KR20010031944A - 포스포디에스테라제 저해제로서의 2-페닐 치환된이미다조트리아지논 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I에 따른 9위치에 짧은 비분지된 알킬기를 갖는 2-페닐 치환된 이미다조트리아지논에 관한 것이다. 상기 2-페닐 치환된 이미다조트리아지논은 상응하는 2-페닐 이미다조트리아지논을 클로로술폰화하고 이어서 아민과 반응시켜 제조한다. 이러한 화합물은 cGMP-대사 포스포디에스테라제를 억제하고 심장혈관 및 뇌혈관 질환의 치료 및(또는) 비뇨생식기계, 특히 발기 부전의 치료용 약제에서 활성 약제로의 사용에 적합하다.
〈화학식 I〉
Description
본 발명은 2-페닐-치환된 이미다조트리아지논, 그의 제조 방법 및 약제, 특히 cGMP-대사 포스포디에스테라제의 저해제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
공개된 명세서 DE 28 11 780에는 시클릭 아데노신 모노포스페이트를 대사하는 포스포디에스테라제 (cAMP-PDE, 베아보(Beavo)에 따른 명칭: PDE-III 및 PDE-IV)에 대한 진경 활성 및 억제 활성을 갖는 기관지확장제로서의 이미다조트리아진이 기재되어 있다. 시클릭 구아노신 모노포스페이트를 대사하는 포스포디에스테라제 (cGMP-PDE, 베아보 및 라프스니더(Reifsnyder)에 따른 명칭(Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990) PDE-I, PDE-II 및 PDE-V)에 대한 억제 활성은 기재되지 않았다. 2-위치의 아릴기에 술폰아미드기를 갖는 화합물은 청구하고 있지 않다. 또한, FR 22 13 058, CH 59 46 71, DE 22 55 172, DE 23 64 076 및 EP 000 9384는 2-위치에서 치환된 아릴기를 갖지 않는 이미다조트리아지논을 기재하고 있고 마찬가지로 cAMP-PDE 억제 활성을 갖는 기관지확장제이다.
WO 94/28902는 성불능증 치료에 적합한 피라졸로피리미디논을 기재하고 있다.
본 발명에 따른 화합물은 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트를 대사하는 하나 또는 그 이상의 포스포디에스테라제 (cGMP-PDE)의 효과적인 저해제가다. 베아보 및 라프스니더의 명명법(Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990)에 따라, 이들은 포스포디에스테라제 동질효소 PDE-I, PDE-II 및 PDE-V이다.
cGMP 농도의 증가는 항응집성, 항혈전성, 항증식성, 항혈관수축성, 혈관확장성, 나트륨배설증가성 및 이뇨성 효과를 가져온다. 이는 맥박 및 심장 전도의 혈관 및 심장 근수축성의 단기간 또는 장기간 조절에 영향을 줄 수 있다(문헌[Stoclet, T. Keravis, N. Komas and C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs (1995), 4(11), 1081-1100]).
따라서, 본 발명은 화학식 I의 2-페닐-치환된 이미다조트리아지논을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 수소이거나 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
R2는 탄소수 4 이하의 직쇄 알킬이고,
R3및 R4는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알콕시이거나, 또는 임의로 산소 원자가 개재될 수 있고 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 벤질옥시카르보닐, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 및(또는) 화학식 -SO3H, -(A)a-NR7R8, -O-CO-NR7'R8', -S(O)b-R9, -P(O)(OR10)(OR11),
의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬[여기서, a 및 b는 동일하거나 상이하며 각각 0 또는 1이고, A는 CO 또는 SO2기이고,
R7, R7', R8및 R8'는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나, 또는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 불포화 또는 부분 불포화 또는 포화된, 임의로 벤조-융합된 헤테로고리(여기서, 상기 고리계는 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 할로겐, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(SO2)c-NR12R13의 기(여기서, c는 0 또는 1이고, R12및 R13은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환됨)이거나, 또는
R7, R7', R8및 R8'는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이거나 또는 히드록실, 할로겐, 탄소수 6 내지 10의 아릴, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(CO)d-NR14R15의 기(여기서, R14및 R15는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, d는 0 또는 1임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는
R7및 R8및(또는) R7'및 R8'은 질소 원자와 함께, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 포화 헤테로고리 또는 화학식 -NR16의 기(여기서, R16은 수소, 탄소수 6 내지 10의 아릴, 벤질, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 메틸로 치환된 5원 내지 7원 방향족 또는 포화 헤테로고리이거나 또는 임의로 히드록실로 치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)를 형성하고,
R9는 탄소수 6 내지 10의 아릴이거나 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
R10및 R11은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임]이고(이거나),
상기 R3/R4에 기재된 알킬쇄는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 내지 7원 부분 불포화, 또는 포화 또는 불포화된, 임의로 벤조-융합된 헤테로고리 또는 화학식 -NR17의 기(여기서, R17은 수소, 히드록실, 포르밀, 트리플루오로메틸, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시이거나 히드록실 및 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)에 의해 임의로 치환되며,
상기 정의 중의 아릴 및 헤테로고리는 니트로, 할로겐, -SO3H, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및(또는) 화학식 -SO2-NR18R19의 기(여기서, R18및 R19는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환되거나, 또는
R3또는 R4는 화학식 -NR20R21의 기(여기서, R20및 R21은 상기 R18및 R19의 의미와 같고 그들과 동일하거나 상이함)이거나, 또는
R3또는 R4는 아다만틸이거나 화학식
의 기이거나 또는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴이거나 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 4개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원 부분 불포화, 또는 포화 또는 불포화된, 임의로 벤조-융합된 헤테로고리 또는 화학식 -NR22의 기(여기서, R22는 상기 R16의 의미와 같고 그와 동일하거나 상이하거나, 또는 카르복실, 포르밀 또는 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실임)이며,
상기 정의 중 시클로알킬, 아릴 및(또는) 헤테로고리는 할로겐, 트리아졸릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 니트로 및(또는) 화학식 -SO3H, -OR23, (SO2)eNR24R25, -P(O)(OR26)(OR27)의 기[여기서, e는 0 또는 1이고, R23은 화학식의 기 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬이거나 또는 수소이거나 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 벤질옥시, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 카르복실, 벤질옥시카르보닐 또는 페닐(그의 일부가 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록실 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및(또는) 화학식 -CO-NR28R29또는 -CO-R30(여기서, R28및 R29는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, R28및 R29는 질소 원자와 함께, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고, R30은 페닐 또는 아다만틸임)의 기로 임의로 치환된 알킬이며,
R24및 R25는 상기 R18및 R19의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이하고,
R26및 R27은 상기 R10및 R11의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이함]로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고(되거나),
시클로알킬, 아릴 및(또는) 헤테로고리는 히드록실, 카르복실, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로고리, 또는 화학식 -SO2-R31, P(O)(OR32)(OR33) 또는 -NR34R35의 기[여기서, R31은 수소이거나 상기 R9의 의미를 가지며 그와 동일하거나 상이하고, R32및 R33은 상기 R10및 R11의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이하고, R34및 R35는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 히드록실 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시에 의해 임의로 치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 R34및 R35는 질소 원자와 함께, S 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로고리 또는 화학식 -NR36의 기(여기서, R36은 수소, 히드록실, 탄소수 7 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 또는 임의로 히드록실로 치환된 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)를 형성함]로 임의로 치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R3및 R4는 질소 원자와 함께, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 불포화 또는 포화된 또는 부분 불포화된, 임의로 벤조-융합된 헤테로고리 또는 화학식 -NR37의 기를 형성하는데,
여기서, R37은 수소, 히드록실, 포르밀, 트리플루오로메틸, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐이거나, 히드록실, 트리플루오로메틸, 카르복실, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(D)f-NR38R39, -CO-(CH2)g-O-CO-R40, -CO-(CH2)h-OR41또는 -P(O)(OR42)(OR43)의 기[여기서, g 및 h는 동일하거나 상이하며 각각 1, 2, 3 또는 4이고, f는 0 또는 1이고, D는 화학식 -CO 또는 -SO2의 기이고, R38및 R39는 동일하거나 상이하며 각각 상기 R7및 R8의 의미와 같고, R40은 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R41은 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R42및 R43은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임]로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나,
R37은 화학식 -(CO)i-E의 기[여기서, i는 0 또는 1이고, E는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 벤질이거나, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리(여기서 언급된 고리계는 니트로, 할로겐, -SO3H, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 화학식 -SO2-NR44R45(여기서, R44및 R45는 상기 R18및 R19의 의미이고 그들과 동일하거나 상이함)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환됨)이거나, 또는 E는 화학식의 기임]이고,
R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 니트로 및 화학식 -P(O)(OR46)(OR47)(여기서, R46및 R47은 상기 R10및 R11의 의미와 같고 그들과 동일하거나 상이함),, =NR48(R48은 히드록실이거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시임) 또는 -(CO)jNR49R50(j는 0 또는 1이고, R49및 R50은 동일하거나 상이하며 상기 R14및 R15의 의미를 가짐)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환(적합한 경우 제미날 형태)되고(되거나),
R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 할로겐, 카르복실, 각각 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 화학식 -SO3H, -NR51R52(여기서, R51및 R52는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 페닐, 카르복실, 벤질 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시임) 또는 -P(O)OR53OR54(R53및 R54는 동일하거나 상이하며 상기 R10및 R11의 의미를 가짐)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 임의로 치환되고(되거나),
상기 알킬은 그의 일부가 할로겐, 히드록실, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 화학식 -NR51'R52'(여기서, R51'및 R52'는 상기 R51및 R52의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이함)의 기로 임의로 치환되고(되거나),
R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는, 5원 내지 7원 포화, 또는 부분 불포화 또는 불포화된 헤테로고리에 의해 임의로는 질소 관능기를 통해 임의로 치환되며, 여기서 그의 일부인 고리계는 히드록실 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나, 또는
R3및 R4는 질소 원자와 함께 화학식
의 기를 형성하고,
R5및 R6은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 히드록실 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.
본 발명에 따른 화합물은 상 및 거울상과 관련된 (에난시오머) 또는 상 및 거울상과 관련이 없는 (부분 입체이성질체)인 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 에난시오머 또는 부분 입체이성질체 모두 및 그들 각각의 혼합물에 대한 것이다. 부분 입체이성질체와 같이, 라세미 형태를 공지된 방법으로 입체이성질체적으로 순수한 성분으로 분리할 수 있다.
본 발명에 따른 물질은 염으로 존재할 수도 있다. 본 발명에서는 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
생리학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따른 화합물과 무기 또는 유기산의 염일 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과 같은 무기산과의 염 또는 예를 들면, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 또는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 페닐술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산과 같은 유기 카르복실산 또는 술폰산과의 염이 바람직하다.
또한, 생리학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따른 화합물의 금속염 또는 암모늄염일 수 있다. 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염 및 암모니아 또는 유기 아민 (예를 들면, 에틸아민, 디- 또는 트리에틸아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 또는 2-페닐에틸아민)으로부터 유도된 암모늄염이 특히 바람직하다.
본 발명에서 임의로 벤조-융합된 헤테로고리는 일반적으로 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화된, 부분적으로 불포화되거나 불포화된 5원 내지 7원 헤테로고리를 의미한다. 예로는 아제핀, 디아제핀, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]푸라닐, 피리딜, 티에닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐 또는 피페리디닐을 들 수 있다. 퀴놀릴, 푸릴, 피리딜, 티에닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 아제핀, 디아제핀, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐이 바람직하다.
본 발명에서 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 아실기는 예를 들면, 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, 펜틸카르보닐 및 헥실카르보닐을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 아실기가 바람직하다. 아세틸 및 에틸카르보닐이 특히 바람직하다.
본 발명에서 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시를 의미한다. 탄소수 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기가 특히 바람직하다.
본 발명에서 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기는 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐이 특히 바람직하다.
본 발명에서 탄소수 1 내지 4, 1 내지 6, 1 내지 8 및 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 의미한다. 탄소수 1 내지 3, 1 내지 4 또는 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 4 또는 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 특히 바람직하다.
본 발명에서 탄소수 4 이하의 직쇄 알킬은 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸을 의미한다.
(C6-C10)-아릴은 일반적으로 탄소수 6 내지 10의 방향족기를 의미한다. 바람직한 아릴기는 페닐 및 나프틸이다.
본 발명에서 탄소수 3 내지 8 또는 3 내지 7의 시클로알킬은 예를 들면, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 의미한다. 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하다.
본 발명에서 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬옥시는 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로부틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 또는 시클로옥틸옥시를 의미한다. 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시가 바람직하다.
본 발명에서 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다. 불소 및 염소가 특히 바람직하다.
본 발명에서와 전술한 치환체에 따라 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원 포화된 헤테로고리는 예를 들면, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로푸라닐을 의미한다. 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐 및 피페라지닐이 바람직하다.
본 발명에서 S, N 및 O으로 이루어진 군으로부터 3 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리는 예를 들면, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이미다졸릴을 의미한다. 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 푸릴 및 티아졸릴이 바람직하다.
본 발명에서 S, O 및 N로 이루어진 군으로부터 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 불포화된, 부분적으로 불포화된 및 포화된 헤테로고리는 예를 들면, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 의미한다. 피리딜, 피리미딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 푸릴 및 티아졸릴이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 염은 수화물로 존재할 수도 있다. 본 발명에서 수화물은 물을 결정으로 함유하는 화합물들이다. 이러한 화합물은 1 이상, 일반적으로 1 내지 5 당량의 물을 함유할 수 있다. 수화물은 예를 들면, 해당 화합물을 물 또는 물을 함유한 용매로부터 결정화함으로서 제조할 수 있다.
