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KR20010031461A - 니코틴작용성 아세틸콜린 수용체상의 콜린작용성리간드로서의 헤테로아릴 디아자사이클로알칸 - Google Patents

니코틴작용성 아세틸콜린 수용체상의 콜린작용성리간드로서의 헤테로아릴 디아자사이클로알칸 Download PDF

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KR20010031461A
KR20010031461A KR1020007004495A KR20007004495A KR20010031461A KR 20010031461 A KR20010031461 A KR 20010031461A KR 1020007004495 A KR1020007004495 A KR 1020007004495A KR 20007004495 A KR20007004495 A KR 20007004495A KR 20010031461 A KR20010031461 A KR 20010031461A
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KR
South Korea
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pyridyl
homopiperazine
methyl
piperazine
chloro
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KR1020007004495A
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페터스단
올센군나르엠.
닐센지몬펠드백
닐센엘세벳외스터가르트
Original Assignee
페더 벨링
뉴로서치 에이/에스
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 이의 혼합물, 이의 동위체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 기술하고 있다. 본 발명의 화합물은 니코틴작용성 ACh 수용체 리간드로서 유용하다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
n은 1, 2 또는 3이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아르알킬이고,
R1은 아미노페닐; 니트로페닐; 하이드록시페닐; 알콕시페닐; 또는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이거나, R1은 벤젠 환에 융합된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어지며 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이다.

Description

니코틴작용성 아세틸콜린 수용체상의 콜린작용성 리간드로서의 헤테로아릴 디아자사이클로알칸{Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors}
본 발명은 니코틴작용성 ACh 수용체상의 콜린작용성 리간드인 신규한 헤테로아릴 디아자사이클로알칸 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 중추 및 말초 신경계, 동통, 염증성 질환, 평활근 수축에 의해 야기되는 질환을 포함하는 상태, 장애 또는 질환을 치료하는데 유용하고 화학물질 오용의 중단시 보조제로서 유용하다.
배경
내인성 콜린작용성 신경전달물질인 아세틸콜린(ACh)은 2가지 유형의 콜린작용성 수용체, 즉 무스카린성 ACh 수용체 및 니코틴성 ACh 수용체를 통해 이의 생물학적 효과를 나타낸다. 무스카린성 ACh 수용체가 기억 및 인지 기능에 중요한 뇌영역에서 니코틴성 ACh 수용체보다 양적으로 우세하며, 이에 따라 기억 관련 질환 치료용 약제의 개발을 목표로 하는 다수의 연구들은 무스카린성 ACh 수용체 변조인자의 합성에 역점을 두고 있다. 그러나, 최근 니코틴성 ACh 수용체 변조인자의 개발에 대한 관심이 일고 있다. 몇가지 질환, 예를 들면, 알츠하이머 유형의 노인성 치매, 혈관성 치매 및 알콜중독과 직접적으로 관련된 기질성 뇌 손상 질환으로 인한 인지기능 손상은 콜린작용계의 약화와 관련된다. 사실, 몇가지 CNS 질환은 콜린작용성 결핍, 도파민작용성 결핍, 아드레날린작용성 결핍 또는 세로토닌작용성 결핍에 의해 야기될 수 있다. 알츠하이머 질환은 콜린작용성 뉴런, 즉 아세틸콜린을 방출하는 뉴런의 심각한 고갈로 인한 심각한 기억력 및 인지기능 상실을 특징으로 한다. 니코틴작용성 ACh 수용체 수의 감소는 알츠하이머 질환의 진행과 함께 관찰되기도 한다. 알츠하이머 질환의 진행으로 인해 사멸한 피질 중의 뉴런은 니코틴작용성 ACh 수용체의 자극 부족으로 인해 상기와 같은 현상을 일으키는 것으로 믿어진다. 알츠하이머 환자를 니코틴작용성 ACh 수용체 변조인자로 치료할 경우 환자의 기억력 향상 뿐만 아니라 이들 뉴런을 생존 상태로 유지시키는 역할을 할 것이다. 흡연은 실질적으로 환자를 신경변성으로부터 보호하는 것으로 보이며, 이들 수용체에서 작용하는 화합물들은 일반적으로 신경보호 효과를 나타낼 수 있다.
그러나, 콜린작용계의 퇴화는 예를 들면, 알츠하이머 질환을 앓고 있는 환자에게만 국한되는 것은 아니며 건강한 성인 및 래트에서도 볼 수 있다. 따라서, 콜린작용계가 성인 동물 및 사람에서 나타나는 기억 장애에 연관되며, 이에 부분적으로 책임이 있는 것으로 제안되고 있다. 따라서, 니코틴 수용체 변조인자는 알츠하이머 질환, 기억 상실, 기억 기능부전, AIDS-치매, 노인성 치매 또는 신경변성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
파킨슨 질환은 도파민작용성 뉴런의 퇴화와 관련되는 것으로 보인다. 질환의 한가지 증상으로서 도파민작용성 뉴런과 연관된 니코틴작용성 뉴런의 손상 및 이에 따른 도파민 방출 과정의 방해가 관찰된다. 니코틴을 서서히 투여하면 존재하는 수용체의 수가 증가되기 때문에, 니코틴 수용체 변조인자의 투여는 파킨슨 질환의 증상을 경감시킬 수 있다. 도파민작용계의 결핍으로 인해 야기될 수 있는 다른 상태, 장애 또는 질환으로는 약물 중독, 우울증, 비만 및 수면 발작이 있다.
질드라 투렛 증후군은 신경학적 및 행동학적 증상을 포함하는 신경정신 장애이다. 병태생리학이 여전히 알려져 있지는 않지만 신경전달물질 기능부전이 관련되며 질환의 치료에는 니코틴이 유용할 것으로 믿어진다(문헌 참조 : Devor et al., The Lancet, vol. 8670, p. 1046, 1989).
정신분열증은 심각한 정신의학적 질환이다. 신경이완성 화합물이 질환 치료에 사용되어 왔으며, 이들 화합물의 효과는 도파민작용계에서의 상호작용일 것으로 믿어진다. 정신분열증의 치료에는 니코틴이 효과적인 것으로 제안되어 있다(문헌 참조 : Adler et al., Biol. Psychiatry, Vol. 32, p 607-616, 1992).
니코틴은 몇몇 기관계에서 신경전달물질의 방출에 효과가 있는 것으로 보고되었다. 니코틴 투여시 뉴런에 의한 아세틸콜린 및 도파민의 방출(문헌 참조 : J. Neurochem. vol. 43, 1593-1598, 1984), 할(Hall) 등에 의한 노르에피네피린의 방출(문헌 참조 : Biochem. Pharmacol. vol. 21, 1829-1838, 1972), 헤리(Hery) 등에 의한 세로토닌의 방출(문헌 참조 : Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. vol. 296, p 91-97, 1977), 토트(Toth) 등에 의한 글루타메이트의 방출(문헌 참조 : Neurochem. Res. vol. 17, p 265-271, 1992)이 보고되었다.
세로토닌 시스템 및 세로토닌 작용계의 기능부전이 불안증, 우울증, 식장애, 강박 장애, 공황장애, 화학물질 오용, 알콜중독, 동통, 기억력 결핍 및 불안, 가성치매, 간저 증후군, 편두통, 병적기아, 비만, 월경전 증후군 또는 후기 황체기 증후군, 담배 오용, 외상후 증후군, 사회공포증, 만성 피로 증후군, 조기사정, 발기부전, 신경성 식욕부진, 수면장애, 자폐증, 무언증 또는 발모벽과 같은 질환, 상태 또는 장애에 관여하는 것으로 믿어진다.
니코틴은 집중력 및 직무 수행능을 향상시킨다. 따라서, 니코틴 수용체 조절 특성을 나타내는 화합물이 학습력 결핍, 인식 결핍, 주의력 결핍, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 실독증을 치료하는데 유용한 화합물일 것이다.
담배 사용, 특히 흡연은 심각한 건강상의 문제로서 간주된다. 그러나, 금연과 관련한 니코틴 금단 증상은 이러한 습관을 고치기 힘들게 한다. 금단 증상에는 분노, 불안, 집중곤란, 침착불능, 심박동 감소, 식욕 증가 및 체중 증가가 포함된다. 니코틴 자체가 금단 증상을 완화시키는 것으로 보인다.
중독성 물질, 예를 들면, 아편제, 벤조디아제핀, 에탄올, 담배 또는 니코틴으로부터의 금단은 일반적으로 불안 및 욕구불만을 특징으로 하는 충격적인 경험이다. 니코틴이 분노, 과민증, 일반적인 반응성 우울증을 동반하지 않는 욕구불만 및 긴장감, 나른함 또는 진정 상태를 감소시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 니코틴과 동일한 특성을 갖는 화합물이 동일한 효과를 나타낼 것으로 보인다.
경도 내지 중정도의 동통은 통상적으로 NSAID(비스테로이드성 소염제)로 치료할 수 있는 반면에, 중정도 내지는 심한 동통에는 아편제가 우선적으로 사용된다. 아편제는 화학물질 의존증 및 잠재적 오용 뿐만 아니라 호흡계 및 위장계 억제 효과를 포함하는 몇가지 잘 알려진 부작용을 나타낸다. 따라서, 이러한 부작용을 나타내지 않으면서 급성, 만성 또는 재발성의 경미하거나 중정도이거나 심한 동통 및 편두통, 수술후 동통, 환각 지통을 완화시킬 수 있는 진통성 화합물이 강력하게 요구되고 있다.
독성 개구리의 피부로부터 분리한 화합물인 에피바티딘은 모르핀의 약 500배의 효능을 갖는 매우 강력한 진통제이다. 진통 효과는 아편제 수용체에 대하여 무시해도 좋을 정도의 친화성을 나타내는 날록손에 의해 영향받지 않는다. 에피바티딘은 니코틴 콜린작용성 수용체 효능제이므로 이들 수용체 조절 특성을 갖는 화합물은 강력한 진통 반응을 나타낼 것으로 보인다. 본 발명의 화합물은 평활근 수축을 조절하는데 유용한 것으로 판명되었기 때문에, 경련장애, 협심증, 미숙아 분만, 경련, 설사, 천식, 수면 발작, 지발성 운동이상증, 과운동증과 같은 평활근 수축으로부터 야기되는 상태, 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
또한, 니코틴은 식욕에 효과가 있는 것으로 잘 공지되어 있으며, 니코틴 ACh 수용체의 변조인자가 비만 및 식장애를 치료하는데 있어서 식욕 억제제로서 유용할 것으로 예측된다.
콜린작용성 수용체는 근육, 조직 및 일반적으로 중추 또는 말초계의 작용에 중요한 역할을 한다. 콜린작용성 수용체와 도파민, 세로토닌 및 노르아드레날린과 같은 다른 신경전달물질의 수용체의 작용 간에는 복잡한 상호작용이 존재한다.
니코틴 수용체 변조인자 화합물은 염증, 염증성 피부 질환, 크론 질환, 염증성 장 질환, 과민성 결장, 궤양성 결장염, 과민성 결장, 설사, 신경변성, 말초 신경병증, 근위축성 측삭 경화증, 외상지각, 내분비선 장애, 갑상선 중독증, 호크롬성 세포종, 고혈압, 부정맥, 조증, 조울증, 헌팅톤 질환, 시차병과 같은 상태, 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는데 효과적일 수 있다.
본 발명의 화합물은 니코틴 수용체 변조인자이며, 우선적으로 니코틴 자체와 관련된 부작용을 야기시키지 않으면서 니코틴성 약리학을 나타낼 수 있다. 또한, 화합물은 신경전달물질 분비 증강제로서 효능을 가지며 신경전달물질의 낮은 활성과 관련한 증상을 억제할 것으로 기대된다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 콜린작용성 기능 감소 또는 니코틴작용성 ACh 수용체 효능제의 활성에 대한 반응성을 특징으로 하는 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 신규한 헤테로아릴 디아자사이클로알칸 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 이들 화합물을 함유하는 신규한 약제학적 조성물, 이의 제조방법 및 이를 사용한 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 신경원성 nAChR의 수용체 아유형, 예를 들면, 비-α7-아유형에 대한 선택적 결합, 근육 아유형에 대한 낮은 친화력, 생체내(랫트 모델)에서의 각성/주의력에 대한 경구 효능, 낮은 생체내 독성, 생체내 심박동 또는 혈압에 대한 유해한 효과의 부재, 비돌연변이성 화합물이라는 유리한 특성 중의 전부는 아니라도 일부를 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
이후, 당해 기술분야의 숙련가들에게는 다른 목적들이 자명할 것이다.
