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KR102650496B1 - Hpk1 억제제로서의 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물 - Google Patents

Hpk1 억제제로서의 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물 Download PDF

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KR102650496B1
KR102650496B1 KR1020217016332A KR20217016332A KR102650496B1 KR 102650496 B1 KR102650496 B1 KR 102650496B1 KR 1020217016332 A KR1020217016332 A KR 1020217016332A KR 20217016332 A KR20217016332 A KR 20217016332A KR 102650496 B1 KR102650496 B1 KR 102650496B1
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가야트리 발란
마크 제이. 바트렛
자야라만 찬드라세카르
줄리안 에이. 코델리
존 에이치. 콘웨이
제니퍼 엘. 코스만
라오 브이. 칼라
자카리 에이. 카순
무송 김
승 에이치. 리
제니퍼 알. 로
제니퍼 에이. 로예-드류
스콧 에이. 미첼
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개리 비. 필립스
패트릭 제이. 살보
순다라무르티 스와미나탄
조슈아 제이. 반 벨두이첸
수엣 씨. 양
제프 자블로키
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 특정 6-아자벤즈이미다졸 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물 및 제약 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 억제제에 의해 조절될 수 있는 질환, 장애, 또는 감염, 예컨대 HBV, HIV, 암, 및/또는 과다증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

