KR102724153B1 - 미립자용 습식 코팅제 - Google Patents

Abstract

미립자용 습식 코팅제는, 아크릴산에틸에서 유래하는 단량체 단위, 메타크릴산메틸에서 유래하는 단량체 단위, 및 메타크릴산 2-하이드록시에틸에서 유래하는 단량체 단위를 함유하여 이루어지는, (메트)아크릴레이트계 공중합체로 이루어지고, 또한 체적 기준 입자경 분포에 있어서의 50 % 직경이 10 nm 이상 150 nm 이하인 입자를 포함하는 라텍스로 이루어진다.

Description

미립자용 습식 코팅제

본 발명은, 미립자용 습식 코팅제에 관한 것이다.

본원은, 2019년 6월 7일에, 일본에 출원된 일본 특허출원 2019-106702 호에 근거하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.

의약, 농약 등의 제제화를 위해서 코팅 프로세스가 자주 사용된다. 코팅제에는, 나노 입자나 그 수계 분산제가 사용되고 있고, 특히 유화 중합법이나 유화 프로세스 등으로 조제한 고분자 나노 입자의 수계 분산제가 널리 사용되고 있다.

예를 들어, 특허문헌 1 은, 피막 형성 재료로서, 아크릴산에틸과 메타크릴산, 또는 아크릴산에틸과 메타크릴산메틸의 공중합체로 이루어지는 수성 라텍스 분산액을 사용하여 실시하는, 약제의 필름 코팅 방법을 개시하고 있다.

비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 는, 고분자의 나노 입자 수계 분산제로 코팅하는 것을 개시하고 있다. 나노 입자로서, 12 : 6 : 4 Poly (아크릴산에틸 (EA)/메타크릴산메틸 (MMA)/메타크릴산 2-하이드록시에틸 (HEMA)) 로 이루어지는 코어와, 6 : 12 : 8 Poly (EA/MMA/HEMA) 로 이루어지는 쉘을 갖는 코어 쉘형 나노 입자를 포함하는 라텍스를 개시하고 있다.

일본 공개특허공보 평2-48521 호

후쿠모리 요시노부 「나노 구조 제어에 의한 의약용 마이크로 입자 제조 프로세스의 실용화」분쇄 No.50 (2006/2007) Ichikawa et al. "Coating of Pharmaceutical Powders by Fluidized Bed Process. VI. Microencapsulation Using Blend and Composite Latices of Copoly (Ethyl Acrylate-Methyl Methacrylate-2-Hydroxyethyl Methacrylate)" Chem. Pharm. Bull., 42, 1308 (1994).

본 발명의 과제는, 코팅 시의 입자 응집을 방지하면서, 평활한 박막으로 원하는 기능 (예를 들어, 약물 방출 제어) 을 발휘할 수 있는, 미립자용 습식 코팅제를 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여 검토한 결과, 이하의 형태를 포함하는 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

〔1〕(메트)아크릴레이트계 공중합체로 이루어지고, 또한 체적 기준 입자경 분포에 있어서의 50 % 직경이 10 nm 이상 150 nm 이하인 입자를 포함하는 라텍스로 이루어지는, 미립자용 습식 코팅제.

〔2〕(메트)아크릴레이트계 공중합체가, 아크릴산에틸에서 유래하는 단량체 단위, 메타크릴산메틸에서 유래하는 단량체 단위, 및 메타크릴산 2-하이드록시에틸에서 유래하는 단량체 단위를 함유하여 이루어지는 것인,〔1〕에 기재된 미립자용 습식 코팅제.

〔3〕체적 기준 입자경 분포에 있어서의 50 % 직경이 10 nm 이상 40 nm 미만인,〔1〕또는〔2〕에 기재된 미립자용 습식 코팅제.

〔4〕미립자가 핵 입자인,〔1〕~〔3〕중 어느 한 항에 기재된 미립자용 습식 코팅제.

본 발명의 미립자용 코팅제는, 평활한 막 표면을 형성하여, 우수한 서방성을 발휘할 수 있다.

도 1 은 실시예 1 및 비교예 1 에서 얻어진 코팅 입자의 시간 경과에 따른 약물 방출률을 나타내는 도면이다.
도 2 는 실시예 1 에서 얻어진 코팅 입자의 SEM 상을 나타내는 도면이다.
도 3 은 비교예 1 에서 얻어진 코팅 입자의 SEM 상을 나타내는 도면이다.
도 4 는 실시예 2 및 비교예 2 에서 얻어진 코팅 입자의 시간 경과에 따른 약물 방출률을 나타내는 도면이다.
도 5 는 실시예 2 에서 얻어진 코팅 입자의 SEM 상을 나타내는 도면이다.
도 6 은 비교예 2 에서 얻어진 코팅 입자의 SEM 상을 나타내는 도면이다.

본 발명의 미립자용 습식 코팅제는, (메트)아크릴레이트계 공중합체로 이루어지는 입자를 포함하는 라텍스로 이루어진다.

(메트)아크릴레이트계 공중합체로 이루어지는 입자를 포함하는 라텍스는, 예를 들어, (메트)아크릴레이트계 단량체를 유화 중합법으로 중합 반응시킴으로써, 혹은 (메트)아크릴레이트계 단량체를 용액 중합법으로 중합 반응시켜 얻어진 공중합체를 수분산시킴으로써 얻어진다. 이들 중에서, 유화 중합법이 바람직하다.

