KR20000076124A - 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-ｄ]-피리미디논 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 적절하게 치환된 피라졸에서 피리미돈 헤테로 고리를 축합하여 제조된 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]-피리미디논 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물들은 특히 심장 혈관 및 뇌 혈관 질병, 말초 혈관 질병 및 비뇨 생식 기관 질병을 치료하는 데 사용되는 의약에서 활성 물질로 적합하다.
Description
본 발명은 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]-피리미디논 유도체, 그들의 제조 방법과 특히 심장 혈관 및 뇌 혈관 질병, 말초 혈관 질병 및 비뇨 생식 기관 질병의 치료에서 의약으로 그들의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라제 (PDE)는 세포내 cGMP 및 cAMP 농도의 조절에 중요한 역할을 한다. 현재까지 문헌 [Nomenclature of Beavo and Reifsnyder (cf. Beavo, J.A. and Reifsnyder, D.H.): Trends in Pharmacol. Sci 11, 150-155 (1990)]에 개시된 포스포디에스테라제 동질 효소군 PDE I 내지 PDE V 중에서, Ca-칼모둘린-활성화 PDE I, cGMP로 자극가능한 PDE II 및 cGMP 특이 PDE V가 cGMP 대사에 실질적으로 책임이 있다. 조직에서 이러한 cGMP를 신진대사시키는 PDE가 서로 다르게 분포하기 때문에, 문제의 동질 효소가 조직에 분포되는 것에 따라서 선택성 억제제가 문제의 조직에서 c-GMP를 증가시켜야 한다. 이는 특이한 항응집성, 항경련성, 혈관 확장성 및(또는) 항부정맥 활성을 초래할 수 있다.
또한, 미국 특허 제US-5 294 612, US-4 211 731, US-3 211 732호, 국제 공개 제WO96/28448 및 WO 96/28429호는 고혈압, 협심증 및 심장병에 사용될 수 있는 6-헤테로시클릴-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 및 6-치환된 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 개시하였다.
본 발명은 다음 화학식 I의 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]-피리미돈 유도체 및 그의 호변이성질체 및 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
A와 D는 함께또는의 라디칼을 나타내고,
(여기서,
R2는 탄소 원자가 6 내지 10개이고 니트로, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 할로겐, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체에 의해 3회까지 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 8개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 각각의 탄소 원자가 8개 이하이고 히드록실로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
R1은 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나,
탄소 원자가 10개 이하이고, 히드록실, 아지도 또는 식 -NR3R4또는 -OSO2R5인 기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
(여기서, R3및 R4는 같거나 서로 다르고, 수소, 또는 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, R3과 R4는 질소 원자와 함께 임의적으로 S 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 헤테로 원자 또는 -NR6라디칼 (여기서, R6은 수소, 또는 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5 또는 6-원 포화 헤테로 고리를 형성함)
R5는 페닐 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내거나 C=O 기를 나타내고,
L 및 V는 같거나 서로 다르고, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체, 또는 식 -(W)a-NR7R8(여기서, a는 0 또는 1이고, W는 화학식 -CO 또는 -SO2인 라디칼이고, R7및 R8은 같거나 서로 다르고 상기에 언급된 바와 같음)의 기로 3회까지 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 6 내지 10개인 아릴 또는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자가 3개 이하인 5 내지 7원 방향족, 임의적으로 벤조 접합된 헤테로 고리를 나타내고(거나),
고리들은 탄소 원자가 6 내지 10개인 아릴, 또는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자가 3개 이하인 5 내지 7원 방향족, 임의적으로 벤조 접합된 헤테로 고리로 치환되거나 비치환되고, 이들은 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체, 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -(W)b-NR9R10(여기서, b는 a에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다르고, R9및 R10은 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다르고, W'는 W에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다름)의 기로 2회까지 치환되거나 비치환되거나,
L은 식의 라디칼을 나타내고,
V는 메틸을 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타낸다 (여기서, X는 결합 또는 산소 또는 황 원자 또는 -NH-기를 나타내고, Y는 탄소 원자가 9개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄).
본 발명에 따른 물질은 염으로 존재할 수도 있다. 본 발명의 범위 내에서 바람직한 것은 생리학상 허용되는 염이다.
생리학상 허용되는 염은 무기 또는 유기산과 본 발명에 따른 화합물의 염이다. 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산 등의 무기산과의 염, 또는 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 또는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 페닐술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈린 디술폰산 등의 유기 카르복실산 또는 황산과의 염이 바람직하다.
동시에, 생리학상 허용되는 염은 자유 카르복실기가 있는 본 발명에 따른 화합물의 금속염 또는 암모늄염일 수 있다. 특히 바람직한 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염, 또는 암모니아로부터 유도된 암모늄염, 또는 에틸아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 리진, 에틸렌디아민 또는 2-페닐에틸아민 등의 유기 아민이 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 상 및 거울상 (거울상 이성질체)과 같이 서로 관련이 있거나 상 및 거울 상 (부분 입체 이성질체)과 같이 서로 관련이 없는 다양한 입체 화학적 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상 이성질체에 관한 것이 아니라 라세미체 및 부분 입체 이성질 혼합물에 관한 것이다. 라세미체 및 부분 입체 이성질체는 공지된 방식으로 분리되어 입체 이성질체적으로 균일한 성분을 얻을 수 있다.
본 발명의 범위 안에서, 헤테로 고리는 일반적으로는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자를 3개까지 포함할 수 있는 포화되거나 불포화된 5- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원의 헤테로 고리를 나타낸다. 언급될 수 있는 예로는 피리딜, 트리에틸, 인도닐 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 피페리딜. 피리딜, 티에닐, 인돌릴 및 푸릴이 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물 및 그의 호변이성질체 및 염에서
A와 D는 함께또는의 라디칼을 나타내고,
(여기서, R2는 니트로, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, 브롬, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체에 의해 2회까지 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 각각의 탄소 원자가 6개 이하이고 히드록실로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
R1은 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나,
탄소 원자가 8개 이하이고, 히드록실, 아지도 또는 식 -NR3R4또는 -OSO2R5인 기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
(여기서, R3및 R4는 같거나 서로 다르고, 수소, 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, R3과 R4는 질소 원자와 함께 모르폴리닐-피페리디닐 또는 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 질소 관능기를 통해 치환되거나 비치환된 피페라지닐 고리를 형성하고, R5는 페닐 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내거나 C=O 기를 나타내고,
L 및 V는 같거나 다르고, 플루오르, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트로, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 다른 치환체, 또는 식 -(W)a-NR7R8(여기서, a는 0 또는 1이고, W는 식 -CO 또는 -SO2인 라디칼이고, R7및 R8은 같거나 서로 다르고 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같음)의 기로 3회까지 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 인돌릴 또는 푸릴을 나타내고(거나), 고리들은 임의적으로는 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피릴 또는 피리미딜에 의하여, 나프틸, 페닐, 피리딜, 인돌릴, 티에틸 또는 푸릴로 치환되거나 비치환되고, 이들은 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 카르복실, 트리플루오로메틸 또는 각각의 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -(W)b-NR9R10(여기서, b는 a에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다르고, W'는 W의 상기에 언급된 의미를 가지고 이와 같거나 다르고, R9및 R10은 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다름)의 기로 치환되거나 비치환되거나,
L은 식의 라디칼을 나타내고,
V는 메틸을 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타낸다 (여기서, X는 결합 또는 산소 또는 황 원자 또는 -NH-기를 나타내고, Y는 탄소 원자가 8개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄).
특히 바람직한 화학식 I의 화합물 및 그의 호변이성질체 및 염에서
A와 D는 함께또는의 라디칼을 나타내고,
(여기서, R2는 니트로, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, 브롬, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체에 의해 2회까지 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 각각의 탄소 원자가 5개 이하이고 히드록실로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
R1은 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나,
탄소 원자가 6개 이하이고, 히드록실, 아지도 또는 식 -NR3R4또는 -OSO2R5인 기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
(여기서, R3및 R4는 같거나 서로 다르고, 수소, 또는 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, R3과 R4는 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 질소 관능기를 통해 메틸 치환되거나 비치환된 피페라지닐 고리를 형성하고, R5는 페닐 또는 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내거나 C=O 기를 나타내고,
L 및 V는 같거나 다르고, 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 다른 치환체, 또는 식 -(W)a-NR7R8(여기서, a는 0 또는 1이고, W는 식 -CO 또는 -SO2인 라디칼이고, R7및 R8은 같거나 서로 다르고 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같음)의 기로 3회까지 치환된 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 인돌릴 또는 피리딜을 나타내고(거나), 고리들은 페닐, 피리딜, 인돌릴, 티에틸 또는 푸릴로 치환되거나 비치환되고, 이들은 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 카르복실, 트리플루오로메틸 또는 각각의 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -(W)b-NR9R10(여기서, b는 a에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다르고, W'는 W의 상기에 언급된 의미를 가지고 이와 같거나 다르고, R9및 R10은 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다름)의 기로 치환되거나 비치환되거나,
L은 식의 라디칼을 나타내고,
V는 메틸을 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타낸다 (여기서, X는 결합 또는 산소 또는 황 원자 또는 -NH-기를 나타내고, Y는 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄).
본 발명에 따른 화학식 I의 가장 바람직한 화합물 및 그의 호변이성질체 및 염에서
A 및 D는의 라디칼을 나타내고,
(여기서, R2는 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타냄)
R1은 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나
식인 기를 나타내고,
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄를 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타내고 (여기서, X는 결합을 나타내고, Y는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄),
V는 메틸 또는 페닐을 나타내고,
L은 식의 라디칼, 또는
플루오르, 염소, 브롬, 피리딜, 각각의 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시카르보닐, 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체 또는 식 -SO2-NHCH3,의 라디칼로 3회까지 치환되거나 비치환된 페닐을 나타내고(거나),
페닐 또는 니트로 치환된 페닐로 치환될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법은
[A] A 및 D와 함께 화학식의 화합물을 나타내는 경우, 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중 및 염기의 존재 하에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 우선 화학식 IV의 화합물로 전환시키고,
(상기 식에서, E, L, T, V, R1및 R2는 상기에 언급된 바과 같음)
[B] 화학식 II의 화합물을 직접 고리화로 화학식 IIIa의 화합물과 반응시키고, 두번째 단계에서, 생성물을 불활성 용매 중 및 염기의 존재 하에서 고리화시키거나,
(상기 식에서, E 및 L은 상기에 언급된 바와 같고, R11은 메틸 또는 에틸을 나타냄)
[C] 화학식 V의 화합물을 우선 불활성 용매 중 및 염기의 존재 하에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 화학식 VI의 화합물을 얻고, 두번째 단계에서, 불활성 용매 중 및 염기 및 산화제의 존재 하에서 생성물을 고리화시키거나,
(상기 식에서, R1, R2, E, L, T 및 V는 상기에 언급된 바와 같음)
[D] A 및 D가 함께 화학식의 라디칼을 나타내는 경우, R2가 메톡시를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 불활성 용매 중 요오드화나트륨/트리메틸클로로실란계 중에서 반응시키고, 적절하다면, R1으로 언급된 치환체를 도입하거나 아실화, 산화, 치환 및(또는) 환원 등의 후속적인 반응에 의하여 유도하고, 그와 동시에, L 및 V로 상기에 언급된 치환체를 통상적 방법으로 도입하고(거나) 변형시킨다.
본 발명에 따른 방법은 다음 반응식에 관한 실시예로 예시될 수 있다.