Description

HPK1 억제제로서의 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 10월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 62/753,339 및 2019년 6월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/868,550에 대한 우선권을 청구하고, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 포함된다.
분야
본 개시내용은 일반적으로 특정 6-아자벤즈이미다졸 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물 및 제약 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
면역-종양학은 면역 체크포인트 수용체 CTLA4, PD-1 및 PD-L1에 대한 억제제 항체에 의해 강조되고 있는 암 연구의 급성장 영역이다. 이들 체크포인트 경로의 표적화된 파괴는 주요 조절 경로로부터 면역 세포를 방출하여, 암 세포에 대한 면역 반응의 부스팅을 가능하게 한다. 이들 항체를 이용하는 현행 요법에서는, 다수의 상이한 암에 대해 유의하면서 지속적인 반응, 뿐만 아니라 낮은 전체 반응률 (<25%)이 강조된다. 이들 반응률을 이해하고 개선시키는 것은 어려운 목표이며, 체크포인트 차단과 다른 면역 활성화제 또는 세포 기반 요법을 조합하는 것이 환자 반응을 확장시키기 위한 방법을 제공할 수 있다.
키나제의 배 중심 패밀리로부터의 STE20 ser/thr 키나제인 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1)은 T 세포, B 세포 및 수지상 세포를 비롯한 다양한 면역 집단의 기능을 조절한다 (Hu et al., Gens Dev, 1996; Alzabin et al., J Immunol 2009). T 세포에서, HPK1은 세린 376 상에서 SLP76을 인산화시킴으로써 T 세포 수용체 (TCR) 신호전달의 음성 조절제로서 작용하며 (Liou et al., Immunity 2000; Sauer et al., JBC 2001), 이는 SLP76과 14-3-3 단백질의 회합을 유도하고, 신호전달 복합체의 해리를 유도한다 (Di Bartolo et al., JEM 2007). TCR 신호전달의 음성 조절제로서의 HPK1의 역할을 추가로 뒷받침하여, 뮤린 HPK1 결핍 T 세포 또는 HPK1 키나제 불활성 돌연변이체 T 세포는 그의 야생형 대응물과 비교하여 TCR 활성화 시 증진된 ERK 1/2 활성화 및 이펙터 시토카인 분비를 갖는다 (Shui et al., Nat Immunol 2007; Hernandez et al., Cell Reports 2018). 따라서, HPK1의 소분자 억제제는 항종양 면역을 증진시키는 신규 방법을 제공할 수 있고, 또한 체크포인트 수용체 차단에 대한 반응을 증가시키는 방법을 제공할 수 있다.
개요
한 측면에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
Figure 112021061699019-pct00001
여기서,
R1 및 R2 중 1개는 H, -CN, -OH, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 R11로 각각 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 각각 임의로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는 함께 =O를 형성하고;
R11은 하기이고:
i) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
ii) -S(O)2C1-6 알킬,
iii) -S(O)2C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
v) -C(O)R21;
R21은 하기이고:
i) H,
ii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iv) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
v) -NH2,
vi) -NH(C1-6 알킬), 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
vii) -N(C1-6 알킬)2, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
viii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는
ix) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -CN,
b) -OH,
c) 할로겐,
d) C1-3 알콕시,
e) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
f) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 및
g) 1개의 -OH로 임의로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬;
R3 및 R13은 각각 H이거나, 또는
R3 및 R13은 함께 =O를 형성하고;
L1은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 시클로부틸렌이고;
X는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 하기이거나:
i) H,
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iv) -C(O)C1-6 알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
v) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -CN,
b) -OH,
c) 할로겐,
d) C1-3 알콕시,
e) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 및
f) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; 또는
X는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴은 1-5개의 R18로 임의로 치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 하기이고:
i) -CN,
ii) 할로겐,
iii) -OH,
iv) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
v) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
vi) -COOH, 또는
vii) -C(O)N(R22)2, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임;
X1은 N 또는 CR17이고;
R4, R5, R6, R10, 및 R17은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
R7은 하기이고:
i) H,
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬;
Z는 -O-, -C(R8)2-, 또는 -NR8-이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이고;
R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고:
i) H,
ii) 할로겐,
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
iv) -NH2,
v) -NH(C1-6 알킬), 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
vi) -N(C1-6 알킬)2, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
vii) -P(O)(C1-6 알킬)2, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
viii) -S(O)2C1-6 알킬,
ix) -S(O)2N(R23)2, 여기서 각각의 R23은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임,
x) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -OH,
b) 할로겐,
c) C1-3 알콕시,
d) C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
e) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 옥소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 및
f) -NR20C(O)OC1-3 알킬, 여기서 R20은 H 또는 C1-3 알킬임,
xi) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
xii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
xiii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
xiv) -COOH,
xv) -C(O)N(R19)2, 또는
xvi) -C1-3 알킬C(O)N(R19)2,
여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2 또는 -C1-3 알킬C(O)N(R19)2이고;
각각의 R19는 독립적으로 하기이다:
i) H,
ii) -S(O)2C1-6 알킬,
iii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
v) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환됨.
한 측면에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 1종 이상 (예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 HPK1 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HPK1 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 증가된 HPK1 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 증가된 HPK1 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 T-세포 활성화의 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 T-세포 활성화를 증가시키는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 암 세포의 성장 또는 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
상세한 설명
I. 정의
하기 설명은 본 개시내용이 청구된 대상의 예시로서 간주되어야 하고, 첨부된 청구범위를 예시된 구체적 실시양태로 제한하고자 의도되는 것이 아니라는 이해 하에 이루어진다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표제는 편의상 제공되고, 청구범위를 임의의 방식으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 임의의 표제 하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 표제 하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것에 유의하여야 한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함하는 것 등이다.
본 개시내용에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는 일반적으로, 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 정도를 제외하고는, 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 파선 ("-")은 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 파선은 편의적인 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 파선과 함께 또는 그 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하도록 그려진 파상선은 기의 부착 지점을 나타낸다. 달리 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학적 기가 쓰여지거나 명명된 순서에 의해 방향성이 나타내어지거나 암시되는 것은 아니다. 고리의 중심에서 나오는 실선은 고리 상의 치환기에 대한 부착 지점이 임의의 고리 원자에 있을 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 하기 구조에서의 Ra는 5개의 탄소 고리 원자 중 임의의 것에 부착될 수 있거나, 또는 Ra는 질소 고리 원자에 부착되어 있는 수소를 대체할 수 있다:
Figure 112021061699019-pct00002
접두어 "Cu-v"는 후속하는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 마찬가지로, 용어 "x-y원" 고리 (여기서 x 및 y는 수치 범위임), 예컨대 "3 내지 12원 헤테로시클릴"은 x-y개의 원자 (예를 들어 3-12개)를 함유하고, 그 중 최대 80%는 헤테로원자, 예컨대 N, O, S, P일 수 있고, 나머지 원자는 탄소인 고리를 지칭한다.
또한, 특정의 통상적으로 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용될 수 있거나 사용되지 않을 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기 또는 알킬릴 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기 또는 알릴릴 기로 지칭될 수 있다.
"본원에 개시된 화합물" 또는 "본 개시내용의 화합물" 또는 "본원에 제공된 화합물" 또는 "본원에 기재된 화합물"은 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물을 지칭한다. 실시예 1 내지 297의 구체적 화합물이 또한 포함된다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 해당 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 구체적 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 또는 분자식에 의해 확인되는 경우에, 그러한 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있으며; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸 (즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸 (즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸 (즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸 (즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 (즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필 (즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알케닐"은, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알케닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐 (1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.
"알키닐"은, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알키닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알키닐)를 함유하는 지방족 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 이들 기를 포함한다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다. "할로알콕시"는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다.
"아실"은 기 -C(=O)R을 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐, 및 벤조일을 포함한다.
"아미도"는 기 -C(=O)NRyRz를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NRyC(=O)Rz를 지칭하는 "N-아미도" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어 모노시클릭)를 갖거나 또는 융합된 계를 포함한 다중 고리 (예를 들어 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기 정의된 헤테로아릴을 포괄하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다.
"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 기 -CN을 지칭한다.
"시클로알킬"은 단일 고리 또는 융합된, 가교된, 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 시클릭 기)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.
"가교된"은 고리 상의 비-인접 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐 기, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 알킬레닐 기, 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합을 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐은 가교된 고리계의 예이다.
용어 "융합된"은 인접한 고리에 결합된 고리를 지칭한다.
"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 지칭한다. 스피로 기의 예는 1,1-디에틸시클로펜탄, 디메틸-디옥솔란, 및 4-벤질-4-메틸피페리딘을 포함하고, 여기서 시클로펜탄 및 피페리딘은 각각 스피로 치환기이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환된 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용함으로써 지칭될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은, 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그러한 것은 아닌 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 디플루오로메틸 (-CHF2) 및 트리플루오로메틸 (-CF3)을 포함한다.
"헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 헤테로원자가 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 것인 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1 내지 20개의 탄소 고리 원자 (즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C3-12 헤테로아릴) 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 및 피라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 달리 나타내지 않는 한 포화 또는 부분 포화인 고리를 지칭하고, 예를 들어, 일부 실시양태에서 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 명시된 경우에 부분 포화인 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로사이클"은 헤테로시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로시클릴 기)를 포함한다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있고, 여기서 다중 고리는 융합되거나, 가교되거나, 스피로일 수 있다. 본원에 사용된 헤테로시클릴은 2 내지 20개의 탄소 고리 원자 (즉, C2-20 헤테로시클릴), 2 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C2-12 헤테로시클릴), 2 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C2-10 헤테로시클릴), 2 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C2-8 헤테로시클릴), 3 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C3-12 헤테로시클릴), 3 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C3-8 헤테로시클릴), 또는 3 내지 6개의 탄소 고리 원자 (즉, C3-6 헤테로시클릴)를 갖고; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐 및 모르폴리닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "가교된-헤테로시클릴"은 헤테로시클릴의 2개의 비-인접한 원자에서, 적어도 1개의 헤테로원자를 가지며 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 것인 1개 이상 (예를 들어 1 또는 2개)의 4- 내지 10-원 시클릭 모이어티와 연결된 4- 내지 10-원 시클릭 모이어티를 지칭한다. 본원에 사용된 가교된-헤테로시클릴은 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 포함한다. 또한 본원에 사용된 용어 "스피로-헤테로시클릴"은 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이 1개 이상의 추가의 고리를 가지며, 여기서 1개 이상의 추가의 고리는 3- 내지 10-원 시클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 1개 이상의 추가의 고리 중 단일 원자는 또한 3- 내지 10-원 헤테로시클릴의 원자인 고리계를 지칭한다. 스피로-헤테로시클릴의 예는 비시클릭 및 트리시클릭 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 상호교환가능하게 사용된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴은 옥소 기로 치환된다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
"옥소"는 기 (=O) 또는 (O)를 지칭한다.
"술포닐"은 기 -S(O)2Rc를 지칭하며, 여기서 Rc는 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 아릴이다. 술포닐의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐, 및 톨루엔술포닐이다.
기의 도식 표현이 단일 결합된 질소 원자로 끝날 때마다, 그 기는 달리 나타내지 않는 한 -NH 기를 나타낸다. 유사하게, 달리 나타내지 않는 한, 수소 원자(들)는 원자가를 완성하거나 안정성을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식의 견지에서 필요한 곳에 존재하는 것을 의미하고 간주된다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 대체되지 않을 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 1개 이상의 수소 원자가 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 한 수소 이외의 1개 이상의 치환기에 의해 대체되는 것을 의미한다. 1개 이상의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬술피닐, 술폰산, 알킬술포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 무한히 부가되는 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 비규정 구조 (예를 들어, 치환된 헤테로알킬 기에 의해 추가로 치환된, 그 자체로 치환된 아릴 기로 치환된, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴 등)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서의 최대 연속 치환 수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴에 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용불가능한 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸, 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용불가능한 치환 패턴은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학적 기를 변형시키기 위해 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학적 기를 기재할 수 있다. 예를 들어, 용어 "치환된 아릴"은 "알킬아릴"을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 기의 임의의 치환기는 그 자체로 비치환된다.
일부 실시양태에서, 용어 "치환된 알킬"은 히드록실, 할로, 아미노, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 추가의 실시양태에서, "치환된 시클로알킬"은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, 알콕시, 할로, 옥소, 및 히드록실을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 지칭하고; "치환된 헤테로시클릴"은 알킬, 아미노, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소, 및 히드록실을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로시클릴 기를 지칭하고; "치환된 아릴"은 할로, 알킬, 아미노, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알콕시, 및 시아노를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭하고; "치환된 헤테로아릴"은 할로, 아미노, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알콕시, 및 시아노를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭하고; "치환된 술포닐"은 기 -S(O)2R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 1개 이상의 치환기로 치환된다. 다른 실시양태에서, 1개 이상의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 치환된다. 다른 실시양태에서, 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 비치환된다.
일부 실시양태에서, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 아릴, 및/또는 치환된 헤테로아릴은, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴이 화합물의 나머지에 부착되어 있는 고리 원자 상에 치환기를 갖는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및/또는 헤테로아릴을 포함한다. 예를 들어, 하기 모이어티에서, 시클로프로필은 메틸 기로 치환된다:
Figure 112021061699019-pct00003
본원에 개시된 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 아미노산의 경우에 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 가능한 모든 이성질체, 뿐만 아니라 그의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분해될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우에, 및 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 화합물이 그의 키랄 형태로 나타내어진 경우에, 실시양태는 특정 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태를 포괄하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 이해된다. 키랄성이 명시되지 않았지만 존재하는 경우, 실시양태는 특정 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 비라세미 혼합물에 관한 것으로 이해된다. 본원에 사용된, "비라세미 혼합물"은 1:1 이외의 비를 갖는 입체이성질체의 혼합물이다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어져 있으나 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로 비-중첩가능한 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 1:1 이외의 비를 갖는 거울상이성질체의 혼합물은 "비라세미" 혼합물이다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상은 아닌 입체이성질체이다.
"호변이성질체"는 분자의 1개의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 개시내용은 본원에 제공된 임의의 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
본원에 제공된 화합물 중 일부는 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 제시되었는지와 상관없이, 및 호변이성질체 중 평형의 성질과 상관없이, 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 아미드 및 이미드산 호변이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 또한 본원에 제공된 화합물의 염의 용매화물이 제공된다. 또한 본원에 제공된 화합물의 수화물이 제공된다.
본원에 제공된 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이 또한 본원에 제공된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에 유용하거나 또는 환자의 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 (여기서 n은 분자 내의 수소의 수임)가 중수소에 의해 대체된 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타내며, 따라서 포유동물, 특히 인간에게 투여시 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 흡수, 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여, 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소가 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물에서 치환기로 간주된다는 것을 이해한다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 수소를 그의 천연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
다수의 경우에서, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
주어진 화합물에 대한 용어 "제약상 허용되는 염"은, 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 모노, 디 또는 트리 시클로알킬 아민, 모노, 디 또는 트리 아릴아민 또는 혼합된 아민 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유래된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 1개 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 유발되는 1종 이상의 증상을 감소시키고/거나, 질환 또는 상태의 정도를 저하시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발생을 저속화 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키고/거나, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키고/거나, 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것 (예를 들어, 질환 상태를 호전시키고/거나, 질환 또는 상태의 부분 또는 전체 완화를 제공하고/거나, 또 다른 의약의 효과를 증진시키고/거나, 질환의 진행을 지연시키고/거나, 삶의 질을 증가시키고/거나, 생존을 연장시키는 것).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 위험 또는 가족력이 있는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물에 대한 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 저속화를 제공하기 위해 대상체에게 투여되는 경우에 치료를 실시하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 대상체, 및 치료될 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 감소를 나타낸다. "HPK1의 활성의 억제" 또는 그의 변형은 본 개시내용의 화합물의 부재 하에서의 HPK1 활성 대비 본 개시내용의 화합물의 존재 하에서의 직접 또는 간접 반응으로서의 HPK1 활성의 감소를 지칭한다. "HPK1의 억제"는 본원에 제공된 화합물의 부재 하에서의 HPK1 활성 대비 본원에 제공된 화합물의 존재 하에서의 직접 또는 간접 반응으로서의 HPK1 활성의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, HPK1 활성의 억제는 치료 전에 동일한 대상체에서, 또는 치료를 받지 않는 다른 대상체에서 비교될 수 있다.
II. 화합물
한 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
Figure 112021061699019-pct00004
여기서,
R1 및 R2 중 1개는 H, -CN, -OH, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 R11로 각각 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 각각 임의로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는 함께 =O를 형성하고;
R11은 하기이고:
i) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
ii) -S(O)2C1-6 알킬,
iii) -S(O)2C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
v) -C(O)R21;
R21은 하기이고:
i) H,
ii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iv) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
v) -NH2,
vi) -NH(C1-6 알킬), 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
vii) -N(C1-6 알킬)2, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
viii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는
ix) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -CN,
b) -OH,
c) 할로겐,
d) C1-3 알콕시,
e) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
f) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 및
g) 1개의 -OH로 임의로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬;
R3 및 R13은 각각 H이거나, 또는
R3 및 R13은 함께 =O를 형성하고;
L1은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 시클로부틸렌이고;
X는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 하기이거나:
i) H,
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iv) -C(O)C1-6 알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
v) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -CN,
b) -OH,
c) 할로겐,
d) C1-3 알콕시,
e) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 및
f) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; 또는
X는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴은 1-5개의 R18로 임의로 치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 하기이고:
i) -CN,
ii) 할로겐,
iii) -OH,
iv) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
v) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
vi) -COOH, 또는
vii) -C(O)N(R22)2, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임;
X1은 N 또는 CR17이고;
R4, R5, R6, R10, 및 R17은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
R7은 하기이고:
i) H,
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬;
Z는 -O-, -C(R8)2-, 또는 -NR8-이고;
각각의 R8은 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이고;
R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고:
i) H
ii) 할로겐,
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
iv) -NH2,
v) -NH(C1-6 알킬), 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
vi) -N(C1-6 알킬)2, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
vii) -P(O)(C1-6 알킬)2, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
viii) -S(O)2C1-6 알킬,
ix) -S(O)2N(R23)2, 여기서 각각의 R23은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임,
x) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -OH,
b) 할로겐,
c) C1-3 알콕시,
d) C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
e) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 옥소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 및
f) -NR20C(O)OC1-3 알킬, 여기서 R20은 H 또는 C1-3 알킬임,
xi) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
xii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
xiii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
xiv) -COOH,
xv) -C(O)N(R19)2, 또는
xvi) -C1-3 알킬C(O)N(R19)2,
여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2 또는 -C1-3 알킬C(O)N(R19)2이고;
각각의 R19는 독립적으로 하기이다:
i) H,
ii) -S(O)2C1-6 알킬,
iii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
v) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환됨.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00005
여기서
각각의 R12는 독립적으로 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
나머지 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00006
여기서 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II 또는 IIa의 화합물은 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00007
여기서 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, L1은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 기로 임의로 치환된 시클로부틸렌이다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, L1은 시클로부틸렌이다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, L1은 1개의 C1-3 알킬 기로 치환된 시클로부틸렌이다. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, L1은 1개의 메틸 기로 치환된 시클로부틸렌이다.
화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R12는 OH이다. 화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R12는 할로겐이다. 화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R12는 C1-3 알킬이다. 화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R12는 C1-3 알콕시이다. 화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R12는 메틸이다.
화학식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 화학식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 화학식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 화학식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 0이다. 화학식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 1이다. 화학식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 2이다. 화학식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 3이다. 화학식 II 또는 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 4이다.
화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 1이고 R12는 C1-3 알킬이다. 화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 1이고 R12는 메틸이다. 화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 1이고 R12는 C1-3 알킬이다. 화학식 II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 1이고 R12는 메틸이다.
화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 H이다. 화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 할로겐이다. 화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 플루오로이다. 화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 C1-3 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4는 C1-3 알콕시이다.
화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R5는 H이다. 화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R5는 할로겐이다. 화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R5는 C1-3 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R5는 C1-3 알콕시이다.
화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R6은 H이다. 화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R6은 할로겐이다. 화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R6은 C1-3 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R6은 C1-3 알콕시이다.
화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R10은 H이다. 화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R10은 할로겐이다. 화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R10은 C1-3 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R10은 C1-3 알콕시이다.
화학식 I, II, IIa, 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4, R5, R6, 및 R10은 H이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, 또는 IIa의 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00008
여기서 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIb, 및 III의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00009
여기서 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, 또는 IIa의 화합물은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00010
여기서,
R1 및 R2 중 1개는 -OH, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 할로겐 또는 C1-3 알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R11은 하기이고:
i) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
ii) -S(O)2C1-3 알킬,
iii) -S(O)2C3-5 모노시클릭 시클로알킬,
iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
v) -C(O)R21;
R21은 하기이고:
i) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
ii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는
iv) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -CN,
b) -OH,
c) 할로겐, 및
d) C1-3 알콕시,
R3 및 R13은 각각 H이거나, 또는
R3 및 R13은 함께 =O를 형성하고;
n은 0 또는 1이고;
R12는 C1-3 알킬이고;
X는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 하기이거나:
i) H,
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iv) -C(O)C1-6 알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
v) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
g) -OH,
h) 할로겐, 및
i) C1-3 알콕시; 또는
X는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴은 1-5개의 R18로 임의로 치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 하기이고:
i) 할로겐,
ii) -OH, 또는
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
X1은 N 또는 CH이고;
R7은 하기이고:
i) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬;
Z는 -O- 또는 NH이고;
R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고:
i) H,
ii) 할로겐,
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
iv) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
v) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 또는
vi) -C(O)N(R19)2,
여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이고;
각각의 R19는 독립적으로 하기이다:
i) H,
ii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
iii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIb 또는 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00011
여기서,
R1 및 R2 중 1개는 -OH, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 할로겐 또는 C1-3 알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R11은 하기이고:
i) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
ii) -S(O)2C1-3 알킬,
iii) -S(O)2C3-5 모노시클릭 시클로알킬,
iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
v) -C(O)R21;
R21은 하기이고:
i) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
ii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는
iv) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -CN,
b) -OH,
c) 할로겐, 및
d) C1-3 알콕시,
R3 및 R13은 각각 H이거나, 또는
R3 및 R13은 함께 =O를 형성하고;
R12는 C1-3 알킬이고;
X는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 하기이거나:
i) H,
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iv) -C(O)C1-6 알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
v) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -OH,
b) 할로겐, 및
c) C1-3 알콕시; 또는
X는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴은 1-5개의 R18로 임의로 치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 하기이고:
i) 할로겐,
ii) -OH, 또는
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
X1은 N 또는 CH이고;
R7은 하기이고:
i) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬;
Z는 -O- 또는 NH이고;
R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고:
i) H,
ii) 할로겐,
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
iv) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
v) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 또는
vi) -C(O)N(R19)2,
여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이고;
각각의 R19는 독립적으로 하기이다:
i) H,
ii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
iii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R3 및 R13은 함께 =O를 형성한다. 화학식 I, II, IIa, IIb, 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R3 및 R13은 각각 H이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X1은 CR17이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R17은 H이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R17은 할로겐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R17은 C1-3 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R17은 C1-3 알콕시이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X1은 CH이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X1은 N이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, Z는 -NR8-이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, Z는 -C(R8)2-이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R8은 H이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R8은 C1-3 알킬이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, Z는 -NH-이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, Z는 -CH2-이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, Z는 -O-이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4, R5, R6, R10, 및 R17은 H이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4, R5, R6, 및 R10은 H이고; X1은 CH이고; Z는 NH이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4, R5, R6, 및 R10은 H이고; X1은 N이고; Z는 NH이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, 또는 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00012
여기서 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, 또는 III의 화합물은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00013
여기서,
R1 및 R2 중 1개는 -OH, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 할로겐 또는 C1-3 알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R11은 하기이고:
i) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
ii) -S(O)2C1-3 알킬,
iii) -S(O)2C3-4 모노시클릭 시클로알킬,
iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
v) -C(O)R21;
R21은 하기이고:
i) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
ii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는
iv) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -CN,
b) -OH,
c) 할로겐, 및
d) C1-3 알콕시,
X는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 하기이거나:
i) H,
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iv) -C(O)C1-6 알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
v) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -OH,
b) 할로겐, 및
c) C1-3 알콕시; 또는
X는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴은 1-5개의 R18로 임의로 치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 하기이고:
i) 할로겐,
ii) -OH, 또는
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
R7은 하기이고:
i) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬;
R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고:
i) H,
ii) 할로겐,
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
iv) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
v) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 또는
vi) -C(O)N(R19)2,
여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이고;
각각의 R19는 독립적으로 하기이다:
i) H,
ii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
iii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, 또는 III의 화합물은 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00014
여기서 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, 또는 III의 화합물은 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00015
여기서,
R1 및 R2 중 1개는 -OH, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 할로겐 또는 C1-3 알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R11은 하기이고:
i) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
ii) -S(O)2C1-3 알킬,
iii) -S(O)2C3-4 모노시클릭 시클로알킬,
iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
v) -C(O)R21;
R21은 하기이고:
i) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
ii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는
iv) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -CN,
b) -OH,
c) 할로겐, 및
d) C1-3 알콕시,
X는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 하기이거나:
i) H,
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iv) -C(O)C1-6 알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
v) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -OH,
b) 할로겐, 및
c) C1-3 알콕시; 또는
X는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴은 1-5개의 R18로 임의로 치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 하기이고:
i) 할로겐,
ii) -OH, 또는
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
R7은 하기이고:
i) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬;
R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고:
i) H,
ii) 할로겐,
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
iv) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
v) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 또는
vi) -C(O)N(R19)2,
여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이고;
각각의 R19는 독립적으로 하기이다:
i) H,
ii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
iii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물은 화학식 IVb 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112021061699019-pct00016
여기서 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물은 화학식 IVb 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure 112021061699019-pct00017
여기서,
R1 및 R2 중 1개는 -OH, 할로겐 또는 C1-3 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 할로겐 또는 C1-3 알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
R11은 하기이고:
i) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
ii) -S(O)2C1-3 알킬,
iii) -S(O)2C3-4 모노시클릭 시클로알킬,
iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
v) -C(O)R21;
R21은 하기이고:
i) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
ii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는
iv) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -CN,
b) -OH,
c) 할로겐, 및
d) C1-3 알콕시,
R12는 C1-3 알킬이고;
X는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 하기이거나:
i) H,
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
iv) -C(O)C1-6 알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
v) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -OH,
b) 할로겐, 및
c) C1-3 알콕시; 또는
X는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴은 1-5개의 R18로 임의로 치환되고;
각각의 R18은 독립적으로 하기이고:
i) 할로겐,
ii) -OH, 또는
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
R7은 하기이고:
i) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬;
R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고:
i) H,
ii) 할로겐,
iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
iv) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
v) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 또는
vi) -C(O)N(R19)2,
여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이고;
각각의 R19는 독립적으로 하기이다:
i) H,
ii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
iii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서,
R1 및 R2 중 1개는 H, -CN, -OH, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 각각 1개의 R11로 임의로 치환되고 각각 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R1 및 R2는 함께 =O를 형성한다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서,
R1 및 R2 중 1개는 -OH, 할로겐, 또는 C1-3 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 할로겐 또는 C1-3 알킬이거나, 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 함께 =O를 형성한다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 H, -CN, -OH, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 H이고 R1 및 R2 중 다른 것은 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 -CN이고 R1 및 R2 중 다른 것은 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 -OH이고 R1 및 R2 중 다른 것은 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 할로겐이고 R1 및 R2 중 다른 것은 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 C1-6 알킬이고 R1 및 R2 중 다른 것은 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 C1-3 알킬이고 R1 및 R2 중 다른 것은 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬 및 C1-6 알킬은 각각 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 C1-3 알킬이고 R1 및 R2 중 다른 것은 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 1-3개의 OH 기로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 메틸, 에틸, 또는 프로필이고 R1 및 R2 중 다른 것은 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 메틸, 에틸, 또는 프로필은 각각 1개의 OH 기로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 -OH, 할로겐, 또는 C1-3 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 할로겐 또는 C1-3 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 -OH이고 R1 및 R2 중 다른 것은 할로겐 또는 C1-3 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 할로겐이고 R1 및 R2 중 다른 것은 할로겐 또는 C1-3 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 C1-3 알킬이고 R1 및 R2 중 다른 것은 할로겐 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 -OH, 플루오로, 메틸, 또는 에틸이고 R1 및 R2 중 다른 것은 플루오로, 메틸, 또는 에틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 -OH이고 R1 및 R2 중 다른 것은 플루오로, 메틸, 또는 에틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 플루오로이고 R1 및 R2 중 다른 것은 플루오로, 메틸, 또는 에틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 메틸이고 R1 및 R2 중 다른 것은 플루오로, 메틸, 또는 에틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 에틸이고 R1 및 R2 중 다른 것은 플루오로, 메틸, 또는 에틸이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 플루오로, 메틸, 또는 에틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 플루오로이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 메틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 에틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 1개는 -OH이고 R1 및 R2 중 다른 것은 메틸이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 각각 1개의 R11로 임의로 치환되고 각각 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬을 형성한다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개의 R11로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬을 형성한다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개의 R11로 치환된 C3 시클로알킬을 형성한다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3 시클로알킬을 형성한다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 R11로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 아제티디닐을 형성한다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개의 R11로 치환된 아제티디닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00018
여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, 또는 IVb의 화합물은 하기 화학식 Va의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00019
여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, III, 또는 IVa의 화합물은 하기 화학식 Vb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00020
여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, 또는 IVc의 화합물은 하기 화학식 Vc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00021
여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 피페리디닐을 형성한다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개의 R11로 치환된 피페리디닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00022
여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, 또는 IVb의 화합물은 하기 화학식 VIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00023
여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, III, 또는 IVa의 화합물은 하기 화학식 VIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, 또는 IVc의 화합물은 하기 화학식 VIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00025
여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐을 형성한다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 테트라히드로피라닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00026
여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, 또는 IVb의 화합물은 하기 화학식 VIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00027
여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, III, 또는 IVa의 화합물은 하기 화학식 VIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00028
여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, 또는 IVc의 화합물은 하기 화학식 VIIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112021061699019-pct00029
여기서 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 하기이다: i) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; ii) -S(O)2C1-6 알킬; iii) -S(O)2C3-7 모노시클릭 시클로알킬; iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 또는 v) -C(O)R21.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 하기이다: i) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; ii) -S(O)2C1-3 알킬; iii) -S(O)2C3-5 모노시클릭 시클로알킬; iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 또는 v) -C(O)R21.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 하기이다: i) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; ii) -S(O)2C1-3 알킬; iii) -S(O)2C3-4 모노시클릭 시클로알킬; iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 또는 v) -C(O)R21.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 옥세타닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 옥세타닐이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 -S(O)2C1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 -S(O)2C1-3 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 -S(O)2CH3이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 -S(O)2C3-7 모노시클릭 시클로알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 -S(O)2C3-5 모노시클릭 시클로알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 -S(O)2C3-4 모노시클릭 시클로알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 -S(O)2(시클로프로필)이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 -S(O)2CH3 또는 -S(O)2(시클로프로필)이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIc, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 에틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 -CH2CHF2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 -C(O)R21이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 하기이다: i) H; ii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; iv) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; v) -NH2; vi) -NH(C1-6 알킬), 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; vii) -N(C1-6 알킬)2, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; viii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시; 또는 ix) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -CN,
b) -OH,
c) 할로겐,
d) C1-3 알콕시,
e) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
f) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 및
g) 1개의 -OH로 임의로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 하기이다: i) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; ii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시; 또는 iv) -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 시클로알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬이고, 이들 각각은 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬이고, 이들 각각은 -CN, -OH, 할로겐, 메틸, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -CN, -OH, 플루오로, 메틸, -CH2OH, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 시클로프로필이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 플루오로, 메틸, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 시클로부틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 1개의 -OH로 임의로 치환된 시클로펜틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -OH 및 플루오로로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬이다. 본원에 사용된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬은
Figure 112021061699019-pct00030
를 포함하나 이에 제한되지는 않고, 이는
Figure 112021061699019-pct00031
와 동일하다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 H이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -NH2이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -NH(C1-6 알킬)이고, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -N(C1-6 알킬)2이고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피라닐이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 메틸, 에틸, 및 이소프로필로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 옥세타닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 1개의 메틸로 임의로 치환된 옥세타닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 1개의 메틸로 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 1개의 메틸로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 5-원 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, 메틸, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 트리아졸릴이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 옥사졸릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 티아졸릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 이속사졸릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 옥사디아졸릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 1개의 메틸로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-3 알콕시이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 C1-3 알콕시이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -OCH3이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다: -CN; -OH; 할로겐; C1-3 알콕시; -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬; N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; 및 1개의 -OH로 임의로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다: -CN; -OH; 할로겐; C1-3 알콕시; 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -CN, -OH, 할로겐, 옥세타닐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이고, 이들 각각은 -CN, -OH, 할로겐, 옥세타닐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이고, 이들 각각은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -CN, -OH, 및 옥세타닐로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 메틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -CN 및 -OH로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 메틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 에틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 1개의 -OH로 임의로 치환된 n-프로필이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -CN, -OH 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 이소프로필이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 1개의 -OH로 임의로 치환된 이소부틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 tert-부틸이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -CN, -OH, 및 옥세타닐로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 메틸; -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 에틸; 1개의 -OH로 임의로 치환된 n-프로필; -CN, -OH 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 이소프로필; 1개의 -OH로 임의로 치환된 이소부틸; -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 tert-부틸; -OCH3; -CN, -OH, 플루오로, 메틸, -CH2OH, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 시클로프로필; 플루오로, 메틸, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 시클로부틸; 1개의 -OH로 임의로 치환된 시클로펜틸; -OH 및 플루오로로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 메틸, 에틸, 및 이소프로필로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 옥세타닐; 1개의 메틸로 임의로 치환된 테트라히드로푸라닐; 1개의 메틸로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐; 옥사졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 옥사디아졸릴; 또는 1개의 메틸로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 -CN 및 -OH로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 메틸; -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 에틸; 1개의 -OH로 임의로 치환된 n-프로필; -CN, -OH 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 이소프로필; 1개의 -OH로 임의로 치환된 이소부틸; -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 tert-부틸; -OCH3; -CN, -OH, 플루오로, 메틸, -CH2OH, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 시클로프로필; 플루오로, 메틸, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 시클로부틸; 1개의 -OH로 임의로 치환된 시클로펜틸; -OH 및 플루오로로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 또는 메틸, 에틸, 및 이소프로필로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 옥세타닐이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 메틸; 1개의 옥세타닐로 치환된 메틸; -CH2OH; -CH2(CN); 에틸; -CH(CH3)OH; -CH(CH3)CH2OH; -CH(CH3)OCH3; -CH(OH)CH2CH3; 이소프로필; -C(CH3)2OH; -C(CH3)2OCH3; -C(CH3)2CN; tert-부틸; -C(CH3)2CH2OH; -C(CH3)2CH2OCH3; -C(CH3)2CH2F; -CH(OH)CH(CH3)2; -OCH3; 시클로프로필; 1개의 메틸로 치환된 시클로프로필; 1개의 플루오로로 치환된 시클로프로필; 1개의 -OCH3으로 치환된 시클로프로필; 1개의 -OH로 치환된 시클로프로필; 1개의 -CN으로 치환된 시클로프로필; 1개의 -CH2OH로 치환된 시클로프로필; 시클로부틸; 1개의 -OCH3으로 치환된 시클로부틸; 1개의 메틸로 치환된 시클로부틸; 1개의 플루오로로 치환된 시클로부틸; 1개의 -OH로 치환된 시클로펜틸; C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 1개의 플루오로로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 1개의 -OH로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 옥세타닐; 1개의 메틸로 치환된 옥세타닐; 1개의 에틸로 치환된 옥세타닐; 1개의 이소프로필로 치환된 옥세타닐; 테트라히드로푸라닐; 1개의 메틸로 치환된 테트라히드로푸라닐; 테트라히드로피라닐; 1개의 메틸로 치환된 테트라히드로피라닐; 옥사졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 옥사디아졸릴; 또는 1개의 메틸로 치환된 트리아졸릴이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 메틸; -CH2OH; -CH2(CN); 에틸; -CH(CH3)OH; -CH(CH3)CH2OH; -CH(CH3)OCH3; -CH(OH)CH2CH3; 이소프로필; -C(CH3)2OH; -C(CH3)2OCH3; -C(CH3)2CN; tert-부틸; -C(CH3)2CH2OH; -C(CH3)2CH2OCH3; -C(CH3)2CH2F; -CH(OH)CH(CH3)2; -OCH3; 시클로프로필; 1개의 메틸로 치환된 시클로프로필; 1개의 플루오로로 치환된 시클로프로필; 1개의 -OCH3으로 치환된 시클로프로필; 1개의 -OH로 치환된 시클로프로필; 1개의 -CN으로 치환된 시클로프로필; 1개의 -CH2OH로 치환된 시클로프로필; 시클로부틸; 1개의 메틸로 치환된 시클로부틸; 1개의 플루오로로 치환된 시클로부틸; 1개의 -OH로 치환된 시클로펜틸; C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 1개의 플루오로로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 1개의 -OH로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 옥세타닐; 1개의 메틸로 치환된 옥세타닐; 1개의 에틸로 치환된 옥세타닐; 또는 1개의 이소프로필로 치환된 옥세타닐이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 메틸; 1개의 옥세타닐로 치환된 메틸; 에틸; -CH(CH3)OH; -CH(CH3)OCH3; -CH(OH)CH2CH3; 이소프로필; -C(CH3)2OH; -C(CH3)2OCH3; -C(CH3)2CN; tert-부틸; -C(CH3)2CH2OH; -C(CH3)2CH2OCH3; -C(CH3)2CH2F; -CH(OH)CH(CH3)2; -OCH3; 시클로프로필; 1개의 메틸로 치환된 시클로프로필; 1개의 플루오로로 치환된 시클로프로필; 1개의 -OH로 치환된 시클로프로필; 1개의 -OCH3으로 치환된 시클로프로필; 1개의 -CN으로 치환된 시클로프로필; 시클로부틸; 1개의 메틸로 치환된 시클로부틸; 1개의 -OCH3으로 치환된 시클로부틸; 1개의 플루오로로 치환된 시클로부틸; 1개의 -OH로 치환된 시클로펜틸; C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 1개의 플루오로로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 1개의 -OH로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 옥세타닐; 1개의 메틸로 치환된 옥세타닐; 1개의 에틸로 치환된 옥세타닐; 1개의 이소프로필로 치환된 옥세타닐; 테트라히드로푸라닐; 1개의 메틸로 치환된 테트라히드로푸라닐; 테트라히드로피라닐; 1개의 메틸로 치환된 테트라히드로피라닐; 옥사졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 옥사디아졸릴; 또는 1개의 메틸로 치환된 트리아졸릴이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIb, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 메틸; 에틸; -CH(CH3)OH; 이소프로필; -C(CH3)2OH; tert-부틸; -OCH3; 시클로프로필; 1개의 메틸로 치환된 시클로프로필; 1개의 -OH로 치환된 시클로프로필; 시클로부틸; 1개의 메틸로 치환된 시클로부틸; C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 1개의 플루오로로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 1개의 -OH로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬; 옥세타닐; 또는 1개의 메틸로 치환된 옥세타닐이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIb, VIb, 또는 VIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R21은 메틸이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, 또는 IVc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R11은 하기이다:
Figure 112021061699019-pct00032
Figure 112021061699019-pct00033
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고: i) H; ii) 할로겐; iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시; iv) -NH2; v) -NH(C1-6 알킬), 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; vi) -N(C1-6 알킬)2, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; vii) -P(O)(C1-6 알킬)2, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; viii) -S(O)2C1-6 알킬; ix) -S(O)2N(R23)2, 여기서 각각의 R23은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임; x) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -OH,
b) 할로겐,
c) C1-3 알콕시,
d) C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
e) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 옥소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 및
f) -NR20C(O)OC1-3 알킬, 여기서 R20은 H 또는 C1-3 알킬임;
xi) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬; xii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; xiii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; xiv) -COOH; xv) -C(O)N(R19)2; 또는 xvi) -C1-3 알킬C(O)N(R19)2; 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고: i) H; ii) 할로겐; iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시; iv) -NH2; v) -NH(C1-3 알킬), 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; vi) -N(C1-3 알킬)2, 여기서 각각의 C1-3 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; vii) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 또는 viii) -C(O)N(R19)2; 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고: i) H; ii) 할로겐; iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시; iv) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; v) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬; 또는 vi) -C(O)N(R19)2; 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고: i) H; ii) 할로겐; iii) -NH2; iv) -NH(C1-3 알킬); v) -N(C1-3 알킬)2, 여기서 각각의 C1-3 알킬은 동일하거나 상이함; vi) -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-3 알킬; vii) 1-3개의 할로겐 기로 임의로 치환된 -OCH3; viii) 시클로프로필; 또는 ix) -C(O)N(R19)2; 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고: i) H; ii) 할로겐; iii) -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-3 알킬; iv) 1-3개의 할로겐 기로 임의로 치환된 -OCH3; v) 시클로프로필; 또는 vi) -C(O)N(R19)2; 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 H이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 할로겐이고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 플루오로 또는 클로로이고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9 중 1개 이상은 플루오로이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9 중 1개 이상은 클로로이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 1-3개의 플루오로 기로 임의로 치환된 -OCH3이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -OCH3 또는 -OCF3이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -OCH3이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -OCF3이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -NH2이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -NH(C1-6 알킬)이고, 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -NH(C1-3 알킬)이고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -NH(C1-3 알킬)이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -N(C1-6 알킬)2이고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -N(C1-3 알킬)2이고, 여기서 각각의 C1-3 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -N(C1-3 알킬)2이고, 여기서 각각의 C1-3 알킬은 동일하거나 상이하고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -N(CH3)2이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -P(O)(C1-6 알킬)2이고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -P(O)(C1-3 알킬)2이고, 여기서 각각의 C1-3 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -P(O)(C1-3 알킬)2이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -P(O)(CH3)2이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -S(O)2C1-6 알킬이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -S(O)2N(R23)2이고, 여기서 각각의 R23은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴이고, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -COOH이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 시클로프로필이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 시클로프로필이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고:
a) -OH,
b) 할로겐,
c) C1-3 알콕시,
d) C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
e) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 옥소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 및
f) -NR20C(O)OC1-3 알킬, 여기서 R20은 H 또는 C1-3 알킬임;
여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-3 알킬이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 메틸이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 1개의 -OH로 임의로 치환된 에틸이고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 메틸, 에틸, -CF3, -CHF2, -CH2OH, 또는 -CH(CH3)OH이고, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -CH2OH이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C1-3 알킬C(O)N(R19)2이고 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고: i) H; ii) 플루오로; iii) 클로로; iv) -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 메틸; v) 1개의 -OH로 임의로 치환된 에틸; vi) 1-3개의 플루오로 기로 임의로 치환된 -OCH3; vii) 시클로프로필; 또는 viii) -C(O)N(R19)2; 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -OCH3, -CF3, -CHF2, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -OCF3, 시클로프로필, -N(CH3)2, 또는 -C(O)N(R19)2이고; 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -OCH3, -CF3, -CHF2, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -OCF3, 시클로프로필, 또는 -C(O)N(R19)2이고; 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CH2OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, 시클로프로필, -N(CH3)2, 또는 -C(O)N(R19)2이고; 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF3, -OCF3, 시클로프로필, 또는 -C(O)N(R19)2이고; 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 또는 -C(O)N(R19)2이고; 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, 및 R9e 중 1개는 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 에틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a는 H 또는 플루오로이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9b는 H 또는 메틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9b는 H, 플루오로, 또는 메틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9c는 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF3, -OCF3, 또는 시클로프로필이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9c는 H, 플루오로, 및 클로로이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9c는 메틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9e는 H이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9d는 -C(O)N(R19)2이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 독립적으로 하기이다:　i) H; ii) -S(O)2C1-6 알킬; iii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; 또는 v) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환됨.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 독립적으로 하기이다:　i) H; ii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 또는 iii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1개 또는 둘 다의 R19는 H이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IV, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1개의 R19는 H이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 둘 다의 R19는 H이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1개 또는 둘 다의 R19는 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1개 또는 둘 다의 R19는 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1개 또는 둘 다의 R19는 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, 또는 Vc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1개 또는 둘 다의 R19는 -CN, -OH, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1개 또는 둘 다의 R19는 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1개 또는 둘 다의 R19는 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-5 모노시클릭 시클로알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1개 또는 둘 다의 R19는 -S(O)2C1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1개 또는 둘 다의 R19는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 독립적으로 하기이다:　i) H; ii) 메틸; iii) -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 에틸; iv) 플루오로 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 n-프로필; v) 1 또는 2개의 플루오로 기로 임의로 치환된 이소프로필; vi) n-부틸; vii) 1 또는 2개의 플루오로 기로 임의로 치환된 이소부틸; viii) sec-부틸; ix) tert-부틸; x) 1개의 메틸 기로 임의로 치환된 시클로프로필, 여기서 메틸은 플루오로 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; 또는 xi) 시클로부틸.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 독립적으로 하기이다:　i) H; ii) 메틸; iii) 에틸; iv) -CH2CH2OH; v) -CH2CH2OCH3; vi) -CH2CHF2; vii) -CH2C(CH3)F2; vii) -CH(CH3)CH2F; ix) -CH(CH2F)2; x) n-프로필; xi) 이소프로필; xii) -CH(CH3)CHF2; xiii) -CH2CH2CHF2; xiv) 이소부틸; xv) sec-부틸; xvi) tert-부틸; xvii) -CH2CH2CH2OCH3; xviii) 시클로프로필; xix) -CH2F, -CHF2 및 -CH2OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 치환된 시클로프로필; 또는 xx) 시클로부틸.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 독립적으로 하기이다:　i) H; ii) 메틸; iii) 에틸; iv) -CH2CH2OH; v) -CH2CH2OCH3; vi) -CH2CHF2; vii) -CH2C(CH3)F2; viii) n-프로필; ix) 이소프로필; x) -CH(CH3)CH2F; xi) -CH(CH3)CHF2; xii) -CH(CH2F)2; xiii) -CH2CH2CHF2; xiv) 이소부틸; xv) sec-부틸; xvi) tert-부틸; xvii) 시클로프로필; xviii) -CH2F, -CHF2 및 -CH2OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 치환된 시클로프로필; 또는 xix) 시클로부틸.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R19는 독립적으로 H, 메틸, 이소프로필, 또는 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 -CH2F, -CHF2 및 -CH2OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1개의 R19는 H이고 다른 R19는 H, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, 및 R9e는 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 에틸이고 R9d는 -C(O)N(R19)2이고; 여기서 각각의 R9d는 독립적으로 H 또는 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 메틸로 임의로 치환되고, 여기서 메틸은 플루오로 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, 및 R9e는 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 에틸이고 R9d는 -C(O)N(R19)2이고; 여기서 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 메틸로 임의로 치환되고, 여기서 메틸은 1-3개의 기 플루오로 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, 및 R9e는 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 에틸이고 R9d는 -C(O)NH(R19)이고; 여기서 R19는 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필이고, 여기서 메틸은 1-3개의 기 플루오로 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R9a, R9b, R9c, 및 R9e는 독립적으로 H, 플루오로, 또는 클로로이고 R9d는 -C(O)NH(R19)이고; 여기서 R19는 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필이고, 여기서 메틸은 1-3개의 기 플루오로 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R9a, R9b, 및 R9c는 독립적으로 플루오로 또는 클로로이고, R9e는 H이고, R9d는 -C(O)NH(R19)이고; 여기서 R19는 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필이고, 여기서 메틸은 1-3개의 기 플루오로 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R9d는 이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R7은 하기이다: i) H; ii) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; 또는 iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R7은 H이다.
화학식 I, II, IIb, IIa, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R7은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R7은 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 sec-부틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R7은 에틸, 이소프로필, 또는 sec-부틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R7은 이소프로필이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R7은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R7은 1개의 메틸 기로 임의로 치환된 시클로프로필이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R7은 시클로프로필이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R7은 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 또는 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 1개의 메틸로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R7은 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 또는 시클로프로필이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R7은 이소프로필 또는 시클로프로필이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 하기이다: i) H; ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬; iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; iv) -C(O)C1-6 알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; 또는 v) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
a) -CN,
b) -OH,
c) 할로겐,
d) C1-3 알콕시,
e) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 및
f) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 하기이다: i) H; ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬; iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; iv) -C(O)C1-6 알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; 또는 v) -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 하기이다: i) H; 또는 ii) -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 H이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개는 H이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 시클로부틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 1 또는 2개의 플루오로 기로 임의로 치환된 시클로헥실이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 시클로부틸; 1개의 -OH로 치환된 시클로부틸; 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로부틸; 또는 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로헥실이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 5-7원 모노시클릭 헤테로시클릴이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 플루오로 및 메틸로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 테트라히드로피라닐; 1개의 플루오로 기로 치환된 테트라히드로피라닐; 또는 1개의 메틸 기로 치환된 테트라히드로피라닐이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 테트라히드로피라닐이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 -C(O)C1-6 알킬이고, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 -C(O)tert-부틸이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 하기로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다:
a) -CN,
b) -OH,
c) 할로겐,
d) C1-3 알콕시,
e) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 및
f) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 -OH, 할로겐, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 하기이다: i) 메틸; ii) 이소프로필; iii) -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 이소부틸; iv) sec-부틸; 또는 v) -OCH3으로 임의로 치환된 C5 알킬. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다는 하기이다: i) 메틸; ii) 이소프로필; iii) 이소부틸; iv) -CH2C(CH3)2F; v) -CH2C(CH3)2OCH3; vi) -CH2C(CH3)2OH; vii) sec-부틸; 또는 viii) -CH2C(CH3)2CH2OCH3.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16은 독립적으로 하기이다: i) H; ii) 메틸; iii) 이소프로필; iv) -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 이소부틸; v) sec-부틸; vi) -OCH3으로 임의로 치환된 C5 알킬; vii) -C(O)(tert-부틸); viii) -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 시클로부틸; ix) 1 또는 2개의 플루오로 기로 임의로 치환된 시클로헥실; 또는 x) 플루오로 및 메틸로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16은 독립적으로 하기이다: i) H; ii) 메틸; iii) 이소프로필; iv) 이소부틸; v) -CH2C(CH3)2F; vi) -CH2C(CH3)2OCH3; vii) -CH2C(CH3)2OH; viii) sec-부틸; ix) -CH2C(CH3)2CH2OCH3; x) -C(O)(tert-부틸); xi) 시클로부틸; xii) 1개의 -OH로 치환된 시클로부틸; xiii) 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로부틸; xiv) 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로헥실; xv) 테트라히드로피라닐; xvi) 1개의 플루오로 기로 치환된 테트라히드로피라닐; 또는 xvii) 1개의 메틸 기로 치환된 테트라히드로피라닐.　 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16은 독립적으로 하기이다: i) H; ii) 이소프로필; iii) -CH2C(CH3)2F; iv) -CH2C(CH3)2OH; v) -CH2C(CH3)2OCH3; vi) -C(O)(tert-부틸); vii) 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로부틸; viii) 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로헥실; 또는 ix) 1개의 메틸 기로 치환된 테트라히드로피라닐.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16은 독립적으로 H, 메틸, 또는 이소부틸이고, 여기서 이소부틸은 -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개는 H 또는 메틸이고 R15 및 R16 중 다른 것은 -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 이소부틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16은 독립적으로 H, 메틸, 이소부틸, -CH2C(CH3)2OCH3, CH2C(CH3)2OH, 또는 CH2C(CH3)2F이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R15 및 R16 중 1개는 H이고 R15 및 R16 중 다른 것은 하기이다: i) 이소프로필; iii) -CH2C(CH3)2F; iv) -CH2C(CH3)2OH; v) -CH2C(CH3)2OCH3; vi) -C(O)(tert-부틸); vii) 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로부틸; viii) 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로헥실; 또는 ix) 1개의 메틸 기로 치환된 테트라히드로피라닐.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴은 1-5개의 R18로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-8원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴은 1-5개의 R18로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00035
이고, 이는 1-5개의 R18로 임의로 치환된다. 본원에 사용된
Figure 112021061699019-pct00036
는 적어도 1개의 질소 고리 원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 질소 고리 원자는 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴에 대한 부착 지점이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00037
이고, 이들 각각은 1-5개의 R18로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00038
이고, 이들 각각은 1-5개의 R18로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00039
이고, 이들 각각은 1-5개의 R18로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 1-5개의 R18로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 1-4개의 R18로 임의로 치환된 아제티디닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 1-3개의 R18로 임의로 치환된 아제티디닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 1-2개의 R18로 임의로 치환된 아제티디닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 1-5개의 R18로 임의로 치환된 피롤리디닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 1-5개의 R18로 임의로 치환된 피페리디닐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 1-5개의 R18로 임의로 치환된 모르폴리닐이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00040
이고, 이들 각각은 1-5개의 R18로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00041
이고, 이들 각각은 1-4개의 R18로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00042
이고, 이들 각각은 1-3개의 R18로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00043
이고, 이는 1-3개의 R18로 임의로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00044
이고, 이들 각각은 1-3개의 R18로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00045
이고, 이는 1-4개의 R18로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00046
이고, 이는 1-3개의 R18로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00047
이고, 이는 1-4개의 R18로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00048
이고, 이는 1-3개의 R18로 임의로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 비치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 1-5개의 R18로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 1-4개의 R18로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 1-3개의 R18로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 1-2개의 R18로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 1개의 R18로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 2개의 R18로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 3개의 R18로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 4개의 R18로 치환된다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 5개의 R18로 치환된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 2개의 R18은 동일한 탄소에 부착된다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R18은 독립적으로 하기이다 i) -CN; ii) 할로겐; iii) -OH; iv) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시; v) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬; vi) -COOH; 또는 vii) -C(O)N(R22)2, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R18은 독립적으로 하기이다 i) 할로겐; ii) -OH; 또는 iii) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R18은 독립적으로 -OH, 플루오로, 또는 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-3 알킬이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R18은 독립적으로 -OH, 플루오로, 또는 -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 메틸이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R18은 -CN이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R18은 할로겐이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R18은 플루오로이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R18은 -OH이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R18은 -COOH이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R18은 -C(O)N(R22)2이고, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R18은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R18은 -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R18은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-3 알킬이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R18은 -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 메틸이다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R18은 메틸이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R18은 플루오로 또는 메틸이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 하기이다:
Figure 112021061699019-pct00049
Figure 112021061699019-pct00050
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00051
이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00052
이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는
Figure 112021061699019-pct00053
이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021061699019-pct00054
화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 일부 실시양태에서, X는 하기이다:
Figure 112021061699019-pct00055
Figure 112021061699019-pct00056
화학식 I, II, IIa, 또는 III의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021061699019-pct00057
Figure 112021061699019-pct00058
Figure 112021061699019-pct00059
Figure 112021061699019-pct00060
Figure 112021061699019-pct00061
Figure 112021061699019-pct00062
Figure 112021061699019-pct00063
Figure 112021061699019-pct00064
,
또는 그의 제약상 허용되는 염.
화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021061699019-pct00065
Figure 112021061699019-pct00066
Figure 112021061699019-pct00067
Figure 112021061699019-pct00068
Figure 112021061699019-pct00069
Figure 112021061699019-pct00070
Figure 112021061699019-pct00071
Figure 112021061699019-pct00072
,
또는 그의 제약상 허용되는 염.
화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112021061699019-pct00073
Figure 112021061699019-pct00074
,
또는 그의 제약상 허용되는 염.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기이다:
Figure 112021061699019-pct00075
Figure 112021061699019-pct00076
Figure 112021061699019-pct00077
Figure 112021061699019-pct00078
Figure 112021061699019-pct00079
Figure 112021061699019-pct00080
Figure 112021061699019-pct00081
,
또는 그의 제약상 허용되는 염.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기이다:
Figure 112021061699019-pct00082
Figure 112021061699019-pct00083
Figure 112021061699019-pct00084
Figure 112021061699019-pct00085
Figure 112021061699019-pct00086
Figure 112021061699019-pct00087
,
또는 그의 제약상 허용되는 염.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00088
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00089
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00090
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, IIb, III, 또는 IIIa의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00091
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, IV, 또는 VI의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00092
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, IV, 또는 VI의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00093
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00094
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, IV, 또는 VI의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00095
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00096
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, IV, 또는 VI의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00097
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00098
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00099
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00100
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00101
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, IV, 또는 VI의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00102
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00103
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00104
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00105
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, 또는 IV의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00106
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 I, II, IIa, III, IV, 또는 V의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
Figure 112021061699019-pct00107
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
III. 조성물 및 키트
본원에 제공된 화합물은 통상적으로 제약 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물 중 1종 이상 및 담체, 아주반트 및 부형제로부터 선택되는 1종 이상의 제약상 허용되는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에 제공된다. 본원에 제공된 화합물은 제약 조성물의 단독 활성 성분 또는 활성 성분 중 하나일 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 비히클은, 예를 들어 불활성 고체 희석제 및 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한 희석제, 침투 증진제, 가용화제 및 아주반트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]을 참조한다.
한 측면에서, 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 암, 또는 과다증식성 질환에 대한 치료 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 PD1 억제제 및/또는 PDL1 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, HBV 감염에 치료적인 1종 이상의 추가의 치료제는 PDL1 억제제 및/또는 PDL1 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 또는 과다증식성 질환에 치료적인 1종 이상의 추가의 치료제는 PD1 억제제 및/또는 PDL1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 HBV 감염에 대한 치료 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 아데포비르 (헵세라(Hepsera)®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 (트루바다(Truvada)®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드(Viread)®), 엔테카비르 (바라클루드(Baraclude)®), 라미부딘 (에피비르(Epivir)-HBV®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 (타이제카(Tyzeka)®), 클레부딘(Clevudine)®, 엠트리시타빈 (엠트리바(Emtriva)®), 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론(PEG-Intron)®), 멀티페론(Multiferon)®, 인터페론 알파 1b (하프겐(Hapgen)®), 인터페론 알파-2b (인트론 A®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스(Pegasys)®), 인터페론 알파-n1 (휴모페론(Humoferon)®), 리바비린, 인터페론 베타-1a (아보넥스(Avonex)®), 바이오페론, 인가론, 인뮤태그 (인페론), 알게론, 로페론-A, 올리고티드, 주테크트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b (악쏘), 알파페론, 인터페론 알파-2b, 페론, 인터페론-알파 2 (CJ), 베박, 라페로늄, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 페그인터페론 알파-2b, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b, 안테르페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2 (IL-2), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스(Shenzhen Neptunus)), 레이페론, 카 슈 닝, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 알로페론, 및 셀모류킨, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 HIV 감염에 대한 치료 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르 또는 그의 제약상 허용되는 염, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 라미부딘, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 PD1 억제제 및/또는 PDL1 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 니볼루맙, 람브롤리주맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001, TSR-001, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 또는 아벨루맙, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 암 또는 과다증식성 질환에 대한 치료 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 리툭산, 독소루비신, 겜시타빈, 피딜리주맙, TSR-042, BMS-986016, 룩솔리티닙, N-(시아노메틸)-4-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235, 및 GDC-0980, 워트만닌, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, 부파를리십, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, ZSTK474, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114, IPI-549, INCB050465, (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온, (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온, (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-3-(2,6-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온, (S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴, 및 이필리무맙, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 이델랄리십, 티라브루티닙, 모멜로티닙, 및 엔토스플레티닙, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제약 조성물은 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함한 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 동맥내 주사에 의해, 정맥내로, 복강내로, 비경구로, 근육내로, 피하로, 경구로, 국소로, 또는 흡입제로서 투여될 수 있다.
1종의 투여 방식은 비경구, 예를 들어 주사에 의한 것이다. 본원에 기재된 제약 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는, 예를 들어 참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일, 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클과의 수성 또는 오일 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.
경구 투여는 본원에 제공된 화합물의 또 다른 투여 경로일 수 있다. 투여는, 예를 들어 캡슐 또는 장용 코팅 정제를 통해 이루어질 수 있다. 적어도 1종의 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 제약 조성물을 제조하는 데 있어서, 활성 성분 (예컨대 본원에 제공된 화합물)은 통상적으로 부형제에 의해 희석되고/거나, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 부형제는 희석제로서의 역할을 하는 경우, 고체, 반고체 또는 액체 물질의 형태일 수 있으며, 활성 성분에 대해 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 제약 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 제약 조성물은 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제; 또는 그의 임의의 조합을 추가적으로 포함할 수 있다.
적어도 1종의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에게 투여 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다. 제어 방출 시스템의 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; 및 5,616,345에 제시되어 있다. 본 개시내용의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 제어된 양의 본원에 제공된 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,023,252, 4,992,445 및 5,001,139를 참조한다. 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구 시 전달을 위해 구축될 수 있다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성하기 위해 제약 부형제와 혼합될 수 있다. 이들 예비제제 조성물을 균질한 것으로 지칭한 경우에, 활성 성분은, 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물 전반에 걸쳐 균등하게 분산될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 정제 또는 환제는, 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하기 위해, 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해, 코팅되거나 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 외피 형태이다. 이들 2종의 성분은, 위 내 붕괴에 대해 저항하도록 기능하며 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 통과하거나 또는 방출이 지연되도록 허용하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알콜, 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 제약 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 그의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 실시양태에서, 제약상 허용되는 용매 중 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 연무화될 수 있다. 연무화된 용액은 연무화 장치로부터 직접 흡입될 수 있거나, 또는 연무화 장치가 페이스마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
한 측면에서, 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적합한 포장을 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 본원에 기재된 질환 또는 상태를 포함하는 적응증의 치료에서의 상기 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 또는 혼합물을 적합한 용기 내에 포함하는 제조 물품이 또한 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지 또는 정맥주사용 백일 수 있다.
IV. 방법
본원에 제공된 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내부와 같이 살아있는 개체 내부를 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 제공된 방법은 개체에서 치유적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 시험관내 세포 배양물, 및 개체로부터 수득된 유체 또는 조직 샘플을 포함한 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변, 및 타액을 포함한다. 예시적인 조직 샘플은 종양 및 그의 생검물을 포함한다. 이와 관련하여, 본 개시내용은 치료 및 실험 목적을 포함한 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대한 HPK1 억제제의 투여의 최적 스케줄 및/또는 투여를 결정하기 위해 생체외 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험 목적을 위해 또는 클리닉에서 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 사용될 수 있다. 본 개시내용이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 하기 기재되거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비-인간 대상체에서 안전성 또는 내약성 투여량을 검사하기 위해 추가로 특징화될 수 있다. 이러한 특성은 통상적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 검사될 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은, HPK1 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 HPK1 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 상승된 HPK1 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상승된 HPK1 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은, T-세포 활성화의 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 T-세포 활성화를 증가시키는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은, 암의 치료를 필요로 하는　대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부 편평 세포 암종, 호지킨 림프종, 메르켈-세포 암종, 중피종, 흑색종, 비소세포 폐암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종, 소세포 폐암, 이행 세포 암종, 요로상피암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다.
한 측면에서, 본 개시내용은, 암 세포의 성장 또는 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 유도성 T-세포 공동자극인자 (ICOS) 효능제, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4)-차단 항체, PD1 및/또는 PD-L1 억제제, 분화 클러스터 47 (CD47) 억제제, OX40 효능제, GITR 효능제, CD27 효능제, CD28 효능제, CD40 효능제, CD137 효능제, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제, T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-3 (TIM-3) 억제제, 림프구 활성화 유전자 3 (LAG-3) 억제제, CEACAM1 억제제, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT) 억제제, T-세포 활성화의 V-도메인 이뮤노글로불린 (Ig)-함유 억제자 (VISTA) 억제제, 항-킬러 IgG-유사 수용체 (KIR) 억제제, STING 효능제, C-X-C 케모카인 수용체 유형 4 (CXCR-4) 억제제, B7-H3 억제제, CD73 억제제, 억제 RNA, IL2/15/17 융합 단백질, MKNK1/2 억제제, JAK 억제제, 및 PI3K 억제제, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 리툭산, 독소루비신, 겜시타빈, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001, TSR-001, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 피딜리주맙, TSR-042, BMS-986016, 룩솔리티닙, N-(시아노메틸)-4-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235, 및 GDC-0980, 워트만닌, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, 부파를리십, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, ZSTK474, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114, IPI-549, INCB050465, (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온, (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온, (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-3-(2,6-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온, (S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴, 및 이필리무맙, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 이델랄리십, 티라브루티닙, 모멜로티닙, 및 엔토스플레티닙, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 개시내용은, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, HBV 감염을 치료하거나 예방하는 방법은 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제, 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 폐쇄 원형 DNA (cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1 효능제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 및 다른 HBV 약물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 (트루바다®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 엔테카비르 (바라클루드®), 라미부딘 (에피비르-HBV®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 (타이제카®), 클레부딘®, 엠트리시타빈 (엠트리바®), 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론®), 멀티페론®, 인터페론 알파 1b (하프겐®), 인터페론 알파-2b (인트론 A®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스®), 인터페론 알파-n1 (휴모페론®), 리바비린, 인터페론 베타-1a (아보넥스®), 바이오페론, 인가론, 인뮤태그 (인페론), 알게론, 로페론-A, 올리고티드, 주테크트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b (악쏘), 알파페론, 인터페론 알파-2b, 페론, 인터페론-알파 2 (CJ), 베박, 라페로눔, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 페그인터페론 알파-2b, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b, 안테르페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2 (IL-2), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스), 레이페론, 카 슈 닝, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 알로페론, 및 셀모류킨, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 엔테카비르, 아데포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 및 라미부딘, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 개시내용은, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, HIV 감염을 치료하거나 예방하는 방법은 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, 및 HIV 백신, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 엠트리시타빈 및 라미부딘, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 엠트리시타빈 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, HIV 감염을 치료하거나 예방하는 방법은 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하고, 엠트리시타빈 및 라미부딘, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, HIV 감염을 치료하거나 예방하는 방법은 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하고, 엠트리시타빈 및 라미부딘, 또는 그의 각각의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, HIV 감염을 치료하거나 예방하는 방법은 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하고, 엠트리시타빈 및 라미부딘, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 치료 유효량의 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 요법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에서 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 상승된 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상승된 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
한 측면에서, T-세포 활성화의 증가를 필요로 하는　대상체에서 T-세포 활성화를 증가시키는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 두경부 편평 세포 암종, 호지킨 림프종, 메르켈-세포 암종, 중피종, 흑색종, 비소세포 폐암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신세포 암종, 소세포 폐암, 이행 세포 암종, 및 요로상피암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양이다.
한 측면에서, 암 세포의 성장 또는 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 암 세포의 성장 또는 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법에서의 용도는 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 암 세포의 성장 또는 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법에서의 용도는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다: 유도성 T-세포 공동자극인자 (ICOS) 효능제, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4)-차단 항체, PD1 및/또는 PD-L1 억제제, 분화 클러스터 47 (CD47) 억제제, OX40 효능제, GITR 효능제, CD27 효능제, CD28 효능제, CD40 효능제, CD137 효능제, 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 효능제, T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-3 (TIM-3) 억제제, 림프구 활성화 유전자 3 (LAG-3) 억제제, CEACAM1 억제제, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체 (TIGIT) 억제제, T-세포 활성화의 V-도메인 이뮤노글로불린 (Ig)-함유 억제자 (VISTA) 억제제, 항-킬러 IgG-유사 수용체 (KIR) 억제제, STING 효능제, C-X-C 케모카인 수용체 유형 4 (CXCR-4) 억제제, B7-H3 억제제, CD73 억제제, 억제 RNA, IL2/15/17 융합 단백질, MKNK1/2 억제제, JAK 억제제, 및 PI3K 억제제, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 암 세포의 성장 또는 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법에서의 용도는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다: 리툭산, 독소루비신, 겜시타빈, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001, TSR-001, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙, 피딜리주맙, TSR-042, BMS-986016, 룩솔리티닙, N-(시아노메틸)-4-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235, 및 GDC-0980, 워트만닌, LY294002, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, 부파를리십, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, ZSTK474, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114, IPI-549, INCB050465, (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온, (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온, (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-3-(2,6-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온, (S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴, 및 이필리무맙, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, 암 세포의 성장 또는 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에서 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법에서의 용도는 이델랄리십, 티라브루티닙, 모멜로티닙, 및 엔토스플레티닙, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에서의 용도는 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에서의 용도는 HBV 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제, 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 폐쇄 원형 DNA (cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1 효능제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 및 다른 HBV 약물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에서의 용도는 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 (트루바다®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 엔테카비르 (바라클루드®), 라미부딘 (에피비르-HBV®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 (타이제카®), 클레부딘®, 엠트리시타빈 (엠트리바®), 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론®), 멀티페론®, 인터페론 알파 1b (하프겐®), 인터페론 알파-2b (인트론 A®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스®), 인터페론 알파-n1 (휴모페론®), 리바비린, 인터페론 베타-1a (아보넥스®), 바이오페론, 인가론, 인뮤태그 (인페론), 알게론, 로페론-A, 올리고티드, 주테크트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b (악쏘), 알파페론, 인터페론 알파-2b, 페론, 인터페론-알파 2 (CJ), 베박, 라페로눔, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 페그인터페론 알파-2b, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b, 안테르페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2 (IL-2), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스), 레이페론, 카 슈 닝, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 알로페론, 및 셀모류킨, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에서의 용도는 엔테카비르, 아데포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 및 라미부딘, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에서의 용도는 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
한 측면에서, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에서의 용도는 1종 이상의 추가의 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에서의 용도는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다: HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, 및 HIV 백신, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에서의 용도는 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에서의 용도는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에서의 용도는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하거나 예방하는 방법에서의 용도는 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르 또는 그의 제약상 허용되는 염, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 용도는 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물), 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
V. 투여
본 개시내용의 화합물 (본원에서 활성 성분으로서 또한 지칭됨)은 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 본원에 개시된 특정 화합물의 장점은 경구로 생체이용가능하고 경구로 투여될 수 있다는 것이다.
본 개시내용의 화합물은 개체에게 효과적인 투여 요법에 따라 목적하는 시간 기간 또는 지속시간, 예컨대 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 12개월 또는 그 초과 동안 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 개체의 삶의 지속기간 동안 매일 또는 간헐적 스케줄로 투여된다.
임의의 특정한 대상체에 대한 본 개시내용의 화합물의 구체적 용량 수준은, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도, 약물 조합물, 및 요법을 겪는 대상체에서의 특정한 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체의 체중 킬로그램당 본원에 기재된 화합물의 밀리그램 수 (mg/kg)로서 표현될 수 있다. 약 0.1 내지 150 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 0.1 및 100 mg/kg이 적절할 수 있다. 다른 실시양태에서, 0.5 내지 60 mg/kg의 투여량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따른 정규화는, 소아 및 성인 인간 둘 다에서 약물을 사용하는 경우 또는 비-인간 대상체 예컨대 개에서의 유효 투여량을 인간 대상체에 적합한 투여량으로 전환하는 경우에 발생하는 바와 같이, 광범위한 별개의 크기의 대상체들 사이에서 투여량을 조정하는 경우에 특히 유용하다.
1일 투여량은 또한 용량당 또는 1일에 투여되는 본원에 기재된 화합물의 총량으로서 기재될 수 있다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약상 허용되는 호변이성질체의 1일 투여량은 약 1 mg 내지 4,000 mg, 약 2,000 내지 4,000 mg/일, 약 1 내지 2,000 mg/일, 약 1 내지 1,000 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 20 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 또는 약 15 내지 150 mg/일일 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 투여량 또는 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 치료 유효량으로 개체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 1일 1회 투여된다.
본원에 제공된 화합물은 임의의 유용한 경로 및 수단에 의해, 예컨대 경구 또는 비경구 (예를 들어, 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 화합물의 치료 유효량은 1일당 약 0.00001 mg/kg 체중 내지 1일당 약 10 mg/kg 체중, 예컨대 1일당 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 1일당 약 10 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일당 약 0.001 mg/kg 체중 내지 1일당 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일당 약 0.01 mg/kg 체중 내지 1일당 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일당 약 0.05 mg/kg 체중 내지 1일당 약 0.5 mg/kg 체중을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 치료 유효량은 1일당 약 0.3 mg 내지 약 30 mg, 또는 1일당 약 30 mg 내지 약 300 mg, 또는 1일당 약 0.3 μg 내지 약 30 mg, 또는 1일당 약 30 μg 내지 약 300 μg을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 본 개시내용의 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 1 mg 내지 1000 mg)으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다. 치료 유효량은 용량당 약 0.1 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 예컨대 용량당 약 50 mg 내지 용량당 약 500 mg, 또는 예컨대 용량당 약 100 mg 내지 용량당 약 400 mg, 또는 예컨대 용량당 약 150 mg 내지 용량당 약 350 mg, 또는 예컨대 용량당 약 200 mg 내지 용량당 약 300 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 1000 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.01 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 0.1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 100 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 10 mg, 또는 예컨대 용량당 약 1 mg 내지 용량당 약 1000 mg을 포함할 수 있다. 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물의 다른 치료 유효량은, 용량당 약 1 mg, 또는 용량당 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 약 100 mg이다. 본 개시내용의 화합물의 다른 치료 유효량은, 용량당 약 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 또는 약 1000 mg이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 본원의 화합물의 약 1 내지 500 mg의 초기 1일 용량을 투여하고, 임상 효능이 달성될 때까지 용량을 증분식으로 증가시키는 것을 포함한다. 약 5, 10, 25, 50, 또는 100 mg의 증분을 사용하여 용량을 증가시킬 수 있다. 투여량은 매일, 격일, 1주에 2회, 1주에 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 1개월에 1회로 증가될 수 있다.
경구로 투여되는 경우에, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 약 1 mg 내지 1,000 mg, 약 10-500 mg/일, 약 50-300 mg/일, 약 75-200 mg/일, 또는 약 100-150 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 200, 300, 400, 500, 600, 700 또는 800 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 300, 400, 500 또는 600 mg/일일 수 있다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 100 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 150 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 200 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 250 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 300 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 350 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 400 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 450 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 500 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 550 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 600 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 650 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 700 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 750 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 800 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 850 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 900 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 950 mg/일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체에 대한 총 1일 투여량은 단일 용량으로 투여되는 약 1000 mg/일일 수 있다.
단일 용량은 매시간, 매일, 매주, 또는 매월 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 용량은 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16시간마다 1회 또는 24시간마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1, 2, 3, 4, 5, 6일마다 1회, 또는 7일마다 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 1, 2, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 단일 용량은 매주 1회 투여될 수 있다. 단일 용량은 또한 매월 1회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기재된 방법으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기재된 방법으로 1일 2회 투여된다.
본 개시내용의 화합물의 투여 빈도는 개별 환자의 필요에 의해 결정될 것이며, 예를 들어 1일에 1회, 또는 1일에 2회 또는 그 초과일 수 있다. 화합물의 투여는 HBV 감염, HIV 감염, 암, 과다증식성 질환, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 적응증을 치료하는 것이 필요한 한 계속된다. 예를 들어, 화합물은 HBV로 감염된 인간에게 20일 내지 180일의 기간 동안, 또는 예를 들어 20일 내지 90일의 기간 동안, 또는 예를 들어 30일 내지 60일의 기간 동안 투여될 수 있다.
투여는 간헐적일 수 있으며, 환자가 본 개시내용의 화합물의 1일 용량을 받는 수일 이상의 기간에 이어서 환자가 화합물의 1일 용량을 받지 않는 수일 이상의 기간이 이어진다. 예를 들어, 환자는 격일로 또는 1주에 3회 화합물의 용량을 받을 수 있다. 다른 예로서, 환자는 1 내지 14일의 기간 동안 매일 화합물의 용량을 받은 다음, 7 내지 21일의 기간 동안 환자는 화합물의 용량을 받지 않고, 이어서 후속 기간 (예를 들어, 1 내지 14일) 동안 환자는 다시 화합물의 1일 용량을 받을 수 있다. 화합물의 투여에 이은 화합물의 비-투여의 교대 기간은 환자를 치료하기 위해 임상적으로 요구되는 바에 따라 반복될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약 조성물은 상기 기재된 임의의 적합한 방식을 사용하여 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 화합물을 사용한 투여 또는 치료는 수일 동안 계속될 수 있으며; 예를 들어, 통상적으로 치료는 1회의 치료 주기에 대해 적어도 7일, 14일, 또는 28일 동안 계속될 것이다. 치료 주기는 암 화학요법에서 널리 공지되어 있으며, 빈번하게는 주기 사이에 약 1 내지 28일, 통상적으로 약 7일 또는 약 14일의 휴지 기간이 교대된다. 치료 주기는 다른 실시양태에서 또한 연속적일 수 있다.
VI. 조합 요법
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/거나, 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물이 본원에 개시된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 경우에, 조성물의 성분은 동시 또는 순차 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와, 환자에게의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로 조합된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 공-투여된다.
공-투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제의 투여의 수초, 수분, 또는 수시간 내에 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물은 치료될 질환을 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있는 정제로서 제제화된다. 특정 실시양태에서, 정제는 HBV 감염, HIV 감염, 암 또는 과다증식성 질환을 치료하기 위한 또 다른 활성 성분을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다.
또한, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염이 1종 이상의 추가의 치료제 또는 요법과 조합하여 환자에게 제공되는 치료 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, III, IV, 또는 V의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염의 총 1일 투여량은 인간 대상체에 대해 단일 용량으로 투여되는 약 300 mg/일일 수 있다.
HBV 조합 요법
특정 실시양태에서, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HBV 감염을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, HBV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HBV 감염을 치료하는 데 적합한 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 화합물은 화학요법제, 면역조정제, 면역요법제, 치료 항체, 치료 백신, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디(Duobody)®, 바이트(Bite)®, XmAb®, 탠드Ab(TandAb)®, Fab 유도체), 항체-약물 접합체 (ADC), 유전자 변형제 또는 유전자 편집제 (예컨대 CRISPR Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 엔도뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법 예컨대 CAR-T (키메라 항원 수용체 T-세포), 및 TCR-T (조작된 T 세포 수용체) 작용제 또는 그의 임의의 조합 중 1종 이상과 함께 사용되거나 또는 그와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (J)의 화합물은 HBV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있는 정제로서 제제화된다. 특정 실시양태에서, 정제는 HBV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 아포지단백질 A1 조정제, 아르기나제 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 억제제, CD160 억제제, CD305 억제제, CD4 효능제 및 조정제, HBcAg을 표적화하는 화합물, B형 간염 코어 항원 (HBcAg)을 표적화하는 화합물, 코어 단백질 알로스테릭 조정제, 공유 폐쇄 원형 DNA (cccDNA) 억제제, 시클로필린 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 엔도뉴클레아제 조정제, 후성적 변형제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 어셈블리 억제제, HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 복제 억제제, HBV RNAse 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, HBx 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 조정제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조정제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 분비 또는 어셈블리 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, B형 간염 바이러스 복제 억제제, 간염 바이러스 구조 단백질 억제제, HIV-1 리버스 트랜스크립타제 억제제, 히알루로니다제 억제제, IAP 억제제, IL-2 효능제, IL-7 효능제, 면역조정제, 인돌아민-2 억제제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 억제제, 리신 데메틸라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, KDM1 억제제, KDM5 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, Axl의 조정제, B7-H3의 조정제, B7-H4의 조정제, CD160의 조정제, CD161의 조정제, CD27의 조정제, CD47의 조정제, CD70의 조정제, GITR의 조정제, HEVEM의 조정제, ICOS의 조정제, Mer의 조정제, NKG2A의 조정제, NKG2D의 조정제, OX40의 조정제, SIRP알파의 조정제, TIGIT의 조정제, Tim-4의 조정제, Tyro의 조정제, Na+-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드 (NTCP) 억제제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 억제제, 핵단백질 조정제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 펩티딜프롤릴 이소머라제 억제제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제 (PI3K) 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 리보뉴클레아제 억제제, RNA DNA 폴리머라제 억제제, SLC10A1 유전자 억제제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 억제제, 인터페론 유전자의 자극제 (STING) 효능제, NOD1의 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T-세포 표면 당단백질 CD8 조정제, 티모신 효능제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 억제제, TLR3 효능제, TLR7 효능제, TLR9 효능제, TLR9 유전자 자극제, 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 바이러스 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.
HBV 조합 약물
HBV의 치료를 위한 조합 약물의 예는 트루바다® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); ABX-203, 라미부딘, 및 PEG-IFN-알파; ABX-203 아데포비르, 및 PEG-IFN알파; 및 INO-1800 (INO-9112 및 RG7944)을 포함한다.
다른 HBV 약물
HBV의 치료를 위한 다른 약물의 예는 알파-히드록시트로폴론, 암독소비르, 베타-히드록시시토신 뉴클레오시드, AL-034, CCC-0975, 엘부시타빈, 에제티미브, 시클로스포린 A, 겐티오피크린 (겐티오피크로시드), JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NJK14047, NOV-205 (몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, 카 슈 닝, 알로페론, WS-007, Y-101 (티 펜 타이), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-인터-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, 헤프바르나, IBPB-006IA, 헤퓨인펜, 다스클로스터 0014-01, ISA-204, 지안간타이 (간시캉), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, 다스클로스터-0039, 헤풀란타이, IMB-2613, TCM-800B, 환원 클루타티온, RO-6864018, RG-7834, UB-551, 및 ZH-2N, 및 US20150210682 (로슈(Roche)), US 2016/0122344 (로슈), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A (로슈), WO16128335A1 (로슈), WO16120186A1 (로슈), US2016237090A (로슈), WO16107833A1 (로슈), WO16107832A1 (로슈), US2016176899A (로슈), WO16102438A1 (로슈), WO16012470A1 (로슈), US2016220586A (로슈), 및 US2015031687A (로슈)에 개시된 화합물을 포함한다.
HBV 백신
HBV 백신은 예방 및 치료 백신 둘 다를 포함한다. HBV 예방 백신의 예는 박셀리스, 헥사심, 헤플리사브, 모스퀴릭스, DTwP-HBV 백신, 바이오-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV 백신, 헤베르펜타 L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, 테트라브헤이, B형 간염 예방 백신 (애드박스 슈퍼 D), 헤파트롤-07, GSK-223192A, 엔게릭스 비(ENGERIX B)®, 재조합 B형 간염 백신 (근육내, 캉타이 바이올로지칼 프로덕츠(Kangtai Biological Products)), 재조합 B형 간염 백신 (한세눌라 폴리모르파 효모, 근육내, 휴알란 바이오로지칼 엔지니어링(Hualan Biological Engineering)), 재조합 B형 간염 표면 항원 백신, 비뮤겐, 유포라박, 유트라박, 안릭스-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, 인판릭스-DTaP-IPV-Hep B-Hib, 펜타바이오 백신 DTP-HB-Hib, 콤박 4, 트윈릭스, 유박스-B, 트리탄릭스 HB, 인판릭스 Hep B, 콤박스, DTP-Hib-HBV 백신, DTP-HBV 백신, 이 타이, 헤베르바이오박 HB, 트리박 HB, 게르박스, DTwP-Hep B-Hib 백신, 빌리브, 헤파박스-진, 슈퍼박스, 콤박5, 샨박-B, 헤브술린, 레콤비박스 HB, 레박 B mcf, 레박 B+, 펜드릭스, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, 샨5, 샨6, rhHBsAG 백신, HBI 5가 백신, LBVD, 인판릭스 헥사, 및 DTaP-rHB-Hib 백신을 포함한다.
HBV 치료 백신의 예는 HBsAg-HBIG 복합체, ARB-1598, 바이오-Hep-B, 나스박, abi-HB (정맥내), ABX-203, 테트라브헤이, GX-110E, GS-4774, 펩티드 백신 (엡실론PA-44), 헤파트롤-07, 나스박 (나스테랍), IMP-321, 베박, 레박 B mcf, 레박 B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, 알트라HepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/항원 백신, 메가-CD40L-보조 백신, HepB-v, RG7944 (INO-1800), 재조합 VLP-기반 치료 백신 (HBV 감염, 브이엘피 바이오테크(VLP Biotech)), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, 크론백-B, TG-1050, 및 Lm HBV를 포함한다.
HBV DNA 폴리머라제 억제제
HBV DNA 폴리머라제 억제제의 예는 아데포비르 (헵세라®), 엠트리시타빈 (엠트리바®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디피복실, 테노포비르 디피복실 푸마레이트, 테노포비르 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 베시포비르, 엔테카비르 (바라클루드®), 엔테카비르 말레에이트, 텔비부딘 (타이제카®), 필로실로비르, 프라데포비르, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘 (에피비르-HBV®), 포스파지드, 팜시클로비르, 푸솔린, 메타카비르, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비르 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비르 디소프록실 오로테이트 및 HS-10234를 포함한다.
면역조정제
면역조정제의 예는 린타톨리모드, 이미돌 히드로클로라이드, 인가론, 데르마비르, 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸), 프로류킨, 히드록시우레아, 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF), JNJ-440, WF-10, AB-452, 리바비린, IL-12, INO-9112, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, CRV-431, JNJ-0535, TG-1050, ABI-H2158, BMS-936559, GS-9688, RO-7011785, RG-7854, AB-506, RO-6871765, AIC-649, 및 IR-103을 포함한다.
톨-유사 수용체 (TLR) 조정제
TLR 조정제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13의 조정제를 포함한다. TLR3 조정제의 예는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, 리복손(RIBOXXON®), 아폭심, 리복심(RIBOXXIM®), IPH-33, MCT-465, MCT-475 및 ND-1.1을 포함한다.
TLR7 조정제의 예는 GS-9620 (베사톨리모드), GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림톱, D, 텔라톨리모드, SP-0509, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, LHC-165, RG-7854, 및 US20100143301 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences)), US20110098248 (길리아드 사이언시스), 및 US20090047249 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 포함한다.
TLR8 조정제의 예는 모톨리모드, 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, GS-9688 및 US20140045849 (얀센(Janssen)), US20140073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), US20140350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), US20080234251 (어레이 바이오파마(Array Biopharma)), US20080306050 (어레이 바이오파마), US20100029585 (벤티알엑스 파마(Ventirx Pharma)), US20110092485 (벤티알엑스 파마), US20110118235 (벤티알엑스 파마), US20120082658 (벤티알엑스 파마), US20120219615 (벤티알엑스 파마), US20140066432 (벤티알엑스 파마), US20140088085 (벤티알엑스 파마), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스(Novira Therapeutics)), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스), 미국 특허 번호 9670205, US20160289229, 미국 특허 출원 번호 15/692161, 및 미국 특허 출원 번호 15/692093에 개시된 화합물을 포함한다.
TLR9 조정제의 예는 BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레프톨리모드 (MGN-1703), 리테니모드, 및 CYT-003-QbG10을 포함한다.
TLR7, TLR8 및 TLR9 조정제의 예는 WO2017047769 (테이카 세이야쿠(Teika Seiyaku)), WO2015014815 (얀센), WO2018045150 (길리아드 사이언시스 인크(Gilead Sciences Inc)), WO2018045144 (길리아드 사이언시스 인크), WO2015162075 (로슈), WO2017034986 (캔자스 대학교(University of Kansas)), WO2018095426 (장쑤 헝뤼 메디슨 캄파니 리미티드(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)), WO2016091698 (로슈), WO2016075661 (글락소스미스클라인 바이올로지칼스(GlaxoSmithKline Biologicals)), WO2016180743 (로슈), WO2018089695 (디나박스 테크놀로지스(Dynavax Technologies)), WO2016055553 (로슈), WO2015168279 (노파르티스(Novartis)), WO2016107536 (메드샤인 디스커버리(Medshine Discovery)), WO2018086593 (리보 (상하이) 파마슈티칼(Livo (Shanghai) Pharmaceutical)), WO2017106607 (머크(Merck)), WO2017061532 (스미토모 다이니폰 파마(Sumitomo Dainippon Pharma)), WO2016023511 (치아 타이 톈칭 파마슈티칼(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)), WO2017076346 (치아 타이 톈칭 파마슈티칼), WO2017046112 (로슈), WO2018078149 (로슈), WO2017040233 (3엠 캄파니(3M Co)), WO2016141092 (길리아드 사이언시스), WO2018049089 (브리스톨마이어스 스큅(BristolMyers Squibb)), WO2015057655 (에이사이 캄파니 리미티드(Eisai Co Ltd)), WO2017001307 (로슈), WO2018005586 (브리스톨마이어스 스큅), WO201704023 (3엠 캄파니), WO2017163264 (과학산업연구위원회 (인도)(Council of Scientific and Industrial Research (India))), WO2018046460 (글락소스미스클라인 바이올로지칼스), WO2018047081 (노파르티스), WO2016142250 (로슈), WO2015168269 (노파르티스), WO201804163 (로슈), WO2018038877 (3엠 캄파니), WO2015057659 (에이사이 캄파니 리미티드), WO2017202704 (로슈), WO2018026620 (브리스톨마이어스 스큅), WO2016029077 (야누스 바이오테라퓨틱스(Janus Biotherapeutics)), WO201803143 (머크), WO2016096778 (로슈), WO2017190669 (상하이 디 노보 파마테크(Shanghai De Novo Pharmatech)), US09884866 (미네소타 대학교(University of Minnesota)), WO2017219931 (쓰추안 켈룬바이오테크 바이오파마슈티칼(Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical)), WO2018002319 (얀센 사이언시스(Janssen Sciences)), WO2017216054 (로슈), WO2017202703 (로슈), WO2017184735 (아이에프엠 테라퓨틱스(IFM Therapeutics)), WO2017184746 (아이에프엠 테라퓨틱스), WO2015088045 (다케다 파마슈티칼(Takeda Pharmaceutical)), WO2017038909 (다케다 파마슈티칼), WO2015095780 (캔자스 대학교), WO2015023958 (캔자스 대학교)에 개시된 화합물을 포함한다.
인터페론 알파 수용체 리간드
인터페론 알파 수용체 리간드의 예는 인터페론 알파-2b (인트론(INTRON) A®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스®), PEG화 인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b (하프겐®), 벨도나, 인프라두르, 로페론-A, YPEG-인터페론 알파-2a (YPEG-rhIFN알파-2a), P-1101, 알게론, 알파로나, 인가론 (인터페론 감마), rSIFN-co (재조합 슈퍼 화합물 인터페론), Y페그인터페론 알파-2b (YPEG-rhIFN알파-2b), MOR-22, 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론(INTRON)®), 바이오페론, 노바페론, 인뮤태그 (인페론), 멀티페론®, 인터페론 알파-n1 (휴모페론®), 인터페론 베타-1a (아보넥스®), 샤페론, 인터페론 알파-2b (악쏘), 알파페론, 인터페론 알파-2b (바이오제네릭 파마(BioGeneric Pharma)), 인터페론-알파 2 (CJ), 라페로눔, 비페그, 블라우페론-A, 블라우페론-B, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 인터페론 알파-2b (IFN, 래보러토리오스 바이오프로파르마(Laboratorios Bioprofarma)), 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 인터페론 알파 2b (자이두스-카딜라(Zydus-Cadila)), 인터페론 알파 2a, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b (아메가(Amega)), 인터페론 알파-2b (비르효(Virchow)), 로페그인터페론 알파-2b, rHSA-IFN 알파-2a (재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2a 융합 단백질), rHSA-IFN 알파 2b, 재조합 인간 인터페론 알파-(1b, 2a, 2b), 페그인터페론 알파-2b (아메가), 페그인터페론 알파-2a, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b (창춘 인스티튜트 오브 바이올로지칼 프로덕츠(Changchun Institute of Biological Products)), 안테르페론, 샨페론, 레이페론, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 페그스타트, rHSA-IFN 알파-2b, SFR-9216, 및 인테라포 (인테라파)를 포함한다.
히알루로니다제 억제제
히알루로니다제 억제제의 예는 아스토드리머를 포함한다.
B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제
HBsAg 억제제의 예는 HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 및 REP-006, 및 REP-9AC'를 포함한다.
HBsAg 분비 억제제의 예는 BM601을 포함한다.
세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제
세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제의 예는 AGEN-2041, AGEN-1884, 이필루미맙, 벨라타셉트, PSI-001, PRS-010, 프로바디 mAb, 트레멜리무맙, 및 JHL-1155를 포함한다.
시클로필린 억제제
시클로필린 억제제의 예는 CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, 및 US8513184 (길리아드 사이언시스), US20140030221 (길리아드 사이언시스), US20130344030 (길리아드 사이언시스), 및 US20130344029 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 포함한다.
HBV 바이러스 진입 억제제
HBV 바이러스 진입 억제제의 예는 미르클루덱스 B를 포함한다.
바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드
바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예는 ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004를 포함한다.
짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi
siRNA의 예는 TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, 및 ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467을 포함한다.
DNA-지정 RNA 간섭 (ddRNAi)의 예는 BB-HB-331을 포함한다.
엔도뉴클레아제 조정제
엔도뉴클레아제 조정제의 예는 PGN-514를 포함한다.
리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제
리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제의 예는 트리미독스를 포함한다.
HBV E 항원 억제제
HBV E 항원 억제제의 예는 우고닌을 포함한다.
공유 폐쇄 원형 DNA (cccDNA) 억제제
cccDNA 억제제의 예는 BSBI-25 및 CHR-101을 포함한다.
파르네소이드 X 수용체 효능제
파르네소이드 x 수용체 효능제의 예는 EYP-001, GS-9674, EDP-305, MET-409, 트로피펙소르, AKN-083, RDX-023, BWD-100, LMB-763, INV-3, NTX-023-1, EP-024297 및 GS-8670을 포함한다.
HBV 항체
B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체의 예는 GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV 헤파불린 SN, 및 완전 인간 모노클로날 항체 요법 (B형 간염 바이러스 감염, 휴맙스 바이오메드(Humabs BioMed))을 포함한다.
모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함한 HBV 항체의 예는 주테크트라, 샹 셍 간 디, 우만 빅 (B형 간염 과다면역), Omri-Hep-B, Nabi-HB, 헤파텍트 CP, 헤파감 B, 이간티브, 니울리바, CT-P24, B형 간염 이뮤노글로불린 (정맥내, pH4, HBV 감염, 상하이 RAAS 블러드 프로덕츠(Shanghai RAAS Blood Products)) 및 포벱타 (BT-088)를 포함한다.
완전 인간 모노클로날 항체는 HBC-34를 포함한다.
CCR2 케모카인 길항제
CCR2 케모카인 길항제의 예는 프로파게르마늄을 포함한다.
티모신 효능제
티모신 효능제의 예는 티말파신, 재조합 티모신 알파 1 (진사이언스(GeneScience))을 포함한다.
시토카인
시토카인의 예는 재조합 IL-7, CYT-107, 인터류킨-2 (IL-2, 이뮤넥스(Immunex)), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스), IL-15, IL-21, IL-24, 및 셀모류킨을 포함한다.
핵단백질 조정제
핵단백질 조정제는 HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제일 수 있다. 핵단백질 조정제의 예는 GS-4882, AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, AL-3778, BAY 41-4109, 모르포티아딘 메실레이트, ARB-168786, ARB-880, JNJ-379, RG-7907, HEC-72702, AB-506, ABI-H0731, JNJ-440, ABI-H2158 및 DVR-23을 포함한다.
캡시드 억제제의 예는 US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스), US20140343032 (로슈), WO2014037480 (로슈), US20130267517 (로슈), WO2014131847 (얀센), WO2014033176 (얀센), WO2014033170 (얀센), WO2014033167 (얀센), WO2015/059212 (얀센), WO2015118057 (얀센), WO2015011281 (얀센), WO2014184365 (얀센), WO2014184350 (얀센), WO2014161888 (얀센), WO2013096744 (노비라), US20150225355 (노비라), US20140178337 (노비라), US20150315159 (노비라), US20150197533 (노비라), US20150274652 (노비라), US20150259324 (노비라), US20150132258 (노비라), US9181288 (노비라), WO2014184350 (얀센), WO2013144129 (로슈), WO2017198744 (로슈), US 20170334882 (노비라), US 20170334898 (로슈), WO2017202798 (로슈), WO2017214395 (에난타(Enanta)), WO2018001944 (로슈), WO2018001952 (로슈), WO2018005881 (노비라), WO2018005883 (노비라), WO2018011100 (로슈), WO2018011160 (로슈), WO2018011162 (로슈), WO2018011163 (로슈), WO2018036941 (로슈), WO2018043747 (교토 대학교(Kyoto Univ)), US20180065929 (얀센), WO2016168619 (인디애나 대학교(Indiana University)), WO2016195982 (펜실베니아주 재단(The Penn State Foundation)), WO2017001655 (얀센), WO2017048950 (어셈블리 바이오사이언시스(Assembly Biosciences)), WO2017048954 (어셈블리 바이오사이언시스), WO2017048962 (어셈블리 바이오사이언시스), US20170121328 (노비라), US20170121329 (노비라)에 개시된 화합물을 포함한다.
전사체 억제제의 예는 WO2017013046 (로슈), WO2017016960 (로슈), WO2017017042 (로슈), WO2017017043 (로슈), WO2017061466 (토요마 케미칼스(Toyoma chemicals)), WO2016177655 (로슈), WO2016161268 (에난타), WO2017001853 (레덱스 파마(Redex Pharma)), WO2017211791 (로슈), WO2017216685 (노파르티스), WO2017216686 (노파르티스), WO2018019297 (징코 파마(Ginkgo Pharma)), WO2018022282 (뉴웨이브 파마(Newave Pharma)), US20180030053 (노파르티스), WO2018045911 (저장 파마(Zhejiang Pharma))에 개시된 화합물을 포함한다.
레티노산-유도성 유전자 1 자극제
레티노산-유도성 유전자 1의 자극제의 예는 SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 및 ORI-7170, RGT-100을 포함한다.
NOD2 자극제
NOD2의 자극제의 예는 SB-9200을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제
PI3K 억제제의 예는 이델라리십, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, 부파를리십, CDZ-173, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, IPI-549, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, ME-401, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, 테날리십, 복스탈리십, 및 CLR-1401을 포함한다.
인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제
IDO 억제제의 예는 에파카도스타트 (INCB24360), 레스미노스타트 (4SC-201), 인독시모드, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 및 US20100015178 (인사이트(Incyte)), US2016137652 (플렉서스 바이오사이언시스, 인크.(Flexus Biosciences, Inc.)), WO2014073738 (플렉서스 바이오사이언시스, 인크.), 및 WO2015188085 (플렉서스 바이오사이언시스, 인크.)에 개시된 화합물을 포함한다.
PD-1 억제제
PD-1 억제제의 예는 세미플리맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BGB-108, STI-A1014, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110, JNJ-63723283, CA-170, 두르발루맙, 아테졸리주맙 및 mDX-400, JS-001, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, BCD-100, BGB-A333, JNJ-63723283, GLS-010 (WBP-3055), CX-072, AGEN-2034, GNS-1480 (표피 성장 인자 수용체 길항제; 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1 억제제), CS-1001, M-7824 (PD-L1/TGF-β 이관능성 융합 단백질), 게놀림주맙, BMS-936559를 포함한다.
PD-L1 억제제
PD-L1 억제제의 예는 아테졸리주맙, 아벨루맙, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, 두르발루맙, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, GS-4224, CX-072, 및 BMS-936559를 포함한다.
PD-1 억제제의 예는 WO2017112730 (인사이트 코포레이션(Incyte Corp)), WO2017087777 (인사이트 코포레이션), WO2017017624, WO2014151634 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO201317322 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2018119286 (인사이트 코포레이션), WO2018119266 (인사이트 코포레이션), WO2018119263 (인사이트 코포레이션), WO2018119236 (인사이트 코포레이션), WO2018119221 (인사이트 코포레이션), WO2018118848 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO20161266460 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2017087678 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2016149351 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2015033299 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드(Aurigene Discovery Technologies Ltd)), WO2015179615 (에이사이 캄파니 리미티드; 에이사이 리서치 인스티튜트(Eisai Research Institute)), WO2017066227 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2016142886 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2016142852 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2016142835 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드; 개인), WO2016142833 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2018085750 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2015033303 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2017205464 (인사이트 코포레이션), WO2016019232 (3엠 캄파니; 개인; 텍사스 에이&엠 유니버시티 시스템(Texas A&M University System)), WO2015160641 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2017079669 (인사이트 코포레이션), WO2015033301 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2015034820 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2018073754 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2016077518 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2016057624 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2018044783 (인사이트 코포레이션), WO2016100608 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2016100285 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2016039749 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2015019284 (캠브리지 엔터프라이즈 리미티드(Cambridge Enterprise Ltd)), WO2016142894 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2015134605 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2018051255 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2018051254 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2017222976 (인사이트 코포레이션), WO2017070089 (인사이트 코포레이션), WO2018044963 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2013144704 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2018013789 (인사이트 코포레이션), WO2017176608 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2018009505 (브리스톨마이어스 스큅 캄파니), WO2011161699 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2015119944 (인사이트 코포레이션; 머크 샤프 & 돔 코포레이션(Merck Sharp & Dohme Corp)), WO2017192961 (인사이트 코포레이션), WO2017106634 (인사이트 코포레이션), WO2013132317 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2012168944 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2015036927 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2015044900 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), WO2018026971 (어라이징 인터내셔널(Arising International))에 개시된 화합물을 포함한다.
PD-1 및/또는 PDL-1 억제제의 다른 예는 미국 가출원 일련 번호 62/630187, 62/640534, 62/736116 및 62/747029에 개시된 화합물을 포함한다.
재조합 티모신 알파-1
재조합 티모신 알파-1의 예는 NL-004 및 PEG화 티모신 알파-1을 포함한다.
브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제
BTK 억제제의 예는 ABBV-105, 아칼라브루티닙 (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, 다사티닙, 이브루티닙, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, 스페브루티닙, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, 및 US20140330015 (오노 파마슈티칼(Ono Pharmaceutical)), US20130079327 (오노 파마슈티칼), 및 US20130217880 (오노 파마슈티칼)에 개시된 화합물을 포함한다.
KDM 억제제
KDM5 억제제의 예는 WO2016057924 (제넨테크(Genentech)/콘스텔레이션 파마슈티칼스(Constellation Pharmaceuticals)), US20140275092 (제넨테크/콘스텔레이션 파마슈티칼스), US20140371195 (에피테라퓨틱스(Epitherapeutics)) 및 US20140371214 (에피테라퓨틱스), US20160102096 (에피테라퓨틱스), US20140194469 (콴티셀(Quanticel)), US20140171432, US20140213591 (콴티셀), US20160039808 (콴티셀), US20140275084 (콴티셀), WO2014164708 (콴티셀)에 개시된 화합물을 포함한다.
KDM1 억제제의 예는 US9186337B2 (오리존 제노믹스(Oryzon Genomics))에 개시된 화합물, 및 GSK-2879552, 및 RG-6016을 포함한다.
STING 효능제
STING 효능제의 예는 SB-11285, AdVCA0848, STINGVAX, 및 WO 2018065360 (바이오로그 라이프 사이언스 인스티튜트 포르슝슬라보어 운트 비오헤미카-페르트리프 게엠베하(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH), 독일), WO 2018009466 (아두로 바이오테크(Aduro Biotech)), WO 2017186711 (인비보젠(InvivoGen)), WO 2017161349 (이뮨 센서(Immune Sensor)), WO 2017106740 (아두로 바이오테크), US 20170158724 (글락소 스미스클라인(Glaxo Smithkiline)), WO 2017075477 (아두로 바이오테크), US 20170044206 (머크), WO 2014179760 (캘리포니아 대학교(University of California)), WO2018098203 (얀센), WO2018118665 (머크), WO2018118664 (머크), WO2018100558 (다케다), WO2018067423 (머크), WO2018060323 (베링거(Boehringer))에 개시된 화합물을 포함한다.
비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NNRTI)
NNRTI의 예는 WO2018118826 (머크), WO2018080903 (머크), WO2018119013 (머크), WO2017100108 (아이데닉스(Idenix)), WO2017027434 (머크), WO2017007701 (머크), WO2008005555 (길리아드)에 개시된 화합물을 포함한다.
HBV 복제 억제제
B형 간염 바이러스 복제 억제제의 예는 이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038, 및 신간티를 포함한다.
아르기나제 억제제
아르기나제 억제제의 예는 CB-1158, C-201, 및 레스미노스타트를 포함한다.
유전자 요법 및 세포 요법
유전자 요법 및 세포 요법은 유전자를 침묵시키기 위한 유전자 변형; 감염된 세포를 직접적으로 사멸시키기 위한 유전자 접근법; 환자 자신의 면역계의 대부분을 대체하여 감염된 세포에 대한 면역 반응을 증진시키도록, 또는 환자 자신의 면역계를 활성화시켜 감염된 세포를 사멸시키거나 또는 감염된 세포를 찾고 사멸시키도록 설계된 면역 세포의 주입; 및 세포 활성을 변형시켜 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경시키기 위한 유전자 접근법을 포함한다.
유전자 편집제
게놈 편집 시스템의 예는 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 귀소 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템을 포함하며; 예를 들어, 표적화된 절단을 통해 cccDNA를 제거하고 B형 간염 바이러스 (HBV) 바이러스 유전자 중 1종 이상을 변경시킨다. 프리C, C, X, 프리SI, 프리S2, S, P 또는 SP 유전자를 변경시키는 것 (예를 들어, 녹 아웃 및/또는 녹 다운시키는 것)은 (1) 프리C, C, X, 프리SI, 프리S2, S, P 또는 SP 유전자 발현을 감소시키거나 제거하는 것, (2) 프리코어, 코어, X 단백질, 긴 표면 단백질, 중간 표면 단백질, S 단백질 (HBs 항원 및 HBsAg로도 공지됨), 폴리머라제 단백질, 및/또는 B형 간염 스플라이싱된 단백질 기능 (HBe, HBc, HBx, 프리S1, 프리S2, S, Pol, 및/또는 HBSP)을 방해하는 것 또는 (3) HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, 및/또는 HBSP 단백질의 세포내, 혈청 및/또는 실질내 수준을 감소시키거나 제거하는 것을 지칭한다. 프리C, C, X, 프리SI, 프리S2, S, P 및/또는 SP 유전자(들) 중 1개 이상의 녹다운은 HBV cccDNA 및/또는 통합된 HBV DNA 내의 유전자(들)를 표적화함으로써 수행된다.
CAR-T 세포 요법
CAR T 세포 요법은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함하고, 여기서 CAR은 HBV 항원-결합 도메인을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 그의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종일 수 있다.
TCR-T 세포 요법
TCR T 세포 요법은 HBV-특이적 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포를 포함한다. TCR-T 세포는 바이러스-감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HBV 유래된 펩티드를 표적화하도록 조작된다. 일부 실시양태에서, T-세포는 HBV 표면 항원 (HBsAg)-특이적 TCR을 발현한다. HBV의 치료를 지시하는 TCR-T 요법의 예는 LTCR-H2-1을 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 어셈블리 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2의 자극제, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제, 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제)와 조합된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2의 자극제와 조합된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제, 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제)와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 미국 공개 번호 2010/0143301 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2011/0098248 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2009/0047249 (길리아드 사이언시스), 미국 특허 번호 8722054 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2014/0045849 (얀센), 미국 공개 번호 2014/0073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), 미국 공개 번호 2014/0350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), 미국 공개 번호 2008/0234251 (어레이 바이오파마), 미국 공개 번호 2008/0306050 (어레이 바이오파마), 미국 공개 번호 2010/0029585 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2011/0092485 (벤티알엑스 파마), US2011/0118235 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2012/0082658 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2012/0219615 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2014/0066432 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2014/0088085 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2014/0275167 (노비라 테라퓨틱스), 미국 공개 번호 2013/0251673 (노비라 테라퓨틱스), 미국 특허 번호 8513184 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2014/0030221 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2013/0344030 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2013/0344029 (길리아드 사이언시스), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스), 미국 공개 번호 2014/0343032 (로슈), WO2014037480 (로슈), 미국 공개 번호 2013/0267517 (로슈), WO2014131847 (얀센), WO2014033176 (얀센), WO2014033170 (얀센), WO2014033167 (얀센), WO2015/059212 (얀센), WO2015118057 (얀센), WO2015011281 (얀센), WO2014184365 (얀센), WO2014184350 (얀센), WO2014161888 (얀센), WO2013096744 (노비라), US20150225355 (노비라), US20140178337 (노비라), US20150315159 (노비라), US20150197533 (노비라), US20150274652 (노비라), US20150259324 (노비라), US20150132258 (노비라), US9181288 (노비라), WO2014184350 (얀센), WO2013144129 (로슈), US20100015178 (인사이트), US2016137652 (플렉수스 바이오사이언시스, 인크.(Flexus Biosciences, Inc.)), WO2014073738 (플렉수스 바이오사이언시스, 인크.), WO2015188085 (플렉수스 바이오사이언시스, 인크.), 미국 공개 번호 2014/0330015 (오노 파마슈티칼), 미국 공개 번호 2013/0079327 (오노 파마슈티칼), 미국 공개 번호 2013/0217880 (오노 파마슈티칼), WO2016057924 (제넨테크/콘스텔레이션 파마슈티칼스), US20140275092 (제넨테크/콘스텔레이션 파마슈티칼스), US20140371195 (에피테라퓨틱스) 및 US20140371214 (에피테라퓨틱스), US20160102096 (에피테라퓨틱스), US20140194469 (콴티셀), US20140171432, US20140213591 (콴티셀), US20160039808 (콴티셀), US20140275084 (콴티셀), WO2014164708 (콴티셀), US9186337B2 (오리존 제노믹스)에 개시된 것과 같은 화합물, 및 HBV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합과 조합된다.
HIV 조합 요법
특정 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간 또는 동물에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물에서 HIV 감염을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, HIV 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 인간 또는 동물에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 HIV 감염을 치료하는 데 적합한 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 HIV를 치료하는 데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있는 정제로서 제제화된다. 특정 실시양태에서, 정제는 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 또는 그의 임의의 조합을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HIV 작용제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 조합 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 면역조정제, 면역요법제, 항체-약물 접합체, 유전자 변형제, 유전자 편집제 (예컨대 CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법 (예컨대 키메라 항원 수용체 T-세포, CAR-T, 및 조작된 T 세포 수용체, TCR-T), 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물 (캡시드 억제제 포함), 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 알파-4/베타-7 길항제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법, HIV 백신, 및 다른 HIV 치료제, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV를 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 (융합) 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, 캡시드 억제제, 면역-기반 요법, PI3K 억제제, HIV 항체, 및 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
HIV 조합 약물
조합 약물의 예는 아트리플라(ATRIPLA)® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 콤플레라(COMPLERA)® (에비프레라(EVIPLERA)®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 스트리빌드(STRIBILD)® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 트루바다(TRUVADA)® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF+FTC); 데스코비(DESCOVY)® (테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이(ODEFSEY)® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈 및 릴피비린); 젠보야(GENVOYA)® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르); 비크타르비(BIKTARVY)® (빅테그라비르, 엠트리시타빈, 테노포비르 알라페나미드); 다루나비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 코비시스타트; 에파비렌즈, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 및 라미부딘; 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈 및 릴피비린; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 코비시스타트 및 엘비테그라비르; 콤비비르(COMBIVIR)® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤(EPZICOM)® (리벡사(LIVEXA)®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 칼레트라(KALETRA)® (알루비아(ALUVIA)®; 로피나비르 및 리토나비르); 트리우메크(TRIUMEQ)® (돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘); 트리지비르(TRIZIVIR)® (아바카비르 술페이트, 지도부딘 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 아타자나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르 및 코비시스타트; 돌루테그라비르 및 릴피비린; 돌루테그라비르 및 릴피비린 히드로클로라이드; 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; 라미부딘, 네비라핀 및 지도부딘; 랄테그라비르 및 라미부딘; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 도라비린, 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실; 돌루테그라비르 + 라미부딘, 라미부딘 + 아바카비르 + 지도부딘, 라미부딘 + 아바카비르, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 라미부딘 + 지도부딘 + 네비라핀, 로피나비르 + 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르 + 아바카비르 + 라미부딘, 로피나비르 + 리토나비르 + 지도부딘 + 라미부딘, 테노포비르 + 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린 히드로클로라이드, 로피나비르, 리토나비르, 지도부딘 및 라미부딘; Vacc-4x 및 로미뎁신; 및 APH-0812, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
