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KR20010022558A - Ｍｃｐ-1 수용체 길항물질로서의 인돌 유도체 - Google Patents

Ｍｃｐ-1 수용체 길항물질로서의 인돌 유도체 Download PDF

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Publication number
KR20010022558A
KR20010022558A KR1020007001149A KR20007001149A KR20010022558A KR 20010022558 A KR20010022558 A KR 20010022558A KR 1020007001149 A KR1020007001149 A KR 1020007001149A KR 20007001149 A KR20007001149 A KR 20007001149A KR 20010022558 A KR20010022558 A KR 20010022558A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
pharmaceutically acceptable
indole
Prior art date
Application number
KR1020007001149A
Other languages
English (en)
Inventor
바커안드루존
케틀제이슨그란트
파울알란웰링톤
Original Assignee
돈 리사 로얄
제네카 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 돈 리사 로얄, 제네카 리미티드 filed Critical 돈 리사 로얄
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Abstract

본 발명은 화학식 I로 표시되는 약학적으로 유용한 인돌(여기서, Z,X,T,A,R1,R2,p 및 q는 본 명세서에서 그 의미가 정의되어 있음)과 이들의 약학적 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이 신규 화합물은 단핵구 주화인자 단백질-1(MCP-1)에 대한 억제 작용이 있다. 또한, 본 발명은 MCP-1에 의해 매개된 질병 또는 증상을 치료하는 데 사용되는 이러한 인돌의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

ＭＣＰ-1 수용체 길항물질로서의 인돌 유도체{INDOLE DERIVATIVES AS MCP-1 RECEPTOR ANTAGONISTS}
MCP-1은 백혈구 주화성 및 활성화를 중개하는 전-염증성 사이토킨의 케모킨계의 일종이다. MCP-1은 공지되어 있는 가장 강력하고 선택적인 T-세포와 단핵구 주화인자 및 활성제 중의 하나인 C-C 케모킨이다. MCP-1은 류머티스성 관절염, 사구체신염, 폐섬유증, 재발협착증(국제특허출원 WO 94/09128), 폐포염(존즈 등., 1992, J. Immunol.,149, 2147) 및 천식을 포함한 많은 종류의 염증성 질병의 병태생리에 연루되어 왔다. MCP-1이 병리학에 역할을 하는 것으로 생각되는 다른 질병의 영역들은 아테롬성경화증(예, 코츠 등., 1992, J. Clin. Invest.,90,772-779), 건선(델루란 등., 1996, J. Dermatological Science,13,.228-236), 지연형 과민성 피부 반응, 염증성 장 질병(Grimm 등., 1996, J. Leukocyte Biol., 59, 804-812), 다발성 경화증 및 뇌손상(버만 등, 1996, J. Immunol.,156,.3017-3023)이다. MCP-1 억제제는 또한 발작, 재관류 손상(reperfusion injury), 국소빈혈, 심근경색 및 이식 거부반응을 치료하는데 유용하다.
MCP-1은 또한, CCR2 수용체로 알려진 MCP-1 수용체를 통해서 작용한다. MCP-2와 MCP-3는 또한, 적어도 부분적으로는 MCP-1 수용체를 통해 작용한다. 따라서, 본 명세서에서 "MCP-1의 억제 또는 길항작용" 또는 "MCP-1 중개효과"에 대한 언급이 있는 경우, 이것은 MCP-2 및/또는 MCP-3가 상기 MCP-1 수용체를 통해 작용할때 MCP-2 및/또는 MCP-3 중개효과의 억제 또는 길항작용을 포함한다.
일본 특허번호 JP 04273857-A는 고혈압 치료에 사용하기 위한 인돌 고리의 질소에 페닐 설포닐 부위가 부착된 인돌 화합물을 개시한다. 국제 특허번호 WO96/33171은 HIV-1 감염 치료용으로 상기와 유사한 화합물을 개시한다.
본 발명은 단핵구 주화인자 단백질-1(MCP-1)의 억제를 매개로 하여 작용하는 항염증성 화합물과 특히, 인돌 부위를 함유하는 MCP-1 억제제 화합물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 그들의 제조 공정, 그들의 제조에 유용한 중간체, 치료제로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 MCP-1에 대하여 유용한 억제 활성을 가지는 인돌부위를 함유하는 화합물 부류의 발견에 기초한다.
따라서, 본 발명은 단핵구 주화인자 단백질-1의 억제제인 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제공한다.
상기 화학식 I에서, R1은 트리플루오로메틸, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, 아미노, 시아노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알카노일아미노, 니트로, 카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, 티올, C1-4알킬설파닐, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 설폰아미도, 카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)2카르바모일-C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 모포리노, 피롤리디닐, 카르복시C1-4알킬아미노, R3및 -OR3(R3는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이다)로부터 독립적으로 선택되며;
p는 1 내지 4이며, R1은 p가 2 내지 4일 때 동일하거나 다른 의미를 가질 수 있고;
T는 화학식 -(CHR4)m-(SO2)-(CHR4)S- (이 식에서 R4는 수소 또는 C1-4알킬이며, m = 0∼2이고, s = 0∼2이며, m+s = 0∼2이고, R4는 m+s = 2일때, 다른 의미를 취할 수 있다)로 표시되는 것이고;
X는 카르복시, 테트라졸-5-일, 시아노, SO3H, -SO2NHR4(R4는 상기에 정의된 것임), -SO2NHAr(Ar은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리임), -CONHR5[R5는 시아노, OH, -SO2-C1-4알킬, -SO2CF3, -SO2-페닐, -(CHR4)r-COOH{r은 1 내지 3이며, R4(상기에 정의된 것임)는 r이 2∼3일 때, 다른 의미를 취할 수 있다}] 이거나, X는 하기 화학식 II의 기이거나,
또는 X는 하기 화학식 III의 기를 의미하며,
(상기 식들에서, R4로 정의된 기는 상기 R4의 정의 내에서 다른 의미를 가질 수 있슴);
A는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피리딜 및 티에닐로부터 선택되며;
R2는 트리플루오로메틸, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알카노일아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, 티올, C1-4알킬설파닐, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 설폰아미도, 카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)2카르바모일-C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나 두개의 R2가 함께 고리 A상에 있는 근접한 탄소원자에 부착된 화학식 -O(CH2)1-4O-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;
q는 0 내지 4이며, R2는 q가 2 내지 4일 때, 동일하거나 또는 다른 의미를 가질 수 있으며;
Z는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 카르복시C3-6사이클로알킬 또는 -(CHR4)r-NR6R7(여기서, r은 0 내지 2이며, R6와 R7은 H와 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R6및 R7은 질소에 함께 부착되고, 선택적으로 O, N 또는 S로부터 선택된 추가적인 하나의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 비방향족 고리를 형성한다)이다.
본 명세서에서, 용어 '알킬'은 직쇄, 분지쇄 구조와 고리 시스템을 포함한다. 예컨대, "C1-4알킬"은 프로필, 이소프로필, t-부틸 및 시클로프로판을 포함한다. 그러나, '프로필'과 같은 개개의 알킬 기에 대한 언급은 직쇄형에만 한정되는것이며, '이소프로필'과 같은 개개의 분지쇄 알킬 기에 대한 언급은 오로지 분지쇄 형에만 한정되는 것이고, 시클로프로판과 같은 시클로 기에 대한 언급은 오로지 시클릭 기에만 한정되는 것이다. 유사한 관례가 다른 라디칼에 적용되는데, 예컨대 "하이드록시C1-4알킬"은 1-하이드록시에틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하는 것이다.
아릴 및 헤테로아릴의 적절한 선택적 치환체는 상기 R1및 R2에 대해 정의된 특정의미이다. "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다. "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로 부터 선택되는 최고 3개 또는 5개 고리 헤테로원자(각각 모노시클릭 및 바이시클릭 고리에 포함됨)를 가지는 방향족 모노시클릭- 또는 바이시클릭- 5원 내지 10원 고리를 의미한다. "헤테로아릴"의 예로는 티에닐, 피롤릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.
"C1-4알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1-4알콕시카르보닐"의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐을 들 수 있다. "C1-4알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 들 수 있다. "C1-4알카노일아미노"의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 들 수 있다. "C1-4알킬설파닐"의 예로는 메틸티오 및 에틸티오를 들 수 있다. "C1-4알킬설피닐"의 예로는 메틸설피닐 및 에틸설피닐을 들 수 있다. "C1-4알킬설포닐"의 예로는 메틸설포닐 및 에틸설포닐을 들 수 있다. "C1-4알카노일"의 예로는 프로파노일 및 에타노일을 들 수 있다. "C1-4알킬아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노를 들 수 있다. "디(C1-4알킬)아미노"의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 들 수 있다. "C1-4알콕시C1-4알킬"의 예로는 메톡시메틸 및 프록시에틸을 들 수 있다. "카르바모일C1-4알킬"의 예로는 메틸카복스아미드 및 에틸카복스아미드를 들 수 있다. "카르복시C3-6시클로알킬"의 예로는 2-카르복시시클로프로필 및 3-카르복시시클로펜틸을 들 수 있다. "N-(C1-4알킬)카르바모일C1-4알킬"의 예로는 메틸아미노카르보닐에틸 및 에틸아미노카르보닐프로필을 들 수 있다. "N-(C1-4알킬)2카르바모일-C1-4알킬"의 예로는 디메틸아미노카르보닐에틸 및 메틸에틸아미노카르보닐프로필을 들 수 있다. "카르복시C1-4알킬아미노"의 예로는 카르복시 메틸아미노 및 카르복시프로필아미노를 들 수 있다.
바람직한 R1, p, Z, X, T, A, R2및 q는 다음과 같다.
