KR102672706B1 - 대사 장애를 치료하기 위한 조성물 및 사용 방법 - Google Patents
대사 장애를 치료하기 위한 조성물 및 사용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102672706B1 KR102672706B1 KR1020177006910A KR20177006910A KR102672706B1 KR 102672706 B1 KR102672706 B1 KR 102672706B1 KR 1020177006910 A KR1020177006910 A KR 1020177006910A KR 20177006910 A KR20177006910 A KR 20177006910A KR 102672706 B1 KR102672706 B1 KR 102672706B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- polypeptide
- seq
- complex
- amino acid
- sequence
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 58
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title abstract description 9
- 101000893549 Homo sapiens Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 534
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 527
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 526
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 149
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 143
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 103
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 claims description 91
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 77
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 67
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 60
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 55
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 51
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 33
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 33
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 33
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 31
- -1 SGLT-2 inhibitors Substances 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 21
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 18
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 18
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 18
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 claims description 17
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 17
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 14
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 14
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 7
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 3
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 claims description 3
- 150000004283 biguanides Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 claims description 3
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 3
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 claims 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims 2
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims 2
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 claims 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 62
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 abstract description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 160
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 148
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 57
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 47
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 43
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 39
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 39
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 39
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 38
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 37
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 36
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 36
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 36
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 35
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 35
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 33
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 32
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 32
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 31
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 23
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 21
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 21
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 20
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 19
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 18
- 102220005382 rs33914470 Human genes 0.000 description 18
- 102220143003 rs753997345 Human genes 0.000 description 18
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 18
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 17
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 17
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 17
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 17
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 17
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 17
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 17
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 17
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 17
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 17
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 17
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 17
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 17
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 17
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 17
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 17
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 17
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 17
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 16
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 16
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 16
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 16
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 16
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 16
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 16
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 16
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 16
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 16
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 16
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 16
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 16
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 16
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 16
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 16
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 16
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 16
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 16
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 16
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 16
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 16
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 16
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 16
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 16
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 16
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 16
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 16
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 16
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 16
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 16
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 16
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 16
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 16
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 16
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 16
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 16
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 16
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 16
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 16
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 16
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 16
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 16
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 16
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 16
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 16
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 16
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 16
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 16
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 16
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 16
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 16
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 16
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 16
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 16
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 16
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 16
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 16
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 16
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 16
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 15
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 15
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 15
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 15
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 15
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 15
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 15
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 15
- 102000046181 human GDF15 Human genes 0.000 description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 15
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 15
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 14
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 14
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 14
- 102220025225 rs199476363 Human genes 0.000 description 14
- 102220123860 rs61760902 Human genes 0.000 description 14
- 102220058798 rs786202903 Human genes 0.000 description 13
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 12
- 102220353134 c.68G>A Human genes 0.000 description 12
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 12
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 12
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 10
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 10
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 102200078418 rs1805085 Human genes 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N Ala-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- 102220503690 GTP-binding protein REM 1_T94N_mutation Human genes 0.000 description 8
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 8
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- BCUVPZLLSRMPJL-XIRDDKMYSA-N Leu-Trp-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BCUVPZLLSRMPJL-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 8
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 8
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 8
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 8
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 8
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 7
- SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N Ala-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N SYIFFFHSXBNPMC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 7
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 7
- IAMNNSSEBXDJMN-CIUDSAMLSA-N Asp-Cys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IAMNNSSEBXDJMN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 7
- KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KWTVLKBOQATPHJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- OHZIZVWQXJPBJS-IXOXFDKPSA-N Leu-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OHZIZVWQXJPBJS-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 7
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N Pro-Gly-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N Thr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JKGGPMOUIAAJAA-YEPSODPASA-N 0.000 description 7
- BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N Thr-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 7
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 7
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 7
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 102220230165 rs1064793071 Human genes 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- NFDVJAKFMXHJEQ-HERUPUMHSA-N Ala-Asp-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N NFDVJAKFMXHJEQ-HERUPUMHSA-N 0.000 description 6
- FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N Ala-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 6
- DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N Asn-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N VOKWBBBXJONREA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RTFWCVDISAMGEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- UWFOMGUWGPRVBW-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(=O)N)N UWFOMGUWGPRVBW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- CMCIMCAQIULNDJ-CIUDSAMLSA-N Asp-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N CMCIMCAQIULNDJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- LDIKUWLAMDFHPU-FXQIFTODSA-N Cys-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LDIKUWLAMDFHPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- QQAYIVHVRFJICE-AEJSXWLSSA-N Cys-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QQAYIVHVRFJICE-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 6
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 6
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- 102000000597 Growth Differentiation Factor 15 Human genes 0.000 description 6
- 108010041834 Growth Differentiation Factor 15 Proteins 0.000 description 6
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N Leu-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 6
- VZBIUJURDLFFOE-IHRRRGAJSA-N Leu-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VZBIUJURDLFFOE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N Leu-Lys-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RTIRBWJPYJYTLO-MELADBBJSA-N 0.000 description 6
- GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 6
- GTRWUQSSISWRTL-NAKRPEOUSA-N Met-Cys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCSC)N GTRWUQSSISWRTL-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 6
- FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N Pro-Leu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FXGIMYRVJJEIIM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 6
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 108700042769 prolyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 102200150805 rs1057519492 Human genes 0.000 description 6
- 102220248744 rs145985140 Human genes 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 5
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 5
- GQGAFTPXAPKSCF-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O GQGAFTPXAPKSCF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 5
- 102220480985 Nicotinate phosphoribosyltransferase_Q51N_mutation Human genes 0.000 description 5
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- DPUOLKQSMYLRDR-UBHSHLNASA-N Phe-Arg-Ala Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 DPUOLKQSMYLRDR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 5
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 5
- 102220156195 rs749061654 Human genes 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 4
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 4
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 4
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 4
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 4
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 4
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 4
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102200075235 rs118204106 Human genes 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 4
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N Gly-Gln-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 102100031358 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 3
- XBJKAZATRJBDCU-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XBJKAZATRJBDCU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102220243542 rs1239929428 Human genes 0.000 description 3
- 102200027869 rs62517167 Human genes 0.000 description 3
- 102220058924 rs749212640 Human genes 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 3
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N (2r)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(O)=O JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 2
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 102000008645 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010088011 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Proteins 0.000 description 2
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- JYEBJTDTPNKQJG-FXQIFTODSA-N Ala-Asn-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N JYEBJTDTPNKQJG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VIGKUFXFTPWYER-BIIVOSGPSA-N Ala-Cys-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N VIGKUFXFTPWYER-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AHPWQERCDZTTNB-FXQIFTODSA-N Arg-Cys-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N AHPWQERCDZTTNB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N Asn-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 2
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- HNNGTYHNYDOSKV-FXQIFTODSA-N Cys-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N HNNGTYHNYDOSKV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XELISBQUZZAPQK-CIUDSAMLSA-N Cys-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XELISBQUZZAPQK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DQUWSUWXPWGTQT-DCAQKATOSA-N Cys-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CS DQUWSUWXPWGTQT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- SWQALSGKVLYKDT-ZKWXMUAHSA-N Gly-Ile-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SWQALSGKVLYKDT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N Gly-Ile-Ala Natural products NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(C)C(O)=O SWQALSGKVLYKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWQDKRIZSROAKS-FJXKBIBVSA-N Gly-Met-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UWQDKRIZSROAKS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N Gly-Pro-Gly Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NSVOVKWEKGEOQB-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVPRLJQQVXCIY-HGNGGELXSA-N His-Ala-Gln Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QIVPRLJQQVXCIY-HGNGGELXSA-N 0.000 description 2
- SYMSVYVUSPSAAO-IHRRRGAJSA-N His-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYMSVYVUSPSAAO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NZOCIWKZUVUNDW-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- CKRFDMPBSWYOBT-PPCPHDFISA-N Ile-Lys-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N CKRFDMPBSWYOBT-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012515 MabSelect SuRe Substances 0.000 description 2
- 108010076502 Matrix Metalloproteinase 11 Proteins 0.000 description 2
- 108010076557 Matrix Metalloproteinase 14 Proteins 0.000 description 2
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 108700010041 Nicotinic acid receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 241000289371 Ornithorhynchus anatinus Species 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 2
- ZPPVJIJMIKTERM-YUMQZZPRSA-N Pro-Gln-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZPPVJIJMIKTERM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 2
- OWQKBXKXZFRRQL-XGEHTFHBSA-N Thr-Met-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O OWQKBXKXZFRRQL-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- OETOOJXFNSEYHQ-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 OETOOJXFNSEYHQ-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 2
- NMOIRIIIUVELLY-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C(C)C)=CNC2=C1 NMOIRIIIUVELLY-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- UZDHNIJRRTUKKC-DLOVCJGASA-N Val-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N UZDHNIJRRTUKKC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 101150059062 apln gene Proteins 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 2
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 108010044804 gamma-glutamyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- 108700026078 glutathione trisulfide Proteins 0.000 description 2
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N ipragliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(F)C(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N 0.000 description 2
- 229950000991 ipragliflozin Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 230000006267 polysialylation Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 102220142212 rs181971625 Human genes 0.000 description 2
- 102220311238 rs768968410 Human genes 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 2
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 2
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 2
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N (2R)-2-[[oxo-(4-propan-2-ylcyclohexyl)methyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1CC(C(C)C)CCC1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-OFLPRAFFSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N (2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1CCCCC1 QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 1
- VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VOUUHEHYSHWUHG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 1
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC)O2)O)=CC=C1Cl QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- GQPYTJVDPQTBQC-KLQYNRQASA-N (3r)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F GQPYTJVDPQTBQC-KLQYNRQASA-N 0.000 description 1
- IYZRFOAPEUBNQP-JPZLKUPGSA-N (3s)-n-[(2s)-1-[[(5s)-5-amino-6-hydroxyhexyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-3-hydroxy-4-[[3-(1h-imidazol-5-yl)-2-[[3-naphthalen-1-yl-2-(naphthalen-1-ylmethyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-6-methylheptanamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(CC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)[C@@H](O)CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCCC[C@H](N)CO)CC1=CN=CN1 IYZRFOAPEUBNQP-JPZLKUPGSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZIRURAJAJIQZFG-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC(N)S(O)(=O)=O ZIRURAJAJIQZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 1-cyano-2-[(2s)-3,3-dimethylbutan-2-yl]-3-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound CC(C)(C)[C@H](C)N=C(NC#N)NC1=CC=NC=C1 IVVNZDGDKPTYHK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMRWDFUZLLQSBN-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-(3,5-dichloro-4-quinolin-3-yloxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1OC1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 NMRWDFUZLLQSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUGQWAYOWCBWGM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-[2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl]methylsulfanyl]-2-methylphenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC=1N=C(C=2C(=CC(=CC=2)C(F)(F)F)F)SC=1CSC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 ZUGQWAYOWCBWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIDAVMUCMIWKP-AWEZNQCLSA-N 3-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]oxy-n-(1-methylpyrazol-3-yl)-5-(4-methylsulfonylphenoxy)benzamide Chemical compound C=1C(C(=O)NC2=NN(C)C=C2)=CC(O[C@H](CO)C)=CC=1OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 RIIDAVMUCMIWKP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010036211 5-HT-moduline Proteins 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- IRNJSRAGRIZIHD-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)-2-oxoethoxy]phenyl]methyl]thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1C(=O)COC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 IRNJSRAGRIZIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- 102100039164 Acetyl-CoA carboxylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710190443 Acetyl-CoA carboxylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021641 Acetyl-CoA carboxylase 2 Human genes 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000282452 Ailuropoda melanoleuca Species 0.000 description 1
- AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DVWVZSJAYIJZFI-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DVWVZSJAYIJZFI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ZKEHTYWGPMMGBC-XUXIUFHCSA-N Ala-Leu-Leu-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZKEHTYWGPMMGBC-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N Anhydrous tofogliflozin Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N 0.000 description 1
- DFCIPNHFKOQAME-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DFCIPNHFKOQAME-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N Arg-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LCBSSOCDWUTQQV-SDDRHHMPSA-N Arg-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LCBSSOCDWUTQQV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- KZXPVYVSHUJCEO-ULQDDVLXSA-N Arg-Phe-Lys Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KZXPVYVSHUJCEO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N Arg-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ASQKVGRCKOFKIU-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SPCONPVIDFMDJI-QSFUFRPTSA-N Asn-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SPCONPVIDFMDJI-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N Asn-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UXHYOWXTJLBEPG-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- KNOGLZBISUBTFW-QRTARXTBSA-N Asp-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KNOGLZBISUBTFW-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- WAEDSQFVZJUHLI-BYULHYEWSA-N Asp-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WAEDSQFVZJUHLI-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 108700001281 BIM 51077 Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 102100034159 Beta-3 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 108010055448 CJC 1131 Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBUKMFOXMZRGRB-UHFFFAOYSA-N Coronaric acid Natural products CCCCCC=CCC1OC1CCCCCCCC(O)=O FBUKMFOXMZRGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- MBPKYKSYUAPLMY-DCAQKATOSA-N Cys-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MBPKYKSYUAPLMY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LBOLGUYQEPZSKM-YUMQZZPRSA-N Cys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N LBOLGUYQEPZSKM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZMWOJVAXTOUHAP-ZKWXMUAHSA-N Cys-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ZMWOJVAXTOUHAP-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063015 ES 1005 Proteins 0.000 description 1
- 108010078772 ES 8891 Proteins 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- MCIACXAZCBVDEE-CUUWFGFTSA-N Ertugliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@@]23O[C@@](CO)(CO2)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)=CC=C1Cl MCIACXAZCBVDEE-CUUWFGFTSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 1
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- VWWQXMAJTJZDQX-UHFFFAOYSA-N Flavine adenine dinucleotide Chemical group C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1C(C(O)C1O)OC1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)CN1C2=NC(=O)NC(=O)C2=NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 VWWQXMAJTJZDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- MTCXQQINVAFZKW-MNXVOIDGSA-N Gln-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MTCXQQINVAFZKW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- SFAFZYYMAWOCIC-KKUMJFAQSA-N Gln-Phe-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SFAFZYYMAWOCIC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DIXKFOPPGWKZLY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUCNHJQQVSPGN-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)CN=C(N)N PYUCNHJQQVSPGN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCNC(N)=N KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- LLXVQPKEQQCISF-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN LLXVQPKEQQCISF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N Gly-Ile-Val Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O COVXELOAORHTND-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N Gly-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(O)=O ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- RCHFYMASWAZQQZ-ZANVPECISA-N Gly-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CN)=CNC2=C1 RCHFYMASWAZQQZ-ZANVPECISA-N 0.000 description 1
- YDIDLLVFCYSXNY-RCOVLWMOSA-N Gly-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN YDIDLLVFCYSXNY-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WYWBYSPRCFADBM-GARJFASQSA-N His-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O WYWBYSPRCFADBM-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VXZZUXWAOMWWJH-QTKMDUPCSA-N His-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VXZZUXWAOMWWJH-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000677540 Homo sapiens Acetyl-CoA carboxylase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000894929 Homo sapiens Bcl-2-related protein A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030643 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710125793 Hydroxycarboxylic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282620 Hylobates sp. Species 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- JXUGDUWBMKIJDC-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JXUGDUWBMKIJDC-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- LKACSKJPTFSBHR-MNXVOIDGSA-N Ile-Gln-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LKACSKJPTFSBHR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N Ile-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N Ile-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)O)N YNMQUIVKEFRCPH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N Ile-Leu-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- UYNXBNHVWFNVIN-HJWJTTGWSA-N Ile-Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 UYNXBNHVWFNVIN-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- WKSHBPRUIRGWRZ-KCTSRDHCSA-N Ile-Trp-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N WKSHBPRUIRGWRZ-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054738 Immunologic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000001749 Immunologic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940123993 Incretin mimetic Drugs 0.000 description 1
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N Leu-Gln-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CIVKXGPFXDIQBV-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- IDGRADDMTTWOQC-WDSOQIARSA-N Leu-Trp-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IDGRADDMTTWOQC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 101710170970 Leukotoxin Proteins 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 1
- WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N Luseogliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)=C(OC)C=C1C WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CUHGAUZONORRIC-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O CUHGAUZONORRIC-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010076497 Matrix Metalloproteinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100030216 Matrix metalloproteinase-14 Human genes 0.000 description 1
- 102000004043 Matrix metalloproteinase-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000560 Matrix metalloproteinase-15 Proteins 0.000 description 1
- CUICVBQQHMKBRJ-LSJOCFKGSA-N Met-His-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CUICVBQQHMKBRJ-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N Met-Val-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VYDLZDRMOFYOGV-TUAOUCFPSA-N Met-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N VYDLZDRMOFYOGV-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032139 Neuroguidin Human genes 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007301 Night Eating Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- UHRNIXJAGGLKHP-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UHRNIXJAGGLKHP-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- QCHNRQQVLJYDSI-DLOVCJGASA-N Phe-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 QCHNRQQVLJYDSI-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N Pro-Asp-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SFECXGVELZFBFJ-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- WFLWKEUBTSOFMP-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Cys Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WFLWKEUBTSOFMP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AUYKOPJPKUCYHE-SRVKXCTJSA-N Pro-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUYKOPJPKUCYHE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical group CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010079005 RDV peptide Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- GWMXFEMMBHOKDX-AVGNSLFASA-N Ser-Gln-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GWMXFEMMBHOKDX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- STIAINRLUUKYKM-WFBYXXMGSA-N Ser-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)=CNC2=C1 STIAINRLUUKYKM-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)N)CC1=CC=C(O)C=C1 PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 1
- 108010036928 Thiorphan Proteins 0.000 description 1
- XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N Thr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- ILUOMMDDGREELW-OSUNSFLBSA-N Thr-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O ILUOMMDDGREELW-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N Trp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N 0.000 description 1
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N Tyr-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O VTFWAGGJDRSQFG-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asp-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N Val-Arg-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPZMOUMNTGTEFR-ZKWXMUAHSA-N Val-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPZMOUMNTGTEFR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N Val-Gln-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CFSSLXZJEMERJY-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- JTWIMNMUYLQNPI-WPRPVWTQSA-N Val-Gly-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N JTWIMNMUYLQNPI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- CPGJELLYDQEDRK-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CPGJELLYDQEDRK-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N Val-Pro-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N aleglitazar Chemical compound C1=2C=CSC=2C(C[C@H](OC)C(O)=O)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 DAYKLWSKQJBGCS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229950010157 aleglitazar Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N anacetrapib Chemical compound COC1=CC(F)=C(C(C)C)C=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1CN1C(=O)O[C@H](C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)[C@@H]1C MZZLGJHLQGUVPN-HAWMADMCSA-N 0.000 description 1
- 229950000285 anacetrapib Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006053 animal diet Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical group N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006583 body weight regulation Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940084891 byetta Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 235000021257 carbohydrate digestion Nutrition 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229940097499 cozaar Drugs 0.000 description 1
- 229940066901 crestor Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 229950001279 elafibranor Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IHIUGIVXARLYHP-YBXDKENTSA-N evacetrapib Chemical compound C1([C@@H](N(CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C2=NN(C)N=N2)CCC2)=CC(C)=CC(C)=C1N2C[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 IHIUGIVXARLYHP-YBXDKENTSA-N 0.000 description 1
- 229950000005 evacetrapib Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical class C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N gft505 Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)\C=C\C1=CC(C)=C(OC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1 AFLFKFHDSCQHOL-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000003572 glycogen synthase kinase 3 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003712 glycosamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H hexasodium;4-[[(2s,4r)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(1,2,3-triaza-4-azanidacyclopenta-2,5-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(C[C@H](C[C@@H](C)C(=O)OCC)NC(=O)CCC([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N-]1 ZASXKEGREHRXDL-CAWNUZPDSA-H 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000007579 human kallikrein-related peptidase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010071652 human kallikrein-related peptidase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090022 hyzaar Drugs 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 description 1
- 229960004225 insulin degludec Drugs 0.000 description 1
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 1
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 description 1
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000017730 intein-mediated protein splicing Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090473 januvia Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N lobeglitazone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC(N(C)CCOC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)=NC=N1 CHHXEZSCHQVSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007685 lobeglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 1
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229950004397 luseogliflozin Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000013227 male C57BL/6J mice Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960004329 metformin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 229950006549 moveltipril Drugs 0.000 description 1
- 229950001135 muraglitazar Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- GPLGAQQQNWMVMM-FCGWIEHOSA-N nerine Chemical compound C1C=C2CC(N(C)C)CC[C@]2(C)C2C1C1CCC3C(C)N(C)C[C@@]31CC2 GPLGAQQQNWMVMM-FCGWIEHOSA-N 0.000 description 1
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001628 netoglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical group C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- 229950000074 omarigliptin Drugs 0.000 description 1
- MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N omarigliptin Chemical compound C1([C@H]2OC[C@@H](C[C@@H]2N)N2CC3=CN(N=C3C2)S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=C1F MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N pentaglycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical class OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960002310 pinacidil Drugs 0.000 description 1
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920005575 poly(amic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029537 positive regulation of insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 229940096058 prandin Drugs 0.000 description 1
- 229940089484 pravachol Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M pravastatin sodium Chemical compound [Na+].C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 VWBQYTRBTXKKOG-IYNICTALSA-M 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 1
- 239000002987 primer (paints) Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 239000003801 protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N saroglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C(C=2C=CC(SC)=CC=2)=CC=C1C MRWFZSLZNUJVQW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 229950006544 saroglitazar Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229950000737 sodelglitazar Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- 108010069247 terlakiren Proteins 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N thiorphan Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](CS)CC1=CC=CC=C1 LJJKNPQAGWVLDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229950006667 tofogliflozin Drugs 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N torcetrapib Chemical compound COC(=O)N([C@H]1C[C@@H](CC)N(C2=CC=C(C=C21)C(F)(F)F)C(=O)OCC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CMSGWTNRGKRWGS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- 229950004514 torcetrapib Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N trimethylxanthine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- PNAMDJVUJCJOIX-XVZWKFLSSA-N vytorin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1.N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 PNAMDJVUJCJOIX-XVZWKFLSSA-N 0.000 description 1
- 229940009349 vytorin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229940051223 zetia Drugs 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/495—Transforming growth factor [TGF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
GDF15 폴리펩티드를 포함하는 복합체가 기술된다. 대사 장애, 예컨대, 글루코스 대사 장애 및/또는 체중 장애를 갖는 개체를 치료하는 방법, 및 이와 연관된 조성물이 제공된다.
Description
서열목록의 참조로의 편입
서열 목록은 2015년 10월 28일에 작성되고 188KB의 크기를 갖는 텍스트 파일 "NGMB-142_SeqList.txt"로서 제공된다. 텍스트 파일의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 편입된다.
관련
출원들에 대한 교차참조
본 출원은, 이들 출원 그 전체가 본 명세서에 참고로 편입되는, 2014년 10월 31일자로 출원된 미국 가출원 시리즈 번호 62/073,737 및 2015년 10월 21일자로 출원된 미국 가출원 시리즈 번호 62/244,604의 우선권 이점을 요구한다.
기술분야
본 발명은, 다른 것들 중에서, 신진대사 관련 증상을 치료하는데 유용한 폴리펩티드 복합체 및 이들의 조성물에 관한 것이다.
도입
비만은 가장 통상적으로 제한된 에너지 소모 및/또는 신체 운동의 부족과 연계된 과도한 음식 섭취에 의해 야기된다. 비만은 다양한 질환, 예컨대 진성 당뇨병, 고혈압, 죽상경화증, 관상동맥 질환, 수면 무호흡, 통풍, 류마티스 및 관절염의 전개 가능성을 증가시킨다. 게다가 사망률 위험은, 예를 들면 40을 초과하는 체-질량 지수는 평균 10년 이상의 감소된 기대 수명을 초래하도록, 비만과 직접적으로 연관된다.
현재의 약리학적 치료 양상은 수용체 부류 (예를 들어, CB1, 5-HT2C 및 NPY)를 표적으로 하는 식욕 억제제; 그렐린의 분자 작용 및 시상 하부에서 식욕 회로의 조절인자; 및 리파제를 표적으로 하는 영양소-흡수 저해제를 포함한다. 불행하게도, 현행 양상 중 어떤 것도, 그 중 일부는 매우 중증일 수 있는 부작용을 야기함이 없이 비만을 효과적으로 치료하는 것으로 나타나지 않았다.
고혈당 수준은 췌장 베타-세포에 의한 인슐린의 분비를 자극한다. 인슐린은 차례로 근육 및 지방질 세포로의 포도당의 침투를 자극하여, 글리코겐 및 트리글리세라이드의 저장과 단백질의 합성을 유도한다. 다양한 세포 유형에 인슐린 수용체의 활성화는 포도당 흡수 및 이용을 증가함에 의해 그리고 간의 포도당 유출을 감소함에 의해 순환하는 포도당 수준을 감소시킨다. 이 조절적 네트워크 내의 파괴는 크고 증가하는 백분위의 인구에 영향을 미치는 당뇨병 및 관련된 병리적 증후군을 초래할 수 있다.
포도당 대사 장애를 갖는 환자는 고혈당증, 고인슐린혈증 및/또는 포도당 과민증으로 고통받을 수 있다. 포도당 및/또는 인슐린의 비정상적인 수준과 종종 관련된 질환의 한 예는 간, 지방 및 근육 세포가 정상 혈중 인슐린 수준에 반응하는 이들의 능력을 상실한, 인슐린 내성이다.
비만, 당뇨병 및 관련 대사성 및 비-대사성 장애의 유병률 및 중증도의 관점에서, 예를 들면 식욕, 포도당 및/또는 인슐린 수준을 조절하고 그리고 환자에서 포도당 수준 변동에 대한 생물학적 반응을 향상시키는 치료 양상이 관심을 받는다.
MIC-1(대식세포 억제 사이토카인-1)로도 알려진 야생형 GDF15는 체중의 조절과 연관되어 진다 ((Tsai VW, et al., PLoS One 2013; 8 (2): e55174; US8,192,735).
요약
대사성 장애의 치료를 위한 변형된 GDF15 폴리펩티드가 제공된다. 변형된 GDF15 폴리펩티드는 복합체에 존재할 수 있다. 본 개시내용의 복합체는 2개의 GDF15 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
특정 경우에, 본 발명의 복합체는 적어도 하나의 가공된 돌출부를 포함하는 CH3 서열을 포함하는 IgG Fc 서열인, 상기 IgG Fc 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및 적어도 하나의 가공된 공동을 포함하는 CH3 서열을 포함하는 IgG Fc 서열인, 상기 IgG Fc 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 제1 폴리펩티드는 제1 폴리펩티드의 돌출부가 제2 폴리펩티드의 공동 내로 위치함을 통해 제2 폴리펩티드와 이량체화되고, 그리고 여기서 제1 폴리펩티드의 C-말단 또는 제2 폴리펩티드의 C-말단 중 하나는 적어도 하나의 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 포함하는 GDF15 뮤테인의 N-말단에 콘주게이트된다.
특정 경우에, 본 발명의 복합체는 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체를 포함하고, 각각의 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함하고, 제1 폴리펩티드는 IgG Fc 서열을 포함하고, IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 돌출부를 포함하는 CH3 서열을 포함하고; 그리고 제2 폴리펩티드는 IgG Fc 서열을 포함하고, IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 공동을 포함하는 CH3 서열을 포함하고; 여기서 상기 제1 폴리펩티드는 제1 폴리펩티드의 돌출부가 제2 폴리펩티드의 공동 내로 위치함을 통해 제2 폴리펩티드와 이량체화되고, 여기서 제1 폴리펩티드의 C-말단 또는 제2 폴리펩티드의 C-말단 중 하나는 적어도 하나의 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 포함하는 GDF15 뮤테인의 N-말단에 콘주게이트되고, 그리고 여기서 제1 이종이량체 내 GDF15 뮤테인은 제2 이종이량체 내 GDF15 뮤테인과 이량체화되고 그렇게 함으로써 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체를 포함하는 복합체를 형성한다.
예시적인 구현예에서, 제1 폴리펩티드의 C-말단은 GDF15 뮤테인의 N-말단에 콘주게이트될 수 있다. 다른 사례에서, 제2 폴리펩티드의 C-말단은 GDF15 뮤테인의 N-말단에 콘주게이트될 수 있다.
또한 본 명세서에서 적어도 하나의 가공된 돌출부를 포함하는 CH3 서열을 포함하는 IgG Fc 서열인 상기 IgG Fc 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드가 고려되고, 여기서 제1 폴리펩티드는, 적어도 하나의 가공된 공동을 포함하는 CH3 서열을 포함하는 IgG Fc 서열인 상기 IgG Fc 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드와 이량체화되고; 그리고 GDF15 뮤테인은 적어도 하나의 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 포함하고, 여기서 제1 폴리펩티드 C-말단은 GDF15 뮤테인의 N-말단에 콘주게이트된다. 제1 폴리펩티드는 또한 제2 폴리펩티드를 포함할 수 있는 복합체 내에 존재할 수 있다.
또한 본 명세서에서 적어도 하나의 가공된 공동을 포함하는 CH3 서열을 포함하는 IgG Fc 서열인 상기 IgG Fc 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드가 고려되고, 여기서 제1 폴리펩티드는, 적어도 하나의 가공된 돌출부를 포함하는 CH3 서열을 포함하는 IgG Fc 서열인 상기 IgG Fc 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드와 이량체화되고; 그리고 GDF15 뮤테인은 적어도 하나의 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 포함하고, 여기서 제1 폴리펩티드 C-말단은 GDF15 뮤테인의 N-말단에 콘주게이트된다. 제1 폴리펩티드는 또한 제2 폴리펩티드를 포함할 수 있는 복합체 내에 존재할 수 있다.
특정 경우에, 복합체 내 GDF15 뮤테인은 야생형 GDF15 (서열 번호: 1)의 아미노산 서열에 적어도 90% 동일한 인접 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들면, GDF15 뮤테인은 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 생성하는 서열 번호: 1에서 상응하는 아미노산의 적어도 하나의 치환을 포함할 수 있으며, 예를 들면, 치환은 D5T 또는 D5S일 수 있다. 다른 사례에서, 치환은 R21N일 수 있다.
예시적 경우에서, GDF15 뮤테인은 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 생성하는 서열 번호: 1의 상응하는 아미노산의 치환의 하기 쌍 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: R16N 및 H18T/S; S23N 및 E25T/S; L24N 및 D26T/S; S50N 및 F52T/S; F52N 및 A54T/S; Q51N 및 R53T/S; R53N 및 A55T/S; S64N 및 H66T/S; L65N 및 R67T/S; S82N 및 N84T/S; K91N 및 D93T/S; D93N 및 G95T/S; T94N 및 V96T/S; V96N 및 L98T/S; S97N 및 Q99T/S; 및 A106N 및 D108T/S.
예시적 경우에서, GDF15 뮤테인은 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 생성하는 서열 번호: 1의 상응하는 아미노산의 치환의 하기 쌍 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: R16N 및 H18T; S23N 및 E25T; L24N 및 D26T; S50N 및 F52T; F52N 및 A54T; Q51N 및 R53T; R53N 및 A55T; S64N 및 H66T; L65N 및 R67T; S82N 및 N84T; K91N 및 D93T; D93N 및 G95T; T94N 및 V96T; V96N 및 L98T; S97N 및 Q99T; 및 A106N 및 D108T.
일부 경우에서, GDF15 뮤테인은 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 생성하는 서열 번호: 1의 상응하는 아미노산의 치환의 하기 쌍 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: R16N 및 H18S; S23N 및 E25S; L24N 및 D26S; S50N 및 F52S; F52N 및 A54S; Q51N 및 R53S; R53N 및 A55S; S64N 및 H66S; L65N 및 R67S; S82N 및 N84S; K91N 및 D93S; D93N 및 G95S; T94N 및 V96S; V96N 및 L98S; S97N 및 Q99S; 및 A106N 및 D108S.
특정 구현예에서, GDF15 뮤테인은 서열 번호: 1의 상응하는 아미노산의 치환의 하기 쌍 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: S23N 및 E25T/S; R53N 및 A55T/S; S64N 및 H66T/S; K91N 및 D93T/S; D93N 및 G95T/S; S97N 및 Q99T/S; 및 A106N 및 D108T/S.
특정 구현예에서, GDF15 뮤테인은 서열 번호: 1의 상응하는 아미노산의 치환의 하기 쌍 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: S23N 및 E25T; R53N 및 A55T; S64N 및 H66T; K91N 및 D93T; D93N 및 G95T; S97N 및 Q99T; 및 A106N 및 D108S.
특정 구현예에서, GDF15 뮤테인은 서열 번호: 1의 상응하는 아미노산의 치환의 하기 쌍 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: S23N 및 E25S; R53N 및 A55S; S64N 및 H66S; K91N 및 D93S; D93N 및 G95S; S97N 및 Q99S; 및 A106N 및 D108S.
특정 구현예에서, GDF15 뮤테인은 서열 번호: 1의 상응하는 아미노산의 치환의 하기 쌍 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: S64N 및 H66T/S; K91N 및 D93T/S; D93N 및 G95T/S; 및 S97N 및 Q99T/S. 예를 들어, GDF15 뮤테인은 서열 번호: 1의 상응하는 아미노산의 치환의 하기 쌍 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: S64N 및 H66T; K91N 및 D93T; D93N 및 G95T; 및 S97N 및 Q99T; 또는 S64N 및 H66S; K91N 및 D93S; D93N 및 G95S; 및 S97N 및 Q99S.
기타 구현예에서, GDF15 뮤테인은 서열 번호: 1의 상응하는 아미노산의 치환의 하기 쌍 중 적어도 하나를 포함할 수 있다: K91N 및 D93T 또는 D93S; 및 D93N 및 G95T 또는 G95S.
기타 구현예에서, 복합체 내 GDF15 뮤테인은 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 적어도 90% 동일할 수 있고, 적어도 98개 아미노산 길이일 수 있는 인접 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 여기서 GDF15의 C-말단 아미노산은 서열 번호 내 위치 112에서의 이소류신에 상응한다.
기타 구현예에서, 인접 아미노산 서열은 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 적어도 95% 동일할 수 있고, 적어도 98개 아미노산 길이일 수 있으며, 여기서 GDF15 뮤테인의 C-말단 아미노산은 서열 번호 내 위치 112에서의 이소류신에 상응한다.
본원에 개시된 복합체 내 존재하는 예시적 GDF15 뮤테인은 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 적어도 90% 동일하고, 적어도 98개 아미노산 길이일 수 있는 인접 아미노산 서열을 포함하며, 및, 서열 번호: 1에 대한 아미노산의 결실을 갖는다. 예를 들어, 폴리펩티드는 서열 번호: 1에 대한 N-말단 절단을 가질 수 있다. N-말단 절단은 서열 번호: 1에 대한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14개 이상의 아미노산일 수 있으며, 예컨대, 1-14개 아미노산, 2-14개 아미노산, 3-14개 아미노산, 2-3개 아미노산, 3-5개 아미노산, 또는 4-6개 아미노산일 수 있다.
본원에 개시된 예시적 복합체는 하기를 포함하는 GDF15 뮤테인을 포함한다: 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 적어도 95% 동일하고, 적어도 98개 아미노산 길이인 인접 아미노산 서열이며, 여기서 폴리펩티드의 C-말단 아미노산은 서열 번호 내 위치 112에서의 이소류신에 상응한다.
특정 경우에서, GDF15 뮤테인 내 인접 아미노산 서열은 서열 번호: 1의 N-말단에 존재하는 제1 아미노산에 상응하는 제1 아미노산을 포함하지 않고, 적어도 98개 아미노산 길이이며, 여기서 C-말단 아미노산은 서열 번호 내 위치 112에서의 이소류신에 상응한다.
특정 경우에서, GDF15 뮤테인 내 인접 아미노산 서열은 서열 번호: 1의 N-말단에 존재하는 2개의 제1 아미노산에 상응하는 2개의 제1 아미노산을 포함하지 않고, 적어도 98개 아미노산 길이이며, 여기서 C-말단 아미노산은 서열 번호 내 위치 112에서의 이소류신에 상응한다.
특정 경우에서, 인접 아미노산 서열은 서열 번호: 1의 N-말단에 존재하는 3개의 제1 아미노산에 상응하는 3개의 제1 아미노산을 포함하지 않고, 적어도 98개 아미노산 길이이며, 여기서 C-말단 아미노산은 서열 번호 내 위치 112에서의 이소류신에 상응한다.
특정 경우에서, 인접 아미노산 서열은 서열 번호: 1의 N-말단에 존재하는 6개의 제1 아미노산에 상응하는 6개의 제1 아미노산을 포함하지 않고, 적어도 98개 아미노산 길이이며, 여기서 C-말단 아미노산은 서열 번호 내 위치 112에서의 이소류신에 상응한다.
특정 경우에서, 인접 아미노산 서열은 서열 번호: 1의 N-말단에 존재하는 14개의 제1 아미노산에 상응하는 14개의 제1 아미노산을 포함하지 않고, 적어도 98개 아미노산 길이이다.
특정 경우에서, 제1 폴리펩티드 (예를 들어, Fc-크놉) 또는 제2 폴리펩티드 (예를 들어, Fc-홀)의 C-말단은 링커를 통하여 GDF15의 N-말단에 콘주게이트된다. 예시적 링커는 서열 (G4S)n 을 포함하며, 여기서 n=1-10, 예컨대 1-5 또는 2-5, 예를 들어 2, 3, 4, 또는 5이다.