방법 [A] 및 [C]의 적합한 용매는 반응 조건 하에서 변하지 않는 불활성 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 글리콜 디메틸 에테르 또는 톨루엔 등의 에테르, 헥사메틸인산 트리아미드 및 피리딘을 포함한다. 물론, 용매 혼합물을 사용할 수도 있다. 특히 바람직한 것은 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 피리딘이다.
적합한 염기는 일반적으로는 수소화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 알콕시화물, 또는 피페리딘 등의 시클릭 아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민 등의 C1-C4-알킬아민이다. 수소화나트륨, 피리딘 및(또는) 디메틸아미노피리딘이 바람직하다.
일반적으로는, 각 경우에서 화학식 II 및 V의 화합물의 몰 당 1 내지 4 mol, 바람직하게는 1.2 mol의 양으로 염기를 사용한다.
일반적으로는, 반응 온도를 현실적인 범위 안에서 변화시킬 수 있다. 보통, 본 방법은 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 범위에서 수행한다.
별법으로는, 반응을 DMAP의 촉매량을 가한 피리딘 중에 수행한다. 적절하다면, 톨루엔을 가할 수도 있다.
고리화 반응에 적합한 용매는 통상적인 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 t-부탄올, 또는 테트라히드로푸란 또는 디옥산 등의 에테르, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드를 포함한다. 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 t-부탄올 등의 알코올은 특히 바람직하게 사용된다. 상기 용매들의 혼합물을 사용할 수도 있다.
고리화 반응에 적합한 염기는 통상적인 무기 염기이다. 이들은 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨 등의 수산화 알칼리 금속 또는 수산화 알칼리토 금속, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소 나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 메톡시화칼륨, 에톡시화칼륨 또는 t-부톡시화칼륨 등의 알칼리 금속 알콕시화물을 포함한다. 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 t-부톡시화칼륨이 특히 바람직하다.
고리화 반응을 수행할 때, 염기를 보통 화학식 IV의 화합물의 몰 당 2 내지 6 mol, 바람직하게는 3 내지 5 mol의 양으로 사용한다.
고리화 반응에 적합한 산화제는 과산화수소 또는 붕산나트륨이다. 과산화수사가 바람직하다.
일반적으로는, 고리화 반응을 0 내지 160℃, 바람직하게는 문제의 용매의 비등점에서 수행한다.
일반적으로는, 고리화 반응을 대기압 하에서 수행한다. 그러나, 대기압 이상 또는 대기압 이하 (예컨대, 0.5 내지 5 bar)에서 공정을 수행하는 것이 바람직하다.
방법 [B]에 적합한 용매는 상기에 언급된 알코올이고, 에탄올이 바람직하다.
방법 [B]에 적합한 염기는 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 이소프로폭시화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨 등의 알콕시화물이다. 에톡시화나트륨이 바람직하다.
염기를 각 경우에서 화학식 II의 화합물의 몰 당 2 내지 8 mol, 바람직하게는 3 내지 6 mol의 양으로 사용한다.
방법 [D]에 적합한 용매는 아세토니트릴이다. 일반적으로는, 방법을 환류 조건 하 및 대기압 하에서 수행한다.
상응하는 자유 히드록실 화합물로부터 출발하여, 염화알킬술포닐과의 반응을 상기에 언급된 용매 중 하나 및 염기 중 하나에서 바람직하게는 디클로로메탄과 트리에틸 아민으로 -20℃ 내지 +20℃, 바람직하게는 0℃의 온도 범위에서 대기압에서 수행한다.
일반적으로는 50 내지 +120℃, 바람직하게는 100℃의 온도 및 대기압에서 상기에 언급된 용매 중 하나, 바람직하게는 디메틸포름아미드 중에서 상응하는 알킬술포닐옥시 치환된 화합물과 나트륨아지드와 반응시켜서 아지드 라디칼을 도입한다.
상응하는 히드록실 화합물로부터 출발하여, 케톤을 공지된 방법 (스원 (Swern) 산화 또는 콜린스 (Collins) 산화)으로 제조한다.
방향족 고리에서의 치환체는 공지된 방법으로 변형된다.
거울상 이성질체적으로 순수한 화합물을 공지된 방법, 예컨대 키랄상에서 화학식 I의 라세미 화합물의 크로마토그래피시키거나, 키랄 출발 화합물을 사용하여 얻을 수 있다.
화학식 V의 화합물은 신규한 것이고, R2≠OCH3인 경우에 말로노니트릴을 화학식 VII의 화합물과 반응시키고, 두번째 단계에서, 불활성 용매 중에서 화학식 VIII의 화합물과 반응시키고, R2=OCH3인 경우에 화학식 VIII의 화합물을 직접 1,1-디메톡시-2,2-디시아노-에틸렌으로 반응시켜서 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, T 및 V는 상기에 언급된 바와 같다.
개별 방법에 적합한 용매는 반응 조건 하에서 변하지 않는 통상적 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 등의 알코올, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 등의 에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획물 등의 탄화수소, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠 등의 할로겐탄화수소, 또는 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 디메톡시에탄 또는 피리딘을 포함한다. 상기 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 특히 바람직한 것은 R2≠OCH3인 경우에는 에세토니트릴이고 R2=OCH3인 경우에는 피리딘이다.
일반적으로는, 본 발명을 0 내지 +180℃, 바람직하게는 +30 내지 +150℃의 온도에서 수행한다.
본 발명에 따른 이러한 공정 단계를 일반적으로는 대기압 하에서 수행한다. 그러나, 대기압 이상 또는 대기압 이하 (예컨대, 0.5 내지 5 bar)에서 공정을 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 IV 및 VI의 화합물들 대부분은 신규한 것이고, 상기에 언급된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 III, IIIa, VII 및 VIII의 화합물들은 그 자체로 공지된 것이거나 통상적 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 신규한 것이고, 화학식 V의 화합물을 암모니아 또는 디클로로메탄의 존재 하에서 상기에 언급된 산화제 중 하나, 바람직하게는 과산화수소, 또는 상전이 촉매와 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식 V의 화합물 중 일부는 공지된 것이거나 신규한 것이거나 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예상되지 못했던 매우 유용한 약물학상 활성의 범위를 가진다.
이들은 c-GMP 대사 포스포디에스테라제 (PDE I, PDE II 및 PDE V) 1종 이상을 억제한다. 이는 c-GMP의 차별화된 상승을 가능하게 한다. 상승된 c-GMP의 농도는 항혈전, 혈관 확장 및(또는) 항부정맥 활성을 가능하게 한다. 차별화 활성은 특히 조직에서 동질 효소의 분포에 의하여 결정된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 예컨대 cGMP 농도를 증가시키는 EDRF (엔도텔륨 유도된 이완 요인, endothelium derived relaxing factor) 및 ANP (심방의 나트륨배설 증가 펩티드) 등의 물질의 활성을 증진시킨다.
그러므로 그들은 고혈압, 신경단위 고혈압, 안정 및 불안정 협심증, 부정맥 말초혈관 및 심장 혈관 질병 치료용, 심근 경색, 뇌졸증, 트란지스터 및 허혈성 발작, 협심증, 말초순환 장애, 혈소붕괴성 치료 후의 재협착 방지, 경피경관동맥형성술 (PTA), 경피적경관적관상동맥형성술 (PTCA) 및 대체 혈관 등의 혈전색전증 및 허혈 치료용 등의 심장 혈관 질병을 치료하기 위한 의약으로 사용될 수 있다. 평활근에서 이완 효과는 전립선 비대, 임포텐스 및 요실금 등의 비뇨생식계 질병의 치료에 적합하도록 한다. 또한, 그들은 대뇌 혈관 질병에 중요할 수도 있다.
포스포디에스테라제 (PDE) 활성
c-GMP 자극 가능한 PDE II, c-GMP 억제 가능한 PDE III 및 cAMP 특이 PDE IV를 돼지 또는 소 심장 심근으로부터 분리하였다. Ca-칼모둘린 자극 가능한 PDE I를 돼지 대동맥, 돼지 뇌, 또는 바람직하게는 소 대동맥으로부터 분리하였다. c-GMP 특이 PDE V를 돼지 소장, 돼지 대동맥, 인간 혈소판 및 바람직하게는 소 대동맥으로부터 얻었다. 그들을 문헌 [호이 (M. Hoey)와 마일스 디 하우스레이 (Miles D. Houslay)의 Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193-202 (1990) 및 러그맨 (C. Lugman) 등의 Biochemical Pharmacology Vol. 35 1743-1751 (1986)]의 방법을 실질적으로 따라서 MonoQRPharmacia 상에서 음이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다.
효소 활성을 5 mM MgCl2, 0.1 mg/ml 소 혈청 알부민 및 800 Bq3HcAMP 및3HcGMP를 포함하는 20 mM Tris/HCl 완충액 pH 7.5 100 ㎕ 시험 배치에서 측정하였다. 상응하는 뉴클레오티드의 최종 농도는 10-6mol/l이다. 효소를 가하여 반응을 시작하고, 효소의 양은 기질의 대략 50 %가 30 분 동안의 배약 시간 동안에 전환되도록 하였다. cGMP 자극 가능한 PDE II을 시험하기 위하여, HcAMP를 기질로 사용하고, 표지되지 않은 cGMP 10-6mol/l를 배치에 가하였다. Ca-칼모둘린 의존성 PDE I을 시험하기 위하여, 1 μM CaCl2및 0.1 μM 칼모둘린을 반응 배치에 가하였다. 1 mM cAMP 및 1 mM AMP를 함유하는 아세토니트릴 100 ㎕를 가하여 반응을 중단시켰다. 반응 배치 100 ㎕를 HPLC로 분리하고 분열 생성물을 유동 섬광계측기를 사용하여 컴퓨터로 정량하였다. 반응 속도가 50 %로 감소되는 물질 농도를 측정하였다. 시험을 위하여 아머샴 라이프 사이언스 (Amersham Life Science)의 "포스포디에스테라제 [3H] cAMP-SPA 효소 분석" 및 "포스포디에스테라제 [3H]cGMP-SPA 효소 분석"도 사용하였다. 시험을 제조업자의 프로토콜을 따라서 수행하였다. PDE2 활성을 측정하기 위하여, [3H]cAMP SPA 분석을 사용하고, 효소 활성화를 위하여 10-6M cGMP를 반응 배치에 가하였다. PDE1을 측정하기 위하여, 10-7M 칼모둘린 및 1 μM CaCl2를 반응 배치에 가하였다. PDE5를 [3H]cGMP SPA 분석을 사용하여 측정하였다.
시험관내 포스포디에스테라제 억제
화합물들을 마취된 돼지에서 항고혈압 활성에 시험하였다.
발기 시작 효과를 마취된 토끼 [스티프 (C.G. Stief) 등의 World Journal Urology, pp. 233-236]에서 측정하였다.
십이지장내, 직장내, 경구내, 혈관내 또는 정맥내로 음경해면체로 직접 0.03 내지 10 mg/kg의 투여량으로 적용하였다.
신규 활성 화합물을 공지된 방식으로 정제, 코팅된 정제, 환약, 과립, 연무제, 시럽, 에멀젼, 현탁액 및 용액 등의 통상적인 제제로 불활성 비독성 제약상 적합한 부형제 또는 용매를 사용하여 전환할 수 있다. 치료상 활성인 화합물은 각 경우에서 총 혼합물, 즉 지정된 투여 범위에 이르기에 충분한 양의 대략 0.5 내지 90 중량%의 농도로 존재해야 한다.