HIV 프로테아제 억제제
HIV 프로테아제 억제제의 예는 암프레나비르, 아타자나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 로피나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, DG-17, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008 및 TMC-310911을 포함한다.
HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제
리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제의 예는 다피비린, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 도라비린, 에파비렌즈, 에트라비린, 렌티난, 네비라핀, 릴피비린, ACC-007, AIC-292, KM-023, PC-1005, 및 VM-1500을 포함한다.
리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제의 예는 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아즈부딘, 엠트리시타빈, 테노포비르, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 비덱스(VIDEX)® 및 비덱스 EC® (디다노신, ddl), 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 알로부딘, 아프리시타빈, 센사부딘, 디다노신, 엘부시타빈, 페스티나비르, 포살부딘 티독실, CMX-157, 다피비린, 도라비린, 에트라비린, OCR-5753, 테노포비르 디소프록실 오로테이트, 포지부딘 티독실, 라미부딘, 포스파지드, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, GS-9131, GS-9148, MK-8504 및 KP-1461을 포함한다.
HIV 인테그라제 억제제
HIV 인테그라제 억제제의 예는 엘비테그라비르, 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 돌루테그라비르, JTK-351, 빅테그라비르, AVX-15567, 카보테그라비르 (장기-작용 주사제), 디케토 퀴놀린-4-1 유도체, 인테그라제-LEDGF 억제제, 레드진, M-522, M-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, 스틸벤디술폰산, T-169 및 카보테그라비르를 포함한다.
HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 억제제 (NCINI)의 예는 CX-05045, CX-05168 및 CX-14442를 포함한다.
HIV 진입 억제제
HIV 진입 (융합) 억제제의 예는 세니크리비록, CCR5 억제제, gp41 억제제, CD4 부착 억제제, gp120 억제제 및 CXCR4 억제제를 포함한다.
CCR5 억제제의 예는 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, 아답타비르 (RAP-101), 니페비록 (TD-0232), 항-GP120/CD4 또는 CCR5 이중특이적 항체, B-07, MB-66, 폴리펩티드 C25P, TD-0680 및 vMIP (하이미푸)를 포함한다.
gp41 억제제의 예는 알부비르티드, 엔푸비르티드, BMS-986197, 엔푸비르티드 바이오베터, 엔푸비르티드 바이오시밀러, HIV-1 융합 억제제 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, PIE-12 삼량체 및 시푸비르티드를 포함한다.
CD4 부착 억제제의 예는 이발리주맙 및 CADA 유사체를 포함한다.
gp120 억제제의 예는 Radha-108 (레셉톨) 3B3-PE38, 반렉, 벤토나이트-기반 나노의약, 포스템사비르 트로메타민, IQP-0831 및 BMS-663068을 포함한다.
CXCR4 억제제의 예는 플레릭사포르, ALT-1188, N15 펩티드 및 vMIP (하이미푸)를 포함한다.
HIV 성숙 억제제
HIV 성숙 억제제의 예는 BMS-955176 및 GSK-2838232를 포함한다.
잠복기 역전제
잠복기 역전제의 예는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 프로테아솜 억제제 예컨대 벨케이드, 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제, Smyd2 억제제, BET-브로모도메인 4 (BRD4) 억제제, 이오노마이신, PMA, SAHA (수베라닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드 및 히드록삼산), AM-0015, ALT-803, NIZ-985, NKTR-255, IL-15 조정 항체, JQ1, 디술피람, 암포테리신 B 및 유비퀴틴 억제제 예컨대 라르가졸 유사체 및 GSK-343을 포함한다.
HDAC 억제제의 예는 로미뎁신, 보리노스타트 및 파노비노스타트를 포함한다.
PKC 활성화제의 예는 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤을 포함한다.
캡시드 억제제
캡시드 억제제의 예는 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 교란 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제 예컨대 아조디카본아미드, HIV p24 캡시드 단백질 억제제, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 및 AVI-CAN1-15 시리즈를 포함한다.
면역-기반 요법
면역-기반 요법의 예는 톨-유사 수용체 조정제 예컨대 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13 조정제; 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (Pd-1) 조정제; 프로그램화된 사멸-리간드 1 (Pd-L1) 조정제; IL-15 조정제; 데르마비르(DermaVir); 인터류킨-7; 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸); 프로류킨 (알데스류킨, IL-2); 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; PEG화 인터페론 알파; 인터페론 감마; 히드록시우레아; 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF); 리바비린; 린타톨리모드, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI); 게폰; 린타톨리모드; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107; 인터류킨-15/Fc 융합 단백질; 노름페론; 페그인터페론 알파-2a; 페그인터페론 알파-2b; 재조합 인터류킨-15; RPI-MN; GS-9620; STING 조정제; RIG-I 조정제; NOD2 조정제; 및 IR-103을 포함한다.
TLR8 조정제의 예는 모톨리모드, 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, 및 US20140045849 (얀센), US20140073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), US20140350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), US20080234251 (어레이 바이오파마), US20080306050 (어레이 바이오파마), US20100029585 (벤티알엑스 파마), US20110092485 (벤티알엑스 파마), US20110118235 (벤티알엑스 파마), US20120082658 (벤티알엑스 파마), US20120219615 (벤티알엑스 파마), US20140066432 (벤티알엑스 파마), US20140088085 (벤티알엑스 파마), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스), 미국 특허 번호 9670205 (길리아드 사이언시스 인크.), US20160289229 (길리아드 사이언시스 인크.), 미국 특허 출원 번호 15/692161 (길리아드 사이언시스 인크.), 및 미국 특허 출원 번호 15/692093 (길리아드 사이언시스 인크.)에 개시된 것들을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제
PI3K 억제제의 예는 이델라리십, 알펠리십, 부파를리십, CAI 오로테이트, 코판리십, 두벨리십, 게다톨리십, 네라티닙, 파눌리십, 페리포신, 픽틸리십, 필라랄리십, 푸퀴티닙 메실레이트, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, 소놀리십, 타셀리십, AMG-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB-040093, LY-3023414, MLN-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF-1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 및 ZSTK-474를 포함한다.
알파-4/베타-7 길항제
인테그린 알파-4/베타-7 길항제의 예는 PTG-100, TRK-170, 아브릴루맙, 에트롤리주맙, 카로테그라스트 메틸 및 베돌리주맙을 포함한다.
HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질
HIV 항체, 이중특이적 항체, 및 "항체-유사" 치료 단백질의 예는 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, bnAB (HIV-1 항체를 광범위하게 중화시킴), BMS-936559, TMB-360, 및 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것들, HIV를 표적화하는 항체-동원 분자, 항-CD63 모노클로날 항체, 항-GB 바이러스 C 항체, 항-GP120/CD4, CCR5 이중특이적 항체, 항-nef 단일 도메인 항체, 항-Rev 항체, 낙타류 유래 항-CD18 항체, 낙타류-유래 항-ICAM-1 항체, DCVax-001, gp140 표적화된 항체, gp41-기반 HIV 치료 항체, 인간 재조합 mAb (PGT-121), 이발리주맙, 이뮤글로, MB-66을 포함한다.
추가의 예는 바비툭시맙, UB-421, C2F5, 2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC60, 10-1074, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010 (이필리무맙), DH511, N6, VRC01 PGDM1400, A32, 7B2, 10E8, 10E8v4, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-07-523, VRC-HIVMAB080-00-AB, VRC-HIVMAB060-00-AB, MGD-014 및 VRC07을 포함한다.
HIV 이중특이적 항체의 추가의 예는 MGD014를 포함한다.
약동학적 인핸서
약동학적 인핸서의 예는 코비시스타트 및 리토나비르를 포함한다.
HIV 백신
HIV 백신의 예는 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, CD4-유래 펩티드 백신, 백신 조합물, rgp120 (에이즈박스(AIDSVAX)), ALVAC HIV (vCP1521)/에이즈박스 B/E (gp120) (RV144), 단량체 gp120 HIV-1 하위유형 C 백신, 레뮨, ITV-1, 콘트레 비르, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드 DNA 재조합 아데노바이러스-5 (rAd5), 펜박스(Pennvax)-G, 펜박스-GP, HIV-TriMix-mRNA 백신, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, 타트이뮨, GTU-멀티HIV (FIT-06), gp140[델타]V2.TV1+MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, 히박스(HIVAX), 히박스-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env 클레이드 C+Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, 프리박스타트(PreVaxTat), AE-H, MYM-V101, 콤비HIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, rcAD26.MOS1.HIV-Env, Ad26.Mod.HIV 백신, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, IHV-001, 및 바이러스-유사 입자 백신 예컨대 슈도비리온 백신, 콤비VICHvac, LFn-p24 B/C 융합 백신, GTU-기반 DNA 백신, HIV gag/pol/nef/env DNA 백신, 항-TAT HIV 백신, 접합체 폴리펩티드 백신, 수지상-세포 백신, gag-기반 DNA 백신, GI-2010, gp41 HIV-1 백신, HIV 백신 (PIKA 아주반트), I i-key/MHC 부류 II 에피토프 하이브리드 펩티드 백신, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, 멀티클레이드 Env 백신, MVA 백신, 펜박스-GP, pp71-결핍 HCMV 벡터 HIV gag 백신, 재조합 펩티드 백신 (HIV 감염), NCI, rgp160 HIV 백신, 알앤액티브(RNActive) HIV 백신, SCB-703, Tat Oyi 백신, TBC-M4, 치료 HIV 백신, UBI HIV gp120, Vacc-4x + 로미뎁신, 변이체 gp120 폴리펩티드 백신, rAd5 gag-pol env A/B/C 백신, DNA.HTI 및 MVA.HTI를 포함한다.
추가의 HIV 치료제
추가의 HIV 치료제의 예는 WO 2004/096286 (길리아드 사이언시스), WO 2006/015261 (길리아드 사이언시스), WO 2006/110157 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003497 (길리아드 사이언시스), WO 2012/003498 (길리아드 사이언시스), WO 2012/145728 (길리아드 사이언시스), WO 2013/006738 (길리아드 사이언시스), WO 2013/159064 (길리아드 사이언시스), WO 2014/100323 (길리아드 사이언시스), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교(University of Pennsylvania)), US 2014/0221378 (재팬 토바코(Japan Tobacco)), US 2014/0221380 (재팬 토바코), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/006792 (파마 리소시스(Pharma Resources)), US 20140221356 (길리아드 사이언시스), US20100143301 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2013/091096 (베링거 잉겔하임)에 개시된 화합물을 포함한다.
HIV를 치료하기 위한 다른 약물의 예는 아세만난, 알리스포리비르, 반렉, 디페리프론, 감이뮨, 메텐케팔린, 날트렉손, 프롤라스틴, REP9, RPI-MN, VSSP, H1바이럴, SB-728-T, 1,5-디카페오일퀸산, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법, MazF 유전자 요법, 블록에이드, ABX-464, AG-1105, APH-0812, BIT-225, CYT-107, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, IMO-3100, IND-02, MK-1376, MK-8507, MK-8591, NOV-205, PA-1050040 (PA-040), PGN-007, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, 이뮤글로 및 VIR-576을 포함한다.
유전자 요법 및 세포 요법
유전자 요법 및 세포 요법은 유전자를 침묵시키기 위한 유전자 변형; 감염된 세포를 직접적으로 사멸시키기 위한 유전자 접근법; 환자 자신의 면역계의 대부분을 대체하여 감염된 세포에 대한 면역 반응을 증진시키도록, 또는 환자 자신의 면역계를 활성화시켜 감염된 세포를 사멸시키거나 또는 감염된 세포를 찾고 사멸시키도록 설계된 면역 세포의 주입; 및 세포 활성을 변형시켜 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경시키기 위한 유전자 접근법을 포함한다.
수지상 세포 요법의 예는 AGS-004를 포함한다.
유전자 편집제
유전자 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 귀소 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템을 포함한다.
CRISPR/Cas9 시스템을 표적화하는 HIV의 예는 EBT101을 포함한다.
CAR-T 세포 요법
CAR-T 세포 요법은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함하며, 여기서 CAR은 HIV 항원-결합 도메인을 포함한다. HIV 항원은 HIV 외피 단백질 또는 그의 부분, gp120 또는 그의 부분, gp120 상의 CD4 결합 부위, gp120 상의 CD4-유도된 결합 부위, gp120 상의 N 글리칸, gp120의 V2, 및 gp41 상의 막 근위 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 그의 조합이다.
HIV CAR-T 세포 요법의 예는 VC-CAR-T를 포함한다.
TCR-T 세포 요법
TCR-T 세포 요법은 바이러스-감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HIV 유래 펩티드를 표적화하도록 조작된 T 세포를 포함한다.
상기 열거된 추가의 치료제가 상기 열거된 부류 중 하나 초과에 포함될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다. 특정한 부류는 그들 부류에 열거된 이들 화합물의 기능성을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 인테그라제 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 2종의 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아트리플라® (에파비렌즈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 콤플레라® (에비프레라®; 릴피비린, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 스트리빌드® (엘비테그라비르, 코비시스타트, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 및 엠트리시타빈); 트루바다® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈; TDF +FTC); 데스코비® (테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈); 오데프세이® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 및 릴피비린); 젠보야® (테노포비르 알라페나미드, 엠트리시타빈, 코비시스타트, 및 엘비테그라비르); 비크타르비® (빅테그라비르, 엠트리시타빈, 테노포비르 알라페나미드); 아데포비르; 아데포비르 디피복실; 코비시스타트; 엠트리시타빈; 테노포비르; 테노포비르 디소프록실; 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 테노포비르 알라페나미드; 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트; 트리우메크® (돌루테그라비르, 아바카비르, 및 라미부딘); 돌루테그라비르, 아바카비르 술페이트, 및 라미부딘; 랄테그라비르; 랄테그라비르 및 라미부딘; 마라비록; 엔푸비르티드; 알루비아® (칼레트라®; 로피나비르 및 리토나비르); 콤비비르® (지도부딘 및 라미부딘; AZT+3TC); 엡지콤® (리벡사®; 아바카비르 술페이트 및 라미부딘; ABC+3TC); 트리지비르® (아바카비르 술페이트, 지도부딘, 및 라미부딘; ABC+AZT+3TC); 릴피비린; 릴피비린 히드로클로라이드; 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트; 아타자나비르 및 코비시스타트; 다루나비르 및 코비시스타트; 아타자나비르; 아타자나비르 술페이트; 돌루테그라비르; 엘비테그라비르; 리토나비르; 아타자나비르 술페이트 및 리토나비르; 다루나비르; 라미부딘; 프롤라스틴; 포삼프레나비르; 포삼프레나비르 칼슘 에파비렌즈; 에트라비린; 넬피나비르; 넬피나비르 메실레이트; 인터페론; 디다노신; 스타부딘; 인디나비르; 인디나비르 술페이트; 테노포비르 및 라미부딘; 지도부딘; 네비라핀; 사퀴나비르; 사퀴나비르 메실레이트; 알데스류킨; 잘시타빈; 티프라나비르; 암프레나비르; 델라비르딘; 델라비르딘 메실레이트; Radha-108 (레셉톨); 라미부딘 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 에파비렌즈, 라미부딘, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트; 포스파지드; 라미부딘, 네비라핀, 및 지도부딘; 아바카비르; 및 아바카비르 술페이트로부터 선택되는 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 빅테그라비르와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 빅테그라비르와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 및 빅테그라비르로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 및 빅테그라비르로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물은 화합물의 임의의 투여 양 (예를 들어, 1 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 화합물의 임의의 투여량 양 (예를 들어, 1 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 또는 250-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실, 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 화합물의 임의의 투여량 양 (예를 들어, 1 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
암 및/또는 과다증식성 질환 조합 요법
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 암 치료의 다른 치료 방법과 함께 사용될 수 있다. 바람직하게는, 화학요법제, 호르몬, 항체, 수술 및/또는 방사선 치료와의 조합 요법이 고려된다.
일부 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 수술 및/또는 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 적어도 1종의 추가의 암 의약이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 암 의약을 포함하는 조합이 제공된다.
일부 실시양태에서, 요법에 사용하기 위한 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 추가의 암 의약을 포함하는 조합이 제공된다.
일부 실시양태에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 암 의약을 포함하는 조합의 용도가 제공된다.
추가의 암 의약의 예는 삽입 물질 예컨대 안트라시클린, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 및 다우노루비신; 토포이소머라제 억제제 예컨대 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신, 라멜라린 D, 에토포시드, 테니포시드, 미톡산트론, 암사크린, 엘립티신 및 아우린트리카르복실산; 니트로소우레아 화합물 예컨대 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 및 스트렙토조신; 질소 머스타드 예컨대 시클로포스파미드, 메클로레타민, 우라무스틴, 벤다무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 마포스파미드, 트로포스파미드 및 이포스파미드; 알킬 술포네이트 예컨대 부술판 및 트레오술판; 알킬화제 예컨대 프로카르바진, 다카르바진, 테모졸로미드 및 티오테파; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 및 트리플라틴 테트라니트레이트; 미세관 파괴 약물 예컨대 빈블라스틴, 콜세미드 및 노코다졸; 메토트렉세이트, 아미노프테린, 디클로로메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드 및 프랄라트렉세이트와 같은 항폴레이트제; 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 플루다라빈, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 클라드리빈과 같은 퓨린 유사체; 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-아자우라실, 겜시타빈과 같은 피리미딘 유사체; 스테로이드 예컨대 게스타겐, 안드로겐, 글루코코르티코이드, 덱사메타손, 프레드니솔론, 및 프레드니손; 항암 항체 예컨대 모노클로날 항체, 예를 들어, 알렘투주맙, 아폴리주맙, 세툭시맙, 에프라투주맙, 갈릭시맙, 겜투주맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 트라스투주맙, 니모투주맙, 마파투무맙, 마투주맙, rhMab ICR62 및 페르투주맙, 방사성 표지된 항체 및 항체 약물 접합체; 항암 펩티드 예컨대 방사성 표지된 펩티드 및 펩티드-약물 접합체; 및 탁산 및 탁산 유사체 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함한다.
특정 실시양태에서, 암 또는 과다증식성 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 인간 또는 동물에게 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물에서 암 또는 과다증식성 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 암 또는 과다증식성 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 인간 또는 동물에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물에서 암 또는 과다증식성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 암 또는 과다증식성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 암 또는 과다증식성 질환을 치료하는 데 적합한 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 과다증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 화합물은 화학요법제, 항암제, 항혈관신생제, 항섬유화제, 면역요법제, 치료 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체), 항체-약물 접합체 (ADC), 방사선요법제, 항신생물제, 항증식제, 종양용해 바이러스, 유전자 변형제 또는 편집제 (예컨대 CRISPR/Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제, TALEN), CAR (키메라 항원 수용체) T-세포 면역요법제, 조작된 T-세포 수용체 (TCR-T), 또는 그의 임의의 조합 중 1종 이상과 함께 사용되거나 또는 조합될 수 있다. 이들 치료제는 화합물, 항체, 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 형태일 수 있다. 한 실시양태에서, 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본원에 기재된 화합물 및 추가의 치료제를 포함하는 제품이 본원에 제공된다.
1종 이상의 추가의 치료제는 억제제, 효능제, 길항제, 리간드, 조정제, 자극제, 차단제, 유전자의 활성화제 또는 억제제, 리간드, 수용체, 단백질, 또는 인자를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 치료제의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 1 유전자 (ABL, 예컨대 ABL1), 아세틸-CoA 카르복실라제 (예컨대 ACC1/2), 활성화된 CDC 키나제 (ACK, 예컨대 ACK1), 아데노신 데아미나제, 아데노신 수용체 (예컨대 A2B, A2a, A3), 아데닐레이트 시클라제, ADP 리보실 시클라제-1, 부신피질자극 호르몬 수용체 (ACTH), 에어로리신, AKT1 유전자, Alk-5 단백질 키나제, 알칼리성 포스파타제, 알파 1 아드레날린수용체, 알파 2 아드레날린수용체, 알파-케토글루타레이트 데히드로게나제 (KGDH), 아미노펩티다제 N, AMP 활성화 단백질 키나제, 역형성 림프종 키나제 (ALK, 예컨대 ALK1), 안드로겐 수용체, 안지오포이에틴 (예컨대 리간드-1, 리간드-2), 안지오텐시노겐 (AGT) 유전자, 뮤린 흉선종 바이러스 종양유전자 상동체 1 (AKT) 단백질 키나제 (예컨대 AKT1, AKT2, AKT3), 아포지단백질 A-I (APOA1) 유전자, 아폽토시스 유도 인자, 아폽토시스 단백질 (예컨대 1, 2), 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK, 예컨대 ASK1), 아르기나제 (I), 아르기닌 데이미나제, 아로마타제, 아스테로이드 상동체 1 (ASTE1) 유전자, 모세혈관확장성 운동실조 및 Rad 3 관련 (ATR) 세린/트레오닌 단백질 키나제, 오로라 단백질 키나제 (예컨대 1, 2), Axl 티로신 키나제 수용체, 바큘로바이러스 IAP 반복부 함유 5 (BIRC5) 유전자, 바시진, B-세포 림프종 2 (BCL2) 유전자, Bcl2 결합 성분 3, Bcl2 단백질, BCL2L11 유전자, BCR (절단점 클러스터 영역) 단백질 및 유전자, 베타 아드레날린수용체, 베타-카테닌, B-림프구 항원 CD19, B-림프구 항원 CD20, B-림프구 세포 부착 분자, B-림프구 자극제 리간드, 골 형태발생 단백질-10 리간드, 골 형태발생 단백질-9 리간드 조정제, 브라키우리 단백질, 브라디키닌 수용체, B-Raf 원종양유전자 (BRAF), Brc-Abl 티로신 키나제, 브로모도메인 및 외부 도메인 (BET) 브로모도메인 함유 단백질 (예컨대 BRD2, BRD3, BRD4), 브루톤 티로신 키나제 (BTK), 칼모듈린, 칼모듈린-의존성 단백질 키나제 (CaMK, 예컨대 CAMKII), 암 고환 항원 2, 암 고환 항원 NY-ESO-1, 암/고환 항원 1B (CTAG1) 유전자, 칸나비노이드 수용체 (예컨대 CB1, CB2), 탄산 안히드라제, 카세인 키나제 (CK, 예컨대 CKI, CKII), 카스파제 (예컨대 카스파제-3, 카스파제-7, 카스파제-9), 카스파제 8 아폽토시스-관련 시스테인 펩티다제 CASP8-FADD-유사 조절제, 카스파제 동원 도메인 단백질-15, 카텝신 G, CCR5 유전자, CDK-활성화 키나제 (CAK), 체크포인트 키나제 (예컨대 CHK1,CHK2), 케모카인 (C-C 모티프) 수용체 (예컨대 CCR2, CCR4, CCR5), 케모카인 (C-X-C 모티프) 수용체 (예컨대 CXCR4, CXCR1 및 CXCR2), 케모카인 CC21 리간드, 콜레시스토키닌 CCK2 수용체, 융모성 고나도트로핀, c-Kit (티로신-단백질 키나제 Kit 또는 CD117), 클라우딘 (예컨대 6, 18), 분화 클러스터 (CD) 예컨대 CD4, CD27, CD29, CD30, CD33, CD37, CD40, CD40 리간드 수용체, CD40 리간드, CD40LG 유전자, CD44, CD45, CD47, CD49b, CD51, CD52, CD55, CD58, CD66e, CD70 유전자, CD74, CD79, CD79b, CD79B 유전자, CD80, CD95, CD99, CD117, CD122, CDw123, CD134, CDw137, CD158a, CD158b1, CD158b2, CD223, CD276 항원; 클루스테린 (CLU) 유전자, 클루스테린, c-Met (간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)), 보체 C3, 결합 조직 성장 인자, COP9 시그날로좀 서브유닛 5, CSF-1 (콜로니-자극 인자 1 수용체), CSF2 유전자, CTLA-4 (세포독성 T-림프구 단백질 4) 수용체, 시클린 D1, 시클린 G1, 시클린-의존성 키나제 (CDK, 예컨대 CDK1, CDK1B, CDK2-9), 시클로옥시게나제 (예컨대 1, 2), CYP2B1 유전자, 시스테인 팔미토일트랜스퍼라제 포큐파인, 시토크롬 P450 11B2, 시토크롬 P450 17, 시토크롬 P450 17A1, 시토크롬 P450 2D6, 시토크롬 P450 3A4, 시토크롬 P450 리덕타제, 시토카인 신호전달-1, 시토카인 신호전달-3, 세포질 이소시트레이트 데히드로게나제, 시토신 데아미나제, 시토신 DNA 메틸트랜스퍼라제, 세포독성 T-림프구 단백질-4, DDR2 유전자, 델타-유사 단백질 리간드 (예컨대 3, 4), 데옥시리보뉴클레아제, 딕코프-1 리간드, 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR), 디히드로피리미딘 데히드로게나제, 디펩티딜 펩티다제 IV, 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR, 예컨대 DDR1), DNA 결합 단백질 (예컨대 HU-베타), DNA 의존성 단백질 키나제, DNA 기라제, DNA 메틸트랜스퍼라제, DNA 폴리머라제 (예컨대 알파), DNA 프리마제, dUTP 피로포스파타제, L-도파크롬 토토머라제, 극피동물 미세관 유사 단백질 4, EGFR 티로신 키나제 수용체, 엘라스타제, 신장 인자 1 알파 2, 신장 인자 2, 엔도글린, 엔도뉴클레아제, 엔도플라스민, 엔도시알린, 엔도스타틴, 엔도텔린 (예컨대 ET-A, ET-B), 제스트 인핸서 상동체 2 (EZH2), 에프린 (EPH) 티로신 키나제 (예컨대 Epha3, Ephb4), 에프린 B2 리간드, 표피 성장 인자, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 유전자, 에피겐, 상피 세포 부착 분자 (EpCAM), Erb-b2 (v-erb-b2 조류 적혈모구성 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 2) 티로신 키나제 수용체, Erb-b3 티로신 키나제 수용체, Erb-b4 티로신 키나제 수용체, E-셀렉틴, 에스트라디올 17 베타 데히드로게나제, 에스트로겐 수용체 (예컨대 알파, 베타), 에스트로겐 관련 수용체, 진핵 번역 개시 인자 5A (EIF5A) 유전자, 엑스포틴 1, 세포외 신호 관련 키나제 (예컨대 1, 2), 세포외 신호-조절 키나제 (ERK), 인자 (예컨대 Xa, VIIa), 파르네소이드 x 수용체 (FXR), Fas 리간드, 지방산 신타제 (FASN), 페리틴, FGF-2 리간드, FGF-5 리간드, 섬유모세포 성장 인자 (FGF, 예컨대 FGF1, FGF2, FGF4), 피브로넥틴, Fms-관련 티로신 키나제 3 (Flt3), 국소 부착 키나제 (FAK, 예컨대 FAK2), 폴레이트 히드롤라제 전립선-특이적 막 항원 1 (FOLH1), 폴레이트 수용체 (예컨대 알파), 폴레이트, 폴레이트 수송체 1, FYN 티로신 키나제, 쌍 염기성 아미노산 절단 효소 (FURIN), 베타-글루쿠로니다제, 갈락토실트랜스퍼라제, 갈렉틴-3, 강글리오시드 GD2, 글루코코르티코이드, 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 GITR 수용체, 글루타메이트 카르복시펩티다제 II, 글루타미나제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 P, 글리코겐 신타제 키나제 (GSK, 예컨대 3-베타), 글리피칸 3 (GPC3), 고나도트로핀-방출 호르몬 (GNRH), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 수용체, 과립구-콜로니 자극 인자 (GCSF) 리간드, 성장 인자 수용체-결합 단백질 2 (GRB2), Grp78 (78 kDa 글루코스-조절 단백질) 칼슘 결합 단백질, 분자 샤페론 groEL2 유전자, 열 쇼크 단백질 (예컨대 27, 70, 90 알파, 베타), 열 쇼크 단백질 유전자, 열 안정성 장독소 수용체, 헤지호그 단백질, 헤파라나제, 간세포 성장 인자, HERV-H LTR 연관 단백질 2, 헥소스 키나제, 히스타민 H2 수용체, 히스톤 메틸트랜스퍼라제 (DOT1L), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC, 예컨대 1, 2, 3, 6, 10, 11), 히스톤 H1, 히스톤 H3, HLA 클래스 I 항원 (A-2 알파), HLA 클래스 II 항원, 호메오박스 단백질 NANOG, HSPB1 유전자, 인간 백혈구 항원 (HLA), 인간 유두종바이러스 (예컨대 E6, E7) 단백질, 히알루론산, 히알루로니다제, 저산소증 유도성 인자-1 알파 (HIF1α), 각인된 모계 발현 전사체 (H19) 유전자, 미토겐-활성화 단백질 키나제 1 (MAP4K1), 티로신-단백질 키나제 HCK, I-카파-B 키나제 (IKK, 예컨대 IKKbe), IL-1 알파, IL-1 베타, IL-12, IL-12 유전자, IL-15, IL-17, IL-2 유전자, IL-2 수용체 알파 서브유닛, IL-2, IL-3 수용체, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, 이뮤노글로불린 (예컨대 G, G1, G2, K, M), 이뮤노글로불린 Fc 수용체, 이뮤노글로불린 감마 Fc 수용체 (예컨대 I, III, IIIA), 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO, 예컨대 IDO1), 인돌아민 피롤 2,3-디옥시게나제 1 억제제, 인슐린 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 (예컨대 1, 2), 인테그린 알파-4/베타-1, 인테그린 알파-4/베타-7, 인테그린 알파-5/베타-1, 인테그린 알파-V/베타-3, 인테그린 알파-V/베타-5, 인테그린 알파-V/베타-6, 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1), 인터페론 (예컨대 알파, 알파 2, 베타, 감마), 흑색종에 부재하는 인터페론 유도성 단백질 2 (AIM2), 인터페론 유형 I 수용체, 인터류킨 1 리간드, 인터류킨 13 수용체 알파 2, 인터류킨 2 리간드, 인터류킨-1 수용체-연관 키나제 4 (IRAK4), 인터류킨-2, 인터류킨-29 리간드, 이소시트레이트 데히드로게나제 (예컨대 IDH1, IDH2), 야누스 키나제 (JAK, 예컨대 JAK1, JAK2), Jun N 말단 키나제, 칼리크레인-관련 펩티다제 3 (KLK3) 유전자, 킬러 세포 Ig 유사 수용체, 키나제 삽입 도메인 수용체 (KDR), 키네신-유사 단백질 KIF11, 키르스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 상동체 (KRAS) 유전자, 키스펩틴 (KiSS-1) 수용체, KIT 유전자, v-kit 하디-주커만 4 고양이 육종 바이러스 종양유전자 상동체 (KIT) 티로신 키나제, 락토페린, 라노스테롤-14 데메틸라제, LDL 수용체 관련 단백질-1, 류코트리엔 A4 히드롤라제, 리스테리오리신, L-셀렉틴, 황체형성 호르몬 수용체, 리아제, 림프구 활성화 유전자 3 단백질 (LAG-3), 림프구 항원 75, 림프구 기능 항원-3 수용체, 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK), 림포탁틴, Lyn (Lck/Yes 노블) 티로신 키나제, 리신 데메틸라제 (예컨대 KDM1, KDM2, KDM4, KDM5, KDM6, A/B/C/D), 리소포스파티데이트-1 수용체, 리소솜-연관 막 단백질 패밀리 (LAMP) 유전자, 리실 옥시다제 상동체 2, 리실 옥시다제 단백질 (LOX), 리실 옥시다제-유사 단백질 (LOXL, 예컨대 LOXL2), 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1), 간세포 성장 인자 수용체 (MET) 유전자, 대식세포 콜로니-자극 인자 (MCSF) 리간드, 대식세포 이동 억제 인자, MAGEC1 유전자, MAGEC2 유전자, 주요 원개 단백질, MAPK-활성화 단백질 키나제 (예컨대 MK2), Mas-관련 G-단백질 커플링된 수용체, 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP, 예컨대 MMP2, MMP9), Mcl-1 분화 단백질, Mdm2 p53-결합 단백질, Mdm4 단백질, 멜란-A (MART-1) 흑색종 항원, 멜라닌세포 단백질 Pmel 17, 멜라닌세포 자극 호르몬 리간드, 흑색종 항원 패밀리 A3 (MAGEA3) 유전자, 흑색종 연관 항원 (예컨대 1, 2,3,6), 막 구리 아민 옥시다제, 메소텔린, MET 티로신 키나제, 대사성 글루타메이트 수용체 1, 메탈로리덕타제 STEAP1 (전립선 1의 6 막횡단 상피 항원), 메타스틴, 메티오닌 아미노펩티다제-2, 메틸트랜스퍼라제, 미토콘드리아 3 케토아실 CoA 티올라제, 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK), 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK, 예컨대 MEK1, MEK2), mTOR (라파마이신의 기계론적 표적) (세린/트레오닌 키나제), mTOR 착물 (예컨대 1,2), 뮤신 (예컨대 1, 5A, 16), mut T 상동체 (MTH, 예컨대 MTH1), Myc 원종양유전자 단백질, 골수 세포 백혈병 1 (MCL1) 유전자, 미리스토일화 알라닌-풍부한 단백질 키나제 C 기재 (MARCKS) 단백질, NAD ADP 리보실트랜스퍼라제, 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C, 신경 세포 부착 분자 1, 뉴로키닌 1 (NK1) 수용체, 뉴로키닌 수용체, 뉴로필린 2, NF 카파 B 활성화 단백질, NIMA-관련 키나제 9 (NEK9), 산화질소 신타제, NK 세포 수용체, NK3 수용체, NKG2 A B 활성화 NK 수용체, 노르아드레날린 수송체, Notch (예컨대 Notch-2 수용체, Notch-3 수용체, Notch-4 수용체), 핵 적혈구성 2-관련 인자 2, 핵 인자 (NF) 카파 B, 뉴클레올린, 뉴클레오포스민, 뉴클레오포스민-역형성 림프종 키나제 (NPM-ALK), 2 옥소글루타레이트 데히드로게나제, 2,5-올리고아데닐레이트 신테타제, O-메틸구아닌 DNA 메틸트랜스퍼라제, 오피오이드 수용체 (예컨대 델타), 오르니틴 데카르복실라제, 오로테이트 포스포리보실트랜스퍼라제, 고아 핵 호르몬 수용체 NR4A1, 오스테오칼신, 파골세포 분화 인자, 오스테오폰틴, OX-40 (종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 4 TNFRSF4, 또는 CD134) 수용체, P3 단백질, p38 키나제, p38 MAP 키나제, p53 종양 억제 단백질, 부갑상선 호르몬 리간드, 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR, 예컨대 알파, 델타, 감마), P-당단백질 (예컨대 1), 포스파타제 및 텐신 상동체 (PTEN), 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K), 포스포이노시티드-3 키나제 (PI3K 예컨대 알파, 델타, 감마), 포스포릴라제 키나제 (PK), PKN3 유전자, 태반 성장 인자, 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF, 예컨대 알파, 베타), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF, 예컨대 알파, 베타), 다면발현성 약물 내성 수송체, 플렉신 B1, PLK1 유전자, 폴로-유사 키나제 (PLK), 폴로-유사 키나제 1, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP, 예컨대 PARP1, 2 및 3), 흑색종 (PRAME) 유전자가 우선적으로 발현된 항원, 프레닐-결합 단백질 (PrPB), 개연성 있는 전사 인자 PML, 프로게스테론 수용체, 프로그램화된 세포 사멸 1 (PD-1), 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1 억제제 (PD-L1), 프로사포신 (PSAP) 유전자, 프로스타노이드 수용체 (EP4), 전립선 특이적 항원, 전립선 산 포스파타제, 프로테아솜, 단백질 E7, 단백질 파르네실트랜스퍼라제, 단백질 키나제 (PK, 예컨대 A, B, C), 단백질 티로신 키나제, 단백질 티로신 포스파타제 베타, 원종양유전자 세린/트레오닌-단백질 키나제 (PIM, 예컨대 PIM-1, PIM-2, PIM-3), P-셀렉틴, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제, 퓨린성 수용체 P2X 리간드 게이팅 이온 채널 7 (P2X7), 피루베이트 데히드로게나제 (PDH), 피루베이트 데히드로게나제 키나제, 피루베이트 키나제 (PYK), 5-알파-리덕타제, Raf 단백질 키나제 (예컨대 1, B), RAF1 유전자, Ras 유전자, Ras GTPase, RET 유전자, Ret 티로신 키나제 수용체, 망막모세포종 연관 단백질, 레티노산 수용체 (예컨대 감마), 레티노이드 X 수용체, Rheb (뇌에 풍부화된 Ras 상동체) GTPase, Rho (Ras 상동체) 연관 단백질 키나제 2, 리보뉴클레아제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 (예컨대 M2 서브유닛), 리보솜 단백질 S6 키나제, RNA 폴리머라제 (예컨대 I, II), Ron (Recepteur d'Origine Nantais) 티로신 키나제, ROS1 (ROS 원종양유전자 1, 수용체 티로신 키나제) 유전자, Ros1 티로신 키나제, Runt-관련 전사 인자 3, 감마-세크레타제, S100 칼슘 결합 단백질 A9, 근소포체(Sarco endoplasmic) 칼슘 ATPase, 카스파제 (SMAC) 단백질의 제2 미토콘드리아-유래 활성화제, 분비된 프리즐드 관련 단백질-2, 세마포린-4D, 세린 프로테아제, 세린/트레오닌 키나제 (STK), 세린/트레오닌-단백질 키나제 (TBK, 예컨대 TBK1), 신호 전달 및 전사 (STAT, 예컨대 STAT-1, STAT-3, STAT-5), 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM) 패밀리 구성원 7, 전립선의 6-막횡단 상피 항원 (STEAP) 유전자, SL 시토카인 리간드, 스무슨드 (SMO) 수용체, 아이오딘화나트륨 공동수송체, 인산나트륨 공동수송체 2B, 소마토스타틴 수용체 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5), 소닉 헤지호그 단백질, SOS (Son of sevenless), 특이적 단백질 1 (Sp1) 전사 인자, 스핑고미엘린 신타제, 스핑고신 키나제 (예컨대 1, 2), 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1, 비장 티로신 키나제 (SYK), SRC 유전자, Src 티로신 키나제, STAT3 유전자, 스테로이드 술파타제, 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 수용체, 인터페론 유전자의 자극인자 단백질, 기질 세포-유래 인자 1 리간드, SUMO (작은 유비퀴틴-유사 개질제), 슈퍼옥시드 디스뮤타제, 서바이빈 단백질, 시냅신 3, 신데칸-1, 시뉴클레인 알파, T 세포 표면 당단백질 CD28, 탱크-결합 키나제 (TBK), TATA 박스-결합 단백질-연관 인자 RNA 폴리머라제 I 서브유닛 B (TAF1B) 유전자, T-세포 CD3 당단백질 제타 쇄, T-세포 분화 항원 CD6, T-세포 이뮤노글로불린 및 뮤신-도메인 함유-3 (TIM-3), T-세포 표면 당단백질 CD8, Tec 단백질 티로신 키나제, Tek 티로신 키나제 수용체, 텔로머라제, 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (TERT) 유전자, 테나신, TGF 베타 2 리간드, 트롬보포이에틴 수용체, 티미딘 키나제, 티미딘 포스포릴라제, 티미딜레이트 신타제, 티모신 (예컨대 알파 1), 갑상선 호르몬 수용체, 갑상선 자극 호르몬 수용체, 조직 인자, TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드, TNFR1 연관 사멸 도메인 단백질, TNF-관련 아폽토시스-유도 리간드 (TRAIL) 수용체, TNFSF11 유전자, TNFSF9 유전자, 톨(Toll)-유사 수용체 (TLR 예컨대 1-13), 토포이소머라제 (예컨대 I, II, III), 전사 인자, 트랜스퍼라제, 트랜스페린, 형질전환 성장 인자 (TGF, 예컨대 베타) 키나제, 형질전환 성장 인자 TGF-β 수용체 키나제, 트랜스글루타미나제, 전위 연관 단백질, 막횡단 당단백질 NMB, Trop-2 칼슘 신호 전달자, 영양막 당단백질 (TPBG) 유전자, 영양막 당단백질, 트로포미오신 수용체 키나제 (Trk) 수용체 (예컨대 TrkA, TrkB, TrkC), 트립토판 5-히드록실라제, 튜불린, 종양 괴사 인자 (TNF, 예컨대 알파, 베타), 종양 괴사 인자 13C 수용체, 종양 진행 유전자좌(locus) 2 (TPL2), 종양 단백질 53 (TP53) 유전자, 종양 억제자 후보 2 (TUSC2) 유전자, 티로시나제, 티로신 히드록실라제, 티로신 키나제 (TK), 티로신 키나제 수용체, 이뮤노글로불린-유사 및 EGF-유사 도메인 (TIE) 수용체를 갖는 티로신 키나제, 티로신 단백질 키나제 ABL1 억제제, 유비퀴틴, 유비퀴틴 카르복실 히드롤라제 동종효소 L5, 유비퀴틴 티오에스테라제-14, 유비퀴틴-접합 효소 E2I (UBE2I, UBC9), 우레아제, 우로키나제 플라스미노겐 활성화제, 유테로글로빈, 바닐로이드 VR1, 혈관 세포 부착 단백질 1, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제 (VISTA), VEGF-1 수용체, VEGF-2 수용체, VEGF-3 수용체, VEGF-A, VEGF-B, 비멘틴, 비타민 D3 수용체, 원종양유전자 티로신-단백질 키나제 Yes, Wee-1 단백질 키나제, 윌름스 종양 항원 1, 윌름스 종양 단백질, 아폽토시스 단백질의 X-연결 억제제, 아연 핑거 단백질 전사 인자, 또는 그의 임의의 조합.
추가의 치료제의 비제한적 예는 그의 작용 메카니즘에 의해 예를 들어 하기 군으로 분류될 수 있다:
- 항대사물/항암 작용제, 예컨대 피리미딘 유사체 플록수리딘, 카페시타빈, 시타라빈, CPX-351 (리포솜 시타라빈, 다우노루비신) 및 TAS-118;
- 퓨린 유사체, 폴레이트 길항제 (예컨대 프랄라트렉세이트), 및 관련 억제제;
- 천연 생성물, 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈블라스틴, 빈크리스틴) 및 미세관 파괴제 예컨대 탁산 (파클리탁셀, 도세탁셀), 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론, 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®), 및 에피포도필로톡신 (에토포시드, 테니포시드)을 포함하는 항증식/항유사분열 작용제;
- DNA 손상 작용제, 예컨대 악티노마이신, 암사크린, 부술판, 카르보플라틴, 클로람부실, 시스플라틴, 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®), 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이포스파미드, 멜팔란, 메클로레타민, 미토마이신 C, 미톡산트론, 니트로소우레아, 프로카르바진, 탁솔, 탁소테레, 테니포시드, 에토포시드, 및 트리에틸렌티오포스포르아미드;
- DNA-저메틸화제, 예컨대 구아데시타빈 (SGI-110) 및 ASTX727;
- 항생제 예컨대 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 안트라시클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 및 플리카마이신 (미트라마이신);
- 효소 예컨대 L-아스파라긴을 전신 대사하고 그들 자신의 아스파라긴을 합성할 수 있는 능력을 갖지 않은 세포를 박탈한 L-아스파라기나제;
- 항혈소판제;
- Bcl-2를 표적으로 하는 DNAi 올리고뉴클레오티드, 예컨대 PNT2258;
- 잠재성 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)를 활성화하거나 재활성화하는 작용제, 예컨대 파노비노스타트 및 로미뎁신;
- 아스파라기나제 자극제, 예컨대 크리산타스파제 (에르위나제(Erwinase)®) 및 GRASPA (ERY-001, ERY-ASP), 및 칼라스파르가제 페골;
- 범-Trk, ROS1 및 ALK 억제제, 예컨대 엔트렉티닙 및 TPX-0005;
- 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제, 예컨대 알렉티닙 및 세리티닙;
- 항증식성/항유사분열성 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 시클로포스파미드 및 유사체 (멜팔란, 클로람부실, 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬 니트로소우레아 (카르무스틴) 및 유사체, 스트렙토조신, 및 트리아젠 (다카르바진);
- 항증식/항유사분열 항대사물, 예컨대 폴산 유사체 (메토트렉세이트);
- 백금 배위 착물 (시스플라틴, 옥실로플라티님, 및 카르보플라틴), 프로카르바진, 히드록시우레아, 미토탄, 및 아미노글루테티미드;
- 호르몬, 호르몬 유사체 (에스트로겐, 타목시펜, 고세렐린, 비칼루타미드, 및 닐루타미드), 및 아로마타제 억제제 (레트로졸 및 아나스트로졸);
- 항응고제 예컨대 헤파린, 합성 헤파린 염, 및 트롬빈의 다른 억제제;
- 섬유소용해제 예컨대 조직 플라스미노겐 활성화제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 아스피린, 디피리다몰, 티클로피딘, 및 클로피도그렐;
- 항이동제;
- 항분비제 (브레벨딘);
- 면역억제제, 예컨대 타크롤리무스, 시롤리무스, 아자티오프린, 및 미코페놀레이트;
- 성장 인자 억제제 및 혈관 내피 성장 인자 억제제;
- 섬유모세포 성장 인자 억제제, 예컨대 FPA14;
- 항-VEGFR 항체, 예컨대 IMC-3C5, GNR-011, 타니비루맙;
- 항-VEGF/DDL4 항체, 예컨대 ABT-165;
- 항-카드헤린 항체, 예컨대 HKT-288;
- 항-CD70 항체, 예컨대 AMG-172; 항-류신-풍부 반복부 함유 15 (LRRC15) 항체, 예컨대 ABBV-085 및 ARGX-110;
- 안지오텐신 수용체 차단제 및 산화질소 공여자;
- 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예컨대 AEG35156, IONIS-KRAS-2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100 (프렉시게베르센), 및 IONIS-STAT3-2.5Rx;
- DNA 간섭 올리고뉴클레오티드, 예컨대 PNT2258 및 AZD-9150;
- 항-ANG-2 항체, 예컨대 MEDI3617, 및 LY3127804;
- 항-ANG-1/ANG-2 항체, 예컨대 AMG-780;
- 항-MET/EGFR 항체, 예컨대 LY3164530;
- 항-EGFR 항체, 예컨대 ABT-414, AMG-595, 네시투무맙, ABBV-221, 데파툭시주맙 마포도틴 (ABT-414), 토무조툭시맙, ABT-806, 벡티빅스, 모도툭시맙, 및 RM-1929;
- 항-CSF1R 항체, 예컨대 에막투주맙, LY3022855, AMG-820, 및 FPA-008 (카비랄리주맙);
- 항-CD40 항체, 예컨대 RG7876, SEA-CD40, APX-005M, 및 ABBV-428;
- 항-엔도글린 항체, 예컨대 TRC105 (카로툭시맙);
- 항-CD45 항체, 예컨대 131I-BC8 (로맙-B);
- 항-HER3 항체, 예컨대 LJM716, 및 GSK2849330;
- 항-HER2 항체, 예컨대 마르게툭시맙, MEDI4276, 및 BAT-8001;
- 항-HLA-DR 항체, 예컨대 IMMU-114;
- 항-IL-3 항체, 예컨대 JNJ-56022473;
- 항-OX40 항체, 예컨대 MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (타볼릭시주맙), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, 및 ABBV-368;
- 항-EphA3 항체, 예컨대 KB-004;
- 항-CD20 항체, 예컨대 오비누투주맙, IGN-002;
- 항-CD20/CD3 항체, 예컨대 RG7828;
- 항-CD37 항체, 예컨대 AGS67E, 및 오틀레투주맙 (TRU-016);
- 항-ENPP3 항체, 예컨대 AGS-16C3F;
- 항-FGFR-3 항체, 예컨대 LY3076226, 및 B-701;
- 항-FGFR-2 항체, 예컨대 GAL-F2;
- 항-C5 항체, 예컨대 ALXN-1210;
- 항-CD27 항체, 예컨대 바를리루맙 (CDX-1127);
- 항-TROP-2 항체, 예컨대 IMMU-132;
- 항-NKG2a 항체, 예컨대 모날리주맙;
- 항-VISTA 항체, 예컨대 HMBD-002;
- 항-PVRIG 항체, 예컨대 COM-701;
- 항-EpCAM 항체, 예컨대 VB4-845;
- 항-BCMA 항체, 예컨대 GSK-2857916;
- 항-CEA 항체, 예컨대 RG-7813;
- 항-분화 클러스터 3 (CD3) 항체, 예컨대 MGD015;
- 항-폴레이트 수용체 알파 항체, 예컨대 IMGN853;
- MCL-1 억제제, 예컨대 AMG-176, S-64315, AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, 및 JKY-5-037;
- epha2 억제제, 예컨대 MM-310;
- 항 LAG-3 항체, 예컨대 렐라틀리맙 (ONO-4482), LAG-525, MK-4280, 및 REGN-3767;
- raf 키나제/VEGFR 억제제, 예컨대 RAF-265;
- 폴리콤 단백질 (EED) 억제제, 예컨대 MAK683;
- 항-섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)/IL-2R 항체, 예컨대 RG7461;
- 항-섬유모세포 활성화 단백질 (FAP)/TRAIL-R2 항체, 예컨대 RG7386;
- 항-푸코실-GM1 항체, 예컨대 BMS-986012;
- p38 MAP 키나제 억제제, 예컨대 랄리메티닙;
- PRMT1 억제제, 예컨대 MS203;
- 스핑고신 키나제 2 (SK2) 억제제, 예컨대 오파가닙;
- FLT3-ITD 억제제, 예컨대 BCI-332;
- 핵 적혈구성 2-관련 인자 2 자극제, 예컨대 오마벨록솔론 (RTA-408);
- 트로포미오신 수용체 키나제 (TRK) 억제제, 예컨대 LOXO-195, 및 ONO-7579;
- 항-ICOS 항체, 예컨대 JTX-2011, 및 GSK3359609;
- 항-DR5 (TRAIL2) 항체, 예컨대 DS-8273;
- 항-GD2 항체, 예컨대 APN-301;
- 항-인터류킨-17 (IL-17) 항체, 예컨대 CJM-112;
- 항- 탄산 안히드라제 IX 항체, 예컨대 TX-250;
- 항-CD38-아테뉴킨, 예컨대 TAK573;
- 항-뮤신 1 항체, 예컨대 가티포투주맙;
- 뮤신 1 억제제, 예컨대 GO-203-2C;
- MARCKS 단백질 억제제, 예컨대 BIO-11006;
- 폴레이트 길항제, 예컨대 아르폴리틱소린;
- 갈렉틴-3 억제제, 예컨대 GR-MD-02;
- 인산화 P68 억제제, 예컨대 RX-5902;
- CD95/TNF 조정제, 예컨대 오프레이너진 오바데노벡;
- PI3K/Akt/mTOR 억제제, 예컨대 ABTL-0812;
- 범-PIM 키나제 억제제, 예컨대 INCB-053914;
- IL-12 유전자 자극제, 예컨대 EGEN-001, 및 타보키노진 텔세프라스미드;
- 열 쇼크 단백질 HSP90 억제제, 예컨대 TAS-116, 및 PEN-866;
- VEGF/HGF 길항제, 예컨대 MP-0250;
- SYK 티로신 키나제/FLT3 티로신 키나제 억제제, 예컨대 TAK-659;
- SYK 티로신 키나제/ JAK 티로신 키나제 억제제, 예컨대 ASN-002;
- FLT3 티로신 키나제 억제제, 예컨대 FF-10101;
- FLT3 티로신 키나제 효능제, 예컨대 CDX-301;
- FLT3/MEK1 억제제, 예컨대 E-6201;
- IL-24 길항제, 예컨대 AD-IL24;
- RIG-I 효능제, 예컨대 RGT-100;
- 에어로리신 자극제, 예컨대 톱살리신;
- P-당단백질 1 억제제, 예컨대 HM-30181A;
- CSF-1 길항제, 예컨대 ARRY-382, 및 BLZ-945;
- 항-메소텔린 항체, 예컨대 SEL-403;
- 티미딘 키나제 자극제, 예컨대 아글라티마진 베사데노벡;
- 폴로-유사 키나제 1 억제제, 예컨대 PCM-075;
- TLR-7 효능제, 예컨대 TMX-101 (이미퀴모드);
- NEDD8 억제제, 예컨대 페보네디스타트 (MLN-4924), 및 TAS-4464;
- 다면발현성 경로 조정제, 예컨대 아바도미드 (CC-122);
- FoxM1 억제제, 예컨대 티오스트렙톤;
- 항-MUC1 항체, 예컨대 Mab-AR-20.5;
- 항-CD38 항체, 예컨대 이사툭시맙, 및 MOR-202;
- UBA1 억제제, 예컨대 TAK-243;
- Src 티로신 키나제 억제제, 예컨대 VAL-201;
- VDAC/HK 억제제, 예컨대 VDA-1102;
- BRAF/PI3K 억제제, 예컨대 ASN-003;
- Elf4a 억제제, 예컨대 로히니팁, eFT226;
- TP53 유전자 자극제, 예컨대 ad-p53;
- PD-L1/EGFR 억제제, 예컨대 GNS-1480;
- 레티노산 수용체 알파 (RARα) 억제제, 예컨대 SY-1425;
- SIRT3 억제제, 예컨대 YC8-02;
- 기질 세포-유래 인자 1 리간드 억제제, 예컨대 올랍테세드 페골 (NOX-A12);
- IL-4 수용체 조정제, 예컨대 MDNA-55;
- 아르기나제-I 자극제, 예컨대 페그질아르기나제;
- 토포이소머라제 I 억제제/ 저산소증 유도성 인자-1 알파 억제제, 예컨대 PEG-SN38 (피르테칸 페골);
- 저산소증 유도성 인자-1 알파 억제제, 예컨대 PT-2977, 및 PT-2385;
- CD122 효능제 예컨대 NKTR-214;
- p53 종양 억제 단백질 자극제 예컨대 케베트린;
- Mdm4/Mdm2 p53-결합 단백질 억제제, 예컨대 ALRN-6924;
- 키네신 스핀들 단백질 (KSP) 억제제, 예컨대 필라네십 (ARRY-520);
- CD80-fc 융합 단백질 억제제, 예컨대 FPT-155;
- 메닌 및 혼합 계열 백혈병 (MLL) 억제제 예컨대 KO-539;
- 간 x 수용체 효능제, 예컨대 RGX-104;
- IL-10 효능제, 예컨대 AM-0010;
- EGFR/ErbB-2 억제제, 예컨대 바를리티닙;
- VEGFR/PDGFR 억제제, 예컨대 보롤라닙;
- IRAK4 억제제, 예컨대 CA-4948;
- 항-TLR-2 항체, 예컨대 OPN-305;
- 칼모듈린 조정제, 예컨대 CBP-501;
- 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 렐라코릴란트 (CORT-125134);
- 카스파제 (SMAC) 단백질 억제제의 제2 미토콘드리아-유래 활성화제, 예컨대 BI-891065;
- 락토페린 조정제, 예컨대 LTX-315;
- Kit 티로신 키나제/PDGF 수용체 알파 길항제 예컨대 DCC-2618;
- KIT 억제제, 예컨대 PLX-9486;
- 엑스포틴 1 억제제, 예컨대 엘타넥소르;
- EGFR/ErbB2/Ephb4 억제제, 예컨대 테세바티닙;
- 항-CD33 항체, 예컨대 IMGN-779;
- 항-KMA 항체, 예컨대 MDX-1097;
- 항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, 및 MBG-453;
- 항-CD55 항체, 예컨대 PAT-SC1;
- 항-PSMA 항체, 예컨대 ATL-101;
- 항-CD100 항체, 예컨대 VX-15;
- 항-EPHA3 항체, 예컨대 피바투주맙;
- 항-Erbb 항체, 예컨대 CDX-3379, HLX-02, 및 세리반투맙;
- 항-APRIL 항체, 예컨대 BION-1301;
- 항-Tigit 항체, 예컨대 BMS-986207, 및 RG-6058;
- CHST15 유전자 억제제, 예컨대 STNM-01;
- RAS 억제제, 예컨대 NEO-100;
- 소마토스타틴 수용체 길항제, 예컨대 OPS-201;
- CEBPA 유전자 자극제, 예컨대 MTL-501;
- DKK3 유전자 조정제, 예컨대 MTG-201;
- p70s6k 억제제, 예컨대 MSC2363318A;
- 메티오닌 아미노펩티다제 2 (MetAP2) 억제제, 예컨대 M8891, 및 APL-1202;
- 아르기닌 N-메틸트랜스퍼라제 5 억제제, 예컨대 GSK-3326595;
- 항-프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (항-PD-1) 항체, 예컨대 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)®, BMS-936558, MDX-1106), 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)®, MK-3477, SCH-900475, 람브롤리주맙, CAS 등록 번호 1374853-91-4), 피딜리주맙, PF-06801591, BGB-A317, GLS-010 (WBP-3055), AK-103 (HX-008), MGA-012, BI-754091, REGN-2810 (세미플리맙), AGEN-2034, JS-001, JNJ-63723283, 게놀림주맙 (CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, BAT-1306 , 및 항-프로그램화된 사멸-리간드 1 (항-PD-L1) 항체 예컨대 BMS-936559, 아테졸리주맙 (MPDL3280A), 두르발루맙 (MEDI4736), 아벨루맙, CK-301 (MSB0010718C), MEDI0680, CX-072, CBT-502, PDR-001 (스파르탈리주맙), TSR-042 (도스타리맙), JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001 (WBP-3155), KN-035, IBI-308, FAZ-053, 및 MDX1105-01;
- PD-L1/VISTA 길항제 예컨대 CA-170;
- 항-PD-L1/TGFβ 항체, 예컨대 M7824;
- 항-트랜스페린 항체, 예컨대 CX-2029;
- 항-IL-8 (인터류킨-8) 항체, 예컨대 휴맥스-인플람;
- ATM (모세혈관확장성 운동실조) 억제제, 예컨대 AZD0156;
- CHK1 억제제, 예컨대 GDC-0575, LY2606368 (프렉사세르팁), SRA737, 및 RG7741 (CHK1/2);
- CXCR4 길항제, 예컨대 BL-8040, LY2510924, 부릭사포르 (TG-0054), X4P-002, 및 X4P-001-IO;
- EXH2 억제제, 예컨대 GSK2816126;
- HER2 억제제, 예컨대 네라티닙, 및 투카티닙 (ONT-380);
- KDM1 억제제, 예컨대 ORY-1001, IMG-7289, INCB-59872, 및 GSK-2879552;
- CXCR2 길항제, 예컨대 AZD-5069;
- GM-CSF 항체, 예컨대 렌질루맙;
- DNA 의존성 단백질 키나제 억제제, 예컨대 MSC2490484A (네디세르팁), VX-984, 및 AsiDNA (DT-01);
- 단백질 키나제 C (PKC) 억제제, 예컨대 LXS-196, 및 소트라스타우린;
- 선택적 에스트로겐 수용체 하향조절제 (SERD), 예컨대 풀베스트란트 (파슬로덱스(Faslodex)®), RG6046, RG6047, 엘라세스트란트 (RAD-1901) 및 AZD9496;
- 선택적 에스트로겐 수용체 공유 길항제 (SERCAs), 예컨대 H3B-6545;
- 선택적 안드로겐 수용체 조정제 (SARM), 예컨대 GTX-024, 및 다롤루타미드;
- 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-베타) 키나제 길항제, 예컨대 갈루니세르팁;
- 항-형질전환 성장 인자-베타 (TGF-베타) 항체, 예컨대 LY3022859, NIS793, 및 XOMA 089;
- 이중특이적 항체, 예컨대 MM-141 (IGF-1/ErbB3), MM-111 (Erb2/Erb3), JNJ-64052781 (CD19/CD3), PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), JNJ-61186372 (EGFR/cMET), AMG-211 (CEA/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3) 반시주맙 (안지오포이에틴/VEGF), PF-06671008 (카드헤린/CD3), AFM-13 (CD16/CD30), APVO436 (CD123/CD3), 플로테투주맙 (CD123/CD3), REGN-1979 (CD20/CD3), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), MCLA-128 (HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/헴), AMG-757 (DLL3-CD3), MGD-013 (PD-1/LAG-3), AK-104 (CTLA-4/PD-1), AMG-330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), BI-836880 (VEFG/ANG2), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33), 및 MGD-009 (CD3/B7H3);
- 돌연변이체 선택적 EGFR 억제제, 예컨대 PF-06747775, EGF816 (나자르티닙), ASP8273, ACEA-0010, 및 BI-1482694;
- 항-GITR (글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체-관련 단백질) 항체, 예컨대 MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, 및 GWN-323;
- 항-델타-유사 단백질 리간드 3 (DDL3) 항체, 예컨대 로발피투주맙 테시린;
- 항-클루스테린 항체, 예컨대 AB-16B5;
- 항-에프린-A4 (EFNA4) 항체, 예컨대 PF-06647263;
- 항-RANKL 항체, 예컨대 데노수맙;
- 항-메소텔린 항체, 예컨대 BMS-986148, 및 항-MSLN-MMAE;
- 항-인산나트륨 공동수송체 2B (NaP2B) 항체, 예컨대 리파스투주맙;
- 항-c-Met 항체, 예컨대 ABBV-399;
- 아데노신 A2A 수용체 길항제, 예컨대 CPI-444, AZD-4635, 프렐라데난트, 및 PBF-509;
- 알파-케토글루타레이트 데히드로게나제 (KGDH) 억제제, 예컨대 CPI-613;
- XPO1 억제제, 예컨대 셀리넥소르 (KPT-330);
- 이소시트레이트 데히드로게나제 2 (IDH2) 억제제, 예컨대 에나시데닙 (AG-221);
- IDH1 억제제 예컨대 AG-120, 및 AG-881 (IDH1 및 IDH2), IDH-305, 및 BAY-1436032;
- 인터류킨-3 수용체 (IL-3R) 조정제, 예컨대 SL-401;
- 아르기닌 데이미나제 자극제, 예컨대 페가르기미나제 (ADI-PEG-20);
- 항체-약물 접합체, 예컨대 MLN0264 (항-GCC, 구아닐릴 시클라제 C), T-DM1 (트라스투주맙 엠탄신, 카드실라), 밀라투주맙-독소루비신 (hCD74-DOX), 브렌툭시맙 베도틴, DCDT2980S, 폴라투주맙 베도틴, SGN-CD70A, SGN-CD19A, 이노투주맙 오조가미신, 로르보투주맙 메르탄신, SAR3419, 이삭투주맙 고비테칸, 엔포르투맙 베도틴 (ASG-22ME), ASG-15ME, DS-8201 (트라스투주맙 데룩스테칸), 225Ac-린투주맙, U3-1402, 177Lu-테트락세탄-테투로마, 티소투맙 베도틴, 아네투맙 라브탄신, CX-2009, SAR-566658, W-0101, 폴라투주맙 베도틴, 및 ABBV-085;
- 클라우딘-18 억제제, 예컨대 클라우딕시맙;
- β-카테닌 억제제, 예컨대 CWP-291;
- 항-CD73 항체, 예컨대 MEDI-9447 (올레클루맙), CPX-006, IPH-53, 및 BMS-986179;
- CD73 길항제, 예컨대 AB-680, PSB-12379, PSB-12441, 및 PSB-12425;
- CD39/CD73 길항제, 예컨대 PBF-1662;
- 케모카인 수용체 2 (CCR) 억제제, 예컨대 PF-04136309, CCX-872, 및 BMS-813160 (CCR2/CCR5);
- 티미딜레이트 신타제 억제제, 예컨대 ONX-0801;
- ALK/ROS1 억제제, 예컨대 로라티닙;
- 탄키라제 억제제, 예컨대 G007-LK;
- Mdm2 p53-결합 단백질 억제제, 예컨대 CMG-097, 및 HDM-201;
- c-PIM 억제제, 예컨대 PIM447;
- BRAF 억제제, 예컨대 다브라페닙, 베무라페닙, 엔코라페닙 (LGX818), 및 PLX8394;
- 스핑고신 키나제-2 (SK2) 억제제, 예컨대 옐리바(Yeliva)® (ABC294640);
- 세포 주기 억제제, 예컨대 셀루메티닙 (MEK1/2), 및 사파시타빈;
- AKT 억제제 예컨대 MK-2206, 이파타세르팁, 아푸레세르팁, AZD5363, ARQ-092, 카피바세르팁, 및 트리시리빈;
- 항-CTLA-4 (세포독성 T-림프구 단백질-4) 억제제, 예컨대 트레멜리무맙, AGEN-1884, 및 BMS-986218;
- c-MET 억제제, 예컨대 AMG-337, 사볼리티닙, 티반티닙 (ARQ-197), 캅마티닙, 및 테포티닙, ABT-700, AG213, AMG-208, JNJ-38877618 (OMO-1), 메레스티닙, 및 HQP-8361;
- c-Met/VEGFR 억제제, 예컨대 BMS-817378, 및 TAS-115;
- c-Met/RON 억제제, 예컨대 BMS-777607;
- BRAF/EGFR 억제제, 예컨대 BGB-283;
- bcr/abl 억제제, 예컨대 레바스티닙, 및 아시미닙;
- MNK1/MNK2 억제제, 예컨대 eFT-508;
- mTOR 억제제/시토크롬 P450 3A4 자극제, 예컨대 TYME-88;
- 리신-특이적 데메틸라제-1 (LSD1) 억제제, 예컨대 CC-90011;
- 범-RAF 억제제, 예컨대 LY3009120, LXH254, 및 TAK-580;
- Raf/MEK 억제제, 예컨대 RG7304;
- CSF1R/KIT 및 FLT3 억제제, 예컨대 펙시다르티닙 (PLX3397);
- 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙;
- E 셀렉틴 길항제, 예컨대 GMI-1271;
- 분화 유도제, 예컨대 트레티노인;
- 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, 예컨대 오시메르티닙 (AZD-9291);
- 토포이소머라제 억제제, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 에니포시드, 에피루비신, 에토포시드, 이다루비신, 이리노테칸, 미톡산트론, 픽산트론, 소부족산, 토포테칸, 이리노테칸, MM-398 (리포솜 이리노테칸), 보사록신 및 GPX-150, 알독소루비신, AR-67, 마벨레르티닙, AST-2818, 아비티닙 (ACEA-0010), 및 이로풀벤 (MGI-114);
- 코르티코스테로이드, 예컨대 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 및 프레드니솔론;
- 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제;
- 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 DFP-10917;
- Axl 억제제, 예컨대 BGB-324 (벰센티닙), 및 SLC-0211;
- BET 억제제, 예컨대 INCB-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, GSK525762 (몰리브레십), NHWD-870, ODM-207,GSK-2820151, GSK-1210151A, ZBC246, ZBC260, ZEN3694, FT-1101, RG-6146, CC-90010, 미베브레십, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610, 및 GS-5829;
- PARP 억제제, 예컨대 올라파립, 루카파립, 벨리파립, 탈라조파립, ABT-767, 및 BGB-290;
- 프로테아솜 억제제, 예컨대 익사조밉, 카르필조밉 (키프롤리스(Kyprolis)®), 및 마리조밉;
- 글루타미나제 억제제, 예컨대 CB-839;
- 백신, 예컨대 펩티드 백신 TG-01 (RAS), GALE-301, GALE-302, 넬리페피무트-s, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX-E7, ISA-101, 6MHP, OSE-2101, 갈린페피무트-S, SVN53-67/M57-KLH, IMU-131; 박테리아 벡터 백신 예컨대 CRS-207/GVAX, 악살리모겐 필롤리스박 (ADXS11-001); 아데노바이러스 벡터 백신 예컨대 나도파라겐 피라데노벡; 자가 Gp96 백신; 수지상 세포 백신, 예컨대 CVactm, 스타풀덴셀-T, 엘트라풀덴셀-T, SL-701, BSK01TM, 로카풀덴셀-T (AGS-003), DCVAC, CVactm, 스타풀덴셀-T, 엘트라풀덴셀-T, SL-701, BSK01™, ADXS31-142; 종양용해 백신 예컨대, 탈리모겐 라허파렙벡, 펙사스티모겐 데바시렙벡, GL-ONC1, MG1-MA3, 파르보바이러스 H-1, 프로스타탁, 에나데노투시레브, MG1MA3, ASN-002 (TG-1042); 치료 백신, 예컨대 CVAC-301, CMP-001, PF-06753512, VBI-1901, TG-4010, 프로스카박스(ProscaVax)™; 종양 세포 백신, 예컨대 비길(Vigil)® (IND-14205), 온코퀘스트-L 백신; 생 약독화, 재조합, 혈청형 1 폴리오바이러스 백신, 예컨대 PVS-RIPO; 아다글록사드 시몰레닌; MEDI-0457; DPV-001 종양-유래, 자가포식소체 풍부 암 백신; RNA 백신 예컨대 CV-9209, LV-305; DNA 백신, 예컨대 MEDI-0457, MVI-816, INO-5401; p53을 발현하는 변형된 백시니아 바이러스 앙카라 백신, 예컨대 MVA-p53; DPX-서비박; 브리아박스(BriaVax)™; GI-6301; GI-6207; 및 GI-4000;
- 항-DLL4 (델타 유사 리간드 4) 항체, 예컨대 뎀시주맙;
- STAT-3 억제제, 예컨대 나파부카신 (BBI-608);
- ATPase p97 억제제, 예컨대 CB-5083;
- 스무슨드 (SMO) 수용체 억제제, 예컨대 오돔조(Odomzo)® (소니데깁, 이전에 LDE-225), LEQ506, 비스모데깁 (GDC-0449), BMS-833923, 글라스데깁 (PF-04449913), LY2940680, 및 이트라코나졸;
- 인터페론 알파 리간드 조정제, 예컨대 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2a 바이오시밀러 (바이오게노믹스(Biogenomics)), 로페그인터페론 알파-2b (AOP-2014, P-1101, PEG IFN 알파-2b), 멀티페론 (알파나티브, 비라젠), 인터페론 알파 1b, 로페론-A (칸페론, Ro-25-3036), 인터페론 알파-2a 후속 생물제제 (바이오시더스(Biosidus))(인뮤태그, 인터 2A), 인터페론 알파-2b 후속 생물제제 (바이오시더스 - 바이오페론, 시토페론, 가나파르, 베이징 카윈 테크놀로지(Beijing Kawin Technology) - 카페론), 알파페론, PEG화 인터페론 알파-1b, 페그인터페론 알파-2b 후속 생물제제 (아메가), 재조합 인간 인터페론 알파-1b, 재조합 인간 인터페론 알파-2a, 재조합 인간 인터페론 알파-2b, 벨투주맙-IFN 알파 2b 접합체, 디나박스 (SD-101), 및 인터페론 알파-n1 (휴모페론, SM-10500, 수미페론(Sumiferon));
- 인터페론 감마 리간드 조정제, 예컨대 인터페론 감마 (OH-6000, 오감마 100);
- IL-6 수용체 조정제, 예컨대 토실리주맙, 실툭시맙, 및 AS-101 (CB-06-02, IVX-Q-101);
- 텔로머라제 조정제, 예컨대, 테르토모티드 (GV-1001, HR-2802, 리아박스) 및 이메텔스타트 (GRN-163, JNJ-63935937);
- DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 테모졸로미드 (CCRG-81045), 데시타빈, 구아데시타빈 (S-110, SGI-110), KRX-0402, RX-3117, RRx-001, 및 아자시티딘;
- DNA 기라제 억제제, 예컨대 픽산트론 및 소부족산;
- Bcl-2 패밀리 단백질 억제제, 예컨대 ABT-263, 베네토클락스 (ABT-199), ABT-737, 및 AT-101;
- Notch 억제제, 예컨대 LY3039478 (크레닌가세스타트), 타렉스투맙 (항-Notch2/3), 및 BMS-906024;
- 항-미오스타틴 억제제, 예컨대 란도그로주맙;
- 히알루로니다제 자극제, 예컨대 PEGPH-20;
- Wnt 경로 억제제, 예컨대 SM-04755, PRI-724, 및 WNT-974;
- 감마-세크레타제 억제제, 예컨대 PF-03084014, MK-0752, 및 RO-4929097;
- Grb-2 (성장 인자 수용체 결합 단백질-2) 억제제, 예컨대 BP1001;
- TRAIL 경로-유래 화합물, 예컨대 ONC201, 및 ABBV-621;
- 국소 부착 키나제 억제제, 예컨대 VS-4718, 데팍티닙, 및 GSK2256098;
- 헤지호그 억제제, 예컨대 사리데깁, 소니데깁 (LDE225), 글라스데깁 및 비스모데깁;
- 오로라 키나제 억제제, 예컨대 알리세르팁 (MLN-8237), 및 AZD-2811,AMG-900, 바라세르팁, 및 ENMD-2076;
- HSPB1 조정제 (열 쇼크 단백질 27, HSP27), 예컨대 브리부딘, 및 아파토르센;
- ATR 억제제, 예컨대 BAY-937, AZD6738, AZD6783, VX-803, VX-970 (베르조세르팁) 및 VX-970;
- mTOR 억제제, 예컨대 사파니세르팁 및 비스투세르팁 (AZD2014), 및 ME-344;
- mTOR/PI3K 억제제, 예컨대 게다톨리십, GSK2141795, 오미팔리십, 및 RG6114;
- Hsp90 억제제, 예컨대 AUY922, 오날레스핍 (AT13387), SNX-2112, 및 SNX5422;
- 뮤린 이중 미세염색체 (mdm2) 종양유전자 억제제, 예컨대 DS-3032b, RG7775, AMG-232, HDM201, 및 이다사누틀린 (RG7388);
- CD137 효능제, 예컨대 우렐루맙, 및 우토밀루맙 (PF-05082566);
- STING 효능제, 예컨대 ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, 및 SR-8291;
- FGFR 억제제, 예컨대 FGF-401, INCB-054828, BAY-1163877, AZD4547, JNJ-42756493, LY2874455, 및 데비오-1347;
- 지방산 신타제 (FASN) 억제제, 예컨대 TVB-2640;
- 항-KIR 모노클로날 항체, 예컨대 리릴루맙 (IPH-2102), 및 IPH-4102;
- 항원 CD19 억제제, 예컨대 MOR208, MEDI-551, AFM-11, 및 이네빌리주맙;
- CD44 결합제, 예컨대 A6;
- 단백질 포스파테아제 2A (PP2A) 억제제, 예컨대 LB-100;
- CYP17 억제제, 예컨대 세비테로넬 (VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920, 및 아비라테론 아세테이트;
- RXR 효능제, 예컨대 IRX4204;
- 헷지호그/스무슨드 (hh/Smo) 길항제, 예컨대 탈라데깁, 및 파티데깁;
- 보체 C3 조정제, 예컨대 임프라임 PGG;
- IL-15 효능제, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, 및 hetIL-15;
- EZH2 (제스트 인핸서 상동체 2) 억제제, 예컨대 타제메토스타트, CPI-1205, 및 GSK-2816126;
- 종양용해 바이러스, 예컨대 펠라레오렙, CG-0070, MV-NIS 요법, HSV-1716, DS-1647, VCN-01, ONCOS-102, TBI-1401, 타사데노투레브 (DNX-2401), 보시마젠 아미레트로렙벡, RP-1, CVA21, 셀리비르, LOAd-703, 및 OBP-301;
- DOT1L (히스톤 메틸트랜스퍼라제) 억제제, 예컨대 피노메토스타트 (EPZ-5676);
- 독소 예컨대 콜레라 독소, 리신, 슈도모나스 외독소, 보르데텔라 페르투시스 아데닐레이트 시클라제 독소, 디프테리아 독소, 및 카스파제 활성화제;
- DNA 플라스미드, 예컨대 BC-819;
- PLK 1, 2, 및 3의 PLK 억제제, 예컨대 볼라세르팁 (PLK1);
- WEE1 억제제, 예컨대 AZD1775 (아다보세르팁);
- Rho 키나제 (ROCK) 억제제, 예컨대 AT13148, 및 KD025;
- ERK 억제제, 예컨대 GDC-0994, LY3214996, 및 MK-8353;
- IAP 억제제, 예컨대 ASTX660, 데비오-1143, 비리나판트, APG-1387, 및 LCL-161;
- RNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 루르비넥테딘 (PM-1183), 및 CX-5461;
- 튜뷸린 억제제, 예컨대 PM-184, BAL-101553 (리사반불린), OXI-4503, 플루오라파신 (AC-0001), 및 플리나불린;
- 톨-유사 수용체 4 (TL4) 효능제, 예컨대 G100, GSK1795091, 및 PEPA-10;
- 신장 인자 1 알파 2 억제제, 예컨대 플리티뎁신;
- CD95 억제제, 예컨대 APG-101, APO-010, 및 아수네르셉트;
- WT1 억제제, 예컨대 DSP-7888;
- 스플라이싱 인자 3B 서브유닛1 (SF3B1) 억제제, 예컨대 H3B-8800;
- PDGFR 알파/KIT 돌연변이체-특이적 억제제 예컨대 BLU-285;
- SHP-2 억제제, 예컨대 TNO155 (SHP-099), 및 RMC-4550;
- 레티노이드 Z 수용체 감마 (RORγ) 효능제, 예컨대 LYC-55716.
일부 실시양태에서, 암 또는 과다증식성 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 인간 또는 동물에게 치료 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, II, IIa, IIb, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, V, Va, Vb, Vc, VI, VIa, VIb, VIc, VII, VIIa, VIIb, 또는 VIIc의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 또는 동물에서 암 또는 과다증식성 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다: 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK) 억제제; 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제; 분화 클러스터 47 (CD47) 억제제; 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제; 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR) 억제제; 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제; 인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제 (IDO1) 억제제; 야누스 키나제 (JAK) 억제제; 리실 옥시다제-유사 단백질 (LOXL) 억제제; 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제; 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제; 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제; 비장 티로신 키나제 (SYK) 억제제; 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 억제제; 톨-유사 수용체 9 (TLR9) 억제제; 티로신-키나제 억제제 (TKI), 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합. 비제한적 예는 하기를 포함한다:
- 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK) 억제제: ASK 억제제는 ASK1 억제제를 포함한다. ASK1 억제제의 예는 WO 2011/008709 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2013/112741 (길리아드 사이언시스)에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
- 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제: BTK 억제제의 예는 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙 (ACP-196), BGB-3111, CB988, HM71224, 이브루티닙, M-2951 (에보브루티닙), M7583, 티라브루티닙 (ONO-4059), PRN-1008, 스페브루티닙 (CC-292), TAK-020, 베카브루티닙, ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, 및 TAS-5315를 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
- 분화 클러스터 47 (CD47) 억제제: CD47 억제제의 예는 항-CD47 mAb (Vx-1004), 항-인간 CD47 mAb (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, 인간화 항-CD47 항체 (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938 및 TTI-621을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
- 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제: CDK 억제제는 CDK 1, 2, 3, 4, 6, 7 및 9의 억제제, 예컨대 아베마시클립, 알보시딥 (HMR-1275, 플라보피리돌), AT-7519, 디나시클립, 이브란스, FLX-925, LEE001, 팔보시클립, 리보시클립, 리고세르팁, 셀리넥소르, UCN-01, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, 밀시클립, 트릴라시클립, 및 TG-02를 포함한다;
- 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR) 억제제: DDR 억제제는 DDR1 및/또는 DDR2의 억제제를 포함한다. DDR 억제제의 예는 WO 2014/047624 (길리아드 사이언시스), US 2009-0142345 (다케다 파마슈티칼), US 2011-0287011 (온코메드 파마슈티칼스(Oncomed Pharmaceuticals)), WO 2013/027802 (츄가이 파마슈티칼(Chugai Pharmaceutical)) 및 WO 2013/034933 (임페리얼 이노베이션스(Imperial Innovations))에 개시된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
- 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제: HDAC 억제제의 예는 아벡시노스타트, ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907 (피메피노스타트), 엔티노스타트, 기비노스타트, 모세티노스타트, 파노비노스타트, 프라시노스타트, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 레스미노스타트, 리콜리노스타트, SHP-141, 발프로산 (VAL-001), 보리노스타트, 티노스타무스틴, 레메티노스타트 및 엔티노스타트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
- 인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제 (IDO1) 억제제: IDO1 억제제의 예는 BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919-기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체 (SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802, BMS-986205, 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, 및 LY-3381916을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
- 야누스 키나제 (JAK) 억제제: JAK 억제제는 JAK1, JAK2, 및/또는 JAK3을 억제한다. JAK 억제제의 예는 AT9283, AZD1480, 바리시티닙, BMS-911543, 페드라티닙, 필고티닙 (GLPG0634), 간도티닙 (LY2784544), INCB039110 (이타시티닙), 레스타우르티닙, 모멜로티닙 (CYT0387), NS-018, 파크리티닙 (SB1518), 페피시티닙 (ASP015K), 룩솔리티닙, 토파시티닙 (이전에 타소시티닙), INCB052793, 및 XL019를 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
- 리실 옥시다제-유사 단백질 (LOXL) 억제제: LOXL 억제제는 LOXL1, LOXL2, LOXL3, LOXL4, 및/또는 LOXL5의 억제제를 포함한다. LOXL 억제제의 예는 WO 2009/017833 (아레스토 바이오사이언시스(Arresto Biosciences))에 기재된 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. LOXL2 억제제의 예는 WO 2009/017833 (아레스토 바이오사이언시스), WO 2009/035791 (아레스토 바이오사이언시스), 및 WO 2011/097513 (길리아드 바이오로직스(Gilead Biologics))에 기재된 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
- 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제: MMP 억제제는 MMP1 내지 10의 억제제를 포함한다. MMP9 억제제의 예는 마리마스타트 (BB-2516), 시페마스타트 (Ro 32-3555), GS-5745 (안데칼릭시맙), 및 WO 2012/027721 (길리아드 바이올로직스)에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
- 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제: MEK 억제제는 안트로퀴논올, 비니메티닙, 코비메티닙 (GDC-0973, XL-518), MT-144, 셀루메티닙 (AZD6244), 소라페닙, 트라메티닙 (GSK1120212), 우프로세르팁 + 트라메티닙, PD-0325901, 피마세르팁, LTT462, AS703988, CC-90003, 및 레파메티닙을 포함한다;
- 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제: PI3K 억제제는 PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3Kα, 및/또는 범-PI3K의 억제제를 포함한다. PI3K 억제제의 예는 ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, 부파를리십 (BKM120), BYL719 (알펠리십), CH5132799, 코판리십 (BAY 80-6946), 두벨리십, GDC-0032, GDC-0077, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, 이델랄리십 (지델리그(Zydelig)®), INCB50465, IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, 리고세르팁, RP5090, RP6530, SRX3177, 타셀리십, TG100115, TGR-1202 (움브랄리십), TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, 워트만닌, ZSTK474, 및 WO 2005/113556 (아이코스(ICOS)), WO 2013/052699 (길리아드 칼리스토가(Gilead Calistoga)), WO 2013/116562 (길리아드 칼리스토가), WO 2014/100765 (길리아드 칼리스토가), WO 2014/100767 (길리아드 칼리스토가), 및 WO 2014/201409 (길리아드 사이언시스)에 기재된 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
- 비장 티로신 키나제 (SYK) 억제제: SYK 억제제의 예는 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민, BAY-61-3606, 세르둘라티닙 (PRT-062607), 엔토스플레티닙, 포스타마티닙 (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, 타마티닙 (R406), GS-9876, 및 US 8450321 (길리아드 코네티컷(Gilead Connecticut))에 기재된 것들 및 US 2015/0175616에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
- 톨- 유사 수용체 8 (TLR8) 억제제: TLR8 억제제의 예는 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, VTX-1463, 및 VTX-763을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
- 톨-유사 수용체 9 (TLR9) 억제제: TLR9 억제제의 예는 AST-008, IMO-2055, IMO-2125, 레피톨리모드, 리테니모드, MGN-1601, 및 PUL-042를 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
- 티로신-키나제 억제제 (TKI): TKI는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 대한 수용체를 표적화할 수 있다. TKI의 예는 아파티닙, ARQ-087 (데라잔티닙), asp5878, AZD3759, AZD4547, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세디라닙, 크레놀라닙, 다코미티닙, 다사티닙, 도비티닙, E-6201, 에르다피티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 길테리티닙 (ASP-2215), FP-1039, HM61713, 이코티닙, 이마티닙, KX2-391 (Src), 라파티닙, 레스타우르티닙, 렌바티닙, 미도스타우린, 닌테다닙, ODM-203, 오시메르티닙 (AZD-9291), 포나티닙, 포지오티닙, 퀴자르티닙, 라도티닙, 로실레티닙, 술파티닙 (HMPL-012), 수니티닙, 티보아닙, TH-4000, 및 MEDI-575 (항-PDGFR 항체)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "화학요법제" 또는 "화학요법의" (또는 화학요법제를 사용한 치료의 경우에 "화학요법")는 암의 치료에 유용한 임의의 비-단백질성 (즉, 비-펩티드성) 화학적 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 화학요법제의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
알킬화제 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드 (시톡산(CYTOXAN)®); 알킬 술포네이트 예컨대 부술판, 임프로술판, 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조데파, 카르보쿠온, 메투레데파, 및 우레데파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민 (알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 및 트리메밀롤로멜라민 포함); 아세토게닌, 특히 불라타신 및 불라타시논; 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴, 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신, 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신, 특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8; 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체 KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘레우테로빈; 5-아자시티딘; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 시클로포스파미드, 글루포스파미드, 에보포스파미드, 벤다무스틴, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 및 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포레무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마II 및 칼리케아미신 phiI1), 디네미신 (디네미신 A 포함), 비스포스포네이트 예컨대 클로드로네이트, 에스페라미신, 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신,이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신; 항대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체 예컨대 데모프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 및 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 및 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 및 테스토락톤; 항부신제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 및 트릴로스탄; 폴산 보충제 예컨대 프롤린산; 방사선요법제 예컨대 라듐-223; 트리코테센, 특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A, 및 안구이딘; 탁소이드 예컨대 파클리탁셀 (탁솔(TAXOL)®), 아브락산, 도세탁셀 (탁소테레(TAXOTERE)®), 카바지탁셀, BIND-014, 테세탁셀; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴, NC-6004 나노플라틴; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 헤스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포름틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 류코보린; 로니다민; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 플루오로피리미딘; 폴린산; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 폴리사카라이드-K (PSK); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라벡테딘, 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리쿠오로트리에밀라민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오페타; 클로람부실; 겜시타빈 (겜자르(GEMZAR)®); 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미트록산트론; 반크리스틴; 비노렐빈 (나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 제올로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DFMO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 카페시타빈; NUC-1031; 폴피리(FOLFIRI) (플루오로우라실, 류코보린, 및 이리노테칸); 및 상기 중 어느 것의 제약상 허용되는 염, 산, 또는 유도체.
항호르몬제 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 효소 아로마타제의 억제제, 항안드로겐, 및 종양의 호르몬 작용을 조절 또는 억제하도록 작용하는 임의의 상기의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체가 또한 "화학요법제"의 정의에 포함된다.
항호르몬제
항에스트로겐 및 SERM의 예는 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)™ 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜 (파레스톤(FARESTON)®)을 포함한다.
효소 아로마타제의 억제제는 부신의 에스트로겐 생산을 조절한다. 예는 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트 (메게이스(MEGACE)®), 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸 (리비소르(RIVISOR)®), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®), 및 아나스트로졸 (아리미덱스(ARIMIDEX)®)을 포함한다.
항안드로겐의 예는 아팔루타미드, 아비라테론, 엔잘루타미드, 플루타미드, 갈레테론, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 고세렐린, ODM-201, APC-100, 및 ODM-204를 포함한다.
프로게스테론 수용체 길항제의 예는 오나프리스톤을 포함한다.
항혈관신생제
항혈관신생제는 레티노이드 산 및 그의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, 안지오스타틴(ANGIOSTATIN)®, 엔도스타틴(ENDOSTATIN)®, 레고라페닙, 네쿠파라닙, 수라민, 스쿠알라민, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제-1, 메탈로프로테이나제의 조직 억제제-2, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 플라스미노겐 활성화제 억제제-2, 연골-유래 억제제, 파클리탁셀 (nab-파클리탁셀), 혈소판 인자 4, 프로타민 술페이트 (클루페인), (대게 쉘로부터 제조된) 술페이트화 키틴 유도체, 술페이트화 폴리사카라이드 펩티도글리칸 복합체 (sp-pg), 스타우로스포린, 프롤린 유사체를 포함한 매트릭스 대사의 조정제 예컨대 l-아제티딘-2-카르복실산 (LACA), 시스히드록시프롤린, d,I-3,4-데히드로프롤린, 티아프롤린, α,α'-디피리딜, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3h)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글로불린-혈청, 메탈로프로테이나제-3의 닭 억제제 (ChIMP-3), 키모스타틴, 베타-시클로덱스트린 테트라데카술페이트, 에포네마이신, 푸마길린, 골드 소듐 티오말레이트, d-페니실라민, 베타-1-항콜라게나제-혈청, 알파-2-항플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 이나트륨, n-2-카르복시페닐-4-클로로안트라닐산 이나트륨 또는 "CCA", 탈리도미드, 혈관신생억제 스테로이드, 카르복시 아미노이미다졸, 메탈로프로테이나제 억제제 예컨대 BB-94, 및 S100A9의 억제제 예컨대 타스퀴니모드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 항-혈관신생제는 항체, 바람직하게는 이들 혈관신생 성장 인자: 베타-FGF, 알파-FGF, FGF-5, VEGF 이소형, VEGF-C, HGF/SF, 및 Ang-1/Ang-2에 대한 모노클로날 항체를 포함한다.
항섬유화제
항섬유화제는 화합물 예컨대 베타-아미노프로피리오니트릴 (BAPN), 뿐만 아니라 리실 옥시다제의 억제제 및 콜라겐의 비정상적 침적과 연관된 질환 및 상태의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 US4965288 및 다양한 병리학적 섬유증 상태의 치료를 위한 LOX를 억제하는 화합물에 관한 US4997854에 개시된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 추가의 예시적인 억제제는 화합물 예컨대 2-이소부틸-3-플루오로-, 클로로-, 또는 브로모-알릴아민에 관한 US 4943593, 2-(1-나프틸옥시메틸)-3-플루오로알릴아민에 관한 US 5021456, US 5059714, US 5120764, US 5182297, US 5252608, 및 US 2004-0248871에 기재되고, 이는 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 항섬유화제는 또한 리실 옥시다제의 활성 부위의 카르보닐 기와 반응하는 1급 아민, 및 보다 구체적으로 카르보닐과 결합한 후에 공명에 의해 안정화된 생성물을 생성하는 것, 예컨대 하기 1급 아민: 에틸렌아민, 히드라진, 페닐히드라진, 및 그의 유도체; 세미카르바지드 및 우레아 유도체; 아미노니트릴 예컨대 BAPN 또는 2-니트로에틸아민; 불포화 또는 포화 할로아민 예컨대 2-브로모-에틸아민, 2-클로로에틸아민, 2-트리플루오로에틸아민, 3-브로모프로필아민, 및 p-할로벤질아민; 및 셀레노호모시스테인 락톤을 포함한다.
다른 항섬유화제는 세포에 침투하거나 또는 침투하지 않는 구리 킬레이트화제이다. 예시적인 화합물은 리실 옥시다제에 의한 리실 및 히드록시리실 잔기의 산화성 탈아미노화에서 기원하는 알데히드 유도체를 차단하는 간접 억제제를 포함한다. 예는 티올아민, 특히 D-페니실라민, 및 그의 유사체 예컨대 2-아미노-5-메르캅토-5-메틸헥산산, D-2-아미노-3-메틸-3-((2-아세트아미도에틸)디티오)부탄산, p-2-아미노-3-메틸-3-((2-아미노에틸)디티오)부탄산, 소듐-4-((p-1-디메틸-2-아미노-2-카르복시에틸)디티오)부탄 술푸레이트, 2-아세트아미도에틸-2-아세트아미도에탄티올 술판산 및 소듐-4-메르캅토부탄술피네이트 3수화물을 포함한다.
면역요법제
면역요법제의 예는 환자를 치료하는 데 적합한 치료 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료 항체의 일부 예는 아바고보맙, ABP-980, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, CC49, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 다라투무맙, 데투모맙, 디누툭시맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 에크로멕시맙, 엘로투주맙, 에미베투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙 (예르보이(YERVOY)®, MDX-010, BMS-734016 및 MDX-101), 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 모가물리주맙, 목세투모맙, 나프투모맙, 나르나투맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 노페투모맙, OBI-833, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파수도톡스, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라무시루맙 (시람자(Cyramza)®), 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사말리주맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 솔리토맙, 심투주맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 테프로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙 및 3F8을 포함한다. 리툭시맙은 변연부 림프종, WM, CLL 및 소림프구성 림프종을 포함하는, 무통성 B-세포 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙 및 화학요법제의 조합이 특히 효과적이다.
예시된 치료 항체는 추가로 방사성동위원소 입자 예컨대 인듐-111, 이트륨-90 (90Y-클리바투주맙), 또는 아이오딘-131에 의해 표지되거나 또는 그와 조합될 수 있다.
암 유전자 요법 및 세포 요법
암 유전자 요법 및 세포 요법은 돌연변이되거나 변경된 유전자를 대체하도록 암 세포 내로의 정상 유전자의 삽입; 돌연변이된 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 암 세포에 대한 면역 반응을 증진시키도록 환자 자신의 면역계의 대부분을 대체하거나, 또는 암 세포를 사멸시키거나 또는 암 세포를 찾아 사멸시키는 환자 자신의 면역계 (T 세포 또는 자연 킬러 세포)를 활성화시키도록 설계된 면역 세포의 주입을 포함하는, 직접적으로 암 세포를 사멸시키는 유전적 접근법; 및 암에 대한 내인적 면역 반응성을 추가로 변경하기 위해 세포 활성을 변형시키는 유전적 접근법을 포함한다.
유전자 편집제
게놈 편집 시스템의 예는 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 귀소 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템을 포함한다.
CAR-T 세포 요법 및 TCR-T 세포 요법
CAR-T 세포 요법은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함하고, 여기서 CAR은 종양 항원-결합 도메인을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. TCR-T 세포 요법은 종양 세포의 표면 상에 존재하는 종양 유래된 펩티드를 표적화하도록 조작된 TCR-T 세포를 포함한다. 세포는 자가 또는 동종일 수 있다.
일부 실시양태에서, CAR은 항원 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 세포내 도메인은 1차 신호전달 도메인, 공동자극 도메인 또는 1차 신호전달 도메인 및 공동자극 도메인 둘 다를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1차 신호전달 도메인은 CD3 제타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 엡실론, 공통 FcR 감마 (FCERIG), FcR 베타 (Fc 엡실론 Rlb), CD79a, CD79b, Fc감마 RIIa, DAP10 및 DAP12로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 단백질의 기능적 신호전달 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 공동자극 도메인은 CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연관 항원-1 (LFA-I), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRFI), CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD 1 ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CD 1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, 및 NKG2D로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 단백질의 기능적 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 막횡단 도메인은 T-세포 수용체의 알파, 베타 또는 제타 쇄, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD1 la, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R u, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1 ld, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 la, LFA-1, ITGAM, CD1 lb, ITGAX, CD1 lc, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D, 및 NKG2C로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질의 막횡단 도메인을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 도메인은 종양 항원에 결합한다.
일부 실시양태에서, 종양 항원은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (또한 CD2 하위세트 1, CRACC, SLAMF7, CD319, 및 19A24로 지칭됨); C-유형 렉틴-유사 분자-1 (CLL-1 또는 CLECLI); CD33; 표피 성장 인자 수용체 변이체 III (EGFRvIII); 강글리오시드 G2 (GD2); 강글리오시드 GD3 (aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); TNF 수용체 패밀리 구성원 B 세포 성숙 (BCMA); Tn 항원 ((Tn Ag) 또는 (GaINAcu-Ser/Thr)); 전립선-특이적 막 항원 (PSMA); 수용체 티로신 키나제-유사 고아 수용체 1 (ROR1); Fms-유사 티로신 키나제 3 (FLT3); 종양-연관 당단백질 72 (TAG72); CD38; CD44v6; 암배아성 항원 (CEA); 상피 세포 부착 분자 (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); 인터류킨-13 수용체 서브유닛 알파-2 (IL-13Ra2 또는 CD213A2); 메소텔린; 인터류킨 11 수용체 알파 (IL-11Ra); 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA); 프로테아제 세린 21 (테스티신 또는 PRSS21); 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR2); 루이스(Y) 항원; CD24; 혈소판-유래 성장 인자 수용체 베타 (PDGFR-베타); 스테이지-특이적 배아 항원-4 (SSEA-4); CD20; 델타 유사 3 (DLL3); 폴레이트 수용체 알파; 수용체 티로신-단백질 키나제 ERBB2 (Her2/neu); 뮤신 1, 세포 표면 연관 (MUC1); 표피 성장 인자 수용체 (EGFR); 신경 세포 부착 분자 (NCAM); 프로스타제; 전립선 산 포스파타제 (PAP); 신장 인자 2 돌연변이 (ELF2M); 에프린 B2; 섬유모세포 활성화 단백질 알파 (FAP); 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-I 수용체), 탄산 안히드라제 IX (CAIX); 프로테아솜 (프로솜, 마크로파인) 서브유닛, 베타 유형, 9 (LMP2); 당단백질 100 (gp100); 절단점 클러스터 영역 (BCR) 및 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 1 (Abl)로 이루어진 종양유전자 융합 단백질 (bcr-abl); 티로시나제; 에프린 유형-A 수용체 2 (EphA2); 푸코실 GM1; 시알릴 루이스 부착 분자 (sLe); 강글리오시드 GM3 (aNeuSAc(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); 트랜스글루타미나제 5 (TGS5); 고분자량-흑색종-연관 항원 (HMWMAA); o-아세틸-GD2 강글리오시드 (OAcGD2); 폴레이트 수용체 베타; 종양 내피 마커 1 (TEM1/CD248); 종양 내피 마커 7-관련 (TEM7R); 6 전립선 I (STEAP1)의 막횡단 상피 항원; 클라우딘 6 (CLDN6); 갑상선 자극 호르몬 수용체 (TSHR); G 단백질-커플링된 수용체 부류 C 군 5, 구성원 D (GPRCSD); 염색체 X 오픈 리딩 프레임 61 (CXORF61); CD97; CD179a; 역형성 림프종 키나제 (ALK); 폴리시알산; 태반-특이적 1 (PLAC1); 글로보H 글리코세라미드의 헥사사카라이드 부분 (글로보H); 유선 분화 항원 (NY-BR-1); 우로플라킨 2 (UPK2); A형 간염 바이러스 세포 수용체 1 (HAVCR1); 아드레날린수용체 베타 3 (ADRB3); 파넥신 3 (PANX3); G 단백질-커플링된 수용체 20 (GPR20); 림프구 항원 6 복합체, 유전자좌 K 9 (LY6K); 후각 수용체 51E2 (ORS IE2); TCR 감마 대안적 리딩 프레임 단백질 (TARP); 윌름스 종양 단백질 (WT1); 암/고환 항원 1 (NY-ESO-1); 암/고환 항원 2 (LAGE-1a); 흑색종-연관 항원 1 (MAGE-A1); 염색체 12p에 위치한 ETS 전위-변이체 유전자 6 (ETV6-AML); 정자 단백질 17 (SPA17); X 항원 패밀리, 구성원 1A (XAGE1); 안지오포이에틴-결합 세포 표면 수용체 2 (Tie 2); 흑색종 암 고환 항원-1 (MADCT-1); 흑색종 암 고환 항원-2 (MAD-CT-2); Fos-관련 항원 1; 종양 단백질 p53 (p53); p53 돌연변이체; 프로스테인; 서바이빈; 텔로머라제; 전립선 암종 종양 항원-1 (PCTA-1 또는 갈렉틴 8), T 세포 1에 의해 인식되는 흑색종 항원 (멜란A 또는 MART1); 래트 육종 (Ras) 돌연변이체; 인간 텔로머라제 리버스 트랜스크립타제 (hTERT); 육종 전위 절단점; 흑색종 아폽토시스 억제제 (ML-IAP); ERG (막횡단 프로테아제, 세린 2 (TMPRSS2) ETS 융합 유전자); N-아세틸 글루코사미닐-트랜스퍼라제 V (NA17); 쌍형성된 박스 단백질 Pax-3 (PAX3); 안드로겐 수용체; 시클린 B1; v-myc 조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 신경모세포종 유래 상동체 (MYCN); Ras 상동체 패밀리 구성원 C (RhoC); 티로시나제-관련 단백질 2 (TRP-2); 시토크롬 P450 1B1 (CYP IBI); CCCTC-결합 인자 (아연 핑거 단백질)-유사 (BORIS 또는 각인된 부위의 조절원), T 세포 3에 의해 인식되는 편평 세포 암종 항원 (SART3); 쌍형성된 박스 단백질 Pax-5 (PAX5); 프로아크로신 결합 단백질 sp32 (OY-TES I); 림프구-특이적 단백질 티로신 키나제 (LCK); A 키나제 앵커 단백질 4 (AKAP-4); 활막 육종, X 절단점 2 (SSX2); 진행성 당화 최종산물에 대한 수용체 (RAGE-1); 신장 편재 1 (RU1); 신장 편재 2 (RU2); 레구마인; 인간 유두종 바이러스 E6 (HPV E6); 인간 유두종 바이러스 E7 (HPV E7); 장 카르복실 에스테라제; 돌연변이된 열 쇼크 단백질 70-2 (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; 백혈구-연관 이뮤노글로불린-유사 수용체 1 (LAIR1); IgA 수용체의 Fc 단편 (FCAR 또는 CD89); 백혈구 이뮤노글로불린-유사 수용체 서브패밀리 A 구성원 2 (LILRA2); CD300분자-유사 패밀리 구성원 f (CD300LF); C-유형 렉틴 도메인 패밀리 12 구성원 A (CLEC12A); 골수 기질 세포 항원 2 (BST2); EGF-유사 모듈-함유 뮤신-유사 호르몬 수용체-유사 2 (EMR2); 림프구 항원 75 (LY75); 글리피칸-3 (GPC3); Fc 수용체-유사 5 (FCRL5); 및 이뮤노글로불린 람다-유사 폴리펩티드 1 (IGLL1).