본 발명에 따라
R1이 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
R2가 탄소수 3 이하의 직쇄 알킬이고,
R3및 R4가 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알콕시이거나, 또는 임의로 산소 원자가 개재될 수 있고 히드록실, 불소, 염소, 카르복실, 벤질옥시카르보닐, 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 및 화학식 -SO3H, -(A)a-NR7R8, -O-CO-NR7'R8', -S(O)b-R9, -P(O)(OR10)(OR11),
의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 내지 삼치환된 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬[여기서, a 및 b는 동일하거나 상이하며 각각 0 또는 1이고, A는 CO 또는 SO2기이고,
R7, R7', R8및 R8'는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피페리디닐 및 피리딜(여기서, 상기 고리계는 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 불소, 염소, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(SO2)c-NR12R13의 기(여기서, c는 0 또는 1이고, R12및 R13은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환됨)이거나, 또는
R7, R7', R8및 R8'는 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이거나 또는 히드록실, 불소, 염소, 페닐, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(CO)d-NR14R15의 기(여기서, R14및 R15는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, d는 0 또는 1임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 7 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는
R7및 R8및(또는) R7'및 R8'은 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 트리아졸릴 고리 또는 화학식의 기(여기서, R16은 수소, 페닐, 벤질, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐, 또는 임의로히드록실로 치환된 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)를 형성하고,
R9는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
R10및 R11은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임]이고(이거나),
상기 R3/R4에 기재된 알킬쇄는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피롤리디닐, 피리미딜, 모르폴리닐, 푸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 화학식의 기 (여기서, R17은 수소, 히드록실, 포르밀, 트리플루오로메틸, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시이거나 히드록실 및 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)에 의해 임의로 치환되며,
상기 정의 중의 페닐 및 헤테로고리는 니트로, 불소, 염소, -SO3H, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시, 히드록실 및(또는) 화학식 -SO2-NR18R19의 기(여기서, R18및 R19는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환되거나, 또는
R3또는 R4가 화학식 -NR20R21의 기(여기서, R20및 R21은 상기 R18및 R19의 의미와 같고 그들과 동일하거나 상이함)이거나, 또는
R3또는 R4가 아다만틸이거나 화학식
의 기이거나 또는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀릴, 이속사졸릴, 피리딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 화학식의 기(여기서, R22는 상기 R16의 의미와 같고 그와 동일하거나 상이하거나, 또는 카르복실, 포르밀 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실임)이며,
상기 정의 중 시클로알킬, 페닐 및(또는) 헤테로고리는 불소, 염소, 트리아졸릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 니트로 및(또는) 화학식 -SO3H, -OR23, (SO2)eNR24R25, -P(O)(OR26)(OR27)의 기[여기서, e는 0 또는 1이고, R23은 화학식의 기 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이거나, 또는 수소이거나 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤질옥시, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 페닐(그의 일부가 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록실, 불소 및 염소로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및(또는) 화학식 -CO-NR28R29또는 -CO-R30(여기서, R28및 R29는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, R28및 R29는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, R30은 페닐 또는 아다만틸임)의 기로 임의로 치환된 알킬이며,
R24및 R25는 상기 R18및 R19의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이하고,
R26및 R27은 상기 R10및 R11의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이함]로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고(되거나),
시클로알킬, 페닐 및(또는) 헤테로고리는 히드록실, 카르복실, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 트리아졸릴 또는 화학식 -SO2-R31, -P(O)(OR32)(OR33) 또는 -NR34R35의 기[여기서, R31은 상기 R9의 의미를 가지며 그와 동일하거나 상이하고, R32및 R33은 상기 R10및 R11의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이하고, R34및 R35는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 히드록실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시에 의해 임의로 치환된 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 R34및 R35는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 트리아졸릴 또는 티오모르폴리닐 고리 또는 화학식의 기(여기서, R36은 수소, 히드록실, 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 또는 임의로 히드록실로 치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)를 형성함]로 임의로 치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R3및 R4가 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 고리 또는 화학식의 기를 형성하는데,
여기서, R37은 수소, 히드록실, 포르밀, 트리플루오로메틸, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐이거나, 히드록실, 트리플루오로메틸, 카르복실, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(D)f-NR38R39, -CO-(CH2)g-O-CO-R40, -CO-(CH2)h-OR41또는 -P(O)(OR42)(OR43)의 기[여기서, g 및 h는 동일하거나 상이하며 각각 1, 2 또는 3이고, f는 0 또는 1이고, D는 화학식 -CO 또는 -SO2의 기이고, R38및 R39는 동일하거나 상이하며 각각 상기 R7및 R8의 의미와 같고, R40은 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R41은 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R42및 R43은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임]로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환된 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나,
R37은 화학식 -(CO)i-E의 기[여기서, i는 0 또는 1이고, E는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 벤질, 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 푸릴(여기서 언급된 고리계는 니트로, 불소, 염소, -SO3H, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 화학식 -SO2-NR44R45(여기서, R44및 R45는 상기 R18및 R19의 의미이고 그들과 동일하거나 상이함)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환됨)이거나, 또는 E는 화학식의 기임]이고,
R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 니트로 및 화학식 -P(O)(OR46)(OR47)(여기서, R46및 R47은 상기 R10및 R11의 의미와 같고 그들과 동일하거나 상이함),, =NR48(R48은 히드록실이거나 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시임) 또는 -(CO)jNR49R50(j는 0 또는 1이고, R49및 R50은 동일하거나 상이하며 상기 R14및 R15의 의미를 가짐)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환(적합한 경우 제미날 형태)되고(되거나),
R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 불소, 염소, 카르복실, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 화학식 -SO3H, -NR51R52(여기서, R51및 R52는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 페닐, 카르복실, 벤질 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시임) 또는 -P(O)OR53OR54(R53및 R54는 동일하거나 상이하며 상기 R10및 R11의 의미를 가짐)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 임의로 치환되고(되거나),
상기 알킬은 그의 일부가 불소, 염소, 히드록실, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐 또는 화학식 -NR51'R52'(여기서, R51'및 R52'는 상기 R51및 R52의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이함)의 기로 임의로 치환되고(되거나),
R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 테트라졸릴에 의해 임의로는 질소 관능기를 통해 임의로 치환되며, 여기서 그의 일부인 고리계는 히드록실 또는 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나, 또는
R3및 R4는 질소 원자와 함께 화학식
의 기를 형성하고,
R5및 R6이 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나, 히드록실 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시인 화학식 I의 화합물, 그의 염, 수화물, N-옥사이드 및 이성질체 형태가 바람직하다:
본 발명에 따라
R1이 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,
R2가 탄소수 3 이하의 직쇄 알킬이고,
R3및 R4가 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알콕시이거나, 또는 임의로 산소 원자가 개재될 수 있고 히드록실, 불소, 염소, 카르복실, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 및(또는) 화학식 -SO3H, -(A)a-NR7R8, -O-CO-NR7'R8', -S(O)b-R9, -P(O)(OR10)(OR11),
의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 내지 삼치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬[여기서, a 및 b는 동일하거나 상이하며 각각 0 또는 1이고, A는 CO 또는 SO2기이고,
R7, R7', R8및 R8'는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나, 또는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피페리디닐 및 피리딜(여기서, 상기 고리계는 히드록실, 니트로, 카르복실, 불소, 염소, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(SO2)c-NR12R13의 기(여기서, c는 0 또는 1이고, R12및 R13은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환됨)이거나, 또는
R7, R7', R8및 R8'는 각각 메톡시이거나, 또는 히드록실, 불소, 염소, 페닐, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(CO)d-NR14R15의 기(여기서, R14및 R15는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 메틸 또는 에틸이고, d는 0 또는 1임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는
R7및 R8및(또는) R7'및 R8'은 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 트리아졸릴 고리 또는 화학식의 기(여기서, R16은 수소, 페닐, 벤질, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐, 또는 임의로 히드록실로 치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)를 형성하고,
R9는 메틸이고,
R10및 R11은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 메틸 또는 에틸임]이고(이거나),
상기 R3/R4에 기재된 알킬쇄는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 모르폴리닐, 푸릴, 테트라히드로푸라닐 또는 화학식의 기 (여기서, R17은 수소, 히드록실, 포르밀, 아세틸, 또는 탄소수 3 이하의 알콕시이거나 히드록실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)에 의해 임의로 치환되며,
상기 정의 중의 페닐 및 헤테로고리는 불소, 염소, -SO3H, 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시, 히드록실 및(또는) 화학식 -SO2-NR18R19의 기(여기서, R18및 R19는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환되거나, 또는
R3또는 R4가 화학식 -NR20R21의 기(여기서, R20및 R21은 상기 R18및 R19의 의미와 같고 그들과 동일하거나 상이함)이거나, 또는
R3또는 R4가 아다만틸이거나 화학식
의 기이거나 또는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀릴, 이속사졸릴, 피리딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 화학식의 기(여기서, R22는 상기 R16의 의미와 같고 그와 동일하거나 상이하거나, 또는 포르밀 또는 아세틸임)이며,
상기 정의 중 시클로알킬, 페닐 및(또는) 헤테로고리는 불소, 염소, 트리아졸릴, 카르복실, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 니트로 및(또는) 화학식 -SO3H, -OR23, (SO2)eNR24R25, -P(O)(OR26)(OR27)의 기[여기서, e는 0 또는 1이고, R23은 화학식의 기 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로헥실이거나, 또는 수소이거나 또는 시클로프로필, 시클로헥실, 벤질옥시, 테트라히드로피라닐, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 페닐(그의 일부가 메톡시, 히드록실, 불소 또는 염소로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 이치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및(또는) 화학식 -CO-NR28R29또는 -CO-R30(여기서, R28및 R29는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, R28및 R29는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고, R30은 페닐 또는 아다만틸임)의 기로 임의로 치환된 알킬이며,
R24및 R25는 상기 R18및 R19의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이하고,
R26및 R27은 상기 R10및 R11의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이함]로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고(되거나),
상기 정의 중 시클로알킬, 페닐 및(또는) 헤테로고리는 히드록실, 카르복실, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 트리아졸릴 또는 화학식 -SO2-R31, P(O)(OR32)(OR33) 또는 -NR34R35의 기[여기서, R31은 메틸이고, R32및 R33은 상기 R10및 R11의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이하고, R34및 R35는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 히드록실 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 R34및 R35는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 트리아졸릴 또는 티오모르폴리닐 고리 또는 화학식의 기(여기서, R36은 수소, 히드록실, 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 또는 임의로 히드록실로 치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)를 형성함]로 임의로 치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 임의로 치환되거나, 또는
R3및 R4가 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 고리 또는 화학식의 기를 형성하는데,
여기서, R37은 수소, 히드록실, 포르밀, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐이거나, 히드록실, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(D)f-NR38R39, -CO-(CH2)g-O-CO-R40, -CO-(CH2)h-OR41또는 -P(O)(OR42)(OR43)의 기[여기서, g 및 h는 동일하거나 상이하며 각각 1 또는 2이고, f는 0 또는 1이고, D는 화학식 -CO 또는 -SO2의 기이고, R38및 R39는 동일하거나 상이하며 각각 상기 R7및 R8의 의미와 같고, R40은 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R41은 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R42및 R43은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 메틸 또는 에틸임]로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나,
R37은 화학식 -(CO)i-E의 기[여기서, i는 0 또는 1이고, E는 시클로펜틸, 벤질, 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 푸릴(여기서 언급된 고리계는 니트로, 불소, 염소, -SO3H, 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록실, 또는 화학식 -SO2-NR44R45(여기서, R44및 R45는 상기 R18및 R19의 의미이고 그들과 동일하거나 상이함)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환됨)이거나, 또는 E는 화학식의 기임]이고,
R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 또는 화학식 -P(O)(OR46)(OR47)(여기서, R46및 R47은 상기 R10및 R11의 의미와 같고 그들과 동일하거나 상이함),, =NR48(R48은 히드록실 또는 메톡시임) 또는 -(CO)jNR49R50(j는 0 또는 1이고, R49및 R50은 동일하거나 상이하며 상기 R14및 R15의 의미를 가짐)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환(적합한 경우 제미날 형태)되고(되거나),
R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 불소, 염소, 카르복실, 시클로프로필, 시클로헵틸, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 화학식 -SO3H, -NR51R52(여기서, R51및 R52는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 페닐, 카르복실, 벤질 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시임) 또는 -P(O)OR53OR54(R53및 R54는 동일하거나 상이하며 상기 R10및 R11의 의미를 가짐)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 임의로 치환되고(되거나),
상기 알킬은 그의 일부가 불소, 염소, 히드록실, 메톡시로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 또는 화학식 -NR51'R52'(여기서, R51'및 R52'는 상기 R51및 R52의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이함)의 기로 임의로 치환되고(되거나),
R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 테트라졸릴에 의해 적합한 경우는 질소 관능기를 통해 임의로 치환되며, 여기서 그의 일부인 고리계는 히드록실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나, 또는
R3및 R4는 질소 원자와 함께 화학식
의 기를 형성하고,
R5및 R6이 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나, 히드록실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시인 화학식 I의 화합물, 그의 염, 수화물, N-옥사이드 및 이성질체 형태가 특히 바람직하다:
본 발명에 따라
R1이 메틸 또는 에틸이고,
R2가 에틸 또는 프로필이고,
R3및 R4가 동일하거나 상이하며 히드록실 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 2번 이하로 치환되는 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬쇄이거나, 또는
R3및 R4가 질소 원자와 함께, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 고리 또는 화학식의 기를 형성하는데,
여기서, R37은 수소, 포르밀, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐이거나, 히드록실, 카르복실, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(D)f-NR38R39또는 -P(O)(OR42)(OR43)의 기[여기서, f는 0 또는 1이고, D는 화학식 -CO의 기이고, R38및 R39는 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 메틸이고, R42및 R43은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 메틸 또는 에틸임]로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나,
R37은 시클로펜틸이고,
R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 또는 화학식 -P(O)(OR46)(OR47)(여기서, R46및 R47은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 메틸 또는 에틸임) 또는 -(CO)jNR49R50(j는 0 또는 1이고, R49및 R50은 동일하거나 상이하며 수소 또는 메틸임)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환(적합한 경우 제미날 형태)되고(되거나),
R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 카르복실, 또는 화학식 -P(O)OR53OR54(R53및 R54는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 메틸 또는 에틸임)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 임의로 치환되고(되거나),
R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 질소를 통해 결합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐에 의해 임의로 치환되고,
R5가 수소이고,
R6이 에톡시 또는 프로폭시인 화학식 I의 화합물, 그의 염, 수화물, N-옥사이드 및 이성질체 형태가 매우 특히 바람직하다:
마찬가지로, R5가 수소이고 R6및 -SO2NR3R4가 페닐 고리에서 서로 파라 위치에 있는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
특히 바람직한 화합물은 표 A에 나타냈다.
〈표 A1〉
〈표 A2〉
〈표 A3〉
〈표 A4〉
〈표 A5〉
또한, 본 발명은 불활성 용매 중에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 에탄올 및 옥시삼염화인/디클로로에탄 시스템에서 2단계 반응으로 화학식 IV의 화합물로 전환시키고, 화학식 IV의 화합물을 추가의 단계에서 클로로술폰산과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제조하고, 화학식 V의 화합물을 최종적으로 화학식 VI의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서, R1내지 R6은 각각 상기 정의된 바와 같고,
L은 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
본 발명에 따른 방법은 예를 들면, 다음 반응식을 사용하여 설명할 수 있다:
〈반응식〉
각 단계에 적합한 용매는 반응 조건하에 변하지 않는 통상적인 유기 용매이다. 바람직하게는 에테르 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 탄화수소 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 또는 할로겐화 탄화수소 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에탄, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 디메톡시에탄 또는 피리딘이 있다. 또한, 전술한 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 1단계에서 에탄올을 사용하고 2단계에서 디클로로에탄을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 비교적 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로, 반응은 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 70 ℃의 범위에서 수행한다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 대기압하에 수행한다. 그러나, 대기압보다 크거나 작은 압력 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar)에서 수행할 수도 있다.
화학식 V의 화합물을 제조하기 위한 반응은 0 ℃ 내지 실온의 온도 범위 및 대기압에서 수행한다.
화학식 VI의 아민과의 반응은 전술한 염소화 할로겐 중 하나, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 수행한다.
반응 온도는 일반적으로 비교적 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로, 반응은 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온 범위에서 수행한다.
반응은 일반적으로 대기압에서 수행한다. 그러나, 대기압보다 크거나 작은 압력 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar)에서 수행할 수도 있다.
화학식 II의 화합물 중 몇개는 공지되거나 신규하며 이들은 먼저 불활성 용매 중에서 화학식 VII의 화합물을 적합한 경우 염기 및 트리메틸실릴 클로라이드의 존재하에 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 IX의 화합물로 전환시키고, 최종적으로 불활성 용매 중에서 적합한 경우 염기의 존재하에 화학식 X의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 L은 상기 정의된 바와 같고, T는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
방법의 각 단계에 적합한 용매는 반응 조건하에 변하지 않는 통상적인 유기 용매이다. 바람직하게는 에테르 예를 들면, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 탄화수소 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획, 또는 할로겐화 탄화수소 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠, 또는 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 디메톡시에탄 또는 피리딘이 있다. 또한, 전술한 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 1단계에서 디클로로메탄을 사용하고 2단계에서 테트라히드로푸란 및 피리딘을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
적합한 염기는 일반적으로 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 알콕시드 예를 들면, 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드, 또는 시클릭 아민 예를 들면, 피페리딘, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 C1-C4알킬아민 예를 들면, 트리에틸아민이다. 트리에틸아민, 피리딘 및(또는) 디메틸아미노피리딘이 바람직하다.
염기는 일반적으로 화학식 X의 화합물의 1몰을 기준으로 1몰 내지 4몰, 바람직하게는 1.2몰 내지 3몰의 양을 사용한다.
반응 온도는 일반적으로 비교적 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로, 반응은 -20 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 범위에서 수행한다.
화학식 VII, VIII, IX 및 X의 화합물은 공지되어 있거나 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 화학식 XI의 화합물을 톨루엔 중의 염화암모늄과 헥산 중의 트리메틸알루미늄의 존재하에 -20 ℃ 내지 실온, 바람직하게는 0 ℃ 및 대기압에서 반응시키고, 생성된 아미딘을 적합한 경우 히드라진 수화물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R5및 R6은 각각 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XI의 화합물은 공지되어 있거나 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물 중 몇개는 공지되거나 신규하며 이들은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다(문헌[David R. Marshall, Chemistry and Industry, 2 May 1983, 331-335] 참조).
화학식 V의 화합물 자체는 신규하지만, 문헌[Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1974, pages 338-339]에 따라 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예상치못할 정도로 유용한 약리학적 활성 스펙트럼을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 1 종 이상의 cGMP-대사 포스포디에스테라제 (PDE I, PDE II 및 PDE V)를 억제한다. 이는 cGMP의 증가를 가져온다. 상이한 세포, 조직 및 기관에서 포스포디에스테라제의 분화 발현뿐만 아니라 이러한 효소의 분화된 하위세포에서의 국재를 통하여 본 발명에 따른 선택적 저해제와 함께 다양한 cGMP-조절 프로세스를 선택적으로 조정할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들면, 니트로혈관확장제의 EDRF (내피 세포성 이완 인자), ANP (심방 나트륨이뇨 펩티드) 및 포스포디에스테라제 저해제와는 다른 방법으로 cGMP 농도를 증가시키는 모든 다른 물질등의 물질의 활성을 증진시킨다.
따라서, 본 발명의 화합물은 심장혈관성 질환 예를 들면, 고혈압, 뉴론성 고혈압, 안정 및 불안정 앙기나, 말초 및 심장 혈관질환, 부정맥, 혈전색전성 질환 및 허혈증 예를 들면, 심근경색증, 졸중, 일과성 및 허혈성 발작, 협심증, 말초 순환 장애, 혈전붕괴 치료, 피하 경강 혈관생성술(PTA), 피하 경강 관상동맥 혈관생성술(PTCA) 및 바이패스후 재협착증의 예방의 치료용 약제로 사용될 수 있다. 또한, 뇌혈관 질환에도 중요할 수 있다. 평활근에서의 이완 작용을 갖기 때문에 전립선 비대증, 실금과 같은 비뇨생식기계 질환 및 특히 발기부전 및 여성 성 기능장애의 치료에 적합하다.