바람직한 R1은 C1-4알콕시, 할로, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸 및 카르복시C1-4알킬아미노이고, 보다 바람직하게는, 클로로 및/또는 C1-4알콕시이다. R1이 할로인 경우에는, 플루오로, 클로로 또는 브로모가 바람직하다. R1이 C1-4알콕시인 경우에는, 메톡시 또는 에톡시, 특히 메톡시가 바람직하다. 위치 7은 치환되지 않은 것이 바람직하고, 오로지 한개의 C1-4알콕시 기가 바람직하다.
p는 1 또는 2인 것이 바람직하다.
p 및 R1의 바람직한 조합은 다음과 같다.
p=1일때, R1은 플루오로, 클로로 또는 메톡시가 바람직하며, 5-클로로 및 6-클로로가 보다 바람직하다.
T로는 -SO2- 가 바람직하다.
X로는 카르복시, -CONHR5(R5는 -SO2-C1-4알킬, -SO2CF3, -SO2-페닐) 또는 테트라졸-5-일이 바람직하다. R5로는 -SO2CF3가 바람직하다. X로는 카르복시가 특히 바람직하다.
A는 페닐, 나프틸, 푸릴 및 티에닐, 특히 페닐 또는 티에닐이 바람직하다. A가 티에닐일 때, 바람직하게는 티엔-2-일인 것이 좋다. A로는 페닐이 가장 바람직하다.
R2로는 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시가 바람직하다. 또다른 바람직한 R2로는 플루오로를 들 수 있다.
q로는 1 또는 2, 특히 2가 바람직하다.
A, R2및 q의 바람직한 조합은 다음과 같다.
A가 페닐이고, q가 1일 때 R2로는 클로로, 특히 3-클로로 또는 4-클로로가 바람직하다. 또다른 바람직한 R2로는, 예컨대 3-플루오로, 4-플루오로 또는 3-트리플루오로메틸을 들 수 있다.
A가 페닐이고 q가 1일 때, R2로는 클로로, 특히 3,4-디클로로페닐이 바람직하다. 또다른 바람직한 R2로는 플루오로, 특히 3,4-디플루오로를 들 수 있다.
A가 페닐일 때, T에 대해 오르토 위치는 치환되지 않는 것이 바람직하다.
A가 티엔-2-일일 때, R2로는 클로로, 특히 5-클로로가 바람직하다.
Z로는 수소 또는 브로모, 특히 수소가 바람직하다.
따라서, 본 발명에 기재된 화합물의 바람직한 부류는 하기 화학식 I'의 화합물 또는 이것의 약학적 허용염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르이다.
여기서,
Ra는 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸 또는 카르복시메틸아미노이며;
x는 최고 한개의 메톡시 기가 있을 것을 조건으로 1 또는 2이고;
X'는 카르복시, -CONHSO2CF3또는 테트라-5-일이며;
A'는 페닐 또는 티에닐이고;
Rb는 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이며;
y는 1 또는 2이고;
Z'는 수소 또는 브로모이다.
Ra로는 클로로 또는 메톡시가 바람직하다. 위치 7은 치환되지 않는 것이 바람직하다.
x와 Ra의 바람직한 조합은 다음과 같다.
x=1일 때, Ra로는 클로로 또는 메톡시, 특히 5-클로로 또는 6-클로로가 바람직하다
Z'로는 수소가 바람직하다.
A'로는 페닐이 바람직하다. A'가 티에닐인 경우, 티엔-2-일이 바람직하다.
A', Rb및 y의 바람직한 조합은 다음과 같다.
A'가 페닐이고 y는 1일 때, Rb로는 클로로, 특히 3-클로로 또는 4-클로로가 바람직하다. 또한 플루오로, 특히 3-플루오로 또는 4-플루오로가 바람직하다.
A'가 페닐이고 y는 2일 때, Rb로는 클로로, 특히 3,4-디클로로페닐이 바람직하다. 또한 플루오로, 특히 3,4-디플루오로도 바람직하다.
A'가 페닐일 때, 인돌 고리에 연결된 SO2부에 대해 오르토 위치는 수소인 것이 바람직하다.
A'가 티엔-2-일일 때, Rb는 클로로, 특히 5-클로로가 바람직하다.
화학식 I 또는 IA(하기에 정의됨)로 표시되는 화합물로는 N-(3,4-디클로로페닐설포닐)-5-클로로인돌-2-카르복실산; N-(6-브로모나프탈렌-2-일설포닐)-5-클로로인돌-2-카르복실산; N-(3-클로로페닐설포닐)-5-클로로인돌-2-카르복실산; 및 3-브로모-5-플루오로-N-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐)인돌-2-카르복실산 중의 어느 하나 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함하는 것이 바람직하다.
적절한 약학적으로 허용가능한 염으로는 메탄설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 사이트레이트, 말레에이트 및 인산 및 황산과 함께 형성된 염과 같은 산 부가염을 포함한다. 또다른 측면에 있어, 적절한 염은 나트륨과 같은 알칼리금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리토금속염, 트리에틸아민, 모포린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민과 같은 유기 아민염 또는 라이신과 같은 아미노산이다. 하전된 기의 수와 양이온 또는 음이온의 원자가에 따라 하나 이상의 양이온 또는 음이온이 있을 수 있다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염이다.
화학식 I의 몇몇 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 모든 광학적 이성질체와 부분입체 이성질체를 포괄한다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명은 또한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 모든 호변이성질체형에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 특정 화합물은 예컨대, 수화된 형태 같은 비용매화 형태 뿐만아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명이 모든 그러한 용매화된 형태를 포괄한다는 것을 이해하여야 한다.
카르복시 또는 하이드록시 기를 보유하는 화학식 I 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 예컨대, 사람 또는 동물 몸에서 가수분해되어 모산 또는 알코올을 제공하는 약학적으로 허용가능한 에스테르이다.
카르복시에 대한 적합한 약학적으로 허용가능한 에스테르로는 메톡시메틸과 같은 C1-6알콕시메틸 에스테르, 피발오일옥시메틸과 같은 C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, 1-사이클로헥실카르보닐옥시에틸과 같은 C3-8사이클로알콕시-카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르; 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸과 같은 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르; 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸과 같은 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르를 들 수 있고, 본 발명의 화합물의 어떠한 카르복시 기에도 형성될 수 있다.
하이드록시 기를 보유하는 화학식 I 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르로는 에스테르를 분해하는 생체내 가수분해의 결과로서 모 하이드록시 기를 제공하는 인산염 에스테르와 같은 무기 에스테르, α-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 들 수 있다. 하이드록시 기에 대한 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성기로는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 선택할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 다음 단계를 포함한다.
a) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 생성시키는 단계;
(여기서, Xa는 에스테르의 형태로 보호된 카르복시이며 다른 기들은 화학식 I에서 정의된 것임)
(여기서, L은 이탈기이고, 다른 기들은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
(여기서, Xa는 에스테르로서 보호되는 카르복시임);
b) 화학식 VI 화합물을 선택적으로 상호전환시켜 임의의 작용기가 필요에 따라 보호된 화학식 VI의 또다른 화합물을 생성시키는 단계; 선택적으로,
i) 임의 보호 기를 제거하고;
ii) 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 선택적으로 형성하는 단계.
화학식 VI와 I 화합물은, 예컨대 본 명세서에서 기술한 것처럼, 또는 작용기 변형 또는 방향족 치환과 같은 알려져 있는 공정에 의해 상호전환될 수 있다.
L은 이탈기이며, L은 클로로 및 브로모인 것이 바람직하다.
화학식 IV 및 V의 화합물은 불활성 용매와 N,N-디메틸포름아미드/수소화나트륨 또는 디클로로메탄/수산화나트륨과 같은 염기에서(선택적으로, 테트라-n-부틸암모늄 하이드로젠설페이트와 같은 상 전이 촉매의 존재하에) 1 내지 6시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 동안, 15 내지 30℃, 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도에서 함께 반응하여 화학식 VI 화합물을 생성시킬 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 현재 시판되고 있거나, 시판 중인 화학식 IV의 화합물의 알려진 공정을 변형하여 제조되거나 또는 다음과 같이 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 방법;
(여기서, R1과 p는 화학식 I에서 정의된 것이다.)
(여기서, R8은 C1-4알킬이다.)
화학식 VII 및 VIII의 화합물은 15 내지 30℃, 바람직하게는 20 내지 25℃에서, 10 내지 20 시간 동안, 바람직하게는 15 내지 17 시간 동안, 염기(예, 칼륨 에톡사이드)의 존재 하에 불활성 용매(예, 테트라하이드로퓨란)중에서와 같은 래이져트(Reissert) 반응 조건 하에서 함께 반응시킨다. 생성된 화합물을 분리하여 에탄올과 같은 알코올 및 유기산(예, 아세트산)에 용해시키고, 전이금속 촉매(예, 10% Pd/C) 및 사이클로헥센을 첨가한다. 그 혼합물을 60 내지 120℃, 바람직하게는 70 내지 90℃ 온도에서 15 내지 25시간, 바람직하게는 16 내지 20시간 가열시켜 화학식 VI(Z는 수소) 화합물을 생성시킨다. 그리고 필요하다면, Z는 하기에 기술되는 것과 같은 당해 분야에서 알려진 기술을 이용하여 화학식 I에서 정의된 것처럼 선택적으로 다른 Z로 전환시킬 수 있다.
b) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 방법:
여기서, R1및 p는 화학식 I 화합물에 대해서 정의된 것이고;
여기서, R9은 C1-4알킬이다.
화학식 IX 및 X의 화합물은 피셔(Fischer) 조건, 예컨대 60 내지 90℃, 바람직하게는 75 내지 85℃ 온도범위에서 1 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 동안, 알콜(예, 에탄올)에서 유기산(예, 아세트산)과 함께 반응시킨다. 생성된 화합물은 강산(예, 폴리인산)과 혼합하고 90 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 120℃의 온도에서 0.5 내지 4시간, 바람직하게는 0.5 내지 2시간 동안 가열하여 Z가 수소인 화학식 VI의 화합물을 생성시킨다. 그리고 필요하다면, Z는 하기에 기술되는 것과 같은 당해 분야에 알려진 기술을 이용하여 화학식 I에서 정의된 것처럼 다른 Z로 선택적으로 전환시킬 수 있다.