발명의 요지
본 발명은 특히 단독으로 또는 혼합된 상태로 존재하는 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 이의 혼합물, 이의 동위체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 포함하는 약제학적 조성물; 사람을 포함한 생존하는 동물체의 니코틴작용성 ACh 수용체 변조인자의 활성에 반응하는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도; 사람을 포함한 생존하는 동물체의 니코틴작용성 ACh 수용체 변조인자의 활성에 반응하는 질환 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물; 및 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 니코틴작용성 ACh 수용체 변조인자의 활성에 반응하는 질환의 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 생존하는 동물체에게 투여하는 단계를 포함하여 니코틴작용성 ACh 수용체 변조인자의 활성에 반응하는 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
위의 화학식 I에서,
n은 1, 2 또는 3이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아르알킬이며,
R1은 아미노페닐; 니트로페닐; 하이드록시페닐; 알콕시페닐; 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노, 니트로, -COOR3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, NHCO-R2및 -OCO-NR2R3(여기서, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)인 치환체, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환된 아릴 치환체, -X-알킬-Y-알킬 치환체(여기서, X 및 Y는 독립적으로 O, S, NH, N-알킬 또는 Se이고, 알킬은 임의로 알콕시 또는 티오알콕시로 치환된다), -X-(알킬)o-아릴 치환체(여기서, o는 0 또는 1이고, X는 O, S, NH, N-알킬 또는 Se이며, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환된다), -X-(알킬)o-Z 치환체(여기서, o는 0 또는 1이고, X는 O, S, NH, N-알킬 또는 Se이며, Z는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환된 5- 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이다), 및 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환된 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹인 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이거나,
R1은 벤젠 환에 융합된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹으로 구성된 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이고, 이는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로인 치환체, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환된 아릴 치환체, 및 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환된 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹인 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있고,
단 R1이 하이드록시페닐, 알콕시페닐, 니트로페닐 또는 아미노페닐인 경우, m과 n이 둘 다 2인 것은 아니다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 바람직한 양태는 브릿징 그룹인 R 및 R1이 피페라진, 호모피페라진, 1,4-디아자사이클로옥탄, 1,5-디아자사이클로옥탄, 1,3-디아자사이클로헥산 또는 이미다졸리딘인 상기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 R이 앞서 정의한 바와 같고 R1이 피페라진, 호모피페라진, 1,4-디아자사이클로옥탄, 1,5-디아자사이클로옥탄, 이미다졸리딘 또는 1,3-디아자사이클로헥산에 결합되어 있는 임의로 치환된 헤테로아릴인 상기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 R1이 이소퀴놀리닐; 니트로, 하이드록시, 아미노 또는 알콕시로 임의로 치환된 페닐; 또는 알콕시, 사이클로알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시사이클로알킬, 하이드록시알콕시, 티오알콕시, 티오알킬아릴, 알켄옥시, 알킨옥시, 카복실아미도, 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 티오알콕시아릴, 티오아릴, 하이드록시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 할로겐, 임의로 니트로로 치환된 페닐, 또는 임의로 알킬로 치환된 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹으로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 피리딜, 퀴놀리닐, 피리다지닐 또는 피리디닐인 상기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는 R1이 3-피리딜, 3-퀴놀리닐, 5-메톡시-3-피리딜, 5-클로로-3-피리딜, 5-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리딜, 5-에톡시-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 5-프로필옥시-3-피리디닐, 5-페닐-3-피리딜, 5-(2-메틸-프로필옥시)-3-피리딜, 5-프로필-1-엔-옥시-3-피리딜, 2-클로로-5-메톡시-3-피리딜, 6-클로로-5-메톡시-3-피리딜, 6-브로모-5-에톡시-3-피리딜, 6-(N-피롤리디닐)-3-피리딜, 6-페닐-3-피리딜, 5-(3-니트로페닐)-3-피리딜, 5-부톡시-3-피리딜, 5-메톡시에톡시-3-피리딜, 5-(2-메틸-프로폭시)-3-피리딜, 5-(2-하이드록시-에톡시)-3-피리딜, 5-(3-메틸-부톡시)-3-피리딜, 5-사이클로프로필메톡시-3-피리딜, 5-프로필옥시-3-피리딜, 5-헥실옥시-3-피리딜, 5-사이클로헥실메톡시-3-피리딜, 6-티오에톡시-3-피리딜, 5-(2-에톡시-에톡시)-3-피리딜, 5-펜틸옥시-3-피리딜, 5-헵틸옥시-3-피리딜, 5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜, 5-티오벤질-3-피리딜, 5-카복실아미도-3-피리딜, 5-티오페닐-3-피리딜, 5-(메톡시-메톡시)-3-피리딜, 5-(3-피리딜)-3-피리딜, 5-(1-피롤릴)-3-피리딜, 5-(1-인돌릴)-3-피리딜, 5,6-디메톡시-3-피리딜, 5-에테닐옥시-3-피리딜, 5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜, 5-(에톡시-d5)-3-피리딜, 3-클로로-5-피리딜, 3-브로모-5-피리딜, 4-이소퀴놀리닐, 5-하이드록시-3-피리딜, 5-트리플루오로메탄설포닐-옥시-3-피리딜, 5-에티닐-3-피리딜, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 3-메톡시페닐, 3-하이드록시페닐, 6-클로로-3-피리다지닐, 6-페닐-3-피리다지닐, 6-클로로-2-피라지닐, 3,6-디메틸-2-피라지닐, 6-메틸-3-피리다지닐, 5-트리플루오로메틸-3-피리딜, 6-브로모-3-피리딜, 6-클로로-3-피리딜 또는 3-피리다지닐인 상기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 양태는 R이 수소, 저급 알킬 또는 아르알킬인 상기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 가장 바람직한 양태는
4-메틸-1-(3-피리딜)-피페라진,
4-메틸-1-(3-피리딜)-피페라진,
4-메틸-1-(5-메톡시-3-피리딜)-피페라진,
3,5-비스-[4,4'-메틸-1,1'-피페라지닐]피리딘,
1-(5-클로로-3-피리딜)-4-메틸-피페라진,
4-메틸-1-(5-페닐-3-피리딜)-피페라진,
1-(5-에톡시-3-피리딜)-4-메틸-피페라진,
1-(5-부톡시-3-피리딜)-4-메틸-피페라진,
4-메틸-1-[5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜]-피페라진,
1-(5-에테닐옥시-3-피리딜)-4-메틸-피페라진,
1-(5-메톡시-3-피리딜)-4-메틸-1,5-디아자사이클로옥탄,
1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-메틸-1,5-디아자사이클로옥탄,
1-(3-피리딜)-피페라진,
1-(3-피리딜)-피페라진,
1-(5-메톡시-3-피리딜)-피페라진,
1-(5-클로로-3-피리딜)-피페라진,
1-(5-페닐-3-피리딜)-피페라진,
1-(5-메톡시-3-피리딜)-1,5-디아자사이클로옥탄,
1-(6-클로로-3-피리다지닐)-1,5-디아자사이클로옥탄,
1-(6-클로로-3-피리다지닐)-1,4-디아자사이클로옥탄,
1-(5-에톡시-3-피리딜)피페라진,
1-(5-부톡시-3-피리딜)피페라진,
1-[5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜]-피페라진,
1-(5-에테닐옥시-3-피리딜)피페라진,
1-(5-에톡시-3-피리딜)-1,5-디아자사이클로옥탄,
1-(5-프로필옥시-3-피리디닐)-1,5-디아자사이클로옥탄,
1-[5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜]-1,5-디아자사이클로옥탄,
1-(5-에테닐옥시-3-피리딜)-1,5-디아자사이클로옥탄,
1-(5-에톡시-3-피리딜)-4-에틸-피페라진,
4-메틸-1-(3-피리딜)-호모피페라진,
4-메틸-1-(3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-메톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
1-(5-에톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
4-메틸-1-(5-페닐-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-부톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
1-(5-메톡시에톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
4-메틸-1-[5-(2-메틸-프로필옥시)-3-피리딜]-호모피페라진,
1-(5-사이클로프로필메톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
4-메틸-1-(5-프로필옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-헥실옥시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
4-메틸-1-[5-(3-메틸-부톡시)-3-피리딜]-호모피페라진,
4-메틸1-(6-티오에톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-사이클로헥실메톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
4-메틸-1-(5-펜틸옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-헵틸옥시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
4-메틸-1-(5-프로필-1-엔-옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
4-메틸-1-(5-티오벤질-3-피리딜)-호모피페라진,
4-메틸-1-[5-(3-피리딜)-3-피리딜]-호모피페라진,
4-메틸-1-(3-니트로페닐)-호모피페라진,
4-메틸-1-(6-클로로-3-피리다지닐)-호모피페라진,
4-메틸-1-(6-페닐-3-피리다지닐)-호모피페라진,
4-메틸-1-(3-피리다지닐)-호모피페라진,
4-메틸-1-(6-메틸-3-피리다지닐)-호모피페라진,
1-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
4-벤질-1-(3-피리딜)-호모피페라진,
4-에틸-1-(3-피리딜)-호모피페라진,
1-(3-피리딜)-호모피페라진,
1-(3-피리딜)-호모피페라진,
1-(6-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(2-클로로-5-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-[6-(N-피롤리디닐)-3-피리딜]-호모피페라진,
1-(6-페닐-3-피리딜)-4-호모피페라진,
1-[5-(3-니트로페닐)-3-피리딜]-4-호모피페라진,
1-(5-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-페닐-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-에톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-부톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-메톡시에톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-[5-(2-메틸-프로폭시)-3-피리딜]-호모피페라진,
1-[5-(2-하이드록시-에톡시)-3-피리딜]-호모피페라진,
1-[5-(3-메틸-부톡시)-3-피리딜]-호모피페라진,
1-(5-사이클로프로필메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-프로필옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-헥실옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-사이클로헥실메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(6-티오에톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-[5-(2-에톡시-에톡시)-3-피리딜]-호모피페라진,
1-(5-펜틸옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-헵틸옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-[5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜]-호모피페라진,
1-(5-티오벤질-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-카복실아미도-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-티오페닐-3-피리딜)-호모피페라진,
1-[5-(메톡시-메톡시)-3-피리딜]-호모피페라진,
1-[5-(3-피리딜)-3-피리딜]-호모피페라진,
1-[5-(1-피롤릴)-3-피리딜]-호모피페라진,
1-[5-(1-인돌릴)-3-피리딜]-호모피페라진,
1-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-에테닐옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-[5-(에톡시-d5)-3-피리딜]-호모피페라진,
1-(3-클로로-5-피리딜)-호모피페라진,
1-(3-브로모-5-피리딜)-호모피페라진,
1-(4-이소퀴놀리닐)-호모피페라진,
1-(5-하이드록시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-트리플루오로메탄설포닐-옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-에티닐-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(3-니트로페닐)-호모피페라진,
1-(3-아미노페닐)-호모피페라진,
1-(3-메톡시페닐)-호모피페라진,
1-(3-하이드록시페닐)-호모피페라진,
1-(6-클로로-3-피리다지닐)-호모피페라진,
1-(6-페닐-3-피리다지닐)-호모피페라진,
1-(6-클로로-2-피라지닐)-호모피페라진,
1-(3,6-디메틸-2-피라지닐)-호모피페라진,
1-(6-메틸-3-피리다지닐)-호모피페라진,
1-(5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(6-브로모-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(6-클로로-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(3-피리다지닐)-호모피페라진,
N-(5-메톡시-3-피리딜)-에틸렌디아민,
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1-(5-메톡시-3-피리딜)-1,3-디아자사이클로헥산,
1-(5-벤질옥시-3-피리딜)-피페라진,
1-(5-벤질옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
4-메틸-1-(5-벤질옥시-3-피리딜)-피페라진,
4-메틸-1-(5-벤질옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-티오벤질옥시-3-피리딜)-피페라진,
4-메틸-1-(5-티오벤질옥시-3-피리딜)-피페라진,
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1-(5-페녹시-3-피리딜)-호모피페라진,
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1-(5-(3-피리딜옥시)-3-피리딜)-호모피페라진,
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1-(5-(2-티오피리딜옥시)-3-피리딜)-피페라진,
1-(5-(2-티오피리딜옥시)-3-피리딜)-호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(2-티오피리딜옥시)-3-피리딜)-피페라진,
4-메틸-1-(5-(2-티오피리딜옥시)-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-(4-티오피리딜옥시)-3-피리딜)-피페라진,
1-(5-(4-티오피리딜옥시)-3-피리딜)-호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(4-티오피리딜옥시)-3-피리딜)-피페라진,
4-메틸-1-(5-(4-티오피리딜옥시)-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-(2-피리딜)-3-피리딜)-피페라진,
1-(5-(3-피리딜)-3-피리딜)-피페라진,
1-(5-(4-피리딜)-3-피리딜)-피페라진,
1-(5-(2-피리딜)-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-(4-피리딜)-3-피리딜)-호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(2-피리딜)-3-피리딜)-피페라진,
4-메틸-1-(5-(3-피리딜)-3-피리딜)-피페라진,
4-메틸-1-(5-(4-피리딜)-3-피리딜)-피페라진,
4-메틸-1-(5-(2-피리딜)-3-피리딜)-호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(4-피리딜)-3-피리딜)-호모피페라진,
1-(5-(2-푸라닐)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(2-푸라닐)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(3-푸라닐)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(3-푸라닐)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(2-티에닐)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(2-티에닐)-3-피리딜)호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(2-티에닐)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(2-티에닐)-3-피리딜)호모피페라진,
1-(5-(3-티에닐)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(3-티에닐)-3-피리딜)호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(3-티에닐)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(3-티에닐)-3-피리딜)호모피페라진,
1-(5-(2-티아졸릴)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(2-티아졸릴)-3-피리딜)호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(2-티아졸릴)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(2-티아졸릴)-3-피리딜)호모피페라진,
1-(5-(메틸-에틸렌디옥시)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(메틸-에틸렌디옥시)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(에틸-에틸렌디옥시)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(에틸-에틸렌디옥시)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(부틸-에틸렌디옥시)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(부틸-에틸렌디옥시)-3-피리딜)호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(부틸-에틸렌디옥시)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(부틸-에틸렌디옥시)-3-피리딜)호모피페라진,
1-(5-프로필-에틸렌디옥시)-3-프로필)피페라진,
1-(5-프로필-에틸렌디옥시)-3-프로필)호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(프로필-에틸렌디옥시)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(프로필-에틸렌디옥시)-3-피리딜)호모피페라진,
1-(5-(1,4,7-트리옥사노닐)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(1,4,7-트리옥사노닐)-3-피리딜)호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(1,4,7-트리옥사노닐)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(1,4,7-트리옥사노닐)-3-피리딜)호모피페라진,
1-(5-(1,7-디옥사-4-티아-옥타닐)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(1,7-디옥사-4-티아-옥타닐)-3-피리딜)호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(1,7-디옥사-4-티아-옥타닐)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(1,7-디옥사-4-티아-옥타닐)-3-피리딜)호모피페라진,
1-(5-(2-메틸티오-에톡시)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(2-메틸티오-에톡시)-3-피리딜)호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(2-메틸티오-에톡시)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(2-메틸티오-에톡시)-3-피리딜)호모피페라진,
1-(5-(2-에틸티오-에톡시)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(2-에틸티오-에톡시)-3-피리딜)호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(2-에틸티오-에톡시)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(2-에틸티오-에톡시)-3-피리딜)호모피페라진,
1-(5-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-2급-부톡시-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(2급-부톡시)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(이소펜톡시)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(5-(이소펜톡시)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(이소프로폭시)-3-피리딜)피페라진,
1-(5-(이소프로폭시)-3-피리딜)호모피페라진,
4-메틸-1-(5-(이소프로폭시)-3-피리딜)피페라진,
4-메틸-1-(3-피리딜)-1,4-디아자사이클로옥탄,
1-(3-피리딜)-1,4-디아자사이클로옥탄,
1-(3-피리딜)-1,5-디아자사이클로옥탄 또는
4-메틸-1-(3-피리딜)-1,5-디아자사이클로옥탄인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부가염
본 발명의 화학적 화합물은 의도하는 투여방식에 적합한 임의의 형태로 제공할 수 있다. 적합한 형태로는 본 발명의 화학적 화합물의 약제학적으로(즉, 생리학적으로) 허용되는 염 및 프리드럭 또는 프로드럭 형태가 포함된다. 약제학적으로 허용되는 부가염의 예로는 무독성 무기산 및 유기산 부가염, 예를 들면, 아세트산으로부터 유도되는 아세테이트, 아코니트산으로부터 유도되는 아코네이트, 아스코르브산으로부터 유도되는 아스코르베이트, 벤젠설폰산으로부터 유도되는 벤젠설포네이트, 벤조산으로부터 유도되는 벤조에이트, 신남산으로부터 유도되는 신나메이트, 시트르산으로부터 유도되는 시트레이트, 엠본산으로부터 유도되는 엠보네이트, 에난트산으로부터 유도되는 에난테이트, 포름산으로부터 유도되는 포르메이트, 푸마르산으로부터 유도되는 푸마레이트, 글루탐산으로부터 유도되는 글루타메이트, 글리콜산으로부터 유도되는 글리콜레이트, 염산으로부터 유도되는 하이드로클로라이드, 브롬화수소산으로부터 유도되는 하이드로브로마이드, 락트산으로부터 유도되는 락테이트, 말레산으로부터 유도되는 말레에이트, 말론산으로부터 유도되는 말로네이트, 만델산으로부터 유도되는 만델레이트, 메탄 설폰산으로부터 유도되는 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설폰산으로부터 유도되는 나프탈렌-2-설포네이트, 질산으로부터 유도되는 니트레이트, 과염소산으로부터 유도되는 퍼클로레이트, 인산으로부터 유도되는 포스페이트, 프탈산으로부터 유도되는 프탈레이트, 살리실산으로부터 유도되는 살리실레이트, 소르브산으로부터 유도되는 소르베이트, 스테아르산으로부터 유도되는 스테아레이트, 숙신산으로부터 유도되는 숙시네이트, 황산으로부터 유도되는 설페이트, 타르타르산으로부터 유도되는 타르타레이트, p-톨루엔 설폰산으로부터 유도되는 톨루엔-p-설포네이트 등이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 염들은 당해 기술분야에 잘 공지되고 기술되어 있는 과정에 의해 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 것으로 간주되지 않을 수도 있는 옥살산과 같은 다른 산이 본 발명의 화학적 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화학적 화합물의 금속염에는 알칼리 금속염, 예를 들면, 카복시 그룹을 함유하는 본 발명의 화학적 화합물의 나트륨염이 포함된다. 본 발명의 화학적 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 함께 용매화되거나 용매화되지 않는 형태로 제공될 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명에서 용해된 형태와 동일한 것으로 간주된다.