일부 실시양태에서, 종양 항원은 CD150, 5T4, ActRIIA, B7, BMCA, CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19, CD20, CD200, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, ED-B 피브로넥틴, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, GD2, GD3, 조합의 HER1-HER2, 조합의 HER2- HER3, HERV-K, HIV-1 외피 당단백질 gp120, HIV-1 외피 당단백질 gp41, HLA-DR, HM1.24, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL-11R알파, IL-13R-알파2, IL-2, IL-22R-알파, IL-6, IL-6R, Ia, Ii, L1-CAM, L1-세포 부착 분자, 루이스 Y, Ll-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, NKG2C 리간드, NKG2D 리간드, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-Rl (DR4), TRAIL-R2 (DR5), VEGF, VEGFR2, WT-I, G-단백질 커플링된 수용체, 알파태아단백질 (AFP), 혈관신생 인자, 외인성 동족 결합 분자 (ExoCBM), 종양유전자 산물, 항-폴레이트 수용체, c-Met, 암배아성 항원 (CEA), 시클린 (D 1), 에프린B2, 상피 종양 항원, 에스트로겐 수용체, 태아 아세틸콜린 e 수용체, 폴레이트 결합 단백질, gp100, B형 간염 표면 항원, 카파 쇄, 카파 경쇄, kdr, 람다 쇄, 리빈, 흑색종-연관 항원, 메소텔린, 마우스 이중 미세염색체 2 상동체 (MDM2), 뮤신 16 (MUC16), 돌연변이된 p53, 돌연변이된 ras, 괴사 항원, 종양태아성 항원, ROR2, 프로게스테론 수용체, 전립선 특이적 항원, tEGFR, 테나신, P2-마이크로글로불린, 및 Fc 수용체-유사 5 (FcRL5)로부터 선택된다.
세포 요법의 비제한적 실시예는 알겐판투셀-L, 시푸류셀-T, (BPX-501) 리보겐레크류셀 US9089520, WO2016100236, AU-105, ACTR-087, 활성화된 동종 자연 킬러 세포 CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATE-NK100, LFU-835 조혈 줄기 세포, 이밀레클류셀-T, 발탈류셀-T, PNK-007, UCARTCS1, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-아르테미스, 프로헤마, FT-1050-처리된 골수 줄기 세포 요법, CD4CARNK-92 세포, 크리오스팀, 알로스팀, 렌티바이러스 형질도입된 huCART-메소 세포, CART-22 세포, EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T 세포, 자가 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T 세포, CCR5-SBC-728-HSPC, CAR4-1BBZ, CH-296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, AD-RTS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502,CMD-601,CMD-602, 및 CSG-005를 포함한다.
일부 실시양태에서, 종양 표적화 항원은 하기를 포함한다: 알파-태아단백질, 예컨대 ET-1402, 및 AFP-TCR; 탄저병 독소 수용체 1, 예컨대 항-TEM8 CAR T-세포 요법; B 세포 성숙 항원 (BCMA), 예컨대 bb-2121, UCART-BCMA, ET-140, KITE-585, MCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA-BCMA, BB212, UCART-BCMA, ET-140, P-BCMA-101, 및 AUTO-2 (APRIL-CAR); 항-CLL-1 항체, 예컨대 KITE-796; B7 상동체 6, 예컨대 CAR-NKp30 및 CAR-B7H6; B-림프구 항원 CD19, 예컨대 TBI-1501, CTL-119 huCART-19 T 세포, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), 악시캅타진 실로류셀 (KTE-C19), US7741465, US6319494, UCART-19, EBV-CTL, T 티사젠렉류셀-T (CTL019), WO2012079000, WO2017049166, CD19CAR-CD28-CD3제타-EGFRt-발현 T 세포, CD19/4-1BBL 강화 CAR T 세포 요법, C-CAR-011, CIK-CAR.CD19, CD19CAR-28-제타 T 세포, PCAR-019, 매치CART, DSCAR-01, 및 IM19 CAR-T; B-림프구 항원 CD20, 예컨대 ATTCK-20; B-림프구 세포 부착, 예컨대 UCART-22, 및 JCAR-018 (WO2016090190); NY-ESO-1, 예컨대 GSK-3377794, 및 TBI-1301; 탄산 안히드라제, 예컨대 DC-Ad-GMCAIX; 카스파제 9 자살 유전자, 예컨대 CaspaCIDe DLI, 및 BPX-501; CCR5, 예컨대 SB-728; CDw123, 예컨대 MB-102, 및 UCART-123; CD20m 예컨대 CBM-C20.1; CD4, 예컨대 ICG-122; CD30, 예컨대 CART30 (CBM-C30.1); CD33, 예컨대 CIK-CAR.CD33; CD38, 예컨대 T-007, 및 UCART-38; CD40 리간드, 예컨대 BPX-201; CEACAM 단백질 4 조정제, 예컨대 MG7-CART; 클라우딘 6, 예컨대 CSG-002; EBV 표적화, 예컨대 CMD-003; EGFR, 예컨대 자가 4H11-28z/fIL-12/EFGRt T 세포; 엔도뉴클레아제, 예컨대 PGN-514, 및 PGN-201; 엡스타인-바르 바이러스 특이적 T-림프구, 예컨대 TT-10; Erbb2, 예컨대 CST-102 및 CIDeCAR; 강글리오시드 (GD2), 예컨대 4SCAR-GD2; 글루타메이트 카르복시펩티다제 II, 예컨대 CIK-CAR.PSMA, CART-PSMA-TGFßRDN, 및 P-PSMA-101; 글리피칸-3(GPC3), 예컨대 TT-16 및 GLYCAR; 헤모글로빈, 예컨대 PGN-236; 간세포 성장 인자 수용체, 예컨대 항-cMet RNA CAR T; 인간 유두종바이러스 E7 단백질, 예컨대 KITE-439; 이뮤노글로불린 감마 Fc 수용체 III, 예컨대 ACTR087; IL-12, 예컨대 DC-RTS-IL-12; IL-12 효능제/뮤신 16, 예컨대 JCAR-020; IL-13 알파 2, 예컨대 MB-101; IL-2, 예컨대 CST-101; K-Ras GTPase, 예컨대 항-KRAS G12V mTCR 세포 요법; 신경 세포 부착 분자 L1 L1CAM (CD171), 예컨대 JCAR-023; 잠재성 막 단백질 1/잠재성 막 단백질 2, 예컨대 Ad5f35-LMPd1-2-형질도입된 자가 수지상 세포; 흑색종 연관된 항원 10, 예컨대 MAGE-A10C796T 및 MAGE-A10 TCR; 흑색종 연관된 항원 3/ 흑색종 연관된 항원 6 (MAGE A3/A6) 예컨대 KITE-718; 메소텔린, 예컨대 CSG-메소, 및 TC-210; NKG2D, 예컨대 NKR-2; Ntrkr1 티로신 키나제 수용체, 예컨대 JCAR-024; T 세포 수용체, 예컨대 BPX-701 및 IMCgp100; T-림프구, 예컨대 TT-12; 종양 침윤 림프구, 예컨대 LN-144 및 LN-145; 및 윌름스 종양 단백질, 예컨대 JTCR-016, WT1-CTL.
림프종 또는 백혈병 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 림프종 또는 백혈병을 치료하는 데 적합하다. 이들 작용제는 알데스류킨, 알보시딥, 아미포스틴 3수화물, 아미노캄프토테신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 항흉선세포 글로불린, 삼산화비소, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 베타 알레틴, BMS-345541, 보르테조밉 (벨케이드(VELCADE)®), 보르테조밉 (벨케이드®, PS-341), 브리오스타틴 1, 부술판, 캄파트-1H, 카르보플라틴, 카르필조밉 (키프롤리스(Kyprolis)®), 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, CC-5103, 클로람부실, CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 및 프레드니손), 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 쿠르쿠민, CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 및 프레드니손), 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신, 독소루비신 히드로클로라이드, DT-PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 독소루비신, 시클로포스파미드, 및 에토포시드), 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에토포시드, 에베롤리무스 (RAD001), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 및 미톡산트론), FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 및 리툭시맙), 펜레티니드, 필그라스팀, 플라보피리돌, 플루다라빈, FR (플루다라빈 및 리툭시맙), 겔다나마이신 (17-AAG), 하이퍼CVAD (과다분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 및 시타라빈), ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 및 에토포시드), 이포스파미드, 이리노테칸 히드로클로라이드, 인터페론 알파-2b, 익사베필론, 레날리도미드 (레블리미드(REVLIMID)®, CC-5013), 림포카인-활성화된 킬러 세포, MCP (미톡산트론, 클로람부실, 및 프레드니솔론), 멜팔란, 메스나, 메토트렉세이트, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모텍사핀 가돌리늄, 미코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오바토클락스 (GX15-070), 오블리메르센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, Omr-IgG-am (WNIG, 옴릭스(Omrix)), 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔보시클립 (PD0332991), 페그필그라스팀, PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 페리포신, 프레드니솔론, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, R-CHOP (리툭시맙 및 CHOP), R-CVP (리툭시맙 및 CVP), R-FCM (리툭시맙 및 FCM), R-ICE (리툭시맙 및 ICE), 및 R-MCP (리툭시맙 및 MCP), R-로스코비틴 (셀리시클립, CYC202), 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 스티릴 술폰, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 템시롤리무스 (CCl-779), 탈리도미드, 치료 동종 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 빈크리스틴, 빈크리스틴 술페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, SAHA (수베라닐로히드록삼산, 또는 수베로일, 아닐리드, 및 히드록삼산), 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®), 및 베네토클락스 (ABT-199)를 포함한다.
한 변형된 접근법은 방사선면역요법이며, 모노클로날 항체는 방사성동위원소 입자, 예컨대 인듐-111, 이트륨-90, 및 아이오딘-131과 조합된다. 조합 요법의 예는 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르(BEXXAR)®), 이트륨-90, 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(ZEVALIN)®), 및 CHOP를 사용한 벡사르®를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 언급된 요법은 줄기 세포 이식 또는 치료에 의해 보충 또는 조합될 수 있다. 치료 절차는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 방사선 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지원에 의한 골수 절제, 시험관-치료 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 혈액 이식, 면역 효소법, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비-골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
비-호지킨 림프종 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 비-호지킨 림프종 (NHL), 특히 B 세포 기원의 것의 치료에 적합하며, 이는 모노클로날 항체, 표준 화학요법 접근 (예를 들어, CHOP, CVP, FCM, MCP 등), 방사선면역요법, 및 그의 조합, 특히 항체 요법과 화학요법의 통합을 포함한다.
NHL/B-세포 암의 치료에 대한 비접합 모노클로날 항체의 예는 리툭시맙, 알렘투주맙, 인간 또는 인간화 항-CD20 항체, 루밀릭시맙, 항-TNF-관련 아폽토시스-유도 리간드 (항-TRAIL), 베바시주맙, 갈릭시맙, 에프라투주맙, SGN-40, 및 항-CD74를 포함한다.
NHL/B-세포 암의 치료에 사용된 실험적 항체 작용제의 예는 오파투무맙, ha20, PRO131921, 알렘투주맙, 갈릭시맙, SGN-40, CHIR-12.12, 에프라투주맙, 루밀릭시맙, 아폴리주맙, 밀라투주맙, 및 베바시주맙을 포함한다.
NHL/B-세포 암에 대한 화학요법의 표준 요법의 예는 CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP, R-FCM, R-CVP, 및 R-MCP를 포함한다.
NHL/B-세포 암에 대한 방사선면역요법의 예는 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(ZEVALIN)®) 및 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®)를 포함한다.
외투 세포 림프종 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 외투 세포 림프종 (MCL)의 치료에 적합하며, 이는 조합 화학요법 예컨대 CHOP, 하이퍼CVAD, 및 FCM을 포함한다. 이들 요법은 또한 모노클로날 항체 리툭시맙에 의해서 보충되어 R-CHOP, 하이퍼CVAD-R, 및 R-FCM의 조합 요법을 형성할 수 있다. 임의의 상기 언급된 요법은 줄기 세포 이식 또는 ICE와 조합되어 MCL을 치료할 수 있다.
MCL의 치료에 적합한 치료제의 다른 예는 하기를 포함한다:
- 면역요법, 예컨대 모노클로날 항체 (리툭시맙과 같은) 및 개별 환자의 종양의 유전자 구성에 기반한 암 백신, 예컨대 GTOP-99;
- 방사선면역요법, 여기서 모노클로날 항체는 방사성동위원소 입자, 예컨대 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®), 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린®), 및 CHOP와의 순차적 치료에서의 벡사르®와 조합됨;
- 프로테아솜 억제제 예컨대 보르테조밉 (벨케이드® 또는 PS-341)을 투여하거나, 또는 항혈관신생제 예컨대 탈리도미드를, 특히 리툭시맙과 조합하여 투여하는, 고-용량 화학요법과 결합된 자가 줄기 세포 이식;
- Bcl-2 단백질의 분해를 유발하고 화학요법에 대한 암 세포 감수성이 증가하는 약물, 예컨대 다른 화학요법제와 조합된 오블리메르센;
- 세포 성장 및 심지어 세포 사멸의 억제를 유도할 수 있는 mTOR 억제제. 비제한적 예는 리툭산®, 벨케이드®, 또는 다른 화학요법제와 조합한 시롤리무스, 템시롤리무스 (토리셀(TORISEL)®, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309 (비미랄리십), 복스탈리십, GSK-2126458, 및 템시롤리무스이다;
- 다른 작용제, 예컨대 플라보피리돌, 팔보시클립 (PD0332991), R-로스코비틴 (셀리시실립, CYC202), 스티릴 술폰, 오바토클락스 (GX15-070), TRAIL, 항-TRAIL 사멸 수용체 DR4 및 DR5 항체, 템시롤리무스 (토리셀®, CCl-779), 에베롤리무스 (RAD001), BMS-345541, 쿠르쿠민, SAHA, 탈리도미드, 레날리도미드 (레블리미드®, CC-5013), 및 겔다나마이신 (17-AAG).
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM)의 치료에 적합하며, 이는 알데스류킨, 알렘투주맙, 알보시딥, 아미포스틴 3수화물, 아미노캄프토테신, 안티네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 AS2-1, 항흉선세포 글로불린, 삼산화비소, 자가 인간 종양-유래 HSPPC-96, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, 베타 알레틴, 보르테조밉 (벨케이드®), 브리오스타틴 1, 부술판, 캄파트-1H, 카르보플라틴, 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, CC-5103, 시스플라틴, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신 히드로클로라이드, DT-PACE, 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 에토포시드, 에베롤리무스, 펜레티니드, 필그라스팀, 플루다라빈, 이포스파미드, 인듐-111 모노클로날 항체 MN-14, 아이오딘-131 토시투모맙, 이리노테칸 히드로클로라이드, 익사베필론, 림포카인-활성화된 킬러 세포, 멜팔란, 메스나, 메토트렉세이트, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모노클로날 항체 CD19 (예컨대 티사젠렉류셀-T, CART-19, CTL-019), 모노클로날 항체 CD20, 모텍사핀 가돌리늄, 미코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오블리메르센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페그필그라스팀, PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 펜토스타틴, 페리포신, 프레드니손, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-11, 재조합 인터류킨-12, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트 (비아그라(VIAGRA)®), 심바스타틴, 시롤리무스, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 탈리도미드, 치료 동종 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 토시투모맙, 벨투주맙, 빈크리스틴 술페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, 보리노스타트, WT1 126-134 펩티드 백신, WT-1 유사체 펩티드 백신, 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄, 이트륨-90 인간화 에프라투주맙, 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
WM을 치료하는 데 사용된 치료 절차의 다른 예는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 방사선 조사, 줄기 세포의 주입, 줄기 세포 지원을 갖는 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 혈액 이식, 면역 효소법, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
미만성 대 B-세포 림프종 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료에 적합하며, 이는 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 항-CD20 모노클로날 항체, 에토포시드, 블레오마이신, WM에 대해 열거된 많은 작용제, 및 그의 임의의 조합, 예컨대 ICE 및 R-ICE를 포함한다.
만성 림프구성 백혈병 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료에 적합하며, 이는 클로람부실, 시클로포스파미드, 플루다라빈, 펜토스타틴, 클라드리빈, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 프레드니솔론, 알렘투주맙, WM에 대해 열거된 많은 작용제, 및 조합 화학요법 및 화학면역요법을 포함하고, 하기 공통의 조합 요법을 포함한다: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR, 및 FR.
골수섬유증 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 골수섬유증의 치료에 적합하며, 이는 헷지호그 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 및 티로신 키나제 억제제를 포함한다. 헷지호그 억제제의 비제한적 예는 사리데깁 및 비스모데깁이다.
HDAC 억제제의 예는 프라시노스타트 및 파노비노스타트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
티로신 키나제 억제제의 비제한적 예는 레스타우르티닙, 보수티닙, 이마티닙, 길테리티닙, 라도티닙 및 카보잔티닙을 포함한다.
과다증식성 질환 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 과다증식성 질환의 치료에 적합하며, 이는 JAK 억제제 및/또는 PI3Kδ 억제제를 동반한 겜시타빈, nab-파클리탁셀, 및 겜시타빈/nab-파클리탁셀을 포함한다.
방광암 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 방광암의 치료에 적합하며, 이는 아테졸리주맙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 독소루비신, 플루오로우라실 (5-FU), 겜시타빈, 이도스파미드, 인터페론 알파-2b, 메토트렉세이트, 미토마이신, nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 티오테파, 빈블라스틴, 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
유방암 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 유방암의 치료에 적합하며, 이는 알부민-결합 파클리탁셀, 아나스트로졸, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 겜시타빈, 익사베필론, 라파티닙, 레트로졸, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 파클리탁셀, PEG화 리포솜 독소루비신, 페르투주맙, 타목시펜, 토레미펜, 트라스투주맙, 비노렐빈, 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
삼중 음성 유방암 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 삼중 음성 유방암의 치료에 적합하며, 이는 시클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 플루오로우라실, 파클리탁셀 및 그의 조합을 포함한다.
결장직장암 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 결장직장암의 치료에 적합하며, 이는 베바시주맙, 카페시타빈, 세툭시맙, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파니투무맙, 지브-아플리베르셉트 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
거세-저항성 전립선암 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 거세-저항성 전립선암의 치료에 적합하며, 이는 아비라테론, 카바지탁셀, 도세탁셀, 엔잘루타미드, 프레드니손, 시푸류셀-T, 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
식도 및 식도위 접합부 암 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 식도 및 식도위 접합부 암의 치료에 적합하며, 이는 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
위암 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 위암의 치료에 적합하며, 이는 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 에피루비신, 플루오로피리미딘, 플루오로우라실, 이리노테칸, 류코보린, 미토마이신, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라무시루맙, 트라스투주맙 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
두경부암 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 두경부암의 치료에 적합하며, 이는 아파티닙, 블레오마이신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 세툭시맙, 시스플라틴, 도세탁셀, 플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 비노렐빈 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
간담도 암 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 간담도 암의 치료에 적합하며, 이는 카페시타빈, 시스플라틴, 플루오로피리미딘, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 옥살리플라틴, 소라페닙 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
간세포성 암종 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 간세포성 암종의 치료에 적합하며, 이는 카페시타빈, 독소루비신, 겜시타빈, 소라페닙 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
비소세포 폐암 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 비소세포 폐암 (NSCLC)의 치료에 적합하며, 이는 아파티닙, 알부민-결합 파클리탁셀, 알렉티닙, 베바시주맙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 카르보플라틴, 시스플라틴, 크리조티닙, 다브라페닙, 도세탁셀, 에를로티닙, 에토포시드, 겜시타빈, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 페메트렉세드, 라무시루맙, 트라메티닙, 트라스투주맙, 반데타닙, 베무라페닙, 빈블라스틴, 비노렐빈 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
소세포 폐암 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 소세포 폐암 (SCLC)의 치료에 적합하며, 이는 치료제는 벤다무스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 겜시타빈, 이필리무맙, 이리노테칸, 니볼루맙, 파클리탁셀, 테모졸로미드, 토포테칸, 빈크리스틴, 비노렐빈 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
흑색종 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 흑색종의 치료에 적합하며, 이는 알부민 결합 파클리탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴, 코비메티닙, 다브라페닙, 다카르바진, IL-2, 이마티닙, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 니트로소우레아, 니볼루맙, 파클리탁셀, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, 테모졸로미드, 트라메티닙, 베무라페닙, 빈블라스틴 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
난소암 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 난소암의 치료에 적합하며, 이는 5-플루오로우라실, 알부민 결합 파클리탁셀, 알트레타민, 아나스트로졸, 베바시주맙, 카페시타빈, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 에토포시드, 엑세메스탄, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 레트로졸, 류프롤리드 아세테이트, 리포솜 독소루비신, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 올라파립, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파조파닙, 페메트렉세드, 타목시펜, 토포테칸, 비노렐빈 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
췌장암 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 췌장암의 치료에 적합하며, 이는 5-플루오로우라실, 알부민-결합 파클리탁셀, 카페시타빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 에를로티닙, 플루오로피리미딘, 겜시타빈, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
신세포 암종 조합 요법
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 신세포 암종의 치료에 적합하며, 이는 악시티닙, 베바시주맙, 카보잔티닙, 에를로티닙, 에베롤리무스, 레바티닙, 니볼루맙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스 및 그의 임의의 조합을 포함한다.
VII. 화합물 제조
본 개시내용의 일부 실시양태는 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
본원에 기재된 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 정제용 박층 크로마토그래피, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함한 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단에 의해 정제할 수 있다. 정상 및 역상뿐만 아니라 이온 수지를 포함한 임의의 적합한 고정상이 사용될 수 있다. 가장 전형적으로, 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다.
본원에 제공된 화합물의 제조를 위한 임의의 과정 동안, 관련된 임의의 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 표준 저작물, 예컨대 문헌 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 4th ed., Wiley, New York 2006]에 기재된 바와 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 편리한 후속 단계에서 관련 기술분야로부터의 공지된 방법을 사용하여 제거될 수 있다.
실시양태의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질은 이제 본원에서의 그의 일반적 제조를 위한 예시적 합성 반응식 및 하기의 구체적 실시예를 참고로 하여 기재될 것이다. 통상의 기술자는, 본원에서 다양한 화합물을 수득하기 위해, 출발 물질을 적합하게 선택하여 궁극적으로 목적하는 치환기를 적절하게 보호의 존재 또는 부재 하에 반응식을 통해 전달하여 목적 생성물을 수득할 것임을 인지할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달될 수 있고 목적하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 게다가, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 반응식에 제시된 변환이 특정한 펜던트 기의 관능성과 상용성인 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인지할 것이다. 반응식에 도시된 각각의 반응은 바람직하게는 약 0℃ 내지 사용된 유기 용매의 환류 온도에서 실행된다.
거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 입체화학이 모든 경우에서 결정되지는 않더라도, 본 개시내용의 방법은 일반적으로 목적 생성물로서 특정한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 제공한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 특정한 입체중심의 입체화학이 결정되지 않은 경우에, 화합물이 실질적으로 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수할지라도 화합물은 그 특정한 입체중심에서의 임의의 입체화학을 나타내지 않은 상태로 그려진다.
본 개시내용의 화합물의 대표적인 합성은 하기 반응식 및 하기 특정한 실시예에 기재되어 있다.
약어 및 두문자어 목록
약어 의미
℃ 섭씨 온도
Ac 아세틸
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
aq. 수성
Ar 아르곤
ATP 아데노신 트리포스페이트
Boc tert-부틸옥시카르보닐
br 넓음
ca 약
CH(OCH3)3 트리메틸 오르토포르메이트
c-Pr 또는 c-프로필 시클로프로필
Cy 시클로헥실
d 이중선 또는 중수소화
DCE 디클로로에텐
DCM 또는 CH2Cl2 디클로로메탄
dd 이중선의 이중선
DIEA 또는 DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAc 또는 DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DME 디메톡시에탄
dt 이중선-삼중선
eq 당량
ES/MS 전기분무 질량 분광측정법
Et 에틸
EA 또는 EtOAc 에틸 아세테이트
g 그램
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HCOOH 포름산
Hex 헥산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
hr 또는 h 또는 hrs 시간
Hz 헤르츠
IPA 이소프로필 알콜
i-pr 또는 i-Pr 이소프로필
J 커플링 상수 (MHz)
K2CO3 탄산칼륨
Kg 또는 kg 킬로그램
L 리터
LCMS 또는 LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법
M 몰
m 다중선
M+ 질량 피크
M+H+ 질량 피크 + 수소
Me 메틸
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
MHz 메가헤르츠
ml 또는 mL 밀리리터
mM 밀리몰
mmol 밀리몰
mol 몰
MS 질량 분광분석법
Ms 메탄술포닐
N 노르말
NaH 수소화나트륨
n-Bu 또는 Bu 부틸
NH4Cl 염화암모늄
NMR 핵 자기 공명
NMP N-메틸피롤리디논
Pd-C/ Pd/C 탄소 상 팔라듐
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
PE 석유 에테르
Ph 페닐
q 사중선
RP 역상
RT 또는 rt 실온
s 단일선
sat. 또는 satd. 포화
sec 초
sec-Bu sec-부틸
t 삼중선
T3P 프로필포스폰산 무수물 용액
TEA 트리에틸아민
t-Bu 또는 tert-Bu 또는 t-부틸 tert-부틸
TFA 트리플루오로아세트산
TfOH 트리플산
THF 테트라히드로푸란
TR-FRET 시간-분해 형광 에너지 전달
wt 중량
δ 화학적 이동 (ppm)
μL 또는 μl 마이크로리터
μM 마이크로몰
일반적 합성 반응식
일반 반응식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 및 IX는 본 개시내용의 추가 실시양태로서 제공되며, 본 개시내용의 특정 화합물을 제조하는 데 사용되었고 본 개시내용의 추가의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 일반적 방법을 예시한다. 화학식 (1) - (27)의 각각의 가변기 (예를 들어, R1, R2, R3, R4)는 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 화합물은 본원에 개시된 방법 및 본원의 개시내용을 고려하여 통상의 기술자에게 명백한 그의 상용 변형, 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 교시에 더하여, 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 입수가능한 경우에, 시약은, 예를 들어 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학물질 공급업체로부터 상업적으로 구입될 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 화합물은 실온 및 실내 압력에서 전형적으로 안정하며 단리가능하다. 본원에서 제조된 화합물은 본원에 기재된 것들을 포함한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 정제될 수 있다. 통상의 기술자는 산 (예를 들어, TFA)이 정제 용매에 존재하는 경우에, 최종 생성물은 염 (예를 들어, TFA 염)으로서 단리될 수 있다는 것을 인지할 것이다
본원에 개시된 화합물의 전형적 실시양태는 하기 기재된 일반 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 기재를 고려하여, 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환함으로써 일반 반응식을 변경하여 상응하게 상이한 생성물을 제조할 수 있다는 것이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 합성에 대한 기재는 상응하는 생성물이 수득되도록 출발 물질을 변경할 수 있는 방법의 다수의 예를 제공한다. 치환기가 정의되어 있는 목적 생성물을 고려하여, 일반적으로 필요 출발 물질은 검사에 의해 결정할 수 있다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 입수되거나, 또는 공개된 방법을 사용하여 합성된다. 본 개시내용에 개시된 실시양태인 화합물을 합성하기 위해, 합성될 화합물의 구조를 검사하면 각각의 치환기의 정체가 제공될 것이다. 일반적으로 최종 생성물의 정체는 본원의 실시예를 고려하여 간단한 검사 과정에 의해 필요 출발 물질의 정체가 명백해지도록 할 것이다.
용어 "용매", "불활성 유기 용매", 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 또는 아르곤 하에 수행된다.
반응식 I
화학식 I의 화합물은 하기 제시된 반응식 I과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 I
Figure 112021061699019-pct00108
단계 1 - 화학식 (3)의 화합물의 제조
화학식 (3)의 화합물은 화합물 (1) 및 (2)를 조합함으로써 제조될 수 있다. 화합물 (1) 및 (2)는 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (1) 및 (2)를 적합한 용매 예컨대 THF 중에서 혼합할 수 있다. 0℃ 내지 100℃의 온도에서 10분 내지 24시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 한다. 화학식 (3)의 화합물은 여과 또는 침전에 의해 수득할 수 있다.
단계 2 - 화학식 (4)의 화합물의 제조
화학식 (4)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (3)의 화합물의 염소화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (3)의 화합물을 적합한 용매 예컨대 톨루엔 중에서 POCl3과 혼합할 수 있다. 0℃ 내지 100℃의 온도에서 10분 내지 24시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 한다. 이어서, 용매는 감압하에서 제거될 수 있다. 화학식 (4)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (4)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (4)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 3 - 화학식 (5)의 화합물의 제조
화학식 (5)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (4)의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (4)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 THF, MeOH 또는 물, 또는 THF, MeOH 및 물로 이루어진 용매의 혼합물 중에서 아연 분진 및 염화암모늄과 혼합할 수 있다. 0℃ 내지 100℃의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트 층을 통해 여과한다. 화학식 (5)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (5)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (5)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 4 - 화학식 (6)의 화합물의 제조
화학식 (6)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (5)의 화합물의 고리화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (5)의 화합물을 트리메틸 오르토포르메이트 및 포름산과 혼합할 수 있다. 0℃ 내지 100℃의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 남아있는 용매를 증류를 통해 제거한다. 화학식 (6)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 디클로로메탄을 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (6)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (6)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 연화처리, 침전, 결정화, 또는 유기 용매 예컨대 메틸 t-부틸 에테르를 포함하나 이에 제한되지는 않는 에테르를 사용한 세척에 의해 정제할 수 있다.
단계 5 - 화학식 (7)의 화합물의 제조
화학식 (7)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (6)의 화합물의 플루오린화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (6)의 화합물을 용매 예컨대 DMF 중에서 플루오린화세슘과 혼합할 수 있다. 실온 내지 110℃의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 빙수를 첨가하거나 반응 혼합물을 빙수에 첨가하여 반응물을 0℃ 내지 실온으로 냉각시킨다. 화학식 (7)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (7)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (7)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 6 - 화학식 (9)의 화합물의 제조
화학식 (9)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (6) 및 (8)의 화합물을 조합하거나 또는 화학식 (7) 및 (8)의 화합물을 조합함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (8)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (8)의 화합물을 적합한 용매 예컨대 NMP 또는 DMA 중에서 염기 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 화학식 (6) 또는 (7) 중 어느 하나의 화합물과 혼합할 수 있다. 실온 내지 100℃의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 반응물을 물에 첨가하고, 산, 예컨대 10% 시트르산으로 처리할 수 있다. 화학식 (7)의 화합물은 여과 또는 침전에 의해 수득할 수 있다.
단계 7 - 화학식 (12)의 화합물의 제조
화학식 (12)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (10) 및 (11)의 화합물을 조합함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (10) 및 (11)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (10) 및 (11)의 화합물을 적합한 용매 예컨대 DMF 중에서 염기 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 혼합할 수 있다. 실온 내지 50℃의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 화학식 (12)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (12)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (12)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 8 - 화학식 (13)의 화합물의 제조
화학식 (13)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (12)의 화합물의 환원성 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성된 화학식 (12)의 화합물 및 아민을 적합한 용매 예컨대 디클로로에탄 또는 메탄올 중에서 산, 예컨대 아세트산, 또는 루이스 산, 예컨대 염화아연의 존재 하에 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드와 혼합할 수 있다. 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 반응물을 수용액, 예컨대 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가할 수 있다. 화학식 (13)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (13)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (13)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 9 - 화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (9)의 화합물 및 화학식 (13)의 화합물을 조합함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (9) 및 (13)의 화합물을 적합한 용매 예컨대 디메톡시에탄과 물의 혼합물, 또는 DMAc와 물의 혼합물 중에서 촉매 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 염기 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 삼염기성 인산칼륨의 존재 하에 혼합할 수 있다. 50℃ 내지 150℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 화학식 I의 화합물을 여과하고, 감압 하에 농축시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 II
화학식 I의 화합물은 하기 제시된 반응식 II와 유사한 대안적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 II
Figure 112021061699019-pct00109
단계 1 - 화학식 (14)의 화합물의 제조
화학식 (14)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (6) 및 (13)의 화합물을 조합함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (9) 및 (13)의 화합물을 적합한 용매 예컨대 디메톡시에탄과 물의 혼합물, 또는 DMAc와 물의 혼합물 중에서 촉매 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 염기 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 삼염기성 인산칼륨의 존재 하에 혼합할 수 있다. 50℃ 내지 150℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 화학식 (14)의 화합물을 여과하고, 감압 하에 농축시킬 수 있다. 화학식 (14)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (14)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (14)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 2 - 화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (8) 및 (14)의 화합물을 조합함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (8) 및 (14)의 화합물을 촉매 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 리간드 예컨대 xantphos, 및 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 적합한 용매 예컨대 디옥산 중에서 혼합할 수 있다. 50℃ 내지 150℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 화학식 I의 화합물을 여과하고, 감압 하에 농축시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 III
화학식 I의 화합물은 하기 제시된 반응식 III과 유사한 대안적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 III
Figure 112021061699019-pct00110
단계 1 - 화학식 (15)의 화합물의 제조
화학식 (15)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (6)의 화합물의 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (6)의 화합물을 적합한 용매 예컨대 N-메틸피롤리돈 중에서 수산화암모늄 용액과 혼합할 수 있다. 50℃ 내지 150℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 화학식 (15)의 화합물을 물에 첨가하고, 교반하면서 0℃로 추가로 냉각시킬 수 있다. 화학식 (15)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 여과 또는 침전에 의해 단리할 수 있다.
단계 2 - 화학식 (16)의 화합물의 제조
화학식 (16)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (13) 및 (15)의 화합물을 조합함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (13) 및 (15)의 화합물을 적합한 용매 예컨대 디메톡시에탄과 물의 혼합물, 디메틸아세트아미드와 물의 혼합물, 또는 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄과 물의 혼합물 중에서 촉매 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 염기 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 삼염기성 인산칼륨의 존재 하에 혼합할 수 있다. 50℃ 내지 150℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 화학식 (16)의 화합물을 여과하고, 감압 하에 농축시킬 수 있다. 화학식 (16)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (16)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (16)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 3 - 화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (16) 및 (20)의 화합물을 조합함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (16) 및 (20)의 화합물을 적합한 용매 예컨대 디옥산 중에서 촉매 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 리간드 예컨대 xantphos, 및 염기 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 혼합할 수 있다. 50℃ 내지 150℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 화학식 I의 화합물을 여과하고, 감압 하에 농축시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 IV
화학식 (I-B)의 화합물은 하기 제시된 반응식 IV와 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 IV
Figure 112021061699019-pct00111
단계 1 - 화학식 (18)의 화합물의 제조
화학식 (18)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (17)의 화합물의 tert-부틸옥시카르보닐 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (17)의 화합물을 적합한 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산 중에서 산성 용액, 예컨대 4M 염산 용액과 혼합할 수 있다. 실온에서 10분 내지 24시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 화학식 (18)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 여과, 연화처리 또는 침전에 의해 단리할 수 있다.
단계 2 - 화학식 (I-B)의 화합물의 제조
화학식 (I-B)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (18)의 화합물의 환원성 아미노화 또는 아미드 합성에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (18)의 화합물을 적합한 용매 예컨대 디클로로에탄 또는 메탄올 중에서 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드와 산, 예컨대 아세트산, 또는 루이스 산, 예컨대 염화아연의 존재 하에, 또는 적합한 용매 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디클로로에탄 중에서 커플링 시약, 예컨대 HATU 또는 프로필포스폰산 무수물 용액의 존재 하에, 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성된 아민, 또는 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성된 산 클로라이드, 또는 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성된 카르복실산과 혼합할 수 있다. 0℃ 내지 100℃의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 용액, 예컨대 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가할 수 있다. 화학식 (I-B)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드를 첨가한 다음, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (I-B)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (I-B)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 V
화학식 (21)의 화합물은 하기 제시된 반응식 V와 유사한 대안적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 V
Figure 112021061699019-pct00112
단계 1 - 화학식 (20)의 화합물의 제조
화학식 (20)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (19) 및 (12)의 화합물을 조합함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (20)과 관련하여, R7 및 G는 본원에 정의된 바와 같다. 화학식 (19) 및 (12)의 화합물을 적합한 용매 예컨대 디메톡시에탄과 물의 혼합물, 디메틸아세트아미드와 물의 혼합물, 또는 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄과 물의 혼합물 중에서 촉매 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 염기 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 삼염기성 인산칼륨의 존재 하에 혼합할 수 있다. 50℃ 내지 150℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 화학식 (20)의 화합물을 여과하고, 감압 하에 농축시킬 수 있다. 화학식 (20)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (20)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (20)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 2 - 화학식 (21)의 화합물의 제조
화학식 (21)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (20)의 화합물의 환원성 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (20)의 화합물 및 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성된 아민을 적합한 용매 예컨대 디클로로에탄 또는 메탄올 중에서 산, 예컨대 아세트산, 또는 루이스 산, 예컨대 염화아연의 존재 하에 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드와 혼합할 수 있다. 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 반응물을 수용액, 예컨대 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가할 수 있다. 화학식 (21)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (21)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (21)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 VI
화학식 (22)의 화합물은 하기 제시된 반응식 VI와 유사한 대안적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 VI
27의 경우: R9a, R9b, R9c, R9d, R9e는 상기 정의된 바와 같고 R9a, R9b, R9c, R9d, R9e 중 1개 이상은 -COOH임
22의 경우: R9a, R9b, R9c, R9d, R9e는 상기 정의된 바와 같고 R9a, R9b, R9c, R9d, R9e 중 1개 이상은 -CON(R19)2임
Figure 112021061699019-pct00113
단계 1 - 화학식 (22)의 화합물의 제조
화학식 (22)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (27)의 화합물을 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성적으로 제조된 아민과 조합함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (27)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 커플링 시약, 예컨대 HATU, 및 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 상업적으로 입수가능하거나 또는 합성적으로 제조된 아민과 혼합할 수 있다. 실온 내지 100℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 화학식 (22)의 화합물을 여과하고, 감압 하에 농축시킬 수 있다. 화학식 (22)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (22)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (22)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 VII
화학식 I의 화합물은 하기 제시된 반응식 VII와 유사한 대안적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 VII
Figure 112021061699019-pct00114
단계 1 - 화학식 (23)의 화합물의 제조
화학식 (23)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의한 화학식 (9)의 화합물의 보릴화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (9)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에서 염기, 예컨대 아세트산칼륨, 및 촉매, 예컨대 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물의 존재 하에, 시약, 예컨대 비스(피나콜레이토)디보론과 혼합할 수 있다. 실온 내지 100℃의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 또는 반응이 완료될 때까지 교반한 후, 화학식 (23)의 화합물을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 수득할 수 있다.
단계 2 - 화학식 (25)의 화합물의 제조
화학식 (25)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (24) 및 (11)의 화합물을 조합함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (24) 및 (11)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (24) 및 (11)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 혼합할 수 있다. 실온 내지 50℃의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 또는 반응이 완결될 때까지 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 화학식 (25)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (25)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (25)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 3 - 화학식 (26)의 화합물의 제조
화학식 (26)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의한 화학식 (25)의 화합물의 환원성 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성된 화학식 (25)의 화합물 및 아민을 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄 또는 메탄올 중에서 산, 예컨대 아세트산, 또는 루이스 산, 예컨대 염화아연의 존재 하에 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드와 혼합할 수 있다. 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 24시간 동안 또는 반응이 완결될 때까지 교반한 후, 반응물을 수용액, 예컨대 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 첨가할 수 있다. 화학식 (26)의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 (26)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (26)의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
단계 4 - 화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 화학식 (26) 및 (23)의 화합물을 조합함으로써 제조될 수 있다. 화학식 (26) 및 (23)의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 디메톡시에탄과 물의 혼합물, 또는 DMAc와 물의 혼합물 중에서 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 및 염기, 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨 또는 삼염기성 인산칼륨의 존재 하에 혼합할 수 있다. 50℃ 내지 150℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 화학식 I의 화합물을 여과하고, 감압 하에 농축시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물을 추출하기 위해, 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 물 및 염수로 세척할 수 있다. 유기 상을 농축시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 실리카 겔 상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 연화처리, 침전 또는 결정화에 의해 정제할 수 있다.
반응식 VIII
화학식 I의 화합물은 하기 제시된 반응식 VIII와 유사한 대안적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 VIII
Figure 112021061699019-pct00115
반응식 IX
화학식 I의 화합물은 하기 제시된 반응식 IX와 유사한 대안적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 IX
Figure 112021061699019-pct00116
반응식 X
화학식 I의 화합물은 하기 제시된 반응식 X와 유사한 대안적 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 X
Figure 112021061699019-pct00117
VIII. 실시예
본 개시내용의 예시적인 화학 물질은 하기 구체적 실시예에 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본원에서 다양한 화합물을 수득하기 위해, 출발 물질을 적합하게 선택하여 궁극적으로 목적하는 치환기를 적절하게 보호의 존재 또는 부재 하에 반응식을 통해 전달하여 목적하는 생성물을 수득할 것임을 인지할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 목적하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 전달될 수 있고 목적하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 게다가, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 반응식에 제시된 변환이 특정한 펜던트 기의 관능성과 상용성인 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인지할 것이다.
본원에 제공된 실시예는 본원에 개시된 화합물 뿐만 아니라 화합물을 제조하는 데 사용된 중간체의 합성을 기재한다. 본원에 기재된 개별 단계는 조합될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 화합물의 별개의 배치는 조합된 다음에 후속 합성 단계에 전달될 수 있는 것으로 이해된다.
하기 실시예의 설명에서, 구체적 실시양태가 기재된다. 이들 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 개시내용의 특정 실시양태를 실시할 수 있도록 충분히 상세하게 기재된다. 다른 실시양태가 이용될 수 있고, 논리적 및 다른 변화가 개시내용의 범주로부터 벗어남 없이 이루어질 수 있다. 하기 기재는, 따라서, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
절차 1: 반응식 I에 따른 화학식 (6)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00118
A. 2-브로모-5-(이소프로필아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드의 제조
Figure 112021061699019-pct00119
다중구 둥근 바닥 플라스크에서 THF (1.5 L) 중 2-브로모-5-플루오로-4-니트로피리딘 1-옥시드 (1500.0 g, 6.3 mol)를 넣고, 0℃로 냉각시켰다.　 여기에 이소프로필 아민 (600.0 mL, 7.0 mol)을 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, THF로 세척하여 2-브로모-5-(이소프로필아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
B. 6-브로모-2-클로로-N-이소프로필-4-니트로피리딘-3-아민의 제조
Figure 112021061699019-pct00120
톨루엔 (21 L) 중에 2-브로모-5-(이소프로필아미노)-4-니트로피리딘 1-옥시드 (1400.0 g, 5.1 mol)를 넣었다. 여기에 트리에틸아민 (4.2 L)을 실온에서 30분의 기간에 걸쳐 천천히 적가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 POCl3 (1.4 L)을 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다.　 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 65℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액에 이어서 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 100 - 200 메쉬 실리카 겔을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 칼럼을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 서서히 용리시켜 6-브로모-2-클로로-N-이소프로필-4-니트로피리딘-3-아민을 수득하였다.
C. 6-브로모-2-클로로-N3-이소프로필피리딘-3,4-디아민의 제조
Figure 112021061699019-pct00121
THF/MeOH (20 L/20 L) 중 6-브로모-2-클로로-N-이소프로필-4-니트로피리딘-3-아민 (1000.0 g, 3.4 mol)의 용액에 실온에서 아연 분진 (1775.0 g, 27.2 mol)에 이어서 물 (20 L) 중 NH4Cl의 용액 (1816.0 g, 34.0 mol)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 메틸 t-부틸 에테르를 사용한 세척에 의해 정제하여 6-브로모-2-클로로-N3-이소프로필피리딘-3,4-디아민을 수득하였다.
D. 6-브로모-4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112021061699019-pct00122
CH(OCH3)3 (5.2 L) 중 6-브로모-2-클로로-N3-이소프로필피리딘-3,4-디아민 (800.0 g, 3.0 mol)의 용액에 HCOOH (65 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 나머지 용매를 증류를 통해 제거하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 메틸 t-부틸 에테르를 사용한 세척에 의해 정제하여 6-브로모-4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
하기 화합물을, 에틸아민, 시클로-프로필아민 및 (S)-부틸아민을 비롯한 상업적으로 입수가능한 아민을 이소프로필아민 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00123
6-브로모-4-클로로-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112021061699019-pct00124
6-브로모-4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112021061699019-pct00125
(S)-6-브로모-3-(sec-부틸)-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
절차 2: 반응식 I에 따른 화학식 (7)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00126
A. 6-브로모-4-플루오로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘의 제조
Figure 112021061699019-pct00127
DMF (1.2 L) 중 6-브로모-3-이소프로필-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (148 g, 0.54 mol) 및 플루오린화세슘 (819 g, 5.40 mol)의 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수 (1 L)에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 1 L)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 조 혼합물을 추가로 칼럼 크로마토그래피 (EA/Hex = 2:3 - 1:1)를 사용하여 정제하여 6-브로모-4-플루오로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득하였다.
하기 화합물을, 절차 1 하에 열거된 화합물을 6-브로모-3-이소프로필-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00128
6-브로모-3-에틸-4-플루오로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112021061699019-pct00129
6-브로모-3-시클로프로필-4-플루오로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112021061699019-pct00130
(S)-6-브로모-3-(sec-부틸)-4-플루오로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
절차 3: 반응식 I에 따른 화학식 (9)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00131
A. 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112021061699019-pct00132
마이크로웨이브 바이알에 IPA (4 ml) 중 6-브로모-4-플루오로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (200 mg, 0.77 mmol), 5-아미노-N,2-디메틸벤즈아미드 (381.74 mg, 2.32 mmol) 및 피리딘.HCl (268.65 mg, 2.32 mmol)를 넣었다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 150℃에서 6시간 동안 가열하였다. 후처리 없이, 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% EtOAc에 이어서 100% DCM에서 DCM 중 25% MeOH)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 및 물 중에 재용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다.　 이 잔류물에 DME를 첨가하고, 현탁액을 여과하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 절차 1 또는 2에 열거된 화합물을 6-브로모-4-플루오로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 대신에 사용하였고/거나;
· 하기 나타낸 임의로 치환된 아미노 벤즈아미드를 5-아미노-N,2-디메틸벤즈아미드 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00133
5-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00134
5-아미노-2-메틸벤즈아미드를 사용하여 5-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00135
(S)-5-((6-브로모-3-(sec-부틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00136
5-((6-브로모-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00137
5-아미노-2-클로로-N-메틸벤즈아미드를 사용하여 5-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00138
5-아미노-2-클로로-N-메틸벤즈아미드를 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
절차 4: 반응식 I에 따른 화학식 (9)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00139
A. 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤조산의 제조
Figure 112021061699019-pct00140
DMF (40 mL) 중 5-아미노-4-플루오로-2-메틸벤조산 (2.0 g, 18 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (1.4 g, 36 mmol)을 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 6-브로모-4-플루오로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (5.5 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 슬러리를 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하여 6-브로모-N-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 5-아미노-2-메틸벤조산을 5-아미노-4-플루오로-2-메틸벤조산 대신에 사용하였고/거나;
· 6-브로모-3-에틸-4-플루오로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 6-브로모-4-플루오로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 대신에 사용하였고/거나;
· 5-아미노-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 5-아미노-4-플루오로-2-메틸벤조산 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00141
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조산
Figure 112021061699019-pct00142
5-((6-브로모-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤조산
Figure 112021061699019-pct00143
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드
절차 5: 반응식 V에 따른 화학식 (19)의 화합물의 제조
A. 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-N,2-디메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112021061699019-pct00144
바이알에 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤조산 (1.00 g, 2.46 mmol), HATU (1.12 g, 2.95 mmol, 1.2 당량), MeCN (12 mL), DIPEA (4.28 mL, 24.6 mmol, 10.0 당량) 및 메틸아민 (4.9 mL, 9.8 mmol, 4.0 당량, THF 중 2.0 M)을 넣었다. 바이알을 밀봉하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M K2CO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM에서 100% MeOH)에 의해 정제하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-N,2-디메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 하기 나타낸 아민을 메틸아민 대신에 사용하였고/거나;
· 절차 4 하에 열거된 화합물을 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤조산 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00145
2,2-디플루오로에탄-1-아민을 메틸아민 대신에 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00146
1,1-디플루오로프로판-2-아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00147
1-(디플루오로메틸)시클로부탄-1-아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로부틸)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00148
1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00149
1,3-디플루오로프로판-2-아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1,3-디플루오로프로판-2-일)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00150
(S)-1-플루오로프로판-2-아민을 사용하여 (S)-5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-플루오로프로판-2-일)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00151
(R)-1-플루오로프로판-2-아민을 사용하여 (R)-5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-플루오로프로판-2-일)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00152
에틸아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00153
이소-프로필아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00154
시클로부탄아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-시클로부틸-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00155
시클로프로필아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-시클로프로필-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00156
n-프로필아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸-N-프로필벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00157
3,3-디플루오로프로판-1-아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(3,3-디플루오로프로필)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00158
2,2-디플루오로프로판-1-아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로프로필)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00159
에틸아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00160
이소-프로필아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00161
1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00162
이소-프로필아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00163
에틸아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-N-에틸-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00164
tert-부틸아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(tert-부틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00165
시클로부탄아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-시클로부틸-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00166
2-메틸프로판-1-아민을 사용하여 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-N-이소부틸-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
절차 6: 반응식 I에 따른 화학식 (13)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00167
A. 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00168
디메틸 술폭시드 (2000 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸인돌린-2-온 (150 g, 625 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (206 g, 812 mmol), Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2 (45 g, 62.5 mmol) 및 아세트산칼륨 (184 g,1875 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O (10 L)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (4 L)로 추출하였다. 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 칼럼 (PE/EA= 10:1)에 의해 정제하여 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 수득하였다.
B. 3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00169
DMF (2 L) 중 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (200 g, 696 mmol) 및 K2CO3 (240 g, 1740 mmol)의 혼합물에 3-브로모시클로부타논 (160 g, 1356 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에 50℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 추가의 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 (PE/EA= 20:1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을, 하기를 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00170
상업적으로 입수가능한 6-브로모-3,3-디플루오로인돌린-2-온을 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 사용하여 6-브로모-3,3-디플루오로-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00171
6-브로모-3,3-디에틸인돌린-2-온 (WO2009078481의 단락 [1008]에 기재된 절차에 따라 제조됨)을 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 사용하여 6-브로모-3,3-디에틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2- 온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00172
상업적으로 입수가능한 6-브로모-3,3-디메틸인돌린-2-온을 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 사용하여 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온을 제조하였다.
C. 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00173
디클로로에탄 (130 mL) 중 3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (7.0 g, 19.7 mmol)의 용액에 피페리딘 (3.4 g, 39.4 mmol) 및 아세트산 (3.6 g, 59.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (6.26 g, 29.56 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 빙조에서 꺼내고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 하기 나타낸 아민을 피페리딘 대신에 사용하거나; 또는
· 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 임의로 치환된 옥신돌, 예컨대 6-브로모-3,3-디플루오로-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온 및 6-브로모-3,3-디에틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온을 3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00174
3,3-디메틸피롤리딘을 사용하여 1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00175
(R)-3-플루오로피롤리딘을 사용하여 1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00176
(S)-3-플루오로피롤리딘을 사용하여 1-((1R,3s)-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00177
3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄을 사용하여 1-((1s,3s)-3-(3-옥사-6-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00178
(1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00179
3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 1-((1s,3s)-3-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00180
8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 1-((1s,3s)-3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00181
6,6-디플루오로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 사용하여 1-((1s,3s)-3-(6,6-디플루오로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00182
2-플루오로-2-메틸프로판-1-아민을 사용하여 1-((1s,3s)-3-((2-플루오로-2-메틸프로필)아미노)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00183
3,3-디메틸피페리딘을 사용하여 1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00184
(S)-피페리딘-3-올을 사용하여 1-((1R,3s)-3-((S)-3-히드록시피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00185
(R)-피페리딘-3-올을 사용하여 1-((1S,3s)-3-((R)-3-히드록시피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00186
2,2-디메틸모르폴린을 사용하여 1-((1s,3s)-3-(2,2-디메틸모르폴리노)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00187
모르폴린을 사용하여 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-모르폴리노시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00188
(R)-3-플루오로피페리딘을 사용하여 1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00189
3,3-디메틸아제티딘을 사용하여 1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00190
1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 1-((1s,3s)-3-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00191
i-프로필아민을 사용하여 1-((1s,3s)-3-(이소프로필아미노)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00192
(3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 3,3-디메틸-1-((1S,3s)-3-(((3R,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00193
(3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민을 사용하여 3,3-디메틸-1-((1S,3s)-3-(((3S,4R)-3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00194
4,4-디플루오로시클로헥산-1-아민을 사용하여 1-((1s,3s)-3-((4,4-디플루오로시클로헥실)아미노)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00195
3,3-디플루오로시클로부탄-1-아민을 사용하여 1-((1s,3s)-3-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00196
6-브로모-3,3-디플루오로-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온을 3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 사용하여 6-브로모-3,3-디플루오로-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00197
6-브로모-3,3-디에틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온을 3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 사용하여 6-브로모-3,3-디에틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 제조하였다.
절차 7: 반응식 I에 따른 화학식 (13)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00198
A. 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00199
디옥산 (100 ml) 중 6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (4 g, 16.59 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (12.64 g, 49.77 mmol), 아세트산칼륨 (4.88 g, 49.77 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2/DCM (1354.92 mg, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을, 6-브로모-3,3-디에틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00200
3,3-디에틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
B. (3,3-디메틸-2-옥소-1-(3-옥소시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)보론산의 제조
Figure 112021061699019-pct00201
NMP (20 ml) 중 교반 용액 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (1.1 g, 3.82 mmol)에 3-브로모시클로부타논 (1354.15 μl, 15.27 mmol) 및 K2CO3 (2.64 g, 19.09 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 (3,3-디메틸-2-옥소-1-(3-옥소시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)보론산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
C. (3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)보론산의 제조
Figure 112021061699019-pct00202
DCE (30 ml) 중 (3,3-디메틸-2-옥소-1-(3-옥소시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)보론산 (2 g, 5.61 mmol)의 교반 용액에 실온에서 피페리딘 (1.11 ml, 11.2 mmol), Na(OAc)3BH (1.78 g, 8.42 mmol), 및 AcOH (0.97 ml, 16.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 (3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)보론산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을, 하기 나타낸 아민을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00203
(1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 피페리딘 대신에 사용하여 (1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)보론산을 제조하였다.
절차 8: 반응식 I에 따른 화학식 (13)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00204
A. 3-히드록시-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00205
디옥산 (80 ml) 중 6-브로모-3-히드록시-3-메틸인돌린-2-온 (4 g, 16.5 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (8.4 g, 33 mmol), 아세트산칼륨 (3.2 g, 33 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2-DCM (1.4 g, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 질소 기체를 생성된 현탁액을 통해 3분 동안 버블링한 다음, 90℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 3-히드록시-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 수득하였다.
B. 3-히드록시-3-메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00206
NMP (100 mL) 중 3-히드록시-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온의 교반 용액에 3-브로모시클로부타논 (5.53 ml, 62.4 mmol) 및 탄산칼륨 (325 메쉬, 10.8g, 78 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 ml)로 희석하고, 유기 층을 물 (100 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 3-히드록시-3-메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 수득하였다.
C. 3-히드록시-3-메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00207
디클로로에탄 (60 mL) 중 3-히드록시-3-메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (3.0 g, 8.4 mmol)의 용액에 피페리딘 (1.4 g, 16.8 mmol), 아세트산 (1.5 mL, 25.2 mmol), 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (2.7 g, 12.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-히드록시-3-메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
절차 9: 반응식 I 및 IV에 제시된 화학식 (17)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00208
A. tert-부틸 2-옥소-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00209
DMF (7.5 mL) 중 문헌 절차 (WO2015017610 A1의 중간체 7.33, 또한 공개됨)에 따라 제조할 수 있는 tert-부틸 2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (0.81 g, 1.89 mmol), 및 분말 탄산칼륨 (325 메쉬 0.65 g, 4.73 mmol)의 혼합물에 3-브로모시클로부타논 (0.21 mL, 2.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 탄산칼륨을 제거하였다. 여과물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 구배 용리 (0-100% EtOAc/헥산)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 2-옥소-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 수득하였다.
B. tert-부틸 2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00210
DCE (10 mL) 중 tert-부틸 2-옥소-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (0.5 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 피페리딘 (0.3 mL, 3.0 mmol), AcOH (0.2 mL, 3.0 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (320 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 및 DCM으로 희석하고, 5분 동안 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 나타낸 아민을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00211
3,3-디메틸피롤리딘을 사용하여 tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00212
1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄을 사용하여 tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00213
3,3-디메틸피페리딘을 사용하여 tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00214
3,3,5,5-테트라메틸피페리딘을 사용하여 tert-부틸 2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3,5,5-테트라메틸피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00215
5-아자스피로[2.5]옥탄을 사용하여 tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00216
1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄을 사용하여 tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00217
(1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 tert-부틸 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00218
3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00219
8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00220
(R)-3-플루오로피롤리딘을 사용하여 tert-부틸 1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00221
(S)-3-플루오로피롤리딘을 사용하여 tert-부틸 1-((1R,3s)-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00222
6,6-디플루오로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 사용하여 tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(6,6-디플루오로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
C. tert-부틸 1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00223
MeOH (6 mL) 중 tert-부틸 2-옥소-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (250 mg, 0.5 mmol)의 용액에 (R)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (211 mg, 1.5 mmol), 염화아연 (103 mg, 0.76 mmol), 및 소듐 시아노보로히드라이드 (95 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3 및 DCM으로 희석하고, 5분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 tert-부틸 1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 수득하였다.
절차 10: 반응식 IV에 따른 화학식 (18)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00224
A. 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00225
디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (2.27 g, 4.01 mmol)의 용액에 4M 염산 용액 (19.07 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였으며, 그 시점에 LC-MS은 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 농축시키고, 미량의 산을 회전증발기 상에서 메탄올을 사용하여 3회 제거하였다.　 잔류물을 최소량의 DCM 중에 용해시킨 다음, 에테르 및 헥산으로 석출하였다. 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을, 절차 9 하에 열거된 화합물을 tert-부틸 2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00226
1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00227
1-((1s,3s)-3-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00228
1-((1s,3s)-3-(6,6-디플루오로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00229
1-((1s,3s)-3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00230
1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00231
1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00232
1-((1R,3s)-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00233
1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
절차 11: 반응식 I에 따른 화학식 (13)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00234
A. 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00235
DMSO (1160 ml) 중 6-브로모-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온 (4 g, 16.5 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (20.1 g, 24.7 mmol), 아세트산칼륨 (80.7 g, 822 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (20.1 g, 24.7 mmol)를 첨가하였다. 질소 기체를 생성된 현탁액을 통해 5분 동안 버블링한 다음, 현탁액을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 석유 에테르/EtOAc로 연화처리하고, 여과하여 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온을 수득하였다.
B. 1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00236
DMF (500 mL) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온 (67.0 g, 203 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (70.3g, 509 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 3-브로모시클로부타논 (60.6 g, 407 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온을 수득하였다.
C. 1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00237
디클로로에탄 (30 mL) 중 1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온 (3.0 g, 8.4 mmol)의 용액에 3,3-디메틸피롤리딘 (1.5 g, 15.1 mmol), 아세트산 (1.4 mL, 22.7 mmol), 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (2.4 g, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을, 피페리딘을 3,3-디메틸피롤리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00238
1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온
절차 12: 반응식 IV에 따른 화학식 (I-B)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00239
A. 1'-아세틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00240
디클로로메탄 (8 ml) 중 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (1810 mg, 3.89 mmol) 및 트리에틸아민 (5.42 ml, 38.89 mmol)의 현탁액에 아세트산 무수물 (0.55 ml, 5.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM 및 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 1'-아세틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을, 절차 10 하에 열거된 화합물을 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00241
1'-아세틸-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00242
1-((1s,3s)-3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)시클로부틸)-1'-아세틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00243
1-((1s,3s)-3-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)시클로부틸)-1'-아세틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00244
1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로부틸)-1'-아세틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
B. 1'-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00245
20 mL 바이알에 ACN (9 ml) 중 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (200.0 mg, 0.4 mmol), 2-히드록시-2-메틸프로판산 (103.7 mg, 1.0 mmol), HATU (364.6 mg, 1.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.7 ml, 4.0 mmol)을 넣었다. 혼합물 중 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을 하기 나타낸 카르복실산을 2-히드록시-2-메틸프로판산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00246
(R)-2-히드록시프로판산을 사용하여 1'-((R)-2-히드록시프로파노일)-1-((1s,3S)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00247
프로피온산을 사용하여 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1'-프로피오닐-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
C. 1'-(1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00248
DMF (3 mL) 중 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (0.3 g, 0.6 mmol)의 현탁액에 1-메틸시클로프로판-1-카르복실산 (0.12g, 1.2 mmol), DIEA (1.04 mL, 5.97 mmol)에 이어서 EtOAc 중 프로필포스폰산 무수물 (T3P)의 50% 용액 (0.31 mL, 0.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축하여 1'-(1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 하기 나타낸 카르복실산을 1-메틸시클로프로판-1-카르복실산 대신에 사용하였고/거나;
· 절차 10 하에 열거된 화합물을 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00249
3-플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 사용하여 1'-(3-플루오로비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00250
비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 사용하여 1'-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00251
옥세탄-3-카르복실산을 사용하여 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-카르보닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00252
비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 사용하여 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로부틸)-1'-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르보닐)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
D. 메틸 2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00253
DCM (5 mL) 중 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (0.3 g, 0.6 mmol)의 현탁액에 DIEA (1.0 mL, 5.6 mmol) 및 메틸 카르보노클로리데이트 (0.1 g, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 메틸 2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 하기 나타낸 카르복실산 클로라이드를 메틸 카르보노클로리데이트 대신에 사용하였고/거나;
· 절차 10 하에 열거된 화합물을 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00254
시클로프로판카르보닐 클로라이드를 사용하여 1'-(시클로프로판카르보닐)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00255
이소부티릴 클로라이드를 사용하여 1'-이소부티릴-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00256
프로피오닐 클로라이드를 사용하여 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1'-프로피오닐-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