특정 경우에, IgG Fc 는 서열 번호: 2 (인간 IgG1 Fc 서열)에 적어도 90% 동일한 인접 아미노산 서열을 포함한다. 가공된 돌출부는 인간 IgG1 Fc 서열 내 상응하는 아미노산의 적어도 하나의 치환을 포함할 수 있고, 여기서 본 치환은 아미노산 잔기 347, 366 및 394로 구성된 군으로부터 선택된 위치 (EU 넘버링에 따름)에서 존재한다. 예를 들면, 적어도 하나의 치환은 Q347W/Y, T366W/Y, 및 T394W/Y (EU 넘버링에 따름)로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 경우에, 가공된 공동은 인간 IgG1 Fc 서열 내 상응하는 아미노산의 적어도 하나의 치환을 포함하고, 여기서 본 치환은 아미노산 잔기 366, 368, 394, 405, 및 407로 구성된 군으로부터 선택된 위치 (EU 넘버링에 따름)에서 존재한다. 예를 들면, 적어도 하나의 치환은 T366S, L368A, T394S, F405T/V/A, 및 Y407T/V/A로 구성된 군으로부터 선택된다 (EU 넘버링에 따름).
특정 경우에, 돌출부는 치환 T366W/Y를 포함할 수 있고 그리고 공동은 치환 T366S, L368A, 및 Y407T/V/A를 포함할 수 있다 (EU 넘버링에 따름).
예를 들면, EU 넘버링에 따라, 돌출부는 치환 T366W/Y를 포함할 수 있고 그리고 공동은 치환 Y407T/V/A를 포함할 수 있다. 다른 사례에서, EU 넘버링에 따라, 돌출부는 치환 T366Y를 포함할 수 있고 그리고 공동은 치환 Y407T를 포함할 수 있다. 다른 예에서, EU 넘버링에 따라, 돌출부는 치환 T366W를 포함할 수 있고 그리고 공동은 치환 Y407A를 포함할 수 있다. 추가 예에서, EU 넘버링에 따라, 돌출부는 치환 T394Y를 포함할 수 있고 그리고 공동은 치환 Y407T를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩티드의 IgG Fc 서열은 각각 제1 및 제2 폴리펩티드 사이에 적어도 하나의 이황화 결합을 형성하는 힌지 영역을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩티드의 IgG Fc 서열은 각각 힌지 영역, CH2 영역, 및 CH3 영역을 포함할 수 있으며, 여기서 힌지 영역은 제1 및 제2 폴리펩티드 사이에 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다.
또한 상기에 기재된 제1 및 제2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자가 본 명세서에 제공된다. 핵산 분자는 시험관 내 또는 생체 내에서 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자의 발현을 부여하는 발현 조절 요소에 작동가능하게 연결될 수 있다. 핵산 분자를 포함하는 벡터가 또한 고려된다. 벡터는 바이러스 벡터일 수 있다. 특정 경우에, 제1 폴리펩티드를 암호화하는 제1 핵산 및 제2 폴리펩티드를 암호화하는 제2 핵산이 제공된다. 각각의 핵산은 제1 및 제2 핵산으로부터 각각 제1 및 제2 폴리펩티드의 발현을 부여하는 발현 조절 요소에 작동가능하게 연결된다. 제1 핵산을 포함하는 제1 벡터 및 제2 핵산을 포함하는 제2 벡터가 또한 개시된다. 여기서 지칭된 바와 같이, 벡터는 바이러스 벡터일 수 있다.
일부 구현예는 상기 지칭된 폴리펩티드 중 1종 이상을 발현하는 변형된 숙주세포를 포함한다. 예를 들면, 제1 및 제2 핵산을 포함하는 숙주세포가 제공된다. 숙주세포는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 발현한다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 상기 지칭된 복합체 중 1종 이상은 약제학적 조성물을 생성하도록 제형화되고, 여기서 상기 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함한다. 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 또한 적어도 하나의 추가의 예방적 또는 치료제를 포함한다.
또한 대상체에서 체중 장애를 치료 또는 예방하기 위한; 대상체에서 글루코스 대사 장애를 치료 또는 예방하기 위한 상기 지칭된 복합체 중 하나 이상의 조성물 (예를 들면, 약제학적 조성물)이 제공된다. 본 조성물은 대상체에서 체중 장애를 치료 또는 예방하기 위해 유효한 양의 복합체를 포함할 수 있다. 본 조성물은 대상체에서 글루코스 대사 장애를 치료 또는 예방하기 위해 유효한 양의 복합체를 포함할 수 있다.
또 본 개시내용의 추가의 구현예는 상기 지칭된 제1 및 제2 폴리펩티드의 하나에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
더욱이, 본 개시내용은 상기에서 기재된 바와 같이 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제로 제형화된 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 고려한다. 이러한 약제학적 조성물은 또한 적어도 하나의 추가의 예방적 또는 치료제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 특정 구현예는 상기-지칭된 약제학적 조성물의 하나 및 임의로 하나 이상의 추가의 성분를 함유하는 멸균된 용기를 고려한다. 비제한적인 예로써, 본 멸균된 용기는 주사기일 수 있다. 또 추가의 구현예에서, 본 멸균된 용기는 키트의 일 성분이고; 본 키트는 또한, 예를 들면, 적어도 하나의 예방적 또는 치료제를 함유하는 제2 멸균된 용기를 함유할 수 있다.
또한 상기 지칭된 폴리펩티드 및 복합체를 제조하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 본 방법은 폴리펩티드를 발현하는 숙주세포를 배양하는 것; 발현된 폴리펩티드를 포함하는 복합체를 분리하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 대상체에게 치료적 유효량의 상기 지칭된 복합체를 투여함에 의해 대상체 (예를 들면, 인간)에서 글루코스 대사 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 고려한다. 일부 방법에서, 치료 또는 예방은 대상체에서 혈장 글루코스에서의 감소, 대상체에서 혈장 인슐린에서의 감소, 대상체에서 체중 및/또는 음식 섭취에서의 감소 또는 글루코스 내성에서의 증가를 초래한다. 특정 구현예에서, 글루코스 대사 장애는 진성 당뇨병이다.
대상체에서 체중 장애를 치료 또는 예방하는 방법이 또한 개시된다. 본 방법은 대상체에게 본 개시내용의 복합체를 투여하는 것을 포함할 수 있고, 여기서 복합체는 대상체에서 체중 장애를 치료 또는 예방하는데 유효한 양으로 투여된다. 일부 방법에서, 치료 또는 예방은 대상체에서 체중 및/또는 음식 섭취에서의 감소를 초래한다.
일부 구현예에서, 상기 대상체는 비만이고 및/또는 체중 장애를 가진다.
임의의 특정 투여 경로 또는 투여 요법에 제한되지 않으나, 일부 구현예에서 투여는 비경구 (예를 들면, 피하) 주사에 의한다.
도 1은 (Fc/Fc)-GDF15 분자의 이종이량체의 동종이량체 복합체의 개략적 도식을 도시하고, 여기서 Fc/Fc 폴리펩티드는 이종이량체의 동종이량체 복합체의 발현 및 어셈블리를 증진하기 위한 크놉-인-홀 Fc 쌍 (A-F) 및 GDF15 분자 (E, F) 상에 N-연결된 글리칸의 편입이다.
도 2a는 가공된 (Fc/Fc)-GDF15 복합체의 Expi 293F 일시적 발현으로부터 회수를 도시한다. 회수는 아래와 같다: (0 = 응집물/무 발현, <25mg/L, 25mg/L-49.9mg/L, 50mg/L-74.9mg/L, 75mg/L-99.0mg/L, >100mg/L). (Fc/Fc)-GDF15 내 GDF15 서열 상에 N-연결된 글리칸의 부가는 정제에 따른 전체 회수에 유의미한 증가를 제공한다. 도 2b는 Fc에 콘주게이트되지 않은 야생형 GDF15 및 GDF15-글리코실화 돌연변이체 (글리코뮤테인)의 Expi 293F 일시적 발현으로부터 회수를 제공한다.
도 3은 0.4nmol/kg의 (Fc/Fc)-GDF15 복합체를 4주 동안 1주일에 1회 피하 전달한 후 그 다음 14일 회복 기간에 의한 섭식-유도된 비만인 (DIO) 마우스 모델에서 체중에서의 감소를 도시한다. B13a/B13b 변이체는 B9a/B9b 및 B11a/B11b 변이체에 비해 유의미하게 개선된 효능을 갖는다.
도 4는 0.4nmol/kg의 (Fc/Fc)-GDF15 복합체를 4주 동안 1주일에 1회 피하 투여한 후 그 다음 14일 회복 기간에 의한 DIO 마우스 모델에서 체중에서의 감소 백분율을 도시한다. B13a/B13b 변이체는 투여 후 14일의 회복 후 20%보다 더 큰 체중에서의 비히클 공제된 % 변화를 갖는다.
도 5는 4.0nmol/kg의 (Fc/Fc)-GDF15 복합체를 4주 동안 1주일에 1회 피하 투여한 후 그 다음 14일 회복 기간에 의한 DIO 마우스 모델에서 체중에서의 감소를 도시한다.
도 6은 4.0nmol/kg의 (Fc/Fc)-GDF15 복합체를 4주 동안 1주일에 1회 피하 투여한 후 그 다음 14일 회복 기간에 의한 DIO 마우스 모델에서 체중에서의 감소 백분율을 도시한다.
도 7 및 8은 도 3 및 5에 도시된 0.4nmol/kg 및 4.0nmol/kg 복용량 군에 대한 DIO 마우스의 각 군(n=6)에 대한 관측된 체중 감소(SEM 및 p-값을 포함함)를 요약한다. 모든 군에 대해, 쌍으로 되지 않은 t-시험을 통함 (* = p<0.05, ** = p<0.01 및 *** = p<0.001).
도 9는 도 4 및 6에 도시된 0.4nmol/kg 및 4.0nmol/kg 복용량 군에 대한 DIO 마우스의 각 군(n=6)에 대한 체중 감소 백분율(SEM 및 p-값을 포함함)을 요약한다. 모든 군에 대해, 쌍으로 되지 않은 t-시험을 통함 (* = p<0.05, ** = p<0.01 및 *** = p<0.001).
도 2a는 가공된 (Fc/Fc)-GDF15 복합체의 Expi 293F 일시적 발현으로부터 회수를 도시한다. 회수는 아래와 같다: (0 = 응집물/무 발현, <25mg/L, 25mg/L-49.9mg/L, 50mg/L-74.9mg/L, 75mg/L-99.0mg/L, >100mg/L). (Fc/Fc)-GDF15 내 GDF15 서열 상에 N-연결된 글리칸의 부가는 정제에 따른 전체 회수에 유의미한 증가를 제공한다. 도 2b는 Fc에 콘주게이트되지 않은 야생형 GDF15 및 GDF15-글리코실화 돌연변이체 (글리코뮤테인)의 Expi 293F 일시적 발현으로부터 회수를 제공한다.
도 3은 0.4nmol/kg의 (Fc/Fc)-GDF15 복합체를 4주 동안 1주일에 1회 피하 전달한 후 그 다음 14일 회복 기간에 의한 섭식-유도된 비만인 (DIO) 마우스 모델에서 체중에서의 감소를 도시한다. B13a/B13b 변이체는 B9a/B9b 및 B11a/B11b 변이체에 비해 유의미하게 개선된 효능을 갖는다.
도 4는 0.4nmol/kg의 (Fc/Fc)-GDF15 복합체를 4주 동안 1주일에 1회 피하 투여한 후 그 다음 14일 회복 기간에 의한 DIO 마우스 모델에서 체중에서의 감소 백분율을 도시한다. B13a/B13b 변이체는 투여 후 14일의 회복 후 20%보다 더 큰 체중에서의 비히클 공제된 % 변화를 갖는다.
도 5는 4.0nmol/kg의 (Fc/Fc)-GDF15 복합체를 4주 동안 1주일에 1회 피하 투여한 후 그 다음 14일 회복 기간에 의한 DIO 마우스 모델에서 체중에서의 감소를 도시한다.
도 6은 4.0nmol/kg의 (Fc/Fc)-GDF15 복합체를 4주 동안 1주일에 1회 피하 투여한 후 그 다음 14일 회복 기간에 의한 DIO 마우스 모델에서 체중에서의 감소 백분율을 도시한다.
도 7 및 8은 도 3 및 5에 도시된 0.4nmol/kg 및 4.0nmol/kg 복용량 군에 대한 DIO 마우스의 각 군(n=6)에 대한 관측된 체중 감소(SEM 및 p-값을 포함함)를 요약한다. 모든 군에 대해, 쌍으로 되지 않은 t-시험을 통함 (* = p<0.05, ** = p<0.01 및 *** = p<0.001).
도 9는 도 4 및 6에 도시된 0.4nmol/kg 및 4.0nmol/kg 복용량 군에 대한 DIO 마우스의 각 군(n=6)에 대한 체중 감소 백분율(SEM 및 p-값을 포함함)을 요약한다. 모든 군에 대해, 쌍으로 되지 않은 t-시험을 통함 (* = p<0.05, ** = p<0.01 및 *** = p<0.001).
본 개시내용의 방법 및 조성물이 추가로 기술되기 전에, 본 개시내용은 본 명세서에 제시된 특정한 구현예에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 하고, 그리고 또한 본 명세서에 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 기술하기 위한 목적이고 제한되어 지는 것으로 의도되지 않는다고 이해되어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 각각의 그 사이의 값은, 맥락을 명백히 달리 나타내지 않는 한 하한의 단위의 1/10까지, 상기 범위의 상한과 하한 사이 및 상기 지칭된 범위에서 임의의 기타 지칭된 또는 그 사이의 값이 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한과 하한은 독립적으로 더 작은 범위 내에 포함될 수 있으며 또한 본 발명의 범위 내에 포괄되어, 지칭된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 범위로 제한될 수 있다. 상기 진술된 값이 제한치 중 하나 또는 둘다를 포함하는 경우, 이들 포함된 제한의 둘다를 배제하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자 중 일인에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다.
본원에 그리고 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단수형 “a,” “an,” 및 “the”는 문맥에 명확히 달리 나타내지 않는 한 복수의 대상을 포함함을 주목해야 한다. 따라서, 예를 들면, "복합체"에 대한 지칭은 하나 이상의 복합체 등에 대한 지칭을 포함한다. 추가로, 청구항은 임의의 선택적 요소를 배제하도록 초안을 작성할 수 있음을 주목한다. 이와 같이, 이러한 지칭은 청구항 요소의 지칭 또는 “부정적인” 제한의 사용과 관련하여 “단독으로,” “유일한”으로서 이러한 배타적인 용어의 사용을 위한 선행 기초로서 작용할 것이다.
본원에서 논의된 공보는 본원의 출원일 전에 이들의 기재에 대해 단독으로 제공된다. 본원에서 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 상기 공보를 보다 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되지 말아야 한다. 추가로, 제공된 공보의 날짜는 실제 공보 날짜와 상이할 수 있고 이는 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있다.
정의
본 명세서에서 상호교환적으로 사용된 용어들 "폴리펩티드", "펩티드", 및 "단백질"은 유전자 상으로 암호화된 및 비-유전자 상으로 암호화된 아미노산, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형된 또는 유도된 아미노산, 및 변형된 폴리펩티드 골격을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있는, 임의의 길이의 아미노산의 폴리머성 형태를 지칭한다. 본 용어들은, 비제한적으로, 이종성 아미노산 서열을 갖는 융합 단백질, N-말단 메티오닌 잔기를 갖거나 갖지 않는, 이종성 및 상동성 선도 서열을 갖는 융합 단백질을 포함하는 융합 단백질; 면역학적으로 표지된 단백질; 등을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 용어들은 유전자 상으로 암호화된 아미노산을 포함하는 임의의 길이의 아미노산의 폴리머성 형태를 지칭한다. 특정 구현예에서, 본 용어들은 이종성 아미노산 서열에 융합된 유전자 상으로 암호화된 아미노산을 포함하는 임의의 길이의 아미노산의 폴리머성 형태를 지칭한다. 특정 구현예에서, 본 용어들은 이종성 서열에 임의로 융합된, 98-112 아미노산 길이의 아미노산을 지칭한다. 특정 구현예에서, 적절한 경우, 본 명세서에 개시된 및 기재된 단백질 및 분자를 지칭할 때, 용어들 "폴리펩티드", "펩티드", 및 "단백질"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 폴리펩티드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "복합체"는 적어도 2종의 폴리펩티드를 포함하는 단백질 복합체를 지칭하고, 이들 폴리펩티드의 각각은 N-말단 및 C-말단을 포함한다. 적어도 2종의 폴리펩티드는 공유 및 비-공유 상호작용 (예를 들면, 정전기, π-효과, 반데르발스력, 및 소수성 효과)의 하나 또는 둘 모두를 통해 서로 연계되어 질 수 있다. 적어도 2종의 폴리펩티드는 동일할 수 있고, 즉, 동일한 아미노산 서열을 가지거나 또는 상이할 수 있고, 즉, 동일한 아미노산 서열을 가지지 않는다. 양 폴리펩티드가 동일한 2개의 폴리펩티드를 갖는 복합체는 동종이량체로 지칭된다. 양 폴리펩티드가 상이한 2개의 폴리펩티드를 갖는 복합체는 이종이량체로 지칭된다. 세 폴리펩티드가 동일한 세 개의 폴리펩티드를 갖는 복합체는 동형삼량체로 지칭된다. 세 폴리펩티드 중 적어도 하나이 다른 폴리펩티드(들)과 상이한 세 개의 폴리펩티드를 갖는 복합체는 이종삼량체로 지칭된다. 네 폴리펩티드가 동일한 네 개의 폴리펩티드를 갖는 복합체는 호모테트라머로 지칭된다. 네 폴리펩티드 중 적어도 하나이 다른 폴리펩티드(들)과 상이한 네 개의 폴리펩티드를 갖는 복합체는 헤테로사량체로 지칭된다. 제1 폴리펩티드가 제2 폴리펩티드와 이량체화되어 이종이량체를 형성하고 그리고 2개의 이러한 이종이량체가 이량체화되어 복합체를 형성하는, 제1 폴리펩티드의 두 분자 및 제2 폴리펩티드의 두 분자인 - 네 폴리펩티드의 예시적인 복합체는 두 이종이량체의 동종이량체 복합체로 지칭될 수 있다.
본 개시내용은, 비제한적으로 제2 폴리펩티드와 연계된 제1 폴리펩티드를 갖는 이종이량체를 포함하는 상기에서 정의된 바와 같은 복합체를 고려하고, 여기서 제1 폴리펩티드는 '크놉' Fc이고 그리고 제2 폴리펩티드는 '홀' Fc이고, 그리고 여기서 제1 폴리펩티드 또는 제2 폴리펩티드 중 어느 하나는 GDF15 (또는 GDF15 뮤테인, 예컨대, 본 명세서에서 기재된 GDF15 뮤테인) 아미노산 서열에 융합된다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 비-공유 상호작용 (예를 들면, 소수성 효과, 예컨대, Fc의 크놉과 홀 영역 사이의 소수성 상호작용), 공유 결합 (예를 들면, 이황화 결합, 예컨대, 제1 및 제2 폴리펩티드 내 Fc의 힌지 영역 사이의 1 또는 2 또는 그 이상의 이황화 결합), 또는 둘 모두를 통해 서로 물리적으로 연관될 수 있다.
본 개시내용은 또한 서로 연관된 2개의 이종이량체를 포함하는 복합체를 고려하고, 각 이종이량체는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 가지고, 여기서 제1 폴리펩티드는 '크놉' Fc이고 그리고 제2 폴리펩티드는 '홀' Fc이고, 그리고 여기서 제1 폴리펩티드 또는 제2 폴리펩티드 중 어느 하나는 GDF15 (또는 GDF15 뮤테인) 아미노산 서열에 융합된다. 복합체 내에서, 두 이종이량체는 비-공유 상호작용 (예를 들면, 소수성 효과), 공유 결합 (예를 들면, 이황화 결합), 또는 둘 모두에 의해 물리적으로 연관될 수 있다. 복합체 내 각각의 이종이량체 내 제1 및 제2 폴리펩티드는 비-공유 상호작용 (예를 들면, 소수성 효과), 공유 결합 (예를 들면, 이황화 결합), 또는 둘 모두에 의해 서로 물리적으로 연관될 수 있다.
본 개시내용은 또한 서로 연관된 2개의 이종이량체를 포함하는 복합체를 고려하고, 각 이종이량체는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 가지고, 여기서 제1 폴리펩티드는 '크놉' Fc이고 그리고 제2 폴리펩티드는 '홀' Fc이고, 그리고 여기서 제1 폴리펩티드 또는 제2 폴리펩티드 중 어느 하나는 GDF15 (또는 GDF15 뮤테인) 아미노산 서열에 융합된다. 복합체 내 각각의 이종이량체 내 제1 및 제2 폴리펩티드는 비-공유 상호작용 (예를 들면, 소수성 효과) 또는 GDF15 폴리펩티드 사이의 공유 상호작용 (예를 들면, 이황화 결합(들))에 의해 물리적으로 연관될 수 있고 그리고 각각의 이종이량체 내 제1 및 제2 폴리펩티드는 비-공유 상호작용 (예를 들면, 홀 안으로 크놉), 공유 결합 (예를 들면, 이황화 결합), 또는 둘 모두에 의해 서로 물리적으로 연관될 수 있다.
용어들 "환자" 또는 "대상체"는 인간 또는 비-인간 동물 (예를 들면, 포유동물)을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
용어들 "치료한다", "치료하는", 치료" 등은 질환, 장애 또는 병태, 또는 이들의 증상이 진단, 관측, 등이 된 후 대상체가 앓는 질환, 장애, 또는 병태의 근본적인 원인 중 적어도 하나 또는 대상체가 앓는 질환, 장애, 증상과 관련된 증상 중 적어도 하나을 일시적으로이거나 또는 영구적으로 제거, 감소, 억제, 완화, 또는 개선하기 위해 개시된 작용 (예컨대 제제, 예를 들면, 폴리펩티드, 복합체, 또는 폴리펩티드, 복합체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것)의 경로를 지칭한다. 따라서, 치료는 (예를 들면, 혈류에서 인슐린 및/또는 글루코스의 수준을 감소하기 위해, 글루코스 수준의 변동을 최소화하기 위하여 글루코스 내성을 증가하기 위해, 및/또는 글루코스 항상성의 파괴에 의해 야기된 질환에 대해 보호하기 위해, 체중을 감소하고, 체중 증가를 억제하기 위해) 활성 질환을 억제하는 것(즉, 이들과 연계한 질환, 장애 또는 병태 또는 임상 증상의 전개 또는 전개를 억제함)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료를 요하는"은 대상체가 치료를 요구하거나 치료로부터 이점이 있는 의사 또는 다른 간병인에 의해 행해지는 판단을 지칭한다. 이 판단은 의사 또는 간병인의 전문 지식의 영역에 있는 다양한 인자를 기반으로 행해진다.
용어들 "예방하다", "예방하는", "예방" 등은 (예를 들면, 임상 증상의 부재에 의해 결정된 것으로) 질환, 장애, 증상 등을 전개하는 대상체의 위험을 일시적으로나 또는 영구적으로 방지, 억제, 저해 또는 감소하기 위해 또는 일반적으로 특정한 질환, 장애 또는 병태를 갖는 것에 취약한 대상체의 맥락에서 이들의 개시를 지연하는 방식으로 (예를 들면, 질환, 장애, 상태 또는 이들의 증상의 개시 전에) 개시된 작용 (예컨대 제제, 예를 들면, 폴리펩티드, 복합체, 또는 폴리펩티드, 복합체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것)의 경로를 지칭한다. 특정 사례에서, 용어들은 또한 질환, 장애 또는 병태의 진행을 늦추는 것 또는 유해한 또는 달리 원하지 않는 상태로 이들의 진행을 억제하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "예방을 요하는"은 대상체가 예방을 요구하거나 예방적 관리로부터 이점이 있는 의사 또는 다른 간병인에 의해 행해지는 판단을 지칭한다. 이 판단은 의사 또는 간병인의 전문 지식의 영역에 있는 다양한 인자를 기반으로 행해진다.
어구 "치료적으로 유효한 양"은 단독 또는 약제학적 조성물의 일부로서, 그리고 단회 용량 또는 일련의 용량의 일부로, 환자에게 투여될 때 질환, 장애 또는 병태의 임의의 증상, 측면 또는 특징 상에 임의의 검출가능한, 긍정적인 효과를 가질 수 있는 양으로 대상체에 제제의 투여를 지칭한다. 치료적으로 유효한 양은 관련된 생리적 효과를 측정함에 의해 확인될 수 있다. 예를 들면, 고혈당 증상의 경우에 있어서, 혈당을 낮추거나 감소 또는 글루코스 내성 시험에서의 개선이 제제의 양이 고혈당 증상을 치료하는데 유효한지를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 치료적으로 유효한 양은 공복 혈장 글루코스 (FPG)의 임의의 수준 (예를 들면, 기준선 수준)을 줄이거나 또는 감소하기에 충분한 양이고, 여기서, 예를 들면, 양은 FPG 수준을 200 mg/dl 초과 내지 200 mg/dl 미만으로 감소하기에 충분하고, 여기서 양은 FPG 수준을 개시 수준보다 미만인 175 mg/dl 내지 200 mg/dl 사이로 감소하기에 충분하고, 여기서 양은 FPG 수준을 개시 수준보다 미만인 150 mg/dl 내지 175 mg/dl 사이로 감소하기에 충분하고, 여기서 양은 FPG 수준을 개시 수준보다 미만인 125 mg/dl 내지 150 mg/dl 사이로 감소하기에 충분하고, 등등이다 (예를 들면, FPG 수준을 125 mg/dl 미만으로, 120 mg/dl 미만으로, 115 mg/dl 미만으로, 110 mg/dl 미만 등으로 감소하는 것). HbA1c 수준의 경우에 있어서, 유효한 양은 약 10% 내지 9% 이상, 약 9% 내지 8% 이상, 약 8% 내지 7% 이상, 약 7% 내지 6% 이상, 약 6% 내지 5% 이상, 등으로 수준을 낮추거나 감소하는데 충분한 양이다. 더 상세하게는, 약 0.1%, 0.25%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 33%, 35%, 40%, 45%, 50%, 또는 그 이상으로 HbA1c 수준의 감소 또는 축소가 본 개시내용에 의해 고려된다. 치료적으로 유효한 양은 투여 요법 및 대상체의 증상 등의 진단 분석과 연계하여 조정될 수 있다.
어구 "변화에 영향을 미치기에 충분한 양으로"는 특정한 요법의 투여 전(예를 들면, 기준선 수준) 및 후 측정된 지표의 수준간에 검출가능한 차이가 있다는 것을 의미한다. 지표는 임의의 객관적 파라미터 (예를 들면, 글루코스 또는 인슐린 또는 음식 섭취 또는 체중의 수준) 또는 주관적 파라미터 (예를 들면, 웰빙 또는 식욕의 대상체의 느낌)를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 어구 "글루코스 내성"은 글루코스 섭취가 변동될 때 혈장 글루코스 및/또는 혈장 인슐린의 수준을 조절할 수 있는 대상체의 능력을 의미한다. 예를 들면, 글루코스 내성은 글루코스의 섭취 전에 결정된 수준까지로 혈장 글루코스의 수준을 약 120분 이내에 감소시키는 대상체의 능력을 포괄한다.
용어들 "당뇨병" 및 "당뇨병성"은 인슐린의 부적절한 생산 또는 이용을 포함하는 탄수화물 대사의 진행성 질환을 지칭하고, 빈번하게 고혈당증 및 당뇨에 의해 특징되어 진다. 용어들 "준당뇨병" 및 "전-당뇨병성"은 대상체가 당뇨병에서 전형적으로 관찰되는 특성, 증상 등을 가지지 않지만, 만일 치료되지 않고 방치되면, 당뇨병으로 진행될 수 있는 특징, 증상 등을 가지는 상태를 지칭한다. 이들 증상의 존재는 예를 들면, 공복 혈장 글루코스 (FPG) 시험 또는 경구 글루코스 내성 시험 (OGTT)의 어느 하나를 사용하여 결정될 수 있다. 양자는 보통 시험을 개시하기 전 적어도 8시간 동안 대상체가 금식하는 것을 요한다. FPG 시험에서, 대상체의 혈당은 금식의 완료 후에 측정된다; 일반적으로, 대상체는 밤새 단식을 하고 그리고 혈당은 대상체가 식사하기 전에 아침에 측정된다. 건강한 대상체는 일반적으로 약 90 내지 약 100 mg/dl 사이의 FPG 농도를 가질 것이고, "준당뇨병"이 있는 대상체는 일반적으로 약 100 내지 약 125 mg/dl 사이의 FPG 농도를 가질 것이고, 그리고 "당뇨병"이 있는 대상체는 일반적으로 약 126 mg/dl 이상의 FPG 수준을 가질 것이다. OGTT에 있어서, 대상체의 혈당은 공복 후에 그리고 글루코스-풍부 음료 섭취 두 시간 후 다시 측정된다. 글루코스-풍부 음료의 소비 두 시간 후, 건강한 대상체는 일반적으로 약 140 mg/dl 이하의 혈당 농도를 가지고, 전-당뇨병성 대상체는 일반적으로 약 140 내지 약 199 mg/dl의 혈당 농도를 가지고, 그리고 당뇨병성 대상체는 일반적으로 약 200 mg/dl 또는 그 이상의 혈당 농도를 가진다. 상기 지칭된 혈당 값은 인간 대상체에 속하지만, 정상혈당, 중간 정도의 고혈당증 및 명백한 고혈당증은 뮤린 대상체에서 상이하게 측정된다. 금식 4-시간 후 건강한 뮤린 대상체는 일반적으로 약 100 내지 약 150 mg/dl 사이의 FPG 농도를 가지며, "전-당뇨병"을 갖는 뮤린 대상체는 일반적으로 약 175 내지 약 250 mg/dl 사이의 FPG 농도를 가지고, 그리고 "당뇨병"이 있는 뮤린 대상체는 일반적으로 약 250 mg/dl 이상의 FPG 농도를 가질 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "인슐린 내성"은 정상적인 양의 인슐린이 정상적인 생리적 또는 분자 반응을 생성할 수 없는 상태를 지칭한다. 일부 경우에서, 내인성으로 생산되거나 또는 외인성으로 투여된, 과도-생리적 양의 인슐린은 전체적으로 또는 부분적으로, 인슐린 내성을 극복할 수 있고 그리고 생물학적 반응을 생성할 수 있다.
용어 "대사성 증후군"은, 비제한적으로, 고인슐린혈증, 비정상적인 글루코스 내성, 비만, 복부 또는 상체 구획으로의 지방의 재분배, 고혈압, 이상섬유소분해 및 고지혈증, 낮은 고밀도 지질단백질 (HDL)-콜레스테롤, 및 고밀도 저밀도 지질단백질 (LDL) 입자에 의해 특징되는 이상지질혈증을 포함하는 특성의 관련된 클러스터를 지칭한다. 대사성 증후군을 갖는 대상체는 2형 당뇨병 및/또는 다른 장애(예를 들면, 죽상경화증)의 전개에 대한 위험이 있다.
어구 "글루코스 대사 장애"는 건강한 개체에 대해 대상자에서 상승된 수준의 글루코스 및/또는 상승된 수준의 인슐린과 관련된 임상 증상 또는 임상 증상의 조합으로 특징된 임의의 장애를 포괄한다. 상승된 수준의 글루코스 및/또는 인슐린은 하기 질환, 장애 및 증상으로 명확하게 될 수 있다: 다른 것 중에서, 고혈당증, II형 당뇨병, 임신의 당뇨병, I형 당뇨병, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 고인슐린혈증, 손상된 글루코스 대사, 전-당뇨병, 다른 대사성 장애 (예컨대, 또한 일명 증후군 X인 대사성 증후군), 및 비만. 본 개시내용의 복합체, 및 이들의 조성물은, 예를 들면 글루코스 항상성을 달성 및/또는 유지하기 위해, 예를 들면 혈류 내 글루코스 수준을 감소하기 위해 및/또는 건강한 대상체에서 발견된 범위로 인슐린 수준을 감소하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "고혈당증"은 건강한 개체에 대해 상승된 양의 글루코스가 대상체의 혈당에서 순환하는 상태를 지칭한다. 고혈당증은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 공복 혈당 수준의 측정을 포함하는 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여 진단될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "고인슐린혈증"은 동시에, 혈당 수준이 상승되거나 정상인 경우, 상승된 수준의 순환 인슐린이 있는 상태를 지칭한다. 고인슐린혈증은 이상지질혈증, 예컨대 고지혈증, 높은 콜레스테롤, 높은 저밀도 지질단백질 (LDL) 및 낮은 고-밀도 지질단백질 (HDL); 높은 요산 수준; 다낭성 난소 증후군; II형 당뇨병 및 비만과 관련된 인슐린 내성에 의해 야기될 수 있다. 고인슐린혈증은 약 2 μU/mL보다 높은 혈장 인슐린 수준을 갖는 것으로 진단될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 어구 "체중 장애"는 과도한 체중 및/또는 향상된 식욕과 관련된 상태를 지칭한다. 대상체가 대상체의 연령, 높이, 성별 및 건강 상황을 포함한 참조 건강한 개체에 비교하여 과체중인가를 결정하기 위해 다양한 변수가 사용된다. 예를 들면, 대상체는 킬로그램으로 대상체의 체중을 미터로 대상체의 키의 제곱으로 나눔에 의해 계산된, 대상체의 체질량 지수 (BMI)의 평가에 의해 과체중 또는 비만으로 고려될 수 있다. ~18.5 내지 ~24.9 kg/㎡의 범위로 되는 BMI를 갖는 성인은 정상 체중을 갖는 것으로 고려된다; ~25 내지 ~29.9 kg/㎡ 사이의 BMI를 갖는 성인은 과체중(전-비만인)으로 고려될 수 있다; 그리고 ~30 kg/㎡ 또는 그 이상의 BMI를 갖는 성인은 비만인 것으로 고려될 수 있다. 향상된 식욕은 빈번하게 과도한 체중에 기여한다. 아침 식욕 부진 및 때로는 불면증과 관련된 저녁 식욕항진에 의해 특징되지만, 시상하부에 대한 부상에 관련될 수 있는, 예를 들면, 야식 증후군을 포함하는, 향상된 식욕과 관련된 몇 개의 증상이 있다.
용어 "활성인자"는 예를 들면, 하나 이상의 제제, 예를 들면, 대사성 장애를 치료 또는 예방하기 위해 사용된 폴리펩티드 또는 복합체의 기능 또는 활성을 자극, 증가, 활성화, 촉진, 활성화 증진, 민감화 또는 상향-조절하는 제제를 의미한다. 또한, 활성인자는 본 발명의 폴리펩티드와 동일한 작용 기전을 통해 작동하는 제제(즉, 폴리펩티드의 것에 비슷한 방식으로 폴리펩티드와 동일한 신호전달 경로를 조절하는 제제)를 포함하고 그리고 폴리펩티드의 것에 비교할만한 (또는 그보다 더 큰) 생물학적 반응을 이끌어 낼 수 있다. 활성인자의 예는 효능제 예컨대 소분자 화합물을 포함한다.
용어 "조절인자"은 종합적으로 본 발명의 폴리펩티드 및 활성인자를 의미한다.
용어들 "조절한다", "조절" 등은 직접적으로나 또는 간접적으로, 하나 이상의 폴리펩티드 (또는 이들을 암호화하는 핵산 분자)의 기능 또는 활성을 증가하는 제제 (예를 들면, 활성인자)의 능력; 또는 하나 이상의 폴리펩티드의 것에 비교할만한 효과를 생성하는 제제의 능력을 지칭한다.
본 개시내용 전체에 걸쳐, 단일 문자 또는 세 문자 코드에 따른 아미노산이 지칭됨을 알 수 있을 것이다. 독자의 편리를 위해, 단일 및 세 문자 아미노산 코드가 아래에 제공된다:
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "변이체"는 천연 발생 변이체 (예를 들면, 동족체 및 대립유전자 변이체) 및 비-천연 발생 변이체 (예를 들면, 재조합으로 변형된 것)를 포괄한다. 천연 발생 변이체는 동족체, 즉, 하나의 종으로부터 다른 종으로, 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 각각에서 다른 핵산 및 폴리펩티드를 포함한다. 천연 발생 변이체는 대립유전자 변이체, 즉, 종 내에서 하나의 개체에서 또 다른 것으로 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 각각에서 다른 핵산 및 폴리펩티드를 포함한다. 비-천연 발생 변이체는 서열에서의 변화가 인공적으로 도입된, 예를 들면, 변화가 인간 개입 ("사람의 손")에 의해 실험실 또는 다른 시설에서 생성된, 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 각각에서 변화를 포함하는 핵산 및 폴리펩티드를 포함한다.
GDF15에 대한 참조로, 용어 "원상태" 또는 "야생형"은 생물학적 활성인, 천연 발생 GDF15 변이체를 포함하는 생물학적 활성인 천연 발생 GDF15를 의미한다. 본 용어는 112 아미노산 인간 GDF15 성숙한 서열 (서열 번호: 1)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "뮤테인"은 광범위하게 재조합 단백질, 즉, 인공적으로 도입된 아미노산 서열에서의 변화, 예를 들면 인간 개입 ("사람의 손")에 의해 실험실 또는 다른 시설에서 생성된 아미노산 서열에서의 변화를 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. 이들 폴리펩티드는 보통 단일 또는 다중 아미노산 치환 또는 결실을 수반하고 그리고 빈번하게 부위 지향적 또는 랜덤 돌연변이유발되도록 된 클로닝된 유전자로부터, 또는 완전히 합성 유전자로부터 유도된다. 본 개시내용의 "GDF15 뮤테인"은 따라서, 예를 들면, 참조 폴리펩티드에 대해, 예를 들면, 원상태/야생형 성숙한 인간 GDF15 (서열 번호: 1)에 대해 아미노산 치환 및/또는 아미노산 결실 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 또는 그 이상 아미노산의 N-말단 절단)을 포괄한다.