예를 들면, 제제는 용매 및(또는) 부형제, 적절하다면, 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 활성 화합물을 희석하여 제조하는데, 예컨대 물이 희석제로 사용된다면, 적절하다면 유기 용매를 보조 용매로 사용하는 것이 가능하다.
통상적인 방식, 바람직하게는 경구, 혈관으로 또는 비경구로, 특히 경구 또는 정맥내로 투여하였다.
효과적인 결과를 얻기 위하여, 보통 정맥내로 대략 0.01 내지 10 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/체중 kg의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 증명되었다.
그럼에도 불구하고, 체중 또는 적용의 경로, 의약에 대한 개인적 반응, 그 제제의 특성 및 의약이 투여되는 시간 또는 간격에 따라서 상기에 언급된 양에서 벗어나는 것도 필요할 수 있다. 그러므로, 일부 경우에서는 상기에 언급된 최소량보다 적은 것에 만족할 수도 있는 한편, 다른 경우에서는 상기에 언급된 상한치가 초과될 것이다. 많은 양이 투여된다면, 수개의 개별적 분량의 형태로 하루에 걸쳐 이들을 분배하는 것이 추천할 만하다.
출발 화합물
〈실시예 I〉
t-부틸 N'-(1-메틸-4-페닐-부틸리덴)-히드라진-카르복실레이트
5-페닐펜탄-2-온 10.2 g (63 mmol) 및 t-부틸카르바제이트 8.44 g (62 mmol)을 헵탄 100 ml 중에 용해시키고, 실온에서 20 분 동안, 환류하에서 60 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 4℃에서 5 시간 동안 결정화시키고, 결정을 흡입 여과하고, 펜탄으로 세척하고 건조하였다.
수율: 14.6 g (96 %)
Rf=0.15 (PE/EA=9:1)
〈실시예 II〉
(1-메틸-4-페닐-부틸)-히드라진
t-부틸 N'-(1-메틸-4-페닐-부틸리덴)-히드라진-카르복실레이트 10.53 g (38 mmol)을 THF 30 ml 및 메탄올 40 ml 중에 용해시키고, NaBH3CN 2.77 g (44 mmol) 40 ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반시켰다. 6N HCl 27.2 ml를 적가한 후에, 혼합물을 60 분 동안 환류하였다. 이는 6N 수산화나트륨 용액으로 중화하고, 비수성 용매를 증류 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조하고 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 황색 오일 6.78 g (99%)
〈실시예 III〉
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
메탄올 10 ml 중의 (1-메틸-4-페닐-부틸)-히드라진 7.70 g (43 mmol)을 메탄올 50 ml 중의 에톡시메틸렌말로노니트릴 5.28 g (43 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 이어서 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2100 ml 중에 용해시키고, Na2SO4및 한 주걱 정도의 활성탄 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 적색 오일 9.70 g (88 %)
Rf=0.15 (PE/EA=2:1)
〈실시예 IV〉
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 512 mg (2.02 mmol)을 진한 NH3수용액 25 ml, 에탄올 20 ml 및 30 % 농도의 H2O25 ml를 사용하여 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 진공 중에 제거하고, 침전된 고체를 흡입 여과하고 건조하였다.
수율: 백색 고체 408 mg (75 %)
융점: 128 ℃
〈실시예 V〉
2-(1-에톡시-프로필리덴)-말로노니트릴
말로노니트릴 16.41 g (249 mmol) 및 트리에틸오르토프로피오네이트 43.8 g (249 mmol)를 4.5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 중에 증류하였다.
비등점: 90 ℃ (3 mbar)
수율: 28.4 g (75 %)
〈실시예 VI〉
2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴
말로노니트릴 8.26 g (125 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 20.25 g (125 mmol)을 5 시간 동안 환류하였다. 냉각 이후에, 혼합물을 진공 중에 건조시켰다.
수율: 16.0 g (정량)
〈실시예 VII〉
5-아미노-3-에틸-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
(1-메틸-4-페닐-부틸)-히드라진 5 g (28 mmol) 및 2-(1-에톡시프로필리덴)-말로노니트릴 4.17 g (28 mmol)을 메탄올 150 ml 중에서 2.25 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl210 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 0.1 N HCl 및 포화 NaHCO3수용액로 추출하고 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 적색 오일 7.2 g (99 %)
Rf: 0.15 (PE/EA=2:1)
〈실시예 VIII〉
2-히드록시-6-페닐-헥산-3-온
트리메틸실릴 시아나이드 7.3 g (55 mmol)을 아르곤 하에서 0℃로 냉각시키고, BF3OET 2 방울 및 아세트 알데히드 3.1 ml (55 mmol)을 연속적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 고반시키고, 생성되는 시아노히드린을 에테르 10 ml 중에 용해시켰다. 3-페닐-1-프로필 브로마이드 1 ml (6.6 mmol)를 아르곤 하에서 에테르 4 ml 중에 마그네슘 1.3 g (55 mmol)을 가하였다. 자연 반응이 끝난 후에, 에테르 10 ml 중에 용해된 3-페닐-1-프로필 브로마이드 7.4 ml (48.7 mmol)를 온건한 환류를 유지하도록 하는 속도에서 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 30 분 동안 환류하고 나서 0℃로 냉각하였다. 시아노히드린 용액을 0℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에테르 100 ml로 희석시키고, 얼음 300 g 및 진한 H2SO4의 혼합물에 붓고 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 에테르 상을 10 % HCl로 3회 및 포화 염화 나트륨 용액으로 1회 추출하고 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 무색 오일 7.15 g (68 %)
Rf: 0.12 (PE/EA=9:1)
〈실시예 IX〉
t-부틸 N'-(1-메틸-4-페닐-부틸리덴)-히드라진-카르복실레이트
2-히드록시-6-페닐헥산-3-온 8.1 g (42 mmol) 및 t-부틸 카르바제이트 5.68 g (43 mmol)을 헵탄 70 ml 및 THF 35 ml 중에 용해시키고 실온에서 30 분 동안 환류 조건 하에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 황색 오일 12.81 g (99 %)
Rf: 0.10 (PE/EA=9:1)
〈실시예 X〉
5-아미노-1-[1-(히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르보니트릴
t-부틸 N'-(1-메틸-4-페닐-부틸리덴)-히드라진카르복실레이트 12.79 g (42 mmol)을 THF 30 ml 및 메탄올 40 ml 중에 용해시키고, NaBH3CN 6.08 g (97 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반시켰다. 6N HCl 35 ml를 적가하고 나서, 혼합물을 60 분 동안 환류하였다. 6N 수산화나트륨으로 중화시키고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에 건조하고 용매를 진공 중에 제거하였다. 이리하여 담황색 오일 7.38 g을 얻었다. 오일 6.5 g을 우선 실온에서 1 시간 동안 메탄올 200 ml 중에 에톡시메틸렌말로노니트릴 3.93 g (32 mmol)으로 교반시키고 이어서 2 시간 동안 환류하였다. 냉각 후에, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피 (PE/EA=2:1)로 정제하여 무색 오일 5.28 g을 얻었다.
Rf: 0.10 (PE/EA=2:1)
〈실시예 XI〉
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르보니트릴 3.9 g 및 황산수소테트라부틸암모늄 960 g을 CH2Cl228 ml 중에 용해시키고, 5M NaOH 5.5 ml 및 30 % H2O27 ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 물로 2회 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에 건조하고 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 3.8 g (92 %)
Rf= 116 (PE/EA)
〈실시예 XII〉
5-아미노-1-[1-(히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴
t-부틸 N'-(1-메틸-4-페닐-부틸리덴)-히드라진카르복실레이트 12.79 g (42 mmol)을 THF 30 ml 및 메탄올 40 ml 중에 용해시키고, NaBH3CN 6.08 g (97 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반시켰다. 6 N HCl 35 ml를 적가한 후에, 혼합물을 60 분 동안 환류하였다. 6 N 수산화나트륨 용액으로 중화하고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에 건조하고 용매를 진공 중에 제거하였다. 이리하여 담황색 오일 7.38 g을 얻었다. 오일 2.64 g (11.3 mmol) 및 2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴 1.4 g (11.3 mmol)을 메탄올 20 ml 중에 2 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 적색 오일 3.73 g
Rf= 0.11 (PE/EA=2:1)
〈실시예 XIII〉
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 3.7 g (12.37 mmol) 및 황산수소 테트라부틸암모늄 950 mg을 CH2Cl225 ml 중에 용해시키고, 5M NaOH 5.5 ml 및 30 % H2O27 ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. 상들을 분리하고, 유기상을 물로 2회 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
수율: 3.24 g (83 %)
Rf= 0.11 (석유 에테르/에틸 아세테이트=1:1)
〈실시예 XIV〉
5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[(5-페닐)-펜트-2-일]-피라졸
2-히드라지노-5-페닐펜탄 3.6 g을 메탄올 40 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 2.8 ml를 가하였다. 이어서, 1,1-디메톡시-2,2-디시아노에틸렌 2.8 g을 대략 0℃에서 가하였다. 반응 용액을 대략 20℃로 가온하고, 대략 20℃에서 1.5 시간 교반하였다. 마무리 조작을 위하여, 혼합물을 물로 희석하고, 시트르산으로 산성화하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 배합된 디클로로메탄상을 황산마그네슘으로 건조하고 진공 중에 증발시켰다. 이로 황색 오일 5.1 g 을 얻고, 이를 서서히 결정화하였다. 오일을 5:1 내지 1:1인 석유 에테르/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 (Merck Si 60 0.04-0.063 mm) 상에서 크로마토그래피시켰다. 이로 분획물을 얻는데, 진공 중 증발시킨 후에 5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[(5-페닐)-펜트-2-일]-피라졸 4.6 g (이론치의 80.9%)을 얻었다.
NMR (400 MHZ, CD30D): 1.3[3]d J=8 Hz; 1.4-1.65[3]m; 1.85-1.95[1]m; 2.5-2.65[2]m; 3.85[3]s; 4.1-4.2[1]m; 7.1-7.15[3]m; 7.2-7.25[2]m
TLC RF 값=0.6; 용리제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1, Merck Si60
〈실시예 XV〉
5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[2-히드록시-6-페닐-헥스-3-일]-피라졸
3-히드라지노-2-히드록시-6-페닐헥산 4.2 g을 메탄올 20 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 1.38 ml를 가하였다. 이어서, 1,1-디메톡시-2,2-디시아노-에틸렌 1.38 g을 가하였다. 반응 용액을 대략 20℃에서 2 시간 동안 가하였다. 마무리 조작을 위하여, 혼합물을 시트르산 용액 및 에틸 아세테이트으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조하고 진공 중에 증발시켰다. 증발 잔류물을 4:1 내지 1:1인 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 (Merck Si 60 0.04-0.063 mm) 상에서 크로마토그래피시켰다. 이로 분획물을 얻는데, 진공 중 증발시킨 후에 부분 입체 이성질체인 5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[2-히드록시-6-페닐-헥스-3-일]-피라졸 0.959 g (이론치의 30.5%)을 얻었다.
TLC RF 값=0.2; 용리제: 디크롤로메탄/메탄올 10:1, Merck Si60 Art.No. 1.05719
〈실시예 XVI〉
t-부틸 N'-(1-메틸-헵틸리덴)-히드라진카르복실레이트
2-옥타논 40 g (312 mmol) 및 t-부틸 카르바제이트 41.23 g (312 mmol)을 시클로헥산 350 ml 중에 2 시간 동안 환류하였다. 용매 및 물을 진공 중에 제거하였다. 왁스질 고체 74.10 g (98 %)를 얻었다.
