KR102632571B1 - 2반응제형의 시트형 조직 접착 보강재 - Google Patents

Abstract

시트형 조직 보강재 및 그 제조 방법에 있어서, 피브리노겐 및 적용 환자 유래의 응혈능을 이용할 필요없이 양호한 조직 보강 효과 및 취급성을 실현하도록, 하기와 같이 한다.
시트형 조직 보강재는, 생체분해성 및 연통 다공 구조를 가지는 기재 시트와, 이 위에 고정되어 형성된 접착제 수지층을 포함한다. 이 접착제 수지층은, 알데히드화 글리칸을 포함하는 제1 반응제와, 부분 카르복실화 폴리리신을 포함하는 제2 반응제를 포함하고, 제1 반응제의 분말에 유래하는 입상(粒狀) 구조와, 제2 반응제에 유래하고, 이 입상 구조를, 서로 연결하고 또한 기재 시트에 고정되어 있는 연결층을 가진다. 시트형 조직 보강재를 제조하기 위해서는, 제1 반응제의 분말과, 제2 반응제의 분말로 이루어지는 2반응제형 접착제의 혼합 분말을 사용한다. 예를 들면, 이 혼합 분말을, 함수율(含水率)이 1% 미만인 에탄올 중에 분산시키고, 이 분산액을, 기재(基材) 시트 위에 도포하고 나서, 건조시킨다.

Description

2반응제형의 시트형 조직 접착 보강재

본 발명은, 생체 조직에 접착되고, 접착된 부위를 보강 또는 피복하는 것이 가능하며, 지혈재, 공기누출 방지재, 유착(癒着)방지재, 봉합보강재, 접착제 시트 등으로서 이용할 수 있는 생체분해성의 시트형의 접착 보강재에 관한 것이다. 특히, 생체분해성의 다공질 기재(基材)에, 2반응제형의 접착제 분말이 고착된 시트형 조직 접착 보강재에 관한 것이다.

시판되고 있는 대표적인 시트형 조직 접착 보강재로서는, 피브리노겐 제제, 다당류를 사용한 제제, 지방족 폴리머를 사용한 제제가 존재한다. 피브리노겐 제제로서의 「타코실」(등록상표, CSL베링가부시키가이샤)은, 시트형의 콜라겐 스폰지에, 혈액 유래의 피브리노겐 및 트롬빈 등을 부착시킨 것이다. 이 부착을 위해서는, 피브리노겐 및 트롬빈 등의 용액을 콜라겐 스폰지에 분무하고 나서 건조를 행하는 처리를 행하고 있다(특허문헌 2∼3). 한편, 접착제 성분을 포함하지 않는, 다당류 또는 지방족 폴리머의 다공질 시트를 사용한 시판 제제로서, 「서지셀」(등록상표, 존슨·앤·존슨 가부시키가이샤: 산화 셀룰로오스의 천), 및 「네오베일」(등록상표, 군제 가부시키가이샤: 폴리글리콜산의 부직포)이 알려져 있다. 또한, 송아지 진피 유래의 아테로콜라겐을 면섬유형으로 방사(紡絲) 가공하고, 폴리에폭시 화합물로 화학 가교 처리한 흡수성 국소지혈재(상품명 「인테그란」가부시키가이샤고켄(高硏) 제조, 판매원 니혼조키제약(日本臟器製藥)가부시키가이샤)가 시판되고 있다.

생체원료를 사용하지 않는 조직 접착제 내지 조직 보강재로서, 본 출원인의 제안에 따른, 알데히드화 글루칸 및 변성 폴리-L-리신의 혼합 분말로 이루어지는 2반응제형이 존재한다(특허문헌 1). 이 조직 접착 보강재는, 분말인 채로 적용부에 분무 후, 생리식염액을 분무함으로써 겔화하고, 시트형으로 적용부에 접착한다. 이미, 동물시험에 의해 지혈 효과 및 폐절제면에서의 기루방지 효과가 확인되고 있다(예를 들면, 비특허문헌 1).

국제공개 WO2008/066182(일본특허 4571693) 일본특공소 61-034830 국제공개 WO2012/029971 일본공개특허 제2017-192560

Development of new biodegradable hydrogel glue for preventing alveolar air leakage, J. Thoracic and Cardiovascular Surgery, 134(5): 1241-8(2007 Nov).

그러나, 「타코실」을 비롯한 피브리노겐 제제는 혈액성분을 원료로 한 제제이므로, 혈액유래의 감염증 등의 위험성이 생긴다. 혈액성분을 원료로 하지 않는 「서지 셀」은 적용 환자 본래의 응혈능을 이용하는 것이며, 서지 셀의 다공질 시트에 혈액을 흡입하여 응혈 덩어리를 형성함으로써 조직 보강 효과를 실현하기 때문에, 지혈 부위에 접착한 후, 응혈 덩어리가 형성되기까지, 몇 분 동안 억제하고 있을 필요가 있다. 또한, 지방족 폴리머의 다공질 시트인 「네오 베일」은, 부족한 생체 조직으로의 접착성을 보강하기 위하여, 피브리노겐 제제의 병용이 추천되고 있다. 이 때문에, 종래의 시트형 조직 보강재는, 안전성과 간편성의 양쪽을 가지고 있다고는 하기 어렵다.