입체 이성체
본 발명의 화학적 화합물은 라세미 형태 뿐만 아니라 (+) 및 (-) 형태로 존재할 수 있다. 이들 이성체의 라세미체 및 각각의 이성체 자체는 본 발명의 범위내에 포함된다.
라세미 형태는 공지된 방법 및 기술에 의해 광학 대장체로 분할할 수 있다. 부분입체이성체 염을 분리하는 한가지 방법은 광학적으로 활성인 산을 사용하는 것이며, 이를 염기로 처리하여 광학적으로 활성인 아민 화합물을 유리시킨다. 라세미체를 광학 대장체로 분할하는 또다른 방법은 광학 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피를 기본으로 한다. 따라서, 본 발명의 라세미 화합물은 예를 들면, d- 또는 l-(타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포르설포네이트) 염의 분별 결정화에 의해 이의 광학 대장체로 분할할 수 있다.
본 발명의 화학적 화합물은 또한 본 발명의 화학적 화합물과, (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도된 것과 같은 광학적으로 활성인 활성화된 카복실산과의 반응에 의한 부분입체이성체 아미드의 형성 또는 본 발명의 화학적 화합물과 광학 활성 클로로포르메이트와의 반응에 의한 부분입체이성체성 카바메이트의 형성 등에 의해 분할할 수 있다.
광학 이성체를 분할하는 추가의 방법들이 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이러한 방법에는 문헌(참조; Jaques J, Collet A, ＆ Wilen S in ″Enantiomers, Racemates and Resolutions″, John Wiley and Sons, New York, 1981)에 기술된 것들이 포함된다.
또한, 본 발명의 화학적 화합물 중의 일부는 이중 결합을 가지기 때문에 -C=C- 이중 결합 주위의 치환체의 배열상태에 따라 시스형 및 트랜스형(Z형 및 E형)의 2가지 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화학적 화합물은 시스형 또는 트랜스형(Z형 및 E형)으로 존재하거나 이의 혼합물일 수 있다.
치환체의 정의
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하지만 이에 국한되지 않는, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄를 의미한다.
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 국한되지 않는, 탄소수 3 내지 7의 사이클릭 알킬을 의미한다.
알케닐은 예를 들면, 에테닐, 1,2- 또는 2,3-프로페닐, 1,2-, 2,3- 또는 3,4-부테닐을 포함하지만 이에 국한되지 않는, 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6의 그룹을 의미한다.
알키닐은 예를 들면, 에티닐, 1,2- 또는 2,3-프로피닐, 1,2-, 2,3- 또는 3,4-부티닐을 포함하지만 이에 국한되지 않는, 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6의 그룹을 의미한다.
사이클로알킬알킬은 예를 들면, 사이클로프로필메틸을 나타내는, 상기한 바와 같은 사이클로알킬 및 알킬을 의미한다.
알콕시는 O-알킬(여기서, 알킬은 앞서 정의한 바와 같다)이다.
사이클로알콕시는 O-사이클로알킬(여기서, 사이클로알킬은 앞서 정의한 바와 같다)이다.
알켄옥시는 O-알케닐(여기서, 알케닐은 앞서 정의한 바와 같다)이다.
알킨옥시는 O-알키닐(여기서, 알키닐은 앞서 정의한 바와 같다)이다.
티오알콕시는 S-알킬(여기서, 알킬은 앞서 정의한 바와 같다)이다.
아미노는 NH2, NH-알킬 또는 N-(알킬)2(여기서, 알킬은 앞서 정의한 바와 같다)이다.
모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹에는 예를 들면, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴 및 4-피라졸릴이 포함된다.
5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹 및 융합된 벤젠 환으로 이루어진 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹은 예를 들면, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-벤조푸라닐, 1-, 2-, 4-, 5-벤즈이미다졸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-퀴놀리닐 및 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-이소퀴놀리닐을 포함하는, 벤젠 환에 융합된 상기한 바와 같은 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다.
아릴은 페닐 및 나프틸과 같은 방향족 탄화수소이다.
아르알킬은 예를 들면, 벤질 및 펜에틸을 나타내는, 상기한 바와 같은 알킬 및 아릴을 의미한다.
동위체는 화합물 중의 하나 이상의 원자가 천연 원자의 동위체로 치환되는 것을 의미하며 이의 예로는 중수소, 삼중수소,13C,14C,131I,125I,123I,18F가 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매에 의해 용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 경우 용매화된 형태는 용매화되지 않는 형태와 동일한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물이 몇가지 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 이러한 화합물은 이성체 형태(예를 들면, 에난티오머)로 존재한다는 사실은 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 이성체 및 라세미 혼합물을 포함한 이들의 혼합물도 포함한다.
라세미 형태는 공지된 방법, 예를 들면, 광학적으로 활성인 산을 사용한 이의 부분입체이성체 염의 분리 및 염기 처리에 의한 광학 활성 아민 화합물의 유리에 의해 광학 대장체로 분할시킬 수 있다. 라세미체를 광학 대장체로 분할하는 또다른 방법은 광학 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피를 기본으로 한다. 따라서, 본 발명의 라세미 화합물은 예를 들면, d- 또는 l-(타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포르설포네이트) 염의 분별 결정화에 의해 이의 광학 대장체로 분할시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 화합물과, (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도된 것과 같은 광학적으로 활성인 활성화된 카복실산과의 반응에 의한 부분입체이성체성 아미드의 형성 또는 본 발명의 화합물과 광학 활성 클로로포르메이트와의 반응에 의한 부분입체이성체성 카바메이트의 형성 등에 의해 분할시킬 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 추가의 광학 이성체 분할방법을 사용할 수 있으며, 이는 당해 분야의 통상의 연구가들에게 자명할 것이다. 이러한 방법에는 문헌(참조; Jaques J, Collet A, ＆ Wilen S. in ″Enantiomers, Racemates and Resolutions″, John Wiley and Sons, Nwe York, 1981)에 기술된 것들이 포함된다.
광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발물질로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 동족체 화합물을 제조하는데 유용한 통상의 방법 및 하기 실시예에 기술된 바에 따라 제조할 수 있다.
본 특허원에 기술되어 있는 방법을 위한 출발 물질들은 공지된 것이거나, 시판품으로부터 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 방법을 사용하여 본 발명의 또다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
본원에 기술된 반응 생성물은 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상의 방법으로 분리한다.
생물학
뇌의 니코틴작용성 ACh 수용체는 골격근에서 발견되는 것과는 구별되는 아단위로 이루어진 오량체 구조이다. 포유동물의 뇌에는 7개의 α-아단위(α2-α7, α9)와 3개의 β-아단위(β2-β4)가 존재하는 것으로 기술되어 있다.
니코틴에 대한 친화력이 높은 우세한 아유형은 α4및 β2아단위로 구성된다.
니코틴작용성 ACh 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은 하기에 기술된 바와 같은3H-에피바티딘 결합,3H-α-분가로톡신 결합 및3H-사이티신 결합의 시험관내 억제에 대한 3가지 시험으로 조사한다.
3H-사이티신 결합의 시험관내 억제
니코틴에 대한 친화력이 높은 우세한 아유형은 α4및 β2아단위로 구성된다. 후자 유형의 nAChR은 니코틴 효능제인3H-사이티신에 의해 선택적으로 표지할 수 있다.
조직 표본 : 달리 지시하지 않는 한 0 내지 4℃에서 조제한다. 수컷 위스타 래트(150 내지 250g)으로부터의 대뇌 피질을 120mM NaCl, 5mM KCl, 1mM MgCl2및 2.5mM CaCl2를 함유하는 트리스 HCl(50mM, pH 7.4) 15㎖에서 울트라-투렉스 균질화기를 사용하여 20초 동안 균질화시킨다. 균질물을 27,000xg에서 10분 동안 원심분리한다. 상청액은 버리고 펠렛은 신선한 완충액에 재현탁시켜 다시 원심분리한다. 최종 펠렛을 신선한 완충액에 재현탁(초기 조직 g당 35㎖)하여 결합 분석에 사용한다.
분석 : 균질물 500㎕ 분취량을 시험 용액 25㎕ 및3H-사이티신(1nM, 최종 농도) 25㎕에 가하여 혼합하고 2℃에서 90분 동안 항온처리한다. (-)-니코틴(100μM, 최종 농도)을 사용하여 비특이 결합도를 측정한다. 항온처리한 후, 샘플에 빙냉 완충액 5㎖를 가하여 흡인하에 와트만 GF/C 유리 섬유 필터에 직접 부어 즉시 빙냉 완충액 2×5㎖로 세척한다. 필터 상의 방사능 양을 통상의 액체 섬휘 계수에 의해 측정한다. 특이 결합도는 총 결합도에서 비특이 결합도를 뺀 값이다.
래트 뇌의3H-α-분가로톡신 결합의 시험관내 억제
α-분가로톡신은 독사인 분가루스 물티신크투스(Bungarus multicinctus)의 독으로부터 분리된 펩타이드이며(문헌 참조; Mebs et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3), 711(1971)), 신경원 및 신경근의 니코틴작용성 수용체에 대한 친화력이 높아서 강력한 길항제로서 작용한다.3H-α-분가로톡신은 래트 뇌에서 독특한 분포 패턴을 갖는 래트 뇌의 한가지 부위에 결합한다(문헌 참조; Clarke et al., J. Neurosci. 5, 1307-1315, 1985).
3H-α-분가로톡신은 뇌에서 발견되는 α7아단위 동형태 및 신경근 접합점에서 발견되는 α1동형태에 의해 형성되는 nAChR을 표지한다(문헌 참조; Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 21-168, 1990). 기능적으로, 난모세포에서 발현되는 α7호모올리고머는 신경근 수용체보다 더 높은, 몇몇 경우에는 NMDA 채널보다 더 높은 칼슘 투과능을 갖는다(문헌 참조; Suguela et al., J. Neuosci. 13, 596-604, 1993).
조직 표본 : 달리 지시하지 않는 한 0 내지 4℃에서 조제한다. 수컷 위스타 래트(150 내지 250g)으로부터의 대뇌 피질을 118mM NaCl, 4.8mM KCl, 1.2mM MgSO2및 2.5mM CaCl2(pH 7.5)를 함유하는 20mM Hepes 완충액 15㎖에서 울트라-투렉스 균질화기를 사용하여 10초 동안 균질화시킨다. 조직 현탁액을 27,000xg에서 10분 동안 원심분리한다. 상청액은 버리고 펠렛은 신선한 완충액 20㎖ 중에서 270,000xg에서 10분 동안 원심분리하여 2회 세척하고, 최종 펠렛은 0.01% BSA를 함유하는 신선한 완충액에 재현탁(초기 조직 g당 35㎖)하여 결합 분석에 사용한다.
분석 : 균질물 500㎕ 분취량을 시험 용액 25㎕ 및3H-α-분가로톡신(2nM, 최종 농도) 25㎕에 가하여 혼합하고 37℃에서 2시간 동안 항온처리한다. (-)-니코틴(1mM, 최종 농도)을 사용하여 비특이 결합도를 측정한다. 항온처리한 후, 샘플에 0.05% PEI를 함유하는 빙냉 Hepes 완충액 5㎖를 가하여 흡인하에 와트만 GF/C 유리 섬유 필터(0.1% PEI에서 6시간 이상 예비침지시킴)에 직접 부어 즉시 빙냉 완충액 2×5㎖로 세척한다. 필터 상의 방사능 양을 통상의 액체 섬휘 계수에 의해 측정한다. 특이 결합도는 총 결합도에서 비특이 결합도를 뺀 값이다.
3H-에피바티딘 결합의 시험관내 억제
에피바티딘은 에콰도란 개구리인 에피페도바테스 트리콜로르(Epipedobates tricolor)로부터 최초로 분리되었으며 신경원성 니코틴작용성 수용체에 대한 친화력이 매우 높은 것으로 밝혀졌기 때문에 강력한 효능제로서 작용하는 알칼로이드이다.3H-에피바티딘은 래트 뇌의 2개 부위에 결합하는데, 이들 부위는 둘다 신경원성 니코틴작용성 수용체와 일치하는 약리학적 작용 및 유사한 뇌 국소 분포를 갖는다(문헌 참조; Hougling et al., Mol. Pharmacol. 48, 280-287, 1995).
3H-에피바티딘에 대한 친화력이 높은 결합 부위는 가장 확실하게는 니코틴작용성 수용체의 α4β2아유형에 결합한다. 친화력이 낮은 부위의 정체는 아직 밝혀지지 않았으며, 이는 제2 니코틴작용성 수용체 또는 동일한 수용체 내의 제2 부위를 나타낸다. α-분가로톡신이3H-에피바티딘 결합 부위와 경쟁하지 못한다는 것은 측정 부위 둘다가 α7아단위로 이루어진 니코틴작용성 수용체임을 나타낸다.
조직 표본 : 달리 지시하지 않는 한 0 내지 4℃에서 조제한다. 수컷 위스타 래트(150 내지 250g)으로부터의 전뇌(≒소뇌)를 트리스 HCl(50mM, pH 7.4) 20㎖에서 울트라-투렉스 균질화기를 사용하여 10 내지 20초 동안 균질화시킨다. 조직 현탁액을 27,000xg에서 10분 동안 원심분리한다. 상청액은 버리고 펠렛은 신선한 완충액 20㎖ 중에서 270,000xg에서 10분 동안 원심분리하여 3회 세척하고, 최종 펠렛은 신선한 완충액에 재현탁(초기 조직 g당 400㎖)하여 결합 분석에 사용한다.
분석 : 균질물 2.0㎖ 분취량을 시험 용액 0.100㎖ 및3H-에피바티딘(0.3nM, 최종 농도) 0.100㎖에 가하여 혼합하고 실온에서 60분 동안 항온처리한다. (-)-니코틴(30μM, 최종 농도)를 사용하여 비특이 결합도를 측정한다. 항온처리한 후, 샘플을 흡인하에 와트만 GF/C 유리 섬유 필터(0.1% PEI에서 20분 이상 예비침지시킴)에 직접 부어 즉시 빙냉 완충액 2×5㎖로 세척한다. 필터 상의 방사능 양을 통상의 액체 섬휘 계수에 의해 측정한다. 특이 결합도는 총 결합도에서 비특이 결합도를 뺀 값이다.