라텍스를 제조할 때에, 유화 중합 반응의 계 내에, 추가의 단량체를 더 첨가해도 된다. 예를 들어, 단량체의 일부를 일괄하여 미리 유화 중합계 내에 주입하여 중합한 후, 나머지 단량체를 연속적 또는 간헐적으로 첨가하여 중합하는 방법 등을 들 수 있다. 처음에 주입하는 단량체의 조성과, 추가로 첨가하는 단량체의 조성을 상이한 것으로 함으로써, 코어 쉘 구조의 공중합체 입자를 얻을 수도 있다. 또, 단량체를 처음부터 연속적 또는 간헐적으로 첨가하는 방법이어도 된다. 단량체를 첨가하는 공정에 있어서, 단량체의 조성이 연속적으로 변화하는, 이른바 파워 피드법을 사용하는 것도 가능하다.

(메트)아크릴레이트계 단량체로서는, 메틸(메트)아크릴레이트, 에틸(메트)아크릴레이트, n-프로필(메트)아크릴레이트, n-부틸(메트)아크릴레이트, i-부틸(메트)아크릴레이트, tert-부틸(메트)아크릴레이트, n-펜틸(메트)아크릴레이트, n-헥실(메트)아크릴레이트, 2-에틸헥실(메트)아크릴레이트, 라우릴(메트)아크릴레이트, 이소데실(메트)아크릴레이트, 스테아릴(메트)아크릴레이트 등의 직사슬 또는 분기상의 알킬기를 함유하는 (메트)아크릴레이트 ; 2-하이드록시에틸(메트)아크릴레이트, 2-하이드록시프로필(메트)아크릴레이트, 3-하이드록시프로필(메트)아크릴레이트, 하이드록시부틸(메트)아크릴레이트 등의 하이드록시알킬(메트)아크릴레이트 ; 2-메톡시에틸(메트)아크릴레이트, 2-에톡시에틸(메트)아크릴레이트 등의 알콕시알킬(메트)아크릴레이트 ; 퍼플루오로알킬(메트)아크릴레이트, N,N-디에틸아미노에틸(메트)아크릴레이트 ; tert-부틸시클로헥실(메트)아크릴레이트, 이소보르닐(메트)아크릴레이트, 디시클로펜테닐옥시프로필(메트)아크릴레이트, 디시클로펜테닐(메트)아크릴레이트, 디시클로펜테닐옥시에틸(메트)아크릴레이트 등의 지환식 (메트)아크릴레이트 ; 알릴(메트)아크릴레이트, 에틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 트리에틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 테트라에틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 1,3-부틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 트리메틸올프로판트리(메트)아크릴레이트, 1,4-부탄디올디(메트)아크릴레이트, 네오펜틸글리콜디(메트)아크릴레이트, 1,6-헥산디올디(메트)아크릴레이트, 펜타에리트리톨디(메트)아크릴레이트, 펜타에리트리톨테트라(메트)아크릴레이트, 글리세롤디(메트)아크릴레이트, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄디(메트)아크릴레이트, 1,1,1-트리스하이드록시메틸에탄트리(메트)아크릴레이트, 1,1,1-트리스하이드록시메틸프로판트리(메트)아크릴레이트 등을 들 수 있다. 이들은 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 병용해도 된다. (메트)아크릴레이트계 공중합체의 총질량에 대한, (메트)아크릴레이트계 단량체에서 유래하는 단량체 단위는, 바람직하게는 98 질량% 이상, 보다 바람직하게는 99 질량% 이상, 보다 바람직하게는 100 질량% 이다.

본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위의 양으로, (메트)아크릴레이트계 단량체 이외의 단량체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 아세트산비닐, 프로피온산비닐 등의 비닐에스테르 화합물 ; (메트)아크롤레인, 포르밀스티롤, 비닐메틸케톤, 비닐에틸케톤, 비닐부틸케톤 ; 스티렌 ; 1,3-부타디엔, 이소프렌, 2-클로로-1,3-부타디엔 등의 공액 디엔계 단량체 ; 아크릴로니트릴, 메타크릴로니트릴, α-클로르아크릴로니트릴 등의 시안화 비닐계 단량체 ; 아크릴산, 메타크릴산 등의 1 염기성 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체, 이타콘산, 말레산, 푸마르산 등의 2 염기성 에틸렌계 불포화 카르복실산 단량체 등을 들 수 있다. 이들은 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 병용해도 된다. (메트)아크릴레이트계 공중합체의 총질량에 대한, (메트)아크릴레이트계 단량체 이외의 단량체에서 유래하는 단량체 단위는, 바람직하게는 2 질량% 이하, 보다 바람직하게는 1 질량% 이하, 보다 바람직하게는 0 질량% 이다.

본 발명에 있어서는, (메트)아크릴레이트계 공중합체가, 아크릴산에틸에서 유래하는 단량체 단위, 메타크릴산메틸에서 유래하는 단량체 단위, 및 메타크릴산 2-하이드록시에틸에서 유래하는 단량체 단위를 함유하여 이루어지는 것이 바람직하다.