본 발명은, 이와 같은 문제점을 해결하기 위해 이루어진 것으로서, 시트형 조직 접착 보강재에 있어서, 피브리노겐 및 환자 생체 유래의 응혈능의 어느 것도 사용하지 않고, 조직으로의 접착 및 보강의 효과를 실현하는 것을 목적으로 한다.

WO2008/066182(특허문헌 1)에 기재된 의료용 2반응제형 접착제는, 분말의 상태로 생체 조직의 절개부나 상처 부위 등에 도포된 후, 생리식염액을 첨가했을 때 등에, 2종의 반응 성분이 서로 반응함으로써, 가교 또는 중합하여, 성상(性狀)이 분체로부터 함수(含水) 겔로 변화된다. 상기 함수 겔은 생체 조직으로의 접착성을 가지고, 상기 함수 겔 단체(單體)로 액체 및 기체의 투과를 방해하는 특징을 가지고 있고, 이미, 동물 시험에 의해, 조직 접착 보강의 효과로서 지혈 효과 및 폐절제 면에서의 기루 방지 효과가 확인되고 있다. 그리고, 이 의료용 2반응제형 접착제의 분말은, 수용액으로부터, 동결건조 등에 의한 건조 후에 분쇄함으로써 얻어지는, 랜덤한 형상의 다공체이며, 평균 입경(粒徑)이 10∼150 μm이다.

본건 발명자들은, 분말 형태의 상기 의료용 2반응제형 접착제를 사용하여, 시트형의 조직 접착 보강재를 얻는 것을 다양하게 시도했다. 그런데, 이 의료용 2반응제형 접착제는, 물 이외의 용제에 용해하지 않는다. 또한, 물에 용해시키면, 알데히드화 글루칸의 알데히드기와, 변성 폴리-L-리신의 아미노기의 반응이 진행하게 되어, 반응이 거의 완료된 상태의 함수 겔은, 생체 조직으로의 접착성이 저하된다. 따라서, 피브리노겐 및 트롬빈 등을 부착시키는 것과 동일한 방법으로는, 다공질의 기재 시트에 부착시킬 수 없다.

알데히드화 글루칸의 분말과, 변성 폴리-L-리신의 분말을, 각각 별개로 물에 용해시키더라도, 예를 들면, 알데히드화 글루칸의 수용액을 기재 시트에 분무하고나서 건조시키고, 이 후에, 변성 폴리-L-리신의 수용액을 분무하면, 역시, 알데히드화 글루칸의 알데히드기와, 변성 폴리-L-리신의 아미노기의 반응이 진행하게 된다. 미세한 도트형 또는 스트라이프형으로 나누어서 도포하는 것도 고려할 수 있지만, 공정이 매우 복잡하며, 현실적이지 않다.

한편, 상기 의료용 2반응제형 접착제의 분말을, 캡슐에 봉입하거나, 바인더를 사용함으로써, 다공질 기재에 부착시키는 것도 고려할 수 있다. 그러나, 캡슐이나 바인더를 사용하면, 반응 재료 성분이 신속하게 물과 접촉하는 것을 방해하여, 경화(겔화)를 지연시키거나 불완전한 것으로 하거나 할 우려가 있다. 또한, 다공질 기재에 부착시키기 위한 처리가 번거롭게 될 우려가 있다.

본건 발명자들은, 상기 의료용 2반응제형 접착제를 사용하여, 시트형의 조직 접착 보강재를 얻기 위하여, 예의(銳意) 검토하는 중에, 무수 에탄올 등을 사용하는 간단한 방법으로 실현할 수 있는 것을 알기 것에 이르렀다. 즉, 의료용 2반응제형 접착제의 분말을, 무수 에탄올 등 중에 분산시키고 나서, 콜라겐 스폰지 시트 등의 생체분해성의 다공질 시트에, 분무 또는 침지에 의해 가한 후, 건조시켜 에탄올을 제거했다. 이렇게 하면, 의외로, 의료용 2반응제형 접착제의 분말이, 생체분해성의 다공질 시트에 고착되어 있고, 다공질 시트에 진동이나 다소의 충격을 가해도, 의료용 2반응제형 접착제의 분말이 떨어지지 않았다.

또한, 이와 같이 하여 얻어진 시트형의 조직 접착 보강재는, 의료용 2반응제형 접착제의 분말과 마찬가지로, 반응성 및 접착성을 보유하고 있었다. 즉, 생체 조직의 절개부나 창상 부위에 대고, 적절하게 생리식염액의 분사 등을 행했을 때, 신속하게 물을 흡수하고 또한 경화(겔화)하여, 생체 조직에 견고하게 접착되었다.

