DE69818831T2

DE69818831T2 - Indolderivate als mcp-1 rezeptor antagonisten

Info

Publication number: DE69818831T2
Application number: DE69818831T
Authority: DE
Inventors: John Andrew BARKER; Grant Jason KETTLE; Wellington Alan FAULL
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-08-07
Filing date: 1998-08-04
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2018-08-05
Also published as: CN1265649A; IL133988A0; AU8638098A; AU748091B2; KR20010022558A; NO20000572D0; EP1001935A1; ZA987087B; JP2001512716A; WO1999007678A1; NZ501920A; GB9716656D0; NO20000572L; US6288103B1; ATE251610T1; DE69818831D1; CA2295535A1; EP1001935B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft entzündungshemmende Verbindungen, die über die Hemmung des „Monocyte Chemoattractant Protein-1" (MCP-1) wirken, und insbesondere MCP-1-Inhibitorverbindungen, die eine Indolgruppierung enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, für deren Herstellung brauchbare Zwischenverbindungen, deren Verwendung als Therapeutika und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
MCP-1 ist ein Mitglied der Chemokinfamilie entzündungsfördernder Zytokine, die die Chemotaxis und Aktivierung von Leukozyten vermitteln. MCP-1 ist ein C-C-Chemokin, bei dem es sich um eine der wirkungsvollsten und selektivsten bekannten, T-Zellen und Monozyten chemisch anziehenden und aktivierenden Substanzen handelt. MCP-1 wurde mit der Pathophysiologie einer großen Anzahl entzündlicher Erkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, Glomerulonephritis, Lungenfibrose, Restenose (internationale Patentanmeldung WO 94/09128), Alveolitis (Jones et al., 1992, J. Immunol., 149, 2147) und Asthma in Verbindung gebracht. Weitere Krankheitsbereiche, bei denen man annimmt, daß MCP-1 eine Rolle in ihrer Pathologie spielt, sind Atherosklerose (z. B. Koch et al., 1992, J. Clin. Invest., 90, 772–779), Psoriasis (Deleuran et al., 1996, J. Dermatological Science, 13, 228–236), der Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreakionen der Haut, entzündliche Darmerkrankung (Grimm et al., 1996, J. Leukocyte Biol., 59, 804–812), Multiple Sklerose sowie Hirntrauma (Berman et al., 1996, J. Immunol., 156, 3017–3023). Ein MCP-1-Inhibitor kann sich auch zur Behandlung von Schlaganfall, Reperfusionstrauma, Ischämie, Herzinfarkt und Transplantatabstoßung eignen.
MCP-1 wirkt über den MCP-1-Rezeptor (auch unter der Bezeichnung CCR2-Rezeptor bekannt). MCP-2 und MCP-3 können ebenfalls wenigstens teilweise über den MCP-1-Rezeptor wirken. Wenn daher in der folgenden Beschreibung auf „die Hemmung oder den Antagonismus von MCP-1" oder auf „von MCP-1 vermittelte Wirkungen" verwiesen wird, so schließt dies die Hemmung oder den Antagonismus von MCP-2- und/oder MCP-3-vermittelten Wirkungen ein, wenn MCP-2 bzw. MCP-3 über den MCP-1-Rezeptor wirken.
Aus der japanischen Patentanmeldung Nr. 04273857-A sind Indolverbindungen zur Behandlung von Bluthochdruck bekannt, wobei eine Phenylsulfonyl-Gruppierung an den Stickstoff des Indolrings gebunden ist. Aus der internationalen Patentanmeldung WO 96/33171 sind ähnliche Verbindungen für die Therapie von HIV-1-Infektionen bekannt.
Aus Tetrahedron Letters, (1985), Bd. 26, Nr. 52, Seite 6458 ist 5-Brom-1-tosylindol-2-carbonsäureethylester bekannt. Dabei wird für diese Verbindung keine Aktivität angegeben.
Die folgende Erfindung beruht auf der Entdeckung einer Klasse von Verbindungen mit einer Indolgruppierung, die eine geeignete Hemmaktivität gegen MCP-1 aufweisen.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I)
bereit, bei der es sich um einen Inhibitor des Monocyte Chemoattractant Protein-1 handelt und wobei:
R¹ unabhängig ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoyloxy, Amino, Cyano, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkanoylamino, Nitro, Carbamoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Thiol, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-(C_1-4-Alkyl)₂-carbamoyl-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Morpholino, Pyrrolidinyl, Carboxy-C_1-4-alkylamino, R³ und -OR³, wobei R³ für Phenyl, Thienyl, Pyrrolyl, Furanyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, die jeweils gegebenenfalls mit Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Trifluormethoxy, Cyano, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoyloxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)-amino, C_1-4-Alkanoylamino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Thiol, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-(C_1-4-Alkyl)₂-carbamoyl-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl oder C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl substituiert sind;
p 1–4 ist und R¹ dieselben oder unterschiedliche Werte besitzen kann, wenn p 2–4 ist;
T für SO₂ steht
X für Carboxy, Tetrazol-5-yl oder -CONHR⁵ steht, wobei R⁵ für -SO₂-C_1-4-Alkyl, -SO₂CF₃ oder -SO₂-Phenyl steht,
A ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl;
R² unabhängig ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Trifluormethoxy, Cyano, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoyloxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkanoylamino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Thiol, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-(C_1-4-Alkyl)-carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-(C_1-4-Alkyl)₂-carbamoyl-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl oder zwei R²-Werte zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O(CH₂)_1-4O-, der an benachbarte Kohlenstoffatome am Ring A gebunden ist, bilden können;
q 0–4 ist und R² dieselben oder unterschiedliche Werte besitzen kann, wenn q 2–4 ist;
Z für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxy, Methylsulfanyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Carboxy-C_3-6-cycloalkyl,
-(CHR⁴)_r-NR⁶R⁷ (worin r 0–2 ist, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C_1-4-Alkyl oder R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen nicht aromatischen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, bilden) steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, jedoch unter Ausschluß der Verbindung 5-Brom-1-tosylindol-2-carbonsäureethylester.
In der vorliegenden Beschreibung umfaßt der Begriff „Alkyl" geradkettige, verzweigte Strukturen sowie Ringsysteme. Beispielsweise umfaßt „C_1-4-Alkyl" Propyl, Isopropyl, t-Butyl und Cyclopropan. Jedoch sind Verweise auf einzelne Alkylgruppen, wie z. B. „Propyl", nur für die geradkettige Version spezifisch, Verweise auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen, wie z. B. „Isopropyl", sind nur für die verzweigtkettige Version spezifisch, und Verweise auf die Cyclogruppen, wie z. B. Cyclopropan, sind nur für die cyclischen Gruppen spezifisch. Eine ähnliche Regelung gilt für andere Reste, beispielsweise umfaßt „Hydroxy-C_1-4-alkyl" 1-Hydroxyethyl und 2-Hydroxyethyl. Der Begriff „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Ein Beispiel für „C_1-4-Alkanoyloxy" ist Acetoxy. „C_1-4-Alkoxycarbonyl" umfaßt beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- und t-Butoxycarbonyl. „C_1-4-Alkoxy" umfaßt beispielsweise Methoxy, Ethoxy und Propoxy. „C_1-4-Alkanoylamino" umfaßt beispielsweise Formamido, Acetamido und Propionylamino. „C_1-4-Alkylsulfanyl" umfaßt beispielsweise Methylthio und Ethylthio. „C_1-4-Alkylsulfinyl" umfaßt beispielsweise Methylsulfinyl und Ethylsulfinyl. „C_1-4-Alkylsulfonyl" umfaßt beispielsweise Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl. „C_1-4-Alkanoyl" umfaßt beispielsweise Propanoyl und Ethanoyl. „C_1-4-Alkylamino" umfaßt beispielsweise Methylamino und Ethylamino. „Di-(C_1-4-alkyl)amino" umfaßt beispielsweise Di-N-methylamino, Di-(N-ethyl)amino und N-Ethyl-N-methylamino. „C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl" umfaßt beispielsweise Methoxymethyl und Propoxyethyl. „Carbamoyl-C_1-4-alkyl" umfaßt beispielsweise Methylcarboxamid und Ethylcarboxamid. „Carboxy-C_3-6-cycloalkyl" umfaßt beispielsweise 2-Carboxycyclopropyl und 3-Carboxycyclopentyl. „N-(C_1-4- Alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl" umfaßt beispielsweise Methylaminocarbonylethyl und Ethylaminocarbonylpropyl. „N-(C_1-4-Alkyl)₂carbamoyl-C_1-4-alkyl" umfaßt beispielsweise Dimethylaminocarbonylethyl und Methylethylaminocarbonylpropyl. „Carboxy-C_1-4-alkylamino" umfaßt beispielsweise Carboxymethyl amino und Carboxypropyl amino.
Bevorzugte Werte für R¹, p, Z, X, T, A, R² und q sind wie folgt.
Bevorzugte Werte für R¹ sind C_1-4-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Trifluormethyl und Carboxy-C_1-4-alkylamino, besonders bevorzugt Chlor und/oder C_1-4-Alkoxy. Steht R¹ für Halogen, so sind Fluor, Chlor oder Brom bevorzugt. Steht R¹ für C_1-4-Alkoxy, so handelt es sich dabei vorzugsweise um Methoxy oder Ethoxy, insbesondere um Methoxy. Die Position 7 ist vorzugsweise unsubstituiert, wobei vorzugsweise nicht mehr als eine C_1-4-Alkoxygruppe vorliegt.
p ist vorzugsweise 1 oder 2.
Bevorzugte Kombinationen von p und R¹ sind die folgenden.
Wenn p = 1, dann steht R¹ vorzugsweise für Fluor, Chlor oder Methoxy und insbesondere für 5-Chlor und 6-Chlor.
T steht vorzugsweise für -SO₂-.
X steht vorzugsweise für Carboxy -CONHR⁵ (wobei R⁵ für -SO₂-C_1-4-Alkyl, -SO₂CF₃, -SO₂-Phenyl steht) oder Tetrazol-5-yl. R⁵ steht vorzugsweise für -SO₂CF₃. X steht insbesondere für Carboxy.
A steht vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl, Furyl und Thienyl, insbesondere Phenyl oder Thienyl. Steht A für Thienyl, handelt es sich dabei vorzugsweise um Thien-2-yl. Ganz besonders bevorzugt steht A für Phenyl.
R² steht vorzugsweise für Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy. Ein weiterer bevorzugter Wert für R² ist Fluor.
q ist vorzugsweise 1 oder 2, vor allem 2.
Bevorzugte Kombinationen von A, R² und q sind die folgenden.
Steht A für Phenyl und ist q 1, dann steht R² vorzugsweise für Chlor, vor allem 3-Chlor oder 4-Chlor. Weitere bevorzugte Werte für R² umfassen 3-Fluor, 4-Fluor und 3-Trifluormethyl.
Steht A für Phenyl und ist q 2, dann steht R² vorzugsweise für Chlor, vor allem 3,4-Dichlorphenyl. Ein weiterer bevorzugter Wert ist Fluor, vor allem 3,4-Difluor.
Steht A für Phenyl, dann sind die Stellungen ortho zu T vorzugsweise unsubstituiert.
Steht A für Thien-2-yl, so steht R² vorzugsweise für Chlor, vor allem 5-Chlor.
Z steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Brom, vor allem Wasserstoff.
Daher ist eine bevorzugte Klasse von Verbindungen diejenige der Formel (I'):
wobei;
R^a für Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Trifluormethyl oder Carboxymethylamino steht;
x 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß höchstens eine Methoxygruppe vorliegt;
X' für Carboxy, -CONHSO₂CF₃ oder Tetrazol-5-yl steht;
A' für Phenyl oder Thienyl steht;
R^b für Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht;
y 1 oder 2 ist;
Z' für Wasserstoff oder Brom steht;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
R^a steht vorzugsweise für Chlor oder Methoxy. Die 7-Stellung ist vorzugsweise unsubstituiert.
Bevorzugte Kombinationen von x und R^a sind die folgenden.
Wenn x = 1, dann steht R^a vorzugsweise für Chlor oder Methoxy, vor allem 5-Chlor oder 6-Chlor.
Z' steht vorzugsweise für Wasserstoff.
A' steht vorzugsweise für Phenyl. Falls A' für Thienyl steht, so handelt es sich dabei vorzugsweise um Thien-2-yl.
Bevorzugte Kombinationen von A', R^b und y sind die folgenden.
Steht A' für Phenyl und ist y 1, dann steht R^b vorzugsweise für Chlor, insbesondere 3-Chlor oder 4-Chlor. Ein weiterer bevorzugter Wert ist Fluor, insbesondere 3-Fluor oder 4-Fluor.
Steht A' für Phenyl und ist y 2, dann steht R^b vorzugsweise für Chlor, insbesondere 3,4-Dichlorphenyl. Ein weiterer bevorzugter Wert ist Fluor, insbesondere 3,4-Difluor.
Steht A' für Phenyl, dann sind die ortho zu der mit dem Indolring verknüpften SO₂-Gruppierung liegenden Stellungen vorzugsweise Wasserstoff.
Steht A' für Thien-2-yl, dann steht R^b vorzugsweise für Chlor, insbesondere 5-Chlor.
Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel (I) oder (IA) (im folgenden definiert) gehört eine beliebige der folgenden:
N-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure;
N-(6-Bromnaphthalin-2-ylsulfonyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure;
N-(3-Chlorphenylsulfonyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure und
3-Brom-5-fluor-N-(3-trifluormethylphenylsulfonyl) indol-2-carbonsäure oder
ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Zu den in Frage kommenden pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Säureadditionssalze, wie z. B. Methansulfonat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Citrat, Maleat, sowie mit Phosphor- und Schwefelsäure gebildete Salze. In einem weiteren Aspekt handelt es sich bei geeigneten Salzen um basische Salze, wie z. B. ein Salz eines Alkalimetalls, z. B. Natrium, eines Erdalkalimetalls, z. B. Calcium oder Magnesium, ein Salz eines organischen Amins, z. B. Triethylamin, Morpholin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylethylamin, oder Aminosäuren, z. B. Lysin. Je nach Anzahl der geladenen Funktionen und der Wertigkeit der Kationen oder Anionen kann mehr als ein Kation oder Anion vorliegen. Ein bevorzugtes pharmazeutisch verträgliches Salz ist ein Natriumsalz.
Einige Verbindungen der Formel (I) können chirale Zentren besitzen. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle derartigen optischen Isomere oder Diastereoisomere von Verbindungen der Formel (I) umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I).
Es versteht sich ebenso, daß gewisse Verbindungen der Formel (I) in solvatisierten ebenso wie in nichtsolvatisierten Formen, wie beispielsweise in hydratisierten Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen umfaßt.
Bei einem in vivo hydrolysierbaren Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxy- oder Hydroxygruppe handelt es sich beispielsweise um einen pharmazeutisch verträglichen Ester, der im menschlichen oder tierischen Organismus unter Bildung der Ausgangssäure oder des Ausgangsalkohols hydrolysiert wird.
Zu den geeigneten pharmazeutisch verträglichen Estern für Carboxy gehören C_1-6-Alkoxymethylester, z. B. Methoxymethyl, C_1-6-Alkanoyloxymethylester, z. B. Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C_3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkylester, z. B. 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, z. B. 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl, und C_1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, z. B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, wobei diese an einer beliebigen Carboxygruppe in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gebildet werden können.
Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Hydroxygruppe umfaßt anorganische Ester, wie z. B. Phosphatester, sowie α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die als Ergebnis der in-vivo-hydrolyse des Esters unter Erhalt der Ausgangshydroxygruppe abgebaut werden. Zu den α-Acyloxyalkylethern gehören beispielsweise Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Eine Auswahl von in vivo hydrolysierbare Ester bildenden Gruppen für Hydroxy umfaßt Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (unter Erhalt von Carbonsäurealkylestern), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (unter Erhalt von Carbamaten), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bereitgestellt, wobei in dem Verfahren:

a) Verbindungen der Formel (IV):
worin die Carboxygruppe in X^a in Form eines Esters geschützt ist und die anderen Gruppen die in der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (V):
worin L eine Abgangsgruppe darstellt und die anderen Gruppen die in der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VI)
worin die Carboxygruppe in X^a als Ester geschützt ist, umgesetzt werden; und
b) eine Verbindung der Formel (VI) gegebenenfalls in eine andere Verbindung der Formel (VI) umgewandelt wird, wobei alle funktionellen Gruppen nötigenfalls geschützt sind, und gegebenenfalls:
i) alle Schutzgruppen entfernt werden;
ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester gebildet wird.

Verbindungen der Formel (VI) und (I) können beispielsweise wie hierin beschrieben oder mit bekannten Verfahren, wie z. B. Modifikation funktioneller Gruppen oder aromatischer Substitution, ineinander umgewandelt werden.
Bei L handelt es sich um eine Abgangsgruppe. Bevorzugte Werte für L sind Chlor und Brom.
Verbindungen der Formel (IV) und (V) können zusammen in einem inerten Lösungsmittel und einer Base, z. B. N,N-Dimethylformamid/Natriumhydrid oder Methylenchlorid/Natriumhydroxid (gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie z. B. Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat), 1–6 Stunden, vorzugsweise 1–3 Stunden, bei einer Temperatur von 15– 30°C, vorzugsweise 20–25°C, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VI) umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel (IV) sind kommerziell erhältlich, werden durch Modifikation kommerziell erhältlicher Verbindungen der Formel (IV) unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt, oder sie werden dargestellt, indem:

a) eine Verbindung der Formel (VII):
worin R¹ und p die in der Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (VIII)
worin R⁸ für C_1-4-Alkyl steht, umgesetzt wird. Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) werden zusammen unter den Bedingungen der Reissert-Umsetzung, wie z. B. in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran), in Gegenwart einer Base (z. B. Kaliumethanolat) in einem Temperaturbereich von 15–30°C, vorzugsweise 20–25°C, 10–20 Stunden, vorzugsweise 15–17 Stunden, umgesetzt. Die erhaltene Verbindung wird isoliert und in einem Alkohol, wie z. B. Ethanol, und einer organischen Säure (z. B. Essigsäure) und einem Übergangsmetallkatalysator (z. B. 10% Pd/C) gelöst und mit Cyclohexen versetzt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 60–120°C, vorzugsweise bei 70– 90°C, 15–25 Stunden, vorzugsweise 16–20 Stunden, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VI), in der Z für Wasserstoff steht, erhitzt. Falls gewünscht, kann Z danach gegebenenfalls in einen anderen Wert für Z, wie in Formel (I) definiert, unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Techniken, wie z. B. den unten beschriebenen, umgewandelt werden.
b) eine Verbindung der Formel (IX):
worin R¹ und p die für die Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (X)
worin R⁹ für C_1-4-Alkyl steht, umgesetzt wird.