화합물 3H-사이티신IC50(μM) 3H-에피바티딘IC50(μM) 3H-분가로톡신IC50(μM)
4-메틸-1-(3-피리딜)-피페라진 푸마르산염(1A) 0.06 0.38 6.80
4-메틸-1-(5-메톡시-3-피리딜)-피페라진(3A) 0.068 0.38 32.50
1-(5-클로로-3-피리딜)-4-메틸-피페라진 푸마르산염(5A) 0.08 0.65 73.40
4-메틸-1-(5-메틸-3-피리딜)-피페라진 푸마르산염(6A) 0.08 1.10 〉30
1-(5-에톡시-3-피리딜)-4-메틸-피페라진 푸마르산염(7A) 0.006 0.09 〉30
1-(5-메톡시-3-피리딜)-4-메틸-1,5-디아자사이클로옥탄 푸마르산염(11A) 0.04 1.2 〉30
1-(3-피리딜)-피페라진 푸마르산염(1B) 0.13 0.63 〉30
화합물 3H-사이티신IC50(μM) 3H-에피바티딘IC50(μM) 3H-분가로톡신IC50(μM)
1-(5-메톡시-3-피리딜)-피페라진 푸마르산염(3B) 0.80 4.50 〉30
1-(5-클로로-3-피리딜)-피페라진 푸마르산염((4B) 0.31 3.00 〉30
1-(5-메톡시-3-피리딜)-1,5-디아자사이클로옥탄 푸마르산염(6B) 0.001 0.0032 2.5
1-(6-클로로-3-피리다지닐)-1,5-디아자사이클로옥탄 푸마르산염(7B) 0.03 0.15 0.46
1-(6-클로로-3-피리다지딜)-1,4-디아자사이클로옥탄 푸마르산염(8B) 0.55 0.92 5.50
1-(5-에톡시-3-피리딜)피페라진 푸마르산염(1D) 0.50 1.00 〉30
1-(5-부톡시-3-피리딜)피페라진 푸마르산염(2D) 0.18 1.40 〉30
1-(5-에톡시-3-피리딜)-4-에틸-피페라진 푸마르산염(9D) 0.07 0.21 〉30
4-메틸-1-(3-피리딜)-호모피페라진(1E) 0.15 0.4 4.6
4-메틸-1-(3-퀴놀리닐)-호모피페라진 푸마르산염(2E) 0.34 4.90 1.80
1-(5-메톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(3E) 0.094 0.75 26.00
1-(5-에톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(4E) 0.05 0.30 〉30
4-메틸-1-(5-페닐-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(5E) 0.20 1.50 16.0
1-(5-부톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(6E) 0.045 0.24 〉30
1-(5-메톡시에톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진(7E) 0.07 0.55 〉30
4-메틸-1-[5-(2-메틸-프로필옥시)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(8E) 0.07 0.45 〉30
1-(5-사이클로프로필메톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(9E) 0.078 4.80 〉30
4-메틸-1-(5-프로필옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(10E) 0.06 0.29 〉30
1-(5-헥실옥시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(11E) 0.80 0.25 〉30
4-메틸-1-[5-(3-메틸-부톡시)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(12E) 0.055 0.27 〉30
1-(5-사이클로헥실메톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(14E) 0.20 0.48 〉30
4-메틸-1-(5-펜틸옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(15E) 0.03 0.21 〉30
화합물 3H-사이티신IC50(μM) 3H-에피바타딘IC50(μM) 3H-분가로톡신IC50(μM)
1-(5-헵틸옥시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(16E) 0.28 0.70 〉30
트랜스-4-메틸-1-(5-프로필-1-엔-옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(17E) 0.02 0.09 〉30
4-메틸-1-(5-티오벤질-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(18E) 0.60 0.80 15.0
4-메틸-1-[5-(3-피리딜)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(19E) 0.17 1.80 〉30
1-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(25E) 0.08 0.61 〉30
1-(3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(1F) 0.002 0.005 0.19
1-(3-퀴놀리닐)-호모피페라진 푸마르산염(2F) 0.006 0.084 5.90
1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(5F) 0.0007 0.005 0.90
1-(5-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(1H) 0.002 0.02 3.00
1-(5-페닐-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(2H) 0.003 0.02 37.00
1-(5-에톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(3H) 0.002 0.01 20.00
1-(5-메톡시에톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(5H) 0.002 0.02 19.00
1-[5-(2-메틸-프로폭시)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(6H) 0.002 0.01 〉30
1-(5-사이클로프로필메톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(9H) 0.001 0.006 〉30
1-(5-프로필옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(10H) 0.0009 0.0054 〉30
1-(6-클로로-3-피리다지닐)-호모피페라진 푸마르산염(1K) 0.01 0.06 1.40
1-(6-클로로-2-피라지닐)-호모피페라진 푸마르산염(3K) 0.02 0.16 5.60
1-(6-메틸-3-피리다지닐)-호모피페라진 푸마르산염(5K) 0.16 0.74 4.80
1-(5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(6K) 0.009 0.04 6.40
1-(6-브로모-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(8K) 0.001 0.01 0.62
1-(3-피리다지닐)-호모피페라진(1L) 0.03 0.25 1.60
1-(2-퀴녹살리닐)-호모피페라진 푸마르산염(2L) 0.26 2.00 27.00
1-(5-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-이미다졸리딘 푸마르산염(1M) 0.59 8.80 〉30.0
1-(5-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-1,3-디아자사이클로헥산 푸마르산염(2M) 0.09 2.70 〉30
약제학적 조성물
치료에 사용하기 위해 본 발명의 화합물을 가공하지 않은 그대로의 화학물질로서 투여할 수도 있지만, 활성 성분이 약제학적 제형으로서 존재하는 것이 바람직할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 유도체를 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체 및 임의로, 다른 치료용 및/또는 예방용 성분과 함께 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 혼화가능하고 이의 수용자에 유해하지 않다는 의미에서 ″허용가능″해야 한다.
약제학적 제형에는 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 포함), 질 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 제형 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께, 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량 형태를 취할 수 있으며, 이러한 형태는 경구 용도로 적합한 정체 또는 충전된 캡슐제와 같은 고체, 용액, 현탁액, 유액, 엘릭시르제 또는 동일물로 충전된 캡슐제와 같은 액체; 직장 투여용 좌제의 형태; 또는 비경구(피하 포함) 용도의 멸균 주사가능한 액제의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 화학성분의 존재 또는 부재하에 통상의 성분을 통상의 비율로 포함할 수 있으며, 이러한 단위 용량 형태는 사용되는 일일 투여량에 맞는 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 당 활성 성분 10㎎, 보다 광범위하게는 0.1 내지 100㎎을 함유하는 제형이 대표적인 단위 용량 형태로 적합하다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 및 비경구 용량 형태로 투여할 수 있다. 하기의 용량 형태가 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다는 사실은 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 약제학적으로 허용되는 담체가 액체 또는 고체일 수 있다. 고체 형태의 제제에는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 샤쉐제, 좌제 및 분산성 과립제가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 방향제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 상태로 존재하는 미분된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합능을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되어 목적하는 형태 및 크기로 압축된다.
산제 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물을 5 또는 10 내지 약 70% 함유한다. 적합한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. ″제제″라는 용어는 담체를 포함하거나 포함하지 않는 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여 이와 결합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화제를 갖는 활성 화합물의 제형을 포함한다. 유사하게는, 샤쉐제와 로젠지제가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 샤쉐제 및 로젠지제는 경구 투여용으로 적합한 고체 형태로서 사용할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 교반에 의해 이에 균일하게 분산시킨다. 그후, 용융된 균질 혼합물을 통상의 크기를 갖는 금형에 붓고 냉각시킴으로써 고화시킨다.
질내 투여에 적합한 제형은 활성 성분 이외에 당해 기술분야에서 적합한 것으로 공지되어 있는 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이로서 존재할 수 있다.
액체형 제제에는 용액, 현탁액 및 유액, 예를 들면, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 포함된다. 예를 들면, 비경구 주사용 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로서 제형화시킬 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 비경구 투여용(즉, 주사에 의해, 예를 들면, 농축괴 주사 또는 연속 주입)으로 제형화시킬 수 있으며, 앰플, 예비충전된 실린지, 소용량 침출제, 또는 부가적인 방부제가 포함되어 있는 다회분-용량 용기 중의 단위 용량 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 오일상 또는 수성 부형제 중의 현탁액, 용액 또는 유액의 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은, 사용 전에 적절한 부형제, 예를 들면, 피로겐을 함유하지 않는 멸균수를 포함하도록 구성되는, 멸균 고체의 무균성 분리법 또는 용액으로부터의 동결건조법에 의해 수득되는 산제 형태일 수 있다.
경구 용도에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 경우에 따라 적합한 착색제, 방향제, 안정화제 및 증점제를 가함으로써 제조할 수 있다.
경구 용도에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 그외의 잘 공지된 현탁제와 같은 점성 물질을 포함하는 물에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
사용 직전에 경구 투여용 액체형 제제로 전환시킬 수 있는 고체형 제제가 또한 포함된다. 이러한 액체 형태에는 용액, 현탁액 및 유액이 포함된다. 이들 제제는 활성 성분 이외에도 착색제, 방향제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
표피에 국소 투여하기 위해, 본 발명의 화합물을 연고, 크림, 로션 또는 경피용 패치로서 제형화시킬 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들면, 적절한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일상 기재로 제형화시킬 수 있다. 로션은 수성 또는 오일상 기재로 제형화시킬 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
구강에 국소 투여하기에 적합한 제형에는 방향성 기재, 통상적으로 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트 중의 활성 성분을 포함하는 로젠지제; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 기재 중의 활성 성분을 포함하는 트로키제; 및 적절한 액체 담체 중의 활성 성분을 포함하는 함수제가 있다.
용액 또는 현탁액은 통상의 방법, 예를 들면, 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용한다. 제형은 1회분 또는 다회분 용량 형태로 제형화시킬 수 있다. 점적기 또는 피펫기의 경우, 이는 적절한 소정량의 용액 또는 현탁액을 투여한 환자에서 성취될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들면, 계량 분무 스프레이 펌프를 사용하여 성취할 수 있다.
호흡관으로의 투여는, 활성 성분이 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 추진제에 의해 압축팩에 담겨져 있는 에어로졸 제형에 의해서도 성취될 수 있다. 에어로졸은 또한 통상적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약제의 용량은 계량 밸브를 제공하여 조절할 수 있다.
또한, 활성 성분은 무수 분말, 예를 들면, 락토즈, 전분, 전분 유도체(예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 적절한 분말 기재 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 통상적으로, 분말 담체는 비강에서 겔을 형성한다. 분말 조성물은 예를 들면, 젤라틴의 캡슐 또는 카트리지, 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩과 같은 단위 용량 형태로 존재할 수 있다.
비강내 제형을 포함하여 호흡관에 투여하기 위한 제형에서, 화합물은 일반적으로 5micron 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면, 미립자화(micronization)에 의해 수득할 수 있다.
경우에 따라, 활성 성분을 서방출시키도록 제조한 제형이 사용될 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 용량 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 용량 형태는 포장된 제제, 개별적인 양으로 나뉘어진 제제를 함유하는 패키지, 예를 들면, 바이알 또는 앰플 중의 포장된 정제, 캡슐제 및 산제일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 캡슐제, 정제, 샤쉐제 또는 로젠지제 자체이거나 포장된 형태에 이들이 적절한 수로 담겨질 수 있다.
바람직한 조성물은 경구 투여용 정제 또는 캡슐제 및 정맥내 투여용 액체이다.
치료방법
본 발명의 화합물은 유용한 니코틴작용성 ACh 수용체 변조인자이기 때문에 콜린 작용성 기능부전을 포함한 질환 뿐만 아니라 니코틴작용성 ACh 수용체 변조인자의 활성에 반응하는 장애를 치료하는데 유용하다. 화합물은 신경변성 장애, 인식 또는 기억 기능부전, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 근위축성 측삭 경화증, 질드라 투렛 증후군, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안증, 우울증, 조증, 조울증, 정신분열증, 강박장애, 식장애(예를 들면, 신경성 식욕부진, 병적기아 및 비만), 수면발작, 외상지각, 기억 상실, 기억 기능부전, AIDS-치매, 노인성 치매, 말초 신경병증, 학습력 결핍, 인식 결핍, 주의력 결핍, 자폐증, 실독증, 지발성 운동이상증, 운동과다증, 간질, 병적기아, 외상후 증후군, 사회공포증, 만성 피로 증후군, 수면 장애, 가성치매, 간저 증후군, 월경전 증후군, 후기 황체기 증후군, 만성 피로 증후군, 조기사정, 발기부전, 무언증 및 발모벽과 같은 중추 또는 말초계의 질환, 장애 또는 상태를 치료, 억제, 예방 또는 경감시키는데 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 좌창 및 주사비와 같은 염증성 피부 질환 염증, 크론 질환, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 과민성 결장 및 설사와 같은 염증 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경련성 장애, 협심증, 미숙아 분만, 경련, 설사, 천식, 수면발작, 지발성 운동이상증 및 운동과다증과 같은 평활근 수축과 관련된 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 급성, 만성 및 재발성 동통, 수술후 동통, 편두통 또는 환각 지통과 같은 동통을 치료하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 금연 및 다른 니코틴 함유 제품의 사용 중단, 헤로인, 코카인 및 모르핀과 같은 아편양제제 사용 중단 및 벤조디아제핀 또는 알콜의 사용 중단과 같은 화학 물질 오용을 중지시키는데 있어서 보조물질로서 사용할 수 있다. 본 발명의 명세서에서, ″치료″란 중독성 물질 섭취의 자발적인 감소를 유도하는 치료 뿐만 아니라 금단 증상 및 금주의 억제, 예방 및 경감으로서의 치료를 의미한다.
적합한 투여량은 통상적으로 정확한 투여 경로, 투여 형태, 투여한 후의 징후, 참여한 피검자, 피검자의 체중, 및 담당 주치의 또는 수의사의 선호도 및 경험에 따라, 일일 0.1 내지 500㎎, 특히 일일 10 내지 70㎎이며, 일일 1 또는 2회에 걸쳐 투여한다.
I.p.는 잘 공지되어 있는 투여 경로인 복강내를 의미한다.
P.o.는 잘 공지되어 있는 투여 경로인 경구를 의미한다.
본 발명은 하기의 사항을 단독으로 또는 조합하여 포함한다;
치료되는 질환이 동통, 중추 또는 말초계 질환, 평활근 수축에 의해 야기되는 질환, 신경변성, 염증, 화학물질 오용 또는 금연 보조물질과 같은 화학물질의 섭취 중단에 의해 야기되는 금단 증상인 상기한 바와 같은 용도;
중추 또는 말초계 질환이 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 기억 기능부전 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애인 상기한 바와 같은 용도;
동통, 중추 또는 말초계 질환, 평활근 수축에 의해 야기되는 질환, 신경변성, 염증, 화학물질 오용 또는 화학물질의 섭취 중단(예를 들면, 금연)에 의해 야기되는 금단 증상을 치료하는 상기한 바와 같은 방법;
화학물질 오용(여기서, 화학물질 오용은 흡연 또는 다른 니코틴 함유 제품의 사용을 나타낸다) 또는 화학물질의 섭취 중단에 의해 야기되는 금단 증상 및 니코틴 함유 제품의 중단에 의해 야기되는 금단 증상을 치료하는 상기한 바와 같은 방법;
알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 기억 기능 부전 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애인 중추 또는 말초계 질환을 치료하는 상기한 바와 같은 방법.
하기의 실시예에서 본 발명을 추가로 예시하지만 한정하는 것으로서 해석되어서는 안된다.