이 경화 후의 함수 겔은, 표면에 친수기를 가지는 생체분해성의 다공질 시트(이후, 적절하게 「기재 시트」라고 함)에 대해서도 접착성을 가지고 있고, 생체 조직에 조직 접착 보강재를 대었을 경우, 생체 조직과 기재 시트를 접착하는 작용도 가진다. 이 때문에, 시트형의 조직 접착 보강재에 의해, 생체 조직끼리를 접착할 수 있을 뿐만 아니라, 생체 조직의 창상 부위 등에 부착되어, 이 부위를 보호하여 보강하는 역할을 행할 수도 있다. 예를 들면, 생체장기의 창상 부위에 부착한다면, 치유가 완료할 때까지, 창상 부위를 견고하게 피복·폐쇄하고 또한 외력 등에 의한 변형이나 갈라짐의 생성 등을 방지하는 보강 작용을 행할 수 있다.

즉, 본 발명의 시트형 조직 접착 보강재는, 경화한 함수 겔 그 자체에 의한 조직 보강 작용 및 피복·폐쇄의 작용에 더하여, 기재 시트에 의한 조직 보강 작용이 합쳐지는 것에 의해, 더 한층의 조직 보강 효과를 실현하고 또한, 액체 및 기체의 통과를 물리적으로 방해하는 강력한 봉지 작용을 실현하는 것이 가능하게 된다. 특히, 분출성·삼출성의 출혈 부위에 대한 압박 지혈이 가능하게 되어, 편리성이 커진다. 그리고, 본원에 있어서, 「조직 접착 보강」은, 지혈, 기루 방지, 조직 유착 방지, 봉합(縫合) 보강, 및 외상 면의 보호를 포함하는 의미로 사용하며, 얻어지는 효과에는, 생체 조직의 내외 양쪽으로부터의 기체 및 액체 통과를 차단하는 효과, 생체 조직과 다른 생체 조직 혹은 고형물과의 접촉을 방해하는 효과, 및 생체 조직면을 유지하는 효과가 포함된다.

본 발명의 시트형 조직 접착 보강재에 있어서, 접착을 실현하기 위한 2반응제형 접착제 분말의 겔화는, 수분의 첨가에 의해 개시한다. 겔화를 개시시키는 수분은, 형태·종류를 묻지 않는다. 겔화 개시제로서의 수분에는, 체액이나 혈액을 이루는 생체 조직 상의 수분, 생리식염액 혹은 포도당액을 예로 들 수 있다.

감염의 위험성을 배제 혹은 저감할 수 있고, 취급성 및 조직 보강 효과가 우수하다.

도 1은 다양한 함수율(含水率)의 에탄올 중에, 2반응제형 접착제 분말(LYDEX(등록상표))을 투입하여 교반했을 때(실시예 2)의 상태를 나타낸 일련의 사진이다.
도 2는 토끼의 폐를 사용한 공공기 누출출 시험(실시예 3)의 수순을 나타내기 위한 1그룹의 도면이다
도 3은 폴리-L-락트산(PLLA)을 방사 및 편성(編成)하여 얻어진 2종류의 메쉬 시트(2.5×5cm)를, 두 장으로 접은 상태를 나타내는, 수직 경사 방향으로부터의 사진이다.
도 4는 도 3의 메쉬 시트 중, 편물 스티치(메쉬)이 가는 쪽(「PLLA 메쉬 밀(密)」)에, 접착제 수지층을 형성할 때(실시예 4-1)의 상태를 나타낸 1그룹의 사진이다.
도 5는 도 3의 메쉬 시트 중, 편물 스티치(메쉬)가 성긴 쪽(「PLLA 메쉬 조(粗)」)에, 접착제 수지층을 형성할 때(실시예 4-2)의 상태를 나타낸 1그룹의 사진이다.
도 6은 실시예 4-1의 접착 시트에 관한 in vitro에서의 접착력 평가 시험(실시예 6)의 요점을 나타내는 모식도이다.
도 7은 접착력 평가 시험(실시예 6)의 상태를 나타낸 사진이다.
도 8은 접착력 평가 시험(실시예 6)의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 2반응제형 접착제(LYDEX)를 도포하 는데 사용한 분체 스프레이 장치(스프레이건; 일본특허출원 2017-222915)에 관한, 우측 하우징부를 제거한 상태에서의 우측면도이다.
도 10은 면섬유형 콜라겐 시트를 기재 시트로 한 경우의 접착 시트(실시예 7), 및 동일한 기재 시트에서, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 도포하는 수지 분말의 20% 로되도록 첨가한 경우의 접착 시트(실시예 8)를 함께 나타내는 사진이다.
도 11은 실시예 7의 접착 시트를 일단 두루마리장에 둘러싸고나서, 열려서 펴었을 때의 상태를 나타낸 사진이다.
도 12는 실시예 8의 접착 시트에 관한, 도 11과 동일한 사진이다.
도 13은 무수 에탄올을 사용한 참고예 1에 관한, 접착 시트를 형성하는 각 단계에서의 상태를 나타낸 1그룹의 사진이다.
도 14는 도 13의 중단(「4」)에 나타낸, EtOH 침투물 및 EtOH 부분 건조품, 및 도 13의 하단에 나타낸 건조 후의 표면을, 2가지 배율(×100 및 ×400)로 나타내는 확대 사진이다.
도 15는 도 13의 하단에 나타낸 건조 후의 시트에 관한 절단면의 확대 사진이다.
도 16은 비함수(非含水) 아세톤을 사용한 참고예 2에 관한, 각 단계에서의 상태를 나타낸, 도 13과 동일한 1그룹의 사진이다.
도 17은 도 16의 중단(「4」)에 나타낸, 아세톤 침투물 및 아세트 부분 건조품, 및 도 13의 하단에 나타낸 건조 후의 표면을, 2가지 배율(×100 및 ×400)로 나타내는 확대 사진이다.
도 18은 비함수 아세톤 중에 분산시킨 후 완전히 건조시킨 후의, 2반응제형 접착제의 분말(좌측), 및 원래의 2반응제형 접착제의 분말(우측)을 나란히 나타내는 좌우 1그룹의 사진이다.
도 19는 2% 함수 아세톤을 사용한 참고예 3에 관한, 각 단계에서의 상태를 나타낸 1그룹의 사진이다. 좌측으로부터, 샬레(페트리 접시)의 분산액, 이 분산액을 기재 시트에 도포한 직후의 모습, 건조한 후의 접착 시트, 및 이 접착 시트를 핀셋으로 집어서 들어 올린 상태를 나타낸다
도 20은 도 19에 나타낸 건조 후의 접착 시트의 표면에 관한 현미경 사진이다.
도 21은 비반응성의 유사 혼합 분말을 사용한 참고예 4에 관한, 각 단계에서의 상태를 나타낸, 1그룹의 사진이다.
도 22는 2반응제형 접착제 대신, 변성 폴리리신(제2 반응제; SAPL)만을 사용한 참고예 5에 관한, 각 단계에서의 상태를 나타낸, 1그룹의 사진이다.