Verbindungen der Formel (IX) und (X) werden zusammen unter Fischer-Bedingungen, wie z. B. mit einer organischen Säure (z. B. Essigsäure), in einem Alkohol (z. B. Ethanol) bei einer Temperatur von 60–90°C, vorzugsweise 75–85°C, 1–5 Stunden, vorzugsweise 1–3 Stunden, umgesetzt. Die erhaltene Verbindung wird mit einer starken Säure (z. B. Polyphosphorsäure) gemischt und bei 90–150°C, vorzugsweise 100–120°C, 0,5–4 Stunden, vorzugsweise 0,5–2 Stunden, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VI), in der Z für Wasserstoff steht, umgesetzt. Falls gewünscht, kann Z danach gegebenenfalls in einen anderen Wert für Z, wie er in der Formel (I) angegeben ist, unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Techniken, wie z. B. den unten beschriebenen, umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel (V), (VII), (IX) und (X) sind bekannt oder kommerziell erhältlich oder werden mit im Fachgebiet bekannten Verfahren durch Standardmanipulation kommerziell erhältlicher oder bekannter Materialien dargestellt.
R⁸ und R⁹ stehen für C_1-4-Alkyl. Vorzugsweise stehen R⁸ und R⁹ für Methyl oder Ethyl.
Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen optionalen Substituenten in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit Standardreaktionen der aromatischen Substitution eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen entweder vor oder unmittelbar nach den obenerwähnten Verfahren erzeugt werden können und als solche vom Verfahrensaspekt der Erfindung umfaßt sind. Zu solchen Reaktionen und Modifikationen gehören beispielsweise die Einführung eines Substituenten mittels einer aromatischen Substitutionsreaktion, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxydation von Substituenten. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für solche Verfahrensweisen sind im chemischen Fachgebiet allgemein bekannt. Zu den aromatischen Substitutionsreaktionen zählen beispielsweise insbesondere die Einführung einer Nitrogruppe unter Verwendung von konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe unter Verwendung z. B. eines Acylhalogenids und einer Lewis-Säure (z. B. Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen; die Einführung einer Alkylgruppe unter Verwendung eines Alkylhalogenids und einer Lewis-Säure (z. B. Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen; und die Einführung einer Halogengruppe. Zu den Modifikationen zählen beispielsweise insbesondere die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe durch z. B. katalytische Hydrierung mit einem Nickelkatalysator oder Behandlung mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erwärmung; die Oxydation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl.
Spezifische Beispiele für die Substitutions- und Modifikationsreaktionen vor oder unmittelbar nach den obenerwähnten Verfahren werden, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen, falls nicht anders angegeben, variable Gruppen die für die Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen.
1) Modifikation von R¹.

a) Für R¹ = Ar: Verbindungen der Formel (XI)
M steht für H, eine Stickstoffschutzgruppe oder die Gruppe
worin R¹ für Br steht, werden an Verbindungen der Formel (XII)
worin Ar für ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring steht, unter Erhalt von Verbindungen der Formel (XI), worin R¹ = Ar, gekoppelt. Geeignete Reaktionsbedingungen sind unten aufgeführt. Verbindungen der Formel (XI) mit R¹ = Br und (XII) werden zusammen in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators (z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Toluol) und einem Alkohol (z. B. Ethanol) mit einer wäßrigen Base (z. B. Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur von 60–100°C, vorzugsweise 75–85°C, 14–20 Stunden, vorzugsweise 15–17 Stunden, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre umgesetzt.
b) Für R¹ = NH₂: Verbindungen der Formel (XI) mit R¹ = NO₂ werden unter Standardbedingungen unter Erhalt einer Verbindung der Formel (XI) mit R¹ = NH₂ reduziert. Geeignete Reaktionsbedingungen sind unten aufgeführt. Verbindungen der Formel (XI) mit R¹ = NO₂ werden mit einem Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid) und Zinnchloriddihydrat in einem Alkohol (z. B. Ethanol) bei einer Temperatur von 30–80°C, vorzugsweise 50–70°C, 2– 10 Stunden, vorzugsweise 4–6 Stunden, umgesetzt.
c) Für R¹ = MeC(O)NH-: Verbindungen der Formel (XI) mit R¹ = MeC(O)NH- lassen sich aus Verbindungen der Formel (XI) mit R¹ = NH₂ darstellen. Geeignete Reaktionsbedingungen sind unten aufgeführt. Verbindungen der Formel (XI) mit R¹ = NH₂ werden in Acetanhydrid bei einer Temperatur von 60–140°C, vorzugsweise 80–100°C, 0,5–5 Stunden, vorzugsweise 0,5– 2 Stunden, umgesetzt.
d) Für R¹ = C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-4-alkylamino Verbindungen der Formel (XI) mit R¹ = C_1-4-Alkoxycarbonyl-C_1-4-alkylamino lassen sich aus Verbindungen der Formel (XI) mit R¹ = NH₂ darstellen. Geeignete Reaktionsbedingungen sind unten aufgeführt. Verbindungen der Formel (XI) mit R¹ = NH₂ werden mit dem entsprechenden Glyoxalat, Aldehydester oder Ketoester (z. B. Ethylglyoxalat) und anschließender Zugabe eines Reduktionsmittels (z. B. Natriumcyanoborhydrid) in einem Alkohol (wie z. B. Ethanol) mit einer Säure (z. B. Essigsäure) 1–10 Minuten, vorzugsweise 4–6 Minuten, bei 15–30°C, vorzugsweise 20–25°C, umgesetzt.

2) Modifikation von X.

a) Für X = Carboxy: Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (VI) mit der obenangegebenen Bedeutung unter Erhalt einer Verbindung der Formel (XIII):
Geeignete Reaktionsbedingungen sind unten aufgeführt. Verbindungen der Formel (VI), worin X^a für -CO₂Me steht, können zweckmäßigerweise unter Erhalt von Verbindungen der Formel (XIII) mit einem Salz (z. B. Lithiumiodid) in einer organischen Base (z. B. Pyridin) in einem Temperaturbereich von 100–125°C, insbesondere 115– 120°C, 3–10 Stunden, vorzugsweise 5–7 Stunden, mit anschließender Zugabe einer wäßrigen Säure (z. B. 2 M Salzsäure) hydrolysiert werden.
b) Für X = -CONHR⁵ (R⁵ hat die für die Formel (I) angegebene Bedeutung): Verbindungen mit X = -CONHR⁵ lassen sich durch Kopplung von Verbindungen der Formel (XIII) und Verbindungen der Formel (XIV): R⁵-NH₂ (XIV)unter Standardbedingungen der Peptidkopplung darstellen. Geeignete Reaktionsbedingungen sind unten aufgeführt. Verbindungen der Formel (XIII) und Verbindungen der Formel (XIV) können zusammen in Gegenwart eines Kopplungsmittels (z. B. 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid) und gegebenenfalls eines Katalysators (z. B. Dimethylaminopyridin) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) 1–36 Stunden, vorzugsweise 20–30 Stunden, bei 15–30°C, vorzugsweise 20–25°C, umgesetzt werden.
c) Für X = C(O)NH₂ und CN: Verbindungen der Formel (XI) mit X = C(O)NH₂ und CN lassen sich aus Verbindungen der Formel (XI) mit X = Carboxy darstellen. Geeignete Reaktionsbedingungen sind unten aufgeführt. Verbindungen der Formel (XI) mit X = Carboxy werden mit Ammoniak in einer organischen Base (z. B. Pyridin) mit einem Sulfonierungsmittel (z. B. Methansulfonylchlorid) bei einer Temperatur von –10 bis 10°C, vorzugsweise –2 bis 2°C, 1–5 Stunden, vorzugsweise 2–3 Stunden, unter Erhalt beider Verbindungen umgesetzt.
d) Für X = Tetrazol-5-yl: Verbindungen der Formel (XI) mit X = Tetrazol-5-yl lassen sich aus Verbindungen der Formel (XI) mit X = CN darstellen. Geeignete Reaktionsbedingungen sind unten aufgeführt. Verbindungen der Formel (XI) mit X = CN werden mit einem Azid (z. B. Natriumazid) und Triethylaminhydrochlorid in einem Lösungsmittel (z. B. N-Methylpyrrolidinon) bei einer Temperatur von 100–200°C, vorzugsweise 140–160°C, 3–10 Stunden, vorzugsweise 5–6 Stunden, umgesetzt.

3) Modifikation von Z.

a) Für Z = Br: Verbindungen der Formel (XI) mit Z = Wasserstoff können unter Standardbedingungen unter Erhalt einer Verbindung der Formel (XI) mit Z = Br bromiert werden. Geeignete Reaktionsbedingungen sind unten aufgeführt. Verbindungen der Formel (XI) mit Z = Brom können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI), worin Z = Wasserstoff, mit Brom in einem inerten Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid) über 5–55 Minuten, insbesondere 25–35 Minuten, bei 10–30°C, vorzugsweise 20–25°C, dargestellt werden.

Weitere Modifikationen von Z werden mittels im Fachgebiet bekannten Standardreaktionen erzielt. Zum Beispiel:

a) ein Substituent der Formel -CH₂NR₂ läßt sich über die Mannich-Reaktion darstellen. Verbindungen der Formel (XI), worin Z = Wasserstoff werden mit Formaldehyd und einem Amin in Gegenwart von Säure behandelt;
b) die Vilsmeier-Formulierung von Verbindungen der Formel (XI), worin Z = Wasserstoff, mit POCl₃ und N,N-Dimethylformamid ergibt den Aldehyd in der 3-Stellung, der dann selektiv zum Carbinol (mit NaBH₄) oder zum Methyl (mit NaBH₄ und Trifluoressigsäure) unter Standard-Reaktionsbedingungen reduziert werden kann.

