[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

WO2021004547A1 - Heterocyclic compounds as inhibitors of hpk1 - Google Patents

Heterocyclic compounds as inhibitors of hpk1 Download PDF

Info

Publication number
WO2021004547A1
WO2021004547A1 PCT/CN2020/101711 CN2020101711W WO2021004547A1 WO 2021004547 A1 WO2021004547 A1 WO 2021004547A1 CN 2020101711 W CN2020101711 W CN 2020101711W WO 2021004547 A1 WO2021004547 A1 WO 2021004547A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkylene
membered
alkyl
aryl
group
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/101711
Other languages
French (fr)
Inventor
Zhaoyin Wang
Nanxin LI
Yanqiang SHAO
Lintong Li
Original Assignee
Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. filed Critical Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd.
Publication of WO2021004547A1 publication Critical patent/WO2021004547A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6568—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65685—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being part of a phosphine oxide or thioxide

Definitions

  • the present invention relates to heterocyclic compounds as inhibitors of HPK1 that are useful for treatment of HPK1 mediated diseases and conditions such as cancer.
  • Enhancing anti-tumor immunity is emerging as a new cancer treatment method.
  • the hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) negatively regulates T cell activation, thus contributing the escape of tumor cells from the immune system.
  • Inhibitors of HPK1 may be useful to enhance T cell activity and restore anti-tumor immunity.
  • the present invention describes inhibitors of HPK1.
  • the present invention further describes pharmaceutical formulations that include an inhibitor of HPK1.
  • the invention provided a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • V is NH 2 , hydrogen, OH, halo, CN, C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more halo, C 3-6 cycloalkyl optionally substituted with one or more halo, P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , OC 1-6 alkyl optionally substituted with one or more halo, S (O) n C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more halo, or S (O) 2 NR c R b ;
  • n 0, 1 or 2;
  • X, X 1 , X 2 , X 3 are independently N or CR a ;
  • R a is hydrogen, halo, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, -SC 1-6 alkyl, C 1-6 cycloalkyloxy, hydroxy, amino, -C (O) NH 2 , -C (O) NHC 1-6 alkyl, -C (O) N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkylsulfonyl, -S (O) 2 NH 2 , -S (O) 2 NHC 1-6 alkyl, -S (O) (NH) C 1-6 alkyl, -S (O) (NCN) C 1-6 alkyl, -P (O) R c R b , -P (O) (OR c ) (OR b ) , -NHC (O) NH 2 , -NHC (O) NHC 1-6 alkyl, C 1-6 alkylamine, -NHC (O
  • R 10 is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo, hydroxy, oxo, amino, N (C 1-6 alkyl) 2 , cyano, C 0-6 alkylene-NR b R c , C 0-6 alkylene-NR b R c , C 0-6 alkylene-C (O) NR b R c , C 0-6 alkylene-NR a C (O) R b , C 0-6 alkylene-S (O) 2 R b , C 0-6 alkylene-S (O) 2 NR c R b , C 0-6 alkylene-NR c S (O) 2 R b , C 0-6 alkylene-NR c S (O) 2 NR c R b , C 0-6 alkylene-P (O) R c R b , C 0-6 alkylene-P (O) (OR c ) (OR b )
  • R 1 is hydrogen, halo, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 3-8 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 5-10 aryloxy, hydroxy, OR 11 , C 1-6 alkylene-OR 11 , amino, C (O) NH 2 , C (O) NHR b , C (O) NR b R c , S (O) 2 R b , S (O) 2 NR c R b , NR c C (O) NH 2 , NR c C (O) NR c R b , NR c C (O) OR b , NRSO 2 R b C (O) -R b , -C (O) C 1-6 alkylamino, C 1-6 heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl,
  • R 3 is H, branched or linear C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl which are optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10 ; when X 1 is CR a , R 3 and R a can be connected to form a 5-or 6-membered heteroaryl;
  • R b , R c and R e are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, -C 0-6 alkylene-C 6-10 aryl, -C 0-6 alkylene-5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocycly (preferably, hydrogen or C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocyclyl) ; or R b and R c are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substitute with 0-5 occurrences of R 10 ; R b , R c and R e are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10 ;
  • R 11 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with C 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heterocyclyl. R 11 is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10 .
  • R 12 is selected from halo, oxo, -C 0-6 alkylene-CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 halogenated alkyl, C 3-8 halogenated cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkyl-OH, C 3-8 cycloalkyl-OH, -C 0-6 alkylene-C (C 1-6 alkyl) 2 -OH, -C 0-6 alkylene-C (C 1-6 alkyl) 2 -CN, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, hydroxy, OR 11 , C 1-6 alkylene-OR 11 , -C 0-6 alkylene-amino, -C 0-6 alkylene-NR b R c , -C 0-6 alkylene-C (O) OR b , -C 0-6 alkylene-C (O) R
  • R 12 can also be C 1-6 alkylene-R 13 .
  • the said C 1-6 alkylene- is optionally substituted with one to four R 10 ;
  • R 13 is selected from OH, OR 11 , NR c R b , C (O) NH 2 , C (O) NHR b , C (O) NR b R c , P (O) (OC 1-6 alkyl) 2 , P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , SR b , S (O) 2 R b , S (O) 2 NR c R b , S (O) (NH) C 1-6 alkyl, -S (O) (NCN) C 1-6 alkyl, NR c S (O) 2 R b , NR c S (O) 2 NR c R b , NR c C (O) NH 2 , NR c C (O) R b , NR c C (O) NR c R b , NR c C (O) OR b , NR c SO 2 R b C (O) -R b , P (
  • W is:
  • Z is C 1-10 alkyl, C 6-10 aryl-C 1-10 alkylene, 5-10 membered heteroaryl-C 1-10 alkylene, C 2-10 alkenyl, C 6-10 aryl-C 2-10 alkenylene, 5-10membered heteroaryl-C 2-10 alkenylene, C 3-7 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclyl, C 1-10 alkyl-NR b -, C 6-10 aryl-C 0-10 alkylene-NR b -, 5-10membered heteroaryl-C 0-10 alkylene-NR b -, C 2-10 alkenylene-NR b -, C 6-10 aryl-C 2-10 alkenylene-NR b -, 5-10 membered heteroaryl-C 2-10 alkenylene-NR b -, C 3-7 cycloalkyl-C 0-10 alkylene-NR b -,
  • R b and R c are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substitute with 0-5 occurrences of R 10 ;
  • R b and R c are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10 ;
  • Z and R b together with the carbon to which each is attached to may form C 3-10 cycloalkylic ring or a heterocyclic ring which are optionally substituted with 0-5 occurrences of R 12 ;
  • R c and R e together with the carbon to which each is attached to may form C 3-10 cycloalkylic ring or a heterocyclic ring which are optionally substituted with 0-5 occurrences of R 12 .
  • R c1 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, SC 1-6 alkyl, SC 6-10 aryl, OC 1-6 alkyl, OC 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocyclyl;
  • the invention further provide a compound of Formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • V, X, X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 3 and R c1 are defined as above;
  • R d is hydrogen, C 0-6 alkylene-CN, C 1-6 alkyl, C 0-6 alkylene-aryl, C 3-8 cycloalkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 3-8 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkylene-OR 11 , C 0-6 alkylene-C (O) NH 2 , C 0-6 alkylene-C (O) NHR b , C 0-6 alkylene-C (O) NR b R c , C 0-6 alkylene-C (O) R b , C 0-6 alkylene-C (O) OR b , C 0-6 alkylene-C 0-6 alkylene-S (O) 2 R b , C 0-6 alkylene-S (O) 2 NR c R b , -C 0-6 alkylene-C (O) C 1-6 alkylamino,
  • R 12 is selected from halo, oxo, -C 0-6 alkyl-CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 halogenated alkyl, C 3-8 halogenated cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkyl-OH, C 3-8 cycloalkyl-OH, -C 0-6 alkylene-C (C 1-6 alkyl) 2 -OH, -C 0-6 alkylene-C (C 1-6 alkyl) 2 -CN, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 5-10 aryloxy, hydroxy, OR 11 , C 1-6 alkylene-OR 11 , -C 0-6 alkylene-amino, -C 0-6 alkylene-NR b R c , -C 0-6 alkylene-C (O) OR b , -C 0-6 alkylene-C (O) R
  • R 12 can be taken together with the atom (s) to which they are attached to form a 3-10 membered carbocyclyl, heterocyclyl, heteroaryl, spiro or fused carbocyclyl, spiro or fused heterocyclyl or fused heteroaryl which is optionally substitute with 0-5 occurrences of R 10 ;
  • R 12 can also be C 1-6 alkylene-R 13 .
  • the said C 1-6 alkylene- is optionally substituted with one to four R 10 ;
  • R 13 is selected from OH, OR 11 , NR c R b , C (O) NH 2 , C (O) NHR b , C (O) NR b R c , P (O) (OC 1-6 alkyl) 2 , P (O) (C 1-6 alkyl) 2 , SR b , S (O) 2 R b , S (O) 2 NR c R b , S (O) (NH) C 1-6 alkyl, -S (O) (NCN) C 1-6 alkyl, NR c S (O) 2 R b , NR c S (O) 2 NR c R b , NR c C (O) NH 2 , NR c C (O) R b , NR c C (O) NR c R b , NR c C (O) OR b , NRSO 2 R b C (O) -Rb, P (O) R
  • R b and R c are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, C 0-6 alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6 alkylene-C 1-9 heteroaryl or C 0-6 alkylene-C 2-9 heterocyclyl; or R b and R c are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10 ; R b and R c are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10 ;
  • R 10 is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo, hydroxy, oxo, amino, N (C 1-6 alkyl) 2 , cyano, C 3-8 cycloalkyl and 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl; two adjacent R 10 are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclylic ring or 5-10 membered heterocyclylic ring which contains 0-3 heteroatoms.
  • the compound of Formula II is shown as formula II-a;
  • R c1 is hydrogen or C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocyclyl.
  • the invention provided a compound of Formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • V, X, X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 3 and R c1 are defined as above;
  • R aa , R bb and R cc are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, C 0-6 alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6 alkylene-C 1-9 heteroaryl or C 0-6 alkylene-C 2-9 heterocyclyl; or R bb and R cc are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10 ; R bb and Rcc are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10 ;
  • the compound of Formula III is shown as formula III-a;
  • R c1 is hydrogen or C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocycly.
  • the invention provided a compound of Formula IV or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • V, X, R c1 and R 1 are defined as above;
  • Y 1 and Y 2 are independently selected from O and S;
  • R aa and R bb are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, C 0-6 alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6 alkylene-C 1-9 heteroaryl or C 0-6 alkylene-C 2-9 heterocyclyl; or R aa and R bb are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10 ; R aa and R bb are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10 ;
  • the compound of Formula IV is shown as formula IV-a;
  • the invention provided a compound of Formula V or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R aa and R bb are defined as above.
  • R 1 is selected from:
  • the invention provided a compound of Formula VI or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • V is H, halogen, OH, C 1-6 alkyl, O-C 1-6 alkyl, NHC 1-6 alkyl, N (C 1-6 alkyl) 2 or NH 2 ;
  • X is N, CH, CF or CCl
  • R c1 is defined as above;
  • R 1 is:
  • R dd is AA, hydrogen, C 0-6 alkylene-CN, C 1-6 alkyl, C 0-6 alkylene-aryl, C 3-8 cycloalkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 3-8 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkylene-OR 11 , C 0-6 alkylene-C (O) NH 2 , C 0-6 alkylene-C (O) NHR b , C 0-6 alkylene-C (O) NR b R c , C 0-6 alkylene-C (O) R b , C 0-6 alkylene-C (O) C 1-6 alkylene-OR 11 , C 0-6 alkylene-C (O) C 1-6 alkylene-NR b R c , C 0-6 alkylene-C (O) C 1-6 alkylene-CN, C 0-6 alkylene-C (O) OR
  • R b and R c are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, C 0-6 alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6 alkylene-C 1-9 heteroaryl or C 0-6 alkylene-C 2-9 heterocyclyl; or R b and R c are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10 ; R b and R c are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10 ;
  • R 11 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with C 6-10 aryl, C 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heterocyclyl. R 11 is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10 ;
  • R 10 is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo, hydroxy, oxo, amino, C 0-6 alkylene-NR b R c , C 0-6 alkylene-NR b R c , C 0-6 alkylene-C (O) NR b R c , C 0-6 alkylene-NR a C (O) R b , C 0-6 alkylene-S (O) 2 R b , C 0-6 alkylene-S (O) 2 NR c R b , C 0-6 alkylene-NR c S (O) 2 R b , C 0-6 alkylene-NR c S (O) 2 NR c R b , C 0-6 alkylene-P (O) R c R b , C 0-6 alkylene-P (O) (OR c ) (OR b ) , C 0-6 alkylene-cyano, C 0-6
  • the invention provided a compound of Formula VII or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • V is H, halogen, OH, C 1-6 alkyl, O-C 1-6 alkyl, NHC 1-6 alkyl, N (C 1-6 alkyl) 2 or NH 2 ;
  • X is N, CH, CF or CCl
  • R c1 is defined as above;
  • R 1 is:
  • R dd is AA, hydrogen, C 0-6 alkylene-CN, C 1-6 alkyl, C 0-6 alkylene-aryl, C 3-8 cycloalkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 3-8 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkylene-OR 11 , C 0-6 alkylene-C (O) NH 2 , C 0-6 alkylene-C (O) NHR b , C 0-6 alkylene-C (O) NR b R c , C 0-6 alkylene-C (O) R b , C 0-6 alkylene-C (O) C 1-6 alkylene-OR 11 , C 0-6 alkylene-C (O) C 1-6 alkylene-NR b R c , C 0-6 alkylene-C (O) C 1-6 alkylene-CN, C 0-6 alkylene-C (O) OR
  • R b and R c are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, C 0-6 alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6 alkylene-C 1-9 heteroaryl or C 0-6 alkylene-C 2-9 heterocyclyl; or R b and R c are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10 ; R b and R c are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10 ;
  • R 11 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with C 6-10 aryl, C 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heterocyclyl. R 11 is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10 ;
  • R 10 is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo, hydroxy, oxo, amino, C 0-6 alkylene-NR b R c , C 0-6 alkylene-NR b R c , C 0-6 alkylene-C (O) NR b R c , C 0-6 alkylene-NR a C (O) R b , C 0-6 alkylene-S (O) 2 R b , C 0-6 alkylene-S (O) 2 NR c R b , C 0-6 alkylene-NR c S (O) 2 R b , C 0-6 alkylene-NR c S (O) 2 NR c R b , C 0-6 alkylene-P (O) R c R b , C 0-6 alkylene-P (O) (OR c ) (OR b ) , C 0-6 alkylene-cyano, C 0-6
  • q 1, 2, 3, or 4.
  • R f is H, C 1-6 alkyl, C (O) C 1-6 alkyl, C 0-6 alkylene-C 6-10 aryl, C (O) C 0-6 alkylene-C 6-10 aryl, S (O) 2 C 1-6 alkyl, S (O) 2 C 0-6 alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6 alkylene-C 1-9 heteroaryl or C 0-6 alkylene-C 2-9 heterocyclyl; R f is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10 ;
  • R dd , Z and R 1 are independently selected from the group consisting of:
  • R dd , Z and R 1 is independently substituted with 0-5 occurrences of R 10 or R 12 .
  • each of the above-mentioned moieties for R dd , Z and R 1 can be at any position where the rule of valence is allowed.
  • R 1 is selected from the following groups:
  • each of V, X, X 1 , X 2 , X 3 , W, R 1 , R 3 , R b R c , R e , R c1 , R 3 , and Z are the corresponding groups in specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
  • each of V, X, X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 3 , R c1 , and Ring A are the corresponding groups in Specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
  • each of V, X, X 1 , X 2 , X 3 , R 1 , R 3 , R c1 , R aa , R bb , R cc , Ring A, and Ring B are the corresponding groups in specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
  • each of V, X, R 1 , R c1 , Y 1 , Y 2 , R aa , R bb and Ring A are the corresponding groups in specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
  • each of V, X, R 1 , R c1 , R aa , R bb and Ring A are the corresponding groups in specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
  • each of AA, V, X, R 1 , R c1 , R dd and Ring A are the corresponding groups in specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
  • each of AA, V, X, R 1 , R c1 , R f , R dd and q are the corresponding groups in specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
  • a compound of Formula I is selected from the group consisting the compounds below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound of the invention is any of compounds as prepared in Examples 1 to 238.
  • the compound of the invention is any of compounds having IC 50 on HPK1 Kinase ⁇ 0.1 ⁇ M.
  • the invention provided a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of Formula I to VII or a compound disclosed herein.
  • the pharmaceutical composition further comprises one or more antineoplastic agents, such as IDO inhibitors, TDO inhibitors, IDO/TDO dual inhibitors, EP4 antagonists, angiogenesis inhibitors, cell proliferation and survival signal inhibitors, apoptosis inducers and agents, CTLA4 antibody, PD-1 antibody, PD-L1 antibody, LAG-3 antibody, TIM-3, and the combination thereof the like, for the treatment of cancer.
  • antineoplastic agents such as IDO inhibitors, TDO inhibitors, IDO/TDO dual inhibitors, EP4 antagonists, angiogenesis inhibitors, cell proliferation and survival signal inhibitors, apoptosis inducers and agents, CTLA4 antibody, PD-1 antibody, PD-L1 antibody, LAG-3 antibody, TIM-3, and the combination thereof the like, for the treatment of cancer.
  • the invention provided a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of Claims 1-8 or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or tautomer, or prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable carrier and/or an antineoplastic agent, such as IDO inhibitors, TDO inhibitors, IDO/TDO dual inhibitors, EP4 antagonists, angiogenesis inhibitors, cell proliferation and survival signal inhibitors, apoptosis inducers and agents, CTLA4 antibody, PD-1 antibody, PD-L1 antibody, LAG-3 antibody, TIM-3, and the like, for the treatment of cancer.
  • antineoplastic agent such as IDO inhibitors, TDO inhibitors, IDO/TDO dual inhibitors, EP4 antagonists, angiogenesis inhibitors, cell proliferation and survival signal inhibitors, apoptosis inducers and agents, CTLA4 antibody, PD-1 antibody, PD-L1 antibody, LAG-3 antibody, TIM-3, and the like, for the treatment of cancer.
  • the invention provided a method for treating a condition mediated by HPK1 or overexpressed HPK1, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the first aspect of the invention or a pharmaceutical composition according to the second aspect of the invention.
  • the invention provided a method of treating cancer, wherein the method comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the first aspect of the invention or the pharmaceutical composition according to the second aspect of the invention, wherein the cancer is selected from, but not limited to, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, liver cancer, gastric cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, kidney cancer, head and neck cancer, bladder cancer, or a sarcoma.
  • the invention provided a method of conditioning adoptive cell transfer therapy, wherein the method comprising treating engineered (such as CAR-T cells) or non-engineered T cells with the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the first aspect of the invention in adoptive cell transfer therapy before the T cells are given back to patients.
  • engineered such as CAR-T cells
  • non-engineered T cells with the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the first aspect of the invention in adoptive cell transfer therapy before the T cells are given back to patients.
  • alkyl by itself or as part of another substituent, means, unless otherwise stated, a straight (i.e. unbranched) or branched chain, or cyclic hydrocarbon radical, or combination thereof, which may be fully saturated, mono-or polyunsaturated and can include di-and multivalent radicals, having the number of carbon atoms designated (i.e. C 1-10 means one to ten carbons, such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms) .
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclohexyl, (cyclohexyl) methyl, cyclopropylmethyl, homologs and isomers of, for example, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, and the like.
  • An unsaturated alkyl group is one having one or more double bonds or triple bonds.
  • alkyl groups examples include, but are not limited to, vinyl, 2-propenyl, crotyl, 2-isopentenyl, 2- (butadienyl) , 2, 4-pentadienyl, 3- (1, 4-pentadienyl) , ethynyl, 1-and 3-propynyl, 3-butynyl, and the higher homologs and isomers.
  • Alkyl groups which are limited to hydrocarbon groups are termed "homoalkyl” .
  • the alkyl is optionally substituted with one or more halogen atom (s) .
  • halogenated alkyl means alkyl as defined above wherein one or more hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms.
  • the alkylene radical may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein, and includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations.
  • an alkyl (or alkylene) group has from 1 to 24 carbon atoms, with those groups having 10 or fewer carbon atoms being preferred in the present invention.
  • a "lower alkyl” or “lower alkylene” is a shorter chain alkyl or alkylene group, generally having eight or fewer carbon atoms.
  • the alkylene is optionally substituted with one or more halogen atom (s) .
  • alkynyl means carbon chains which contain at least one carbon-carbon triple bond, and which may be linear or branched or combinations thereof. Examples of alkynyl include ethynyl, propargyl, 3-methyl-1-pentynyl, 2-heptynyl and the like. The alkynyl is optionally substituted with one or more halogen atom (s) .
  • alkylamino refers to an amino substituent which is further substituted with one or two alkyl groups.
  • aminoalkyl refers to an alkyl substituent which is further substituted with one or more amino groups.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl substituent which is further substituted with one or more hydroxyl groups.
  • alkyl or aryl portion of alkylamino, aminoalkyl, mercaptoalkyl, hydroxyalkyl, mercaptoalkoxy, sulfonylalkyl, sulfonylaryl, alkylcarbonyl, and alkylcarbonylalkyl may be optionally substituted with one or more substituents.
  • cycloalkyl or “carbococyclyl” means mono-, bicyclic or spiro-bicyclic carbocyclic rings, each of which has from 3 to 10 carbon atoms.
  • a “fused analog” of cycloalkyl means a monocyclic ring fused to an aryl or heteroaryl group in which the point of attachment is on the non-aromatic portion. Examples of cycloalkyl and fused analogs thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, tetrahydronaphthyl, decahydronaphthyl, indanyl, and the like.
  • the spiro-bicyclic carbocyclic rings are bicyclic (having just two rings) or have a bicyclic portion as part of the larger ring system, in either case with the two rings connected through the defining single common carbon atom
  • the cycloalkyl is optionally substituted with one or more halogen atom (s) .
  • alkoxy means alkoxy groups of a straight or branched having the indicated number of carbon atoms.
  • C 1-6 alkoxy for example, includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, and the like.
  • heteroalkyl by itself or in combination with another term, means, unless otherwise stated, a stable straight or branched chain, or cyclic hydrocarbon radical, or combinations thereof, consisting of at least one carbon atoms and at least one heteroatom selected from the group consisting of O, N, P, Si and S, and wherein the nitrogen, phosphorus, and sulfur atoms may optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom may optionally be quaternized.
  • the heteroatom (s) O, N, P and S and Si may be placed at any interior position of the heteroalkyl group or at the position at which alkyl group is attached to the remainder of the molecule.
  • heteroalkylene by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from heteroalkyl, as exemplified, but not limited by, -CH 2 -CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -and -CH 2 -S-CH 2 -CH 2 -NH-CH 2 -.
  • heteroatoms can also occupy either or both of the chain termini (e.g., alkyleneoxo, alkylenedioxo, alkyleneamino, alkylenediamino, and the like) .
  • chain termini e.g., alkyleneoxo, alkylenedioxo, alkyleneamino, alkylenediamino, and the like.
  • no orientation of the linking group is implied by the direction in which the formula of the linking group is written.
  • heteroalkyl groups include those groups that are attached to the remainder of the molecule through a heteroatom, such as -C (O) R', -C (O) NR', -NR'R", -OR', -SR', and/or -SO 2 R'.
  • heteroalkyl is recited, followed by recitations of specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like, it will be understood that the terms heteroalkyl and -NR'R" are not redundant or mutually exclusive. Rather, the specific heteroalkyl groups are recited to add clarity. Thus, the term “heteroalkyl” should not be interpreted herein as excluding specific heteroalkyl groups, such as -NR'R” or the like.
  • cycloalkoxy means cycloalkyl as defined above bonded to an oxygen atom, such as cyclopropyloxy.
  • halogenated alkoxy means alkoxy as defined above wherein one or more hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms.
  • aryl means mono-or bicyclic aromatic rings containing only carbon atoms. the aryl may contain such as 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • a “fused analog” of aryl means an aryl group fused to a monocyclic cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl group in which the point of attachment is on the aromatic portion. Examples of aryl and fused analogs thereof include phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzopyranyl, 1, 4-benzodioxanyl, and the like.
  • heteroaryl means a mono-or bicyclic aromatic ring containing at least one heteroatom selected from N, O and S, with each ring containing 5 to 10 atoms (5, 6, 7, 8, 9 or 10 atoms) , preferably 5 to 6 atoms.
  • a “fused analog” of heteroaryl means a heteroaryl group fused to a monocyclic cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl group in which the point of attachment is on the aromatic portion.
  • heteroaryl examples include pyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, triazinyl, thienyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, furo (2, 3-b) pyridyl, quinolyl, indolyl, isoquinolyl, and the like.
  • alkyl groups, aryl groups and said heteroaryl groups referred to in the definitions are unsubstituted or are substituted by at least one substituent selected from the group consisting of substituents.
  • the substituents are selected from the group consisting of halogen atoms, alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, haloalkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, haloalkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, cyano groups, alkynyl groups having from 2 to 6 carbon atoms, alkanoyl groups having from 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl groups having from 3 to 7 ring atoms, heteroaryl groups, aryl groups, aralkoxy groups having from 7 to 10 carbon atoms, arylcarbonyl groups, two adjacent-x groups are optionally joined together to form an alkylene or an alkenylene chain having 3 or 4 carbon atoms, aminocarbonyl groups, alkenyl groups having from 2 to 5 carbon atoms, alkylthio groups having from 1 to 4 carbon atoms, aminosulfinyl groups, aminosulfony
  • heterocyclyl or “heterocyclic ring” means, unless otherwise defined, mono-, bicyclic saturated rings, bridged bicyclic or spirocyclic rings containing at least one (such as 1.2. or 3) heteroatom (s) selected from N, S and O, each of said ring having from 3 to 10 atoms (such as 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 atoms) in which the point of attachment may be carbon or nitrogen.
  • a “fused analog” of heterocyclyl means a monocyclic heterocycle fused to an aryl or heteroaryl group in which the point of attachment is on the non-aromatic portion.
  • heterocyclyl and fused analogs thereof include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, 2, 3-dihydrofuro (2, 3-b) pyridyl, benzoxazinyl, tetrahydrohydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroindolyl, and the like.
  • the term also includes partially unsaturated monocyclic rings that are not aromatic, such as 2-or 4-pyridones attached through the nitrogen or N-substituted- (1H, 3H) -pyrimidine-2, 4-diones (N-substituted uracils) .
  • halo or halogen, by themselves or as part of another substituent, mean, unless otherwise stated, a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom. Additionally, terms such as “haloalkyl, “ or “halogenated alkyl” are meant to include monohaloalkyl and polyhaloalkyl. For example, the term “halo (C 1 -C 4 ) alkyl” is meant to include, but not be limited to, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like.
  • prodrug refers to an agent that is converted into the parent drug in vivo. Prodrugs are often useful because, in some situations, they may be easier to administer than the parent drug. They may, for instance, be bioavailable by oral administration whereas the parent is not. The prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions over the parent drug.
  • An example, without limitation, of a prodrug would be a compound of any of Formula I, which is administered as an ester (the "prodrug” ) to facilitate transmittal across a cell membrane where water solubility is detrimental to mobility, but which then is metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid, the active entity, once inside the cell where water-solubility is beneficial.
  • a further example of a prodrug might be a short peptide (polyaminoacid) bonded to an acid group where the peptide is metabolized to reveal the active moiety.
  • Compounds of Formula I may contain one or more asymmetric centers and may thus occur as racemates and racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers. The present invention is meant to comprehend all such isomeric forms of the compounds of Formula I.
  • Some of the compounds of Formula I may contain one or more than one cyclic ring systems and may thus exist in cis-and trans-isomers.
  • the present invention is meant to include all such cis-and trans-isomers.
  • tautomers Some of the compounds described herein may exist with different points of attachment of hydrogen, referred to as tautomers. Such an example may be a ketone and its enol form known as keto-enol tautomers. The individual tautomers as well as mixture thereof are encompassed with compounds of Formula I.
  • Compounds of the Formula I may be separated into diastereoisomeric pairs of enantiomers by, for example, fractional crystallization from a suitable solvent, for example MeOH or EtOAc or a mixture thereof.
  • a suitable solvent for example MeOH or EtOAc or a mixture thereof.
  • the pair of enantiomers thus obtained may be separated into individual stereoisomers by conventional means, for example by the use of an optically active amine or acid as a resolving agent or on a chiral HPLC column.
  • any enantiomer of a compound of the general Formula I may be obtained by stereospecific synthesis using optically pure starting materials or reagents of known configuration.
  • One or more than one of the protons in compounds of Formula I to VII can be replaced with deuterium atom (s) , thus providing deuterated analogs that may have improved pharmacological activities.
  • the compounds described herein can be useful as the free base or as a salt.
  • salts refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids.
  • Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic salts, manganous, potassium, sodium, zinc, and the like. Particularly preferred are the ammonium, calcium, magnesium, potassium, and sodium salts.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, such as arginine, betaine, caffeine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethyl-morpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydramine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, and the like.
  • basic ion exchange resins such as arg
  • salts may be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids.
  • acids include acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, isethionic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • Particularly preferred are citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, phosphoric, sulfuric, and tartaric acids.
  • Formulations for oral use may also be presented as hard gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules wherein the active ingredients are mixed with water or an oil medium, for example peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.
  • an inert solid diluent for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin
  • an oil medium for example peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.
  • Aqueous suspensions contain the active material in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions.
  • excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethyl-cellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethy-cellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersing or wetting agents may be a naturally-occurring phosphatide, for example lecithin, or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids, for example polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethylene-oxycetanol, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyethylene sorb
  • the aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl, or n-propyl, p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents, such as sucrose, saccharin or aspartame.
  • preservatives for example ethyl, or n-propyl, p-hydroxybenzoate
  • coloring agents for example ethyl, or n-propyl, p-hydroxybenzoate
  • coloring agents for example ethyl, or n-propyl, p-hydroxybenzoate
  • flavoring agents such as sucrose, saccharin or aspartame.
  • sweetening agents such as sucrose, saccharin or aspartame.
  • Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in mineral oil such as liquid paraffin.
  • the oily suspensions may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set forth above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions may be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.
  • Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives.
  • a dispersing or wetting agent e.g., glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerin, glycerin, glycerin, glycerin, glycerin, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol, glycerol
  • the pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of an oil-in-water emulsions.
  • the oily phase may be a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin or mixtures of these.
  • Suitable emulsifying agents may be naturally-occurring phosphatides, for example soy bean, lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example sorbitan monooleate, and condensation products of the partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate.
  • the emulsions may also contain sweetening and flavouring agents.
  • Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative and flavoring and coloring agents.
  • the pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleagenous suspension. This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1, 3-butane diol.
  • Suitable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium.
  • any bland fixed oil may be employed including synthetic mono-or diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.
  • the compounds of the invention can also be administered intranasally or by inhalation, typically in the form of a dry powder (either alone, as a mixture, for example, in a dry blend with lactose, or as a mixed component particle, for example, mixed with phospholipids, such as phosphatidylcholine) from a dry powder inhaler or as an aerosol spray from a pressurized container, pump, spray, atomiser (preferably an I atomiser using electrohydrodynamics to produce a fine mist) , or nebuliser, with or without the use of a suitable propellant, such as 1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane or 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropane.
  • the powder may comprise a bioadhesive agent, for example, chitosan or cyclodextrin.
  • the pressurized container, pump, spray, atomizer, or nebulizer contains a solution or suspension of the compound (s) of the invention comprising, for example, ethanol, aqueous ethanol, or a suitable alternative agent for dispersing, solubilizing, or extending release of the active, a propellant (s) as solvent and an optional surfactant, such as sorbitan trioleate, oleic acid, or an oligolactic acid.
  • a solution or suspension of the compound (s) of the invention comprising, for example, ethanol, aqueous ethanol, or a suitable alternative agent for dispersing, solubilizing, or extending release of the active, a propellant (s) as solvent and an optional surfactant, such as sorbitan trioleate, oleic acid, or an oligolactic acid.
  • the drug product Prior to use in a dry powder or suspension formulation, the drug product is micronized to a size suitable for delivery by inhalation (typically less than 5 microns) .
  • This may be achieved by any appropriate comminuting method, such as spiral jet milling, fluid bed jet milling, supercritical fluid processing to form nanoparticles, high pressure homogenization, or spray drying.
  • Capsules (made, for example, from gelatin or HPMC) , blisters and cartridges for use in an inhaler or insufflator may be formulated to contain a powder mix of the compound of the invention, a suitable powder base such as lactose or starch and a performance modifier such as l-leucine, mannitol, or magnesium stearate.
  • the lactose may be anhydrous or in the form of the monohydrate, preferably the latter.
  • Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose.
  • a suitable solution formulation for use in an atomizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist may contain from l mg to 20 mg of the compound of the invention per actuation and the actuation volume may vary from 1 L to 100 L.
  • a typical formulation may comprise a compound of Formula (A) propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride.
  • Alternative solvents which may be used instead of propylene glycol include glycerol and polyethylene glycol.
  • Suitable flavors such as menthol and levomenthol, or sweeteners, such as saccharin or saccharin sodium, may be added to those formulations of the invention intended for inhaled/intranasal administration.
  • Formulations for inhaled/intranasal administration may be formulated to be immediate and/or modified release using, for example, poly (DL-lactic-coglycolic acid (PGLA) .
  • Modified release formulations include delayed-, sustained-, pulsed-, controlled-, targeted and programmed release.
  • the dosage unit is determined by means of a valve which delivers a metered amount.
  • Units in accordance with the invention are typically arranged to administer a metered dose or "puff" containing from 1 fig to 10 mg of the compound of Formula I.
  • the overall daily dose will typically be in the range 1 lag to 10 mg which may be administered in a single dose or, more usually, as divided doses throughout the day.
  • Compounds of Formula I may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug.
  • These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid at the rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug.
  • suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid at the rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug.
  • Such materials are cocoa butter and polyethylene glycols.
  • creams, ointments, jellies, solutions or suspensions, etc., containing the compound of Formula I are employed.
  • topical application shall include mouth washes and gargles.
  • Dosage levels of the order of from about 0.01 mg to about 140 mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions, or alternatively about 0.5 mg to about 7 g per patient per day.
  • a condition may be effectively treated by the administration of from about 0.01 to 50 mg of the compound per kilogram of body weight per day, or alternatively about 0.5 mg to about 3.5 g per patient per day, preferably 2.5 mg to 1 g per patient per day.
  • the amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration.
  • a formulation intended for the oral administration of humans may contain from 0.5 mg to 5 g of active agent compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 5 to about 95 percent of the total composition.
  • Dosage unit forms will generally contain between from about 1 mg to about 500 mg of an active ingredient, typically 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, or 1000 mg.
  • Compounds of the present invention may be used for treatment of HPK1 mediated diseases and conditions such as cancer.
  • the HPK1 inhibitors disclosed herein can be combined with other cancer treatments.
  • the inhibitors can be administered in combination with surgical treatments, radiation, or other therapeutic agents such as antibodies, other kinase inhibitors, target therapies, or chemotherapeutics.
  • the inhibitors may also be administered in combination with RNAi therapy, antisense therapy, vaccines, or immunotherapies including adoptive cell transfer therapy such as CAR-T therapy.
  • the HPK1 inhibitors described herein may be combined with one, two, or more other therapeutic agents. In the examples outlined below, it is understood that "second therapeutic agent" also includes more than one therapeutic agent other than the HPK1 inhibitor.
  • the compounds disclosed herein may be combined with an agent such as a PD-1 antibody, a PD-L1 antibody, a CTLA4 antibody, or any other checkpoint protein antibodies.
  • a HPK1 inhibitor described herein may be administered with one, two, or more other therapeutic agents.
  • HPK1 inhibitors disclosed herein can also be used to condition engineered (such as CAR-T cells) or non-engineered T cells in adoptive cell transfer therapy before the T cells are given to patients.
  • the compounds of the present invention can be prepared according to the following synthetic schemes:
  • HPK1 kinase activity is measured by the ADP-Glo TM Assay (Promega, Madison, WI) .
  • Recombinant human HPK1 kinase (amino acid 1–346) was expressed by baculovirus in Sf9 insect cells with an N-terminal GST tag.
  • 1-2 ng/uL of recombinant GST-HPK1 kinase was incubated with 0.1 ug/uL Myelin Basic Protein (MBP) substrate and 10 uM ATP in the presence of varying concentrations of compounds at room temperature for 60 minutes.
  • MBP Myelin Basic Protein
  • Equal volume of the ADP-Glo TM Reagent was added to the kinase reaction mixture, and the wells were incubated at room temperature for 40 minutes.
  • Equal volume of the Kinase Detection Reagent was added to the above mixture, and the wells were incubated at room temperature for 30 minutes. Luminescence signal was then read by CLARIOstar (BMG Labtech) .
  • the IC 50 value was determined as the concentration for 50%inhibition of HPK1 kinase activity compared to DMSO (A: IC 50 ⁇ 0.01 ⁇ M; B: IC 50 between 0.01 ⁇ M and 0.1 ⁇ M; C: IC 50 between 0.1 ⁇ M and 1.0 ⁇ M; D: IC 50 > 1.0 ⁇ M) .
  • Jurkat cells (ATCC, USA) were incubated with varying concentrations of test compounds in the presence of CD3/CD28 T-cell activator (STEMCELL #10971) over night. Take the supernatant from compound treated cells and measure IL-2 concentration using IL-2 ELISA assay (BioLegend #431804) . Normalize data to blank treated controls to calculate the fold of IL2 increase at indicted concentration of test compound (labels ⁇ , ⁇ , #and *denote the compound concentration being tested as 50, 100, 300 and 500 nM, respectively) .
  • EA means ethyl acetate
  • CIP means 2-chloro-1, 3-dimethylimidazolidium hexafluorophosphate
  • DBU means l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DIBAL means diisobutylaluminum hydride
  • DCM means dichloromethane
  • DIEA means diisopropylethylamine
  • DMAP means N, N-dimethylaminopyridine
  • DME means 1, 2-dimethoxyethane
  • DMF means N, N-dimethylformamide
  • dmpe means l, 2-bis (dimethyl ⁇ hosphino) ethane
  • DMSO means dimethylsulfoxide
  • dppb means l, 4-bis (diphenylphosphino) butane
  • dppe means 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane
  • dppf means 1, 1’-bis (
  • HPLC-MS analyses were performed on Waters HPLC 2790 with Waters micromass ZQ 4000 (Model MAA050) as mass detector and Waters 2487 UV as detector. Column used was Phenomemex OOB-4605-E0 (5u-XB-C18-100A, 50 x4.6mm) .
  • the mobile phase consists eluent A (water, 0.05%TFA) and eluent B (CH3CN, 0.05%TFA) , and the elution proceeded at 1 mL/min.
  • the initial conditions were 90%A for 1 min, then 90%A to 10%A linearly decreased within 5 min, then from 10%A to 90%A within 1 min.
  • the total run time is 7 minutes.
  • Step 2 N 1 - (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2 - (pyridin-3-yl) oxalamide
  • Step 4 N 1 - (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2 - (3-methylisoxazol-5-yl) oxalamide
  • Step 4 ethyl 2- (1, 3-dimethyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetate
  • Step 5 2- (1, 3-dimethyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetic acid
  • Step 7 (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1, 3-dimethyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-y lidene) acetamide
  • Step 1 (9H-fluoren-9-yl) methyl 4- (2- (8- (tert-butoxycarbonylamino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) piperidin e-1-carboxylate
  • Step 4 4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) -N, N-dimethylpiperidine-1-car boxamide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