본 발명의 시트형 조직 접착 보강재(이후, 적절하게 「접착 시트」라고도 함)는, 생체분해성의 연통 다공질 시트(기재 시트)에, 의료용의 2반응제형 접착제의 분말을 고정시킨 것이며, 이 고정 시에, 접착제나 바인더, 피복 재료와 같은 제3의 재료를 개재시키지 않고 있는 것이다. 여기서의 고정은, 시트형 조직 접착 보강재를 만곡시킨 경우에도, 2반응제형 접착제의 분말의 전부 또는 대부분이, 적어도 탈락하지 않을 정도에 접착되어 있는 상태를 일컫는다. 바람직한 실시형태에 있어서, 이 고정은, 나중에 상세하게 설명하는 바와 같이, 2반응제형 접착제의 분말의 일부, 특히 변성 폴리-L-리신의 분말의 표층부가 부분적으로 용해함으로써 생기는 것으로 여겨진다.

여기서의 2반응제형 접착제는, 특히 WO2008/066182(특허문헌 1)에 기재된 것과 같은 혼합 분말의 형태의 2반응제형 접착제이며, 물의 존재 하에 반응을 하여 함수 겔을 형성하는 것이다. 즉, 중량평균분자량이 1000∼20만인 알데히드화 글리칸(알데히드화 다당류, 특히 수용성의 알데히드화 다당류)의 분말로 이루어지는 제1 반응제와, 중량평균분자량이 1000∼2만인 폴리-L-리신(A)에 카르복시산무수물을 첨가함으로써 얻어지는 산무수물 첨가(부분 카르복실화) 폴리-L-리신의 분말(B1)로 이루어지는 제2 반응제를, 알데히드기/아미노기의 몰비가 0.9∼3.5로 되도록 혼합한 혼합 분말로 이루어지고, 상기 알데히드화 글리칸은, 수용성 또는 수분산성인, 글루칸(D-글루코오스의 폴리머) 등의 다당류를 과요오드산 또는 과요오드산염으로 산화하여, 무수 글루코오스·유닛당 0.1∼1.0 개의 알데히드기를 도입한 것이다. 여기서의 글리칸은, 바람직한 일실시형태에 있어서 α-글루칸이며, 예를 들면, 덱스트란 또는 덱스트린이다. 글리칸(다당류)은, 히알루론산 등의 글루코사미노글리칸, 구아검, 로커스트빈검, 카라기난, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀롤로오스 등이라도 된다.

기재 시트에 고정하기 전의, 알데히드화 글리칸의 분말 및 산무수물 첨가 폴리-L-리신의 분말(B1)은, 모두, 랜덤한 형상(구체(球體)와는 거리가 먼 형상)의 다공체이며, 평균 입경이 10∼150 μm이다. 이 랜덤한 형상의 다공체는, 알데히드화 글리칸 및 산무수물 첨가 폴리-L-리신의 수용액으로부터, 각각, 동결건조 등에 의해 건조한 후에, 고속회전날식의 분쇄기 등으로 분쇄하여 얻어지는 것, 또는, 그와 동등한 분말이다. 이와 같이 얻어진 알데히드화 글리칸의 분말 및 산무수물 첨가 폴리-L-리신의 분말(B1)을, 소정 비율로 혼합함으로써 2반응제형 접착제로서의 혼합 분말이 얻어진다. 이 혼합 분말은, 바람직하게는, 함수율을 2.0% 이하, 특히 1.0% 이하로 유지하도록, 밀폐 용기 등에 보존된다.