(메트)아크릴레이트계 공중합체의 총질량에 대한, 아크릴산에틸에서 유래하는 단량체 단위의 양은, 바람직하게는 26 ~ 39 질량%, 보다 바람직하게는 30 ~ 35 질량% 이며, 메타크릴산메틸에서 유래하는 단량체 단위의 양은, 바람직하게는 39 ~ 52 질량%, 보다 바람직하게는 43 ~ 48 질량% 이며, 메타크릴산 2-하이드록시에틸에서 유래하는 단량체 단위의 양은, 바람직하게는 9 ~ 35 질량%, 보다 바람직하게는 17 ~ 27 질량% 이다. 아크릴산에틸에서 유래하는 단량체 단위, 메타크릴산메틸에서 유래하는 단량체 단위, 및 메타크릴산 2-하이드록시에틸에서 유래하는 단량체 단위의 합계가, (메트)아크릴레이트계 공중합체의 총질량에 대해, 99 질량% 이상인 것이 바람직하고, 100 질량% 인 것이 보다 바람직하다.

(메트)아크릴레이트계 공중합체로 이루어지는 입자를 포함하는 라텍스는, 체적 기준 입자경 분포에 있어서의 50 % 직경이 10 nm 이상 150 nm 이하, 바람직하게는 10 nm 이상 40 nm 미만이다. 50 % 직경을 상기 범위로 함으로써, 내응집성, 표면 평활성, 서방성 등이 우수한 코팅층을 얻을 수 있다.

50 % 직경은, 유화 중합법에 의해 제조하는 경우, 유화제의 사용량을 조절하는 것이나, 공지된 시드 중합법을 사용하는 것으로 조정할 수 있다. 시드 중합법으로서는, 시드를 제작 후 동일 반응계 내에서 공중합체를 포함하는 라텍스의 중합을 실시하는 인터널 시드법, 별도 제작한 시드를 사용하는 익스터널 시드법 등의 방법을, 적절히 선택하여 사용할 수 있다.

여기서, 사용하는 유화제로서는, 예를 들어, 아니온성 유화제, 카티온성 유화제, 양성 (兩性) 유화제, 논이온성 유화제 등의 비반응성 유화제나, 친수기와 친유기를 갖는 유화제의 화학 구조 중에 에틸렌성 이중 결합을 도입한 아니온성 반응성 유화제, 논이온성 반응성 유화제 등의 반응성 유화제를 들 수 있다. 이들은 종래 공지된 것을 사용할 수도 있다.

비반응성 유화제인 아니온성 유화제로서는, 예를 들어, 비반응성의 알킬황산에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르황산에스테르염, 알킬술폰산염, 알킬벤젠술폰산염, 알킬나프탈렌술폰산염, 알킬술포숙신산염, 알킬디페닐에테르디술폰산염, 나프탈렌술폰산포르말린 축합물, 폴리옥시에틸렌 다고리 페닐에테르황산에스테르염, 폴리옥시에틸렌디스티렌화페닐에테르황산에스테르염, 지방산염, 알킬인산염, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르황산에스테르염 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 도데실술폰산나트륨 등의 알킬술폰산염이 바람직하다.

비반응성 유화제인 카티온성 유화제로서는, 예를 들어, 도데실암모늄클로라이드 등의 알킬암모늄염, 제 4 급 암모늄염 ; 등을 들 수 있다. 비반응성 유화제인 양성 유화제로서는, 예를 들어, 베타인 에스테르형 유화제 ; 등을 들 수 있다.

비반응성 유화제인 논이온성 유화제로서는, 예를 들어, 비반응성의 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시알킬렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 다고리 페닐에테르, 폴리옥시에틸렌디스티렌화페닐에테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비톨 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬아민, 알킬알칸올아미드, 폴리옥시에틸렌알킬페닐에테르 등을 들 수 있다.

반응성 유화제인 아니온성 반응성 유화제로서는, 예를 들어, 술폰산기, 술포네이트기 또는 황산에스테르기 및 이들의 염을 갖는 에틸렌성 불포화 단량체이며, 술폰산기, 또는 그 암모늄염이나 알칼리 금속염인 기 (암모늄술포네이트기, 또는 알칼리 금속 술포네이트기) 를 갖는 화합물인 것이 바람직하다. 구체예로서는, 예를 들어, 알킬알릴술포숙신산염 (예를 들어, 산요 화성사 제조의 「엘레미놀 (상표) JS-2」, 「엘레미놀 (상표) JS-5」 ; 카오사 제조의 「라테믈 (상표) S-120」, 「라테믈 (상표) S-180A」, 「라테믈 (상표) S-180」등을 들 수 있다) ; 폴리옥시에틸렌알킬프로페닐페닐에테르황산에스테르염 (예를 들어, 다이이치 공업 제약사 제조의 「아쿠아론 (상표) HS-10」, 「아쿠아론 (상표) HS-1025」등을 들 수 있다.) ; α-〔1-〔(알릴옥시)메틸〕-2-(노닐페녹시)에틸〕-ω-폴리옥시에틸렌황산에스테르염 (예를 들어, 아사히 전화 공업사 제조의 「아데카리아소프 (상표) SE-1025N」등을 들 수 있다.) ; 암모늄=α-술포나토-ω-1-(알릴옥시메틸)알킬옥시폴리옥시에틸렌 (예를 들어, 다이이치 공업 제약사 제조의 「아쿠아론 KH-10」등을 들 수 있다.) 등을 들 수 있다.

