을 유지시키기 위해 램프에 대해 적어도 50% 전력이 항상 유지되어야 한다. 향상된 형광 시스템에서 램프 전력 공급기(348)는 유휴 전류 및 (영상 시스템에 의해 요구되는 것과 같이 램프의 출력을 변경시키기 위한 다중 정전류원을 신속하게 개폐시킬 수 있는) 컴퓨터에 의해 제어되는(350) 펄스 전류 부분을 유지시키기 위해 DC 전류 부분을 사용한다. 만일 유휴 출력이 정격 출력보다 낮게 유지되고 전류 펄스가 충분히 작은 기관효율 요인을 위해 유지된다면, 펄스 UV 출력은 계속적으로 지속될 수 있다.
광원의 UV 통로(312) 및 적색 통로(314)에서 회전 셔터는 도 14c의 시간조절 도식에 따라 펄스 조명광을 제공하기 위해 고안되었다. 이 도식은 3가지 단색 이미지로부터 컬러 이미지를 합성하기 위한 청색-녹색-적색 필터 휠의 회전과 조명을 위해 제논 호형 램프(352)를 사용하는 단색 카메라와 함께 이 형광 영상 시스템이 어떻게 사용되는지를 보여준다. 이러한 유형의 시스템에서 우선 청색광의 펄스가 약 6 ms 동안 조직을 조사하고 그 결과로 조직 반사 영상이 이후 6ms 동안 디지털화된다. 판독 전기 기기에서 변경된 픽셀에서 사용된 단색 카메라가 사진 전류를 계속 수집하기 때문에 조명은 판독 기간 동안 꺼져야만 한다. 판독 동안에 조명은 이미지에 인공적인 얼룩이 생기도록 한다. UV 조사는 정상적인 청색 노출 기간 동안에 개폐되며 적색광 조사는 적색 노출 기간 동안에 개폐된다. 녹색 노출 기간은 일반적으로 사용되지 않지만 추가적인 기준 이미지 또는 추가적인 UV 형광 이미지를 얻기 위해 사용될 수 있다. 셔터는 표준 복합 비디오 출력 신호로부터 홀수/짝수 프레임 동기화 펄스(356)를 발생시키기 위한 LM1881 비디오 동기 분리 회로를 사용하는 비디오 획득 시스템에 대한 시간을 조절한다. 위상동기루프(phase-locked-loops; PLL) (358) 및 (360)은 이들의 모터(362) 및 (364)를 가동시키는 DC의 다양한 전압에 의해 이 신호에 대한 초퍼(chopper) 휠의 위상을 동기화시킨다. 이 신호는 또한 전류 펄서(pulser)(348)를 동기화시키기 위해 사용된다. 도 14a의 개략도에서 초퍼 휠은 광선과 평행한 부분에서 보이고 있다. 실제 문제로서, 이들 초퍼 휠은 광 펄스에 대한 신속한 상승 및 하강을 위해 제공되는 옵틱 트레인(optics train)(기술 안함)의 두 암(arm)에서 내부 초점에 위치되어 있다.
2파장 조사 방법은 표준적인, 컬러-CCD 카메라 내시경과 함께 사용될 수 도 있다는 것에 주의해야 한다. 이 경우에 있어서 UV 광 조사와 적색광 기준 조사가 동시에 존재한다. UV-유도된 형광성(우선 450nm에서)은 CCD 카메라의 청색 반응 픽셀에 의해 탐지되며 기준 반사 이미지는 적색 반응 픽셀에 의해 탐지된다. 가시 청색광은 형광 이미지의 대비를 감소시키지 않도록 하기 위해 진단 조명으로부터 여전히 제거되어야만 한다. 과형성 조직에서 보여지는 소량의 적색 조직 형광성은 UV 여기가 직접적인 적색 조명의 수준보다 훨씬 작기 때문이다. 이 작은 증가는 또한 과형성의 측정된 개연성을 적절히 증가시키는 (다소) 형과성/기준 비를 감소시키기 위해 역할을 한다.