2반응제형 접착제는, 바람직하게는, 중량평균분자량이 1000∼20만인 알데히드화 글리칸의 분말로 이루어지는 제1 반응제와, 중량평균분자량이 1000∼2만인 폴리-L-리신에, 숙신산무수물 또는 글루타르산무수물을 반응시켜 잔존 아미노기율이 70∼93 %로 되도록 한 부분 카르복실화 폴리-L-리신의 분말로 이루어지는 제2 반응제를 알데히드기/아미노기의 몰비가 0.9∼2.0으로 되도록 혼합한 혼합 분말로 이루어지고, 상기 알데히드화 글리칸은, 덱스트란 또는 덱스트린을 과요오드산 또는 과요오드산염으로 산화하여, 무수 글루코오스·유닛(단당 유닛)당 0.2∼0.5 개의 알데히드기를 도입한 것이다. 또한, 바람직하게는, 함수율이 2.0% 이하이다. 의료용 2성분반응형 접착제는, 상기 알데히드화 글리칸에서의 알데히드기의 도입량을, 무수 글루코오스·유닛(단당 유닛)당 0.2∼0.4 개의 범위에서 변화시킴으로써, 함수 겔이 붕괴할 때까지의 기간을, 2∼3 일로부터, 4주 이상의 범위에서 조정하여 설정할 수 있다.

바람직한 실시형태에 있어서, 알데히드화 글리칸의 분말 및 산무수물 첨가 폴리-L-리신의 분말의 평균 입경은, 하기 범위의 (1)로부터 (7)로 진행됨에 따라 순차적으로, 보다 바람직한 범위로 된다. (1) 1∼500 μm, (2) 5∼350 μm, (3) 10∼250 μm, (4) 10∼150 μm, (5) 15∼120 μm, (6) 20∼100 μm, (7) 20∼80 μm. 즉, 10∼150 μm를 특히 바람직한 범위라고 할 수 있지만, 15∼120 μm 등이면 더욱 바람직하다. 여기서, 평균 입경은, 실체현미경에 의해 얻어진 영상으로부터, 화상해석 프로그램(예를 들면, 가부시키가이샤마운테크의 화상해석식 입도분포측정 소프트웨어 「맥 뷰」를 사용할 수 있음) 등에 의해, 각 입자의 2축평균직경(장축 길이와 단축 길이의 단순평균 x)을 구히야 길이 평균(Σx2/Σx)하는 것에 의해 얻어진다. 분말의 평균 어스펙트비(장축 길이/단축 길이)는, 예를 들면, 1.3∼3.0, 특히 1.5∼2.0이다. 그리고, 평균 입경은, 예를 들면, 시마즈제작소(島津製作所)에서 제조한 레이저 회절식 입도분포 측정장치 SALD-2200(레이저 회절·산란법, 회분 셀 사용) 및 해석 프로그램(WingSALD II-2200 for Japanese 소프트웨어)을 사용하여, 보다 간편하게 측정할 수 있으며, 상기한 화상 해석과, 거의 동일한 결과가 얻어진다.

2반응제형 접착제를 이루는, 알데히드화 글리칸의 분말 및 산무수물 첨가 폴리-L-리신의 분말은, 전형적으로는, 2축평균직경의 분포에 있어서, 10∼150 μm의 범위 내에 90% 이상이 포함되고, 20∼100 μm의 범위 내에 80% 이상이 포함된다. 또한, 알데히드화 글루칸의 분말의 평균 입경은, 산무수물 첨가 폴리-L-리신의 분말의 평균 입경의 1.1∼2.0 배일 수 있다.

기재 시트는, 상기한 2반응제형 접착제의 분말의 전부 또는 대부분이 빠져 나갈수 없을 정도로, 두께 방향으로 관통하는 구멍의 사이즈가 작은 것이다. 또한, 바람직하게는, 상기한 의료용 2반응제형 접착제와 동일한 정도의 기간 내, 예를 들면, 0.3배∼3배, 특히 0.5배∼2배의 기간 내에 생체 내에서 붕괴되어, 흡수 또는 배출되는 것이다.

다만, 용도 등에 따라서는, 상기한 의료용 2반응제형 접착제보다, 상당히 조기에 분해되는 것이라도 된다. 예를 들면, 창상 부위에서의 생체 조직의 재생 등에 의해, 접착되어 있을 필요가 있지만, 섬유재에 의한 보강이 별로 필요로 하지 않는 것도 고려할 수 있다. 한편, 기재 시트를 구성하는 섬유 등이, 비교적 장기간에 걸쳐 생체 조직 내에 잔류해도, 생체 조직의 기능 등에 악영향을 끼치지 않는 경우도 있을 수 있다.

기재 시트는, 부직포, 직물, 편물, 메쉬 시트 등의 섬유 제품의 시트(textile sheet)라도 되고, 또한, 연속 기공의 스폰지(발포체)형, 스웨이드(미세섬유의 복합체)형, 메쉬가 가는 격자형 내지 망형(網形), 허니컴 등의, 섬유 제품이 아닌 연통 다공질 시트(non-textile open-cell porous sheet)라도 된다.