Der Leser wird ebenso auf die japanische Patentanmeldung Nr. JP 04273857-A sowie die internationale Patentanmeldung WO 96/33171 hinsichtlich Einzelheiten der Synthese von Sulfonylindolverbindungen verwiesen.
Es versteht sich ebenso, daß es bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen notwendig/wünschenswert sein kann, alle in den Verbindungen vorkommenden empfindlichen Gruppen zu schützen. Die Fälle, in denen ein Schutz notwendig oder wünschenswert ist, sowie geeignete Schutzverfahren sind dem Fachmann bekannt. Enthalten die Edukte Gruppen wie z. B. Amino, Carboxy oder Hydroxy, kann es daher wünschenswert sein, die Gruppe bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
Eine für eine Amino- oder Alkylaminogruppe geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, z. B. eine Alkanoylgruppe, wie etwa Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, z. B. eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, z. B. Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, z. B. Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren zwangsläufig je nach Wahl der Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acylgruppe, wie z. B. eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, oder eine Aroylgruppe, z. B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie etwa einem Alkalihydroxid, z. B. Lithium- oder Natriumhydroxid, abgetrennt werden. Als Alternative kann eine Acylgruppe, wie z. B. eine t-Butoxycarbonylgruppe, beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe, wie z. B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator, wie z. B. Palladium-auf-Kohle, oder durch Behandlung mit einer Lewis-Säure, z. B. Bor-tris(trifluoracetat), abgetrennt werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die durch Behandlung mit einem Alkylamin, z. B. Dimethylaminopropylamin, oder mit Hydrazin abgetrennt werden kann.
Eine für eine Hydroxygruppe geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, z. B. eine Alkanoylgruppe wie etwa Acetyl, eine Aroylgruppe, z. B. Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, z. B. Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren zwangsläufig je nach Wahl der Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acylgruppe, wie z. B. ein Alkanoyl, oder eine Aroylgruppe z. B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie z. B. einem Alkalihydroxid, z. B. Lithium- oder Natriumhydroxid, abgetrennt werden. Als Alternative läßt sich eine Arylmethylgruppe, wie z. B. eine Benzylgruppe, beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator, wie z. B. Palladium-auf-Kohle, abtrennen.
Eine für eine Carboxygruppe geeignete Schutzgruppe ist beispielsweise eine esterbildende Gruppe, z. B. eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid, abgetrennt werden kann, oder z. B. eine t-Butylgruppe, die beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure, z. B. einer organischen Säure, wie etwa Trifluoressigsäure, abgetrennt werden kann, oder z. B. eine Benzylgruppe, die beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator, wie z. B. Palladium-auf-Kohle, abgetrennt werden kann.
Die Schutzgruppen können auf jeder passenden Synthesestufe mit im chemischen Fachgebiet allgemein bekannten herkömmlichen Techniken abgetrennt werden.
Wird ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel (I) benötigt, so kann dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit der entsprechenden Säure (wodurch ein physiologisch verträgliches Anion geliefert wird) oder mit der entsprechenden Base (wodurch ein physiologisch verträgliches Kation geliefert wird) oder durch ein beliebiges anderes herkömmliches Verfahren zur Salzbildung gewonnen werden.
Wird eine optisch aktive Form einer Verbindung der Formel (I) benötigt, so kann diese beispielsweise dadurch gewonnen werden, daß eine der obengenannten Verfahrensweisen unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt oder daß eine Racematform der Verbindung mittels einer herkömmlichen Verfahrensweise aufgetrennt wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) mit der hierin angegebenen Bedeutung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon zur Verwendung in einem therapeutischen Behandlungsverfahren für den menschlichen oder tierischen Organismus bereitgestellt.
Durch die Erfindung wird ebenfalls eine Verbindung der Formel (I) mit der hierin angegebenen Bedeutung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung beim Entgegenwirken einer durch MCP-1 vermittelten Wirkung in einem Warmblüter, wie z. B. einem Menschen, bereitgestellt.
In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (IA)
worin R¹, Z, T, A, R² und q die für die Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen;
Y = X (mit der für die Formel (I) angegebenen Bedeutung);
v = 0–4;
eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung beim Entgegenwirken einer durch MCP-1 vermittelten Wirkung in einem Warmblüter, wie z. B. einem Menschen, bereitgestellt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt eine neuartige Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, beispielsweise eine Verbindung der Formel (IA) mit der obenangegebenen Bedeutung, in der Y für Carboxy, T für -SO₂-, A(R²)_q für jeweils unabhängig in der 3- und 4-Stellung mit Halogen substituiertes Phenyl (wie z. B. 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl) steht, v 1 oder 2 ist und R¹ in der 4- und/oder 5-Stellung am Indolring gebunden ist. Zu besonderen neuartigen Verbindungen der Formel (IA) gehören beispielsweise
N-(3-Chlorphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure;
N-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure;
N-(4,5-Dichlorthien-2-ylsulfonyl)indol-2-carbonsäure;
3-Brom-N-(3-trifluormethylphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure und
3-Chlor-N-(3-trifluormethylphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Entgegenwirken einer durch MCP-1 vermittelten Wirkung in einem Warmblüter, wie z. B. einem Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, bereitgestellt, wobei in dem Verfahren dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (IA) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon verabreicht wird. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Hemmung der Bindung von MCP-1 an einen Rezeptor dafür in einem Warmblüter, der dessen bedarf, bereitgestellt, wobei in dem Verfahren dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (IA) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon verabreicht wird. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder (IA) für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Hemmung der Bindung von MCP-1 an einen Rezeptor dafür bereitgestellt.
Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (oder (IA)) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon zur therapeutischen Behandlung von Säugern, einschließlich Menschen, insbesondere bei der Behandlung einer Entzündung, wird diese Verbindung typischerweise gemäß gängiger pharmazeutischer Praxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
Daher wird in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) (oder eine neuartige Verbindung der Formel (IA)) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon sowie ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthält.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer für die orale Anwendung (z. B. als Tabletten, Lutschtabletten, Hart- oder Weichkapseln, Suspensionen auf Wasser- oder Ölbasis, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für die topische Anwendung (z. B. als Cremes, Salben, Gele oder Lösungen oder Suspensionen auf Wasser- oder Ölbasis), für die Verabreichung durch Inhalation (z. B. als feinteiliges Pulver oder flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Insufflation (z. B. als feinteiliges Pulver) oder zur parenteralen Verabreichung (z. B. als sterile Lösung auf Wasser- oder Ölbasis zur intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder intramuskulären Dosierung oder als Zäpfchen zur rektalen Dosierung) geeigneten Form vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich mittels herkömmlicher Verfahrensweisen unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Hilfsstoffe, die im Fachgebiet allgemein bekannt sind, erhalten. So können für die orale Anwendung vorgesehene Zusammensetzungen beispielsweise einen oder mehrere Farb-, Süß-, Geschmacks- und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
Zu den für eine Tablettenformulierung geeigneten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen gehören beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Laktose, Natriumcarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat, Granulierungs- und Sprengmittel, wie z. B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, wie z. B. Stärke; Schmier mittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk; Konservierungsstoffe, wie z. B. Ethyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat, sowie Antioxidantien, wie z. B. Ascorbinsäure. Die Tabletten können mit oder ohne Überzug formuliert werden, um entweder ihre Auflösung und die nachfolgende Absorption des Wirkstoffs innerhalb des Magen-Darm-Trakts zu modifizieren oder ihre Stabilität und/oder ihr Aussehen zu verbessern, wobei in beiden Fällen herkömmliche Überzüge und im Fachgebiet allgemein bekannte Verfahrensweisen verwendet werden.
Zusammensetzungen für die orale Anwendung können in Form von Hartgelatinekapseln, in denen der Wirkstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel in fester Form, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vorliegt oder als Weichgelatinekapseln, in denen der Wirkstoff im Gemisch mit Wasser oder einem Öl, wie z. B. Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vorliegt, vorliegen.
Suspensionen auf Wasserbasis enthalten im allgemeinen den Wirkstoff in Form eines feinen Pulvers zusammen mit einem oder mehreren Suspensionsmitteln, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant- und Acaciagummi; Dispersions- oder Netzmitteln, wie z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukten eines Alkylenoxids mit Fettsäuren (z. B. Polyoxyethylenstearat), oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren abgeleiteten Teilestern und einem Hexitol, wie z. B. Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren abgeleiteten Teilestern und einem Hexitol, wie z. B. Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren abgeleiteten Teilestern und Hexitolanhydriden, z. B. Polyethylensorbitanmonooleat. Die Suspensionen auf Wasserbasis können ebenfalls einen oder mehrere Konservierungsstoffe (z. B. Ethyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat, Antioxidantien (z. B. Ascorbinsäure), Farbstoffe, Geschmackstoffe und/oder Süßstoffe (wie z. B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam) enthalten.
Suspensionen auf Ölbasis können durch Suspension des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl (z. B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl) oder in einem Mineralöl (z. B. flüssigem Paraffin) formuliert werden. Die Suspensionen auf Ölbasis können ebenfalls ein Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie etwa die oben angegebenen, sowie Geschmackstoffe können zugegeben werden, um der oralen Präparation einen angenehmen Geschmack zu geben. Diese Zusammensetzungen lassen sich durch Zugabe eines Antioxidans, wie z. B. Ascorbinsäure, haltbar machen.
Zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignete dispergierbare Pulver und Granulate enthalten im allgemeinen den Wirkstoff zusammen mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel sowie Suspensionsmittel wurden bereits beispielhaft oben erwähnt. Zusätzliche Hilfsstoffe, wie z. B. Süß-, Geschmack- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenfalls in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Bei der Ölphase kann es sich um ein Pflanzenöl, wie z. B. Olivenöl oder Erdnußöl, oder ein Mineralöl, wie z. B. flüssiges Paraffin, oder um ein beliebiges Gemisch daraus handeln. Als Emulgiermittel kommen beispielsweise natürlich vorkommende Gummis, wie z. B. Acacia- oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie z. B. Sojabohne, Lecithin, ein Ester oder Teilester, die sich aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten (z. B. Sorbitanmonooleat) sowie Kondensationsprodukte der genannten Teilester mit Ethylenoxid, wie z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, in Frage. Die Emulsionen können ebenfalls Süß-, Geschmack- und Konservierungsstoffe enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, wie z. B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Aspartam oder Saccharose, formuliert werden und ebenso einen reizlindernden Stoff, Konservierungs-, Geschmack- oder Farbstoff enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können weiterhin in Form einer sterilen, injizierbaren Suspension auf Wasser- oder Ölbasis vorliegen, die man nach bekannten Verfahrensweisen unter Verwendung eines oder mehrerer der jeweils entsprechenden und oben erwähnten Dispergier- oder Netzmittel und Suspensionsmittel formulieren kann. Eine sterile injizierbare Präparation kann auch als sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise als Lösung in 1,3-Butandiol, vorliegen.
Zäpfchenformulierungen lassen sich darstellen, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten, nicht reizenden Hilfsmittel, das bei Normaltemperatur fest, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und somit im Rektum schmilzt und den Wirkstoff freisetzt, mischt. Als Hilfsstoffe eignen sich beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Topische Formulierungen, wie z. B. Cremes, Salben, Gele und Lösungen oder Suspensionen auf Wasser- oder Ölbasis lassen sich im allgemeinen dadurch erhalten, daß man einen Wirkstoff mit einem herkömmlichen, topisch verträglichen Vehikel oder Verdünnungsmittel unter Verwendung einer im Fachgebiet allgemein bekannten herkömmlichen Verfahrensweise formuliert.
Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Insufflation können in Form eines feinteiligen Pulvers mit Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von beispielsweise 30 μ oder viel geringer vorliegen, wobei das Pulver selbst entweder nur den Wirkstoff oder denselben mit einem oder mehreren physiologisch verträglichen Trägerstoffen, wie z. B. Laktose, in verdünnter Form enthält. Das Pulver zur Insufflation wird dann zweckmäßigerweise in eine Kapsel abgefüllt, die beispielsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff zur Verwendung mit einem Turbo-Inhalationsgerät, wie es beispielsweise zur Insufflation des bekannten Mittels Natriumcromoglycat benutzt wird, enthält.
Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation können in Form eines herkömmlichen, unter Druck stehenden Aerosols, das zur Abgabe des Wirkstoffs als Aerosol, das entweder feinteiligen Feststoff oder flüssige Tröpfchen enthält, vorgesehen ist, vorliegen. Dabei können herkömmliche Aerosoltreibmittel, wie z. B. leichtflüchtige Fluorkohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden, wobei das Aerosolgerät zweckmäßigerweise so konstruiert ist, daß eine abgemessene Wirkstoffmenge abgegeben wird.
Für weitere Informationen über Formulierungen sei der Leser auf Kapitel 25.2 im Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
Die mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Einzeldosisform kombinierte Wirkstoffmenge hängt zwangsläufig von dem behandelten Wirt sowie dem gewählten Verabreichungsweg ab. So wird eine für eine orale Verabreichung an Menschen bestimmte Formulierung im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff, vermengt mit einer angemessenen und zweckmäßigen Menge an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung variieren kann, enthalten. Einzeldosisformen enthalten im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoffs. Für weitere Informationen über Verabreichungswege und Dosierungspläne sei der Leser auf Kapitel 25.3 im Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke hängt naturgemäß von der Art und dem Schweregrad der Krankheitszustände, dem Alter und Geschlecht des Tieres bzw. des Patienten sowie dem Verabreichungsweg ab, gemäß allgemein bekannten medizinischen Prinzipien. Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Krankheitszuständen, die ausschließlich oder teilweise auf die Auswirkungen der Farnesylierung von Ratten zurückzuführen sind, geeignet.
Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel I zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken wird die Verbindung im allgemeinen so verabreicht, daß eine Tagesdosis beispielsweise im Bereich von 0,5 mg bis 75 mg pro kg Körpergewicht aufgenommen und dabei erforderlichenfalls in Teildosen gegeben wird. Im allgemeinen werden geringere Dosen verabreicht, wenn ein parenteraler Verabreichungsweg beschritten wird. So wird beispielsweise bei einer intravenösen Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht verwendet. In ähnlicher Weise wird bei einer inhalativen Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 bis 25 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Die orale Verabreichung ist jedoch bevorzugt.
Im folgenden sind, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, erfindungsgemäße repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, wie hierin definiert (wobei der Wirkstoff mit „Verbindung X" bezeichnet wird), zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung in Menschen dargestellt.
Anmerkung