This disclosure relates to heterocyclics as inhibitors of HPK1, in particular relates to a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition comprising said compound that useful for treatment of HPK1 mediated diseases and conditions such as cancer. (I)

Description

HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF HPK1 Technical field
The present invention relates to heterocyclic compounds as inhibitors of HPK1 that are useful for treatment of HPK1 mediated diseases and conditions such as cancer.
Background
Enhancing anti-tumor immunity is emerging as a new cancer treatment method. The hematopoietic progenitor kinase 1 (HPK1) negatively regulates T cell activation, thus contributing the escape of tumor cells from the immune system. Inhibitors of HPK1 may be useful to enhance T cell activity and restore anti-tumor immunity.
Summary of the Invention
The present invention describes inhibitors of HPK1. The present invention further describes pharmaceutical formulations that include an inhibitor of HPK1.
In the first aspect of the invention, the invention provided a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2020101711-appb-000001
Wherein
V is NH 2, hydrogen, OH, halo, CN, C 1-6alkyl optionally substituted with one or more halo, C 3-6cycloalkyl optionally substituted with one or more halo, P (O) (C 1-6alkyl)  2, OC 1-6alkyl optionally substituted with one or more halo, S (O)  nC 1-6alkyl optionally substituted with one or more halo, or S (O)  2NR cR b;
n is 0, 1 or 2;
X, X 1, X 2, X 3 are independently N or CR a;
R a is hydrogen, halo, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, -SC 1-6alkyl, C 1-6cycloalkyloxy, hydroxy, amino, -C (O) NH 2, -C (O) NHC 1-6alkyl, -C (O) N (C 1-6alkyl)  2, C 1-6alkylsulfonyl, -S (O)  2NH 2, -S (O)  2NHC 1-6alkyl, -S (O) (NH) C 1-6alkyl, -S (O) (NCN) C 1-6alkyl, -P (O) R cR b, -P (O) (OR c) (OR b) , -NHC (O) NH 2, -NHC (O) NHC 1-6alkyl, C 1-6alkylamine, -NHC (O) OC 1-6alkyl, -S (O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -NHS (O)  2NH 2, -NHS (O)  2NHC 1-6alkyl, -NHS (O)  2N (C 1-6alkyl)  2, -C (O) -C 1-6alkyl, -C (O) C 1-6alkylamino, -P (O) Me 2, C 1-6heteroalkyl, heterocyclyl, or heterocyclylalkyl, wherein each of R a is independently substituted with 0-5 occurrences of R 10;
R 10 is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo, hydroxy, oxo, amino, N (C 1-6alkyl)  2, cyano, C 0-6alkylene-NR bR c , C 0-6alkylene-NR bR c, C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, C 0-6alkylene-NR aC (O) R b, C 0-6alkylene-S (O)  2R b, C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-NR cS (O)  2R b, C 0-6alkylene-NR cS (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-P (O) R cR b, C 0-6alkylene-P (O) (OR c) (OR b) , C 0-6alkylene-cyano, C 0-6alkylene-C 3-8 cycloalkyl and 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl (preferably, selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo, hydroxy, oxo, amino, C 0-6alkylene-NR bR c , C 0-6alkylene-NR bR c, C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, C 0-6alkylene-NR aC (O) R b, C 0-6alkylene-S (O)  2R b, C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-NR cS (O)  2R b,  C 0-6alkylene-NR cS (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-P (O) R cR b, C 0-6alkylene-P (O) (OR c) (OR b) , C 0-6alkylene-cyano, C 0-6alkylene-C 3-8 cycloalkyl and 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl) ; two adjacent R 10 (for example two R 10 attach to adjacent two atoms (the two atoms attached each other only through a bond) respectly or two R 10 attach to the same atom) are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered cyclyl or 5-10 membered heterocyclyl which contains 0-3 heteroatoms;
R 1 is hydrogen, halo, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 3-8 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 5-10 aryloxy, hydroxy, OR 11, C 1-6alkylene-OR 11, amino, C (O) NH 2, C (O) NHR b, C (O) NR bR c, S (O)  2R b, S (O)  2NR cR b, NR cC (O) NH 2, NR cC (O) NR cR b, NR cC (O) OR b, NRSO 2R bC (O) -R b, -C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally fused with a ring selected from the group consisting of 5 or 6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl and C 3-7cycloalkyl; R 1 is independently substituted with 0-5 occurrences of R 10 or R 12;
R 3 is H, branched or linear C 1-6alkyl, C 3-6cycloalkyl which are optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10; when X 1 is CR a, R 3 and R a can be connected to form a 5-or 6-membered heteroaryl;
R b, R c and R e are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, -C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, -C 0-6alkylene-5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocycly (preferably, hydrogen or C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocyclyl) ; or R b and R c are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substitute with 0-5 occurrences of R 10; R b, R c and R e are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10;
R 11 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with C 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heterocyclyl. R 11 is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10.
R 12 is selected from halo, oxo, -C 0-6alkylene-CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 halogenated alkyl, C 3-8 halogenated cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkyl-OH, C 3-8 cycloalkyl-OH, -C 0-6alkylene-C (C 1-6alkyl)  2-OH, -C 0-6alkylene-C (C 1-6alkyl)  2-CN, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, hydroxy, OR 11, C 1-6alkylene-OR 11, -C 0-6alkylene-amino, -C 0-6alkylene-NR bR c, -C 0-6alkylene-C (O) OR b, -C 0-6alkylene-C (O) R b, -C 0-6alkylene-C (O) NH 2, -C 0-6alkylene-C (O) NHR b, -C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, -C 0-6alkylene-S (O)  2R b, -C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, -C 0-6alkylene-S (O) (NH) C 1-6alkyl, --C 0-6alkylene-S (O) (NCN) C 1-6alkyl, -C 0-6alkylene-NR cS (O)  2R b, -C 0-6alkylene-NR cS (O)  2NR cR b, -C 0-6alkylene-NR cC (O) NH 2, -C 0-6alkylene-NR cC (O) R b, -C 0-6alkylene-NR cC (O) NR cR b, C 0-6alkylene-NR cC (O) OR b, -C 0-6alkylene-NR cSO 2R bC (O) -R b, -C 0-6alkylene-P (O) R cR b, C 0-6alkylene-P (O) (OR c) (OR b) , --C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl (preferably, R 12 is selected from halo, oxo, -C 0-6alkyl-CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 halogenated alkyl, C 3-8 halogenated cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkyl-OH, C 3-8 cycloalkyl-OH, -C 0-6alkylene-C (C 1-6alkyl)  2-OH, -C 0-6alkylene-C (C 1-6alkyl)  2-CN, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 5-10 aryloxy, hydroxy, OR 11, C 1-6alkylene-OR 11, amino, NR bR c, C (O) NH 2, C (O) NHR b, C (O) NR bR c, S (O)  2R b, S (O)  2NR cR b, S (O) (NH) C 1-6alkyl, -S (O) (NCN) C 1-6alkyl, NR cS (O)  2R b, NR cS (O)  2NR cR b, NR cC (O) NH 2, NR cC (O) R b, NR cC (O) NR cR b, NR cC (O) OR b, NRSO 2R bC (O) -Rb, P (O) R cR b, P (O) (OR c) (OR b) , -C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl) ; wherein the said 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, and 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with R 10 or fused with a ring selected from the group consisting of 5 or 6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl  and C 3-7cycloalkyl; R 1 is independently substituted with 0-5 occurrences of R 10. Two R 12 can be taken together with the atom (s) to which they are attached to form a 3-10 membered carbocyclyl, heterocyclyl or heteroaryl which is optionally substitute with 0-5 occurrences of R 10;
R 12 can also be C 1-6alkylene-R 13. The said C 1-6alkylene-is optionally substituted with one to four R 10;
R 13 is selected from OH, OR 11, NR cR b, C (O) NH 2, C (O) NHR b, C (O) NR bR c, P (O) (OC 1-6alkyl)  2, P (O) (C 1-6alkyl)  2, SR b, S (O)  2R b, S (O)  2NR cR b, S (O) (NH) C 1-6alkyl, -S (O) (NCN) C 1-6alkyl, NR cS (O)  2R b, NR cS (O)  2NR cR b, NR cC (O) NH 2, NR cC (O) R b, NR cC (O) NR cR b, NR cC (O) OR b, NR cSO 2R bC (O) -R b, P (O) R cR b, P (O) (OR c) (OR b) , -C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; preferably, R 13 is selected from OH, OR 11, NR cR b, C (O) NH 2, C (O) NHR b, C (O) NR bR c, P (O) (OC 1-6alkyl)  2, P (O) (C 1-6alkyl)  2, SR b, S (O)  2R b, S (O)  2NR cR b, NR cS (O)  2R b, NR cS (O)  2NR cR b, NR cC (O) NH 2, NR cC (O) R b, NR cC (O) NR cR b, NR cC (O) OR b, NRSO 2R bC (O) -Rb, -C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with R 10 or fused with a ring selected from the group consisting of 5 or 6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl and C 3-7cycloalkyl;
W is:
Figure PCTCN2020101711-appb-000002
Z is C 1-10 alkyl, C 6-10 aryl-C 1-10 alkylene, 5-10 membered heteroaryl-C 1-10 alkylene, C 2-10 alkenyl, C 6-10 aryl-C 2-10 alkenylene, 5-10membered heteroaryl-C 2-10 alkenylene, C 3-7 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclyl, C 1-10 alkyl-NR b-, C 6-10 aryl-C 0-10 alkylene-NR b-, 5-10membered heteroaryl-C 0-10 alkylene-NR b-, C 2-10 alkenylene-NR b-, C 6-10 aryl-C 2-10 alkenylene-NR b-, 5-10 membered heteroaryl-C 2-10 alkenylene-NR b-, C 3-7 cycloalkyl-C 0-10 alkylene-NR b-, C 6-10 aryl-NR b-, 5-10 membered heteroaryl-NR b-, 4-10 membered heterocyclyl-C 0-10 alkylene-NR b-, -NR bR c and –OR 11; R 11 is defined as above; wherein Z is optionally substituted independently with 0-5 R 10; R 10 is defined as above or the said cycloalkyl or heterocyclyl together with two of R 10 form a bicyclic or spiro ring, wherein when two of R 10 attached to different carbon atoms of said cycloalkyl or heterocyclyl, they are combined with the carbon atom to which each is attached to form a bicyclic ring, or when two of R 10 attached to the same carbon atom of said cycloalkyl or heterocyclyl, they are combined with the carbon atom to which each is attached to form a spiro ring, wherein the bicyclic or spiro ring optionally have one or two O, NR b or S as ring atom (s) ; or Z is C 1-10 alkyl, C 6-10  aryl-C 1-10 alkylene, C 5-10 heteroaryl-C 1-10 alkylene, C 2-10 alkenyl, C 6-10 aryl-C 2-10 alkenylene, C 5-10 heteroaryl-C 2-10 alkenylene, C 3-7 cycloalkyl, C 6-10 aryl, C 1-10 heteroaryl, C 2-10 heterocyclyl, C 1-10 alkyl-NR b-, C 6-10 aryl-C 0-10 alkylene-NR b-, C 1-10 heteroaryl-C 0-10 alkylene-NR b-, C 2-10 alkenylene-NR b-, C 6-10 aryl-C 2-10 alkenylene-NR b-, C 1-10 heteroaryl-C 2-10 alkenylene-NR b-, C 3-7 cycloalkyl-C 0-10 alkylene-NR b-, C 6-10 aryl-NR b-, C 1-10 heteroaryl-NR b-, C 2-10 heterocyclyl-C 0-10 alkylene-NR b-, -NR bR c or –OR 11; Z is optionally substituted independently with 0-5 occurrences of R 10; The said cycloalkyl or heterocyclyl together with two of R 10 form a bicyclic or spiro ring, wherein two of R 10 attached to different carbons are taken together with the carbon to which each is attached to form a bicyclic ring, or two of R 10 attached to the same carbon are taken together with the carbon to which each is attached to form a spiro ring, which optionally have one or two O, NR b or S;
R b and R c are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substitute with 0-5 occurrences of R 10; R b and R c are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10; Z and R b together with the carbon to which each is attached to may form C 3-10 cycloalkylic ring or a heterocyclic ring which are optionally substituted with 0-5 occurrences of R 12; R c and R e together with the carbon to which each is attached to may form C 3-10 cycloalkylic ring or a heterocyclic ring which are optionally substituted with 0-5 occurrences of R 12.
R c1 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, SC 1-6 alkyl, SC 6-10 aryl, OC 1-6 alkyl, OC 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocyclyl;
In another embodiment, the compound of Formula I is shown as formula I-a;
Figure PCTCN2020101711-appb-000003
wherein X, X 1, X 2, X 3, W, R 1, R 3 are defined as in Formula I.
In an embodiment, the invention further provide a compound of Formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2020101711-appb-000004
V, X, X 1, X 2, X 3, R 1, R 3 and R c1 are defined as above;
Figure PCTCN2020101711-appb-000005
is a 3-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered unsaturated carbocyclyl, 6-10 membered bicyclyl, 6-10 membered bridged bicyclyl, 6-10 membered spirocyclyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterobicyclyl, 6-10 membered bridged heterobicyclyl or 6-10 membered spiroheterocyclyl, which is optionally substituted with 0-5 occurrences of C 0-6alkylene-R 12; The heteroatom in the said heterocyclyl, heterobicyclyl, bridged heterobicyclyl and spiroheterocyclyl is selected from O, PR d, P (O) R d, P (O) OR d, S, S (O) , S (O)  2, S (O) (=NR d) or NR d or N-AA. R d is hydrogen, C 0-6alkylene-CN, C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-aryl, C 3-8  cycloalkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 3-8 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6alkylene-OR 11, C 0-6alkylene-C (O) NH 2, C 0-6alkylene-C (O) NHR b, C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, C 0-6alkylene-C (O) R b, C 0-6alkylene-C (O) OR b, C 0-6alkylene-C 0-6alkylene-S (O)  2R b, C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, -C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally fused with a ring selected from the group consisting of 5 or 6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl and C 3-7cycloalkyl; AA is a natural amino acid or unnatural amino acid (or a moiety of a natural amino acid or unnatural amino acid) which is connected with N through an amide bond (such as -C (O) -N of ring A) ;
R 12 is selected from halo, oxo, -C 0-6alkyl-CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 halogenated alkyl, C 3-8 halogenated cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkyl-OH, C 3-8 cycloalkyl-OH, -C 0-6alkylene-C (C 1-6alkyl)  2-OH, -C 0-6alkylene-C (C 1-6alkyl)  2-CN, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 5-10 aryloxy, hydroxy, OR 11, C 1-6alkylene-OR 11, -C 0-6alkylene-amino, -C 0-6alkylene-NR bR c, -C 0-6alkylene-C (O) OR b, -C 0-6alkylene-C (O) R b, C 0-6alkylene-C (O) NH 2, C 0-6alkylene-C (O) NHR b, C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, C 0-6alkylene-S (O)  2R b, C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-S (O) (NH) C 1-6alkyl, -C 0-6alkylene-S (O) (NCN) C 1-6alkyl, C 0-6alkylene-NR cS (O)  2R b, C 0-6alkylene-NR cS (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-NR cC (O) NH 2, C 0-6alkylene-NR cC (O) R b, C 0-6alkylene-NR cC (O) NR cR b, C 0-6alkylene-NR cC (O) OR b, C 0-6alkylene-NRSO 2R bC (O) -R b, C 0-6alkylene-P (O) R cR b, C 0-6alkylene-P (O) (OR c) (OR b) , C 0-6alkylene--C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; wherein the said 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, and 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with R 10 or fused with a ring selected from the group consisting of 5 or 6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl and C 3-7cycloalkyl; R 1 is independently substituted with 0-5 occurrences of R 10. Two R 12 can be taken together with the atom (s) to which they are attached to form a 3-10 membered carbocyclyl, heterocyclyl, heteroaryl, spiro or fused carbocyclyl, spiro or fused heterocyclyl or fused heteroaryl which is optionally substitute with 0-5 occurrences of R 10;
R 12 can also be C 1-6alkylene-R 13. The said C 1-6alkylene-is optionally substituted with one to four R 10;
R 13 is selected from OH, OR 11, NR cR b, C (O) NH 2, C (O) NHR b, C (O) NR bR c, P (O) (OC 1-6alkyl)  2, P (O) (C 1-6alkyl)  2, SR b, S (O)  2R b, S (O)  2NR cR b, S (O) (NH) C 1-6alkyl, -S (O) (NCN) C 1-6alkyl, NR cS (O)  2R b, NR cS (O)  2NR cR b, NR cC (O) NH 2, NR cC (O) R b, NR cC (O) NR cR b, NR cC (O) OR b, NRSO 2R bC (O) -Rb, P (O) R cR b, P (O) (OR c) (OR b) , -C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with R 10 or fused with a ring selected from the group consisting of 5 or 6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl and C 3-7cycloalkyl;
R b and R c are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6alkylene-C 1-9 heteroaryl or C 0-6alkylene-C 2-9 heterocyclyl; or R b and R c are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10; R b and R c are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10;
R 10 is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo, hydroxy, oxo, amino, N (C 1-6alkyl)  2, cyano, C 3-8 cycloalkyl and 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl; two adjacent R 10 are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclylic ring or 5-10 membered heterocyclylic ring which contains 0-3 heteroatoms.
In another embodiment, the compound of Formula II is shown as formula II-a;
Figure PCTCN2020101711-appb-000006
wherein X, X 1, X 2, X 3, R 1, R 3, and Ring A are defined as in Formula II; and R c1 is hydrogen or C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocyclyl.
In an embodiment, the invention provided a compound of Formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2020101711-appb-000007
Wherein V, X, X 1, X 2, X 3, R 1, R 3 and R c1 are defined as above;
Figure PCTCN2020101711-appb-000008
is selected from the following moieties:
Figure PCTCN2020101711-appb-000009
Figure PCTCN2020101711-appb-000010
is selected from the following moieties:
Figure PCTCN2020101711-appb-000011
R aa, R bb and R cc are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6alkylene-C 1-9 heteroaryl or C 0-6alkylene-C 2-9 heterocyclyl; or R bb and R cc are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10; R bb and  Rcc are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10;
In another embodiment, the compound of Formula III is shown as formula III-a;
Figure PCTCN2020101711-appb-000012
wherein X, X 1, X 2, X 3, R 1, R 3, Ring A, and Ring B are defined as in Formula III; and R c1 is hydrogen or C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heterocycly.
In an embodiment, the invention provided a compound of Formula IV or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2020101711-appb-000013
wherein V, X, R c1 and R 1 are defined as above;
Y 1 and Y 2 are independently selected from O and S;
Figure PCTCN2020101711-appb-000014
is selected from the following moieties:
Figure PCTCN2020101711-appb-000015
R aa and R bb are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6alkylene-C 1-9 heteroaryl or C 0-6alkylene-C 2-9 heterocyclyl; or R aa and R bb are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10; R aa and R bb are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10;
In another embodiment, the compound of Formula IV is shown as formula IV-a;
Figure PCTCN2020101711-appb-000016
wherein X, R 1, Y 1, Y 2, R aa, R bb and Ring A are defined as in Formula IV.
In an embodiment, the invention provided a compound of Formula V or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2020101711-appb-000017
whereinR c1, V and X are defined as above;
Figure PCTCN2020101711-appb-000018
is selected from the following moieties:
Figure PCTCN2020101711-appb-000019
R aa and R bb are defined as above.
R 1 is selected from:
Figure PCTCN2020101711-appb-000020
In an embodiment, the invention provided a compound of Formula VI or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2020101711-appb-000021
Figure PCTCN2020101711-appb-000022
wherein
V is H, halogen, OH, C 1-6alkyl, O-C 1-6alkyl, NHC 1-6alkyl, N (C 1-6alkyl)  2 or NH 2;
X is N, CH, CF or CCl;
R c1 is defined as above;
R 1 is:
Figure PCTCN2020101711-appb-000023
R dd is AA, hydrogen, C 0-6alkylene-CN, C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-aryl, C 3-8 cycloalkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 3-8 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6alkylene-OR 11, C 0-6alkylene-C (O) NH 2, C 0-6alkylene-C (O) NHR b, C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, C 0-6alkylene-C (O) R b, C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylene-OR 11, C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylene-NR bR c, C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylene-CN, C 0-6alkylene-C (O) OR b, C 0-6alkylene-S (O)  2R b, C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, -C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, C 0-6alkylene-C (O) C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered carbocyclyl) , C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered aryl) , C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered heterocyclyl) , C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered heteroaryl) ; wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally fused with a ring selected from the group consisting of 5 or 6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl and C 3-7cycloalkyl; AA is a natural amino acid or unnatural amino acidwhich is connected with N through an amide bond;
R b and R c are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6alkylene-C 1-9 heteroaryl or C 0-6alkylene-C 2-9 heterocyclyl; or R b and R c are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10; R b and R c are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10;
R 11 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with C 6-10 aryl, C 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heterocyclyl. R 11 is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10;
R 10 is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo, hydroxy, oxo, amino, C 0-6alkylene-NR bR c , C 0-6alkylene-NR bR c, C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, C 0-6alkylene-NR aC (O) R b, C 0-6alkylene-S (O)  2R b, C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-NR cS (O)  2R b, C 0-6alkylene-NR cS (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-P (O) R cR b, C 0-6alkylene-P (O) (OR c) (OR b) , C 0-6alkylene-cyano, C 0-6alkylene-C 3-8 cycloalkyl and 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl; two adjacent R 10 are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered cyclyl or 5-10 membered heterocyclyl which contains 0-3 heteroatoms;
Figure PCTCN2020101711-appb-000024
is selected from the group consisting of the following moieties:
Figure PCTCN2020101711-appb-000025
In an embodiment, the invention provided a compound of Formula VII or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2020101711-appb-000026
wherein
V is H, halogen, OH, C 1-6alkyl, O-C 1-6alkyl, NHC 1-6alkyl, N (C 1-6alkyl)  2 or NH 2;
X is N, CH, CF or CCl;
R c1 is defined as above;
R 1 is:
Figure PCTCN2020101711-appb-000027
R dd is AA, hydrogen, C 0-6alkylene-CN, C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-aryl, C 3-8 cycloalkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 3-8 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6alkylene-OR 11, C 0-6alkylene-C (O) NH 2, C 0-6alkylene-C (O) NHR b, C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, C 0-6alkylene-C (O) R b, C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylene-OR 11, C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylene-NR bR c, C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylene-CN, C 0-6alkylene-C (O) OR b, C 0-6alkylene-S (O)  2R b, C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, -C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, C 0-6alkylene-C (O) C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered carbocyclyl) ,  C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered aryl) , C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered heterocyclyl) , C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered heteroaryl) ; wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally fused with a ring selected from the group consisting of 5 or 6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl and C 3-7cycloalkyl; AA is a natural amino acid or unnatural amino acid which is connected with N through an amide bond;
R b and R c are independently hydrogen or C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6alkylene-C 1-9 heteroaryl or C 0-6alkylene-C 2-9 heterocyclyl; or R b and R c are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10; R b and R c are independently substituted with 0-5 occurrences of R 10;
R 11 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with C 6-10 aryl, C 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heterocyclyl. R 11 is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10;
R 10 is independently selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo, hydroxy, oxo, amino, C 0-6alkylene-NR bR c , C 0-6alkylene-NR bR c, C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, C 0-6alkylene-NR aC (O) R b, C 0-6alkylene-S (O)  2R b, C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-NR cS (O)  2R b, C 0-6alkylene-NR cS (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-P (O) R cR b, C 0-6alkylene-P (O) (OR c) (OR b) , C 0-6alkylene-cyano, C 0-6alkylene-C 3-8 cycloalkyl and 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl; two adjacent R 10 are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered cyclyl or 5-10 membered heterocyclyl which contains 0-3 heteroatoms;
q is 1, 2, 3, or 4.
R f is H, C 1-6 alkyl, C (O) C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, C (O) C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, S (O)  2C 1-6 alkyl, S (O)  2C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6alkylene-C 1-9 heteroaryl or C 0-6alkylene-C 2-9 heterocyclyl; R f is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10;
In an embodiment, R dd, Z and R 1 are independently selected from the group consisting of:
Figure PCTCN2020101711-appb-000028
Figure PCTCN2020101711-appb-000029
Figure PCTCN2020101711-appb-000030
R dd, Z and R 1 is independently substituted with 0-5 occurrences of R 10 or R 12.
In another embodiment, the attachment of each of the above-mentioned moieties for R dd, Z and R 1 can be at any position where the rule of valence is allowed.
In some embodiments, R 1 is selected from the following groups:
Figure PCTCN2020101711-appb-000031
Figure PCTCN2020101711-appb-000032
Figure PCTCN2020101711-appb-000033
In some preferred embodiment, each of V, X, X 1, X 2, X 3, W, R 1, R 3, R b R c, R e, R c1, R 3, and Z are the  corresponding groups in specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
In some preferred embodiment, each of V, X, X 1, X 2, X 3, R 1, R 3, R c1, and Ring A are the corresponding groups in Specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
In some preferred embodiment, each of V, X, X 1, X 2, X 3, R 1, R 3, R c1, R aa, R bb , R cc, Ring A, and Ring B are the corresponding groups in specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
In some preferred embodiment, each of V, X, R 1, R c1, Y 1, Y 2, R aa, R bb and Ring A are the corresponding groups in specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
In some preferred embodiment, each of V, X, R 1, R c1, R aa, R bb and Ring A are the corresponding groups in specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
In some preferred embodiment, each of AA, V, X, R 1, R c1, R dd and Ring A are the corresponding groups in specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
In some preferred embodiment, each of AA, V, X, R 1, R c1, R f, R dd and q are the corresponding groups in specific compounds disclosed hereinafter or the compounds as prepared in the Examples.
In some embodiments, a compound of Formula I is selected from the group consisting the compounds below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure PCTCN2020101711-appb-000034
Figure PCTCN2020101711-appb-000035
Figure PCTCN2020101711-appb-000036
Figure PCTCN2020101711-appb-000037
Figure PCTCN2020101711-appb-000038
Figure PCTCN2020101711-appb-000039
Figure PCTCN2020101711-appb-000040
Figure PCTCN2020101711-appb-000041
Figure PCTCN2020101711-appb-000042
Figure PCTCN2020101711-appb-000043
Figure PCTCN2020101711-appb-000044
Figure PCTCN2020101711-appb-000045
Figure PCTCN2020101711-appb-000046
Figure PCTCN2020101711-appb-000047
Figure PCTCN2020101711-appb-000048
Figure PCTCN2020101711-appb-000049
Figure PCTCN2020101711-appb-000050
Figure PCTCN2020101711-appb-000051
Figure PCTCN2020101711-appb-000052
Figure PCTCN2020101711-appb-000053
Figure PCTCN2020101711-appb-000054
Figure PCTCN2020101711-appb-000055
Figure PCTCN2020101711-appb-000056
Figure PCTCN2020101711-appb-000057
Figure PCTCN2020101711-appb-000058
Figure PCTCN2020101711-appb-000059
Figure PCTCN2020101711-appb-000060
Figure PCTCN2020101711-appb-000061
Figure PCTCN2020101711-appb-000062
Figure PCTCN2020101711-appb-000063
Figure PCTCN2020101711-appb-000064
Figure PCTCN2020101711-appb-000065
Figure PCTCN2020101711-appb-000066
Figure PCTCN2020101711-appb-000067
Figure PCTCN2020101711-appb-000068
Figure PCTCN2020101711-appb-000069
Figure PCTCN2020101711-appb-000070
Figure PCTCN2020101711-appb-000071
Figure PCTCN2020101711-appb-000072
Figure PCTCN2020101711-appb-000073
Figure PCTCN2020101711-appb-000074
Figure PCTCN2020101711-appb-000075
Figure PCTCN2020101711-appb-000076
Figure PCTCN2020101711-appb-000077
Figure PCTCN2020101711-appb-000078
Figure PCTCN2020101711-appb-000079
Figure PCTCN2020101711-appb-000080
Figure PCTCN2020101711-appb-000081
Figure PCTCN2020101711-appb-000082
Figure PCTCN2020101711-appb-000083
Figure PCTCN2020101711-appb-000084
Figure PCTCN2020101711-appb-000085
Figure PCTCN2020101711-appb-000086
Figure PCTCN2020101711-appb-000087
Figure PCTCN2020101711-appb-000088
Figure PCTCN2020101711-appb-000089
Figure PCTCN2020101711-appb-000090
Figure PCTCN2020101711-appb-000091
Figure PCTCN2020101711-appb-000092
Figure PCTCN2020101711-appb-000093
Figure PCTCN2020101711-appb-000094
Figure PCTCN2020101711-appb-000095
Figure PCTCN2020101711-appb-000096
Figure PCTCN2020101711-appb-000097
Figure PCTCN2020101711-appb-000098
Figure PCTCN2020101711-appb-000099
Figure PCTCN2020101711-appb-000100
Figure PCTCN2020101711-appb-000101
Figure PCTCN2020101711-appb-000102
Figure PCTCN2020101711-appb-000103
Figure PCTCN2020101711-appb-000104
Figure PCTCN2020101711-appb-000105
Figure PCTCN2020101711-appb-000106
Figure PCTCN2020101711-appb-000107
Figure PCTCN2020101711-appb-000108
Figure PCTCN2020101711-appb-000109
Figure PCTCN2020101711-appb-000110
Figure PCTCN2020101711-appb-000111
Figure PCTCN2020101711-appb-000112
Figure PCTCN2020101711-appb-000113
Figure PCTCN2020101711-appb-000114
Figure PCTCN2020101711-appb-000115
Figure PCTCN2020101711-appb-000116
Figure PCTCN2020101711-appb-000117
Figure PCTCN2020101711-appb-000118
Figure PCTCN2020101711-appb-000119
Figure PCTCN2020101711-appb-000120
Figure PCTCN2020101711-appb-000121
Figure PCTCN2020101711-appb-000122
Figure PCTCN2020101711-appb-000123
Figure PCTCN2020101711-appb-000124
Figure PCTCN2020101711-appb-000125
Figure PCTCN2020101711-appb-000126
Figure PCTCN2020101711-appb-000127
Figure PCTCN2020101711-appb-000128
In another preferred embodiment, the compound of the invention is any of compounds as prepared in Examples 1 to 238.
In another preferred embodiment, the compound of the invention is any of compounds having IC 50 on HPK1 Kinase ≤ 0.1 μM.
In the second aspect of the invention, the invention provided a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound of Formula I to VII or a compound disclosed herein.
In some embodiments, the pharmaceutical composition further comprises one or more antineoplastic agents, such as IDO inhibitors, TDO inhibitors, IDO/TDO dual inhibitors, EP4 antagonists, angiogenesis inhibitors, cell proliferation and survival signal inhibitors, apoptosis inducers and agents, CTLA4 antibody, PD-1 antibody, PD-L1 antibody, LAG-3 antibody, TIM-3, and the combination thereof the like, for the treatment of cancer.
In some embodiments, the invention provided a pharmaceutical composition comprising the compound of Claims 1-8 or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer or tautomer, or prodrug thereof and a pharmaceutically acceptable carrier and/or an antineoplastic agent, such as IDO inhibitors, TDO inhibitors, IDO/TDO dual inhibitors, EP4 antagonists, angiogenesis inhibitors, cell proliferation and survival signal inhibitors, apoptosis inducers and agents, CTLA4 antibody, PD-1 antibody, PD-L1 antibody, LAG-3 antibody, TIM-3, and the like, for the treatment of cancer.
In the third aspect of the invention, the invention provided a method for treating a condition mediated by HPK1 or overexpressed HPK1, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the first aspect of the invention or a pharmaceutical composition according to the second aspect of the invention.
In the fourth aspect of the invention, the invention provided a method of treating cancer, wherein the method comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the first aspect of the invention or the pharmaceutical composition according to the second aspect of the invention, wherein the cancer is selected from, but not limited to, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, liver cancer, gastric cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, kidney cancer, head and neck cancer, bladder cancer, or a sarcoma.
In the fifth aspect of the invention, the invention provided a method of conditioning adoptive cell transfer therapy, wherein the method comprising treating engineered (such as CAR-T cells) or non-engineered T cells with the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the first aspect of the invention in adoptive cell transfer therapy before the T cells are given back to patients.
The invention includes all possible combinations of the embodiments described above and below. It should be understood that, within the scope of the present invention, each technical feature of the present invention described above and in the following (as examples) may be combined with each other to form a new or preferred technical solution, which is not listed here due to space limitations.
Definitions
The term "alkyl, " by itself or as part of another substituent, means, unless otherwise stated, a straight (i.e. unbranched) or branched chain, or cyclic hydrocarbon radical, or combination thereof, which may be fully saturated, mono-or polyunsaturated and can include di-and multivalent radicals, having the number of carbon atoms designated (i.e. C 1-10 means one to ten carbons, such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms) . Examples of saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclohexyl, (cyclohexyl) methyl, cyclopropylmethyl, homologs and isomers of, for example, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, and the like. An unsaturated alkyl group is one having one or more double bonds or triple bonds. Examples of unsaturated alkyl groups include, but are not limited to, vinyl, 2-propenyl, crotyl, 2-isopentenyl, 2- (butadienyl) , 2, 4-pentadienyl, 3- (1, 4-pentadienyl) , ethynyl, 1-and 3-propynyl, 3-butynyl, and the higher homologs and isomers. Alkyl groups which are limited to hydrocarbon groups are termed "homoalkyl" . The alkyl is optionally substituted with one or more halogen atom (s) .
The term “halogenated alkyl” means alkyl as defined above wherein one or more hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms.
The term “alkenyl” means carbon chains which contain at least one carbon-carbon double bond, and which may be linear or branched, Z-or E-, or combinations thereof. Examples of alkenyl are CH 3CH=CH-, CH 2=CHCH 2-and CH (CH 3)  2CH=CH-.
The term "alkylene" by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from an alkyl, as exemplified, but not limited, by -CH 2CH 2CH 2CH 2-, -CH=CH-, -CH 2CH=CHCH 2-, -CH 2C≡CCH 2-, -CH 2CH 2CH (CH 2CH 2CH 3) CH 2-. The alkylene radical may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein, and includes radicals having “cis” and “trans” orientations, or alternatively, “E” and “Z” orientations. Typically, an alkyl (or alkylene) group has from 1 to 24 carbon atoms, with those groups having 10 or fewer carbon atoms being preferred in the present invention. A "lower alkyl" or "lower alkylene" is a shorter chain alkyl or alkylene group, generally having eight or fewer carbon atoms. The alkylene is optionally substituted with one or more halogen atom (s) .
The term "alkynyl" means carbon chains which contain at least one carbon-carbon triple bond, and which may be linear or branched or combinations thereof. Examples of alkynyl include ethynyl, propargyl, 3-methyl-1-pentynyl, 2-heptynyl and the like. The alkynyl is optionally substituted with one or more halogen atom (s) .
The term “alkylamino” refers to an amino substituent which is further substituted with one or two alkyl groups. The term “aminoalkyl” refers to an alkyl substituent which is further substituted with one or more amino groups. The term “hydroxyalkyl” refers to an alkyl substituent which is further substituted with one or more hydroxyl groups. The alkyl or aryl portion of alkylamino, aminoalkyl, mercaptoalkyl, hydroxyalkyl, mercaptoalkoxy, sulfonylalkyl, sulfonylaryl, alkylcarbonyl, and alkylcarbonylalkyl may be optionally substituted with one or more substituents.
The term "cycloalkyl" or “carbococyclyl” means mono-, bicyclic or spiro-bicyclic carbocyclic rings, each of which has from 3 to 10 carbon atoms. A “fused analog” of cycloalkyl means a monocyclic ring fused to an aryl or heteroaryl group in which the point of attachment is on the non-aromatic portion. Examples of cycloalkyl and fused analogs thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, tetrahydronaphthyl, decahydronaphthyl, indanyl, and the like. The spiro-bicyclic carbocyclic rings are bicyclic (having just two rings) or have a bicyclic portion as part of the larger ring system, in either case with the two rings connected through the defining single common carbon atom The cycloalkyl is optionally substituted with one or more halogen atom (s) .
The term “alkoxy” means alkoxy groups of a straight or branched having the indicated number of carbon atoms. C 1-6alkoxy, for example, includes methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, and the like.
The term "heteroalkyl, " by itself or in combination with another term, means, unless otherwise stated, a stable straight or branched chain, or cyclic hydrocarbon radical, or combinations thereof, consisting of at least one carbon atoms and at least one heteroatom selected from the group consisting of O, N, P, Si and S, and wherein the nitrogen, phosphorus, and sulfur atoms may optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom may optionally be quaternized. The heteroatom (s) O, N, P and S and Si may be placed at any interior position of the heteroalkyl group or at the position at which alkyl group is attached to the remainder of the molecule. Examples include, but are not limited to, -CH 2-CH 2-O-CH 3, -CH 2-CH 2-NH-CH 3, -CH 2-CH 2-N (CH 3) -CH 3, -CH 2-S-CH 2-CH 3, -CH 2-CH 2, -S (O) -CH 3, -CH 2-CH 2-S (O)  2-CH 3, -CH=CH-O-CH 3, -Si (CH 3)  3, -CH 2-CH=N-OCH 3, -CH=CH-N (CH 3) -CH 3, -O-CH 3, -O-CH 2-CH  3, and -CN. Up to two or three heteroatoms may be consecutive, such as, for example, -CH 2-NH-OCH 3 and -CH 2-O-Si (CH 3)  3. Similarly, the term "heteroalkylene" by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from heteroalkyl, as exemplified, but not limited by, -CH 2 -CH 2-S-CH 2-CH 2-and -CH 2-S-CH 2-CH 2-NH-CH 2-. For heteroalkylene groups, heteroatoms can also occupy either or both of the chain termini (e.g., alkyleneoxo, alkylenedioxo, alkyleneamino, alkylenediamino, and the like) . Still further, for alkylene and heteroalkylene linking groups, no orientation of the linking group is implied by the direction in which the formula of the linking group is written. For example, the formula -C (O) OR'-represents both-C (O) OR'-and -R'OC (O) -. As described above, heteroalkyl groups, as used herein, include those groups that are attached to the remainder of the molecule through a heteroatom, such as -C (O) R', -C (O) NR', -NR'R", -OR', -SR', and/or -SO 2R'. Where "heteroalkyl" is recited, followed by recitations of specific heteroalkyl groups, such as -NR'R" or the like, it will be understood that the terms heteroalkyl and -NR'R" are not redundant or mutually exclusive. Rather, the specific heteroalkyl groups are recited to add clarity. Thus, the term "heteroalkyl" should not be interpreted herein as excluding specific heteroalkyl groups, such as -NR'R" or the like.
The term “cycloalkoxy” means cycloalkyl as defined above bonded to an oxygen atom, such as cyclopropyloxy.
The term “halogenated alkoxy” means alkoxy as defined above wherein one or more hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms.
The term "aryl" means mono-or bicyclic aromatic rings containing only carbon atoms. the aryl may contain such as 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms. A “fused analog” of aryl means an aryl group fused to a monocyclic cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl group in which the point of attachment is on the aromatic portion. Examples of aryl and fused analogs thereof include phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl, 2, 3-dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzopyranyl, 1, 4-benzodioxanyl, and the like.
The term "heteroaryl" means a mono-or bicyclic aromatic ring containing at least one heteroatom selected from N, O and S, with each ring containing 5 to 10 atoms (5, 6, 7, 8, 9 or 10 atoms) , preferably 5 to 6 atoms. A “fused analog” of heteroaryl means a heteroaryl group fused to a monocyclic cycloalkyl or monocyclic heterocyclyl group in which the point of attachment is on the aromatic portion. Examples of heteroaryl include pyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, triazinyl, thienyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, furo (2, 3-b) pyridyl, quinolyl, indolyl, isoquinolyl, and the like.
The representative structures of heteroary consist of:
Figure PCTCN2020101711-appb-000129
The alkyl groups, aryl groups and said heteroaryl groups referred to in the definitions are unsubstituted or are substituted by at least one substituent selected from the group consisting of substituents.
The substituents are selected from the group consisting of halogen atoms, alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, haloalkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, haloalkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, cyano groups, alkynyl groups having from 2 to 6 carbon atoms, alkanoyl groups having from 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl groups having from 3 to 7 ring atoms, heteroaryl groups, aryl groups, aralkoxy groups having from 7 to 10 carbon atoms, arylcarbonyl groups, two adjacent-x groups are optionally joined together to form an alkylene or an alkenylene chain having 3 or 4 carbon atoms, aminocarbonyl groups, alkenyl groups having from 2 to 5 carbon atoms, alkylthio groups having from 1 to 4 carbon atoms, aminosulfinyl groups, aminosulfonyl groups, hydroxy groups, -SF 5, -P (O) Me 2, hydroxyalkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, nitro groups, amino groups, carboxy groups, alkoxycarbonyl groups having from 2 to 5 carbon atoms, alkoxyalkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, alkylsulfonyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, alkanoylamino groups having from 1 to 4 carbon atoms, alkanoyl (alkyl) amino groups having from 1 to 6 carbon atoms, alkanoylaminoalkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms in both the alkanoyl and alkyl part, alkanoyl (alkyl) aminoalkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms in both the alkanoyl and each alkyl part, alkylsulfonylamino groups having from 1 to 4 carbon atoms, mono-or di-alkylaminocarbonyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, mono-or di-alkylaminosulfinyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, mono-or di alkylaminosulfonyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, aminoalkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, mono-or di-alkylamino groups having from 1 to 6 carbon atoms, mono-or di-alkylaminoalkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms in each alkyl part, aralkyl groups having from 7 to 10 carbon atoms, heteroarylalkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, heteroarylalkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part and alkylsulfonylamino groups having from 1 to 4 carbon atoms.
The term "heterocyclyl" or “heterocyclic ring” means, unless otherwise defined, mono-, bicyclic saturated rings, bridged bicyclic or spirocyclic rings containing at least one (such as 1.2. or 3) heteroatom (s) selected from N, S and O, each of said ring having from 3 to 10 atoms (such as 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 atoms) in which the point of attachment may be carbon or nitrogen. A “fused analog” of heterocyclyl means a monocyclic heterocycle fused to an aryl or heteroaryl group in which the point of attachment is on the non-aromatic portion. Examples of "heterocyclyl" and fused analogs thereof include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolidinyl, 2, 3-dihydrofuro (2, 3-b) pyridyl, benzoxazinyl, tetrahydrohydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroindolyl, and the like. The term also includes partially unsaturated monocyclic rings that are not aromatic, such as 2-or 4-pyridones attached through the nitrogen or N-substituted- (1H, 3H) -pyrimidine-2, 4-diones (N-substituted uracils) .
The terms "halo" or "halogen, " by themselves or as part of another substituent, mean, unless otherwise stated, a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom. Additionally, terms such as "haloalkyl, " or “halogenated alkyl” are meant to include monohaloalkyl and polyhaloalkyl. For example, the term "halo (C 1-C 4) alkyl" is meant to include, but not be limited to, trifluoromethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like.
A "prodrug" refers to an agent that is converted into the parent drug in vivo. Prodrugs are often useful because, in some situations, they may be easier to administer than the parent drug. They may, for instance, be bioavailable by oral administration whereas the parent is not. The prodrugs may also have improved solubility in pharmaceutical compositions over the parent drug. An example, without limitation, of a prodrug would be a compound of any of Formula I, which is administered as an ester (the "prodrug" ) to facilitate transmittal across a cell membrane where water solubility is detrimental to mobility, but which then is metabolically hydrolyzed to the carboxylic acid, the active entity, once inside the cell where water-solubility is beneficial. A further example of a prodrug might be a short peptide (polyaminoacid) bonded to an acid group where the peptide is metabolized to reveal the active moiety.
Optical Isomers -Diastereomers -Geometric Isomers –Tautomers:
Compounds of Formula I may contain one or more asymmetric centers and may thus occur as racemates and racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and individual diastereomers. The present invention is meant to comprehend all such isomeric forms of the compounds of Formula I.
Some of the compounds described herein contain olefinic double bonds, and unless specified otherwise, are meant to include both E and Z geometric isomers.
Some of the compounds of Formula I may contain one or more than one cyclic ring systems and may thus exist in cis-and trans-isomers. The present invention is meant to include all such cis-and trans-isomers.
Some of the compounds described herein may exist with different points of attachment of hydrogen, referred to as tautomers. Such an example may be a ketone and its enol form known as keto-enol tautomers. The individual tautomers as well as mixture thereof are encompassed with compounds of Formula I.
Compounds of the Formula I may be separated into diastereoisomeric pairs of enantiomers by, for example, fractional crystallization from a suitable solvent, for example MeOH or EtOAc or a mixture thereof. The pair of enantiomers thus obtained may be separated into individual stereoisomers by conventional means, for example by the use of an optically active amine or acid as a resolving agent or on a chiral HPLC column.
Alternatively, any enantiomer of a compound of the general Formula I may be obtained by stereospecific synthesis using optically pure starting materials or reagents of known configuration.
Stable Isotope-Labeled Analogs:
One or more than one of the protons in compounds of Formula I to VII can be replaced with deuterium atom (s) , thus providing deuterated analogs that may have improved pharmacological activities.
Salts and formulations
The compounds described herein can be useful as the free base or as a salt.