반응성 유화제인 논이온성 반응성 유화제로서는, 예를 들어, α-〔1-〔(알릴옥시)메틸〕-2-(노닐페녹시)에틸〕-ω-하이드록시폴리옥시에틸렌 (예를 들어, 아사히 전화 공업사 제조의 「아데카리아소프 NE-20」, 「아데카리아소프 NE-30」, 「아데카리아소프 (상표) NE-40」등을 들 수 있다.) ; 폴리옥시에틸렌알킬프로페닐페닐에테르 (예를 들어, 다이이치 공업 제약사 제조의 「아쿠아론 (상표) RN-10」, 「아쿠아론 (상표) RN-20」, 「아쿠아론 (상표) RN-30」, 「아쿠아론 (상표) RN-50」등을 들 수 있다.) 등을 들 수 있다.

유화제는 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종류 이상을 병용해도 된다.

유화제의 사용량은, 반응계에 처음에 주입되는 단량체 100 질량부에 대해, 바람직하게는 0.06 ~ 13.3 질량부, 보다 바람직하게는 1.3 ~ 10 질량부, 더욱 바람직하게는 2.7 ~ 6.6 질량부, 보다 더욱 바람직하게는 4.0 ~ 5.3 질량부이다.

중합 반응을 개시시키기 위해서, 중합 개시제, 바람직하게는 라디칼 중합 개시제가 사용된다. 중합 개시제는, 무기계 개시제, 유기계 개시제 중 어느 것이나 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서 사용되는 중합 개시제로서는, 예를 들어, 퍼옥소 2 황산염, 과산화물, 아조비스 화합물 등을 들 수 있다. 이와 같은 개시제의 구체예로서는, 예를 들어, 퍼옥소 2 황산칼륨, 퍼옥소 2 황산나트륨, 퍼옥소 2 황산암모늄, 과산화수소, tert-부틸하이드로퍼옥사이드, 과산화벤조일, 2,2-아조비스부티로니트릴, 쿠멘하이드로퍼옥사이드 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 퍼옥소 2 황산암모늄 등의 퍼옥소 2 황산염이 바람직하게 사용된다. 이들은 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 병용해도 된다.

중합 개시제의 사용량은, 반응계에 처음에 주입되는 단량체 100 질량부에 대해, 바람직하게는 0.05 ~ 0.35 질량부, 보다 바람직하게는 0.05 ~ 1.5 질량부이다.

또, 산성 아황산나트륨, 아스코르브산이나 그 염, 에리소르브산이나 그 염, 롱갈리트 등의 환원제를, 상기 서술한 라디칼 개시제와 조합하여 사용해도 된다. 즉, 이른바 레독스 중합법을 사용할 수도 있다.

라텍스를 제조할 때의, 중합 온도는, 바람직하게는 40 ~ 95 ℃, 보다 바람직하게는 45 ~ 90 ℃, 더욱 바람직하게는 55 ~ 85 ℃ 이다.

또, 중합 개시제는, 바람직하게는, 단량체와 유화제를 포함하는 혼합액에, 교반하, 1 ~ 5 시간 정도 걸쳐 첨가하는 것이 바람직하다.

또, 중합 반응 종료 후, 투석 등의 정제 처리를 실시할 수 있다.

라텍스를 제조할 때의 반응계에 있어서의 중합 고형분 농도는, 생산 효율과 유화 중합 시의 입자경 제어의 관점에서, 바람직하게는 10 ~ 60 질량%, 보다 바람직하게는 20 ~ 40 질량% 이다. 중합 고형분 농도란, 중합 완료 시의 고형분 농도이며, 구체적으로는, 건조 전의 라텍스 (물 등의 비고형분 성분도 포함한다.) 의 질량에 대한, 건조 후의 고형분 (수용성 물질을 포함한다.) 의 질량의 비율을 말한다.

본 실시형태의 라텍스의 제조 시에는, 필요에 따라 공지된 각종 중합 조정제를, 유화 중합 시 또는 유화 중합 종료 시에 사용할 수 있다. 이와 같은 중합 조정제로서는, 예를 들어, pH 조정제, 킬레이트화제 등을 들 수 있다.

pH 조정제로서는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산수소나트륨, 인산수소 2 나트륨, 모노에탄올아민이나 디메틸에탄올아민이나 트리에탄올아민이나 트리에틸아민 등의 아민류 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 수산화암모늄이나, 모노에탄올아민이나 디메틸에탄올아민이나 트리에탄올아민이나 트리에틸아민 등의 아민류가 바람직하다. 이들은 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 병용해도 된다.

킬레이트화제로서는, 예를 들어, 에틸렌디아민 4 아세트산나트륨 등을 들 수 있다.

(메트)아크릴레이트계 공중합체의 수평균 분자량은, 바람직하게는 5000 ~ 5000000, 보다 바람직하게는 50000 ~ 4000000, 더욱 바람직하게는 80000 ~ 3000000, 보다 더 바람직하게는 100000 ~ 1000000 이다. 수평균 분자량을 제어하는 방법으로서는, 예를 들어, 개시제의 사용량, 중합 온도, 모노머의 피드량, 연쇄 이동제의 양 등을 조정하는 방법 등을 들 수 있지만, 이들 중에서도, 보다 바람직한 수법으로서는 연쇄 이동제의 양에 의해 조정할 수 있다.