화학식 V, VII, VIII, IX 및 X의 화합물은 공지되어 있거나 시판되고 있거나, 시판중이거나 공지되어 있는 재료의 표준 조작에 의해 당해분야에서 알려진 공정으로 제조한다.
R8과 R9은 C1-4알킬이다. 바람직하게는 R8과 R9는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 화합물에서 특정의 다양한 선택적 치환체는 상기 언급한 공정 직전에 또는 직후에 통상의 작용기 변형에 의해 생성되거나, 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입될 수 있으며 이러한 것들은 본 발명의 공정에 포함된다. 상기 반응과 변형은, 예컨대 방향족 치환 반응에 의한 치환체의 도입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화를 포함한다. 상기 공정에 대한 시약과 반응 조건은 화학 분야에 잘 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예로는 농축 질산을 이용한 니트로 기의 도입, 예컨대 프리델 크래프트 조건 하에서 아실할라이드 및 루이스 산(예, 삼염화알루미늄)을 이용한 아실기의 도입; 프리델 크래프트 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스 산(예, 삼염화알루미늄)등을 이용한 알킬기의 도입; 및 할로겐기의 도입이 있다. 변형의 구체적 예로는 가열하면서 염산의 존재하에서 니켈 촉매를 사용한 접촉성 수소첨가반응 또는 철 처리에 의해 니트로기를 아미노기로 환원시키는 반응; 알킬티오를 알킬설피닐 또는 알킬 설포닐로 산화시키는 반응을 포함한다. 상기 언급한 공정 직전 또는 직후의 치환 및 변형 반응의 구체적인 예로는, 달리 언급이 없다면 각 기가 화학식 I에 정의되는 것인 다음 실시예로 설명되지만, 이 실시예로 국한되는 것은 아니다.
1) R1의 변형.
a) R1= Ar인 경우에는 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII(Ar은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리)의 화합물과 커플링시켜 R1= Ar인 화학식 XI인 화합물을 생성시킨다:
(여기서, M은 H, 질소 보호기 또는 기이고, R1은 Br이다.)
적절한 반응조건은 아래에 제시한다.
R1= Br인 화학식 XI 화합물과 화학식 XII 화합물은 60∼100℃, 바람직하게는 75∼85℃의 온도에서 14∼20 시간, 바람직하게는 15∼17시간 동안, 바람직하게는 불활성 분위기에서, 수성 염기(예, 탄산칼륨)와 함께 불활성 용매(예, 톨루엔) 및 알콜(예, 에탄올)중에서, 전이 금속 촉매[예, 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐(0)]의 존재하에, 함께 반응시킨다.
b) R1= NH2인 경우에는, R1= NO2인 화학식 XI 화합물을 표준조건 하에 환원시켜 R1= NH2인 화학식 XI 화합물을 생성시킨다. 적절한 반응 조건은 다음과 같다.
R1= NO2인 화학식 XI 화합물을 30∼80℃, 바람직하게는 50∼70℃에서 2∼10시간 동안, 바람직하게는 4∼6시간 동안 알코올(예, 에탄올) 중에서 환원제(예, 나트륨 보로하이드라이드)와 염화주석2수화물과 반응시킨다.
c) R1= MeC(O)NH- 인 경우에는, R1= MeC(O)NH-인 화학식 XI 화합물을 R1= NH2인 화학식 XI 화합물로부터 제조할 수 있다. 적절한 반응 조건은 다음과 같다.
R1= NH2인 화학식 XI 화합물을 60 내지 140℃, 바람직하게는 80 내지 100℃의 온도에서, 0.5 내지 5시간 동안, 바람직하게는 0.5 내지 2시간 동안 아세트산 무수물 중에서 반응시킨다.
d) R1= C1-4알콕시카르보닐C1-4알킬아미노인 경우에는, R1= C1-4알콕시카르보닐C1-4알킬아미노인 화학식 XI 화합물을 R1= NH2인 화학식 XI 화합물로부터 제조할 수 있다. 적절한 반응 조건은 다음과 같다.
R1= NH2인 화학식 XI 화합물을 대응하는 글리옥살레이트, 알데히드 에스테르 또는 케토 에스테르(예, 에틸 글리옥살레이트)와 반응시키고 산(예, 아세트산)을 내포한 알코올(예, 에탄올)중의 환원제(예, 나트륨 시아노보로하이드라이드)를 첨가하여 15 내지 30℃, 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도에서 1 내지 10분 동안, 바람직하게는 4 내지 6분 동안 반응시켰다.
2) X의 변형
a) X = 카르복시인 경우에는, 상기 정의된 화학식 VI 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 XIII 화합물을 생성시키는 반응:
적절한 반응 조건은 아래 나타낸다.
Xa가 -CO2Me인 화학식 VI 화합물은 유기 염기(예, 피리딘)중에서 염(예, 요오드화리튬)과 3∼10시간, 바람직하게는 5∼7시간 동안, 100∼125℃, 바람직하게는 115∼120℃의 온도범위에서 반응시킨 후 수성 산(예, 2M 염산)을 첨가하면 용이하게 가수분해되어 화학식 VIII 화합물을 생성할 수 있다.
b) X = -CONHR5(R5는 화학식 I에 정의된 것)인 경우에는, X = -CONHR5인 화합물을 표준 펩타이드 커플링 조건하에서, 화학식 XIII과 하기 화학식 XIV 화합물과 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 적절한 반응 조건은 아래 나타낸다.
R5-NH2
화학식 XIII과 하기 화학식 XIV 화합물은 15 내지 30℃, 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도에서, 1 내지 36시간, 바람직하게는 20 내지 30시간동안 불활성용매(예, 디클로로메탄)에서 커플링제(예, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드)와 선택적인 촉매(예, 디메틸아미노 피리딘)의 존재하에 함께 반응시킬 수 있다.
c) X = C(O)NH2및 CN인 경우에는, X = C(O)NH2및 CN인 화학식 XI 화합물은 화학식 XI 화합물(X = 카르복시)로 부터 제조할 수 있다. 적절한 반응 조건은 아래 나타낸다.
X = 카르복시인 화학식 XI 화합물을 -10 내지 10℃, 바람직하게는 -2 내지 2℃의 온도에서, 1 내지 5시간, 바람직하게는 2 내지 3시간동안 술폰화제(예, 메탄술포닐 클로라이드)와 함께 유기 염기(예, 피리딘)중의 암모니아와 반응시켜 양 화합물을 생성한다.
d) X = 테트라졸-5-일인 경우에는, X = 테트라졸-5-일인 화학식 XI 화합물을 화학식 XI 화합물(X = CN)로 부터 제조할 수 있다. 적절한 반응 조건은 아래 나타낸다.
X = CN인 화학식 XI 화합물을 100 내지 200℃, 바람직하게는 140 내지 160℃의 온도에서, 3 내지 10시간, 바람직하게는 5 내지 6시간 동안 용매(예, N-메틸 피롤리디논)중에서 아지드(예, 나트륨 아지드) 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드와 반응시킨다.
3) Z의 변형
a) Z = Br인 경우에는, Z = 수소인 화학식 XI 화합물을 표준 조건 하에서 브롬화하여 Z = Br인 화학식 XI 화합물을 생성시킨다. 적절한 반응 조건은 아래에 나타낸다.
Z = 브롬인 화학식 XI 화합물은 Z = 수소인 화학식 XI 화합물을 불활성 용매(예, N,N-디메틸포름아미드)에서 브롬과 10∼30℃, 바람직하게는 20∼25℃에서 5∼55분, 특히 25∼35분 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Z의 다른 변형은 당해 분야에 알려진 표준 반응에 의해 얻을 수 있다. 예컨대:
a) -CH2NR2화학식의 치환체는 마니치(Mannich) 반응으로 제조할 수 있다. 화학식 XI 화합물(Z는 수소)은 산의 존재하에, 포름알데히드와 아민으로 처리한다.
b) POCl3및 N,N-디메틸포름아미드와 화학식 XI 화합물(Z는 수소)의 빌스메이어(Vilsmeier)배합은 3번 위치에 알데히드를 제공하며 표준 반응 조건하에, 선택적으로 카르비놀(NaBH4에 의해), 또는 메틸(NaBH4및 트리플루오로아세트산)에 의해 환원될 수 있다.
또한, 설포닐 인돌 화합물의 합성에 대한 상세사항은 일본 특허출원번호 JP 04273857-A 및 국제 특허출원번호 WO 96/33171을 참고할 수 있다.
본 명세서에서 언급된 몇몇 반응에 있어, 상기 화합물 내의 임의의 민감 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직하다는 것은 자명하다. 보호가 필요하거나 요망되는 예와 적절한 보호방법은 당업자에게 알려져 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 하이드록시와 같은 기들을 포함한다면 본 명세서에서 언급된 몇몇 반응에서 그 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 대한 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예컨대 아세틸과 같은 알카노일 기, 알콕시카르보닐 기, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 또는 벤조일과 같은 아로일 기이다. 상기 보호 기에 대한 탈보호 조건은 반드시, 보호 기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기와 같은 아실 기 또는 아로일 기는, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨 같은 알칼리 금속 수산화물과 같은 적당한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 대안으로, t-부톡시카르보닐 기 같은 아실 기는, 예컨대 염산, 황산 또는 인산과 같은 적당한 산이나 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있으며, 벤질옥시카르보닐 기와 같은 아릴메톡시카르보닐 기는 예컨대, 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매상에서의 수소화반응 또는 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스 산으로 처리함으로써 제거할 수 있다. 일차 아미노 기에 대한 대안적으로 적절한 보호 기는 예컨대, 디메틸아미노프로필아민과 같은 알킬아민으로 또는 하이드라진으로 처리함으로써 제거할 수 있는 프탈로일 기이다.
하이드록시 기에 대한 적절한 보호 기는 예컨대, 아실 기, 아세틸과 같은 알카노일 기, 벤조일과 같은 아로일 기 또는 벤질과 같은 아릴메틸 기이다. 상기 보호 기에 대한 탈보호 조건은 반드시 보호 기를 선택함에 따라 변화한다. 따라서, 예컨대, 알카노일 또는 아로일 기와 같은 아실기는 예컨대, 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안적으로 벤질기와 같은 아릴메틸 기는 예컨대, 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매상에서의 수소화반응에 의해 제거할 수 있다.
