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CN1131211C - 在烟碱性乙酰胆碱受体上作为胆碱能配体的杂芳基二氮杂环烷类 - Google Patents

在烟碱性乙酰胆碱受体上作为胆碱能配体的杂芳基二氮杂环烷类 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式(I)化合物，任何其对映体或其任何混合物，其同位素或其药用盐；其中n是1，2或3；m是0，1或2；R表示氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，或芳烷基；而R1代表氨基苯基；硝基苯基；羟基苯基，烷氧基苯基；可被取代基取代一次或多次的单环5到6员杂环基或R1表示由稠合到苯环上的5到6员单环杂环基组成的双环杂环基，可被取代基取代一次或多次。本发明的化合物用作烟碱性Ach受体配体。

Description

在烟碱性乙酰胆碱受体上作为 胆碱能配体的杂芳基二氮杂环烷类
本发明涉及作为在烟碱性ACh受体上的胆碱能配体的新杂芳基二氮杂环烷衍生物。本发明的化合物可用于治疗与中枢神经或外周神经系统的胆碱能系统相关的病症或机能紊乱或疾病，疼痛，炎症，由平滑肌收缩引起的疾病，并有助于停止化学物质滥用。
                     发明背景
内源性胆碱能神经递质-乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱ACh受体和烟碱ACh受体发挥其生物学作用。由于人们业已确定毒蕈碱ACh受体在对记忆和识别力极其重要的脑区内在含量上比烟碱ACh受体占优势，所以在开发用于治疗记忆相关性疾病的药物时，许多研究将目标集中在合成毒蕈碱ACh受体调节剂。但是近年来，人们开始对研制烟碱ACh受体调节剂感兴趣。数种疾病均是与胆碱能系统变性有关，即阿耳茨海默氏类型的老年性痴呆、血管性痴呆以及与酒精中毒直接有关的器质性脑损伤病所致的认知力损害。事实上，若干种CNS疾病归因于胆碱能缺失、多巴胺能缺失、肾上腺素能缺失或5-羟色胺能缺失。阿耳茨海默氏症的特征在于深度丧失了记忆力和识别机能，这归因于严重缺失胆碱能神经元，即缺失释放乙酰胆碱的神经元。另外还观察到，烟碱ACh受体数量的减少与阿耳茨海默氏病的进程有关。人们确信，大脑皮层中的神经元由于缺乏烟碱ACh受体的刺激随着阿耳茨海默氏病的恶化而死亡。所以可以预见到，利用烟碱ACh受体调节剂治疗阿耳茨海默氏病不但可以改善患者的记忆力，而且还具有维持上述神经元存活的作用。吸烟实际上似乎可以保护个体抵抗神经变性，可作用于这些受体的化合物很有可能具有普遍神经保护作用。
然而，胆碱能系统的变性不只局限在患有阿耳茨海默氏病的个体中，在健康的老年人和大鼠中同样可以发现。因此可以认为，胆碱能系统参与且部分引起对老年动物和人体中观察到的记忆障碍。所以，烟碱受体调节剂可有效治疗阿耳茨海默氏病、丧失记忆力、记忆机能障碍、AIDS-痴呆、老年性痴呆和神经变性性疾病。
帕金森氏病似乎包括多巴胺能神经元变性。现已发现该疾病的一个症状是失去与多巴胺能神经元有关的烟碱受体，同时多巴胺释放过程可能也受到干扰。由于烟碱缓释给药可以增加受体的存在数量，所以烟碱受体调节剂的给药将缓解帕金森氏病的症状。其他归因于缺失多巴胺能系统的病症或机能紊乱或疾病是：药瘾、抑郁症、肥胖和发作性睡眠病。
图雷特氏综合征是一种神经精神性疾病，其症状涉及神经病学领域和行为学领域。尽管该病的病理生理学仍不很清楚，但可以肯定的是，神经递质机能障碍参与该病，烟碱应有益于该疾病的治疗(Devor等人，《柳叶刀》8670卷，第1046页，1989)。
精神分裂症是一种严重的精神性疾病。现采用精神抑制性化合物来治疗该疾病，此类化合物的作用是在多巴胺能系统中相互作用。据称烟碱能够有效地治疗精神分裂症(Adler等人《生物学和精神病学》32卷，607-616页，1992)。
有报导称烟碱作用于数个系统中的神经递质的释放。也有报导说在烟碱给药后神经元可以释放乙酰胆碱和多巴胺(《神经化学杂志》(J.Neurochem.)43卷，1593-1598，1984)，释放去甲肾上腺素(Hall等人，《生物化学和药理学》，21卷，1829-1838，1972)，释放5-羟色胺(Hery等人，《药理学和治疗学文献》(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.)，296卷，91-97，1977)，释放谷氨酸盐(Toth等人，《神经化学研究》(Neurochem.Res.)17卷，265-271，1992)。
人们认为5-羟色胺系统和5-羟色胺能系统机能障碍参与疾病或病症或机能紊乱，例如；焦虑、抑郁、饮食性疾病、强迫观念与行为症、恐慌症、化学品滥用、酒精中毒、疼痛、记忆缺损和焦虑、假性痴呆、甘塞氏综合征、偏头痛、食欲过盛、肥胖、经前期综合征或黄体后期综合征、烟瘾、创伤后综合征、社交恐怖病、慢性疲劳综合征、早射、勃起困难、神经性食欲缺乏、睡眠性疾病、孤独症、缄默症或拔毛发癖。
烟碱可以提高注意力并完成任务。所以，具有烟碱受体调节特性的化合物将可以在学习能力低下、识别力缺失、注意力不足、注意力缺损多动症和诵读困难的治疗中成为有效的化合物。
使用烟草且尤其是吸烟给健康带来严重问题。然而，与戒烟有关的烟碱戒断症状使该习惯难以停止。戒断症状包括发怒、焦虑、注意力难以集中、不宁静、心率减慢、食欲增大和体重增加。烟碱本身能够减轻戒断症状。
对于成瘾物质，也就是鸦片、苯并二氮类、酒精、烟草或烟碱的戒除通常是一种创伤性经历，其特征在于焦虑和挫折感。现已发现，烟碱可以有效地减少愤怒、兴奋性、挫折和紧张感，而且不引起全身反应抑郁、倦睡或镇静，具有与烟碱相同特征的化合物有望具有相同的作用。
通常利用NSAID类药物(非甾类抗炎药)来缓解轻度至中度的疼痛，但重度疼痛适合用鸦片制剂来缓解。鸦片具有一些人们所熟知的副作用，其中包括具有对化学品依赖和滥用的潜在性以及对呼吸系统和胃肠道系统的抑制作用。因此，迫切需要那些不具有上述副作用但能缓解轻度、中度、重度的急性、慢性或复发性疼痛以及偏头痛、术后疼痛、幻肢疼痛的镇痛化合物。
Epibatidine，一种从毒蛙皮肤中分离出的化合物，是极其有效的镇痛剂，其效价约是吗啡的500倍。其镇痛作用不受纳洛酮的影响，这是对鸦片受体的亲和力可忽略不计的指征。Epibatidine是一种烟碱胆碱能受体激动剂，因此很有可能具有调节此受体的特性的化合物也应表现出强镇痛反应。
已证实本发明的化合物可以有效调节平滑肌收缩，因此适用于治疗或预防与平滑肌收缩存在固有关联的病症或机能紊乱或疾病，例如惊厥性疾病、心绞痛、早产、抽搐、腹泻、哮喘、癫痫症、迟发性运动障碍、运动机能亢进。
此外，已知烟碱对食欲有影响，因此可以认为烟碱ACh受体调节剂可以在肥胖和饮食性疾病的治疗中用作食欲抑制剂。
胆碱能受体在肌肉、器官的机能中并且广泛在中枢或外周神经系统中起重要作用。在胆碱能受体和其它神经递质如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的受体机能之间也存在着复杂的相互作用。
烟碱受体调节化合物可能可以有效地预防或治疗病症或机能紊乱或疾病；炎症、炎性皮肤病、Chron氏病、炎性肠病、过敏性结肠、溃疡性结肠炎、过敏性结肠、腹泻、神经变性、外周神经病、肌萎缩性侧索硬化、痛觉、内分泌失调、甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压、心律失常、躁狂症、躁狂抑郁症、杭廷顿氏舞蹈病或时差综合症。
本发明所述化合物是烟碱受体调节剂并且具有显示烟碱药理学作用的效能，优选地不存在烟碱自身有关的副作用。因此，这些化合物应有能力作为神经递质分泌的增强剂，并且可以抑制与神经递质低活性有关的症状。
                      发明目的
本发明的一个目的是提供可用于治疗一系列特征在于降低的胆碱能功能或对烟碱性ACh受体激动剂活性起反应的疾病和病症的新杂芳基二氮杂环烷衍生物。
本发明另一目的是提供含有这些化合物的药物组合物，以及其制备方法和治疗方法。
本发明还一目的是提供具有一些-如果不是全部-如下有利特征的新化合物：
-与神经元nAChR’s的受体亚型，例如非-α7亚型选择性结合。
-对肌亚型的低亲和力
-唤醒/注意的体内(大鼠模型)的口服效能。
-体内低毒性。
-体内对心率或血压没有不良作用。
-非致突变的化合物。
其它目的在后面对本专业技术人员将变得显而易见。
                      发明提要
本发明特别包括单独或结合的如下部分：
如下通式表示的化合物
Figure C9881060100121
其任何对映体或任何混合物，其同位素或其药用盐；其中
n是1，2或3；
m是0，1或2；
R表示氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，或芳烷基；和R1表示氨基苯基；硝基苯基；羟基苯基，烷氧基苯基；可以被选自由烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷氧基，链烯氧基，炔氧基，炔氧基，亚甲二氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基，硝基，-COOR3，-CONR2R3，-NH-CO2R2，NHCO-R2，-OCO-NR2R3组成的一组的取代基取代一次或多次的单环5至6员杂环基；其中R2和R3独立地表示氢或烷基；
被烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷氧基，链烯氧基，炔氧基，亚甲二氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基任选取代一次或多次的芳基；
-X-烷基-Y-烷基，其中X和Y独立地表示O，S，NH，N-烷基或Se；而烷基被烷氧基或硫代烷氧基任选取代；
-X-(烷基)o-芳基，其中o是0或1，X表示O，S，NH，N-烷基或Se；被烷基，环烷基，环烷基烷基链烯基，炔基，烷氧基，环烷氧基，链烯氧基，炔氧基，亚甲二氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基任选取代一次或多次；
-X-(烷基)o-Z，其中o是0或1，X表示O，S，NH，N-烷基或Se，Z表示5-或6-员单环杂环基；被烷基，环烷基，环烷基烷基链基，炔基，烷氧基，环烷氧基，链烯氧基，炔氧基，亚甲二氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基任选取代一次或多次；
被烷基，环烷基，环烷基烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷氧基，链烯氧基，炔氧基，亚甲二氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基任选取代一次或多次的单环5至6员杂环基；或R1表示由与苯环稠合的5至6员单环杂环基组成的双环杂环基，它可被取代基任选取代一次或多次，该取代基选自烷基，环烷基，环烷基烷基链烯基，炔基，烷氧基，烷氧基-烷氧基，环烷氧基，链烯氧基，炔氧基，亚甲二氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基，被烷基，环烷基，环烷基烷基链烯基，炔基，烷氧基，环烷氧基，链烯氧基，炔氧基，亚甲二氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基任选取代一次或多次的芳基；和被烷基，环烷基，环烷基烷基链烯基，炔基，烷氧基，环烷氧基，链烯氧基，炔氧基，亚甲二氧基，卤素，CF3，OCF3，CN，氨基和硝基任选取代一次或多次的单环5至6员杂环基；条件是当R1是羟基苯基，烷氧基苯基，硝基苯基或氨基苯基时，m和n不都是2。
一种药物组合物，包含治疗有效量的上述化合物，或其药用加成盐，以及至少一种药用载体或稀释剂。
上述化合物在生产用于治疗活动物体，包括人的疾病的药物中的用途，该疾病对烟碱性Ach受体调节剂的活性有响应。
用作治疗活动物体，包括人的疾病的药物的上述化合物，该疾病对烟碱性Ach受体调节剂的活性有响应。
治疗活动物体，包括人的疾病的方法，该疾病对烟碱性Ach受体调节剂的活性有响应，包括对需要的这类活动物体，包括人施用治疗有效量的上述化合物的步骤。
                      发明详述
本发明优选的方面包括上述式(I)化合物，其中桥接R和R1的基团是哌嗪，高哌嗪，1，4-二氮杂环辛烷，1，5-二氮杂环辛烷，1，3-二氮杂环己烷或咪唑烷。
本发明另一优选的方面包括上述式(I)化合物，其中R如上定义，而R1表示与哌嗪，高哌嗪，1，4-二氮杂环辛烷，1，5-二氮杂环辛烷，咪唑烷或1，3-二氮杂环己烷连接的任选取代的杂芳基。
本发明另一优选的方面是上述式(I)化合物，其中R1表示异喹啉基；或被硝基，羟基，氨基或烷氧基任选取代的苯基；或吡啶基(pyridyl)，喹啉基，哒嗪基或吡啶基(pyridinyl)，它们都可以被任选地取代一次或多次，取代基是烷氧基，环烷氧基，烷氧基烷氧基，烷氧基环烷基，羟基烷氧基，硫代烷氧基，硫代烷基芳基，链烯氧基，炔氧基，羧酰氨基(carboxylamido)，双环杂环基，硫代烷氧基芳基，硫代芳基，羟基或三氟甲磺酰氧基；卤素，被硝基任选取代的苯基；被烷基任选取代的单环5至6员杂环基。
本发明另一方面包括上述式(I)化合物，其中R1表示3-吡啶基，3-喹啉基，5-甲氧基-3-吡啶基，5-氯-3-吡啶基，5-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基，5-乙氧基-3-吡啶基，6-甲氧基-3-吡啶基，5-丙氧基-3-吡啶基，5-苯基-3-吡啶基，5-(2-甲基丙氧基)-3-吡啶基，5-丙-1-烯氧基-3-吡啶基，2-氯-5-甲氧基-3-吡啶基，6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基，6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基，6-(N-吡咯烷基)-3-吡啶基，6-苯基-3-吡啶基，5-(3-硝基苯基)-3-吡啶基，5-丁氧基-3-吡啶基，5-甲氧基乙氧基-3-吡啶基，5-(2-甲基丙氧基)-3-吡啶基，5-(2-羟基乙氧基)-3-吡啶基，5-(3-甲基丁氧基)-3-吡啶基，5-环丙基甲氧基-3-吡啶基，5-丙氧基-3-吡啶基，5-己氧基-3-吡啶基，5-环己基甲氧基-3-吡啶基，6-硫代乙氧基-3-吡啶基，5-(2-乙氧基乙氧基)-3-吡啶基，5-戊氧基-3-吡啶基，5-庚氧基-3-吡啶基，5-(丙-1-烯氧基)-3-吡啶基，5-硫代苄基(thiobenzyl)-3-吡啶基，5-羧酰氨基-3-吡啶基，5-苯硫基-3-吡啶基，5-(甲氧基甲氧基)-3-吡啶基，5-(3-吡啶基)-3-吡啶基，5-(1-吡咯基)-3-吡啶基，5-(吲哚基)-3-吡啶基，5，6-二甲氧基-3-吡啶基，5-乙烯氧基-3-吡啶基，5-环戊氧基-3-吡啶基，5-(乙氧基-d5)-3-吡啶基，3-氯-5-吡啶基，3-溴-5-吡啶基，4-异喹啉基，5-羟基-3-吡啶基，5-三氟甲磺酰-氧基-3-吡啶基，5-乙炔基-3-吡啶基，3-硝基苯基，3-氨基苯基，3-甲氧基苯基，3-羟基苯基，6-氯-3-哒嗪基，6-苯基-3-哒嗪基，6-氯-2-吡嗪基，3，6-二甲基-2-吡嗪基，6-甲基-3-哒嗪基，5-三氟甲基-3-吡啶基，6-溴-3-吡啶基，6-氯-3-吡啶基或3-哒嗪基。
本发明优选的方面包括其中R表示氢，低级烷基或芳烷基的上述式(I)化合物。