(메트)아크릴레이트계 공중합체의 분자량 분포 (중량 평균 분자량/수평균 분자량의 비) 는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1.5 ~ 10.0, 보다 바람직하게는 1.7 ~ 9.0 이며, 더욱 바람직하게는 1.8 ~ 8.0 이다. 분자량 분포는 공지된 방법으로 제어할 수 있지만, 바람직한 수법으로서는 연쇄 이동제를 복수회로 나누어 첨가함으로써, 중합 반응을 제어하는 것을 들 수 있다.

연재 이동제로서, 예를 들어, n-부틸메르캅탄, tert-부틸메르캅탄, tert-도데실메르캅탄, n-옥틸메르캅탄, n-라우릴메르캅탄 등의 메르캅탄계 화합물, α-메틸스티렌 다이머 등의 핵 치환 α-메틸스티렌의 2 량체 ; 테트라메틸티우라듐디술파이드, 테트라에틸티우라듐디술파이드 등의 디술파이드류 ; 4 염화탄소, 4 브롬화탄소 등의 할로겐화 유도체 ; 2-에틸헥실티오글리콜레이트 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 메르캅탄류가 바람직하다. 이들은 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 병용해도 된다.

연쇄 이동제의 사용량은, 전체 단량체 100 질량부에 대해, 바람직하게는 0.1 ~ 2.50 질량부, 보다 바람직하게는 0.15 ~ 2.50 질량부이다.

연쇄 이동제의 첨가 방법으로서는, 특별히 한정되지 않고 공지된 방법을 채용할 수 있다. 예를 들어, 일괄 첨가, 회분 첨가, 연속 첨가 등을 들 수 있다.

(메트)아크릴레이트계 공중합체의 유리 전이 온도는, 바람직하게는 20 ~ 90 ℃, 보다 바람직하게는 25 ~ 80 ℃, 더욱 바람직하게는 30 ~ 70 ℃ 이다. 공중합체의 유리 전이 온도는, ASTM D3418-97 에 준거하여 측정할 수 있다.

본 발명의 습식 코팅제를 적용할 수 있는 미립자 (핵 입자) 는, 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에 사용되는 핵 입자는, 유효 성분 (예를 들어 의약이나 농약이면 약물) 그 자체로 이루어지는 입자여도 되고, 담체와 약물의 혼합물로 이루어지는 입자여도 되고, 담체 (코어 입자) 표면을 약물로 덮은 입자여도 되고, 약물을 일절 포함하지 않는 담체로 이루어지는 입자여도 된다. 핵 입자는 조작 중에 형태 변형을 일으키는 것이 아니면 특별히 제한 없이 사용할 수 있다. 핵 입자는, 그 체적 평균 입자경에 의해 특별히 한정되지 않지만, 30 ~ 1000 ㎛ 인 것이 바람직하고, 50 ~ 500 ㎛ 인 것이 보다 바람직하다.

핵 입자로서는, 예를 들어, 환제, 과립제, 산제, 약물의 단결정, 약물 분말의 응집물, 젖당 입자, 하이드록시 아파타이트, 탄산칼슘 입자 ; 제제 영역에서 코팅 핵 입자로서 시판되고 있는 결정 셀룰로오스 과립, 수크로오스 구형 과립, 만니톨 구형 과립 등을 사용할 수 있다.

그 핵 입자는, 속방성 제제 및 방출 지속형 제제 (서방성 제제) 등의 방출 제어형 제제여도 된다. 핵 입자는, 관용의 첨가제를 함유하고 있어도 된다. 그 첨가제로서는, 예를 들어, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 착색제, pH 조정제, pH 완충제, 계면 활성제, 서방화제, 안정화제, 산미료, 향료, 유동화제, 청량화제, 감미료, 감칠맛 성분, 감미 증강제 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는, 제제 분야에 있어서 관용의 양이 사용된다.

의약의 유효 성분인 약물로서는, 예를 들어, 진통제, 해열 진통제, 두통 치료제, 진해제, 거담제, 진정제, 진경제, 항히스타민제, 항알레르기제, 항플라스민제, 기관지 확장제, 천식 치료제, 당뇨병 치료제, 간질환 치료제, 궤양 치료제, 위염 치료제, 건위 소화제, 소화관 운동 부활제, 고혈압 치료제, 협심증 치료제, 혈압 강하제, 저혈압 치료제, 고지혈증 치료제, 호르몬제, 항생 물질, 항바이러스제, 술파제, 항염증제, 정신신경용제, 안압 강하제, 제토제, 지사약, 통풍 치료제, 부정맥 치료제, 혈관 수축제, 소화제, 수면 또는 최면 도입 (유도) 제, 교감신경 차단제, 빈혈 치료제, 항간질제, 항현기증제, 평행 상해 치료제, 결핵 치료제, 비타민 결핍증 치료제, 치매 치료제, 요실금 치료제, 진운제, 구내 살균제, 기생충 구제제, 비타민제, 아미노산류, 미네랄류 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로, 예를 들어, 중추신경계용 약 (아세트아미노펜, 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙나트륨, 염산메클로페녹세이트, 클로르프로마진, 톨메틴나트륨, 염산밀나시프란, 페노바르비탈 등), 말초신경계용 약 (에토미돌린, 염산톨페리존, 브롬화에틸피페타네이트, 브롬화메틸베낙티쥼, 플로프로피온 등), 지혈약 (카르바조크롬술폰산나트륨, 황산프로타민 등), 순환기관용 약 (아미노필린, 염산에틸레프린, 염산딜티아젬, 디기톡신, 캅토프릴 등), 호흡기관용 약 (염산에페드린, 염산클로르프레날린, 시트르산옥셀라딘, 클로페라스틴, 크로모글릭산나트륨 등), 소화기관용 약 (염화베르베린, 염산로페라미드, 시메티딘, 염산라니티딘, 파모티딘 등), 관혈관 확장약 (니페디핀, 니카르디핀, 베라파밀 등), 비타민제 (아스코르브산, 염산티아민, 판토텐산칼슘, 부티르산리보플라빈 등), 대사성 제제 (메실산카모스타트, 미조리빈, 염화리소자임 등), 알레르기용 약 (염산시프로헵타딘, 염산디펜하이드라민, 타르타르산알리메마진, 토실산수플라타스트, 말레산디펜하이드라민 등), 화학요법제 (아시클로비르, 에녹사신, 오플록사신, 피페미드산 3 수화물, 레보플록사신 등), 항생 물질 (에리스로마이신, 염산세프카펜피복실, 세프테람피복실, 세프포독심프록세틸, 세파클로르, 세파렉신, 클라리트로마이신, 로키타마이신) 등을 들 수 있다.