200 MHz1H NMR (2 이성질체)(ppm, CDCl3): 7.49, s, broad, 1H; 7.38, s, broad, 1H; 2.29, m, 2H, 2.12, m, 2H; 2.00, s, 3H; 1.79, s, 3H; 1.51, m, 11H; 1.29, m, 6H; 0.88, m, 3H.
〈실시예 XVII〉
t-부틸 N'-(1-에틸-헵틸리덴)-히드라진카르복실레이트
3-노나논 16.42 g (115 mmol) 및 t-부틸 카르바제이트 15.26 g (115.4 mmol)을 시클로헥산 200 ml 중에 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다. 백색 고체 30.54 g을 얻었다 (생성물은 물을 함유함). Rf=0.49 (시클로헥사/에틸 아세테이트=3:1)
〈실시예 XVIII〉
t-부틸 N'-(1-프로필-헵틸리덴)-히드라진카르복실레이트
4-데카논 24.76 g (148 mmol) 및 t-부틸 카르바제이트 20.94 g (158 mmol)을 시클로헥산/헵탄 혼합물 (1:1) 250 ml 중에서 80℃에서 90 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 백색 고체 39.71 g (93 %)을 결정화에 의하여 얻었다.
200 MHz1H NMR (ppm, CDCl3): 7.49, s, broad, 1H; 2.20, m, 4H, 1.51, m, 13H; 1.30, m, 6H; 0.91, m, 6H.
〈실시예 XIX〉
(1-메틸-헵틸)-히드라진
t-부틸 N'-(1-메틸-헵틸리덴)-히드라진카르복실레이트 74.08 g (305.7 mmol)을 THF 235 ml 및 메탄올 310 ml 중에 용해시키고, 시아노보로하이드라이드 나트륨 22.34 g (354.6 mmol)을 가한 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 6N HCl 213 ml를 적가한 후에, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하였다. 이를 6N NaOH 용액으로 중화하고, 비수성 용매를 증류 제거한 후에, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조한 후에, 용매를 진공 중에 제거하였다. 황색 오일 37.5 g (85 %)을 얻었다.
400 MHz1H NMR (ppm, CDCl3): 3.18, s, broad, 3H; 2.52, m, 1H, 1.28, m, 9H; 1.07, d, 3H; 0.89, m, 4H.
〈실시예 XX〉
(1-에틸-헵틸)-히드라진
t-부틸 N'-(1-에틸-헵틸리덴)-히드라진카르복실레이트 34.84 g (135.9 mmol)을 THF 100 ml 및 메탄올 150 ml 중에 용해시키고, 시아노보로하이드라이드 나트륨 9.93 g (157.6 mmol)을 가한 후에, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 6N HCl 97 ml를 적가한 후에, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하였다. 이를 6N NaOH 용액으로 중화하고, 비수성 용매를 증류 제거한 후에, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조한 후에, 용매를 진공 중에 제거하였다. 황색 오일 19.78g (92 %)을 얻었다.
200 MHz1H NMR (ppm, CDCl3): 3.68, s, broad, 3H; 2.48, m, 1H; 1.32, m, 12H; 0.90, m, 6H.
〈실시예 XXI〉
(1-프로필-헵틸)-히드라진
t-부틸 N'-(1-프로필-헵틸리덴)-히드라진카르복실레이트 39.41 g (145.7 mmol)을 THF 100 ml 및 메탄올 150 ml 중에 용해시키고, 시아노보로하이드라이드 나트륨 10.65 g (169 mmol)을 가한 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 6N HCl 100 ml를 30 분에 걸쳐 적가한 후에, 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 6N NaOH 용액으로 중화하고, 비수성 용매를 제거한 후에, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 혼합물을 황산나트륨 상에서 건조한 후에, 용매를 진공 중에 제거하였다. 황색 오일 23.90g (95 %)을 얻었다.
200 MHz1H NMR (ppm, CDCl3): 3.20, s, broad, 3H; 2.50, m, 1H; 1.20, m, 13H; 0.90, m, 6H.
〈실시예 XXII〉
5-아미노-3-메틸-1-(2-옥틸)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴 4.72 g (34.66 mmol) 및 (1-메틸-헵틸)-히드라진 5.00 g (34.66 mmol)을 메탄올 40 ml 중에 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후에, 적색 오일 8.23 g을 얻었다. 이를 에탄올 250 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 300 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 70 ml를 가한 후에, 용액을 실온에서 65 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 적색 오일 7.75 g (87 %)를 얻었다.
〈실시예 XXIII〉
5-아미노-3-에틸-1-(2-옥틸)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
2-(1-에톡시-프로필리덴)-말로노니트릴 5.21 g (34.66 mmol) 및 (1-메틸-헵틸)-히드라진 5.00 g (34.66 mmol)을 메탄올 40 ml 중에 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후에, 적색 오일 8.60 g을 얻었다. 이를 에탄올 250 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 250 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 70 ml를 가한 후에, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 적색 오일 7.45 g (71 %)를 얻었다.
〈실시예 XXIV〉
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
(1-에틸-헵틸)-히드라진 3.13 g (19.79 mmol) 및 2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴 2.69 g (19.79 mmol)을 메탄올 30 ml 중에 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거한 후에, 적색 오일 4.84 g을 얻었다. 이를 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (35% 농도) 180 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 40 ml를 가한 후에, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 적색 오일 4.13 g (78 %)를 얻었다.
〈실시예 XXV〉
5-아미노-3-에틸-1-(3-노닐)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
(1-에틸-헵틸)-히드라진 3.16 g (19.96 mmol) 및 2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴 3.00 g (19.96 mmol)을 메탄올 30 ml 중에 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후에, 적색 오일 5.102 g을 얻었다. 이 오일 4.70 g을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 180 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 40 ml를 가한 후에, 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 적색 오일 4.83 g (96 %)를 얻었다.
〈실시예 XXVI〉
5-아미노-3-메틸-1-(4-데실)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
(1-프로필-헵틸)-히드라진 3.79 g (22 mmol) 및 2-(1-에톡시-에틸리덴)-말로노니트릴 2.99 g (22 mmol)을 메탄올 30 ml 중에서 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후에, 적색 오일 5.86 g을 얻었다. 이 오일 5.19 g을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 180 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 40 ml를 가한 후에, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 황색 오일 4.35 g (79 %)를 얻었다.
〈실시예 XXVII〉
5-아미노-3-에틸-1-(4-데실)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
(1-프로필-헵틸)-히드라진 3.44 g (19.96 mmol) 및 2-(1-에톡시-프로필리덴)-말로노니트릴 3.0 g (19.96 mmol)을 메탄올 30 ml 중에서 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후에, 적색 오일 5.75 g을 얻었다. 이 오일 5.12 g을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 180 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 40 ml를 가한 후에, 용액을 실온에서 65 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 황색 왁스 5.11 g (86 %)를 얻었다.
〈실시예 XXVIII〉
2-(1-에톡시-부틸리덴)-말로노니트릴
말로노니트릴 18.69 g (283 mmol) 및 트리에틸오르토부티레이트 41.94 g (283 mmol)을 150℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 제거한 후에, 진공 중에 증류하였다. 비등점: 85℃ (3 bar).
수율: 32.05 g (76 %)
〈실시예 XXIX〉
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
(1-프로필-헵틸)-히드라진 3.15 g (18.28 mmol) 및 2-(1-에톡시부틸리덴)-말로노니트릴 3.0 g (18.28 mmol)을 메탄올 30 ml 중에서 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후에, 적색 오일 5.57 g을 얻었다. 이 오일 4.99 g을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 180 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 40 ml를 가한 후에, 용액을 실온에서 65 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 180 ml 및 과산화수소 용액 40 ml를 가한 후에, 용액을 실온에서 65 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 황색 오일 4.89 g (92 %)를 얻었다.
〈실시예 XXX〉
5-아미노-3-에틸-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
5-아미노-3-에틸-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1-H-피라졸-4-카르보니트릴 5.08 g (18 mmol)을 에탄올 100 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 (25% 농도) 100 ml 및 과산화수소 용액 (30 % 농도) 50 ml를 가한 후에, 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 제거한 후에, 1N HCl을 사용하여 pH 5로 만들었다. 수성상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 갈색 오일 3.58 g (66 %)를 얻었다.
〈실시예 XXXI〉
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-에틸-1-H-피라졸-4-카르복스아미드
t-부틸 N'-(1-메틸-4-페닐-부틸리덴)-히드라진카르복실레이트 12.79 g (42 mmol)을 THF 30 ml 및 메탄올 40 ml 중에 용해시키고, NaBH3CN 6.08 g (97 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반시켰다. 6N HCl 35 ml를 적가한 후에, 혼합물을 60 분 동안 환류하였다. 이를 6N 수산화나트륨으로 중화시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에 건조하고 용매를 진공 중에 제거하였다. 담황색 오일 7.38 g을 얻었다. 이 오일 3.00 g (14.4 mmol) 및 2-(1-에톡시-프로필리덴)-말로노니트릴 2.50 g (16.6 mmol)을 메탄올 25 ml 중에 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하였다. 적색 오일 4.238 g을 얻었다. Rf= 0.15 (PE/EA=2:1). 이 오일을 에탄올 136 ml 중에 용해시키고, 진한 NH3용액 170 ml 및 30 % 과산화수소 용액 34 ml를 가한 후에, 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 비수성 용매를 진공 중에 제거한 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에 건조시키고, 진공 중에서 제거하였다. 적색 오일 2.55 g (53 %)를 얻었다. Rf=0.15 (PE/EA=1:1)
제조예
〈실시예 1〉
6-벤질-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 870 ml (3.42 mmol) 및 DMAP 70 mg을 피리딘 5 ml 중에 용해시키고, 톨루엔 2 ml 중의 염화페닐아세틸 582 mg (3.78 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 및 60℃에서 2 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl250 ml 중에 용해시키고, 유기상을 1N HCl 및 포화 NaHCO3수용액로 추출하고, Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
잔류물을 물 30 ml 및 에탄올 16 ml와 함께 K2CO32g 및 30 % H2O24 ml 중에 15 분 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시킨 후에, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트) 고체 450 mg (35 %)을 얻었다. 융점: 136℃.
표 1에 명시된 화합물을 제조예 1의 프로토콜과 유사하게 얻었다.
〈실시예 7〉
6-(4-클로로-벤질)-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 mg (1.47 mmol) 및 DMAP 80 mg을 피리딘 12 ml 중에 용해시키고, 톨루엔 1 ml 중의 염화 p-클로로페닐아세틸 457 mg (2.43 mmol) 용액을 적가하였다. 용액을 60℃에서 3.5 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl250 ml 중에 용해시키고, 유기상을 1N HCl로 추출하고, 포화 NaHCO3수용액로 추출하고 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
잔류물을 물 4 ml, 메탄올 15 ml 및 에탄올 7 ml와 함께 NaOH 700 mg 중에 3 시간 동안 환류하였다. 비수성 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 1N HCl로 산성화시킨 후에, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트) 고체 380 mg (64 %)을 얻었다. 융점: 168℃.
표 2에 명시된 화합물을 실시예 7의 프로토콜과 유사하게 얻었다.