실시예
일반 원리 : 공기 민감성 시약 또는 중간체를 포함하는 모든 반응은 질소하에 무수 용매 속에서 수행한다. 후처리시 황산마그네슘을 건조제로서 사용하며, 용매는 감압하에서 증발시킨다.
방법 A
4-메틸-1-(3-피리딜)-피페라진 푸마르산염(1A)
1-(3-피리딜)-피페라진(0.35g, 2.1mmol), 포름산(1.0g, 21.7mmol), 포름알데히드(0.64g, 37%) 및 물(2㎖)의 용액을 15시간 동안 환류하에 교반한다. 이들 혼합물을 증발시키고 수산화나트륨(30㎖, 1M)을 가하여 생성물을 에틸 아세테이트(15㎖)로 3회 추출한다. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 수율 : 0.21g, 34%. 융점 : 144.5 내지 145.9℃.
4-메틸-1-(3-퀴놀리닐)-피페라진(2A)
이는 방법 A에 따라 제조한다. 유리 염기로서 분리된다. 융점 116.5 내지 117.0℃. 이들 화합물은 문헌(참조; B. Schonen 및 F. Zymalkowski, Arch Pharm.(Weinheim) 314, 464-470, 1981)에 이미 공지되어 있다.
4-메틸-1-(5-메톡시-3-피리딜)-피페라진(3A)
이는 방법 A에 따라 제조한다. 유리 염기로서 분리된다. 융점 67.5 내지 68.0℃.
3,5-비스-[4,4'-메틸-1,1'-피페라지닐]피리딘(4A)
이는 방법 A에 따라 제조한다. 융점 132 내지 133℃.
1-(5-클로로-3-피리딜)-4-메틸-피페라진 푸마르산염(5A)
이는 방법 A에 따라 제조한다. 융점 162 내지 163℃.
4-메틸-1-(5-페닐-3-피리딜)-피페라진 푸마르산염(6A)
이는 방법 A에 따라 제조한다. 융점 179 내지 180℃.
1-(5-에톡시-3-피리딜)-4-메틸-피페라진 푸마르산염(7A)
이는 방법 A에 따라 제조한다. 융점 162.2 내지 163.7℃.
1-(5-부톡시-3-피리딜)-4-메틸-피페라진 푸마르산염(8A)
이는 방법 A에 따라 제조한다. 융점 136.9 내지 139.2℃.
트랜스-4-메틸-1-[5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜]-피페라진 푸마르산염(9A)
이는 방법 A에 따라 제조한다. 융점 145.1 내지 145.7℃.
1-(5-에테닐옥시-3-피리딜)-4-메틸-피페라진 푸마르산염(10A)
이는 방법 A에 따라 제조한다. 융점 136.4 내지 138.2℃.
1-(5-메톡시-3-피리딜)-4-메틸-1,5-디아자사이클로옥탄 푸마르산염(11A)
이는 방법 A에 따라 제조한다. 융점 137 내지 139℃.
1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-메틸-1,5-디아자사이클로옥탄 푸마르산염(12A)
이는 방법 A에 따라 제조한다. 융점 166 내지 168℃.
방법 B
1-(3-피리딜)-피페라진 푸마르산염(1B)
1-(3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐피페라진(1.3g, 4.9mmol), 트리플루오로아세트산(11.3g, 99mmol) 및 디클로로메탄(50㎖)의 용액을 15시간 동안 교반한다. 이들 혼합물을 증발시킨다. 수산화나트륨(4M)을 가한다. 생성물을 디클로로메탄(50㎖)으로 3회 추출하여 오일로서 분리한다. 수율 : 0.72g, 90%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 161.7 내지 164.8℃.
1-(3-퀴놀리닐)-피페라진(2B)
이는 방법 B에 따라 제조한다. 반응물은 3-브로모퀴놀린으로부터 방법 C에 따라 수득한다. 융점 87.7 내지 88.5℃.
1-(5-메톡시-3-피리딜)-피페라진 푸마르산염(3B)
이는 방법 B에 따라 제조한다. 반응물은 3-브로모-5-메톡시피리딘으로부터 방법 C에 따라 수득한다. 융점 168.5 내지 170.5℃.
1-(5-클로로-3-피리딜)-피페라진 푸마르산염(4B)
이는 방법 B에 따라 제조한다. 반응물은 3,5-디클로로피리딘으로부터 방법 C에 따라 수득한다. 융점 195 내지 196℃.
1-(5-페닐-3-피리딜)-피페라진 푸마르산염(5B)
이는 방법 B에 따라 제조한다. 반응물은 3-브로모-5-페닐피리딘으로부터 방법 C에 따라 수득한다. 융점 167.5 내지 168.5℃.
1-(5-메톡시-3-피리딜)-1,5-디아자사이클로옥탄 푸마르산염(6B)
이는 방법 B에 따라 제조한다. 반응물은 3-브로모-5-메톡시피리딘 및 1-3급-부톡시카보닐-(1,5-디아자사이클로옥탄)으로부터 방법 C에 따라 수득한다. 융점 158 내지 160℃.
1-(6-클로로-3-피리다지닐)-1,5-디아자사이클로옥탄 푸마르산염(7B)
1,5-디아자사이클로옥탄(2.07g, 18.1mmol), 3,6-디클로로피리다진(2.70g, 18.1mmol) 및 톨루엔(50㎖)의 혼합물을 밤새 환류하에 교반한다. 수성 수산화나트륨(50㎖, 1M)을 가한 다음 에틸 아세테이트(50㎖)로 7회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 : 1.72g, 42%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 176 내지 178℃.
1-(6-클로로-3-피리다지닐)-1,4-디아자사이클로옥탄 푸마르산염(8B)
1,4-디아자사이클로옥탄(2.07g, 18.1mmol)[이들 출발 물질은 문헌(참조; J. Hernandez-Mora 및 Nadia Cordero-Antunano, Carib. J. Sci., 14, 77, 1974)에 따라 제조함], 3,6-디클로로피리다진(2.70g, 18.1mmol) 및 톨루엔(50㎖)의 혼합물을 밤새 환류하에 교반한다. 수성 수산화나트륨(50㎖, 1M)을 가한 다음 에틸 아세테이트(40㎖)로 7회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 : 1.2g, 29%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 177 내지 179℃.
방법 C
1-(3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐-피페라진
3-브로모피리딘(7.8g, 49.4mmol), 1-3급-부톡시카보닐피페라진(9.2g, 49.4mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(286㎎, 0.247mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(11.1g, 98.8mmol) 및 무수 톨루엔(100㎖)의 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 물(100㎖)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(75㎖)로 3회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. 수율 : 1.34g, 10%.
방법 D
1-(5-에톡시-3-피리딜)피페라진 푸마르산염(1D)
3-클로로-5-에톡시피리딘(6.5g, 45.8mmol), 피페라진(19.7g, 229mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(11.2g, 91.6mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(150㎖)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반한다. 수성 수산화나트륨(1M, 100㎖)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 : 4.6g, 48%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 160.0 내지 161.2℃.
1-(5-부톡시-3-피리딜)피페라진 푸마르산염(2D)
이는 방법 D에 따라 제조한다. 융점 149.4 내지 151.7℃.
트랜스-1-[5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜]-피페라진 푸마르산염(3D)
이는 3-클로로-5-(프로필-2-엔-옥시)-피리딘으로부터 이중결합의 이성체화를 포함하는 방법 D에 따라 제조한다. 융점 145.1 내지 145.7℃.
1-(5-에테닐옥시-3-피리딜)피페라진 푸마르산염(4D)
이는 방법 D에 따라 제조한다. 융점 136.4 내지 138.2℃.
1-(5-에톡시-3-피리딜)-1,5-디아자사이클로옥탄 푸마르산염(5D)
이는 1,5-디아자사이클로옥탄[문헌(참조; J. Hernandez-Mora ″Derivatives of 1,5-diazacyclooctane″ Ph.D.Dissertation, University of Michigan, 1959)에 따라 제조함]으로부터 방법 D에 따라 밤새 실온에서 제조한다. 융점 162.5 내지 164.5℃.
1-(5-프로필옥시-3-피리디닐)-1,5-디아자사이클로옥탄 푸마르산염(6D)
이는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(3%)의 존재하에 밤새 70℃에서 1,5-디아자사이클로옥탄으로부터 방법 D에 따라 제조한다.
트랜스-1-[5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜]-1,5-디아자사이클로옥탄 푸마르산염(7D)
이는 3-클로로-5-(프로필-2-엔-옥시)-피리딘으로부터 이중결합의 이성체화를 포함하는 방법 D에 따라 제조한다. 융점 135 내지 137℃.
1-(5-에테닐옥시-3-피리딜)-1,5-디아자사이클로옥탄 푸마르산염(8D)
이는 방법 D에 따라 제조한다. 융점 142 내지 144℃.
1-(5-에톡시-3-피리딜)-4-에틸-피페라진 푸마르산염(9D)
1-(5-에톡시-3-피리딜)-피페라진(1.4g, 6.8mmol), 트리에틸아민(0.69g, 6.8mmol), 브로모에탄(0.88g, 8.1mmol) 및 디메틸포름아미드(25㎖)의 혼합물을 밤새 환류하에 교반한다. 수성 수산화나트륨(1M, 50㎖)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 : 0.75g, 47%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 144.8 내지 145.9℃.
3-브로모- 및 3-클로로-5-아릴피리딘에 대한 일반적인 과정 :
3-브로모-5-페닐피리딘
3,5-디브로모피리딘(10.0g, 42.2mmol), 페닐붕소산(4.6g, 38.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(1.45g, 1.25mmol), 탄산칼륨(17.5g, 127mmol), 물(63㎖) 및 1,2-디메톡시에탄(126㎖)의 혼합물을 밤새 환류하에 교반한다. 수성 수산화나트륨(1M, 60㎖)을 가한 다음 디에틸 에테르(100㎖)로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 용매로서 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 : 6.1g, 68%. 융점 42 내지 44℃.
3-브로모-6-티오에톡시피리딘
나트륨 티오에톡사이드(7.81g, 92.9mmol), 2,5-디브로모피리딘(20.0g, 84.4mmol) 및 디메틸 설폭사이드(100㎖)의 혼합물을 밤새 20℃에서 교반한다. 수산화나트륨(1M, 300㎖)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르(200㎖)로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 용출제로서 디클로로메탄:석유 에테르(1:2)를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. 수율 : 16.8g, 85%.
방법 E
4-메틸-1-(3-피리딜)-호모피페라진(1E)
1-(3-피리딜)-호모피페라진(0.42g, 2.4mmol), 포름산(3.3g, 71.7mmol), 포름알데히드(2.1g, 37%) 및 물(10㎖)의 용액을 15시간 동안 환류하게 교반한다. 이들 혼합물을 증발시키고 수산화나트륨(15㎖, 4M)을 가하여 생성물을 에틸 아세테이트(15㎖)로 2회 추출한다. 생성물이 오일로서 수득된다. 수율 0.46g, 100%.
4-메틸-1-(3-퀴놀리닐)-호모피페라진 푸마르산염(2E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 170 내지 171℃.
1-(5-메톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(3E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 145 내지 147℃.
1-(5-에톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(4E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 150 내지 152℃.
4-메틸-1-(5-페닐-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(5E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 161 내지 162℃.
1-(5-부톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(6E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 127 내지 129℃.
1-(5-메톡시에톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진(7E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 오일로서 분리된다.
4-메틸-1-[5-(2-메틸-프로필옥시)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(8E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 145.7 내지 146.9℃.
1-(5-사이클로프로필메톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(9E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 160.4 내지 161.9℃.
4-메틸-1-(5-프로필옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(10E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 148.8 내지 153.5℃.
1-(5-헥실옥시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(11E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 128.7 내지 130.8℃.
4-메틸-1-[5-(3-메틸-부톡시)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(12E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 130.4 내지 131.9℃.
4-메틸-1-(6-티오에톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(13E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 119 내지 121℃.
1-(5-사이클로헥실메톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(14E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 160.4 내지 162.0℃.
4-메틸-1-(5-펜틸옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(15E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 129.0 내지 130.8℃.
1-(5-헵틸옥시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(16E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 120.2 내지 121.8℃.
트랜스-4-메틸-1-(5-프로필-1-엔-옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(17E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 126 내지 128℃.
4-메틸-1-(5-티오벤질-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(18E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 131 내지 133℃.
4-메틸-1-[5-(3-피리딜)-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(19E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 165.5 내지 167.5℃.
4-메틸-1-(3-니트로페닐)-호모피페라진(20E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 163.1 내지 164.4℃.
4-메틸-1-(6-클로로-3-피리다지닐)-호모피페라진 푸마르산염(21E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 171 내지 172℃.
4-메틸-1-(6-페닐-3-피리다지닐)-호모피페라진 푸마르산염(22E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 185 내지 186℃.
4-메틸-1-(3-피리다지닐)-호모피페라진 푸마르산염(23E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 137.8 내지 139.3℃.
4-메틸-1-(6-메틸-3-피리다지닐)-호모피페라진 푸마르산염(24E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 152 내지 153℃.
1-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진 푸마르산염(25E)
이는 방법 E에 따라 제조한다. 융점 123 내지 125℃.
4-벤질-1-(3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(26E)
디메틸포름아미드(40㎖) 중의 1-(3-피리딜)-호모피페라진(0.54g, 3.0mmol), 탄산칼륨(0.42g, 3.0mmol) 및 벤질브로마이드(0.56g, 3.3mmol)를 1시간 동안 80℃에서 교반한다. 물(100㎖)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(25㎖)로 2회 추출한다. 수율 0.39g, 49%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 148.4 내지 149.0℃.
4-에틸-1-(3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(27E)
이는 1-(3-피리딜)호모피페라진으로부터 4-벤질-1-(3-피리딜)-호모피페라진의 방법에 따라 제조한다. 융점 145.3 내지 147.5℃.
방법 F
1-(3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(1F)
1-(3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐호모피페라진(0.91g, 3.3mmol), 트리플루오로아세트산(7.5g, 66mmol) 및 디클로로메탄(30㎖)의 용액을 15시간 동안 교반한다. 이들 혼합물을 증발시킨다. 수산화나트륨(30㎖, 4M)을 가한다. 생성물을 디클로로메탄(30㎖)으로 2회 추출하여 오일로서 분리한다. 수율 0.50g, 85%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 172.1 내지 172.9℃.
1-(3-퀴놀리닐)-호모피페라진 푸마르산염(2F)
이는 방법 F에 따라 제조한다. 융점 181 내지 182℃.
1-(6-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(3F)
이는 방법 F에 따라 제조한다. 융점 127 내지 128℃.
1-(2-클로로-5-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(4F)
이는 방법 F에 따라 제조한다. 융점 117 내지 118℃.
1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(5F)
이는 방법 F에 따라 제조한다. 융점 196 내지 197℃.
1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(6F)
이는 방법 F에 따라 제조한다. 융점 181.7 내지 183.2℃.
1-[6-(N-피롤리디닐)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(7F)
이는 방법 F에 따라 제조한다. 융점 148.6 내지 150.5℃.
1-(6-페닐-3-피리딜)-4-호모피페라진 푸마르산염(8F)
이는 방법 F에 따라 제조한다. 융점 180 내지 182℃.