농약의 유효 성분인 약물로서는, 예를 들어, 항균제, 항바이러스제, 살균제, 살진드기제, 살충제, 살선충제, 살서제, 제초제, 식물 생장 조절제, 비료, 약해 경감제 등을 들 수 있다.

의약이나 농약의 유효 성분인 상기 화합물 중, 염 형성 부위를 갖는 화합물에는, 그 생리적 또는 약학적으로 허용 가능한 염 (특히, 의약적 또는 농약적으로 허용 가능한 염 등) 등도 포함된다.

부형제로서는, 예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 유공 (有孔) 전분 등의 전분류 ; 젖당, 과당, 포도당, D-만니톨, 소르비톨, 트레할로오스 등의 당·당알코올류 ; 무수 인산칼슘, 결정 셀룰로오스, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다.

붕괴제로서는, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필 스타치 등을 들 수 있다.

결합제로서는, 예를 들어, 결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아 고무 분말 등을 들 수 있다.

활택제로서는, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탤크, 자당 지방산 에스테르, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다.

착색제로서는, 예를 들어, 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호, 식용 청색 2 호 등의 식용 색소, 식용 레이크 색소, 삼이산화철 등을 들 수 있다.

pH 조정제로서는, 시트르산염, 인산염, 탄산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 아세트산염, 아미노산염 등을 들 수 있다.

pH 완충제로서는, 시트르산-시트르산나트륨 완충제 등을 들 수 있다.

계면 활성제로서, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 등을 들 수 있다.

안정화제로서는, 예를 들어, 토코페롤, 에데트산 4 나트륨, 니코틴산아미드, 시클로덱스트린류 등을 들 수 있다.

산미료로서는, 예를 들어, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.

향료로서는, 예를 들어, 멘톨, 박하유, 레몬유, 바닐린 등을 들 수 있다.

유동화제로서는, 예를 들어, 경질 무수 규산, 함수 이산화규소 등을 들 수 있다.

청량화제로서는, 캠퍼 및 보르네올 등의 테르펜계 화합물 (모노테르펜알코올 등) 등 외에, 이 상기 테르펜계 화합물을 포함하는 정유, 에센스 또는 파우더 ; 페퍼민트, 스피어민트, 쿨민트 등의 정유, 에센스 또는 분말 (파우더) ; 상기의 정유 또는 에센스를 분말상 담체 (예를 들어, 덱스트린 등) 에 흡착시킨 것, 정유 또는 에센스를 부형재 (아라비아검 등) 및 액체 기제 (물, 알코올 등) 와 혼합하여, 분립화한 것 등을 들 수 있다.

감미료로서는, 비당질계 감미료, 당알코올 및 당류 등을 들 수 있다. 비당질계 감미료로서는, 합성 감미료 및 천연 감미료 중 어느 것이나 사용할 수 있다.

감칠맛 성분으로서는, 아미노산계 감칠맛 성분 (아미노산 또는 그 염, 예를 들어, 글루탐산, 글루탐산나트륨, 글루탐산칼륨, 글루탐산 염산염, 구아닐산나트륨, 이노신산, 이노신산나트륨, 아르기닌-글루탐산염, 아스파르트산, 아스파르트산나트륨, 글리신, 알라닌 등), 펩티드계 감칠맛 성분 (L-글루타밀-L-글루탐산, L-글루타밀-L-세린 등의 디펩티드 ; 트리-L-글루탐산, L-글루타밀-L-글리실-L-세린 등의 트리펩티드 등), 카르복실산계 감칠맛 성분 (숙신산나트륨 등의 카르복실산염 등) 등을 들 수 있다.

또한 함미 (염미) 를 갖는 감미 증강제 (또는 함미제) 를 함유해도 된다. 이와 같은 감미 증강제로서는, 염화나트륨, 염화칼륨, 인산염 (인산수소칼륨, 인산수소나트륨 등) 등을 예시할 수 있다. 감미 증강제 (또는 함미제) 는 중성 염, 예를 들어, 나트륨 이온 및/또는 염소 이온 (염화물 이온) 으로서 해리하는 염인 경우가 많다.