Die obigen Formulierungen lassen sich mit im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten herkömmlichen Verfahrensweisen erhalten. Die Tabletten (a)–(c) können mit herkömmlichen Mitteln mit einem magensaftresistenten Überzug, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat, versehen werden. Die Aerosolformulierungen (h)–(k) können in Verbindung mit Standard-Aerosolspendern zur Abgabe einer abgemessenen Dosis verwendet werden, und die Suspensionsmittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein alternatives Suspensionsmittel wie z. B. Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycerinoleat oder Ölsäure ersetzt werden. Biologische Tests Abkürzungen:

ATCC	American Type Culture Collection, Rockville, USA
BCA	Bicinchroninsäure (verwendet für Proteinassay, zusammen mit Kupfersulfat)
DMEM	Dulbecco's Modified Eagle's Medium
EGTA	Ethylen-bis(oxyethylennitrilo)-tetraessigsäure
FCS	fötales Kälberserum
HBSS	Hank's Balanced Salt Solution
hMCP-1	humanes Monocyte Chemoattractant Protein-1
PBS	phosphatgepufferte Kochsalzlösung
PCR	Polymerasekettenreaktion

AMPLITAQ^TM, erhältlich von Perkin-Elmer Cetus, wird als Quelle der thermostabilen DNA-Polymerase verwendet.
Beim Bindungspuffer handelt es sich um 50 mM HEPES, 1 mM CaCl₂, 5 mM MgCl₂, 0,5% fötales Kälberserum, mit 1 M NaOH auf pH 7,2 eingestellt.
Die nichtessentiellen Aminosäuren (100fach konzentriert) sind: L-Alanin, 890 mg/l; L-Asparagin, 1320 mg/l; L-Asparaginsäure, 1330 mg/l; L-Glutaminsäure, 1470 mg/l; Glycin, 750 mg/l; L-Prolin, 1150 mg/l und L-Serin, 1050 mg/l.
Das Hypoxanthin- und Thymidin-Supplement (50fach konzentriert) besteht aus: Hypoxanthin, 680 mg/l und Thymidin, 194 mg/l.
Penicillin-Streptomycin ist: Penicillin G (Natriumsalz); 5000 Einheiten/ml; Streptomycinsulfat, 5000 μg/ml.
Zellen der menschlichen Monozyten-Zellinie THP-1 sind erhältlich von der ATCC, Zugangsnummer ATCC TIB-202.
Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) wurde von Gibco bezogen; see Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1949, 71, 196.
Das synthetische Zellkulturmedium RPMI 1640 wurde von Gibco bezogen; es enthält anorganische Salze [Ca(NO₃)₂·4H₂O 100 mg/l; KCl 400 mg/l; MgSO₄·7H₂O 100 mg/l; NaCl 6000 mg/l; NaHCO₃ 2000 mg/l & NaHP₂O₄ (wasserfrei) 800 mg/l], D-Glucose 2000 mg/l, reduziertes Glutathion 1 mg/l, Aminosäuren und Vitamine.
FURA-2/AM ist 1-[2-(5-Carboxyoxazol-2-yl)-6-aminobenzofuran-5-oxy]-2-(2'-amino-5'-methylphenoxy) ethane-N,N,N',N'-tetraessigsäurepentaacetoxymethylester und wurde von Molecular Probes, Eugene, Oregon, USA, bezogen.
Allgemeine molekularbiologische Arbeiten lassen sich nach einem der in „Molecular Cloning – A Laboratory Manual" Zweite Auflage, Sambrook, Fritsch und Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory, 1989), beschriebenen Verfahren durchführen.
Biologische Assays für hMCP-1-Antagonisten
a) hMCP-1-Rezeptorbindungsassay
i) Klonierung und Expression des hMCP-1-Rezeptors
Die cDNA des MCP-1-Rezeptors B (CCR2B) wurde aus zellulärer THP-1-RNA mittels PCR unter Verwendung geeigneter Oligonucleotidprimer auf Grundlage der veröffentlichten MCP-1-Rezeptorsequenzen (Charo et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752) kloniert. Die erhaltenen PCR-Produkte wurden in den Vektor PCR-II^TM (InVitrogen, San Diego, CA.) kloniert. Die fehlerfreie CCR2B-cDNA wurde dann als ein Hind III-Not I-Fragment in den eukaryontischen Expressionsvektor pCDNA3 (InVitrogen) subkloniert, so daß pCDNA3/CC-CKR2A bzw. pCDNA3/CCR2B erhalten wurden.
Linearisierte pCDNA3/CCR2B-DNA wurde in CHO-K1-Zellen mittels Calciumphosphatpräzipitation transfiziert (Wigler et al., 1979, Cell, 16, 777). Die transfizierten Zellen wurden durch Zugabe von Geneticin-Sulfat (G418, Gibco BRL) in einer Konzentration von 1 mg/ml 24 Stunden nach Transfektion der Zellen selektioniert. RNA-Präparation und Northern-Blots wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt (Needham et al., 1995, Prot. Express. Purific., 6, 134). Der CHO-K1-Klon 7 (CHO-CCR2B) wurde als Klon mit der höchsten MCP-1-Rezeptor-B-Expression identifiziert.
ii) Herstellung der Membranfragmente
CHO-CCR2B-Zellen wurden in DMEM, supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin, 1 × nichtessentiellen Aminosäuren, 1 × Hypoxanthin-und-Thymidin-Supplement und Penicillin-Streptomycin (mit 50 μg Streptomycin/ml, Gibco BRL), angezogen. Die Membranfragmente wurden mit den Verfahren der Zelllyse und differentiellen Zentrifugation hergestellt, wie zuvor beschrieben (Siciliano et al., 1990, J. Biol. Chem., 265, 19658). Die Proteinkonzentration wurde mit dem BCA-Proteinassay (Pierce, Rockford, Illinois) nach den Angaben des Herstellers abgeschätzt.
iii) Assay
¹²⁵I-MCP-1 wurde unter Verwendung der Bolton/ Hunter-Konjugation dargestellt (Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529; Amersham International plc). Die Gleichgewichtsbindungsassays wurden mit dem Verfahren von Ernst et al., 1994, J. Immunol., 152, 3541 durchgeführt. In Kürze: 10 mg gereinigte CHO-CCR2B-Zellmembranen wurden in 100 ml Bindungspuffer mit unterschiedlichen Mengen an ¹²⁵I-markiertem MCP-1 ver setzt. Nach 1-stündiger Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Bindungsreaktionsgemische filtriert und 5mal mittels eines Plattenwaschgeräts gewaschen (Packard Harvester Filtermate^TM 196). Danach wurde in jedes Well Scintillationsflüssigkeit (25 μl, Microscint^TM-20, ein hochwirksamer Cocktail zur Flüssigscintillationszählung für wässrige Proben) gegeben und die Platte mit einem „Plate Sealer" abgedeckt und gezählt (Packard Top Count^TM). Kaltkompetitionsuntersuchungen wurden wie oben unter Verwendung von 100 pM ¹²⁵I-markiertem MCP-1 in Gegenwart unterschiedlicher Konzentrationen von unmarkiertem MCP-1 durchgeführt. Nichtspezifische Bindung wurde durch Einbeziehen eines 200-fachen molaren Überschusses an unmarkiertem MCP-1 in die Reaktion bestimmt.
Ligandenbindungsstudien mit aus CHO-CCR2B-Zellen präparierten Membranfragmenten zeigten, daß CCR2B in einer Konzentration von 0,2 pMol/mg Membranprotein vorlag und MCP-1 selektiv und mit hoher Affinität band (IC₅₀ = 110 pM, K_d = 120 pM) . Die Bindung an diese Membranen war vollständig reversibel und erreichte den Gleichgewichtszustand nach 45 Minuten bei Raumtemperatur, wobei eine lineare Beziehung zwischen der MCP-1-Bindung und der CHO-CCR2B-Zellmembrankonzentration bestand, wenn MCP-1 in Konzentrationen zwischen 100 pM und 500 pM verwendet wurde.
In DMSO (5 μl) gelöste Testverbindungen wurden in einer Konkurrenzreaktion mit 100 pM markiertem MCP-1 über einen Konzentrationsbereich (0,1–200 μM) in Doppelbestimmung unter Verwendung von Dosiswirkungskurven mit jeweils acht Punkten getestet und danach die IC₅₀-Konzentrationen berechnet.
b) MCP-1-vermittelter Calciumfluß in THP-1-Zellen
Die menschliche Monozyten-Zellinie THP-1 wurde in einem synthetischen Zellkulturmedium RPMI 1640, das mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und Penicillin-Streptomycin (mit 50 μg Streptomycin/ml, Gibco BRL) supplementiert war, angezogen. Die THP-1-Zellen wurden in HBSS (ohne Ca²⁺ und Mg²⁺) + 1 mg/ml BSA gewaschen und im gleichen Puffer in einer Dichte von 3 × 10⁶ Zellen/ml resuspendiert. Danach wurden die Zellen mit 1 mM FURA-2/AM 30 min bei 37°C beladen, zweimal in HBSS gewaschen und mit 1 × 10⁶ Zellen/ml resuspendiert. Die THP-1-Zellsuspension (0,9 ml) wurde in eine 5 ml große Einwegküvette überführt, die ein Magnetrührstäbchen sowie 2,1 ml vorgewärmte (37°C) HBSS-Lösung mit 1 mg/ml BSA, 1 mM MgCl₂ und 2 mM CaCl₂ enthielt. Die Küvette wurde in ein Fluoreszenzspektrofotometer (Perkin Elmer, Norwalk, CT) gestellt und unter Rühren 4 min bei 37°C vorinkubiert. Die Fluoreszenz wurde über 70 s aufgezeichnet, wobei die Zellen nach 10 s durch die Zugabe von hMCP-1 in die Küvette stimuliert wurden. [Ca²⁺]i wurde durch abwechselnde Exzitation bei 340 nm und 380 nm und nachfolgende Messung der Intensität der Fluoreszenzemission bei 510 nm gemessen. Das Verhältnis (R) der Intensitäten des nach Exzitation bei 340 nm bzw. 380 nm emittierten Fluoreszenzlichts wurde berechnet und dargestellt, so daß daraus das zytoplasmatische [Ca²⁺] gemäß der Gleichung:
in der die K_d für den FURA-2-Ca²⁺-Komplex bei 37°C mit 224 nm angenommen wurde, abgeschätzt werden konnte. R_max ist das nach Zugabe von 10 mM Ionomycin bestimmte maximale Fluoreszenzverhältnis, R_min ist das durch die nachfolgende Zugabe einer Ca²⁺-freien Lösung mit 5 mM EGTA bestimmte minimale Verhältnis, und Sf2/Sb2 ist das Verhältnis der Fluoresenzwerte, die bei R_min bzw. R_max bei einer Exzitation von 380 nm bestimmt wurden.