The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids. Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganic salts, manganous, potassium, sodium, zinc, and the like. Particularly preferred are the ammonium, calcium, magnesium, potassium, and sodium salts. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, such as arginine, betaine, caffeine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethyl-morpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydramine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine, and the like.
When the compound of the present invention is alkaline, salts may be prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic acids, including inorganic and organic acids. Such acids include acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, isethionic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, mucic, nitric, pamoic, pantothenic, phosphoric, succinic, sulfuric, tartaric, p-toluenesulfonic acid, and the like. Particularly preferred are citric, hydrobromic, hydrochloric, maleic, phosphoric, sulfuric, and tartaric acids.
It will be understood that, as used herein, references to the compounds of Formula I are meant to also include the pharmaceutically acceptable salts.
Formulations for oral use may also be presented as hard gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example, calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules wherein the active ingredients are mixed with water or an oil medium, for example peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.
Aqueous suspensions contain the active material in admixture with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethyl-cellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethy-cellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersing or wetting agents may be a naturally-occurring phosphatide, for example lecithin, or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids, for example polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethylene-oxycetanol, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyethylene sorbitan monooleate. The aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl, or n-propyl, p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents, such as sucrose, saccharin or aspartame.
Oily suspensions may be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in mineral oil such as liquid paraffin. The oily suspensions  may contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweetening agents such as those set forth above, and flavoring agents may be added to provide a palatable oral preparation. These compositions may be preserved by the addition of an anti-oxidant such as ascorbic acid.
Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by the addition of water provide the active ingredient in admixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are exemplified by those already mentioned above. Additional excipients, for example sweetening, flavoring and coloring agents, may also be present.
The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of an oil-in-water emulsions. The oily phase may be a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin or mixtures of these. Suitable emulsifying agents may be naturally-occurring phosphatides, for example soy bean, lecithin, and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example sorbitan monooleate, and condensation products of the partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsions may also contain sweetening and flavouring agents.
Syrups and elixirs may be formulated with sweetening agents, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative and flavoring and coloring agents. The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oleagenous suspension. This suspension may be formulated according to the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents which have been mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1, 3-butane diol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any bland fixed oil may be employed including synthetic mono-or diglycerides. In addition, fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.
The compounds of the invention can also be administered intranasally or by inhalation, typically in the form of a dry powder (either alone, as a mixture, for example, in a dry blend with lactose, or as a mixed component particle, for example, mixed with phospholipids, such as phosphatidylcholine) from a dry powder inhaler or as an aerosol spray from a pressurized container, pump, spray, atomiser (preferably an I atomiser using electrohydrodynamics to produce a fine mist) , or nebuliser, with or without the use of a suitable propellant, such as 1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane or 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropane. For intranasal use, the powder may comprise a bioadhesive agent, for example, chitosan or cyclodextrin.
The pressurized container, pump, spray, atomizer, or nebulizer contains a solution or suspension of the compound (s) of the invention comprising, for example, ethanol, aqueous ethanol, or a suitable alternative agent for dispersing, solubilizing, or extending release of the active, a propellant (s) as solvent and an optional surfactant, such as sorbitan trioleate, oleic acid, or an oligolactic acid.
Prior to use in a dry powder or suspension formulation, the drug product is micronized to a size suitable for delivery by inhalation (typically less than 5 microns) .
This may be achieved by any appropriate comminuting method, such as spiral jet milling, fluid bed jet milling, supercritical fluid processing to form nanoparticles, high pressure homogenization, or spray drying.
Capsules (made, for example, from gelatin or HPMC) , blisters and cartridges for use in an inhaler or insufflator may be formulated to contain a powder mix of the compound of the invention, a suitable powder base such as lactose or starch and a performance modifier such as l-leucine, mannitol, or magnesium stearate.  The lactose may be anhydrous or in the form of the monohydrate, preferably the latter. Other suitable excipients include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose.
A suitable solution formulation for use in an atomizer using electrohydrodynamics to produce a fine mist may contain from l mg to 20 mg of the compound of the invention per actuation and the actuation volume may vary from 1 L to 100 L. A typical formulation may comprise a compound of Formula (A) propylene glycol, sterile water, ethanol and sodium chloride. Alternative solvents which may be used instead of propylene glycol include glycerol and polyethylene glycol.
Suitable flavors, such as menthol and levomenthol, or sweeteners, such as saccharin or saccharin sodium, may be added to those formulations of the invention intended for inhaled/intranasal administration.
Formulations for inhaled/intranasal administration may be formulated to be immediate and/or modified release using, for example, poly (DL-lactic-coglycolic acid (PGLA) . Modified release formulations include delayed-, sustained-, pulsed-, controlled-, targeted and programmed release.
In the case of dry powder inhalers and aerosols, the dosage unit is determined by means of a valve which delivers a metered amount. Units in accordance with the invention are typically arranged to administer a metered dose or "puff" containing from 1 fig to 10 mg of the compound of Formula I. The overall daily dose will typically be in the range 1 lag to 10 mg which may be administered in a single dose or, more usually, as divided doses throughout the day.
Compounds of Formula I may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid at the rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycols.
For topical use, creams, ointments, jellies, solutions or suspensions, etc., containing the compound of Formula I are employed. (For purposes of this application, topical application shall include mouth washes and gargles. )
Dosage levels of the order of from about 0.01 mg to about 140 mg/kg of body weight per day are useful in the treatment of the above-indicated conditions, or alternatively about 0.5 mg to about 7 g per patient per day. For example, a condition may be effectively treated by the administration of from about 0.01 to 50 mg of the compound per kilogram of body weight per day, or alternatively about 0.5 mg to about 3.5 g per patient per day, preferably 2.5 mg to 1 g per patient per day.
The amount of active ingredient that may be combined with the carrier materials to produce a single dosage form will vary depending upon the host treated and the particular mode of administration. For example, a formulation intended for the oral administration of humans may contain from 0.5 mg to 5 g of active agent compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material which may vary from about 5 to about 95 percent of the total composition. Dosage unit forms will generally contain between from about 1 mg to about 500 mg of an active ingredient, typically 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, or 1000 mg.
It will be understood, however, that the specific dose level for any particular patient will depend upon a variety of factors including the age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination and the severity of the particular disease undergoing therapy.
Indications
Compounds of the present invention may be used for treatment of HPK1 mediated diseases and conditions  such as cancer.
Combination and Targeted Therapy
Administration of the HPK1 inhibitors disclosed herein can be combined with other cancer treatments. For example, the inhibitors can be administered in combination with surgical treatments, radiation, or other therapeutic agents such as antibodies, other kinase inhibitors, target therapies, or chemotherapeutics. The inhibitors may also be administered in combination with RNAi therapy, antisense therapy, vaccines, or immunotherapies including adoptive cell transfer therapy such as CAR-T therapy. The HPK1 inhibitors described herein may be combined with one, two, or more other therapeutic agents. In the examples outlined below, it is understood that "second therapeutic agent" also includes more than one therapeutic agent other than the HPK1 inhibitor. For instance, the compounds disclosed herein may be combined with an agent such as a PD-1 antibody, a PD-L1 antibody, a CTLA4 antibody, or any other checkpoint protein antibodies. A HPK1 inhibitor described herein may be administered with one, two, or more other therapeutic agents.
The HPK1 inhibitors disclosed herein can also be used to condition engineered (such as CAR-T cells) or non-engineered T cells in adoptive cell transfer therapy before the T cells are given to patients.
Synthesis
The compounds of the present invention can be prepared according to the following synthetic schemes:
Figure PCTCN2020101711-appb-000130
Figure PCTCN2020101711-appb-000131
Figure PCTCN2020101711-appb-000132
Biological Activity Evaluation
HPK1 Biochemical Kinase Assay:
The compounds of the current invention can be tested for their inhibition of HPK1 kinase activity by the biochemical assay described below. HPK1 kinase activity is measured by the ADP-Glo TM Assay (Promega, Madison, WI) . Recombinant human HPK1 kinase (amino acid 1–346) was expressed by baculovirus in Sf9 insect cells with an N-terminal GST tag. In the wells of 384 plates, 1-2 ng/uL of recombinant GST-HPK1 kinase was incubated with 0.1 ug/uL Myelin Basic Protein (MBP) substrate and 10 uM ATP in the presence of varying concentrations of compounds at room temperature for 60 minutes. Equal volume of the ADP-Glo TM Reagent was added to the kinase reaction mixture, and the wells were incubated at room temperature for 40 minutes. Equal volume of the Kinase Detection Reagent was added to the above mixture, and the wells were incubated at room temperature for 30 minutes. Luminescence signal was then read by CLARIOstar (BMG Labtech) . The IC 50 value was determined as the  concentration for 50%inhibition of HPK1 kinase activity compared to DMSO (A: IC 50 < 0.01 μM; B: IC 50 between 0.01 μM and 0.1μM; C: IC 50 between 0.1 μM and 1.0 μM; D: IC 50 > 1.0 μM) .
Cellular IL-2 Induction Assay:
Jurkat cells (ATCC, USA) were incubated with varying concentrations of test compounds in the presence of CD3/CD28 T-cell activator (STEMCELL #10971) over night. Take the supernatant from compound treated cells and measure IL-2 concentration using IL-2 ELISA assay (BioLegend #431804) . Normalize data to blank treated controls to calculate the fold of IL2 increase at indicted concentration of test compound (labels §, ^, #and *denote the compound concentration being tested as 50, 100, 300 and 500 nM, respectively) .
The results of test examples are shown in Table A.
Table A
Figure PCTCN2020101711-appb-000133
Figure PCTCN2020101711-appb-000134
The following abbreviations have the meanings indicated. EA means ethyl acetate; CIP means 2-chloro-1, 3-dimethylimidazolidium hexafluorophosphate; DBU means l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene; DIBAL means diisobutylaluminum hydride; DCM means dichloromethane; DIEA means diisopropylethylamine; DMAP means N, N-dimethylaminopyridine; DME means 1, 2-dimethoxyethane; DMF means N, N-dimethylformamide; dmpe means l, 2-bis (dimethylρhosphino) ethane; DMSO means dimethylsulfoxide; dppb means l, 4-bis (diphenylphosphino) butane; dppe means 1, 2-bis (diphenylphosphino) ethane; dppf means 1, 1’-bis (diphenylphosphino) ferrocene; dppm means 1, 1’-bis (diphenylphosphino) methane; DIAD means diisopropylazodicarboxylate; EA means ethyl acetate; EDCI means 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 -ethylcarbodiimide; HATU means 2- (7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl) -1, 1, 3, 3-tetramethyluronium hexafluorophosphate; HMPA means hexamethylphosphorarnide; IPA means isopropyl alcohol; LDA means lithium diisopropylamide; LHMDS means lithium bis (hexamethyldisilylamide) ; LAH means lithium aluminum hydride; NCS means N-chlorosuccinimide; PE means petroleum ether; PyBOP means benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate; SGC means silica gel chromatography; TDA means tris (2- (2-methoxyethoxy) ethyl) amine; DCM means dichloromethame; TEA means triethylamine; TFA means trifluoroacetic acid; THF means tetrahydrofuran; NCS means N-chlorosuccinimide; NMI means 1-methylimidazole; NMM means N-methylmorpholine; NMP means N-methylpyrrolidine; PPh3 means triphenylphosphine, rt or RT means room temperature; sat. means saturated; T3P means propylphosphonic anhydride; TCFH means N, N, N’, N’-tetramethylchloroformaidinium hexafluorophosphate.
HPLC-MS analyses were performed on Waters HPLC 2790 with Waters micromass ZQ 4000 (Model MAA050) as mass detector and Waters 2487 UV as detector. Column used was Phenomemex OOB-4605-E0 (5u-XB-C18-100A, 50 x4.6mm) . The mobile phase consists eluent A (water, 0.05%TFA) and eluent B (CH3CN, 0.05%TFA) , and the elution proceeded at 1 mL/min. The initial conditions were 90%A for 1 min, then 90%A to 10%A linearly decreased within 5 min, then from 10%A to 90%A within 1 min. The total run time is 7 minutes.
The present invention will be more readily understood by referring to the following examples which are given to illustrate the invention rather than to limit its scope.
EXAMPLE 1
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (pyridin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000135
Step 1 tert-butyl 6- (4-methylpyridin-3-yl) -3- (2-oxo-2- (pyridin-3-ylamino) acetamido) isoquinolin 8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000136
To a stirred solution of Intermediate 2 (120 mg, 0.284 mmol) and pyridin-3-amine (38.6 mg, 0.410 mmol) in DMF (5 ml) , Et 3N (85 mg, 0.841 mmol) and HATU (215 mg, 0.565 mmol) were added at 5℃. The mixture was stirred for 1 h and LCMS showed completion of the reaction. The mixture was quenched with water, extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel Prep-TLC (MeOH: DCM=10%) to give 51 mg of the title product as a yellow solid. Yield: 36%. MS (ES+) : 499.0 [M+1]  +.
Step 2 N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (pyridin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000137
The mixture of the product of step 1 (51 mg, 0.102 mmol) and TFA (1 ml) in DCM (4 mL) was stirred for 1 h at room temperature. Then pH of the solution was adjusted to >7 with sat. Na 2CO 3 aqueous solution and the organic layer was separated. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 11.5 mg of the title product as a yellow solid. Yield: 28.3%. MS (ES+) : 399.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.25-8.46 (m, 5H) , 7.36-7.46 (m, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 2
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000138
MS (ES+) : 402.0 [M + 1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H) , 10.11 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.43-8.47 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 3
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3-methylisoxazol-5-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000139
Step 1 ethyl 2- (3-methylisoxazol-5-ylamino) -2-oxoacetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000140
To a stirred solution of 3-methylisoxazol-5-amine (1 g, 10.2 mmol) and DIEA (1.45 g, 11.2 mmol) in DCM (10 ml) , ethyl 2-chloro-2-oxoacetate (1.5 g, 11.2 mmol) was added at 5℃. The mixture was stirred for 2 h. LCMS showed completion of reaction. The PH of the solution was adjusted to >7 with sat. Na 2CO 3 aqueous solution and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 2.1g of the title product as yellow liquid. Yield: 100%. MS (ES+) : 199.1 [M + 1]  +.
Step 2 2- (3-methylisoxazol-5-ylamino) -2-oxoacetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000141
To a stirred solution of ethyl 2- (3-methylisoxazol-5-ylamino) -2-oxoacetate (2.1 g, 10.6 mmol) in THF/H 2O (24 ml/6 ml) was added LiOH . H 2O (0.49 g, 11.67 mmol) . The resulted mixture was stirred at 5℃ for 1 h. LCMS showed completion of the reaction. Then the pH of the solution was adjusted to <7 with 1N HCl. The mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated in vacuo to give 1.1g of the title product as a yellow solid. Yield: 61.1%. MS (ES+) : 171.0 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 3- (2- (3-methylisoxazol-5-ylamino) -2-oxoacetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000142
To a stirred solution of Intermediate 1 (20 mg, 0.057mmol) in CH 3CN (4 ml) were added the product of step 2 (39 mg, 0.229 mmol) , NMI (94 mg, 1.02 mmol) and TCFH (80 mg, 0.285 mmol) sequentially. The mixture was stirred at rt for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated in vacuo.
To a stirred solution of Intermediate 1 (20 mg, 0.057mmol) and the product of Step 2 (39 mg, 0.229 mmol)  in DMF (4 ml) was added NMI (94 mg, 1.02 mmol) and HATU (109 mg, 0.287 mmol) . The mixture was stirred at rt for 1 h. LCMS showed that the reaction was complete. The mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated in vacuo.
The combined residue was purified by silica gel Prep-TLC (EA) to give 40 mg of the title product as a yellow solid. Yield: 70.2%. MS (ES+) : 503.0 [M+1]  +.
Step 4 N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3-methylisoxazol-5-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000143
The mixture of the product of Step 3 (40 mg, 0.080 mmol) and TFA (0.5 ml) in DCM (2 ml) was stirred for 1 h at room temperature. LCMS showed completion of the reaction. Then the PH of the solution was adjusted to >7 using sat. Na 2CO 3 aqueous solution and organic solution was separated. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 23 mg of the title product as a yellow solid. Yield: 71.9%. MS (ES+) : 403.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.54 (s, 1H) , 10.42 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.43-8.46 (m, 2H) , 8.30 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 6.34 (s, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) .
EXAMPLE 4
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (pyridin-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000144
MS (ES+) : 399.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.31 (s, 1H) , 10.34 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.32-8.55 (m, 5H) , 7.87-7.88 (m, 2H) , 7.36 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 5
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (pyridin-2-ylmethyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000145
MS (ES+) : 413.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H) , 9.64 (m, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.31-8.54 (m, 4H) , 7.76-7.79 (m, 1H) , 7.28-7.37 (m, 3H) , 7.04 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 4.54-4.56 (d, J= 6.4 Hz, 3H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 6
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (pyridin-3-ylmethyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000146
MS (ES+) : 413.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H) , 9.72-9.75 (t, J= 6.4 Hz, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.43-8.49 (m, 3H) , 8.28 (s, 1H) , 7.74-7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.35-7.39 (m,  2H) , 7.03 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 4.45-4.46 (d, J= 6.4 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 7
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1- (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000147
MS (ES+) : 446.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H) , 10.10 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.46-8.49 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.39-7.40 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 4.25-4.28 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 3.66-3.68 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 3.22 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) .
EXAMPLE 8
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1- (ethylsulfonyl) -1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000148
MS (ES+) : 479.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.44-8.51 (m, 3H) , 8.32 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.37-7.38 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 3.72-3.74 (q, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.09-1.13 (t, J= 7.2 Hz, 2H) .
EXAMPLE 9
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2-oxo-2- (3-oxopiperazin-1-yl) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000149
MS (ES+) : 405.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04-11.10 (d, J=21.6 Hz, 1H) , 9.35-9.36 (d, J=6 Hz, 1H) , 8.17-8.46 (m, 4H) , 7.35-7.36 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.00-7.02 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.40 (s, 1H) , 4.03-4.08 (d, J=20.8 Hz, 2H) , 3.68-3.72 (m, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 10
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000150
MS (ES+) : 388.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.81 (s, 1H) , 11.27 (s, 1H) , 10.11 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.43-8.47 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 7.94 (s, 2H) , 7.36-7.37 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , δ 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 11
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -N 2, N 2-dimethyloxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000151
MS (ES+) : 351 [M + 1]  +.
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.89 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 5.62 (s, 2H) , 3.51 (s, 3H) , 3.13 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) .
EXAMPLE 12
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -N 2-phenyloxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000152
MS (ES+) : 399 [M + 1]  +.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.49 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.59 (s, 2H) , 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 7.57 (s, 1H) , 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.53 (s, 3H) .
EXAMPLE 13
3- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -4- (phenylamino) cyclobut-3-ene-1, 2-dione
Figure PCTCN2020101711-appb-000153
MS (ES+) : 422 [M + 1]  +.
EXAMPLE 14
3- ( (N, N-dimethylsulfamoyl) amino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-amine
Figure PCTCN2020101711-appb-000154
MS (ES+) : 358 [M + 1]  +.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.16 (s, 1H) , 8.51 (s, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 5.00 (s, 1H) , 2.91 (s, 6H) , 2.27 (s, 3H) .
EXAMPLE 15
1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -3-morpholinourea
Figure PCTCN2020101711-appb-000155
MS (ES+) : 379 [M + 1]  +.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.04 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 5.49 (s, 1H) , 4.45 (m, 2H) , 3.91 (m, 4H) , 3.10 (m, 2H) , 2.69 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) .
EXAMPLE 16
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-oxoacetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000156
MS (ES+) : 406 [M + 1]  +.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.71 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 6.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.36 (m, 2H) , 3.88 (m, 2H) , 2.70 (m, 4H) , 2.48 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) .
EXAMPLE 17
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (5, 6-dihydro-4H-cyclopenta [d] thiazol-2-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000157
MS (ES+) : 445 [M + 1]  +.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.26 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 2.83 (m, 2H) , 2.73 –2.65 (m, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 2.41 (m, 2H) .
EXAMPLE 18
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2-phenylhydrazine-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000158
MS (ES+) : 385 [M + 1]  +.  1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.19 (s, 1H) , 8.48 (m, 2H) , 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.31 –7.22 (m, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 6.95 (m, 4H) , 6.66 (s, 1H) , 2.45 (s, 3H) .
EXAMPLE 19
1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -3- (piperidin-1-yl) urea
Figure PCTCN2020101711-appb-000159
MS (ES+) : 377 [M + 1]  +.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.11 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) , 8.55 (s, 2H) , 8.39 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 5.47 (s, 1H) , 3.21 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H+2H) , 1.77 (m, 4H) , 1.27 (m, 2H) .
EXAMPLE 20
1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -3- (benzyloxy) urea
Figure PCTCN2020101711-appb-000160
MS (ES+) : 400 [M + 1]  +.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.06 (s, 1H) , 8.50 (ss, 2H) , 8.26 (s, 2H) , 7.39 (m, 8H) , 7.11 (s, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 4.97 (s, 1H) , 2.38 (s, 3H) .
EXAMPLE 21
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (piperidin-1-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000161
MS (ES+) : 405 [M + 1]  +.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.87 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 8.54 (d, 2H) , 8.46 (s,  1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 2.85 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 1.77 (m, 4H) , 1.32 –1.18 (m, 2H) .
EXAMPLE 22
N 1- ( [1, 1'-biphenyl] -3-yl) -N 2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000162
MS (ES+) : 474 [M + 1]  +.  1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.98 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 8.61 –8.50 (m, 3H) , 7.94 (s, 1H) , 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.55 –7.50 (m, 1H) , 7.47 (t, 3H) , 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 2.49 (s, 3H) .
EXAMPLE 23
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (2-cyanopropan-2-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000163
MS (ES+) : 389.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H) , 9.49 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.42-8.46 (m, 2H) , 8.24 (s, 1H) , 7.35-7.36 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.70 (s, 6H) .
EXAMPLE 24
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1- (2- (2-aminoethoxy) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000164
MS (ES+) : 475.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H) , 10.12 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.42-8.47 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.36-7.37 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.49 (s, 2H) , 4.30 (m, 2H) , 3.57-3.81 (m, 2H) , 3.49-3.56 (m, 4H) , 2.95-2.96 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 25
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2-benzyloxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000165
MS (ES+) : 412.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHZ, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H) , 9.67-9.70 (t, J= 6.4 Hz, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.44-8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.25-7.36 (m, 6.5H) , 7.03 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.45 (s, 1.5H) , 4.42-4.43 (d, J= 6.4 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 26
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (2, 4-dimethoxybenzyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000166
MS (ES+) : 472.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 9.27 (s,  1H) , 8.44-8.47 (m, 2H) , 8.29 (s, 2H) , 7.37-7.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.09-7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.47-6.50 (m, 3H) , 4.33-4.34 (d, J= 6 Hz, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 27
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3- (trifluoromethyl) benzyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000167
MS (ES+) : 480.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H) , 9.76-9.79 (t, J= 6 Hz, 1H) 9.37 (s, 1H) , 8.43-8.46 (m, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 7.59-7.70 (m, 4H) , 7.36-7.38 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 4.51-4.52 (d, J= 6.4 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 28
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2-oxo-2- (piperidin-1-yl) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000168
MS (ES+) : 389.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 8.41-8.45 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 7.35-7.36 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.38 (s, 2H) , 3.48 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 1.56 (s, 6H) .
EXAMPLE 29
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N2-methyl-N 2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000169
MS (ES+) : 415.9 [M+1]  +.
EXAMPLE 30
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2-methyl-N2-phenyloxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000170
MS (ES+) : 411.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 8.41-8.43 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.25-7.48 (m, 6H) , 6.87 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 3.27 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 31
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (6-phenylpyridin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000171
MS (ES+) : 474.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.46-8.43 (m, 2H) , 8.35-8.30 (m, 2H) , 8.07-8.05 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 7.91-7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.49-7.35 (m, 4H) , 7.01 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.41 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) .
EXAMPLE 32
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (5-phenylpyridin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000172
MS (ES+) : 474.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 9.06 (s, 1H) , 8.72-8.71 (d, J= 2 Hz, 1H) , 8.54 (s, 1H) , 8.47-8.44 (m, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 7.74-7.72 (t, J= 1.2 Hz, 2H) , 7.57-7.53 (t, J= 6.8 Hz, 2H) , 7.49-7.47 (m, 1H) , 7.37-7.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) .
EXAMPLE 33
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000173
MS (ES+) : 477.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.46-8.43 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.36-7.24 (m, 6H) , 7.04 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 5.35 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 34
N 1- ( (1H-indol-2-yl) methyl) -N 2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000174
MS (ES+) : 450.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H) , 10.01 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.42-8.46 (m, 2H) , 8.30 (s, 1H) , 7.33-7.46 (m, 4H) , 6.95-7.04 (m, 3H) , 6.64 (s, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 4.59-4.60 (d, J= 5.6 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 35
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (4-cyanobenzyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000175
MS (ES+) : 436.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H) , 9.79-9.77 (m, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 7.83-7.81 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.54-7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.36-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 4.52-4.50 (d, J= 6.4 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 36
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1-cyanocyclopropyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000176
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with 1-aminocyclopropanecarbonitrile and Intermediate 2. MS (ES+) : 386.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H) , 10.02 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.24 (s, 1H) , 7.36-7.35 (d, J=5.2 Hz, 6H) , 7.02 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.58 (t, 2H) , 1.36 (t, 2H) .
EXAMPLE 37
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (2-cyanoethyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000177
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with 3-aminopropanenitrile and Intermediate 2. MS (ES+) : 374.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H) , 9.40-9.38 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 3.51-3.42 (m, 2H) , 2.82-2.79 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 38
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2-oxo-2- (3- (trifluoromethyl) -5, 6-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazin-7 (8H) -yl) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000178
MS (ES+) : 496.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.30 (s, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.62 (s, 1H) , 6.41 (s, 2H) , 4.28-4.24 (m, 2H) , 4.09-4.07 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 39
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2-oxo-2- (3-phenyl-5, 6-dihydro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyrazin-7 (8H) -yl) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000179
MS (ES+) : 504.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.38 (s, 1H) , 8.46-8.30 (m, 3H) , 7.79-7.76 (m, 2H) , 7.58-7.56 (m, 4H) , 7.39-7.35 (m, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 5.03-4.97 (d, J= 24.8 Hz, 1H) , 4.25 (m, 2H) , 4.00 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 40
N 1- (2- (1H-indol-3-yl) ethyl) -N 2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000180
MS (ES+) : 464.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H) , 9.98 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 9.24 (m, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.28 (s, 1H) , 7.61-7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.37-7.33 (m, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 7.07-6.99 (m, 3H) , 6.63 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 3.55-3.49 (m, 2H) , 2.98-2.94 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 41
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3-cyanophenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000181
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with 3-aminobenzonitrile and Intermediate 2. MS (ES+) : 422.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H) , 10.31 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.33-8.30 (d, J= 12 Hz, 2H) , 8.19-8.17 (d, J= 7.6 Hz, 2H) , 7.67-7.63 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 42
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3-cyanobenzyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000182
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with 3- (aminomethyl) benzonitrile and Intermediate 2. MS (ES+) : 436.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.76-7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.69-7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.58-7.55 (t, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 4.49-4.47 (d, J= 6 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 43
methyl
4- (1- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoacetamido) cyclopropyl) benzoate
Figure PCTCN2020101711-appb-000183
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with methyl 4- (1-aminocyclopropyl) benzoate and Intermediate 2. MS (ES+) : 495.9 [M + 1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99-9.93 (d, J= 24.4 Hz, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 7.89-7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.37-7.30 (m, 3H) , 7.03 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.41-1.33 (m, 4H) .
EXAMPLE 44
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2-phenethyloxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000184
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with 2-phenylethanamine and Intermediate 2. MS (ES+) : 425.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 9.22 (s, 1H) , 8.46-8.41 (m, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 7.37-7.23 (m, 6H) , 7.02 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 3.29-3.28 (m, 2H) , 3.17-3.16 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 45
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3-phenylpropyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000185
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with 3-phenylpropan-1-amine and Intermediate 2. MS (ES+) : 439.9 [M + 1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 9.21 (m, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.28 (s, 1H) , 7.37-7.18 (m, 6H) , 7.02 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 3.22-3.17 (m, 2H) , 2.63-2.59 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.85-1.81 (m, 2H) .
EXAMPLE 46
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1-cyano-2-methylpropan-2-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000186
MS (ES+) : 402.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.11 (s, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 7.37-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 3.16 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.46 (s, 6H) .
EXAMPLE 47
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4-cyanopiperidin-1-yl) -2-oxoacetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000187
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with piperidine-4-carbonitrile and Intermediate 2. MS (ES+) : 414.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.14 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.45-8.41 (m, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.40 (s, 2H) , 3.80-3.64 (m, 1H) , 3.56-3.39 (m, 1H) , 3.21-3.19 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.99-1.95 (m, 2H) , 1.84-1.76 (m, 2H) .
EXAMPLE 48
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (4- (cyanomethyl) phenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000188
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with the material of  2- (4-aminophenyl) acetonitrile and Intermediate 2. MS (ES+) : 436.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ11.03 (s, 1H) , 10.24 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 7.89-7.87 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.38-7.36 (t, J= 6.4 Hz, 3H) , 7.04 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 49
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (quinolin-6-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000189
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with quinolin-6-amine and Intermediate 2. MS (ES+) : 448.9 [M + 1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H) , 10.34 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 8.86-8.85 (t, J= 1.6 Hz, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.47-8.37 (m, 3H) , 8.39-8.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 50
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (4-cyanophenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000190
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with 4-aminobenzonitrile and Intermediate 2. MS (ES+) : 422.9 [M + 1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H) , 10.34 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.09-8.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.89-7.87 (t, J= 6.8 Hz, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 51
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1-cyanocyclobutyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000191
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with 1-aminocyclobutanecarbonitrile and Intermediate 2. MS (ES+) : 400.9 [M + 1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.13 (bs, 2H) , 9.39 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.65-6.64 (d, J= 1.2 Hz, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 2.67-2.63 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 2.04-2.02 (m, 2H) .
EXAMPLE 52
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3-cyanooxetan-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000192
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with 3-aminooxetane-3-carbonitrile and Intermediate 2. MS (ES+) : 402.9 [M + 1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (bs, 1H) , 10.21 (bs, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.45-8.42 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 4.97-4.96 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 4.88-4.86 (d, J= 7.6 Hz, 2H) ,  2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 53
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (4-cyanotetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000193
Using the same procedure as in Example 1, the title compound was synthesized with -aminotetrahydro-2H-pyran-4-carbonitrile and Intermediate 2. MS (ES+) : 430.9 [M + 1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (bs, 1H) , 9.64 (bs, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 3.90-3.87 (d, J= 12 Hz, 2H) , 3.60-3.54 (t, J= 10.8 Hz, 2H) , 2.31 (s, 5H) , 2.05 (s, 2H) .
EXAMPLE 54
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1- (cyanomethyl) -1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000194
MS (ES+) : 426.9 [M + 1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.42 (s, 1H) , 10.14 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.46-8.43 (m, 2H) , 8.31-8.30 (s, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 7.37-7.35 (d, J= 5.6 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.50 (s, 2H) , 5.53 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 55
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1- (2-cyanoethyl) -1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000195
MS (ES+) : 440.9 [M + 1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H) , 10.11 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.37-7.36 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 4.43-4.40 (t, J= 6 Hz, 2H) , 3.08-3.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 56
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2-cyclopropyloxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000196
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 362.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 9.17-9.16 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 8.47-8.45 (m, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 7.38-7.37 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.44 (s, 2H) , 2.69 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 0.72-0.70 (m, 4H) .
EXAMPLE 57
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000197
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 416.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.46-8.43 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.37-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 4.16-4.11 (q, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.38-1.34 (t, J= 7.2 Hz, 1H) .
EXAMPLE 58
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000198
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 430.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.37-7.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 4.53-4.49 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.42-1.40 (d, J= 6.8 Hz, 6H) .
EXAMPLE 59
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1-cyanocyclopentyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000199
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 415.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.23 (s, 1H) , 9.67 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.45-8.42 (m, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 2.30-2.27 (s, 7H) , 1.78-1.74 (m, 4H) .
EXAMPLE 60
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3-cyanotetrahydrofuran-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000200
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 417.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.26 (s, 1H) , 10.05 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 4.24-4.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H) , 4.08-4.06 (d, J= 9.6 Hz, 1H) , 3.95-3.88 (m, 2H) , 2.69-2.63 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) .
EXAMPLE 61
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000201
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 406.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 9.12-9.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 8.45-8.42 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 3.89-3.86 (m, 4H) , 2.69 (s, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 171-1.66 (m, 4H) .
EXAMPLE 62
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1-methylpiperidin-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000202
The title compound can be synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 419.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.01 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 9.27 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 3.56 (s, 3H) , 2.68-2.66 (m, 2H) , 2.49-2.48 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.99-1.95 (m, 2H) , 0.85-0.80 (m, 2H) .
EXAMPLE 63
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000203
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 442.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H) , 10.11 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.37-7.36 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 4.43-4.40 (t, J= 6 Hz, 2H) , 3.08-3.05 (t, J= 6.4 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 64
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1- (cyclopropylsulfonyl) -1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000204
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 492.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.63 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.46-8.43 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.37-7.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.50 (s, 2H) , 2.33 (s, 4H) , 2.03-1.97 (m, 2H) , 1.47-1.45 (m, 2H) .
EXAMPLE 65
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1-tosyl-1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000205
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 542.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.58 (s, 1H) , 10.19 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.46-8.43 (m, 2H) , 8.30 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.89-7.87 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.49-7.47 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7.36-7.35 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) .
EXAMPLE 66
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1- ( (3-cyanophenyl) sulfonyl) -1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000206
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 553.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H) , 10.20 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.46-8.43 (m, 2H) , 8.33-8.26 (m, 3H) , 8.19 (s, 1H) , 7.90-7.86 (t, J= 8 Hz, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) .