원상태 인간 GDF15 또는 GDF15 뮤테인에 대한 참조로 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어들 "변형된", "변형" 등은 인간 GDF15, 천연 발생 GDF15 변이체, 또는 GDF15 뮤테인의 특성을 변형시키는 하나 이상의 변경을 지칭하고, 여기서 본 변경은 GDF15 폴리펩티드 (원상태 또는 뮤테인) 그 자체의 1차 아미노산 서열을 변경하지 않는다. 이와 같은 특성은, 예를 들면, 용해도, 순환 반감기, 안정성, 청소능, 면역원성 또는 알러지항원성, 및 제조가능성(예를 들면, 비용 및 효율)을 포함한다. "변형"은 GDF15 폴리펩티드 (원상태 또는 뮤테인) 그 자체의 1차 아미노산 서열을 변경하지 않는 공유 화학 변형을 포함한다. 수행될 수 있는 인간 GDF15, 천연 발생 GDF15 변이체, 또는 GDF15 뮤테인에 대한 변경은, 비제한적으로, 하나 이상의 페길화 (폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 또는 그것의 유도체 중 하나 이상의 분자의 공유 결합); 글리코실화 (예를 들면, N-글리코실화), 폴리시알릴화 및 헤실화; 말토오스 결합 단백질 융합; 알부민 융합 (예를 들면, HSA 융합); 예를 들면, 콘주게이트된 지방산 사슬을 통한 알부민 결합 (아실화); Fc-융합; 및 PEG 모방체와의 융합을 포함한다. 몇몇 특정 구현예는 Fc에 융합을 포함하는 변형을 수반하며, 그리고 또 다른 특정한 변형은 글리코실화, 또는 이들의 조합을 포함하는 변형을 수반한다.
용어들 "DNA", "핵산", "핵산 분자", "폴리뉴클레오티드" 등은 데옥시리보뉴클레오티드이거나 또는 리보뉴클레오티드, 또는 그것의 유사체인, 임의의 길이의 뉴클레오티드의 폴리머성 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 폴리뉴클레오티드의 비-제한적인 예는 선형 및 원형 핵산, 메신저 RNA (mRNA), 상보적 DNA (cDNA), 재조합 폴리뉴클레오티드, 벡터, 프로브, 프라이머 등을 포함한다.
용어 "프로브"는 관심 대상의 유전자 또는 서열에 상응하는 DNA 또는 RNA의 단편을 지칭하며, 여기서 본 단편은 방사선활성적으로 (예를 들어, 32P 또는 35S를 혼입함에 의해) 또는 일부 다른 검출가능한 분자, 예컨대 바이오틴, 디옥시게닌 또는 플루오레신으로 표지된다. 상보적인 서열을 가진 DNA 또는 RNA의 뻗어나기로서, 예를 들면, 관심 유전자를 함유하는 겔 상에 바이러스 플라크, 박테리아 콜로니 또는 밴드를 표지하는 프로브가 사용될 수 있다. 프로브는 클로닝된 DNA일 수 있거나 또는 이것은 합성 DNA 가닥일 수 있다; 후자는 예를 들면, cDNA 라이브러리 또는 게놈 라이브러리를 선별하기 위한 프로브로서, 단백질의 일부를 미세 서열분석하고, 단백질을 암호화하는 핵산 서열을 추론하고, 그 서열을 수반하는 올리고뉴클레오티드를 합성하고, 서열을 방사성 표지하고 그리고 그것을 사용함에 의해 단리된 단백질로부터 cDNA 또는 게놈 클론을 수득하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "이종성"은 상이한 공급원으로부터 유도된 구조로 정의된 두 성분를 지칭한다. 예를 들면, 폴리펩티드의 맥락에서, "이종성" 폴리펩티드는 상이한 폴리펩티드 (예를 들면, 재조합 폴리펩티드를 포함하는 제1 성분 및 원상태 GDF15 폴리펩티드로부터 유도된 제2 성분)로부터 유도된 작동가능하게 연결된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 유사하게, 키메라성 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드의 맥락에서, "이종성" 폴리뉴클레오티드는 상이한 유전자 (예를 들면, 본 명세서에서 개시된 일 구현예에 따르면 폴리펩티드를 암호화하는 핵산으로부터의 제1 성분 및 담체 폴리펩티드를 암호화하는 핵산으로부터의 제2 성분)로부터 유도될 수 있 작동가능하게 연결된 핵산 서열을 포함할 수 있다. 다른 예시적 "이종성" 핵산은 암호화 서열을 포함하는 핵산이 암호화 서열과는 상이한 유전학적 기원으로부터 유래된 조절 요소(예를 들어, 프로모터)에 작동적으로 연결된(예를 들어, 프로모터, 암호화 서열 또는 이 둘다와 비교하여 상이한 유전학적 기원일 수 있는 목적하는 숙주 세포에서 발현을 제공하기 위해) 발현 작제물을 포함한다. 예를 들어, GDF15 폴리펩티드 또는 이의 도메인을 암호화하는 폴리뉴클레오티드와 작동적으로 연결된 T7 프로모터는 이종성 핵산인 것으로 일컬어진다. 재조합 세포와 관련하여 "이종성"은 이것이 존재하는 숙주 세포와는 상이한 유전학적 기원인 핵산(또는 폴리펩티드와 같은 유전자 생성물)의 존재를 지칭할 수 있다.
용어 "작동가능하게 연결된"은 목적 기능을 제공하기 위해 분자 사이에 연결을 지칭한다. 예를 들면, 핵산의 맥락에서 "작동가능하게 연결된"은 핵산 서열 사이의 기능적 연결을 지칭한다. 예로써, 핵산 발현 조절 서열 (예컨대 프로모터, 신호 서열, 또는 전사 인자 결합 부위의 배열)은 제2 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결될 수 있고, 여기서 발현 조절 서열은 제2 폴리뉴클레오티드의 전사 및/또는 번역에 영향을 미친다. 폴리펩티드의 문맥에서, "작동가능하게 연결된"은 폴리펩티드의 기재된 활성을 제공하기 위한 아미노산 서열 (예를 들면, 상이한 도메인) 사이의 기능적 연결을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 폴리펩티드의 구조의 맥락에서, "N-말단" (또는 "아미노 말단") 및 "C-말단" (또는 "카복실 말단")은 각각 폴리펩티드의 극단 아미노 및 카복실 말단을 지칭하는 반면, 용어들 "N 말단" 및 "C-말단"은 각각 N-말단 및 C-말단을 향한 폴리펩티드의 아미노산 서열에서의 상대적 위치를 지칭하고, 그리고 N-말단 및 C-말단에서의 잔기를 각각 포함할 수 있다. "즉시 N-말단"또는 "즉시 C-말단"은 제1 및 제2 아미노산 잔기가 인접 아미노산 서열을 제공하도록 공유 결합된 제2 아미노산 잔기에 대한 제1 아미노산 잔기의 위치를 의미한다.
아미노산 서열 또는 폴리뉴클레오티드 서열과 관련하여 "로부터 유래된" (예를 들어, GDF15 폴리펩티드 "로부터 유래된" 아미노산 서열)은 상기 폴리펩티드 또는 핵산이 표준 폴리펩티드 또는 핵산(예를 들어, 천연적으로 발생하는 GDF15 폴리펩티드 또는 GDF15-암호화 핵산)을 기초로 하는 서열을 가짐을 지적하는 것으로 의미되고 상기 단백질 또는 핵산이 제조된 공급원 또는 방법으로서 제한하는 것으로 의미되지 않는다. 예로써, 용어 "로부터 유도된"은 참조 아미노산 또는 DNA 서열의 동족체 또는 변이체를 포함한다.
폴리펩티드의 맥락에서, 용어 "단리된"은, 천연 발생이면, 이것이 자연적으로 발생할 수 있는 것과 상이한 환경에 있는 관심 대상의 폴리펩티드를 지칭한다. “단리된”은 목적하는 폴리펩티드가 실질적으로 풍부한 샘플 내에 존재하고/하거나 목적하는 폴리펩티드가 부분적으로 또는 실질적으로 정제된 폴리펩티드를 포함하는 것으로 의미된다. 폴리펩티드가 천연 발생이 아닌 경우, "단리된"은 이것이 합성 또는 재조합의 어느 하나의 수단에 의해 만들어 진 환경으로부터 분리된 폴리펩티드를 포함한다.
"풍부한"은 샘플이 비-천연적으로 가공되어 (예를 들어, 과학자 또는 임상의에 의해 실험실 내에서) 관심 폴리펩티드가 하기로 존재한다: a) 생물학적 샘플(예를 들어, 폴리펩티드가 천연적으로 발생하거나 이것이 투여 후에 존재하는 샘플) 또는 폴리펩티드가 제조된 (예를 들어, 세균성 폴리펩티드, 항체, 폴리펩티드 등에서와 같이) 출발 샘플 중에 폴리펩티드의 농도보다 큰 농도(예를 들어, 적어도 3배 큰, 적어도 4배 큰, 적어도 8배 큰 또는 적어도 64배 큰), 또는 b) 폴리펩티드가 제조되는 환경 (예컨대, 박테리아 세포 내) 보다 큰 농도.
"실질적으로 순수한"은 성분 (예를 들면, 폴리펩티드, 이량체, 사량체, 복합체)가 조성물의 총 함량의 약 50% 초과, 그리고 전형적으로 총 폴리펩티드 함량의 약 60% 초과를 구성하는 것을 나타낸다. 더욱 전형적으로, "실질적으로 순수한"은 총 조성물의 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 그 이상이 관심 대상의 성분인 조성물을 지칭한다. 일부 경우에서, 성분는 조성물의 총 함량의 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과를 구성할 것이다.
용어들 "항체" (Abs) 및 "면역글로불린" (Igs)은 동일한 구조적 특징을 갖는 당단백질을 지칭한다. 항체는 특이적 항원에 대해 결합 특이성을 나타내는 반면, 면역글로불린은 항원 특이성을 결하는 다른 항체-유사 분자 및 항체 양자를 포함한다. 항체는 이후에 상세히 기재된다.
용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 상동성인 항체, 즉 소량으로 존재할 수 있는 가능한한 천연적으로 존재하는 돌연변이를 제외하고는 동일한 집단을 포함하는 개개 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭한다. 단클론성 항체는 고도로 특이적이며, 단일 항원 부위에 대해 유도된다. 상이한 결정인자 (에피토프)에 관련된 상이한 항체를 포함할 수 있는 다클론성 항체 제조와 대조되게, 각각의 단클론성 항체는 항원에서 단일 결정인자에 관련된다.
항체의 맥락에서, 용어 "단리된"은 그것의 천연 환경의 오염물질 성분로부터 분리된 및/또는 회수된 항체를 지칭한다; 이러한 오염물질 성분는 항체의 진단 또는 치료 용도를 방해할 수 있는 물질을 포함하며, 효소, 호르몬 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다.
어구 "보존적 아미노산 치환"은 하기 그룹 내에 아미노산 잔기의 치환을 의미한다: 1) L, I, M, V, F; 2) R, K; 3) F, Y, H, W, R; 4) G, A, T, S; 5) Q, N; 및 6) D, E. 보존적 아미노산 치환은 단백질 내 아미노산(들)을 유사한 산도, 염기도, 전하, 극성의 측쇄, 또는 측쇄의 크기를 갖는 아미노산으로 대체함에 의해 단백질의 활성을 보존할 수 있다. 치환, 삽입 또는 결실에 대한 지침은 상이한 변이체 단백질 또는 상이한 종으로부터의 단백질의 아미노산 서열의 정렬에 기반될 수 있다.
성장 분화 인자 15 (
GDF15
)
MIC-1 (대식세포 저해된 사이토카인-1), PDF (전립선 분화 인자), PLAB (태반 골 형성 단백질), NAG-1 (비-스테로이드 항-염증성 약물 (NSAIDs) 활성화된 유전자), TGF-PL, 및 PTGFB로도 공지된 GDF15는 변형 성장 인자 β (TGF-β) 슈퍼-패밀리의 구성원이다. 퓨린-유사 프로테아제에 의해 후속적으로 절단되는 62 kDa 세포내 전구체 단백질로서 합성된 GDF15는 25 kDa 디설파이드-연결된 단백질로서 분비된다. (참고, 예를 들면, Fairlie et al., J. Leukoc. Biol 65:2-5 (1999)). GDF15 mRNA는 간, 신장, 췌장, 결장 및 태반을 포함하는 몇 개의 조직에서 관찰되고 그리고 간에서 GDF15 발현은 기관 예컨대 간, 신장, 심장 및 폐의 부상 동안 유의미하게 상향조절될 수 있다.
GDF15 전구체는 29 아미노산 신호 펩티드, 167 아미노산 프로-도메인, 및 퓨린-유사 프로테아제에 의해 프로-도메인으로부터 절개된 112 아미노산의 성숙한 도메인을 함유하는 308 아미노산 폴리펩티드 (NCBI Ref. Seq.NP_004855.2)이다. 308-아미노산 GDF15 폴리펩티드는 "전장" GDF15 폴리펩티드로 지칭되고; 112-아미노산 GDF15 폴리펩티드 ("전장" GDF15의 아미노산 197-308)은 "성숙한" GDF15 폴리펩티드 (서열 번호: 1)이다. 다르게 명시되지 않는 한, 용어 "GDF15"는 112 아미노산 성숙한 인간 서열을 지칭한다. 또한, 특정한 GDF15 잔기에 대해 숫자의 참조는 112 아미노산 성숙한 서열을 지칭한다 (즉, 잔기 1은 Ala (A)이고, 그리고 잔기 112는 Ile (I)임; 참고 서열 번호: 1). 주목할 것은, GDF15 전구체 아미노산 서열은 세 개의 절개 부위를 예측하여, "성숙한" 인간 GDF15의 3가지 추정 형태 (즉, 110, 112 및 115 아미노산)을 초래하는 반면, 112 아미노산 성숙한 서열은 정확한 것으로 인정된다.
본 개시내용의 범위는 마우스 (NP_035949), 침팬지 (XP_524157), 오랑우탕 (XP_002828972), 붉은털원숭이 (EHH29815), 자이언트 팬다 (XP_002912774), 긴팔원숭이(XP_003275874), 기니아 피그 (XP_003465238), 흰담비 (AER98997), 카우 (NP_001193227), 돼지 (NP_001167527), 개 (XP_541938) 및 오리너구리 (Ornithorhynchus anatinus; AFV61279)를 포함하는, 다른 포유동물 종으로부터 GDF15 오쏘로그, 및 그것의 변형된 형태 및 그것의 용도를 포함한다. 인간 GDF15로부터의 성숙한 형태는 마우스 오쏘로그에 대략 67% 아미노산 동일성을 갖는다.
편의상, 변형된 인간 GDF15 분자, GDF15 변이체 (뮤테인 등) 및 이후에 기술된 변형된 GDF15 뮤테인은 종합적으로 "폴리펩티드(들)"로 이후에 지칭된다. 본 개시내용의 폴리펩티드 및 핵산 분자와 연관하여 "인간"에 대한 임의의 지칭은 폴리펩티드 또는 핵산이 수득되는 방식 또는 공급원에 대해 제한되도록 의도되는 것이 아니라, 오히려 천연 발생 인간 폴리펩티드 또는 핵산 분자의 서열에 상응할 수 있기 때문에 단지 서열에 대한 참조로 된다고 인지되어야 한다. 특정 구현예에서, 변형된 인간 GDF15 분자는 N-글리코실화된 이량체이다. 이들을 암호화하는 인간 폴리펩티드 및 핵산 분자에 부가하여, 본 개시내용은 다른 종으로부터의 GDF15 - 관련된 폴리펩티드 및 상응하는 핵산 분자를 고려한다.
A. 목적 물리적
특성을 갖는 폴리펩티드
본 개시내용은 부분적으로, 서열 번호: 1 (성숙한 112 아미노산 긴 인간 GDF15)의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 인접 아미노산 서열를 포함하는 폴리펩티드를 고려한다. 폴리펩티드는 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 대해 하나 이상의 아미노산 치환 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 아미노산 치환에 부가하여, 본 개시내용의 폴리펩티드는 또한 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 대해 아미노산 결실을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 폴리펩티드는 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 대해 아미노산 결실을 포함할 수 있다.
편리성 및 명료성을 위하여, 서열 번호: 1의 아미노산 서열 이 본원에 제시된 폴리펩티드에 대한 참조 서열로 사용된다. 따라서, 아미노산 잔기 위치는 본 명세서에서는 서열 번호: 1에 대해 참조하여 넘버링된다. 서열 번호: 1의 서열이 하기에 제시된다:
ARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI
일부 구현예에서, 본 개시내용의 폴리펩티드는 그와 같은 부위가 서열 번호: 1에 존재하지 않는 위치에서 하나 이상의 N-연결된 글리코실화 공통 부위(들)를 도입하는 하나, 둘, 셋 또는 그 이상의 아미노산 치환, 부가 또는 결실을 포함할 수 있다. 본 N-연결된 글리코실화 공통 부위는 서열 NXS/T를 포함하고, 여기서 N은 Asn이고; X는 프롤린과 다른 아미노산이고; 그 다음 Ser (S) 또는 Thr (T) 중 어느 하나가 따른다.
본 개시내용의 폴리펩티드의 예는 그와 같은 부위가 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 존재하지 않는 아미노산 위치에서 1, 2, 3, 4개 이상의 글리코실화 공통 부위(예를 들면, N-연결된 글리코실화 공통 부위)를 갖는 폴리펩티드를 포함한다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 치환의 위치에 하나의 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 제공하는 서열 번호: 1에 대한 하나의 아미노산 치환을 포함할 수 있다 (예를 들면, 서열 번호: 1에서의 NGD 서열이 하나의 치환; 밑줄친 위치의 치환에 의해 NGT/S로 변화될 수 있음). 다른 사례에서, 폴리펩티드는 치환의 위치에 하나의 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 제공하는 서열 번호: 1에 대한 2개의 아미노산 치환을 포함할 수 있다 (예를 들면, 서열 번호: 1에서의 KTD 서열이 2개의 치환; 밑줄친 위치의 치환에 의해 NTT/S로 변화될 수 있음). 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 치환의 위치에 하나의 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 제공하는 서열 번호: 1에 대한 세 개의 아미노산 치환을 포함할 수 있다 (예를 들면, 서열 번호: 1에서의 GPG 서열이 세 개의 치환; 밑줄친 위치의 치환에 의해 NTT/S로 변화될 수 있음).
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 결실의 위치에 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 제공하는 서열 번호: 1에 대한 하나 이상의 아미노산 결실을 포함할 수 있다. 예를 들면, 서열 번호: 1 내 NGDHCPLGPGRCCRLHT (서열 번호: 119) 서열은 아미노산 D 내지 H (밑줄침))의 결실에 의해 변화될 수 있어 그렇게 함으로써 N-연결된 글리코실화 공통 부위: NGT를 제공한다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 부가(들)의 위치(들)에 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 제공하는 서열 번호: 1에 대한 하나 이상의 아미노산 부가를 포함할 수 있다. 일 아미노산의 부가에 의해 N-연결된 글리코실화 공통 부위의 도입의 예는 서열 번호: 1 내에 서열 LHT에 N을 부가하는 것을 포함하여, 그렇게 함으로써 서열 LNHT를 형성하고, 여기서 NHT는 N-연결된 글리코실화 공통 부위이다.
전술한 바와 같이, 폴리펩티드는 서열 번호: 1에 대한 하나 이상의 치환을 포함할 수 있고 그리고 본 치환은 서열 번호: 1 내 상응하는 아미노산의 위치로 넘버링될 수 있다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 인접 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 인접 아미노산 서열은 치환 D5T/S 또는 R21N을 갖는다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 인접 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 인접 아미노산 서열은 서열 번호: 1의 상응하는 아미노산에 상대적인 치환의 하기 쌍 중 적어도 하나를 갖는다:
i. R16N 및 H18T 또는 R16N 및 H18S;
ii. S23N 및 E25T 또는 S23N 및 E25S;
iii. L24N 및 D26T 또는 L24N 및 D26S;
iv. S50N 및 F52T 또는 S50N 및 F52S;
v. F52N 및 A54T 또는 F52N 및 A54S;
vi. Q51N 및 R53T 또는 Q51N 및 R53S;
vii. R53N 및 A55T 또는 R53N 및 A55S;
viii. S64N 및 H66T 또는 S64N 및 H66S;
ix. L65N 및 R67T 또는 L65N 및 R67S;
x. S82N 및 N84T 또는 S82N 및 N84S;
xi. K91N 및 D93T 또는 K91N 및 D93S;
xii. D93N 및 G95T 또는 D93N 및 G95S;
xiii. T94N 및 V96T 또는 T94N 및 V96S;
xiv. V96N 및 L98T 또는 V96N 및 L98S;
xv. S97N 및 Q99T 또는 S97N 및 Q99S; 및
xvi. A106N 및 D108T 또는 A106N 및 D108S.
예를 들면, 상기 i)에서 치환은 폴리펩티드가 서열 번호: 1의 아미노산 위치 18에 상응하는 아미노산 위치에서 트레오닌 (T) 또는 세린 (S)을 갖는 것을 나타내며, 여기서 서열 번호: 1에서 히스티딘 (H)가 아미노산 위치 18에 존재한다. 유사하게, 위치 5에서 D를 T 또는 S로의 치환은 D5T/S로 표시될 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 폴리펩티드 내 상응하는 아미노산의 위치는 아미노산 서열을 정렬시킴으로써 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 N-글리코실화 공통 서열이 서열 번호: 1에 존재하지 않는 위치에 단일 N-글리코실화 공통 서열을 제공하는 2개의 아미노산 치환 (한 쌍의 치환)을 포함할 수 있다. 이러한 치환의 예는 R16N 및 H18T/S; K91N 및 D93T/S; T94N 및 V96T/S; 및 상기에 열거된 다른 것을 포함한다. R16N 및 H18T/S는 폴리펩티드가 서열 번호: 1의 위치 16에 상응하는 위치에 N을 가지고, 여기서 서열 번호: 1에서 R이 존재하고 그리고 폴리펩티드는 서열 번호: 1의 위치 18에 상응하는 위치에 T 또는 S 중 어느 하나를 가지고 여기서 H가 존재하는 것을 나타낸다. 서열 번호: 1에서 서열 RXH (위치 16-18에서)는 N-연결된 글리코실화 공통 서열에 대한 임의의 잔기를 포함하지 않기 때문에, 한 쌍의 치환은 N- 연결된 글리코실화 공통 서열의 도입을 이끈다.
대안적 구현예에서, 예를 들면, 서열 NGD (위치 3-5에서)가 서열 번호: 1에 존재하기 때문에, 단일 아미노산 치환은 N-연결된 글리코실화 공통 서열을 제공하기에 충분할 수 있으며, D를 T 또는 S로 단일 치환은 각각, 둘 모두가 N-글리코실화 공통 서열인 서열 NGT 또는 NGS를 생성한다.
특정 경우에, 1 초과의 N-글리코실화 공통 서열이 야생형 GDF15에 도입될 수 있다. 예를 들면, 야생형 GDF15 아미노산 서열은 1, 2, 3, 4개 이상의 N-글리코실화 공통 서열을 제공하도록 치환 및/또는 결실에 의해 변형될 수 있다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드는 서열 번호: 1의 112 아미노산 서열에 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 112 인접 아미노산을 포함할 수 있고, 여기서 112 인접 아미노산은 1, 2, 3, 4개 이상의 N-글리코실화 공통 서열, 예컨대, 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4, 1-3, 또는 1-2개의 N-글리코실화 공통 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 서열 번호: 1의 112 아미노산 서열에 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 112 인접 아미노산을 포함할 수 있고, 여기서 112 인접 아미노산은 1, 2, 3, 4개 이상의 쌍의 본 명세서에서 제시된 치환을 포함한다.
본 개시내용은 또한 상기에 기재된 폴리펩티드의 활성 단편 (예를 들면, 하위서열)인 폴리펩티드를 고려한다. 활성 단편 또는 하위서열의 길이는 40 아미노산 내지 111 아미노산, 예를 들면, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 106, 109, 또는 최대 111 아미노산일 수 있다.
폴리펩티드는 인접 아미노산의 정의된 길이에 대해 참조 서열과 비교하여 정의된 서열 동일성을 갖는다 (예를 들면, "비교 윈도우"). 비교를 위한 서열의 정렬 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 비교를 위한 서열의 최적의 정렬은 예를 들어, 문헌[참조: Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981), by the homology alignment algorithm of Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970), by the search for similarity method of Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. Appl. Math. 2:482 (1981)]의 국부 상동성 알고리듬, 문헌[참조: Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)]의 상동성 정렬 알고리듬, 문헌[참조: Pearson & Lipman, Proc. Nat',l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)]의 유사성 방법에 대한 검색, 문헌[참조: (GAP, BESTFIT, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Madison, WIs.)]에서 상기 알고리듬의 컴퓨터화된 실행, 또는 수동 정렬 및 육안 검사[문헌참조: 예를 들어, Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds. 1995 supplement)]에 의해 수행될 수 있다.
예로서, 적합한 폴리펩티드는 서열 번호: 1에서 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 최대 112 아미노산의 인접 연신부에 대해 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 개시된 폴리펩티드의 예시적인 단편은 서열 번호: 1에 대한 아미노산의 결실을 가지는 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들면, 폴리펩티드는 서열 번호: 1에 대한 N-말단 절단 및/또는 C-말단 절단을 가질 수 있다. 본 절단은 참조 폴리펩티드, 예를 들면 서열 번호: 1에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 그 이상 아미노산의 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 관심 대상의 폴리펩티드는 N-연결된 글리코실화 공통 서열, 예컨대 본 명세서에서 개시된 것, 및 서열 번호: 1에 대한 N-말단 절단 및/또는 C-말단 절단을 도입하는 하나 이상의 치환을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 적어도 98 아미노산 길이일 수 있고 그리고 서열 번호: 1에서 98 아미노산의 상응하는 연신부에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 이 폴리펩티드는 서열 번호: 1의 N-말단에 존재하는 처음 둘 내지 처음 열넷 아미노산 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 아미노산)을 결할 수 있으며, 한편 서열 번호: 1의 C-말단에 존재하는 아미노산을 보유한다. 환언하면, 결실된 아미노산(들)은 서열 번호: 1의 N-말단 아미노산에 상응한다.
특정 구현예에서, GDF15 뮤테인은 적어도 106 아미노산 길이일 수 있고 그리고 서열 번호: 1에서 106 아미노산의 상응하는 연신부에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. GDF15 뮤테인은 서열 번호: 1의 N-말단에 존재하는 제1 6개 아미노산을 결할 수 있다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 적어도 109 아미노산 길이일 수 있고 그리고 서열 번호: 1에서 109 아미노산의 상응하는 연신부에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. GDF15 뮤테인은 서열 번호: 1의 N-말단에 존재하는제1 3개 아미노산을 결할 수 있다.
본 개시내용의 예시적인 폴리펩티드는 WT hGDF15에 대해 2개의 N-말단 아미노산 (ΔN2)의 결실을 포함할 수 있고, 그리고 N-말단에서 Fc 서열에 융합될 수 있다. 그러나, 아미노산 치환의 위치를 지칭할 때, 표시된 잔기 번호는 WT 성숙 hGDF15 (WT; 서열 번호: 1)에서의 위치에 상응하는 것이다. 따라서, N-말단에서 처음 두 아미노산을 누락하는 폴리펩티드의 N-말단에서의 아미노산은 비록 이것이 GDF15 뮤테인 폴리펩티드 아미노산 서열에서 첫 번째 아미노산이고 이종성 아미노산 서열 (예를 들면, Fc)에 선행되지만 잔기 3으로 지칭될 수 있다.
전술한 바와 같이, 이들 폴리펩티드 단편은 본 명세서에서 개시된 1, 2, 또는 그 이상의 아미노산 치환과 같이, 서열 번호: 1의 서열에 대해 N-글리코실화 공통 서열을 도입하는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
상기에서 명시된 바와 같이 그리고 이하에서 더 상세히 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 폴리펩티드는, 예를 들면, 페길화 (폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 또는 그것의 유도체 중 하나 이상의 분자의 공유 결합); 글리코실화 (예를 들면, N-글리코실화); 폴리시알릴화; 혈청 알부민을 포함하는 알부민 융합 분자 (예를 들면, 인간 혈청 알부민 (HSA), 사이노 혈청 알부민, 또는 소 혈청 알부민 (BSA)); 예를 들면, 콘주게이트된 지방산 사슬을 통한 알부민 결합 (아실화); Fc-융합; 및 PEG 모방체와 융합을 통하여 변형될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 변형은 부위-특이적인 방식으로 도입된다. 다른 구현예에서, 본 변형은 링커를 포함한다. 본 링커는 폴리펩티드에 변형 모이어티를 콘주게이트될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 알부민으로 콘주게이션함에 의한 성숙한 인간 GDF15 및 GDF15 뮤테인 (예컨대 상기에 기술된 폴리펩티드)의 변형을 고려한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용은 N-글리코실화 또는 O-글리코실화를 통해 폴리펩티드의 변형을 고려한다. 알부민 및 이들의 폴리펩티드 콘주게이트(예를 들면, 융합 단백질), 및 글리코실화된 폴리펩티드의 특징은 이후에 더 기재된다.
Fc
-
GDF15
융합 폴리펩티드 및 이들의 복합체
예시적인 구현예에서, 본 명세서에서 개시된 GDF15 폴리펩티드는 본 명세서에서 기재된 폴리펩티드 (예를 들면, 인간 GDF15 분자, 변형된 인간 GDF15 분자, GDF15 뮤테인, 및 변형된 GDF15 뮤테인) 중 하나 이상의 아미노산 서열에 융합된 Fc 폴리펩티드 또는 그것의 단편을 포함하는 융합 폴리펩티드로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 제공된 바와 같은, GDF15 폴리펩티드는 야생형 폴리펩티드 또는 뮤테인, 예를 들면, 글리코실화 뮤테인일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 폴리펩티드, 예를 들면 GDF15 폴리펩티드의 맥락에서 "글리코실화 뮤테인" 또는 "글리코뮤테인" 또는 "글리코실화 변이체" 또는 "글리코 변이체"는 참조 (야생형) 폴리펩티드가 글리코실화 공통 부위를 포함하지 않는 위치인 아미노산 서열 내 위치에 하나 이상의 글리코실화 공통 부위를 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 특정 경우에, 본 융합 폴리펩티드는 본 명세서에서 개시된 GDF15 글리코뮤테인의 N-말단에 융합된 Fc-서열을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 기재되거나 또는 당해 기술에서 공지된 임의의 Fc 폴리펩티드 서열은 본 개시내용의 융합 단백질의 성분일 수 있다. 융합 단백질의 성분는 링커, 예컨대 본 명세서에서 기재된 링커를 통해 임의로 공유결합될 수 있다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 본 융합 단백질은 C-말단 모이어티로서 본 명세서에서 기재된 폴리펩티드와 N-말단 모이어티로서 Fc 폴리펩티드 서열을 포함한다.
특정 경우에, 본 명세서에 개시된 Fc-GDF15 융합 폴리펩티드의 Fc 파트너는 인간 IgG Fc (예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4) 또는 그것의 변이체의 서열을 갖는 Fc일 수 있다. 인간 IgG1 Fc의 아미노산 서열은 서열 번호: 2로 제공된다:
EPKSCDKTHTCPPCP APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 2)
힌지 영역은 이탤릭체로 되고, CH2 도메인은 밑줄 쳐 지고, 그리고 CH3 도메인은 이중 밑줄이 쳐 진다. Fc 서열 내 아미노산의 위치의 넘버링은 EU 넘버링 (Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969))에 따른다. 따라서, EU 넘버링에 따라, 서열 번호: 2에 위치 1에서 글루탐산 잔기 "E"는 216으로 넘버링되고; CH2 도메인은 231로 넘버링된 알라닌 (A)으로 시작하고; CH3 도메인은 341로 넘버링된 글리신 (G)으로 시작한다.
본 명세서에서 기재된 Fc-GDF15 융합 폴리펩티드의 Fc 파트너는 서열 번호: 2에 적어도 90% 동일한, 예를 들면, 서열 번호: 2에 적어도 93%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 그 이상 동일한 인접 아미노산 서열을 갖는 Fc일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 Fc 파트너는 서열 번호: 2 내 CH3 도메인에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 인접 아미노산 서열 또는 CH3 도메인을 포함하는 Fc의 단편일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 Fc 파트너는 서열 번호: 2 내 CH2 및 CH3 도메인에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 인접 아미노산 서열 또는 CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 Fc의 단편일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 Fc 파트너는 서열 번호: 2 내 힌지 영역, CH2 도메인, 및 CH3 도메인에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 인접 아미노산 서열 또는 부분적 힌지 영역, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함하는 Fc의 단편일 수 있다. 특정 구현예에서, 본 Fc 파트너는 서열 번호: 2에 제시된 아미노산 서열에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다.
특정 경우에, Fc-GDF15 융합 폴리펩티드의 Fc 파트너는 돌출부가 가공된 공동을 포함하는 또 다른 Fc 폴리펩티드를 결합시킬 수 있는 가공된 돌출부를 포함할 수 있다. 다른 사례에서, Fc-GDF15 융합 폴리펩티드의 Fc 파트너는 공동이 가공된 돌출부를 포함하는 또 다른 Fc 폴리펩티드를 결합시킬 수 있는 가공된 공동을 포함할 수 있다. 가공된 돌출부 및/또는 공동을 갖는 예시적인 Fc 서열은 US 8,216,805에 기재되어 있다. 특정 경우에, 본 돌출부 및 본 공동은 Fc 폴리펩티드의 CH3 도메인으로 가공될 수 있다. 특정 경우에, 본 개시내용의 Fc-GDF15 융합 폴리펩티드와 결합하는 Fc 파트너는 GDF15 폴리펩티드에 콘주게이트되지 않는다. 따라서, Fc 파트너는 이종이량체 당 하나의 GDF15 분자로, 이종이량체를 형성하는 Fc-GDF15 융합 폴리펩티드와 이량체화된다.
"돌출부들" 또는 "손잡이"는 제1 폴리펩티드의 CH3 도메인에서 작은 아미노산 측쇄를 더 큰 측쇄(예를 들면, 티로신 또는 트립토판)로 치환함에 의해 가공될 수 있다. 돌출부와 동일하거나 유사한 크기의 보상성 "공동" 또는 "홀"은 큰 아미노산 측쇄를 더 작은 것(예를 들면 알라닌 또는 트레오닌)으로 대체함에 의해 제2 폴리펩티드의 CH3 도메인에서 임의로 생성된다.
"제1 폴리펩티드"는 제2 폴리펩티드와 연계되어 지는 임의의 폴리펩티드일 수 있다. 제1 및 제2 폴리펩티드는 "계면" (하기에 정의됨)에서 만난다. 본 계면에 부가하여, 제1 폴리펩티드는 하나 이상의 추가의 도메인, 예컨대 CH2 도메인 또는 힌지 영역을 포함할 수 있다. 특정 경우에, 제1 폴리펩티드는 제1 폴리펩티드의 계면을 형성할 수 있는 CH3 도메인을 포함한다.
"제2 폴리펩티드"는 "계면"을 통해 제1 폴리펩티드와 연계되도록 되는 임의의 폴리펩티드일 수 있다. 본 계면에 부가하여, 제2 폴리펩티드는 하나 이상의 추가의 도메인, 예컨대 CH2 도메인 또는 힌지 영역을 포함할 수 있다. 특정 경우에, 제2 폴리펩티드는 제2 폴리펩티드의 계면을 형성할 수 있는 CH3 도메인을 포함한다.
"계면"는 제2 폴리펩티드의 계면 내 하나 이상의 "접촉" 아미노산 잔기 (또는 다른 비-아미노산 그룹)와 상호 작용하는 제1 폴리 펩티드 내의 이들 "접촉" 아미노산 잔기 (또는 다른 비-아미노산 그룹 예컨대 탄수화물 그룹, NADH, 바이오틴, FAD 또는 헴 그룹)를 포함한다. 특정 경우에, 계면은 면역글로불린의 도메인 예컨대 불변 도메인 (또는 그것의 단편)일 수 있다. 특정 경우에, 계면은 IgG 항체, 예를 들면, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체로부터 유도된 면역글로불린의 CH3 도메인을 포함한다.
"돌출부"는 제1 폴리펩티드의 계면으로부터 돌출되고, 따라서 이종이량체를 안정화시키기 위하여, 인접 계면 (즉, 제2 폴리펩티드의 계면) 내의 보충적 공동 내에 위치가능하고, 그리고 이로써 이종이량체 형성을, 예를 들어 동종이량체의 형성보다 용이하게 하는 적어도 하나의 아미노산 측쇄를 지칭한다. 공동은 본래의 계면에 존재할 수 있거나 합성적으로(예를 들어, 계면을 암호화하는 핵산을 변화시킴에 의해) 도입될 수 있다. 돌출부는, 예를 들면 재조합 수단에 의해 합성으로 (예를 들면 계면을 암호화하는 핵산을 변형함에 의해) 도입될 수 있다.
"공동(cavity)"은 제2 폴리펩티드의 계면으로부터 오목하고, 따라서 제1 폴리펩티드의 인접한 계면 상에 상응하는 돌출부 ("크놉")을 수용하는 적어도 하나의 아미노산 측쇄를 지칭한다. 공동은 본래의 계면에 존재할 수 있거나 합성적으로(예를 들어, 계면을 암호화하는 핵산을 변화시킴에 의해) 도입될 수 있다. 예를 들어, 제2 폴리펩티드의 계면을 암호화하는 핵산은 동공을 암호화하도록 변경된다.