Die Stimulierung der THP-1-Zellen mit hMCP-1 induzierte einen schnellen, transienten Anstieg von [Ca²⁺]i in einer spezifischen und dosisabhängigen Weise. Die Dosiswirkungskurven deuteten auf einen ungefähren EC₅₀-Wert von 2 nm hin. Die in DMSO (10 μl) gelösten Testverbindungen wurden auf die Hemmung der Calciumfreisetzung getestet, indem sie zu der Zellsuspension 10 s vor der Zugabe des Liganden gegeben wurden und die Abnahme des transienten Anstiegs von [Ca²⁺]i gemessen wurde. Die Testverbindungen wurden ebenso auf das Fehlen eines Agonismus durch Zugabe anstelle von hMCP-1 überprüft.
c) Assay für hMCP-1-vermittelte Chemotaxis
In-vitro-Chemotaxis-Assays wurden unter Verwendung entweder der menschlichen Monozyten-Zellinie THP-1 oder von gemischten Monozyten aus peripherem Blut, die aus frischem menschlichen Blut, das durch Erythrozytsedimentation und anschließende Dichtegradientenzentrifugation über 9,6%(w/v) Natriummetrizoat und 5,6%(w/v) Polysaccharid, Dichte 1,077 g/ml (Lymphoprep^TM Nycomed), gereinigt wurde, gewonnen wurden, durchgeführt. Die Zellwanderung durch Polycarbonatmembranen wurde gemessen, indem diese Membranen passierenden Zellen entweder direkt in einem Coulter-Gerät oder indirekt durch Verwendung eines kolorimetrischen Viabilitätsassays, wobei die Spaltung eines Tetrazoliumsalzes durch die mitochondriale Atmungskette gemessen wurde, gezählt wurden (Scudiero D. A. et al. 1988, Cancer Res., 48, 4827–4833).
In eine Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen, die die untere Vertiefung einer mit einer PVP-freien Polycarbonatfiltermembran mit einer Porengröße von 5 μm und Kleberahmen (NeuroProbe MB series, Cabin John, MD 20818, USA) ausgestatteten Chemotaxiskammer bildet, wurden gemäß den Anweisungen des Herstellers Chemoattraktoren gegeben. Der Chemoattraktor wurde geeigneterweise mit synthetischem Zellkulturmedium RPMI 1640 (Gibco), supplementiert mit 2 mM Glutamin und 0,5% BSA, verdünnt. Die einzelnen Verdünnungen wurden jeweils unter Vakuum 30 min entgast und in die unteren Vertiefungen der Kammer gegeben (400 μl), und THP-1-Zellen (5 × 10⁵ in 100 μl RPMI 1640 + 0,5% BSA) wurden dann in den einzelnen Vertiefungen der oberen Kammer inkubiert. Für die Hemmung der Chemotaxis wurde der Chemoattraktor auf einer konstanten submaximalen Konzentration, die zuvor jeweils für die einzelnen Chemokine bestimmt worden war, gehalten und zusammen mit dem bei verschiedenen Konzentrationen in DMSO (DMSO-Endkonzentration < 0,05% v/v) gelösten Testverbindungen in die untere Vertiefung gegeben. Die Kammer wurde 2 h bei 37°C unter 5% CO₂ inkubiert. Das Medium wurde aus den oberen Vertiefungen entfernt, die danach mit 200 μl physiologischer Kochsalzlösung gewaschen wurden, bevor die Kammer geöffnet wurde, die Membranoberfläche trokkengewischt und die Platte mit den 96 Vertiefungen 5 min bei 600 g zum Ernten der Zellen zentrifugiert wurde. Der Überstand (150 μl) wurde abgesaugt und danach 10 μl Zellproliferationsreagens WST-1 {4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-phenyldisulfonat} zusammen mit einem Elektronenkupplungsreagens (Boehringer Mannheim, Kat.-Nr. 1644 807) zurück in die Vertiefungen gegeben. Die Platte wurde 3 h bei 37°C inkubiert und danach die Absorption des löslichen Formazanprodukts bei 450 nm auf einem Mikrotiterplattenlesegerät abgelesen. Die Daten wurden in ein Tabellenkalkulationsprogramm eingegeben, auf eine etwaige zufällige Wanderung in Abwesenheit des Chemoattraktors korrigiert und anschließend die mittleren Absorptionswerte, die Standardabweichung sowie Signifikanztests berechnet. hMCP-1 induzierte die konzentrationsabhängige Zellwanderung mit einer charakteristischen zweiphasigen Reaktion mit einem Maximum von 0,5– 1,0 nm.
Die getesteten Verbindungen der vorliegenden Erfindung wiesen im allgemeinen IC₅₀-Werte von weniger als 50 μM in dem hier beschriebenen hMCP-1-Rezeptorbindungsassay auf. Beispielsweise wies die Verbindung des Beispiels 2.01 einen IC₅₀-Wert von 10 μM auf.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Allgemeine Verfahren
N,N-Dimethylformamid (DMF) wurde über 4 Å-Molekularsiebe getrocknet. Wasserfreies Tetrahydrofuran (THF) wurde SURESEAL^TM-Flaschen von Aldrich entnommen. Andere kommerziell erhältliche Reagentien und Lösungsmittel wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt, falls nicht anders angegeben. Organische Lösungsmittelextrakte wurden über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. ¹H-, ¹³C- und ¹⁹F-NMR wurden mit WM200-, WM250-, WM300- oder WM400-Geräten von Bruker aufgezeichnet, wobei Me₂SO-δ₆ passenderweise mit Me₄Si bzw. CCl₃F als internem Standard verwendet wurde, falls nicht anders angegeben. Die chemischen Verschiebungen sind in δ (ppm) angegeben und die Signalmultiplizitäten folgendermaßen bezeichnet: s: Singulett; d: Dublett; dd: Doppeldublett; t: Triplett; dt: Doppeltriplett; q: Quartett; m: Multiplett; br: breit. Massenspektren wurden mit Spektrometern des Typs VG 12-12 quadrupole, VG 70–250 SE, VG ZAB 2-SE oder einem VG-modifizierten MS9-Spektrometer von AEI/Kratos aufgenommen. Für die DC-Analyse wurden vorbeschichtete DC-Platten (Kieselgel 60 F254, d = 0,25 mm) von Merck verwendet. Die Flash-Chromatographie wurde an Kieselgel (Merck Kieselgel: Art. 9385) durchgeführt. Schmelzpunktbestimmungen wurden auf einem Koflerblock oder mit einer Büchi-Schmelzpunktapparatur durchgeführt und sind nicht korrigiert. Alle Temperaturangaben sind in Grad Celsius.
Beispiel 1
N-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäuremethylester
Indol-2-carbonsäuremethylester (0,15 g) wurde in DMF gelöst und mit einer einmaligen Zugabe von Natriumhydrid (41 mg) versetzt. Die Reaktion wurde 1 Stunde gerührt und anschließend mit einer einmaligen Zugabe von 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (0,25 g) versetzt. Danach wurde weitere 2 Stunden gerührt und die Reaktion anschließend durch Zugabe von Wasser gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Isohexan/5% Essigester als Elutionsmittel gereinigt, wobei man das gewünschte Endprodukt in Form eines Feststoffs erhielt (51%). NMR δ (CDCl₃) 3,96 (s, 3H), 7,22–8,20 (m, 8H); M/z(+) 384 (MH⁺), 352, 175.
Beispiele 1.01–1.05
Die in Beispiel 1 beschriebene Vorgehensweise wurde unter Verwendung des entsprechenden Indol-2-carbonsäureesters und Arylsulfonylhalogenids wiederholt. Es wurden somit die im folgenden beschriebenen Verbindungen erhalten.
Beispiel 1.01: N-(3-Chlorphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäuremethylester mit 82% Ausbeute; NMR δ (CDCl₃) 3,91 (s, 3H), 7,20–8,14 (m, 9H); M/z(+) 350 (MH⁺), 318, 175, 144.
Beispiel 1.02: N-(4,5-Dichlorthien-2-ylsulfonyl)-indol-2-carbonsäuremethylester mit 19% Ausbeute; NMR δ (CDCl₃) 3,98 (s, 3H), 7,22–8,08 (m, 6H); M/z(+) 390 (MH⁺), 358, 175, 144.
Beispiel 1.03: 5-Chlor-N-(3,4-dichlorphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäuremethylester mit 24% Ausbeute; NMR δ (CDCl₃) 3,87 (s, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,28 (d, 1H).
Beispiel 1.04: N-(6-Bromnaphthalen-2-ylsulfonyl)-5-chlorindol-2-carbonsäuremethylester mit 9% Ausbeute; NMR δ (CDCl₃) 3,88 (s, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,12 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,82 (s, 1H).
Beispiel 1.05: N-(3-Chlorphenylsulfonyl)-5-chlorindol-2-carbonsäuremethylester mit 24% Ausbeute; NMR δ (CDCl₃) 3,87 (s, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,09 (d, 1H).
Beispiel 1.06: 3-Brom-N-(3-trifluormethylphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäuremethylester mit 31% Ausbeute; NMR δ (CD₃SOCD₃) 3,96 (s, 3H), 7,46 (t, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,26 (d, 1H).
Beispiel 1.07: 4-Acetoxy-N-(3,4-dichlorphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäuremethylester mit 65% Ausbeute; NMR δ (CD₃SOCD₃) 2,34 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,92–8,06 (m, 3H), 8,31 (d, 1H); M/z(+) 442 (MH⁺).
Beispiel 1.08: 3-Chlor-N-(3-trifluormethylphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäuremethylester mit 68% Ausbeute; NMR δ (CD₃SOCD₃) 3,96 (s, 3H), 7,48 (t, 1H), 7,59–7,68 (m, 2H), 7,88 (t, 1H), 8,1–8,16 (m, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,26 (d, 1H); M/z(+) 418 (MH⁺).
Beispiel 1.09: 3-Chlor-5-fluor-N-(3-trifluormethylphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäuremethylester mit 34% Ausbeute; NMR δ (CD₃SOCD₃) 3,98 (s, 3H), 7,37–7,49 (m, 2H), 7,89 (t, 1H), 8,13–8,18 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,27 (d, 1H).
Beispiel 2
N-(3-Chlorphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure.