EXAMPLE 67
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1- (pyridin-3-ylsulfonyl) -1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000207
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 529.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H) , 10.23 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 8.96-8.95 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 3H) , 8.30 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) .
EXAMPLE 68
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1- (isobutylsulfonyl) -1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000208
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 508.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.62 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.37-7.36 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 3.64-3.62 (d, J= 6.4 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.99-1.97 (m, 1H) , 0.98-0.96 (d, J= 6.4 Hz, 6H) .
EXAMPLE 69
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (cyanomethyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000209
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 361.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.09 (s, 1H) , 9.78 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) .
EXAMPLE 70
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) fumaramide
Figure PCTCN2020101711-appb-000210
Step 1 (E) -methyl 4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-ylamino) -4-oxobut-2-enoate
Figure PCTCN2020101711-appb-000211
To a stirred solution of 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (1 g, 10.3 mmol) , (E) -4-methoxy-4-oxobut-2-enoic acid (1.5 g, 11.5 mmol) in DMF (10 ml) were added HOBt (2 g, 15 mmol) , EDCI (2.9 g, 15 mmol) and Et 3N (2.3 g, 23 mmol) at 0-10℃. The mixture was stirred at rt for 2 h. After the reaction was complete, water was added. The pH of the solution was adjusted to 9 with Na 2CO 3 aqueous solution and then extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 720 mg of the product as gray oil. Yield: >48%. MS (ES+) : 210.0 [M+1]  +.
Step 2 (E) -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-ylamino) -4-oxobut-2-enoic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000212
To a stirred solution of (E) -methyl 4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-ylamino) -4-oxobut-2-enoate (720 mg, 3 mmol) in THF/H 2O (12/3 ml) was added LiOH·H 2O (159 mg, 4 mmol) at 0-10℃. The mixture was stirred at rt for 2 h. After the reaction was complete, water was added. The solution was adjusted to pH=2 with 1 N HCl and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 222 mg of the product as a yellow solid. Yield: 33%. MS (ES+) : 196.0 [M+1]  +.
Step 3 (E) -tert-butyl 3- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-ylamino) -4-oxobut-2-enamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbama te
Figure PCTCN2020101711-appb-000213
To a stirred solution of tert-butyl 3-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate (120 mg, 0.342 mmol) and (E) -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-ylamino) -4-oxobut-2-enoic acid (200 mg, 1.026 mmol) in DMF (2 ml) was added DMAP (41 mg, 0.343 mmol) and HATU (261 mg, 0.686 mmol) at rt. The reaction mixture was stirred at rt for overnight. Water was added and the solution was adjusted to pH=9 with aqueous Na 2CO 3 solution. The solution was filtered and the solid was dried to give 80 mg of the product as a  gray solid. Yield: 44.4%. MS (ES+) : 527.9 [M+1]  +.
Step 4 N1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) fumaramide
Figure PCTCN2020101711-appb-000214
The mixture of (E) -tert-butyl 3- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-ylamino) -4-oxobut-2-enamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbama te (60 mg, 0.114 mmol) and TFA (0.5 ml) in DCM (2 ml ) was stirred for 2 h at room temperature. Then the pH of the solution was adjusted to >7 with sat. Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. Recrystallization from MeOH/DCM (10%) afforded the title compound as a yellow solid (17.7 mg) . Yield: 36.4%. MS (ES+) : 427.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.06 (s, 1H) , 10.65 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 3H) , 7.99 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.37-7.33 (m, 2H) , 7.15 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.38 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 71
(E) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -4-oxo-4- (piperidin-1-yl) but-2-enamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000215
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 70. MS (ES+) : 416.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.45-8.42 (m, 3H) , 7.46-7.42 (d, J= 15.2 Hz, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.16-7.13 (d, J= 15.2 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 6.38 (s, 2H) , 3.59-3.53 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 1.62-1.50 (m, 6H) .
EXAMPLE 72
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N4- (4- (cyanomethyl) phenyl) fumaramide
Figure PCTCN2020101711-appb-000216
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 70. MS (ES+) : 463.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H) , 10.62 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 8.46-8.43 (m, 3H) , 7.74-7.72 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.43-7.23 (m, 5H) , 6.99 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.39 (s, 2H) , 4.00 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) .
EXAMPLE 73
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (2-cyanophenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000217
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 423.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.47-8.44 (m, 2H) , 8.34 (s, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.79-7.78 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 74
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000218
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 484.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.37-8.19 (m, 3H) , 7.61-7.56 (t, J= 10.4 Hz, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 75
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (2, 6-dimethylphenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000219
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 426.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.47-8.44 (m, 2H) , 8.36 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.14 (s, 3H) , 7.05 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.01 (s, 6H) .
EXAMPLE 76
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (2-methoxy-5-methylphenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000220
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 442.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.24 (s, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.05-7.03 (m, 3H) , 6.65 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 2.31-2.30 (m, 6H) .
EXAMPLE 77
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (2- (trifluoromethyl) benzyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000221
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 480.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H) , 9.76-9.74 (d, J= 6.4 Hz, 1H) , 9.38 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 7.76-7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.70-7.66 (m, 1H) , 7.54-7.48 (m, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 4.63-4.62 (d, J= 6 Hz, 1H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 78
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (2-isopropyl-6-methylphenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000222
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 454.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.47-8.44 (m, 2H) , 8.35 (s, 1H) , 7.37-7.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.25-7.22 (m, 2H) , 7.15-7.13 (m, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 1.15 (m, 6H) .
EXAMPLE 79
(E) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -4-morpholino-4-oxobut-2-enamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000223
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 70. MS (ES+) : 418.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 3H) , 7.46 (s, 1H) , 7.42 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.38 (s, 2H) , 3.61-3.56 (m, 8H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 80
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1- (2- (ethylsulfonamido) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000224
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 523.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.32 (s, 1H) , 10.11 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.46-8.43 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 4.21-4.18 (t, J= 6 Hz, 2H) , 2.93-2.91 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.14-1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H) .
EXAMPLE 81
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3-cyanoazetidin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000225
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 402.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30-10.18 (m, 2H) , 9.39 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 3.85 (s, 4H) , 2.30 (s, 3H) .
EXAMPLE 82
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (2-isopropylphenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000226
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 440.0 [M+1]  +. 1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H) , 10.17 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.47-8.44 (m, 2H) , 8.34 (s, 1H) , 7.41-7.36 (m, 5H) , 7.05 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 3.18-3.16 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.19-1.16 (m, 6H) .
EXAMPLE 83
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (4-isopropylphenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000227
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 440.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 7.78-7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.37-7.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.27-7.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.03 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 2.90-2.88 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.23-1.19 (t, J= 6.8 Hz, 3H) .
EXAMPLE 84
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (4-chloro-2-fluorophenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000228
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 450.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H) , 10.25 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.39-7.36 (m, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.50 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 85
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (4-cyclopropylphenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000229
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 438.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.46-8.43 (m, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 7.75-7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 2H) , 7.10-7.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.03 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.92-1.89 (m, 1H) , 0.94-0.92 (m, 2H) , 0.66-0.65 (m, 2H) .
EXAMPLE 86
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (2-bromo-4-isopropylphenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000230
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 518.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 2H) , 9.43 (s, 1H) , 8.45-8.43 (m, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 7.84-7.82 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.61-7.60 (d, J= 1.2 Hz, 1H) , 7.36-7.35 (d, J= 6.8 Hz, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.53 (s, 2H) , 2.96-2.87 (m, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 1.29-1.20 (m, 6H) .
EXAMPLE 87
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (2-bromo-4- (tert-butyl) phenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000231
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 416.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.35 (s, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.34 (s, 1H) , 7.86-784 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.51-7.49 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.37-7.36 (d, J= 4.4 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.26 (s, 9H) .
EXAMPLE 88
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (2-cyano-4-methylphenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000232
The title compound can be synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 437.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.07 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.47-8.44 (m, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.62-7.59 (m, 2H) , 7.37-7.36 (d, J= 3.6 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.47 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 89
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N4-phenylfumaramide
Figure PCTCN2020101711-appb-000233
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 70. MS (ES+) : 424.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 90
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (4-cyano-2-methylphenyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000234
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 437.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H) , 10.38 (s, 1H) , 9.41 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 7.83-7.73 (m, 3H) , 7.37 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) .
EXAMPLE 91
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3-cyano-1- (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000235
MS (ES+) : 493.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.43 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 4.41-4.39 (d, J= 9.6 Hz, 2H) , 4.35-4.32 (q, 2H) , 3.26-3.22 (q, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.25-1.21 (t, J= 8 Hz, 3H) .
EXAMPLE 92
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3-cyano-1- (4-cyanobenzyl) azetidin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000236
MS (ES+) : 516.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.36 (s, 1H) , 10.18 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.47-8.44 (m, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 7.82-7.80 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7.51-7.49 (d, J= 8 Hz, 2H) , 7.38-7.37 (d, J=4.8 Hz, 2H) , 7.04 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 3.85-3.83 (d, J= 7.6 Hz, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.50-3.48 (d, J= 8 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 93
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N-phenylcyclopropane-1, 1-dicarboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000237
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 438.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H) , 9.73 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.41 (m, 2H) , 8.28 (s, 1H) , 7.62-7.60 (d, J=8 Hz, 2H) , 7.36-7.32 (m, 3H) , 7.12 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.37 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.63-1.60 (d, J=10.8 Hz, 4H) .
EXAMPLE 94
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N4-benzylfumaramide
Figure PCTCN2020101711-appb-000238
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 70. MS (ES+) : 438.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.01 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 3H) , 7.36-7.26 (m, 7H) , 7.11 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 6.38 (s, 2H) , 4.41-4.40 (d, J=5.6 Hz, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 95
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- ( (1s, 4s) -4-carbamoylcyclohexyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000239
The title compound can be synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 447.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.89 (s, 1H) , 9.24 (s, 1H) , 8.48 (s, 3H) , 7.86 (s, 3H) , 7.69 (s, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 6.97 (s, 3H) , 6.65 (s, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.87-1.80 (m, 8H) .
EXAMPLE 96
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000240
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 460.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H) , 10.10 (s, 1H) , 9.40 (s, 1H) , 8.47-8.43 (m, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.71 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.46 (s, 2H) , 4.71 (s, 1H) , 4.01 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.06 (s, 6H) .
EXAMPLE 97
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 4- (cyclopropylmethyl) fumaramide
Figure PCTCN2020101711-appb-000241
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 70. MS (ES+) : 402.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.45-8.42 (m, 3H) , 7.39-7.35 (m, 1H) , 7.26-7.22 (m, 1H) , 7.07-7.03 (m, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.59 (s, 1H) , 6.38 (s, 2H) , 3.08-3.05 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.12-1.11 (m, 1H) , 0.45-0.43 (m, 2H) , 0.20-0.18 (m, 2H) .
EXAMPLE 98
(E) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -4-oxo-4- (pyrrolidin-1-yl) but-2-enamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000242
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 70. MS (ES+) : 402.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 3H) , 7.36-7.25 (m, 3H) , 6.95 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.37 (s, 2H) , 3.50 (s, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 1.58-1.49 (m, 4H) .
EXAMPLE 99
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- ( (1r, 4r) -4-carbamoylcyclohexyl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000243
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 447.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.96 (d, 1H) , 8.42 (t, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 5.32 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H) .
EXAMPLE 100
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1H-indazol-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000244
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 438.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (s, 1H) , 11.26 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) , 9.42 (s, 1H) , 8.47-8.44 (m, 2H) , 8.37 (s, 1H) , 7.82-7.80 (t, J= 4 Hz, 1H) , 7.53-7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.40-7.36 (m, 2H) , 7.12-7.07 (m, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 6.48 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) .
EXAMPLE 101
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) cinnamamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000245
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 70. MS (ES+) : 381.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.45-8.42 (m, 3H) , 7.65-7.62 (m, 3H) , 7.46-7.35 (m, 4H) , 7.13-7.09 (d, J= 16 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.36 (s, 2H) , 2.31 (s,3H) .
EXAMPLE 102
(E) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -3- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-yl) acrylamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000246
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 70. MS (ES+) : 425.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.45-8.42 (m, 3H) , 7.57 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.16-7.14 (d, J= 9.6 Hz, 2H) , 7.01-6.93 (m, 3H) , 6.57 (s, 1H) , 6.36 (s, 2H) , 6.09 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 103
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000247
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 107 or Example 108. MS  (ES+) : 374.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H) , 9.34 (s, 1H) , 8.44-8.40 (m, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.36 (s, 2H) , 5.64 (s, 1H) , 3.24-3.19 (m, 2H) , 3.03 (m, 2H) , 2.67-2.58 (m, 2H) , 2.33-2.24 (m, 5H) .
EXAMPLE 104
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (pyrrolidin-3-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000248
The title compound was synthesized using the similar procedure as in Example 107 or Example 108. MS (ES+) : 360.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H) , 8.45-8.41 (m, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 7.35-7.34 (d, J= 4 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.42 (s, 2H) , 5.84 (s, 1H) , 2.79-2.59 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) , 2.01-1.97 (m, 2H) .
EXAMPLE 105
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (pyrrolidin-3-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000249
The title compound can be synthesized using the similar procedure as in Example 107 or Example 108. MS (ES+) : 360.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H) , 8.45-8.41 (m, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 7.36-7.25 (m, 2H) , 6.95 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.41 (s, 2H) , 5.94-5.92 (d, J= 6.8 Hz, 1H) , 2.88-2.84 (m, 4H) , 2.29 (s, 3H) , 1.98-1.95 (m, 2H) .
EXAMPLE 106
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1-methylpiperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000250
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 107 or Example 108. MS (ES+) : 388.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.44-8.40 (m, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 7.35-7.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.35 (s, 2H) , 5.57 (s, 1H) , 3.11 (s, 2H) , 2.85 (s, 2H) , 2.51-2.50 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.14 (s, 2H) .
EXAMPLE 107
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2-cyclohexylideneacetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000251
Step 1 ethyl 2-cyclohexylideneacetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000252
To a stirred solution of ethyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (1.26 g, 5.61 mmol) in THF (10 ml) was added NaH (135 mg, 5.61 mmol) in portions at 0-10℃. The resulted mixture was stirred for 30 min at this temperature. Cyclohexanone (500 mg, 10 mmol) was added in portions. The mixture was then warmed to rt and stirred for 1-2 h. Then the mixture was poured into ice-water and extracted with EA. The organic layer was  washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuo to give 1 g of the crude product.
Step 2 2-cyclohexylideneacetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000253
To a stirred solution of ethyl 2-cyclohexylideneacetate (1 g) in THF/H 2O/MeOH (4 ml/2 ml/2 ml) was added LiOH . H 2O (536 mg) at rt and the resulted mixture was stirred for 1 h at this temperature. The mixture was then acidified with 1N HCl. The solution was filtered and dried in vacuo to give 300 mg of the product.
Step 3 tert-butyl 3- (2-cyclohexylideneacetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000254
To a stirred solution of tert-butyl 3-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate (120 mg, 0.342mmol) , 2-cyclohexylideneacetic acid (96 mg, 0.684 mmol) and DIEA (132 mg, 1.023 mmol) in DMF (2 mL) was added HATU (258 mg, 0.678 mmol) at rt. The mixture was stirred at rt for 4 h. The mixture was then quenched with sat. Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by Prep-TLC (EA) to give 30 mg of the product as a yellow solid. Yield: 18.6%. MS (ES+) : 473.2 [M+1]  +.
Step 4 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2-cyclohexylideneacetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000255
The mixture of tert-butyl 3- (2-cyclohexylideneacetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate (30 mg, 0.064 mmol) and TFA (1 ml) in DCM (4 ml ) was stirred for 2 h at room temperature. Then the solution was adjusted to pH>7 with sat. Na 2CO 3 aqueous solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (PE: EA=1: 1) to give 10.3 mg of the product as a yellow solid. Yield: 43.6%. MS (ES+) : 373.2 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40-10.36 (d, J= 15.6 Hz, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.45-8.28 (m, 3H) , 7.35-7.34 (d, J= 4.4 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.32 (s, 2H) , 6.04 (s, 1H) , 2.69 (s, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.99 (s, 2H) , 1.56-1.50 (m, 6H) .
EXAMPLE 108
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (ethylsulfonyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000256
MS (ES+) : 466.1 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 8.44-8.40 (m, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 8.35-8.33 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.38 (s, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 3.32-3.29 (t, J= 6 Hz, 2H) , 3.19 (s, 2H) , 3.08-3.03 (q, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.22 (s, 2H) , 1.23-1.17 (m, 3H) .
EXAMPLE 109
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (ethylsulfonyl) pyrrolidin-3-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000257
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 107 or Example 108. MS (ES+) : 452.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 8.46-8.40 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 7.36-7.34 (t, J= 4.4 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 6.38 (s, 2H) , 5.70 (s, 2H) , 4.14-4.12 (d, J= 8 Hz, 4H) , 3.14-3.09 (m, 2H) , 2.30 (s, 5H) , 0.93-0.85 (m, 3H) .
EXAMPLE 110
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (ethylsulfonyl) pyrrolidin-3-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000258
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 107 or Example 108. MS (ES+) : 452.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.45-8.41 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 7.35-7.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.41 (s, 2H) , 5.71 (s, 2H) , 4.14-4.12 (d, J= 8 Hz, 4H) , 3.39-3.37 (d, J= 7.6 Hz, 2H) , 3.13-3.11 (d, J= 7.2 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.23-1.20 (m, 3H) .
EXAMPLE 111
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2-cyclobutylideneacetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000259
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 107 or Example 108. MS (ES+) : 345.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 8.44-8.40 (m, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 7.35-7.33 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.40 (s, 2H) , 5.85 (s, 1H) , 2.51-2.48 (m, 4H) , 2.32-2.29 (m, 5H) .
EXAMPLE 112
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2-cyclopentylideneacetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000260
The title compound was synthesized using the similar procedure as in Example 107. MS (ES+) : 359.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.44-8.40 (m, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 7.35-7.34 (d, J= 4.4 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.37 (s, 2H) , 6.54 (s, 1H) , 2.30 (s, 7H) , 1.85-1.81 (m, 2H) , 1.29-1.23 (m, 2H) .
EXAMPLE 113
(E) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -4- (dimethylamino) but-2-enamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000261
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 107. MS (ES+) : 362.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.38-11.30 (m, 2H) , 9.51 (s, 1H) , 8.86 (m, 2H) , 8.40 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.49-7.24 (m, 2H) , 6.97-6.66 (m, 3H) , 3.94 (s, 2H) , 2.74 (s, 6H) , 2.35 (s, 3H) .
EXAMPLE 114
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (3-cyanocyclobutylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000262
Starting from ethyl 2- (3-cyanocyclobutylidene) acetate, the title compound was synthesized using the same procedures as in Example 107. MS (ES+) : 370.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.37 (m, 3H) , 7.35-7.34 (d, J= 4.4 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.16 (s, 1H) , 3.59-3.25 (m, 4H) , 2.30 (s, 3H) .
EXAMPLE 115
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1-benzyl-3-cyanoazetidin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000263
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 1. MS (ES+) : 492.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.33 (s, 1H) , 10.17 (s, 1H) , 8.46-8.42 (m, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 7.36-7.26 (m, 6H) , 7.03 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 3.79-3.77 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 3.65-3.63 (m, 2H) , 3.44-3.42 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) .
EXAMPLE 116
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3-cyano-1- (cyclopropylsulfonyl) azetidin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000264
The title compound was synthesized using the same procedures as Example 1. MS (ES+) : 506.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H) , 10.22 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.48-8.45 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 4.47-4.37 (m, 4H) , 2.94-2.85 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H) , 1.08-1.05 (m, 2H) , 0.99-0.98 (m, 2H) .
EXAMPLE 117
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3-cyano-1- (cyclopropylmethyl) azetidin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000265
EXAMPLE 118
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (3- (cyanomethyl) -1- (ethylsulfonyl) azetidin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000266
EXAMPLE 119
N 1- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -N 2- (1- (benzylsulfonyl) -3-cyanoazetidin-3-yl) oxalamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000267
EXAMPLE 120
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4, 4-difluorocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000268
MS (ES+) : 409.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 121
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4-cyanocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000269
Step 1 ethyl 2- (4-cyanocyclohexylidene) acetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000270
To a solution of ethyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (20 g, 89.322 mmol) in THF (5 ml) was added NaH (3.573 g, 89.322 mmol) at 0℃, and the reaction mixture was then warmed to RT and stirred for 10 minutes. 4-oxocyclohexanecarbonitrile (10 g, 81.202 mmol) was added to the mixture at 0℃, After stirring for 1 h at rt, the reaction was quenched with water at 0 ℃ and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE=10%) to give 15.14 g of the title product as a colorless oil. MS (ES+) : 194 [M+1] +.
Step 2 2- (4-cyanocyclohexylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000271
The mixture of ethyl 2- (4-cyanocyclohexylidene) acetate (15.14 mg, 78.45 mmol) and NaOH (1N, 310 ml) in THF (156 ml) was stirred at RT overnight. The mixture was concentrated to remove THF and adjusted pH to 3 with 1 N HCl. The solid was filtered and dried to give 10.18 g of the title product as a white solid. MS (ES+) : 164 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 3- (2- (4-cyanocyclohexylidene) acetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000272
To a mixture of 2- (4-cyanocyclohexylidene) acetic acid (1.7 g, 10.36 mmol) in DCM (45 ml) was added oxalyl dichloride (2.18g, 17.1mmol) , followed by DMF (0.1 ml) . After stirring for 1h, the reaction mixture was concentrated and the residues was dissolved in DCM (45 ml) . The resulted solution was added to a mixture of tert-butyl 3-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate (3 g, 8.6 mmol) and NMM (0.87 g, 8.6 mmol) in DCM (3 ml) at 5 ℃. After stirring for 30 minutes, the mixture was quenched with aq. NaHCO 3, extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (EA: PE=1: 3) to give 2.7 g of the title product. MS (ES+) : 498 [M+1]  +.
Step 4 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4-cyanocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000273
A mixture of the product of Step 3 (3.9 g, 7.85 mmol) and TFA (19.5 ml) in DCM (19.5 ml) was stirred at RT for 1h. The mixture was treated with a solution of aq. Na 2CO 3 and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (MeOH: EA=1: 9) and recrystallized to give 2.98 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 398.1 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45 (d, J=4.8Hz, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.37 (s, 1H) , 7.36 (d, J=4.8Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.35 (s, 2H) , 6.10 (s, 1H) , 3.26 (m, 1H) , 3.11 (m, 1H) , 2.82 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 2.26 (m, 1H) , 1.96 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) .
EXAMPLE 121A and 121B
Example 121 was resolved by using Daicel CHIRALPAK IE 250*20 mm, 5μm column at room temperature, with hexane (0.2%TFA) : EtOH (0.2%TFA) =50: 50 as eluent at a flow rate of 15mL/min and a UV detector at 214 nm. Example 121A retention time: 5.3 min, MS (ESI, m/e) : 398 [M+1]  +.
Example 121B retention time: 7.0 min, MS (ESI, m/e) : 398 [M+1]  +.
EXAMPLE 122
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (tetrahydro-4H-thiopyran-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000274
MS (ES+) : 391.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 123
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1, 1-dioxidotetrahydro-4H-thiopyran-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000275
MS (ES+) : 423.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 124
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4-ethoxycyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000276
MS (ES+) : 417.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 125
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (3-cyano-3-methylcyclobutylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000277
MS (ES+) : 384.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 126
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4- (ethylthio) cyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000278
MS (ES+) : 433.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 127
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (3-cyanocyclobutylidene) propanamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000279
MS (ES+) : 384.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 128
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4-cyanocyclohexylidene) -2-fluoroacetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000280
MS (ES+) : 416.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 129
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (3-cyanocyclobutylidene) -2-fluoroacetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000281
MS (ES+) : 388.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 130
(±) -4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) cyclohexane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000282
MS (ES+) : 416.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 131
(±) -4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) -N-methylcyclohexane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000283
MS (ES+) : 430.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 132
(±) -4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) -N, N-dimethylcyclohexane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000284
MS (ES+) : 444.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 133
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4-fluorocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000285
MS (ES+) : 391.36 [M+1]  +.
EXAMPLE 134
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4- (morpholine-4-carbonyl) cyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000286
MS (ES+) : 486.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 135
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4, 4-difluorocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000287
MS (ES+) : 409.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 136
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000288
MS (ES+) : 374.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 137
4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) -N-methylpiperidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000289
MS (ES+) : 431.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 138
ethyl
4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000290
MS (ES+) : 445.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 139
4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) piperidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000291
MS (ES+) : 417.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 140
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4- (pyrrolidine-1-carbonyl) cyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000292
MS (ES+) : 470.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 141
(±) -4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) -N-cyclobutylcyclohexane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000293
MS (ES+) : 470.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 142
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) cyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000294
MS (ES+) : 453.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 143
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1, 3-dimethyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000295
Step 1 ethyl 2- (1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000296
To a stirred solution of NaH (2.82 g, 70.51 mmol) in THF (100 ml) was added ethyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (15.8 g, 70.51 mmol) at 0 ℃. After the mixture was stirred for 0.5 h at rt and then cooled down to 0℃. 1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-one (10 g, 64.1 mmol) was added in portions. After stirring for 0.5 h at rt, ice water was added and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 16.252 g of the title product as a yellow oil.
Step 2 ethyl 2- (4-oxocyclohexylidene) acetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000297
The mixture of the product of Step 1 (16.252 g, 71.91 mmol) in THF (162.52 ml) and HCl (1N, 216 ml) was stirred at rt for 1 day. NaHCO 3 was added to adjust pH to 7 and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 12.168 g of the title product as a yellow solid.
Step 3 ethyl 2- (2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000298
To a stirred solution of the product of Step 2 (3 g, 16 mmol) in EtOH (8 ml) were added TMSCN (2.4 g, 25 mmol) and (NH 4)  2CO 3 (8 g, 82 mmol) . After stirring for 6 h at 60℃, the mixture was concentrated, then dissolved in EA and dried over Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 4 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 253.0 [M+1]  +.
Step 4 ethyl 2- (1, 3-dimethyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000299
To a stirred solution of the product od Step 3 (0.50 g, 1.984 mmol) in DMF (4 ml) were added Cs 2CO 3 (1.9 g, 5.952 mmol) and CH 3I (0.70 g, 4.960 mmol) at rt. After stirring overnight, water was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 549 mg of the title product as a yellow oil. MS (ES+) : 281.0 [M+1]  +.
Step 5 2- (1, 3-dimethyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000300
To a stirred solution the product of Step 4 (549 mg, 1.961 mmol) in THF/H 2O (4: 1) (3 ml) was added LiOH . H 2O (206 mg, 4.902 mmol) at rt. After stirring overnight, the mixture was adjusted pH to 2 with HCl (1N) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 446 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 253.0 [M+1]  +,
Step 6 tert-butyl 3- (2- (1, 3-dimethyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000301
To a stirred solution of the product of Step 5 (108 mg, 0.428 mmol) in DCM (2 ml) was added (COCl)  2 (109 mg, 0.857 mmol) at 0-10℃ under Ar. After stirring for 1 h, the mixture was concentrated and the residue was dissolved in DCM (1 ml) , and added to a stirred solution of tert-butyl 3-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate (100 mg, 0.286 mmol) and NMM (26 mg, 0.257 mmol) in DCM (2 ml) at 0-10℃ under Ar. After stirring for 2 h at 25℃, Na 2CO 3 (aq. ) was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA) to give 89 mg of pure product as a yellow solid. MS (ES+) : 585.0 [M+1]  +.
Step 7 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1, 3-dimethyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-y lidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000302
A mixture of the product od Step 6 (89 mg, 0.334 mmol) and TFA (0.5 ml) in DCM (2 ml ) was stirred for 2 h at rt. The reaction mixture was adjusted pH>7 with Na 2CO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 40.2 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 485.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.37 (m, 3H) , 7.35-7.34 (d, J= 4.8Hz 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.56 (s, 2H) , 6.33 (s, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 4.04-4.00 (d, J=14Hz 1H) , 2.87-2.79 (m, 4H) , 2.76 (s, 3H) , 2.59-2.57 (s, 1H) , 2.30-2.27 (m, 4H) , 1.97-1.81 (m, 4H) .
EXAMPLE 144
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2-cyclohexylideneacetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000303
MS (ES+) : 373.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 145
(±) -4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) cyclohexane-1-carboxylic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000304
MS (ES+) : 417.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 146
(±) -4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) -N-cyclopropylcyclohexane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000305
MS (ES+) : 456.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 147
4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) -N, N-dimethylpiperidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000306
Step 1 (9H-fluoren-9-yl) methyl 4- (2- (8- (tert-butoxycarbonylamino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) piperidin e-1-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000307
To a stirred solution of 2- (1- ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) piperidin-4-ylidene) acetic acid (271 mg, 0.747 mmol) in DCM (2 ml) was added (COCl)  2 (190 mg, 1.493 mmol) at 0-10℃ under Ar. After stirring for 1 h, the mixture was concentrated and the residue was dissolved in DCM (1 ml) . The resulted solution was added to a stirred solution of tert-butyl 3-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate (174 mg, 0.498 mmol) and NMM (45 mg, 0.447 mmol) in DCM (2 ml) at 0-10℃under Ar. After stirring for 2 h at 25℃, aqueous solution of Na 2CO 3 was added and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (EA: PE=1: 1) to give 161 mg of pure product as a yellow solid. MS (ES+) : 695.9 [M+1]  +.
Step 2 tert-butyl 6- (4-methylpyridin-3-yl) -3- (2- (piperidin-4-ylidene) acetamido) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000308
To a stirred solution of the product of Step 1 (161 mg, 0.232 mmol) in DCM (2 ml) was added Et 2NH (2 ml) at 25℃. After stirring for 3 h, the reaction mixture was concentrated to give 161 mg of crude product as a yellow solid. MS (ES+) : 474.0 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 3- (2- (1- (dimethylcarbamoyl) piperidin-4-ylidene) acetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000309
To a stirred solution of the product od Step 2 (80 mg, 0.169 mmol) in DCM (2 ml) were added DIEA (109 mg, 0.846 mmol) and dimethylcarbamic chloride (135 mg, 1.27 mmol) at 0-10℃. After stirring for 2 h, water was added and the reaction mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (MeOH/EA=4%) to give 57 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 545.1 [M+1]  +.
Step 4 4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) -N, N-dimethylpiperidine-1-car boxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000310
A mixture of the product of Step 3 (57 mg, 0.105 mmol) and TFA (0.5 ml) in DCM (2 ml) was stirred for 2 h at room temperature. The solution was then adjusted pH>7 with Na 2CO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (MeOH/EA=4%) to give 25.5 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 445.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 8.51-8.42 (m, 3H) , 7.41-7.40 (d, J= 5.2Hz 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.38 (s, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 3.43-3.24 (m, 4H) 3.10-3.09 (m, 6H) , 2.36-2.31  (m,5H) .
EXAMPLE 148
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4- (piperazine-1-carbonyl) cyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000311
MS (ES+) : 485.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 149
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) cyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000312
MS (ES+) : 499.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 150
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (3-cyanocyclobutylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000313
MS (ES+) : 371.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 151
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (3- (cyanomethyl) cyclobutylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000314
MS (ES+) : 412.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 152
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4- (2-cyanoethyl) cyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000315
MS (ES+) : 426.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 153
tert-butyl
4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) piperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000316
MS (ES+) : 474.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 154
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4-cyanocyclohexylidene) -N-methylacetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000317
MS (ES+) : 412.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 155
(±) -4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) -N- (2-cyanoethyl) cyclohexane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000318
MS (ES+) : 469.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 156
(±) -4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) -N-phenylcyclohexane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000319
MS (ES+) : 492.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 157
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4- (piperidine-1-carbonyl) cyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000320
MS (ES+) : 484.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 158
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (morpholine-4-carbonyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000321
MS (ES+) : 487.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 159
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (4-cyanocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000322
MS (ES+) : 399.0 [M+1]  +.
EXAMPLE 160
(±) -2- (1-alanylpiperidin-4-ylidene) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) acetamid
Figure PCTCN2020101711-appb-000323
Step 1 (±) -tert-butyl (1- (4- (2- ( (8- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) piperidin-1-yl) -1-oxopropan-2-yl) carbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000324
To a stirred solution of tert-butyl 6- (4-methylpyridin-3-yl) -3- (2- (piperidin-4-ylidene) acetamido) isoquinolin-8-ylcarbamate (80 mg, 0.072 mmol) , DIEA (37 mg, 0.288 mmol) and CIP (30 mg, 0.108 mmol) in DCM (2 ml) was added (±) -2- (tert-butoxycarbonylamino) propanoic acid (27 mg, 0.144 mmol) at rt. After stirring for 2h, Na 2CO 3 (aq) was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (MeOH/EA=2%) to give 46 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 645.1 [M+1]  +.
Step 2 (±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (2-aminopropanoyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000325
The mixture of the product of step1 (46 mg, 0.071 mmol) and TFA (1 ml) in DCM (2 ml ) was stirred for 1 h at rt. The solution was adjusted pH>7 with Na 2CO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 13.7 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 445.1 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.37 (m, 3H) , 7.35-7.34 (d, J= 4.8 Hz 1H) , 6.927 (s, 1H) , 6.55 (s, 2H) , 6.32 (s, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 3.8-3.57 (m, 5H) , 3.13-2.9 (m, 2H) , 2.3-2.2 (m, 5H) , 1.10-1.08 (m, 3H) .
EXAMPLE 161
(±) -4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) cyclohexane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000326