本发明最优选的方面包括上述式(I)化合物，所说的化合物是；4-甲基-1-(3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪；3，5-双-[4，4’-甲基-1，1’-哌嗪基]吡啶；1-(5-氯-3-吡啶基)-4-甲基哌嗪；4-甲基-1-(5-苯基-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-甲基哌嗪；1-(5-丁氧基-3-吡啶基)-4-甲基哌嗪；4-甲基-1-[5-(丙-1-烯氧基)-3-吡啶基]哌嗪；1-(5-乙烯氧基-3-吡啶基)-4-甲基哌嗪；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-1，5-二氮杂环辛烷；1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-甲基-1，5-二氮杂环辛烷；1-(3-吡啶基)哌嗪；1-(3-吡啶基)哌嗪；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-氯-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-苯基-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，5-二氮杂环辛烷；1-(6-氯-3-哒嗪基)-1，5-二氮杂环辛烷；1-(6-氯-3-哒嗪基)-1，4-二氮杂环辛烷；1-(5-乙氧基-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-丁氧基-3-吡啶基)哌嗪；1-[5-(丙-1-烯氧基)-3-吡啶基]哌嗪；1-(5-乙烯氧基-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，5-二氮杂环辛烷；1-(5-丙氧基-3-吡啶基)-1，5-二氮杂环辛烷；1-[5-(丙-1-烯氧基)-3-吡啶基]-1，5-二氮杂环辛烷；1-(5-乙烯氧基-3-吡啶基)-1，5-二氮杂环辛烷；1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-乙基哌嗪；4-甲基-1-(3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(3-吡啶基)-高哌嗪；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-甲基-1-(5-苯基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-丁氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；1-(5-甲氧基乙氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-甲基-1-[5-(2-甲基丙氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(5-环丙基甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-甲基-1-(5-丙氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-己氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-甲基-1-[5-(3-甲基丁氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；4-甲基-1-(6-硫代乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-环己基甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-甲基-1-(5-戊氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-庚氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-甲基-1-(5-丙-1-烯氧基-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-硫代苄基-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-[5-(3-吡啶基)-3-吡啶基]高哌嗪；4-甲基-1-(3-硝基苯基)高哌嗪；4-甲基-1-(6-氯-3-哒嗪基)高哌嗪；4-甲基-1-(6-苯基-3-哒嗪基)高哌嗪；4-甲基-1-(3-哒嗪基)高哌嗪；4-甲基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)高哌嗪；1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-苄基-1-(3-吡啶基)高哌嗪；4-乙基-1-(3-吡啶基)高哌嗪；1-(3-吡啶基)高哌嗪；1-(3-吡啶基)高哌嗪；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(2-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-[6-(N-吡咯烷基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(6-苯基-3-吡啶基)-4-高哌嗪；1-[5-(3-硝基苯基)-3-吡啶基]-4-高哌嗪；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-苯基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-丁氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-甲氧基乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-[5-(2-甲基丙氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-[5-(2-羟基乙氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-[5-(3-甲基丁氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(5-环丙基甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-丙氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-己氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-环己氧基甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(6-硫代乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-[5-(2-乙氧基乙氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(5-戊氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-庚氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-[5-(丙-1-烯氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(5-硫代苄基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-羧酰氨基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-苯硫基-3-吡啶基)高哌嗪；1-[(5-甲氧基甲氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-[(5-(3-吡啶基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(5-(1-吡咯基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(1-吲哚基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5，6-二甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-乙烯氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-[5-(乙氧基-d5)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(3-氯-5-吡啶基)高哌嗪；1-(3-溴-5-吡啶基)高哌嗪；1-(4-异喹啉)高哌嗪；1-(5-羟基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-三氟甲磺酰-氧-3-吡啶基)-高哌嗪；1-(5-乙炔基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(3-硝基苯基)高哌嗪；1-(3-氨基苯基)高哌嗪；1-(3甲氧基苯基)高哌嗪；1-(3-羟基苯基)高哌嗪；1-(6-氯-3-哒嗪基)高哌嗪；1-(6-苯基-3-哒嗪基)高哌嗪；1-(6-氯-2-吡嗪基)高哌嗪；1-(3，6-二甲基-2-吡嗪基)高哌嗪；1-(6-甲基-3-哒嗪基)高哌嗪；1-(5-三氟甲基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(6-溴-3-吡啶基)高哌嗪；1-(6-氯-3-吡啶基)高哌嗪；1-(3-哒嗪基)高哌嗪；N-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙二胺；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)咪唑烷；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，3-二氮杂环己烷；1-(5-苄氧基-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-苄氧基-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-苄氧基-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-苄氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-硫代苄氧基-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-硫代苄氧基-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-苯氧基-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-苯氧基-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-苯氧基-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-苯氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-硫代苯氧基-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-硫代苯氧基-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-硫代苯氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(3-吡啶氧基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(3-吡啶氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(3-吡啶氧基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(3-吡啶氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(2-硫代吡啶氧基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(2-硫代吡啶氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(2-硫代吡啶氧基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(2-硫代吡啶氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(4-硫代吡啶氧基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(4-硫代吡啶氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(4-硫代吡啶氧基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(4-硫代吡啶氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(2-吡啶基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(3-吡啶基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(4-吡啶基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(2-吡啶基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(4-吡啶基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(2-吡啶基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(3-吡啶基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(4-吡啶基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(2-吡啶基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(4-吡啶基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(2-呋喃基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(2-呋喃基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(3-呋喃基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(3-呋喃基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(2-噻吩基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(3-噻吩基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(2-噻唑基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(2-噻唑基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(2-噻唑基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(2-噻唑基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(甲基亚乙二氧基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(甲基亚乙二氧基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(乙基亚乙二氧基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(乙基亚乙二氧基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(丁基亚乙二氧基