카르복시 기에 대한 적절한 보호 기는 예컨대, 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있는 메틸 또는 에틸 기와 같은 에스테르화 기, 산, 예컨대, 트리플루오로아세트 산과 같은 유기 산으로 처리함으로써 제거할 수 있는 t-부틸 기, 또는 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매상에서의 수소화반응에 의해 제거할 수 있는 벤질기이다.
보호기는 화학분야에 잘 공지되어 있는 통상의 기술을 이용하며 합성중의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 요구될 때, 이것은 예컨대, 상기 화합물을 적절한 산(생리학적으로 혀용가능한 음이온을 제공함) 또는 적절한 염기(생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공함)와의 반응에 의해, 또는 다른 특정한 통상의 염 형성 절차에 의해 얻을 수 있다.
화학식 I 화합물의 광학적으로 활성이 있는 형태가 요구될 때, 이것은 예컨대, 광학적으로 활성이 있는 출발 재료를 사용하여 전술한 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 통상의 절차를 이용한 상기 화합물의 라세미 형태의 분해에 의해 얻을 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면에 따르면, 인체 또는 동물체의 치료방법에 있어 사용되는 본 명세서에서 정의된 화학식 I 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명은 또한, 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의된 화학식 I 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르가 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 사람과 같은 온혈동물에서 MCP-1 매개 효과에 길항작용하는 용도의 약제의 제조에 있어 화학식 I 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 사용을 제공된다.
본 발명의 또다른 측면은 온혈동물에서 MCP-1 매개 효과에 길항작용하는 용도의 약제를 제조하는데 사용되는 화학식 IA 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
여기서, R1, Z, T, A, R2및 q은 화학식 I에 정의된 것이고;
Y = X(화학식 I에 정의됨) 또는 -CONHR10(여기서 R10은 H 또는 C1-4알킬);
v = 0∼4이다.
본 발명의 추가적인 측면은 화학식 IA의 신규한 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함하며, 그 예로서는 Y가 카르복시, T가 -SO2-, A(R2)q가 3 및 4 위치에서 할로겐에 의해 독립적으로 치환된 페닐(예, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐)이며, v는 1 또는 2이며, R1은 인돌고리의 4 및/또는 5 위치에 부착된 상기에 정의한 화학식 IA 화합물을 들 수 있다. 화학식 IA의 특히 신규한 화합물의 예로서는,
N-(3-클로로페닐설포닐)인돌-2-카르복실산;
N-(3,4-디클로로페닐설포닐)인돌-2-카르복실산;
N-(4,5-디클로로티엔-2-일설포닐)인돌-2-카르복실산;
3-브로모-N-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐)인돌-2-카르복실산; 및
3-클로로-N-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐)인돌-2-카르복실산; 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 들 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면에 따라서, 화학식 IA 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 유효량을 온혈동물에 투여하는 단계를 포함하여, 치료가 요구되는 인간과 온혈동물중의 MCP-1 중개효과에 대해 길항작용하는 방법을 제공한다. 본 발명의 추가적인 측면에 따르면, 온혈동물에서 필요시에 MCP-1이 이들의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 방법을 제공하는 데, 이 방법은 상기 온혈동물에게 화학식 I 및 IA 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 추가적인 측면에 따르면, MCP-1의 이들의 수용체에의 결합을 억제하는 데 사용할 약제의 제조에 화학식 I 및 IA 화합물을 사용하는 용도를 제공한다.
사람을 포함한 포유류의 치료에, 특히, 염증 치료에 화학식 I(또는IA)화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 사용하기 위해서는, 그것은 정상적으로 약학 조성물로서 표준 약학 관행에 따라 제형화된다.
따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 화합물(또는 화학식 IA)의 신규한 화합물), 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 서스펜젼, 에멀젼, 분산성 산제 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르)에, 국소용(예, 크림, 연고, 젤 또는 수성 또는 유성 용액 또는 서스펜젼), 흡입 투여용(예, 미분 산제 또는 액체 에어로졸), 취입 투여용(예, 미분 산제) 또는 비경구 투여용(예, 정맥내, 피하, 근내 또는 근간 투여용 무균성 수성 또는 유성 용액 또는, 직장 투여용 좌약으로서)으로 적합한 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 기술에 잘 알려진 통상의 약학 부형제를 사용한 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구적 사용을 하기 위한 조성물은 예컨대, 하나 이상의 착색제, 감미료, 향미료 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
정제용으로 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제로는, 예컨대 불활성 희석제(락토오즈, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘), 과립화제 및 붕괴제(옥수수 녹말 또는 알긴산), 결합제(녹말), 윤활제(스테아르산 마그네슘, 스테아르 산 또는 활석), 방부제(에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트) 및 항산화제(아스코르빈산)를 들 수 있다. 정제는 코팅하지 않거나 또는 코팅하여 그들의 분해와 위장관 내의 잇따른 활성성분의 흡수를 변화시키거나, 어느 한 경우에 있어, 종래 기술에 잘 알려진 통상의 코팅 제제와 절차를 이용하여 그들의 안정성 및/또는 외형을 향상시킬 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고형 희석제(예, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태이거나 활성 성분이 물 또는 오일(예, 피넛 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일)과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
수성 서스펜젼은 일반적으로 나트륨 카르복시메틸세룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아와 같은 1종 이상의 현탁 제제; 분산제 또는 습윤화제, 예컨대 레씨틴, 또는 지방산과 산화알킬렌의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 스티어레이트) 또는 장쇄 지방족 알코올과 산화에틸렌의 축합 생성물(예, 헵타데카에틸렌옥시세타놀) 또는 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트) 또는 장쇄 지방족 알코올과 산화에틸렌의 축합 생성물(예, 헵타데카에틸렌옥시세타놀) 또는 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트) 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물(예, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)와 함께 미세한 분말 형태인 활성 성분을 함유한다. 수성 서스펜젼은 또한, 일종 이상의 방부제(예, 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트), 항산화제(예, 아스코르빈산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예, 슈크로즈, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수 있다.
유성 서스펜젼은 식물성 오일(예, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일) 또는 광물성 오일(예, 액체 파라핀)에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 유성 서스펜젼은 또한, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 농후제를 함유할 수 있다. 상기에 기술된 것과 같은 감미제와 향미제는 기호성 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르빈산과 같은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 서스펜젼을 제조하기에 적당한 분산성 산제와 과립은 일반적으로 분산제 또는 습윤화제, 현탁제 및 일종 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적절한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제는 이미 상기에 언급한 것으로 예시된다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가적인 부형제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한, 수중유(oil-in-water) 유탁액의 형태일 수 있다. 오일상은 올리브 오일 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 오일 또는 액체 파라핀같은 광물성 오일 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 예컨대, 검 아카시아 또는 검 트라가칸트와 같은 자연적으로 발생하는 검, 대두 레시틴 같은 자연 발생의 포스파티드, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르(예, 소르비탄 모노올레에이트) 및 산화에틸렌과 상기 부분 에스테르의 축합 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 에멀젼은 또한, 감미제, 향미제및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 슈크로즈와 같은 감미제와 함께 제형화될 수 있으며, 진통제, 방부제, 향미제및/또는 착색제를 더 함유할 수도 있다.
약학 조성물은 또한, 살균 주사용 수성 또는 유성 서스펜젼의 형태로서, 이것은 상기 언급한 1종 이상의 적절한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제를 사용한 공지된 절차에 따라 제형화될 수 있다. 살균 주사 제제는 또한, 예컨대, 1,3-부탄디올 용액과 같은 것으로서, 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매내의살균 주사용 서스펜젼 또는 용액일 수 있다.
좌약 제제는 활성 성분을 통상의 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체인 적절한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 따라서 직장에서 용융되어 약제를 방출하게 될 것이다. 적절한 부형제는 예컨대, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
크림, 연고, 젤 및 수성 또는 유성 용액 또는 서스펜젼과 같은 국소용 제제는 일반적으로, 당해기술에 잘 알려진 통상의 절차를 사용하여 활성 성분을 통상의 국부적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제와 제형화함으로써 얻을 수 있다.
취입에 의한 투여용 조성물은 평균 입자 직경이, 예컨대 30μ또는 그 훨씬 이하이며, 활성 성분만을 포함하거나 락토오즈와 같은 1종 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체로 희석되는 미분된 분말 형태일 수 있다. 그리고 취입용 분말은 예컨대 활성성분 1 내지 50mg을 함유하는 캡슐 내에 보유시켜 알려진 제제인 나트륨 크로모글리케이트의 취입용으로 사용되는 것과 같은 터보-흡입기 장치와 함께 사용하는 것이 편리하다.
흡입 투여용 조성물은 에어로졸을 함유하는 미분고체 또는 액체방울로서의 활성 성분을 분배하도록 의도된 통상의 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 촉진제(예, 휘발성 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소)가 사용될 수 있으며 에어로졸 장치는 편의상 계량된 양의 활성성분을 분배하도록 한다.
제제에 대한 추가적인 정보는 문헌[컴프리헨시브 메디시날 케미스트리 제5권, 25.2장(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), 퍼가몬 프레스 1990]을 참조할 수 있다.
단일 투약 제형을 제공하는 1종 이상의 부형제와 배합되는 활성성분의 양은 반드시 치료되는 숙주 및 특정 투여경로에 따라 변화한다. 예컨대, 사람에 대한 경구투여용으로 고려되는 제제는, 예컨대 전체 조성물의 약 5중량% 내지 약98중량%로 변할 수 있는 적당하고 용이한 양의 부형제와 혼합되는 활성제제 0.5mg 내지 2g을 함유한다. 투여 단위 제형은 일반적으로, 약 1mg 내지 500mg의 활성성분을 함유한다. 투여경로 및 투약방식(Routes of Administration and Dosage Regimes)에 대한 추가적인 정보에 대해서는 문헌 [컴프리헨시브 메디시날 케미스트리 제5권, 25.3장(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), 퍼가몬 프레스 1990]을 참조할 수 있다.