기재 시트의 두께는, 예를 들면, 10μm∼1000μm(1mm), 15μm∼500μm(0.5mm), 특히 20μm∼300μm로 할 수 있다. 특히, 기재 시트가 비교적 강도가 큰 섬유로 이루어지는 섬유 제품의 시트인 경우, 10μm∼150μm, 특히 20μm∼100μm 또는 20μm∼50μm로 할 수 있다.

기재 시트는, 바람직한 일실시형태에 있어서, 생체분해성의 필라멘트(장섬유)로 편성(編成)된 메쉬 시트 또는 편물이며, 특히, 신축성을 억제하기 위하여, 경편(warp knitting)(세로 짜기; 트리코(tricot), 라셀(raschel) 등)에 의해 편성된 메쉬 시트 또는 편물이다. 메쉬 시트 또는 편물은, 단일 층의 시트라도 되고, 또한, 복수의 편지(編地)를 중첩한 것이라도 되고, 경우에 따라서는, 이중편, 입체편 등에 의한 편물이라도 된다.

메쉬 시트로 하는 경우, 구성하는 사조(絲條)의 직경은, 결절부(結節部) 이외에서, 예를 들면, 20∼300 μm로 할 수 있다. 또한, 필요한 형상안정성이나 유연성 등을 고려하여, 적절하게, 멀티필라멘트 또는 모노필라멘트로 할 수 있다. 이와 같은 메쉬 시트의 메쉬의 크기(개구의 직경)는, 예를 들면, 0.1mm∼3mm, 특히 0.2mm∼2mm로 할 수 있다. 또한, 메쉬 시트의 개구율(개구의 총면적을 전체의 면적으로 나눈 값)은, 예를 들면, 50∼95 %, 특히 60∼90 %로 할 수 있다. 이와 같은 메쉬 시트이면, 두께 및 중량을 최소한으로 하면서, 접착제 수지층을 지지하는 동시에, 보강 효과를 크게 할 수 있다.

편물의 시트로 하는 경우, 개구율(스티치에 의한 개구의 총면적을 전체의 면적으로 나눈 값)을, 예를 들면, 20∼50 %로 할 수 있다. 또한, 편물을 구성하는 사조(편사(編絲))는, 멀티필라멘트사 또는 스테이플(staple)사에 의해, 공극(空隙)율을, 예를 들면, 30∼80 %로 할 수 있다.

기재 시트는, 바람직한 일실시형태에 있어서, 생체분해성의 섬유로 이루어지는 부직포 또는 종이다. 특히, 생체분해성의 폴리머로 이루어지는 필라멘트(장섬유) 또는 스테이플(단섬유)로 이루어지고, 니들 펀치법, 스판(span)레이스법, 스판본드법, 초지법(抄紙法) 등에 의해 제조한 것이다.

기재 시트는, 바람직한 일실시형태에 있어서, 섬유 제품 시트 또는 미세한 메쉬를 가지는 망형 시트이며, 의료용 2반응제형 접착제의 분말의 유지, 및 이 분말과의 접착에 유리하도록, 미세한 섬유의 다발이나 기모부(起毛部), 파일부 등, 또는 미세한 요철 구조 등을 적어도 표면의 근방에 가진다.

바람직한 실시형태에 있어서, 기재 시트를 이루는, 섬유 제품 또는 비섬유 제품에 의한 다공질 시트는, 표면 및/또는 절단면(즉, 이들 중 적어도 한쪽)을 광학현미경으로 관찰한 경우, 비교적 큰 빈 구멍(空孔)의 직경이, 500μm 이하, 400μm 이하, 또는 300μm 이하이다. 구체적인 실시형태에 있어서, 광학현미경으로 관찰되는 1μm 이상의 직경의 빈 구멍에 대하여, 평균 공경(孔徑)(메디안 직경; D50)이, 예를 들면, 20∼150 μm이다. 기재 시트의 공극율(%; porosity; 빈 구멍의 체적 비율)은, 예를 들면, 50∼97 % 또는 60∼95 %이다.

기재 시트를 구성하는 생체내 분해성의 폴리머로서는, 콜라겐 등의 단백질, 또는 그 외의 아미노산 폴리머, 다당류 또는 그의 유도체, 지방족 하이드록시산 폴리머 등의 지방족 폴리에스테르, 또는 그의 유도체, 폴리비닐알코올(PVA) 또는 그의 유도체 등을 예로 들 수 있다. 여기서, 「유도체」는, 관능기의 도입, 산화, 환원, 원자의 치환 등에 의해, 생체분해성 등의 특성의 부여 또는 조정을 행한 것이다. 이와 같은 생분해성 폴리머는, 모두, 친수성을 가지고 있고, 상기한 2반응제형 접착제와의 접착성이 양호하다.

바람직한 생분해성 폴리머로서는, 콜라겐, 덱스트란, 덱스트린, 및 지방족 폴리에스테르, 및 폴리디옥사논(PDS)을 예로 들 수 있다. 바람직한 지방족 폴리에스테르로서는, 폴리글리콜산(PGA), 글리콜산/락트산 공중합체(PLGA), 폴리락트산(PLLA, PDLLA), 및 락트산/카프로락톤 공중합체를 예로 들 수 있다. 여기에 예로 든 생분해성 폴리머는, 가수분해 등에 의해, 내부로부터도 붕괴됨으로써, 전체가 소정기간 경과 후에 분해하도록 설정하기 쉬우므로, 바람직하다. 상기 이외에도, 그 외의 락트산계 폴리머나 폴리뎁시펩티드 등도 바람직하게 사용 가능하며, 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리코네이트(트리메틸렌카보네이트와 글리코리드의 공중합체), 산화 셀룰로오스, 키틴이나 그의 유도체 등도 사용 가능하다.