MS (ES+) : 488.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 162
(±) -4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) -N- (2-hydroxyethyl) cyclohexane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000327
MS (ES+) : 460.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 163
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4- (hydroxymethyl) cyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000328
MS (ES+) : 403.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 164
2- (1-acetylpiperidin-4-ylidene) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000329
MS (ES+) : 416.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 165
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1-benzoylpiperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000330
MS (ES+) : 478.1 [M+1] +.
EXAMPLE 166
4- (2- ( (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) -N-phenylpiperidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000331
MS (ES+) : 493.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 167
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- ( (3-cyanophenyl) sulfonyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000332
MS (ES+) : 539.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 168
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4-hydroxycyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000333
MS (ES+) : 389.1 [M+1]  +.
EXAMPLE 169
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000334
Step 1 tert-butyl6- (4-methylpyridin-3-yl) -3- (2- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-ylidene) acetamido) isoquinolin-8-ylcarb amate
Figure PCTCN2020101711-appb-000335
To a stirred solution of the product of Step 2 of Example 147 (70 mg, 0.148 mmol) and DIEA (48 mg, 0.370 mmol) in DCM (5 ml) was added methanesulfonylchloride (8 mg, 0.074 mmol) at 0-10℃. After stirring for 2 h. water was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (MeOH/EA=2%) to give 16 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 552.0 [M+1]  +.
Step 2 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (methylsulfonyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000336
To a stirred solution of the product of Step 1 (16 mg, 0.029 mmol) in DCM (0.6 ml) was added TFA (0.3 ml) at rt. After stirring for 2 h, the reaction was quenched with NaHCO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuo to give 6.8 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 451.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.36 (m, 3H) , 7.35-7.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 3.27-3.14 (m, 6H) , 2.89 (s, 3H) , 2.37-2.30 (m, 5H) .
EXAMPLE 170
4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) -N- (2, 2, 2-trifluoroethyl) piperidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000337
Step 1 1, 1, 1-trifluoro-2-isocyanatoethane
Figure PCTCN2020101711-appb-000338
To a stirred solution of 2, 2, 2-trifluoroethanamine (1 g, 0.01 mol) and Pyridine (2.4 g, 0.025 mol) was added bis (trichloromethyl) carbonate (0.9 g, 0.003 mol) in DCM (10 ml) dropwise below 5℃. The mixture was stirred at 35℃ for 1 h and then rt for 2 h. The mixture was filtered and concentrated to give 1.8 g of the crude title product as yellow oil.
Step 2 tert-butyl6- (4-methylpyridin-3-yl) -3- (2- (1- (2, 2, 2-trifluoroethylcarbamoyl) piperidin-4-ylidene) acetamido) isoqui nolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000339
To a stirred solution of the product of Step 2 of Example 147 (110 mg, 0.233 mmol) in DCM (2 ml) were added DIEA (246 mg, 1.907 mmol) and 1, 1, 1-trifluoro-2-isocyanatoethane (900 mg, 7.2 mmol) at 0-10℃. The mixture was stirred at rt overnight and then treated with water, extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by prep-TLC (EA: PE=1: 1) to give 25 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 598.9 [M+1]  +.
Step 3 4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) -N- (2, 2, 2-trifluoroethyl) piperi dine-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000340
The mixture of the product of Step 2 (25 mg, 0.042 mmol) and TFA (1 ml) in DCM (2 ml) was stirred for 1 h at rt. The pH of the mixture was adjusted to >7 with Na 2CO 3 (aq. ) and mixture was then extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 19.5 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 498.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.50 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.45-8.37 (m, 3H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.4 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 6.16 (s, 1H) , 3.89-3.81 (m, 2H) , 3.62-3.48 (m, 4H) , 3.08-2.98 (m, 2H) , 2.31-2.25 (m, 5H) .
EXAMPLE 171
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (N-methylsulfamoyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000341
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example XQB-ADVH-233. MS (ES+) : 466.8 [M+1]  +  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.44-8.36 (m, 3H) , 7.35-7.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 7.13-7.11 (d, J= 5.6 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.16 (s, 1H) , 3.24-3.06 (m, 6H) , 2.57-2.50 (m, 3H) , 2.34-2.30 (m, 5H) .
EXAMPLE 172
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (N, N-dimethylsulfamoyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000342
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 169. MS (ES+) : 480.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.43-8.36 (m, 3H) , 7.35-7.34 (d, J= 4.4 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.17 (s, 1H) , 3.33-3.28 (m, 4H) , 3.10-3.09 (m, 2H) , 2.75 (s, 6H) , 2.32-2.30 (m, 5H) .
EXAMPLE 173
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (2-aminoacetyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000343
Step 1
Figure PCTCN2020101711-appb-000344
To a stirred solution of 2- (tert-butoxycarbonylamino) acetic acid (73 mg, 0.417 mmol) in NMP (2 ml) were added DIEA (109 mg, 0.845mmol) , CIP (89 mg, 0.320 mmol) and the product of Step 2 of Example 147 (100 mg, 0.211 mmol) at rt. After stirring for 1 h. Na 2CO 3 (aq. ) was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA) to give 80 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 630.8 [M+1]  +.
Step 2 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (2-aminoacetyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000345
The mixture of the product of step 1 (80 mg, 0.127 mmol) and TFA (1 ml) in DCM (2 ml) was stirred for 1 h at rt. The pH of the reaction mixture was adjusted to >7 with Na 2CO 3 (aq. ) and the mixture wasextracted with (MeOH/DCM=10%) . The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 32.4 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 430.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.44-8.36 (m, 3H) , 7.35-7.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 6.18 (s, 1H) , 3.59-3.49 (m, 8H) , 3.07-3.00 (m, 2H) , 2.32-2.25 (m, 5H) .
EXAMPLE 174
(S) -2- (1- (2-amino-3-phenylpropanoyl) piperidin-4-ylidene) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000346
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 173. MS (ES+) : 520.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52-10.50 (d, J= 8 Hz, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.34 (m, 3H) , 7.36-7.22 (m, 6H) , 6.91 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.36 (s, 2H) , 6.10-6.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 4.25-4.19 (m, 1H) , 3.59-3.54 (m, 4H) , 3.11-2.77 (m, 5H) , 2.30-2.08 (m, 6H) .
EXAMPLE 175
(±) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (3-methyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000347
Step 1 (±) -ethyl2- (3-methyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000348
To a stirred solution of ethyl 2- (2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetate (1.2 g, 4.8 mmol ) and Cs 2CO 3 (2.8 g, 8.6 mmol ) in DMF (12 ml) was added CH 3I (604 mg, 4.3 mmol) drop wise at 0℃ under Ar. After stirring for 5 h at 0℃, the reaction was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 2 to 2: 3) to give 800 mg of the title product as a white solid. MS (ES+) : 266.8 [M+1]  +.
Step 2 2- (3-methyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000349
To a stirred solution of ethyl2- (3-methyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetate (300 mg, 1.12 mmol) in THF (1 ml) was added 1N NaOH (1 ml) . After stirring for 16 h at rt, water was added and the pH od the mixture was adjusted to 6 with 1N HCl. The mixture was extracted with 10%MeOH/CH 2Cl 2, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 140 mg of the title product as a white solid. MS (ES+) : 260.9 [M+23]  +.
Step 3 tert-butyl3- (2- (3-methyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) iso quinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000350
To a stirred solution of the product od Step 2 (155 mg, 0.65 mmol) in DCM (2 ml) was added chloride oxalyl (165 mg, 1.30 mmol) at 0℃. The mixture was warmed to rt and stirred for 1.5 h under Ar. The reaction mixture was concentrated and the residue was dissolved in CH 2Cl 2 (1.5 ml) . To the resulted solution were added tert-butyl 3-amino-6-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate (144 mg, 0.41 mmol) and NMM (37.3 mg, 0.369 mmol) in CH 2Cl 2 (1.5 ml) at 0℃ under Ar. After stirring for 1 h at rt, the reaction was quenched with water, the pH of the mixture was adjusted to 10 with sat Na 2CO 3 (aq. ) . The mixture was extracted with 10% MeOH/CH 2Cl 2, and the organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA) to give 200 mg of crude title product. MS (ES+) : 570.8 [M+1]  +.
Step 4 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (3-methyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylide ne) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000351
Starting from the product of Step 3, the title product was prepared by the same procedure as described in Step 2 of Example 173. MS (ES+) : 470.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 8.44-8.37 (m, 3H) , 7.35-7.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.35 (s, 2H) , 6.14 (s, 1H) , 3.85-3.80 (m, 1H) , 2.73 (s, 3H) , 2.45-2.42 (m, 2H) , 2.33-2.28 (m, 4H) , 1.88-1.69 (m, 4H) .
EXAMPLE 176
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1-methyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000352
Step1 ethyl 2- (3- (4-methoxybenzyl) -2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000353
To a stirred solution of ethyl 2- (2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetate (3 g, 11.9 mmol) and Cs 2CO 3 (7.8 g, 24 mmol) in DMF (30 ml) was added 1- (chloromethyl) -4-methoxybenzene (2.3 g, 14 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred for 5 h and then quenched with water and extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 2 to 2: 3) to give 2.4 g of the title product as a white solid. MS (ES+) : 372.8 [M+1]  +.
Step 2 ethyl 2- (3- (4-methoxybenzyl) -1-methyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000354
To a stirred solution of the product of Step 1 (750 mg, 2.01 mmol ) and Cs 2CO 3 (1.31 g, 4.03 mmol ) in DMF (8 ml) was added CH 3I (341 mg, 2.42 mmol) at 0℃ under Ar. The reaction mixture was stirred for 1 h at rt and then quenched with water and extracted EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 500 mg of the title product as a white solid. MS (ES+) :  386.8 [M+1]  +
Step 3 ethyl 2- (1-methyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000355
To a stirred solution of the product of Step 2 (400 mg, 1.04 mmol ) in acetonitrile/H 2O (3: 1, 3 ml) was added Ce (NH 4)  2 (NO 3)  6 (2.04 g, 3.72 mmol ) at rt. The reaction mixture was stirred for 6 h at rt and then quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 150 mg of the title product. MS (ES+) : 267.0 [M+1]  +.
Step 4 2- (1-methyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000356
A mixture of the product of Step 3 (150 mg, 0.56 mmol) and 1N NaOH (1 ml) in THF (1 ml) was stirred for 16 h at rt. The reaction mixture was quenched with water, adjusted pH to 6 with 1N HCl and extracted with EA .The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 120 mg of the title product as a white solid. MS (ES+) : 260.9 [M+23]  +.
Step 5 tert-butyl3- (2- (1-methyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) iso quinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000357
Starting from the product of Step 4 (100 mg, 0.42 mmol) , the title product (60 mg) was prepared as a yellow solid by the same method described in Step 3 of Example 175. MS (ES+) : 570.8 [M+1]  +.
Step 6 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1-methyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylide ne) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000358
Starting from the product of Step 5 (60 mg, 0.42 mmol) , the title product (6 mg) was prepared as a brown solid by the same method described in Step 2 of Example 173. MS (ES+) : 470.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H) , 10.47 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.37 (m, 3H) , 7.36-7.34 (d, J= 4.4 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 6.16 (s, 1H) , 4.04-3.99 (m, 1H) , 3.17-3.16 (m, 1H) , 2.70-2.68 (m, 4H) , 2.30-2.28 (m, 4H) , 1.88-1.81 (m, 4H) .
EXAMPLE 177
4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) -N-cyclopropylpiperidine  -1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000359
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 170. MS (ES+) : 457.4 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.36 (m, 3H) , 7.36-7.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.32 (s, 2H) , 6.14 (s, 1H) , 3.41-3.36 (m, 5H) , 2.97-2.95 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.21-2.18 (m, 2H) , 0.55-0.53 (m, 2H) , 0.40-0.38 (m, 2H) .
EXAMPLE 178
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (4-methylpiperazine-1-carbonyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000360
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 170. MS (ES+) : 500 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.36 (m, 3H) , 7.35-7.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.14 (s, 1H) , 3.28-3.03 (m, 10H) , 2.36-2.22 (m, 12H) .
EXAMPLE 179
(S) -2- (1- (2-amino-4-methylpentanoyl) piperidin-4-ylidene) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000361
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 173. MS (ES+) : 486.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.46-8.38 (m, 3H) , 7.37-7.35 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.37 (s, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 3.75-3.48 (m, 5H) , 3.20-3.08 (m, 2H) , 2.31-2.26 (m, 5H) , 1.79-1.69 (m, 1H) , 1.30-1.18 (m, 2H) , 0.91-0.85 (m, 6H) .
EXAMPLE 180
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1-sulfamoylpiperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000362
Step 1 tert-butyl6- (4-methylpyridin-3-yl) -3- (2- (1-sulfamoylpiperidin-4-ylidene) acetamido) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000363
The mixture of sulfuric diamide (88 mg, 0.917 mmol) and Step 2 of Example 147 (110 mg, 0.233 mmol) in 1, 4-Dioxane (2 ml) was stirred at 100℃ overnight. After the reaction was complete, water was added and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA) to give 58 mg of pure product as a yellow solid. MS (ES+) : 552.7 [M+1]  +
Step 2 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1-sulfamoylpiperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000364
Starting from the product of Step 1 (58 mg, 0.42 mmol) , the title product (22.5 mg) was prepared as a yellow solid by the same method described in Step 2 of Example 173. MS (ES+) : 452.7 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.37 (m, 3H) , 7.35-7.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.80 (bs, 2H) , 6.56 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 6.17 (s, 1H) , 3.12-3.07 (m, 6H) , 2.37-2.30 (m, 5H) .
EXAMPLE 181
2- (1- (2-amino-2-methylpropanoyl) piperidin-4-ylidene) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000365
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 173. MS (ES+) : 458.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.45-8.37 (m, 3H) , 7.36-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 6.17 (s, 1H) , 3.82-3.81 (m, 4H) , 3.05-3.02 (m, 2H) , 2.31-2.27 (m, 5H) , 1.26 (s, 6H) .
EXAMPLE 182
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (thiazol-2-yl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000366
Step 1 tert-butyl6- (4-methylpyridin-3-yl) -3- (2- (1- (thiazol-2-yl) piperidin-4-ylidene) acetamido) isoquinolin-8-ylcarbam ate
Figure PCTCN2020101711-appb-000367
A mixture of the product of Step 2 of Example 147 (100 mg, 0.211 mmol) and 2-bromothiazole (1 ml) was stirred at 100℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with Na 2CO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to give 17 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 557.0 [M+1]  +.
Step 2 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (thiazol-2-yl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000368
Starting from the product of Step 1 (17 mg, 0.42 mmol) , the title product (12 mg) was prepared as a yellow solid by the same method described in Step 2 of Example 173. MS (ES+) : 456.7 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.46-8.39 (m, 3H) , 7.37-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 6.22 (s, 1H) , 3.61-3.54 (m, 4H) , 3.17-3.15 (m, 2H) , 2.41-2.38 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 183
6- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) -N, N-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-3-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000369
Step 1 N-benzyl-1-methoxy-N- (methoxymethyl) methanamine
Figure PCTCN2020101711-appb-000370
To a stirred solution of phenylmethanamine (28.5 g, 0.27 mol) in MeOH (290 ml) was added polyformaldehyde (24 g, 0.27 mol) at rt. The reaction mixture was stirred overnight at 70℃ and then concentrated to give 52 g of crude product as yellow oil which was used to the next step without further purification.
Step 2 3-benzyl-6, 6-dimethoxy-3-azabicyclo [3.1.1] heptane
Figure PCTCN2020101711-appb-000371
A mixture of the product of Step 1 (52 g, 0.27 mol) , cyclobutanone (22.3 g, 0.32 mol) , ZnBr2 (72 g, 0.32 mol) and TMSCl (51 g, 0.47 mol) in DCM (260 ml) was stirred overnight at rt. The mixture was concentrated to give 50 g of crude product as yellow oil which was used to the next step without further purification. MS  (ES+) : 248.0 [M+1]  +.
Step 3 6, 6-dimethoxy-3-azabicyclo [3.1.1] heptane
Figure PCTCN2020101711-appb-000372
To a stirred solution of the product of Step 2 (52 g, 210.24 mmol) in MeOH (330 ml) was added 10%Pd/C (10.4 g, 9.77 mmol) . The reaction mixture was stirred for 96 h at rt under H 2. The mixture was filtered and concentrated to give the title product as yellow oil which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 158 [M+1]  +.
Step 4 (9H-fluoren-9-yl) methyl 6, 6-dimethoxy-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-3-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000373
To a stirred solution of the product of Step 3 (78 g, 496.15 mmol) and Fmoc-Cl (89.85 g, 347.30 mmol) in DCM (700 ml) was added NaHCO 3 (104.2 g, 1.24 mol) . The reaction mixture was stirred for 24 h at rt and then quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 6-1: 5) to get 4.5 g of pure product as yellow oil. MS (ES+) : 402.0 [M+23]  +.
Step 5 (9H-fluoren-9-yl) methyl 6-oxo-3-azabicyclo [3.1.1] heptane-3-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000374
A mixture of the product of Step 4 (2.8 g, 7.38 mmol ) in TFA (28 ml) was stirred for 24 h at 80℃. The reaction mixture was quenched with NaHCO3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated to give 2.4 g of crude product as yellow oil which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 356 [M+23]  +.
Step 6 (9H-fluoren-9-yl) methyl6- (2-tert-butoxy-2-oxoethylidene) -3-azabicyclo [3.1.1] heptane-3-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000375
To a stirred solution of the product of Step 5 (1.9 g, 5.7 mmol) in THF (19 ml) were added NaH (0.16 g, 6.84 mmol) and tert-butyl 2-diethoxyphosphorylacetate (1.58 g, 6.27 mmol) at 0-10℃. Then the reaction mixture was warm to rt and stirred for 2 h. The mixture was then poured into ice-water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 5-1: 3) to give 939 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 454.0 [M+23] +.
Step 7 2- (3- ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -3-azabicyclo [3.1.1] heptan-6-ylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000376
To a stirred solution of the product of Step 6 (1.1 g, 2.55 mmol ) in DCM (10 ml) was added TFA (5 ml) . The reaction mixture was stirred for 1.5 h at 10℃ and then reaction mixture was concentrated to give 1.3 g of crude product as a yellow solid which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 398.0 [M+23] +
Step 8 (9H-fluoren-9-yl) methyl 6- (2- (8- (tert-butoxycarbonylamino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) -3-azabicyclo [3.1.1] heptane-3-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000377
Starting from the product of Step 7 (1.3 g, 3.467 mmol ) , the title product (350 mg) was prepared as a yellow solid by the same method described in Step 3 of Example 175. MS (ES+) : 708.0 [M+1]  +.
Step 9 tert-butyl 3- (2- (3-azabicyclo [3.1.1] heptan-6-ylidene) acetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000378
To a stirred solution of the product of Step 8 (350 mg, 0.495 mmol) in DCM (4 ml) was added Et 2NH (2 ml) . The mixture was stirred at rt for 4 h and then concentrated with 1, 2-Dichloroethane twice to give 250 mg of crude product as a yellow solid which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 486 [M+1]  +.
Step 10 6- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) -N, N-dimethyl-3-azabicyclo [3 .1.1] heptane-3-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000379
Starting from the product of Step 9 (26 mg, 0.42 mmol) , the title product (15 mg) was prepared as a yellow solid by the same method described in Step 3 of Example 147. MS (ES+) : 456.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.45-8.39 (m, 3H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.10 (s, 1H) , 4.04-3.99 (m, 2H) , 3.71-3.69 (m, 2H) , 3.57-3.54 (m, 1H) , 3.05-3.04 (m, 1H) , 2.72 (s, 6H) , 2.32 (s, 3H) , 2.05-1.98 (m, 1H) , 1.58-1.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H) .
EXAMPLE 184
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (3- (methylsulfonyl) -3-azabicyclo [3.1.1] heptan-6-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000380
Starting from the product of Step 9 of Example 183, the title compound was synthesized using the same procedures as in Example 169. MS (ES+) : 463.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.45-8.40 (m, 3H) , 7.36-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.18  (s, 1H) , 3.80-3.69 (m, 4H) , 3.59-3.57 (m, 1H) , 3.15-3.14 (m, 1H) , 2.94 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.19-2.17 (m, 1H) , 1.70-1.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H) .
EXAMPLE 185
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (3- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3-azabicyclo [3.1.1] heptan-6-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000381
Starting from the product of Step 9 of Example 183, the title compound was synthesized using the same procedures as in Example 172. MS (ES+) : 492.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.47-8.40 (m, 3H) , 7.39-7.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.37 (s, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 3.79-3.71 (m, 4H) , 3.59-3.57 (m, 1H) , 3.15-3.14 (m, 1H) , 2.72 (s, 6H) , 2.32 (s, 3H) , 2.20-2.19 (m, 1H) , 1.73-1.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H) .
EXAMPLE 186
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1-nicotinoylpiperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000382
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 173. MS (ES+) : 478.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.71-8.70 (m, 2H) , 8.49-8.39 (m, 3H) , 7.94-7.91 (m, 1H) , 7.55-7.52 (m, 1H) , 7.39-7.38 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 6.37 (s, 2H) , 6.26-6.22 (d, J= 16.4 Hz, 1H) , 3.78-3.75 (m, 2H) , 3.55-3.45 (m, 2H) , 3.19-3.12 (m, 2H) , 2.44-2.34 (m, 5H) .
EXAMPLE 187
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1-isonicotinoylpiperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000383
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 173. MS (ES+) : 478.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.69-8.68 (m, 2H) , 8.45-8.34 (m, 3H) , 7.44-7.43 (d, J= 5.2 Hz, 2H) , 7.36-7.33 (t, J= 5 Hz, 1H) , 6.93-6.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 6.22-6.17 (d, J= 22 Hz, 1H) , 3.74-3.70 (m, 2H) , 3.32-3.28 (m, 2H) , 3.15-3.05 (m, 2H) , 2.51-2.40 (m, 5H) .
EXAMPLE 188
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000384
Step 1 tert-butyl3- (2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) piperidin-4-ylidene) acetamido) 6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000385
To a stirred solution of 2-hydroxy-2-methylpropanoic acid (51 mg, 0.490 mmol) and the product of Step 2 of Example 147 (110 mg, 0.232 mmol) in DMF (2 ml) were added DIEA (125 mg, 0.969 mmol) and HATU (138 mg, 0.363 mmol) at rt. After stirring for 2 h, the reaction mixture was treated with Na 2CO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (MeOH/EA=2%) to give 42 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 559.8 [M+1]  +.
Step 2 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (2-hydroxy-2-methylpropanoyl) piperidin-4-ylidene ) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000386
Starting from the product of Step 1 (42 mg, 0.42 mmol) , the title product (20 mg) was prepared as a yellow solid by the same method described in Step 2 of Example 173. MS (ES+) : 459.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H) , 9.33 (s, 1H) , 8.58 (s, 2H) , 8.37 (s, 1H) , 7.64-7.63 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 3.83-3.82 (m, 4H) , 3.04-3.02 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.30-2.29 (m, 2H) , 1.33 (s, 6H) .
EXAMPLE 189
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1-picolinoylpiperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000387
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 173. MS (ES+) : 478.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.61-8.60 (d, J= 4.4 Hz, 1H) , 8.45-8.34 (m, 3H) , 7.96-7.92 (t, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.61-7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 7.51-7.48 (q, 1H) , 7.36-7.33 (t, J= 5.6 Hz, 1H) , 6.93-6.91 (d, J= 9.2 Hz, 1H) , 6.56-6.55 (d, J= 3.6 Hz, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 6.22-6.17 (d, J= 20.4 Hz, 1H) , 3.78-3.71 (m, 2H) , 3.51-3.44 (m, 2H) , 3.16-3.06 (m, 2H) , 2.51-2.29 (m, 5H) .
EXAMPLE 190
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (pyrimidin-2-yl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000388
Step 1 tert-butyl6- (4-methylpyridin-3-yl) -3- (2- (1- (pyrimidin-2-yl) piperidin-4-ylidene) acetamido) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000389
To a stirred solution of the product of Step 2 of Example 147 (110 mg, 0.232 mmol) in DMSO (2 ml) were added KF . 2H 2O (66 mg, 0.702 mmol) and 2-chloropyrimidine (53 mg, 0.465 mmol) . After stirring for 4 h at 80℃. the mixture was allowed to cool to rt, treated with Na 2CO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA: PE=9: 1) to give 54 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 551.8 [M+1]  +.
Step 2 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (pyrimidin-2-yl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000390
Starting from the product of Step 1 (54 mg, 0.42 mmol) , the title product (32 mg) was prepared as a yellow solid by the same method described in Step 2 of Example 173. MS (ES+) : 451.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.46-8.38 (m, 3H) , 7.37-7.36 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.65-6.63 (t, J= 4.6 Hz, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 6.21 (s, 1H) , 3.91-3.84 (m, 4H) , 3.10-3.07 (m, 2H) , 2.34-2.32 (m, 5H) .
EXAMPLE 191
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1-carbamimidoylpiperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000391
Step 1 tert-butyl3- (2- (1-carbamimidoylpiperidin-4-ylidene) acetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000392
To a stirred solution of 1H-pyrazole-1-carboximidamide hydrochloride (31 mg, 0.232 mmol) and  Step 2 of Example 147 (100 mg, 0.211 mmol) in DMF (2 ml) was added DIEA (55 mg, 0.426 mmol) at rt. The mixture was stirred overnight. The reaction mixture was treated with Na 2CO 3 (aq. ) and extracted with MeOH/DCM=10%. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was dissolved in DCM and stirred for 0.5 h. The solid was collected by to give 32 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 515.8 [M+1]  +.
Step 2 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1-carbamimidoylpiperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000393
Starting from the product of Step 1 (32 mg, 0.42 mmol) , the title product (13 mg) was prepared as a yellow solid by the same method described in Step 2 of Example 173. MS (ES+) : 415.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.44-8.35 (m, 3H) , 7.70-7.35 (m, 4H) , 6.91 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.35 (s, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 3.89-3.59 (m, 4H) , 3.16-3.11 (m, 2H) , 2.42-2.40 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) .
EXAMPLE 192
4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) -N-hydroxypiperidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000394
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 170. MS (ES+) : 433.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.36 (m, 3H) , 7.36-7.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.15 (s, 1H) , 3.51-3.43 (m, 5H) , 2.89-2.86 (m, 1H) , 2.33-2.22 (m, 5H) , 2.01-1.99 (m, 2H) .
EXAMPLE 193
N- (8-amino-6- (5-amino-4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4-cyanocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000395
Step 1 5-bromo-4-methylpyridin-3-amine
Figure PCTCN2020101711-appb-000396
To a stirred solution of 3-bromo-4-methyl-5-nitropyridine (50 g, 230.39 mmol) in AcOH (480 ml) and H 2O (120 ml) was added Fe (39 g, 691.17 mmol) at 0-20℃. After stirring for 1 h at rt the reaction mixture was treated with wate, adjusted pH>7 with solid Na 2CO 3 and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 41.3 g of crude product as a yellow solid  which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 187.0 [M+1]  +.
Step 2
Figure PCTCN2020101711-appb-000397
To a stirred solution of 5-bromo-4-methylpyridin-3-amine (41.3 g, 220.81 mmol) in 1, 4-Dioxane (410 ml) was added tert-butoxycarbonyl anhydride (106.02 g, 485.78 mmol ) , followed by DMAP (13.5 g, 110.41 mmol) at rt. After stirring for 36 h at 75℃, the reaction mixture was quenched with H 2O and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 102 g of crude product as a yellow solid which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 387.0 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl 5-bromo-4-methylpyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000398
To a stirred solution of the product of Step 2 (102 g, 263.38 mmol) in THF (600 ml) and H 2O (150 ml) was added LiOH (33.2 g, 790.14 mmol) at rt. After stirring for 2 h at rt, MeOH (150 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 15 h at rt., and then quenched with H 2O and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Silica gel column chromatography (EA: PE=1: 3) to get 48 g of the title product as a colorless solid. MS (ES+) : 287.0 [M+1]  +.
Step 4 tert-butyl4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000399
The mixture of tert-butyl 5-bromo-4-methylpyridin-3-ylcarbamate (9.6 g, 33.43 mmol) , 4, 4, 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octamethyl-2, 2'-bi (1, 3, 2-dioxaborolane) (11.88 g, 46.80 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (2.45 g, 3.34 mmol) and KOAc (6.56 g, 66.86 mmol) in 1, 4-dioxane (96 ml) was heated for 18 h at 90℃ under Ar. The reaction mixture was concentrated to get 40 g of crude product as black oil which was used to the next step without further purification.
Step 5 tert-butyl 5- (3-amino-8-chloroisoquinolin-6-yl) -4-methylpyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000400
The mixture of 6-bromo-8-chloroisoquinolin-3-amine (4.45 g, 17.28 mmol) , the product of Step 4 (6.93 g, 20.74 mmol) , Pd (dppf) Cl 2 (2.53 g, 3.46 mmol) and Na 2CO 3 (4.76 g, 44.93 mmol) in 1, 4-dioxane (40 ml) and H 2O (4 ml) was stirred at 80℃ for 18 h under Ar. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted  with two volumes of EA, filtered and concentrated. The residue was purified by Silica gel column chromatography (EA: PE=1: 1-1: 0) to get 3.2 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 385.0 [M+1]  +.
Step 6 tert-butyl 5- (3-acetamido-8-chloroisoquinolin-6-yl) -4-methylpyridin-3-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000401
To a stirred solution of the product of Step 5 (3.2 g, 8.31 mmol) in AcOH (200 ml) was added acetic anhydride (1.02 g, 9.97 mmol) . The mixture was stirred for 1 h at 80℃ and then quenched with NaHCO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 1.82 g of the title product as a gray solid. MS (ES+) : 427.0 [M+1]  +.
Step 7 tert-butyl (5- (3-acetamido-8- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) isoquinolin-6-yl) -4-methylpyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000402
A mixture of the product of Step 6 (1.8 g, 4.22 mmol) , tert-butyl carbamate (1.48 g, 12.66 mmol) , Cs 2CO 3 (2.75 g, 8.44 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (0.39 g, 0.42 mmol) and X-phos (0.45 g, 0.86 mmol) in 1, 4-dioxane (18 ml) was attired at 100℃ for 18 h under Ar. The mixture was cooled to room temperature, diluted with two volumes of, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 1-1: 0) to give 748 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 508.0 [M+1]  +.
Step 8 tert-butyl (5- (3-amino-8- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) isoquinolin-6-yl) -4-methylpyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000403
The mixture of the product of Step 7 (732 mg, 1.44 mmol ) and aqueous sodium hydroxide solution (12%wt, 7 ml) in ethanol (7 ml) was stirred at 40℃ for 12 h. The reaction mixture was treated with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to give 434 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 466.0 [M+1]  +.
Step 9 N- (8-amino-6- (5-amino-4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4-cyanocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000404
Starting from the product of Step 8, the title product was prepared as a yellow solid by the same procedures described for Example 121. MS (ES+) : 412.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.48 (s, 1H) , 9.29 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.31 (s, 2H) , 6.10 (s, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 3.26-3.25 (m, 1H) , 3.23-3.09 (m, 1H) , 2.86-2.83 (m, 1H) , 2.29-2.24 (m, 2H) , 2.01-1.92 (m, 5H) , 1.83-1.73 (m, 2H) .
EXAMPLE 194
(S) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (pyrrolidine-2-carbonyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000405
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 173. MS (ES+) : 470.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53-10.52 (d, J= 3.6 Hz, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.45-8.38 (m, 3H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.35 (s, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 4.04-4.01 (m, 1H) , 3.66-3.55 (m, 4H) , 3.09-2.99 (m, 3H) , 2.76-2.74 (m, 1H) , 2.31-2.27 (m, 5H) , 2.11-2.08 (m, 1H) , 1.73-1.63 (m, 3H) .
EXAMPLE 195
(S) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (1-methylpyrrolidine-2-carbonyl) piperidin -4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000406
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 173. MS (ES+) : 485.0 [M+1]  +  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52-10.51 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.36 (m, 3H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.35 (s, 2H) , 6.19 (s, 1H) , 4.04-4.01 (m, 1H) , 3.66-3.55 (m, 4H) , 3.09-2.99 (m, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 2.34-1.97 (m, 7H) , 1.86-1.74 (m, 2H) .
EXAMPLE 196
N- (8-amino-6- (5-amino-4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1, 3-dimethyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000407
Starting from 2- (1, 3-dimethyl-2, 4-dioxo-1, 3-diazaspiro [4.5] decan-8-ylidene) acetic acid and the product of Step 8 of Example 193, the title compound was synthesized using the same procedures as in Example 143. MS (ES+) : 499.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.29 (s, 2H) , 6.18 (s, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 4.05-4.02 (d, J= 14 Hz, 1H) , 2.90-2.88 (m, 4H) , 2.77 (s, 3H) , 2.61-2.60 (m, 1H) , 2.26-2.23 (m, 1H) , 2.01-1.78 (m, 7H) .
EXAMPLE 197
4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) -N-tert-butoxypiperidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000408
Step 1 4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) -N-tert-butoxypiperidine-1-car boxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000409
The mixture of N- (8- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (3-cyanocyclobutyliden e) acetamide (50 mg, 0.085 mmol) and TFA (1 ml) in DCM (2 ml) was stirred at rt for 0.5 h. After the reaction was completed, the solution was adjusted pH>7 with sat. Na 2CO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (MeOH: EA=1: 9) to give 13 mg of pure product as a yellow solid. MS (ES+) : 489.0 [M+1]  +  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 9.16 (s, 1H) , 8.45-8.36 (m, 3H) , 7.36-7.35 (d, J=4.8 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.15 (s, 1H) , 3.42-3.40 (m, 4H) , 3.00-2.98 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.26-2.24 (m, 2H) , 1.14 (s, 9H) .
EXAMPLE 198
N- (8-amino-6- (5-amino-4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (3-cyanocyclobutylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000410
Starting from the product of Step 8 of Example 193 and 2- (3-cyanocyclobutylidene) acetic acid, the title compound was synthesized using the same procedures as in Example 143. MS (ES+) : 384.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 6.16 (s, 1H) , 5.67 (bs, 1H) , 3.60-3.23 (m, 5H) , 2.07 (s, 3H) .
EXAMPLE 199
N- (8-amino-6- (5-amino-4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4- (morpholine-4-carbonyl) cyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000411
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 193. MS (ES+) : 500.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.38 (s, 1H) , 9.28 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 6.27 (s, 2H) , 6.06 (s, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.02-3.99 (d, J= 13.6 Hz, 1H) , 3.58-3.43 (m, 8H) , 2.92-2.87 (m, 1H) , 2.30-2.26 (m, 2H) , 2.05-2.00 (m, 4H) , 1.86-1.80 (m, 2H) , 1.54-1.40 (m, 2H) .
EXAMPLE 200
4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) cyclohexylhydroxycarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000412
Step 1 tert-butyl (3- (2- (4- ( (hydroxycarbamoyl) oxy) cyclohexylidene) acetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-yl) carba mate
Figure PCTCN2020101711-appb-000413
A mixture of tert-butyl 3- (2- (4-hydroxycyclohexylidene) acetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate (35 mg, 0.072 mmol) , CDI (40 mg, 0.246 mmol) and DMAP (40 mg, 0.328 mmol) in DCM (2 ml) was stirred for 1 h at rt. Then hydroxylamine hydrochloride (40 mg, 0.580 mmol) and IMD (40 mg, 0.588 mmol) were added and the mixture was stirred at rt for 3 h. The reaction mixture was then treated with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (MeOH/EA=1%) to give 20 mg of the crude product as a yellow solid. MS (ES+) : 547.8 [M+1]  +.
Step 2 4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) cyclohexyl hydroxycarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000414
Starting from the product of Step 1 (20 mg, 0.42 mmol) , the title product (9.8 mg) was prepared as a yellow solid by the same method described in Step 2 of Example 173. MS (ES+) : 447.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H) , 9.58 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.46-8.37 (m, 3H) ,  7.38-7.36 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.36 (bs, 2H) , 6.10 (s, 1H) , 4.80-4.77 (m, 1H) , 2.71-2.63 (m, 1H) , 2.31-2.11 (m, 6H) , 2.01-1.86 (m, 2H) , 1.65-1.53 (m, 2H) .
EXAMPLE 201
N- (8-amino-6- (5-amino-4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1-nicotinoylpiperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000415
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 193. MS (ES+) : 493.9 [M+1]  +  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H) , 9.29 (s, 1H) , 8.67-8.66 (m, 2H) , 8.36-8.32 (m, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.90-7.87 (m, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.52-7.48 (m, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 6.28 (s, 2H) , 6.21-6.17 (d, J= 16 Hz, 1H) , 3.74-3.41 (m, 4H) , 3.15-3.08 (m, 2H) , 2.40-2.32 (m, 2H) , 2.03 (s, 3H) .
EXAMPLE 202
N- (8-amino-6- (5-amino-4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (N, N-dimethylsulfamoyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000416
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 169. MS (ES+) : 495.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H) , 9.29 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 6.29 (s, 2H) , 6.17 (s, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 3.34-3.27 (m, 4H) , 3.12-3.10 (m, 2H) , 2.76 (s, 6H) , 2.33 -2.31 (m, 2H) , 2.00 (s, 3H) .
EXAMPLE 203
4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) -N, N, 3, 3, 5, 5-hexamethylpiperidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000417
Step 1 tert-butyl 3, 3, 5, 5-tetramethyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000418
A mixture of tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate (50 g, 0.25 mol) in THF (500 ml) was stirred at rt for 0.5 h. The mixture was cooled to 0-10℃ and NaH (50 g, 1.25 mol) was added in portions. The mixture was warmed to rt and stirred for 1 h. CH 3I (179 g, 1.25 mol) was then added dropwise at 0-10℃ and the mixture was warmed to 40℃ and stirred for 4 h. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with EA.  The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 3-1: 2) to give 59 g of pure product as a white solid. MS (ES+) : 200.0 [M-55]  +.
Step 2 tert-butyl 4- (ethoxyethynyl) -4-hydroxy-3, 3, 5, 5-tetramethylpiperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000419
To a stirred solution of ethoxyethyne (12.25 g, 87.4 mmol) in anhydrous ether (120 ml) was added n-BuLi (29 ml, 72.5 mmol) dropwise at -78℃. After stirring for 30 min, a solution of tert-butyl 3, 3, 5, 5-tetramethyl-4-oxopiperidine-1-carboxylate (18.5 g, 72.5 mmol) in anhydrous ether (65 ml) was added dropwise at -78℃. The mixture was stirred for 1h at -78℃ and then warmed to rt. After stirring for 1 h at rt, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 9) to give 9.1 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 270.0 [M-55]  +.
Step 3 tert-butyl 4- (2-ethoxy-2-oxoethylidene) -3, 3, 5, 5-tetramethylpiperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000420
A mixture of the product of Step 2 (8.5 g, 26.2 mmol) and silver trifluoromethanesulfonate (9.4 g, 36.6 mmol) in acetone (76 ml) was stirred at 20℃ for 3 h. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 8.5 g of crude product as yellow oil which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 348.0 [M+23]  +.
Step 4 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -3, 3, 5, 5-tetramethylpiperidin-4-ylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000421
A mixture of the product of Step 3 (11.5 g, 34.61 mmol) and LiOH/H 2O (3.63 g, 86.53 mmol) in MeOH/H 2O (4/1, 120 ml) was stirred for 3 h at 65℃. The reaction mixture was adjusted to pH<7 with 1N HCl and extracted with MTBE. The organic layer washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 13 g of the title product as yellow oil. MS (ES+) : 320.0 [M+23]  +.
Step 5 2- (3, 3, 5, 5-tetramethylpiperidin-4-ylidene) acetic acid hydrochloride
Figure PCTCN2020101711-appb-000422
To a stirred solution of the product of Step 4 (13 g, 55.79 mmol) in EA (40 ml) was added 4N HCl in EA (90 ml) . The mixture was stirred at rt for 1 h. After the reaction was completed, the mixtu was concentrated to give 10 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 198.0 [M+1] +
Step 6 2- (1- ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -3, 3, 5, 5-tetramethylpiperidin-4-ylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000423
To a stirred solution of the product of Step 5 (5.7 g, 28.89 mmol) and (9H-fluoren-9-yl) methyl  carbonochloridate (7.47 g, 28.89 mmol) in THF/H 2O (58 ml, 1: 1) was added Na 2CO 3 (9.19 g, 86.67 mmol) at 10℃. After stirring at 10℃ for 1 h, the mixture was quenched with 1N HCl and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na2SO4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH: DCM=1: 9) to give 1.5 g of the title product as yellow oil. MS (ES+) : 420.0 [M+1]  +.
Step 7 (9H-fluoren-9-yl) methyl4- (2- (8- (tert-butoxycarbonylamino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2 -oxoethylidene) -3, 3, 5, 5-tetramethylpiperidine-1-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000424
Starting from the product of Step 6, the title compound was prepared by using the same procedures as in Example 143. MS (ES+) : 752.0 [M+1]  +.
Step 8 tert-butyl6- (4-methylpyridin-3-yl) -3- (2- (3, 3, 5, 5-tetramethylpiperidin-4-ylidene) acetamido) isoquinolin-8-ylcarb amate
Figure PCTCN2020101711-appb-000425
Starting from the product of Step 7, the title compound was prepared by using the same procedures as in step 9 of Example 183. MS (ES+) : 530.0 [M+1]  +.
Step 9 4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) -N, N, 3, 3, 5, 5-hexamethylpiperi dine-1-carboxamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000426
Starting from the product of Step 8, the title compound was synthesized using the same procedures as in Example 147. MS (ES+) : 500.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.45-8.35 (m, 3H) , 7.37-7.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.31 (s, 2H) , 6.24 (s, 1H) , 3.10 (s, 4H) , 2.72 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.32 (s, 6H) , 1.19 (s, 6H) .
EXAMPLE 204
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (3, 3, 5, 5-tetramethyl-1- (methylsulfonyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000427
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 169. MS (ES+) : 507.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.45-8.33 (m, 3H) , 7.36-7.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.22 (s, 1H) , 3.02 (s, 2H) , 2.98 (s, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.34 (s, 6H) , 1.23 (s, 6H) .
EXAMPLE 205
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (N, N-dimethylsulfamoyl) -3, 3, 5, 5-tetramethyl piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000428
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 169. MS (ES+) : 536.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.45-8.33 (m, 3H) , 7.36-7.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.21 (s, 1H) , 3.07 (s, 2H) , 3.04 (s, 2H) , 2.77 (s, 6H) , 2.31 (s, 3H) , 1.34 (s, 6H) , 1.22 (s, 6H) .
EXAMPLE 206
(S) -N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (2-aminopropanoyl) -3, 3, 5, 5-tetramethylpi peridin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000429
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 173. MS (ES+) : 501.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.45-8.35 (m, 3H) , 7.36-7.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 6.26 (s, 1H) , 4.04-4.00 (m, 1H) , 3.39-3.24 (s, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 1.37-1.13 (m, 15H) .
EXAMPLE 207
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (3, 3, 5, 5-tetramethyl-1-nicotinoylpiperidin-4-ylid ene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000430
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 173. MS (ES+) : 534.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.67 (s, 2H) , 8.44-8.34 (m, 3H) , 7.91 (s, 1H) , 7.51-7.48 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.30-6.24 (d, J= 24.4 Hz, 1H) , 3.51-3.46 (m, 2H) , 3.22-3.20 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 1.23 (s, 6H) , 1.10 (s, 3H) .