포스포디에스테라제 (PDE)의 활성
cGMP-촉진 PDE II, cGMP-저해 PDE III 및 cAMP-특이적 PDE IV는 돼지나 소 심근으로부터 단리하였다. Ca2+-칼모둘린-촉진 PDE I은 돼지 대동맥, 돼지 뇌 또는 바람직하게는 소 대동맥으로부터 단리하였다. cGMP-특이적 PDE V는 소 소장, 돼지 대동맥, 사람 혈소판 및 바람직하게는 소 대동맥으로부터 얻었다. 본질적으로 문헌[M.Hoey and Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) and C.Lugman et al., Biochemical Pharmacology, Vol. 35, 1743-1751 (1986)]의 방법에 따라, 상표명 모노큐 (MonoQ) 파마시아를 이용하여 음이온 교환 크로마토그래피하여 정제를 수행하였다
5 mM MgCl2, 소 혈청 알부민 0.1 mg/ml 및 800 Bq[3H]cAMP 또는 [3H]cGMP를 함유한 20 mM 트리스/HCl-완충액 (pH 7.5) 100 ml의 시험 혼합물을 사용하여 효소 활성을 측정하였다. 이 뉴클레오티드의 최종 농도는 10-6몰/l였다. 효소를 가하여 반응을 개시시키고 효소의 양은 30분의 배양 시간 동안 기질의 약 50 %를 전환시킬 정도의 양이었다. cGMP-촉진 PDE II를 시험하기 위해 [3H]cAMP를 기질로 사용하고 비표지된 cGMP 10-6몰/l를 혼합물에 첨가하였다. Ca2+-칼모둘린-의존성 PDE I을 시험하기 위해, CaCl21 mM 및 칼모둘린 0.1 mM을 반응 혼합물에 가하였다. 1 mM cAMP 및 1 mM AMP를 함유한 아세토니트릴 100 ml를 가하여 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물 100 ml를 HPLC로 분리하고, 분리된 생성물을 연속 섬광 계수기를 사용하여 온-라인으로 정량적으로 측정하였다. 측정된 기질 농도는 반응 속도가 50 % 감소된 농도였다. 또한, 시험을 위해 에머샴 라이프 사이언스 (Amersham Life Science)로부터의 ″포스포디에스테라제 [3H] cAMP-SPA 효소 분석″ 및 ″포스포디에스테라제 [3H] cGMP-SPA 효소 분석″을 사용하였다. 시험은 제조자의 시험 프로토콜에 따라 수행하였다. PDE II의 활성을 측정하기 위해 [3H]cAMP SPA 분석을 사용하고, 효소를 활성화하기 위해 10-6M cGMP를 반응 혼합물에 가하였다. PDE I을 측정하기 위해 10-7M 칼모둘린 및 1 mM CaCl2를 반응 혼합물에 가하였다. PDE V는 [3H]cGMP SPA 분석을 사용하여 측정하였다.
시험관내 포스포디에스테라제의 억제
| 실시예 번호 | PDE IIC50[nM] | PDE IIIC50[nM] | PDE VIC50[nM] |
| 16 | 300 | 〉1000 | 2 |
| 19 | 200 | 〉1000 | 2 |
| 20 | 200 | 〉1000 | 2 |
| 26 | 100 | 〉1000 | 1 |
| 27 | 200 | 〉1000 | 3 |
| 32 | 100 | 〉1000 | 4 |
| 260 | 300 | 〉1000 | 10 |
| 275 | 50 | 〉1000 | 3 |
| 338 | 200 | 〉1000 | 5 |
원칙적으로, 이러한 형태의 1 종 이상의 포스포디에스테라제의 억제는 cGMP 농도의 증가를 가져온다. 따라서, 본 발명의 화합물은 cGMP 농도의 증가가 유익한 모든 치료에 있어 중요하다.
심장혈관계 효과는 SH-래트 및 개를 사용하여 실험하였다. 물질은 정맥내로 또는 경구로 투여하였다.
발기-자극 활성은 깨어있는 토끼를 사용하여 연구하였다[Naganuma H, Egashira T, Fuji J, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-183 (1993)]. 물질은 정맥내, 구강 또는 비경구적으로 투여하였다.
신규 활성 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 염산염, 말레산염 또는 락트산염)은 공지된 방법으로 불활성 비독성, 제약적으로 적합한 부형제 또는 용매를 사용하여 통상적인 제제 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 알약, 과립, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액제 및 용액제로 전환시킬 수 있다. 이 경우, 치료적으로 활성인 화합물은 각각 총 혼합물의 중량이 0.5 내지 90 중량%의 농도 즉, 지시된 투여량 범위가 달성되기에 충분한 양으로 존재해야 한다.
제제는 예를 들면 용매 및(또는) 부형제, 바람직한 경우 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 활성 화합물을 증량시킴으로써 제조하고, 예를 들면 사용된 희석제가 물인 경우 보조 용매로 유기 용매를 사용하는 것도 임의로 가능하다.
투여는 통상적인 방법, 바람직하게는 경구로, 경피로 또는 비경구로 예를 들면, 설하로, 구강으로, 정맥내로, 비강내로, 직장내로 또는 흡입으로 수행한다.
사람의 사용에 있어서, 경구 투여하는 경우 0.001 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 0.01 mg/kg 내지 20 mg/kg의 양을 투여하는 것이 양호한 실시이다. 비경구 투여, 예를 들면 비강 점막으로, 구강으로 또는 흡입하는 경우, 0.001 mg/kg 내지 0.5 mg/kg의 투여량을 사용하는 것이 양호한 실시이다.
이럼에도 불구하고, 적합한 경우 즉, 체중 또는 투여 경로의 형태, 약제에 대한 개개의 반응, 제제 방식 및 투여 시간 또는 간격에 따라 전술한 양과 다른 것이 필요할 수 있다. 따라서, 몇몇 경우에는 전술한 최소량보다도 작은 양이 적합할 수 있으며 다른 경우에는 전술한 최대량을 초과할 수도 있다. 비교적 많은 양을 투여하는 경우는 하루에 몇 번의 개별적 투여량으로 분할할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 수의학적 약제로 사용하기에도 적합하다. 수의학적 약제로의 사용에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 그의 비독성 염은 일반적 수의학적 시행에 따라 적합한 제형으로 투여할 수 있다. 치료할 동물의 종류에 따라 수의사가 사용 특성 및 투여량을 결정할 수 있다.
출발 물질
실시예 1A
2-부티릴아미노프로피온산
D,L-알라닌 22.27 g (250 밀리몰) 및 트리에틸아민 55.66 g (550 밀리몰)을 디클로로메탄 250 ml에 용해하고, 이 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 트리메틸실릴 클로라이드 59.75 g (550 밀리몰)을 적가하고, 이 용액을 실온에서 1 시간 동안, 그리고 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. -10 ℃로 냉각한 후, 부티릴 클로라이드 26.64 g (250 밀리몰)을 적가하고, 얻어진 혼합물을 -10 ℃에서 2 시간 동안, 그리고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.
빙냉하면서, 물 125 ml를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 수성상을 증발 건조시키고, 잔류물을 아세톤으로 적정하고, 모액을 흡입 여과하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하였다. 얻어진 생성물을 3N 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 얻어진 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 진한 HCl에 흡수시키고, 한번 더 증발 건조시켰다. 잔류물을 아세톤과 함께 교반하고, 침전된 고체를 흡입 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 몇시간 후 점성 유상물 28.2 g (71%)을 얻었다.
실시예 2A
2-부티릴아미노 부티르산
2-아미노부티르산 25.78 g (250 밀리몰) 및 트리에틸아민 55.66 g (550 밀리몰)을 디클로로메탄 250 ml에 용해하고, 이 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 트리메틸실릴 클로라이드 59.75 g (550 밀리몰)을 적가하고, 이 용액을 실온에서 1 시간 동안, 그리고 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. -10 ℃로 냉각한 후, 부티릴 클로라이드 26.64 g (250 밀리몰)을 적가하고, 얻어진 혼합물을 -10 ℃에서 2 시간 동안, 그리고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.
빙냉하면서, 물 125 ml를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 유기층을 수산화나트륨 수용액과 혼합하고, 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 산성화시킨 후, 침전된 고상물을 물로 1회, 석유 에테르로 2회 교반하고, 감압하에서 45 ℃에서 건조하여, 무색 고상물 29.1 g (67%)을 얻었다.
실시예 3A
2-에톡시벤조니트릴
2-히드록시벤조니트릴 25 g (210 밀리몰)을 아세톤 500 ml 중의 탄산칼륨 87 g 및 브롬화에틸 34.3 g (314.8 밀리몰)과 함께 철야 환류시켰다. 이 고상물을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 감압하에서 증류시켜서, 무색의 액상물 30.0 g (97%)를 얻었다.
실시예 4A
2-에톡시벤즈아미딘 히드로클로라이드
염화암모늄 21.4 g (400 밀리몰)을 톨루엔 375 ml 중에 현탁시키고, 이 현탁액을 0 ℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 트리메틸알루미늄 2M 용액 200 ml를 적가하고, 가스 방출이 멈출때까지 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2-에톡시벤조니트릴 29.44 g (200 밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80 ℃ (조)에서 철야 교반하였다.
빙냉하면서, 냉각된 반응 혼합물을 실리카겔 100 g 및 클로로포름 950 ml의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 흡입 여과하고, 여과 잔류물을 동량의 메탄올로 세척하였다. 모액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 (9:1) 혼합물과 함께 교반하고, 이 고상물을 흡입 여과하고, 모액을 농축하여, 무색의 고상물 30.4 g (76%)을 얻었다.
실시예 5A
2-프로폭시벤조니트릴
2-히드록시벤조니트릴 75 g (630 밀리몰)을 아세톤 1 L 중의 탄산칼륨 174 g (1.26 몰) 및 브롬화에틸 232.2 g (1.89 몰)과 함께 철야 환류시켰다. 이 고상물을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 감압하에서 증류시켰다.
융점: 89 ℃ (0.7 밀리바)
수율: 95.1 g (93.7 %)
실시예 6A
2-프로폭시벤즈아미딘 히드로클로라이드
염화암모늄 21.41 g (400 밀리몰)을 톨루엔 400 ml 중에 현탁시키고, 0∼5 ℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 트리에틸알루미늄 2M 용액 200 ml를 적가하고, 기체 방출이 멈출때까지 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2-프로폭시벤조니트릴 32.2 g (200 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ (조)에서 철야 교반하였다. 빙냉하면서, 냉각된 반응 혼합물을 실리카겔 300 g 및 빙냉된 클로로포름 2.85 L의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 흡입 여과하고, 여과 잔류물을 동량의 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 (9:1) 혼합물 500 ml와 함께 교반하고, 고상물을 여과하고, 모액을 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르와 함께 교반하고, 흡입 여과하여, 생성물 22.3 g (52%)을 얻었다.
실시예 7A
2-에톡시-4-메톡시벤조니트릴
2-히드록시-4-메톡시벤조니트릴 30.0 g (201 밀리몰)을 아세톤 550 mL 중의 탄산칼륨 83.4 g (603 밀리몰) 및 브로모에탄 32.88 g (301 밀리몰)과 함께 18 시간 동안 환류시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (시클로헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 유상물 35.9 g을 얻었다.
Rf=0.37 (시클로헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)
실시예 8A
2-에톡시-4-메톡시벤즈아미딘 히드로클로라이드
염화암모늄 6.98 g (130 밀리몰)을 톨루엔 150 ml 중에 현탁시키고, 이 현탁액을 0 ℃로 냉각시켰다. 헥산 중의 트리메틸알루미늄 2M 용액 70 ml를 적가하고, 기체 방출이 멈출때까지 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2-에톡시-4-메톡시벤조니트릴 11.56 g (65 밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80 ℃ (조)에서 철야 교반하였다.
빙냉하면서, 냉각된 반응 혼합물을 실리카겔 100 g 및 디클로로메탄 950 ml의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 흡입 여과하고, 여과 잔류물을 동량의 메탄올로 세척하였다. 모액을 농축하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 (9:1) 혼합물과 함께 교반하고, 고상물을 흡입 여과하고, 모액을 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르로 교반하고, 흡입 여과하여, 고상물 7.95 g (50%)을 얻었다.
실시예 9A
2-(2-에톡시페닐)-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
N-아세틸-D,L-알라닌 24.4 g (0.186 몰)을 초기에 무수 테트라히드로푸란 200 ml에 장입하고, 무수 피리딘 45 ml 및 4-디메틸아미노피리딘 0.5 g을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고, 에틸 옥살릴 클로라이드 51.85 g (0.372 몰)을 적가하였다. 혼합물을 환류하에서 90분 동안 더 가열하고, 냉각시키고, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고, 메탄올 62.5 ml에 흡수시켰다. 중탄산나트륨 9 g을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 2.5 시간 동안 교반하고, 여과하였다.
빙냉하면서, 히드라진 수화물 9.54 g (190.65 밀리몰)을 메탄올 250 ml 중의 2-에톡시-4-메톡시벤즈아미딘 히드로클로라이드 38.26 g (190.65 밀리몰)의 용액에 적가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 30분 동안 더 교반하였다. 상기한 메탄올계 용액을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 70 ℃의 조 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 여과후, 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다.
잔류물을 1,2-디클로로에탄 250 ml에 흡수시키고, 옥시염화인 32.1 ml (348 밀리몰)를 적가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 농축하고, 소량의 염화메틸렌에 흡수시키고, 디에틸 에테르와 혼합하고, 고상물을 흡입 여과하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 95:5)한 후, 용액을 농축하고, 결정 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하였다.
수율: 8.1 g (이론치의 14.9 %)
실시예 10A
2-(2-에톡시-페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
2-부티릴아미노-프로피온산 7.16 g (45 밀리몰) 및 피리딘 10.67 g을 THF 45 ml에 용해시키고, 시약주걱으로 극소량의 DMAP를 첨가한 후, 가열 환류시켰다. 염화옥살릴에틸 12.29 g (90 밀리몰)을 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 에탄올 15 ml에 흡수시키고, 중탄산나트륨 2.15 g과 함께 2.5 시간 동안 환류시켰다. 냉각 용액을 여과하였다.
빙냉하면서, 히드라진 수화물 2.25 g (45 밀리몰)을 에탄올 45 ml 중의 2-에톡시벤즈아미딘 히드로클로라이드 9.03 g (45 밀리몰)의 용액에 적가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 10분 동안 더 교반하였다. 상기한 에탄올계 용액을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 70 ℃의 조 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 여과후, 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다.
잔류물을 1,2-디클로로에탄 60 ml에 용해하고, 옥시염화인 7.5 ml를 첨가한 후, 2 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 디클로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액 및 고상 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하고, 결정화하여 무색의 고상물 4.00 g (28%)을 얻었다 (Rf=0.42 (디클로로메탄/메탄올=95:5)).
실시예 11A
2-(2-프로폭시-페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
2-부티릴아미노프로피온산 7.16 g (45 밀리몰) 및 피리딘 10.67 g을 테트라히드로푸란 45 ml에 용해시키고, 시약주걱으로 극소량의 디메틸아미노피리딘을 첨가한 후, 가열 환류시켰다. 염화옥살릴에틸 12.29 g (90 밀리몰)을 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 에탄올 15 ml에 흡수시키고, 중탄산나트륨 2.15 g과 함께 2.5 시간 동안 환류시켰다. 냉각 용액을 여과하였다.
빙냉하면서, 히드라진 수화물 2.25 g (45 밀리몰)을 에탄올 45 ml 중의 2-프로폭시벤즈아미딘 히드로클로라이드 9.66 g (45 밀리몰)의 용액에 적가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 10분 동안 더 교반하였다. 상기한 에탄올계 용액을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 70 ℃의 조 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 여과후, 이 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다.
잔류물을 1,2-디클로로에탄 60 ml에 용해하고, 옥시염화인 7.5 ml를 첨가한 후, 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액 및 고상 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 에틸 아세테이트를 사용하여 결정화하여 황색 고상물 2.85 g (19.1%)를 얻고, 모액을 크로마토그래피 정제하여 생성물 1.25 g (8.4%)을 더 얻었다 (Rf=0.45 (디클로로메탄/메탄올=95:5)).
실시예 12A
2-(2-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
2-부티릴아미노프로피온산 5.50 g (34.8 밀리몰) 및 피리딘 8.19 g을 테트라히드로푸란 35 ml에 용해시키고, 시약주걱으로 극소량의 디메틸아미노피리딘을 첨가한 후, 가열 환류시켰다. 염화옥살릴에틸 9.43 g (69 밀리몰)을 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 메탄올 11 ml에 흡수시키고, 중탄산나트륨 1.65 g과 함께 2.5 시간 동안 환류하였다. 냉각된 용액을 여과하였다.