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(丁基亚乙二氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(丁基亚乙二氧基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(丁基亚乙二氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(丙基亚乙二氧基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(丙基亚乙二氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(丙基亚乙二氧基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(丙基亚乙二氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(1，4，7-三氧壬基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(1，4，7-三氧壬基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(1，4，7-三氧壬基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(1，4，7-三氧壬基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(1，7-二氧-4-硫杂辛基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(1，7-二氧-4-硫杂辛基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(1，7-二氧-4-硫杂辛基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(1，7-二氧-4-硫杂辛基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(2-甲硫基乙氧基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(2-甲硫基乙氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(2-甲硫基乙氧基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(2-甲硫基乙氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(2-乙硫基乙氧基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(2-乙硫基乙氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(2-乙硫基乙氧基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(2-乙硫基乙氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(环丙基甲氧基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(仲丁氧基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(仲丁氧基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(异戊氧基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(5-(异戊氧基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(异丙氧基)-3-吡啶基)哌嗪；1-(5-(异丙氧基)-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-(异丙氧基)-3-吡啶基)哌嗪；4-甲基-1-(3-吡啶基)-1，4-二氮杂环辛烷；1-(3-吡啶基)-1，4-二氮杂环辛烷；1-(3-吡啶基)-1，5-二氮杂环辛烷；4-甲基-1-(3-吡啶基)-1，5-二氮杂环辛烷；或其药用加成盐。
                   可药用加成盐
本发明的化合物可以采用任何适合给药的形式。适当的给药形式包括本发明化合物的药物(即生理)可接受盐以及前药形式。
可药用加成盐的例子包括但不限于无毒无机酸和有机酸的加成盐，例如衍生自乙酸的乙酸盐、衍生自乌头酸的乌头酸盐、衍生自抗坏血酸的抗坏血酸盐、衍生自苯磺酸的苯磺酸盐、衍生自苯甲酸的苯甲酸盐、衍生自肉桂酸的肉桂酸盐、衍生自柠檬酸的柠檬酸盐、衍生自双羟萘酸的双羟萘酸盐、衍生于庚酸的庚酸盐、衍生自甲酸的甲酸盐、衍生自富马酸的富马酸盐、衍生自谷氨酸的谷氨酸盐、衍生自乙醇酸的乙醇酸盐、衍生自盐酸的盐酸盐、衍生自氢溴酸的氢溴化物、衍生自乳酸的乳酸盐、衍生自马来酸的马来酸盐、衍生自丙二酸的丙二酸盐、衍生自扁桃酸的扁桃酸盐、衍生自甲磺酸的甲磺酸盐、衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸盐、衍生自硝酸的硝酸盐、衍生自高氯酸的高氯酸盐、衍生自磷酸的磷酸盐、衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酸盐、衍生自水杨酸的水杨酸盐、衍生自山梨酸的山梨酸盐、衍生自硬脂酸的硬脂酸盐、衍生自琥珀酸的琥珀酸盐、衍生自硫酸的硫酸盐、衍生自酒石酸的酒石酸盐、衍生自对甲苯磺酸的对甲苯磺酸盐等。这些盐可以通过该领域中熟知的和公开的方法来制备。
其它酸例如被认为药物不接受的草酸可以在盐的制备中采用，用作获得本发明化合物及其可药用酸加成盐的中间体。
本发明化合物的金属盐包括碱金属盐，例如含有羧基的本发明化合物的钠盐。
本发明的化合物与可药用溶剂如水、乙醇等共存时可以采用溶剂化或非溶剂化形式(solved or unsolved form)。通常，对本发明的目的而言，溶剂化形式被认为等同于已溶解形式。
                    立体异构体
本发明的化合物存在(+)和(-)型和外消旋体。这些异构体的外消旋体以及各个异构体本身均属于本发明的保护范围。
可以利用已知方法和技术将外消旋体拆分成旋光对映体。一种拆分途径是采用旋光酸分离出非对映盐，随后经过碱处理释放出旋光的胺类化合物。将外消旋体拆分成旋光对映体的另一种方法是基于在旋光基质上进行层析。由此将本发明的外消旋化合物拆分为其旋光对映体，例如分级结晶d-或l-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐。
本发明化合物的拆分还可以通过本发明化合物与旋光的活化羧酸反应，生成非对映的酰胺化合物，所述旋光的活化羧酸例如衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸；或通过本发明化合物与旋光氯甲酸盐或类似物质反应，生成非对映异构的氨基甲酸酯。
其他适于拆分旋光异构体的方法是所属领域技术人员已知的方法。这些方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在“对映异构体、外消旋体和拆分方法”(John Wiley & Sons，New York(1981))中公开的那些方法。
此外，本发明的一些化合物含有双键，因而存在两种构型，顺式和反式(Z式或E式)，这取决于-C＝C-双键周围取代基的排列方式。所以，本发明的化合物为顺式或反式(Z式和E式)，或者是它们的混合物。
                    取代基的定义
卤素是氟、氯、溴或碘。
烷基是指含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基；
环戊基是指含有3-7个碳原子的环状烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
链烯基是指含有2-6个碳原子的基团，它包括至少一个双键，例如但不限于乙烯基、1，2-或2，3-丙烯基、1，2-、2，3-或3，4-丁烯基。
炔基是指含有2-6个碳原子并包括至少一个叁键的基团，例如但不限于乙炔基、1，2-或2，3-丙炔基、1，2-或2，3-或3，4-丁炔基。
环烷基烷基是指如上所述的环烷基和上述烷基，例如环丙基甲基。
烷氧基是O-烷基，其中烷基定义如上。
环烷氧基是O-环烷基，其中环烷基定义如上。
链烯氧基是O-链烯基，其中链烯基定义如上。
炔氧基是O-炔基，其中炔基定义如上。
硫烷氧基使S-烷基，其中烷基定义如上。
氨基是NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基定义如上。
5至6元单环杂环基包括，例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基和4-吡唑基。
由5至6元单环杂环基和稠合苯环组成的双环杂环基是指与苯环稠合的上述5至6元单环杂环基，包括如2-，3-，4-，5-，6-，7-苯并呋喃基，1-，2-，4-，5-苯并咪唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-吲哚基，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-喹啉基和1-，3-，4-，5-，6-，7-，8-异喹啉基。
芳基是芳香族烃，例如苯基和萘基。
芳烷基是指上述烷基和上述芳基，例如苄基、苯乙基。
同位素是指化合物中的一个或多个原子被天然的同位素原子取代，其中包括但不限于氘、氚、13C、14C、131I、125I、123I、18F。
此外，对于可药用溶剂如水、乙醇等，本发明的化合物可以采用非溶剂化形式或溶剂化形式。通常，对本发明的目的而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
所属领域技术人员可以理解，本发明的化合物可以含有若干手性中心，因此此类化合物存在异构体(即对映异构体)形式。本发明包括所有异构体及其混合物(包括外消旋混合物)。
可以通过已知方法将外消旋体拆分为旋光对映体，例如，采用旋光酸分离出非对映盐，随后经过碱处理释放出旋光的胺类化合物。将外消旋体拆分成旋光对映体的另一种方法是基于在旋光基质上进行层析。因此，本发明的外消旋混合物被拆分为其旋光对映体，例如，通过分级结晶d-或l-(酒石酸盐，扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐。本发明化合物的拆分还可以通过本发明化合物与旋光的活化羧酸反应，生成非对映的酰胺化合物，所述旋光的活化羧酸可以例如衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸；或通过本发明化合物与旋光氯甲酸盐或类似物质反应，生成非对映异构的氨基甲酸酯。
可以采用所属技术领域中其他已知方法来拆分旋光异构体，并且这对于该领域的普通技术人员来说是显而易见的。这些方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在“对映异构体、外消旋体和拆分方法”(John Wiley & Sons，New York(1981))中探讨的那些方法。
也可以由旋光起始原料制备旋光化合物。
本发明的化合物可以采用用于类似化合物的常规制备方法来制备并且将在下列实施例中描述。
适用于本发明所述制备方法的起始原料是已知物质，或可以通过已知方法由市售原料制得。
利用常规方法可以将本发明的一种化合物转化为本发明的另一种化合物。
在此所述的反应产物是通过常规方式如提取、结晶、蒸馏、层析等来分离的。
                      生物学
脑中的烟碱ACh受体是由与骨骼肌中明显不同的亚基构成的五聚体结构。现有技术已公开了哺乳动物脑中存在有7种α-亚基(α2-α7，α9)和3种β亚基(β2-β4)。
对烟碱有高亲和性的优势亚型由α4和β2亚基构成。
本发明化合物对于烟碱ACh受体的亲和性在下列三个实验中加以证明，即对3H-epibatidin结合、3H-α-银环蛇毒素结合和3H-野靛碱结合的体外抑制实验。对野靛碱结合的体外抑制实验
对于烟碱具有高亲和性的优势亚型由α4和β2亚基构成。烟碱ACh受体(nAchR)的后一类型可以选择性地被烟碱激动剂3H-野靛碱标记。
组织的制备：制备是在0-4℃下进行，除非另有说明。将雄性Wistar大鼠(150-250g)的大脑皮质在15ml含有120mM NaCl、5mMKCl，1mM MgCl2和2.5mM CaCl2的Tris，HCl(50mM，pH7.4)中用Ultra-Turrax匀浆器均化20秒。在27000×g下将匀浆离心10分钟。弃去上清液并将所得团状物重新悬浮在新配制的缓冲液中，再次离心。将最后的团状物重新悬浮在新鲜的缓冲液(35ml/g原组织)中并用于以下结合实验。
实验：将500μl份匀浆样品加入到25μl测试溶液和25μl3H-野靛碱(1nM，终浓度)中，混合并在2℃下保温90分钟。用(-)-烟碱(100μM，终浓度)测定非特异性结合。保温后，在样品中加入5ml冰冷的缓冲液并在抽吸条件下直接倾入Whatman GF/C玻璃纤维滤器上且立刻用2×5ml冰冷的缓冲液洗涤。利用常规液体闪烁计数法测定滤器上的放射性的量。总的结合减去非特异性结合等于特异性结合。3H-α-银环蛇毒素结合大鼠脑的体外抑制实验
α-银环蛇毒素是一种从眼镜蛇科金环蛇属(elapidae snakeBungarus multicinctus)(Mebs等人，《生物化学和生物生理学研究通讯》 44(3))的毒液中分离出的肽，它对于神经元和神经肌肉的烟碱受体具有高亲和性，因此它可以作为有效的拮抗剂。3H-α-银环蛇毒素在大鼠大脑中以独特的分布型与大鼠大脑中的单一位点结合(Clarke等人，《神经科学杂志》 5，1307-1315(1985))。
3H-α-银环蛇毒素通过在脑中发现的α7亚基同工型和在神经肌肉接头中发现的α1同工型对烟碱ACh受体(nAChR)形成标记(Changeaus，Fidia Res.Found.Neurosci，Found.Lect. 4，21-168(1990))。从功能上说，在卵母细胞中表达的α7同型低聚物对钙的通透性高于神经肌肉受体，在某些情况中也高于NMDA通道(Seguela等人，《神经科学杂志》 13，596-604(1993))。
组织的制备：制备是在0-4℃下进行，除非另有说明。将雄性Wistar大鼠(150-250g)的大脑皮质在15ml含有118mM NaCl、4.8mMKCl，1.2mM MgCl2和2.5mM CaCl2的20mM Hepes缓冲液中用Ultra-Turrax匀浆器均化10秒。在27000×g下将组织悬浮液离心10分钟。弃去上清液，团状物通过在27000×g下在20ml新配制的缓冲液中离心10分钟来洗涤两次，将最终的团状物重新悬浮在新鲜的缓冲液(35ml/g原组织)中并用于结合实验。
实验：将500μl份匀浆样品加入到25μl测试溶液和25μl3H-α-银环蛇毒素(2nM，终浓度)中，混合并在37℃下保温2小时。用(-)-烟碱(1mM，终浓度)测定非特异性结合。保温后，在样品中加入5ml冰冷的含有0.05％PEI的Hepes缓冲液，在抽吸条件下直接倾入Whatman GF/C玻璃纤维滤器(在0.1％PEI中预浸泡至少6小时)上且立刻用2×5ml冰冷的缓冲液洗涤。利用常规液体闪烁计数法测定滤器上的放射性的量。总的结合减去非特异性结合等于特异性结合。3H-epibatidin结合的体外抑制实验
epibatidin是一种生物碱，它最初是由Epipedobates tricolor厄瓜多尔蛙的皮肤中分离出并且对神经元烟碱受体具有极高的亲和性，因此它是有效的激动剂。3H-epibatidin与大鼠大脑中的两个位点结合，这两个位点具有与神经元烟碱受体相一致的药理学性能和相似的脑域分布(Hougling等人，《分子学和药理学》 48，280-287(1995))。
已证实对3H-epibatidin具有高亲和性的位点多半必定是与烟碱受体的α4β2亚型结合。但低亲和性位点的特性仍然不清楚；或许它代表第二种烟碱受体或同一受体的第二个位点。α-银环蛇毒素无法竞争3H-epibatidin的结合位点表明，所试验位点无一代表由α7亚基组成的烟碱受体。