돌출부는 또한 "크놉"으로 지칭되고 공동은 또한 "홀"로 지칭된다. 예시적 돌출부 및 공동이 US8,216,805에 개시되며, 하기 아미노산 위치에서의 치환을 포함한다: 347, 366, 368, 394, 405, 및 407. 아미노산의 위치의 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 가공된 돌출부는 인간 IgG1 Fc 서열 내 상응하는 아미노산의 적어도 하나의 치환을 포함할 수 있고, 여기서 본 치환은 아미노산 잔기 347, 366 및 394로 구성된 군으로부터 선택된 위치에서 존재한다. 예를 들면, 적어도 하나의 치환은 Q347W/Y, T366W/Y, 및 T394W/Y로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 경우에, 가공된 공동은 인간 IgG1 Fc 서열 내 상응하는 아미노산의 적어도 하나의 치환을 포함하고, 여기서 본 치환은 아미노산 잔기 366, 368, 394, 405, 및 407로 구성된 군으로부터 선택된 위치에서 존재한다. 예를 들면, 적어도 하나의 치환은 T366S, L368A, T394S, F405T/V/A, 및 Y407T/V/A로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 경우에, 돌출부는 치환 T366W/Y를 포함할 수 있고 그리고 공동은 치환 T366S, L368A, 및 Y407T/V/A를 포함할 수 있다.
예를 들면, 돌출부는 치환 T366W/Y를 포함할 수 있고 그리고 공동은 치환 Y407T/V/A를 포함할 수 있다. 다른 사례에서, 돌출부는 치환 T366Y를 포함할 수 있고 그리고 공동은 치환 Y407T를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 돌출부는 치환 T366W를 포함할 수 있고 그리고 공동은 치환 Y407A를 포함할 수 있다. 추가 예에서, 돌출부는 치환 T394Y를 포함할 수 있고 그리고 공동은 치환 Y407T를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 융합 폴리펩티드 내 GDF15 폴리펩티드의 Fc 파트너는 융합 폴리펩티드의 특성을 개선하는 추가의 돌연변이를 포함할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에서 기재된 제1 및 제2 폴리펩티드 내 Fc 서열은 추가의 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들면, Fc 파트너 서열은 다르게는 Fc 파트너의 특징일 수 있는 IgG 효과기 기능을 폐지하는 (예를 들면, 감소하는 또는 제거하는) 돌연변이(들)을 포함할 수 있다. 특정 경우에, Fc 파트너 서열은 효과기 기능 예컨대 보체-의존적 세포독성 (CDC), 항체-의존적 세포성 세포독성 (ADCC) 및 항체-의존적 세포 식균작용 (ADCP)을 폐지하는 돌연변이(들)을 포함할 수 있다.
4개의 인간 IgG 아이소타입은 상이한 친화도로 활성화 Fcγ 수용체 (FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIIa), 저해된 FcγRIIb 수용체, 및 보체의 제1 성분 (C1q)에 결합하여, 매우 상이한 효과기 기능을 부여한다. 따라서, 결합 영역 내의 돌연변이는 효과기 기능에 유의미한 영향을 가질 수 있다.
FcγRs 또는 C1q에 IgG의 결합은 힌지 영역 및 CH2 도메인 내에 위치한 잔기에 의존한다. CH2 도메인의 두 영역은 FcγRs 및 C1q 결합에 결정적이고 그리고 IgG2 및 IgG4에서 독특한 서열을 가진다. 위치 233-236에서 IgG2 잔기 및 위치 327, 330 및 331에서 IgG4 잔기의 인간 IgG1로의 치환은 ADCC 및 CDC 활성을 크게 감소하는 것으로 나타났다 (Armour KL. et al., 1999. Eur J Immunol. 29(8):2613-24; Shields RL et al., 2001, J Biol Chem. 276(9):6591-604). 더욱이, Idusogie 등은 K322를 포함하는 상이한 위치에서 알라닌 치환은 유의미하게 보체 활성화를 감소했다는 것을 입증하였다 (Idusogie EE. et al., 2000. J Immunol. 164(8):4178-84). 유사하게, 뮤린 IgG2A의 CH2 도메인에서의 돌연변이는 FcγRI, 및 C1q에 대한 결합을 감소하는 것으로 나타났다 (Steurer W. et al., 1995. J Immunol. 155(3):1165- 74). 특정 구현예에서, Fc 폴리펩티드는 IgG 효과기 기능(들)을 폐지하는 CH2 도메인 내 돌연변이를 포함할 수 있다. CH2 영역 내 예시적 돌연변이는 하기를 포함한다: AP E LLGGP (서열 번호: 96) → AP A LLGGP (서열 번호: 98); APEL L GGP (서열 번호: 96) → APEL A GGP (서열 번호: 99); 및 AP E L L GGP (서열 번호: 96) → AP A L A GGP (서열 번호: 97).
일부 구현예에서, GDF15 글리코뮤테인에 콘주게이트된 Fc 폴리펩티드는 일부 또는 모두의 야생형 힌지 서열 (일반적으로 그것의 N 말단에서)을 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 폴리펩티드는 기능적 또는 야생형 힌지 서열을 포함하지 않는다. 특정 경우에, Fc 서열은 하기 힌지 서열 중 하나를 포함할 수 있다: EPKSCDKTHTCPPCP (서열 번호: 100); KSCDKTHTCPPCP (서열 번호: 101); SCDKTHTCPPCP (서열 번호: 102); CDKTHTCPPCP (서열 번호: 103); DKTHTCPPCP (서열 번호: 104); KTHTCPPCP (서열 번호: 105); THTCPPCP (서열 번호: 106); 또는 CPPCP (서열 번호: 107); 또는 하기를 갖는 이의 변이체 (하나 이상의 치환 (예컨대 1-6개 치환, 예를 들어, 1-5, 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 치환). 특정 경우에, Fc 서열은 또 다른 Fc의 힌지 영역과 공유 결합 (예를 들면, 하나 이상의 이황화 결합)을 형성하는 힌지 영역을 포함할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 복합체 내 제1 및 제2 폴리펩티드는 제1 및 제2 폴리펩티드의 힌지 영역 사이에 공유 상호작용을 통해 연계되어 질 수 있다. 본 공유 상호작용은 1 또는 2 분자간 이황화 결합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 상세히 기재된 것에서, GDF15 글리코뮤테인에 콘주게이트된 Fc 크놉 또는 홀 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드가 고려된다. 그와 같은 폴리펩티드는 제1 폴리펩티드가 Fc 서열의 홀 안으로 크놉의 배치를 통해 물리적으로 연계할 수 있는 제2 Fc 폴리펩티드와 복합체로 될 수 있다.
특정 경우에, 제1 Fc 폴리펩티드 및 제2 Fc 폴리펩티드의 복합체가 개시된다. 제1 또는 제2 폴리펩티드 중 하나는 Fc 및 GDF15의 융합 폴리펩티드일 수 있다. 본 명세서에서 지칭된 바와 같이, GDF15 폴리펩티드는 GDF15 폴리펩티드의 글리코실화를 유도하는 글리코실화 돌연변이(들)을 포함할 수 있다. 글리코실화된 GDF15 폴리펩티드는 또한 GDF15-글리칸 또는 GDF15-글리코뮤테인으로 지칭될 수 있다. GDF15-글리칸 또는 GDF15-글리코뮤테인은 본 명세서에서 개시된 바와 같을 수 있다. 특정 경우에, 본 명세서에서 제공된 Fc-크놉 또는 Fc-홀 폴리펩티드에 융합된 GDF15-글리칸 또는 GDF15-글리코뮤테인은 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 인접 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드일 수 있고, 여기서 본 인접 아미노산 서열은 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 대해 치환 D5T; D5S; 또는 R21N을 가진다. 특정 구현예에서, Fc-크놉 또는 Fc-홀 폴리펩티드에 융합된 GDF15-글리칸 또는 GDF15-글리코뮤테인은 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드일 수 있고, 여기서 아미노산 서열은 서열 번호: 1의 아미노산에 상대적인 치환의 하기 쌍 중 하나 이상을 포함한다:
xvii. R16N 및 H18T 또는 R16N 및 H18S;
xviii. S23N 및 E25T 또는 S23N 및 E25S;
xix. S50N 및 F52T 또는 S50N 및 F52S;
xx. F52N 및 A54T 또는 F52N 및 A54S;
xxi. R53N 및 A55T 또는 R53N 및 A55S;
xxii. S64N 및 H66T 또는 S64N 및 H66S;
xxiii. K91N 및 D93T 또는 K91N 및 D93S;
xxiv. D93N 및 G95T 또는 D93N 및 G95S;
xxv. T94N 및 V96T 또는 T94N 및 V96S;
xxvi. V96N 및 L98T 또는 V96N 및 L98S;
xxvii. S97N 및 Q99T 또는 S97N 및 Q99S; 및
xxviii. A106N 및 D108T 또는 A106N 및 D108S.
특정 경우에, 복합체는 제1 및 제2 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 제1 폴리펩티드는 IgG Fc 서열을 포함할 수 있고, 본 IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 돌출부를 포함하는 CH3 서열을 포함할 수 있다; 그리고 제2 폴리펩티드는 IgG Fc 서열을 포함하고, 본 IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 공동을 포함하는 CH3 서열을 포함하고, 여기서 제1 폴리펩티드는 제2 폴리펩티드의 공동 안으로 제1 폴리펩티드의 돌출부를 위치시킴을 통해 제2 폴리펩티드와 이량체화되고, 그리고 여기서 제1 폴리펩티드의 C-말단 또는 제2 폴리펩티드의 C-말단 중 어느 하나는 적어도 하나의 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 포함하는 GDF15 뮤테인의 N-말단 콘주게이트된다. 따라서, 복합체는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 이종이량체를 포함한다. 제1 또는 제2 폴리펩티드의 어느 하나는 본 명세서에서 기재된 GDF15 뮤테인에 융합되기 때문에, 일 GDF15 분자가 이종이량체 당 존재한다. 특정 경우에, GDF15 뮤테인은 본 명세서에서 기재된 GDF15 뮤테인일 수 있다.
본 명세서에서 논의된 바와 같이 제1 및 제2 폴리펩티드는 공유 및/또는 비-공유 상호작용, 예컨대, 소수성 상호작용, 이황화 결합, 또는 둘 모두를 통해 이종이량체를 형성하도록 상호작용할 수 있다.
특정 구현예에서, 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체를 포함하는 복합체가 개시된다. 각각의 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함할 수 있고, 여기서 제1 폴리펩티드는 IgG Fc 서열을 포함할 수 있고, 본 IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 돌출부를 포함하는 CH3 서열을 포함할 수 있고; 제2 폴리펩티드는 IgG Fc 서열을 포함할 수 있고, 본 IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 공동을 포함하는 CH3 서열을 포함할 수 있고; 여기서 제1 폴리펩티드는 제2 폴리펩티드의 공동 안으로 제1 폴리펩티드의 돌출부를 위치시킴을 통해 제2 폴리펩티드와 이량체화되고, 그리고 여기서 제1 폴리펩티드 C-말단 또는 제2 폴리펩티드 C-말단 중 어느 하나는 적어도 하나의 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 포함하는 GDF15 뮤테인의 N-말단 콘주게이트되고, 여기서 제1 이종이량체 내 GDF15 뮤테인은 제2 이종이량체 내 GDF15 뮤테인과 이량체화되고 그렇게 함으로써 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체를 포함하는 복합체를 형성한다. 복합체가 제2 이종이량체와 물리적으로 연계된 제1 이종이량체를 포함하는 본 개시내용의 복합체에서, GDF15의 두 분자는 이종이량체-이종이량체 복합체 당 존재한다.
본 명세서에서 지칭된 바와 같이, 제1 및 제2 폴리펩티드는 공유 및/또는 비-공유 상호작용, 예컨대, 소수성 상호작용, 이황화 결합, 또는 둘 모두를 통해 이종이량체를 형성하도록 상호작용할 수 있고, 그리고 제1 및 제2 이종이량체 이량체는 공유 및/또는 비-공유 상호작용, 예컨대, 소수성 상호작용, 이황화 결합, 또는 둘 모두에 의해 이량체-이량체 복합체를 형성하도록 상호작용할 수 있다.
특정 경우에, 본 명세서에서 기재된 각각의 이종이량체, 예를 들면 두 이종이량체의 복합체에 존재하는 GDF15 뮤테인은 서열에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 특정 경우에, 두 이종이량체의 복합체 내 GDF15 뮤테인은 서열에서 동일할 수 있다.
GDF15 뮤테인에 대한 융합을 위해 그리고 Fc-GDF15 융합 단백질에 대한 결합 파트너로서 예시적인 Fc 서열이 본 명세서에서 개시되어 진다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 복합체에 존재하는 Fc 서열은 가공된 '크놉' 및 '홀' 서열 이외의 서열에서 유사하거나 또는 동일할 수 있다.
특정 경우에, 본 명세서에서 기재된 복합체를 형성하기 위해 상호 작용할 수 있는 제1 및 제2 폴리펩티드는 페어 Ⅰ 내지 Ⅷ과 같이 아래에서 제시된 바와 같이 될 수 있다. 하기에 제시된 서열에서, 인간 이뮤노글로빈 G1 (hIgG1) Fc 서열은 그 다음에 링커 서열 (밑줄침), 그 다음 GDF15 뮤테인 서열 (굵은 글씨로)이 뒤따른다.
쌍 I:
제1 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
2
-
ΔN2
-
GDF15
(N3-I112) (
D5T
)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGS NGTHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 3)
제2 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 4)
쌍 II:
제1 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
ΔN2
-
GDF15
(N3-I112) (
D5T
)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS NGTHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 5)
제2 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 6)
쌍 III:
제1 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
ΔN3
-
GDF15
(G4-I112)(
R21N
)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVNASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 7)
제2 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 8)
쌍 IV:
제1 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
ΔN3
-
GDF15
(G4-I112)(S23N/E25T)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRANLTDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 9)
제2 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 10)
쌍 V:
제1 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
ΔN3
-
GDF15
(G4-I112)(F52N/A54T)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQNRTANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 11)
제2 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 12)
쌍 VI:
제1 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
ΔN3
-
GDF15
(G4-I112)(R53N/A55T)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFNATNMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 13)
제2 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 14)
쌍 VII:
제1 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
ΔN3
-
GDF15
(G4-I112) (K91N/D93T)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQNTTTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 15)
제2 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 16)
쌍 VIII:
제1 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)- (
G
4
S
)
5
-
ΔN3
-
GDF15
(G4-I112)(D93N/G95T)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTNTTVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 17)
제2 폴리펩티드:
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 18)
특정 경우에, 본 명세서에서 기재된 복합체를 형성하기 위해 상호 작용할 수 있는 제1 및 제2 폴리펩티드는 쌍 I 내지 VIII 에서 상기 기재된, 제1 및 제2 폴리펩티드 각각의 아미노산 서열과 적어도 80% 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 서열 동일성은 하기일 수 있다: 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 이상.
특정 구현예에서, 복합체는 하기를 포함할 수 있다: 서열 번호: 3의 아미노산 서열에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 폴리펩티드; 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 폴리펩티드, 여기서 상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 적어도 하나의 분자간 이황화 결합을 통하여 공유적으로 연결된다. 또한 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체를 포함하는 복합체가 본원에 제공되며, 상기 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체 각각은 하기를 포함한다: 서열 번호: 3의 아미노산 서열에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 폴리펩티드; 및 서열 번호: 4의 아미노산 서열에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 폴리펩티드.
특정 구현예에서, 복합체는 하기를 포함할 수 있다: 서열 번호: 5의 아미노산 서열에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 폴리펩티드; 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 폴리펩티드, 여기서 상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 적어도 하나의 분자간 이황화 결합을 통하여 공유적으로 연결된다. 또한 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체를 포함하는 복합체가 본원에 제공되며, 상기 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체 각각은 하기를 포함한다: 서열 번호: 5의 아미노산 서열에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 폴리펩티드; 및 서열 번호: 6의 아미노산 서열에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 폴리펩티드.
특정 구현예에서, 복합체는 하기를 포함할 수 있다: 서열 번호: 7의 아미노산 서열에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 폴리펩티드; 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 폴리펩티드, 여기서 상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 적어도 하나의 분자간 이황화 결합을 통하여 공유적으로 연결된다. 또한 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체를 포함하는 복합체가 본원에 제공되며, 상기 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체 각각은 하기를 포함한다: 서열 번호: 7의 아미노산 서열에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제1 폴리펩티드; 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열에 적어도 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 제2 폴리펩티드.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 복합체는 2개의 이종이량체를 포함할 수 있으며, 각 이종이량체는 하기를 포함한다:
(a) 크놉 (Fc-크놉) 및 하기 서열을 포함하는 hIgG1-Fc 폴리펩티드:
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 127); 및
(b) 홀 (Fc-홀) 및 하기 서열을 포함하는 hIgG1-Fc 폴리펩티드:
DKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 4),
여기서 Fc-크놉 (a) 또는 the Fc-홀 (b)은, GDF15 글리코뮤테인의 C-말단 내지 N-말단에서 융합된다. GDF15 글리코뮤테인의 서열은 하기와 같을 수 있다:
ARNGTHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 128; GDF15 (A1-I112) D5T); 또는
NGTHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 129; ΔN2-GDF15 (N3-I112) D5T); 또는
GTHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 130; ΔN3-GDF15 (G4-I112) D5T); 또는
GDHCPLGPGRCCRLHTVNASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 131; ΔN3-GDF15 (G4-I112) R21N); 또는
GDHCPLGPGRCCRLHTVRANLTDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 132; ΔN3-GDF15 (G4-I112) (S23N/E25T)); 또는
GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQNRTANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 133; ΔN3-GDF15 (G4-I112)(F52N/A54T)); 또는
GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFNATNMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 134; ΔN3-GDF15 (G4-I112)(R53N/A55T)); 또는
GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQNTTTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 135; N3-GDF15 (G4-I112) (K91N/D93T)); 또는
GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTNTTVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 136; ΔN3-GDF15 (G4-I112)(D93N/G95T)).
특정 예에서, Fc-크놉의 아미노산 서열은 서열 번호: 127의 아미노산 서열에 적어도 85%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일할 수 있다. 특정 예에서, Fc-홀의 아미노산 서열은 서열 번호: 4의 아미노산 서열에 적어도 85%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상 동일할 수 있다. 특정 예에서, GDF15 뮤테인의 아미노산 서열은 서열 번호: 128-136 중 임의의 하나의 아미노산 서열에 적어도 85%, 90%, 92%, 95%, 96%, 97&, 98%, 99% 이상 동일할 수 있다.
Fc-크놉 또는 Fc-홀은 링커 서열 (G4S)n 을 통해 GDF15 글리코뮤테인과 연결될 수 있고, 여기서 n=1-10, 예컨대, 2, 3, 4, 또는 5이다.
특정 예시에서, 본 개시내용의 복합체는 하기의 회수량을 가질 수 있다: 적어도 50 mg/L, 예를 들어 적어도 55 mg/L 초과, 60 mg/L, 65 mg/L, 70 mg/L, 75 mg/L, 80 mg/L, 85 mg/L, 90 mg/L, 95 mg/L, 100 mg/L, 110 mg/L, 120 mg/L, 130 mg/L, 140 mg/L, 150 mg/L, 160 mg/L, 170 mg/L, 180 mg/L, 190 mg/L, 200 mg/L 이상. 특정 경우에서, 본 개시내용의 복합체는 하기의 회수량을 가질 수 있다: 적어도 50 mg/L-300 mg/L, 예컨대 60 mg/L-300 mg/L, 75 mg/L-300 mg/L, 75 mg/L-250 mg/L, 75 mg/L-200 mg/L, 75 mg/L-175 mg/L, 75 mg/L-150 mg/L, 100 mg/L-300 mg/L, 100 mg/L-250 mg/L, 100 mg/L-200 mg/L, 100 mg/L-150 mg/L, 100 mg/L-125 mg/L, 110 mg/L-300 mg/L, 또는 150 mg/L-300 mg/L. 복합체의 회수는 각각 완전히 조립된 복합체 내에 존재하는 2개의 이량체를 형성하는 제1 및 제2 폴리펩티드를 발현하는 숙주 세포가 배양되는 배양 배지로부터 수득된 완전히 조립된 이량체-이량체 복합체의 양을 지칭한다.
본 개시내용은 또한 Fc 폴리펩티드 융합 파트너, 및 이러한 것을 포함하는 융합 단백질을 고려하고, 여기서 본 Fc 폴리펩티드 융합 파트너는 하전된 Fc 쌍 중 하나의 파트너로 변형된다. "하전된 Fc 쌍의 파트너"는 (i) "음으로 하전된" Fc 서열 (임의로 힌지 영역을 결함)이고 하전된 쌍 돌연변이를 포함함 또는 (ii) "양으로 하전된" Fc 서열 (임의로 힌지 영역을 결함) 및 하전된 쌍 돌연변이를 포함함을 지칭한다. "양으로 하전된" 및 "음으로 하전된"은 본 명세서에서 Fc 서열에서 전하 쌍 돌연변이의 성질을 기술하기 위한 참조를 용이하게 하기 위해 사용되고, 그리고 전체 서열 또는 작제물이 필연적으로 양전하 또는 음전하를 지니는 것을 나타내지 않는다. 본 개시내용의 폴리펩티드 작제물 (예를 들면, GDF15 글리코뮤테인, 변형된 GDF15 글리코뮤테인)에서의 사용에 적합한 하전된 Fc 아미노산 서열은 예를 들면 WO 2013/113008에 기재되어 있다.
양으로 하전된 Fc ("Fc(+)")의 예는 힌지 영역을 결하는 Fc 서열의 아스파르트산-대-리신 돌연변이 (E356K) 및 글루탐산-대-리신 돌연변이 (D399K)를 포함하는 Fc를 포함한다. 음으로 하전된 Fc ("Fc(-)")의 예는 힌지 영역을 결하는 Fc 서열에서 2개의 리신-대-아스파르테이트 돌연변이 (K392D, K409D)를 포함하는 Fc를 포함한다. C-말단 리신 (K477)은 또한 임의로 또한 결실될 수 있다. Fc(+)폴리펩티드 융합 단백질 (예를 들면, Fc(+)GDF15 뮤테인 융합 단백질) 및 Fc(-)폴리펩티드 융합 단백질 (예를 들면, Fc(-)GDF15 뮤테인 융합 단백질)이 함께 배양될 때, 아스파르테이트 잔기는 정전기적 힘을 통해 리신 잔기와 연계하여, GDF15 폴리펩티드 융합 단백질의 Fc(+)와 Fc(-) 서열 사이에 Fc 이종이량체의 형성을 용이하게 한다.
본 개시내용은 또한 제1 Fc 서열의 N-말단을 제2 Fc의 C-말단에 연결하는 링커에 의해 직렬로 연결된 2개의 Fc 서열을 포함하는 "헤미(hemi)"또는 "헤미Fc" 작제물로 지정된 작제물을 고려한다. 일부 구현예에서, 모노머는 GDF15 서열의 N-말단을 제1 Fc 서열의 C-말단에 연결하는 제1 링커에 의해 제1 Fc 서열에 연결된 폴리펩티드 (예를 들면, 성숙한 변형된 GDF15 또는 GDF15 글리코뮤테인) 서열을 포함하고, 여기서 상기 제1 Fc 서열은 제1 Fc 서열의 N-말단을 제2 Fc의 C-말단에 연결하는제2 링커에 의해 제2 Fc 서열에 연결된다. 제1 및 제2 Fc 서열은 또한 Fc 힌지 영역에 의해 연계된다. 이러한 2개의 모노머는 모노머가 연계하여 2개의 폴리펩티드 서열 사이의 사슬간 이황화 결합을 통해 연결된 이량체를 형성한다. 본 개시내용의 GDF15 뮤테인과 함께 사용하기에 적합한 헤미Fc 폴리펩티드의 예에 대해서는 WO 2013/113008을 참조한다.
본 개시내용은 또한 하전된 Fc 쌍 (예를 들면, Fc의 다량체)을 포함하는 폴리펩티드의 다량체, 또는 그것의 단편을 갖는 융합 단백질을 고려한다.
본 개시내용의 복합체는 개선된 특성 예컨대 증가된 용해도, 감소된 응집을 가지고, 및/또는 혈청 반감기를 증가한다. 특정 경우에, 본 복합체의 용해도는 일반적으로 비콘주게이트된 재조합 인간 GDF15 및 Fc (크놉 또는 홀) 콘주게이트된 야생형 GDF15에 대해 개선된다. 특정 구현예에서, 복합체는 pH 7.0에서 포스페이트 완충된 염수 (PBS)에서 적어도 1 mg/mL의 용해도를 가진다. 다른 구현예에서, 복합체는 적어도 2 mg/mL, 적어도 3 mg/mL, 적어도 4 mg/mL, 또는 적어도 5 mg/mL의 용해도를 가진다. 다른 구현예에서, 복합체는 pH 7.0에서 포스페이트 완충된 염수 (PBS)에서 적어도 6 mg/mL, 적어도 7 mg/mL, 적어도 8 mg/mL, 적어도 9 mg/mL, 또는 적어도 10 mg/m의 용해도를 가진다. 특정 구현예에서, 복합체는 10 mg/mL보다 더 큰 용해도를 가진다.
글리코실화: 본 개시내용의 목적을 위해, "글리코실화"는 단백질, 지질 또는 다른 유기 분자에 글리칸을 부착하는 효소 과정에 대해 광범위하게 지칭하는 것으로 의미된다. 본 개시내용과 관련하여 용어 "글리코실화"의 사용은 일반적으로 하나 이상의 탄수화물 모이어티를 부가 또는 결실하는 것 (화학 및/또는 효소 수단에 의해 글리코실화를 결실함에 의하거나 또는 기저 글리코실화 부위를 제거함에 의함), 및/또는 천연 서열에 존재할 수 있거나 또는 없을 수 있는 하나 이상의 글리코실화 부위를 부가하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 또한, 본 어구는 존재하는 다양한 탄수화물 모이어티의 성질 및 비율의 변화를 포함하는 원상태 단백질의 당질의 정성적 변화를 포함한다.
글리코실화는 단백질의 물리적 특성에 극적으로 영향을 미칠 수 있고 그리고 또한 단백질 안정성, 분비, 및 세포하 국재화에서 중요할 수 있다. 사실상, 본 명세서에서 기재된 GDF15 뮤테인 폴리펩티드의 글리코실화는 그것의 물리적 특성에 유익한 개선을 부여한다. 예로써, 그러나 비제한적으로, GDF15 뮤테인의 용해도는 글리코실화에 의해 개선될 수 있고, 그리고 이러한 개선은 실질적일 수 있다 (실시예 참고). 이러한 변형된 GDF15 뮤테인에 의해 나타난 용해도 개선은, 예를 들면, 비-글리코실화된 GDF15/GDF15 뮤테인보다 약제학적 투여에 대해 보다 적합한 제형의 생성을 가능하게 한다. 글리코실화된 GDF15/GDF15 뮤테인 폴리펩티드는 또한 향상된 안정성을 보인다. 게다가, 본 폴리펩티드는 하나 이상의 약력학적 특성, 예컨대 반감기를 개선할 수 있다.
글리코실화 부위의 부가는 상기에서 기재된 바와 같이 아미노산 서열을 변경함에 의해 달성될 수 있다. 폴리펩티드에 대한 변경은, 예를 들면, 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기 (O-연결된 글리코실화 부위에 대해) 또는 아스파라긴 잔기 (N-연결된 글리코실화 부위에 대해)의 부가, 또는 치환에 의해 될 수 있다. 각 유형에서 발견된 N-연결된 및 O-연결된 올리고당 및 당 잔기의 구조는 상이할 수 있다. 양자에서 통상적으로 발견되는 일 유형의 당은 N-아세틸뉴라민산 (이후에 시알산으로 칭함)이다. 시알산은 보통 N-연결된 및 O-연결된 올리고당 양자의 말단 잔기이고 그리고, 그것의 음전하 특성에 의해, 당단백질에 산성 특성을 부여할 수 있다. 본 개시내용의 특정한 구현예는 상기에서 기재된 바와 같이 N-글리코실화 변이체의 생성 및 용도를 포함한다.
폴리펩티드 상에 탄수화물 모이어티의 수를 증가하는 또 다른 수단은 폴리펩티드에 글리코사이드의 화학 또는 효소 커플링에 의한다.
디하이드로폴레이트 환원효소 (DHFR) - 결핍된 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포는 재조합 당단백질의 생산을 위한 숙주세포로 통상적으로 사용된다. 이들 세포는 효소 베타-갈락토시드 알파-2,6-시아릴전달효소를 발현하지 않고 그리고 따라서 이들 세포에서 생산된 당단백질의 N-연결된 올리고당에 알파-2,6 연결에서 시알산을 부가하지 않는다.
특정 구현예에서, 적어도 하나의 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 포함하는 GDF15 뮤테인은 글리코실화된다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 복합체 내 GDF15 뮤테인은 GDF15 뮤테인 안으로 도입된 N-연결된 글리코실화 공통 부위에서 글리코실화될 수 있다. 특정 경우에, 본 명세서에서 기재된 복합체가 세포주로부터 발현 동안에 생산된 글리코실화된 GDF15와 같은, 글리코실화된 GDF15를 포함할 수 있는 반면, 복합체는 탄수화물 모이어티를 제거하기 위해 생산-후 처리될 수 있다. 탄수화물 모이어티의 생산-후 제거는 진핵 숙주 세포에서의 발현 도중 GDF15 뮤테인 (및 Fc 서열)에 부착 된 실질적으로 모든 탄수화물 기의 제거를 초래할 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 또 다른 단백질 (예를 들면, 대상체 단백질에 이종성인 아미노산 서열을 갖는 단백질), 또는 담체 분자와 같은, 폴리펩티드 서열의 N- 및/또는 C-말단에 하나 이상의 추가의 성분 또는 분자의 콘주게이션을 고려한다. 따라서, 예시적인 폴리펩티드 서열은 또 다른 성분 또는 분자를 갖는 콘주게이트으로 제공될 수 있다.
폴리펩티드는 또한 큰, 서서히 대사작용된 거대분자 예컨대 단백질; 다당류, 예컨대 세파로오스, 아가로스, 셀룰로오스, 셀룰로오스 비드; 폴리머성 아미노산 예컨대 폴리글루탐산, 폴리리신; 아미노산 코폴리머; 불활성화된 바이러스 입자; 불활성화된 박테리아 독소 예컨대 디프테리아, 테타누스독소증, 콜레라, 류코톡신 분자로부터 변성독소; 불활성화된 박테리아; 및 수지상 세포에 콘주게이트될 수 있다. 이러한 콘주게이트된 형태는, 원한다면, 본 개시내용의 폴리펩티드에 대한 항체를 생산하기 위해 사용될 수 있다. 특정 경우에, 본 명세서에서 기재된 복합체 내 GDF15는 큰, 서서히 대사작용된 거대분자에 콘주게이트된 폴리펩티드일 수 있다.
콘주게이션을 위한 추가의 후보자 성분 및 분자는 단리 또는 정제에 적합한 이들을 포함한다. 특정한 비제한적인 그 예는 예를 들면, 플라스틱 또는 폴리스티렌 비드, 플레이트 또는 비드, 자기 비드, 시험 스트립, 및 막을 포함하는, 고형 지지체를 포함하는 결합 분자, 예컨대 바이오틴 (바이오틴-아비딘 특이적 결합 쌍), 항체, 수용체, 리간드, 렉틴, 또는 분자를 포함한다.
그것의 다양한 분자량으로 콘주게이트를 효과적으로 분리하는, 양이온 교환 크로마토그래피와 같은 정제 방법이 전하 차이에 의해 콘주게이트를 분리하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 양이온 교환 칼럼이 로딩될 수 있고 그리고 그 다음 ~20 mM 아세트산나트륨, pH ~4로 세정되고, 그리고 그 다음 pH 약 3 내지 5.5, 예를 들면, pH ~4.5로 완충된 선형 (0 M 내지 0.5 M) NaCl 구배로 용출된다. 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 수득된 분획의 함량은 종래의 방법, 예를 들면, 질량 분광법, SDS-PAGE, 또는 분자량에 의해 분자 독립체를 분리하기 위한 다른 공지된 방법을 사용한 분자량에 의해 확인될 수 있다.
링커: 본 개시내용의 폴리펩티드 서열을 변형하기 위해 사용된 임의의 전술한 성분 및 분자는 링커를 통해 임의로 콘주게이트될 수 있다. 적합한 링커는 변형된 폴리펩티드 서열과 연결된 성분 및 분자 사이에 일부 운동을 허용하기에 일반적으로 충분한 길이인 "가요성 링커"를 포함한다. 링커 분자는 약 6-50 원자 길이일 수 있다. 링커 분자는 또한, 예를 들면, 아릴 아세틸렌, 2-10 모노머 단위를 함유하는 에틸렌 글리콜 올리고머, 디아민, 이산, 아미노산, 또는 이들의 조합일 수 있다. 적합한 링커는 쉽게 선택될 수 있고 그리고 임의의 적합한 길이, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10-20, 20-30, 30-50 아미노산일 수 있다.
예시적 가요성 링커는 하기를 포함한다: 글리신 폴리머 (G)n, 글리신-알라닌 폴리머, 알라닌-세린 폴리머, 글리신-세린 폴리머 (예를 들어, ((GmSo)n, (GSGGS)n (서열 번호: 120), (GmSoGm)n, (GmSoGmSoGm)n (서열 번호: 121), (GSGGSm)n (서열 번호: 122), (GSGSmG)n (서열 번호: 123) 및 (GGGSm)n (서열 번호: 124) 및 이의 조합 (여기서 m, n, 및 o는 각각 독립적으로 적어도 1 내지 20, 예컨대 1-18, 2-16, 3-14, 4-12, 5-10, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,9, 또는 10)로부터 선택됨), 및 기타 가요성 링커. 글리신 및 글리신-세린 폴리머는 상대적으로 체계가 없고, 그리고 따라서 성분 사이에서 중성 연결기로 작용할 수 있다. 예시적인 가요성 링커는, 비제한적으로 GGSG (서열 번호: 21), GGSGG (서열 번호: 22), GSGSG (서열 번호: 23), GSGGG (서열 번호: 24), GGGSG (서열 번호: 25), 및 GSSSG (서열 번호: 26)를 포함한다.
추가 가요성 링커는 하기를 포함한다: 글리신 폴리머 (G)n 또는 글리신-세린 폴리머 (예컨대 (GS)n, (GSGGS)n (서열 번호: 120), (GGGS)n (서열 번호: 125) 및 (GGGGS)n (서열 번호: 126), 여기서 n=1 내지 50, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10-20, 20-30, 30-50). 예시적 가요성 링커는 비제한적으로 하기를 포함한다: GGGS (서열 번호: 19), GGGGS (서열 번호: 20), GGSG (서열 번호: 21), GGSGG (서열 번호: 22), GSGSG (서열 번호: 23), GSGGG (서열 번호: 24), GGGSG (서열 번호: 25), 및 GSSSG (서열 번호: 26). 이들 링커 서열의 다량체 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 10-20, 20-30, 또는 30-50)는 본 명세서에서 기재된 폴리펩티드에 이종성 아미노산 서열을 융합하기 위해 사용될 수 있는 가요성 링커를 제공하기 위해 함께 연결될 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 본 이종성 아미노산 서열은 신호 서열 및/또는 융합 파트너, 예컨대, 알부민, Fc 서열, 등일 수 있다.
예시적 링커는 하기를 포함한다: 예컨대, (GGGGS)n (서열 번호: 126) (여기서 n은 정수 1 내지 약 10 (예컨대 n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)임); GGGSGGGSIEGR (서열 번호: 48); GGGGG (서열 번호: 27); EGGGS (서열 번호: 28).
일부 경우에서, 본 링커는 절단가능한 링커, 예를 들면, 효소적으로 절단가능한 링커일 수 있다. 다른 사례에서, 본 링커는 비-절단가능한 링커, 예를 들면, 생체내 정상 생리적 조건 하에서 효소적으로 절단되지 않는 링커일 수 있다.