빙냉하면서, 히드라진 수화물 1.73 g (34.5 밀리몰)을 에탄올 35 ml 중의 2-에톡시-4-메톡시벤즈아미딘 히드로클로라이드 7.95 g (34.5 밀리몰)의 용액에 적가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 30분 동안 더 교반하였다. 상기한 메탄올계 용액을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 70 ℃의 조 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 여과후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다.
잔류물을 1,2-디클로로에탄 46 ml에 용해하고, 옥시염화인 5.74 ml를 첨가한 후, 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 디클로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액 및 고상 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)하여 고상물 0.31 g (2.5%)를 얻었다. Rf=0.46 (디클로로메탄:메탄올=20:1).
실시예 13A
2-(2-에톡시페닐)-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
2-부티릴아미노부티르산 29.06 g (167.8 밀리몰) 및 피리딘 39.76 g을 테트라히드로푸란 170 ml에 용해시키고, 시약주걱으로 극소량의 디메틸아미노피리딘을 첨가한 후, 가열 환류시켰다. 염화옥살릴에틸 45.81 g (335.5 밀리몰)을 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 메탄올 15 ml에 흡수시키고, 이 용액의 반을 중탄산나트륨 7.96 g과 함께 2.5 시간 동안 환류시켰다. 냉각된 용액을 여과하였다.
빙냉하면서, 히드라진 수화물 4.20 g (83.9 밀리몰)을 에탄올 85 ml 중의 2-에톡시벤즈아미딘 히드로클로라이드 16.83 g (83.9 밀리몰)의 용액에 적가하고, 얻어진 현탁액을 실온에서 10분 동안 더 교반하였다. 상기한 메탄올계 용액을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 70 ℃의 조 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 여과후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다.
잔류물을 1,2-디클로로에탄 112 ml에 용해하고, 옥시염화인 14 ml를 첨가한 후, 2 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액 및 고상 중탄산나트륨을 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 건조하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)하여 무색 고상물 3.69 g (12.4%)를 얻었다. Rf=0.46 (디클로로메탄:메탄올=20:1).
실시예 14A
4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드
2-(2-에톡시페닐)-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]-트리아진-4-온 7.25 g (25.5 밀리몰)을 초기에 장입하고, 클로로술폰산 26.74 g (0.23 몰)을 빙냉하에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 빙수에 붓고, 결정을 흡입 여과하고, 진공 건조기에서 건조하였다.
수율: 9.5 g (이론치의 97%)
실시예 15A
4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드
0 ℃에서, 2-(2-에톡시페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]-트리아진-4-온 2.00 g (6.4 밀리몰)을 클로로술폰산 3.83 ml에 천천히 첨가하였다. 실온에서, 반응 혼합물을 철야 교반하고, 이어서 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 무색 발포체 2.40 g (91%)을 얻었다.
실시예 16A
4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드
0 ℃에서, 2-(2-프로폭시페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]-트리아진-4-온 2.80 g (8.6 밀리몰)을 클로로술폰산 5.13 ml에 천천히 첨가하였다. 실온에서, 이 반응 혼합물을 철야 교반하고, 이어서 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 무색 발포체 3.50 g (96%)을 얻었다.
Rf=0.49 (디클로로메탄/메탄올=95:5)
실시예 17A
4-에톡시-2-메톡시-5-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드
0 ℃에서, 2-(2-에톡시-4-메톡시페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]-트리아진-4-온 0.31 g (0.9 밀리몰)을 클로로술폰산 0.54 ml에 천천히 첨가하였다. 실온에서, 이 반응 혼합물을 철야 교반하고, 이어서 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 무색 발포체 0.355 g (89%)을 얻었다.
Rf=0.50 (디클로로메탄/메탄올=20:1)
실시예 18A
4-에톡시-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드
0 ℃에서, 2-(2-에톡시-페닐)-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 1.70 g (5.21 밀리몰)을 클로로술폰산 3.12 ml에 천천히 첨가하였다. 실온에서, 이 반응 혼합물을 철야 교반하고, 이어서 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하여, 무색 발포체 2.10 g (94%)을 얻었다.
실시예 19A
디에틸(4-피페리디닐메틸)-포스페이트
60% 농도의 수소화나트륨 2.11 g (528 밀리몰)을 초기에 무수 테트라히드로푸란 50 ml에 장입하고, 디에틸 메탄디포스페이트 15.7 g (52.8 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 더 교반하고, 1-벤질-4-피페리돈 10.1 g (52.8 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 그리고 1 시간 동안 환류하에서 교반하고, 농축하고, 물과 혼합하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 에탄올 50 ml중에 10% 팔라듐-탄소 1.7 g 상에서 실온 및 3바에서 수소화하였다. 촉매를 흡입 여과하고, 여액을 농축하였다.
수율: 12.5 g (이론치의 100%)
실시예 20A
5-메틸-4-푸르옥산카르브알데히드
크로톤알데히드 40 g (571 밀리몰)을 아세트산 80 ml에 용해하고, 0 ℃에서 물 300 ml 중의 아질산나트륨 137 g (1.99 몰) 용액과 함께 한 방울씩 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 800 ml로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 건조하고, 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 5-메틸-4-푸르옥산카르브알데히드 13.8 g (18.9%)를 얻었다.
실시예 21A
5-메틸-4-푸르옥산카르보닐 클로라이드
5-메틸-4-푸르옥산카르브알데히드 13.5 g (105 밀리몰)을 아세톤 200 ml에 용해하고, 0 ℃에서 2.2 M 황산 120 ml 중의 삼산화크롬 16.86 g (168 밀리몰)의 용액과 한방울씩 혼합하였다. 이 혼합물을 10∼15 ℃에서 2 시간 동안, 이어서 실온에서 철야 교반하였다. 냉각하면서, 이소프로판올 100 ml를 적가하고, 30분 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 수성상을 에테르로 3회 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 1M 수산화나트륨 용액에서 용해하고 이 용액을 에테르로 3회 추출하였다. 수성상을 산성화하고, 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르와 함께 교반하고, 흡입 여과하였다.
잔류물 6.92 g을 6 시간 동안 디클로로메탄 20 ml 중의 염화티오닐 10 ml와 함께 환류시켰다. 이 혼합물을 톨루엔으로 희석하고, 여과하고, 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 잔류물을 한번 더 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 염화티오닐 10 ml와 혼합하고, 48 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 감압하에서 증류시켜서, 무색의 결정 2.00 g (25%)을 얻었다.
실시예 22A
1-(5-메틸-4-푸르옥산카르보닐)-4-tert-부틸-옥시카르보닐-피페라진
Boc-피페라진 2.75 g (14.7 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.49 g을 디클로로메탄 20 ml 중에 용해시키고, 0 ℃에서 단번에 5-메틸-4-푸르옥산카르보닐 클로라이드 2.00 g (12.3 밀리몰)과 혼합하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 1-(5-메틸-4-푸르옥산카르보닐)-4-tert-부틸-옥시카르보닐-피페라진 3.33 g (87%)를 얻었다.
실시예 23A
1-(5-메틸-4-푸르옥산카르보닐)-피페라진 트리플루오로아세테이트
1-(5-메틸-4-푸르옥산카르보닐)-4-tert-부틸-옥시카르보닐-피페라진 3.12 g (10 밀리몰)을 디클로로메탄 20 ml 중에 용해시키고, 0 ℃에서 트리플루오로아세트산 2 ml와 혼합하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고, 72 시간 동안 교반하였다. 에테르 10 ml를 첨가한 후, 침전물을 흡입 여과하고, 건조하여 1-(5-메틸-4-푸르옥산카르보닐)-피페라진 트리플루오로아세테이트 2.47 g (83%)를 얻었다.
제조 실시예
실시예 1
2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온
4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 0.1 g을 디클로로메탄 10 ml에 용해하고 0 ℃로 냉각하였다. 시약주걱으로 극소량의 DMAP를 첨가한 후, N-메틸피페라진 80 mg (0.784 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 (디클로로메탄/메탄올 9:1) 상에서 크로마토그래피하였다.
수율:40 mg (이론치의 34.5%)
질량 스펙트럼: 447 (M+H); 284; 256; 224.
실시예 2
2-[2-에톡시-5-(4-히드록시에틸피페라진-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 4-히드록시피페라진 100 mg (0.784 밀리몰)으로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(4-히드록시-에틸피페라진-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온 45 mg (이론치의 36.1%)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 477 (M+H); 284; 256; 239.
실시예 3
2-[2-에톡시-5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 4-히드록시피페리딘 80 mg (0.784 밀리몰)으로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(4-히드록시-피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온 35 mg (이론치의 29.8%)을 얻었다.
실시예 4
2-[2-에톡시-5-(4-히드록시메틸피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 4-히드록시메틸피페리딘 90 mg (0.784 밀리몰)으로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(4-히드록시-메틸피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f]-[1,2,4]트리아진-4-온 22 mg (이론치의 18%)을 얻었다.
실시예 5
2-[2-에톡시-5-(3-히드록시피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 3-히드록시피롤리딘 70 mg (0.784 밀리몰)으로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(3-히드록시-피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 13 mg (이론치의 11.1%)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 434 (M+H)
실시예 6
4-에톡시-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 2-(에틸아미노)-에탄올 70 mg (0.784 밀리몰)으로 출발하여, 4-에톡시-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠-술폰아미드 23 mg (이론치의 20.1%)을 얻었다.
실시예 7
N,N-디에틸-4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 디에틸아미노 60 mg (0.784 밀리몰)으로 출발하여, N,N-디에틸-4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드 21 mg (이론치의 18.6%)을 얻었다.
실시예 8
2-[2-에톡시-5-(4-(2-피리미디닐)-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 1-(2-피리미디닐)-피페라진 130 mg (0.784 밀리몰)으로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(4-(2-피리미디닐)-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온을 얻었다.
실시예 9
2-[2-에톡시-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 모르폴린 70 mg (0.784 밀리몰)으로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 28 mg (이론치의 24.2%)을 얻었다.
실시예 10
2-[2-에톡시-5-(1,4-디옥사-6-아자스피로[4.4]노난-6-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 1,4-디옥사-6-아자스피로[4.4]노난 100 mg (0.784 밀리몰)로부터 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(1,4-디옥사-6-아자스피로[4.4]노난-6-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 45 mg (이론치의 35.3%)을 얻었다.
실시예 11
N,N-비스-(2-메톡시에틸)-4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 비스-(2-메톡시에틸)-아민 100 mg (0.784 밀리몰)에서 출발하여, N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][[1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드 37 mg (이론치의 27.5 %)를 얻었다.
실시예 12
N-(3-이속사졸릴)-4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 3-아미노이속사졸 70 mg (0.784 밀리몰)에서 출발하여, N-(3-이속사졸릴)-4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드 20 mg (이론치의 17.2%)를 얻었다.
실시예 13
2-[2-에톡시-5-(2-t-부톡시카르보닐아미노메틸모르폴린-4-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 2-t-부톡시카르보닐-아미노메틸모르폴린 170 mg (0.784 밀리몰)으로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(2-t-부톡시카르보닐아미노메틸모르폴린-4-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 64 mg (이론치의 42.2%)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 563 (M+H)
실시예 14
2-[2-에톡시-5-(4-페닐피페라진-1-술포닐)페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 1-페닐피페라진 130 mg (0.784 밀리몰)으로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(4-페닐피페라진-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 38 mg (이론치의 28.3%)을 얻었다.
실시예 15
2-[2-에톡시-5-(3-히드록시-3-메톡시메틸피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5,7-디메틸-4-옥소-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.261 밀리몰) 및 3-히드록시-3-메톡시메틸피롤리딘 100 mg (0.784 밀리몰)으로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(3-히드록시-3-메톡시메틸피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-5,7-디메틸-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 30 mg (이론치의 23.5%)을 얻었다.
질량 스펙트럼: 478 (M+H)
실시예 16
2-[2-에톡시-5-(4-페닐피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 1.23 g (3 밀리몰)을 디클로로메탄 40 ml에 용해하고 0 ℃로 냉각시켰다. 시약주걱으로 극소량의 DMAP를 첨가한 후, N-메틸피페라진 0.90 g (9.00 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 에테르로부터 결정화하여 무색 고상물 1.25 g (88%)을 얻었다.
실시예 17
2-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 락테이트
2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 100 mg (0.211 밀리몰)을 에테르 5 ml에 현탁시키고, 물 중의 락트산 85% 농도의 용액 20 mg과 혼합하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에테르로 적정하고 흡입 여과하여, 2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 락테이트 110 mg (92%)을 얻었다.
실시예 18
2-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드
2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 100 mg (0.211 밀리몰)을 디에틸 에테르 5 ml에 현탁시키고, 에테르 중의 HCl 1M 용액 0.23 ml와 혼합하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여, 2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드 107 mg (97%)을 얻었다.
실시예 19
2-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 470 mg (1.14 밀리몰)을 디클로로메탄 20 ml에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각하였다. N-에틸피페라진 390 mg (3.42 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 에테르로부터 결정화하여 무색 고상물 370 mg (66%)를 얻었다.
실시예 20
2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드
2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 0.35 g (0.712 밀리몰)을 에테르 8 ml에 현탁시키고, 균질의 용액이 형성될 때까지 디클로로메탄을 첨가하였다. 에테르 중의 HCl 1M 용액 0.8 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 흡입 여과하여, 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드 372 mg (99%)을 얻었다.
실시예 21
2-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-아미노-피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 0.04 g (0.097 밀리몰) 및 1-아미노-4-메틸피페라진 0.03 g (0.29 밀리몰)로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-아미노-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 40 mg (83%)을 얻었다.
Rf= 0.09 (디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
실시예 22
2-[2-에톡시-5-(4-히드록시에틸-1-아미노-피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 0.04 g (0.097 밀리몰) 및 1-아미노-4-히드록시에틸피페라진 0.04 g (0.29 밀리몰)로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(4-히드록시에틸-1-아미노-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 46 mg (91%)을 얻었다.
Rf= 0.08 (디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
실시예 23
N,N-비스히드록시에틸아미노에틸-4-에톡시-3-(5-메틸(-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 0.04 g (0.097 밀리몰) 및 N,N-비스히드록시에틸아미노-에틸아미노 0.043 g (0.29 밀리몰)로 출발하여, N,N-비스히드록시에틸아미노에틸-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드 46 mg (91%)를 얻었다.
실시예 24
2-[2-에톡시-5-(4-디메톡시포스포릴메틸-피페라진-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 0.4 g (0.97 밀리몰), 트리에틸아민 390 mg 및 4-디메톡시포스포릴메틸피페라진 트리플루오로아세테이트 0.86 g (2.99 밀리몰)로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(4-디메톡시포스포릴메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 321 mg (53%)을 얻었다.
Rf= 0.4 (디클로로메탄/메탄올 = 20:1)
실시예 25
2-[2-에톡시-5-(4-디에톡시포스포릴메틸-피페리딘-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 0.4 g (0.97 밀리몰) 및 4-디에톡시포스포릴메틸-피페리딘 0.86 g (3.7 밀리몰)로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(4-디에톡시포스포릴메틸-피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 366 mg (49%)을 얻었다.
Rf= 0.4 (디클로로메탄/메탄올 = 20:1)
실시예 26
2-[2-에톡시-5-(4-히드록시-피페리딘-1-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 531 mg (1.29 밀리몰) 및 4-히드록시피페리딘 393 mg (3.88 밀리몰)로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(4-히드록시-피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 400 mg (64%)을 얻었다.
실시예 27
2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-술포닐]페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 411 mg (1 밀리몰) 및 4-히드록시에틸피페리딘 391 mg (3 밀리몰)로 출발하여, 2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 380 mg (75%)을 얻었다.
Rf= 0.198 (디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
실시예 28
2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-술포닐]페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드
2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 200 mg (0.39 밀리몰)을 에테르 중에 현탁시키고, 에테르 중의 HCl 1M 용액 2 ml와 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드 209 mg (100%)를 얻었다.
실시예 29
2-{2-에톡시-5-[4-(3-히드록시-프로필)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 150 mg (0.37 밀리몰) 및 4-(3-히드록시프로필)-피페라진 158 mg (1.09 밀리몰)로 출발하여, 2-{2-에톡시-5-[4-(3-히드록시-프로필)-피페리딘-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 167 mg (83%)을 얻었다.
Rf= 0.52 (디클로로메탄/메탄올 = 10:1)
실시예 30
N-알릴-4-에톡시-N-(2-히드록시-에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 420 mg (1.02 밀리몰) (1 밀리몰) 및 알릴히드록시에틸아민 300 mg (3 밀리몰)로 출발하여, N-알릴-4-에톡시-N-(2-히드록시-에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드 400 mg (82%)를 얻었다.
Rf= 0.345 (디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
실시예 31
N-에틸-4-에톡시-N-(2-히드록시-에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 411 mg (1.0 밀리몰) 및 에틸히드록시에틸아민 267 mg (3 밀리몰)로 출발하여, N-에틸-4-에톡시-N-(2-히드록시-에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드 325 mg (70%)를 얻었다.