〈실시예 11〉
6-(4-브로모-벤질)-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1-H-피라졸-4-카르보니트릴 2.93 g (10.39 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 250 mg을 피리딘 24 ml 중에 용해시키고, 톨루엔 7 ml 중의 염화 4-브로모페닐아세틸 2.91 g (12.54 mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2100 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 1 N HCl, 포화 NaHCO3용액 및 물로 추출하고, Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 조생성물을 피리딘 24 ml 중에 용해시키고, 톨루엔 5 ml 중의 염화 4-브로모페닐아세틸 2 g (8.62 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2.5 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2100 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 1N HCl, 포화 NaHCO3용액 및 물로 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
반응 생성물을 에탄올 370 ml 중에 용해시키고, 1N NaOH 600 ml 및 H2O2(30 %) 70 ml를 가한 후에, 용액을 90℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에 제거하고, 1N HCl을 가하고, 이어서 혼합물 CH2Cl2로 3회 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하고 (CH2Cl2/메탄올=20:1) 에테르로부터 결정화하여 무색 고체 150 mg (3 %)을 얻었다. 융점: 112℃.
〈실시예 12〉
6-(3'-아미노-비페닐-4-일-메틸)-3-에틸-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리딘-4-온
3-아미노페닐보론산 일수화물 697 mg (4.5 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀-팔라듐 150 mg을 아르곤 하에서 THF 38 ml 중의 6-(4-브로모-벤질)-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1.66 g (3.47 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 1N Na2CO34.9 ml를 가한 후에, 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2100 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 1N HCl, 포화 NaHCO3용액 및 물로 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
반응 생성물을 에탄올 370 ml 중에 용해시키고, 1N NaOH 600 ml 및 H2O2(30 %) 70 ml를 가한 후에, 용액을 90℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에 제거하고, 1N HCl을 가하고, 이어서 혼합물 CH2Cl2로 3회 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하고 (톨루엔/에틸 아세테이트=4:1) 담화색 고체 110 mg (6.4 %)을 얻었다. 융점: 108℃.
〈실시예 13〉
6-벤질-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 230 mg (0.76 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 50 mg을 피리딘 5 ml 중에 용해시키고, 톨루엔 0.5 ml 중의 염화페닐아세탈 293 mg (1.9 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2100 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 1N HCl, 포화 NaHCO3용액 및 물로 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
반응 생성물을 메탄올 8 ml 및 에탄올 2 ml 중에 용해시키고, 물 2 ml 및 NaOH 350 mg을 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 1N HCl을 가하고, 이어서 혼합물 EtOAc로 2회 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하고 (PE/EA=2:1) 부분 입체 이성질체 혼합물 101 mg (33 %) (Rf=0.09 (PE/EA=1:1)) 및 순수한 부분 입체 이성질체 10 mg (3.3 %)을 얻고, 이를 나중에 용출하였다.
〈실시예 14 및 15〉
6-(3,4-디클로로-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 g (1.32 mmol) 및 염화 3,4-디클로로페닐아세탈 735 mg (3.31 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 65 mg (10.4 %)을 얻고 (융점: 172℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 63 mg (10 %)을 얻었다 (융점: 161℃).
〈실시예 16 및 17〉
1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-6-(4-메틸-벤질)1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 g (1.32 mmol) 및 염화 4-메틸페닐아세탈 578 mg (3.44 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 117 mg (21 %)을 얻고 (융점: 133℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 75 mg (13.6 %)을 얻었다 (융점: 136℃).
〈실시예 18〉
6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 g (1.32 mmol) 및 염화 3,4-디메톡시페닐아세탈 711 mg (3.32 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다.
수율: 303 mg (50 %).
융점: 85℃.
〈실시예 19 및 20〉
6-(4-플루오로-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 g (1.32 mmol) 및 염화 4-플르오로페닐아세틸 570 mg (3.31 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 143 mg (27 %)을 얻고 (비등점: 103℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 111 mg (21 %)을 얻었다 (비등점: 107℃).
〈실시예 21 및 22〉
6-(4-클로로-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 g (1.32 mmol) 및 염화 4-클로로페닐아세틸 626 mg (3.77 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 150 mg (26 %)을 얻고 (비등점: 125℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 90 mg (16 %)을 얻었다 (비등점: 101℃).
〈실시예 23 및 24〉
1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-6-(3-메톡시-벤질)-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 g (1.32 mmol) 및 염화 3-메톡시페닐아세틸 610 mg (3.81 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 160 mg (28 %)을 얻고 (융점: 92℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 145 mg (25 %)을 얻었다 (융점: 54℃).
〈실시예 25 및 26〉
6-비페닐-4-일-메틸-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 954 mg (3.16 mmol) 및 염화 4-페닐페닐아세틸 1.82 g (7.91 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 410 mg (27 %)을 얻고 (융점: 90℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 160 mg (11 %)을 얻었다 (융점: 142℃).
〈실시예 27 및 28〉
1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-6-(4-메톡시-벤질)-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 1 g (3.31 mmol) 및 염화 4-메톡시페닐아세틸 1.52 g (8.26 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 240 mg (17 %)을 얻고 (융점: 41℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 134 mg (9 %)을 얻었다 (융점: 48℃).
〈실시예 29 및 30〉
6-(4-브로모-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 2.1 g (6.95 mmol) 및 염화 4-브로모페닐아세틸 4.05 g (17.38 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 13의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 594 mg (18 %)을 얻고 (융점: 117℃), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 372 mg (11 %)을 얻었다 (융점: 116℃).
〈실시예 31〉
1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-6-(히드록시-페닐-메틸)-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 1.25 g (4.14 mmol) 및 염화 D,L-아세틸만델릴 2.20 mg (10.38 mmol)로부터 출발하여, 수율 72 mg (4.2 %)로 표제 화합물을 얻었다. Rf=0.10 (시클로헥산/에틸 아세테이트=2:1).
〈실시예 32 및 33〉
6-벤질-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 805 mg (2.55 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 140 mg을 피리딘 20 ml 중에 용해시키고, 톨루엔 1 ml 중의 염화 페닐아세탈 991 mg의 용액 (6.48 mmol)을 가하였다. 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl210 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 0.1 N HCl, 포화 NaHCO3수용액 및 물로 추출하고 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다.
반응 생성물을 에탄올 370 ml 중에 용해시키고, 물 8 ml 및 NaOH 2.0 g을 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 1N HCl을 가하고, 이어서 혼합물 EtOAc로 3회 추출하고, 추출물을 Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하여 (PE/EA=2:1) 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 216 mg (20 %)을 얻고, Rf=0.2 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2:1), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 156 mg (15 %)을 얻었다, Rf=0.1 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2:1).
〈실시예 34 및 35〉
6-(3,4-디클로로-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 805 mg (2.55 mmol) 및 염화 3,4-디클로로페닐아세틸 1.41 g (6.59 mmol)로부터 출발하여, 표제 화합물을 실시예 32 및 33의 프로토콜과 유사하게 제조하였다. 보다 빠르게 용출하는 부분 입체 이성질체 217 mg (18 %)을 얻고 (Rf=0.2 (시클로헥산/에틸아세테이트=2:1)), 보다 느리게 용출하는 부분 입체 이성질체 186 mg (15 %)을 얻었다 (융점: 160℃).
〈실시예 36〉
6-(3,4-디클로로-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
표제 화합물을 5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 805 mg 및 염화 3,4-디메톡시페닐 아세틸 1.37 g (6.40 mmol)로부터 출발하여 얻었다.
수율: 139 mg (9%).
Rf=0.1 (시클로헥산/에틸아세테이트=2:1).
〈실시예 37〉
1-(1-아세틸-4-페닐-부틸)-6-(4-메톡시-벤질)-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
1-[1(히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-6-(4-메톡시-벤질)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 151 mg (0.35 mmol)을 DMSO 1 ml 및 디클로로메탄 3.5 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 0.485 ml SO3/피리딘 착물 245 mg을 가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 20 ml로 희석시키고, 1 N HCl 및 포화 NaHCO3수용액으로 추출하고, Na2SO4상에 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하여 (PE-EA=2:1) 115 mg (76 %)을 얻었다. 비등점: 129℃
〈실시예 38〉
1-(1-아세틸-4-페닐-부틸)-6-비페닐-4-일-메틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
표제 화합물을 6-비페닐-4-일-메틸-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸[3,4-d]-피리미딘-4-온 299 mg (0.62 mmol)로부터 출발하여 수율 268 mg (91%)으로 얻었다. 융점: 107℃
〈실시예 39〉
1-(1-아세틸-4-페닐-부틸)-6-(3,4-디메톡시-벤질)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
표제 화합물을 6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4-온 237 mg (0.51 mmol)로부터 출발하여 수율 165 mg (70%)으로 얻었다. 융점: 120℃
〈실시예 40〉
6-[4-모르폴린-4-술포닐)-벤질][1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 785 mg (2.48 mmol), 칼륨 t-부톡시드 1.40 g 및 메틸 4-(모르폴리노술포닐)-페닐아세테이트 1.67 g (5.58 mmol)을 에탄올 18 ml중에서 밤새 환류하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 N HCl로 추출하고, 유기상을 Na2SO4상에 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여 (2회, 디클로로메탄/메탄올=30:1) 375 mg (28 %)을 얻었다. Rf= 0.33 (디클로로메탄/메탄올=30:1)
〈실시예 41〉
1-(1-아세틸-4-페닐-부틸)-6-(4-(3-피리딜)-벤질)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
디에틸-(3-피리딜)-보란 71 mg (0.48 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀-팔라듐 16 mg을 아르곤 하에서 THF 4 ml 중의 1-(1-아세틸-4-페닐-부틸)-6-(4-브로모-벤질)-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 177 mg (0.37 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 2N Na2CO3용액 0.522 ml를 가하 후에, 혼합물을 70℃에서 추가 4 시간 동안 교반시킨 후에, 디에틸-(3-피리딜)-보란 27 mg 및 테트라키스트리페닐포스핀-팔라듐 16 mg을 가하고, 혼합물을 환류하에서 14 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에 제거하고 잔류물을 CH2Cl2중에 용해시켰다. 혼합물을 2N HCl로 추출하고, 수성상을 1N NaOH로 알칼리성으로 만들고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 혼합물을 1N Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토그래피로 정제하고 (톨루엔/에틸/아세테이트=4:1), 담화색 고체 110 mg (6.4 %)를 얻었다. 융점:108℃.
〈실시예 42〉
6-벤질-3-메톡시피라졸[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[(5-페닐-펜트-2-일]-피라졸 4.6 g을 피리딘 25 ml 중에 용해시켰다. 염화 페닐아세틸 2.2 ml를 대략 0℃에서 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 대략 20℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 추가의 염화페닐아세틸 0.7 ml를 가하고, 교반을 2 시간 동안 계속하였다. 마무리 조작을 위하여, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 묽은 시트르산 용액으로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에 증발시켰다. 갈색 오일 7.5 g을 얻고, 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 75 ml 및 35 % 과산화수소 4.5 ml의 혼합물 중에 100℃에서 가열시켰다. 마무리 조작을 위하여, 얼음을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 상들을 묽은 티오술페이트 용액 및 묽은 시트르산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에 증발시켰다. 황색 오일을 5.1 g을 얻고, 이를 100:0 내지 1:1의 비율로 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다 (Merck Si 60 0.04-0.063 mm). 5 분획물을 얻었다.