공지된 의학적 원리에 따르면, 화학식 I의 화합물에 대해 치료 또는 예방의 목적으로 사용되는 투여용량의 크기는 당연히, 증상의 근본성질과 심한 정도, 동물 또는 환자의 나이 및 성 및 투여 경로에 따라 변화한다. 상기 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 부분적으로 래트의 파네실화의 효과에 기인한 질병 또는 의학적 상태를 치료하기에 유용하다.
치료 또는 예방의 목적으로 화학식 I의 화합물을 사용할 때, 이 화합물은 일반적으로 예컨대, 체중 1kg당 0.5mg 내지 75mg의 범위로 1일 투여용량이 제공되도록, 필요에 따라서는 분할 투여로 제공되도록 투여한다. 일반적으로, 비경구적 경로를 사용할 때는, 더 낮은 투여용량이 사용된다. 따라서, 예컨대, 정맥내 투여의 경우에는, 체중 1kg당 0.5mg 내지 30mg 범위의 투여용량이 일반적으로 사용된다. 유사하게, 흡입 투여용으로는 예컨대, 체중 1kg당 0.5 내지 25mg 범위의 투여량을 사용한다. 그러나 경구투여가 바람직하다.
다음에서는 인간에 있어 치료 또는 예방의 목적으로 본 명세서에서 정의한 것과 같은, 본 발명의 대표적인 약학 투여제형(활성성분은 "화합물 X"로 지칭함)을 예시하지만, 본 발명을 여기에 국한하려는 것은 아니다.
(a)
정제I mg/정제
화합물X 100
락토즈 유럽약전 182.75
크로스카르멜로즈 나트륨 12.0
옥수수 녹말 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산 마그네슘 3.0
(b)
정제II mg/정제
화합물X 50
락토즈 유럽약전 223.75
크로스카르멜로즈 나트륨 6.0
옥수수 녹말 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아린산 마그네슘 3.0
(c)
정제III mg/정제
화합물X 1.0
락토즈 유럽약전 93.25
크로스카르멜로즈 나트륨 4.0
옥수수 녹말 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산 마그네슘 1.0
(d)
캡슐 mg/캡슐
화합물X 10
락토즈 유럽약전 488.5
마그네슘 1.5
(e)
주사제I (50mg/ml)
화합물X 5.0% w/v
1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1M 염산 pH를 7.6으로 조절
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용 물 100%로
(f)
주사제II (10mg/ml)
화합물X 1.0% w/v
인산나트륨BP 3.6% w/v
0.1M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
주사용 물 100%로
(g)
주사제III (1mg/ml, pH6으로 완충)
화합물X 0.1% w/v
인산나트륨BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용 물 100%로
(h)
에어로졸I mg/ml
화합물X 10.0
소르비탄 트리올레에이트 13.5
트리클로로플루오로메탄 910.0
디클로로디플루오로메탄 490.0
(i)
에어로졸II mg/ml
화합물X 0.2
소르비탄 트리올레에이트 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로디플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 1094.0
(j)
에어로졸III mg/ml
화합물X 2.5
소르비탄 트리올레에이트 3.38
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(k)
에어로졸IV mg/ml
화합물X 2.5
콩 레씨틴 2.7
트리클로로플루오로메탄 67.5
디클로로디플루오로메탄 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 191.6
(l)
연고 ml
화합물X 40mg
에탄올 300㎕
물 300㎕
1-도데실아자시클로헵탄-2-온 50㎕
프로필렌 글리콜 1ml로
노트
상기 제제는 약학 분야에 잘 알려진 통상의 절차로 얻을 수 있다. 정제(a) 내지 (c)는 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하는 통상적인 방법으로 장용 코팅할 수 있다. 에어로졸 제제(h) 내지 (k)는 표준 계량 투여용량 에어로졸 분배기와 함께 사용될 수 있으며, 현탁제인 소르비탄 트리올레에이트 및 콩 레시틴은 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 폴리소르베이트80, 폴리글리세롤 올레에이트 또는 올레산과 같은 대안적인 현탁제로 대체될 수 있다.
생물학적 시험
약자:
ATCC 미국 모식균 배양 수집소, 미국 록빌 소재
BCA 비신크로닌산(황산구리와 함께 단백질을 분석하기위해 사용됨)
DMEM 둘베코의 변형된 이글배지
EGTA 에틸렌비스(옥시에틸렌니트릴로)테트라아세트산
FCS 태내 송아지 혈청
HBSS 행크의 균형염 용액
hMCP-1 인간 단핵구 주화인자 단백질-1
PBS 인산염 완충 염수
PCR 폴리머라제 연쇄 반응
퍼킨-엘머 세투스로부터 입수가능한 AMPLITAQTM이 열적으로 안정한 DNA 폴리머라제원으로 사용된다.
결합 완충제는 50mM 헤페스, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0.5% 태내 송아지 혈청이며 이것을 1M NaOH로 pH7.2로 조절하였다.
비필수아미노산(100X 농축물)는 L-알라닌, 890mg/l; L-아스파라긴, 1320mg/l; L-아스파르트산, 1330mg/l; L-글루타민산, 1470mg/l; 글리신, 750mg/l; L-프롤린, 1150mg/l 및; L-세린, 1050mg/l 이다.
히포크산틴 및 티미딘 보충물(50x 농축물)은 히포크산틴, 680mg/l 및 티미딘, 194mg/l 이다.
페니실린-스트렙토마이신은 페니실린 G(나트륨염); 5000 유닛/ml; 스트렙토마이신 설페이트, 5000㎍/ml 이다.
인간 단핵구 세포주 THP-1 세포는 ATCC, 수탁번호 ATCC TIB-202로부터 입수가능하다.
행크의 균형염 용액(HBSS)은 Gibco로부터 얻었다;
문헌[Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,1949,71,196] 참조.
합성 세포 배양 배지, RPMI 1640은 Gibco로부터 입수했다; 이것은 무기염[Ca(NO3)2.4H2O 100mg/l; KCl 400mg/l; MgSO4.7H2O 100mg/l; NaCl 6000mg/l; NaHCO32000mg/l 및 Na2HPO4(무수)800mg/l], D-글루코스 2000mg/l, 환원된 글루타티온 1mg/l, 아미노산 및 비타민을 함유한다.
FURA-2/AM은 1-[2-(5-카르복시옥사졸-2-일)-6-아미노벤조퓨란-5-옥시]-2-(2'-아미노-5'-메틸페녹시)-에탄-N,N,N',N'-테트라아세트산 펜타아세톡시메틸 에스테르이며 몰레큘러 프로브(미국 오레곤주 유진 소재)로부터 입수하였다.
일반적인 분자생물학 절차는 문헌 ["Molecular Cloning - A Laboratory Manual" 제2판, 삼부룩, 프리치 및 마니아티스(콜드 스프링 하버 래보러토리, 1989)]에 기술된 임의의 방법을 따랐다.
hMCP-1 길항물질에 대한 생물학적 분석
a) hMCP-1 수용체-결합 분석
i) hMCP-1 수용체의 클로닝과 발현
MCP-1 수용체 B(CCR2B) cDNA는 공개된 MCP-1 수용체 서열(Charo et al.,Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 91, 2752)에 기초한 적절한 올리고뉴클레오티드 프라이머를 이용하여 THP-1 세포 RNA로부터 PCR에 의해 클로닝하였다. 생성된 PCR 생성물은 벡터 PCR-IITM로 클로닝하였다(인 비트로젠, 캘리포니아 샌 디에고 소재). 무착오성 CCR2B cDNA는 Hind III-Not I 단편으로서 진핵세포 발현 벡터 pCDNA3(인비트로젠)로 서브클로닝하여 pCDNA3/CC-CKR2A 및 pCDNA3/CCR2B를 각각 생성하였다.
선형 pCDNA3/CCR2B DNA는 인산칼슘 침전에 의해 CHO-K1 세포를 형질감염시켰다(위글러 등., 1979, Cell,16,777). 형질감염된 세포는 세포가 형질감염된지 24시간 후, 제네티신 설페이트(G418, Gibco BRL)을 1mg/ml 첨가함으로써 선별하였다. 노던 블라팅과 RNA의 제조는 이미 개시된 방법으로 수행되었다(니드함 등., 1995, Prot. Express. Purific., 6,134). CHO-K1 클론 7(CHO-CCR2B)는 가장 높은 MCP-1 수용체 B 발현체로 확인되었다.
ii)막 단편의 제조
CHO-CCR2B 세포를 10% 태내 송아지 혈청, 2mM 글루타민, 1x 비필수 아미노산, 1x 하이포크산틴 및 티미딘 보충물과 페니실린-스트렙토마이신(50㎍ 스트렙토마이신/ml, Gibco BRL)으로 채워진 DMEM에서 증식시켰다. 종래 기술된 세포 분해/차등원심분리법(시실리아노 등., 1990, J. Biol. Chem., 265,19658)을 이용하여 막 단편을 제조하였다. 단백질 농도는 제조자의 지침에 따라 BCA 단백질 분석(피어스, 일리노이즈 락포드소재)에 의해 평가하였다.
iii) 분석
125I MCP-1을 볼탄 및 헌터 컨쥬게이션을 이용하여 제조하였다(볼탄 등., 1973, Biochem. J., 133,529; American International plc). 평형 결합 분석은 문헌 [언스트 등., 1994, J. Immunol., 152,3541]의 방법을 이용하여 수행하였다. 간단히, 다양한 양의125I-표지된 MCP-1을 100ml의 결합 완충액내의 정제된 CHO-CCR2B 세포막 10mg에 첨가하였다. 실온에서 1시간 항온처리한 후, 결합반응 혼합물을 여과하고 평판 세척기로 5번 세척하였다(파커드 하비스터 필터메이트TM196). 신틸레이션 유체(25㎕, MicroscintTM-20, 수성 샘플용 고효율 액체 신틸레이션 카운팅 칵테일)를 각 웰에 첨가하였으며 평판은 평판 밀봉기로 싸서 계수하였다(Packard Top CountTM). 다양한 농도의 비표지된 MCP-1의 존재하에 100pM125I-표지된 MCP-1을 사용하여 저온 경쟁 연구를 상기와 같이 수행하였다. 비특이적 결합은 상기 반응에서 비표지된 MCP-1의 200배의 과잉 몰을 포함시킴으로써 측정하였다.