1-[5-(3-니트로페닐)-3-피리딜]-4-호모피페라진 푸마르산염(9F)
이는 방법 F에 따라 제조한다. 융점 186 내지 188℃.
방법 G
1-(3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐호모피페라진
3-브로모피리딘(3.95g, 25.0mmol), 1-3급-부톡시카보닐호모피페라진(5.0g, 25.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(145㎎, 0.125mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(6.1g, 50.0mmol) 및 무수 톨루엔(75㎖)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 물(100㎖)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 3회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. 수율 : 0.92g, 13%.
1-(6-메톡시-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐호모피페라진
이는 방법 G에 따라 제조한다. 오일로서 분리된다.
1-(3-퀴놀리닐)-4-3급-부톡시카보닐호모피페라진
이는 방법 G에 따라 제조한다. 오일로서 분리된다.
방법 H
1-(5-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(1H)
3-브로모-5-메톡시피리딘(5.6g, 30.0mmol), 호모피페라진(15.0g, 150mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(173㎎, 0.15mmol), 칼륨-3급-부톡사이드(6.7g, 60mmol) 및 무수 톨루엔(150㎖)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한다. 물(100㎖)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 7회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 : 3.5g, 56%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 161 내지 162℃.
1-(5-페닐-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(2H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 185 내지 186℃.
1-(5-에톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(3H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 157.5 내지 159℃.
1-(5-부톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(4H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 150 내지 151℃.
1-(5-메톡시에톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(5H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 126 내지 127℃.
1-[5-(2-메틸-프로폭시)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(6H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 121.9 내지 123.3℃.
1-[5-(2-하이드록시-에톡시)-3-피리딜]-호모피페라진(7H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 오일로서 분리된다.
1-[5-(3-메틸-부톡시)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(8H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 139.9 내지 142.0℃.
1-(5-사이클로프로필메톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(9H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 154 내지 156℃.
1-(5-프로필옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(10H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 156.2 내지 157.8℃.
1-(5-헥실옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(11H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 149.5 내지 151.8℃.
1-(5-사이클로헥실메톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(12H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 163.3 내지 164.5℃.
1-(6-티오에톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(13H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 115 내지 119℃.
1-[5-(2-에톡시-에톡시)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(14H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 139.3 내지 140.4℃.
1-(5-펜틸옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(15H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 155.5 내지 156.7℃.
1-(5-헵틸옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(16H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 132.8 내지 136.6℃.
트랜스-1-[5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(17H)
이는 3-클로로-5-(프로필-2-엔-옥시)-피리딘으로부터 이중결합의 이성체화를 포함하는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 124 내지 126℃.
1-(5-티오벤질-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(18H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 148 내지 150℃.
1-(5-카복실아미도-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(19H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 149 내지 151℃.
1-(5-티오페닐-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(20H)
이는 방법 H에 따라 제조한다. 융점 177 내지 179℃.
방법 I
1-[(5-메톡시-메톡시)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(1I)
3-클로로-5-메톡시메톡시피리딘(10.0g, 57.6mmol), 호모피페라진(28.8g, 288mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판팔라듐 디클로라이드(170㎎, 0.29mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(12.9g, 115mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(100㎖)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한다. 수산화나트륨(1M, 100㎖)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다. 수율 : 9.7g, 71%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 129.5 내지 131℃.
1-[5-(3-피리딜)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(2I)
이는 방법 I에 따라 제조한다. 융점 160 내지 162℃.
방법 J
1-(5-(1-피롤릴)-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(1J)
3-클로로-5-(1-피리딜)-피리딘(6.3g, 35.3mmol), 호모피페라진(7.06g, 70.5mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(7.91g, 70.5mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(100㎖)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한다. 수산화나트륨(1M, 120㎖)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 3회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 : 3.45g, 40%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 174 내지 175℃.
1-(5-(1-인돌릴)-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(2J)
이는 3-클로로-5-(1-인돌릴)-피리딘으로부터 방법 J에 따라 제조한다. 융점 193 내지 195℃.
1-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(3J)
이는 3-클로로-5,6-디메톡시피리딘으로부터 방법 J에 따라 제조한다. 융점 150 내지 152℃.
1-(5-에테닐옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(4J)
이는 3-클로로-5-에테닐옥시피리딘으로부터 방법 J에 따라 제조한다. 융점 143 내지 144℃.
1-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(5J)
이는 방법 J에 따라 제조한다. 융점 148 내지 150℃.
1-[5-(에톡시-d5)-3-피리딜]-호모피페라진 푸마르산염(6J)
이는 출발 물질로서 3-클로로-5-(펜타-듀테륨-에톡시)-피리딘을 사용하여 방법 J에 따라 제조한다. 융점 163 내지 165℃.
1-(3-클로로-5-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(7J)
이는 반응 온도로서 실온을 사용하여 방법 J에 따라 제조한다. 융점 144.4 내지 146.6℃.
1-(3-브로모-5-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(8J)
이는 반응 온도로서 실온을 사용하여 방법 J에 따라 제조한다. 융점 180.7 내지 185.4℃.
1-(4-이소퀴놀리닐)-호모피페라진 푸마르산염(9J)
4-브로모이소퀴놀린(0.80g, 3.85mmol) 및 호모피페라진(3.85g, 38.5mmol)의 혼합물을 170℃에서 밤새 교반한다. 수성 수산화나트륨(20㎖, 1M)을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 3회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 : 0.40g, 46%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 160 내지 162℃.
3-클로로-5-(1-피롤릴)-피리딘
3,5-디클로로피리딘(10.0g, 67.6mmol), 피롤(5.50g, 81.1mmol), 수소화나트륨 60%(3.52g, 87.9mmol) 및 디메틸 설폭사이드(50㎖)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 수성 수산화나트륨(200㎖, 1M)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르(100㎖)로 3회 추출한다. 상기 혼합물을 증발시키고 실리카겔에서 용매로서 디클로로메탄 및 에탄올(4%)을 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제한다. 수율 6.3g, 52%. 융점 70.5 내지 72.0℃.
3-클로로-5-(1-인돌릴)-피리딘
이는 3-클로로-5-(1-피롤릴)-피리딘의 방법에 따라 제조한다. 수율 5.9g, 38%. 융점 56 내지 57℃.
3-클로로 -5-에테닐옥시피리딘
티오닐 클로라이드(58.6g, 492.6mmol)를 [3-클로로-5-(2-하이드록시에톡시)]피리딘(14.5g, 82.1mmol) 및 테트라하이드로푸란(100)의 혼합물에 가한다. 이들 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시킨다. 수산화칼륨(9.0g, 164mmol) 및 3급-부탄올(100㎖)을 가하여 이들 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 물(150㎖)을 가하고 디에틸 에테르(100㎖)로 2회 추출한다. 수율 6.77g, 53%.
1-(5-하이드록시-3-피리딜)-호모피페라진 염산염(10J)
1-(5-메톡시메톡시-3-피리딜)-호모피페라진(8.5g, 35.9mmol)을 실온에서 1시간 동안 염산(4M, 100㎖) 속에서 교반한다. 과량의 염산을 증발시킨다. 이를 5% 메탄올과 에테르의 혼합물로 연마하여 결정성 화합물을 수득한다. 수율 9.56g, 100%. 융점 290 내지 300℃.
1-(5-트리플루오로메탄설포닐-옥시-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(11J)
실온에서 1-(5-트리플루오로메탄설포닐-옥시-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐-호모피페라진(0.82g, 1.9mmol) 및 디클로로메탄(10㎖)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(2.18g, 19.2mmol)을 가한다. 이들 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 수성 수산화나트륨(30㎖)을 가하고 혼합물을 디클로로메탄(30㎖)으로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 154 내지 156℃. 수율 0.29g, 35%.
1-(5-트리플루오로메탄설포닐-옥시-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐-호모피페라진
0℃에서 1-(5-하이드록시-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐-호모피페라진(4.0g, 13.6mmol), 피리딘(3.23g, 40.8mmol) 및 디클로로메탄(40㎖)의 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.85g, 13.6mmol)을 가한다. 이들 혼합물을 실온에서 밤새 반응시킨다. 유기상을 수성 수산화나트륨(1M, 30㎖)으로 2회 세척한다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-톨루엔(2:1)로 크로마토그래피한다. 수율 2.26g, 56%.
1-(5-하이드록시-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐-호모피페라진
1-(5-하이드록시-3-피리딜)-호모피페라진 염산염(15.5g, 58.1mmol), 3급-부톡시카보닐 무수물(12.7g, 58.1mmol), 탄산수소나트륨 수용액(1M, 290mmol) 및 디클로로메탄(290㎖)의 혼합물을 밤새 교반한다. 유기상을 분리하고, 실리카겔 상에서 용출제로서 6% 에탄올 및 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피함으로써 정제한다. 생성물을 오일로서 분리한다. 수율 8.17g, 48%.
1-(5-에티닐-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(12J)
1-(5-에티닐-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐-호모피페라진(0.13g, 0.43mmol), 트리플루오로아세트산(0.98g, 8.6mmol) 및 디클로로메탄(10㎖)의 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 수성 수산화나트륨(1M, 15㎖)을 가하여, 유기상은 분리하고 수성상은 디클로로메탄(15㎖)으로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 수율 30㎎, 22%. 융점 172.5 내지 174.0℃.
1-(5-에티닐-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐-호모피페라진
1-[5-(3-메틸-3-하이드록시-부틴-1-일)-3-피리딜]-4-3급-부톡시카보닐-호모피페라진(0.40g, 1.1mmol), 수소화나트륨 60%(4.5㎎, 0.11mmol) 및 톨루엔(10㎖)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반한다. 조 혼합물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:톨루엔(3:1)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 0.13g, 39%.
1-[5-(3-메틸-3-하이드록시-부틴-1-일)-3-피리딜]-4-3급-부톡시카보닐-호모피페라진
1-(5-트리플루오로메탄설포닐-옥시-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐-호모피페라진(8.15g, 1.9mmol), 탄산칼륨(0.66g, 4.8mmol), 요오드화구리(I)(37㎎, 0.19mmol), 탄소상 팔라듐(5%, 10㎎), 트리페닐포스핀(50㎎, 0.19mmol), 염화리튬(81㎎, 1.9mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(15㎖)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 1,2-디메톡시에탄(30㎖)에 용해시킨 2-메틸-3-부틴-2-올(1.62g, 3.8mmol)을 밤새 환류하에 교반한 혼합물에 가한다. 조 혼합물을 셀리트를 통해 여과하여 염산(20㎖, 2M) 및 톨루엔(30㎖)을 가한다. 유기상은 버리고, 혼합물은 수성 수산화나트륨으로 알칼리화시킨 다음 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출한다. 이들 혼합물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:톨루엔(3:1)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 0.40g, 58%.
1-(2-클로로-5-메톡시-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐호모피페라진 및 1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐호모피페라진
치아염소산나트륨(16.3㎖, 8.14mmol)의 수용액을 실온에서 1-(5-메톡시-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐호모피페라진(2.5g, 8.14mmol)과 디메틸포름아미드(185㎖)의 혼합물에 가하여 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 물(300㎖)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르(200㎖)로 2회 추출한다. 이들 혼합물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트:톨루엔(2:1)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 분리한다. 표제 화합물이 상기한 순서로 각각 2.0g 및 0.5g의 양으로 총 90%의 수율로 용출된다.
1-[5-(3-니트로페닐)-3-피리딜]-4-3급-부톡시카보닐호모피페라진(13J)
(5-트리플루오로메탄설포닐-옥시-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐-호모피페라진(3.0g, 7.1mmol), 1,3-프로판디올(2.68g, 35.3mmol), 염화리튬(0.90g, 21.2mmol), 탄산칼륨(10.6㎖, 2M), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(244㎎, 0.21mmol), 3-니트로페닐 붕소산(1.77g, 10.6mmol) 및 1,2-디메톡시에탄의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반한다. 수성 수산화나트륨을 가한다. 이들 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖)로 2회 추출한다. 혼합물을 실리카겔 상에서 석유:에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 크로마토그래피로 정제한다. 생성물이 정량적인 수율로 분리된다. 융점 129 내지 130℃.
1-(3-니트로페닐)-호모피페라진 푸마르산염(14J)
1-플루오로-3-니트로벤질(10.0g, 71mmol) 및 디옥산(100㎖) 중의 호모피페라진(21.3g, 213mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류시킨다. 물(100㎖)을 가하여 이들 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 : 0.69g, 4%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 163.1 내지 164.4℃.
1-(3-아미노페닐)-호모피페라진 푸마르산염(15J)
1-(3-니트로페닐)-호모피페라진(2.4g, 12.2mmol), 탄소상 팔라듐(0.25g, 5%) 및 에탄올(75㎖)의 혼합물을 수소하에 24시간 동안 교반한다. 조 혼합물을 셀리트를 통해 여과한다. 수성 수산화나트륨(1M, 50㎖)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르(50㎖)로 2회 추출한다. 수율 0.61g, 26%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 165.4 내지 167.7℃.
1-(3-메톡시페닐)-호모피페라진 푸마르산염(16J)
3-브로모아니졸(10.0g, 53.4mmol), 호모피페라진(10.7g, 106.9mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(10.6g, 106.9mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(62㎎, 0.53mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(100㎖)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반한다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(286㎎, 0.247mmol), 수산화나트륨(1M, 100㎖)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다. 수율 : 0.79g, 7%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 164.1 내지 165.7℃.
1-(3-하이드록시페닐)-호모피페라진 푸마르산염(17J)
삼브롬화붕소(11.1g, 44.4mmol)를 -70℃에서 디클로로메탄(50㎖) 중의 1-(3-메톡시페닐)-호모피페라진(0.54g, 2.8mmol)의 혼합물에 가한다. 실온에 도달하도록 밤새 반응시킨다. 침전된 결정을 여과하고 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다. 수율 : 0.22g, 41%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 165℃.
3-브로모 및 3-클로로-5- 또는 6-알콕시피리딘에 대한 일반적인 과정 :
3-브로모-5-메톡시피리딘
나트륨(2.33g, 101.3mmol)을 메탄올(50㎖)에 가하여 반응시킨 다음 혼합물을 증발시킨다. 3,5-디브로모피리딘(20.0g, 84.4mmol) 및 디메틸 설폭사이드(100㎖)를 가한다. 이들 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한다. 수산화나트륨(400㎖, 1M)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르(200㎖)로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 용매로서 디클로로메탄 및 3% 에탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 10.6g, 67%. 융점 30 내지 32℃.
3-브로모 및 3-클로로-5-아릴피리딘에 대한 일반적인 과정 :
3-브로모-5-페닐피리딘
3,5-디브로모피리딘(10.0g, 42.4mmol), 페닐붕소산(4.6g, 38.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(1.45g, 1.25mmol), 탄산칼륨(17.5g, 127mmol), 물(63㎖) 및 1,2-디메톡시에탄(126㎖)의 혼합물을 밤새 환류하에 교반한다. 수성 수산화나트륨(1M, 60㎖)을 가한 다음 디에틸 에테르(100㎖)로 추출한다. 실리카겔 상에서 용매로서 디클로로메탄을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다. 수율 6.1g, 68%. 융점 42 내지 44℃.