N-(3-Chlorphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäuremethylester (0,56 g) und Lithiumiodid (2,0 g) wurden in Pyridin gelöst und 6 Stunden am Rückfluß erhitzt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und in 2 M HCl gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum unter Erhalt eines Öls eingeengt, das dann durch Säulenchromatographie mit DCM/2% Methanol als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhielt (0,24 g, 45%), Fp. 216–217°; NMR δ (CD₃SOCD₃) 7,30–8,10 (m, 9H); M/z(–) 334 (M–H⁺), 290, 226, 191, 180, 116.
Beispiele 2.01–2.05.
Die in Beispiel 2 beschriebene Vorgehensweise wurde unter Verwendung des entsprechenden Indol-2-carbonsäureesters wiederholt. Es wurden somit die im folgenden beschriebenen Verbindungen erhalten.
Beispiel 2.01: N-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure mit 74% Ausbeute, Fp. 203–204°; NMR δ (CD₃SOCD₃) 7,30 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,25 (m, 1H); M/z(–) 370 (M⁺).
Beispiel 2.02: N-(4,5-Dichlorthien-2-ylsulfonyl)indol-2-carbonsäure mit 75% Ausbeute, Fp. 82–183°; NMR δ (CD₃SOCD₃) 8,25 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,10 (m, 1H); M/z(–) 376 (M⁺), 374, 332, 330, 268, 266, 233, 231.
Beispiel 2.03: N-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure mit 57% Ausbeute; NMR δ (CD₃SOCD₃) 7,12 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,38 (s, 1H); M/z(–) 404 (M–H⁺), 358.
Beispiel 2.04: N-(6-Bromnaphthalen-2-ylsulfonyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure mit 68% Ausbeute; NMR δ (CD₃SOCD₃) 6,92 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,07 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); M/z(–) 466 (M–H⁺), 464, 462, 418.
Beispiel 2.05: N-(3-Chlorphenylsulfenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure mit 68% Ausbeute; NMR δ (CD₃SOCD₃) 7,26 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,05 (t, 2H), 8,12 (s, 1H); M/z(–) 368 (M–H⁺), 324.
Beispiel 2.06: 3-Brom-N-(3-trifluormethylphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure mit 50% Ausbeute; NMR δ (CD₃SOCD₃) 7,42 (t, 1H), 7,5–7,59 (m, 2H), 7,88 (t, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,32–8,38 (m, 2H); M/z(–) 446 (M–H⁺), 402, 322.
Beispiel 2.07: 3-Chlor-N-(3-trifluormethylphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure mit 58% Ausbeute; NMR δ (CD₃SOCD₃) 7,45 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,11 (t, 2H), 8,28–8,36 (m, 2H); M/z(–) 402 (M–H⁺), 360, 358.
Beispiel 2.08: 3-Brom-5-fluor-N-(3-trifluormethylphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure mit 69% Ausbeute; NMR δ (CD₃SOCD₃) 7,32–7,46 (m, 2H), 7,88 (t, 1H), 8,08–8,16 (m, 2H), 8,31-8,37 (m, 2H); M/z(–) 466 (M–H⁺), 404, 422, 420.
Beispiel 3
N-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-4-hydroxyindol-2-carbonsäuremethylester
4-Acetoxy-N-(3,4-dichlorphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäuremethylester (0,63 g) in Methanol (15 ml) wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (16 ml, 50%) versetzt und die Reaktion 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann in 2 M HCl gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines Gummis erhielt (0,5 g, 87%); NMR δ (CD₃SOCD₃) 3,83 (s, 3H), 6,71 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,42–7,5 (m, 2H), 7,92 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); M/z(+) 402 (MH⁺), 400.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
Die Ausgangsmaterialien für die obigen Beispiele sind entweder kommerziell erhältlich oder lassen sich leicht aus bekannten Materialien mit Standardverfahren darstellen. So wird beispielsweise in den folgenden Reaktionen (Verfahren A bis F), jedoch ohne darauf beschränkt zu sein, die Darstellung einiger der in den obigen Reaktionen verwendeten Ausgangsmaterialien veranschaulicht.
Verfahren A
6-Brom-2-naphthylsulfonylchlorid
Ein gerührtes Gemisch aus 6-Amino-2-naphthalensulfonsäure (8,8 g), verdünnter wäßriger Salzsäure (2,8% Gewicht/Volumen, 20 ml) und Wasser (15 ml), das auf 0°C abgekühlt worden war, wurde mit einer Lösung aus Natriumnitrit (2,7 g) in Wasser (5 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und auf eine gerührte Suspension von Kupferbromid (5,34 g) in verdünnter wäßriger Bromwasserstoffsäure (2,8%, 20 ml) gegossen. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gelagert. Danach wurde das Gemisch unter Erhalt von 6-Brom-2-naphthalensulfonsäure eingeengt, die dann ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Das Material wurde in DMF (40 ml) suspendiert und auf 5°C abgekühlt. Thionylchlorid (8,6 ml) wurde zugetropft und das Gemisch 3 Stunden bei 5°C gerührt.
Danach wurde das Gemisch auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit einem 20 : 1-Gemisch aus Hexan und Essigester als Elutionsmittel unter Erhalt des gewünschten Ausgangsmaterials mit 22% Ausbeute gereinigt. NMR δ (CD₃SOCD₃) 7,65 (m, 1H), 7,75–8,0 (m, 3H), 8,15–8,2 (m, 2H).
Verfahren 8
3-Bromindol-2-carbonsäureethylester
Eine Lösung aus Brom (2,72 ml) in DMF wurde über einen Zeitraum von 10 min zu einer Lösung aus Indol-2-carbonsäureethylester in DMF zugetropft. Die Reaktion wurde 30 min gerührt und danach in Wasser gegossen, wobei ein schwachgelber Feststoff ausfiel, der abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert wurde, wobei man das gewünschte Ausgangsmaterial in Form weißer Nadeln erhielt (10,2 g; 72%), Fp. 150–151°; NMR δ (CDCl₃) 1,44 (t, 3H), 4,45 (q, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 9,27 (bs, 1H); M/z(–) 268 (M⁺), 266, 196, 194.
Die obenbeschriebene Vorgehensweise wurde unter Verwendung des entsprechenden Indols wiederholt. Es wurde somit die nachfolgend beschriebene Verbindung erhalten.
3-Brom-fluorindol-2-carbonsäuremethylester mit 83% Ausbeute; NMR δ (CD₃SOCD₃) 3,9 (s, 3H), 7,08–7,28 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 12,38 (bs, 1H); M/z(+) 274 (MH⁺), 272.
Verfahren C
3-chlorindol-2-carbonsäureethylester
3-Chlorindol-2-carbonsäureethylester (3 g) und Phosphorsäurepentachlorid (9 g) wurden 1 Stunde bei 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und der erhaltene Feststoff filtriert, durch Säulenchromatographie mit Isohexan/20% Essigester als Elutionsmittel gereinigt, wobei man das gewünschte Endprodukt in Form eines weißen Feststoffs erhielt (1,25 g, 35%); NMR δ (CD₃SOCD₃) 1,3 (t, 3H), 4,4 (q, 2H), 7,2 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 12,5 (1H, bs); M/z(–) 222 (M–H⁺).
Verfahren D
5-Chlorindol-2-carbonsäuremethylester
Natrium (10,3 g, 447 mmol) wurde in Methanol (HPLC-Qualität, wasserfrei, 150 ml) unter ständigem Rühren unter einer Argonatmosphäre gelöst. Nachdem das Natrium vollständig gelöst war, wurde 5-Chlorindol-2-carbonsäureethylester (10,08 g, 44,7 mmol) auf einmal zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Zugabe wäßriger Salzsäure (Überschuß) angesäuert, was zur Ausfällung eines weißen Feststoffs führte. Der Feststoff wurde filtriert und mit wäßriger Salzsäure (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, und danach über Nacht in bei 55° unter Erhalt des Produkts in Form eines weißen Feststoffs getrocknet (8,97 g, 95%). NMR δ (CD₃SOCD₃) 3,86 (s, 3H), 7,12 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 12,10 (brs, 1H).
Die obenbeschriebene Vorgehensweise wurde unter Verwendung des entsprechenden Indols wiederholt. Es wurde somit die nachfolgend beschriebene Verbindung erhalten.
3-Bromindol-2-carbonsäuremethylester mit 79% Ausbeute; NMR δ (CD₃SOCD₃) 3,90 (s, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 12,24 (brs, 1H).
3-Chlorindol-2-carbonsäuremethylester mit 64% Ausbeute; NMR δ (CD₃SOCD₃) 3,90 (s, 3H), 7,18 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,59 (d, 1H); M/z(+) 212 (MH⁺), 210.
Verfahren E
4-hydroxyindol-2-carbonsäuremethylester
Bortribromid (73,1 ml, 1,0 M-Lösung in DCM) wurde zu einer Lösung aus 4-Methoxyindol-2-carbonsäuremethylester (5 g) in DCM (200 ml), die auf – 78°C abgekühlt war, unter Argon zugetropft. Man ließ die Reaktion auf Raumtemperatur aufwärmen, und danach wurde die Reaktion zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie mit Isohexan/50% Essigester als Elutionsmittel gereinigt, wobei man das Endprodukt in Form eines gelben Feststoffs erhielt (2,98 g, 64%); NMR δ (CD₃SOCD₃) 3,82 (s, 3H), 6,36 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 9,66 (s, 1H), 11,72 (bs, 1H); M/z(+) 192 (MH⁺).
Verfahren F
4-Acetoxyindol-2-carbonsäuremethylester
4-Hydroxyindol-2-carbonsäuremethylester (0,5 g) und 4-Dimethylaminopyridin (50 mg) wurden in Essigsäureanhydrid (5 ml) gelöst und 3 Stunden bei 80°C erhitzt. Man ließ die Reaktion über Nacht abkühlen, wobei weiße Kristalle ausfielen, die dann filtriert und im Vakuum getrocknet wurden (0,44 g, 72%); NMR δ (CD₃SOCD₃) 2,34 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,29–7,35 (m, 1H), 12,1 (bs, 1H); M/z(–) 232 (M–H⁺).