Rf= 0.29 (디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
실시예 32
N,N-디에틸-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 400 mg (0.97 밀리몰) 및 디에틸아민 210 mg (2.92 밀리몰)로 출발하여, N,N-디에틸-4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드 398 mg (89%)를 얻었다.
Rf= 0.49 (디클로로메탄/메탄올 = 20:1)
실시예 33
N-(2-메톡시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 1.23 g (3 밀리몰) 및 2-메톡시에틸아민 680 mg (9 밀리몰)로 출발하여, N-(2-메톡시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드 900 mg (67%)를 얻었다.
Rf= 0.25 (디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
실시예 34
N-(2-N,N-디메틸에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 210 mg (0.49 밀리몰) 및 2-N,N-디메틸에틸아민 130 mg (9 밀리몰)로 출발하여, N-(2-N,N-디메틸에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드 150 mg (59 %)를 얻었다.
실시예 35
N-[3-(1-모르폴리노)프로필]-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 1.23 g (3 밀리몰) 및 3-(1-모르폴리노)-프로필아민 1.3 g (9 밀리몰)로 출발하여, N-[3-(1-모르폴리노)프로필]-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드 1.38 g (88%)를 얻었다.
Rf= 0.23 (디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
실시예 36
N-{3-[1-(4-메틸)피페라지노]-프로필}-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 0.04 g (0.097 밀리몰) 및 3-[1-(4-메틸)-피페라지노]-프로필아민 0.05 g (0.29 밀리몰)로 출발하여, N-{3-[1-(4-메틸)피페라지노]-프로필}-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-벤젠술폰아미드 0.04 g (77%)를 얻었다.
Rf= 0.11 (디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
실시예 37
2-{2-에톡시-5-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 40 mg (0.097 밀리몰) 및 4-메톡시에틸피페라진 40 mg (0.29 밀리몰)로 출발하여, 2-{2-에톡시-5-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 50 mg (99%)을 얻었다.
Rf= 0.27 (디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
실시예 38
2-{2-에톡시-5-[4-(2-N,N-디메틸-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 40 mg (0.097 밀리몰) 및 4-(2-N,N-디메틸)-에틸피페라진 50 mg (0.29 밀리몰)로 출발하여, 2-{2-에톡시-5-[4-(2-N,N-디메틸-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 50 mg (99%)을 얻었다.
Rf= 0.11 (디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
실시예 39
2-{2-에톡시-5-[4-(3-N,N-디메틸-프로필)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.243 밀리몰) 및 4-(3-N,N-디메틸)-프로필피페라진 130 mg (0.73 밀리몰)로 출발하여, 2-{2-에톡시-5-[4-(3-N,N-디메틸-프로필)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 72 mg (54%)을 얻었다.
Rf= 0.08 (디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
실시예 40
2-[2-에톡시-5-(4-디옥솔라노-피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 100 mg (0.243 밀리몰) 및 4-디옥솔라노피페리딘 100 mg (0.73 밀리몰)로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(4-디옥솔라노-피페리딘-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 111 mg (88%)을 얻었다.
실시예 41
2-[2-에톡시-5-(4-(5-메틸-4-푸르옥산카르보닐)-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 410 mg (1.0 밀리몰)을 디클로로메탄 10 ml에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 1-(5-메틸-4-푸르옥산카르보닐)-피페라진 트리플루오로아세테이트 590 mg (2.00 밀리몰) 및 트리에틸아민 400 mg을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 염화암모늄 용액, 1M 염산 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 에테르로부터 결정화하여 무색 고상물 448 mg (74%)를 얻었다.
실시예 42
2-{2-에톡시-5-[4-아세틸-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 40 mg (0.097 밀리몰) 및 N-아세틸피페라진 40 mg (0.29 밀리몰)로 출발하여, 2-{2-에톡시-5-[4-아세틸-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 9 mg (18%)을 얻었다.
Rf= 0.34 (디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
실시예 43
2-{2-에톡시-5-[4-포르밀-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 40 mg (0.097 밀리몰) 및 N-포르밀피페라진 30 mg (0.29 밀리몰)로 출발하여, 2-{2-에톡시-5-[4-포르밀-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 35 mg (73%)을 얻었다.
Rf= 0.29 (디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
실시예 44
2-[2-에톡시-5-(3-부틸시드노네이민)-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
3-부틸시드노네이민 히드로클로라이드 110 mg (0.6 밀리몰)을 피리딘 2.5 ml에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 210 mg (0.5 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안, 그리고 실온에서 철야 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)하여 2-[2-에톡시-5-(3-부틸시드노네이민)-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 16 mg (6%)을 얻었다.
Rf= 0.41 (디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
실시예 45
5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 0.85 g (2 밀리몰)을 디클로로메탄 20 ml에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 시약주걱으로 극소량의 DMAP를 첨가한 후, N-메틸피페라진 0.60 g (6.00 밀리몰)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기층을 염화암모늄 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 에테르로부터 결정화하여 무색의 고상물 0.80 g (77%)을 얻었다.
Rf= 0.233 (디클로로메탄/메탄올 = 95:5)
실시예 46
5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드
5-메틸-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-7-프로필-3H-아미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 22 mg (0.045 밀리몰)을 에테르 2 ml 및 디클로로메탄 1 ml에 용해하고, 에테르 중의 HCl의 1M 용액 0.1 ml와 혼합하였다. 20분 후, 침전물을 흡인 여과하고 건조하였다.
실시예 47
2-[5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 850 mg (2 밀리몰) 및 4-히드록시피페리딘 610 mg (6 밀리몰)로 출발하여, 2-[5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 736 mg (75%)을 얻었다.
Rf=0.07 (디클로로메탄/메탄올=95:5)
실시예 48
2-[5-(4-히드록시메틸피페리딘-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 4-히드록시메틸피페리딘 35 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, 2-[5-(4-히드록시메틸피페리딘-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 41 mg (82%)을 얻었다.
Rf=0.52 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 49
2-{5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 4-히드록시메틸피페라진 39 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, 2-{5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 50 mg (96%)을 얻었다.
Rf=0.43 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 50
N-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 2-아미노술폴란 41 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, N-(1,1-디옥소테트라히드로-1λ6-티오펜-3-일)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드 8 mg (14%)를 얻었다.
Rf=0.49 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 51
N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 1,1,4-트리메틸디아미노에탄 31 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드 39 mg (79%)를 얻었다.
Rf=0.28 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 52
3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 1-(3-아미노프로필)-모르폴린 43 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, 3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드 52 mg (97%)를 얻었다.
Rf=0.33 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 53
N,N-비스-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 비스히드록시에틸아민 32 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, N,N-비스-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드 34 mg (69%)를 얻었다.
Rf=0.36 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 54
N-(3-히드록시벤질)-3-(5-페닐-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 3-히드록시벤질아민 37 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, N-(3-히드록시벤질)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드 4 mg (8%)를 얻었다.
Rf=0.43 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 55
N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 에틸히드록시에틸아민 27 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드 18 mg (38 %)를 얻었다.
Rf=0.48 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 56
N-(3-에톡시프로필)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 3-에톡시프로필아민 31 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, N-(3-에톡시프로필)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드 47 mg (96%)를 얻었다.
Rf=0.60 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 57
2-[5(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)2-프로폭시-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 212 mg (0.5 밀리몰) 및 4-히드록시메틸피페리딘 152 mg (1.5 밀리몰)로 출발하여, 2-[5(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 125 mg (50%)을 얻었다.
Rf=0.07 (디클로로메탄/메탄올=19:1)
실시예 58
3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-N-피리딘-4-일-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 85 mg (0.2 밀리몰) 및 4-아미노피리딘 56 mg (0.6 밀리몰)로 출발하여, THF 1 ml 중에서 18시간 동안 환류한 후 3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-N-피리딘-4-일-벤젠술폰아미드 24 mg (25%)를 얻었다.
Rf=0.13 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 59
N,N-디에틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 디에틸아민 22 mg (0.6 밀리몰)로 출발하여, N,N-디에틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드 42 mg (92%)를 얻었다.
Rf=0.64 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 60
1-[3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술포닐]-피페리딘-4-카르복실산
동일한 방법으로, 탄산나트륨 26.5 mg와 함께, THF와 물의 (1:1) 혼합물 1 ml 중의 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 피페리딘카르복실산 14 mg (0.6 밀리몰)로 출발하여, 1-[3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술포닐]-피페리딘-4-카르복실산 21 mg (41%)을 얻었다.
Rf=0.28 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 61
5-메틸-2-[5-(모르폴린-4-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 모르폴린 26 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, 5-메틸-2-[5-(모르폴린-4-술포닐)-2-프로폭시-페닐]-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 34 mg (71%)을 얻었다.
Rf=0.64 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 62
N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 메틸히드록시에틸아민 23 mg (0.63 밀리몰)로 출발하여, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드 25 mg (54%)를 얻었다.
Rf=0.53 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 63
N-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-N-프로필-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 프로필히드록시에틸아민 31 mg (0.6 밀리몰)로 출발하여, N-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-N-프로필-벤젠술폰아미드 20 mg (40%)를 얻었다.
Rf=0.52 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 64
N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)에틸]-N-메틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 N-메틸-3,4-디메톡시페닐에틸아민 59 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드 45 mg (78%)를 얻었다.
Rf=0.35 (디클로로메탄/메탄올=19:1)
실시예 65
N-알릴-N-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 알릴히드록시에틸아민 31 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, N-알릴-N-(2-히드록시에틸)-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드 34 mg (70%)를 얻었다.
Rf=0.52 (디클로로메탄/메탄올=9:1)
실시예 66
N-알릴-N-시클로펜틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 알릴시클로펜틸아민 38 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, N-알릴-N-시클로펜틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드 33 mg (64%)를 얻었다.
Rf=0.43 (디클로로메탄/메탄올=19:1)
실시예 67
N-알릴-N-에틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-프로폭시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 42 mg (0.1 밀리몰) 및 알릴에틸아민 26 mg (0.3 밀리몰)로 출발하여, N-알릴-N-에틸-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-프로폭시-벤젠술폰아미드 30 mg (64%)를 얻었다.
Rf=0.44 (디클로로메탄/메탄올=19:1)
실시예 68
2-[2-에톡시-4-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
4-에톡시-2-메톡시-5-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 20 mg (0.045 밀리몰)을 디클로로메탄 0.5 ml에 용해하고, 시약주걱으로 극소량의 디메틸아미노피리딘과 N-메틸피페라진 14 mg (0.136 밀리몰)과 혼합하고, 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 실리카겔 상에서 정제하여 2-[2-에톡시-4-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐_페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 12.8 mg (55%)을 얻었다.
Rf=0.22 (디클로로메탄/메탄올=20:1)
실시예 69
2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-술포닐]-4-메톡시-페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-2-메톡시-5-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 20 mg (0.045 밀리몰) 및 4-히드록시에틸피페라진 18 mg (0.14 밀리몰)으로 출발하여, 2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-술포닐]-4-메톡시페닐}-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 18 mg (0.14 밀리몰)을 얻었다.
Rf=0.34 (디클로로메탄/메탄올=15:1)
실시예 70
4-에톡시-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-5-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-2-메톡시-5-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 20 mg (0.045 밀리몰) 및 에틸히드록시에틸아민 12 mg (0.14 밀리몰)로 출발하여, 4-에톡시-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-2-메톡시-5-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드 8 mg (34%)를 얻었다.
Rf=0.45 (디클로로메탄/메탄올=15:1)
실시예 71
4-에톡시-N-(4-에톡시페닐)-2-메톡시-5-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-2-메톡시-5-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 20 mg (0.045 밀리몰) 및 4-에톡시아닐린 19 mg (0.14 밀리몰)로 출발하여, 4-에톡시-N-(4-에톡시페닐)-2-메톡시-5-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드 7 mg (34%)를 얻었다.
Rf=0.36 (디클로로메탄/메탄올=20:1)
실시예 72
4-에톡시-N-에틸-N-(2-히드록시-에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)벤젠술폰아미드
4-에톡시-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조-[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 0.64 g (1.5 밀리몰)을 디클로로메탄 20 ml에 용해하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 시약주걱으로 극소량의 디메틸아미노피리딘을 첨가한 후, 2-(에틸아미노)-에탄올 0.40 g (4.50 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올=95:5)하여 무색의 고상물 0.454 g (63%)를 얻었다.
실시예 73
N-(2-메톡시에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 40 mg (0.094 밀리몰) 및 2-메톡시에틸아민 21 mg (0.282 밀리몰)로 출발하여, N-(2-메톡시에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술폰아미드 15 mg (34%)를 얻었다.
Rf=0.2 (에틸 아세테이트/시클로헥산=2:1)
실시예 74
N,N-비스-(2-메톡시에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 40 mg (0.094 밀리몰) 및 비스메톡시에틸아민 38 mg (0.28 밀리몰)로 출발하여, N,N-비스-(2-메톡시에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시벤젠술폰아미드 17 mg (34%)를 얻었다.
Rf=0.34 (에틸 아세테이트/시클로헥산=2:1)
실시예 75
2-[5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-2-에톡시페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 640 mg (1.5 밀리몰) 및 4-히드록시피페리딘 460 mg (4.5 밀리몰)로 출발하여, 2-[5-(4-히드록시-피페리딘-1-술포닐)-2-에톡시페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 485 mg (66%)를 얻었다.
Rf=0.37 (디클로로메탄/메탄올=19:1)
실시예 76
2-[5-(4-히드록시메틸피페리딘-1-술포닐)-2-에틸-페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 40 mg (0.094 밀리몰) 및 4-히드록시메틸피페리딘 33 mg (0.28 밀리몰)로 출발하여, 2-[5-(4-히드록시메틸피페리딘-1-술포닐)-2-에톡시페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 23 mg (48%)를 얻었다.
Rf=0.38 (디클로로메탄/메탄올=10:1)
실시예 77
2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 40 mg (0.094 밀리몰) 및 4-히드록시에틸피페라진 37 mg (0.28 밀리몰)로 출발하여, 2-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 35 mg (71%)을 얻었다.
Rf=0.65 (디클로로메탄/메탄올=10:1)
실시예 78
2-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 640 mg (1.50 밀리몰) 및 4-히드록시에틸피페라진 450 mg (4.5 밀리몰)로 출발하여, 2-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 495 mg (66%)를 얻었다.
Rf=0.30 (디클로로메탄/메탄올=19:1)
실시예 79
2-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드
2-[2-에톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-에틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 300 mg (0.61 밀리몰)을 에테르와 디클로로메탄의 혼합물에 용해시키고, 에테르 중 HCl의 1M 용액 2 ml와 혼합하였다. 20분 후, 침전된 고상물을 흡입 여과하고, 건조하였다.
실시예 80
3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-4-에톡시벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 640 mg (1.5 밀리몰) 및 1-(3-아미노프로필)-모르폴린 650 mg (4.5 밀리몰)로 시작하여, 3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-4-에톡시-벤젠술폰아미드 476 mg (59%)를 얻었다.
Rf=0.18 (디클로로메탄/메탄올 = 19:1)
실시예 81
N-(2-히드록시에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-N-프로필-벤젠술폰아미드
동일한 방법으로, 4-에톡시-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드 640 mg (1.5 밀리몰) 및 프로필히드록시에틸아민 464 mg (4.5 밀리몰)로 시작하여, N-(2-히드록시에틸)-3-(5-에틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-4-에톡시-N-프로필벤젠술폰아미드 600 mg (81%)를 얻었다.
Rf=0.73 (디클로로메탄/메탄올 = 10:1)
하기 표 1, 2, 3, 4, 5 및 6에 기재된 술폰아미드는 4-에톡시-3-(5-메틸-4-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)-벤젠술포닐 클로라이드로부터 자동 평행합성법 및 하기 세가지 표준 방법 중 하나를 사용한 적합한 아민으로부터 제조하였다.
최종 생성물의 순도는 HPLC로 결정하고, LC-MS로 특성화하였다. HPLC-MS에 따른 바람직한 화합물의 함량은 칼럼 ″HPLC″로 표에 백분율로 나타냈다. 표준 방법 A는 산성 관능기를 갖는 아민에 사용하고, 표준 방법 B는 중성 관능기를 갖는 아민에 사용하고, 표준 방법 C는 염기성 관능기를 갖는 아민에 사용하였다.
하기 표 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 구조식에서 수소 원자는 몇몇 경우에 나타내지 않았다. 따라서, 유리 원자가를 갖는 질소 원자는 -NH-기이다.
표준 방법 A: 산성 관능기를 갖는 아민의 반응
아민 0.05 밀리몰, 술포닐 클로라이드 0.042 밀리몰 및 Na2CO30.10 밀리몰을 먼저 충전시키고 THF/H2O의 혼합물 0.5 ml를 손으로 피펫팅하였다. 실온에서 24 시간 후 혼합물을 1M H2SO4용액 0.5 ml와 혼합하고 2상 카트리지 (익스트렐루트(Extrelut) 500 mg (상층) 및 SiO2500 mg, 이동상: 에틸 아세테이트)를 통해 여과하였다. 감압하에 여액을 농축시켜 생성물을 수득하였다.