분획물 1: 4-시아노-3-메톡시-5-(페닐아세틸)아미노-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸 0.46 g
분획물 2: 5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[(5-페닐)-펜트-2-일]-피라졸 0.08 g
분획물 3: 6-벤질-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]피라졸로[3,4-d]-피리미딘-4(5H)-온 2.0 g, 5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]피라졸로 오염됨
분획물 4: 6-벤질-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]피라졸로[3.4-d]-피리미딘-4(5H)-온 0.9 g
분획물 5: 5-아미노-4-카르복스아미도-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸 0.5 g
6-벤질-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (분획물 4)의 NMR (300 MHZ, CD3OD) 1.2-1.5[2]m; 1.4[3]d J=8Hz; 1.6-1.75[1]m; 1.9-2.05[1]m; 2,-2.6[2]m; 3.9[s]s; 3.95[3]s; 4.75-4.85[1]m; 7.0[2]d; 7.05-7.35[8]m
6-벤질-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸러[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (분획물 4)의 TLC
Rf값=0.4; 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1; Merck Si60 Art. No. 1.05719
5-아미노-4-카르복스아미드-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸 (분획물 5)의 NMR (300 MHZ, CD3OD) 1.3[3]d J=8Hz; 1.35-1.65[3]m; 1.85-2.0[1]m; 2.5-2.65[2]m; 3.9[3]s; 4.1-4.2[1]m; 7.1-7.15[3]m; 7.2-7.25[2]m
5-아미노-4-카르복스아미도-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸 (분획물 5)의 TLC
Rf값=0.16; 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1; Merck Si60 Art. No. 1.05719
〈실시예 43〉
6-벤질-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-3,4(2H,5H)-온
6-벤질-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 1.6 g (상기의 실시예 중 분획물 3)을 요오드화나트륨 0.75 g을 무수 아세토니트릴 25 ml 중에 용해시켰다. 트리메틸클로로실란 0.63 ml를 가한 후에, 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 마무리 조작을 위하여, 반응 혼합물을 묽은 티오황산나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트를 추출하였다. 2상 혼합물은 백색 결정질 침전으로 생성물을 포함하였다. 침전물은 흡입 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물로 세척하고, 진공 중에 건조시켰다. 6-벤질-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,4(2H,5H)-온 0.636 g (이론치의 61 %), 융점 = 275℃
6-벤질-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3,4(2H,5H)-온 (200 MHZ, DMSO-d6) 1.1-1.4[2]m; 1.3[3]d J=8Hz; 1.55-1.9[2]m; 2.35-2.6[2]m; 3.85[2]s; 4.6-4.8[1]m; 7.0-7.4[10]m; 10.9[1]s broad; 11.9[1]s broad
〈실시예 44〉
6-(3,4-디메톡시벤질)-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-아미노-4-카르복스아미도-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸 0.416 g을 에틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 1.34 g 및 칼륨 t-부톡시드 1.18 g과 함께 무수 에탄올 6 ml 중에 2 시간 동안 환류하였다. 마무리 조작을 위하여, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에 증발시켰다. 증발 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 흡입 여과와 진공 중에 건조시킨 후에, 6-(3,4-디메톡시벤질)-3-메톡시-1-[5-페닐-펜트-2-일]-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 0.528 g (이론치의 82.7 %)을 백색 결정질로 얻었다. 융점=148℃.
NMR (200 MHZ, CDCl3) 1.45[3]d J=8Hz; 1.35-1.55[2]m; 1.65-1.85[1]m; 1.95-2.15[1]m; 2.5-2.7[2]m; 3.8[3]s; 3.85[3]s; 3.95[2]s; 4.0[3]s; 4.75-4.90[1]m; 6.75[1]d J=8Hz; 6.85-7.0[2]m; 7.1-7.3[5]m
TLC Rf값=0.5; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 10:1; Merck Si60 Art. No. 1.05719
〈실시예 45〉
6-벤질-3-메톡시-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-아미노-4-시아노-3-메톡시-1-[2-히드록시-6-페닐-헥스-3-일]-피라졸 0.94 g을 피리딘 5 ml 중에 용해시켰다. 염화 페닐아세탈 0.98 ml를 대략 0℃에서 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 대략 20℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 추가의 염화페닐아세탈 0.25 ml를 가하고, 교반을 1 시간 동안 계속하였다. 마무리 조작을 위하여, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 묽은 시트르산 용액으로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에 증발시켰다. 갈색 오일 2.16 g을 얻고, 이어서 1 N 수산화나트륨 용액 15 ml 및 35 % 과산화수소 0.78 ml의 혼합물 중에 100℃에서 6 시간 동안 가열시켰다. 마무리 조작을 위하여, 얼음을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 에틸 아세테이트 상들을 묽은 티오술페이트 용액 및 묽은 시트르산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 중에 증발시켰다. 오일을 2 g을 얻고, 이를 50:0 내지 2:1의 비율로 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다 (Merck Si 60 0.04-0.063 mm). 몇몇 분획을 얻고, 증발시킨 후에 부분 입체 이성질체 혼합물로 6-벤질-3-메톡시-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 0.185 g (이론치의 15%)를 얻었 다.
NMR (300 MHZ, CD3OD) 0.9 및 1.1[3]d J=8Hz; 1.2-1.4[2]m; 1.65-1.8 및 1.95-2.1[2]m; 2.4-2.7[2]m; 3.9[3]s; 3.95[2]s; 4.0-4.1[1]m; 4.4-4.55[1]m; 6.95-7.35[10]m.
〈실시예 46〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 18 mg (0.066 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 41 mg (0.21 mmol)을 0.5 M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 1 ml 중에 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 탄산수소 나트륨 포화 용액을 가한 후에, 상들을 분리하였다. 크로마토크로피로 정제하여 고체 18 mg (64 %)을 얻었다. Rf=0.34 (디클로로메탄/메탄올=15:1).
〈실시예 47〉
6-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 400 mg (1.4 mmol), t-부톡시화칼륨 750 mg (6.7 mmol) 및 메틸 3,4,5-트리메톡시-페닐아세테이트 720 mg (3.0 mmol)을 에탄올 10 ml 중에 16 시간 동안 환류하였다. 용매를 제거한 후에, 혼합물을 1N HCl로 산성화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 크로마토크로피로 정제하여 고체 286 mg (40 %)을 얻었다. Rf=0.62 (에틸 아세테이트/시클로헥산=2:1).
〈실시예 48〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-(1-메틸-4-페닐-부틸)-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 19 mg (0.063 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 35 mg (0.180 mmol)을 0.5 M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.9 ml 중에 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 탄산수소 나트륨 포화 용액을 가한 후에, 상들을 분리하였다. 크로마토크로피로 정제하여 고체 14 mg (48 %)을 얻었다. Rf=0.64 (디클로로메탄/메탄올=15:1).
〈실시예 49 및 50〉
6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 1.0 g (3.03 mmol), t-부톡시화칼륨 1.60 g 및 메틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 1.40 g (19 mmol)을 에탄올 20 ml 중에서 밤새 환류하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고 혼합물을 1N HCl로 추출하고 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 회전 증발기에서 증발시켰다. 크로마토그래피 (시클로헥산/EA = 2:1, 1 % 포름산)로 정제하고 크로마토그래피로 부분 입체 이성질체를 분리하여 더 빨리 용출되는 부분 입체 이성질체 232 mg (16 %), Rf= 0.2 (시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1) 및 더 느리게 용출되는 부분 입체 이성질체 150 mg (10 %), Rf= 0.15 (시클로헥산/에틸 아세테이트 = 2:1)를 얻었다.
〈실시예 51〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.037 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐 아세테이트 30 mg (0.129 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 3 mg (20 %)를 얻었다, Rf= 0.65 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 52〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 20 mg (0.066 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 41 mg (0.210 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 1.06 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 19 mg (64 %)를 얻었다, Rf= 0.20 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 53〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-1-[1-(1-히드록시-에틸)-4-페닐-부틸]-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.037 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 30 mg (0.129 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 5 mg (31 %)를 얻었다, Rf= 0.44 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 54〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(2-옥틸)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(2-옥틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.037 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 30 mg (0.129 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 2 mg (16 %)를 얻었다, Rf= 0.67 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 55〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(2-옥틸)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(2-옥틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.037 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 30 mg (0.129 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4 mg (25 %)를 얻었다, Rf= 0.76 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 56〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 15 mg (0.055 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 53 mg (0.274 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 11.8 mg (52 %)를 얻었다, Rf= 0.65 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 57〉
6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.036 mmol) 및 메틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 57 mg (0.274 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 7.3 mg (48 %)를 얻었다, Rf= 0.57 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 58〉
6-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 13 mg (0.050 mmol) 및 메틸 3-클로로-4-메톡시페닐아세테이트 53 mg (0.248 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 10 mg (47 %)를 얻었다, Rf= 0.265 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 59〉
6-(4-아미노-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.037 mmol) 및 메틸 4-아미노페닐아세테이트 45 mg (0.274 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4.9 mg (35 %)를 얻었다, Rf= 0.45 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 60〉
6-(3-에톡시카르보닐-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 11 mg (0.042 mmol) 및 메틸 3-에톡시카르보닐페닐아세테이트 37 mg (0.167 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 6.8 mg (37 %)를 얻었다, Rf= 0.47 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 61〉
6-(3-N-메틸아미노술포닐-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 13 mg (0.050 mmol) 및 메틸 3-N-메틸아미노술포닐-4-메톡시페닐 아세테이트 46 mg (0.167 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 3.8 mg (16 %)를 얻었다, Rf= 0.36 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 62〉
6-(4-N-메틸피페라지노술포닐-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 18 mg (0.068 mmol) 및 메틸 4-N-메틸피페라지노술포닐페닐 아세테이트 86 mg (0.274 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 17 mg (47 %)를 얻었다, Rf= 0.13 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 63〉
6-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-1-(3-노닐)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 13 mg (0.050 mmol) 및 메틸 3-클로로-4-메톡시페닐아세테이트 53 mg (0.248 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 10.1 mg (47 %)를 얻었다, Rf= 0.63 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 64〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(3-노닐)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.037 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 30 mg (0.129 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 2 mg (11 %)를 얻었다, Rf= 0.76 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 65〉
6-(3-클로로-4-메톡시-벤질)-1-(3-노닐)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(3-노닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 18 mg (0.065 mmol) 및 메틸 3-클로로-4-메톡시페닐아세테이트 69 mg (0.323 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.5 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 8 mg (28 %)를 얻었다, Rf= 0.75 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 66〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(4-데실)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.021 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 20 mg (0.103 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 5.4 mg (59 %)를 얻었다, Rf= 0.60 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1)
〈실시예 67〉
6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-(4-데실)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.021 mmol) 및 메틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 20 mg (0.095 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 2.4 mg (26 %)를 얻었다, Rf= 0.66 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 68〉
6-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-1-(4-데실)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.021 mmol) 및 메틸 3,4,5-트리메톡시페닐아세테이트 20 mg (0.083 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 2.9 mg (29 %)를 얻었다, Rf= 0.50 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 69〉
6-(4-N-메틸피페라지노술포닐-벤질)-1-(4-데실)-3-메틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.021 mmol) 및 메틸 4-N-메틸피페라지노술포닐페닐 아세테이트 20 mg (0.064 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 2 mg (17 %)를 얻었다, Rf= 0.45 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 70〉
6-(3,4-디클로로-벤질)-1-(4-데실)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.02 mmol) 및 메틸 3,4-디클로로페닐아세테이트 20 mg (0.091 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4 mg (45 %)를 얻었다, Rf= 0.67 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 71〉
6-(4-브로모-벤질)-1-(4-데실)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.034 mmol) 및 메틸 4-브로모페닐아세테이트 20 mg (0.087 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 7 mg (67 %)를 얻었다, Rf= 0.69 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 72〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(4-데실)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.034 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 20 mg (0.103 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4 mg (48 %)를 얻었다, Rf= 0.68 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1)
〈실시예 73〉
6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-(4-데실)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.02 mmol) 및 메틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 20 mg (0.095 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4 mg (42 %)를 얻었다, Rf= 0.47 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 74〉
6-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-1-(4-데실)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-에틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.02 mmol) 및 메틸 3,4,5-트리메톡시페닐아세테이트 20 mg (0.083 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 5.5 mg (55 %)를 얻었다, Rf= 0.47 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 75〉
6-(4-N-메틸피페라지노술포닐-벤질)-1-(4-데실)-3-에틸-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-메틸-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.02 mmol) 및 메틸 4-N-메틸피페라지노술포닐페닐아세테이트 20 mg (0.064 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4.3 mg (38 %)를 얻었다, Rf= 0.50 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 76〉
6-(3,4-디클로로-벤질)-1-(4-데실)-3-프로필-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.019 mmol) 및 메틸 3,4-디클로로페닐아세테이트 20 mg (0.091 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 5 mg (48 %)를 얻었다, Rf= 0.70 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 77〉
6-(4-브로모-벤질)-1-(4-데실)-3-프로필-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 10 mg (0.032 mmol) 및 메틸 4-브로모페닐아세테이트 20 mg (0.087 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 5 mg (53 %)를 얻었다, Rf= 0.69 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 78〉
6-(3,4-메틸렌디옥시-벤질)-1-(4-데실)-3-프로필-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.019 mmol) 및 메틸 3,4-메틸렌디옥시페닐아세테이트 20 mg (0.103 mmol)을 0.5M 에탄올성 에톡시화나트륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4.1 mg (47 %)를 얻었다, Rf= 0.68 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 79〉
6-(3,4-디메톡시-벤질)-1-(4-데실)-3-프로필-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.019 mmol) 및 메틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 20 mg (0.095 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 6.6 mg (68 %)를 얻었다, Rf= 0.25 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 80〉
6-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-1-(4-데실)-3-프로필-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.019 mmol) 및 메틸 3,4,5-트리메톡시페닐아세테이트 20 mg (0.083 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 5.1 mg (56 %)를 얻었다, Rf= 0.17 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 81〉
6-(4-N-메틸피페라지노술포닐-벤질)-1-(4-데실)-3-프로필-1,5-디히드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
5-아미노-3-프로필-1-(4-데실)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 6 mg (0.019 mmol) 및 메틸 4-N-메틸피페라지노술포닐페닐아세테이트 20 mg (0.064 mmol)을 0.5M 에탄올성 t-부톡시화칼륨 용액 0.3 ml 중에서 6 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후, 상을 분리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체 4 mg (36 %)를 얻었다, Rf= 0.16 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1).