Claims

Verbindung der Formel (I)
wobei R¹ unabhängig ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoyloxy, Amino, Cyano, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkanoylamino, Nitro, Carbamoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Thiol, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-(C_1-4-Alkyl)₂-carbamoyl-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, Morpholino, Pyrrolidinyl, Carboxy-C_1-4-alkylamino, R³ und -OR³, wobei R³ für Phenyl, Thienyl, Pyrrolyl, Furanyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolyl oder Isochinolyl steht, die jeweils gegebenenfalls mit Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Trifluormethoxy, Cyano, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoyloxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkanoylamino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Thiol, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-(C_1-4-Alkyl)₂-carbamoyl-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl oder C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl substituiert sind; p 1–4 ist und R¹ dieselben oder unterschiedliche Werte besitzen kann, wenn p 2–4 ist; T für -SO₂- steht; X für Carboxy, Tetrazol-5-yl oder -CONHR⁵ steht, wobei R⁵ für -SO₂-C_1-4-Alkyl, -SO₂CF₃ oder -SO₂-Phenyl steht; A ausgewählt ist aus Phenyl, Naphthyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl; R² unabhängig ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C_1-4-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Trifluormethoxy, Cyano, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkanoyl, C_1-4-Alkanoyloxy, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di-(C_1-4-Alkyl)amino, C_1-4-Alkanoylamino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Thiol, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfinyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, Sulfonamido, Carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-(C_1-4-Alkyl)carbamoyl-C_1-4-alkyl, N-(C_1-4-Alkyl)₂-carbamoyl-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl oder zwei R²-Werte zusammen einen zweiwertigen Rest der Formel -O(CH₂)_1-4O-, der an benachbarte Kohlenstoffatome am Ring A gebunden ist, bilden können; q 0–4 ist und R² dieselben oder unterschiedliche Werte besitzen kann, wenn q 2–4 ist; Z für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxy, Methylsulfanyl, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Carboxy-C_3-6-cycloalkyl, -(CHR⁴)_r-NR⁶R⁷ (worin r 0–2 ist, R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H und C_1-4-Alkyl oder R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen nicht aromatischen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, bilden) steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon; und wobei unter dem Ausdruck C_1-4-Alkyl ein geradkettiges oder verzweigtkettiges System oder ein Ringsystem von 1–4 Kohlenstoffatomen zu verstehen ist; jedoch unter Ausschluß der Verbindung 5-Brom-1-tosylindol-2-carbonsäureethylester.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um eine Verbindung der Formel (I') handelt,
wobei R^a für Methoxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Amino, Trifluormethyl oder Carboxymethylamino steht; x 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß höchstens eine Methoxygruppe vorliegt; X' für Carboxy, -CONHSO₂CF₃ oder Tetrazol-5-yl steht; A' für Phenyl oder Thienyl steht; R^b für Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Nitro, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy steht; y 1 oder 2 ist; Z' für Wasserstoff oder Brom steht; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei A(R²)_q oder A'(R^b)_y für 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Difluorphenyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei X oder X' für Carboxy steht.
Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus N-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure; N-(6-Bromnaphthalin-2-ylsulfonyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure; N-(3-Chlorphenylsulfonyl)-5-chlorindol-2-carbonsäure und 3-Brom-5-fluor-N-(3-trifluormethylphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (2) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfaßt.
Verwendung einer Verbindung der Formel (IA),
wobei R¹, Z, T, A, R² und q einen der in Anspruch 1 angegebenen Werte aufweisen; Y einen der in Anspruch 1 für X angegebenen Werte aufweist; und v = 0–4; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei Entgegenwirken von einer durch MCP-1 vermittelten Wirkung in einem Warmblüter.
Verbindung der Formel (IA), gemäß Anspruch 7, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei Y für Carboxy; T für -SO₂-; A(R²)_q für jeweils unabhängig in der 3- und 4-Stellung mit Halogen substituiertes Phenyl steht; v 1 oder 2 ist; und R¹ in 4- und/oder 5-Stellung am Indolring gebunden ist.
Verbindung der Formel (IA) gemäß Anspruch 7, die ausgewählt ist aus N-(3-Chlorphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure; N-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure; N-(4,5-Dichlorthien-2-ylsulfonyl)indol-2-carbonsäure; 3-Brom-N-(3-trifluormethylphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure und 3-Chlor-N-(3-trifluormethylphenylsulfonyl)indol-2-carbonsäure; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 8 oder 9, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff umfaßt.