CHO-CCR2B 세포로부터 제조된 막 단편을 이용한 리간드 결합 연구에서는 CCR2B가 막 단백질 mg당 0.2 pmol의 농도로 존재하고 MCP-1에 선택적으로 높은 친화도(IC50=110pM, Kd=120pM)로 결합하는 것으로 나타났다. 이들 막에 대한 결합은 완전히 가역적이고, 실온에서 45분 후에 평형에 도달했으며, 100pM과 500pM사이 농도의 MCP-1을 사용할 때, MCP-1 결합과 CHO-CCR2B 세포막 농도 사이에 선형적인 관계가 있었다.
DMSO(5㎕)에 용해된 시험 화합물을 8개 점 투여용량-반응 곡선을 사용하여 농도범위(0.1-200μM)에 걸쳐서 100pM의 표기된 MCP-1과 2 반복으로 경쟁 시험하였으며, IC50농도를 계산하였다.
b) THP-1 세포에서 MCP-1 매개 칼슘 플럭스
인간 단핵구 세포주 THP-1을 10% 태내 송아지 혈청, 2mM 글루타민 및 페니실린-스트렙토마이신(50㎍ 스트렙토마이신/ml, Gibco BRL)으로 보충된 합성 세포 배양 배지 RPMI 1640에서 증식시켰다. THP-1 세포를 HBSS(Ca2+및 Mg2+가 부족한) + 1mg/ml BSA에서 세척하였고, 3x106세포/ml의 밀도로 동일한 완충액에 재현탁시켰다. 그리고 세포를 1mM FURA-2/AM과 함께 37℃에서, 30분동안 로딩하고, 1x106세포/ml로 재현탁시켰다. THP-1 세포 서스펜젼(0.9ml)를 자기 교반봉과 1mg/ml BSA, 1mM MgCl2및 2mM CaCl2를 함유하는 선가열된(37℃) HBSS 2.1ml를 함유하는 5ml 일회용 큐벳에 첨가하였다. 큐벳을 형광분광기(퍼킨 엘머, 코네티컷주 노르왹 소재)에 넣고, 교반하에 37℃에서 4분간 사전 항온처리하였다. 형광은 70초에 걸쳐 기록되었으며, 세포는 10초후 hMCP-1을 큐벳에 첨가함으로써 자극하였다. [Ca2+]i는 각각 340nm 및 380nm에서 교대로 여기시켜 측정하였으며, 계속해서 510nm에서 형광방출강도를 측정하였다. 340nm 및 380nm에서 여기시킨 후에 방출 형광빛의 강도 비율을 계산하여 다음 방정식에 따라 세포질 [Ca2+]를 얻고 평가하도록 표현하였다.
상기 식에서, 37℃에서 FURA-2Ca2+복합체에 대한 Kd는 224nm로 측정되었다. Rmax는 10mM 이오노마이신을 첨가한 후 측정된 최대 형광 비이며, Rmin은 5mM EGTA를 함유하는 Ca2+가 없는 용액을 잇따라 첨가하며 측정한 최소 비이며, Sf2/Sb2는 Rmin과 Rmax에서 각각 측정된 380nm 여기에서의 형광값의 비이다.
THP-1 세포를 hMCP-1로 자극한 결과 특이적이고 용량의존적 방법으로 [Ca2+]i의 신속하고, 일시적인 상승을 야기하였다. 투여용량 반응 곡선은 대략의 EC50이 2nm임을 나타냈다. DMSO(10㎕)에 용해된 시험 화합물을 리간드를 첨가하기 10초 전에 세포 서스펜젼에 첨가하고 [Ca2+]i에 있어 일시적 증가의 감소를 측정함으로써 칼슘 방출의 억제에 관해 분석하였다. 시험 화합물을 hMCP-1 대신에 첨가하여 작동군 작용의 부족에 관해 조사하였다.
c) hMCP-1 매개 주화성 분석
9.6%(w/v) 나트륨 메트리조에이트와 5.6(w/v)다당류, 밀도 1.077g/ml (LymphoprepTMNycomed)에 대한 밀도 구배 원심분리 이전에 적혈구 침강법에 의해 정제된 신선한 인간 혈액으로부터 얻어진 말초 혈액이 혼합된 단핵구 또는 인간 단핵구 세포주 THP-1 둘 중의 하나를 이용하여 시험관내 주화성 분석을 수행하였다. 폴리카보네이트 맴브레인을 통한 세포 이동은 직접적으로 쿨터 카운팅에 의해 또는 간접적으로 미토콘드리아 호흡 체인에 의한 테트라졸리움 염의 절단을 측정하는 비색 생존능 분석을 사용하므로써 통과하는 세포를 하나하나 계수함으로써 측정하였다(Scudiero D.A. 등 1988, Cancer Res.,48,4827-4833).
제조자의 지침에 따라, 화학주성인자를 PVP가 없는 5㎛ 기공 크기의 폴리카보네이트 접착제 구조의 필터 막(NeuroProbe MB 시리즈, 캐빈 존, MD 20818, USA)으로 장착된 화학주성 챔버의 하부 웰을 형성하는 96 웰 미량역가 평판으로 도입하였다. 화학주성인자를 2mM 글루타민과 0.5% BSA로 보충된 합성 세포 배양 배지 RPMI 1640(Gibco)으로 적절히 희석하였다. 각각의 희석은 진공하에서 30분동안 탈기시켰으며, 챔버의 하부 웰에 위치시키며(400㎕), THP-1 세포(5x105in 100㎕ RPMI 1640+0.5%BSA)를 상위 챔버의 각각의 웰에서 배양하였다. 주화성 억제 목적으로, 화학주성인자는 사전에 각각의 케모카인에 대해 결정된 최대치 이하의 일정한 농도에서 유지하였으며, 다양한 농도에서 DMSO(최종 DMSO 농도＜0.05% v/v)에 용해된 시험 화합물과 함께 하부 웰에 첨가하였다. 상기 챔버를 5% CO2하, 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 배지를 상위 웰로부터 제거한 다음, 챔버를 열기전에 200㎕ 생리학적 염수로 세척하고, 막 표면을 건조하게 되도록 닦고, 96 웰 평판을 600g에서 5분동안 원심분리하여 세포를 수집하였다. 상청액(150㎕)를 흡인하고 전자 커플링 제제에 더하여 10㎕의 세포 증식 시약, WST-1, {4-[3-(4-요오도페닐-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3-페닐 디설포네이트}를 웰에 되첨가하였다. 상기 평판을 37℃에서 3시간 배양하였으며 가용성 포마잔 생성물의 흡광도를 450nm에서 미량역가 평판 판독기상에서 판독하였다. 데이타는 스프레드시이트내로 입력하고, 화학주성인자가 없는 상태에서 임의의 불규칙적 이동에 대해 보정하였다. 평균 흡광도, 평균의 표준 오차 및 유의 수준 시험값을 계산했다. hMCP-1은 최고 0.5 내지 1.0nm의 특징적인 이상(biphasic) 반응과 함께 농도 의존 세포 이동을 유도했다.
본 발명의 시험 화합물은 일반적으로 본 명세서에서 기술된 hMCP-1 수용체 결합 분석에서 50μM 미만의 IC50값을 가지고 있었다. 예컨대, 실시예 2.01의 화합물은 10μM의 IC50을 가지고 있었다.
본 발명은 다음의 실시예들로 추가로 설명되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
일반적인 절차
N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 4Å 분자체로 건조시켰다. 무수성 테트라하이드로푸란(THF)은 알드리치 SURESEALTM용기로부터 입수하였다. 다른 시판 시약과 용매는 별다른 언급이 없다면 추가적인 정제없이 사용하였다. 유기용매 추출물을 무수성 MgSO4로 건조하였다.1H,13C 및19F NMR은 다른 언급이 없다면, 가급적 내부 표준물로서 Me4Si 또는 CCl3F와 함께 Me2SO-δ6를 사용한 부르커 WM200, WM250, WM300 또는 WM400 기구로 기록하였다. 화학적 이동 δ(ppm)로 나타내고, 피이크 다중성은 다음과 같이 나타낸다: s, 1중선; d, 2중선; dd, 2중선들중의 2중선; t, 3중선; dt, 3중선중의 2중선; q, 4중선; m, 다중선; br, 넓음. 질량스펙트럼은 VG 12-12 4극자, VG 70-250 SE, VG ZAB 2-SE 또는 VG 변형 AEI/Kratos MS9 분광계로 측정하였다. TLC 분석용으로 Merck 사전코팅된 TLC 평판(실리카겔 60 F254, d=0.25mm)를 사용하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 실리카(Merck Kieselgel: Art.9385)상에서 수행하였다. 융점 측정은 코플러 블락상에서 또는 뷔치 융점 측정기기로 수행하였으며 보정하지 않았다. 모든 온도는 ℃이다.
실시예 1
메틸 N-(3,4-디클로로페닐설포닐)인돌-2-카르복실레이트
메틸 인돌-2-카르복실레이트(0.15g)를 DMF에 용해시키고, 수소화나트륨(41mg)을 1회분으로 첨가하였다. 이 반응액을 1시간 교반하였고, 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(0.25g)를 1회분으로 첨가하였다. 2시간 동안 추가적인 교반을 하였으며, 물의 첨가에 의해 반응은 종결되었다. 반응 혼합물은 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 배합된 유기 추출물을 건조(MgSO4)하였으며, 진공에서 농축시키고, 잔류물은 용출제로서 이소헥산-5% 에틸 아세테이트를 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 최종 생성물을 고체(51%)로서 얻었다. NMR δ(CDCl3) 3.96(s,3H), 7.22-8.20(m,8H); M/z(+)384(MH+), 352, 175.