표준 방법 B: 중성 관능기를 갖는 아민의 반응
아민 0.125 밀리몰을 먼저 충전시키고 용액으로 1,2-디클로로에탄 중의 술포닐 클로라이드 0.03 밀리몰을 합성기에 의해 피펫팅하였다. 24 시간 후 혼합물을 1M H2SO4용액 0.5 ml와 혼합하고 2상 카트리지 (익스트렐루트 500 mg (상층) 및 SiO2500 mg, 이동상: 에틸 아세테이트)를 통해 여과하였다. 감압하에 여액을 농축시켰다.
표준 방법 C: 염기성 관능기를 갖는 아민의 반응
아민 0.05 밀리몰을 먼저 충전시키고 용액으로 1,2-디클로로에탄 중의 술포닐 클로라이드 0.038 밀리몰 및 용액으로 1,2-디클로로에탄 중의 트리에틸아민 0.05 밀리몰을 합성기에 의해 피펫팅하였다. 24 시간 후 용액을 먼저 포화 NaHCO3용액 3 ml와 혼합하고 2상 카트리지를 통해 여과하였다. 감압하에 여액을 농축시켜 생성물을 수득하였다.
모든 반응을 박막 크로마토그래피로 모니터링하였다. 반응이 실온에서 24 시간 후 완결되지 않는 경우, 혼합물을 60 ℃로 추가로 12 시간 동안 가열하고 이어서 실험을 종결시켰다.
실시예 336
2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다졸[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 히드로클로라이드 삼수화물
실시예 19로부터의 유리 염기가 유기 용매 및 묽은 수성 염산의 혼합물로부터 결정화되는 경우, 히드로클로라이드 삼수화물을 수득하였다.
융점: 218 ℃
수분 함량: 9.4 % (K. Fischer)
클로라이드 함량: 6.1 %
실시예 337
2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 디히드로클로라이드
2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 0.35 g (0.712 밀리몰)을 에테르 8 ml에 현탁시키고 균질한 용액이 형성될 때까지 디클로로메탄을 가하였다. 에테르 중의 1M HCl 용액 24 ml를 가하고 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고 흡인 여과하였다. 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 디히드로클로라이드 372 mg (99 %)을 얻었다.
200 MHz1H-NMR (DMSO-d6): 0.96, t, 3H; 1.22, t, 3H; 1.36, t, 3H; 1.82, sex., 2H; 2.61, s, 3H; 2.88, m, 2H; 3.08, m, 6H; 3.50, m, 2H; 3.70, m, 2H; 4.25, quart., 2H; 7.48, d, 1H; 7.95, m, 2H; 11.42, s, 1H; 12.45, s, 1H.
Claims (11)
- 화학식 I의 2-페닐-치환된 이미다조트리아지논, 그의 염, 수화물, N-옥사이드 및 이성질체 형태.〈화학식 I〉상기 식에서,R1은 수소이거나 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,R2는 탄소수 4 이하의 직쇄 알킬이고,R3및 R4는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알콕시이거나, 또는 임의로 산소 원자가 개재될 수 있고 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 할로겐, 카르복실, 벤질옥시카르보닐, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 및(또는) 화학식 -SO3H, -(A)a-NR7R8, -O-CO-NR7'R8', -S(O)b-R9, -P(O)(OR10)(OR11),의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬[여기서, a 및 b는 동일하거나 상이하며 각각 0 또는 1이고, A는 CO 또는 SO2기이고,R7, R7', R8및 R8'는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나, 또는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 불포화 또는 부분 불포화 또는 포화된, 임의로 벤조-융합된 헤테로고리(여기서, 상기 고리계는 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 할로겐, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(SO2)c-NR12R13의 기(여기서, c는 0 또는 1이고, R12및 R13은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환됨)이거나, 또는R7, R7', R8및 R8'는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이거나 또는 히드록실, 할로겐, 탄소수 6 내지 10의 아릴, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(CO)d-NR14R15의 기(여기서, R14및 R15는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, d는 0 또는 1임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는R7및 R8및(또는) R7'및 R8'은 질소 원자와 함께, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 포화 헤테로고리 또는 화학식 -NR16의 기(여기서, R16은 수소, 탄소수 6 내지 10의 아릴, 벤질, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 임의로 메틸로 치환된 5원 내지 7원 방향족 또는 포화 헤테로고리이거나 또는 임의로 히드록실로 치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)를 형성하고,R9는 탄소수 6 내지 10의 아릴이거나 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,R10및 R11은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임]이고(이거나),상기 R3/R4에 기재된 알킬쇄는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 4개 이하의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 내지 7원 부분 불포화, 또는 포화 또는 불포화된, 임의로 벤조-융합된 헤테로고리 또는 화학식 -NR17의 기(여기서, R17은 수소, 히드록실, 포르밀, 트리플루오로메틸, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시이거나 히드록실 및 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)에 의해 임의로 치환되며,상기 정의 중의 아릴 및 헤테로고리는 니트로, 할로겐, -SO3H, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및(또는) 화학식 -SO2-NR18R19의 기(여기서, R18및 R19는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환되거나, 또는R3또는 R4는 화학식 -NR20R21의 기(여기서, R20및 R21은 상기 R18및 R19의 의미와 같고 그들과 동일하거나 상이함)이거나, 또는R3또는 R4는 아다만틸이거나 화학식의 기이거나 또는 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴이거나 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 4개 이하의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원 부분 불포화, 또는 포화 또는 불포화된, 임의로 벤조-융합된 헤테로고리 또는 화학식 -NR22의 기(여기서, R22는 상기 R16의 의미와 같고 그와 동일하거나 상이하거나, 또는 카르복실, 포르밀 또는 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실임)이며,상기 정의 중 시클로알킬, 아릴 및(또는) 헤테로고리는 할로겐, 트리아졸릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 니트로 및(또는) 화학식 -SO3H, -OR23, (SO2)eNR24R25, -P(O)(OR26)(OR27)의 기[여기서, e는 0 또는 1이고, R23은 화학식의 기 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬이거나 또는 수소이거나 또는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬, 벤질옥시, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 카르복실, 벤질옥시카르보닐 또는 페닐(그의 일부가 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록실 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및(또는) 화학식 -CO-NR28R29또는 -CO-R30(여기서, R28및 R29는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, R28및 R29는 질소 원자와 함께, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 포화 헤테로고리를 형성하고, R30은 페닐 또는 아다만틸임)의 기로 임의로 치환된 알킬이며,R24및 R25는 상기 R18및 R19의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이하고,R26및 R27은 상기 R10및 R11의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이함]로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고(되거나),시클로알킬, 아릴 및(또는) 헤테로고리는 히드록실, 카르복실, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 헤테로고리, 또는 화학식 -SO2-R31, P(O)(OR32)(OR33) 또는 -NR34R35의 기[여기서, R31은 수소이거나 상기 R9의 의미를 가지며 그와 동일하거나 상이하고, R32및 R33은 상기 R10및 R11의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이하고, R34및 R35는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 히드록실 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시에 의해 임의로 치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 R34및 R35는 질소 원자와 함께, S 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 헤테로고리 또는 화학식 -NR36의 기(여기서, R36은 수소, 히드록실, 탄소수 7 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 또는 임의로 히드록실로 치환된 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)를 형성함]로 임의로 치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 임의로 치환되거나, 또는R3및 R4는 질소 원자와 함께, S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는 5원 내지 7원 불포화 또는 포화된 또는 부분 불포화된, 임의로 벤조-융합된 헤테로고리 또는 화학식 -NR37의 기를 형성하는데,여기서, R37은 수소, 히드록실, 포르밀, 트리플루오로메틸, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐이거나, 히드록실, 트리플루오로메틸, 카르복실, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(D)f-NR38R39, -CO-(CH2)g-O-CO-R40, -CO-(CH2)h-OR41또는 -P(O)(OR42)(OR43)의 기[여기서, g 및 h는 동일하거나 상이하며 각각 1, 2, 3 또는 4이고, f는 0 또는 1이고, D는 화학식 -CO 또는 -SO2의 기이고, R38및 R39는 동일하거나 상이하며 각각 상기 R7및 R8의 의미와 같고, R40은 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R41은 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R42및 R43은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임]로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나,R37은 화학식 -(CO)i-E의 기[여기서, i는 0 또는 1이고, E는 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 또는 벤질이거나, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 4개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로고리(여기서 언급된 고리계는 니트로, 할로겐, -SO3H, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 화학식 -SO2-NR44R45(여기서, R44및 R45는 상기 R18및 R19의 의미이고 그들과 동일하거나 상이함)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환됨)이거나, 또는 E는 화학식의 기임]이고,R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 니트로 및 화학식 -P(O)(OR46)(OR47)(여기서, R46및 R47은 상기 R10및 R11의 의미와 같고 그들과 동일하거나 상이함),, =NR48(R48은 히드록실이거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시임) 또는 -(CO)jNR49R50(j는 0 또는 1이고, R49및 R50은 동일하거나 상이하며 상기 R14및 R15의 의미를 가짐)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환(적합한 경우 제미날 형태)되고(되거나),R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 할로겐, 카르복실, 각각 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 화학식 -SO3H, -NR51R52(여기서, R51및 R52는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 페닐, 카르복실, 벤질 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시임) 또는 -P(O)OR53OR54(R53및 R54는 동일하거나 상이하며 상기 R10및 R11의 의미를 가짐)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 임의로 치환되고(되거나),상기 알킬은 그의 일부가 할로겐, 히드록실, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있는 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 화학식 -NR51'R52'(여기서, R51'및 R52'는 상기 R51및 R52의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이함)의 기로 임의로 치환되고(되거나),R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 S, N 및 O로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는, 5원 내지 7원 포화, 또는 부분 불포화 또는 불포화된 헤테로고리에 의해 임의로는 질소 관능기를 통해 임의로 치환되며, 여기서 그의 일부인 고리계는 히드록실 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나, 또는R3및 R4는 질소 원자와 함께 화학식의 기를 형성하고,R5및 R6은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 히드록실 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이다.
- 제1항에 있어서,R1이 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,R2가 탄소수 3 이하의 직쇄 알킬이고,R3및 R4가 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알콕시이거나, 또는 임의로 산소 원자가 개재될 수 있고 히드록실, 불소, 염소, 카르복실, 벤질옥시카르보닐, 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 및 화학식 -SO3H, -(A)a-NR7R8, -O-CO-NR7'R8', -S(O)b-R9, -P(O)(OR10)(OR11),의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 내지 삼치환된 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬[여기서, a 및 b는 동일하거나 상이하며 각각 0 또는 1이고, A는 CO 또는 SO2기이고,R7, R7', R8및 R8'는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피페리디닐 및 피리딜(여기서, 상기 고리계는 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 불소, 염소, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(SO2)c-NR12R13의 기(여기서, c는 0 또는 1이고, R12및 R13은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환됨)이거나, 또는R7, R7', R8및 R8'는 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이거나 또는 히드록실, 불소, 염소, 페닐, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(CO)d-NR14R15의 기(여기서, R14및 R15는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, d는 0 또는 1임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 7 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는R7및 R8및(또는) R7'및 R8'은 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 트리아졸릴 고리 또는 화학식의 기(여기서, R16은 수소, 페닐, 벤질, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐, 또는 임의로 히드록실로 치환된 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)를 형성하고,R9는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,R10및 R11은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임]이고(이거나),상기 R3/R4에 기재된 알킬쇄는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피롤리디닐, 피리미딜, 모르폴리닐, 푸릴, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 화학식의 기 (여기서, R17은 수소, 히드록실, 포르밀, 트리플루오로메틸, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시이거나 히드록실 및 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)에 의해 임의로 치환되며,상기 정의 중의 페닐 및 헤테로고리는 니트로, 불소, 염소, -SO3H, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시, 히드록실 및(또는) 화학식 -SO2-NR18R19의 기(여기서, R18및 R19는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환되거나, 또는R3또는 R4가 화학식 -NR20R21의 기(여기서, R20및 R21은 상기 R18및 R19의 의미와 같고 그들과 동일하거나 상이함)이거나, 또는R3또는 R4가 아다만틸이거나 화학식의 기이거나 또는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀릴, 이속사졸릴, 피리딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 화학식의 기(여기서, R22는 상기 R16의 의미와 같고 그와 동일하거나 상이하거나, 또는 카르복실, 포르밀 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실임)이며,상기 정의 중 시클로알킬, 페닐 및(또는) 헤테로고리는 불소, 염소, 트리아졸릴, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 니트로 및(또는) 화학식 -SO3H, -OR23, (SO2)eNR24R25, -P(O)(OR26)(OR27)의 기[여기서, e는 0 또는 1이고, R23은 화학식의 기 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이거나, 또는 수소이거나 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 벤질옥시, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 페닐(그의 일부가 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록실, 불소 및 염소로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 다치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및(또는) 화학식 -CO-NR28R29또는 -CO-R30(여기서, R28및 R29는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, R28및 R29는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하고, R30은 페닐 또는 아다만틸임)의 기로 임의로 치환된 알킬이며,R24및 R25는 상기 R18및 R19의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이하고,R26및 R27은 상기 R10및 R11의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이함]로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고(되거나),시클로알킬, 페닐 및(또는) 헤테로고리는 히드록실, 카르복실, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 트리아졸릴 또는 화학식 -SO2-R31, -P(O)(OR32)(OR33) 또는 -NR34R35의 기[여기서, R31은 상기 R9의 의미를 가지며 그와 동일하거나 상이하고, R32및 R33은 상기 R10및 R11의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이하고, R34및 R35는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 히드록실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시에 의해 임의로 치환된 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 R34및 R35는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 트리아졸릴 또는 티오모르폴리닐 고리 또는 화학식의 기(여기서, R36은 수소, 히드록실, 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 또는 임의로 히드록실로 치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)를 형성함]로 임의로 치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 임의로 치환되거나, 또는R3및 R4가 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 고리 또는 화학식의 기를 형성하는데,여기서, R37은 수소, 히드록실, 포르밀, 트리플루오로메틸, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐이거나, 히드록실, 트리플루오로메틸, 카르복실, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(D)f-NR38R39, -CO-(CH2)g-O-CO-R40, -CO-(CH2)h-OR41또는 -P(O)(OR42)(OR43)의 기[여기서, g 및 h는 동일하거나 상이하며 각각 1, 2 또는 3이고, f는 0 또는 1이고, D는 화학식 -CO 또는 -SO2의 기이고, R38및 R39는 동일하거나 상이하며 각각 상기 R7및 R8의 의미와 같고, R40은 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R41은 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R42및 R43은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임]로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환된 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나,R37은 화학식 -(CO)i-E의 기[여기서, i는 0 또는 1이고, E는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 벤질, 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 푸릴(여기서 언급된 고리계는 니트로, 불소, 염소, -SO3H, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 화학식 -SO2-NR44R45(여기서, R44및 R45는 상기 R18및 R19의 의미이고 그들과 동일하거나 상이함)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환됨)이거나, 또는 E는 화학식의 기임]이고,R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 니트로 및 화학식 -P(O)(OR46)(OR47)(여기서, R46및 R47은 상기 R10및 R11의 의미와 같고 그들과 동일하거나 상이함),, =NR48(R48은 히드록실이거나 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시임) 또는 -(CO)jNR49R50(j는 0 또는 1이고, R49및 R50은 동일하거나 상이하며 상기 R14및 R15의 의미를 가짐)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환(적합한 경우 제미날 형태)되고(되거나),R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 불소, 염소, 카르복실, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 화학식 -SO3H, -NR51R52(여기서, R51및 R52는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 페닐, 카르복실, 벤질 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시임) 또는 -P(O)OR53OR54(R53및 R54는 동일하거나 상이하며 상기 R10및 R11의 의미를 가짐)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 다치환된 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 임의로 치환되고(되거나),상기 알킬은 그의 일부가 불소, 염소, 히드록실, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐 또는 화학식 -NR51'R52'(여기서, R51'및 R52'는 상기 R51및 R52의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이함)의 기로 임의로 치환되고(되거나),R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 테트라졸릴에 의해 임의로는 질소 관능기를 통해 임의로 치환되며, 여기서 그의 일부인 고리계는 히드록실 또는 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나, 또는R3및 R4는 질소 원자와 함께 화학식의 기를 형성하고,R5및 R6이 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나, 히드록실 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시인 화학식 I의 2-페닐-치환된 이미다조트리아지논, 그의 염, 수화물, N-옥사이드 및 이성질체 형태.