E. 1'-(옥세탄-3-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00257
메탄올 (28 mL) 중 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (1.50 g, 2.79 mmol) 및 3-옥세타논 (0.49 mL, 0.60 g, 8.4 mmol)의 현탁액에 염화아연 (570 mg, 4.18 mmol)에 이어서 소듐 시아노보로히드라이드 (525 mg, 8.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 교반하면서 40℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 1회 더 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1'-(옥세탄-3-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을, 절차 10 하에 열거된 화합물을 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00258
1-((1s,3s)-3-(6,6-디플루오로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00259
1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00260
1-((1R,3s)-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00261
1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
F. 1'-(2,2-디플루오로에틸)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00262
DMF (1.3 mL) 중 1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (1.00 g, 1.86 mmol), 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (196 μL, 2.23 mmol), 및 탄산칼륨 (1.03 g, 7.43 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 넣고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1'-(2,2-디플루오로에틸)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 수득하였다.
절차 13: 반응식 I에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00263
A. 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 (실시예 1)의 제조
Figure 112021061699019-pct00264
마이크로웨이브 바이알에 DME (2 ml)/H2O (1 ml) 중 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 (50 mg, 0.12 mmol), 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (52.75 mg, 0.12 mmol), Pd(PPh3)4 (10.05 mg, 0.01 mmol) 및 탄산세슘 (80.99 mg, 0.25 mmol)을 넣었다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 125℃에서 25분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM에서 DCM 중 50% MeOH) 및 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 절차 3, 4, 또는 5 하에 열거된 화합물을 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 대신에 사용하였고/거나;
· 절차 6, 7, 8, 9, 11, 12, 34 또는 35 하에 열거된 화합물을 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00266
Figure 112021061699019-pct00267
Figure 112021061699019-pct00268
Figure 112021061699019-pct00269
Figure 112021061699019-pct00270
Figure 112021061699019-pct00271
Figure 112021061699019-pct00272
Figure 112021061699019-pct00273
Figure 112021061699019-pct00274
Figure 112021061699019-pct00275
Figure 112021061699019-pct00276
Figure 112021061699019-pct00277
Figure 112021061699019-pct00278
Figure 112021061699019-pct00279
Figure 112021061699019-pct00280
Figure 112021061699019-pct00281
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤조산을 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 대신에 사용하여 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤조산을 제조하였다.
B. 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 244)의 제조
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
C. 6-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(4-히드록시-3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (실시예 68)의 제조
Figure 112021061699019-pct00282
섬광 바이알에 DME (0.6 mL) 중 1'-(옥세탄-3-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (78 mg, 0.15 mmol), 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-N,2-디메틸벤즈아미드 (82 mg, 0.195 mmol, 1.3 당량), Pd(PPh3)4 (17 mg, 0.015 mmol, 0.1 당량), 및 Na2CO3 (0.3 mL, 0.6 mmol, 4.0 당량, 물 중 2.0 M)을 넣었다. 혼합물을 질소로 플러싱하고, 밀봉하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 1 M K2CO3으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM/MeOH로 추출하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 (12 g 골드 칼럼, DCM에서 DCM 중 15% MeOH로, 50%에서 100% MeOH) 상에서 정제한 다음, 역상 HPLC를 수행하여 6-(4-((3-플루오로피리딘-4-일)아미노)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(4-히드록시-3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 절차 3, 4 또는 5 하에 열거된 화합물을 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-N,2-디메틸벤즈아미드 대신에 사용하였다.
· 절차 6 또는 12 하에 열거된 화합물을 1'-(옥세탄-3-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 대신에 사용하였다:
절차 14: 반응식 II에 따른 화학식 (14)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00287
A. 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00288
DME (100 ml) 중 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (1.0 g, 0.305 mmol)의 용액에 6-브로모-4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.97 g, 3.53 mmol), Pd(PPh3)4 (55 mg, 0.047 mmol), 및 2M Na2CO3 (1.77 ml, 3.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 기체를 버블링하여 3분 동안 탈기한 다음, 반응 용기를 밀봉하였다. 90℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 50%)에 의해 정제하여 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 절차 1 하에 열거된 화합물을 6-브로모-4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 대신에 사용하였고/거나;
· 절차 6, 7, 9, 11 또는 36 하에 열거된 화합물을 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 대신에 사용하였고/거나;
· Cs2CO3을 하기 나타낸 화합물에 대한 염기로서 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00289
6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온
Figure 112021061699019-pct00290
6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온
Figure 112021061699019-pct00291
6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00292
6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온
Figure 112021061699019-pct00293
2M Cs2CO3을 2M Na2CO3 대신에 염기로서 사용하여 6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00294
2M Cs2CO3을 2M Na2CO3 대신에 염기로서 사용하여 6-(3-((S)-sec-부틸)-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3R)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00295
6-(3-((S)-sec-부틸)-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3R)-3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온
Figure 112021061699019-pct00296
6-(3-((S)-sec-부틸)-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3R)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온
Figure 112021061699019-pct00297
6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온
Figure 112021061699019-pct00298
6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온
Figure 112021061699019-pct00299
tert-부틸 6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00300
tert-부틸 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00301
tert-부틸 6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(3,3,5,5-테트라메틸피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00302
tert-부틸 6-(3-((S)-sec-부틸)-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소-1-((1s,3R)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00303
tert-부틸 6-(3-((S)-sec-부틸)-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3R)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00304
tert-부틸 6-(3-((S)-sec-부틸)-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3R)-3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00305
tert-부틸 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00306
tert-부틸 6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00307
tert-부틸 6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00308
tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00309
2M Cs2CO3을 2M Na2CO3 대신에 염기로서 사용하여 tert-부틸 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00310
tert-부틸 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00311
tert-부틸 6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00312
N-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-일)시클로부틸)피발아미드 (절차 36에 기재된 합성) 및 6-브로모-4-클로로-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 각각 3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 및 6-브로모-4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 대신에 사용하여 N-((1s,3s)-3-(6-(4-클로로-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)시클로부틸)피발아미드를 제조하였다.
절차 15: 반응식 II에 따른 화학식 (14)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00313
A. 1'-아세틸-6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00314
둥근 바닥 플라스크에 1'-아세틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (0.8 g, 1.6 mmol), 6-브로모-4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (866 mg, 3.2 mmol), Pd(PPh3)4 (91 mg, 0.08 mmol), 및 탄산세슘 (668 mg, 6.3 mmol)을 넣었다. 이 혼합물에 DME (10 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (0-10% DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1'-아세틸-6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 절차 1 하에 열거된 화합물을 6-브로모-4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 대신에 사용하였고/거나;
· 절차 11, 12, 또는 36 하에 열거된 화합물을 1'-아세틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00315
6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-((R)-2-히드록시프로파노일)-1-((1s,3S)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00316
1'-아세틸-6-(3-((S)-sec-부틸)-4-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3R)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00317
Na2CO3를 Cs2CO3 대신에 염기로서 사용하여 1'-아세틸-6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00318
6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[인돌린-3,4'-피란]-2-온
Figure 112021061699019-pct00319
N-((1s,3s)-3-(6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)시클로부틸)피발아미드
절차 16: 반응식 II 및 IV에 따른 화학식 (I-B)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00320
A. tert-부틸 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00321
플라스크에 tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (1.0 g, 1.7 mmol), 6-브로모-4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (0.9 g, 3.4 mmol), Pd(PPh3)4 (0.2 g, 0.17 mmol), 및 탄산세슘 (2.0 g, 6.8 mmol)을 채웠다. DME (10 mL) 및 물 (3 mL)을 첨가하고, 반응물을 질소 분위기 하에 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (100% DCM에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 수득하였다.
B. 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00322
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (550 mg, 0.85 mmol)의 현탁액에 디옥산 중 4N HCl (1 mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을, 절차 14 하에 열거된 화합물을 tert-부틸 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00323
6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
C. 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-카르보닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00324
플라스크에 DMF (1 mL) 중 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (82 mg, 0.14 mmol), 옥세탄-3-카르복실산 (17 mg, 0.17 mmol), 및 DIPEA (0.70 ml, 0.12 mmol)를 넣었다.　 이 혼합물에 HATU (80 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-카르보닐)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을, 하기를 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 절차 1 하에 열거된 화합물을 6-브로모-4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 대신에 사용하였고/거나;
· 절차 10에 열거된 화합물을 tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 대신에 사용하였고/거나;
· 하기 나타낸 카르복실산을 옥세탄-3-카르복실산 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00325
1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00326
1-히드록시시클로프로판-1-카르복실산을 사용하여 6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-(1-히드록시시클로프로판-1-카르보닐)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00327
3-메틸옥세탄-3-카르복실산을 사용하여 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00328
3-메틸옥세탄-3-카르복실산을 사용하여 6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 제조하였다.
D. 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00329
메탄올 (3 mL) 중 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (460 mg, 0.84 mmol) 및 3-옥세타논 (182 mg, 2.5 mmol)이 채워진 플라스크에 염화아연 (172 mg, 1.3 mmol)에 이어서 소듐 시아노보로히드라이드 (159 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고 40℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다.　 수성 층을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
절차 9 하에 열거된 화합물을 tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00330
6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00331
6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-(옥세탄-3-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
절차 17: 반응식 V에 따른 화학식 (22)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00332
A. 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00333
DME (30 ml) 중 6-브로모-4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (2 g, 7.29 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (589 mg, 0.51 mmol), 2M Na2CO3 (18.2 ml, 36 mmol), 및 3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (3.1 g, 8.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 Ar 기체를 버블링 (2분)하여 탈기하고, 밀봉한 다음, 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc)에 의해 정제하여 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온을 수득하였다.
B. 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피롤리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00334
DCE (5 ml) 중 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온 (200 mg, 0.47 mmol)의 교반 용액에 실온에서 피롤리딘 (67 mg, 0.95 mmol), Na(OAc)3BH (150 mg, 0.79 mmol), 및 AcOH (0.081 ml, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피롤리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 하기 나타낸 아민을 피롤리딘 대신에 사용하였고/거나;
· 절차 1 하에 열거된 화합물을 6-브로모-4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00335
피페리딘을 사용하여 6-(4-클로로-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00336
3-(디플루오로메틸)피롤리딘을 사용하여 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00337
3-(디플루오로메틸)피페리딘을 사용하여 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00338
(R)-3-플루오로피롤리딘을 사용하여 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온을 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00339
피페리딘을 사용하여 6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 제조하였다.
절차 18: 반응식 II에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00340
A. 5-((6-(1'-아세틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드 (실시예 83)의 제조
Figure 112021061699019-pct00341
40 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 디옥산 (6 ml) 중 1'-아세틸-6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (880 mg, 1.53 mmol), 5-아미노-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드 (588.33 mg, 3.06 mmol), Pd2(dba)3 (98.08 mg, 0.11 mmol), Xanthphos (110.25 mg, 0.21 mmol) 및 Cs2CO3 (1995.15 mg, 6.12 mmol)를 넣었다. 혼합물을 초음파처리하고 15초 동안 탈기하고, 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM에서 DCM 중 80% MeOH)에 이어서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-((6-(1'-아세틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 절차 14, 15, 16, 17 또는 37 하에 열거된 화합물을 1'-아세틸-6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 대신에 사용하였고/거나;
· 상업적으로 입수가능한 임의로 치환된 벤즈아미드, 예컨대 5-아미노-N,2-디메틸벤즈아미드, 5-아미노-4-플루오로-N,2-디메틸벤즈아미드, 5-아미노-2-클로로-N-메틸벤즈아미드 및 5-아미노-2-클로로-N-이소프로필벤즈아미드, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 것, 예컨대 절차 27 하에 열거된 화합물을 5-아미노-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00343
Figure 112021061699019-pct00344
Figure 112021061699019-pct00345
Figure 112021061699019-pct00346
Figure 112021061699019-pct00347
Figure 112021061699019-pct00348
Figure 112021061699019-pct00349
Figure 112021061699019-pct00350
Figure 112021061699019-pct00351
Figure 112021061699019-pct00352
Figure 112021061699019-pct00353
Figure 112021061699019-pct00354
메틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트 및 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 각각 5-아미노-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드 및 1'-아세틸-6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 대신에 사용하여 메틸 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트를 제조하였다.
B. tert-부틸 6-(3-이소프로필-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00355
디옥산 (9 ml) 중 tert-부틸 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (0.7 g, 1.1 mmol)의 용액에 5-아미노-N,2-디메틸벤즈아미드 (0.91 g, 5.5 mmol), Pd2(dba)3 (0.11 g, 0.11 mmol), Xanthphos (0.13 g, 0.22 mmol), 및 Cs2CO3 (1.8 g, 5.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수분 동안 질소 기체를 버블링하여 탈기한 다음, 반응 용기를 밀봉하였다. 마이크로웨이브에서 150℃에서 30분 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (100% DCM에서 DCM 중 50% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(3-이소프로필-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 수득하였다.
하기 화합물을, 절차 14 하에 열거된 화합물을 tert-부틸 6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00356
tert-부틸 6-(3-시클로프로필-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00357
tert-부틸 6-(3-((S)-sec-부틸)-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소-1-((1s,3R)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00358
tert-부틸 6-(3-((S)-sec-부틸)-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3R)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00359
tert-부틸 6-(3-((S)-sec-부틸)-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3R)-3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
C. 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-피발아미도시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 135)의 제조
Figure 112021061699019-pct00360
마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (2 mL) 중 N-((1s,3s)-3-(6-(4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)시클로부틸)피발아미드 (83 mg, 0.5 mmol), 5-아미노-N,2-디메틸벤즈아미드 (103 mg, 0.2 mmol), RuPhos Pd G1 메틸 t-부틸 에테르 부가물 (10 mg, 0.01 mmol) 및 Cs2CO3 (130 mg, 0.41 mmol)을 넣었다. 혼합물을 질소로 탈기하고, 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (100% EtOAc에서 EtOAc 중 60% MeOH)에 의해 정제하여 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-피발아미도시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
절차 19: 반응식 III에 따른 화학식 (16)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00361
A. 6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민의 제조
Figure 112021061699019-pct00362
교반용 자석 막대가 구비된 500 mL 압력 용기에 6-브로모-4-플루오로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (10.0 g, 38.8 mmol)에 이어서 N-메틸피롤리돈 (100 mL)을 채웠다. 생성된 용액을 수산화암모늄 용액 (28% NH3, 54 mL, 390.0 mmol)으로 처리하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 가열 블록에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (900 mL)에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 빙조에서 교반하면서 추가로 냉각시킨 다음, 혼합물을 여과하여 6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 수득하였다.
B. 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-(옥세탄-3-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00363
1:1 DMF/DME (12 mL) 중 1'-(옥세탄-3-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (736 mg, 1.41 mmol), 6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (300 mg, 1.18 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (136 mg, 118 umol)의 현탁액을 2 M 수성 Na2CO3 (4.1 mL, 8.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 N2로 1분 동안 폭기한 다음, 밀봉하고, 120℃에서 밤새 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 구배 용리 (0-100% EtOAc/헥산에 이어서 0-100% MeOH/DCM)를 사용하여 정제하여 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-(옥세탄-3-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을, 절차 6, 7, 8, 9, 12, 또는 35 하에 열거된 화합물을 1'-(옥세탄-3-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00364
6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온
Figure 112021061699019-pct00365
1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로부틸)-6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온
Figure 112021061699019-pct00366
6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00367
6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3-히드록시-3-메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온
Figure 112021061699019-pct00368
6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸아제티딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온
Figure 112021061699019-pct00369
1'-아세틸-6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온
Figure 112021061699019-pct00370
tert-부틸 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
C. 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-((R)-2-히드록시프로파노일)-1-((1s,3S)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00371
마이크로웨이브 바이알에 DMAc (2 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 1'-((R)-2-히드록시프로파노일)-1-((1s,3S)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (130 mg, 0.242 mmol), 6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 (62 mg, 0.242 mmol), 팔라듐 테트라키스 (28 mg, 0.024 mmol), 및 탄산세슘 (154 mg, 0.726 mmol)을 넣었다. 혼합물을 N2로 탈기하고, 밀봉하고, 90℃로 2시간 동안 가열하고, EtOAc와 물 사이에 분배한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NEt3)에 의해 정제하여 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1'-((R)-2-히드록시프로파노일)-1-((1s,3S)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 수득하였다.
절차 20: 반응식 III에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00372
A. 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드 (실시예 136)의 제조
Figure 112021061699019-pct00373
5-브로모-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드 (44 mg, 0.171 mmol), 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 (80 mg, 0.114 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.011 mmol), Xantphos (13 mg, 0.023 mmol) 및 Cs2CO3 (186 mg, 0.571 mmol)의 혼합물에 새로이 탈기된 디옥산을 첨가하였다.　 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 후속적으로 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (0-80% MeOH/DCM, 0.5% NEt3 포함) 및 HPLC (0-75% ACN/H2O)에 의해 정제하여 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 절차 19 하에 열거된 화합물을 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 대신에 사용하였고/거나;
· 절차 28 하에 열거된 벤즈아미드를 5-브로모-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00374
Figure 112021061699019-pct00375
Figure 112021061699019-pct00376
상업적으로 입수가능한 메틸 5-브로모-2,4-디플루오로벤조에이트 및 1'-아세틸-6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 각각 5-브로모-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드 및 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 대신에 사용하여 메틸 5-((6-(1'-아세틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,4-디플루오로벤조에이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00377
상업적으로 입수가능한 메틸 5-브로모-2,4-디플루오로벤조에이트를 5-브로모-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용하여 메틸 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,4-디플루오로벤조에이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00378
5-브로모-4-플루오로-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드 및 tert-부틸 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 각각 5-브로모-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드 및 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 대신에 사용하여 tert-부틸 6-(4-((2-플루오로-5-(이소프로필카르바모일)-4-메틸페닐)아미노)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00379
5-브로모-N-에틸-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 및 tert-부틸 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 각각 5-브로모-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드 및 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 대신에 사용하여 tert-부틸 6-(4-((5-(에틸카르바모일)-2-플루오로-4-메틸페닐)아미노)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 제조하였다.
B. 5-((6-(1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 145)의 제조
Figure 112021061699019-pct00380
마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (1 mL) 중 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로부틸)-6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온 (85.21 mg, 0.18 mmol), 5-브로모-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (46 mg, 0.14 mmol), Pd2(dba)3 x CHCl3 (6.19 mg, 0.01 mmol), Xanthphos (7.83 mg, 0.01 mmol) 및 탄산세슘, 99.9% (132.2 mg, 0.41 mmol)를 넣었다. 혼합물을 질소로 탈기하고, 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실리카 크로마토그래피 (100% DCM에서 100% MeOH) 및 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-((6-(1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
절차 21: 반응식 I에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00381
A. tert-부틸 6-(4-((2-플루오로-4-메틸-5-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00382
플라스크에 DME (3 mL), 및 물 (1 mL) 중 tert-부틸 1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (192 mg, 0.33 mmol), 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-N,2-디메틸벤즈아미드 (115 mg, 0.27 mmol), Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.02 mmol), 및 탄산나트륨 (116 mg, 1.0 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 질소 기체로 퍼징하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 25분 동안 가열하였다. 반응물을 MeOH을 사용하여 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(4-((2-플루오로-4-메틸-5-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트를 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 절차 3 또는 34 하에 열거된 화합물을 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-N,2-디메틸벤즈아미드 대신에 사용하였고/거나;
· 절차 9 하에 열거된 화합물을 tert-부틸 1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00383
tert-부틸 6-(3-시클로프로필-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00384
tert-부틸 6-(3-시클로프로필-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(3,3,5,5-테트라메틸피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00385
tert-부틸 6-(3-시클로프로필-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00386
tert-부틸 1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(3-이소프로필-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00387
tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)시클로부틸)-6-(3-이소프로필-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00388
tert-부틸 6-(3-시클로프로필-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00389
tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-6-(3-이소프로필-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00390
tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-6-(3-시클로프로필-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00391
tert-부틸 6-(3-((S)-sec-부틸)-4-((4-메틸-3-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3R)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
Figure 112021061699019-pct00392
tert-부틸 1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-6-(3-이소프로필-4-(3-(메톡시카르보닐)-4-메틸페녹시)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
절차 22: 반응식 IV에 따른 화학식 (18)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00393
A. 4-플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112021061699019-pct00394
디클로로메탄 (1mL) 중 tert-부틸 6-(4-((2-플루오로-4-메틸-5-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (110 mg, 0.14 mmol)의 용액에 디옥산 (0.5 mL) 중 4N HCl을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을, 절차 18, 20, 또는 21 하에 열거된 화합물을 tert-부틸 6-(4-((2-플루오로-4-메틸-5-(메틸카르바모일)페닐)아미노)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00395
5-((3-시클로프로필-6-(1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00396
5-((3-시클로프로필-6-(2-옥소-1-((1s,3s)-3-(3,3,5,5-테트라메틸피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00397
5-((3-시클로프로필-6-(1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00398
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00399
5-((3-시클로프로필-6-(1-((1s,3s)-3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00400
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00401
5-((3-이소프로필-6-(2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00402
5-((3-시클로프로필-6-(2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00403
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00404
5-((3-((S)-sec-부틸)-6-(1-((1S,3R)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00405
5-((3-((S)-sec-부틸)-6-(2-옥소-1-((1s,3R)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00406
5-((3-((S)-sec-부틸)-6-(1-((1s,3R)-3-(1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00407
4-플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00408
N-에틸-4-플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00409
메틸 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조에이트
절차 23: 반응식 IV에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00410
A. 5-((6-(1'-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 (실시예 146)의 제조
Figure 112021061699019-pct00411
DMF (1 mL) 중 5-((3-이소프로필-6-(2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 (0.10 g, 0.11 mmol)의 용액에 2-히드록시-2-메틸프로판산 (0.024 g, 0.23 mmol), DIEA (0.2 mL, 1.1 mmol) 및 HATU (0.087 g, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (ACN 중 0.01% TFA/물 중 0.01% TFA)에 의해 정제하여 5-((6-(1'-(2-히드록시-2-메틸프로파노일)-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 절차 22 하에 열거된 화합물을 5-((3-이소프로필-6-(2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 대신에 사용하였고/거나;
· 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 카르복실산, 예컨대 (R)-2-히드록시프로판산, 3-히드록시비시클로 [1.1.1]펜탄-1-카르복실산, 1-메틸시클로부탄-1-카르복실산, 및 1-메틸시클로프로판-1-카르복실산을 2-히드록시-2-메틸프로판산 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00413
B. 5-((3-이소프로필-6-(1'-(1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 (실시예 152)의 제조
Figure 112021061699019-pct00414
DMF (1 mL) 중 5-((3-이소프로필-6-(2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 (0.11 g, 0.11 mmol)의 용액에 1-메틸시클로프로판-1-카르복실산 (0.023 g, 0.23 mmol), DIEA (0.2 mL, 1.1 mmol) 및 EtOAc 중 프로필포스폰산 무수물의 50% 용액 (T3P) (0.14 mL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피 (MeOH 중 10% NH4OH/EtOAc/헥산)에 이어서 역상 크로마토그래피 (ACN 중 0.01% TFA/물 중 0.01% TFA)에 의해 정제하여 5-((3-이소프로필-6-(1'-(1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 절차 22 하에 열거된 화합물을 5-((3-이소프로필-6-(2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 대신에 사용하였고/거나;
· 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 카르복실산, 예컨대 1-메틸시클로프로판-1-카르복실산, 옥세탄-3-카르복실산, 3-플루오로비시클로 [1.1.1]펜탄-1-카르복실산, 시클로부탄카르복실산 및 비시클로 [1.1.1]펜탄-1-카르복실산을 2-히드록시-2-메틸프로판산 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00415
절차 24: 반응식 IV에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00417
A. 5-((6-(1'-아세틸-1-((1S,3R)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-((S)-sec-부틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 (실시예 157)의 제조
Figure 112021061699019-pct00418
디클로로메탄 (2 mL) 중 5-((3-((S)-sec-부틸)-6-(1-((1S,3R)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 (45 mg, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 ml, 0.64 mmol)의 혼합물에 아세트산 무수물 (0.01 ml, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-((6-(1'-아세틸-1-((1S,3R)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-((S)-sec-부틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 절차 22 하에 열거된 화합물을 5-((3-이소프로필-6-(2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 대신에 사용하였고/거나;
· 알킬술포닐 클로라이드, 예컨대 시클로프로판술포닐 클로라이드 및 메탄술포닐 클로라이드를 아세트산 무수물 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00420
Figure 112021061699019-pct00421
Figure 112021061699019-pct00422
Figure 112021061699019-pct00423
메틸 5-((6-(1'-아세틸-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트
Figure 112021061699019-pct00424
메틸 5-((6-(1'-아세틸-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조에이트
절차 25: 반응식 IV에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00425
A. 4-플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 (실시예 170)의 제조
Figure 112021061699019-pct00426
메탄올 (3 mL) 중 4-플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 (70 mg, 0.10 mmol) 및 3-옥세타논 (21 mg, 0.30 mmol)의 혼합물에 염화아연 (21 mg, 0.15 mmol)에 이어서 소듐 시아노보로히드라이드 (19 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 50℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 길슨 역상 HPLC에 의해 정제하여 4-플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-1'-(옥세탄-3-일)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 5-((3-시클로프로필-6-(2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드를 4-플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 대신에 사용하였고/거나;
· N-에틸-4-플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 및 4-플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-이소프로필-2-메틸벤질아미드를 4-플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 대신에 사용하였고/거나;
· 4-플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드:
Figure 112021061699019-pct00427
절차 26: 반응식 II에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00428
A. 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조산의 제조
Figure 112021061699019-pct00429
THF (20 ml) 및 MeOH (10 ml) 중 메틸 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트 (430 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (33 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃로 가온한 다음, 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· NaOH를 LiOH 대신에 사용하였고/거나
· 메틸 5-((6-(1'-아세틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,4-디플루오로벤조에이트를 메틸 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트 대신에 사용하였고/거나;
· 메틸 5-((6-(1'-아세틸-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조에이트를 메틸 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트 대신에 사용하였고/거나;
· 메틸 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,4-디플루오로벤조에이트를 메틸 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조에이트 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00430
5-((6-(1'-아세틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,4-디플루오로벤조산
Figure 112021061699019-pct00431
5-((6-(1'-아세틸-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조산
Figure 112021061699019-pct00432
5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,4-디플루오로벤조산
B. 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 174)의 제조
Figure 112021061699019-pct00433
DMF (5 ml) 중 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조산 (1.45 g, 2.4 mmol)의 교반 용액에 1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-아민히드로클로라이드 (300 mg, 2.4 mmol), HATU (1.8 g, 4.7 mmol), 및 DIEA (2.5 ml, 14.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 출발 물질이 충분히 소모될 때까지 교반하였다.　 반응 용액을 물로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (ACN/물)에 의해 정제하여 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤조산을 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조산 대신에 사용하였거나;
· 5-((6-(1-아세틸-2'-옥소-1'-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-6'-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤조산을 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조산 대신에 사용하였거나;
· 5-((6-(1'-아세틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,4-디플루오로벤조산을 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조산 대신에 사용하였거나;
· 5-((6-(1'-아세틸-1-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조산을 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조산 대신에 사용하였거나;
· 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,4-디플루오로벤조산을 5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤조산 대신에 사용하였거나;
· 상업적으로 입수가능한 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 및 이소프로필아민을 1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-아민히드로클로라이드 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00434
Figure 112021061699019-pct00435
절차 27: 반응식 I에 따른 화학식 (8)의 화합물의 제조
A. 5-아미노-4-플루오로-N-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112021061699019-pct00436
5-아미노-4-플루오로-2-메틸벤조산 (200.0 mg, 1.2 mmol), 1-(메톡시메틸)시클로프로판-1-아민 (235.4 mg, 2.4 mmol), 및 DIPEA (1.0 mL, 5.9 mmol)의 혼합물에 T3P (1.4 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 유기 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 5-아미노-4-플루오로-N-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 하기 나타낸 아민을 1-(메톡시메틸)시클로프로판-1-아민 대신에 사용하였고/거나;
· 하기 나타낸 벤조산을 5-아미노-4-플루오로-2-메틸벤조산 대신에 사용하였다
Figure 112021061699019-pct00437
이소-프로필아민 및 5-아미노-2-메틸벤조산을 사용하여 5-아미노-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00438
(R)-부탄-2-아민을 사용하여 (R)-5-아미노-N-(sec-부틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00439
(S)-부탄-2-아민을 사용하여 (S)-5-아미노-N-(sec-부틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00440
2-메톡시에탄-1-아민을 사용하여 5-아미노-4-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00441
시클로프로판아민을 사용하여 5-아미노-N-시클로프로필-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00442
이소-프로필아민 및 5-아미노-2-클로로-4-플루오로벤조산을 사용하여 5-아미노-2-클로로-4-플루오로-N-이소프로필벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00443
시클로-프로필아민 및 5-아미노-2-메틸벤조산을 사용하여 5-아미노-N-시클로프로필-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00444
메틸아민 및 5-아미노-2,3-디메틸벤조산을 사용하여 5-아미노-N,2,3-트리메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00445
메틸아민 및 5-아미노-2-클로로-4-플루오로벤조산을 사용하여 5-아미노-N,2,3-트리메틸벤즈아미드를 제조하였다.
B. 3-아미노-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112021061699019-pct00446
DMF (2 mL) 중 3-아미노-4-플루오로벤조산 (100.0 mg, 0.7 mmol) 및 TEA (0.2 mL, 1.4 mmol)의 혼합물에 HATU (367.67 mg, 0 mol)에 이어서 1 M THF 중 메틸아민 (1.9 mL, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 유기 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 3-아미노-4-플루오로-N-메틸벤즈아미드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 하기 나타낸 아민을 메틸아민 대신에 사용하였고/거나;
· 하기 나타낸 벤조산을 3-아미노-4-플루오로벤조산 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00447
이소-프로필아민 및 5-아미노-4-플루오로-2-메틸벤조산을 사용하여 5-아미노-4-플루오로-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00448
1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 및 5-아미노-4-플루오로-2-메틸벤조산을 사용하여 5-아미노-4-플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00449
에틸아민 및 5-아미노-2-메틸벤조산을 사용하여 5-아미노-N-에틸-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00450
옥세탄-3-아민 및 5-아미노-2-메틸벤조산을 사용하여 5-아미노-2-메틸-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00451
2-아미노에탄-1-올 및 5-아미노-2-메틸벤조산을 사용하여 5-아미노-N-(2-히드록시에틸)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00452
2-메톡시에탄-1-아민 및 5-아미노-2-메틸벤조산을 사용하여 5-아미노-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
절차 28: 반응식 III에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
A. 5-브로모-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112021061699019-pct00453
DMF (5 mL) 중 5-브로모-2-메틸벤조산 (0.50 g, 2.33 mmol), HATU (1.77 g) 및 이소프로필아민 (0.499 mL, 5.81 mmol)의 용액에 DIPEA (1.01 mL, 5.81 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 1N HCl의 용액으로 세척하여 5-브로모-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을, 하기 변형(들)을 포함하는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
· 하기 나타낸 아민을 이소프로필아민 대신에 사용하였고/거나;
· 하기 나타낸 벤조산을 5-브로모-2-메틸벤조산 대신에 사용하였다:
Figure 112021061699019-pct00454
에틸아민을 사용하여 5-브로모-N-에틸-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00455
이소-부틸아민을 사용하여 5-브로모-N-이소부틸-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00456
2-메톡시에탄-1-아민을 사용하여 5-브로모-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00457
메틸아민 및 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)벤조산을 사용하여 5-브로모-N-메틸-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00458
메틸아민 및 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여 5-브로모-N-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00459
메틸아민 및 5-브로모-2-시클로프로필벤조산을 사용하여 5-브로모-2-시클로프로필-N-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00460
메틸아민 및 5-브로모-2-에틸벤조산을 사용하여 5-브로모-2-에틸-N-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00461
5-브로모-4-플루오로-2-메틸벤조산을 사용하여 5-브로모-4-플루오로-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00462
에틸아민 및 5-브로모-4-플루오로-2-메틸벤조산을 사용하여 5-브로모-N-에틸-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00463
1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 및 5-브로모-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산을 사용하여 5-브로모-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 제조하였다.
절차 29: 반응식 VII에 따른 화학식 (26)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00464
A. (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴의 제조
Figure 112021061699019-pct00465
AcOH (7.0 ml) 중 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온 (1.3 g, 4.16 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 피페리딘 (2.1 ml, 20.8 mmol) 및 TMS-CN (1.0 ml, 8.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 추가로 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 유기 층을 포화 NaHCO3, 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 수득하였다.
B. 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00466
THF (10 ml) 중 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 (300 mg, 0.75 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1.0 M MeMgBr (2.2 ml, 2.24 mmol, THF)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 추가로 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAC로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 수득하였다.
절차 30: 반응식 VII에 따른 화학식 (23)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00467
A. (4-((3-카르바모일-4-메틸페닐)아미노)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)보론산의 제조
Figure 112021061699019-pct00468
디옥산 (20 ml) 중 5-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (200 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (263 mg, 1.0 mmol), KOAc (102 mg, 1.0 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2·DCM (42 mg, 0.052mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤 기체를 버블링하여 탈기하고 (2분), 밀봉한 다음, 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축시켜 (4-((3-카르바모일-4-메틸페닐)아미노)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)보론산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
절차 31: 반응식 VII에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00469
A. 5-((3-시클로프로필-6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 183)의 제조
Figure 112021061699019-pct00470
DME (3 ml) 중 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 (40 mg, 0.026 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (2.0 mg, 0.002 mmol), 2M Na2CO3 (0.06 ml, 0.12 mmol), 및 (4-((3-카르바모일-4-메틸페닐)아미노)-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)보론산 (18 mg, 0.051 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 Ar 기체를 버블링하여 탈기하고, 밀봉한 다음, 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (Hex/EtOAc)에 의해 정제하여 5-((3-시클로프로필-6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을, 6-브로모-3,3-디플루오로-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
절차 32: 반응식 I에 제시된 화학식 (13)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00472
A. tert-부틸 3-((2-브로모-5-클로로페닐)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00473
DCM (200 ml) 중 1-(tert-부틸) 3-메틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (12.5g, 58.1 mmol, 상업적으로 입수가능함) 및 2-브로모-5-클로로아닐린 (10g, 48.4 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중 2.0 M, 34 ml, 68 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((2-브로모-5-클로로페닐)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
B. tert-부틸 3-((2-브로모-5-클로로페닐)(4-메톡시벤질)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00474
ACN (200 ml) 중 tert-부틸 3-((2-브로모-5-클로로페닐)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (10 g, 25.7 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (10.6 g, 77 mmol) 및 PMBCl (3.83 ml, 28.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((2-브로모-5-클로로페닐)(4-메톡시벤질)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
C. tert-부틸 6'-클로로-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00475
디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 3-((2-브로모-5-클로로페닐)(4-메톡시벤질)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (6 g, 11.8 mmol)의 교반 용액에 실온에서 PCy3 (0.165g, 0.588 mmol), Pd(OAc)2 (0.132g, 0.588 mmol), 및 소듐 tert부톡시드 (3.39g, 35.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3분 동안 아르곤 기체를 버블링하여 탈기하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO3 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 6'-클로로-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
D. 6'-클로로-1'-(4-메톡시벤질)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온의 제조
메탄올 (50ml) 중 tert-부틸 6'-클로로-1'-(4-메톡시벤질)-2'-옥소스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-1-카르복실레이트 (5.05g, 11.8 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4 M HCl (14.7 ml, 58.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 최소량의 DCM으로 재용해시킨 다음, 교반하는 Et2O에 첨가하였다. 현탁액을 추가로 30분 동안 교반하고, 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 6'-클로로-1'-(4-메톡시벤질)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온을 수득하였다.
E. 1-아세틸-6'-클로로-1'-(4-메톡시벤질)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00477
DCM (20 ml) 중 6'-클로로-1'-(4-메톡시벤질)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온 (2.23g, 6.11 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아세트산 무수물 (0.866 ml, 9.16 mmol) 및 트리에틸아민 (8.51 ml, 61.1 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-아세틸-6'-클로로-1'-(4-메톡시벤질)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온을 수득하였다.
F. 1-아세틸-6'-클로로스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00478
DCM (10 ml) 중 1-아세틸-6'-클로로-1'-(4-메톡시벤질)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온 (0.7g, 1.89 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TfOH (0.835 ml, 9.44 mmol) 및 TFA (7.22 ml, 94.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용해시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH)에 의해 정제하여 1-아세틸-6'-클로로스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온을 수득하였다.
G. 1-아세틸-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00479
디옥산 중 1-아세틸-6'-클로로스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온 (0.35g, 1.4 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.06g, 4.19 mmol), 아세트산칼륨 (0.411g, 4.19 mmol), Pd2dba3 (77mg, 0.084 mmol), 및 Xantphos (100mg, 0.209 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5분 동안 아르곤 기체를 버블링하여 탈기하였다. 반응 용기를 밀봉한 다음, 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시켜 1-아세틸-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
H. 1-아세틸-1'-(3-옥소시클로부틸)-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00480
NMP (5 mL) 중 1-아세틸-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온 (0.478g, 1.4 mmol)의 교반 용액에 실온에서 브로모시클로부타논 (0.495ml, 5.58 mmol) 및 K2CO3 (0.964g, 6.68 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 모든 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-아세틸-1'-(3-옥소시클로부틸)-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
I. 1-아세틸-1'-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00481
DCM (10 ml) 중 1-아세틸-1'-(3-옥소시클로부틸)-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온 (1 g, 2.44 mmol) 및 피페리딘 (0.96 ml, 9.75 mmol)의 용액에 아세트산, ACS 시약 (0.88 ml, 14.62 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.55 g, 7.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1-아세틸-1'-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
절차 33: 반응식 VI에 따른 화학식 (27)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00482
A. 5-((6-(1-아세틸-2'-옥소-1'-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-6'-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤조산의 제조
Figure 112021061699019-pct00483
밀봉 튜브 내의 1-아세틸-1'-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-2'-온 (0.5 g, 1.04 mmol), 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤조산 (0.25 g, 0.63 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (120.51 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 2M Na2CO3 (3.65 ml) 및 DME (10 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다.　 생성된 혼합물에 시트르산을 첨가하여 pH를 약 6으로 조정하였다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM에서 100% MeOH)에 의해 정제하여 5-((6-(1-아세틸-2'-옥소-1'-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[아제티딘-3,3'-인돌린]-6'-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤조산을 수득하였다.
절차 34: 반응식 I에 제시된 화학식 (9)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00484
A. 메틸 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00485
DMF (3 mL) 중 6-브로모-4-플루오로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (150 mg, 0.58 mmol) 및 메틸 5-히드록시-2-메틸벤조에이트의 혼합물에 탄산세슘 (568 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC 에 의해 정제하여 메틸 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조에이트를 수득하였다.
하기 화합물을, 각각 6-브로모-3-시클로프로필-4-플루오로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 탄산칼륨을 6-브로모-4-플루오로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 및 탄산세슘 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00486
메틸 5-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조에이트
하기 화합물을, 각각 6-브로모-3-시클로프로필-4-플루오로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 5-히드록시-2-메틸벤즈아미드, 및 탄산칼륨을 6-브로모-4-플루오로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 메틸 5-히드록시-2-메틸벤조에이트, 및 탄산세슘 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure 112021061699019-pct00487
5-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤즈아미드
B. 5-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조산의 제조
Figure 112021061699019-pct00488
바이알에 THF (10 mL)/물 (5 mL) 중 메틸 5-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조에이트 (784.4 mg, 2.0 mmol) 및 수산화리튬 (818 mg, 20 mmol)를 넣었다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C. 5-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112021061699019-pct00489
바이알에 ACN (20 mL) 중 5-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-2-메틸벤조산 (769 mg, 2.0 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (668 mg, 9.9 mmol), 디에틸이소프로필아민 (4.2 mL, 24 mmol), 및 HATU (3774 mg, 9.9 mmol)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% EtOAc에 이어서 100% DCM에서 100% MeOH)에 의해 정제하여 5-((6-브로모-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤즈아미드를 수득하였다.
절차 35: 반응식 I에 따른 화학식 (13)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00490
A. 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린의 제조
Figure 112021061699019-pct00491
20 mL 바이알에 톨루엔 (5 ml) 중 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (490 mg, 1.15 mmol)을 넣었다. 여기에 톨루엔 중 Red-Al 60 중량% (563.25μl, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 포화 NaHCO3로 켄칭하였다. 여기에 Na2SO4를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
절차 36: 반응식 I에 따른 화학식 (13)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00492
A. 1-((1s,3s)-3-(벤즈히드릴아미노)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00493
DCE (100 ml) 중 3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (10 g, 28.1 mmol), 디페닐메탄아민 (9.7 ml, 56.3 mmol), 및 아세트산 (4.87 ml, 84.5 mmol)의 교반 용액에 Na(OAc)3 (8.9 g, 42.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반한 다음, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 혼합물을 여과한 다음, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 1-((1s,3s)-3-(벤즈히드릴아미노)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
B. 1-((1s,3s)-3-아미노시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00494
파르 병 내 MeOH (30 ml) 중 1-((1s,3s)-3-(벤즈히드릴아미노)시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (23.2 g)의 용액에 Pd/C (10% w/w, 3.0 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 병을 파르 진탕기에 부착하고, H2 (40 psi)로 충전하고, 밤새 진탕시켰다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 Et2O (200 ml)로 재용해시키고, 4 N HCl (디옥산, 28.2 ml, 112.6 mmol)을 0℃에서 교반하면서 서서히 첨가하였다. 30분 후, 잔류물을 여과하고, 건조시켜 1-((1s,3s)-3-아미노시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 수득하였다.
C. N-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-일)시클로부틸)피발아미드의 제조
Figure 112021061699019-pct00495
DCM (70 mL) 중 1-((1s,3s)-3-아미노시클로부틸)-3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (2.9 g, 6.9 mmol) 및 트리에틸아민 (4.8 mL, 34.6 mmol)의 용액에 피발로일 클로라이드를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 정제 (100% 헥산에서 헥산 중 60% EtOAc) 하여 N-((1s,3s)-3-(3,3-디메틸-2-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-일)시클로부틸)피발아미드를 수득하였다.
절차 37: 반응식 II 및 IV에 따른 화학식 (14)의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00496
A. 6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1'-피발로일스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00497
DCM (2 mL) 중 6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온 (0.092 g, 0.16 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.6 mmol)에 이어서 피발로일 클로라이드 (0.03 mL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 6-(4-클로로-3-시클로프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1'-피발로일스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-2-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
절차 38: 5-브로모-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산의 제조
Figure 112021061699019-pct00498
0℃에서 THF (10 mL) 중 테트라메틸피페리딘 (2.67 mL, 15.8 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (6.60 mL, 15.2 mmol)을 꾸준히 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 THF (90 mL) 중 3-브로모-4,5-디플루오로벤조산 (1.50 g, 6.33 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄 (1.97 mL, 31.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭하고, 2 M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
절차 39: 5-아미노-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112021061699019-pct00499
바이알에 디옥산 (2 mL) 중 5-브로모-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (100 mg, 0.29 mmol), Pd2(dba)3 (13 mg, 0.015 mmol), XantPhos (17 mg, 0.029 mmol), 벤조페논 이민 (0.055 mL, 0.33 mmol), 및 탄산세슘 (287 mg, 0.88 mmol)을 넣었다. 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 이민 중간체를 THF (3 mL) 중에 용해시키고, 이어서 물 중 2 M HCl (1.1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다.　 생성된 잔류물에 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3을 첨가하였다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중 0.5% NEt3)에 의해 정제하여 5-아미노-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
키랄 분해
1. 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드의 이성질체의 분리
Figure 112021061699019-pct00500
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-(디플루오로메틸)피롤리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 (실시예 104)를 키랄팩 IA SFC 5um 21x250mm 칼럼 상에서 35% MeOH (10 mM NH3으로 개질됨)/CO2 중에 60 mL/분으로 분리하여 2종의 단일 이성질체를 수득하였다:
Figure 112021061699019-pct00501
Figure 112021061699019-pct00502
2. 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드의 이성질체의 분리
Figure 112021061699019-pct00503
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-(디플루오로메틸)피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N,2-디메틸벤즈아미드 (실시예 105)를 키랄팩 IA SFC 5um 21x250mm 칼럼 상에서 35% MeOH (10 mM NH3으로 개질됨)/CO2 중에 60 mL/분으로 분리하여 2종의 단일 이성질체를 수득하였다:
Figure 112021061699019-pct00504
Figure 112021061699019-pct00505
3. N-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드의 이성질체의 분리
Figure 112021061699019-pct00506
N-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 21)를 키랄팩 IC SFC 5um 21x250mm 칼럼 상에서 50% MeOH-NH3 중에 60 mL/분으로 분리하여 2종의 단일 이성질체를 수득하였다:
Figure 112021061699019-pct00507
Figure 112021061699019-pct00508
절차 40: 반응식 VIII에 따른 화학식 1의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00509
A. 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00510
둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 아세토니트릴 (140 mL) 중 상업적으로 입수가능한 6-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (15 g, 62 mmol) 및 K2CO3 (13 g, 93 mmol)을 넣었다. 여기에 3-브로모시클로부타논 (6.8 mL, 75 mmol)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다.　 생성된 고체에 아세토니트릴을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 침전물을 여과하여 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
3-(6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-온
Figure 112021061699019-pct00511
3-(6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-온을, 6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 6-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
6'-브로모-1'-(3-옥소시클로부틸)-2,3,5,6-테트라히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-2'(1'H)-온
Figure 112021061699019-pct00512
6'-브로모-1'-(3-옥소시클로부틸)-2,3,5,6-테트라히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-2'(1'H)-온을, 6'-브로모-2,3,5,6-테트라히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-2'(1'H)-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00513
6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00514
6-브로모-4-(디플루오로메틸)-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온을, 6-브로모-4-(디플루오로메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
6'-브로모-1'-(3-옥소시클로부틸)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure 112021061699019-pct00515
6'-브로모-1'-(3-옥소시클로부틸)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온을 6'-브로모스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
B. (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴의 제조
Figure 112021061699019-pct00516
둥근 바닥 플라스크에 아세트산 (110 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (20 g, 65 mmol)을 넣었다. 여기에 0℃에서 피페리딘 (7.7 mL, 78 mmol) 및 TMS-CN (16 mL, 130 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 고체를 DCM 중에 재용해시키고 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(i) (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00517
(1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 3-(6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ii) (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-모르폴리노시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00518
(1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-모르폴리노시클로부탄-1-카르보니트릴을, 모르폴린을 피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iii) (1s,3s)-3-(6'-브로모-2'-옥소-2,3,5,6-테트라히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-1'(2'H)-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00519
(1s,3s)-3-(6'-브로모-2'-옥소-2,3,5,6-테트라히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-1'(2'H)-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 6'-브로모-1'-(3-옥소시클로부틸)-2,3,5,6-테트라히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-2'(1'H)-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iv) (1s,3s)-3-(6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00520
(1s,3s)-3-(6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
C. (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(1,4-옥사제판-4-일)시클로부탄-1-카르보니트릴의 제조
Figure 112021061699019-pct00521
20 mL 바이알에 AcOH (5 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (1.0 g, 3.2 mmol), 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 (0.53 g, 3.9 mmol), Ti(OiPr)4 (1.9 mL, 6.5 mmol)를 넣었다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 이어서 TMS-CN (0.81 mL, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, DCM 및 포화 NaHCO3으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(1,4-옥사제판-4-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(i) (1s,3s)-1-(6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00522
(1s,3s)-1-(6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드를 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ii) (1s,3s)-1-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00523
(1s,3s)-1-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄 히드로클로라이드를 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iii) (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00524
(1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 5-아자스피로[2.5]옥탄 히드로클로라이드를 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iv) (1s,3s)-1-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00525
(1s,3s)-1-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 3-아자비시클로[3.2.0]헵탄 히드로클로라이드를 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(v) (1s,3s)-1-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00526
(1s,3s)-1-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드를 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(vi) (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(2,2-디메틸모르폴리노)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00527
(1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(2,2-디메틸모르폴리노)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 2,2-디메틸모르폴린 히드로클로라이드를 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(vii) (1s,3S)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00528
(1s,3S)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 헥사히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 히드로클로라이드를 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(viii) (1s,3s)-1-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00529
(1s,3s)-1-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드를 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ix) (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00530
(1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄 히드로클로라이드를 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(x) (1s,3s)-1-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00531
(1s,3s)-1-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드를 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xi) (1s,3s)-1-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00532
(1s,3s)-1-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xii) (1s,3s)-1-(아제판-1-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00533
(1s,3s)-1-(아제판-1-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 아제판을 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xiii) (1s,3s)-1-(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00534
(1s,3s)-1-(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xiv) (1s,3S)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00535
(1s,3S)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, (R)-3-플루오로피페리딘을 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xv) (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(4-플루오로피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00536
(1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(4-플루오로피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 4-플루오로피페리딘을 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xvi) (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(4-플루오로피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00537
(1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(4-플루오로피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, (1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드를 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xvii) (1s,3s)-1-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-(6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00538
(1s,3s)-1-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-(6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 각각 3-아자비시클로[4.1.0]헵탄 히드로클로라이드 및 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 및 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xviii) (1s,3s)-3-(6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00539
(1s,3s)-3-(6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 각각 5-아자스피로[2.5]옥탄 히드로클로라이드 및 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 및 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xix) (1s,3s)-3-(6-브로모-4-(디플루오로메틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00540
(1s,3s)-3-(6-브로모-4-(디플루오로메틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 6-브로모-4-(디플루오로메틸)-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xx) (1s,3s)-3-(6'-브로모-2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00541
(1s,3s)-3-(6'-브로모-2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 6'-브로모-1'-(3-옥소시클로부틸)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxi) (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(8-히드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부탄-1-카르보니트릴
Figure 112021061699019-pct00542
(1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(8-히드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을, 40℃에서 5-아자스피로[2.5]옥탄-8-올 히드로클로라이드를 실온에서 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 대신에 사용하여 반응을 수행한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
D. (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(8-플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부탄-1-카르보니트릴의 제조
Figure 112021061699019-pct00543
25 mL 플라스크에 DCM (2 mL) 중 3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(8-히드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부탄카르보니트릴 (0.16 g, 0.36 mmol)을 넣었다.　 이 혼합물에 0℃에서 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (0.090 ml, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 후, 이것을 포화 K2CO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(8-플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 수득하였다.
E. 6'-브로모-2,3,5,6-테트라히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-2'(1'H)-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00544
250 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (20 mL) 중 상업적으로 입수가능한 6-브로모-1,3-디히드로피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (1.0 g, 4.7 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (1.4 mL, 9.0 mmol)을 넣었다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-BuLi (4.7 mL, 12 mmol, 2.5 M)의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 6'-브로모-2,3,5,6-테트라히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-2'(1'H)-온을 수득하였다.
F. 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00545
둥근 바닥 1구 500 mL 플라스크에 질소 하에 THF (100 ml) 중 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 (5.0 g, 12 mmol) 및 AgOTf (5.1 g, 20 mmol)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 이것을 -78℃로 냉각시켰다.　 여기에 MeMgBr (12 mL, 에테르 중 3.0 M)을 적가하였다. 이어서, 이것을 -10℃로 즉시 가온하였다. -10℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 및 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(i) 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
Figure 112021061699019-pct00546
6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을, (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ii) 6-브로모-1-((1r,3s)-3-에틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00547
6-브로모-1-((1r,3s)-3-에틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, EtMgBr을 MeMgBr 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iii) 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(1,4-옥사제판-4-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00548
6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(1,4-옥사제판-4-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(1,4-옥사제판-4-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iv) 6'-브로모-1'-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3,5,6-테트라히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-2'(1'H)-온