〈실시예 82 및 83〉
6-벤질-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-아미노-4-아세트아미도-3-에틸-1-[2-히드록시-6-페닐-헥스-3-일]-피라졸 (부분 입체 이성질체 혼합물) 6 mg (0.02 mmol)을 아르곤하에 페닐아세틸 아세테이트 약 20 mg (0.08 mmol) 및 EtOH 중 0.5 몰 NaOEt 0.2 ml (0.1 mmol)과 함께 1.5 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 0.5 ml 및 10 % 농도 탄산수소나트륨 용액 0.5 ml를 배치에 가하고, 이를 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 두 분획을 얻었다:
6-벤질-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 더 비극성인 부분 입체 이성질체 0.5 mg (= 이론치의 5.8 %)
(TLC Rf치 = 0.75; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 10:1; Merck Si60 Art No. 1.05719) 및
6-벤질-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온의 더 극성인 부분 입체 이성질체 0.3 mg (= 이론치의 3.5 %)
(TLC Rf치 = 0.57; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 10:1; Merck Si60 Art No. 1.05719)
〈실시예 84〉
6-(4-아미노벤질)-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-아미노-4-아세트아미도-3-에틸-1-[2-히드록시-6-페닐-헥스-3-일]-피라졸 (부분 입체 이성질체 혼합물) 6 mg (0.02 mmol)을 아르곤하에 4-아미노페닐아세틸 아세테이트 약 20 mg (0.08 mmol) 및 EtOH 중 0.5 몰 NaOEt 0.2 ml (0.1 mmol)과 함께 1.5 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 0.5 ml 및 10 % 농도 탄산수소나트륨 용액 0.5 ml를 배치에 가하고, 이를 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 순수한 분획을 얻었다:
6-(4-아미노벤질)-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (부분 입체 이성질체 혼합물) 1.6 mg (= 이론치의 18 %)
(TLC Rf치 = 0.49; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 10:1; Merck Si60 Art No. 1.05719)
〈실시예 85〉
6-(4-모르폴리노술포닐벤질)-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
5-아미노-4-아세트아미도-3-에틸-1-[2-히드록시-6-페닐-헥스-3-일]-피라졸 (부분 입체 이성질체 혼합물) 6 mg (0.02 mmol)을 아르곤하에 4-모르폴리노술포닐페닐아세틸 아세테이트 약 20 mg (0.08 mmol) 및 EtOH 중 0.5 몰 NaOEt 0.2 ml (0.1 mmol)과 함께 1.5 시간 동안 환류하였다. 디클로로메탄 0.5 ml 및 10 % 농도 탄산수소나트륨 용액 0.5 ml를 배치에 가하고, 이를 격렬하게 교반하였다. 유기상을 분리하고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 순수한 분획을 얻었다:
6-(4-모르폴리노술포닐벤질)-3-에틸-1-[2-히드록시-(6-페닐)-헥스-3-일]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (부분 입체 이성질체 혼합물) 2.0 mg (= 이론치의 18 %)
(TLC Rf치 = 0.61; 이동상: 디클로로메탄/메탄올 10:1; Merck Si60 Art No. 1.05719)
Claims (10)
1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체 및 그의 호변이성질체 및 염.
〈화학식 I〉
상기 식에서,
A와 D는 함께또는의 라디칼을 나타내고,
(여기서,
R2는 탄소 원자가 6 내지 10개이고 니트로, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 할로겐, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체에 의해 3회까지 치환되거나 비치환된 아릴,
또는 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 8개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 각각의 탄소 원자가 8개 이하이고 히드록실로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
R1은 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나,
탄소 원자가 10개 이하이고, 히드록실, 아지도 또는 식 -NR3R4또는 -OSO2R5인 기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
(여기서, R3및 R4는 같거나 서로 다르고, 수소, 또는 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, R3과 R4는 질소 원자와 함께 임의적으로 S 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택된 추가 헤테로 원자 또는 -NR6라디칼 (여기서, R6은 수소, 또는 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)을 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 5 또는 6-원 포화 헤테로 고리를 형성함)
R5는 페닐 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내거나 C=O 기를 나타내고,
L 및 V는 같거나 서로 다르고, 할로겐, 히드록실, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체, 또는 식 -(W)a-NR7R8(여기서, a는 0 또는 1이고, W는 화학식 -CO 또는 -SO2인 라디칼이고, R7및 R8은 같거나 서로 다르고 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같음)의 기로 3회까지 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 6 내지 10개인 아릴 또는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자가 3개 이하인 5 내지 7원 방향족, 임의적으로 벤조 접합된 헤테로 고리를 나타내고(거나),
고리들은 탄소 원자가 6 내지 10개인 아릴, 또는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자가 3개 이하인 5 내지 7원 방향족, 임의적으로 벤조 접합된 헤테로 고리로 치환되거나 비치환되고, 이들은 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체, 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -(W)b-NR9R10(여기서, b는 a에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다르고, R9및 R10은 R3및 R4에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다르고, W'는 W에 관해 상기에 언급된 바와 같거나 다름)의 기로 2회까지 치환되거나 비치환되거나,
L은 식의 라디칼을 나타내고,
V는 메틸을 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타낸다 (여기서, X는 결합 또는 산소 또는 황 원자 또는 -NH-기를 나타내고, Y는 탄소 원자가 9개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄).
제1항에 있어서,
A와 D는 함께또는의 라디칼을 나타내고,
(여기서, R2는 니트로, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, 브롬, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체에 의해 2회까지 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 각각의 탄소 원자가 6개 이하이고 히드록실로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
R1은 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나,
탄소 원자가 8개 이하이고, 히드록실, 아지도 또는 식 -NR3R4또는 -OSO2R5인 기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
(여기서, R3및 R4는 같거나 서로 다르고, 수소, 또는 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, R3과 R4는 질소 원자와 함께 모르폴리닐-피페리디닐 또는 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 질소 관능기를 통해 치환되거나 비치환된 피페라지닐 고리를 형성하고, R5는 페닐 또는 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내거나 C=O 기를 나타내고,
L 및 V는 같거나 다르고, 플루오르, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트로, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 다른 치환체, 또는 식 -(W)a-NR7R8(여기서, a는 0 또는 1이고, W는 식 -CO 또는 -SO2인 라디칼이고, R7및 R8은 같거나 서로 다르고 R3및 R4에 관해 제1항에 언급된 바와 같음)의 기로 3회까지 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 인돌릴 또는 푸릴을 나타내고(거나), 고리들은 임의적으로는 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피릴 또는 피리미딜에 의하여, 나프틸, 페닐, 피리딜, 인돌릴, 티에틸 또는 푸릴로 치환되거나 비치환되고, 이들은 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 카르복실, 트리플루오로메틸 또는 각각의 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -(W)b-NR9R10(여기서, b는 a에 관해 제1항에 언급된 바와 같거나 다르고, W'는 W의 제1항에 언급된 의미를 가지고 이와 같거나 다르고, R9및 R10은 R3및 R4에 관해 제1항에 언급된 바와 같거나 다름)의 기로 치환되거나 비치환되거나,
L은 식의 라디칼을 나타내고,
V는 메틸을 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타내는 (여기서, X는 결합 또는 산소 또는 황 원자 또는 -NH-기를 나타내고, Y는 탄소 원자가 8개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄)
화학식 I의 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체 및 그의 호변이성질체 및 염.