도 15는 2가지 파장의 조사 능력뿐 만 아니라 백색광 조사 능력이 비디오 내시경 시스템(400)을 제조하는 형광성 이미지 시스템의 바람직한 양태를 보여준다. 이것은 대개 전류 상용 시스템을 갖는 경우가 아닌 UV 파장에서 전달되는 내시경(404)의 조명 번들(402)을 필요로 한다. 이러한 고안은 UV-여기 및 가시-기준 조명이 동일 구경 또는 구경(406)으로부터 방사되는 고안 요구성을 충족시킨다. 이러한 시스템은 또한 조명 섬유를 생체검사 통로(408)를 통해 끼워 넣을 필요가 없고 이 통로는 이들의 표준적이 사용에 대해 자유롭기 때문에 사용을 위한 작동자에게 더욱 쉬울 것이다. 두 개의 조명 포트(406)가 표준이기 때문에조직 표면(410)은 셰도우가 거의 없는 더 넓은 부위(412)에 조사될 것이다. 비디오 신호(414)는 내시경 시스템(416)에 의해 전달되어, 표준 신호(416)로 포맷되고 컴퓨터(420)에 의해 분석될 것이다. 잘못된 컬러가 오버레이된(422) 출력 비디오 신호는 임상학자가 실시간으로 볼 수 있도록 모니터(424)로 보내질 것이다. 진단상의 조명은 밟기스위치(420)에 의해 시작되며 이 스위치는 케이블에 의해 컴퓨터와 연결되어 있고 이 컴퓨터는 광원에서 셔터에 대한 신호 라인(430) 및 (432)에 의해 조절되는 광 펄스를 갖고 있다.
이상에서와 같이, 본 발명은 바람직한 구체예를 통해 상세하게 기술되었지만, 형태와 세부사항에 있어서 여러 변화가 첨부된 청구항에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 의도 및 범위로부터 출발하지 않을 수도 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다.
Claims (20)
- 제 1 광원 및 제 2 광원과 광학적으로 결합되는 광학 가이드를 가지며 말단부에 이미지 센서를 갖는 내시경을 제공하는 단계;이미지 센서로 반사 이미지를 수집하여 이를 기준으로 삼는 단계;이미지 센서로 형광 이미지를 수집하는 단계; 및기준에 의해 형광 이미지를 처리하여 처리된 형광 이미지를 제공하는 단계를 포함하여, 형광 이미지화시키는 방법.
- 제 1항에 있어서, 필터가 장착된 이미지 센서를 제공하여 조직으로부터 회귀되는 광으로부터 자외선을 제거하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 이미지 센서의 자외선 영역에서의 감도가 가시광선 영역에서의 센서 감도의 절반 미만임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 기준이 형광 이미지에서의 셰도우에 대한 강도를 보정함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 형광 이미지가 강화되지 않음을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 제 1 광원이 광대역원임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 제 2 광원이 350nm 내지 420nm 범위의 파장을 발생시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 이미지화 대상 조직 표면상의 셰도우를 보정하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 제 1 및 제 2 광원이 동일한 광학 가이드에 광학적으로 결합됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 각각의 광원이 광학 섬유에 결합되게 하는 셔터를 제공하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 조직 표면상의 과형성을 이미지화시키는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 내시경;내시경을 통해 연장되는 광학 가이드에 결합되는 광원; 및조직의 형광 이미지 및 반사 이미지를 검출하기 위해 내시경의 말단부에 부착되는 이미지 센서를 포함하는 형광 이미지화 시스템.
- 제 12항에 있어서, 광원이 제 1 광대역 광원 및 제 2 협대역 광원을 포함함을 특징으로 하는 이미지화 시스템.
- 제 13항에 있어서, 협대역 광원이 350nm 내지 420nm 범위의 파장을 갖는 광을 방출시킴을 특징으로 하는 이미지화 시스템.
- 제 12항에 있어서, 광원에 광학적으로 결합되는 섬유 광학 디바이스를 추가로 포함함을 특징으로 하는 이미지화 시스템.
- 제 12항에 있어서, 반사 이미지 및 형광 이미지를 처리하고 보정된 형광 이미지를 발생시키는 프로세서를 추가로 포함함을 특징으로 하는 이미지화 시스템.
- 제 12항에 있어서, 광원과 내시경을 통해 연장되는 광학 섬유 사이의 광학 통로를 따라서 배치되는 셔터를 추가로 포함함을 특징으로 하는 이미지화 시스템.
- 제 12항에 있어서, 자외선 스펙트럼 영역에서의 이미지 센서의 감도가 가시 스펙트럼 영역에서의 감도보다 낮음을 특징으로 하는 이미지화 시스템.
- 제 12항에 있어서, 이미지 센서가 400nm 미만의 파장에서 이미지 센서의 감도를 감소시키는 필터를 포함함을 특징으로 하는 이미지화 시스템.
- 제 18항에 있어서, 자외선 스펙트럼 영역에서의 센서 감도가 가시 영역에서의 감도의 절반 미만임을 특징으로 하는 이미지화 시스템.
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