예를 들면, 단백분해로 절단가능한 링커는 매트릭스 메탈로프로테이나아제 (MMP) 절단 부위, 예를 들면, 콜라게나아제-1, -2, 및 -3 (MMP-1, -8, 및 -13), 젤라티나아제 A 및 B (MMP-2 및 -9), 스트로멜리신 1, 2, 및 3 (MMP-3, -10, 및 -11), 마트릴리신 (MMP-7), 및 막 메탈로프로테이나아제 (MT1-MMP 및 MT2-MMP)로부터 선택된 MMP에 대한 절단 부위를 포함할 수 있다. MMP-9의 절단 서열은 하기이다: Pro-X-X-Hy (여기서, X 는 비표준화 잔기; Hy, 소수성 잔기를 나타냄) (서열 번호: 29), 예컨대 Pro-X-X-Hy-(Ser/Thr) (서열 번호: 30), 예컨대 Pro-Leu/Gln-Gly-Met-Thr-Ser (서열 번호: 31) 또는 Pro-Leu/Gln-Gly-Met-Thr (서열 번호: 32). 프로테아제 절단 부위의 또 다른 예는 플라스미노겐 활성인자 절단 부위, 예를 들면, uPA 또는 조직 플라스미노겐 활성인자 (tPA) 절단 부위이다. uPA 및 tPA의 절단 서열의 구체적인 예는 Val-Gly-Arg를 포함하는 서열을 포함한다. 또 다른 예는 트롬빈 절단 부위, 예를 들면, CGLVPAGSGP (서열 번호: 33)이다. 프로테아제 절단 부위를 포함하는 추가 적합한 링커는 하기 아미노산 서열 중 하나 이상을 포함하는 링커를 포함한다: 1) SLLKSRMVPNFN (서열 번호: 34) 또는 SLLIARRMPNFN (서열 번호: 35) (하기에 의하여 절단됨: 카텝신 B; SKLVQASASGVN (서열 번호: 36) 또는 SSYLKASDAPDN (서열 번호: 37) (하기에 의하여 절단됨: 엡스타인-바 바이러스 프로테아제; RPKPQQFFGLMN (서열 번호: 38) (하기에 의하여 절단됨: MMP-3 (스트로멜리신); SLRPLALWRSFN (서열 번호: 39) (하기에 의하여 절단됨: MMP-7 (마트릴리신); SPQGIAGQRNFN (서열 번호: 40) (하기에 의하여 절단됨: MMP-9; DVDERDVRGFASFL (서열 번호: 41) (하기에 의하여 절단됨: 서몰리신-유사 MMP; SLPLGLWAPNFN (서열 번호: 42) (하기에 의하여 절단됨: 기질 메탈로프로테이나아제 2(MMP-2); SLLIFRSWANFN (서열 번호: 43) (하기에 의하여 절단됨: 카텝신 L; SGVVIATVIVIT (서열 번호: 44) (하기에 의하여 절단됨: 카텝신 D; SLGPQGIWGQFN (서열 번호: 45) (하기에 의하여 절단됨: 기질 메탈로프로테이나아제 1(MMP-1); KKSPGRVVGGSV (서열 번호: 46) (하기에 의하여 절단됨: 우로키나아제-유형 플라스미노겐 활성인자; PQGLLGAPGILG (서열 번호: 47) (하기에 의하여 절단됨: 막 유형 1 기질 메탈로프로테이나아제 (MT-MMP); HGPEGLRVGFYESDVMGRGHARLVHVEEPHT (서열 번호: 94) (하기에 의하여 절단됨: 스트로멜리신 3 (or MMP-11), 서몰리신, 섬유아세포 콜라게나아제 및 스트로멜리신-1; GPQGLAGQRGIV (서열 번호: 49) (하기에 의하여 절단됨: 기질 메탈로프로테이나아제 13 (콜라게나아제-3); GGSGQRGRKALE (서열 번호: 50) (하기에 의하여 절단됨: 조직-유형 플라스미노겐 활성인자(tPA); SLSALLSSDIFN (서열 번호: 51) (하기에 의하여 절단됨: 인간 전립선-특이적 항원; SLPRFKIIGGFN (서열 번호: 52) (하기에 의하여 절단됨: 칼리크레인 (hK3); SLLGIAVPGNFN (서열 번호: 53) (하기에 의하여 절단됨: 호중구 엘라스타아제; 및 FFKNIVTPRTPP (서열 번호: 54) (하기에 의하여 절단됨: 칼페인 (칼슘 활성화된 중성 프로테아제).
본 명세서에서 제공된 특정 아미노산 서열 및 핵산 서열에 부가하여, 본 개시내용은 또한 본 아미노산 및 핵산에 대해 서열에서 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한 서열을 갖는 폴리펩티드 및 핵산을 고려한다. 2종 이상의 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 2종 이상의 아미노산 서열의 맥락에서 용어들 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"은, 지정된 영역에 걸쳐 최대 상응성에 대해 비교되고 정렬될 때, 동일하거나 또는 동일한 (예를 들면, 명시된 영역에 걸쳐 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 동일한) 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 명시된 백분율을 가지는 2종 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 본 개시내용은 특이적으로 복합체에 존재하는 제1 및 제2 폴리펩티드를 고려하고, 본 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 각각 본 명세서에서 제공된 제1 및 제2 폴리펩티드 쌍의 제1 및 제2 폴리펩티드의 아미노산 서열에 대해 서열에서 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 가진다.
폴리펩티드의 생산 방법
본 개시내용의 폴리펩티드는 재조합 및 비-재조합 방법 (예를 들면, 화학 합성)을 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 생산될 수 있다.
A. 화학적 합성
폴리펩티드가 화학적으로 합성되는 경우, 본 합성은 액체-상 또는 고체-상을 통해 진행될 수 있다. 고체상 펩티드 합성 (SPPS)은 비천연 아미노산 및/또는 펩티드/단백질 골격 변형의 혼입을 허용한다. 다양한 형태의 SPPS, 예컨대 Fmoc 및 Boc가 본 개시내용의 폴리펩티드를 합성하기 위해 이용가능하다. 본 화학적 합성의 자세한 사항은 당해 기술에 공지되어 있다 (예를 들면, Ganesan A. 2006 Mini Rev. Med. Chem. 6:3-10; 및 Camarero J.A. et al., 2005 Protein Pept Lett. 12:723-8).
B. 재조합 생산
폴리펩티드가 재조합 기술을 사용하여 생산되는 경우, 본 폴리펩티드는, 각각 원핵 또는 진핵 세포, 예컨대 박테리아 (예를 들면, E. 콜리) 또는 효모 숙주세포일 수 있는, 임의의 적합한 숙주세포 및 임의의 적합한 작제물을 사용하여 세포내 단백질 또는 분비된 단백질로서 생산될 수 있다. 숙주세포로 사용될 수 있는 진핵 세포의 다른 예는 곤충 세포, 포유동물 세포, 및/또는 식물 세포를 포함한다. 포유동물의 숙주세포가 사용되는 경우, 이들은 인간 세포 (예를 들면, HeLa, 293, H9 및 저켓 세포); 마우스 세포 (예를 들면, NIH3T3, L 세포, 및 C127 세포); 영장류 세포 (예를 들면, Cos 1, Cos 7 및 CV1) 및 햄스터 세포 (예를 들면, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포)를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드 및 폴리펩티드를 포함하는 복합체는 CHO 세포에서 생산된다. 다른 구현예에서, 폴리펩티드 및 폴리펩티드를 포함하는 복합체는 효모 세포에서 생산되고 그리고 특정 구현예에서 포유동물-유사 N-글리칸을 갖는 당단백질을 생산하도록 유전자 상으로 가공된 효모 세포일 수 있다.
폴리펩티드의 발현에 적합한 다양한 숙주-벡터 시스템은 본 분야에 알려진 바와 같은 표준 절차에 따라 이용될 수 있다. 참고: 예를 들어, Sambrook et al., 1989 Current Protocols in Molecular Biology Cold Spring Harbor Press, New York; and Ausubel et al. 1995 Current Protocols in Molecular Biology, Eds. Wiley and Sons. 유전학적 물질의 숙주 세포로의 도입을 위한 방법은 예를 들어, 형질전환, 전기천공, 콘주게이션, 인산칼슘 방법 등을 포함한다. 전달 방법은 도입된 폴리펩티드-암호화 핵산의 안정한 발현을 제공하기 위해 선택될 수 있다. 상기 폴리펩티드-암호화 핵산은 유전성 에피좀 요소(예를 들어, 플라스미드)로서 제공되거나 게놈에 통합될 수 있다. 관심 폴리펩티드 생산에서의 사용을 위한 다양한 적합한 벡터가 상업적으로 이용가능하다.
벡터는 숙주 세포에서 염색체외 유지를 제공하거나 숙주 세포 게놈으로의 통합을 제공할 수 있다. 상기 발현 벡터는 전사 및 해독 조절 서열을 제공하고 유도성 또는 항상성 발현을 제공할 수 있고, 여기서, 상기 암호화 영역은 전사 개시 영역, 및 전사 및 해독 종결 영역의 전사 조절하에 작동적으로 연결된다. 일반적으로, 상기 전사 및 해독 조절 서열은 프로모터 서열, 리보솜 결합 부위, 전사 개시 및 종료 서열, 해독 개시 및 종료 서열, 및 인핸서 또는 액티베이터 서열을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 프로모터는 항상성이거나 유도성일 수 있고 강한 항상성 프로모터(예를 들어, T7)일 수 있다.
발현 작제물은 일반적으로, 목적하는 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 삽입을 제공하기 위해 프로모터 서열 근처에 위치된 간편한 제한 부위를 갖는다. 발현 숙주에서 작동하는 선택가능한 마커는 벡터를 함유하는 세포의 선택을 촉진시키기 위해 존재할 수 있다. 더욱이, 상기 발현 작제물은 추가의 요소들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 발현 벡터는 1개 또는 2개의 복제 시스템을 가질 수 있고, 이것이 유기체, 예를 들어, 발현을 위한 포유동물 또는 곤충 세포, 및 클로닝 및 중폭을 위한 원핵 숙주에 유지되도록 한다. 추가로, 발현 작제물은 형질전환된 숙주 세포의 선택을 가능하기 위해 선택가능한 마커 유전자를 함유할 수 있다. 선택가능한 유전자는 당업자에게 널리 공지되어 있고 사용되는 숙주 세포에 따라 다양하다.
단백질의 단리 및 정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 성취될 수 있다. 예를 들면, 단백질은 단백질 항시적으로 및/또는 유도에 의해 발현되도록 유전적으로 변형된 세포의 용해물로부터; 숙주세포가 성장된 배양 배지로부터; 또는 단백질에 특이적으로 결합하는 태그를 갖는 샘플 (세포 용해물, 배양 배지, 또는 반응 혼합물)을 접촉하는 것, 비-특이적으로 결합된 물질을 제거하기 위해 수세하는 것, 및 특이적으로 결합된 단백질을 용출하는 것을 포함할 수 있는, 친화도 정제에 의한, 합성 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 단리된 단백질은 투석 및 단백질 정제 방법에 통상적으로 사용되는 다른 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 일 구현예에서, 단백질은 금속 킬레이트 크로마토그래피 방법을 사용하여 단리될 수 있다. 단백질은 단리를 용이하게 하기 위해 변형을 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 개시내용의 복합체는 크기에 기반하여 분리될 수 있다.
특정 구현예에서, 복합체는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함하고, 제1 폴리펩티드는 IgG Fc 서열을 포함하고, IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 돌출부를 포함하는 CH3 서열을 포함하고; 제2 폴리펩티드는 IgG Fc 서열을 포함하고, IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 공동을 포함하는 CH3 서열을 포함하고; 여기서 제1 폴리펩티드는 제2 폴리펩티드의 공동 안으로 제1 폴리펩티드의 돌출부를 위치시킴을 통해 제2 폴리펩티드와 이량체화되고, 여기서 제1 폴리펩티드 C-말단 또는 제2 폴리펩티드 C-말단 중 어느 하나는 제1 및 제2 폴리펩티드를 발현하는 숙주세포가 배양된 배지로부터 단리될 수 있는 적어도 하나의 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 포함하는 GDF15 뮤테인의 N-말단 콘주게이트된다.
특정 구현예에서, 복합체는 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체를 포함하고, 각각의 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함하고, 제1 폴리펩티드는 IgG Fc 서열을 포함하고, IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 돌출부를 포함하는 CH3 서열을 포함하고; 제2 폴리펩티드는 IgG Fc 서열을 포함하고, IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 공동을 포함하는 CH3 서열을 포함하고; 여기서 제1 폴리펩티드는 제2 폴리펩티드의 공동 안으로 제1 폴리펩티드의 돌출부를 위치시킴을 통해 제2 폴리펩티드와 이량체화되고, 여기서 제1 폴리펩티드 C-말단 또는 제2 폴리펩티드 C-말단 중 어느 하나는 적어도 하나의 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 포함하는 GDF15 뮤테인의 N-말단 콘주게이트되고, 여기서 제1 이종이량체 내 GDF15 뮤테인은 제2 이종이량체 내 GDF15 뮤테인과 이량체화되어 그렇게 함으로써 제1 및 제2 폴리펩티드를 발현하는 숙주세포가 배양된 배지로부터 단리될 수 있는 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체를 포함하는 복합체를 형성한다.
본 명세서에서 지칭된 바와 같이, 제1 및 제2 핵산은 단일 숙주세포 또는 2개의 상이한 숙주세포에서 단일 벡터 또는 별개 벡터로 존재할 수 있다. 특정 경우에, 본 개시내용의 제1 및 제2 폴리펩티드는 동일한 세포에서 발현되어 존재할 수 있는 제1 및 제2 핵산 각각에 의해 암호화될 수 있다. 제1 및 제2 핵산이 상이한 세포에 존재하는 구현예에서, 세포는 생산 공정 동안에 일부 점으로 융합될 수 있다.
복합체는 실질적으로 순수한 또는 단리된 형태 (예를 들면, 다른 폴리펩티드로부터 유리)로 제조될 수 있다. 복합체는 존재할 수 있는 다른 성분(예를 들어, 다른 폴리펩티드 또는 다른 복합체 (예를 들어, 동종이량체, 동종다량체) 또는 다른 숙주 세포 성분)에 비해 폴리펩티드가 풍부한 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들면, 정제된 복합체 (예를 들면, 이종이량체-이종이량체 복합체)는 복합체가 다른 발현된 단백질이 실질적으로 없는, 예를 들면, 조성물의 90% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 1% 미만이 다른 발현된 단백질을 구성하도록 제공될 수 있다.
항체
본 개시내용은 본 개시내용의 폴리펩티드 또는 융합 단백질에 특이적으로 결합하는 단리된 항체를 포함하는 항체를 제공한다. 용어 "항체"는, 이들이 목적 생물학적 활성을 나타낸다면, 온전한 단클론성 항체, 다클론성 항체, 적어도 2종의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 및 Fab 및 F(ab)'2를 포함하는 항체 결합 단편을 포괄한다. 기본적인 전체의 항체 구조 단위는 사량체를 포함하고, 그리고 각 사량체는 폴리펩티드 사슬의 2개의 동일한 쌍으로 구성되고, 각 쌍은 하나의 "가벼운" 사슬 (약 25 kDa) 및 하나의 "무거운" 사슬 (약 50-70 kDa)을 갖는다. 각각의 쇄의 아미노 말단 부분은 항원 인식에 주로 책임이 있는 약 100 내지 110 또는 그 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 대조적으로, 각 쇄의 카복시 말단 부분은 효과기 기능에 주로 책임이 있는 불변 영역을 정의한다. 인간 경쇄는 카파 및 람다로 분류되고, 반면에 인간 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되고, 그리고 항체의 아이소타입을 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로 각각 정의한다. 결합 단편은 재조합 DNA 기술에 의해, 또는 무손상 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산된다. 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 및 단일-사슬 항체를 포함한다.
각각의 중쇄는 하나의 말단에 가변 도메인(VH)에 이어 수많은 불변 도메인을 갖는다. 각각의 경쇄는 하나의 말단에 가변 도메인을(VL) 그리고 그 다른 말단에 불변 도메인을 갖는다; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제1 불변 도메인과 정렬되며, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다. 경쇄 및 중쇄 내에, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 결합되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다(참조: 일반적으로, Fundamental Immunology Ch. 상기 항체 사슬들은 모두 상보성 결정 영역 또는 CDR로도 불리는, 3개의 초가변 영역에 의해 연결된 상대적으로 보존된 프레임워크 영역 (FR)의 동일한 일반적 구조를 나타낸다. 각 쌍의 2개의 사슬로부터 유래된 CDR은 프레임워크 영역에 의해 정렬되어 특이적 에피토프에의 결합을 가능하게 한다. N-말단으로부터 C-말단까지, 경쇄 및 중쇄 모두는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다.
온전한 항체는 2개의 결합 부위를 가지고 그리고, 이작용성 또는 이중특이적 항체를 제하고, 본 2개의 결합 부위는 동일하다. 이중특이적 또는 이중작용적 항체는 2개의 상이한 무거운/경쇄 쌍 및 2개의 상이한 결합 부위를 갖는 인공 혼성화 항체이다. 이중특이적 항체는 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함하는 다양한 방법에 의해 생산될 수 있다.
상기에 제시된 바와 같이, 결합 단편은 온전한 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생산될 수 있다. 효소 파파인으로 항체의 절단은 "Fab" 단편으로도 알려진 2개의 동일한 항원-결합 단편과 항원-결합 활성이 없는 "Fc" 단편을 생성한다. 효소 펩신으로 항체의 절단은 항체 분자의 2개의 아암이 연결되고 2-항원 결합 부위를 포함하는 F(ab')2 단편을 생성한다. 본 F(ab')2 단편은 항원을 가교 결합시키는 능력을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "Fab"는 VH 및 VL 영역뿐만 아니라 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 CH1 도메인을 포함하는 항체의 단편을 지칭한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "Fv"는 항원-인식 및 항원-결합 부위 양자를 보유하는 항체의 최소 단편을 지칭한다. 2-사슬 Fv 종에서, 이 영역은 비-공유 회합에 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체를 포함한다. 단일-쇄 Fv 종에서, 1 개의 중쇄 및 1 개의 경쇄 가변 도메인은 경쇄 및 중쇄가 2-쇄 Fv 종에서와 비슷한 "이량체" 구조로 결합할 수 있도록 가요성 펩티드 링커에 의해 공유 결합될 수 있다. 이는 상기 입체배치에서 각각의 가변 도메인의 3 개의 CDR은 VH-VL 이량체의 표면 상에서 항원-결합 부위를 정의하도록 상호작용한다. 여섯 개의 CDR이 총체적으로 항체에 항원-결합 특이성을 부여하지만, 단일 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3개의 CDR만 포함하는 Fv의 절반)도 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖는다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 특정한 리간드와 접촉하게 하고 그리고 그것의 특이성을 결정하는 면역학적 수용체의 일부를 지칭한다.
용어 "초가변성 영역"은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변성 영역은 일반적으로 CDR로부터의 아미노산 잔기 및/또는 "초가변성 루프"로부터의 이들 잔기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "에피토프"는 단백질 항원 상의 항체에 대한 결합 부위를 지칭한다. 에피토프 결정인자는 보통 분자 예컨대 아미노산 또는 당 측쇄를 그룹화하는 화학적으로 활성인 표면, 뿐만 아니라 특정 3차원 구조적 및 전하 특징을 포함한다. 항체는 해리 상수가 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM 또는 ≤ 10 nM일 때 항원에 결합한다고 한다. 증가된 평형 상수("K D ")는 에피토프와 항체 사이에 보다 낮은 친화도가 있음을 의미하고, 반면에 감소된 평형 상수는 에피토프와 항체 사이에 보다 큰 친화도가 있음을 의미한다. 특정 양 "보다 많지 않은"의 K D 를 갖는 항체는 항체가 주어진 K D 로 또는 그 이상 강하게 에피토프에 결합한다는 것을 의미한다. K D 가 에피토프 및 항체의 결합 특성을 기술하는 반면, "효력"은 항체의 기능에 대한 항체 자체의 유효성을 기술한다. 필연적으로 평형 상수와 효력 사이에는 상관 관계가 없고; 따라서, 예를 들면, 상대적으로 낮은 K D 는 자동적으로 높은 효능을 의미하지 않는다.
항체에 대한 참조에서 용어 "선택적으로 결합한다"는 항체가 단지 단일 기질에만 결합한다는 것을 의미하지 않고, 제1 기질에 대한 항체의 K D 가 제2 기질에 대한 항체의 K D 보다 작다는 것을 의미한다. 에피토프에 배타적으로 결합하는 항체는 단지 그 단일 에피토프에만 결합한다.
인간에게 투여될 때, 설치류 (즉, 뮤린 또는 랫트) 가변 및/또는 불변 영역을 함유하는 항체는 때때로, 예를 들면, 신체로부터의 신속한 제거 또는 항체에 대한 신체에 의한 면역 반응의 생성과 관련된다. 설치류-유도된 항체의 이용을 피하기 위해서, 완전 인간 항체가 설치류 안으로 인간 항체 기능의 도입을 통해 생성될 수 있어 설치류가 완전 인간 항체를 생산한다. 본 명세서에서 특이적으로 확인되지 않는다면, "인간" 및 "완전 인간" 항체는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "완전 인간"은 단지 부분적으로 인간인 항체가 전적으로, 또는 완전히 인간인 것으로부터 구분될 때 유용할 수 있다. 숙련가는 완전 인간 항체를 생성하는 다양한 방법을 알고 있다.
가능한 인간 항-마우스 항체 반응을 다루기 위해, 키메라성 또는 달리 인간화된 항체가 이용될 수 있다. 키메라성 항체는 인간 불변 영역 및 뮤린 가변 영역을 가지며, 그리고 이와 같이, 인간 항-키메라성 항체 반응은 일부 환자에서 관찰될 수 있다. 따라서, 가능한 인간 항-마우스 항체 또는 인간 항-키메라성 항체 반응을 회피하기 위해 다량체 효소에 대한 완전 인간 항체를 제공하는 것이 유리하다.
완전 인간 단클론성 항체는, 예를 들면, 숙련가에게 공지된 기술에 의해 하이브리도마 세포주의 생성에 의해 제조될 수 있다. 다른 제조 방법은 적합한 포유동물 숙주세포, 예컨대 CHO 세포의 형질전환을 위한 특정한 항체를 암호화하는 서열의 사용을 포함한다. 형질전환은, 예를 들면 바이러스에 (또는 바이러스 벡터 안으로) 폴리뉴클레오티드를 패키징 및 바이러스 (또는 벡터)로 숙주세포를 형질도입하는 것을 포함하는 숙주세포 안으로 폴리뉴클레오티드를 도입시키기 위한 임의의 공지된 방법에 의해 또는 당해 기술에서 공지된 형질감염 절차에 의해 될 수 있다. 포유동물 세포에 이종 폴리뉴클레오티드를 도입하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 덱스트란-매개 형질감염, 인산 칼슘 침전, 폴리브렌 매개 형질감염, 원형질체 융합, 전기천공, 리포좀 내 폴리뉴클레오티드의 캡슐화 및 DNA를 핵으로 직접 미세 주사하는 것 등을 포함한다. 발현을 위해 호스트로 이용가능한 포유동물 세포주는 당해 기술에서 잘 알려져 있고 그리고, 비제한적으로, CHO 세포, HeLa 세포, 및 인간 간세포 암종 세포를 포함한다.
항체는 본 개시내용의 폴리펩티드를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 항체는 대상체에서 본 개시내용의 하나 이상의 폴리펩티드의 수준을 검출하고, 검출된 수준을 표준 대조군 수준이나 또는 앞서 (예를 들어, 임의의 병 이전에) 결정된 대상체의 기준선 수준에 대해 비교함에 의해 진단으로서 사용될 수 있다.
치료적 및 예방적 용도
본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 본 개시내용의 복합체, 또는 이들의 조성물의 투여에 의해, 대사성 및 대사성-관련된 질환, 예컨대, 비만 및 다른 체중 장애, 고혈당증, 고인슐린혈증, 포도당 과민증, 및 글루코스 대사 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 또한, 예를 들면 증상의 중증도 또는 빈도를 감소함에 의해 질환, 장애 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상에 유리한 효과를 가질 수 있다.
대상체가 본 명세서에서 제공된 방법에 의해 체중 장애 (예를 들면, 비만)의 치료 또는 예방의 후보자일 수 있는지를 결정하기 위해, 파라미터 예컨대, 비제한적으로, 병인 및 대상체의 상태의 정도 (예를 들어, 대상체가 참조 건강한 사람에 비교될 때 얼마나 과체중인가)가 평가되어야 한다. 예를 들면, ~25 및 ~29.9 kg/㎡ 사이의 BMI를 갖는 성인은 과체중 (전-비만)으로 간주될 수 있으며, 반면 ~30 kg/㎡ 또는 그보다 높은 BMI를 갖는 성인은 비만으로 간주될 수 있다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 본 발명의 복합체는 식욕 억제에 효과적일 수 있고, 예를 들면 식욕을 감소할 수 있어 체중 감소를 유도한다.
대상체가 본 명세서에서 제공된 방법에 의해 고혈당증, 고인슐린혈증, 포도당 과민증, 및/또는 글루코스 장애의 치료 또는 예방을 위한 후보자일 수 있는지를 결정하기 위해, 당해 분야에서 공지된 다양한 진단 방법이 이용될 수 있다. 이러한 방법은 본 명세서에서 다른 곳에 기재된 것들(예를 들면, 공복 혈장 글루코스 (FPG) 평가 및 경구 글루코스 내성 시험 (oGTT))을 포함한다.
대사성 및 대사성-관련된 질환, 예컨대, 비만 및 다른 체중 장애, 고혈당증, 고인슐린혈증, 포도당 과민증, 글루코스 대사 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여될 때 본 명세서에서 제공된 복합체는 혈당 수준에서의 감소, 체중에서의 감소 및/또는 음식 섭취에서의 감소를 유도할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에서 고려된 복합체는 본 복합체의 투여 부재의 것에 비교될 때 적어도 5%의 혈당 수준, 체중, 및/또는 음식 섭취를 감소할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 고려된 복합체는 치료 또는 예방의 시작 전의 것에 비교하여 적어도 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 혈당 수준, 체중, 및/또는 음식 섭취를 감소할 수 있다.
특정 구현예에서, 대사성 장애를 치료하기 위해 사용된 본 개시내용의 복합체는 복합체 당 2개의 이종이량체 분자를 포함하는 복합체일 수 있고, 여기서 각 이종이량체는 동일하고, 그리고 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함하고, 여기서 본 제1 폴리펩티드는 IgG Fc 서열을 포함하고, 본 IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 돌출부를 포함하는 CH3 서열을 포함할 수 있고; 본 제2 폴리펩티드는 IgG Fc 서열을 포함하고, 본 IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 공동을 포함하는 CH3 서열을 포함하고; 여기서 상기 제1 폴리펩티드는 제2 폴리펩티드의 공동 안으로 제1 폴리펩티드의 돌출부를 위치시킴을 통해 제2 폴리펩티드와 이량체화되어 이종이량체를 형성하고, 여기서 각 이종이량체 내 제1 폴리펩티드 C-말단 또는 제2 폴리펩티드 C-말단 중 어느 하나는 적어도 하나의 N-연결된 글리코실화 공통 부위를 포함하는 GDF15 뮤테인의 N-말단 콘주게이트되고, 여기서 이종이량체 내 GDF15 뮤테인은 또 다른 이종이량체 내 GDF15 뮤테인과 이량체화되어, 그렇게 함으로써 두 이종이량체를 포함하는 복합체를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 대사성 장애를 치료하기 위해 사용된 본 개시내용의 복합체는 복합체 당 2개의 이종이량체 분자(이종이량체와 연계된 이종이량체)를 포함하는 복합체일 수 있고, 여기서 각 이종이량체는 동일하고, 그리고 각 이종이량체는 IgG Fc 서열을 갖는 제1 폴리펩티드를 포함하고, 본 IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 돌출부를 포함하는 CH3 서열을 포함할 수 있고, 여기서 제1 폴리펩티드의 C-말단은 GDF15 글리코뮤테인의 N-말단에 융합되고; 그리고 제2 폴리펩티드는 IgG Fc 서열을 포함하고, 본 IgG Fc 서열은 적어도 하나의 가공된 공동을 포함하는 CH3 서열을 포함하고; 여기서 상기 제1 폴리펩티드는 제2 폴리펩티드의 공동 안으로 제1 폴리펩티드의 돌출부를 위치시킴을 통해 제2 폴리펩티드와 이량체화되어 이종이량체를 형성하고, 여기서 이종이량체 내 GDF15 뮤테인은 또 다른 이종이량체 내 GDF15 뮤테인과 이량체화되어 그렇게 함으로써 두 이종이량체를 포함하는 복합체를 형성한다.
약제학적 조성물
본 개시내용의 복합체는 대상체에 투여를 위해 적합한 조성물의 형태로 될 수 있다. 일반적으로, 이러한 조성물은 하나 이상의 복합체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 또는 생리적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 "약제학적 조성물"이다. 특정 구현예에서, 복합체는 약제학적 조성물에 치료적으로 유효한 양으로 존재한다. 약제학적 조성물은 본 개시내용의 방법에 사용될 수 있다; 따라서, 예를 들면, 약제학적 조성물은 본 명세서에서 기재된 치료적 및 예방적 방법 및 용도를 실시하기 위해 대상체에 생체외 또는 생체내로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 지칭된 바와 같이, 복합체는 글리코실화되거나 또는 되지 않을 수 있다. 예를 들면, 복합체는 진핵 숙주 세포에서 생산된 것으로 글리코실화될 수 있고 그리고 약제학적 조성물 안에 제형화 전에 탄수화물 모이어티의 제거를 위한 처리가 될 수 있다. 탄수화물 모이어티의 제거는 복합체 내 폴리펩티드의 글리코실화에서 유의미한 감소 또는 복합체 내 폴리펩티드의 글리코실화의 완벽한 부재를 초래할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 복합체, N-글리코실화된 복합체, 또는 이들의 조성물의 투여에 의해 글루코스 대사 또는 체중 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 복합체, N-글리코실화된 복합체, 또는 이들의 조성물의 투여에 의해 음식 섭취를 감소 또는 체중을 감소하기 위한 방법이다. 본 개시내용은 더욱이 대사성 및 대사성-관련된 질환, 예컨대, 비만 및 다른 체중 장애, 고혈당증, 고인슐린혈증, 포도당 과민증, 및 글루코스 대사 장애로부터 선택된 증상을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 전술한 서열, 복합체, N-글리코실화된 복합체, 또는 이들의 조성물의 용도를 제공한다. 본 개시내용은 더욱이 글루코스 대사 또는 체중 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 전술한 서열, 복합체, N-글리코실화된 복합체, 또는 이들의 조성물의 용도를 제공한다. 본 개시내용은 더욱이 음식 섭취 또는 체중을 감소하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 전술한 서열, 복합체, N-글리코실화된 복합체, 또는 이들의 조성물의 용도를 제공한다.
또한 본 명세서에서는 대사성 및 대사성-관련된 질환, 예컨대, 비만 및 다른 체중 장애, 고혈당증, 고인슐린혈증, 포도당 과민증, 및 글루코스 대사 장애로부터 선택된 증상을 치료하기 위한 또는 예방하기 위한 조성물, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 서열, 복합체, 및 N-글리코실화된 복합체의 약제학적 조성물이 제공된다. 본 개시내용은 더욱이 글루코스 대사 또는 체중 장애를 치료하기 위한 전술한 서열, 복합체, 또는 N-글리코실화된 복합체의 조성물 (예를 들면, 약제학적 조성물)을 제공한다. 본 개시내용은 더욱이 음식 섭취 또는 체중을 감소하기 위한 전술한 서열, 복합체, 또는 N-글리코실화된 복합체의 조성물 (예를 들면, 약제학적 조성물)을 제공한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 의도된 방법 또는 투여 경로와 양립가능하도록 제형화될 수 있다; 예시적인 투여 경로는 본 명세서에서 제시된다. 더욱이, 약제학적 조성물은 본 개시내용에 의해 고려되는 것과 같은 질환, 장애 및 증상을 치료 또는 예방하기 위해 본원에서 기재된 바와 같이 다른 치료적으로 활성인 제제 또는 화합물 (예를 들면, 글루코스 저하 제제)과 함께 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 치료적 유효량의 본 개시내용에 의해 고려된 복합체 중 적어도 하나 및 하나 이상의 약제학적으로 및 생리적으로 허용가능한 제형화 제제를 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 또는 생리적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제는, 비제한적으로, 항산화제 (예를 들면, 아스코르브산 및 소듐 바이설페이트), 보존제 (예를 들면, 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트), 유화제, 현탁화제, 분산제, 용매, 충전제, 팽화제, 세제, 버퍼, 비히클, 희석제, 및/또는 아쥬반트를 포함한다. 예를 들면, 적합한 비히클은 생리 식염수 용액 또는 시트레이트 완충 식염수일 수 있으며, 가능하게는 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물에서 통상적인 다른 물질로 보강될 수 있다. 중성의 완충된 염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 염수는 추가의 예시적인 비히클이다. 당해 분야의 숙련가는 약제학적 조성물 및 복용 형태에서 사용될 수 있는 다양한 버퍼를 쉽게 인식할 것이다. 전형적인 버퍼는, 비제한적으로, 약제학적으로 허용가능한 약산, 약염기, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 예로서, 버퍼 성분는 수용성 물질 예컨대 인산, 타르타르산, 락트산, 석신산, 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산, 및 그것의 염일 수 있다. 허용가능한 완충제는, 예를 들면, Tris 버퍼, N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산) (HEPES), 2-(N-모폴리노)에탄설폰산 (MES), 2-(N-모폴리노)에탄설폰산 나트륨 염 (MES), 3-(N-모폴리노)프로판설폰산 (MOPS), 및 N-트리스[하이드록시메틸]메틸-3-아미노프로판설폰산 (TAPS)을 포함한다.
약제학적 조성물이 제형화된 후, 이는 액제, 현탁제, 겔제, 유제, 고체로서, 또는 탈수되거나 동결건조된 분말로서 멸균 바이알 속에 저장될 수 있다. 이러한 제형은 즉시 사용 가능한 형태, 사용 전에 재구성을 필요로 하는 동결건조 된 형태, 사용 전에 희석을 필요로 하는 액체 형태 또는 다른 허용 가능한 형태로 보관될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 단일-사용 용기 (예를 들면, 단일-사용 바이알, 앰풀, 주사기, 또는 자동주사기 (예를 들면, EpiPen®에 유사한 것))로 제공되고, 반면에 다중-사용 용기 (예를 들면, 다중-사용 바이알)가 다른 구현예에서 제공된다. 이식물 (예를 들면, 이식가능 펌프) 및 카테터 시스템을 포함하는 임의의 약물 전달 장치가 복합체를 전달하기 위해 사용될 수 있고, 이 둘 모두는 숙련가에게 잘 알려져 있다. 일반적으로 피하로 또는 근육 내로 투여되는 데포 주사는 정의된 기간에 걸쳐 명세서에서 개시된 복합체를 방출시키기 위해 이용될 수 있다. 데포 주사는 보통 고체- 또는 오일-기재이며, 그리고 일반적으로 본 명세서에 제시된 제형 성분 중 적어도 하나를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 데포 주입의 가능한 제형 및 용도에 대해 익숙하다.
상기 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 오일성 현탁제 형태일 수 있다. 이 현탁제는 위에 지칭된 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무-독성의 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매 속의 멸균 주사가능한 액제 또는 현탁제, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 액제일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 희석제, 용매 및 분산매는 물, 링거액, 등장의 염화나트륨 용액, 크레모포어 EL™ (BASF, 뉴저지 주 파시파니) 또는 포스페이트 완충된 염수 (PBS), 에탄올, 폴리올 (예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 및 적합한 이들의 혼합물을 포함한다. 추가로, 멸균 비휘발성 오일(fixed oil)은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는, 임의의 자극없는 고정된 오일이 이용될 수 있다. 더욱이, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제제에서 용도를 발견한다. 특정한 주사가능 제형의 장기적인 흡수는 흡수를 지연하는 제제(예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴)을 포함하에 의해 달성될 수 있다.
활성 성분 (예를 들면, 본 개시내용의 복합체)을 함유하는 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽, 용액, 마이크로비드 또는 엘릭시르로 될 수 있다. 경구용을 위해 의도된 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 제조에 대한 기술에서 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 약제학적으로 품격있고 맛있는 조합약을 제공하기 위해 하나 이상의 제제 예컨대, 예를 들면, 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 정제, 캡슐 등은 정제 제조를 위해 적합한 비독성 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 가령 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 가령 녹말, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 가령 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다.
경구 투여에 적합한 정제, 캡슐 등은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연하고 그렇게 함으로써 지속 작용을 제공하기 위한 공지된 기술에 의해 코팅되거나 또는 코팅되지 않을 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 조절 방출을 위한 삼투 요법 정제를 형성하기 위해 당해 기술에서 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 추가 제제는 투여된 조성물의 전달을 조절하기 위해 생분해성 또는 생체적합성 입자 또는 폴리머성 기질 예컨대 폴리에스테르, 폴리아민 산, 하이드로겔, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리무수물, 폴리글리콜 산, 에틸렌-비닐아세테이트, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 프로타민 설페이트, 또는 락타이드/글라이콜라이드 코폴리머, 폴리락타이드/글라이콜라이드 코폴리머, 또는 에틸렌비닐아세테이트 코폴리머를 포함한다. 예를 들면, 경구 제제는 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 또는 폴리 (메틸메타크롤레이트) 마이크로캡슐의 사용에 의해 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐 안에, 또는 콜로이드 약물 전달 시스템 안에 포획될 수 있다. 콜로이드성 분산 시스템은 거대분자 복합체, 나노-캡슐, 마이크로구형체, 마이크로비드, 및 수중유 에멀젼, 교질입자, 혼합된 교질입자, 및 리포좀을 포함하는 지질-기반 시스템을 포함한다. 리포좀의 예는, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,235,871, 4,501,728, 및 4,837,028.에 기재된다. 상기 지칭된 제형의 제조 방법은 당해 분야의 기술자에게 익숙할 것이다.
경구용 제형은 또한 경질 겔라틴 캡슐로서 제공될 수 있고, 여기서, 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린, 미세결정성 셀룰로오스, 또는 연질 겔라틴 캡슐과 혼합되고, 여기서, 상기 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.
수성 현탁제는 이의 제조를 위해 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스검 및 아카시아검이며; 분산제 또는 습윤제는 천연 유래 포스파타이드, 예를 들어 레시틴, 또는 산화알킬렌의 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 산화에틸렌의 장쇄 지방족 알코올과의 축합생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 산화에틸렌의 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분적 에스터와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트, 또는 산화에틸렌의 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스터와의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레이트일 수 있다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 보존제를 함유할 수 있다.
오일 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁시킴에 의해 제형화될 수 있다. 오일성 현탁제는 증점제, 예를 들어, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기된 것들과 같은 감미제, 및 향제는 맛있는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다.