Figure 112021061699019-pct00549
6'-브로모-1'-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3,5,6-테트라히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-2'(1'H)-온을, (1s,3s)-3-(6'-브로모-2'-옥소-2,3,5,6-테트라히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-1'(2'H)-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(v) 1-((1s,3s)-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00550
1-((1s,3s)-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-1-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(vi) 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00551
6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(vii) 6-브로모-1-((1s,3s)-3-(8-플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00552
6-브로모-1-((1s,3s)-3-(8-플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(8-플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(viii) 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00553
1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-1-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ix) 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00554
1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-1-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(x) 6-브로모-1-((1s,3s)-3-(2,2-디메틸모르폴리노)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00555
6-브로모-1-((1s,3s)-3-(2,2-디메틸모르폴리노)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(2,2-디메틸모르폴리노)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xi) 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1S,3s)-3-메틸-3-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00556
6-브로모-3,3-디메틸-1-((1S,3s)-3-메틸-3-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3S)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xii) 1-((1s,3s)-3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00557
1-((1s,3s)-3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-1-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xiii) 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-모르폴리노시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00558
6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-모르폴리노시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-모르폴리노시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xiv) 6-브로모-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00559
6-브로모-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3S)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xv) 6-브로모-1-((1s,3s)-3-(4-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00560
6-브로모-1-((1s,3s)-3-(4-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(4-플루오로피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xvi) 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00561
1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-1-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xvii) 1-((1s,3s)-3-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00562
1-((1s,3s)-3-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-1-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xviii) 1-((1s,3s)-3-(6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00563
1-((1s,3s)-3-(6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-1-(6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xix) 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00564
6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xx) 1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00565
1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-1-(아제판-1-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxi) 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00566
1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-1-(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxii) 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00567
1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3S)-1-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxiii) 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00568
1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-1-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-(6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxiv) 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00569
6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-3-(6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxv) 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00570
6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, (1s,3s)-3-(6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxvi) 6-브로모-4-(디플루오로메틸)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온
Figure 112021061699019-pct00571
6-브로모-4-(디플루오로메틸)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을, (1s,3s)-3-(6-브로모-4-(디플루오로메틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxvii) 6'-브로모-1'-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온
Figure 112021061699019-pct00572
6'-브로모-1'-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온을, (1s,3s)-3-(6'-브로모-2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
G. 6-브로모-4-(히드록시메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00573
둥근 바닥 1구 100 mL 플라스크에 MeOH (17 mL) 중 메틸 6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-인돌린-4-카르복실레이트 (2.6 g, 8.7 mmol)를 넣었다. 여기에 NaBH4 (3.4 g, 88 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, DCM 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
H. 6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-4-카르브알데히드의 제조
Figure 112021061699019-pct00574
둥근 바닥 1구 100 mL 플라스크에 DCM (26 mL) 중 6-브로모-4-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-인돌린-2-온 (1.8 g, 6.6 mmol)을 넣었다. 여기에 데스 마르틴 퍼아이오디난 (4.2 g, 10 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
I. 6-브로모-4-(디플루오로메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00575
둥근 바닥 1구 100 mL 플라스크에 DCM (15 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-인돌린-4-카르브알데히드 (0.8 g, 3.0 mmol)를 넣었다. 여기에 데옥소-플루오르" 용액 (1.0 g, 4.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% EtOAc에 이어서 100% DCM에서 100% MeOH)을 사용하여 정제하여 6-브로모-4-(디플루오로메틸)-3,3-디메틸인돌린-2-온을 수득하였다.
J. tert-부틸 5-브로모-2-클로로-3,4-디플루오로벤조에이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00576
1000 mL 둥근 바닥 1구 플라스크에 THF (300 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (10.7 mL, 63.3 mmol)을 넣었다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-BuLi (25 mL, 63 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 THF (50 mL) 중 3-브로모-4,5-디플루오로벤조산 (6.00 g, 25.3 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다.　 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 50 mL THF 중 헥사클로로에탄 (30.0 g, 126 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다.　 이것을 H2O로 켄칭하고, 농축시키고, H2O 중에 재용해시키고, 헥산으로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl로 산성화시켰다.　 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc 중에 용해시키고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, THF (100 mL) 중에 재용해시켰다. 여기에 실온에서 Boc2O (12.2 g, 55.7 mmol) 및 DMAP (620 mg, 5.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc에서 헥산 중 25% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-브로모-2-클로로-3,4-디플루오로벤조에이트를 수득하였다.
K. 5-아미노-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 히드로클로라이드의 제조
Figure 112021061699019-pct00577
500 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (50 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-2-클로로-3,4-디플루오로벤조에이트 (4.75 g, 14.5 mmol), Pd2(dba)3 (664 mg, 0.725 mmol), Xantphos (839 mg, 1.45 mmol), Cs2CO3 (7.09 g, 21.8 mmol), 및 BocNH2 (2.04 g, 17.4 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다.　 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼 (헥산 중 10% EtOAc에서 100% EtOAc)을 통해 세척하고, 농축시키고, 디옥산 (15mL) 중에 용해시켰다. 여기에 HCl (73.0 mL, 289 mmol, 디옥산 중 4.0 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 교반하였다.　 이어서, 이것을 0℃로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 5-아미노-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 히드로클로라이드를 수득하였다. 이 화합물을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
L. 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산의 제조
Figure 112021061699019-pct00578
환류 응축기가 구비된 250 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (17 mL) 중 5-아미노-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 히드로클로라이드 (4.10 g, 16.8 mmol)를 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 NaH (2.67 g, 67.2 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 6-브로모-4-클로로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (5.07 g, 18.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 시트르산 수용액으로 켄칭하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산을 수득하였다. 이 화합물을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(i) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-4-플루오로벤조산
Figure 112021061699019-pct00579
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-4-플루오로벤조산을, 상업적으로 입수가능한 5-아미노-2-클로로-4-플루오로벤조산을 5-아미노-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ii) 3-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로벤조산
Figure 112021061699019-pct00580
3-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로벤조산을, 상업적으로 입수가능한 3-아미노-4-플루오로벤조산을 5-아미노-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
M. 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드의 제조
Figure 112021061699019-pct00581
250 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMF (15 mL) 중 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 (1.50 g, 3.37 mmol), 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 (0.725 g, 5.05 mmol), 및 HATU (2.30 g, 6.06 mmol)를 넣었다. 여기에 실온에서 N(iPr)2Et (2.93 mL, 16.8 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O에 이어서 Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(i) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00582
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-4-플루오로벤조산을 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ii) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00583
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산을 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iii) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00584
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산 및 1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 및 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iv) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00585
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산 및 2,2-디플루오로에탄-1-아민를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 및 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(v) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00586
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산 및 프로판-2-아민를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 및 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(vi) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-시클로프로필-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00587
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-시클로프로필-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산 및 시클로프로판아민를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 및 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(vii) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00588
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산 및 에틸아민를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 및 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(viii) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00589
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를, 상업적으로 입수가능한 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드를 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ix) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00590
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를, 1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드를 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(x) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00591
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 2,2-디플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드를 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xi) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-시클로프로필-3,4-디플루오로벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00592
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-시클로프로필-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 시클로프로판아민 히드로클로라이드를 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xii) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00593
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 에틸아민 히드로클로라이드를 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xiii) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00594
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드를, 메틸아민 히드로클로라이드를 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xiv) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-이소프로필벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00595
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-이소프로필벤즈아미드를, 이소프로필아민 히드로클로라이드를 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xv) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00596
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 각각 2,2-디플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤조산을 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xvi) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00597
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 각각 에틸아민 히드로클로라이드 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤조산을 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xvii) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00598
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤즈아미드를, 각각 2,2-디플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-4-플루오로벤조산을 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xviii) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00599
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드를, 각각 에틸아민 히드로클로라이드 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-4-플루오로벤조산을 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xix) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-4-플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00600
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-4-플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를, 각각 1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-4-플루오로벤조산을 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xx) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00601
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조산을 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxi) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00602
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,3,4-트리플루오로벤조산을 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxii) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00603
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드를, 각각 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,3,4-트리플루오로벤조산 및 에틸아민 히드로클로라이드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 및 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxiii) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00604
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드를, 각각 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,3,4-트리플루오로벤조산 및 2,2-디플루오로에탄-1-아민 히드로클로라이드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 및 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxiv) 3-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00605
3-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1 (디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로벤즈아미드를, 3-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로벤조산을 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxv) 3-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00606
3-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드를, 3-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로벤조산 및 에틸아민를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 및 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxvi) 3-브로모-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4,5-디플루오로벤즈아미드
Figure 112021061699019-pct00607
3-브로모-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4,5-디플루오로벤즈아미드를, 3-브로모-4,5-디플루오로벤조산을 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
N. 5-브로모-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산의 제조
Figure 112021061699019-pct00608
1 L 둥근 바닥 1구 플라스크에 THF (30 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (10.7 mL, 63.3 mmol)을 넣었다. 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시키고, 여기에 n-BuLi (24.3 mL, 60.8 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 이를 질소 분위기 하에 -78℃에서 THF (300 mL) 중 3-브로모-4,5-디플루오로벤조산 (6.00 g, 25.3 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 아이오도메탄 (7.89 mL, 127 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 18시간 동안 교반하였다.　 이것을 H2O로 켄칭하고, 2 M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 5-브로모-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
O. tert-부틸 5-브로모-3,4-디플루오로-2-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00609
250 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (40 mL) 및 t-BuOH (40 mL) 중 5-브로모-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산 (5.00 g, 19.9 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (730 mg, 5.98 mmol)을 넣었다. 여기에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.69 g, 39.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이것을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 EtOAc 중에 용해시키고, 10% 수성 시트르산 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헥산에서 헥산 중 5% EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 5-브로모-3,4-디플루오로-2-메틸벤조에이트를 수득하였다.
P. tert-부틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤조에이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00610
밀봉된 튜브에 디옥산 (67 mL) 중 tert-부틸 5-브로모-3,4-디플루오로-2-메틸벤조에이트 (4.86 g, 15.8 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (7.42 g, 63.3 mmol), Pd2(dba)3·CHCl3 (724 mg, 791 umol), Xantphos (916 mg, 1.58 mmol), 및 Cs2CO3 (7.73 g, 23.7 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다.　 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헥산에서 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤조에이트를 수득하였다.
Q. 5-아미노-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산의 제조
Figure 112021061699019-pct00611
100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤조에이트 (3.29 g, 9.58 mmol)를 넣었다. 여기에 HCl (24.0 mL, 96.0 mmol, 디옥산 중 4 M)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.　 이어서, 이것을 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 차가운 디옥산으로 세척하여 5-아미노-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산 히드로클로라이드를 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.
R. 2-클로로-4-플루오로-3-메틸-5-니트로벤조산의 제조
Figure 112021061699019-pct00612
100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 진한 황산 (20 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조산 (2.0 g, 11 mmol)을 넣었다. 여기에 69% HNO3 (0.69 mL)을 0℃에서 적가하였다.　 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 빙수 300 mL가 담긴 플라스크에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-클로로-4-플루오로-3-메틸-5-니트로벤조산을 수득하였다.
S. 5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조산의 제조
Figure 112021061699019-pct00613
100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 2-클로로-4-플루오로-3-메틸-5-니트로벤조산 (1.0 g, 4.3 mmol) 및 10 wt% Pd/C (0.22 g, 0.21 mmol)를 넣었다. 혼합물을 N2로 10분 동안 퍼징하고, H2로 퍼징한 다음, H2로 충전된 풍선을 채웠다. 여기에 디옥산 중 HCl (2.2 mL, 4 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, MeOH로 가용화시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시키고, 디옥산 중에 재현탁시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조산을 수득하였다.
T. 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산의 제조
Figure 112021061699019-pct00614
환류 응축기가 구비된 100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 NMP (12 mL) 중 5-아미노-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산 히드로클로라이드 (1.17 g, 5.23 mmol)를 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여기에 NaH (0.837 g, 20.9 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 6-브로모-4-플루오로-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 (1.62 g, 6.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 이것을 실온으로 냉각시키고, 시트르산의 수용액으로 켄칭하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산을 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(i) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조산
Figure 112021061699019-pct00615
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조산을, 5-아미노-2-클로로-4-플루오로-3-메틸벤조산을 5-아미노-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ii) 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,3,4-트리플루오로벤조산
Figure 112021061699019-pct00616
5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,3,4-트리플루오로벤조산을, 5-아미노-2,3,4-트리플루오로벤조산을 5-아미노-3,4-디플루오로-2-메틸벤조산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
U. N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 185)의 제조
Figure 112021061699019-pct00617
마이크로웨이브 바이알에 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (120 mg, 0.31 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (93.2 mg, 0.37 mmol), Pd(PPh3)4 (35.3 mg, 0.03 mmol), 및 KOAc (90.1 mg, 0.92 mmol)를 넣었다. 혼합물을 초음파처리하고, N2로 탈기하고, 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 150℃에서 45분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물에 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (157 mg, 0.31 mmol) 및 2M Na2CO3 (0.31 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 125℃에서 25분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM에서 100% MeOH)에 이어서 역상 크로마토그래피 (물 중 0.1% TFA/ACN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(i) 5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 186)
Figure 112021061699019-pct00618
5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)-2-메틸벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ii) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(1-((1s,3s)-3-(8-플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드(실시예 187)
Figure 112021061699019-pct00619
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(1-((1s,3s)-3-(8-플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-1-((1s,3s)-3-(8-플루오로-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iii) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(1-((1s,3s)-3-(2,2-디메틸모르폴리노)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드(실시예 188)
Figure 112021061699019-pct00620
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(1-((1s,3s)-3-(2,2-디메틸모르폴리노)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-1-((1s,3s)-3-(2,2-디메틸모르폴리노)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iv) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1S,3s)-3-메틸-3-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 189)
Figure 112021061699019-pct00621
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1S,3s)-3-메틸-3-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1S,3s)-3-메틸-3-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(v) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 190)
Figure 112021061699019-pct00622
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 1-((1s,3s)-3-(6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
키랄 분해: 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드의 이성질체의 분리.
Figure 112021061699019-pct00623
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(6-옥사-2-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 키랄팩 IA SFC 5um 21x250mm 칼럼 상에서 35% MeOH (10 mM NH3으로 개질됨)/CO2 중에 60 mL/분으로 분리하여 2종의 단일 이성질체를 수득하였으며, 이를 역상 크로마토그래피 (물 중 0.1% TFA/ACN 중 0.1% TFA)에 의해 추가로 정제하였다:
(vi) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 193)
Figure 112021061699019-pct00625
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(vii) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 194)
Figure 112021061699019-pct00626
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(viii) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 195)
Figure 112021061699019-pct00627
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ix) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 196)
Figure 112021061699019-pct00628
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(x) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(1-((1s,3s)-3-(4-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 197)
Figure 112021061699019-pct00629
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(1-((1s,3s)-3-(4-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-1-((1s,3s)-3-(4-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xi) 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(1,4-옥사제판-4-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 198)
Figure 112021061699019-pct00630
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(1,4-옥사제판-4-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(1,4-옥사제판-4-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xii) 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-모르폴리노시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 199)
Figure 112021061699019-pct00631
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-모르폴리노시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-모르폴리노시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xiii) 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드 (실시예 200)
Figure 112021061699019-pct00632
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드를, 6-브로모-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xiv) 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드 (실시예 201)
Figure 112021061699019-pct00633
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드를, 6-브로모-1-((1S,3s)-3-((R)-3-플루오로피페리딘-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차 (실시예 185)를 사용하여 제조하였다.
(xv) 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로벤즈아미드 (실시예 202)
Figure 112021061699019-pct00634
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xvi) 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 203)
Figure 112021061699019-pct00635
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xvii) 2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (실시예 204)
2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xviii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 205)
Figure 112021061699019-pct00636
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xix) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-5-((3-이소프로필-6-(1'-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2'-옥소-1',2,2',3,5,6-헥사히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-6'-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 206)
Figure 112021061699019-pct00637
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-5-((3-이소프로필-6-(1'-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2'-옥소-1',2,2',3,5,6-헥사히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-6'-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드를, 6'-브로모-1'-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3,5,6-테트라히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-2'(1'H)-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xx) 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 207)
Figure 112021061699019-pct00638
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차 (실시예 185)를 사용하여 제조하였다.
(xxi) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(1,4-옥사제판-4-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 208)
Figure 112021061699019-pct00639
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(1,4-옥사제판-4-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(1,4-옥사제판-4-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 209)
Figure 112021061699019-pct00640
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxiii) 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((3-이소프로필-6-(1'-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2'-옥소-1',2,2',3,5,6-헥사히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-6'-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드 (실시예 210)
Figure 112021061699019-pct00641
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((3-이소프로필-6-(1'-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2'-옥소-1',2,2',3,5,6-헥사히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-6'-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드를, 6'-브로모-1'-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3,5,6-테트라히드로스피로[피란-4,3'-피롤로[3,2-b]피리딘]-2'(1'H)-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxiv) 2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (실시예 211)
Figure 112021061699019-pct00642
2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxv) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 212)
Figure 112021061699019-pct00643
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 1-((1s,3s)-3-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxvi) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(1-((1r,3s)-3-에틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 213)
Figure 112021061699019-pct00644
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(1-((1r,3s)-3-에틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-1-((1r,3s)-3-에틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxvii) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 214)
Figure 112021061699019-pct00645
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxviii) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-모르폴리노시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 215)
Figure 112021061699019-pct00646
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(1-((1r,3s)-3-에틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-모르폴리노시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxix) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 216)
Figure 112021061699019-pct00647
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxx) N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 217)
Figure 112021061699019-pct00648
N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxi) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로벤즈아미드 (실시예 218)
Figure 112021061699019-pct00649
N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 3-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxii) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 219)
Figure 112021061699019-pct00650
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxiii) 5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드 (실시예 220)
Figure 112021061699019-pct00651
5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-이소프로필-2-메틸벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxiv) N-시클로프로필-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 221)
Figure 112021061699019-pct00652
N-시클로프로필-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-시클로프로필-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxv) 5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 222)
Figure 112021061699019-pct00653
5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxvi) 3-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드 (실시예 223)
Figure 112021061699019-pct00654
3-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드를, 3-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxvii) 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 245)
Figure 112021061699019-pct00655
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 각각 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxviii) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 246)
Figure 112021061699019-pct00656
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-2-옥소-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxix) 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온
Figure 112021061699019-pct00657
6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, 6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
V. 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 224)의 제조
Figure 112021061699019-pct00658
밀봉된 튜브에 질소 하에 디옥산 (1 ml) 중 6-브로모-3,3-디메틸-1-[3-메틸-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)시클로부틸]피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (150 mg, 0.36 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (109 mg, 0.43 mmol), Pd(PPh3)4 (80.0 mg, 0.07 mmol), 및 KOAc (105 mg, 1.07 mmol)를 넣었다. 140℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온이 되게 하였다. 여기에 5-[(6-브로모-3-이소프로필-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노]-N-[1-(디플루오로메틸)시클로프로필]-3,4-디플루오로-2-메틸-벤즈아미드 (184 mg, 0.36 mmol) 및 2M Na2CO3 (0.89 mL, 1.78 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 이것을 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM에서 DCM 중 100% MeOH) 및 역상 크로마토그래피 (물 중 0.1% TFA/ACN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(i) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 225)
Figure 112021061699019-pct00659
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 226)
Figure 112021061699019-pct00660
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (실시예 227)
Figure 112021061699019-pct00661
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를, 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iv) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 228)
Figure 112021061699019-pct00662
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 1-((1s,3s)-3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(v) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 229)
Figure 112021061699019-pct00663
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(vi) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 230)
Figure 112021061699019-pct00664
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(vii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 231)
Figure 112021061699019-pct00665
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.2.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
키랄 분리: 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 231)의 이성질체의 분리
Figure 112021061699019-pct00666
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 키랄팩 IA SFC 5um 21x250mm 칼럼 상에서 35% MeOH (10 mM NH3으로 개질됨)/CO2 중에 60 mL/분으로 분리하여 2종의 단일 이성질체를 수득하였으며, 이를 추가로 역 크로마토그래피 (물 중 0.1% TFA/ACN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하였다:
Figure 112021061699019-pct00667
(viii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 234)
Figure 112021061699019-pct00668
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ix) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 247)
Figure 112021061699019-pct00669
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 각각 1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-[3-메틸-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)시클로부틸]피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(x) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 248)
Figure 112021061699019-pct00670
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 각각 1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-[3-메틸-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)시클로부틸]피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xi) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (실시예 249)
Figure 112021061699019-pct00671
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를, 각각 1-((1s,3s)-3-(아제판-1-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-[3-메틸-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)시클로부틸]피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xii) 2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 250)
Figure 112021061699019-pct00672
2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 각각 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-[3-메틸-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)시클로부틸]피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xiii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 251)
Figure 112021061699019-pct00673
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 각각 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-[3-메틸-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)시클로부틸]피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
키랄 분리: 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 251)의 이성질체의 분리
Figure 112021061699019-pct00674
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를 키랄팩 IA SFC 5um 21x250mm 칼럼 상에서 35% MeOH (10 mM NH3으로 개질됨)/CO2 중에 60 mL/분으로 분리하여 2종의 단일 이성질체를 수득하였으며, 이를 추가로 역 크로마토그래피 (물 중 0.1% TFA/ACN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하였다:
Figure 112021061699019-pct00675
(xiv) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 (실시예 254)
Figure 112021061699019-pct00676
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-이소프로필벤즈아미드를, 각각 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-이소프로필벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-[3-메틸-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)시클로부틸]피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xv) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 255)
Figure 112021061699019-pct00677
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 각각 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-[3-메틸-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)시클로부틸]피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xvi) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 256)
Figure 112021061699019-pct00678
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 각각 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-[3-메틸-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)시클로부틸]피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xvii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (실시예 257)
Figure 112021061699019-pct00679
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를, 각각 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-[3-메틸-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)시클로부틸]피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
키랄 분리: 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (실시예 257)의 이성질체의 분리
Figure 112021061699019-pct00680
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를 키랄팩 IA SFC 5um 21x250mm 칼럼 상에서 35% MeOH (10 mM NH3으로 개질됨)/CO2 중에 60 mL/분으로 분리하여 2종의 단일 이성질체를 수득하였으며, 이를 추가로 역 크로마토그래피 (물 중 0.1% TFA/ACN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하였다:
Figure 112021061699019-pct00681
(xviii) 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 260)
Figure 112021061699019-pct00682
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 각각 1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-[3-메틸-3-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-일)시클로부틸]피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
키랄 분리: 5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 260)의 이성질체의 분리
Figure 112021061699019-pct00683
5-((6-(1-((1s,3s)-3-(3-아자비시클로[4.1.0]헵탄-3-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 키랄팩 IA SFC 5um 21x250mm 칼럼 상에서 35% MeOH (10 mM NH3으로 개질됨)/CO2 중에 60 mL/분으로 분리하여 2종의 단일 이성질체를 수득하였으며, 이를 추가로 역 크로마토그래피 (물 중 0.1% TFA/ACN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하였다:
Figure 112021061699019-pct00684
(ix) 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온
Figure 112021061699019-pct00685
6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을, 6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민을 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
W. 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00686
500 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 NMP (80 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸인돌린-2-온 (5.0 g, 20.8 mmol) 및 Cs2CO3 (20.4 g, 62.5 mmol)을 넣었다. 여기에 3-브로모시클로부탄-1-온 (4.7 g, 31.2 mmol)을 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 이것을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온을 수득하였다.
X. (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴의 제조
Figure 112021061699019-pct00687
250 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 AcOH (22 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸-1-(3-옥소시클로부틸)인돌린-2-온 (4.0 g, 12.9 mmol)을 넣고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 피페리딘 (2.2.g, 25.9 mmol)을 적가하고, 이어서 TMS-CN (2.9 g, 29.8 mmol)의 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 재현탁시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제 없이 사용하였다.
Y. 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00688
250 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (9 mL) 중 은 트리플레이트 (352.5 mg, 1.4 mmol) 및 (1s,3s)-3-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)-1-(피페리딘-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 (345.0 mg, 0.9 mmol)을 넣었다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 여기에 MeMgBr (1.0 mL, 3.4 mmol, 에테르 중 3.0 M)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 수득하였다.
Z. N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 235)의 제조
Figure 112021061699019-pct00689
100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 디옥산 (3 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 (145.0 mg, 0.4 mmol), 비스피나콜레이토 디보론 (112.9 mg, 0.4 mmol), 아세트산칼륨 (109.1 mg, 1.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2-DCM 부가물 (42.8 mg, 0.04 mmol)을 넣었다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 이 잔류물에 질소 하에 DME (2 mL) 중 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (91.0 mg, 0.2 mmol), Pd(PPh3)4 (21.1 mg, 0.02 mmol), 및 2M Cs2CO3 (0.46 mL, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (10% NH4OH/MeOH/EtOAc/헥산)에 이어서 역상 크로마토그래피 (물 중 0.1% TFA/ACN 중 0.1%)에 의해 정제하여 N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
하기 화합물을 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(i) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 236)
Figure 112021061699019-pct00690
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ii) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 237)
Figure 112021061699019-pct00691
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iii) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로벤즈아미드 (실시예 238)
Figure 112021061699019-pct00692
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로벤즈아미드를, 3-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(iv) 5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 239)
Figure 112021061699019-pct00693
5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 5 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 -((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(v) 3-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드 (실시예 240)
Figure 112021061699019-pct00694
3-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드를, 3-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(vi) 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 241)
Figure 112021061699019-pct00695
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(vii) 5-((6-(1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 263)
Figure 112021061699019-pct00696
5-((6-(1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-메틸시클로부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 각각 1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-메틸시클로부틸)-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(viii) 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드 (실시예 264)
Figure 112021061699019-pct00697
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드를, 각각 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-3-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(ix) 2-클로로-N-시클로프로필-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 265)
Figure 112021061699019-pct00698
2-클로로-N-시클로프로필-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 각각 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-시클로프로필-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(x) N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 266)
Figure 112021061699019-pct00699
N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xi) 2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-이소프로필벤즈아미드 (실시예 267)
Figure 112021061699019-pct00700
2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-이소프로필벤즈아미드를, 각각 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-이소프로필벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xii) N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 268)
Figure 112021061699019-pct00701
N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xiii) N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 269)
Figure 112021061699019-pct00702
N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드를, 각각 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xiv) 2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드 (실시예 270)
Figure 112021061699019-pct00703
2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드를, 각각 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xv) N-에틸-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 271)
Figure 112021061699019-pct00704
N-에틸-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드를, 각각 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xvi) 2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드 (실시예 272)
Figure 112021061699019-pct00705
2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드를, 각각 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xvii) 2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드 (실시예 273)
Figure 112021061699019-pct00706
2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드를, 각각 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xviii) N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드 (실시예 274)
Figure 112021061699019-pct00707
N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드를, 각각 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xix) 2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-5-((3-이소프로필-6-(1'-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-6'-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드 (실시예 275)
Figure 112021061699019-pct00708
2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-5-((3-이소프로필-6-(1'-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-6'-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드를, 각각 6'-브로모-1'-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xx) 5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 276)
Figure 112021061699019-pct00709
5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxi) N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 277)
Figure 112021061699019-pct00710
N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드를, 각각 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxii) 5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드 (실시예 278)
Figure 112021061699019-pct00711
5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드를, 각각 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxiii) N-에틸-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드 (실시예 279)
Figure 112021061699019-pct00712
N-에틸-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-메틸벤즈아미드를, 각각 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxiv) N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드 (실시예 280)
Figure 112021061699019-pct00713
N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드를, 각각 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-2,3,4-트리플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxv) 2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드 (실시예 281)
Figure 112021061699019-pct00714
2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드를, 각각 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxvi) 2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 282)
Figure 112021061699019-pct00715
2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 각각 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxvii) 2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 283)
Figure 112021061699019-pct00716
2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 각각 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxviii) N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 284)
Figure 112021061699019-pct00717
N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 각각 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxix) 5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 285)
Figure 112021061699019-pct00718
5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를, 각각 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로-2-메틸벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxx) 2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 286)
Figure 112021061699019-pct00719
2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 각각 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxi) 2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 287)
Figure 112021061699019-pct00720
2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxii) 2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 288)
Figure 112021061699019-pct00721
2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-3,4-디플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxiii) 2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로벤즈아미드 (실시예 289)
Figure 112021061699019-pct00722
2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxiv) 2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드 (실시예 290)
Figure 112021061699019-pct00723
2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-에틸-4-플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxv) 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드 (실시예 291)
Figure 112021061699019-pct00724
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로-5-((6-(5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)벤즈아미드를, 각각 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 6-브로모-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxvi) 2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (실시예 292)
Figure 112021061699019-pct00725
2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-3,4-디플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxvii) 2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드 (실시예 293)
Figure 112021061699019-pct00726
2-클로로-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-4-플루오로-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필)벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
(xxxviii) 2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로벤즈아미드 (실시예 294)
Figure 112021061699019-pct00727
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로벤즈아미드를, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
AA. 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00728
100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (5 mL) 중 6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (250 mg, 1.04 mmol), DMAP (13.0 mg, 0.10 mmol), 및 Boc2O (294 mg, 1.35 mmol)를 넣었다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 MeCN 중에 용해시켰다 (체 상에서 건조, 10 mL). 여기에 AgF2 (438 mg, 3.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트를 수득하였으며, 이를 DCM (3 mL) 중에 용해시켰다. 여기에 TFA (0.45 mL, 5.93 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고 및 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 6-브로모-5-플루오로-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 수득하였다.
절차 41: 반응식 IX에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00729
A. N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4,5-디플루오로벤즈아미드 (실시예 242)의 제조
Figure 112021061699019-pct00730
마이크로웨이브 바이알에 질소 하에 디옥산 (3 mL) 중 6-(4-아미노-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 (95.0 mg, 0.19 mmol), 3-브로모-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4,5-디플루오로벤즈아미드 (127 mg, 0.39 mmol), Pd2(dba)3 (17.8 mg, 0.02 mmol), Xanthphos (20 mg, 0.04 mmol), 및 Cs2CO3 (254 mg, 0.78 mmol)을 넣었다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에 넣고, 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM에서 100% MeOH)에 이어서 역상 크로마토그래피 (물 중 0.1% TFA/ACN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4,5-디플루오로벤즈아미드를 수득하였다.
B. N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4,5-디플루오로벤즈아미드 (실시예 243)의 제조
Figure 112021061699019-pct00731
100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 디옥산 (10 mL) 중 6-(4-아미노-3-이소프로필-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-3,3-디메틸-1-[3-메틸-3-(1-피페리딜)시클로부틸]인돌린-2-온 (127 mg, 0.26 mmol), 3-브로모-N-[1-(디플루오로메틸)시클로프로필]-4,5-디플루오로-벤즈아미드 (170 mg, 0.52 mmol), XantPhos Pd G4 (50.2 mg, 0.05 mmol), 및 탄산세슘 (48.6 mg, 0.78 mmol)을 넣었다. 150℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 바이알로 옮기고, 마이크로웨이브 반응기에 두고, 150℃에서 1시간 동안 가열하였다.　 이어서, 이것을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 중 5% NEt3) 및 역상 크로마토그래피 (물 중 0.1% TFA/ACN 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-3-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4,5-디플루오로벤즈아미드를 수득하였다.
절차 42: 반응식 X에 따른 화학식 I의 화합물의 제조
Figure 112021061699019-pct00732
A. 메틸 2-(2-브로모-4-클로로페닐)아세테이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00733
100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄올 (30 mL) 중 상업적으로 입수가능한 2-(2-브로모-4-클로로-페닐)아세트산 (5 g, 20.0 mmol)을 넣었다. 여기에 H2SO4 (0.3 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, DCM 및 포화 NaHCO3 중에 재용해시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 2-(2-브로모-4-클로로페닐)아세테이트를 수득하였다.
B. 메틸 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로파노에이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00734
100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 THF (30 mL) 중 메틸 2-(2-브로모-4-클로로페닐)아세테이트 (5.0 g, 19 mmol)를 넣었다. 여기에 NaH (2.3 g, 57 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 MeI (8.1 g, 57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 5시간 동안 교반한 후, 이것을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% 헥산에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다.
Figure 112021061699019-pct00735
메틸 2-(3-브로모-5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트를, 상업적으로 입수가능한 메틸 2-(3-브로모-5-클로로피리딘-2-일)아세테이트를 메틸 2-(2-브로모-4-클로로페닐)아세테이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
C. 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로판산의 제조
Figure 112021061699019-pct00736
환류 응축기가 구비된 100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로파노에이트 (2.2 g, 7.5 mol)를 넣었다. 여기에 NaOH (2 g, 50 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다.　 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 물 중에 재용해시켰다. 여기에 시트르산을 첨가하여 pH를 6으로 낮추었다.　 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로판산을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112021061699019-pct00737
2-(3-브로모-5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로판산을, 메틸 2-(3-브로모-5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트을 메틸 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로파노에이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
D. 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일 클로라이드의 제조
Figure 112021061699019-pct00738
환류 응축기가 구비된 100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸-프로판산 (800 mg, 2.9 mmol)을 넣었다. 여기에 티오닐 클로라이드 (6.3 mL, 86 mmol) 및 DMF (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 이것을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일 클로라이드를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112021061699019-pct00739
2-(3-브로모-5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로파노일 클로라이드를, 2-(3-브로모-5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로판산을 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸-프로판산 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
E. tert-부틸 ((1s,3s)-3-(2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로판아미도)-3-메틸시클로부틸)카르바메이트의 제조
Figure 112021061699019-pct00740
100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일 클로라이드 (820 mg, 2.8 mmol)를 넣었다. 여기에 tert-부틸 ((1s,3s)-3-아미노-3-메틸시클로부틸)카르바메이트 (560 mg, 2.8 mmol) 및 DIPEA (5 mL, 29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 이것을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 tert-부틸 ((1s,3s)-3-(2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로판아미도)-3-메틸시클로부틸)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112021061699019-pct00741
tert-부틸 ((1s,3s)-3-(2-(3-브로모-5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미도)-3-메틸시클로부틸)카르바메이트를, 2-(3-브로모-5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로파노일 클로라이드를 2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일 클로라이드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
F. 1-((1s,3s)-3-아미노-1-메틸시클로부틸)-6-클로로-3,3-디메틸인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00742
100 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DMSO (6 mL) 중 tert-부틸 ((1s,3s)-3-(2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로판아미도)-3-메틸시클로부틸)카르바메이트 (600 mg, 1.3 mmol) 및 KOH (600 mg, 11 mmol)를 넣었다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 2 N HCl로 중화시키고, DCM:IPA (3:1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM에서 100% MeOH)에 의해 정제하여 1-((1s,3s)-3-아미노-1-메틸시클로부틸)-6-클로로-3,3-디메틸인돌린-2-온을 수득하였다.
Figure 112021061699019-pct00743
1-((1s,3s)-3-아미노-1-메틸시클로부틸)-6-클로로-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, tert-부틸 ((1s,3s)-3-(2-(3-브로모-5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로판아미도)-3-메틸시클로부틸)카르바메이트을 tert-부틸 ((1s,3s)-3-(2-(2-브로모-4-클로로페닐)-2-메틸프로판아미도)-3-메틸시클로부틸)카르바메이트 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
G. 6-클로로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00744
200 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (20 mL) 중 1-((1s,3s)-3-아미노-1-메틸시클로부틸)-6-클로로-3,3-디메틸인돌린-2-온 (40 mg 0.14 mmol)을 넣었다. 여기에 디클로로메탄 (40 mL) 중 글루타르알데히드 (120 mg, 0.86 mmol)를 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (91 mg, 0.43 mmol) 및 아세트산 (26 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 이것을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM에서 100% MeOH)에 의해 정제하여 6-클로로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온을 수득하였다.
Figure 112021061699019-pct00745
6-클로로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, 1-((1s,3s)-3-아미노-1-메틸시클로부틸)-6-클로로-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 1-((1s,3s)-3-아미노-1-메틸시클로부틸)-6-클로로-3,3-디메틸인돌린-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
H. 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온의 제조
Figure 112021061699019-pct00746
밀봉된 튜브에 디옥산 (2 mL) 중 6-클로로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 (40 mg, 0.12 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (88 mg, 0.35 mmol), 아세트산칼륨 (45 mg, 0.46 mmol), Pd2dba3 (5.3 mg, 0.0058 mmol) 및 XPhos (8.3 mg, 0.017 mol)를 넣었다. 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하고, 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112021061699019-pct00747
3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을, 6-클로로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온을 6-클로로-3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)인돌린-2-온 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
I. N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (실시예 295)의 제조
Figure 112021061699019-pct00748
밀봉된 튜브에 디옥산 (4 mL) 중 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (40 mg, 0.046 mmol), 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 (110 mg, 0.23 mmol), Pd(PPh3)4 (2.6 mg, 0.0023mmol), 2 M Na2CO3 (0.068 mL)을 넣었다. 혼합물을 N2로 탈기하고, 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, EtOAc (4 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% DCM에서 100% MeOH) 및 역상 크로마토그래피 (ACN 중 0.1% TFA/물 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드를 수득하였다.
Figure 112021061699019-pct00749
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소인돌린-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 296)을, 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure 112021061699019-pct00750
2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-5-((6-(3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-3,4-디플루오로벤즈아미드 (실시예 297)을, 각각 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로-2H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-2-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-3,4-디플루오로벤즈아미드를 3,3-디메틸-1-((1s,3s)-1-메틸-3-(피페리딘-1-일)시클로부틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 및 5-((6-브로모-3-이소프로필-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)아미노)-N-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필)-4-플루오로-2-메틸벤즈아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 1-297에 대한 분석 데이터는 표 1에 제시된다.
HPK1 IC50 검정
인간 HPK1 (MAP4K1)의 효소적 활성을 화합물의 존재 또는 부재 하에 합성 펩티드 기질을 사용하여 생화학적 검정에서 모니터링하였다. HPK1에 의한 펩티드의 인산화 증가는 그의 키나제 활성의 지표였다.
곤충 세포의 바큘로바이러스 감염을 통해 생산된 재조합 HPK1 키나제 도메인은 프로테로스 (프로테로스 바이오스트럭쳐스(Proteros Biostructures) #PR-0322)로부터 구입하였고, 4℃에서 16시간 동안 2 mM ATP (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), cat# GE27-2056-01) 및 2 mM 염화마그네슘의 존재 하에 사전 활성화시켰다. 이어서, 단백질 반응 혼합물을 과량의 ATP를 제거하기 위해 탈염 칼럼 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), Cat# 89889)에 로딩하였다. HPK1을 20 mM 트리스 (2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 pH 8.0, 150 mM NaCl, 2 mM 디티오트레이톨 및 5% 글리세롤을 함유하는 완충제로 용리시키고, 추후 사용을 위해 -80℃에서 동결시켰다. HPK1 이중 인산화는 질량 분광측정법에 의해 확인하였다.
다양한 농도로 DMSO 중에서 용해된 시험 화합물 10 나노리터를 384-웰 프록시플레이트 (퍼킨엘머(PerkinElmer) #6008289) 내에 분배하였다. HPK1 키나제 검정 완충제 (50 mM BES [N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산], pH 7.0; 10 mM 염화마그네슘; 0.01% 트리톤 X-100; 1 mM 디티오트레이톨; 0.01% 소 혈청 알부민; 0.1 mM 오르토바나듐산나트륨) 중에서 희석한 재조합 HPK1의 용액 5 마이크로리터를 화합물-함유 플레이트에 첨가하고, 25℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 반응이 시작되도록 HPK1 키나제 검정 완충제 중에 희석한 ATP (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) # A6559) 및 펩티드 기질 STK S1 (시스바이오(Cisbio) #61ST1BLC)의 혼합물 5 마이크로리터를 첨가하였다. 최종 농도가 HPK1는 0.15 nM, ATP는 10 μM 및 STK S1 펩티드 기질은 1 μM이었다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 인큐베이션하고, 이를 유로퓸 크립테이트-표지 항-포스포세린/트레오닌 항체 (시스바이오 # 62ST1PEJ) 및 XL665-표지 스트렙타비딘 (시스바이오 # 610SAXLG)이 보충된 EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산)-함유 검출 완충제 (시스바이오 # 62SDBRDF) 10 μl의 첨가에 의해 정지시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 인큐베이션하였고 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨엘머) 상에서 시간 분해 형광 에너지 전달 (665 nm/620 nm)에 의해 펩티드 인산화를 측정하였다.
표 1에서의 데이터는 양성 대조군 (스타우로스포린) 및 음성 대조군 (DMSO)에 기초하여 정규화하였다. 최소 제곱 곡선 피팅은 4-파라미터 가변 기울기 비선형 회귀 모델을 사용하여 수행되었다. IC50은 최대 인산화의 50%를 억제하는 데 요구되는 화합물의 농도로 정의된다. 다중 실험으로부터의 IC50 값을 기하 평균에 의해 평균을 구하고 표준 편차를 계산하였다.
표 1.
Figure 112021061699019-pct00751
Figure 112021061699019-pct00752
Figure 112021061699019-pct00753
Figure 112021061699019-pct00754
Figure 112021061699019-pct00755
Figure 112021061699019-pct00756
Figure 112021061699019-pct00757
Figure 112021061699019-pct00758
Figure 112021061699019-pct00759
Figure 112021061699019-pct00760
Figure 112021061699019-pct00761
Figure 112021061699019-pct00762
Figure 112021061699019-pct00763
Figure 112021061699019-pct00764
Figure 112021061699019-pct00765
Figure 112021061699019-pct00766
Figure 112021061699019-pct00767
Figure 112021061699019-pct00768
Figure 112021061699019-pct00769
Figure 112021061699019-pct00770
Figure 112021061699019-pct00771
Figure 112021061699019-pct00772
Figure 112021061699019-pct00773
Figure 112021061699019-pct00774
Figure 112021061699019-pct00775
Figure 112021061699019-pct00776
Figure 112021061699019-pct00777
Figure 112021061699019-pct00778
Figure 112021061699019-pct00779
Figure 112021061699019-pct00780
Figure 112021061699019-pct00781
Figure 112021061699019-pct00782
Figure 112021061699019-pct00783
Figure 112021061699019-pct00784
Figure 112021061699019-pct00785
Figure 112021061699019-pct00786
Figure 112021061699019-pct00787
Figure 112021061699019-pct00788
Figure 112021061699019-pct00789
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Figure 112021061699019-pct00791
Figure 112021061699019-pct00792
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Figure 112021061699019-pct00794
Figure 112021061699019-pct00795
Figure 112021061699019-pct00796
Figure 112021061699019-pct00797
Figure 112021061699019-pct00798
Figure 112021061699019-pct00799
Figure 112021061699019-pct00800
Figure 112021061699019-pct00801
Figure 112021061699019-pct00802
Figure 112021061699019-pct00803
Figure 112021061699019-pct00804
Figure 112021061699019-pct00805
Figure 112021061699019-pct00806
Figure 112021061699019-pct00807
Figure 112021061699019-pct00808
Figure 112021061699019-pct00809
Figure 112021061699019-pct00810
공개, 특허 및 특허 문헌을 비롯한 모든 참조 문헌은 개별적으로 참조로 인용되듯이 본원에 참조로 인용된다. 본 개시내용은 다양한 실시양태 및 기술에 대한 참고문헌을 제공한다. 그러나, 본 개시내용의 취지 및 범주 내에 유지되면서 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하기 설명은 본 개시내용이 청구된 대상의 예시로서 간주되어야 한다는 이해 하에 만들어진 것이며, 청구된 청구범위를 예시된 구체적 실시양태로 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.