핵 입자에 함유시킬 수 있는 성분으로서는, 그 외에, 항산화제 또는 산화 방지제, 분산제, 현탁제, 용해 보조제, 증점제 (카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐알코올, 젤라틴 등의 수용성 고분자 ; 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스에테르류 등), 방부제 또는 보존제 (메틸파라벤, 부틸파라벤 등의 파라벤류 등), 살균제 또는 항균제 (벤조산나트륨 등의 벤조산류 등), 대전 방지제, 교미제 또는 마스킹제, 교취제, 소포제, 등장화제, 무통화제 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는 1 종 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 핵 입자의 제법은 특별히 제한되지 않고, 일반적인 조립 방법을 채용할 수 있다.

본 발명의 습식 코팅제를 핵 입자 표면에 스프레이법을 사용하여 부착시키는 것에 의해, 핵 입자와, 핵 입자를 피복하는 메타크릴 공중합체의 박막으로 이루어지는, 코팅 입자를 얻을 수 있다.

이하에, 실시예를 나타내어, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 또한, 실시예는, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

증류수 300 g 에 도데실술폰산나트륨 1.38 g 을 용해시켰다. 이것에 아크릴산에틸 27.3 몰%, 메타크릴산메틸 54.5 몰% 및 메타크릴산 2-하이드록시에틸 18.2 몰% 로 이루어지는 단량체 34.6 g 을 첨가하고, 호모 믹서 (4C, 특수기화 공업 (주)) 를 사용하여 5 분간 교반하여, 유화시켰다. 이것을 500 mL 용량의 유리제 4 구 플라스크로 옮겼다.

질소 가스 유통하, 80 ℃ 에서 교반하면서, 4 w/v% 의 과황산암모늄 0.5 mL 를 상기 플라스크에 15 분간 간격으로 합계 4 ml 를 적하하고, 최초의 과황산암모늄의 적하로부터 2 시간 중합 반응을 시켰다.

얻어진 라텍스를 셀룰로오스 튜브 (UC17/8, 산코 순약 (주)) 를 사용하여 정제수 중에서 투석했다. 반일마다 신선한 정제수로 갈아 넣고, 합계 5 일간의 세정 조작을 실시했다. 그 후, 라텍스의 입자경 분포를 동적 광 산란식 입자경 분포 측정 장치 (LB500, HORIBA) 로 측정했다. 체적 기준 입자경 분포에 있어서의 50 % 직경은 28.6 nm, 공중합체의 유리 전이 온도 Tg 는 61.8 ℃ 였다. 또한, 유리 전이 온도는, 시차조작 열량계 (DSC50, 시마즈 제작소) 에 의해 측정했다. 측정 조건은, 샘플 접시 : 알루미늄팬 ; 시료 주입량 : 5 mg, 승온 속도 : 20 ℃/min 으로 했다. Tg 는 DSC 서모그램에 있어서의 유리 전이 전의 기선의 직선 부분과 전이 영역의 변곡점의 접선을 외삽하여 얻어지는 교점의 온도로서 정의했다.

약물이 피복된 구형의 핵 입자 (90 - 125 ㎛) 를 준비했다. 드래프트 튜브가 부착된 분류층 코팅 장치에 핵 입자를 넣어 유동상을 형성시켰다. 이것에, 얻어진 라텍스를, 고형분 질량으로, 40 %, 60 %, 또는, 80 % 스프레이하여, 40 % 코팅 입자, 60 % 코팅 입자, 및 80 % 코팅 입자를 각각 얻었다.

얻어진 80 % 코팅 입자를 체분류하고, 핵 입자끼리가 결합하여 응집한 비율 (응집률) 을 산출했다. 산출된 응집률은 최대로 0.62 % 였다.

40 % 코팅 입자, 60 % 코팅 입자, 및 80 % 코팅 입자에, 각각 경질 무수 규산 (Aerosil ＃200) 2 질량% 를 첨가하여 혼합했다. 이어서 90 ℃ 에서 12 시간 가열했다. 그 후, 제 17 개정 일본 약국방 용출 시험법 (제 2 법 패들법) 에 준거하여, 코팅 입자를, 37 ℃ 의 정제수에 넣고, 회전수 200 rpm 의 패들로 교반했다. 약물의 용출 결과를 도 1 중의 흑색 동그라미로 나타낸다. 결과, 실시예 1 에서 얻어진 각 코팅 입자는 서방성이 우수한 것이 확인되었다.

주사 전자현미경 (SEM) 을 사용하여 80 % 코팅 입자의 표면을 관찰한 결과를 도 2 에 나타낸다. 실시예 1 에서 얻어진 80 % 코팅 입자의 표면은, 평활하고, 치밀한 피막이 형성되어 있는 것이 확인되었다.

비교예 1

도데실술폰산나트륨의 양을 0.02 g 으로 변경한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법으로, 라텍스를 얻었다. 체적 기준 입자경 분포에 있어서의 50 % 직경은 221.1 nm, 공중합체의 유리 전이 온도 Tg 는 63.2 ℃ 였다.

비교예 1 에서 얻어진 라텍스를 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법으로, 40 % 코팅 입자, 60 % 코팅 입자, 및 80 % 코팅 입자를 얻었다.

얻어진 80 % 코팅 입자의 응집률을 산출했다. 산출된 응집률은, 최대로 2.37 % 였다.