물의 첨가에 의한 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 화합물을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제가 본원에 예시된다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 땅콩유, 또는 미네랄 오일, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연의 포스파티드, 예를 들어, 대두, 렉시틴 및 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분적 에스테르, 무수물, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥사이드와 상기 부분적 에스테르의 응축 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
제형은 또한, 체내 유래의 빠른 분해 또는 제거에 대해 화합물을 보호할 담체, 예컨대 제어방출형 제형 (임플란트, 리포좀, 하이드로겔, 전구약물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독, 또는 왁스와의 조합된 물질이 사용될 수 있다.
본 개시내용은 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로의 복합체의 투여를 고려한다. 이들 좌제는 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출시키는 적합한 비-자극 부형제와 약물을 혼합함에 의해 제조될 수 있다. 그와 같은 물질은, 비제한적으로, 코코아 버터, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 개시내용에 의하여 고려된 복합체는 하기의 형태일 수 있다: 현재 공지되거나 향후 개발될, 임의의 기타 적합한 약제학적 조성물 (예컨대 비강용 또는 흡입용 스프레이).
제형 중 폴리펩티드 복합체의 농도는 광범위하게 다양할 수 있고(예를 들어, 약 0.1중량% 미만, 일반적으로 2중량% 또는 적어도 약 2중량%에서, 많게는 20중량% 내지 50중량%) 일반적으로 주로 유체 용적, 점도 및 대상체-기반 인자 (예컨대 선택된 투여의 특정 방식에 따름)를 기반으로 선택될 것이다.
본 명세서에서 나노 정확성 의료의 데포 전달 기술 (Nano Precision Medical; 캘리포니아 주 에머리빌)이 고려된다. 본 기술은 거대분자, 예컨대 단백질 및 펩티드 치료제의 영차 방출 속도를 생성하는 티타니아 나노튜브 막을 이용한다. 생체적합성 막은 치료적 거대 분자의 장기간 (예를 들면, 최대 1년) 일정한-속도 전달을 제공하는 작은, 피하 임플란트 안에 수용된다. 본 기술은 현재 II형 당뇨병의 치료를 위한 GLP-1 효능제의 전달에 대해 평가되고 있다. 특정 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 복합체(들)은 막을 갖는 제형일 수 있다. 예를 들면, 복합체는 막 안으로 함침될 수 있거나 또는 막으로 둘러싸일 수 있다. 본 막은 디스크, 튜브 또는 구형체의 형상일 수 있다. 특정 구현예에서, 튜브는 나노튜브일 수 있거나 또는 구형체는 나노구형체일 수 있다.
투여 경로
본 개시내용은 임의의 적절한 방식으로 개시된 복합체, 및 이들의 조성물의 투여를 고려한다. 적합한 투여 경로는 비경구 (예를 들면, 근육내, 정맥내, 피하 (예를 들면, 주사 또는 임플란트), 복강내, 낭내, 관절내, 복강내, 뇌내 (실질세포내) 및 뇌심실내), 경구, 비강, 질, 설하, 안구내, 직장, 국소 (예를 들면, 경피), 설하 및 흡입을 포함한다.
일반적으로 피하로 또는 근육 내로 투여되는 데포 주사는 정의된 기간에 걸쳐 명세서에서 개시된 복합체를 방출시키기 위해 이용될 수 있다. 데포 주사는 보통 고체- 또는 오일-기재이며, 그리고 일반적으로 본 명세서에 제시된 제형 성분 중 적어도 하나를 포함한다. 당해 분야의 숙련가는 데포 주입의 가능한 제형 및 용도에 대해 익숙하다.
항체에 관해, 예시적인 구현예에서 본 개시내용의 항체 또는 항체 단편은 4℃에서 주사를 위해 멸균된 등장의 수성 염수 용액에 10mg/ml로 보관되고 그리고 대상체에게 투여 전에 주사용 100ml 또는 200ml 0.9% 염화나트륨에 희석된다. 항체는 0.2 내지 10 mg/kg 사이의 용량으로 1시간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 다른 구현예에서, 항체는 15분 내지 2시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다. 또 다른 구현예에서, 투여 절차는 피하 볼러스 주사를 통한 것이다.
본 개시내용은 본 개시내용의 복합체가 대상체에 적어도 매일 2회, 적어도 매일 1회, 적어도 매 48시간 1회, 적어도 매 72시간 1회, 적어도 매주 1회, 적어도 매2주 1회, 또는 매달 1회 투여되는 방법을 고려한다.
병용 요법
본 개시내용은 하나 이상의 활성 치료제 또는 다른 예방적 또는 치료적 양식과 조합하여 본 명세서에서 제공된 복합체의 사용을 고려한다. 이러한 병용 요법에서, 다양한 활성인자는 빈번하게 상이한 작용 기전을 갖는다. 이러한 병용 요법은 하나 이상의 제제의 용량 감소를 허용함으로써 하나 이상의 제제와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거함으로써 특히 유리할 수 있으며; 더욱이, 이러한 병용 요법은 기저 질환, 장애 또는 병태에 대해 상승작용 치료 또는 예방 효과를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "조합"은 별도로 투여될 수 있는, 예를 들면, (예를 들면, 키트로 제공될 수 있는 것과 같이) 개별의 투여를 위해 별도로 제형화될 수 있는 요법 및 단일 제형으로 함께 투여될 수 있는 (즉, "공동-제형") 요법을 포함하는 것으로 의미된다.
특정 구현예에서, 복합체는 순차적으로 투여되거나 또는 적용되는데, 예를 들면, 여기서 하나의 제제는 하나 이상의 다른 제제 전에 투여된다. 다른 구현예에서, 복합체는 동시에 투여되는데, 예를 들면, 여기서 2종 이상의 제제는 동일한 또는 약 동일한 시점에 투여되고; 2종 이상의 제제는 2종 이상의 별도의 제형 또는 단일 제형으로 조합(즉, 공동-제형)으로 존재할 수 있다. 2종 이상의 제제가 순차적으로 또는 동시에 투여되는지 여부에 무관하게, 이들은 본 개시내용의 목적을 위해 조합하여 투여되는 것으로 간주된다.
본 개시내용의 복합체는, 비만, 섭식 장애, 고혈당증, 고인슐린혈증, 포도당 과민증, 및 다른 글루코스 대사 장애로부터 고통받고 있는 대상체에 정상적으로 투여된 것을 포함하여, 본 명세서에서 제시된 질환, 장애 또는 병태의 치료, 예방, 억제 또는 완화에 유용한 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 개시내용은 다음의 것을 포함하는 수많은 제제 (및 이들의 부류)와 병용 요법을 고려한다; 1) 인슐린, 인슐린 모방체 및 설포닐우레아 (예를 들면, 클로르프로파마이드, 톨라자마이드, 아세토헥사마이드, 톨부타마이드, 글리부라이드, 글리메피라이드, 글리피자이드) 및 메글리티나이드 (예를 들면, 레파글리나이드 (프란딘) 및 나테글리나이드 (스타릭스(STARLIX)))를 포함하는, 인슐린 분비의 자극을 수반하는 제제; 2) 바이구아나이드 (예를 들면, 메트포르민 (글루코파아지(GLUCOPHAGE))) 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히, 메트포르민 하이드로클로라이드, 및 그것의 연장-방출 제형, 예컨대 Glumetza™, Fortamet™, 및 GlucophageXR™) 및 글루코스 이용을 증진하고, 간 글루코스 생산을 감소하고 및/또는 장 글루코스 산출을 줄임으로 작용하는 다른 제제; 3) 알파-글루코시다제 저해제 (예를 들면, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨) 및 탄수화물 소화를 늦추고 그리고 결과적으로 소화관으로부터 흡수를 늦추고 그리고 식후의 고혈당증을 감소하는 다른 제제; 4) 티아졸리딘디온 (예를 들면, 인슐린, 및 인슐린 모방체 (예를 들면, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라르긴, 인슐린 리스프로, 인슐린 데테미르, 인슐린 글루리신 및 각각의 흡입성 제형)를 포함하는 인슐린 작용 (예를 들면, 인슐린 민감화에 의함)을 고양하고, 따라서 주변 조직에서 글루코스 이용을 증진하는 로시글리타존 (AVANDIA), 트로글리타존 (REZULIN), 피오글리타존 (ACTOS), 글리피자이드, 발라글리타존, 리보글리타존, 네토글리타존, AMG 131, MBX2044, 미토글리타존, 로베글리타존, IDR-105, 트로글리타존, 엔글리타존, 시글리타존, 아다글리타존, 다르글리타존; 5) DPP-IV 저해제를 포함하는 글루카곤-유사-펩티드 (예를 들면, 알로글립틴, 오마리글립틴, 리나글립틴, 빌다글립틴 (GALVUS) 및 시타글립핀 (JANUVIA)) 및 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 GLP-1 효능제 및 유사체 (예를 들면, 엑세나타이드 (BYETTA 및 ITCA 650 (12-개월 기간에 걸쳐 엑세나타이드 유사체를 전달하는 피하로 삽입된 삼투 펌프; Intarcia, 매사추세츠주 보스톤)) 및 GLP-1 수용체 효능제 (예를 들면, 둘라글루타이드, 세마글루타이드, 알비글루타이드, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 릭시세나타이드, 타스포글루타이드, CJC-1131, 및 BIM-51077로, 비강내, 경피, 및 그것의 제형의 매주-1회를 포함함); 및 6) DPP-IV-내성있는 유사체 (인크레틴 모방체), PPAR 감마 효능제, PPAR 알파 효능제 예컨대 페노피브르산 유도체 (예를 들면, 젬피브로질, 클로파이브레이트, 시프로피브레이트, 페노파이브레이트, 베자피브레이트), 이중-작용성 PPAR 효능제 (예를 들면, ZYH2, ZYH1, GFT505, 치글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 소델글리타자르, 및 나베글리타자르), 범-작용성 PPAR 효능제, PTP1B 저해제 (예를 들면, ISIS-113715 및 TTP814), SGLT 저해제 (예를 들면, ASP1941, SGLT-3, 엠파글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, BI-10773, PF-04971729, 레모글로플로진, TS-071, 토포글리플로진, 이프라글리플로진, 및 LX-4211), 인슐린 분비촉진제, 안지오텐신 전환효소 저해제 (예를 들면, 알라세프릴, 벤나아제프릴, 카프토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 또는 트란돌라프릴), 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들면, 로사르탄 즉, COZAAR®, 발사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 텔메사르탄 및 하이드로클로로티아자이드 예컨대 HYZAAR®와 조합하여 사용된 임의의 이들 약물) 또는 다른 항-고혈압 약물 예컨대 LCZ 696, RXR 효능제, 글리코겐 합성효소 키나아제-3 저해제, 면역 조절인자, 교감신경차단제, 베타-아드레날린 차단 약물 (예를 들면, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 바이소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 또는 메토프롤롤 타르테이트), 알파 아드레날린 차단 약물 (예를 들면, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파) 중심 알파 아드레날린 효능제, 주변 혈관확장제 (예를 들면 하이드랄라진); 베타-3 아드레날린 수용체 효능제, 11베타-HSD1 저해제, 중성 엔도펩티다아제 저해제 (예를 들면, 티오르판 및 포스포르아미돈), 알도스테론 길항제, 알도스테론 합성효소 저해제, 레닌 저해제 (예를 들면 디- 및 트리-펩티드의 우레아 유도체 (미국 특허 번호 5,116,835 참고), 아미노산 및 유도체 (미국 특허 5,095,119 및 5,104,869), 비-펩티드 결합에 의해 연결된 아미노산 사슬 (미국 특허 5,114,937), 디- 및 트리-펩티드 유도체 (미국 특허 5,106,835), 펩티딜 아미노 디올 (미국 특허 5,063,208 및 4,845,079) 및 펩티딜 베타-아미노아실 아미노디올 카바메이트 (미국 특허 5,089,471); 또한, 하기 미국 특허 5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512 및 4,894,437에 개시된 바와 같은 다양한 다른 펩티드 유사체, 및 소분자 레닌 저해제 (디올 설폰아미드 및 설피닐 (미국 특허 5,098,924), N-모폴리노 유도체 (미국 특허 5,055,466), N-헤테로사이클릭 알코올 (미국 특허 4,885,292) 및 피롤이미다졸론 (미국 특허 5,075,451)을 포함함; 또한, 펩스타틴 유도체 (미국 특허 4,980,283) 및 스타톤-함유 펩티드의 플루오로- 및 클로로-유도체 (미국 특허 5,066,643), 에날크레인, RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, 알리스키렌 (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-하이드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635), 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라제-5 저해제 (예를 들면 실데나필, 타달필 및 바르데나필), 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제 (예를 들면, 암로디핀, 니페디핀, 베라파르밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀), 칼륨 채널 활성인자 (예를 들면, 니코란딜, 피나시딜, 크로마카림, 미녹시딜, 아프릴카림, 로프라졸람), 지질 저하제 예를 들면, HMG-CoA 환원효소 저해제 예컨대 심바스타틴 및 로바스타틴으로, 락톤 프로-드러그 형태로 ZOCOR® 및 MEVACOR®로 시판되고 투여 후 저해제로서 기능하는 것, 및 디하이드록시 개방 고리 산 HMG-CoA 환원효소 저해제의 약제학적으로 허용가능한 염 예컨대 아토바스타틴 (특히 LIPITOR®로 시판되는 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히 CRESTOR®로 시판되는 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히 PRAVACHOL®로 시판되는 나트륨 염), 세리바스타틴, 및 플루바스타틴 (특히 LESCOL®로 시판되는 나트륨 염); 임의의 다른 지질 저하제 예컨대 상기에 지칭된 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 특히 심바스타틴 (VYTORIN®) 또는 아토바스타틴 칼슘과 조합한 콜레스테롤 흡수 저해제 예컨대 에제티마이브 (ZETIA®) 및 에제티마이브; HDL-상승 약물, (예를 들면, 니아신 및 니코틴산 수용체 효능제, 및 이들의 확장된- 또는 조절-방출 버전, 및/또는 HMG-CoA 환원효소 저해제와 같이; 니아신 수용체 효능제 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제; 글루카곤 수용체 길항제 (예를 들면, MK-3577, MK-0893, LY-2409021 및 KT6-971); 담즙산 격리제 (예를 들면, 콜레스틸란, 콜레스티마이드, 톨레스에발람 하이드로클로라이드, 콜레스티폴, 콜레스티라민, 및 가교결합된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), 아실 CoA: 콜레스테롤 아실전달효소 저해제, (예를 들면, 아바시마이브); 염증성 병태에 사용하도록 의도된 제제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드 항-염증성 약물 또는 NSAIDs, 글루코코르티코이드, 및 선택적 사이클로옥시게나아제-2 또는 COX-2 저해제; 글루코키나아제 활성인자 (GKAs) (예를 들면, AZD6370); 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 저해제, (예를 들면, 예컨대 미국 특허 번호 6,730,690에 개시된 것, 및 LY-2523199); CETP 저해제 (예를 들면, 아나세트라핍, 에바세트라핍, 및 토르세트라핍); 푸룩토오스 1,6-비스포스파타제의 저해제, (예를 들면, 예컨대 미국 특허 번호 6,054,587; 6,110,903; 6,284,748; 6,399,782; 및 6,489,476에 개시된 것); 아세틸 CoA 카복실라제-1 또는 2의 저해제 (ACC1 또는 ACC2); PCSK9 저해제; GPR-40 부분 효능제; SCD 조절인자; 지방산 합성효소의 저해제; 아밀린 및 아밀린 유사체 (예를 들면, 프람린타이드); 화학적으로 가능한 경우 상기 활성인자의 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함함.
더욱이, 본 개시내용은 체중 감소를 증진하기 위한 제제 및 방법, 예컨대 대사를 촉진하거나 또는 식욕을 감소하는 제제 및 체중 감소를 증진하기 위한 변형된 섭식 및/또는 운동 요법과의 병용 요법을 고려한다.
본 개시내용의 복합체는 상황에 따라 적절한 임의의 방식으로 하나 이상의 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 활성인자 및 본 개시내용의 적어도 하나의 복합체로의 치료는 일정 기간에 걸쳐 유지된다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 활성인자로의 치료는 감소되거나 또는 중단되고 (예를 들면, 상기 대상체가 안정한 때), 반면 본 개시내용의 복합체로의 치료는 일정한 투여 레지멘으로 유지된다. 추가 구현예에서, 적어도 하나의 활성인자로의 치료는 감소되거나 또는 중단되고 (예를 들면, 상기 대상체가 안정한 때), 반면 본 개시내용의 복합체(들)로의 치료는 감소된다 (예를 들면, 보다 낮은 용량, 덜 빈번한 투여 또는 보다 짧은 치료 레지멘). 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 활성인자로의 치료는 감소되거나 또는 중단되고 (예를 들면, 상기 대상체가 안정한 때), 반면 본 개시내용의 복합체로의 치료는 증가된다 (예를 들면, 보다 높은 용량, 보다 빈번한 투여 또는 더 긴 치료 레지멘). 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 활성인자로의 치료는 유지되고 그리고 본 개시내용의 복합체로의 치료는 감소되거나 또는 중단된다 (예를 들면, 보다 낮은 용량, 덜 빈번한 투여 또는 보다 짧은 치료 레지멘). 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 활성인자로의 치료 및 본 개시내용의 복합체로의 치료는 감소되거나 또는 중단된다 (예를 들면, 보다 낮은 용량, 덜 빈번한 투여 또는 보다 짧은 치료 레지멘).
투여
본 개시내용의 복합체는, 예를 들면, 투여의 목표 (예를 들면, 목적 소산도); 치료되어 지는 대상체의 연령, 체중, 성별, 및 건강 및 신체 조건; 투여되어 지는 폴리펩티드, 및/또는 제형의 특성; 투여 경로; 및 질환, 장애, 상태 또는 이들 증상의 특성 (예를 들면, 글루코스/인슐린의 조절장애의 중증도 및 장애의 단계)에 의존적인 양으로 대상체에 투여될 수 있다. 투여 레지멘은 또한 투여되는 제제(들)과 관련된 임의의 부작용의 존재, 특성 및 정도를 고려한다. 유효한 복용량 및 복용량 요법은 예를 들면, 안전성 및 용량-단계적 확대 시험, 생체내 연구 (예를 들면, 동물 모델), 및 숙련가에게 공지된 다른 방법으로부터 용이하게 결정될 수 있다.
일반적으로, 투여 파라미터는 복용량이 대상체에게 비가역적으로 독성일 수 있는 양(즉, 최대 내성 용량, "MTD")보다 작고 그리고 대상체에 대해 측정가능한 효과를 생성하는데 필요한 양보다 적지 않게 되도록 규정한다. 이러한 양은 예를 들면, 투여 경로 및 다른 인자를 고려하여, 흡수, 분포, 대사 및 배출 ("ADME")과 관련된 약력학적 및 약동학적 파라미터에 의해 결정된다.
유효한 용량 (ED)은 이것을 섭취한 대상체의 일부 분획에서 치료적 반응 또는 목적 효과를 생성하는 제제의 용량 또는 양이다. 제제의 "중앙 유효한 용량" 또는 ED50은 이것이 투여된 집단의 50%에서 치료적 반응 또는 목적 효과를 생성하는 제제의 용량 또는 양이다. 비록 ED50은 통상적으로 제제의 효과의 합리적인 기대치의 척도로 사용되지만, 임상의가 모든 관련 인자를 고려하여 적절하다고 여길 수 있는 용량일 필요는 없다. 따라서, 일부 상황에서는 유효한 양은 계산된 ED50보다 많고, 다른 상황에서는 유효한 양이 계산된 ED50보다 적으며, 그리고 또 다른 상황에서는 유효한 양이 계산된 ED50과 동일하다.
또한, 본 개시내용의 복합체(들)의 유효한 용량은 대상체에 하나 이상의 용량으로 투여될 때, 건강한 대상체에 대해 목적 결과를 생성하는 양일 수 있다. 예를 들면, 유효한 용량은, 상승된 혈장 글루코스 및/또는 혈장 인슐린을 갖는 대상체에게 투여될 때, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 80%보다 그 이상으로 건강한 대상체의 것에 대해 목적 감소를 달성하는 것일 수 있다.
적절한 복용량 수준은 일반적으로 1일당 약 0.001 내지 100 mg/환자 체중 kg일 것이고, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 복용량 수준은 1일당 약 0.01 내지 약 25mg/kg, 및 다른 구현예에서 1일당 약 0.05 내지 약 10mg/kg일 것이다. 적합한 복용량 수준은 1일 당 약 0.01 내지 25 mg/kg, 1일당 약 0.05 내지 10 mg/kg, 또는 1일당 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다. 본 범위 내에서, 복용량은 1일당 0.005 내지 0.05, 0.05 내지 0.5 또는 0.5 내지 5.0 mg/kg일 수 있다.
경구 제제의 투여를 위해, 조성물은 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 3.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐 등의 형태로 제공될 수 있다. 복합체는, 예를 들면, 1일당 1 내지 4회, 그리고 때로는 1일당 한 번 또는 두 번의 레지멘으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 복합체(들)의 복용량은, 복합체의 약동학 (예를 들면 반감기) 및 약동학적 반응 (예를 들면 복합체의 치료 효과의 지속시간)에 의존하여, 1일당 한번에서 매월 한번의 범위로 될 수 있는 적절한 빈도로 반복될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 주당 1회, 매2주마다 1회, 매월 1회 사이에서 빈번하게 반복된다. 다른 구현예에서, 복합체는 대략적으로 개월당 한번 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 개시된 복합체의 복용량은 "단위 복용 형태"에 함유된다. 어구 "단위 복용 형태"는 물리적으로 별개의 단위들을 지칭하고, 각 단위는 단독으로 또는 하나 이상의 추가 제제와 병용하여 목적 효과를 생성하기에 충분한, 본 개시내용의 복합체의 소정된 양을 함유한다. 단위 복용 형태의 변수는 특정한 제제 및 달성되어 지는 효과에 의존할 것으로 인정되어 질 것이다.
키트
본 개시내용은 또한 개시된 복합체(들), 및 이들의 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 고려한다. 본 키트는 일반적으로 아래에서 기재된 바와 같은 다양한 성분를 수용하고 그리고, 예를 들면, 상기 기재된 방법(예를 들면, 체중 감소를 요하는 대상체에 복합체의 투여)을 실행하는데 이용될 수 있는 물리적 구조의 형태로 된다.
키트는 대상체에 투여에 적합한 약제학적 조성물의 형태로 될 수 있는, (예를 들면, 멸균된 용기에 제공된) 본 명세서에서 기재된 복합체(들) 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 복합체(들)은 즉시 사용가능한 형태 또는, 예를 들면, 투여 전에 재구성 또는 희석을 요하는 형태로 제공될 수 있다. 복합체(들)이 사용자에 의해 재구성될 필요가 있는 형태일 때, 본 키트는 또한 복합체(들)과 같이 또는 별도로 포장된 버퍼, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 등을 포함할 수 있다. 병용 요법이 고려될 때, 본 키트는 몇 개의 제제를 별도로 함유할 수 있거나 또는 이들은 키트에 미리 조합될 수 있다. 본 키트의 각 성분은 개별적인 용기 내에 봉입될 수 있고 그리고 모든 다양한 용기가 단일 패키지 내로 될 수 있다. 본 개시내용의 키트는 그 안에 수용된 구성 요소를 적절하게 유지하는 데 필요한 상태를 위해 설계될 수 있다(예를 들어, 냉동 또는 동결).
키트는 그 안의 성분들에 대한 식별 정보 및 이들의 사용에 대한 설명서 (예를 들면, 작용 기전, 약동학 및 약력학, 부작용, 사용금지 사유, 등을 포함하는, 활성 성분(들)의 투여 파라미터, 임상 약리학)을 포함하는 표지 또는 패키징 삽입물을 함유할 수 있다. 표지 또는 삽입물은 제조자 정보 예컨대 로트 번호 및 만료일을 포함할 수 있다. 표지 또는 포장 삽입물은 예를 들면, 성분를 수용하는 물리적 구조에 통합될 수 있거나, 물리적 구조 내에 별도로 함유될 수 있거나, 또는 키트의 성분(예를 들어, 앰풀, 튜브 또는 바이알)에 부착될 수 있다. 예시적인 설명서는 개시된 조절인자, 및 이들의 약제학적 조성물로 혈당을 감소하거나 또는 낮추기 위한 것, 고혈당증의 치료, 당뇨병의 치료 등을 포함한다
표지 또는 삽입물은 추가로 컴퓨터 판독가능 매체, 예컨대 디스크 (예를 들면, 하드 디스크, 카드, 메모리 디스크), 광학 디스크 예컨대 CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자기 테이프, 또는 전기적 저장 매체 예컨대 RAM 및 ROM 또는 이들의 혼성물 예컨대 자기/광학 저장 매체, 플래시 매체 또는 메모리-타입 카드를 포함할 수 있거나, 또는 그 안에 편입될 수 있다. 일부 구현예에서, 실제 설명서는 키트에 존재하지 않지만, 원격 소스로부터 지침서를 획득하는 수단(예를 들어, 인터넷을 통해)이 제공된다.
실험
하기의 실시예는 본원 발명을 제조하고 사용하는 법의 완전한 개시 및 기재 내용을 당업자에게 제공하기 위해 제시되고 이는 발명자가 이들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니고 이들은 하기 실험이 모두 또는 일부 수행된 실험인 것을 나타내도록 의도되지 않는다. 사용되는 수 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 확신하기 위해 노력해 왔지만 일부 실험오차 및 편차가 고려되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고 압력은 대기압 또는 이의 근접 압력이다. 하기를 포함하는 표준 약어가 사용된다: bp = 염기쌍(들); kb = 킬로베이스(들); pl = 피코리터(들); s 또는 sec = 초(들); min = 분(들); h 또는 hr = 시간(들); aa = 아미노산(들); kb = 킬로베이스(들); nt = 뉴클레오티드(들); ng = 나노그램; μg = 마이크로그램; mg = 밀리그램; g = 그램; kg = 킬로그램; dl 또는 dL = 데시리터; μl 또는 μL = 마이크로리터; ml 또는 mL = 밀리리터; l 또는 L = 리터; μM = 마이크로몰; mM = 밀리몰; M = 몰; kDa = 킬로달톤; i.m. = 근육내(로); i.p. = 복강내(로); s.c. = 피하(로); bid = 1일 2회; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; BW = 체중; U = 유니트; ns= 통계적으로 유의미하지 않음; PG = 공복 혈장 글루코스; FPI = 공복 혈장 인슐린; ITT = 인슐린 내성 시험; PTT = 피루베이트 내성 시험; oGTT = 경구 글루코스 내성 시험; GSIS = 글루코스-자극된 인슐린 분비; PBS = 포스페이트-완충된 염수; PCR = 폴리머라제 연쇄 반응; NHS = N-하이드록시석신이미드; DMEM = 이글 배지의 둘베코의 변형; GC = 게놈 카피; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산.
물질 및 방법
하기 방법 및 물질이 아래 실시예에서 사용되었다:
동물 섭식-유도된 비만인 (DIO) 수컷 C57BL/6J 마우스 (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)를 60 kcal% 지방, 20 kcal% 단백질 및 20 kcal% 탄수화물을 함유하는 고-지방 섭식 (D12492, Research Diets, Inc, New Brunswick, NJ)로 12-20주 동안 유지했다. 모든 동물 연구는 NGM 동물실험윤리위원회에 의해 승인되었다. DIO C57BL/6J 마우스는 비만의 인간-유사 모델을 제공하고, 여기서 비만은 칼로리의 과도한 섭취에 기초한다. C57BL/6J 마우스는 고인슐린혈증 및 때때로 고혈당증뿐만 아니라 확연한 체중 증가가 관측된 비만-경향이 있다. 균주는 섭식-유도된 비만을 모델링하기 위해 가장-통상적으로 사용된 마우스 균주이다. (Nilsson C., et al., Acta Pharmacologica Sinica (2012) 33: 173-181).
핵산 및 아미노산 서열. 유전자은행 수탁 번호 BC000529.2는 인간 GDF15 변이체를 암호화하는 ORF의 cDNA를 제시하고, 그리고 유전자은행 수탁 번호 NP_004855.2는 cDNA에 의해 암호화된 아미노산 서열을 제시한다. Fc-융합 파트너를 위한 cDNA는 인비보젠에서 구매되었고 (pFUSE-CHIg-hG1, 유전자은행: AY623427.1, 단백질 ID = AAT49050) 그리고 지적된 바와 같이 변형되었다. pFUSE-CHIg-hG1 벡터에 의해 암호화된 Fc-융합 파트너의 아미노산 서열은:
DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 55)
발현 작제물의 작제 . 포유동물 발현 벡터 pTT5 (National Research Council Canada)는 코작(Kozak) 요소 및 인간 IgK-신호 펩티드 서열: (CACCATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTCCTGCTACTCTGGCTCCGAGGTGCCAGATGT) (서열 번호: 56)을 PmeI와 EcoRI 부위 사이에 을 삽입함에 의해 변형되었다. 양 제한 부위가 제거되었지만 AgeI 부위가 분비된 인자의 추가적 프레임-내 클로닝을 위해 창제되었다. 단일 단편 삽입 (예를 들면, 인간 IgG1의 Fc부), 인-퓨젼 기술 (Clontech)이 사용되었다. 2종 이상의 PCR 생성된 단편 (즉 hIgG1-Fc + GDF15)의 삽입을 위해, 우리는 제조 프로토콜에 따라 깁슨 어셈블리 마스터 믹스 (NEB)를 사용하였다. 모든 PCR 단편은 사파이어 PCR 믹스에 의해 증폭되었고 퀴아젠 겔 추출 키트를 사용하여 겔-정제되었다. TOP10 전기-반응능 세포 (Life Technologies)는 클로닝 반응으로 형질전환되고, 카르베니실린을 함유하는 LB-우무 평판에 도말되고 그리고 37℃에서 밤새 배양되었다. 단일 콜로니가 취해지고 그리고 서열분석에 의해 분석되었다. 양성 콜로니로부터의 DNA가 증폭되었고(DNA-Maxi-prep, Qiagen), 완전히 서열 확인되고 그리고 재조합 단백질 발현을 위해 포유동물 세포로 트랜스펙션하기 위해 사용되었다.
특정 뮤테인을 생성하기 위해, 부위 지향된 돌연변이유발은 제조사 프로토콜에 따라, 퀵체인지 라이트닝(QuikChange Lightning) 또는 퀵체인지 라이트닝 멀티 부위-지향적 돌연변이유발 키트 (Agilent) 중 어느 하나와 적절한 프라이머로 수행되었다.
( Fc / Fc )- GDF15 융합 분자, 야생형 GDF15 , 및 GDF15 - 글리코뮤테인 발현. 모든 분자는 Expi 293F 세포 (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA)에서 일시적으로 형질감염된 것으로부터 회수되었다. 세포는 Expi 발현 배지 (Invitrogen)에서 일상적으로 하위배양되고 그리고 다양한 크기의 진탕 플라스크에서 현탁 배양으로 유지되었다. 전형적으로, 세포는 5e5 생존 세포/ml의 세포 밀도로 하위배양되고 그리고 하위배양 전 3일 동안 성장되었다. 플라스크는 110 RPM의 진탕 속도로 뉴 브런즈윅 진탕기 플랫폼 (New Brunswick Scientific Company, Edison, NJ) 상에서 가습된 CO2 인큐베이터 (37℃ 및 5% CO2)에 유지된다.
배양물의 세포 밀도가 95% 생존력 초과에서 2.5e6 생존 세포/mL에 도달될 때 형질감염이 수행된다. 전형적으로, 50mL 형질감염을 위해, 2.5e6 세포/mL x 50mL 세포가 배양 용량 42.5mL으로 250mL 진탕기 플라스크에 접종되었다. 관심 유전자를 함유하는 발현 벡터로 구성된 50 마이크로그램(50μg)의 플라스미드 DNA가 2.5mL OPTI-MEM 환원-혈청 배지(Invitrogen)에서 먼저 희석되었다. 동시에, 엑스피펙타민 형질감염 시약 (Invitrogen), (플라스미드 DNA의 양의) 2.67배 용적도 또한 2.5mL OPTI-MEM 환원-혈청 배지로 희석되었다. 실온에서 5분 배양 후, 희석된 형질감염 시약을 희석된 플라스미드 DNA에 서서히 부가하여 형질감염 가능한 복합체를 형성하였다. 실온에서 20분 동안 더 배양 후, 5mL의 형질감염 복합체를 42.5mL의 세포 배양물에 부가하였다. 그런 다음 형질감염된 세포를 110 RPM으로 유지된 회전식 진탕기 상에서 가습된 CO2 인큐베이터에 두었다. 형질감염 24시간 후, 형질감염된 배양물에 250μL 인핸서 1 용액 (Invitrogen) 및 2.5mL 인핸서 2 용액 (Invitrogen)을 공급하였다. 본 배양물은 그런 다음 회전식 진탕기 상에 가습된 CO2 인큐베이터로 대체되었다. 형질감염 6-내지-7일 후, 배양물은 0.2μm 필터 (Nalgene)를 통해 여과되기 전에 3000 RPM에서 30분 동안 원심분리에 의해 수확되었다. 샘플은 그런 다음 발현에 대해 쿠마시에 염색 겔 상에서 분석되었다.
재조합 단백질의 정제. 조건화된 배지 (CM)에 발현된 (Fc/Fc)-GDF15 분자는 정제에 따른 회수 및 활성에 대해 평가되었다. CM은 20mg/mL 이하의 수지 로딩 수용량에서 mAb SelectSuRe 칼럼 (GE) 상으로 통과되었다. CM 용적은 회수율의 평가를 위해 50mL-1000mL의 범위였다. CM의 mAb SelectSuRe 로딩 후, 컬럼은 5-10 칼럼 용적의 1XPBS (Corning Cellgro)로 세척되고, 그 다음 낮은 pH 글리신 버퍼 (Polysciences Inc)으로 단계 용출되었다. 용출 후에, (Fc/Fc)-GDF15 풀은 1M Tris pH 8.0 (Teknova)으로 pH 중화되고 그리고 그 다음 1XPBS (Corning Cellgro)로 사전-평형화된 Superdex200 (GE) 컬럼 상에 주입되었다. 완전하게 조립된 분자인, (Fc/Fc)-GDF15 온전한 분획이 모아 지고 그리고 순도에 대해 평가되고 그리고 시작 CM 용적에 기초한 회수를 결정하기 위해 적절한 흡광 계수 및 분자량을 사용하여 A280 방법을 통해 정량화되었다. 완전히 조립된 분자는 두 이종이량체의 이량체-이량체 복합체였다. 각각의 이종이량체는 크놉 인 홀(knob-in-hole) 상호 작용을 통해 Fc-GDF15 글리코틴과 관련된 Fc 및 GDF15-GDF15 상호 작용을 통해 연관된 2개의 이종이량체를 갖고, 그리고 두 이종이량체는 GDF15 - GDF15 상호작용을 통해 연계된다.
WT GDF15 및 GDF15 글리코뮤테인의 정제. Fc에 콘주게이트되지 않은 GDF15 글리코뮤테인 및 야생형 GDF15는 이온교환 포착을 사용하여 배양된 배지로부터 정제되었다. WT GDF15 및 GDF15 글리코뮤테인은 최적의 용출 및 숙주세포 단백질 불순물로부터의 분리에 도움이 되는 적절한 염/pH의 구배를 사용하여 용출되었다. 모든 GDF15 분자는 그런 다음 암모늄 설페이트의 감소하는 선형 구배를 사용하여 pH 8.0에서 GE HiTrap 페닐 HP를 사용하여 추가로 정제되었다. 비-환원된 SDS-PAGE 젤 상에서 겔-이동을 통해 순도 및 글리코실화 특성에 기반하여 평가되고 풀링되었다. (Fc/Fc)-GDF15 분자와 유사하게, 야생형 GDF15 및 GDF15 글리코뮤테인은 IgK 신호 펩티드를 사용하여 발현되었다.
실시예
1:
이종이량체
크놉-인-홀 (
Fc
/
Fc
)-
GDF15
융합 분자의 디자인
Fc-GDF15 디자인은 도 1에 기재되고 그리고 1차 서열은 아래에 묘사된다 (작제물 B1a/b-B19a/b). Fc-GDF15 분자의 생산적인 어셈블리를 달성하기 위해, GDF15/GDF15 이량체화에 대해 허용하면서 Fc/Fc 이량체화를 허용하는 효율적인 시스템이 설계되었다. 단일-사슬 Fc-GDF15의 미스-폴딩 및 응집 가능성을 피하기 위해, 높은 충실도의 GDF15/GDF15 동종이량체화를 허용하는 Fc/Fc 상호작용을 위한 이종이량체 융합 파트너가 설계되었다. 크놉-인-홀 Fc/Fc 이종이량체가 Expi 293F 일시적 시스템으로부터 분비 및 GDF15 어셈블리를 다루기 위해 설계되었다. Fc/Fc 이종이량체 크놉-인-홀 시스템은 (G4S)n링커 (n=2, 3, 4, 또는 5) 및 GDF15와 연결된 [T366Y (크놉) // Y407T (홀)] 또는 [T366W (크놉) // T366S-L368A-Y407V (홀)] 시스템을 사용하여 평가되었다. Fc의 CH3 도메인 내 아미노산 위치의 넘버링은 EU 넘버링 시스템 (Edelman, G.M. et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 (1969))에 따른다. Acad. USA, 63, 78-85 (1969))에 기반하여 된다고 인식되어 진다. 모든 경우에, Fc-융합 (knob/hole) 파트너는 아미노산 잔기 A1-I112, R2-I112, N3-I112, G4-I112, D5-I112, H6-I112, 또는 C7-I112를 포함하는 성숙한 GDF15의 N-말단에 커플링된다. GDF15의 N-말단의 절단 (Δ1 = R2-I112, Δ2 = N3-I112, Δ3 = G4-I112, Δ4 = D5-I112, Δ5 = H6-I112 또는 Δ6 = C7- I112)은 N-말단 (ARNGDH, 서열 번호: 95)에서의 서열이 단백질 분해 감수성의 부위로서 이전에 입증되었고 N-말단 절단이 이들 N-말단 절단을 포함하지 않는 GDF15 대비 우수한 안정성을 제공하기 때문에 안정성 향상을 위해 편입되었다.