组织的制备：制备是在0-4℃下进行，除非另有说明。将雄性Wistar大鼠(150-250g)的前脑(小脑)在20ml Tris，HCl(50mM，pH7.4)中用Ultra-Turrax匀浆器均化10-20秒。在27000×g下将组织悬浮液离心10分钟。弃去上清液，团状物通过在27000×g下在20ml新配制的缓冲液中离心10分钟来洗涤两次，将最终的团状物重新悬浮在新鲜的缓冲液(400ml/g原组织)中并用于结合实验。
实验：将2.0ml份匀浆样品加入到0.100ml测试溶液和0.100ml3H-epibatidi(0.3nM，终浓度)中，混合并在室温下保温60分钟。用(-)-烟碱(30mM，终浓度)测定非特异性结合。保温后，将样本在抽吸条件下直接倾入Whatman GF/C玻璃纤维滤器(在0.1％PEI中预浸泡至少6小时)上且立刻用2×5ml冰冷的缓冲液洗涤。利用常规液体闪烁计数法测定滤器上的放射性的量。总的结合减去非特异性结合等于特异性结合。
    化合物   3H-野靛碱IC50(μM)  3H-epibatidinIC50(μM)    3H-α-银环蛇毒素IC50(μM)
    4-甲基-1-(3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(1A)    0.06   0.38     6.80
    4-甲基-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪(3A)    0.068   0.38     32.50
    1-(5-氯-3-吡啶基)-4-甲基哌嗪富马酸盐(5A)    0.08   0.65     73.40
    4-甲基-1-(5-苯基-3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(6A)    0.08   1.10     ＞30
    1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-甲基哌嗪富马酸盐(7A)    0.006     0.09     ＞30
    1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-1，5-二氮杂环辛烷富马酸盐(11A)    0.04     1.2     ＞30
    1-(3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(1B)    0.13     0.63     ＞30
    1-(5-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(3B)    0.80     4.50     ＞30
    1-(5-氯-3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(4B)    0.31     3.00     ＞30
    1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，5-二氮杂环辛烷富马酸盐(6B)    0.001     0.0032     2.5
    1-(6-氯-3-哒嗪基)-1，5-二氮杂环辛烷富马酸盐(7B)    0.03     0.15     0.46
    1-(6-氯-3-哒嗪基)-1，4-二氮杂环辛烷富马酸盐(8B)    0.55     0.92     5.50
    1-(5-乙氧基-3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(1D)    0.50     1.00     ＞30
    1-(5-丁氧基-3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(2D)    0.18     1.40     ＞30
    1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-乙基哌嗪富马酸盐(9D)    0.07     0.21     ＞30
    4-甲基-1-(3-吡啶基)高哌嗪(1E)    0.15     0.4     4.6
    4-甲基-1-(3-喹啉基)高哌嗪富马酸盐(2E)    0.34     4.90     1.80
    1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(3E)    0.094     0.75     26.00
    1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(4E)    0.05     0.30     ＞30
    4-甲基-1-(5-苯基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(5E)    0.20     1.50     16.0
    1-(5-丁氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(6E)    0.045     0.24     ＞30
    1-(5-甲氧基乙氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪(7E)    0.07     0.55     ＞30
    4-甲基-1-[5-(2-甲基丙氧基)-3-吡啶基]高哌嗪富马酸盐(8E)    0.07     0.45     ＞30
    1-(5-环丙基甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(9E)    0.078     4.80     ＞30
    4-甲基-1-(5-丙氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(10E)    0.06     0.29     ＞30
    1-(5-己氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(11E)    0.80     0.25     ＞30
    4-甲基-1-[5-(3-甲基丁氧基)-3-吡啶基]高哌嗪富马    0.055     0.27     ＞30
    酸盐(12E)
    1-(5-环己基甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(14E)     0.20     0.48     ＞30
    4-甲基-1-(5-戊氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(15E)     0.03     0.21     ＞30
    1-(5-庚氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(16E)     0.28     0.70     ＞30
    反式-4-甲基-1-(5-丙-1-烯氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(17E)     0.02     0.09     ＞30
    4-甲基-1-(5-硫代苄基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(18E)     0.60     0.80     15.0
    4-甲基-1-[5-(3-吡啶基)-3-吡啶基]高哌嗪富马酸盐(19E)     0.17     1.80     ＞30
    1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(25E)     0.08     0.61     ＞30
    1-(3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(1F)     0.002     0.005     0.19
    1-(3-喹啉基)高哌嗪富马酸盐(2F)     0.006     0.084     5.90
    1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(5F)     0.0007     0.005     0.90
    1-(5-甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(1H)     0.002     0.02     3.00
    1-(5-苯基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(2H)     0.003     0.02     37.00
    1-(5-乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(3H)     0.002     0.01     20.00
    1-(5-甲氧基乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(5H)     0.002     0.02     19.00
    1-[5-(2-甲基丙氧基)-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(6H)     0.002     0.01     ＞30
    1-(5-环丙基甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(9H)     0.001     0.006     ＞30
    1-(5-丙氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(10H)     0.0009     0.0054     ＞30
    1-(6-氯-3-哒嗪基)高哌嗪富马酸盐(1K)     0.01     0.06     1.40
    1-(6-氯-2-吡嗪基)高哌嗪富马酸盐(3K)     0.02     0.16     5.60
    1-(6-甲基-3-哒嗪基)高哌嗪富马酸盐(5K)     0.16     0.74     4.80
    1-(5-三氟甲基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(6K)     0.009     0.04     6.40
    1-(6-溴-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(8K)     0.001     0.01     0.62
    1-(3-哒嗪基)高哌嗪(1L)     0.03     0.25     1.60
    1-(2-喹喔啉基)高哌嗪富马酸盐(2L)     0.26     2.00     27.00
    1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基咪唑烷富马酸盐(1M)     0.59     8.80     ＞30
    1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氮杂环己烷富马酸盐(2M)     0.09     2.70     ＞30
                    药物组合物
尽管为了用于治疗，本发明的化合物可能可以作为原料化学物质给药，但优选以作为活性组分存在于药物制剂中而给药。
所以，本发明还提供含有本发明化合物、其可药用盐或其衍生物以及一种或多种可药用载体的药物制剂，该制剂中还任选地含有其他治疗性和/或预防性组分。所述载体必须是“可接受的”，也就是与制剂中的其他组分相容且对赋形剂无不利作用。
药物制剂包括那些适于口服、直肠、鼻、局部(包括经颊和舌下)、阴道或非肠道(包括肌肉内、皮下和静脉内)给药的制剂，或是适合吸入或吹入给药的剂型。
因此，本发明的化合物在与常规辅料、载体或稀释剂组合时可以采用药物组合物形式及其单位剂型，这些形式中可以是：固体如片剂或填充胶囊，或液体如溶液、混悬液、乳液、酏剂或用它们填充的胶囊，它们均适于口服给药；采用直肠给药的栓剂形式；或非肠道用药(包括皮下)的灭菌可注射溶液形式。上述药物组合物及其单位剂型可以含有常规比例的常用组分，可有可无的附加活性化合物或成分，而且所述单位剂型可以含有任何适当有效量的活性组分，该有效量符合所用的预定日剂量范围。因此每片含有10毫克活性组分，或更广义地说含有0.1-100毫克活性组分的制剂是合适的代表性单位剂型。
本发明的化合物采用多种口服和非肠道形式给药。对于所属技术人员技术人员很显然的是，下列剂型含有本发明的化合物或本发明化合物的可药用盐作为活性组分。
为了由本发明的化合物制得药物组合物，所用可药用载体可以是固体或液体。固体剂型包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。所述固体载体是一种或多种物质，它们还可以起稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的作用。
在粉剂中，所述载体被微粉化为固体，它们与粉碎的活性组分相混合。
在片剂中，活性组分与具有必要粘合力的载体以适当比例混合并被压缩成预定的形状和大小。
优选所述粉剂和片剂含有5或10-约70％的活性化合物。适当的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂”包括由活性化合物与作为载体的包囊材料配制而成的胶囊，其中有或无载体的活性组分被载体包封，因此该活性组分与载体密切相关。同样地，还包括扁囊剂和锭剂。可以采用片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂作为适于口服给药的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物，熔融并将活性组分均匀地分散在其中，例如通过搅拌分散。随后将熔融的均质混合物倾入常规尺寸的模子中，冷却且使其固化。
适于阴道给药的制剂可以采用子宫托、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其中除活性组分外还含有所属领域已知的适当载体。
液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。譬如，非肠道注射液制剂可以是在丙二醇水溶液中配制而成的溶液。
所以，本发明的化合物可以被配制为适合非肠道给药(例如，注射，快速浓注(bolus injection)或连续输注)的制剂，并且可以以单位剂量存在于安瓿、预填充注射器、小体积输液中，或与附加防腐剂一起存在于多剂量容器中。所述组合物在油性或含水赋形剂中采取例如混悬液、溶液或乳液的形式，也可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性组分可以采用粉末形式，它得自于将灭菌固体无菌分离或将溶液冷冻干燥，该粉末形式用于在使用前用适当的赋形剂例如灭菌无热原水配制。
适于口服的水溶液是通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入适当着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服的含水悬浮液可以通过将微粉化活性组分分散在水和粘性材料中来制备，所述粘性材料例如是天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他常规悬浮剂。