실시예 1.01-1.05
실시예 1에서 기술된 절차를 적절한 인돌-2-카르복실 에스테르 및 아릴설포닐 할라이드를 이용하여 반복하였다. 따라서 아래 기술된 화합물을 얻었다.
실시예 1.01: 메틸 N-(3-클로로페닐설포닐)인돌-2-카르복실레이트, 수율 82%; NMR δ(CDCl3) 3.91(s,3H), 7.20-8.14(m,9H) ;M/z(+)350(MH+), 318, 175, 144
실시예 1.02: 메틸 N-(4,5-디클로로티엔-2-일설포닐)인돌-2-카르복실레이트, 수율 19%; NMR δ(CDCl3) 3.98(s,3H), 7.22-8.08(m,6H) ;M/z(+)390(MH+), 358, 175, 144
실시예 1.03: 메틸 5-클로로-N-(3,4-디클로로페닐설포닐)-인돌-2-카르복실레이트, 수율 24%; NMR δ(CDCl3) 3.87(s,3H), 7.44(s,1H), 7.54(dd,1H), 7.82(d,1H), 7.96(m,2H), 8.12(d,1H), 8.28(d,1H)
실시예 1.04: 메틸 N-(6-브로모나프탈렌-2-일설포닐)-5-클로로인돌-2-카르복실레이트, 수율 9%; NMR δ(CDCl3) 3.88(s,3H), 7.39(s,1H), 7.52(dd,1H), 7.78(d,1H), 7.84(dd,1H), 7.94(dd,1H), 8.12(m,2H), 8.20(d,1H), 8.35(s,1H), 8.82(s,1H)
실시예 1.05: 메틸 N-(3-클로로페닐설포닐)-5-클로로인돌-2-카르복실레이트, 수율 24%; NMR δ(CDCl3) 3.87(s,3H), 7.41(s,1H), 7.53(dd,1H), 7.68(t,1H), 7.82(m,2H), 7.98(d,1H), 8.04(s,1H), 8.09(d,1H)
실시예 1.06: 메틸 3-브로모-N-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐)인돌-2-카르복실레이트, 수율 31%; NMR δ(CD3SOCD3) 3.96(s,3H), 7.46(t,1H), 7.57(dd,1H), 7.62(d,1H), 7.88(t,1H), 8.1(d,1H), 8.14(d,1H), 8.21(s,1H), 8.26(d,1H)
실시예 1.07: 메틸 4-아세톡시-N-(3,4-디클로로페닐설포닐)인돌-2-카르복실레이트, 수율 65%; NMR δ(CD3SOCD3) 2.34(s,3H), 3.86(s,3H), 7.16(d,1H), 7.50(s,1H), 7.55(t,1H), 7.92-8.06(m,3H), 8.31(d,1H); M/z(+)442(MH+)
실시예 1.08: 메틸 3-클로로-N-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐)인돌-2-카르복실레이트, 수율 68%; NMR δ(CD3SOCD3) 3.96(s,3H), 7.48(t,1H), 7.59-7.68(m,2H), 7.88(t,1H), 8.1-8.16(m,2H), 8.2(s,1H), 8.26(d,1H); M/z(+)418(MH+)
실시예 1.09: 메틸 3-클로로-5-플루오로-N-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐)인돌-2-카르복실레이트, 수율 34%; NMR δ(CD3SOCD3) 3.98(s,3H), 7.37-7.49(m,2H), 7.89(t,1H), 8.13-8.18(m,2H), 8.22(s,1H), 8.27(d,1H)
실시예 2
N-(3-클로로페닐설포닐)인돌-2-카르복실산
메틸 N-(3-클로로페닐설포닐)인돌-2-카르복실레이트(0.56g)와 리튬 요오다이드(2.0g)을 피리딘에 용해시키고, 환류하에 6시간 동안 가열하고 난 뒤, 실온으로 냉각시켜 2M HCl에 부어넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조(MgSO4)하였으며, 진공에서 농축하고, 얻어진 오일은 용출제로서 DCM-2% 메탄올을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 최종 생성물을 백색 고체(0.24g, 45%)로서 얻었다, 융점 216-217°;NMR δ(CD3SOCD3)7.30-8.10(m,9H); M/z(-)334(M-H+),290,226,191,180,116.
실시예 2.01-2.05
실시예 2에서 기술된 절차를 적절한 인돌-2-카르복실산 에스테르를 이용하여 반복하였다. 따라서 아래 기술된 화합물을 얻었다.
실시예 2.01: N-(3,4-디클로로페닐설포닐)인돌-2-카르복실산, 수율 74%, 융점 203-204℃; NMR δ(CD3SOCD3) 7.30(m,2H), 7.5(m,1H), 7.7(m,1H), 7.9(m,1H), 8.0(m,2H), 8.25(m,1H); M/z(-)370(M+)
실시예 2.02: N-(4,5-디클로로티엔-2-일설포닐)인돌-2-카르복실산, 수율 75%, 융점 82-183℃; NMR δ(CD3SOCD3) 8.25(s,1H), 7.95(d,1H), 7.63(d,1H), 7.42(t,1H), 7.25(t,1H), 7.10(m,1H); M/z(-)376(M+), 374, 332, 330, 268, 266, 233, 231
실시예 2.03: N-(3,4-디클로로페닐설포닐)-5-클로로인돌-2-카르복실산, 수율 57%; NMR δ(CD3SOCD3) 7.12(s,1H), 7.44(dd,1H), 7.72(d,1H), 7.88(d,1H), 8.02(d,1H), 8.08(dd,1H), 8.38(s, 1H); M/z(-)404(M-H+), 358
실시예 2.04: N-(6-브로모나프탈렌-2-일설포닐)-5-클로로인돌-2-카르복실산, 수율 68%; NMR δ(CD3SOCD3) 6.92(s,1H), 7.36(dd,1H), 7.64(s,1H), 7.80(dd,1H), 8.07(m,2H), 8.16(m,2H), 8.32(m,2H), 8.86(s, 1H); M/z(-)466(M-H+), 464, 462, 418
실시예 2.05: N-(3-클로로페닐설포닐)-5-클로로인돌-2-카르복실산, 수율 68%; NMR δ(CD3SOCD3) 7.26(s,1H), 7.48(dd,1H), 7.66(t,1H), 7.77(s,1H), 7.82(d,1H), 8.05(t,2H), 8.12(s, 1H); M/z(-)368(M-H+), 324
실시예 2.06: 3-브로모-N-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐)인돌-2-카르복실산, 수율 50%; NMR δ(CD3SOCD3) 7.42(t,1H), 7.5-7.59(m,2H), 7.88(t,1H), 8.08(d,1H), 8.12(d,1H), 8.32-8.38(m,2H); M/z(-)446(M-H+), 402, 322
실시예 2.07: 3-클로로-N-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐)인돌-2-카르복실산, 수율 58%; NMR δ(CD3SOCD3) 7.45(s,1H), 7.56(d,1H), 7.62(d,1H), 7.88(t,1H), 8.11(t,2H), 8.28-8.36(m,2H); M/z(-)402(M-H+), 360, 358
실시예 2.08: 3-브로모-5-플루오로-N-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐)인돌-2-카르복실산, 수율 69%; NMR δ(CD3SOCD3) 7.32-7.46(m,2H), 7.88(t,1H), 8.08-8.16(m,2H), 8.31-8.37(m,2H); M/z(-)466(M-H+), 404, 422, 420
실시예 3
메틸 N-(3,4-디클로로페닐설포닐)-4-히드록시인돌-2-카르복실레이트
수성 나트륨 히드로진카르보네이트 용액(16ml, 50%)을 메탄올(15ml)내의 메틸 4-아세톡시-N-(3,4-디클로로페닐설포닐)인돌-2-카르복실레이트(0.63g)에 첨가하고 실온에서 48시간 교반하였다. 상기 용액을 2M HCl에 부어넣어 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조(MgSO4)하였으며, 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 검(0.5g, 87%)으로서 얻었다; NMR δ(CD3SOCD3) 3.83(s,3H), 6.71(d,1H), 7.31(t,1H), 7.42-7.5(m,2H), 7.92(s, 2H), 8.19(s, 1H), 10.31(s, 1H);M/z(+) 402 MH+), 400
출발물질의 제조
상기 실시예에 대한 출발물질은 시판되고 있는 것이거나 기지 재료로부터 표준 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있는 것이다. 예컨대, 다음 반응들(방법 A-F)은 상기 반응들에 사용된 몇몇 출발물질의 제조에 관해 예시하지만 이것으로 제한하는 것은 아니다.
방법 A
6-브로모-2-나프틸설포닐 클로라이드
물(2.7g)에 질산나트륨(2.7g)을 용해한 용액을, 0℃로 냉각된 6-아미노-2-나프탈렌-설폰산(8.8g), 희석 염산수용액(2.8% 중량/부피, 20ml) 및 물(15ml)의 교반 혼합물에 2시간 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 희석 브롬화수소산 수용액(2.8%, 20ml)중에 현탁시킨 브롬화제일구리(5.34g)의 교반 현탁액에 부어넣었다. 이 혼합물을 상온에서 18시간 동안 저장하였다. 이 혼합물을 증발시켜 6-브로모-2-나프탈렌설폰산을 생성시켰으며 이것을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
상기 물질을 DMF(40ml)에 현탁시키고 5℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(8.6ml)를 적가하였으며 혼합물을 5℃에서 3시간 교반하였다. 이 혼합물을 얼음에 부어 넣어 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기용액을 건조(MgSO4)하여 증발시켰다. 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트 20:1 혼합물을 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 출발물질을 얻었다. 수율 22%; NMRδ(CD3SOCD3) 7.65(m,1H), 7.75-8.0(m,3H), 8.15-8.2(m,2H).