EXAMPLE 208
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (3, 3, 5, 5-tetramethyl-1- (methylsulfonyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000431
A mixture of the product of Step 8 of Example 203 (40 mg, 0.093 mmol) and TFA (1 ml) in DCM (1 ml) was stirred at rt for 1 h. The reaction was quenched with Na 2CO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (MeOH: EA=1: 9+1%NH3·H2O) to give 15 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 430.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.45-8.33 (m, 3H) , 7.36-7.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 6.28 (s, 1H) , 3.39-3.24 (s, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 1.38 (s, 6H) , 1.31 (s, 6H) .
EXAMPLE 209
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (3-aminopiperidine-1-carbonyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000432
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 170. MS (ES+) : 500.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.36 (m, 3H) , 7.36-7.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 6.15 (s, 1H) , 3.29-3.22 (m, 4H) , 3.05-2.89 (m, 5H) , 2.81-2.65 (m, 3H) , 2.30-2.24 (m, 5H) , 1.92-1.85 (m, 1H) , 1.73-1.67 (m, 1H) , 1.49-1.32 (m, 2H) .
EXAMPLE 210
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (3-aminopyrrolidine-1-carbonyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000433
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 170. MS (ES+) : 486.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.45-8.36 (m, 3H) , 7.36-7.34 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.14 (s, 1H) , 3.34-2.99 (m, 11H) , 2.32-2.27 (m, 5H) , 2.01-1.89 (m, 2H) .
EXAMPLE 211
Methyl1- (4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) piperidine-1-carbonyl) pyrrolidine-2-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000434
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 170. MS (ES+) : 528.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.46-8.37 (m, 3H) , 7.37-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.15 (s, 1H) , 4.37-4.33 (t, J= 7.2 Hz, 1H) , 3.62 (s, 3H) , 3.49-2.94 (m, 8H) , 2.31 (s, 3H) , 1.96-1.72 (m, 4H) .
EXAMPLE 212
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (1- (2-oxopropanoyl) piperidin-4-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000435
The title compound was synthesized using the same procedures as in Example 173. MS (ES+) : 443.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.46-8.37 (m, 3H) , 7.37-7.36 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.36 (s, 2H) , 6.21-6.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 3.62-3.46 (m, 4H) , 3.10-3.08 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.35-2.31 (m, 5H) .
EXAMPLE 213
2- (4- (2- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoethylidene) piperidin-1-yl) -N, N-dimethyl-2-oxoacetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000436
The title compound was synthesized by using the same procedures as in Example 173. MS (ES+) : 473.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.35 (m, 3H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.36 (s, 2H) , 6.21-6.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H) , 3.62-3.46 (m, 4H) , 3.10-3.08 (m, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.34-2.31 (m, 5H) .
EXAMPLE 214
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-2H-pyran-4 (3H, 5H, 6H) -ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000437
Step 1 tert-butyl 2- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-2H-pyran-4 (3H, 5H, 6H) -ylidene) acetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000438
To a solution of diethyl 2-tert-butoxyallylphosphonate (1.45 g, 5.76 mmol) in THF (6 ml) were added NaH (307 mg, 7.68 mmol) and 2, 2, 6, 6-tetramethyldihydro-2H-pyran-4 (3H) -one (600 mg, 3.84 mmol) at 0-10℃under Ar. After stirring for 2 h at rt, the reaction mixture was poured into ice-water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 1.0 g of the crude product as yellow oil which was used to the next step without further purification. MS (ES+) : 199.0 [M-55]  +.
Step 2 2- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-2H-pyran-4 (3H, 5H, 6H) -ylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000439
To a mixture of the product of Step 1 (800 mg, 3.15 mmol) in DCM (8 ml) , TFA (2.0 ml, 26.92 mmol) was added at rt. After stirring for 3 h, the mixture was quenched with ice-water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 5) to give 460 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 199.0 [M+1]  +.
Step 3 tert-butyl6- (4-methylpyridin-3-yl) -3- (2- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-2H-pyran-4 (3H, 5H, 6H) -ylidene) acetamido) isoquin olin-8-ylcarbamate.
Figure PCTCN2020101711-appb-000440
A mixture of 2- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-2H-pyran-4 (3H, 5H, 6H) -ylidene) acetic acid (100 mg, 0.505 mmol) in (SOCl)  2 (0.5 ml ) was stirred at 50℃ under Ar for 1 h. The mixture was concentrated and the residue was dissolved in DCM (1 ml) . The resulted solution was added to a stirred solution of tert-butyl 3-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate (80 mg, 0.229 mmol) and NMM (21 mg, 0.206 mmol) in DCM (2 ml) at 0-10℃ under Ar. After stirring at rt for 1 h, the reaction mixture was treated with Na 2CO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA: PE=2: 1) to give 67 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 531.0 [M+1]  +.
Step 4 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (2, 2, 6, 6-tetramethyl-2H-pyran-4 (3H, 5H, 6H) -ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000441
Starting from the product of Step 3 (67 mg) , the title product (26 mg) was prepared as a yellow solid by using the same procedures as in Step 2 of Example 173. MS (ES+) : 431.0 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.38 (m, 3H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.24 (s, 1H) , 2.95 (s, 2H) , 2.31 (s, 3H) , 2.18 (s, 2H) , 1.23 (s, 12H) .
EXAMPLE 215
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (2H-pyran-4 (3H, 5H, 6H) -ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000442
Step1ethyl 2- (2H-pyran-4 (3H, 5H, 6H) -ylidene) acetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000443
To a stirred solution of ethyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (25 g, 0.11 mol) in THF (50 ml) was added NaH (6 g, 0.15 mol) in several portions at 0-10℃. After stirring for 0.5 h, dihydro-2H-pyran-4 (3H) -one (10 g, 0.10 mol) was added and the mixture was stirred at rt for 0.5 h. The reaction mixture was then treated with and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 17 g of the title product as yellow oil. MS (ES+) : 171.0 [M+1]  +.
Step 2 2- (2H-pyran-4 (3H, 5H, 6H) -ylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000444
To a stirred solution of the product of Step 1 (8.5 g, 0.05 mol) in THF (60 ml) was added 1 N NaOH (60 ml) at 0-10℃. The mixture was stirred at 0-10℃ overnight. The reaction mixture was treated with water and extracted with MTBE. The pH of the water layer was adjusted to <7 with HCl (1N) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 5.3 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 143.0 [M+1]  +.
Step 3 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (2H-pyran-4 (3H, 5H, 6H) -ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000445
Starting from the product of Step 2 and Intermediate 1, the title compound was synthesized using the same procedures as in Step 3 of Example 175 and Step 2 of Example 173. MS (ES+) : 374.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.45-8.36 (m, 3H) , 7.35-7.34 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.33 (s, 2H) , 6.13 (s, 1H) , 3.71-3.69 (t, J= 5.4 Hz, 2H) , 3.66-3.63 (t, J= 5.4 Hz, 2H) , 3.07-3.05 (t, J= 5.2 Hz, 2H) , 2.30-2.26 (m, 5H) .
EXAMPLE 216
N- (6- (5-amino-4-methylpyridin-3-yl) -8-chloroisoquinolin-3-yl) -2- (4-cyanocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000446
Starting from the product of Step 5 of Example 193, the title compound was synthesized using the same procedures as in Example 121. MS (ES+) : 431.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s,  1H) , 9.35 (s, 1H) , 8.65 (s, 2H) , 8.00 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 3.17-3.10 (m, 2H) , 2.84-2.83 (m, 1H) , 2.31-2.26 (m, 2H) , 2.02-1.92 (m, 5H) , 1.82-1.74 (m, 2H) .
EXAMPLE 217
2- (4-cyanocyclohexylidene) -N- (6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000447
A solution of 2- (4-cyanocyclohexylidene) acetic acid (49 mg, 0.298 mmol) , CIP (89 mg, 0.319 mmol) , and DIEA (82 mg, 0.638 mmol) in CH 3CN (2mL) was stirred for 10 min at 0 ℃, and then treated with 6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-amine (50 mg, 0.213 mmol) . After stirring at 0 ℃ for 1 hour and at rt overnight. The reaction mixture was diluted with CH 2Cl 2 (50 mL) and then washed with saturated NH 4Cl, NaHCO 3 and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated. The residue was purified silica gel column chromatography to yield the title compound as a yellow solid (20mg) . MS (ES+) : 383.4 [M+1]  +.  1HNMR (500 MHz, CDCl 3) δ 9.04 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.53 (d, J = 6.2 Hz, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.46 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.31 –7.26 (m, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 3.26 (ddd, J = 13.6, 8.1, 4.6 Hz, 1H) , 3.08 (ddd, J = 13.8, 7.8, 4.7 Hz, 1H) , 2.91 (dp, J = 7.8, 4.3 Hz, 1H) , 2.53 (ddd, J = 13.4, 7.8, 4.8 Hz, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 2.32 –2.26 (m, 1H) , 2.02 (dp, J = 20.0, 7.3 Hz, 4H) .
EXAMPLE 218
N- (6- (5-amino-4-methylpyridin-3-yl) -7-fluoroisoquinolin-3-yl) -2- (4-cyanocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000448
Step 1 (4-bromo-3-fluorophenyl) methanamine
Figure PCTCN2020101711-appb-000449
To BH 3. THF (160 mL, 1.0 M solution in THF, 160 mmol) was added 4-bromo-3-fluorobenzonitrile (10.0 g, 50 mmol) in portions at 0 ℃. The mixture was refluxed for 3 hours and then cooled to rt and quenched with methanol (40 mL) . The resulted mixture was refluxed for 30 min and concentrated under reduced pressure. Water (200 mL) was added and the mixture was extracted with EA (3 x 400 mL) . The combined extracts were dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated to provide the crude title product.
1HNMR : (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 –7.46 (m, 1H) , 7.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.86 (d, J = 2.0 Hz, 2H) .
Step 2 methyl 2, 2-diethoxyacetimidate
Figure PCTCN2020101711-appb-000450
A solution of 2, 2-diethoxyacetonitrile (20 g, 0.154 mol) and sodium methanolate (1.67 g, 0.03 mol) in methanol (200 mL) was stirred for 3 hours at 20 ℃. Performed TLC to check the progress of the reaction and then removed the solvent under vacuum. Yield an oil (23.7 g, yield 95%) . MS (ES+) : 162.4 [M+1]  +.
Step 3 N- (4-bromo-3-fluorobenzyl) -2, 2-diethoxyacetimidamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000451
To a suspension of (4-bromo-3-fluorophenyl) methanamine (10.0 g, 49.01 mmol) in MeOH (150 mL) was added methyl 2, 2-diethoxyacetimidate (11.85 g, 73.51 mmol) at rt. After stirring at rt for 36 h, the reaction mixture was concentrated to afford the crude title compound as an oil (20.1 g) . MS (ES+) : 333.3 [M+1]  +.
Step 4 6-bromo-7-fluoroisoquinolin-3-amine
Figure PCTCN2020101711-appb-000452
To a solution of H 2SO 4 (90 g, 50.0 mL) was added N- (4-bromo-3-fluorobenzyl) -2, 2-diethoxyacetimidamide (20.0 g, 60.02 mmol) in small portions at 0 ℃. After stirring at 25 ℃ for 12 h, the dark solution was added dropwise to 500 mL ice water. The mixture was neutralized with NaHCO 3 to pH ～8, and extracted with DCM (50 mL) . The DCM layer was washed brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated to yield the title product as a brown solid (5.5g) . MS (ES+) : 241.5 [M+1]  +.
1H NMR : (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H) , 8.02 (d, J = 6.7 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 6.61 (s, 1H) , 6.09 (s, 2H) .
Step 5 tert-butyl (5- (3-amino-7-fluoroisoquinolin-6-yl) -4-methylpyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000453
A mixture of 6-bromo-7-fluoroisoquinolin-3-amine (500 mg, 2.074 mmol) , tert-butyl (4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-3-yl) carbamate (763 mg, 2.282 mmol) , Pd (PPh 3)  2Cl 2 (II) (146 mg, 0.207 mmol) and K 3PO 4 (1.32 g, 6.223 mmol) in dioxane (20 mL) was stirred at 90 ℃ for 2 hours. The reaction mixture was cooled to rt and diluted with ethyl acetate (50 mL) , and washed with brine. The organic phase was dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, and concentrated. The residue was purified by solica gel column chromatography to yield the title product as a yellow solid (0.20 g) . MS (ES+) : 369.04 [M+1]  +.
1H NMR:  (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 12.3 Hz, 2H) , 8.86 (s, 1H) , 8.53 (s, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.73 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 5.99 (s, 2H) , 2.06 (s, 4H) , 2.00 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.92 (s, 4H) , 1.48 (s, 9H) .
Step 6N- (6- (5-amino-4-methylpyridin-3-yl) -7-fluoroisoquinolin-3-yl) -2- (4-cyanocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000454
Starting from 2- (4-cyanocyclohexylidene) acetic acid (59 mg, 0.358 mmol) and the product of Step 5 (120 mg, 0.325 mmol) , the title product was prepared as a yellow solid by using the same procedures described in Step 3 and Step 4 of Example 121.
1H NMR : (500 MHz, CDCl 3) δ 8.99 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.72 (d, J  = 6.8 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 5.80 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.23 (ddd, J = 13.5, 8.1, 4.7 Hz, 1H) , 3.05 (ddd, J = 13.6, 7.6, 4.7 Hz, 1H) , 2.89 (tt, J = 7.3, 4.2 Hz, 1H) , 2.52 (ddd, J = 13.4, 7.8, 4.7 Hz, 1H) , 2.30 (ddd, J = 13.3, 7.7, 4.6 Hz, 1H) , 2.10 (d, J = 1.7 Hz, 3H) , 2.01 (tdd, J = 12.4, 10.4, 6.7 Hz, 4H) .
EXAMPLE 219
N- (6- (5-amino-4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4-cyanocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000455
Step 1 tert-butyl (5- (3-aminoisoquinolin-6-yl) -4-methylpyridin-3-yl) carbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000456
Starting from 6-bromoisoquinolin-3-amine (150 mg, 0.672 mmol) , tert-butyl (4-methyl-5- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-3-yl) carbamate (337 mg, 1.008 mmol) , the title product was prepared as a yellow solid (210 mg) by using the same procedures described in Step 5 of Example 218.
1HNMR:  (500 MHz, CDCl 3) δ 8.93 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.20 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 1.57 (s, 9H) .
Step 2 N- (6- (5-amino-4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4-cyanocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000457
Starting from 2- (4-cyanocyclohexylidene) acetic acid (59 mg, 0.358 mmol) and the product of Step 1 (120 mg, 0.325 mmol) , the title product was prepared as a yellow solid by using the same procedures described in Step 3 and Step4 of Example 121.
1H NMR:  (500 MHz, CDCl 3) δ 9.04 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.06 (s, 1H) , 8.03 –7.96 (m, 2H) , 7.75 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.83 (s, 1H) , 3.92 (s, 2H) , 3.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 3.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H) , 2.92 (s, 1H) , 2.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 2.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 2.15 (s, 3H) , 2.04 (s, 4H) .
EXAMPLE 220
Ethyl
4- (2- ( (6- (5-amino-4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) amino) -2-oxoethylidene) cyclohexane-1-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000458
Starting from 2- (4- (ethoxycarbonyl) cyclohexylidene) acetic acid and the product of Step 1 of Example 219, the title product was prepared as a yellow solid by using the same procedures described in Step 3 and Step 4 of  Example 121. MS (ES+) : 445.38 [M+1]  +.
1HNMR:  (500 MHz, CDCl 3) δ 9.01 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.00 –7.93 (m, 3H) , 7.72 (s, 1H) , 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.77 (s, 1H) , 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.87 (s, 2H) , 2.58 (s, 1H) , 2.39 (s, 1H) , 2.30 (d, J = 12.3 Hz, 1H) , 2.26 –2.19 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H) , 2.10 (s, 1H) , 2.01 (d, J = 6.5 Hz, 1H) , 1.82 –1.70 (m, 3H) , 1.26 (t, J = 6.3 Hz, 3H) .
EXAMPLE 221
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4, 4-dicyanocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000459
Step 1 diethyl 2, 2'- (1, 3-dioxolane-2, 2-diyl) diacetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000460
A mixture of diethyl 3-oxopentanedioate (35 g, 173.09 mmol) , ethane-1, 2-diol (32.23 g, 519.27 mmol) and PTSA (3.29 g, 17.31 mmol) in toluene (350 ml) was stirred at 110℃ for 6 h. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 6-1: 5) to give 12 g of the title product as colorless oil. MS (ES+) : 247 [M+1]  +.
Step 2 2, 2'- (1, 3-dioxolane-2, 2-diyl) diethanol
Figure PCTCN2020101711-appb-000461
To a stirred solution of LiAlH 4 (3.7 g, 97.46 mmol) in THF (70 ml) at 0-5℃ under Ar was added the product of Step 1 (12 g, 48.73 mmol) in THF (50 ml) dropwise. The mixture was stirred for 1 h at 0-5℃, and stirred for 3 h at rt. The mixture was quenched with Na 2SO 4 .10H 2O and stirred for 2 h at rt, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to give 4.6 g of the title product as colorless oil.
Step 3 2, 2'- (1, 3-dioxolane-2, 2-diyl) bis (ethane-2, 1-diyl) bis (4-methylbenzenesulfonate)
Figure PCTCN2020101711-appb-000462
To a stirred solution of 2, 2'- (1, 3-dioxolane-2, 2-diyl) diethanol (6 g, 37.0 mmol) and TEA (13 ml, 92.50 mmol) in THF (60 ml) was added p-toluenesulfonyl chloride (17.63 g, 92.50 mmol) drop-wise at 0-5℃. After stirring for 3h, the mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 3-1: 1) to give 8.1 g of the title product as a white solid. MS (ES+) : 493 [M+23]  +.
Step 4 1, 4-dioxaspiro [4.5] decane-8, 8-dicarbonitrile
Figure PCTCN2020101711-appb-000463
A mixture of the product of Step 3 (6.8 g, 14.45 mmol) , malononitrile (1.91 g, 28.90 mmol) , potassium  carbonate (3.0 g, 21.67 mmol) and potassium iodide (3.61 g, 21.67 mmol) in DMF (68 ml) was stirred for 5 h at 80℃. The mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 3-1: 1) to give 2.3 g of the title product as yellow oil.
Step 5 4-oxocyclohexane-1, 1-dicarbonitrile
Figure PCTCN2020101711-appb-000464
To a stirred solution of the product of Step4 (1.2 g, 6.24 mmol) in 1, 4-dioxane (12 ml) was added 2N HCl (12 ml, 24 mmol) dropwise at rt and stirred at 80℃ for 24 h. The mixture was then quenched with water and extracted with EA. The EA layer was concentrated to give 1.0 g of crude product as orange oil.
Step 6 tert-butyl 2- (4, 4-dicyanocyclohexylidene) acetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000465
To a stirred solution of diethyl (2- (tert-butoxy) -2-oxoethyl) phosphonate (3.06 g, 12.14 mmol) in THF (6 ml) at 0-10℃ under Ar were added NaH (0.65 g, 27.08 mmol) and 4-oxocyclohexane-1, 1-dicarbonitrile (1.2 g, 8.1 mmol) at -5-0℃. After srirring for 2 h at -5-0℃, the mixture was poured into ice-water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography (EA: PE=1: 9) to give 500 mg of the title product as colorless oil. MS (ES+) : 269 [M+23]  +
Step 7 2- (4, 4-dicyanocyclohexylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000466
A mixture of the product of Step 6 (500 mg, 2.03 mmol) and TFA (2.5 ml, 33.66 mmol) in DCM (5 ml) was stirred for 2.5 h at rt. The mixture was then quenched with ice-water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA: PE=1: 3) to give 270 mg of the title product as a white solid.
Step 8 tert-butyl3- (2- (4, 4-dicyanocyclohexylidene) acetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000467
Starting from the product of Step 7, the title compound was prepared by using the same procedures as in Step 6 of Example 143. MS (ES+) : 522.9 [M+1]  +
Step 9 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (4, 4-dicyanocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000468
Starting from the product of Step 8, the title compound was prepared by using the same procedures as in step 2 of Example 173. MS (ES+) : 422.9 [M+1]  +  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H) , 9.32 (s, 1H) , 8.45-8.37 (m, 3H) , 7.36-7.35 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.34 (s, 2H) , 6.18 (s, 1H) , 3.18-3.15 (m, 2H) , 2.41-2.35 (m, 6H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 222
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (6-cyanospiro [3.3] heptan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000469
Step 1 5, 5-dichloro-6-oxospiro [3.3] heptane-2-carbonitrile
Figure PCTCN2020101711-appb-000470
To a stirred solution of 3-methylenecyclobutanecarbonitrile (1 g, 10.75 mmol) and Zn/Cu (7.8 g, 43.01 mmol) in MTBE (20 ml) was added a solution of 2, 2, 2-trichloroacetyl chloride (7.8 g, 43.01 mmol) in DME (7 ml) dropwise keeping the temperature below 15℃. After stirring for 3 h at rt, the pH of the reaction mixture was adjusted <7 with NH 4Cl slowly (especially the first few drops) and the solid was filtered off. The filtrate was extracted with EA. The organic layer washed with brine, dried over Na 2SO 4, then filtered and concentrated to give 1 g of crude product as yellow oil.
Step 2 6-oxospiro [3.3] heptane-2-carbonitrile
Figure PCTCN2020101711-appb-000471
To a stirred solution of the product of Step 1 (1 g, 4.9 mmol) and NH 4Cl (526 mg, 9.8 mmol) in MeOH (5 ml) was added Zn (955 mg, 14.7 mmol) at 0 ℃. After stirring at 40℃ for 2 h, the mixture was filtered to remove the solid. The filtrate was treated with water and extracted with EA. The organic layer washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 680 mg of crude product as yellow oil.
Step 3 ethyl 2- (6-cyanospiro [3.3] heptan-2-ylidene) acetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000472
A mixture of NaH (221 mg, 5.54 mmol) , ethyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (1.24 g, 5.54 mmol) in THF (10ml) was stirred at 0℃ for 30 minutes. The product of Step 2 (680 mg, 5.03 mmol) was added to the mixture at 0℃. After stirring for 0.5 h, the reaction mixture was quenched with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 4) to give 480 mg of the target product as light yellow oil. MS (ES+) : 206 [M+1]  +.
Step 4 2- (6-cyanospiro [3.3] heptan-2-ylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000473
A mixture of ethyl 2- (6-cyanospiro [3.3] heptan-2-ylidene) acetate (480 mg, 2.34 mmol) and aq. NaOH (1N, 10 ml) in THF (5 ml) was stirred at rt overnight. The pH of the mixture was adjusted <7 with 1 N HCl and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4,  filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA/PE=40%) to give 260 mg of the target product as a white solid. MS (ES+) : 178 [M+1]  +.
Step 5 tert-butyl3- (2- (6-cyanospiro [3.3] heptan-2-ylidene) acetamido) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000474
Starting from the product of Step 4, the title compound was prepared by using the same procedures as in Step 6 of Example 143. MS (ES+) : 509.9 [M+1]  +.
Step 6 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (6-cyanospiro [3.3] heptan -2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000475
Starting from the product of Step 5, the title compound was prepared by using the same procedures as in step 2 of Example 173. MS (ES+) : 409.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H) , 8.45-8.35 (m, 3H) , 7.36-7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 6.32 (s, 2H) , 6.09 (s, 1H) , 3.26-3.20 (m, 3H) , 2.90-2.89 (m, 2H) , 2.47-2.45 (m, 2H) , 2.41-2.38 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) .
EXAMPLE 223
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (6-cyanospiro [3.3] heptan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000476
Step 1 N- (8- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (6-cyanospiro [3.3] heptan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000477
Starting from the product of Step 4 of Example 222 and N 1, N 1-bis (4-methoxybenzyl) -3- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridine-1, 6-diamine, the title compound was prepared by using the same procedures as in Step 6 of Example 143. MS (ES+) : 650.8 [M+1]  +.
Step 2 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (6-cyanospiro [3.3] heptan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000478
Starting from the product of Step 1, the title compound was prepared by using the same procedures as in step 2 of Example 173. MS (ES+) : 410.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.44-8.42 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 8.32-8.31 (d, J= 3.6 Hz, 1H) , 7.34-7.31 (m, 3H) , 6.98 (s, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 3.25-3.19 (m, 3H) , 2.91-2.90 (m, 2H) , 2.51-2.35 (m, 7H) .
EXAMPLE 224
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (4, 4-dicyanocyclohexylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000479
Starting from the product of Step 7 of Example 221 and N 1, N 1-bis (4-methoxybenzyl) -3- (4-methylpyridin -3-yl) -2, 7-naphthyridine-1, 6-diamine, the title compound was prepared by using the same procedures as for Example 223. MS (ES+) : 423.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H) , 9.39 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.45-8.44 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.39 (s, 2H) , 7.33-7.31 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 3.17-3.14 (m, 2H) , 2.42-2.36 (m, 9H) .
EXAMPLE 225
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (2-benzoyl-2-azaspiro [3.3] heptan-6-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000480
Step 1 2- (2- (tert-butoxycarbonyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000481
Starting from tert-butyl 6-oxo-2-azaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate, the title product was prepared by the same procedures as described for the product of Step 4 of Example 222. MS (ES+) : 276 [M+23]  +.
Step 2 2- (2-azaspiro [3.3] heptan-6-ylidene) acetic acid hydrochloride
Figure PCTCN2020101711-appb-000482
A mixture of the product of Step 1 (18.7 g, 230.89 mmol) and 4N HCl/EA (130 ml) in EA (56 ml) was stirred at rt for 2 h. The mixture was concentrated to give 16.2 g of the target product as a white solid. MS (ES+) : 154 [M+1]  +.
Step 3 2- (2- ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000483
To a stirred solution of the product of Step 2 (2 g, 10.55 mmol) and Fmoc-Cl (2.73 g, 10.55 mmol) in THF/H 2O (1: 1, 20 ml) was added Na 2CO 3 (3.36 g, 31.65 mol) in small portions. After stirring for 1 h at 10℃, the reaction mixture was quenched with 1N HCl and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=40%) to get 930 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 376 [M+1]  +.
Step 4 (9H-fluoren-9-yl) methyl6- (2- (8- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yla mino) -2-oxoethylidene) -2-azaspiro [3.3] heptane-2-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000484
Starting from the product of Step 3 and Intermediate 3, the title compound was prepared by using the same procedures as in Step 6 of Example 143. MS (ES+) : 848.8 [M+1]  +.
Step 5 N- (8- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (2-azaspiro [3.3] heptan-6-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000485
To a stirred solution of the product of Step4 (444 mg, 0.524 mmol) in DCM (6 ml) was added Et 2NH (6 ml) at rt. After stirring for 3 h, the mixture was co-evaporated with 1, 2-dichloroethane for three times to give 525 mg of crude product as a yellow solid. MS (ES+) : 626.9 [M+1]  +.
Step 6 2- (2-benzoyl-2-azaspiro [3.3] heptan-6-ylidene) -N- (8- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000486
To a stirred solution of N- (8- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin -3-yl) -2- (2-azaspiro [3.3] heptan-6-ylidene) acetamide (100 mg, 0.16 mmol) in DCM (2 ml) were added DIEA (103 mg, 0.798 mmol) and benzoyl chloride (23 mg, 0.164 mmol) at 0-10℃. The mixture was stirred for 1 h and was treated with ice water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA: PE=7: 3) to give 24 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 730.8 [M+1]  +.
Step 7 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (2-benzoyl-2-azaspiro [3.3] heptan-6-ylidene) ace tamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000487
Starting from the product of Step 6, the title compound was prepared by using the same procedures as in step 2 of Example 173. MS (ES+) : 490.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.43-8.42 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 8.33-8.31 (d, J= 6.8 Hz, 1H) , 7.64-7.62 (m, 2H) , 7.51-7.43 (m, 3H) , 7.32-7.31 (m, 3H) , 6.99 (s, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 4.40-4.38 (m, 2H) , 4.14 (s, 2H) , 3.60-3.50 (m, 2H) , 3.11 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) .
EXAMPLE 226
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (2- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoyl) -2 -azaspiro [3.3] heptan-6-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000488
Step 1 N- (8- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (2- (4-chloro-3- (trifluoro methyl) benzoyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000489
To a stirred solution of 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid (210 mg, 0.942 mmol) in NMP (2 ml) were added DIEA (245 mg, 1.9 mmol) , CIP (198 mg, 0.712 mmol) and the product of Step 5 of Example 225 (295 mg, 0.471 mmol) at rt. After stirring for 1 h, the reaction mixture was treated with NaHCO 3 (aq. ) and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by Prep-TLC (EA: PE=3: 2) to give 80 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 832.6 [M+1]  +.
Step 2 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (2- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoyl) -2-azaspiro [3.3] heptan-6-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000490
Starting from the product of Step 1, the title compound was prepared by using the same procedures as in step 2 of Example 173. MS (ES+) : 592.7 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.43-8.42 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.94-7.92 (d, J= 8 Hz, 1H) ,  7.82-7.80 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.32-7.31 (m, 3H) , 6.99 (s, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 4.45-4.43 (m, 2H) , 4.17 (s, 2H) , 3.40-3.39 (m, 2H) , 3.11 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) .
EXAMPLE 227
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (7-benzoyl-7-azaspiro [3.5] nonan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000491
Step 1 tert-butyl 2- (2-tert-butoxy-2-oxoethylidene) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000492
To a stirred solution of tert-butyl 2- (diethoxyphosphoryl) acetate (13.7 g, 54.37 mmol) in THF (44 ml) at 0-5℃ under Ar were added NaH (2.9 g, 7.25 mmol) and tert-butyl 2-oxo-7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate (8.7 g, 36.40 mmol) . After stirring for 2 h at 0-5℃, the mixture was poured into ice-water and extracted with EA.The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 9) to give 12.2 g of the title product as yellow oil. MS (ES+) : 360 [M+23]  +.
Step 2 2- (7-azaspiro [3.5] nonan-2-ylidene) acetic acid hydrochloride
Figure PCTCN2020101711-appb-000493
A mixture of the product od Step 1 (12.2 g, 36.20 mmol) in 4N HCl/EA (120 ml) was stirred for 2 h at rt. The mixture was then concentrated to give 8 g of crude product as a white solid. MS (ES+) : 182 [M+1]  +.
Step 3 2- (7- ( ( (9H-fluoren-9-yl) methoxy) carbonyl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-ylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000494
To a stirred solution of the product of Step 2 (5.0 g, 27.59 mmol) and 9H-fluoren-9-ylmethyl carbonochloridate (7.85 g, 30.35 mmol) in THF (50 ml) and water (50 ml) was added Na 2CO 3 (8.77 g, 82.77 mmol) in one portion at 0-5℃. After stirring for 2 h at 0-5℃, the mixture was quenched with water, extracted with EA and then DCM/MeOH (9: 1) . The organic layer of DCM/MeOH was concentrated to get 5.65 g of the title product as a white solid. MS (ES+) : 404 [M+1]  +
Step 4 (9H-fluoren-9-yl) methyl2- (2- (8- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yla mino) -2-oxoethylidene) -7-azaspiro [3.5] nonane-7-carboxylate
Figure PCTCN2020101711-appb-000495
Starting from the product of Step 3, the title compound was prepared as a yellow solid by using the same procedures as in Step 6 of Example 143. MS (ES+) : 877 [M+1]  +.
Step 5 N- (8- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (7-azaspiro [3.5] nonan-2 -ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000496
To a stirred solution of the product of Step 4 (1.223 g, 1.40 mmol) in DCM (24 ml) was added Et 2NH (24 ml) at rt. After stirring for 3 h, the mixture was co-evaporated with 1, 2-dichloroethane for three times. The residue was purified by silica gel column chromatography (10%MeOH/DCM+NH 3 . H 2O) to give 683 mg of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 655 [M+1]  +.
Step 6 2- (7-benzoyl-7-azaspiro [3.5] nonan-2-ylidene) -N- (8- (bis (4-methoxybenzyl) amino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000497
Starting from the product of Step 5, the title compound was prepared as a yellow solid by using the same procedures as in Step 6 of Example 225. MS (ES+) : 759.7 [M+1]  +.
Step 7 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (7-benzoyl-7-azaspiro [3.5] nonan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000498
Starting from the product of Step 6, the title compound was prepared by using the same procedures as in step 2 of Example 173. MS (ES+) : 518.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.45-8.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.45-7.32 (m, 8H) , 6.99 (s, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 3.58-3.57 (m, 2H) , 3.25-3.24 (m, 2H) , 2.95 (s, 2H) , 2.51 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.64-1.57 (m, 4H) .
EXAMPLE 228
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (7- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoyl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000499
Starting with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid and the product of Step 5 of Example 227, The title product was prepared as a yellow solid by using the same procedures described in Example 227. MS (ES+) : 620.8 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H) , 9.50 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.20 (s, 2H) , 7.85-7.73 (m, 3H) , 7.42 (s, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 3.74-3.70 (m, 2H) , 3.56-3.43 (m, 2H) , 2.95 (s, 2H) , 2.66 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 1.67-1.59 (m, 4H) .
EXAMPLE 229
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (7- (3-cyanobenzoyl) -7-azaspiro [3.5] nonan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000500
Starting with 4-chloro-3- (trifluoromethyl) benzoic acid and the product of Step 5 of Example 227, the title product was prepared as a yellow solid by using the same procedures described in Example 227. MS (ES+) : 543.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H) , 9.36 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.44-8.43 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.91-7.87 (m, 2H) , 7.72-7.65 (m, 2H) , 7.32 (s, 3H) , 6.98 (s, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 3.57 (m, 2H) , 3.20 (m, 2H) , 2.95 (s, 2H) , 2.65 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.66-1.58 (m, 4H) .
EXAMPLE 230
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (7-oxaspiro [3.5] nonan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000501
Step 1 2- (7-oxaspiro [3.5] nonan-2-ylidene) acetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000502
Starting from 7-oxaspiro [3.5] nonan-2-one, the title product was prepared as a white solid by using the same procedures described in Step 1 and Step 2 of Example 227. MS (ES+) : 183 [M+1]  +.
Step 2 N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (7-oxaspiro [3.5] nonan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000503
The title compound was synthesized using the same procedures as described in Step 6 of Example 143 and Step 2 of Example 173. MS (ES+) : 415.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H) , 9.37 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.45-8.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 7.41 (s, 2H) , 7.34 (s, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.16 (s, 1H) , 3.62-3.46 (m, 4H) , 2.91 (s, 2H) , 2.61 (s, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.56 (m, 4H) .
EXAMPLE 231
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (2-oxaspiro [3.3] heptan-6-ylidene) acetamid e
Figure PCTCN2020101711-appb-000504
EXAMPLE 232
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2-fluoro-2- (2-oxaspiro [3.3] heptan-6-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000505
EXAMPLE 233
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2-fluoro-2- (7-oxaspiro [3.5] nonan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000506
EXAMPLE 234
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (6, 6-dicyanospiro [3.3] heptan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000507
EXAMPLE 235
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2- (6, 6-dicyanospiro [3.3] heptan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000508
EXAMPLE 236
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2- (6, 6-dicyanospiro [3.3] heptan-2-ylidene) -2-fluoroacetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000509
EXAMPLE 237
N- (8-amino-7-fluoro-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) -2-fluoro-2- (7-oxaspiro [3.5] nonan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000510
EXAMPLE 238
N- (8-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridin-3-yl) -2-fluoro-2- (7-thiaspiro [3.5] nonan-2-ylidene) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000511
INTERMEDIATES
Intermediate 1
tert-butyl 3-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000512
Step 1 methyl 2, 2-diethoxyacetimidate
Figure PCTCN2020101711-appb-000513
The mixture of 2, 2-diethoxyacetonitrile (40 g, 0.31 mol) and sodium methoxide (25.04 g, 0.46 mol) in methanol (400 ml) was stirred at 25℃ overnight. The mixture was cooled to room temperature, quenched with ice water, extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 58 g of the crude product as brown oil. MS (ES+) : 162.1 [M+1]  +.
Step 2 (4-bromo-2-chlorophenyl) methanamine
Figure PCTCN2020101711-appb-000514
4-bromo-2-chlorobenzonitrile (20 g, 124 mmol) was dissolved in THF (200 ml) . BH 3 . THF (496 ml, 496 mmol) was added drop-wise at 0-10℃. The resulting mixture was refluxed for 2 h. The solution was added to 10%HCl and stirred at 70℃ for 1 h. Then the pH of the solution was adjusted to 8 with 8N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 18.73 g of the crude product. MS (ES+) : 220.0 [M+1]  +.
Step 3 N- (4-bromo-2-chlorobenzyl) -2, 2-diethoxyacetimidamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000515
The mixture of (4-bromo-2-chlorophenyl) methanamine (16.71 g, 41 mmol) and methyl 2, 2-diethoxyacetimidate (18.36 g, 61.5 mmol) in methanol (400 ml) was stirred at 25℃ for 2 h. The mixture was concentrated, and then water was added and extracted with EA. The organic layer was washed with brine  and dried over anhydrous Na 2SO 4. The solution was filtered and concentrated to give 28.53 g of the crude product as a yellow oil. MS (ES+) : 349.0 [M+1]  +.
Step 4 6-bromo-8-chloroisoquinolin-3-amine
Figure PCTCN2020101711-appb-000516
N- (4-bromo-2-chlorobenzyl) -2, 2-diethoxyacetimidamide (50 g, 143 mmol) was added drop-wise to concentrated H 2SO 4 (420 g, 4.3 mol) at 0℃. The mixture was heated to 80℃ and stirred under Ar for 4 h. Then the mixture was cooled to rt, added dropwise to ice water. 8 N NaOH was added to adjust PH to basic and the solution was extracted with MeOH: DCM (10%) . The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (MeOH: DCM= 1: 99) to give 13 g of the product as a yellow solid. Yield: 35 %. MS (ES+) : 257.0 [M+1]  +.
Step 5 8-chloro-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-amine
Figure PCTCN2020101711-appb-000517
The mixture of 6-bromo-8-chloroisoquinolin-3-amine (6.6 g, 25.6 mmol) , 4-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (6.7 g, 30.74 mmol) , pd (dppf) Cl 2 (0.936 g, 1.28 mmol) and Na 2CO 3 (6.88 g, 64 mmol) in 1, 4-dioxane (100 ml) and H 2O (10 ml) was heated to 90℃ and stirred overnight under Ar. The reaction mixture was cooled to rt and EA (200mL) was added. The solution was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE=1: 1to 1: 0) to give 5.08 g of the product as a red solid. Yield: 73 %. MS (ES+) : 270.0 [M+1]  +.
Step 6 N- (8-chloro-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2020101711-appb-000518
To a stirred solution of 8-chloro-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-amine (4.24 g, 15.76 mmol) in DCM (200 ml) was added DIPEA (3.05 g, 23.64 mmol) and acetyl chloride (1.86 g, 23.64 mmol) . The solution was stirred for 0.5 h at room temperature. The solution was then quenched with ice water, adjusted to basic with saturated aqueous sodium carbonate solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered, concentrated to give 4.9 g of the product as a yellow solid. Yield: 99 %. MS (ES+) : 312.0 [M+1]  +.
Step 7 tert-butyl 3-acetamido-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000519
A mixture of N- (8-chloro-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-yl) acetamide (4 g, 12.86 mmol) , tert-butyl carbamate (4.51 g, 38.59 mmol) , Cs 2CO 3 (8.38 g, 25.72 mmol) , Pd 2 (dba)  3 (2.35 g, 2.572 mmol) and X-phos (2.45 g, 5.144 mmol) in 1, 4-dioxane (80 ml) was heated to 110℃ under Ar and stirred for 3 h. The mixture was cooled to rt. EA (200mL) was added to dissolve the product. The solution was concentrated in vacuo. MeOH: DCM (10%) was added to the residue, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to give the  crude product. MS (ES+) : 393.2 [M+1]  +.
Step 8 tert-butyl 3-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate
Figure PCTCN2020101711-appb-000520
The mixture of tert-butyl 3-acetamido-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate (7.2 g, 18.49 mmol) and aqueous sodium hydroxide solution (12%wt, 250 ml) in ethanol (250 ml) was heated to 40℃ and stirred for 2h. H 2O (1000mL) was added and the solution was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA: PE= 1: 1 to 1: 0) to give 5 g of the product as a yellow solid. Yield: 77 %. MS (ES+) : 351.0 [M+1]  +.
Intermediate 2
2- (8- (tert-butoxycarbonylamino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoacetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000521
Step 1 ethyl 2- (8- (tert-butoxycarbonylamino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoacetate
Figure PCTCN2020101711-appb-000522
To a stirred solution of tert-butyl 3-amino-6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-8-ylcarbamate (1g, 2.857mmol) in DCM (10ml) were added DIPEA (405mg, 3.143mmol) and ethyl 2-chloro-2-oxoacetate (427mg, 3.143mmol) , the mixture was stirred for 1 h at 0℃. The solution was quenched with ice water, adjusted to basic pH using saturated aqueous sodium carbonate solution and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 1.1 g of the product as a light yellow solid. Yield: 85%. MS (ES+) : 451.2 [M+1]  +.
Step 2 2- (8- (tert-butoxycarbonylamino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoacetic acid
Figure PCTCN2020101711-appb-000523
The mixture of ethyl 2- (8- (tert-butoxycarbonylamino) -6- (4-methylpyridin-3-yl) isoquinolin-3-ylamino) -2-oxoacetate (1.1 g, 1.78 mmol ) and LiOH . H 2O (110 mg, 1.96 mmol) in THF (32 ml) and H 2O (8 ml) was stirred at 0℃ for 1h. The pH of the reaction mixture was adjusted to 5 with 1N HCl. The solid was filtered and dried to obtain 1.5 g of the product. MS (ES+) : 423.0 [M+1]  +.
Intermediate 3
N 1, N 1-bis (4-methoxybenzyl) -3- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridine-1, 6-diamine
Figure PCTCN2020101711-appb-000524
Step 1 1-tert-butyl 3-methyl 2- (2-chloro-5- (methoxycarbonyl) pyridin-4-yl) malonate
Figure PCTCN2020101711-appb-000525
To a stirred solution of methyl 4, 6-dichloronicotinate (58 g, 0.282 mol) in DMF (580 ml) were added tert-butyl methyl malonate (73.4 g, 0.423 mol) and Cs 2CO 3 (183 g, 0.564 mol) . After stirring for 3 h at 40℃under Ar, water was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to get 135 g of the crude title product as yellow oil. MS (ES+) : 343.8 [M+1]  +.
Step 2 methyl 6-chloro-4- (2-methoxy-2-oxoethyl) nicotinate
Figure PCTCN2020101711-appb-000526
A mixture of the product of Step 1 (135 g, 0.393 mol) and TFA (270 ml) in DCM (675 ml) was stirred for 2 h at rt. Then the mixture was concentrated to dryness. Water was added to the residue, and the pH of the solution was adjusted >7 with Na 2CO 3 (solid) . The mixture was then extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 62.5 g of the title product as a white solid. MS (ES+) : 243.8 [M+1]  +.
Step 3 6-chloro-2, 7-naphthyridine-1, 3 (2H, 4H) -dione
Figure PCTCN2020101711-appb-000527
A mixture of the product of Step 2 (30 g, 0.123 mol) in NH 3. H 2O (25-28%, 150 ml) was stirred for 12 h at 120℃ in sealed tube. The mixture was concentrated to give 31 g of the title product as a green solid. MS (ES+) : 197.0 [M+1]  +.
Step 4 1, 3, 6-trichloro-2, 7-naphthyridine
Figure PCTCN2020101711-appb-000528
A mixture of the product of Step 3 (30 g, 0.153 mol) in phenylphosphonic dichloride (300 ml) was stirred for 16 h at 130℃. The mixture was poured slowly into ice water, and the pH of the solution was adjusted pH>7 with NaHCO 3 (solid) and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried  over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 24 g of the crude title product as a brown solid. MS (ES+) : 232.8 [M+1]  +.
Step 5 3, 6-dichloro-N, N-bis (4-methoxybenzyl) -2, 7-naphthyridin-1-amine
Figure PCTCN2020101711-appb-000529
To a stirred solution of the product of Step 4 (35 g, 0.151 mol) in 1, 4-Dioxane (350 ml) were added bis(4-methoxybenzyl) amine (38.7 g, 0.151 mol) and DIPEA (38.7 g, 0.302 mol) . The mixture was stirred for 16 h at 110℃ under Ar. Water was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (DCM) to give 50 g of the title product as a yellow solid. MS (ES+) : 453.8 [M+1]  +.
Step 6 3-chloro-N6- (diphenylmethylene) -N1, N1-bis (4-methoxybenzyl) -2, 7-naphthyridine-1, 6-diamine
Figure PCTCN2020101711-appb-000530
A mixture of the product of Step 5 (38 g, 0.084 mol) , benzophenone imine (16.7 g, 0.092 mol) , Cs 2CO 3 (54.7 g, 0.168 mol) , Pd 2 (dba)  3 (7.67 g, 8.4 mmol) and X-antphos (9.98 g, 16.8 mmol) in 1, 4-Dioxane (380 ml) was stirred for 3 h at 100℃ under Ar. Water was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated to give 70 g of the crude title product as brown oil. MS (ES+) : 598.9 [M+1]  +.
Step 7 3-chloro-N1, N1-bis (4-methoxybenzyl) -2, 7-naphthyridine-1, 6-diamine
Figure PCTCN2020101711-appb-000531
To a stirred solution of the product of Step 6 (70 g, 0.117 mol) in MeOH (700 ml) were added AcONa (24 g, 0.293 mol) and NH 2OH . HCl (16.1 g, 0.234 mol) . After stirring for 1 h at rt, the reaction mixture was treated with water and extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE/EA=1/1) to give 21 g of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 434.8 [M+1]  +.
Step 8 N1, N1-bis (4-methoxybenzyl) -3- (4-methylpyridin-3-yl) -2, 7-naphthyridine-1, 6-diamine
Figure PCTCN2020101711-appb-000532
A mixture of the product of Step 7 (8 g, 0.018 mol) , 4-methyl-3- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan -2-yl) pyridine (4.84 g, 0.022 mol) , KOAc (3.61 g, 0.036 mol) , X-phosG 2Pd (724 mg, 0.9 mmol) and X-phos (877 mg, 1.8 mmol) in Dioxane/H 2O (72/1, 8 ml) was stirred for 1.5 h at 100℃ under Ar. Water was added and the mixture was extracted with EA. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (EA) to give 6.5 g of the title product as a brown solid. MS (ES+) : 491.9 [M+1]  +.  1HNMR Spectrum: (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84  (s, 1H) , 7.24-7.22 (d, J= 8.8 Hz, 4H) , 6.92-6.90 (d, J= 8.8 Hz, 4H) , 6.87 (s, 1H) , 6.45 (s, 2H) , 6.36 (s, 1H) , 4.65 (s, 4H) , 3.74 (s, 6H) .