도 1A-1D는, 두 분자간 이황화 결합을 함유하는 야생형 IgG 힌지로 또는 힌지 도메인 (Δ 힌지) 없이 커플링된, 이종이량체 Fc 파트너 상의 상응하는 홀 대 크놉으로 커플링된 (사슬 B), Fc-GDF15 상의 크놉 대 홀의 배치 (사슬 A)를 기술한다. Fc 이종이량체 크놉 또는 홀 A/B 사슬에 대해, AA 돌연변이 (AP E L L GGP (서열 번호: 96) → AP A L A GGP (서열 번호: 97))가 IgG1 효과기 기능성의 제거를 위해 도입된다. (Fc/Fc)-GDF15 이종이량체 크놉-인-홀 디자인은 어셈블리를 위해 프로파일링된 발현이고 도 2a에 보고되었다. 모든 경우에, 크놉-인-홀 (Fc/Fc)-GDF15의 일시적 발현은 정제 후, 0mg/L 내지 74.9mg/L 사이의 정확하게 조립된 생성물 회수로 수득하였다 (0 = 응집물/무 발현, <25mg/L, 25mg/L-49.9mg/L, 50mg/L-74.9mg/L, 75mg/L-99.0mg/L, >100mg/L). 모든 경우에, 크놉-인-홀 이종이량체 Fc/Fc-GDF15 분자의 어셈블리 및 분비는 다양한 오염 수준의 미스-폴딩된 동종이량체 종 예컨대 Fc(홀):Fc(홀), Fc(크놉):Fc(크놉), Fc(크놉)-GDF15:Fc(크놉)-GDF15 및 Fc(홀)-GDF15:Fc(홀)-GDF15가 동반되었다. 발현 프로파일링에 기반하여, 이종이량체 Fc 파트너 사슬 (도 1D) 상의 T366S-L368A-Y407V (홀)과 커플링된, Fc-GDF15 사슬 상에 위치된 T366W (크놉)이 Fc/Fc-동종이량체 생성물의 최대 안정성 및 최소화된 잘못-짓기를 갖는 생성물을 생성하는 것이 밝혀졌다 (도 2a - 변이체 B5a/B5b). 이 설계는 추가 발현 엔지니어링 및 최적화에 촛점이 맞추어졌다.
일시적으로 발현된 Expi 293F 공급원으로부터 변이체 B5a/B5b 회수는 0.0mg/L 내지 24.9mg/L의 범위로 되는 회수를 제공하였다. 발현, 어셈블리 & 회수를 증진하기 위해, N-글리코실화 부위가 GDF15의 성숙한 서열 내로 도입되었다 (도 1F). 본 설계된 작제물에서, GDF15 상에 단일 N-연결된 글리칸 공통 부위의 존재는 완전히 성숙한 (Fc/Fc)-GDF15 크놉-인-홀 이종이량체 B5a/B5b의 발현, 어셈블리 및 회수를 유의미하게 개선하였다 (도 2a - 변이체 B9a/B9b 대 B19a/B19b). 링커 길이는 시험관내 검정을 통한 수용체 결합 & 활성에 대한 (G4S)n에 대해 n=5일 때 최적인 것으로 밝혀졌다. 위치 D5T 상에 글리칸의 존재는 성숙한 GDF15의 위치 N3 상에 1차 탈아미드화 부위를 완전히 제거하고 그리고 실시예 2에서 입증된 바와 같이 분자의 안정성을 더 증진하는 것으로 나타났다.
GDF15의 서열 내 N-연결된 글리칸의 존재는 분비의 과정 중에 내형질 망 및 골지기에서의 증가된 체류 시간에 기인한 축적으로부터 미스-폴딩된 생성물을 최소화하고 발현을 돕는 것으로 제안된다. 이 추가의 체류 시간은 폴딩 동역학에 유익한 효과를 가지며 포유동물 조직 배양으로부터 유의미하게 개선된 헤테로-이량체성 (Fc/Fc) 크놉-인-홀 짝짓기 및 회수를 가능하게 하는 것으로 제안된다.
변이체 (B1a/b-B19a/b)의 서열은 아래에 제공된다. 아래에 묘사된 서열에서, 인간 IgK 신호 펩티드는 소문자이고 그 다음 Fc 서열이다. 링커 및 GDF15 서열을 또한 포함하는 서열에서, Fc 서열은 그 다음 GDF15 서열 (굵은 글씨)이 뒤따르는 링커 서열 (밑줄 침)이 있다. Fc 서열에서 아미노산 치환 위치의 넘버링은 EU 넘버링에 기초로, 인간 IgG1Fc (서열 번호: 2)에서 상응하는 위치에 존재하는 아미노산에 대한 치환이다. 아미노산 치환(들) 및 GDF15 서열에서 N-말단 결실의 넘버링은 야생형 인간 성숙한 GDF15 (서열 번호: 1)를 참고로 한다.
B1a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366Y
)-(
G
4
S
)
5
-
Δ
N3
-
GDF15
(G4-I112)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLYCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 57)
B1b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
Y407T
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 58)
B2a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
Y407T
)- (
G
4
S
)
5
-
Δ
N3
-
GDF15
(G4-I112)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 59)
B2b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366Y
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLYCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 60)
B3a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(
힌지
, AA)(
T366Y
)-(
G
4
S
)
5
-
Δ
N3
-
GDF15
(G4-I112)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLYCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 61)
B3b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(
Δ
힌지
, AA)(
Y407T
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGk (서열 번호: 62)
B4a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(
힌지
, AA)(
Y407T
)-(
G
4
S
)
5
-
Δ
N3
-
GDF15
(G4-I112)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 63)
B4b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(
Δ
힌지
, AA)(
T366Y
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLYCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 64)
B5a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
Δ
N3
-
GDF15
(G4-I112)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 65)
B5b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 66)
B6a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA) (
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
-
(
G
4
S
)
5
-
Δ
N6
-
GDF15
(C7-I112)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS CPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 67)
B6b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 68)
B7a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(
Δ
힌지
, AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
Δ
N3
-
GDF15
(G4-I112)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 69)
B7b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(
Δ
힌지
AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 70)
B8a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(
Δ
h
, AA) (
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)-(
G
4
S
)
5
-
Δ
N6
-
GDF15
(C7-I112)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGG SCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 71)
B8b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(
Δ
h
, AA)(
T366W
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 72)
B9a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
3
-
GDF15
(A1-I112) (
D5T
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGS ARNGTHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 73)
B9b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 74)
B10a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
4
-
GDF15
(A1-I112) (
D5T
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS ARNGTHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 75)
B10b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 76)
B11a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
GDF15
(A1-I112) (
D5T
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS ARNGTHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 77)
B11b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 76)
B12a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
2
-
Δ
N2
-
GDF15
(N3-I112) (
D5T
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGS NGTHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 78)
B12b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 79)
B13a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
Δ
N2
-
GDF15
(N3-I112) (
D5T
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS NGTHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 80)
B13b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 81)
B14a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
Δ
N3
-
GDF15
(G4-I112)(
R21N
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVNASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 82)
B14b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 83)
B15a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
Δ
N3
-
GDF15
(G4-I112)(
S23N
/
E25T
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRANLTDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 84)
B15b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 85)
B16a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
Δ
N3
-
GDF15
(G4-I112)(
F52N
/
A54T
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQNRTANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 86)
B16b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 87)
B17a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
Δ
N3
-
GDF15
(G4-I112)(
R53N
/
A55T
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFNATNMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 88)
B17b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 89)
B18a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)-(
G
4
S
)
5
-
Δ
N3
-
GDF15
(G4-I112) (
K91N
/
D93T
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQNTTTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 90)
B18b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 91)
B19a
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366W
)- (
G
4
S
)
5
-
Δ
N3
-
GDF15
(G4-I112)(
D93N
/
G95T
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTNTTVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 92)
B19b
:
hIgK
-
hIgG1
-
Fc
(AA)(
T366S
)(
L368A
)(
Y407V
)
mdmrvpaqllgllllwlrgarcDKTHTCPPCPAPALAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 93)
야생형 인간 성숙 GDF15 서열 (서열 번호: 1) 및 GDF15 글리코뮤테인 (하기와 같이 도 2b에 열거됨):
IgK
-야생형 인간 성숙
GDF15
mdmrvpaqllgllllwlrgarcARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 108)
IgK
-
GDF15
-
글리코뮤테인
R21N
mdmrvpaqllgllllwlrgarcARNGDHCPLGPGRCCRLHTVNASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 109)
IgK
-
GDF15
-
글리코뮤테인
R53N
/
A55T
mdmrvpaqllgllllwlrgarcARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFNATNMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 110)
IgK
-
GDF15
-
글리코뮤테인
S64N
/
H66T
mdmrvpaqllgllllwlrgarcARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTNLTRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 111)
IgK
-
GDF15
-
글리코뮤테인
P70N
mdmrvpaqllgllllwlrgarcARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKNDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 112)
IgK
-
GDF15
-
글리코뮤테인
Q90N
mdmrvpaqllgllllwlrgarcARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLINKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 113)
IgK-GDF15-글리코뮤테인 K91N/D93T
mdmrvpaqllgllllwlrgarcARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQNTTTGVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 114)
IgK
-
GDF15
-
글리코뮤테인
D93N
/
G95T
mdmrvpaqllgllllwlrgarcARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTNTTVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 115)
IgK
-
GDF15
-
글리코뮤테인
G95N
mdmrvpaqllgllllwlrgarcARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTNVSLQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 116)
IgK
-
GDF15
-
글리코뮤테인
S97N
/
Q99T
mdmrvpaqllgllllwlrgarcARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVNLTTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 117)
IgK
-
GDF15
-
글리코뮤테인
L98N
mdmrvpaqllgllllwlrgarcARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSNQTYDDLLAKDCHCI (서열 번호: 118)
GDF15 분자는 293 세포에 의해 발현된 신호 펩티다아제에 의해 분비된 폴리펩티드로부터 절단되어 진 IgK 신호 펩티드를 사용하여 발현되었다. 야생형 인간 성숙 GDF15의 회수 (서열 번호: 1) 및 GDF15 글리코뮤테인 (도 2b에 열거됨).
Fc-Fc(knob/hole)GDF15 글리코뮤테인으로 발현될 수 있는 예시적인 GDF15 글리코뮤테인은 2015년 7월 28일 출원된 미국특허출원 SN14/811,578에 기재되어 있다.
실시예
2:
DIO
마우스 모델에서 체중 및 음식 섭취에 대한 (
Fc
/
Fc
)-
GDF15
융합 분자의 효과
체중에 대한 재조합 인간 GDF15에 융합된 재조합 Fc- 이종이량체(즉, 두 이종이량체의 복합체로, 각 이종이량체는 Fc-GDF15 글리코뮤테인 폴리펩티드와 이량체화된 Fc 폴리펩티드를 가짐)를 갖는 피하로 투여된 융합 분자의 효과가 35일 기간에 걸쳐 평가되었다. 간단히, 융합 분자 B9a/B9b, B11a/B11b 및 B13a/B13b가 대략 35-40g인 DIO 마우스 칭량에 대해 단일 피하 볼러스 주사 (10mL/kg)로서 0.4 nmol/kg 및 4nmol/kg의 용량으로 21일 동안 매주 투여되었다. 비히클 대조군 또는 융합 분자의 투여에 따른, 체중 감소가 효능을 모니터링하기 위해 21일의 단백질 투여 그 다음 14일의 세척(복용후)이 포함된 35일 기간에 걸친 다양한 시점에서 모니터링되었다.
도 3-6에 도시된 바와 같이, 0.4nmol/kg 및 4nmol/kg의 용량으로 Fc 융합 분자 (이종이량체-이종이량체 복합체)의 투여는 유의미한 체중 감소를 초래하였다. 마우스의 각 그룹에서, n = 6이고 p-값 (*, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001, ns= 유의미하지 않음)은 각 명시된 시점에서 비히클 대조군 그룹에 비교하여 스튜던트'스 언페어드 T-시험에 의해 결정되었다. 도 7에 도시된 바와 같이, SEM 분석으로 총 체중은 모든 그룹에 대한 각 샘플링 시점에서 도시되었다. 도 8에 도시된 바와 같이, SEM 분석 및 p-값으로 체중에서의 변화(g)는 모든 그룹에 대한 각 샘플링 시점에서 도시되었다. 도 9에 도시된 바와 같이, SEM 분석 및 p-값으로 체중에서의 퍼센트 변화(%)는 모든 그룹에 대한 각 샘플링 시점에서 도시되었다.
도 3 & 5에 도시된 바와 같이, 0.4nmol/kg 용량 연구에서 B9a/B9b 및 B11a/B11b에 비교될 때 B13a/B13b에 대한 체중 감소에서 관측된 증가된 효능이 있다. B13a/B13b에 대한 증가된 생체내 효능은 GDF15의 2 N-말단 잔기의 절단에 기인한 향상된 안정성에 기인한다(ΔAR).
본 발명의 특정 구현예들은, 본 발명을 실행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하여, 여기에서 설명된다. 전술한, 설명을 읽음에 의해, 개시된 구현예의 변화가 당해 기술에서 일하는 자에게 명백해질 수 있으며, 그리고 이들 숙련가는 적절한 경우 그러한 변화를 사용할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은 특이적으로 본 명세서에서 기재된 것과 다르게 실시되고, 그리고 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바에 따라 본 명세서에 첨부된 청구범위에 인용된 요지의 모든 변형 및 등가물을 포함한다고 의도된다. 게다가, 이들의 모든 가능한 변화에서의 상기-기재된 요소의 임의의 조합은 본원에서 달리 명시되지 않거나 다르게는 맥락 상 명확히 금기되지 않는 한, 본 발명에 의해 내포된다.
본원에 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 수탁 번호, 및 기타 참고문헌이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 인용되도록 기재된 것처럼 본원에 참고로 인용된다.
<110> NGM BIOPHARMACEUTICALS, Inc.
Shen, Wenyan
Lindhout, Darrin A.
Haldankar, Raj
Matern, Hugo
<120> COMPOSITIONS AND METHODS OF USE FOR TREATING METABOLIC DISEASES
<130> NGMB-142WO
<150> US 62/073,737
<151> 2014-10-31
<150> US 62/244,604
<151> 2015-10-21
<160> 136
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
1 5 10 15
Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp
20 25 30
Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser
50 55 60
Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105 110
<210> 2
<211> 232
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 3
<211> 347
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 3
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Gly Thr
225 230 235 240
His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg
245 250 255
Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg
260 265 270
Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg
275 280 285
Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys
290 295 300
Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro
305 310 315 320
Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr
325 330 335
Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
340 345
<210> 4
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 4
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 5
<211> 362
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 5
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asn Gly Thr His
245 250 255
Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala
260 265 270
Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu
275 280 285
Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala
290 295 300
Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro
305 310 315 320
Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met
325 330 335
Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp
340 345 350
Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
355 360
<210> 6
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 6
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 7
<211> 361
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 7
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp His Cys
245 250 255
Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Asn Ala Ser
260 265 270
Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val
275 280 285
Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala
290 295 300
Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp
305 310 315 320
Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val
325 330 335
Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp
340 345 350
Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
355 360
<210> 8
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 8
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 9
<211> 361
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 9
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp His Cys
245 250 255
Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Asn
260 265 270
Leu Thr Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val
275 280 285
Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala
290 295 300
Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp
305 310 315 320
Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val
325 330 335
Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp
340 345 350
Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
355 360
<210> 10
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 10
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 11
<211> 361
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 11
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp His Cys
245 250 255
Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser
260 265 270
Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val
275 280 285
Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Asn Arg Thr Ala
290 295 300
Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp
305 310 315 320
Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val
325 330 335
Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp
340 345 350
Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
355 360
<210> 12
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 12
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 13
<211> 361
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 13
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp His Cys
245 250 255
Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser
260 265 270
Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val
275 280 285
Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Asn Ala Thr
290 295 300
Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp
305 310 315 320
Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val
325 330 335
Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp
340 345 350
Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
355 360
<210> 14
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 14
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 15
<211> 361
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 15
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp His Cys
245 250 255
Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser
260 265 270
Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val
275 280 285
Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala
290 295 300
Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp
305 310 315 320
Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val
325 330 335
Leu Ile Gln Asn Thr Thr Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp
340 345 350
Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
355 360
<210> 16
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 16
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 17
<211> 361
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 17
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
225 230 235 240
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp His Cys
245 250 255
Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser
260 265 270
Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val
275 280 285
Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala
290 295 300
Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp
305 310 315 320
Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val
325 330 335
Leu Ile Gln Lys Thr Asn Thr Thr Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp
340 345 350
Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
355 360
<210> 18
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 18
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 19
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 19
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 20
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 20
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 21
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 21
Gly Gly Ser Gly
1
<210> 22
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 22
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 23
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 23
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 24
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 24
Gly Ser Gly Gly Gly
1 5
<210> 25
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 25
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 26
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 26
Gly Ser Ser Ser Gly
1 5
<210> 27
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 27
Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
<210> 28
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 28
Glu Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 29
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<220>
<221> UNSURE
<222> (2)..(3)
<223> the amino acid at this position may be any amino acid
<220>
<221> UNSURE
<222> (4)
<223> the amino acid at this position may be any hydrophobic amino acid
<400> 29
Pro Xaa Xaa Xaa
1
<210> 30
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<220>
<221> UNSURE
<222> (2)..(3)
<223> the amino acid at this position may be any amino acid
<220>
<221> UNSURE
<222> (4)
<223> the amino acid at this position may be any hydrophobic amino acid
<220>
<221> UNSURE
<222> (5)
<223> the amino acid at this position may be any Ser or Thr
<400> 30
Pro Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 31
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<220>
<221> UNSURE
<222> (2)
<223> the amino acid at this position may be Leu or Gln
<400> 31
Pro Xaa Gly Met Thr Ser
1 5
<210> 32
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<220>
<221> UNSURE
<222> (2)
<223> the amino acid at this position may be Leu or Gln
<400> 32
Pro Xaa Gly Met Thr
1 5
<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 33
Cys Gly Leu Val Pro Ala Gly Ser Gly Pro
1 5 10
<210> 34
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 34
Ser Leu Leu Lys Ser Arg Met Val Pro Asn Phe Asn
1 5 10
<210> 35
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 35
Ser Leu Leu Ile Ala Arg Arg Met Pro Asn Phe Asn
1 5 10
<210> 36
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 36
Ser Lys Leu Val Gln Ala Ser Ala Ser Gly Val Asn
1 5 10
<210> 37
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 37
Ser Ser Tyr Leu Lys Ala Ser Asp Ala Pro Asp Asn
1 5 10
<210> 38
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 38
Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met Asn
1 5 10
<210> 39
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 39
Ser Leu Arg Pro Leu Ala Leu Trp Arg Ser Phe Asn
1 5 10
<210> 40
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 40
Ser Pro Gln Gly Ile Ala Gly Gln Arg Asn Phe Asn
1 5 10
<210> 41
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 41
Asp Val Asp Glu Arg Asp Val Arg Gly Phe Ala Ser Phe Leu
1 5 10
<210> 42
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 42
Ser Leu Pro Leu Gly Leu Trp Ala Pro Asn Phe Asn
1 5 10
<210> 43
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 43
Ser Leu Leu Ile Phe Arg Ser Trp Ala Asn Phe Asn
1 5 10
<210> 44
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 44
Ser Gly Val Val Ile Ala Thr Val Ile Val Ile Thr
1 5 10
<210> 45
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 45
Ser Leu Gly Pro Gln Gly Ile Trp Gly Gln Phe Asn
1 5 10
<210> 46
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 46
Lys Lys Ser Pro Gly Arg Val Val Gly Gly Ser Val
1 5 10
<210> 47
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 47
Pro Gln Gly Leu Leu Gly Ala Pro Gly Ile Leu Gly
1 5 10
<210> 48
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 48
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Ile Glu Gly Arg
1 5 10
<210> 49
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 49
Gly Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Arg Gly Ile Val
1 5 10
<210> 50
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 50
Gly Gly Ser Gly Gln Arg Gly Arg Lys Ala Leu Glu
1 5 10
<210> 51
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 51
Ser Leu Ser Ala Leu Leu Ser Ser Asp Ile Phe Asn
1 5 10
<210> 52
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 52
Ser Leu Pro Arg Phe Lys Ile Ile Gly Gly Phe Asn
1 5 10
<210> 53
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 53
Ser Leu Leu Gly Ile Ala Val Pro Gly Asn Phe Asn
1 5 10
<210> 54
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 54
Phe Phe Lys Asn Ile Val Thr Pro Arg Thr Pro Pro
1 5 10
<210> 55
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 56
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 56
accatggaca tgagggtccc cgctcagctc ctggggctcc tgctactctg gctccgaggt 60
gccagatgt 69
<210> 57
<211> 383
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 57
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Tyr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
275 280 285
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
290 295 300
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
305 310 315 320
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
325 330 335
His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
340 345 350
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser
355 360 365
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
370 375 380
<210> 58
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 58
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Thr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 59
<211> 383
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 59
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Thr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
275 280 285
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
290 295 300
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
305 310 315 320
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
325 330 335
His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
340 345 350
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser
355 360 365
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
370 375 380
<210> 60
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 60
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Tyr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 61
<211> 373
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 61
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val
20 25 30
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
35 40 45
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
50 55 60
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
65 70 75 80
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
85 90 95
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
100 105 110
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
115 120 125
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
130 135 140
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Tyr Cys Leu
145 150 155 160
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
165 170 175
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
180 185 190
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
195 200 205
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
210 215 220
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro
260 265 270
Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu
275 280 285
Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met
290 295 300
Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala
305 310 315 320
Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala
325 330 335
Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys
340 345 350
Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys
355 360 365
Asp Cys His Cys Ile
370
<210> 62
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 62
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val
20 25 30
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
35 40 45
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
50 55 60
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
65 70 75 80
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
85 90 95
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
100 105 110
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
115 120 125
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
130 135 140
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
145 150 155 160
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
165 170 175
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
180 185 190
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Thr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
195 200 205
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
210 215 220
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 63
<211> 373
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 63
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val
20 25 30
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
35 40 45
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
50 55 60
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
65 70 75 80
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
85 90 95
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
100 105 110
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
115 120 125
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
130 135 140
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
145 150 155 160
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
165 170 175
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
180 185 190
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Thr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
195 200 205
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
210 215 220
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro
260 265 270
Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu
275 280 285
Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met
290 295 300
Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala
305 310 315 320
Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala
325 330 335
Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys
340 345 350
Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys
355 360 365
Asp Cys His Cys Ile
370
<210> 64
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 64
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val
20 25 30
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
35 40 45
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
50 55 60
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
65 70 75 80
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
85 90 95
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
100 105 110
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
115 120 125
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
130 135 140
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Tyr Cys Leu
145 150 155 160
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
165 170 175
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
180 185 190
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
195 200 205
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
210 215 220
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 65
<211> 383
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 65
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
275 280 285
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
290 295 300
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
305 310 315 320
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
325 330 335
His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
340 345 350
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser
355 360 365
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
370 375 380
<210> 66
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 66
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 67
<211> 380
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 67
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val
275 280 285
Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro
290 295 300
Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe
305 310 315 320
Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu
325 330 335
Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn
340 345 350
Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr
355 360 365
Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
370 375 380
<210> 68
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 68
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 69
<211> 373
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 69
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val
20 25 30
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
35 40 45
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
50 55 60
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
65 70 75 80
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
85 90 95
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
100 105 110
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
115 120 125
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
130 135 140
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
145 150 155 160
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
165 170 175
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
180 185 190
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
195 200 205
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
210 215 220
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro
260 265 270
Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu
275 280 285
Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met
290 295 300
Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala
305 310 315 320
Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala
325 330 335
Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys
340 345 350
Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys
355 360 365
Asp Cys His Cys Ile
370
<210> 70
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 70
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val
20 25 30
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
35 40 45
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
50 55 60
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
65 70 75 80
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
85 90 95
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
100 105 110
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
115 120 125
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
130 135 140
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala
145 150 155 160
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
165 170 175
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
180 185 190
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
195 200 205
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
210 215 220
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 71
<211> 370
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 71
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val
20 25 30
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
35 40 45
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
50 55 60
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
65 70 75 80
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
85 90 95
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
100 105 110
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
115 120 125
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
130 135 140
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala
145 150 155 160
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
165 170 175
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
180 185 190
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
195 200 205
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
210 215 220
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly
225 230 235 240
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys
260 265 270
Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala
275 280 285
Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly
290 295 300
Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys
305 310 315 320
Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys
325 330 335
Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr
340 345 350
Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His
355 360 365
Cys Ile
370
<210> 72
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 72
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val
20 25 30
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
35 40 45
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
50 55 60
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
65 70 75 80
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
85 90 95
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
100 105 110
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
115 120 125
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
130 135 140
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
145 150 155 160
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
165 170 175
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
180 185 190
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
195 200 205
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
210 215 220
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230 235
<210> 73
<211> 376
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 73
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Arg Asn Gly Thr His Cys Pro
260 265 270
Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu
275 280 285
Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln
290 295 300
Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn
305 310 315 320
Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr
325 330 335
Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu
340 345 350
Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu
355 360 365
Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
370 375
<210> 74
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 74
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 75
<211> 381
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 75
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Arg Asn
260 265 270
Gly Thr His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr
275 280 285
Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser
290 295 300
Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln
305 310 315 320
Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg
325 330 335
Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr
340 345 350
Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln
355 360 365
Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
370 375 380
<210> 76
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 76
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 77
<211> 386
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 77
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Ala Arg Asn Gly Thr His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys
275 280 285
Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala
290 295 300
Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly
305 310 315 320
Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys
325 330 335
Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys
340 345 350
Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr
355 360 365
Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His
370 375 380
Cys Ile
385
<210> 78
<211> 369
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 78
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Asn Gly Thr His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys
260 265 270
Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp
275 280 285
Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala
290 295 300
Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr
305 310 315 320
Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val
325 330 335
Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly
340 345 350
Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys
355 360 365
Ile
<210> 79
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 79
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 80
<211> 384
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 80
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Asn Gly Thr His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
275 280 285
Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp
290 295 300
Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys
305 310 315 320
Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser
325 330 335
Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro
340 345 350
Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val
355 360 365
Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
370 375 380
<210> 81
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 81
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 82
<211> 383
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 82
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
275 280 285
His Thr Val Asn Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
290 295 300
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
305 310 315 320
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
325 330 335
His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
340 345 350
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser
355 360 365
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
370 375 380
<210> 83
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 83
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 84
<211> 383
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 84
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
275 280 285
His Thr Val Arg Ala Asn Leu Thr Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
290 295 300
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
305 310 315 320
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
325 330 335
His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
340 345 350
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser
355 360 365
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
370 375 380
<210> 85
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 85
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 86
<211> 383
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 86
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
275 280 285
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
290 295 300
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
305 310 315 320
Ser Gln Asn Arg Thr Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
325 330 335
His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
340 345 350
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser
355 360 365
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
370 375 380
<210> 87
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 87
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 88
<211> 383
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 88
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
275 280 285
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
290 295 300
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
305 310 315 320
Ser Gln Phe Asn Ala Thr Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
325 330 335
His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
340 345 350
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser
355 360 365
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
370 375 380
<210> 89
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 89
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 90
<211> 383
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 90
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
275 280 285
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
290 295 300
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
305 310 315 320
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
325 330 335
His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
340 345 350
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Asn Thr Thr Thr Gly Val Ser
355 360 365
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
370 375 380
<210> 91
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 91
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 92
<211> 383
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 92
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
260 265 270
Gly Ser Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu
275 280 285
His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val
290 295 300
Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro
305 310 315 320
Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu
325 330 335
His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala
340 345 350
Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asn Thr Thr Val Ser
355 360 365
Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
370 375 380
<210> 93
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 93
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
20 25 30
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
35 40 45
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
50 55 60
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
65 70 75 80
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
85 90 95
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
100 105 110
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
115 120 125
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
130 135 140
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
145 150 155 160
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro
165 170 175
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
180 185 190
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
195 200 205
Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
210 215 220
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
225 230 235 240
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245
<210> 94
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 94
His Gly Pro Glu Gly Leu Arg Val Gly Phe Tyr Glu Ser Asp Val Met
1 5 10 15
Gly Arg Gly His Ala Arg Leu Val His Val Glu Glu Pro His Thr
20 25 30
<210> 95
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 95
Ala Arg Asn Gly Asp His
1 5
<210> 96
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 96
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
1 5
<210> 97
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 97
Ala Pro Ala Leu Ala Gly Gly Pro
1 5
<210> 98
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 98
Ala Pro Ala Leu Leu Gly Gly Pro
1 5
<210> 99
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 99
Ala Pro Glu Leu Ala Gly Gly Pro
1 5
<210> 100
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 100
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10 15
<210> 101
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 101
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 102
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 102
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 103
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 103
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 104
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 104
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 105
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5
<210> 106
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 106
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5
<210> 107
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 107
Cys Pro Pro Cys Pro
1 5
<210> 108
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 108
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly
20 25 30
Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp
35 40 45
Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr
50 55 60
Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His
65 70 75 80
Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro
85 90 95
Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln
100 105 110
Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala
115 120 125
Lys Asp Cys His Cys Ile
130
<210> 109
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 109
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly
20 25 30
Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Asn Ala Ser Leu Glu Asp
35 40 45
Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr
50 55 60
Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His
65 70 75 80
Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro
85 90 95
Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln
100 105 110
Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala
115 120 125
Lys Asp Cys His Cys Ile
130
<210> 110
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 110
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly
20 25 30
Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp
35 40 45
Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr
50 55 60
Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Asn Ala Thr Asn Met His
65 70 75 80
Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro
85 90 95
Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln
100 105 110
Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala
115 120 125
Lys Asp Cys His Cys Ile
130
<210> 111
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 111
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly
20 25 30
Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp
35 40 45
Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr
50 55 60
Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His
65 70 75 80
Ala Gln Ile Lys Thr Asn Leu Thr Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro
85 90 95
Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln
100 105 110
Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala
115 120 125
Lys Asp Cys His Cys Ile
130
<210> 112
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 112
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly
20 25 30
Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp
35 40 45
Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr
50 55 60
Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His
65 70 75 80
Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Asn Asp Thr Val Pro
85 90 95
Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln
100 105 110
Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala
115 120 125
Lys Asp Cys His Cys Ile
130
<210> 113
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 113
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly
20 25 30
Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp
35 40 45
Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr
50 55 60
Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His
65 70 75 80
Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro
85 90 95
Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Asn
100 105 110
Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala
115 120 125
Lys Asp Cys His Cys Ile
130
<210> 114
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 114
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly
20 25 30
Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp
35 40 45
Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr
50 55 60
Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His
65 70 75 80
Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro
85 90 95
Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln
100 105 110
Asn Thr Thr Thr Gly Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala
115 120 125
Lys Asp Cys His Cys Ile
130
<210> 115
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 115
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly
20 25 30
Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp
35 40 45
Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr
50 55 60
Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His
65 70 75 80
Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro
85 90 95
Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln
100 105 110
Lys Thr Asn Thr Thr Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala
115 120 125
Lys Asp Cys His Cys Ile
130
<210> 116
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 116
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly
20 25 30
Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp
35 40 45
Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr
50 55 60
Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His
65 70 75 80
Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro
85 90 95
Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln
100 105 110
Lys Thr Asp Thr Asn Val Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala
115 120 125
Lys Asp Cys His Cys Ile
130
<210> 117
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 117
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly
20 25 30
Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp
35 40 45
Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr
50 55 60
Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His
65 70 75 80
Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro
85 90 95
Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln
100 105 110
Lys Thr Asp Thr Gly Val Asn Leu Thr Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala
115 120 125
Lys Asp Cys His Cys Ile
130
<210> 118
<211> 134
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 118
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Arg Gly Ala Arg Cys Ala Arg Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly
20 25 30
Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp
35 40 45
Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr
50 55 60
Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His
65 70 75 80
Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro
85 90 95
Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln
100 105 110
Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Asn Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala
115 120 125
Lys Asp Cys His Cys Ile
130
<210> 119
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 119
Asn Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His
1 5 10 15
Thr
<210> 120
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(5)
<223> this stretch of amino acids may be repeated up to 50 times
<400> 120
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 121
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)
<223> this amino acid may be repeated up to 20 times
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(5)
<223> this stretch of amino acids may be repeated up to 20 times
<220>
<221> UNSURE
<222> (2)
<223> this amino acid may be repeated up to 20 times
<220>
<221> UNSURE
<222> (3)
<223> this amino acid may be repeated up to 20 times
<220>
<221> UNSURE
<222> (4)
<223> this amino acid may be repeated up to 20 times
<220>
<221> UNSURE
<222> (5)
<223> this amino acid may be repeated up to 20 times
<400> 121
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 122
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(5)
<223> this stretch of amino acids may be repeated up to 20 times
<220>
<221> UNSURE
<222> (5)
<223> this amino acid may be repeated up to 20 times
<400> 122
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 123
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(5)
<223> this stretch of amino acids may be repeated up to 20 times
<220>
<221> UNSURE
<222> (2)
<223> this amino acid may be repeated up to 20 times
<400> 123
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 124
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(4)
<223> this stretch of amino acids may be repeated up to 20 times
<220>
<221> UNSURE
<222> (4)
<223> this amino acid may be repeated up to 20 times
<400> 124
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 125
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(4)
<223> this stretch of amino acids may be repeated up to 50 times
<400> 125
Gly Gly Gly Ser
1
<210> 126
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(5)
<223> this stretch of amino acids may be repeated up to 50 times
<400> 126
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 127
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 127
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Ala Leu Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
<210> 128
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 128
Ala Arg Asn Gly Thr His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg
1 5 10 15
Leu His Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp
20 25 30
Val Leu Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Ser Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser
50 55 60
Leu His Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Ala Ser Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val
85 90 95
Ser Leu Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105 110
<210> 129
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 129
Asn Gly Thr His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His
1 5 10 15
Thr Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu
20 25 30
Ser Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser
35 40 45
Gln Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His
50 55 60
Arg Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser
65 70 75 80
Tyr Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu
85 90 95
Gln Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105 110
<210> 130
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 130
Gly Thr His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr
1 5 10 15
Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser
20 25 30
Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln
35 40 45
Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg
50 55 60
Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln
85 90 95
Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105
<210> 131
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 131
Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr
1 5 10 15
Val Asn Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser
20 25 30
Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln
35 40 45
Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg
50 55 60
Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln
85 90 95
Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105
<210> 132
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 132
Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr
1 5 10 15
Val Arg Ala Asn Leu Thr Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser
20 25 30
Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln
35 40 45
Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg
50 55 60
Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln
85 90 95
Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105
<210> 133
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 133
Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr
1 5 10 15
Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser
20 25 30
Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln
35 40 45
Asn Arg Thr Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg
50 55 60
Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln
85 90 95
Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105
<210> 134
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 134
Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr
1 5 10 15
Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser
20 25 30
Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln
35 40 45
Phe Asn Ala Thr Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg
50 55 60
Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asp Thr Gly Val Ser Leu Gln
85 90 95
Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105
<210> 135
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 135
Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr
1 5 10 15
Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser
20 25 30
Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln
35 40 45
Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg
50 55 60
Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Asn Thr Thr Thr Gly Val Ser Leu Gln
85 90 95
Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105
<210> 136
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic polypeptide sequence
<400> 136
Gly Asp His Cys Pro Leu Gly Pro Gly Arg Cys Cys Arg Leu His Thr
1 5 10 15
Val Arg Ala Ser Leu Glu Asp Leu Gly Trp Ala Asp Trp Val Leu Ser
20 25 30
Pro Arg Glu Val Gln Val Thr Met Cys Ile Gly Ala Cys Pro Ser Gln
35 40 45
Phe Arg Ala Ala Asn Met His Ala Gln Ile Lys Thr Ser Leu His Arg
50 55 60
Leu Lys Pro Asp Thr Val Pro Ala Pro Cys Cys Val Pro Ala Ser Tyr
65 70 75 80
Asn Pro Met Val Leu Ile Gln Lys Thr Asn Thr Thr Val Ser Leu Gln
85 90 95
Thr Tyr Asp Asp Leu Leu Ala Lys Asp Cys His Cys Ile
100 105
Claims (81)
- 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체를 포함하는 복합체로서, 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체는 각각
(i) N-말단에서 C-말단으로 제1 힌지 영역 및 인간 IgG Fc에서 상응하는 아미노산의 적어도 하나의 치환을 포함하는 적어도 하나의 가공된 돌출부를 포함하는 제1 CH3 서열을 포함하는 제1 인간 IgG Fc를 포함하는 제1 폴리펩티드로서, 치환은, 넘버링에 따라서, Q347W/Y, T366W/Y, 및 T394W/Y로 구성된 군으로부터 선택되는, 제1 폴리펩티드; 및
(ii) N-말단에서 C-말단으로 제2 힌지 영역 및 인간 IgG Fc 서열에서 상응하는 아미노산의 적어도 하나의 치환을 포함하는 적어도 하나의 가공된 공동을 포함하는 제2 CH3 서열을 포함하는 제2 인간 IgG Fc를 포함하는 제2 폴리펩티드로서, 치환은, EU 넘버링에 따라서, T366S, L368A, T394S, F405T/V/A, 및 Y407T/V/A로 구성된 군으로부터 선택되는, 제2 폴리펩티드
를 포함하며,
제1 폴리펩티드는 제1 폴리펩티드의 돌출부의, 제2 폴리펩티드의 공동으로의 배치를 통하여 제2 폴리펩티드와 이량체화되고,
제1 폴리펩티드의 C-말단 또는 제2 폴리펩티드의 C-말단은 링커를 통해 GDF15 뮤테인의 N-말단에 콘주게이트되고, GDF15 뮤테인은 적어도 98개 아미노산 길이이고 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 적어도 95% 동일한 인접 아미노산 서열을 포함하고, GDF15 뮤테인의 C-말단 아미노산은 서열 번호: 1의 위치 112에서 이소류신에 상응하고, 인접 아미노산 서열은 서열 번호: 1의 N-말단에 존재하는 2개의 제1 아미노산을 포함하지 않고, GDF15 뮤테인은 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 대해 D5T 치환을 포함하고,
제1 이종이량체 내 GDF15 뮤테인은 제2 이종이량체 내 GDF15 뮤테인과 이량체화되어, 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체를 포함하는 복합체를 형성하는, 복합체. - 제1 항에 있어서,
(i) 제1 폴리펩티드는 N-말단에서 C-말단으로
(a) 제1 힌지 영역 및 적어도 하나의 가공된 돌출부를 포함하는 제1 CH3 서열을 포함하는 제1 인간 IgG Fc,
(b) 링커, 및
(c) GDF15 뮤테인을 포함하고;
(ii) 제2 폴리펩티드는 N-말단에서 C-말단으로
(a') 제2 힌지 영역 및 적어도 하나의 가공된 공동을 포함하는 제2 CH3 서열을 포함하는 제2 인간 IgG Fc를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체. - 제1 항에 있어서, 제1 폴리펩티드의 제1 인간 IgG Fc는 인간 IgG1 Fc이고 제2 폴리펩티드의 제2 인간 IgG Fc는 인간 IgG1 Fc인 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제1 항에 있어서, 제1 폴리펩티드는 치환 T366W를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제1 항에 있어서, 제2 폴리펩티드는 치환 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제1 항에 있어서, 제1 폴리펩티드는 제1 CH2 서열을 더 포함하고 제2 폴리펩티드는 제2 CH2 서열을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제1 항에 있어서, GDF15 뮤테인은 서열 번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제1 항에 있어서, GDF15 뮤테인은 서열 번호: 129의 아미노산 서열로 구성된 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제1 항에 있어서, 링커는 서열 글리신-글리신-글리신-글리신-Ser (G4S)n을 포함하며, n=2-5인 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제1 항에 있어서, 링커는 서열 (G4S)3 또는 (G4S)5를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제2 항에 있어서, 제1 폴리펩티드는 서열 번호: 3에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제11 항에 있어서, 제2 폴리펩티드는 서열 번호: 4에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제2 항에 있어서, 제1 폴리펩티드는 서열 번호: 5에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제13 항에 있어서, 제2 폴리펩티드는 서열 번호: 6에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제1 항에 있어서, GDF15 뮤테인은 N-글리코실화되는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체를 포함하는 복합체로서, 제1 이종이량체 및 제2 이종이량체는 각각
서열 번호: 5에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및
서열 번호: 6에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩티드
를 포함하며,
제1 폴리펩티드는 N-글리코실화되고,
제1 폴리펩티드는 제2 폴리펩티드와 이량체화되는, 복합체. - 제1 항에 있어서,
(i) 제1 폴리펩티드는 N-말단에서 C-말단으로:
(a) 제1 힌지 영역 및 적어도 하나의 가공된 돌출부를 포함하는 제1 CH3 서열을 포함하는 제1 인간 IgG Fc;을 포함하고, 및
(ii) 제2 폴리펩티드는 N-말단에서 C-말단으로:
(a’) 제2 힌지 영역 및 적어도 하나의 가공된 공동을 포함하는 제2 CH3 서열을 포함하는 제2 인간 IgG Fc;
(b) 링커, 및
(c) GDF15 뮤테인을 포함하는, 복합체. - 제17 항에 있어서, 제1 폴리펩티드의 제1 인간 IgG Fc는 인간 IgG1 Fc이고, 제2 폴리펩티드의 제2 인간 IgG Fc는 인간 IgG1 Fc인 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제17 항에 있어서, 제1 폴리펩티드는 치환 T366W를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제17 항에 있어서, 제2 폴리펩티드는 치환 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제17 항에 있어서, 제1 폴리펩티드는 제1 CH2 서열을 더 포함하고, 제2 폴리펩티드는 제2 CH2 서열을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제17 항에 있어서, GDF15 뮤테인은 서열 번호: 129의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제17 항에 있어서, GDF15 뮤테인은 서열 번호: 129의 아미노산 서열로 구성된 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제17 항에 있어서, 링커는 서열 글리신-글리신-글리신-글리신-Ser (G4S)n을 포함하며, n=2-5인 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제17 항에 있어서, 링커는 서열 (G4S)3 또는 (G4S)5를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제1 항 내지 제25 항 중 어느 한 항의 제1 및 제2 폴리펩티드를 암호화하는 핵산; 또는
제1 항 내지 제25 항 중 어느 한 항의 제1 폴리펩티드를 암호화하는 제1 핵산 및 제1 항 내지 제25 항 중 어느 한 항의 제2 폴리펩티드를 암호화하는 제2 핵산. - 제26 항의 핵산을 포함하는 벡터; 또는
제26 항의 제1 핵산을 포함하는 제1 벡터 및 제26 항의 제2 핵산을 포함하는 제2 벡터. - (a) 제26 항의 핵산; 또는
(b) 제26 항의 제1 및 제2 핵산;
를 포함하는 숙주 세포. - 제1 항 내지 제25 항 중 어느 한 항의 복합체 및 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 대상체에서 글루코스 대사 장애 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제29 항에 있어서, 글루코스 대사 장애는 대사성 증후군인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제29 항에 있어서, 대상체는 인간이고 비만인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제29 항에 있어서, 대상체는 인간이고 진성 당뇨병에 걸린 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제29 항에 있어서, 대상체는 인간이고 다음 특성, 고혈압, 고혈당증, 고인슐린혈증, 비정상적인 글루코스 내성, 복부 또는 상체 구획으로의 지방의 재분배, 비정상적인 콜레스테롤 수준, 비정상적인 트리글리세라이드 수준, 낮은 고밀도 지질단백질 콜레스테롤, 및 고밀도 저밀도 지질단백질 입자 중 하나 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제29 항에 있어서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가적인 치료제와 조합하여 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제34 항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 바이구아나이드, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, GLP-1 유사체, PPAR 감마 효능제, 디펩티딜 펩티다아제-4 (DPP-4) 저해제, 프로모크립틴, 담즙산 격리제, 인슐린, 알파 글루코시다제 저해제, 인슐린 또는 인슐린 자극물질, 메트포르민, SGLT-2 저해제, 식욕 억제제, 및 체중 감소 약물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1 항 내지 제25 항 중 어느 한 항의 복합체 및 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는, 대상체에서 비만 또는 고혈당증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
- 제36 항에 있어서, 대상체는 인간이고 치료는 대상체의 체중을 감소시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제36 항에 있어서, 대상체는 인간이고 치료는 대상체의 혈당을 감소시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제36 항에 있어서, 대상체는 인간이고 진성 당뇨병에 걸린 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제36 항에 있어서, 대상체는 인간이고 비만인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제36 항에 있어서, 대상체는 인간이고 다음 특성, 고혈압, 고인슐린혈증, 비정상적인 글루코스 내성, 복부 또는 상체 구획으로의 지방의 재분배, 비정상적인 콜레스테롤 수준, 비정상적인 트리글리세라이드 수준, 낮은 고밀도 지질단백질 콜레스테롤, 및 고밀도 저밀도 지질단백질 입자 중 하나 이상을 가진 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제36 항에 있어서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 추가적인 치료제와 조합하여 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제42 항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 바이구아나이드, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, GLP-1 유사체, PPAR 감마 효능제, 디펩티딜 펩티다아제-4 (DPP-4) 저해제, 프로모크립틴, 담즙산 격리제, 인슐린, 알파 글루코시다제 저해제, 인슐린 또는 인슐린 자극물질, 메트포르민, SGLT-2 저해제, 식욕 억제제, 및 체중 감소 약물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제29 항의 약제학적 조성물을 포함하는 멸균 용기.