비교예 1 에서 얻어진 40 % 코팅 입자, 60 % 코팅 입자, 및 80 % 코팅 입자를 사용한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법으로 측정한 약물의 용출 결과를 도 1 중의 백색 동그라미로 나타냈다. 결과, 비교예 1 에서 조제된 각 코팅 입자는, 실시예 1 에서 조제된 각 코팅 입자에 비해, 서방성이 열등한 것이 확인되었다.

실시예 1 과 동일한 방법으로, 주사 전자현미경 (SEM) 을 사용하여 80 % 코팅 입자의 표면을 관찰한 결과를 도 3 에 나타낸다. 비교예 1 에서 얻어진 80 % 코팅 입자는, 실시예 1 에서 얻어진 80 % 코팅 입자에 비해, 표면 평활성이 열등한 것이 확인되었다.

실시예 2

아크릴산에틸 27.3 몰%, 메타크릴산메틸 54.5 몰% 및 메타크릴산 2-하이드록시에틸 18.2 몰% 로 이루어지는 단량체를, 아크릴산에틸 40.9 몰%, 메타크릴산메틸 40.9 몰% 및 메타크릴산 2-하이드록시에틸 18.2 몰% 로 이루어지는 단량체로 변경한 것 이외에는, 실시예 1 과 동일한 방법으로, 라텍스를 얻었다. 체적 기준 입자경 분포에 있어서의 50 % 직경은 34.6 nm, 공중합체의 유리 전이 온도 Tg 는 44.3 ℃ 였다.

약물이 피복된 구형의 핵 입자 (90 - 125 ㎛) 를 준비했다. 드래프트 튜브가 부착된 분류층 코팅 장치에 핵 입자를 넣어 유동상을 형성시켰다. 이것에, 얻어진 라텍스를 고형분 질량으로 20 %, 40 %, 60 %, 또는, 80 % 스프레이하여, 20 % 코팅 입자, 40 % 코팅 입자, 60 % 코팅 입자, 및 80 % 코팅 입자를 각각 얻었다.

20 % 코팅 입자, 40 % 코팅 입자, 60 % 코팅 입자, 및 80 % 코팅 입자에 각각 경질 무수 규산 (Aerosil ＃200) 2 질량% 를 첨가하여 혼합했다. 이어서 80 ℃ 에서 12 시간 가열했다. 그 후, 제 17 개정 일본 약국방 용출 시험법 (제 2 법 패들법) 에 준거하여, 코팅 입자를, 37 ℃ 의 정제수에 넣고, 회전수 200 rpm 의 패들로 교반했다. 약물의 용출 결과를 도 4 중, 흑색 동그라미로 나타냈다.

결과, 각 코팅 입자는 서방성이 우수한 것이 확인되었다.

주사 전자현미경 (SEM) 을 사용하여 80 % 코팅 입자의 표면을 관찰한 결과를 도 5 에 나타낸다. 실시예 2 에서 얻어진 80 % 코팅 입자의 표면은, 평활하고, 치밀한 피막이 형성되어 있는 것이 확인되었다.

비교예 2

도데실술폰산나트륨의 양을 0.02 g 으로 변경한 것 이외에는, 실시예 2 와 동일한 방법으로, 라텍스를 얻었다. 체적 기준 입자경 분포에 있어서의 50 % 직경은 220.1 nm, 공중합체의 유리 전이 온도 Tg 는 45.8 ℃ 였다.

비교예 2 에서 얻어진 라텍스를 사용한 것 이외에는, 실시예 2 와 동일한 방법으로, 20 %, 40 %, 60 % 및 80 % 코팅 입자를 얻었다.

비교예 2 에서 얻어진 20 %, 40 %, 60 %, 및 80 % 코팅 입자를 사용한 것 이외에는, 실시예 2 와 동일한 방법으로 측정된 약물의 용출 결과를 도 4 중의 백색 동그라미로 나타냈다.

결과, 비교예 2 에서 조제된 각 코팅 입자는, 실시예 2 에서 조제된 각 코팅 입자에 비해, 서방성이 열등한 것이 확인되었다.

주사 전자현미경 (SEM) 을 사용하여, 비교예 2 에서 얻어진 80 % 코팅 입자의 표면을 관찰한 결과를 도 6 에 나타낸다. 비교예 2 에서 얻어진 80 % 코팅 입자는, 실시예 2 에서 얻어진 80 % 코팅 입자에 비해 표면 평활성이 열등한 것이었다.

산업상 이용가능성

본 발명의 미립자용 코팅제는, 코팅 시의 입자 응집을 방지하면서, 평활한 막 표면을 형성하여, 우수한 서방성을 발휘할 수 있다.

Claims (4)

1. (메트)아크릴레이트계 공중합체로 이루어지고, 또한 체적 기준 입자경 분포에 있어서의 50 % 직경이 10 nm 이상 40 nm 미만인 입자를 포함하는 라텍스로 이루어지고,
   상기 (메트)아크릴레이트계 공중합체가, 아크릴산에틸에서 유래하는 단량체 단위, 메타크릴산메틸에서 유래하는 단량체 단위, 및 메타크릴산 2-하이드록시에틸에서 유래하는 단량체 단위로 이루어지는, 미립자용 습식 코팅제.
2. 삭제
3. 삭제
4. 제 1 항에 있어서,
   미립자가 핵 입자인, 미립자용 습식 코팅제.