那些可以在使用前较短时间内被转化为口服给药用液体剂型的固体剂型也包括在内。所述液体剂型包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂除含有活性组分之外还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了表皮局部给药，本发明化合物可以被配制成软膏、霜剂或洗剂，或制成透皮贴剂。例如，可以采用含水或油性基质并加入适当增稠剂和/或胶凝剂来配制软膏和霜剂。洗剂可以用含水或油性基质来配制并且一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合口腔局部给药的制剂包括：锭剂，其中所含活性组分存在于矫味基质中，该矫味基质一般是蔗糖、阿卡胶和黄蓍胶；软锭剂，其中所含活性组分存在于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿卡胶中；和漱口剂，其中所含活性组分存在于适当的液态载体中。
利用常规装置如滴管、吸量管或喷雾器可以将溶液或混悬液直接涂敷在鼻腔内。制剂可以采用单剂量或多剂量形式。在使用滴管或吸量管的后一种情况中，可以给患者施用适当的、预定体积的溶液或悬浮液。对于喷雾器来说，可以采用例如计量式喷雾泵。
也可以采用气溶胶制剂对呼吸道给药，其中活性组分与适当的抛射剂如氯氟碳化合物(CFC)、二氧化碳或其他适当气体一起被配制在压缩包装中，所述氯氟碳化合物例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷。所述气溶胶剂通常还含有表面活性剂如卵磷脂。可以用装配的计量阀来控制药物的剂量。
另外，活性组分可以以干粉形式提供，例如所述化合物存在适当粉末基质中的粉末混合物，所述粉末基质例如是乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。常规的粉末载体应在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型提供，例如明胶胶囊或弹药型制剂，或是泡罩片(丸)剂，这样的剂型以吸入器方式进行粉末给药。
在用于呼吸道给药的制剂(包括鼻内给药制剂)中，所述化合物一般具有较小的粒度，例如5微米或更小级别的粒度。这样的粒度可以通过所属技术领域的已知方法如微粉化来获得。
当需要时，可以采用缓释活性组分的制剂。
优选药物制剂采用单位剂型。在这样的剂型中，制剂被细分为含有适当量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装型制剂，该包装中装有分离量的制剂，例如打成小包的片剂，胶囊，或装在瓶或安瓿内的粉末。另外，单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或可为以适当数量的在包装型中的任何这些。
用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉内给药的液体是优选的组合物。
                     治疗方法
本发明的化合物是有价值的烟碱ACh受体调节剂，因此可以有效地治疗多种涉及胆碱能机能障碍的疾病以及对烟碱ACh受体调节剂的活性产生反应的疾病。所述化合物可用于治疗、防止、预防或缓解中枢或外周系统的疾病、功能紊乱或病症，例如：神经变性疾病、识别力或记忆力机能障碍、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、图雷特氏综合征、注意力缺损多动症、焦虑、抑郁、躁狂症、躁狂抑郁症、精神分裂症强迫观念与行为病、饮食性疾病如神经性食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、发作性睡眠病、感受器伤害、记忆丧失、记忆机能障碍、AIDS-痴呆、老年性痴呆、外周神经病、学习能力低下、识别力缺失、注意力缺失、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动机能亢进、癫痫症、食欲过盛、创伤后综合征、社交恐怖症、慢性疲劳综合征、睡眠失调、假性痴呆、甘塞氏综合征、月经前期综合征、黄体后期综合征、慢性疲劳综合征、早射、勃起困难、缄默症和拔毛发癖。
本发明的化合物也适用于治疗炎性病症，例如：炎性皮肤病如痤疮和酒渣鼻，Chron氏病，炎性肠病，溃疡性结肠炎，过敏性结肠，腹泻。
本发明的化合物还适用于治疗与平滑肌收缩有关的疾病，例如：惊厥症、心绞痛、早产、抽搐、腹泻、哮喘、癫痫症、迟发性运动障碍、运动机能亢进。
本发明的化合物还适用于治疗疼痛，例如慢性、急性和复发性疼痛，术后疼痛，偏头痛或幻觉性肢体疼痛；本发明的化合物有助于戒除化学品滥用，例如：戒烟和戒除其他含烟碱产品，戒用鸦片类药物如海洛因、可卡因和吗啡，以及戒除苯并二氮类和酒精。本发明中的“治疗”不但是指治疗也是指防止、预防和缓解戒断症状、戒断和自愿减少摄取成瘾物质的治疗。
适当的剂量范围是0.1-500mg/天，有效10-7-mg/天，每天给药1或2次，这通常取决于具体的给药方式、给药剂型、给药所针对的适应症、给药对象和给药对象的体重，以及主治医师或兽医的用药偏好和经验。
i.p.是指腹膜内给药，这是一种周知的给药途径。
p.o.是指口服给药，这是一种周知给药途径。
然后，本发明包括以下单独的方面或其组合：
上述的应用，其中所述被治疗疾病是疼痛、中枢或外周神经系统中的疾病、平滑肌收缩引起的疾病、神经变性、炎症、化学品滥用或停用化学品所致的戒断综合，如帮助戒烟；
如上所述的应用，其中所述的中枢或外周神经系统疾病是阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病、记忆机能障碍症或注意力缺乏多动症。
如上所述的治疗方法，其中被治疗疾病是疼痛、中枢神经系统中的疾病、平滑肌收缩引起的疾病、神经变性、炎症、化学品滥用或停用化学品所致的戒断综合征如戒烟。
如上所述的方法，其中被治疗疾病是化学品滥用或戒断化学品摄入所致的戒断综合征，所述化学品滥用是指吸烟、使用其它含烟碱的产品和停用含烟碱产品所致的戒断综合征。
如上所述的方法，其中被治疗疾病是中枢或外周(神经)系统疾病，该疾病是阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、记忆机能障碍症或注意力缺乏多动症。
本发明将通过下列实施例进一步举例说明，但不对本发明构成限定。
                           实施例
一般信息：与空气敏感试剂或中间体有关的所有反应都在氮气和无水溶剂中进行。在制备过程中，硫酸镁被用作干燥剂，溶剂在减压下蒸发。方法A4-甲基-1-(3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(1A)
将1-(3-吡啶基)哌嗪(0.35g，2.1mmol)，甲酸(1.0g，21.7mmol)，甲醛(0.64g，37％)和水(2ml)的溶液回流搅拌15小时。将混合物蒸发并加入氢氧化钠(30ml，1M)，产物用乙酸乙酯(15ml)萃取三次。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。产量0.21g，34％。Mp144.5-145.9℃。4-甲基-1-(3-喹啉基)哌嗪(2A)根据方法A制备。分离出游离碱。Mp116.5-117.0℃。此化合物是文献(B.Schonen and F.Zymalkowski，Arch Pharm.(Weinheim)314，464-470(1981))中已知的。4-甲基-1-(5-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪(3A)根据方法A制备。分离出游离碱。Mp67.5-68.0℃。3，5-双-[4，4’-甲基-1，1’-哌嗪基]吡啶(4A)根据方法A制备。Mp132-133℃。1-(5-氯-3-吡啶基)-4-甲基哌嗪富马酸盐(5A)根据方法A制备。Mp162-163℃。4-甲基-1-(5-苯基-3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(6A)根据方法A制备。Mp179-180℃。1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-甲基哌嗪富马酸盐(7A)根据方法A制备。Mp 162.2-163.7℃。1-(5-丁氧基-3-吡啶基)-4-甲基哌嗪富马酸盐(8A)根据方法A制备。Mp136.9-139.2℃。反式-4-甲基-1-[5-(丙-1-烯氧基)-3-吡啶基]哌嗪富马酸盐(9A)根据方法A制备。Mp 145.1-145.7℃。1-(5-乙烯氧基-3-吡啶基)-4-甲基哌嗪富马酸盐(10A)根据方法A制备。Mp136.4-138.2℃。1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-1，5-二氮杂环辛烷富马酸盐(11A)根据方法A制备。Mp137-139℃。1-(6-氯-3-哒嗪基)-4-甲基-1，5-二氮杂环辛烷富马酸盐(12A)根据方法A制备。Mp166-168℃。方法B1-(3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(1B)
将1-(3-吡啶基)-4-叔-丁氧基羰基哌嗪(1.3g，4.9mmol)，三氟乙酸(11.3g，99mmol)和二氯甲烷(50ml)的溶液回流搅拌15小时。将混合物蒸发并加入氢氧化钠(4M)，产物用二氯甲烷(50ml)萃取三次并分离出油。产量0.72g，90％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp 161.7-164.8℃。1-(3-喹啉基)哌嗪(2B)根据方法B制备。根据方法C由3-溴喹啉得到反应剂。Mp87.7-88.5℃。1-(5-甲氧基-3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(3B)根据方法B制备。根据方法C由3-溴-5-甲氧基吡啶得到反应剂。Mp168.5-170.5℃。1-(5-氯-3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(4B)根据方法B制备。根据方法C由3，5-二氯吡啶得到反应剂。Mp195-196℃。1-(5-苯基-3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(5B)根据方法B制备。根据方法C由3-溴-5-苯基吡啶得到反应剂。Mp167.5-168.5℃。1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，5-二氮杂环辛烷富马酸盐(6B)根据方法B制备。根据方法C由3-溴-5-甲氧基吡啶和1-叔-丁氧基羰基-(1，5-二氮杂环辛烷)得到反应剂。Mp158-160℃。1-(6-氯-3-哒嗪基)-1，5-二氮杂环辛烷富马酸盐(7B)
将1，5-二氮杂环辛烷(2.07g，18.1mmol)，3，6-二氯哒嗪(2.70g，18.1mmol)和甲苯(50ml)的混合物回流搅拌过夜。加入氢氧化钠水溶液(50ml，1M)，产物用乙酸乙酯(50ml)萃取7次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)在硅胶上进行层析得到标题化合物。产量1.72g，42％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp176-178℃。1-(6-氯-3-哒嗪基)-1，4-二氮杂环辛烷富马酸盐(8B)
将1，4-二氮杂环辛烷(2.07g，18.1mmol)(这一起始物质可根据J.Hernandez-Mora和Nadia Cordero-Antunano，Carib.J.Sci.，14，77，1974的方法制备)，3，6-二氯哒嗪(2.70g，18.1mmol)和甲苯(50ml)的混合物回流搅拌过夜。加入氢氧化钠水溶液(50ml，1M)，产物用乙酸乙酯(40ml)萃取7次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)在硅胶上进行层析得到标题化合物。产量1.2g，29％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp177-179℃。方法C1-(3-吡啶基)-4-叔-丁氧基羰基-哌嗪
在80℃下，将3-溴吡啶(7.8g，49.4mmol)，1-叔-丁氧基羰基哌嗪(9.2g，49.4mmol)，四(三苯基膦)钯(O)(286mg，0.247mmol)，叔丁醇钾(11.1g，98.8mmol)和无水甲苯(100ml)的混合物搅拌0.5小时。加入水(100ml)，混合物用乙酸乙酯(75ml)萃取3次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)在硅胶上进行层析得到油状标题化合物。产量1.34g，10％。方法D1-(5-乙氧基-3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(1D)
将3-氯-5-乙氧基吡啶(6.5g，45.8mmol)，哌嗪(19.7g，229mmol)，叔丁醇钾(11.2g，91.6mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(150ml)的混合物回流搅拌1小时。加入氢氧化钠水溶液(1M，100ml)，混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取2次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)在硅胶上进行层析得到标题化合物。产量4.6g，48％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp160.0-161.2℃。1-(5-丁氧基-3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(2D)根据方法D制备，Mp149.4-151.7℃。反式-1-[5-(丙-1-烯氧基)-3-吡啶基]哌嗪富马酸盐(3D)根据方法D由包括双键异构化的3-氯-5-(丙-2-烯氧基)-吡啶制备。Mp145.1-145.7℃。1-(5-乙烯氧基-3-吡啶基)哌嗪富马酸盐(4D)根据方法D制备。Mp136.4-138.2℃。1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-1，5-二氮杂环辛烷富马酸盐(5D)根据方法D，室温下由1，5-二氮杂环辛烷(根据J.Hernandez-Mora“1，5-二氮杂环辛烷的衍生物”，Dissertation博士，密执根大学(1959)制备)过夜制备。Mp162.5-164.5℃。1-(5-丙氧基-3-吡啶基(pyridinyl))-1，5-二氮杂环辛烷富马酸盐(6D)根据方法D，70℃下在四(三苯基膦)钯(O)(3％)的存在下由1，5-二氮杂环辛烷过夜制备。Mp150-152℃。反式-1-[5-(丙-1-烯氧基)-3-吡啶基]-1，5-二氮杂环辛烷富马酸盐(7D)根据方法D由包括双键异构化的3-氯-5-(丙-2-烯氧基)-吡啶制备。Mp135-137℃。1-(5-乙烯氧基-3-吡啶基)-1，5-二氮杂环辛烷富马酸盐(8D)根据方法D制备。Mp142-144℃。1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-乙基哌嗪富马酸盐(9D)
将1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-哌嗪(1.4g，6.8mmol)，三乙胺(0.69g，6.8mol)，溴代乙烷(0.88g，8.1mmol)和二甲基甲酰胺(25ml)混合。加入氢氧化钠水溶液(1M，50ml)，混合物用乙酸乙酯50ml)萃取两次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物。产率0.75g，47％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp144.8-145.9℃。3-溴和3-氯-5-芳基吡啶的一般工艺：3-溴-5-苯基吡啶
将3，5-二溴吡啶(10.0g，42.2mmol)，苯基硼酸(4.6g，38.0mmol)，四(三苯膦)钯(O)(1.45g，1.25mmol)，碳酸钾(17.5g，127mmol)，水(63ml)和1，2-二乙氧基乙烷(126ml)的混合物回流搅拌过夜。加入氢氧化钠水溶液(1M，60ml)，接着用乙醚(100ml)萃取两次。用二氯甲烷作溶剂硅胶层析给出标题化合物。产率6.1g，68％，Mp42-44℃。3-溴-6-硫代乙氧基吡啶