제1항에 있어서,
A와 D는 함께또는의 라디칼을 나타내고,
(여기서, R2는 니트로, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 플루오르, 염소, 브롬, 카르복실, 또는 각각의 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 서로 다른 치환체에 의해 2회까지 치환되거나 비치환된 페닐, 또는 수소, 트리플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 각각의 탄소 원자가 5개 이하이고 히드록실로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
R1은 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나,
탄소 원자가 6개 이하이고, 히드록실, 아지도 또는 식 -NR3R4또는 -OSO2R5인 기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
(여기서, R3및 R4는 같거나 서로 다르고, 수소, 또는 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, R3과 R4는 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 질소 관능기를 통해 메틸 치환되거나 비치환된 피페라지닐 고리를 형성하고, R5는 페닐 또는 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)
E는 히드록실로 치환되거나 비치환된, 탄소 원자가 5개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내거나 C=O 기를 나타내고,
L 및 V는 같거나 다르고, 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 카르복실, 각각의 탄소 원자가 4개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 같거나 다른 치환체, 또는 식 -(W)a-NR7R8(여기서, a는 0 또는 1이고, W는 식 -CO 또는 -SO2인 라디칼이고, R7및 R8은 같거나 서로 다르고 R3및 R4에 관해 제1항에 언급된 바와 같음)의 기로 3회까지 치환된 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 인돌릴 또는 피리딜을 나타내고(거나), 고리들은 페닐, 피리딜, 인돌릴, 티에틸 또는 푸릴로 치환되거나 비치환되고, 이들은 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 니트로, 카르복실, 트리플루오로메틸 또는 각각의 탄소 원자가 3개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 또는 식 -(W)b-NR9R10(여기서, b는 a에 관해 제1항에 언급된 바와 같거나 다르고, W'는 W의 제1항에 언급된 바와 같거나 다르고, R9및 R10은 R3및 R4에 관해 제1항에 언급된 바와 같거나 다름)의 기로 치환되거나 비치환되거나,
L은 식의 라디칼을 나타내고,
V는 메틸을 나타내고,
T는 -CH2-X-Y를 나타내는 (여기서, X는 결합 또는 산소 또는 황 원자 또는 -NH-기를 나타내고, Y는 탄소 원자가 6개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 쇄를 나타냄)
화학식 I의 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체 및 그의 호변이성질체 및 염.
제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체.
[A] A와 D가 함께 화학식의 화합물을 나타내는 경우, 화학식 II의 화합물을 불활성 용매 중 및 염기의 존재 하에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 우선 화학식 IV의 화합물로 전환시키고, 이어서 염기로 생성물을 고리화시키거나,
〈화학식 II〉
〈화학식 III〉
L-E-CO-Cl
〈화학식 IV〉
(상기 식에서, E, L, T, V, R1및 R2는 제1항에 언급된 바과 같음)
[B] 화학식 II의 화합물을 직접 고리화로 화학식 IIIa의 화합물과 반응시키고, 두번째 단계에서, 생성물을 불활성 용매 중 및 염기의 존재 하에서 고리화시키거나,
〈화학식 IIIa〉
L-E-CO2-R11
(상기 식에서, E 및 L은 제1항에 언급된 바와 같고, R11은 메틸 또는 에틸을 나타냄)
[C] 화학식 V의 화합물을 우선 불활성 용매 중 및 염기의 존재 하에서 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 화학식 VI의 화합물을 얻고, 두번째 단계에서, 불활성 용매 중 및 염기 및 산화제의 존재 하에서 생성물을 고리화시키거나,
〈화학식 V〉
〈화학식 VI〉
(상기 식에서, R1, R2, E, L, T 및 V는 제1항에 언급된 바와 같음)
[D] A와 D가 함께 화학식의 라디칼을 나타내는 경우, R2가 메톡시를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물을 불활성 용매 중 요오드화나트륨/트리메틸클로로실란계 중에서 반응시키고, 적절하다면, R1으로 언급된 치환체를 도입하거나 아실화, 산화, 치환 및(또는) 환원 등의 후속적인 반응에 의하여 유도하고, 그와 동시에, L 및 V로 상기에 언급된 치환체를 통상적 방법으로 도입하고(거나) 변형시키는
것을 특징으로 하는 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체의 제조 방법.
제1 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체 및 제약상 허용되는 제제 보조제를 함유하는 의약.
제6항에 있어서, 심장 혈관 및 뇌 혈관 질병, 말초 혈관 질병 및 비뇨 생식 기관 질병의 치료용 의약.
제6 또는 7항에 있어서, 임포텐스 치료용 의약.
의약 제조용 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 따른 1,5-디히드로-피라졸로[3,4-b]-피리미돈 유도체의 용도.
제9항에 있어서, 심장 혈관 및 뇌 혈관 질병, 말초 혈관 질병 및 비뇨 생식 기관 질병 치료용 의약 제조를 위한 용도.
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| DE10064105A1 (de) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
| KR20030071880A (ko) * | 2001-02-02 | 2003-09-06 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 피라졸로[４,３-ｄ]피리미딘과 엔도델린 수용체 길항제또는 티에노피리미딘과 엔도델린 수용체 길항제를포함하여 이루어지는 약제학적 조성물 |
| KR100393160B1 (ko) * | 2001-06-14 | 2003-07-31 | 한국과학기술연구원 | 신규한 피라졸로피리미딘티온 유도체, 그의 제법 및발기부전 치료제로서의 용도 |
| US6479493B1 (en) | 2001-08-23 | 2002-11-12 | Cell Pathways, Inc. | Methods for treatment of type I diabetes |
| EP1436265A4 (en) * | 2001-09-27 | 2004-12-15 | Smithkline Beecham Corp | CHEMICALS |
| FR2842809A1 (fr) * | 2002-07-26 | 2004-01-30 | Greenpharma Sas | NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION |
| DE10238724A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Ag | Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine |
| DE10238723A1 (de) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
| DE10238722A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
| CN100397023C (zh) * | 2003-01-04 | 2008-06-25 | 胡云北 | 黄磷废渣载热量及反应尾气发热量的回收与综合利用方法 |
| US20060106037A1 (en) * | 2003-03-04 | 2006-05-18 | Thomas Bar | Purin-6-one-derivatives |
| DE102004004142A1 (de) | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Bayer Healthcare Ag | 6-Cyclylmethyl- und 6-Alkylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine |
| DE10320785A1 (de) | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Bayer Healthcare Ag | 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine |
| US8044060B2 (en) | 2003-05-09 | 2011-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory |
| DE10328479A1 (de) | 2003-06-25 | 2005-01-13 | Bayer Ag | 6-Arylamino-5-cyano-4-pyrimidinone |
| AU2004268387A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Nycomed Gmbh | Composition comprising a pulmonary surfactant and a PDE2 inhibitor |
| DE102004001873A1 (de) | 2004-01-14 | 2005-09-29 | Bayer Healthcare Ag | Cyanopyrimidinone |
| BRPI0508220A (pt) * | 2004-02-27 | 2007-07-17 | Hoffmann La Roche | derivados de pirazol heteroarila fundidos |
| CN101397299B (zh) * | 2007-09-29 | 2011-11-16 | 温州大学 | 一种吡唑[3,4-d]嘧啶酮的合成方法 |
| US8648085B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
| UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
| CN102143965A (zh) | 2008-09-08 | 2011-08-03 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 吡唑并嘧啶酮及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途 |
| US8410144B2 (en) | 2009-03-31 | 2013-04-02 | Arqule, Inc. | Substituted indolo-pyridinone compounds |
| PE20120505A1 (es) * | 2009-03-31 | 2012-05-09 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona como moduladores de pde9a |
| AR077859A1 (es) * | 2009-08-12 | 2011-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc |
| ES2626006T3 (es) | 2010-08-12 | 2017-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y su uso como inhibidores de PDE9A |
| US20130040971A1 (en) | 2011-02-14 | 2013-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders |
| US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
| ES2602794T3 (es) | 2011-03-31 | 2017-02-22 | Pfizer Inc | Piridinonas bicíclicas novedosas |
| WO2012172449A1 (en) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Pfizer Inc. | Lactams as beta secretase inhibitors |
| WO2013030713A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Pfizer Inc. | Hexahydropyrano [3,4-d][1,3] thiazin-2-amine compounds |
| JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
| UA110688C2 (uk) | 2012-09-21 | 2016-01-25 | Пфайзер Інк. | Біциклічні піридинони |
| WO2014128585A1 (en) | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Pfizer Inc. | Azabenzimidazole compounds as inhibitors of pde4 isozymes for the treatment of cns and other disorders |
| WO2015049616A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Pfizer Inc. | Novel bicyclic pyridinones as gamma-secretase modulators |
| BR112016022519A8 (pt) | 2014-04-01 | 2018-03-06 | Pfizer | cromeno e 1,1a,2,7b-tetra-hidrociclopropa[c]cromeno piridopirazinadionas como moduladores de gama-secretase |
| EP3172210B1 (en) | 2014-07-24 | 2020-01-15 | Pfizer Inc | Pyrazolopyrimidine compounds |
| SG11201700243YA (en) | 2014-08-06 | 2017-02-27 | Pfizer | Imidazopyridazine compounds |
| ES2818806T3 (es) | 2015-02-03 | 2021-04-14 | Pfizer | Novedosas ciclopropabenzofuranil piridopirazindionas |
| JO3627B1 (ar) | 2015-04-30 | 2020-08-27 | H Lundbeck As | إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1 |
| EP3291817B1 (en) | 2015-05-05 | 2019-10-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl-pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
| KR20180004817A (ko) | 2015-06-17 | 2018-01-12 | 화이자 인코포레이티드 | 삼환형 화합물 및 포스포다이에스터라제 억제제로서 이의 용도 |
| KR102148587B1 (ko) | 2016-02-23 | 2020-08-26 | 화이자 인코포레이티드 | 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 화합물 |
| TWI729109B (zh) | 2016-04-12 | 2021-06-01 | 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 | 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮 |
| BR112018077257A2 (pt) | 2016-07-01 | 2019-04-02 | Pfizer Inc. | derivados de 5,7-di-hidro-pirrolo-piridina para o tratamento de doenças neurológicas e neurodegenerativas |
| JP7112413B2 (ja) * | 2016-10-18 | 2022-08-03 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | Ｐｄｅ１阻害剤としてのイミダゾピラジノン、ピラゾロピリミジノンおよびピラゾロピリジノン |
| EP3532053A1 (en) | 2016-10-28 | 2019-09-04 | H. Lundbeck A/S | Combination treatments comprising administration of imidazopyrazinones |
| PT3532064T (pt) | 2016-10-28 | 2020-09-03 | H Lundbeck As | Tratamentos de combinação compreendendo imidazopirazinonas para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e/ou cognitivos |
| CA3047408A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | Dart Neuroscience, Llc | Substituted pyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
| EP3634964B1 (en) | 2017-06-08 | 2022-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolopyrimidine pde9 inhibitors |
| IL271290B2 (en) | 2017-06-22 | 2023-11-01 | Pfizer | Dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives |
| ES2902365T3 (es) | 2017-11-27 | 2022-03-28 | Dart Neuroscience Llc | Compuestos de furanopirimidina sustituidos como inhibidores de PDE1 |
| TWI801540B (zh) | 2018-03-23 | 2023-05-11 | 美商輝瑞大藥廠 | 哌嗪氮雜螺衍生物 |
| USD1029414S1 (en) * | 2021-01-19 | 2024-05-28 | Averia Electronics, Inc. | Wearable light emitting module with a removable band |
| USD1021287S1 (en) * | 2021-01-19 | 2024-04-02 | Averia Electronics, Inc. | Wearable light emitting module with a removable band |
| WO2024118524A1 (en) | 2022-11-28 | 2024-06-06 | Cerevel Therapeutics, Llc | Azaindole compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3211732A (en) | 1965-10-12 | Pyrazolob:x-d]pyrlil/hdines | ||
| DE1153023B (de) | 1960-05-11 | 1963-08-22 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d] pyrimidinen |
| CH398626A (de) * | 1960-05-11 | 1966-03-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine |
| CH633297A5 (de) | 1977-09-16 | 1982-11-30 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von fluorenphosphoniten. |
| GB9121028D0 (en) | 1991-10-03 | 1991-11-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5294612A (en) * | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| EP0813534A4 (en) | 1995-03-10 | 1998-06-10 | Sanofi Winthrop Inc | 6-ARYL PYRAZOLO 3,4-D] PYRIMIDIN-4-ONES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
| US5656629A (en) * | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
-
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