- 제1항에 있어서,R1이 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,R2가 탄소수 3 이하의 직쇄 알킬이고,R3및 R4가 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알콕시이거나, 또는 임의로 산소 원자가 개재될 수 있고 히드록실, 불소, 염소, 카르복실, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 및(또는) 화학식 -SO3H, -(A)a-NR7R8, -O-CO-NR7'R8', -S(O)b-R9, -P(O)(OR10)(OR11),의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 내지 삼치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬[여기서, a 및 b는 동일하거나 상이하며 각각 0 또는 1이고, A는 CO 또는 SO2기이고,R7, R7', R8및 R8'는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나, 또는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 피페리디닐 및 피리딜(여기서, 상기 고리계는 히드록실, 니트로, 카르복실, 불소, 염소, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(SO2)c-NR12R13의 기(여기서, c는 0 또는 1이고, R12및 R13은 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환됨)이거나, 또는R7, R7', R8및 R8'는 각각 메톡시이거나, 또는 히드록실, 불소, 염소, 페닐, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(CO)d-NR14R15의 기(여기서, R14및 R15는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 메틸 또는 에틸이고, d는 0 또는 1임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는R7및 R8및(또는) R7'및 R8'은 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 트리아졸릴 고리 또는 화학식의 기(여기서, R16은 수소, 페닐, 벤질, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 N-메틸피페라지닐, 또는 임의로 히드록실로 치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)를 형성하고,R9는 메틸이고,R10및 R11은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 메틸 또는 에틸임]이고(이거나),상기 R3/R4에 기재된 알킬쇄는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 모르폴리닐, 푸릴, 테트라히드로푸라닐 또는 화학식의 기 (여기서, R17은 수소, 히드록실, 포르밀, 아세틸, 또는 탄소수 3 이하의 알콕시이거나 히드록실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)에 의해 임의로 치환되며,상기 정의 중의 페닐 및 헤테로고리는 불소, 염소, -SO3H, 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시, 히드록실 및(또는) 화학식 -SO2-NR18R19의 기(여기서, R18및 R19는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환되거나, 또는R3또는 R4가 화학식 -NR20R21의 기(여기서, R20및 R21은 상기 R18및 R19의 의미와 같고 그들과 동일하거나 상이함)이거나, 또는R3또는 R4가 아다만틸이거나 화학식의 기이거나 또는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 페닐, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀릴, 이속사졸릴, 피리딜, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 화학식의 기(여기서, R22는 상기 R16의 의미와 같고 그와 동일하거나 상이하거나, 또는 포르밀 또는 아세틸임)이며,상기 정의 중 시클로알킬, 페닐 및(또는) 헤테로고리는 불소, 염소, 트리아졸릴, 카르복실, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 니트로 및(또는) 화학식 -SO3H, -OR23, (SO2)eNR24R25, -P(O)(OR26)(OR27)의 기[여기서, e는 0 또는 1이고, R23은 화학식의 기 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로헥실이거나, 또는 수소이거나 또는 시클로프로필, 시클로헥실, 벤질옥시, 테트라히드로피라닐, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 페닐(그의 일부가 메톡시, 히드록실, 불소 또는 염소로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 이치환될 수 있음)에 의해 임의로 치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및(또는) 화학식 -CO-NR28R29또는 -CO-R30(여기서, R28및 R29는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, R28및 R29는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고, R30은 페닐 또는 아다만틸임)의 기로 임의로 치환된 알킬이며,R24및 R25는 상기 R18및 R19의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이하고,R26및 R27은 상기 R10및 R11의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이함]로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고(되거나),상기 정의 중 시클로알킬, 페닐 및(또는) 헤테로고리는 히드록실, 카르복실, 피리딜, 피리미딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 트리아졸릴 또는 화학식 -SO2-R31, P(O)(OR32)(OR33) 또는 -NR34R35의 기[여기서, R31은 메틸이고, R32및 R33은 상기 R10및 R11의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이하고, R34및 R35는 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나 또는 히드록실 또는 메톡시에 의해 임의로 치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 R34및 R35는 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 트리아졸릴 또는 티오모르폴리닐 고리 또는 화학식의 기(여기서, R36은 수소, 히드록실, 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 또는 임의로 히드록실로 치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임)를 형성함]로 임의로 치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 임의로 치환되거나, 또는R3및 R4가 질소 원자와 함께, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 고리 또는 화학식의 기를 형성하는데,여기서, R37은 수소, 히드록실, 포르밀, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐이거나, 히드록실, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(D)f-NR38R39, -CO-(CH2)g-O-CO-R40, -CO-(CH2)h-OR41또는 -P(O)(OR42)(OR43)의 기[여기서, g 및 h는 동일하거나 상이하며 각각 1 또는 2이고, f는 0 또는 1이고, D는 화학식 -CO 또는 -SO2의 기이고, R38및 R39는 동일하거나 상이하며 각각 상기 R7및 R8의 의미와 같고, R40은 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R41은 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R42및 R43은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 메틸 또는 에틸임]로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나,R37은 화학식 -(CO)i-E의 기[여기서, i는 0 또는 1이고, E는 시클로펜틸, 벤질, 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 푸릴(여기서 언급된 고리계는 니트로, 불소, 염소, -SO3H, 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록실, 또는 화학식 -SO2-NR44R45(여기서, R44및 R45는 상기 R18및 R19의 의미이고 그들과 동일하거나 상이함)로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환됨)이거나, 또는 E는 화학식의 기임]이고,R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 또는 화학식 -P(O)(OR46)(OR47)(여기서, R46및 R47은 상기 R10및 R11의 의미와 같고 그들과 동일하거나 상이함),, =NR48(R48은 히드록실 또는 메톡시임) 또는 -(CO)jNR49R50(j는 0 또는 1이고, R49및 R50은 동일하거나 상이하며 상기 R14및 R15의 의미를 가짐)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환(적합한 경우 제미날 형태)되고(되거나),R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 불소, 염소, 카르복실, 시클로프로필, 시클로헵틸, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 화학식 -SO3H, -NR51R52(여기서, R51및 R52는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 페닐, 카르복실, 벤질 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시임) 또는 -P(O)OR53OR54(R53및 R54는 동일하거나 상이하며 상기 R10및 R11의 의미를 가짐)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 내지 삼치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 임의로 치환되고(되거나),상기 알킬은 그의 일부가 불소, 염소, 히드록실, 메톡시로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐 또는 화학식 -NR51'R52'(여기서, R51'및 R52'는 상기 R51및 R52의 의미를 가지며 그들과 동일하거나 상이함)의 기로 임의로 치환되고(되거나),R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 페닐, 피리딜, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 테트라졸릴에 의해 적합한 경우는 질소 관능기를 통해 임의로 치환되며, 여기서 그의 일부인 고리계는 히드록실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있거나, 또는R3및 R4는 질소 원자와 함께 화학식의 기를 형성하고,R5및 R6이 동일하거나 상이하며 각각 수소이거나, 히드록실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시인 화학식 I의 2-페닐-치환된 이미다조트리아지논, 그의 염, 수화물, N-옥사이드 및 이성질체 형태.
- 제1항에 있어서,R1이 메틸 또는 에틸이고,R2가 에틸 또는 프로필이고,R3및 R4가 동일하거나 상이하며 히드록실 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 2번 이하로 치환되는 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬쇄이거나, 또는R3및 R4가 질소 원자와 함께, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 고리 또는 화학식의 기를 형성하는데,여기서, R37은 수소, 포르밀, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐이거나, 히드록실, 카르복실, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 화학식 -(D)f-NR38R39또는 -P(O)(OR42)(OR43)의 기[여기서, f는 0 또는 1이고, D는 화학식 -CO의 기이고, R38및 R39는 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 메틸이고, R42및 R43은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 메틸 또는 에틸임]로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나,R37은 시클로펜틸이고,R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 포르밀, 카르복실, 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 또는 화학식 -P(O)(OR46)(OR47)(여기서, R46및 R47은 동일하거나 상이하며 각각 수소, 메틸 또는 에틸임) 또는 -(CO)jNR49R50(j는 0 또는 1이고, R49및 R50은 동일하거나 상이하며 수소 또는 메틸임)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환(적합한 경우 제미날 형태)되고(되거나),R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 히드록실, 카르복실, 또는 화학식 -P(O)OR53OR54(R53및 R54는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 메틸 또는 에틸임)의 기로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 임의로 일치환 또는 이치환된 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 임의로 치환되고(되거나),R3및 R4하에 기재된, 질소 원자와 함께 형성된 헤테로고리는 질소를 통해 결합된 피롤리디닐 또는 피페리디닐에 의해 임의로 치환되고,R5가 수소이고,R6이 에톡시 또는 프로폭시인 화학식 I의 2-페닐-치환된 이미다조트리아지논, 그의 염, 수화물, N-옥사이드 및 이성질체 형태.
- 다음 구조를 갖는 제1항 내지 제4항에 따른 2-페닐-치환된 이미다조트리아지논.〈표 A1〉〈표 A2〉〈표 A3〉〈표 A4〉
- 질환의 치료를 위한 제1항에 따른 화학식 I의 2-페닐-치환된 이미다조트리아지논.
- 불활성 용매 중에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 에탄올 및 옥시삼염화인/디클로로에탄 시스템에서 2단계 반응으로 화학식 IV의 화합물로 전환시키고, 화학식 IV의 화합물을 추가의 단계에서 클로로술폰산과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제조하고, 화학식 V의 화합물을 최종적으로 화학식 VI의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 2-페닐-치환된 이미다조트리아지논의 제조 방법.〈화학식 II〉〈화학식 III〉〈화학식 IV〉〈화학식 V〉〈화학식 VI〉HN3R4상기 식에서, R1내지 R6은 각각 상기 정의된 바와 같고,L은 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
- 제1항에 따른 1 종 이상의 2-페닐-치환된 이미다조트리아지논 및 약리학적으로 허용가능한 제제화제를 포함하는 약제.
- 제8항에 있어서, 심장혈관, 뇌혈관 질환 및(또는) 뇨생식로 질환의 치료용 약제.
- 제9항에 있어서, 발기부전 치료용인 약제.
- 제1항에 따른 2-페닐-치환된 이미다조트리아지논의 약제 제조를 위한 용도.
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| US20040014761A1 (en) * | 1997-10-28 | 2004-01-22 | Place Virgil A. | Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors |
| US6403597B1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
| HU228196B1 (en) * | 1997-11-12 | 2013-01-28 | Bayer Pharma AG | 2-phenyl substituted imidazotriazinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
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| US7235625B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
| DE19944161A1 (de) * | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Bayer Ag | Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion |
| US6503908B1 (en) * | 1999-10-11 | 2003-01-07 | Pfizer Inc | Pharmaceutically active compounds |
| US20050070499A1 (en) * | 1999-11-08 | 2005-03-31 | Pfizer Inc. | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| IL139455A0 (en) * | 1999-11-08 | 2001-11-25 | Pfizer | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| EP1244673A2 (de) * | 1999-12-24 | 2002-10-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Imidazo[1,3,5]triazinone und ihre verwendung |
| EP1252165A1 (de) | 1999-12-24 | 2002-10-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Isoxazolopyrimidinone und ihre verwendung |
| CA2395410A1 (en) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Triazolotriazinones and the use thereof |
| DE10010067A1 (de) * | 2000-03-02 | 2001-09-06 | Bayer Ag | Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung |
| CA2407031A1 (en) | 2000-04-19 | 2001-10-25 | Lilly Icos Llc | Use of cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors for treatment of parkinson's disease |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| EP1324991B1 (en) * | 2000-09-29 | 2006-11-15 | Glaxo Group Limited | Compounds useful in the treatment of inflammatory diseases |
| US6548508B2 (en) | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
| US20020091129A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-07-11 | Mitradev Boolell | Treatment of premature ejaculation |
| DE10063106A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-(2-Ethoxyphenyl)-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10063108A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamid-substituierten Imidazotriazinonen |
| DE10064105A1 (de) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
| CA2436576A1 (en) | 2001-02-02 | 2002-08-08 | Pfizer Inc. | Treatment of diabetes mellitus using vardenafil |
| DE10107639A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Bayer Ag | 2-Alkoxyphenyl-substituierte Imidazotriazinone |
| DE10108752A1 (de) * | 2001-02-23 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
| GB0107751D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| DE10118306A1 (de) | 2001-04-12 | 2002-10-17 | Bayer Ag | Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation |
| MXPA03010119A (es) * | 2001-05-09 | 2005-03-07 | Bayer Healthcare Ag | Nuevo uso de imidazotriazinonas 2-fenilo sustituidas. |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
| GB0113344D0 (en) * | 2001-06-01 | 2001-07-25 | Bayer Ag | Novel heterocycles 3 |
| US7087605B2 (en) | 2001-06-01 | 2006-08-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 5-Ethyl-imidazotriazinones |
| DE10130167A1 (de) | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Imidazotriazine |
| DE10135815A1 (de) | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen |
| US6969719B2 (en) | 2001-08-28 | 2005-11-29 | Schering Corporation | Polycyclic guanine phosphodiesterase V inhibitors |
| US6943171B2 (en) | 2001-11-09 | 2005-09-13 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors |
| GB0129274D0 (en) * | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Pfizer Ltd | Novel kit |
| WO2003053975A1 (fr) * | 2001-12-13 | 2003-07-03 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Derives de pyrazolopyrimidinone possedant une activite inhibitrice de pde7 |
| GB0130219D0 (en) * | 2001-12-18 | 2002-02-06 | Pfizer Ltd | Compounds for the treatment of sexual dysfunction |
| GB0209988D0 (en) * | 2002-05-01 | 2002-06-12 | Bayer Ag | Novel Heterocycles |
| DE10220570A1 (de) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bayer Ag | Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine |
| US7091207B2 (en) | 2002-05-22 | 2006-08-15 | Virginia Commonwealth University | Method of treating myocardial infarction with PDE-5 inhibitors |
| EP1506015A2 (en) * | 2002-05-23 | 2005-02-16 | Pfizer Limited | Pharmaceutical combination of pde5 inhibitors with ace inhibitors |
| EP1719772A1 (en) | 2002-05-31 | 2006-11-08 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
| GB0214784D0 (en) * | 2002-06-26 | 2002-08-07 | Pfizer Ltd | Novel combination |
| DE10229778A1 (de) * | 2002-07-03 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Neue Verwendung von Imidazotriazinonen |
| DE10230605A1 (de) | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Substituierte Imidazotriazine |
| DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
| PL377657A1 (pl) | 2002-12-13 | 2006-02-06 | Warner-Lambert Company Llc | Ligand Ó-2-Ű do leczenia dolegliwości dolnych dróg moczowych |
| EP1608656B1 (en) * | 2003-04-01 | 2009-06-03 | SmithKline Beecham Corporation | Imidazotriazine compounds for the treatment of cancer diseases |
| WO2004096810A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Pfizer Limited | 5,7-diaminopyrazolo`4,3-d!pyrimidines useful in the treatment of hypertension |
| US20040220186A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
| EP1625333A1 (en) | 2003-05-21 | 2006-02-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| EP1628682B1 (en) | 2003-05-22 | 2013-09-25 | Takeda GmbH | Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor for the treatment of copd |
| CN100374441C (zh) | 2003-06-06 | 2008-03-12 | 天津倍方科技发展有限公司 | 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途 |
| JP2006219374A (ja) * | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体 |
| US20050079548A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-04-14 | Plexxikon, Inc. | Ligand development using PDE4B crystal structures |
| US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| CN1905860A (zh) * | 2003-11-21 | 2007-01-31 | 先灵公司 | 磷酸二酯酶v抑制剂制剂 |
| US7572799B2 (en) * | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| GB0327323D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-31 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
| EP1708718A1 (en) | 2004-01-22 | 2006-10-11 | Pfizer Limited | Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity |
| CA2562251C (en) * | 2004-04-07 | 2009-04-28 | Pfizer Inc. | Pyrazolo'4,3-d pyrimidines |
| DE102004023069A1 (de) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| JP2008501617A (ja) * | 2004-06-11 | 2008-01-24 | アスビオファーマ株式会社 | Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体 |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| JP2008530246A (ja) * | 2005-02-18 | 2008-08-07 | サーフェイス ロジックス，インコーポレイティド | 機能性残基又は官能基を含む薬物動態学的に改善された化合物、及び上述の化合物を含む医薬組成物の製造方法 |
| CA2598271A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Surface Logix, Inc. | Pharmacokinetically improved compounds |
| DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| DE102005009241A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| DE102005016345A1 (de) * | 2005-04-09 | 2006-10-12 | Bayer Healthcare Ag | Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten |
| NZ561746A (en) | 2005-04-19 | 2011-09-30 | Nycomed Gmbh | Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension |
| KR100939890B1 (ko) | 2005-05-12 | 2010-01-29 | 화이자 인코포레이티드 | Ｎ-[1-(2-에톡시에틸)-5-(Ｎ-에틸-Ｎ-메틸아미노)-7-(4-메틸피리딘-2-일-아미노)-1Ｈ-피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-3-카르보닐]메탄술폰아미드의 무수 결정 형태 |
| WO2006127368A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Lexicon Genetics Incorporated | Methods for synthesizing imidazotriazinones |
| US20070010525A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Meyer Jackson | Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion |
| US20100222365A1 (en) * | 2005-08-10 | 2010-09-02 | Pfizer Inc | Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| US20090186896A1 (en) | 2005-09-29 | 2009-07-23 | Bayer Healthcare Ag | PDE Inhibitors and Combinations Thereof for the Treatment of Urological Disorders |
| WO2007047282A1 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-26 | Lilly Icos Llc | Treatment of benign prostatic hypertrophy and lower urinary tract symptoms |