将硫乙醇钠(7.81g，92.9mmol)，2，5-二溴吡啶(20.0g，84.4mmol)和二甲亚砜(100ml)混合。将混合物在20℃搅拌过夜。加入氢氧化钠(300ml，1M)，混合物用乙醚(200ml)萃取两次。用二氯甲烷∶石油醚，1∶2作洗脱剂硅胶层析，给出标题化合物油状物。产率16.8g，85％。方法E4-甲基-1-(3-吡啶基)高哌嗪(1E)
将1-(3-吡啶基)高哌嗪(0.42g，2.4mmol)，甲酸(3.3g，71.7mmol)，甲醛(2.1g，37％)和水(10ml)的溶液回流搅拌15小时。将混合物蒸发，加入氢氧化钠(15ml，4M)，产物用乙酸乙酯(15ml)萃取两次。所得的产物为油状物。产率0.46g，100％。4-甲基-1-(3-喹啉基)高哌嗪富马酸盐(2E)根据方法E制备。Mp170-171℃。1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(3E)根据方法E制备。Mp145-147℃。1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(4E)根据方法E制备。Mp150-152℃。4-甲基-1-(5-苯基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(5E)根据方法E制备。Mp161-162℃。1-(5-丁氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(6E)根据方法E制备。Mp127-129℃。1-(5-甲氧基乙氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪(7E)根据方法E制备。以油状物分离。4-甲基-1-[5-(2-甲基丙氧基)-3-吡啶基]高哌嗪富马酸盐(8E)根据方法E制备。Mp 145.7-146.9℃。1-(5-环丙基甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(9E)根据方法E制备。Mp160.4-161.9℃。4-甲基-1-(5-丙氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(10E)根据方法E制备。Mp148.8-153.5℃。1-(5-己氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(11E)根据方法E制备。Mp128.7-130.8℃。4-甲基-1-[(5-(3-甲基丁氧基)-3-吡啶基]高哌嗪富马酸盐(12E)根据方法E制备。Mp130.4-131.9℃。4-甲基-1-(6-硫代乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(13E)根据方法E制备。Mp119-121℃。1-(5-环己基甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(14E)根据方法E制备。Mp160.4-162.0℃。4-甲基-1-(5-戊氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(15E)根据方法E制备。Mp129.0-130.8℃。1-(5-己氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(16E)根据方法E制备。Mp120.2-121.8℃。反式-4-甲基-1-(5-丙-1-烯氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(17E)根据方法E制备。Mp126-128℃。4-甲基-1-(5-硫代苄基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(18E)根据方法E制备。Mp131-133℃。4-甲基-1-[(5-(3-吡啶基)-3-吡啶基]高哌嗪富马酸盐(19E)根据方法E制备。Mp165.5-167.5℃。4-甲基-1-(3-硝基苯基)高哌嗪(20E)根据方法E制备。Mp163.1-164.4℃。4-甲基-1-(6-氯-3-哒嗪基)高哌嗪富马酸盐(21E)根据方法E制备。Mp171-172℃。4-甲基-1-(6-苯基-3-哒嗪基)高哌嗪富马酸盐(22E)根据方法E制备。Mp185-186℃。4-甲基-1-(3-哒嗪基)高哌嗪富马酸盐(23E)根据方法E制备。Mp137.8-139.3℃。4-甲基-1-(6-甲基-3-哒嗪基)高哌嗪富马酸盐(24E)根据方法E制备。Mp152-153℃。1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪富马酸盐(25E)根据方法E制备。Mp123-125℃。4-苄基-1-(3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(26E)
将1-(3-吡啶基)高哌嗪(0.54g，3.0mmol)，碳酸钾(0.42g，3.0mmol)，苄基溴(0.56g，3.3mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中于80℃搅拌1小时。加入水(100ml)，混合物用乙酸乙酯(25ml)萃取两次。产率0.39g，49％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp148.4-149.0℃。4-乙基-1-(3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(27E)根据4-苄基-1-(3-吡啶基)高哌嗪从1-(3-吡啶基)高哌嗪制备。Mp145.3-147.5℃。方法F1-(3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(1F)
将1-(3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(0.91g，3.3mmol)，三氟乙酸(7.5g，66mmol)和二氯甲烷(30ml)的溶液搅拌15小时。蒸发混合物，加入氢氧化钠(30ml，4M)。产物用二氯甲烷(30ml)萃取两次，分离出油状物。产率0.50g，85％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp172.1-172.9℃。1-(3-喹啉基)高哌嗪富马酸盐(2F)根据方法F制备。Mp181-182℃。1-(6-甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(3F)根据方法F制备。Mp127-128℃。1-(2-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(4F)根据方法F制备。Mp117-118℃。1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(5F)根据方法F制备。Mp196-197℃。1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(6F)根据方法F制备。Mp181.7-183.2℃。1-[6-(N-吡咯烷基)-3-吡啶基]高哌嗪富马酸盐(7F)根据方法F制备。Mp148.6-150.5℃。1-(6-苯基-3-吡啶基)-4-高哌嗪富马酸盐(8F)根据方法F制备。Mp180-182℃。1-[5-(3-硝基苯基)-3-吡啶基)-4-高哌嗪富马酸盐(9F)根据方法F制备。Mp186-188℃。方法G1-(3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪
将3-溴吡啶(3.95g，25.0mmol)，1-叔丁氧羰基高哌嗪(5.0g，25.0mmol)，四(三苯膦)钯(O)(145mg，0.125mmol)，叔丁醇钾(6.1g，50.0mmol)和无水甲苯(75ml)的混合物在80℃搅拌4小时。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取三次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物油状物。产率0.92g，13％。1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪根据方法G制备。分离出油状物。1-(3-喹啉基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪根据方法G制备。分离出油状物。方法H1-(5-甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(1H)
将3-溴-5-甲氧基吡啶(5.6g，30.0mmol)，高哌嗪(15.0g，150mmol)，四(三苯膦)钯(O)(173mg，0.15mmol)，叔丁醇钾(6.7g，60mmol)和无水甲苯(150ml)的混合物在80℃搅拌4小时。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(150ml)萃取7次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物油状物。产率3.5g，56％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp161-162℃。1-(5-苯基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(2H)根据方法H制备。Mp185-186℃。1-(5-乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(3H)根据方法H制备。Mp157.5-159℃。1-(5-丁氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(4H)根据方法H制备。Mp150-151℃。1-(5-甲氧基乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(5H)根据方法H制备。Mp126-127℃。1-[5-(2-甲基丙氧基)-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(6H)根据方法H制备。Mp121.9-123.3℃。1-[5-(2-羟基乙氧基)-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(7H)根据方法H制备。分离出油状物。1-[5-(3-甲基丁氧基)-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(8H)根据方法H制备。Mp139.9-142.0℃。1-(5-环丙基甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(9H)根据方法H制备。Mp154-156℃。1-(5-丙氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(10H)根据方法H制备。Mp156.2-157.8℃。1-(5-己氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(11H)根据方法H制备。Mp149.5-151.8℃。1-(5-环己基甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(12H)根据方法H制备。Mp163.3-164.5℃。1-(6-硫代乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(13H)根据方法H制备。Mp115-119℃。1-[5-(2-乙氧基乙氧基)-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(14H)根据方法H制备。Mp139.3-140.4℃。1-(5-戊氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(15H)根据方法H制备。Mp155.5-156.7℃。1-(5-庚氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(16H)根据方法H制备。Mp132.8-136.6℃。反式-1-[5-(丙-1-烯氧基)-3-吡啶基]高哌嗪富马酸盐(17H)根据方法H，从包括双键的异构体的3-氯-5-(丙-2-烯氧基)吡啶制备。Mp124-126℃。1-(5-硫代苄基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(18H)根据方法H制备。Mp148-150℃。1-(5-羧酰氨基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(19H)根据方法H制备。Mp149-151℃。1-(5-苯硫基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(20H)根据方法H制备。Mp177-179℃。方法I1-[(5-甲氧基甲氧基)-3-吡啶基]高哌嗪富马酸盐(1I)
将3-氯-5-甲氧基甲氧基吡啶(10.0g，57.6mmol)，高哌嗪(28.8g，288mmol)，1，3-双(二苯膦基)丙烷二氯化钯(170mg，0.29mmol)，叔丁醇钾(12.9g，115mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(100ml)的混合物回流搅拌3小时。加入氢氧化钠(1M，100ml)，混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取2次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物游离碱。产率9.7g，71％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp129.5-131℃。1-[5-(3-吡啶基)-3-吡啶基]高哌嗪富马酸盐(2I)根据方法I制备。Mp160-162℃。方法J1-(5-(1-吡咯基)-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(1J)
将3-氯-5-(1-吡咯基)吡啶(6.3g，35.3mmol)，高哌嗪(7.06g，70.5mmol)，叔丁醇钾(7.91g，70.5mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(100ml)的混合物回流搅拌3小时。加入氢氧化钠(1M，100ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取3次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物。产率3.45g，40％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp174-175℃。1-(5-(1-吲哚基)-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(2J)根据方法J从3-氯-5-(1-吲哚基)吡啶制备。Mp193-195℃。1-(5，6-二甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(3J)根据方法J从3-氯-5，6-二甲氧基吡啶制备。Mp150-152℃。1-(5-乙烯氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(4J)根据方法J从3-氯-5-乙烯氧基吡啶制备。Mp143-144℃。1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(5J)根据方法J制备。Mp148-150℃。1-[5-(乙氧基-d5)-3-吡啶基]高哌嗪富马酸盐(6J)根据方法J，用3-氯-5-(五氘乙氧基)吡啶作原料制备。Mp163-165℃。1-(3-氯-5-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(7J)根据方法J，用室温作为反应温度制备。Mp144.4-146.6℃。1-(3-溴-5-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(8J)根据方法J，用室温作为反应温度制备。Mp180.7-185.4℃。1-(4-异喹啉基)高哌嗪富马酸盐(9J)