Claims (15)

  1. A compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
    Figure PCTCN2020101711-appb-100001
    Wherein
    V is independently selected from the group consisting of NH 2, hydrogen, OH, halo, CN, C 1-6alkyl optionally substituted with one or more halo, C 3-6cycloalkyl optionally substituted with one or more halo, P (O) (C 1-6alkyl)  2, OC 1-6alkyl optionally substituted with one or more halo, S (O)  nC 1-6alkyl optionally substituted with one or more halo, and S (O)  2NR cR b;
    n is 0, 1 or 2;
    X, X 1, X 2, and X 3are independently N or CR a;
    each R a is independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-6cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, -S-C 1-6alkyl, C 3-6cycloalkyloxy, hydroxy, amino, -C (O) NH 2, -C (O) NHC 1-6alkyl, -C (O) N (C 1-6alkyl)  2, C 1-6alkylsulfonyl, -S (O)  2NH 2, -S (O)  2NHC 1-6alkyl, -S (O) (NH) C 1-6alkyl, -S (O) (NCN) C 1-6alkyl, -P (O) R cR b, -P (O) (OR c) (OR b) , -NHC (O) NH 2, -NHC (O) NHC 1-6alkyl, C 1-6alkylamine, -NHC (O) OC 1-6alkyl, -C (O) -C 1-6alkyl, -C (O) C 1-6alkylamino, -P (O) Me 2, C 1-6heteroalkyl, heterocyclyl, or heterocyclylalkyl, wherein each of R a is independently substituted with 0-5 R 10;
    each R 10 is independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo, hydroxy, oxo, amino, N (C 1-6alkyl)  2, cyano, -C 0-6alkylene-NR bR c , -C 0-6alkylene-NR bR c, -C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, -C 0-6alkylene-NR cC (O) R b, -C 0-6alkylene-S (O)  2R b, -C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, -C 0-6alkylene-NR cS (O)  2R b, -C 0-6alkylene-NR cS (O)  2NR cR b, -C 0-6alkylene-P (O) R cR b, -C 0-6alkylene-P (O) (OR c) (OR b) , -C 0-6alkylene-cyano, -C 0-6alkylene-C 3-8 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl; or two adjacent R 10 are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered cyclyl or 5-10 membered heterocyclyl containing 0-3 heteroatoms;
    R 1 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halo, cyano, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 3-8 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, hydroxy, -OR 11, C 1-6alkylene-OR 11, amino, -C (O) NH 2, -C (O) NHR b, -C (O) NR bR c, -S (O)  2R b, -S (O)  2NR cR b, -NR cC (O) NH 2, -NR cC (O) NR cR b, -NR cC (O) OR b, -NRSO 2R bC (O) -Rb, -C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 6-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, and 5-10 membered heteroaryl; wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally fused with a ring selected from the group consisting of 5 or 6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl and C 3-7cycloalkyl; wherein R 1 is independently substituted with 0-5 R 10 and/or R 12;
    R 3 is independently selected from the group consisting of H, C 1-6alkyl, C 3-6cycloalkyl which are optionally  substituted with 0-5 occurrences of R 10; or when X 1 is CR a, R 3 and R a can be connected to form a 5-or 6-membered heteroaryl;
    R b and R c are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6alkylene-5-10 membered heteroaryl and C 0-6alkylene-5-10 membered heterocyclyl; or R b and R c are combined with the atom (s) to which they are attached form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 R 10; wherein R b and R c are independently substituted with 0-5 R 10;
    R 11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with C 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, and 5-10 membered heterocyclyl; wherein R 11 is optionally substituted with 0-5 R 10.
    each R 12 is independently selected from the group consisting of halo, oxo, -C 0-6alkylene-CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 halogenated alkyl, C 3-8 halogenated cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkyl-OH, C 3-8 cycloalkyl-OH, -C 0-6alkylene-C (C 1-6alkyl)  2-OH, -C 0-6alkylene-C (C 1-6alkyl)  2-CN, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 6-10 aryloxy, hydroxy, OR 11, C 1-6alkylene-OR 11, -C 0-6alkylene-amino, -C 0-6alkylene-NR bR c, -C 0-6alkylene-C (O) OR b, -C 0-6alkylene-C (O) R b, -C 0-6alkylene-C (O) NH 2, -C 0-6alkylene-C (O) NHR b, -C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, -C 0-6alkylene-S (O)  2R b, -C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, -C 0-6alkylene-S (O) (NH) C 1-6alkyl, --C 0-6alkylene-S (O) (NCN) C 1-6alkyl, -C 0-6alkylene-NR cS (O)  2R b, -C 0-6alkylene-NR cS (O)  2NR cR b, -C 0-6alkylene-NR cC (O) NH 2, -C 0-6alkylene-NR cC (O) R b, -C 0-6alkylene-NR cC (O) NR cR b, C 0-6alkylene-NR cC (O) OR b, -C 0-6alkylene-NR cSO 2R bC (O) -R b, -C 0-6alkylene-P (O) R cR b, C 0-6alkylene-P (O) (OR c) (OR b) , --C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; wherein the said 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, and 5-10 membered heteroaryl are optionally substituted with R 10 or fused with a ring selected from the group consisting of 5 or 6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl and C 3-7cycloalkyl; or two R 12 together with the atom (s) to which they are attached form a 3-10 membered carbocyclyl, heterocyclyl or heteroaryl wherein the carbocyclyl, heterocyclyl or heteroaryl is optionally substitute with 0-5 R 10; or R 12 is C 1-6alkylene-R 13, wherein the said C 1-6alkylene-is optionally substituted with one to four R 10;
    R 13 is selected from the group consisting of OH, OR 11, NR cR b, C (O) NH 2, C (O) NHR b, C (O) NR bR c, P (O) (OC 1-6alkyl)  2, P (O) (C 1-6alkyl)  2, SR b, S (O)  2R b, S (O)  2NR cR b, S (O) (NH) C 1-6alkyl, -S (O) (NCN) C 1-6alkyl, NR cS (O)  2R b, NR cS (O)  2NR cR b, NR cC (O) NH 2, NR cC (O) R b, NR cC (O) NR cR b, NR cC (O) OR b, NR cSO 2R bC (O) -R b, P (O) R cR b, P (O) (OR c) (OR b) , -C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl; wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally substituted with R 10 or fused with a ring selected from the group consisting of 5 or 6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl and C 3-7cycloalkyl;
    W is selected from the group consisting of:
    -C (O) -N (R c) Z, -C (O) -N (R b) -N (R c) Z,
    Figure PCTCN2020101711-appb-100002
    wherein Z is selected from the group consisting of C 1-10 alkyl, C 6-10 aryl-C 1-10 alkylene, 5-10 membered heteroaryl-C 1-10 alkylene, C 2-10 alkenyl, C 6-10 aryl-C 2-10 alkenylene, 5-10 membered heteroaryl-C 2-10 alkenylene, C 3-7 cycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-10 membered heterocyclyl, C 1-10 alkyl-NR b-, C 6-10 aryl-C 0-10 alkylene-NR b-, 5-10 membered heteroaryl-C 0-10 alkylene-NR b-, C 2-10 alkenylene-NR b-, C 6-10 aryl-C 2-10 alkenylene-NR b-, 5-10 membered heteroaryl-C 2-10 alkenylene-NR b-, C 3-7 cycloalkyl-C 0-10 alkylene-NR b-, C 6-10 aryl-NR b-, 5-10 membered heteroaryl-NR b-, 4-10 membered heterocyclyl-C 0-10 alkylene-NR b-, -NR bR c and –OR 11; R 11 is defined as above; wherein Z is optionally substituted independently with 0-5 R 10; R 10 is defined as above or the said cycloalkyl or heterocyclyl together with two of R 10 form a bicyclic or spiro ring, wherein when two of R 10 attached to different carbon atoms of said cycloalkyl or heterocyclyl, they are combined with the carbon atom to which each is attached to form a bicyclic ring, or when two of R 10 attached to the same carbon atom of said cycloalkyl or heterocyclyl, they are combined with the carbon atom to which each is attached to form a spiro ring, wherein the bicyclic or spiro ring optionally have one or two O, NR b or S as ring atom (s) ;
    R b and R c are defined as above;
    or Z and R b together with the carbon to which each is attached may form C 3-10 cycloalkylic ring or a C 3-10heterocyclic ring which are optionally substituted with 0-5 occurrences of R 12.
    R e is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heterocyclyl wherein R e is independently substituted with 0-5 R 10; or R c and R e together with the carbon to which each are attached may form C 3-10 cycloalkylic ring or a 4-10 membered heterocyclic ring wherein the ring are optionally substituted with 0-5 R 12;
    R c1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, SC 1-6 alkyl, SC 6-10 aryl, OC 1-6 alkyl, OC 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl and 5-10 membered heterocyclyl.
  2. The compound of Caim 1, wherein Z and R 1 are also independently selected from the group consisting of:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100003
    Figure PCTCN2020101711-appb-100004
    Figure PCTCN2020101711-appb-100005
    wherein the attachment of each of the above-mentioned moieties for Z and R 1 can be at any position where the rule of valence is allowed and each of the above-mentioned moieties for Z and R 1 can be optionally substituted with 0-5 R 10.
  3. A compound of Formula II or pharmaceutically acceptable salt thereof
    Figure PCTCN2020101711-appb-100006
    V, X, X 1, X 2, X 3, R 1, R 3 and R c1 are defined as in Formula I;
    Figure PCTCN2020101711-appb-100007
    is selected from the group consisting of a 3-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered unsaturated carbocyclyl, 6-10 membered bicyclyl, 6-10 membered bridged bicyclyl, 6-10 membered spirocyclyl, 4-10 membered heterocyclyl, 6-10 membered heterobicyclyl, 6-10 membered bridged heterobicyclyl and 6-10 membered spiroheterocyclyl, which is optionally substituted with 0-5 -C 0-6alkyl-R 12; the heteroatoms in the said heterocyclyl, heterobicyclyl, bridged heterobicyclyl and spiroheterocyclyl is selected from the group consisting of O, PR d, P (O) R d, P (O) OR d, S, S (O) , S (O)  2, S (O) (=NR d) , NR d and N-AA;
    wherein R d is selected from the group consisting of hydrogen, C 0-6alkylene-CN, C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-C 6-10aryl, C 3-8 cycloalkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 3-8 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -C 1-6alkylene-OR 11, -C 0-6alkylene-C (=NH) NH 2, -C 0-6alkylene-C (O) NH 2, -C 0-6alkylene-C (O) NHR b, -C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, -C 0-6alkylene-C (O) R b, C 0-6alkylene-C (O) OR b, -C 0-6alkylene-S (O)  2R b, C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, -C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, and 5-10 membered heteroaryl; wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally fused with a ring selected from the group consisting of 5 or 6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl and C 3-7cycloalkyl;
    AA is a natural amino acid or unnatural amino acid which is connected with N through an amide bond;
    R 12, R 13, R b and R c are defined as in Claim 1each R 10 is independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo, hydroxy, oxo, amino, N (C 1-6alkyl)  2, cyano, C 3-8 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl; or two adjacent R 10 are taken together with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclylic ring or 5-10 membered heterocyclylic ring containing 0-3 heteroatoms.
  4. A compound of Formula III or pharmaceutically acceptable salt thereof
    Figure PCTCN2020101711-appb-100008
    Wherein V, X, X 1, X 2, X 3, R 1, R 3 and R c1 are defined as in Formula I or II;
    Figure PCTCN2020101711-appb-100009
    is selected from the group consisting of the following moieties:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100010
    Figure PCTCN2020101711-appb-100011
    is selected from the group consisting of the following moieties:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100012
    wherein R aa, R bb and R cc are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl,  C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6alkylene-C 1-9 heteroaryl and C 0-6alkylene-C 2-9 heterocyclyl; or R bb and R cc are combined with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 R 10; wherein R aa, R bb and R cc are independently substituted with 0-5 R 10;
  5. A compound of Formula IV or pharmaceutically acceptable salt thereof:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100013
    wherein V, X, R c1 and R 1 are defined as in Formula I, II or III;
    Y 1 and Y 2 are independently selected from O and S;
    Figure PCTCN2020101711-appb-100014
    is selected from the group consisting of the following moieties:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100015
    R aa and R bb are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6alkylene-C 1-9 heteroaryl and C 0-6alkylene-C 2-9 heterocyclyl; or R aa and R bb are combined with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 R 10; wherein R aa and R bb are independently substituted with 0-5 R 10.
  6. A compound of Formula V or pharmaceutically acceptable salt thereof:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100016
    Wherein R c1, V and X are defined as in Formula I, II, III or IV;
    Figure PCTCN2020101711-appb-100017
    is selected from the group consisting of the following moieties:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100018
    R aa and R bb are defined as in Formula III or IV;
    R 1 is selected from the group consisting of:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100019
  7. A compound of Formula VI or pharmaceutically acceptable salt thereof:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100020
    wherein
    V is selected from the group consisting of H, halogen, OH, C 1-6alkyl, O-C 1-6alkyl, NHC 1-6alkyl, N (C 1-6alkyl)  2 and NH 2;
    X is selected from the group consisting of N, CH, CF and CCl;
    R c1 is defined as above;
    R 1 is selected from the group consisting of:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100021
    R dd is selected from the group consisting of AA, hydrogen, C 0-6alkylene-CN, C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-aryl, C 3-8 cycloalkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 3-8 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6alkylene-OR 11, C 0-6alkylene-C (O) NH 2, C 0-6alkylene-C (O) NHR b, C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, C 0-6alkylene-C (O) R b, C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylene-OR 11, C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylene-NR bR c, C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylene-CN, C 0-6alkylene-C (O) OR b, C 0-6alkylene-S (O)  2R b, C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, -C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylamino, C 1-6heteroalkyl, C 0-6alkylene-C (O) C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered carbocyclyl) , C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered aryl) , C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered heterocyclyl) , C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered heteroaryl) ; wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally fused with a ring selected from the group consisting of 5 or 6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl and C 3-7cycloalkyl; wherein AA is a natural amino acid or unnatural amino acid which is connected with N through an amide bond;
    R b and R c are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, -C 0-6alkylene-5-10 membered heteroaryl or C 0-6alkylene-5-10 membered heterocyclyl; or R b and R c arecombined with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10; wherein R b and R c are independently substituted with 0-5 R 10;
    R 11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with C 6-10 aryl, C 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, and 5-10 membered heterocyclyl; wherein R 11 is optionally substituted with R 10;
    each R 10 is independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo, hydroxy, oxo, amino, C 0-6alkylene-NR bR c , C 0-6alkylene-NR bR c, C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, C 0-6alkylene-NR aC (O) R b, C 0-6alkylene-S (O)  2R b, C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-NR cS (O)  2R b, C 0-6alkylene-NR cS (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-P (O) R cR b, C 0-6alkylene-P (O) (OR c) (OR b) , C 0-6alkylene-cyano, C 0-6alkylene-C 3-8 cycloalkyl and 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl; or two adjacent R 10 are combined with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered cyclyl or 5-10 membered heterocyclyl containing 0-3 heteroatoms;
    Figure PCTCN2020101711-appb-100022
    is selected from the following moieties:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100023
    wherein Ring A is optionally substituted with 1 to 4 R 10.
  8. The compound of Formula VII or pharmaceutically acceptable salt thereof:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100024
    wherein
    V is selected from the group consisting of H, halogen, OH, C 1-6alkyl, O-C 1-6alkyl, NHC 1-6alkyl, N (C 1-6alkyl)  2 and NH 2;
    X is selected from the group consisting of N, CH, CF and CCl;
    R c1 is defined as in Formula I;
    R 1 is selected from the group consisting of:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100025
    R dd is selected from the group consisting of AA, hydrogen, C 0-6alkylene-CN, C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-aryl, C 3-8 cycloalkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, hydroxyC 3-8 cycloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, -C 1-6alkylene-OR 11, -C 0-6alkylene-C (O) NH 2, -C 0-6alkylene-C (O) NHR b, -C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, -C 0-6alkylene-C (O) R b, -C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylene-OR 11, -C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylene-NR bR c, -C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylene-CN, -C 0-6alkylene-C (O) OR b, C 0-6alkylene-S (O)  2R b, -C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, -C 0-6alkylene-C (O) C 1-6alkylamino, -C 1-6heteroalkyl, -C 0-6alkylene-C (O) C 1-6heteroalkyl, 5-10 membered carbocyclyl, 5-10 membered aryl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered carbocyclyl) , C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered aryl) , -C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered heterocyclyl) , and -C 0-6alkylene-C (O) - (5-10 membered heteroaryl) ;
    wherein the 5-10 membered heteroaryl is optionally fused with a ring selected from the group consisting of 5 or  6 membered heteroaryl, 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10aryl and C 3-7cycloalkyl; AA is a natural amino acid or unnatural amino acid which is connected with N through an amide bond;
    R b and R c are independently selected from the group consisting of hydrogen or C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6alkylene-5-10 membered heteroaryl and C 0-6alkylene-5-10 membered heterocyclyl; or R b and R c are combined with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered carbocyclyl, or heterocyclyl which is optionally substituted with 0-5 occurrences of R 10; R b and R c are independently substituted with 0-5 R 10;
    R 11 is independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with C 6-10 aryl, C 6-10 membered aryl, 5-10 membered heteroaryl, and 5-10 membered heterocyclyl; wherein R 11 is optionally substituted with 0-5 R 10;
    each R 10 is independently selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo, hydroxy, oxo, amino, C 0-6alkylene-NR bR c , C 0-6alkylene-NR bR c, C 0-6alkylene-C (O) NR bR c, C 0-6alkylene-NR aC (O) R b, C 0-6alkylene-S (O)  2R b, C 0-6alkylene-S (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-NR cS (O)  2R b, C 0-6alkylene-NR cS (O)  2NR cR b, C 0-6alkylene-P (O) R cR b, C 0-6alkylene-P (O) (OR c) (OR b) , C 0-6alkylene-cyano, C 0-6alkylene-C 3-8 cycloalkyl and 5-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, and 5-10 membered heteroaryl; or two adjacent R 10 are combined with the atom (s) to which they are attached to form an optionally substituted 5-10 membered cyclyl or 5-10 membered heterocyclyl containing 0-3 heteroatoms;
    q is 1, 2, 3, or 4.
    R f is selected from the group consisting of H, C 1-6 alkyl, C (O) C 1-6 alkyl, C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, C (O) C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, S (O)  2C 1-6 alkyl, S (O)  2C 0-6alkylene-C 6-10 aryl, C 0-6alkylene-C 1-9 heteroaryl and C 0-6alkylene-C 2-9 heterocyclyl; wherein R f is optionally substituted with 0-5 R 10;
  9. The compound of any of Claims 1 to 8 wherein the compound is selected from the group consisting of the compounds below:
    Figure PCTCN2020101711-appb-100026
    Figure PCTCN2020101711-appb-100027
    Figure PCTCN2020101711-appb-100028
    Figure PCTCN2020101711-appb-100029
    Figure PCTCN2020101711-appb-100030
    Figure PCTCN2020101711-appb-100031
    Figure PCTCN2020101711-appb-100032
    Figure PCTCN2020101711-appb-100033
    Figure PCTCN2020101711-appb-100034
    Figure PCTCN2020101711-appb-100035
    Figure PCTCN2020101711-appb-100036
    Figure PCTCN2020101711-appb-100037
    Figure PCTCN2020101711-appb-100038
    Figure PCTCN2020101711-appb-100039
    Figure PCTCN2020101711-appb-100040
    Figure PCTCN2020101711-appb-100041
    Figure PCTCN2020101711-appb-100042
    Figure PCTCN2020101711-appb-100043
    Figure PCTCN2020101711-appb-100044
    Figure PCTCN2020101711-appb-100045
    Figure PCTCN2020101711-appb-100046
    Figure PCTCN2020101711-appb-100047
    Figure PCTCN2020101711-appb-100048
    Figure PCTCN2020101711-appb-100049
    Figure PCTCN2020101711-appb-100050
    Figure PCTCN2020101711-appb-100051
    Figure PCTCN2020101711-appb-100052
    Figure PCTCN2020101711-appb-100053
    Figure PCTCN2020101711-appb-100054
    Figure PCTCN2020101711-appb-100055
    Figure PCTCN2020101711-appb-100056
    Figure PCTCN2020101711-appb-100057
    Figure PCTCN2020101711-appb-100058
    Figure PCTCN2020101711-appb-100059
    Figure PCTCN2020101711-appb-100060
    Figure PCTCN2020101711-appb-100061
    Figure PCTCN2020101711-appb-100062
    Figure PCTCN2020101711-appb-100063
    Figure PCTCN2020101711-appb-100064
    Figure PCTCN2020101711-appb-100065
    Figure PCTCN2020101711-appb-100066
    Figure PCTCN2020101711-appb-100067
    Figure PCTCN2020101711-appb-100068
    Figure PCTCN2020101711-appb-100069
    Figure PCTCN2020101711-appb-100070
    Figure PCTCN2020101711-appb-100071
    Figure PCTCN2020101711-appb-100072
    Figure PCTCN2020101711-appb-100073
    Figure PCTCN2020101711-appb-100074
    Figure PCTCN2020101711-appb-100075
    Figure PCTCN2020101711-appb-100076
    Figure PCTCN2020101711-appb-100077
    Figure PCTCN2020101711-appb-100078
    Figure PCTCN2020101711-appb-100079
    Figure PCTCN2020101711-appb-100080
    Figure PCTCN2020101711-appb-100081
    Figure PCTCN2020101711-appb-100082
    Figure PCTCN2020101711-appb-100083
    Figure PCTCN2020101711-appb-100084
    Figure PCTCN2020101711-appb-100085
    Figure PCTCN2020101711-appb-100086
    Figure PCTCN2020101711-appb-100087
    Figure PCTCN2020101711-appb-100088
    Figure PCTCN2020101711-appb-100089
    Figure PCTCN2020101711-appb-100090
    Figure PCTCN2020101711-appb-100091
    Figure PCTCN2020101711-appb-100092
    Figure PCTCN2020101711-appb-100093
    Figure PCTCN2020101711-appb-100094
    Figure PCTCN2020101711-appb-100095
    Figure PCTCN2020101711-appb-100096
    Figure PCTCN2020101711-appb-100097
    Figure PCTCN2020101711-appb-100098
    Figure PCTCN2020101711-appb-100099
    Figure PCTCN2020101711-appb-100100
    Figure PCTCN2020101711-appb-100101
    Figure PCTCN2020101711-appb-100102
    Figure PCTCN2020101711-appb-100103
    Figure PCTCN2020101711-appb-100104
    Figure PCTCN2020101711-appb-100105
    Figure PCTCN2020101711-appb-100106
    Figure PCTCN2020101711-appb-100107
    Figure PCTCN2020101711-appb-100108
    Figure PCTCN2020101711-appb-100109
    Figure PCTCN2020101711-appb-100110
    Figure PCTCN2020101711-appb-100111
    Figure PCTCN2020101711-appb-100112
    Figure PCTCN2020101711-appb-100113
    Figure PCTCN2020101711-appb-100114
    Figure PCTCN2020101711-appb-100115
    Figure PCTCN2020101711-appb-100116
    Figure PCTCN2020101711-appb-100117
    Figure PCTCN2020101711-appb-100118
    Figure PCTCN2020101711-appb-100119
    Figure PCTCN2020101711-appb-100120
    Figure PCTCN2020101711-appb-100121
    Figure PCTCN2020101711-appb-100122
  10. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of Claims 1-9.
  11. A method for treating a condition mediated by HPK1 or overexpressed HPK1, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of Claims 1-9 or a pharmaceutical composition of Claim 10 to a subject in need.
  12. A method of treating cancer, wherein the method comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of Claims 1-9 or the pharmaceutical composition of Claim 10.
  13. The method of Claim 12, wherein the cancer includes lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, liver cancer, gastric cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, colon cancer, kidney cancer, head and neck cancer, bladder cancer, and/or a sarcoma.
  14. A method of conditioning adoptive cell transfer therapy, wherein the method comprising treating engineered (such as CAR-T cells) or non-engineered T cells with the compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of claims 1-10 in adoptive cell transfer therapy before the T cells are given back to patients.
  15. The pharmaceutical composition of Claim 10 wherein the pharmaceutical composition further comprises one or more antineoplastic agents, wherein the antineoplastic agents include IDO inhibitors, TDO inhibitors, IDO/TDO dual inhibitors, EP4 antagonists, angiogenesis inhibitors, cell proliferation and survival signal inhibitors, apoptosis inducers and agents, CTLA4 antibody, PD-1 antibody, PD-L1 antibody, LAG-3 antibody, TIM-3, and the combination thereof.
PCT/CN2020/101711 2019-07-11 2020-07-13 Heterocyclic compounds as inhibitors of hpk1 WO2021004547A1 (en)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962921843P 2019-07-11 2019-07-11
US62/921,843 2019-07-11
US201962973445P 2019-10-07 2019-10-07
US62/973,445 2019-10-07
US202062995508P 2020-02-03 2020-02-03
US62/995,508 2020-02-03
US202063100067P 2020-02-28 2020-02-28
US63/100,067 2020-02-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021004547A1 true WO2021004547A1 (en) 2021-01-14