- 제44 항의 멸균 용기를 포함하는 키트.
- 제1 항 내지 제25 항 중 어느 한 항의 복합체를 제조하는 방법으로서,
상기 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 발현하는 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
상기 제1 폴리펩티드 및 상기 제2 폴리펩티드를 포함하는 복합체를 단리시키는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462073737P | 2014-10-31 | 2014-10-31 | |
US62/073,737 | 2014-10-31 | ||
US201562244604P | 2015-10-21 | 2015-10-21 | |
US62/244,604 | 2015-10-21 | ||
PCT/US2015/058111 WO2016069921A1 (en) | 2014-10-31 | 2015-10-29 | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170074852A KR20170074852A (ko) | 2017-06-30 |
KR102672706B1 true KR102672706B1 (ko) | 2024-06-07 |
Family
ID=55851475
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177006910A KR102672706B1 (ko) | 2014-10-31 | 2015-10-29 | 대사 장애를 치료하기 위한 조성물 및 사용 방법 |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9920118B2 (ko) |
EP (2) | EP3212226B1 (ko) |
JP (1) | JP6722175B2 (ko) |
KR (1) | KR102672706B1 (ko) |
CN (2) | CN115043945A (ko) |
AP (1) | AP2017009828A0 (ko) |
AU (1) | AU2015339130C1 (ko) |
CA (1) | CA2961587A1 (ko) |
CL (1) | CL2017000864A1 (ko) |
CO (1) | CO2017003487A2 (ko) |
DK (1) | DK3212226T3 (ko) |
DO (1) | DOP2017000097A (ko) |
EA (1) | EA036985B1 (ko) |
EC (1) | ECSP17021754A (ko) |
ES (1) | ES2799503T3 (ko) |
GT (1) | GT201700072A (ko) |
IL (1) | IL251066B (ko) |
MD (1) | MD20170035A2 (ko) |
MX (1) | MX357994B (ko) |
MY (1) | MY186702A (ko) |
NI (1) | NI201700042A (ko) |
PE (1) | PE20171058A1 (ko) |
PH (1) | PH12017500680A1 (ko) |
PL (1) | PL3212226T3 (ko) |
PT (1) | PT3212226T (ko) |
SG (1) | SG11201702580PA (ko) |
SV (1) | SV2017005420A (ko) |
TN (1) | TN2017000113A1 (ko) |
TW (1) | TWI703161B (ko) |
UA (1) | UA121973C2 (ko) |
WO (1) | WO2016069921A1 (ko) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9714276B2 (en) | 2012-01-26 | 2017-07-25 | Amgen Inc. | Growth differentiation factor 15 (GDF-15) polypeptides |
WO2013148117A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders |
US9161966B2 (en) | 2013-01-30 | 2015-10-20 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | GDF15 mutein polypeptides |
AU2014212640B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-10-19 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use in treating metabolic disorders |
US10588980B2 (en) | 2014-06-23 | 2020-03-17 | Novartis Ag | Fatty acids and their use in conjugation to biomolecules |
PE20170771A1 (es) | 2014-07-30 | 2017-07-04 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos de uso para tratar trastornos metabolicos |
US9920118B2 (en) | 2014-10-31 | 2018-03-20 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders |
MX2018009581A (es) | 2016-02-06 | 2019-05-06 | Epimab Biotherapeutics Inc | Inmunoglobulina con fabs en tandem y sus usos. |
TW202423985A (zh) | 2016-03-31 | 2024-06-16 | 美商恩格姆生物製藥公司 | 結合蛋白質及其使用方法 |
WO2017202936A1 (en) | 2016-05-24 | 2017-11-30 | Novo Nordisk A/S | Mic-1 compounds and use thereof |
KR102098919B1 (ko) * | 2016-07-19 | 2020-04-23 | (주) 아이벤트러스 | 이중 특이성 단백질 및 이의 제조 방법 |
ES2963385T3 (es) * | 2016-08-16 | 2024-03-26 | Epimab Biotherapeutics Inc | Anticuerpos biespecíficos Fab en tándem asimétricos monovalentes |
BR112019009511A2 (pt) * | 2016-11-13 | 2019-07-30 | Imagine Pharma | polipeptídeo isolado, formulação, medicamento, uso de pelo menos um polipeptídeo, e, método de tratamento. |
US20200069774A1 (en) * | 2016-12-06 | 2020-03-05 | St Vincent's Hospital Sydney Limited | Treatment of obesity and eating disorders |
JP2020533302A (ja) | 2017-09-10 | 2020-11-19 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 肥満の治療において使用するためのmic−1およびglp−1 |
EP3752532A1 (en) | 2018-02-12 | 2020-12-23 | Diabetes-Free, Inc. | Improved antagonistic anti-human cd40 monoclonal antibodies |
TWI724392B (zh) * | 2018-04-06 | 2021-04-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 生長分化因子15促效劑化合物及其使用方法 |
AU2019253462A1 (en) | 2018-04-09 | 2020-11-26 | Amgen Inc. | Growth differentiation factor 15 fusion proteins |
CN112074541A (zh) | 2018-05-03 | 2020-12-11 | 上海岸迈生物科技有限公司 | Pd-1和lag-3的高亲和力抗体以及由其制备的双特异性结合蛋白 |
CA3106948A1 (en) | 2018-08-10 | 2020-02-13 | Novartis Ag | Gfral extracellular domains and methods of use |
US11524029B2 (en) | 2018-08-13 | 2022-12-13 | Viscera Labs, Inc. | Therapeutic composition and methods |
US11590161B2 (en) | 2018-08-13 | 2023-02-28 | Viscera Labs, Inc. | Therapeutic composition and methods |
WO2020102454A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Cd40 targeted peptides and uses thereof |
CA3131912A1 (en) * | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Amgen Inc. | Growth differentiation factor 15 combination therapy |
EP3978518A4 (en) * | 2019-04-23 | 2022-11-02 | Lg Chem, Ltd. | FUSION POLYPEPTIDE COMPRISING FC REGION OF IMMUNOGLOBULIN AND GDF15 |
CA3147690A1 (en) * | 2019-07-19 | 2021-01-28 | WuXi Biologics Ireland Limited | Polypeptide complex for conjugation and use thereof |
EP4041281A1 (en) | 2019-10-04 | 2022-08-17 | Amgen Inc. | Use of gdf15 for treating cardiometabolic syndrome and other conditions |
KR20210065057A (ko) * | 2019-11-26 | 2021-06-03 | 주식회사유한양행 | 지속형 gdf15 융합 단백질 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
AU2020400805B2 (en) * | 2019-12-11 | 2024-03-28 | Lg Chem, Ltd. | Fusion polypeptide comprising GDF15 and polypeptide region capable of O-glycosylation |
CN111499764B (zh) * | 2020-04-02 | 2022-02-08 | 北京翼方生物科技有限责任公司 | 一种具有促红细胞生成素活性的长效融合蛋白 |
CN111887828B (zh) * | 2020-07-08 | 2021-05-07 | 中南大学湘雅医院 | 围术期患者非接触式生理信息监测装置、计算机设备和存储介质 |
DE102020122214A1 (de) | 2020-08-25 | 2022-03-03 | Kulzer Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zum Kürzen von Prothesenzähnen für Dentalprothesen |
EP4452316A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-10-30 | BYOMass Inc. | Targeting gdf15-gfral pathway |
WO2023154953A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Gdf15 polypeptides for treating and preventing autoimmune diseases |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014120619A2 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use in treating metabolic disorders |
Family Cites Families (134)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
US4845079A (en) | 1985-01-23 | 1989-07-04 | Luly Jay R | Peptidylaminodiols |
US5066643A (en) | 1985-02-19 | 1991-11-19 | Sandoz Ltd. | Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use |
US4894437A (en) | 1985-11-15 | 1990-01-16 | The Upjohn Company | Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties |
US4885292A (en) | 1986-02-03 | 1989-12-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-heterocyclic alcohol renin inhibitors |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5089471A (en) | 1987-10-01 | 1992-02-18 | G. D. Searle & Co. | Peptidyl beta-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents |
US4980283A (en) | 1987-10-01 | 1990-12-25 | Merck & Co., Inc. | Renin-inhibitory pepstatin phenyl derivatives |
US5034512A (en) | 1987-10-22 | 1991-07-23 | Warner-Lambert Company | Branched backbone renin inhibitors |
US5063207A (en) | 1987-10-26 | 1991-11-05 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors, method for using them, and compositions containing them |
US5055466A (en) | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
US5036054A (en) | 1988-02-11 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids |
US5036053A (en) | 1988-05-27 | 1991-07-30 | Warner-Lambert Company | Diol-containing renin inhibitors |
DE3841520A1 (de) | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
US5106835A (en) | 1988-12-27 | 1992-04-21 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
US5063208A (en) | 1989-07-26 | 1991-11-05 | Abbott Laboratories | Peptidyl aminodiol renin inhibitors |
US5194596A (en) | 1989-07-27 | 1993-03-16 | California Biotechnology Inc. | Production of vascular endothelial cell growth factor |
FR2650598B1 (fr) | 1989-08-03 | 1994-06-03 | Rhone Poulenc Sante | Derives de l'albumine a fonction therapeutique |
US5098924A (en) | 1989-09-15 | 1992-03-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors |
US5104869A (en) | 1989-10-11 | 1992-04-14 | American Cyanamid Company | Renin inhibitors |
US5350836A (en) | 1989-10-12 | 1994-09-27 | Ohio University | Growth hormone antagonists |
US5114937A (en) | 1989-11-28 | 1992-05-19 | Warner-Lambert Company | Renin inhibiting nonpeptides |
US5064965A (en) | 1990-03-08 | 1991-11-12 | American Home Products Corporation | Renin inhibitors |
US5075451A (en) | 1990-03-08 | 1991-12-24 | American Home Products Corporation | Pyrrolimidazolones useful as renin inhibitors |
US5095119A (en) | 1990-03-08 | 1992-03-10 | American Home Products Corporation | Renin inhibitors |
US5071837A (en) | 1990-11-28 | 1991-12-10 | Warner-Lambert Company | Novel renin inhibiting peptides |
US5288931A (en) * | 1991-12-06 | 1994-02-22 | Genentech, Inc. | Method for refolding insoluble, misfolded insulin-like growth factor-I into an active conformation |
FR2686899B1 (fr) | 1992-01-31 | 1995-09-01 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
US6180602B1 (en) | 1992-08-04 | 2001-01-30 | Sagami Chemical Research Center | Human novel cDNA, TGF-beta superfamily protein encoded thereby and the use of immunosuppressive agent |
WO1994003599A1 (en) | 1992-08-04 | 1994-02-17 | Sagami Chemical Research Center | HUMAN cDNA AND PROTEIN WHICH SAID cDNA CODES FOR |
JPH07250688A (ja) | 1994-01-28 | 1995-10-03 | Sagami Chem Res Center | TGF−βスーパーファミリー蛋白質をコードするヒト新規cDNA |
JPH07258293A (ja) | 1994-03-23 | 1995-10-09 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 新規な蛋白質ならびにその製造方法 |
WO1996018730A1 (en) | 1994-12-15 | 1996-06-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Prostatic growth factor |
US6521227B1 (en) | 1999-11-18 | 2003-02-18 | Peter L. Hudson | Polynucleotides encoding prostatic growth factor and process for producing prostatic growth factor polypeptides |
US5994102A (en) | 1994-12-15 | 1999-11-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Polynucleotides encoding prostatic growth factor and process for producing prostatic growth factor polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
ES2324433T3 (es) | 1995-06-22 | 2009-08-06 | St Vincent's Hospital Sydney Limited | Tgf-beta novedoso similar a citocina. |
US6524802B1 (en) | 1996-03-29 | 2003-02-25 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Methods of detecting growth differentiation factor-14 |
NZ334592A (en) | 1996-09-11 | 2000-10-27 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Protein growth factor related to TNF-beta and coupled with a toxic moiety for use in treating prostate cancer |
AU6691798A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
AU6452098A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
PT970095E (pt) | 1997-03-07 | 2004-03-31 | Metabasis Therapeutics Inc | Novos inibidores benzimidazole de frutose-1,6-bisfosfatase |
AU8591198A (en) | 1997-07-31 | 1999-02-22 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | Growth differentiation factor-15 |
EP1100822A1 (en) | 1998-07-23 | 2001-05-23 | Smithkline Beecham Corporation | Secreted cysteine rich protein-6 (scrp-6) |
PL205184B1 (pl) | 1998-09-09 | 2010-03-31 | Metabasis Therapeutics Inc | Nowe heteroaromatyczne inhibitory 1,6-bisfosfatazy fruktozy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6465181B2 (en) | 1999-03-25 | 2002-10-15 | Abbott Laboratories | Reagents and methods useful for detecting diseases of the prostate |
US6974684B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-12-13 | Curagen Corporation | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
AU5067100A (en) | 1999-05-17 | 2000-12-05 | Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologischen Entwicklung Von Pharmaka Mbh | Neuroprotective properties of gdf-15, a novel member of the tgf-beta superfamily |
GB9912350D0 (en) * | 1999-05-26 | 1999-07-28 | European Molecular Biology Lab Embl | Modified cytokine |
EP1266006B1 (en) | 2000-03-22 | 2005-12-07 | Octagene GmbH | Production of recombinant muteins of blood clotting factor viii in human cell lines |
EP1274719A4 (en) | 2000-04-12 | 2004-05-19 | Human Genome Sciences Inc | ALBUMIN FUSED PROTEINS |
AU5018201A (en) | 2000-04-20 | 2001-11-07 | St Vincents Hospital Sydney Lt | Diagnostic assay and method of treatment involving macrophage inhibitory cytokine -1 (mic-1) |
US7141661B2 (en) | 2000-09-08 | 2006-11-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Non-steroidal anti-inflammatory drug activated gene with anti-tumorigenic properties |
CA2433439A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-08-15 | Curagen Corporation | Proteins and nucleic acids encoding same |
TWI329129B (en) | 2001-02-08 | 2010-08-21 | Wyeth Corp | Modified and stabilized gdf propeptides and uses thereof |
US7511121B2 (en) | 2001-03-09 | 2009-03-31 | Arnason Barry G W | Polymeric immunoglobulin fusion proteins that target low-affinity Fcγreceptors |
DE60222882T2 (de) | 2001-05-11 | 2008-07-10 | Amgen Inc., Thousand Oaks | Peptide und verwandte moleküle, die an tall-1 binden |
FI117667B (fi) * | 2001-07-05 | 2007-01-15 | Univ Zuerich | Farmaseuttinen koostumus, joka soveltuu käytettäväksi ortopediassa ja hammaslääketieteessä |
US20030053431A1 (en) | 2001-09-10 | 2003-03-20 | Lila Madour | Method for performing handoff in a radio telecommunications network |
US20060253913A1 (en) | 2001-12-21 | 2006-11-09 | Yue-Jin Huang | Production of hSA-linked butyrylcholinesterases in transgenic mammals |
ES2545090T3 (es) | 2001-12-21 | 2015-09-08 | Human Genome Sciences, Inc. | Proteínas de fusión de albúmina y GCSF |
AR040241A1 (es) | 2002-06-10 | 2005-03-23 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia |
US7919084B2 (en) | 2002-06-17 | 2011-04-05 | St. Vincent's Hospital Sydney Limited | Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease |
CA2390820A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-17 | St. Vincent's Hospital Sydney Limited | Methods of diagnosis, prognosis and treatment of cardiovascular disease |
CN1241946C (zh) | 2002-07-01 | 2006-02-15 | 美国福源集团 | 对多种细胞具刺激增生作用的人血清白蛋白重组融合蛋白 |
JP2006505617A (ja) | 2002-11-08 | 2006-02-16 | バーンズ − ジューウィッシュ・ホスピタル | 前立腺上皮細胞分化のための方法および組成物 |
US7348004B2 (en) | 2003-05-06 | 2008-03-25 | Syntonix Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
DK2929891T3 (da) | 2004-04-13 | 2020-05-11 | St Vincents Hospital Sydney Ltd | Fremgangsmåde til modulering af appetitten |
US20090042780A1 (en) | 2004-05-20 | 2009-02-12 | Acceleron Pharma Inc | Modified TGF-Beta Superfamily Polypeptides and Related Methods |
US7670595B2 (en) | 2004-06-28 | 2010-03-02 | Merck Patent Gmbh | Fc-interferon-beta fusion proteins |
KR20070084069A (ko) | 2004-10-08 | 2007-08-24 | 도만티스 리미티드 | Tnfr1에 대한 단일 도메인 항체 및 이의 사용 방법 |
DK1844337T3 (da) | 2005-01-24 | 2013-09-30 | Pepscan Systems Bv | Bindingsforbindelser, immunogene forbindelser og peptidmimetika |
JP2007258293A (ja) | 2006-03-22 | 2007-10-04 | Fuji Electric Holdings Co Ltd | はんだ濡れ性評価装置およびはんだ濡れ性評価方法 |
EP2004683B1 (en) | 2006-03-24 | 2016-05-11 | Biogen Hemophilia Inc. | Pc5 as a factor ix propeptide processing enzyme |
US8974748B2 (en) | 2007-04-05 | 2015-03-10 | Corning Incorporated | Dual inlet microchannel device and method for using same |
BRPI0712496A2 (pt) | 2006-06-02 | 2012-09-25 | Wyeth Corp | peptìdeo isolado, composição compreendendo o referido peptìdeo, ácido nucléico isolado e métodos de purificar uma proteìna na superfamìlia do fator beta de transformação do crescimento (tgf-?) e de estabilizar uma solução contendo uma proteìna na superfamìlia tgf-b. |
US7754689B2 (en) | 2006-06-02 | 2010-07-13 | Wyeth Llc | Finger-1 peptide analogs of the TGF-β superfamily |
JP2009544697A (ja) | 2006-07-26 | 2009-12-17 | ペプスキャン システムズ ベー.フェー. | 免疫原性化合物及びタンパク質擬態物 |
WO2008015254A2 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Medizinische Hochschule Hannover | Means and methods for assessing the risk of cardiac interventions based on gdf-15 |
CN101808672B (zh) | 2007-04-25 | 2013-05-01 | 干细胞旋转股份公司 | 干细胞系、其应用以及培养方法 |
WO2009012600A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Novagen Holding Corporation | Fusion proteins |
DK2190863T3 (en) | 2007-07-31 | 2015-11-30 | Affibody Ab | New albumin binding compositions, methods and uses |
AU2008286706B2 (en) | 2007-08-16 | 2014-03-06 | Garvan Institute Of Medical Research | Agents and methods for modulating macrophage inhibitory cytokine (MIC-1) activity |
EP2209486A1 (en) | 2007-10-09 | 2010-07-28 | St Vincent's Hospital Sydney Limited | A method of treating cachexia with the removal or inactivation of macrophage inhibitory cytokine-1 |
EP2208072B1 (en) | 2007-10-22 | 2015-07-01 | St Vincent's Hospital Sydney Limited | Methods of prognosis |
CA2704207A1 (en) | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | Porcine dc-sign, icam-3 and lsectin and uses thereof |
MX350962B (es) | 2008-01-07 | 2017-09-27 | Amgen Inc | Metodo para fabricar moleculas heterodimericas de fragmentos cristalizables de anticuerpo, utilizando efectos electrostaticos de direccion. |
EP2227696A1 (en) | 2008-01-08 | 2010-09-15 | Roche Diagnostics GmbH | Means and methods for assessing the risk of patients presenting to emergency units based on gdf-15 |
CA2711503A1 (en) | 2008-01-08 | 2009-07-16 | Biogenerix Ag | Glycoconjugation of polypeptides using oligosaccharyltransferases |
CA2718480A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Glaxo Group Limited | Drug fusions and conjugates |
EP2279419A1 (en) | 2008-05-20 | 2011-02-02 | Roche Diagnostics GmbH | Gdf-15 as biomarker in type 1 diabetes |
WO2010007041A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Roche Diagnostics Gmbh | Multimarker panel for diagnosing, monitoring and selecting the therapy for patients with heart failure |
WO2010019263A2 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Genzyme Corporation | Soluble flt constructs for treating cancers |
MX2011004563A (es) | 2008-10-31 | 2011-06-01 | Centocor Ortho Biotech Inc | Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas al linaje endocrino pancreatico. |
JP5444363B2 (ja) | 2008-10-31 | 2014-03-19 | セントビンセンツ ホスピタル シドニー リミテッド | 慢性腎疾患における予後判定の方法 |
EP2211182A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-28 | Roche Diagnostics GmbH | Method for the assessment of severity of liver cirrhosis |
EP2209003A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-21 | F. Hoffmann-Roche AG | Means and methods for differentiating between fibrosis and cirrhosis |
EP2396025A2 (en) | 2009-02-12 | 2011-12-21 | Stryker Corporation | Peripheral administration of proteins including tgf-beta superfamily members for systemic treatment of disorders and disease |
GB0902737D0 (en) | 2009-02-19 | 2009-04-01 | Univ Gent | GDF15 as a differential marker for spondyloarthropathy |
WO2010099219A2 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | The Salk Institute For Biological Studies | Designer ligands of tgf-beta superfamily |
AU2010246108B2 (en) | 2009-05-05 | 2014-10-23 | Amgen Inc. | FGF21 mutants and uses thereof |
JP2012532608A (ja) | 2009-07-08 | 2012-12-20 | アムジェン インコーポレイテッド | CH3ドメイン界面操作を通じた、安定でそして凝集しない抗体Fc分子の設計 |
WO2011008956A2 (en) | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Zirus, Inc. | Mammalian genes involved in infection |
US20120309697A1 (en) | 2009-10-28 | 2012-12-06 | Samuel Norbert Breit | Methods of diagnosing and prognosing colonic polyps |
PL2496601T3 (pl) | 2009-11-05 | 2017-10-31 | Hoffmann La Roche | Sposoby i kompozycja do wydzielania heterologicznych polipeptydów |
WO2011064758A2 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Pfizer Limited | Fusion protein |
EP2506871B1 (en) | 2009-11-30 | 2016-10-19 | Janssen Biotech, Inc. | ANTIBODY Fc MUTANTS WITH ABLATED EFFECTOR FUNCTIONS |
US9212221B2 (en) | 2010-03-03 | 2015-12-15 | Detroit R & D, Inc. | Form-specific antibodies for NAG-1 (MIC-1, GDF-15), H6D and other TGF-β subfamily and heart disease and cancer diagnoses |
JP5791335B2 (ja) | 2010-04-07 | 2015-10-07 | 花王株式会社 | オルガノポリシロキサン化合物の製造方法 |
US20130202564A1 (en) | 2010-04-09 | 2013-08-08 | University Of Southern California | Systems and Methods of Cell Activated, Controlled Release Delivery of Growth Factors for Tissue Repair and Regeneration |
EP2383571A1 (en) | 2010-05-02 | 2011-11-02 | Prof. Hess Medical Consulting GmbH | Growth differntioation factor 15 (GDF 15) for risk prediction of diabetic foot ulcer |
ES2534921T3 (es) | 2010-08-26 | 2015-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Uso de biomarcadores en la evaluación de la transición temprana de la hipertensión arterial a la insuficiencia cardíaca |
EP2439535A1 (en) | 2010-10-07 | 2012-04-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnosis of diabetes related heart disease and GDF-15 and Troponin as predictors for the development of type 2 diabetes mellitus |
US9732143B2 (en) * | 2011-02-03 | 2017-08-15 | Xoma Technology Ltd. | Methods and materials for enhancing functional protein expression in bacteria |
CA2832581C (en) | 2011-04-08 | 2022-08-23 | Yumei Xiong | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using growth differentiation factor 15 (gdf-15) |
EP3896083B1 (en) | 2011-04-13 | 2023-03-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Fc fusion proteins comprising novel linkers or arrangements |
TW201306866A (zh) | 2011-06-30 | 2013-02-16 | Genentech Inc | 抗-c-met抗體調配物 |
JP5997151B2 (ja) | 2011-06-30 | 2016-09-28 | 中外製薬株式会社 | ヘテロ二量化ポリペプチド |
US9714276B2 (en) | 2012-01-26 | 2017-07-25 | Amgen Inc. | Growth differentiation factor 15 (GDF-15) polypeptides |
WO2013148117A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders |
ES2784223T3 (es) | 2012-06-20 | 2020-09-23 | Univ Virginia Patent Foundation | Composiciones y procedimientos para regular la homeostasis de glucosa y la acción de insulina |
WO2014000042A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | Prince Henry's Institute Of Medical Research | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODIFYING TGF-β FAMILY LIGANDS |
AU2013301656A1 (en) | 2012-08-08 | 2015-01-15 | Roche Glycart Ag | Interleukin-10 fusion proteins and uses thereof |
EA038645B1 (ru) | 2012-12-21 | 2021-09-28 | Авео Фармасьютикалз, Инк. | Антитела к gdf15 |
US9161966B2 (en) | 2013-01-30 | 2015-10-20 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | GDF15 mutein polypeptides |
PT2970422T (pt) | 2013-03-15 | 2018-07-06 | Hoffmann La Roche | Polipéptidos il-22 e proteínas de fusão il-22 fc e métodos de utilização |
CN203123206U (zh) | 2013-04-01 | 2013-08-14 | 宋艳丽 | 一种简易式一次性防污染无菌注射器 |
DK3027642T3 (da) | 2013-07-31 | 2020-11-02 | Amgen Inc | Vækstdifferentieringsfaktor 15 (gdf-15)-konstruktioner |
IL243690B (en) * | 2013-07-31 | 2022-09-01 | Amgen Inc | Stabilization of polypeptides involving fc |
PE20170771A1 (es) | 2014-07-30 | 2017-07-04 | Ngm Biopharmaceuticals Inc | Composiciones y metodos de uso para tratar trastornos metabolicos |
US9920118B2 (en) | 2014-10-31 | 2018-03-20 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders |
WO2017109706A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Novartis Ag | Methods of treating or ameliorating metabolic disorders using growth differentiation factor 15 (gdf-15) |
-
2015
- 2015-10-29 US US14/927,153 patent/US9920118B2/en active Active
- 2015-10-29 ES ES15855147T patent/ES2799503T3/es active Active
- 2015-10-29 PL PL15855147T patent/PL3212226T3/pl unknown
- 2015-10-29 TN TN2017000113A patent/TN2017000113A1/en unknown
- 2015-10-29 CN CN202210429627.3A patent/CN115043945A/zh active Pending
- 2015-10-29 AU AU2015339130A patent/AU2015339130C1/en active Active
- 2015-10-29 CA CA2961587A patent/CA2961587A1/en active Pending
- 2015-10-29 MY MYPI2017701500A patent/MY186702A/en unknown
- 2015-10-29 CN CN201580049362.2A patent/CN106687128B/zh active Active
- 2015-10-29 MD MDA20170035A patent/MD20170035A2/ro not_active Application Discontinuation
- 2015-10-29 PE PE2017000582A patent/PE20171058A1/es unknown
- 2015-10-29 KR KR1020177006910A patent/KR102672706B1/ko active IP Right Grant
- 2015-10-29 AP AP2017009828A patent/AP2017009828A0/en unknown
- 2015-10-29 JP JP2017514327A patent/JP6722175B2/ja active Active
- 2015-10-29 MX MX2017005237A patent/MX357994B/es active IP Right Grant
- 2015-10-29 WO PCT/US2015/058111 patent/WO2016069921A1/en active Application Filing
- 2015-10-29 PT PT158551473T patent/PT3212226T/pt unknown
- 2015-10-29 TW TW104135611A patent/TWI703161B/zh active
- 2015-10-29 EP EP15855147.3A patent/EP3212226B1/en active Active
- 2015-10-29 DK DK15855147.3T patent/DK3212226T3/da active
- 2015-10-29 EP EP20156349.1A patent/EP3701969A1/en active Pending
- 2015-10-29 EA EA201790405A patent/EA036985B1/ru unknown
- 2015-10-29 UA UAA201702260A patent/UA121973C2/uk unknown
- 2015-10-29 SG SG11201702580PA patent/SG11201702580PA/en unknown
-
2017
- 2017-03-09 IL IL251066A patent/IL251066B/en active IP Right Grant
- 2017-04-07 GT GT201700072A patent/GT201700072A/es unknown
- 2017-04-07 EC ECIEPI201721754A patent/ECSP17021754A/es unknown
- 2017-04-07 CL CL2017000864A patent/CL2017000864A1/es unknown
- 2017-04-07 NI NI201700042A patent/NI201700042A/es unknown
- 2017-04-07 SV SV2017005420A patent/SV2017005420A/es unknown
- 2017-04-10 CO CONC2017/0003487A patent/CO2017003487A2/es unknown
- 2017-04-10 PH PH12017500680A patent/PH12017500680A1/en unknown
- 2017-04-11 DO DO2017000097A patent/DOP2017000097A/es unknown
-
2018
- 2018-01-31 US US15/885,438 patent/US10562965B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-15 US US16/743,712 patent/US11530260B2/en active Active
-
2022
- 2022-11-07 US US17/982,390 patent/US20230312696A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014120619A2 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use in treating metabolic disorders |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Protein Engineering, 1996, Vol.9, No.7, pp. 617-621 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11530260B2 (en) | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders | |
US11358995B2 (en) | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders | |
KR101993714B1 (ko) | 대사 장애를 치료하는데 이용하기 위한 조성물과 방법 | |
BR112017005986B1 (pt) | Complexo que compreende um primeiro heterodímero e um segundo heterodímero, composição farmacêutica e uso do complexo | |
NZ728101B2 (en) | Compositions and methods of use for treating metabolic disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right |