将4-溴异喹啉(0.80g，3.85mmol)和高哌嗪(3.85g，38.5mmol)的混合物在170℃搅拌过夜。加入氢氧化钠水溶液(20ml，1M)。混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取3次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物。产率0.40g，46％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp160-162℃。3-氯-5-(1-吡咯基)吡啶
将3，5-二氯吡啶(10.0g，67.6mmol)，吡咯(5.50g，81.1mmol)，氢化钠60％(3.52g，87.9mmol)和二甲亚砜(50ml)的混合物在70℃搅拌2小时。加入氢氧化钠水溶液(200ml，1M)。混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取3次。将混合物蒸发，通过用二氯甲烷和乙醇(4％)作溶剂硅胶层析纯化。产率6.3g，52％。Mp70.5-72.0℃。3-氯-5-(吲哚基)吡啶根据3-氯-5-(1-吡咯基)吡啶制备。产率5.9g，38％。Mp56-57℃。3-氯-5-乙烯氧基吡啶
将亚硫酰氯(58.6g，492.6mmol)加入1-[3-氯-5-(2-羟基乙氧基)]吡啶(14.5g，82.1mmol)和四氢呋喃(100ml)的混合物中。将混合物在50℃搅拌1小时。使混合物蒸发。加入氢氧化钾(9.0g，164mmol)和叔丁醇(100ml)，混合物在100℃搅拌3天。将溶剂蒸发。加入水(150ml)，用乙醚(100ml)萃取两次。产率6.77g，53％。1-(5-羟基-3-吡啶基)高哌嗪盐酸盐(10J)
将1-(5-甲氧基甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪(8.5g，35.9mmol)在室温下于盐酸(4M，100ml)中搅拌1小时。将过量的盐酸蒸发。用5％甲醇和乙醚混合物研制得到晶状化合物。产率9.56g，100％。Mp290-300℃。1-(5-三氟甲磺酰氧基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(11J)
在室温下往1-(5-三氟甲磺酰氧基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(0.82g，1.9mmol)和二氯甲烷(10ml)的混合物中加入三氟乙酸(2.18g，19.2mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。加入氢氧化钠水溶液(30ml)，混合物用二氯甲烷(30ml)萃取两次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp154-156℃。产率0.29g，35％。1-(5-三氟甲磺酰氧基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪
在0℃往1-(5-羟基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(4.0g，13.6mmol)，吡啶(3.23g，40.8mmol)和二氯甲烷(40ml)的混合物中加入三氟甲磺酸酐(3.85g，13.6mmol)。使混合物在室温下反应过夜。有机相用氢氧化钠水溶液(1M，30ml)洗涤两次。用乙酸乙酯-甲苯(2∶1)硅胶层析。产率2.26g，56％。1-(5-羟基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪
将1-(5-羟基-3-吡啶基)高哌嗪盐酸盐(15.5g，58.1mmol)，叔丁氧羰基酐(12.7g，58.1mmol)，碳酸氢钠水溶液(1M，290mmol)和二氯甲烷(290ml)的混合物搅拌过夜将有机相分出并用6％乙醇和二氯甲烷作洗脱剂硅胶层析纯化。分离出油状物产物。产率8.17g，48％。1-(5-乙炔基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(12J)
1-(5-乙炔基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(0.13g，0.43mmol)，三氟乙酸(0.98g，8.6mmol)和二氯甲烷(10ml)的混合物搅拌5小时。加入氢氧化钠水溶液(1M，15ml)，分出有机相，水相用二氯甲烷(15ml)萃取两次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。产率30mg，22％。Mp172.5-174.0℃。1-(5-乙炔基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪
将1-[5-(3-甲基-3-羟基丁炔-1-基)-3-吡啶基]-4-叔丁氧羰基高哌嗪(0.40g，1.1mmol)，氢化钠60％(4.5mg，0.11mmol)和甲苯(10ml)的混合物在110℃搅拌3小时。粗混合物通过用乙酸乙酯∶甲苯(3∶1)硅胶层析纯化，给出标题化合物。产率0.13g，39％。1-[5-(3-甲基-3-羟基丁炔-1-基)-3-吡啶基]-4-叔丁氧羰基高哌嗪
将1-(5-三氟甲磺酰氧基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(8.15g，1.9mmol)，碳酸钾(0.66g，4.8mmol)，碘化铜(I)(37mg，0.19mmol)，Pd/C(5％，10mg)，三苯膦(50mg，0.19mmol)，氯化锂(81mg，1.9mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(15ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。往混合物中加入溶于1，2-二甲氧基乙烷(30ml)中的2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.62g，3.8mmol)，将其回流搅拌过夜。将粗混合物滤过硅藻土，并加入盐酸(20ml，2M)和甲苯(30ml)。丢弃有机相，用氢氧化钠水溶液使混合物成碱性，接着用乙酸乙酯(30ml)萃取。混合物用乙酸乙酯∶甲苯(3∶1)硅胶层析纯化，给出标题化合物。产率0.40g，58％。1-(2-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪和1-(6-氯-5-甲氧基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪
在室温下将次氯酸钠水溶液(16.3ml，8.14mmol)加入1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(2.5g，8.14mmol)和二甲基甲酰胺(185ml)的混合物中，并在室温下搅拌0.5小时。加入水(300ml)，混合物用乙醚(200ml)萃取两次。通过用乙酸乙酯∶甲苯(2∶1)硅胶层析将混合物分离。以上面给出的次序将标题化合物洗脱，分别为2.0g和0.5g，总产率90％。1-[5-(3-硝基苯基)-3-吡啶基]-4-叔丁氧羰基高哌嗪(13J)
将(5-三氟甲磺酰氧基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(3.0g，7.1mmol)，1，3-丙二醇(2.68g，35.3mmol)，氯化锂(0.90g，21.2mmol)，碳酸钾(10.6ml，2M)，四(三苯膦)钯(O)(244mg，0.21mmol)，3-硝基苯基硼酸(1.77g，10.6mmol)和1，2-二甲氧基乙烷的混合物回流搅拌2小时。加入氢氧化钠水溶液。混合物用乙酸乙酯(40ml)萃取两次。用石油∶乙酸乙酯(2∶1)硅胶层析将混合物分离。以定量的收率分离出产物。Mp129-130℃。1-(3-硝基苯基)高哌嗪富马酸盐(14J)
将1-氟-3-硝基苯(10.0g，71mmol)，和高哌嗪(21.3g，213mmol)在二噁烷(100ml)中的混合物回流15小时。加入水(100ml)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取两次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物。产率0.69g，4％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp163.1-164.4℃。1-(3-氨基苯基)高哌嗪富马酸盐(15J)
将1-(3-硝基苯基)高哌嗪(2.4g，12.2mmol)，Pd/C(0.25g，5％)和乙醇(75ml)的混合物在氢气中搅拌24小时。将粗混合物滤过硅藻土。加入氢氧化钠水溶液(50ml，1M)，混合物用乙醚(50ml)萃取两次。产率0.61g，26％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp165.4-167.7℃。1-(3-甲氧基苯基)高哌嗪富马酸盐(16J)
将3-溴茴香醚(10.0g，53.4mmol)，高哌嗪(10.7g，106.9mmol)，叔丁醇钾(10.6g，106.9mmol)，四(三苯膦)钯(O)(62mg，0.53mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(100ml)的混合物回流1小时。加入四(三苯膦)钯(O)(286mg，0.247mmol)和氢氧化钠(1M，100ml)，混合物用乙酸乙酯(150ml)萃取2次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物游离碱。产率0.79g，7％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp164.1-165.7℃。1-(3-羟基苯基)高哌嗪富马酸盐(17J)
在-70℃，将三溴化硼(11.1g，44.4mmol)加入1-(3-甲氧基苯基)高哌嗪(0.54g，2.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中的混合物。使反应达到室温过夜。滤出沉淀的晶体，用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物游离碱。产率0.22g，41％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp165℃，分解。3-溴和3-氯-5-或6-烷氧基吡啶的一般工艺：3-溴-5-甲氧基吡啶
将钠(2.33g，101.3mmol)加入甲醇(50ml)并使其反应，将混合物蒸发。加入3，5-二溴吡啶(20.0g，84.4mmol)和二甲亚砜(100ml)。混合物在90℃搅拌2小时。加入氢氧化钠(400ml，1M)，混合物用乙醚(200ml)萃取两次。用二氯甲烷和3％乙醇作溶剂硅胶层析给出标题化合物。产率10.6g，67％。Mp30-32℃。3-溴和3-氯-5-芳基吡啶的一般工艺：3-溴-5-苯基吡啶
将3，5-二溴吡啶(10.0g，42.2mmol)，苯基硼酸(4.6g，38.0mmol)，四(三苯膦)钯(O)(1.45g，1.25mmol)，碳酸钾(17.5g，127mmol)，水(63ml)和1，2-二甲氧基乙烷(126ml)的混合物回流搅拌过夜。加入氢氧化钠水溶液(1M，60ml)，接着用乙醚(100ml)萃取两次。用二氯甲烷作溶剂硅胶层析给出标题化合物。产率6.1g，68％，Mp42-44℃。3-溴-6-硫代乙氧基吡啶
将硫代乙醇钠(7.81g，92.9mmol)，2，5-二溴吡啶(20.0g，84.4mmol)和二甲亚砜(100ml)混合。混合物在20℃搅拌过夜。加入氢氧化钠(300ml，1M)，混合物用乙醚(200ml)萃取两次。用二氯甲烷∶石油醚(1∶2)作洗脱剂硅胶层析，给出标题化合物油状物。产率16.8g，85％。3-溴-5-硫代乙氧基吡啶
根据3-溴-6-硫代乙氧基吡啶，用40℃作反应温度制备。得到标题化合物油状物。方法K1-(6-氯-3-哒嗪基)高哌嗪富马酸盐(1K)
将3，6-二氯哒嗪(5.0g，33.5mmol)，高哌嗪(3.36g，33.5mmol)和50ml甲苯的混合物回流搅拌0.5小时。加入氢氧化钠(50ml，1M)，混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取3次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物游离碱。产率2.2g，31％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp165-166℃。1-(6-苯基-3-哒嗪基)高哌嗪富马酸盐(2K)根据方法K从2-氯-6-苯基哒嗪制备。Mp187-189℃。1-(6-氯-2-吡嗪基)高哌嗪富马酸盐(3K)根据方法K从2，6-二氯吡嗪制备。Mp180-181℃。1-(3，6-二甲基-2-吡嗪基)高哌嗪富马酸盐(4K)根据方法K，在没有溶剂存在下从2-氯-3，6-二甲基吡嗪在130℃制备。Mp149-151℃。1-(6-甲基-3-哒嗪基)高哌嗪富马酸盐(5K)根据方法K，在没有溶剂存在下从3-氯-6-甲基哒嗪在130℃制备。Mp102-105℃。1-(5-三氟甲基-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(6K)根据方法K，在没有溶剂存在下从3-氯-5-三氟甲基吡啶在140℃制备。Mp164-166℃。1-(3-氯-2-喹喔啉基)高哌嗪富马酸盐(7K)根据方法K，在没有溶剂存在下从2，3-二氯喹喔啉在130℃4小时制备。Mp136.2-139.9℃。1-(6-溴-3-吡啶基)高哌嗪富马酸盐(8K)
将1-(3-吡啶基)高哌嗪(0.885g，5.0mmol)溶于乙腈(50ml)。加入N-溴丁二酰亚胺(1.7g，10.0mmol)，将混合物搅拌15分钟。将粗混合物蒸发。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物游离碱。产率0.50g，39％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp164-166℃。1-(6-溴-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪
将1-(3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(25.0g，90.1mmol)溶于乙腈(400ml)并冷却至0℃。在10分钟内加入N-溴丁二酰亚胺(19.3g，108.2mmol)。加入水(400ml)。混合物用乙醚(200ml)萃取两次。用石油∶乙酸乙酯(1∶1)的混合物硅胶层析给出标题化合物游离碱。产率18.7g，58％。1-(6-氯-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪
搅拌下，将1-(6-溴-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(3.6g，10mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液冷却至-78℃。在10分钟内加入叔丁基锂(14.7ml，1.5M)的戊烷溶液，接着在-78℃搅拌5分钟。以小批加入1，3-二氯-5，5-二甲基海因(1.97g，10mmol)。将混合物搅拌0.5分钟。加入氢氧化钠水溶液(100ml，4M)，使反应达到室温。混合物用乙醚(100ml)萃取两次。用石油∶乙酸乙酯(1∶1)的混合物硅胶层析给出标题化合物游离碱。产率1.7g，55％。1-(6-氯-3-吡啶基)高哌嗪(9K)