Family

ID=74114375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/101711 WO2021004547A1 (en) 2019-07-11 2020-07-13 Heterocyclic compounds as inhibitors of hpk1

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2021004547A1 (en)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
WO2022192145A1 (en) * 2021-03-08 2022-09-15 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
WO2023146991A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
WO2023146990A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
WO2023146987A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
WO2023207556A1 (en) * 2022-04-27 2023-11-02 苏州浦合医药科技有限公司 Prmt5-mta inhibitor
WO2024022433A1 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 北京望实智慧科技有限公司 Prmt5 inhibitors
US11986471B2 (en) 2018-07-18 2024-05-21 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
WO2024104244A1 (en) * 2022-11-15 2024-05-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 Oxamide compound, pharmaceutical composition containing same, and preparation method therefor and use thereof
US11999727B2 (en) 2020-07-31 2024-06-04 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
WO2024131918A1 (en) * 2022-12-22 2024-06-27 成都苑东生物制药股份有限公司 Substituted oxalamide derivative, preparation method therefor, and use thereof
WO2024152973A1 (en) * 2023-01-17 2024-07-25 苏州浦合医药科技有限公司 Prmt5-mta inhibitor
WO2024160058A1 (en) * 2023-01-31 2024-08-08 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 Oxalic acid diamide compound, preparation method therefor and use thereof, and pharmaceutical composition comprising same

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007125405A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
WO2017189829A1 (en) * 2016-04-27 2017-11-02 Samumed, Llc Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
WO2017189823A2 (en) * 2016-04-27 2017-11-02 Samumed, Llc Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
WO2018183964A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 Genentech, Inc. Isoquinolines as inhibitors of hpk1
WO2019079626A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Samumed, Llc 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
WO2019089835A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Samumed, Llc Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007125405A2 (en) * 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
WO2017189829A1 (en) * 2016-04-27 2017-11-02 Samumed, Llc Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
WO2017189823A2 (en) * 2016-04-27 2017-11-02 Samumed, Llc Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
WO2018183964A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 Genentech, Inc. Isoquinolines as inhibitors of hpk1
WO2019079626A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Samumed, Llc 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
WO2019089835A1 (en) * 2017-10-31 2019-05-09 Samumed, Llc Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11986471B2 (en) 2018-07-18 2024-05-21 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11925631B2 (en) 2018-10-31 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11897878B2 (en) 2018-10-31 2024-02-13 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
US11453681B2 (en) 2019-05-23 2022-09-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
US12037342B2 (en) 2019-05-23 2024-07-16 Gilead Sciences, Inc. Substituted eneoxindoles and uses thereof
US11999727B2 (en) 2020-07-31 2024-06-04 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
WO2022192145A1 (en) * 2021-03-08 2022-09-15 Blueprint Medicines Corporation Map4k1 inhibitors
WO2023146987A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
WO2023146990A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
WO2023146991A1 (en) * 2022-01-26 2023-08-03 Tango Therapeutics, Inc. Compounds and methods of use
WO2023207556A1 (en) * 2022-04-27 2023-11-02 苏州浦合医药科技有限公司 Prmt5-mta inhibitor
WO2024022433A1 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 北京望实智慧科技有限公司 Prmt5 inhibitors
WO2024104244A1 (en) * 2022-11-15 2024-05-23 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 Oxamide compound, pharmaceutical composition containing same, and preparation method therefor and use thereof
WO2024131918A1 (en) * 2022-12-22 2024-06-27 成都苑东生物制药股份有限公司 Substituted oxalamide derivative, preparation method therefor, and use thereof
WO2024152973A1 (en) * 2023-01-17 2024-07-25 苏州浦合医药科技有限公司 Prmt5-mta inhibitor
WO2024160058A1 (en) * 2023-01-31 2024-08-08 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 Oxalic acid diamide compound, preparation method therefor and use thereof, and pharmaceutical composition comprising same

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021004547A1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of hpk1
JP7554672B2 (en) IRAK degraders and their uses
JP2022539341A (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of KRAS G12C
JP6804524B2 (en) Bicyclic condensed heteroaryl or aryl compound as IRAK4 modulator
ES2684360T3 (en) Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
EP2124951B1 (en) 5-cyan0-4- (pyrrolo[2, 3b]pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
ES2366239T3 (en) PIRIDIN [3,4-B] PIRAZINONAS.
US9365568B2 (en) Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
JP5469666B2 (en) cMET inhibitor
TW202425987A (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2022156792A1 (en) Heterocyclic compounds as sos1 inhibitors
TW202413376A (en) Pyridazinyl-thiazolecarboxamide compound
NO323631B1 (en) Triazaspiro [5.5] undecane derivatives, and pharmaceutical preparations, chemokines / chemoline regulators, and agents for prevention and / or treatment comprising such as an active ingredient.
JP2021534244A (en) Pyrrolopyrimidine ITK inhibitor
TW201630915A (en) Agonist of TOLL-like receptor (TLR) 7
WO2012054364A2 (en) Bicyclic diamines as janus kinase inhibitors
WO2007087548A9 (en) Chemical compounds
WO2009067547A1 (en) Polo-like kinase inhibitors
WO2006022454A1 (en) Compound containing basic group and use thereof
US11149035B2 (en) Chemical compounds as H—PGDS inhibitors
US11981683B2 (en) Indazole based compounds and associated methods of use
TW202122382A (en) Hydantoin derivative
TW202220963A (en) Compounds, compositions and methods
JP2023522863A (en) Tricyclic compounds as EGFR inhibitors
US20200055852A1 (en) Five-membered heteroaryl ring bridged ring derivative, preparation method therefor and medical use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20836355

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20836355

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1