3-브로모-6-티오에톡시피리딘
나트륨 티오에톡사이드(7.81g, 92.9mmol), 2,5-디브로모피리딘(20.0g, 84.4mmol) 및 디메틸 설폭사이드(100㎖)의 혼합물을 20℃에서 밤새 교반한다. 수산화나트륨(300㎖, 1M)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르(200㎖)로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 용출제로서 디클로로메탄:석유 에테르(1:2)를 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. 수율 16.8g, 85%.
3-브로모-5-티오에톡시피리딘
반응 온도로서 40℃를 사용하여 3-브로모-6-티오에톡시피리딘의 방법에 따라 제조한다. 표제 화합물이 오일로서 수득된다.
방법 K
1-(6-클로로-3-피리다지닐)-호모피페라진 푸마르산염(1K)
3,6-디클로로피리다진(5.0g, 33.5mmol), 호모피페라진(3.36g, 33.5mmol) 및 톨루엔 50㎖의 혼합물을 0.5시간 동안 환류하에 교반한다. 수산화나트륨(50㎖, 1M)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 3회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다. 수율 : 2.2g, 31%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 165 내지 166℃.
1-(6-페닐-3-피리다지닐)-호모피페라진 푸마르산염(2K)
이는 2-클로로-6-페닐피리다진으로부터 방법 K에 따라 제조한다. 융점 187 내지 189℃.
1-(6-클로로-2-피라지닐)-호모피페라진 푸마르산염(3K)
이는 2,6-디클로로피라진으로부터 방법 K에 따라 제조한다. 융점 180 내지 181℃.
1-(3,6-디메틸-2-피라지닐)-호모피페라진 푸마르산염(4K)
이는 2-클로로-3,6-디메틸피라진으로부터 130℃에서 용매의 부재하에 방법 K에 따라 제조한다. 융점 149 내지 151℃.
1-(6-메틸-3-피리다지닐)-호모피페라진 푸마르산염(5K)
이는 3-클로로-6-메틸-피리다진으로부터 130℃에서 용매의 부재하에 방법 K에 따라 제조한다. 융점 102 내지 105℃.
1-(5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(6K)
이는 3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘으로부터 140℃에서 밤새 용매의 부재하에 방법 K에 따라 제조한다. 융점 164 내지 166℃.
1-(3-클로로-2-퀴녹살리닐)-호모피페라진 푸마르산염(7K)
이는 2,3-디클로로퀴녹살린으로부터 130℃에서 4시간 동안 용매의 부재하에 방법 K에 따라 제조한다. 융점 136.2 내지 139.9℃.
1-(6-브로모-3-피리딜)-호모피페라진 푸마르산염(8K)
1-(3-피리딜)-호모피페라진(0.885g, 5.0mmol)을 아세토니트릴(50㎖)에 용해시킨다. N-브로모숙신이미드(1.7g, 10.0mmol)를 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한다. 조 혼합물을 증발시킨다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다. 수율 : 0.50g, 39%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 164 내지 166℃.
1-(6-브로모-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐 호모피페라진
1-(3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐 호모피페라진(25.0g, 90.1mmol)을 아세토니트릴(400㎖)에 용해시켜 0℃로 냉각시킨다. N-브로모숙신이미드(19.3g, 108.2mmol)를 10분 동안 가한다. 물(400㎖)을 가하고 혼합물을 디에틸 에테르(200㎖)로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 석유:에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다. 수율 : 18.7g, 58%.
1-(6-클로로-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐 호모피페라진
테트라하이드로푸란(200㎖) 중의 1-(6-브로모-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐 호모피페라진(3.6g, 10mmol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 펜탄 중의 3급-부틸리튬(14.7㎖, 1.5M)을 10분 동안 가한 다음, -78℃에서 5분 동안 교반한다. 1,3-디클로로-5,5-디메틸하이단토인(1.97g, 10mmol)을 소량씩 가한다. 이들 혼합물을 0.5분 동안 교반한다. 수성 수산화나트륨(100㎖, 4M)을 가하여 실온에서 반응시킨다. 혼합물을 디에틸 에테르(100㎖)로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 석유:에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다. 수율 1.7g, 55%.
1-(6-클로로-3-피리딜)-호모피페라진(9K)
1-(6-클로로-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐 호모피페라진(1.7g, 5.5mmol), 트리플루오로아세트산(4.5㎖, 55mmol) 및 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이들 혼합물을 증발시킨다. 실리카겔 상에서 석유:에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 165 내지 167℃. 수율 0.72g, 40%.
1-[6-(N-피롤리디닐)-3-피리딜]-4-3급-부톡시카보닐 호모피페라진
1-(6-브로모-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐 호모피페라진(0.71g, 2.0mmol), 피롤리딘(2.0g, 20mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(0.45g, 4.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.12g, 0.10mmol) 및 1,2-디메톡시에탄의 교반 용액을 밤새 환류하에 교반한다. 물(40㎖)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 석유:에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다. 수율 0.21g, 30%.
1-(6-페닐-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐 호모피페라진(10K)
1-(6-브로모-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐 호모피페라진(0.89g, 2.5mmol), 페닐 붕소산(0.37g, 3.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.15g, 0.12mmol), 1,2-디메톡시에탄(50㎖), 탄산칼륨(1.0g, 7.5mmol) 및 물(7.5㎖)을 밤새 환류하에 교반한다. 물(50㎖)을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖)로 2회 추출한다. 실리카겔 상에서 석유:에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. 수율 0.83g, 94%.
1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐 호모피페라진
N-브로모숙신이미드(2.7g, 15.2mmol)를 실온에서 1-(5-에톡시-3-피리딜)-4-3급-부톡시카보닐 호모피페라진(4.5g, 14.0mmol)에 가한다. 이들 혼합물을 2분 동안 교반한다. 이들 혼합물을 포화된 아황산나트륨(100㎖)으로 세척한다. 실리카겔 상에서 석유:에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다. 수율 3.3g, 58%.
방법 L
1-(3-피리다지닐)-호모피페라진(1L)
1-(3-클로로-6-피리다지닐)-호모피페라진(5.56g, 26.1mmol), 탄소상 팔라듐(2.1g, 10%) 및 에탄올(150㎖)의 혼합물을 수소하에 밤새 교반한다. 조 생성물을 셀리트를 통해 여과하여 증발시킨다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다. 수율 : 2.78g, 60%. 융점 185.0 내지 186.9℃.
1-(2-퀴녹살리닐)-호모피페라진 푸마르산염(2L)
이는 1-(3-클로로-2-퀴녹살리닐)-호모피페라진으로부터 방법 L에 따라 제조한다. 융점 177 내지 180℃.
N-(5-메톡시-3-피리딜)-에틸렌디아민(3L)
나트륨(4.98g, 216.7mmol)을 메탄올(100㎖)에 가하여 반응시키고, 혼합물을 증발시킨다. 3,5-디클로로피리딘(25.0g, 166.7mmol) 및 디메틸 설폭사이드(250㎖)를 가한다. 이들 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한다. 수성 수산화나트륨(500㎖, 1M)을 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(500℃)로 2회 추출한다. 조 혼합물을 에틸렌디아민(50.0g, 833.5mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(37.4g, 333.4mmol) 및 1,2-디메톡시에탄(500㎖)과 함께 4시간 동안 환류하에 교반한다. 수성 수산화나트륨(1ℓ, 1M)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(500㎖)로 5회 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다. 수율 : 13.0g, 47%.
방법 M
1-(5-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-이미다졸리딘 푸마르산염(1M)
N-(5-메톡시-3-피리딜)-에틸렌디아민(0.76g, 4.5mmol), 포름산(6.3g, 136.4mmol) 및 포름알데히드(4.1g, 136.4mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 교반한다. 이들 조 혼합물을 증발시킨다. 수산화나트륨(50㎖, 4M)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 실리카겔 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 암모니아(89:10:1)로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 유리 염기로서 수득한다. 수율 : 9.7g, 44%. 이에 디에틸 에테르 및 푸마르산으로 포화된 메탄올 혼합물(9:1)을 가하여 상응하는 염을 수득한다. 융점 139 내지 142℃.
1-(5-메톡시-3-피리딜)-3-메틸-1,3-디아자사이클로헥산 푸마르산염(2M)
이는 N-(5-메톡시-3-피리딜)-1,3-프로필렌-디아민으로부터 방법 M에 따라 제조한다. 융점 149 내지 151℃.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 이의 혼합물, 이의 동위체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    R은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 아르알킬이며,
    R1은 아미노페닐; 니트로페닐; 하이드록시페닐; 알콕시페닐; 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노, 니트로, -COOR3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, NHCO-R2및 -OCO-NR2R3(여기서, R2및 R3은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)인 치환체, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환된 아릴 치환체, -X-알킬-Y-알킬 치환체(여기서, X 및 Y는 독립적으로 O, S, NH, N-알킬 또는 Se이고, 알킬은 알콕시 또는 티오알콕시로 임의로 치환된다), -X-(알킬)o-아릴 치환체(여기서, o는 0 또는 1이고, X는 O, S, NH, N-알킬 또는 Se이며, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환된다), -X-(알킬)o-Z 치환체(여기서, o는 0 또는 1이고, X는 O, S, NH, N-알킬 또는 Se이며, Z는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환된 5- 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이다), 및 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환된 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹인 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹이거나,
    R1은 벤젠 환에 융합된 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 그룹으로 구성된 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이고, 이는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로인 치환체, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환된 아릴 치환체, 및 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 메틸렌디옥시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, 아미노 및 니트로에 의해 1회 이상 임의로 치환된 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹인 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 1회 이상 치환될 수 있고,
    단 R1이 하이드록시페닐, 알콕시페닐, 니트로페닐 또는 아미노페닐인 경우, m과 n이 둘 다 2인 것은 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R 및 R1이 피페라진, 호모피페라진, 1,4-디아자사이클로옥탄, 1,5-디아자사이클로옥탄, 1,3-디아자사이클로헥산 또는 이미다졸리딘에 결합되어 있는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 이소퀴놀리닐; 니트로, 하이드록시, 아미노 또는 알콕시로 임의로 치환된 페닐; 또는 알콕시, 사이클로알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시사이클로알킬, 하이드록시알콕시, 티오알콕시, 티오알킬아릴, 알켄옥시, 알킨옥시, 카복실아미도, 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 티오알콕시아릴, 티오아릴, 하이드록시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 할로겐, 임의로 니트로로 치환된 페닐, 또는 임의로 알킬로 치환된 모노사이클릭 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹으로 1회 이상 임의로 치환될 수 있는 피리딜, 퀴놀리닐, 피리다지닐 또는 피리디닐인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 3-피리딜, 3-퀴놀리닐, 5-메톡시-3-피리딜, 5-클로로-3-피리딜, 5-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리딜, 5-에톡시-3-피리딜, 6-메톡시-3-피리딜, 5-프로필옥시-3-피리디닐, 5-페닐-3-피리딜, 5-(2-메틸-프로필옥시)-3-피리딜, 5-프로필-1-엔-옥시-3-피리딜, 2-클로로-5-메톡시-3-피리딜, 6-클로로-5-메톡시-3-피리딜, 6-브로모-5-에톡시-3-피리딜, 6-(N-피롤리디닐)-3-피리딜, 6-페닐-3-피리딜, 5-(3-니트로페닐)-3-피리딜, 5-부톡시-3-피리딜, 5-메톡시에톡시-3-피리딜, 5-(2-메틸-프로폭시)-3-피리딜, 5-(2-하이드록시-에톡시)-3-피리딜, 5-(3-메틸-부톡시)-3-피리딜, 5-사이클로프로필메톡시-3-피리딜, 5-프로필옥시-3-피리딜, 5-헥실옥시-3-피리딜, 5-사이클로헥실메톡시-3-피리딜, 6-티오에톡시-3-피리딜, 5-(2-에톡시-에톡시)-3-피리딜, 5-펜틸옥시-3-피리딜, 5-헵틸옥시-3-피리딜, 5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜, 5-티오벤질-3-피리딜, 5-카복실아미도-3-피리딜, 5-티오페닐-3-피리딜, 5-(메톡시-메톡시)-3-피리딜, 5-(3-피리딜)-3-피리딜, 5-(1-피롤릴)-3-피리딜, 5-(1-인돌릴)-3-피리딜, 5,6-디메톡시-3-피리딜, 5-에테닐옥시-3-피리딜, 5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜, 5-(에톡시-d5)-3-피리딜, 3-클로로-5-피리딜, 3-브로모-5-피리딜, 4-이소퀴놀리닐, 5-하이드록시-3-피리딜, 5-트리플루오로메탄설포닐-옥시-3-피리딜, 5-에티닐-3-피리딜, 3-니트로페닐, 3-아미노페닐, 3-메톡시페닐, 3-하이드록시페닐, 6-클로로-3-피리다지닐, 6-페닐-3-피리다지닐, 6-클로로-2-피라지닐, 3,6-디메틸-2-피라지닐, 6-메틸-3-피리다지닐, 5-트리플루오로메틸-3-피리딜, 6-브로모-3-피리딜, 6-클로로-3-피리딜 또는 3-피리다지닐인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R이 수소, 저급알킬 또는 아르알킬인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    4-메틸-1-(3-피리딜)-피페라진,
    4-메틸-1-(3-피리딜)-피페라진,
    4-메틸-1-(5-메톡시-3-피리딜)-피페라진,
    3,5-비스-[4,4'-메틸-1,1'-피페라지닐]피리딘,
    1-(5-클로로-3-피리딜)-4-메틸-피페라진,
    4-메틸-1-(5-페닐-3-피리딜)-피페라진,
    1-(5-에톡시-3-피리딜)-4-메틸-피페라진,
    1-(5-부톡시-3-피리딜)-4-메틸-피페라진,
    4-메틸-1-[5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜]-피페라진,
    1-(5-에테닐옥시-3-피리딜)-4-메틸-피페라진,
    1-(5-메톡시-3-피리딜)-4-메틸-1,5-디아자사이클로옥탄,
    1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-메틸-1,5-디아자사이클로옥탄,
    1-(3-피리딜)-피페라진,
    1-(3-피리딜)-피페라진,
    1-(5-메톡시-3-피리딜)-피페라진,
    1-(5-클로로-3-피리딜)-피페라진,
    1-(5-페닐-3-피리딜)-피페라진,
    1-(5-메톡시-3-피리딜)-1,5-디아자사이클로옥탄,
    1-(6-클로로-3-피리다지닐)-1,5-디아자사이클로옥탄,
    1-(6-클로로-3-피리다지닐)-1,4-디아자사이클로옥탄,
    1-(5-에톡시-3-피리딜)피페라진,
    1-(5-부톡시-3-피리딜)피페라진,
    1-[5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜]-피페라진,
    1-(5-에테닐옥시-3-피리딜)피페라진,
    1-(5-에톡시-3-피리딜)-1,5-디아자사이클로옥탄,
    1-(5-프로필옥시-3-피리디닐)-1,5-디아자사이클로옥탄,
    1-[5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜]-1,5-디아자사이클로옥탄,
    1-(5-에테닐옥시-3-피리딜)-1,5-디아자사이클로옥탄,
    1-(5-에톡시-3-피리딜)-4-에틸-피페라진,
    4-메틸-1-(3-피리딜)-호모피페라진,
    4-메틸-1-(3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-메톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
    1-(5-에톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
    4-메틸-1-(5-페닐-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-부톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
    1-(5-메톡시에톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
    4-메틸-1-[5-(2-메틸-프로필옥시)-3-피리딜]-호모피페라진,
    1-(5-사이클로프로필메톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
    4-메틸-1-(5-프로필옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-헥실옥시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
    4-메틸-1-[5-(3-메틸-부톡시)-3-피리딜]-호모피페라진,
    4-메틸1-(6-티오에톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-사이클로헥실메톡시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
    4-메틸-1-(5-펜틸옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-헵틸옥시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
    4-메틸-1-(5-프로필-1-엔-옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
    4-메틸-1-(5-티오벤질-3-피리딜)-호모피페라진,
    4-메틸-1-[5-(3-피리딜)-3-피리딜]-호모피페라진,
    4-메틸-1-(3-니트로페닐)-호모피페라진,
    4-메틸-1-(6-클로로-3-피리다지닐)-호모피페라진,
    4-메틸-1-(6-페닐-3-피리다지닐)-호모피페라진,
    4-메틸-1-(3-피리다지닐)-호모피페라진,
    4-메틸-1-(6-메틸-3-피리다지닐)-호모피페라진,
    1-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-4-메틸-호모피페라진,
    4-벤질-1-(3-피리딜)-호모피페라진,
    4-에틸-1-(3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(6-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(2-클로로-5-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(6-클로로-5-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(6-브로모-5-에톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-[6-(N-피롤리디닐)-3-피리딜]-호모피페라진,
    1-(6-페닐-3-피리딜)-4-호모피페라진,
    1-[5-(3-니트로페닐)-3-피리딜]-4-호모피페라진,
    1-(5-메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-페닐-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-에톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-부톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-메톡시에톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-[5-(2-메틸-프로폭시)-3-피리딜]-호모피페라진,
    1-[5-(2-하이드록시-에톡시)-3-피리딜]-호모피페라진,
    1-[5-(3-메틸-부톡시)-3-피리딜]-호모피페라진,
    1-(5-사이클로프로필메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-프로필옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-헥실옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-사이클로헥실메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(6-티오에톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-[5-(2-에톡시-에톡시)-3-피리딜]-호모피페라진,
    1-(5-펜틸옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-헵틸옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-[5-(프로필-1-엔-옥시)-3-피리딜]-호모피페라진,
    1-(5-티오벤질-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-카복실아미도-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-티오페닐-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-[5-(메톡시-메톡시)-3-피리딜]-호모피페라진,
    1-[5-(3-피리딜)-3-피리딜]-호모피페라진,
    1-[5-(1-피롤릴)-3-피리딜]-호모피페라진,
    1-[5-(1-인돌릴)-3-피리딜]-호모피페라진,
    1-(5,6-디메톡시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-에테닐옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-사이클로펜틸옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-[5-(에톡시-d5)-3-피리딜]-호모피페라진,
    1-(3-클로로-5-피리딜)-호모피페라진,
    1-(3-브로모-5-피리딜)-호모피페라진,
    1-(4-이소퀴놀리닐)-호모피페라진,
    1-(5-하이드록시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-트리플루오로메탄설포닐-옥시-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(5-에티닐-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(3-니트로페닐)-호모피페라진,
    1-(3-아미노페닐)-호모피페라진,
    1-(3-메톡시페닐)-호모피페라진,
    1-(3-하이드록시페닐)-호모피페라진,
    1-(6-클로로-3-피리다지닐)-호모피페라진,
    1-(6-페닐-3-피리다지닐)-호모피페라진,
    1-(6-클로로-2-피라지닐)-호모피페라진,
    1-(3,6-디메틸-2-피라지닐)-호모피페라진,
    1-(6-메틸-3-피리다지닐)-호모피페라진,
    1-(5-트리플루오로메틸-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(6-브로모-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(6-클로로-3-피리딜)-호모피페라진,
    1-(3-피리다지닐)-호모피페라진,
    N-(5-메톡시-3-피리딜)-에틸렌디아민,
    1-(5-메톡시-3-피리딜)-이미다졸리딘 또는
    1-(5-메톡시-3-피리딜)-1,3-디아자사이클로헥산인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염.