방법 B
에틸 3-브로모인돌-2-카르복실레이트
DMF에 브롬(2.72ml)을 용해시킨 용액을, DMF에 에틸 인돌-2-카르복실레이트를 용해시킨 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 30분동안 교반하였으며, 물에 부어 담황색 고체를 침전시키고, 이것을 여과하여 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 목적하는 출발 물질을 백색 침상체(10.2g, 72%)로서 얻었다. 융점 150-151℃;NMRδ(CDCl3)1.44(t,3H),4.45(q,2H),7.22(m,1H),7.38(m,2H),7.66(d,1H),9.27(bs,1H);M/z(-)268(M+),266,196,194.
상기 기술한 절차를 적절한 인돌을 사용하여 반복하였다. 따라서, 하기 기술된 화합물을 얻었다.
메틸 3-브로모-5-플루오로인돌-2-카르복실레이트
수율 83% ;NMRδ(CD3SOCD3) 3.9(s,3H),7.08-7.28(m,2H),7.49(dd,1H),12.38(bs,1H); M/z(+)274(MH+),272.
방법 C
에틸 3-클로로인돌-2-카르복실레이트
에틸 3-클로로인돌-2-카르복실레이트(3g)과 오염화인(9g)을 90℃에서 1시간동안 가열시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물에 부어넣고, 생성된 고체를 여과한 후, 용출제로서 이소헥산-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 최종 생성물을 백색 고체(1.25g, 35%)로서 얻었다. NMRδ(CD3SOCD3) 1.3(t,3H),4.4(q,2H),7.2(t,1H),7.35(t,1H),7.45(d,1H),7.6(d,1H),12.5(1H,bs);M/z(-)222(M-H+).
방법 D
메틸-5-클로로인돌-2-카르복실레이트
나트륨(10.3g, 447mmol)을 아르곤 분위기하, 계속 교반상태에서 메탄올(HPLC급, 무수성, 150ml)에 용해시켰다. 나트륨이 완전히 용해되었을 때 에틸-5-클로로인돌-2- 카르복실레이트(10.08g, 44.7mmol)를 완전히 용해되었을 때, 1회분으로 첨가하였으며 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염산(과량)을 첨가하여 산성화시켰으며 결과적으로 백색 고체가 침전되었다. 이 고체를 여과하여 수성 염산(100ml)과 물(100ml)로 세척하고 난 뒤, 55℃에서 밤새 건조하여 생성물을 백색고체(8.97g, 95%)로서 얻었다. NMRδ(CD3SOCD3)3.86(s,3H),7.12(dd,1H),7.24(dd,1H),7.43(d,1H), 7.72(s,1H),12.10((brs,1H).
상기 기술한 절차를 적절한 인돌을 사용하여 반복하였다. 따라서, 하기 기술된 화합물을 얻었다.
메틸 3-브로모인돌-2-카르복실레이트, 수율 79% ;NMRδ(CD3SOCD3)3.90(s,3H),7.18(t,1H),7.35(t,1H),7.47(d,1H),7.53(d,1H)
메틸 3-클로로인돌-2-카르복실레이트, 수율 64% ;NMRδ(CD3SOCD3)3.90(s,3H),7.18(t,1H),7.35(t,1H),7.45(d,1H),7.59(d,1H);M/z(+)212(MH+),210.
방법 E
메틸 4-히드록시인돌-2-카르복실레이트
붕소 트리브로마이드(73.1ml, DCM 중의 1.0M 용액)를 아르곤 분위기에서 -78℃로 냉각된 DCM(200ml)중에 용해시킨 메틸 4-메톡시인돌-2-카르복실레이트(5g) 용액을 적가하였다. 반응물은 실온으로 가온시켰으며 디클로로메탄과 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 합친 유기 추출물을 건조(MgSO4)하였으며, 진공에서 농축하여 잔류물을 용출제로서 이소헥산-50% 에틸 아세테이트를 사용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 생성물을 황색 고체(2.98g,64%)로서 얻었다 ;NMR δ(CD3SOCD3)3.82(s,3H),6.36(d,1H),6.85(d,1H),7.02(t,1H),7.17(d,1H),9.66(s,1H),11.72(bs,1H);M/z(+)192(MH+).
방법 F
메틸 4-아세톡시인돌-2-카르복실레이트
메틸 4-히드록시인돌-2-카르복실레이트(0.5g)과 4-디메틸아미노피리딘(50mg)을 아세트산 무수물(5ml)에 용해시키고 80℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응물을 밤새 냉각시켜 백색 결정을 침전시켰으며, 이 침전물을 여과하고, 진공에서 건조하였다(0.44g,72%). NMRδ(CD3SOCD3)2.34(s,3H),3.85(s,3H),6.80(d,1H),7.06(s,1H),7.23(t,1H),7.29-7.35(m,1H),12.1(bs,1H);M/z(-)232(M-H+).

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 생체내 가수분해가능한 에스테르.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서, R1은 트리플루오로메틸, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, 아미노, 시아노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알카노일아미노, 니트로, 카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, 티올, C1-4알킬설파닐, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 설폰아미도, 카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)2카르바모일-C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬, 모포리노, 피롤리디닐, 카르복시C1-4알킬아미노, R3및 -OR3(R3는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리이다)로부터 독립적으로 선택되며;
    p는 1 내지 4이며, R1은 p가 2 내지 4일 때 동일하거나 다른 의미를 가질 수 있고;
    T는 화학식 -(CHR4)m-(SO2)-(CHR4)S- 로 표시되는 것이고(이 식에서 R4는 수소 또는 C1-4알킬이며, m = 0∼2이고, s = 0∼2이며, m+s = 0∼2이고, R4는 m+s = 2일때, 다른 의미를 취할 수 있다);
    X는 카르복시, 테트라졸-5-일, 시아노, SO3H, -SO2NHR4(R4는 상기에 정의된 것임), -SO2NHAr(Ar은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리임), -CONHR5[R5는 시아노, OH, -SO2-C1-4알킬, -SO2CF3, -SO2-페닐, -(CHR4)r-COOH{r은 1∼3이며, R4(상기에 정의된 것임)는 r이 2∼3일 때, 다른 의미를 취할 수 있다}] 이거나, X는 하기 화학식 II의 기이거나,
    화학식 II
    또는 X는 하기 화학식 III의 기를 의미하며;
    화학식 III
    (상기 식들에서, R4로 정의된 기는 상기 R4의 정의 중에서 다른 의미를 가질 수 있다.)
    A는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피리딜 및 티에닐로부터 선택되며;
    R2는 트리플루오로메틸, C1-4알킬, 할로, 하이드록시, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, 아미노, C1-4알킬아미노, 디(C1-4알킬)아미노, C1-4알카노일아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, C1-4알콕시카르보닐, 티올, C1-4알킬설파닐, C1-4알킬설피닐, C1-4알킬설포닐, 설폰아미도, 카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)카르바모일C1-4알킬, N-(C1-4알킬)2카르바모일-C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나 두개의 R2가 함께 고리 A상에 근접한 탄소원자에 부착된 화학식 -O(CH2)1-4O-의 2가 라디칼을 형성할 수 있고;
    q는 0 내지 4이며, R2는 q가 2 내지 4일 때, 동일하거나 또는 다른 의미를 가질 수 있으며;
    Z는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐 또는 카르복시C3-6사이클로알킬, -(CHR4)r-NR6R7(여기서, r은 0∼2이며, R6와 R7은 H와 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나 R6및 R7은 이들이 부착된 질소와 함께 O, N 또는 S로부터 선택된 추가적인 하나의 헤테로원자를 선택적으로 함유한 5원 또는 6원 비방향족 고리를 형성한다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I'로 표시되는 화합물인 것이 특징인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 생체내 가수분해가능한 에스테르.
    화학식 I'
    상기 화학식에서,
    Ra는 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 트리플루오로메틸 또는 카르복시메틸아미노이고;
    x는 최대 하나의 메톡시 기가 있다는 가정 하에, 1 또는 2이며;
    X'는 카르복시, -CONHSO2CF3또는 테트라졸-5-일이고;
    A'는 페닐 또는 티에닐이고;
    Rb는 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이며;
    y는 1 또는 2이고;
    Z'는 수소 또는 브로모이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A(R2)q또는 A'(Rb)y는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐인 것이 특징인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 하나의 항에 있어서, X 또는 X'는 카르복시인 것이 특징인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, N-(3,4-디클로로페닐설포닐)-5-클로로인돌-2-카르복실산; N-(6-브로모나프탈렌-2-일설포닐)-5-클로로인돌-2-카르복실산; N-(3-클로로페닐설포닐)-5-클로로인돌-2-카르복실산; 및 3-브로모-5-플루오로-N-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐)인돌-2-카르복실산으로 부터 선택되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 생체내 가수분해 가능한 에스테르.
  6. 화학식 I 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  7. 온혈동물에서 MCP-1 매개효과에 길항작용하는 약제의 제조에 사용되는 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도.
    화학식 IA
    상기 화학식에서, R1, Z, T, A, R2및 q는 제1항에 정의된 의미를 가지며; Y는 제1항에서 X에 대해 정의한 의미를 가지거나 Y는 -CONHR10(R10은 H 또는 C1-4알킬)이고; v=0∼4이다.
  8. 제7항에 정의된 Y가 카르복시, T가 -SO2-; A(R2)q가 3 및 4 위치에서 할로겐으로 독립적으로 치환된 페닐; v가 1 또는 2; 및 R1이 인돌고리의 4 및/또는 5위치에 부착된 것을 특징으로 하는 화학식 IA의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. N-(3-클로로페닐설포닐)인돌-2-카르복실산;
    N-(3,4-디클로로페닐설포닐)인돌-2-카르복실산;
    N-(4,5-디클로로티엔-2-일설포닐)인돌-2-카르복실산;
    3-브로모-N-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐)인돌-2-카르복실산; 및
    3-클로로-N-(3-트리플루오로메틸페닐설포닐)인돌-2-카르복실산으로 부터 선택되는 제7항에 기재된 화학식 IA의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  10. 제8항 또는 제9항에 기재된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
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