将1-(6-氯-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(1.7g，5.5mmol)，三氟乙酸(4.5ml，55mmol)和二氯甲烷的混合物处于室温1小时。蒸发混合物。用石油∶乙酸乙酯(1∶1)的混合物硅胶层析给出标题化合物游离碱。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp165-167℃。产率0.72g，40％。1-[6-(N-吡咯烷基)-3-吡啶基]-4-叔丁氧羰基高哌嗪
使1-(6-溴-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(0.71g，2.0mmol)，吡咯烷(2.0g，20mmol)，叔丁醇钾(0.45g，4.0mmol)，四(三苯膦)钯(O)(0.12g，0.10mmol)和1，2-二甲氧基乙烷的搅拌溶液回流搅拌过夜。加入水(40ml)，混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取两次。用石油∶乙酸乙酯(1∶1)的混合物硅胶层析给出标题化合物游离碱。产率0.21g，30％。1-(6-苯基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(10K)
使1-(6-溴-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(0.89g，2.5mmol)，苯基硼酸(0.37g，3.0mmol)，四(三苯膦)钯(O)(0.15g，0.12mmol)，1，2-二甲氧基乙烷(50ml)，碳酸钾(1.0g，7.5mmol)和水(7.5ml)回流搅拌过夜。加入水(50ml)，混合物用乙酸乙酯(40ml)萃取两次。用石油∶乙酸乙酯(1∶1)的混合物硅胶层析给出标题化合物油状物。产率0.83g，94％。1-(6-溴-5-乙氧基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪
室温下将N-溴丁二酰亚胺(2.7g，15.2mmol)加入1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-叔丁氧羰基高哌嗪(4.5g，14.0mmol)。将混合物搅拌2分钟。混合物用饱和亚硫酸钠(100ml)洗涤。用石油∶乙酸乙酯(1∶1)的混合物硅胶层析给出标题化合物油状物。产率3.3g，58％。方法L1-(3-哒嗪基)高哌嗪(1L)
将1-(3-氯-6-哒嗪基)高哌嗪(5.56g，26.1mmol)，Pd/C(2.1g，10％)和乙醇(150ml)的混合物在氢气中搅拌过夜。将粗产物滤过硅藻土并蒸发。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物游离碱。产率2.78g，60％。Mp185.0-186.9℃。1-(2-喹喔啉基)高哌嗪富马酸盐(2L)根据方法L，从1-(3-氯-2-喹喔啉基)高哌嗪制备。Mp177-180℃。N-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙二胺(3L)
将钠(4.98g，216.7mmol)加入甲醇(100ml)并使其反应，将混合物蒸发。加入3，5-二氯吡啶(25.0g，166.7mmol)和二甲亚砜(250ml)。混合物在70℃搅拌过夜。加入氢氧化钠(500ml，1M)，混合物用乙醚(500ml)萃取两次。粗混合物与乙二胺(50.0g，833.5mmol)，叔丁醇钾(37.4g，333.4mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(500ml)一起回流4小时。加入氢氧化钠水溶液(1L，1M)，混合物用乙酸乙酯(500ml)萃取5次。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物游离碱。产率13.0g，47％。方法M1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基咪唑烷富马酸盐(1M)
将N-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙二胺(0.76g，4.5mmol)，甲酸(6.3g，136.4mmol)和甲醛(4.1g，136.4mmol)的混合物回流搅拌2小时。使粗混合物蒸发。加入氢氧化钠(50ml，4M)，混合物用乙酸乙酯萃取。用二氯甲烷，甲醇和浓氨水(89∶10∶1)硅胶层析给出标题化合物游离碱。产率9.7g，44％。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相应的盐。Mp139-142℃。1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氮杂环己烷富马酸盐(2M)根据方法M从N-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1，3-丙二胺制备。Mp149-151℃。

Claims (14)

1.如下通式表示的化合物
Figure C9881060100021
其任何对映体或其任何混合物，其同位素或其药用盐；其中
n是1；
m是2；
R表示氢，烷基，环烷基，或苄基；和R1表示氨基苯基；硝基苯基；羟基苯基；或烷氧基苯基；
或吡啶或吡嗪基，该杂环可以被选自下列的基团取代一次或多次：
由烷基，环烷基，炔基，烷氧基，环烷氧基，链烯氧基，卤素，CF3，三氟甲磺酰基氧基或-CONR2R3组成的一组取代基，其中R2和R3独立地表示氢或烷基；或
被硝基任选取代一次或多次的苯基；或
烷氧基-烷氧基；或
硫代苯基或硫代苄基；或
哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、吡咯基、吲哚基；或R1表示喹啉基或异喹啉基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1表示3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-甲氧基苯基或3-羟基苯基。
3.根据权利要求2的式(I)化合物，所说的化合物是
4-甲基-1-(3-硝基苯基)-高哌嗪；
1-(3-硝基苯基)-高哌嗪；
1-(3-氨基苯基)-高哌嗪；
1-(3-甲氧基苯基)-高哌嗪；
1-(3-羟基苯基)-高哌嗪；
或其药用加成盐。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1表示3-吡啶基，5-甲氧基-3-吡啶基，5-氯-3-吡啶基，5-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基，5-乙氧基-3-吡啶基，6-甲氧基-3-吡啶基，5-丙氧基-3-吡啶基，5-苯基-3-吡啶基，5-(2-甲基丙氧基)-3-吡啶基，5-丙-1-烯氧基-3-吡啶基，6-(N-吡咯烷基)-3-吡啶基，6-苯基-3-吡啶基，5-(3-硝基苯基)-3-吡啶基，5-丁氧基-3-吡啶基，5-甲氧基乙氧基-3-吡啶基，5-(2-甲基丙氧基)-3-吡啶基，5-(3-甲基丁氧基)-3-吡啶基，5-环丙基甲氧基-3-吡啶基，5-丙氧基-3-吡啶基，5-己氧基-3-吡啶基，5-环己基甲氧基-3-吡啶基，5-(2-乙氧基乙氧基)-3-吡啶基，5-戊氧基-3-吡啶基，5-庚氧基-3-吡啶基，5-(丙-1-烯氧基)-3-吡啶基，5-硫代苄基-3-吡啶基，5-羧酰氨基-3-吡啶基，5-苯硫基-3-吡啶基，5-(3-吡啶基)-3-吡啶基，5-(1-吡咯基)-3-吡啶基，5-(吲哚基)-3-吡啶基，5，6-二甲氧基-3-吡啶基，5-乙烯氧基-3-吡啶基，5-环戊氧基-3-吡啶基，5-(乙氧基-d5)-3-吡啶基，3-氯-5-吡啶基，3-溴-5-吡啶基，5-羟基-3-吡啶基，5-三氟甲磺酰-氧基-3-吡啶基，5-乙炔基-3-吡啶基，5-三氟甲基-3-吡啶基，6-溴-3-吡啶基或6-氯-3-吡啶基。
5.根据权利要求4的式(I)化合物，所说的化合物是：4-甲基-1-(3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；1-(5-乙氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-甲基-1-(5-苯基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-丁氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；1-(5-甲氧基乙氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-甲基-1-[5-(2-甲基丙氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(5-环丙基甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-甲基-1-(5-丙氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-己氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-甲基-1-[5-(3-甲基丁氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(5-环己基甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-甲基-1-(5-戊氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-庚氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-甲基-1-(5-丙-1-烯氧基-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-(5-硫代苄基-3-吡啶基)高哌嗪；4-甲基-1-[5-(3-吡啶基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)-4-甲基高哌嗪；4-苄基-1-(3-吡啶基)高哌嗪；4-乙基-1-(3-吡啶基)高哌嗪；1-(3-吡啶基)高哌嗪；1-(6-甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-[6-(N-吡咯烷基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(6-苯基-3-吡啶基)-4-高哌嗪；1-[5-(3-硝基苯基)-3-吡啶基]-4-高哌嗪；1-(5-甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-苯基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-丁氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-甲氧基乙氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-[5-(2-甲基丙氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-[5-(3-甲基丁氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(5-环丙基甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-丙氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-己氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-环己基甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-[5-(2-乙氧基乙氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(5-戊氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-庚氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-[5-(丙-1-烯氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(5-硫代苄基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-羧酰氨基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-苯硫基-3-吡啶基)高哌嗪；1-[(5-甲氧基甲氧基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-[(5-(3-吡啶基)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(5-(1-吡咯基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-(1-吲哚基)-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5，6-二甲氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-乙烯氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-环戊氧基-3-吡啶基)高哌嗪；1-[5-(乙氧基-d5)-3-吡啶基]高哌嗪；1-(3-氯-5-吡啶基)高哌嗪；1-(3-溴-5-吡啶基)高哌嗪；1-(5-羟基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-三氟甲磺酰-氧-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-乙炔基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(5-三氟甲基-3-吡啶基)高哌嗪；1-(6-溴-3-吡啶基)高哌嗪；1-(6-氯-3-吡啶基)高哌嗪；或其药用加成盐。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表6-氯-2-吡嗪基；或3，6-二甲基-2-吡嗪基。
7.根据权利要求6的式(I)化合物，所说的化合物是1-(6-氯-2-吡嗪基)-高哌嗪；或1-(3，6-二甲基-2-吡嗪基)-高哌嗪；或其药用加成盐。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表3-喹啉基；或4-异喹啉基。
9.根据权利要求8的式(I)化合物，所说的化合物是1-(4-异喹啉基)-高哌嗪；或其药用加成盐。
10.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1至9任意一项的化合物，或其药用加成盐，以及至少一种药用载体或稀释剂。
11.权利要求10的药物组合物，它被配制成用于局部施用于表皮的软膏、霜剂或洗剂，或者是透皮贴剂。
12.权利要求1至9任意一项的化合物用于生产治疗活动物体，包括人的疾病的药物的用途，该疾病对烟碱性乙酰胆碱受体调节剂的活性有响应。
13.根据权利要求12的用途，其中要治疗的疾病是疼痛，中枢或外周系统疾病，由平滑肌收缩引起的疾病，神经变性，炎症，化学物质滥用或由停止摄入化学物质引起的戒断症状，以及辅助戒烟。
14.根据权利要求12的化合物用途，其中中枢或外周系统疾病是Alzheimer氏病，帕金森氏病，记忆机能障碍或注意力不集中的多动症。
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