  7. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 사람을 포함한 생존하는 동물체의 니코틴작용성 ACh 수용체 변조인자의 활성에 반응하는 질환 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  9. 사람을 포함한 생존하는 동물체의 니코틴작용성 ACh 수용체 변조인자의 활성에 반응하는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 치료되는 질환이 동통, 중추 또는 말초계 질환, 평활근 수축에 의해 야기되는 질환, 신경변성, 염증, 화학물질 오용 또는 금연 보조물질과 같은 화학물질의 섭취 중단에 의해 야기되는 금단 증상인 용도.
  11. 제9항에 있어서, 중추 또는 말초계 질환이 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 기억 기능 부전 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애인 화합물의 용도.
  12. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 니코틴작용성 ACh 수용체 변조인자의 활성에 반응하는 질환의 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 생존하는 동물체에게 투여하는 단계를 포함하여, 사람을 포함한 생존하는 동물체의 니코틴작용성 ACh 수용체 변조인자의 활성에 반응하는 질환을 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 동통, 중추 또는 말초계 질환, 평활근 수축에 의해 야기되는 질환, 신경변성, 염증, 화학물질 오용 또는 금연 보조물질과 같은 화학물질의 섭취 중단에 의해 야기되는 금단 증상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써 동통, 중추 또는 말초계 질환, 평활근 수축에 의해 야기되는 질환, 신경변성, 염증, 화학물질 오용 또는 금연 보조물질과 같은 화학물질의 섭취 중단에 의해 야기되는 금단 증상이 치료되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 중추 또는 말초계 질환인 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 기억 기능 부전 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함으로써 중추 또는 말초계 질환인 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 기억 기능 부전 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애가 치료되는 방법.
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
IL135108A0 (en) * 1997-10-27 2001-05-20 Neurosearch As Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
CN1348449A (zh) * 1999-04-26 2002-05-08 神经研究公司 杂芳基二氮杂环烷烃及其制备方法和应用
NZ513575A (en) * 1999-05-04 2003-07-25 Neurosearch As Heteroaryl diazabicycloalkanes useful for treating or preventing a disease or a disorder responsive to the activity of nAChR modulators
GB9914026D0 (en) * 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1274710B1 (en) 1999-12-14 2005-02-23 NeuroSearch A/S Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes
MY145722A (en) * 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
ES2269467T3 (es) * 2000-10-13 2007-04-01 Neurosearch A/S Tratamiento de transtornos afectivos por la accion combinada de un agonista del receptor nicotinico y una sustancia monoaminergenica.
CA2341952A1 (en) 2001-03-23 2002-09-23 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
US8039459B2 (en) 2004-07-15 2011-10-18 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
US8557804B2 (en) 2002-03-25 2013-10-15 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
AU2003245753B2 (en) 2002-07-05 2009-12-24 Targacept, Inc. N-aryl diazaspiracyclic compounds and methods of preparation and use thereof
WO2004009775A2 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Targacept, Inc. Methods and compositions relating to chimeric nicotinic receptor subunits
US7098331B2 (en) 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2356356T3 (es) 2003-10-15 2011-04-07 Targacept, Inc. Compuestos azabicíclicos para aliviar el dolor y tratar los trastornos del sistema nervioso central.
CA2580329C (en) 2004-09-13 2015-01-06 Chrono Therapeutics Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery
EP1799668A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
TW200624427A (en) 2004-09-20 2006-07-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
MX2007003330A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
EP2269610A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP2008513482A (ja) 2004-09-20 2008-05-01 ターガセプト，インコーポレイテッド ニコチン性コリン作動性受容体活性を有するアザスピロアルケンおよびアザピロアルカン
AR051090A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
AR051094A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
UA88792C2 (ru) 2004-11-10 2009-11-25 Таргасепт, Інк. Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений
EP1856075A1 (en) * 2005-01-25 2007-11-21 Epix Delaware, Inc. Substituted arylamine compounds and their use as 5-ht6 modulators
FR2885616B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885615B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US8541457B2 (en) 2005-06-03 2013-09-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors
FR2889188B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinylaminocyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions phamaceutiques qui les contiennent
EP1917265B1 (en) 2005-08-22 2010-09-29 Targacept, Inc. HETEROARYL-SUBSTiTUTED DIAZATRICYCLOALKANES, METHODS FOR ITS PREPARATION AND USE THEREOF
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
EP2021325A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 AstraZeneca AB Salt forms of (2s)-(4e)-n-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amine
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
MX2008014532A (es) 2006-05-30 2008-11-27 Hoffmann La Roche Derivados de piperidinil pirimidinas.
US20100234349A1 (en) 2006-09-04 2010-09-16 Olsen Gunnar M Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
KR20110075044A (ko) 2007-04-02 2011-07-05 파킨슨즈 인스티튜트 처치 치료의 부작용을 감소시키기 위한 방법 및 조성물
JP5603770B2 (ja) * 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
EP2217597B1 (en) 2007-10-01 2011-03-30 Comentis, Inc. Quinuclidin-4-ylmethyl 1h-indole-3-carboxylate derivatives as alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of alzheimer's disease
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
CN102256963B (zh) 2008-12-19 2014-06-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为ccr2受体拮抗剂用于治疗炎症、哮喘和copd的环状嘧啶-4-甲酰胺
PH12012501068A1 (en) 2009-12-07 2013-02-04 Targacept Inc 3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptanes as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
RS53555B1 (en) 2009-12-17 2015-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists and uses thereof
CN102905527B (zh) * 2010-01-11 2016-08-24 阿斯特来亚治疗有限责任公司 烟碱型乙酰胆碱受体调节剂
EA201201081A1 (ru) * 2010-02-05 2013-03-29 Мерк Патент Гмбх Производные гетарил[1,8]нафтиридина
US20110256064A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Ac Immune, S.A. Novel Compounds for the Treatment of Diseases Associated with Amyloid or Amyloid-like Proteins
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP5646736B2 (ja) 2010-05-12 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、これらの製造方法、及び薬物としてのこれらの使用
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
MX2012013193A (es) 2010-05-20 2012-12-17 Astrazeneca Ab Nuevo proceso para preparar aminas olefinicas sustituidas con arilo.
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
JP5721242B2 (ja) 2010-06-01 2015-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２アンタゴニスト
US8920793B2 (en) * 2011-02-01 2014-12-30 Industrial Cooperation Foundation Chonbuk National University Biodegradable PAOX polymer particle with cationic property
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
CN102924390B (zh) * 2012-09-07 2014-12-31 苏州康润医药有限公司 1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法
AR101131A1 (es) 2014-07-11 2016-11-23 Comentis Inc QUINUCLIDINAS PARA LA MODULACIÓN DE ACTIVIDAD DE a7
US10213586B2 (en) 2015-01-28 2019-02-26 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
AU2016287584B2 (en) 2015-07-02 2020-03-26 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3R,4R)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2R,6S)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
US11285306B2 (en) 2017-01-06 2022-03-29 Morningside Venture Investments Limited Transdermal drug delivery devices and methods
US11596779B2 (en) 2018-05-29 2023-03-07 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
JPS4966691A (ko) * 1972-10-30 1974-06-27
US4017622A (en) 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
AT330777B (de) 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
SE421695B (sv) * 1975-04-21 1982-01-25 Merck & Co Inc Sett att framstella piperazinylpyraziner
US3994898A (en) * 1975-10-16 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,4-Triazolo (4,3-b) pyridazin-3-ones
NL171985C (nl) * 1976-02-10 1983-06-16 Rhone Poulenc Ind Werkwijze voor het bereiden van preparaten met werking tegen schistosomiasis, de aldus verkregen gevormde preparaten en werkwijze voor het bereiden van 1,2-dithioolverbindingen.
GB1542030A (en) * 1976-08-19 1979-03-14 Sterling Drug Inc Cyclic alkylidenyl n-(pyridazinyl)aminomethylenemalomates and their preparation
DE2708187A1 (de) * 1977-02-25 1978-08-31 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrido-pyridazin-one
HU176972B (hu) * 1977-06-13 1981-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona
US4163849A (en) * 1978-03-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
US4179563A (en) * 1978-05-19 1979-12-18 Warner-Lambert Company 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production
JPS5618983A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Theophylline derivative and its preapration
US4251530A (en) 1980-02-19 1981-02-17 Merck & Co., Inc. 2-{[4-(6-Substituted-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]alkyl}-5-substituted-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one analgesic agents
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
MA20387A1 (fr) * 1984-03-26 1985-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazinamines utiles comme agents anti-viraux et procede pour leur preparation
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
GB8609630D0 (en) * 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
SE8701375D0 (sv) 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
MY104343A (en) * 1987-11-23 1994-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel pyridizinamine deravatives
US4876256A (en) 1988-04-29 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Alkylpiperazinylpyridines as hypoglycemic agents
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5019574A (en) * 1988-09-30 1991-05-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 3,4-diaminoquinoline and 3,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinoline compounds useful for improving psychoneural function
JPH02167265A (ja) * 1988-09-30 1990-06-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規な３，４―ジアミノキノリン及びピリジン系化合物
DE68912282T2 (de) 1988-11-24 1994-04-28 Akzo Nv 1-[Mono- oder bis(trifluormethyl)-2-pyridinyl]piperazine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US4994456A (en) * 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP2843632B2 (ja) * 1989-03-01 1999-01-06 日清製粉株式会社 ピリジンカルボン酸アミド誘導体
NZ233526A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazine derivatives and their pharmaceutical compositions
MX9203454A (es) * 1989-12-28 1992-08-01 Upjohn Co Compuestos anti sida diaromaticos substituidos.
KR100236808B1 (ko) * 1991-07-03 2000-02-01 로렌스 티. 마이젠헬더 에이즈 치료약제로서의 치환된 인돌
JPH05345764A (ja) * 1991-11-26 1993-12-27 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規アゼピン誘導体、その製造法およびその用途
SE9201239D0 (sv) 1992-04-21 1992-04-21 Kabi Pharmacia Ab Agents for treating substance abuse disorders
TW279864B (ko) * 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv
WO1994021254A1 (en) * 1993-03-17 1994-09-29 Abbott Laboratories Substituted alicyclic amine-containing macrocyclic immunomodulators
GB9408185D0 (en) * 1994-04-25 1994-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
JP2918002B2 (ja) 1994-11-23 1999-07-12 ニューロゲン コーポレイション アミノメチル アリール化合物；ドーパミンレセプター亜型選択性リガンド
DE69705819T2 (de) * 1996-01-15 2002-04-11 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse Angiogenesis hemmende pyridazinamine
US5929281A (en) * 1996-04-19 1999-07-27 Tosoh Corporation Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine
SE9601708D0 (sv) 1996-05-06 1996-05-06 Pharmacia Ab Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
GB9614236D0 (en) * 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP3216566B2 (ja) * 1996-07-15 2001-10-09 東ソー株式会社 複素環式芳香族アミン類の製造方法
AU5343498A (en) * 1997-01-21 1998-08-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thiophene compounds and medicinal use thereof
DE19724980A1 (de) * 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL133960A0 (en) * 1997-08-15 2001-04-30 Pfizer Prod Inc 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives
AU744577B2 (en) * 1997-10-14 2002-02-28 Mitsubishi Pharma Corporation Piperazine compounds and medicinal use thereof
IL135108A0 (en) * 1997-10-27 2001-05-20 Neurosearch As Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
GB9726736D0 (en) 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Chemical compounds

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