Claims (183)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

    여기서,
    R1 및 R2 중 1개는 H, -CN, -OH, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬이고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 또는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 C3-7 모노시클릭 시클로알킬 및 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 R11로 각각 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 각각 임의로 치환되거나, 또는
    R1 및 R2는 함께 =O를 형성하고;
    R11은 하기이고:
    i) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    ii) -S(O)2C1-6 알킬,
    iii) -S(O)2C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
    iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
    v) -C(O)R21;
    R21은 하기이고:
    i) H,
    ii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    iv) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    v) -NH2,
    vi) -NH(C1-6 알킬), 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    vii) -N(C1-6 알킬)2, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    viii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는
    ix) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
    a) -CN,
    b) -OH,
    c) 할로겐,
    d) C1-3 알콕시,
    e) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
    f) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 및
    g) 1개의 -OH로 임의로 치환된 -OC(O)C1-6 알킬;
    R3 및 R13은 각각 H이거나, 또는
    R3 및 R13은 함께 =O를 형성하고;
    L1은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 시클로부틸렌이고;
    X는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 하기이거나:
    i) H,
    ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
    iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    iv) -C(O)C1-6 알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
    v) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
    a) -CN,
    b) -OH,
    c) 할로겐,
    d) C1-3 알콕시,
    e) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 및
    f) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨; 또는
    X는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴은 1-5개의 R18로 임의로 치환되고;
    각각의 R18은 독립적으로 하기이고:
    i) -CN,
    ii) 할로겐,
    iii) -OH,
    iv) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
    v) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    vi) -COOH, 또는
    vii) -C(O)N(R22)2, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임;
    X1은 N 또는 CR17이고;
    R4, R5, R6, R10, 및 R17은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
    R7은 하기이고:
    i) H,
    ii) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
    iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬;
    Z는 -O-, -C(R8)2-, 또는 -NR8-이고;
    각각의 R8은 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고:
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
    iv) -NH2,
    v) -NH(C1-6 알킬), 여기서 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    vi) -N(C1-6 알킬)2, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    vii) -P(O)(C1-6 알킬)2, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 여기서 각각의 C1-6 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    viii) -S(O)2C1-6 알킬,
    ix) -S(O)2N(R23)2, 여기서 각각의 R23은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬임,
    x) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
    a) -OH,
    b) 할로겐,
    c) C1-3 알콕시,
    d) C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
    e) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 옥소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 및
    f) -NR20C(O)OC1-3 알킬, 여기서 R20은 H 또는 C1-3 알킬임,
    xi) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
    xii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴, 여기서 5-6원 모노시클릭 헤테로아릴은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    xiii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    xiv) -COOH,
    xv) -C(O)N(R19)2, 또는
    xvi) -C1-3 알킬C(O)N(R19)2,
    여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2 또는 -C1-3 알킬C(O)N(R19)2이고;
    각각의 R19는 독립적으로 하기이다:
    i) H,
    ii) -S(O)2C1-6 알킬,
    iii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
    v) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021061699019-pct00812

    여기서
    각각의 R12는 독립적으로 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 IIa의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 IIb의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R10이 H인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, n이 0, 1, 또는 2인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

    여기서,
    R1 및 R2 중 1개는 -OH, 할로겐, 또는 C1-3 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 할로겐 또는 C1-3 알킬이거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    R11은 하기이고:
    i) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    ii) -S(O)2C1-3 알킬,
    iii) -S(O)2C3-5 모노시클릭 시클로알킬,
    iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
    v) -C(O)R21;
    R21은 하기이고:
    i) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    ii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는
    iv) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
    a) -CN,
    b) -OH,
    c) 할로겐, 및
    d) C1-3 알콕시,
    R3 및 R13은 각각 H이거나, 또는
    R3 및 R13은 함께 =O를 형성하고;
    n은 0 또는 1이고;
    R12는 C1-3 알킬이고;
    X는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 하기이거나:
    i) H,
    ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
    iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    iv) -C(O)C1-6 알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
    v) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
    a) -OH,
    b) 할로겐, 및
    c) C1-3 알콕시; 또는
    X는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴은 1-5개의 R18로 임의로 치환되고;
    각각의 R18은 독립적으로 하기이고:
    i) 할로겐,
    ii) -OH, 또는
    iii) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
    X1은 N 또는 CH이고;
    R7은 하기이고:
    i) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
    ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬;
    Z는 -O- 또는 NH이고;
    R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고:
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
    iv) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    v) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 또는
    vi) -C(O)N(R19)2,
    여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이고;
    각각의 R19는 독립적으로 하기이다:
    i) H,
    ii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
    iii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 IIIa의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, R3 및 R13이 함께 =O를 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, X1이 CH인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, X1이 N인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, R12가 C1-3 알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, R12가 메틸 또는 에틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, R12가 메틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, Z가 NH인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

    여기서,
    R1 및 R2 중 1개는 -OH, 할로겐, 또는 C1-3 알킬이고, R1 및 R2 중 다른 것은 할로겐 또는 C1-3 알킬이거나, 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고;
    R11은 하기이고:
    i) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    ii) -S(O)2C1-3 알킬,
    iii) -S(O)2C3-4 모노시클릭 시클로알킬,
    iv) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
    v) -C(O)R21;
    R21은 하기이고:
    i) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 또는 가교된 비시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    ii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-6원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시, 또는
    iv) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
    a) -CN,
    b) -OH,
    c) 할로겐, 및
    d) C1-3 알콕시,
    X는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 하기이거나:
    i) H,
    ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬,
    iii) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴, 여기서 4-7원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨,
    iv) -C(O)C1-6 알킬, 여기서 C1-6 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
    v) 하기로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬:
    a) -OH,
    b) 할로겐, 및
    c) C1-3 알콕시; 또는
    X는 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-10원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴은 1-5개의 R18로 임의로 치환되고;
    각각의 R18은 독립적으로 하기이고:
    i) 할로겐,
    ii) -OH, 또는
    iii) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬;
    R7은 하기이고:
    i) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
    ii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬;
    R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e는 독립적으로 하기이고:
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알콕시,
    iv) -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬,
    v) -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 또는
    vi) -C(O)N(R19)2,
    여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2이고;
    각각의 R19는 독립적으로 하기이다:
    i) H,
    ii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알콕시, 및 C3-7 모노시클릭 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 또는
    iii) -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-6개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬, 여기서 C1-3 알킬은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨.
  17. 제1항에 있어서, 화학식 IVa의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, 화학식 IVb의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, 화학식 IVc의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 아제티디닐을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, 화학식 Va의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서, 화학식 Vb의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서, 화학식 Vc의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 1개의 R11로 임의로 치환되고 -OH, 할로겐, 옥소, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 피페리디닐을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 VI의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항에 있어서, 화학식 VIa의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서, 화학식 VIb의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항에 있어서, 화학식 VIc의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항에 있어서, R11이 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 모노시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4원 모노시클릭 헤테로시클릴은 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항에 있어서, R11이 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 옥세타닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항에 있어서, R11이 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제1항에 있어서, R11이 1-3개의 할로겐으로 임의로 치환된 에틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제1항에 있어서, R11이 -SO2(CH3) 또는 -SO2(시클로프로필)인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제1항에 있어서, R11이 -C(O)R21인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제1항에 있어서, R21이 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제1항에 있어서, R21이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 또는 tert-부틸이고, 이들 각각은 -CN, -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  38. 제1항에 있어서, R21이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬이고, 이들 각각은 -CN, -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 C1-3 알킬은 -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  39. 제1항에 있어서, R21이 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 옥세타닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  40. 제1항에 있어서, R21이 C1-3 알콕시인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  41. 제1항에 있어서, R21이 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    i) -CN 및 -OH로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 메틸,
    ii) -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 에틸,
    iii) 1개의 -OH로 임의로 치환된 n-프로필,
    iv) -CN, -OH 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 이소프로필,
    v) 1개의 -OH로 임의로 치환된 이소부틸,
    vi) -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 tert-부틸,
    vii) -OCH3,
    viii) -CN, -OH, 플루오로, 메틸, -CH2OH, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 시클로프로필,
    ix) 플루오로, 메틸, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 시클로부틸,
    x) 1개의 -OH로 임의로 치환된 시클로펜틸,
    xi) -OH 및 플루오로로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬, 또는
    xii) 메틸, 에틸, 및 이소프로필로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 옥세타닐.
  42. 제1항에 있어서, R21이 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    i) 메틸,
    ii) -CH2OH,
    iii) -CH2(CN),
    iv) 에틸,
    v) -CH(CH3)OH,
    vi) -CH(CH3)CH2OH,
    vii) -CH(CH3)OCH3,
    viii) -CH(OH)CH2CH3,
    ix) 이소프로필,
    x) -C(CH3)2OH,
    xi) -C(CH3)2OCH3,
    xii) -C(CH3)2CN,
    xiii) tert-부틸,
    xiv) -C(CH3)2CH2OH,
    xv) -C(CH3)2CH2OCH3,
    xvi) -C(CH3)2CH2F,
    xvii) -CH(OH)CH(CH3)2,
    xviii) -OCH3,
    xix) 시클로프로필,
    xx) 1개의 메틸로 치환된 시클로프로필,
    xxi) 1개의 플루오로로 치환된 시클로프로필,
    xxii) 1개의 -OCH3으로 치환된 시클로프로필,
    xxiii) 1개의 -OH로 치환된 시클로프로필,
    xxiv) 1개의 -CN으로 치환된 시클로프로필,
    xxv) 1개의 -CH2OH로 치환된 시클로프로필,
    xxvi) 시클로부틸,
    xxvii) 1개의 메틸로 치환된 시클로부틸,
    xxviii) 1개의 -OCH3로 치환된 시클로부틸,
    xxix) 1개의 플루오로로 치환된 시클로부틸,
    xxx) 1개의 -OH로 치환된 시클로펜틸,
    xxxi) C5 가교된 비시클릭 시클로알킬,
    xxxii) 1개의 플루오로로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬,
    xxxiii) 1개의 -OH로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬,
    xxxiv) 옥세타닐,
    xxxv) 1개의 메틸로 치환된 옥세타닐,
    xxxvi) 1개의 에틸로 치환된 옥세타닐, 또는
    xxxvii) 1개의 이소프로필로 치환된 옥세타닐.
  43. 제1항에 있어서, R21이 하기인 화합물:
    i) 메틸,
    ii) 에틸,
    iii) -CH(CH3)OH,
    iv) 이소프로필,
    v) -C(CH3)2OH,
    vi) tert-부틸,
    vii) -OCH3,
    viii) 시클로프로필,
    ix) 1개의 메틸로 치환된 시클로프로필,
    x) 1개의 -OH로 치환된 시클로프로필,
    xi) 시클로부틸,
    xii) 1개의 메틸로 치환된 시클로부틸,
    xiii) C5 가교된 비시클릭 시클로알킬,
    xiv) 1개의 플루오로로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬,
    xv) 1개의 -OH로 치환된 C5 가교된 비시클릭 시클로알킬,
    xvi) 옥세타닐, 또는
    xvii) 1개의 메틸로 치환된 옥세타닐.
  44. 제1항에 있어서, R21이 메틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  45. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐을 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  46. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  47. 제1항에 있어서, 화학식 VIIa의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  48. 제1항에 있어서, 화학식 VIIb의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  49. 제1항에 있어서, 화학식 VIIc의 화합물인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  50. 제1항에 있어서, R1 및 R2 중 1개가 -OH, 플루오로, 메틸, 또는 에틸이고 R1 및 R2 중 다른 1개가 플루오로, 메틸, 또는 에틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  51. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 플루오로, 메틸, 또는 에틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  52. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 둘 다 메틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  53. 제1항에 있어서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상이 독립적으로 하기이고:
    i) H,
    ii) 할로겐,
    iii) -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-3 알킬,
    iv) 1-3개의 할로겐 기로 임의로 치환된 -OCH3,
    v) 시클로프로필, 또는
    vi) -C(O)N(R19)2,
    여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상은 -C(O)N(R19)2인
    화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  54. 제1항에 있어서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e가 독립적으로 하기이고:
    i) H,
    ii) 플루오로,
    iii) 클로로,
    iv) -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 메틸,
    v) 1개의 -OH로 임의로 치환된 에틸,
    vi) 1-3개의 플루오로 기로 임의로 치환된 -OCH3,
    vii) 시클로프로필, 또는
    viii) -C(O)N(R19)2,
    여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상이 -C(O)N(R19)2인
    화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  55. 제1항에 있어서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e가 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -OCH3, -CF3, -CHF2, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -OCF3, 시클로프로필, 또는 -C(O)N(R19)2이고, 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상이 -C(O)N(R19)2인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  56. 제1항에 있어서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e가 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF3, -OCF3, 시클로프로필, 또는 -C(O)N(R19)2이고, 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상이 -C(O)N(R19)2인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  57. 제1항에 있어서, R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상이 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 또는 -C(O)N(R19)2이고, 여기서 R9a, R9b, R9c, R9d, 및 R9e 중 1개 이상이 -C(O)N(R19)2인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  58. 제1항에 있어서, R9a, R9b, R9c, 및 R9e 중 1개가 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 에틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  59. 제1항에 있어서, R9a, R9b, R9c, 및 R9e가 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 에틸이고 R9d가 -C(O)N(R19)2이고; 여기서 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 메틸로 임의로 치환되고, 여기서 메틸은 플루오로 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  60. 제1항에 있어서, R9a, R9b, R9c, 및 R9e가 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 에틸이고 R9d가 -C(O)N(R19)2이고; 여기서 각각의 R19는 독립적으로 H 또는 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 메틸로 임의로 치환되고, 여기서 메틸은 1-3개의 플루오로 기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  61. 제1항에 있어서, R9a, R9b, R9c, 및 R9e가 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 또는 에틸이고 R9d가 -C(O)NH(R19)이고; 여기서 R19는 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필이고, 여기서 메틸은 1-3개의 플루오로 기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  62. 제1항에 있어서, R9a, R9b, R9c, 및 R9e가 독립적으로 H, 플루오로, 또는 클로로이고 R9d가 -C(O)NH(R19)이고; 여기서 R19는 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필이고, 여기서 메틸은 1-3개의 플루오로 기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  63. 제1항에 있어서, R9a, R9b, 및 R9c가 독립적으로 플루오로 또는 클로로이고, R9e가 H이고, R9d가 -C(O)NH(R19)이고; 여기서 R19는 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필이고, 여기서 메틸은 1-3개의 플루오로 기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  64. 제1항에 있어서, R9d가 인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  65. 제1항에 있어서, R9a가 H 또는 플루오로인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  66. 제1항에 있어서, R9b가 H 또는 메틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  67. 제1항에 있어서, R9c가 H, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, -CF3, -OCF3, 또는 시클로프로필인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  68. 제1항에 있어서, R9c가 메틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  69. 제1항에 있어서, R9e가 H인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  70. 제1항에 있어서, R9d가 -C(O)N(R19)2인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  71. 제1항에 있어서, 1개 이상의 R19가 -OH, 할로겐, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  72. 제1항에 있어서, 1개 이상의 R19가 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-5 모노시클릭 시클로알킬이고, 여기서 C1-3 알킬은 할로겐 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  73. 제1항에 있어서, 각각의 R19가 독립적으로 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    i) H,
    ii) 메틸,
    iii) -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 에틸,
    iv) 플루오로 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 n-프로필,
    v) 1 또는 2개의 플루오로 기로 임의로 치환된 이소프로필,
    vi) n-부틸,
    vii) 1 또는 2개의 플루오로 기로 임의로 치환된 이소부틸,
    viii) sec-부틸,
    ix) tert-부틸,
    x) 메틸로 임의로 치환된 시클로프로필, 여기서 메틸은 플루오로 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환됨, 또는
    xi) 시클로부틸.
  74. 제1항에 있어서, 각각의 R19가 독립적으로 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    i) H,
    ii) 메틸,
    iii) 에틸,
    iv) -CH2CH2OH,
    v) -CH2CH2OCH3,
    vi) -CH2CHF2,
    vii) -CH2C(CH3)F2,
    viii) -CH(CH3)CH2F,
    ix) -CH(CH2F)2,
    x) n-프로필,
    xi) 이소프로필,
    xii) -CH(CH3)CHF2,
    xiii) -CH2CH2CHF2,
    xiv) 이소부틸,
    xv) sec-부틸,
    xvi) tert-부틸,
    xvii) -CH2CH2CH2OCH3,
    xviii) 시클로프로필,
    xix) -CH2F, -CHF2 및 -CH2OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 치환된 시클로프로필, 또는
    xx) 시클로부틸.
  75. 제1항에 있어서, 각각의 R19가 독립적으로 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    i) H,
    ii) 메틸,
    iii) 에틸,
    iv) -CH2CH2OH,
    v) -CH2CH2OCH3,
    vi) -CH2CHF2,
    vii) -CH2C(CH3)F2,
    viii) n-프로필,
    ix) 이소프로필,
    x) -CH(CH3)CH2F,
    xi) -CH(CH3)CHF2,
    xii) -CH(CH2F)2,
    xiii) -CH2CH2CHF2,
    xiv) 이소부틸,
    xv) sec-부틸,
    xvi) tert-부틸,
    xvii) 시클로프로필,
    xviii) -CH2F, -CHF2 및 -CH2OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 치환된 시클로프로필, 또는
    xix) 시클로부틸.
  76. 제1항에 있어서, 1개의 R19가 H인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  77. 제1항에 있어서, 1개의 R19가 H이고 다른 R19가 H, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  78. 제1항에 있어서, R7이 메틸, 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 또는 시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 1개의 메틸로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  79. 제1항에 있어서, R7이 에틸, 이소프로필, sec-부틸, 또는 시클로프로필인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  80. 제1항에 있어서, R7이 이소프로필 또는 시클로프로필인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  81. 제1항에 있어서, R7이 이소프로필인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  82. 제1항에 있어서, X가 NR15R16인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  83. 제1항에 있어서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다가 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C3-7 모노시클릭 시클로알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  84. 제1항에 있어서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다가 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 5-7원 모노시클릭 헤테로시클릴인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  85. 제1항에 있어서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다가 독립적으로 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 테트라히드로피라닐이고, 이들 각각은 -OH, 할로겐, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  86. 제1항에 있어서, R15 및 R16 중 1개 또는 둘 다가 -OH, 할로겐, 및 -OCH3으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  87. 제1항에 있어서, R15 및 R16 중 1개가 -C(O)C1-6 알킬인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  88. 제1항에 있어서, R15 및 R16 중 1개가 -C(O)tert-부틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  89. 제1항에 있어서, R15 및 R16이 독립적으로 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    i) H,
    ii) 메틸,
    iii) 이소프로필,
    iv) -OH, 플루오로, 및 -OCH3으로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 이소부틸,
    v) sec-부틸,
    vi) -OCH3으로 임의로 치환된 C5 알킬,
    vii) -C(O)(tert-부틸),
    viii) -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 시클로부틸,
    ix) 1 또는 2개의 플루오로 기로 임의로 치환된 시클로헥실, 또는
    x) 플루오로 및 메틸로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 테트라히드로피라닐.
  90. 제1항에 있어서, R15 및 R16이 독립적으로 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    i) H,
    ii) 메틸,
    iii) 이소프로필,
    iv) 이소부틸,
    v) -CH2C(CH3)2F,
    vi) -CH2C(CH3)2OCH3,
    vii) -CH2C(CH3)2OH,
    viii) sec-부틸,
    ix) -CH2C(CH3)2CH2OCH3,
    x) -C(O)(tert-부틸),
    xi) 시클로부틸,
    xii) 1개의 -OH로 치환된 시클로부틸,
    xiii) 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로부틸,
    xiv) 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로헥실,
    xv) 테트라히드로피라닐,
    xvi) 1개의 플루오로 기로 치환된 테트라히드로피라닐, 또는
    xvii) 1개의 메틸 기로 치환된 테트라히드로피라닐.
  91. 제1항에 있어서, R15 및 R16이 독립적으로 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    i) H,
    ii) 이소프로필,
    iii) -CH2C(CH3)2F,
    iv) -CH2C(CH3)2OH,
    v) -CH2C(CH3)2OCH3,
    vi) -C(O)(tert-부틸),
    vii) 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로부틸,
    viii) 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로헥실, 또는
    ix) 1개의 메틸 기로 치환된 테트라히드로피라닐.
  92. 제1항에 있어서, R15 및 R16 중 1개가 H이고 R15 및 R16 중 다른 것이 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    i) 이소프로필,
    ii) -CH2C(CH3)2F,
    iii) -CH2C(CH3)2OH,
    iv) -CH2C(CH3)2OCH3,
    v) -C(O)(tert-부틸),
    vi) 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로부틸,
    vii) 2개의 플루오로 기로 치환된 시클로헥실, 또는
    viii) 1개의 메틸 기로 치환된 테트라히드로피라닐.
  93. 제1항에 있어서, R15 및 R16 중 1개가 H인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  94. 제1항에 있어서, X가 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4-8원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴이고, 여기서 4-8원 모노시클릭, 융합된 비시클릭, 가교된 비시클릭, 또는 스피로시클릭 헤테로시클릴은 1-5개의 R18로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  95. 제1항에 있어서, X가 이고, 이는 1-5개의 R18로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  96. 제1항에 있어서, X가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐이고, 이들 각각은 1-5개의 R18로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  97. 제1항에 있어서, X가 1-4개의 R18로 임의로 치환된 아제티디닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  98. 제1항에 있어서, X가 1-5개의 R18로 임의로 치환된 피롤리디닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  99. 제1항에 있어서, X가 1-5개의 R18로 임의로 치환된 피페리디닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  100. 제1항에 있어서, X가 1-5개의 R18로 임의로 치환된 모르폴리닐인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  101. 제1항에 있어서, Y가

    이고, 이들 각각은 1-5개의 R18로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  102. 제1항에 있어서, X가

    이고, 이들 각각은 1-5개의 R18로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  103. 제1항에 있어서, X가

    이고, 이들 각각은 1-5개의 R18로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  104. 제1항에 있어서, X가

    이고, 이들 각각은 1-5개의 R18로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  105. 제1항에 있어서, X가

    이고, 이들 각각은 1-4개의 R18로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  106. 제1항에 있어서, X가 이고, 이는 1-3개의 R18로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  107. 제1항에 있어서, X가 이고, 이는 1-3개의 R18로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  108. 제1항에 있어서, 각각의 R18이 독립적으로 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    i) -OH,
    ii) 플루오로, 또는
    iii) -OH 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 C1-3 알킬.
  109. 제1항에 있어서, 각각의 R18이 독립적으로 하기인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    i) -OH,
    ii) 플루오로, 또는
    iii) -OH 및 플루오로로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 기로 임의로 치환된 메틸.
  110. 제1항에 있어서, 2개의 R18이 동일한 탄소에 부착된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  111. 제1항에 있어서, 1개 이상의 R18이 플루오로 또는 메틸인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  112. 제1항에 있어서, X가 인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  113. 제1항에 있어서, X가 인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  114. 제1항에 있어서, X가 인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  115. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:







  116. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:








  117. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:

  118. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:





  119. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:






  120. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  121. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  122. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  123. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  124. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  125. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  126. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  127. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  128. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  129. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  130. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  131. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  132. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  133. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  134. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  135. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  136. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  137. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  138. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염:
  139. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  140. 제139항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  141. 제140항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물: 아데포비르 (헵세라(Hepsera)®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 (트루바다(Truvada)®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드(Viread)®), 엔테카비르 (바라클루드(Baraclude)®), 라미부딘 (에피비르(Epivir)-HBV®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 텔비부딘 (타이제카(Tyzeka)®), 클레부딘(Clevudine)®, 엠트리시타빈 (엠트리바(Emtriva)®), 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론(PEG-Intron)®), 멀티페론(Multiferon)®, 인터페론 알파 1b (하프겐(Hapgen)®), 인터페론 알파-2b (인트론 A®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스(Pegasys)®), 인터페론 알파-n1 (휴모페론(Humoferon)®), 리바비린, 인터페론 베타-1a (아보넥스(Avonex)®), 바이오페론, 인가론, 인뮤태그 (인페론), 알게론, 로페론-A, 올리고티드, 주테크트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b (악쏘), 알파페론, 인터페론 알파-2b, 페론, 인터페론-알파 2 (CJ), 베박, 라페로늄, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 페그인터페론 알파-2b, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b, 안테르페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2 (IL-2), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스(Shenzhen Neptunus)), 레이페론, 카 슈 닝, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 알로페론, 및 셀모류킨, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
  142. 제140항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물: 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 빅테그라비르, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엠트리시타빈, 및 라미부딘, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
  143. 제140항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물: 니볼루맙, 람브롤리주맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, PDR001, TSR-001, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 또는 아벨루맙, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
  144. 제140항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물: 리툭산, 독소루비신, 겜시타빈, 피딜리주맙, TSR-042, BMS-986016, 룩솔리티닙, N-(시아노메틸)-4-[2-(4-모르폴리노아닐리노)피리미딘-4-일]벤즈아미드, XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235, 및 GDC-0980, 워트만닌, LY294002, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXY111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, 부파를리십, BYL719, RG7604, MLN1117, WX-037, AEZS-129, PA799, ZSTK474, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114, IPI-549, INCB050465, (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온, (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-6-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온, (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)에틸)-3-(2,6-디플루오로페닐)퀴나졸린-4(3H)-온, (S)-4-아미노-6-((1-(5-클로로-4-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일)에틸)아미노)피리미딘-5-카르보니트릴, 및 이필리무맙, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합.
  145. 제140항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제가 이델랄리십, 티라브루티닙, 모멜로티닙, 및 엔토스플레티닙, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  146. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  147. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 활성의 억제를 필요로 하는 대상체에서 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 활성을 억제하는 방법에 사용하기 위한, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  148. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 증가된 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 증가된 조혈 전구세포 키나제 1 (HPK1) 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  149. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, T-세포 활성화의 증가를 필요로 하는　대상체에서 T-세포 활성화를 증가시키는 방법에 사용하기 위한, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  150. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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