생분해성 폴리머의 구체예로서는, (주)비엠지에 의한 하기 시판 제품을 들 수 있다.

(1) 폴리글리콜산(PGA): 240℃, 10kg 하중에서의 멜트플로우레이트(MFR)가 3.0∼9.0 g/10min.

(2) 폴리-L-락트산(PLLA): GPC-광산란법에 의한 중량평균분자량 M_W가 200,000∼280,000, DSC법에 의한 융점이 180∼195 ℃.

(3) 글리콜산/DL-락트산 공중합체(PGDLLA): 글리콜산과 락트산의 몰비가 20:80∼30:70, GPC-광산란법에 의한 중량평균분자량 M_W가 220,000∼280,000, DSC법에 의한 융점이 50∼60 ℃.

(4) L-락트산/ε-카프로락톤 공중합체(LCL)

·LCL(75:25): L-락트산과 ε-카프로락톤의 몰비가 70:30∼80:20, GPC-광산란법에 의한 중량평균분자량 M_W가 400,000∼800,000, DSC법에 의한 융점이 150∼175 ℃.

·LCL(50:50): L-락트산과 ε-카프로락톤의 몰비가 45:55∼55:45, GPC-광산란법에 의한 중량평균분자량 M_W가 200,000∼600,000, DSC법에 의한 융점이 80∼130 ℃.

(5) 폴리-p-디옥사논(PDO): DSC법에 의한 융점이 100∼110 ℃. 240℃, 10kg 하중에서의 멜트플로우레이트(MFR)가 3.0∼9.0 g/10min.

기재 시트는, 하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 폴리락트산이나 지방족 폴리에스테르 등의 생체분해성 수지로 이루어지는, 연통공 구조를 가지는 발포 시트, 또는, 미세한 허니컴 구조에 의한 다수의 상하 연통공을 가지는 망형 시트이다.

기재 시트의 구체예로서는, 콜라겐 스폰지 시트(군제 가부시키가이샤의 「펠낙 G 플러스(등록상표)」의 「단층 타입」, 가부시키가이샤고켄의 「인테그란」의 프레스 시트), 콜라겐 섬유 시트(가부시키가이샤 닛피의 「콜라겐 섬유 시트」), 폴리글리콜산의 부직포(「네오베일」: 등록상표, 군제 가부시키가이샤), 산화 셀룰로오스나 산화 재생 셀룰로오스의 천(「서지 셀」 및 「인터시드」: 등록상표, 존슨·앤·존슨 가부시키가이샤), 키틴의 부직포(「베스키틴」: 등록상표, 니프로가부시키가이샤) 등을 들 수 있다.

콜라겐 스폰지 시트는, 예를 들면, 일본특허 4681214의 실시예 3의 기재에 준거하여, 콜라겐 용액을 산성으로 조정한 후, 글루타르알데하이드로 가교를 행하고 나서, 동결건조 및 가열건조를 행함으로써 얻을 수 있다.

바람직한 실시형태에 있어서, 기재 시트의 적어도 한쪽 면에, 상기한 2반응제형 접착제의 분말이 고정됨으로써, 2반응제형 접착제로 이루어지는 다공질의 층을 형성하고 있다. 이 다공질의 층의 두께는, 2반응제형 접착제의 분말을 기재 시트 상에 도포하는 양을 적절하게 증감함으로써 조정할 수 있다. 그리고, 본원에 있어서, 「고정」이란 기재 시트의 표면에 부착 또는 적층되어 있는 형태뿐만 아니라, 기재 시트의 내부에 존재하고 있는 형태도 포함한다.

2반응제형 접착제를 기재 시트에 고정하여 건조시킨 후의, 기재 시트 상의 2반응제형 접착제에 의한 수지층(접착제 수지층)의 두께는, 예를 들면, 50μm∼1000μm(1mm), 100μm∼800μm(0.8mm), 150μm∼600μm(0.5mm), 특히 200μm∼500μm로 할 수 있다. 또한, 기재 시트의 두께가, 예를 들면, 15μm∼500μm(0.5mm) 또는 20μm∼300μm인 경우에, 접착제 수지층의 두께는, 기재 시트의 두께의 0.5∼20 배, 0.8∼10 배, 1∼5 배 등으로 할 수 있다. 이와 같은 접착제 수지층의 두께는, 기재 시트에 2반응제형 접착제를 고정시킬 때의, 2반응제형 접착제의 분말의 도포량에 대응한다.