| US7985756B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-07-26 | Braincells Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2009528281A (ja) * | 2006-02-17 | 2009-08-06 | ワイス | スルホンアミド置換アルコールおよびその中間体の調製方法 |
| RU2008131051A (ru) * | 2006-02-17 | 2010-03-27 | Вайет (Us) | Избирательное n-сульфонилирование 2-амино трифторалкильнзамещенных спиртов |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| KR102011703B1 (ko) * | 2006-03-17 | 2019-08-19 | 더 존스 홉킨스 유니버시티 | 신규의 생리적으로 유용한 니트록실 도너로서 ｎ-히드록실술폰아미드 유도체 |
| WO2007124045A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Ampla Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| DK2032521T3 (da) | 2006-06-27 | 2010-01-25 | Sandoz Ag | Ny fremgangsmåde til saltfremstilling |
| US20090298878A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-12-03 | Akira Matsumura | Oxime compounds and the use thereof |
| WO2008024494A2 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Surface Logix, Inc. | Pharmacokinetically improved compounds |
| AR062501A1 (es) | 2006-08-29 | 2008-11-12 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Composiciones terapeuticas |
| JP2010502722A (ja) | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ |
| DE102006043443A1 (de) * | 2006-09-15 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Ag | Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US8314119B2 (en) | 2006-11-06 | 2012-11-20 | Abbvie Inc. | Azaadamantane derivatives and methods of use |
| AU2007333115B2 (en) | 2006-12-12 | 2013-01-10 | Gilead Sciences, Inc. | Composition for treating a pulmonary hypertension |
| US20080194529A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | HIGHLY SELECTIVE and LONG-ACTING PDE5 MODULATORS |
| EP2120570B1 (en) * | 2007-02-12 | 2012-05-16 | DMI Biosciences, Inc. | Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction |
| SG178775A1 (en) | 2007-02-12 | 2012-03-29 | Dmi Biosciences Inc | Reducing side effects of tramadol |
| ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
| DE102007027067A1 (de) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat |
| CA2689638A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment |
| CN101965348B (zh) * | 2007-09-06 | 2013-11-13 | 上海特化医药科技有限公司 | 伐地那非的制备方法及其中间体 |
| EP2228370B1 (en) * | 2007-12-28 | 2012-05-23 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | N-{1-[3-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinyl)benzenesulfonyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}butyramide, the preparation method and use thereof |
| WO2009091777A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
| DE102008063992A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-09-02 | Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. | Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| JP2012513464A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用 |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| GB0903493D0 (en) | 2009-02-27 | 2009-04-08 | Vantia Ltd | New compounds |
| DE102009020888A1 (de) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Ratiopharm Gmbh | Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz |
| WO2011016016A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of vardenafil |
| UY33041A (es) | 2009-11-27 | 2011-06-30 | Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft | Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico |
| PE20180203A1 (es) | 2009-11-27 | 2018-01-31 | Adverio Pharma Gmbh | Procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamato de metilo y su purificacion para su uso como principio activo farmaceutico |
| WO2011075801A1 (pt) | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Acef S.A. | Cubebina, lignana dibenzilbutirolactólica, seus derivados semi-sintéticos e sintéticos, bem como outras lignanas e neolignanas como agente vasodilatador na terapia da disfunção erétil |
| PL390079A1 (pl) | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
| CN102970965A (zh) | 2010-04-05 | 2013-03-13 | Sk化学公司 | 含有pde5抑制剂的减少皮肤皱纹的合成物 |
| DE102010021637A1 (de) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung |
| CN102382129B (zh) * | 2010-08-19 | 2014-02-26 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 螺环取代的磷酸二酯酶抑制剂 |
| CN102372730B (zh) * | 2010-08-19 | 2014-03-26 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 桥环取代的磷酸二酯酶抑制剂 |
| TWI541244B (zh) | 2010-09-20 | 2016-07-11 | 福倫製藥股份有限公司 | 咪唑三酮化合物 |
| AU2011305462B2 (en) | 2010-09-23 | 2015-11-26 | Abbvie Bahamas Ltd. | Monohydrate of an azaadamantane derivative |
| ES2627944T3 (es) | 2010-10-15 | 2017-08-01 | Gilead Sciences, Inc. | Composiciones y métodos de tratamiento de hipertensión pulmonar |
| TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
| CN102134242B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-08-28 | 浙江大德药业集团有限公司 | 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物 |
| WO2013053690A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | H. Lundbeck A/S | Pde9i with imidazo pyrazinone backbone |
| AT512084A1 (de) * | 2011-10-20 | 2013-05-15 | Univ Wien Tech | Diazabicyclo- und diazaspiro-alkanderivate als phosphodiesterase-5 inhibitoren |
| US9402877B2 (en) | 2011-11-04 | 2016-08-02 | Xion Pharmaceuticals Corporation | Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds |
| CZ2011767A3 (cs) * | 2011-11-24 | 2013-06-05 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami |
| US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2013109738A1 (en) | 2012-01-17 | 2013-07-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| EP2807163B1 (en) | 2012-01-26 | 2017-03-22 | H. Lundbeck A/S | Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone |
| CA2864322C (en) | 2012-02-28 | 2016-08-09 | Seoul Pharma. Co., Ltd. | High-content fast dissolving film with masking of bitter taste comprising sildenafil as active ingredient |
| EP2828262A4 (en) | 2012-03-19 | 2015-09-23 | Forum Pharmaceuticals Inc | IMIDAZOTRIAZINONVERBINDUNGEN |
| CN103374002B (zh) * | 2012-04-19 | 2015-07-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 磷酸二酯酶-5抑制剂 |
| CZ307091B6 (cs) | 2012-09-14 | 2018-01-10 | Zentiva, K.S. | Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid |
| KR101953735B1 (ko) | 2012-12-14 | 2019-03-04 | 한미약품 주식회사 | 포스포다이에스터라제-5 억제제를 포함하는 츄정 |
| EA201500852A1 (ru) | 2013-02-21 | 2016-02-29 | Адверио Фарма Гмбх | Формы метил {4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1н-пиразоло[3,4-в]пиридино-3-ил]пиримидино-5-ил}метил карбамата |
| CN104109164B (zh) * | 2013-04-18 | 2016-05-25 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种适合工业化的高纯度盐酸伐地那非三水合物的制备方法 |
| WO2015009930A2 (en) | 2013-07-17 | 2015-01-22 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| WO2015089105A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (pl) * | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego soli |
| KR101645652B1 (ko) | 2014-11-03 | 2016-08-08 | (주)퓨젠바이오농업회사법인 | 세리포리아 락세라타에 의해 생산되는 세포외다당체를 유효성분으로 함유하는 성기능개선용 조성물 |
| EP4335497A3 (en) | 2015-07-07 | 2024-05-01 | H. Lundbeck A/S | Pde9 inhibitor with imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases |
| SI3377495T1 (sl) * | 2015-11-16 | 2022-06-30 | Topadur Pharma Ag | 2-fenil-3,4-dehidropirolo(2,1-F)(1,2,4)triazinonski derivati kot zaviralci fosfodiesteraze in uporaba le-teh |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| US10912778B2 (en) | 2016-12-14 | 2021-02-09 | Respira Therapeutics, Inc. | Methods for treatment of pulmonary hypertension |
| IL269835B (en) | 2017-05-22 | 2022-08-01 | Topadur Pharma Ag | Novel dual-acting soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and their uses |
| CN107445964A (zh) * | 2017-07-29 | 2017-12-08 | 合肥创新医药技术有限公司 | 一种盐酸伐地那非杂质的合成方法 |
| KR20200106164A (ko) | 2017-12-20 | 2020-09-11 | 클라리아 파마 홀딩 에이비 | 바르데나필을 포함하는 필름 제형, 그 제조 방법 및 용도 |
| MA52792A (fr) | 2018-05-25 | 2021-04-14 | Imara Inc | Formes cristallines et monohydrate de 6- [(3s,4s)-4-méthyl-1-(pyrimidin-2-ylméthyl) pyrrolidin-3-yl]-3-tétrahydropyran-4-yl-7h-imidazo [1,5-a] pyrazin-8-one |
| JP2021527267A (ja) | 2018-06-14 | 2021-10-11 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッドＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ | Ｃｇｍｐ特異的ホスホジエステラーゼ５阻害剤の薬学的組成物により勃起不全を治療するための方法 |
| CA3103695A1 (en) | 2018-06-14 | 2019-12-19 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for treating erectile dysfunction with a cgmp-specific phosphodiesterase 5 inhibitor pharmaceutical composition |
| CN113166157B (zh) * | 2018-11-28 | 2024-08-27 | 托帕杜制药公司 | 双作用模式可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和磷酸二酯酶抑制剂及其用途 |
| JP7455810B2 (ja) | 2019-03-13 | 2024-03-26 | 大塚製薬株式会社 | 二級アミンを含有する化合物のアミン部分に重水素低級アルキルを導入する方法 |
| WO2021245192A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
| AU2021396593A1 (en) * | 2020-12-11 | 2023-07-20 | Ildong Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel compounds as androgen receptor and phosphodiesterase dual inhibitor |
| CN114085225A (zh) * | 2021-06-04 | 2022-02-25 | 广东西捷药业有限公司 | 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 |
| MX2024003995A (es) | 2021-09-29 | 2024-07-01 | Topadur Pharma Ag | Composiciones topicas de derivados de 2-fenil-3,4-dihidropirrolo[2 ,l-f][1,2,4]triazinona y usos de estos. |
| WO2023166013A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-07 | Topadur Pharma Ag | Topical compositions and uses therof |
| KR20230129639A (ko) | 2022-03-02 | 2023-09-11 | 연세대학교 산학협력단 | 이중작용 pde5 억제제/질산유기에스터의 국소 혈류 증진을 위한 경피 투약 형태 |
| WO2024173675A1 (en) | 2023-02-16 | 2024-08-22 | University Of Rochester | Improving glymphatic-lymphatic efflux |
Family Cites Families (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US26565A (en) * | 1859-12-27 | Improved register for railroad-cars | ||
| DE812845C (de) | 1944-12-07 | 1951-09-06 | Georges Lissac | Brille |
| US2705715A (en) | 1952-10-29 | 1955-04-05 | American Cyanamid Co | Purine compounds and methods of preparing the same |
| CH367510A (de) | 1957-11-27 | 1963-02-28 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide |
| GB1042471A (en) | 1963-01-16 | 1966-09-14 | Ilford Ltd | Penta-azaindenes, their production and use in photographic emulsions |
| GB1051734A (ko) | 1963-01-16 | |||
| US3169129A (en) | 1963-05-10 | 1965-02-09 | American Cyanamid Co | 2-ortho-hydroxy-phenyl-4-(3h)-quinazolinones |
| USRE26565E (en) | 1966-03-02 | 1969-04-29 | Table iii | |
| GB1493685A (en) | 1970-12-15 | 1977-11-30 | May & Baker Ltd | 8-azapurinones |
| GB1338235A (en) | 1970-12-15 | 1973-11-21 | May & Baker Ltd | Azapurinones |
| BE791025A (fr) | 1971-11-19 | 1973-05-07 | Allen & Hanburys Ltd | Composes heterocycliques |
| GB1457873A (en) | 1973-01-04 | 1976-12-08 | Allen & Hanburys Ltd | Imidazotriazines |
| US4052390A (en) | 1973-06-12 | 1977-10-04 | May & Baker Limited | Azapurinones |
| US4060615A (en) | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
| GB1561345A (en) | 1976-10-22 | 1980-02-20 | May & Baker Ltd | 8 - azapuring - 6 - ones |
| US4159330A (en) | 1976-11-02 | 1979-06-26 | Carlo Erba S.P.A. | 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation |
| GB1584461A (en) | 1977-03-25 | 1981-02-11 | Allen & Hanburys Ltd | Imidazotriazines imidazotriazinones and pharmaceutical compositions containing them |
| DK109578A (da) * | 1977-03-25 | 1978-09-26 | Allen & Hanburys Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser |
| US4308384A (en) | 1978-09-18 | 1981-12-29 | Glaxo Group Limited | Production of triazinones |
| US4287673A (en) * | 1980-01-11 | 1981-09-08 | Sunbeam Corporation | Hair dryer diffuser |
| DE3166627D1 (en) | 1980-12-12 | 1984-11-15 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimidones, their preparation and medicines containing them |
| US4431440A (en) | 1981-02-20 | 1984-02-14 | American Cyanamid Company | Method to alter or control the development and/or the life cycle of various plant species |
| JPS60246396A (ja) | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Sankyo Co Ltd | 酵素阻害物質ジヒドロデスオキシグリゼオ−ル酸及びその塩類 |
| US4666908A (en) | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| CA1303037C (en) | 1987-02-02 | 1992-06-09 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents |
| US5254571A (en) | 1988-04-21 | 1993-10-19 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Chemical compounds |
| EP0347146B1 (en) | 1988-06-16 | 1993-09-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8814352D0 (en) | 1988-06-16 | 1988-07-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US5075310A (en) | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
| US4923874A (en) | 1988-07-21 | 1990-05-08 | G. D. Searle & Co. | Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension |
| GB8817651D0 (en) | 1988-07-25 | 1988-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| GB8827988D0 (en) | 1988-11-30 | 1989-01-05 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US5574020A (en) * | 1989-09-28 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Tilmicosin formulation |
| GB8928346D0 (en) | 1989-12-15 | 1990-02-21 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| CA2076983A1 (en) * | 1990-04-11 | 1991-10-12 | Robert Wu-Wei Shen | Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating |
| US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
| GB9013750D0 (en) | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9114760D0 (en) * | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5316906A (en) | 1991-08-23 | 1994-05-31 | Molecular Probes, Inc. | Enzymatic analysis using substrates that yield fluorescent precipitates |
| GB9119704D0 (en) | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9121028D0 (en) * | 1991-10-03 | 1991-11-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9126260D0 (en) * | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5294612A (en) | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| GB9213623D0 (en) | 1992-06-26 | 1992-08-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5734053A (en) | 1992-06-26 | 1998-03-31 | Pfizer Inc | Purinone antianginal agents |
| GB9218322D0 (en) | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| GB9312210D0 (en) | 1993-06-14 | 1993-07-28 | Smithkline Beecham Plc | Chemical compounds |
| GB9315017D0 (en) | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| EP0669324A4 (en) | 1993-09-10 | 1996-04-03 | Eisai Co Ltd | CHINAZOLIN DERIVATIVES. |
| US6143746A (en) * | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
| US5374053A (en) * | 1994-01-21 | 1994-12-20 | Heidelberger Druckmaschinen Ag | Device for changing the transport position of products |
| US5556847A (en) * | 1994-10-27 | 1996-09-17 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Methods of effecting memory enhancement mediated by steroid sulfatase inhibitors |
| GB9423911D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
| GB9612514D0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
| HU228196B1 (en) * | 1997-11-12 | 2013-01-28 | Bayer Pharma AG | 2-phenyl substituted imidazotriazinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US6221402B1 (en) * | 1997-11-20 | 2001-04-24 | Pfizer Inc. | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
| DE19827640A1 (de) * | 1998-06-20 | 1999-12-23 | Bayer Ag | 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone |
| UA67802C2 (uk) * | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| US6075028A (en) * | 1999-09-23 | 2000-06-13 | Graham; Richard | Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders |
| US6503908B1 (en) * | 1999-10-11 | 2003-01-07 | Pfizer Inc | Pharmaceutically active compounds |
| EP1244673A2 (de) * | 1999-12-24 | 2002-10-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Imidazo[1,3,5]triazinone und ihre verwendung |
| MXPA03010119A (es) * | 2001-05-09 | 2005-03-07 | Bayer Healthcare Ag | Nuevo uso de imidazotriazinonas 2-fenilo sustituidas. |
| DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
-
1998
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2012
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- 2012-08-03 CY CY20121100695T patent/CY1112949T1/el unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9750743B2 (en) | 2012-12-04 | 2017-09-05 | Aribio Inc. | Composition comprising phosphodiesterase type 5 inhibitor for inhibiting apoptosis of nerve cells |
| US10064865B2 (en) | 2012-12-04 | 2018-09-04 | Aribio Co., Ltd. | Composition comprising phosphodiesterase type 5 inhibitor for inhibiting apoptosis of nerve cells |
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|---|---|---|
| KR100430355B1 (ko) | 포스포디에스테라제 저해제로서의 2-페닐 치환된이미다조트리아지논 | |
| US6476029B1 (en) | 7-alkyl- and cycloalkyl-substituted imidazotriazinones | |
| US6803365B2 (en) | Imidazo[1,3,5]triazinones and the use thereof | |
| RU2260593C2 (ru) | 2-фенилзамещенные имидазотриазиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы i,ii и v | |
| MXPA00004634A (en) | 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors | |
| DE19840289A1 (de) | 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone |
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