이와 같은 시트형 조직 접착 보강재(접착 시트)의 제조 시의, 2반응제형 접착제의 도포량(건조중량기준)은, 예를 들면, 30∼500 mg/cm², 40∼400 mg/cm², 50∼300 mg/cm² 또는 60∼250 mg/cm²로 할 수 있고, 특히, 70∼200 mg/cm², 80∼200 mg/cm² 또는 약 100∼150 mg/cm²로 할 수 있다. 2반응제형 접착제에 의한 다공질층의 두께, 또는 단위면적당의 질량은, 과도 하게 크면, 시트형 조직 접착 보강재의 유연성이 저하되고, 과도하게 작으면, 접착력이나, 누출 방지를 위한 봉지가 불충분하게 될 우려가 있다. 그리고, 기재 시트 상의 2반응제형 접착제에 의한 다공질층은, 얇은 것이 유연성이 우수하므로, 창상 부위와의 밀착성이 양호하다. 그러나, 상기한 접착력이나 봉지성 외에도, 2반응제형 접착제를 기재 시트에 도포하는 조작성이, 2반응제형 접착제의 도포량, 및 기재 시트의 성상(性狀)이나 물성에 따라 변화된다. 이 때문에, 이들을 종합적으로 감안하여, 바람직하게 2반응제형 접착제의 도포량을 조정할 수 있다.

바람직한 실시형태에 있어서, 시트형 조직 접착 보강재(접착 시트) 및 이를 위한 기재 시트는, 일평면을 따라 연장되는 평탄한 형상을 이루고, 소정 사이즈의 시트를 중첩한 형태, 또는, 롤형으로 권취한 형태의 제품으로 만들 수 있다. 그러나, 사전에, 적용할 창상 부위나 환부의 형상에 맞추어, 만곡된 형상으로 형성할 수도 있다. 즉, 일방향으로만 만곡되어 단면이 원호형을 이루는 형상으로 할 수도, 구면(球面)의 일부를 이루는 만곡 컵형으로 할 수도 있다. 또한, 경우에 따라서는, 실형, 로드형, 백(bag)형, 파이프형 등의 형상으로 할 수 있다.

에탄올을 사용하여, 기재 시트에 2반응제형 접착제의 분말을 고정하기 위해서는, 바람직하게는, 에탄올의 함수율을, 3% 이하, 2.5% 이하, 2% 이하, 2% 미만, 1.5% 이하, 1.5% 미만, 1% 이하 또는 1% 미만, 특히, 0.9% 이하, 0.8% 이하, 0.7% 이하, 0.6% 이하 또는 0.5% 이하로 한다. 또한, 에탄올의 함수율을, 예를 들면, 0.1% 이상, 0.2% 이상, 0.3% 이상 또는 0.4% 이상으로 한다. 이와 같이, 에탄올의 함수율을, 0.2∼2 %, 0.3∼1.5 % 또는 0.3∼1 %, 특히 0.3∼0.8 %로 할 수 있다.

에탄올의 함수율이 상기한 상한값보다 높아짐에 따라, 2반응제형 접착제의 혼합 분말(알데히드화 덱스트란의 분말, 및 무수 숙신산 폴리리신의 분말)을, 기재 시트에 균일하게 고정하는 것이 어려워진다. 특히, 2반응제형 접착제의 혼합 분말이 분산되기 어려워져, 일부 혹은 전체가 덩어리를 형성하는 경우가 있다.

2반응제형 접착제의 분말을 기재 시트에 고정하기 위한 용매(분산매)로서, 에탄올을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 0.1%∼2.0% 또는 0.2%∼1.5%, 특히 0.2%∼1.0%와 같은 함수율을 가지는 저함수율 에탄올을 사용하는 것이, 2반응제형 접착제의 혼합 분말을 기재 시트에 양호하게 고정할 수 있기 때문이다. 또한, 에탄올을 사용하면, 시트형 조직 보강재를 인체에 사용하는 데 있어서, 용매의 회수·제거나 건조 후에 약간 잔류하는 용매에 기인하는 독성 등의 문제가, 없어지거나, 또는, 대폭 저감되기 때문이다.

그러나, 에탄올 이외에도, 친수성의 유기용매로서, 휘발성이며 저독성이면 사용 가능하다. 특히, 물에 자유롭게 혼화(混和)(임의의 비율로 균일한 용액을 형성)할 수 있고, 비점이 100℃ 이하인 것을 사용할 수 있다. 이와 같은 유기용매로서는, 아세톤, 1-프로판올, 및 2-프로판올(이소프로판올)을 예로 들 수 있다. 이들, 에탄올 이외의 친수성 유기용매를 사용할 경우, 함수율은, 상기한 에탄올의 함수율의 바람직한 범위에 준하여 설정할 수 있다. 다만, 유기용매의 친수성의 정도에 맞추어서 조정하고, 특히, 후술하는 바와 같이, 부분 카르복실화 폴리-L-리신을 가소화(可塑化) 또는 부분적으로 용해시키는 정도가, 에탄올을 사용하는 경우와 동일 정도로 되도록, 함수율의 상한값 및 하한값 등을 조정할 수 있다. 예를 들면, 아세톤을 사용하는 경우, 함수율을 1∼3 % 또는 1∼2 %로 할 수 있다.

또한, 예를 들면, 에탄올, 아세톤, 1-프로판올, 2-프로판올, 및 그 외의 친수성 유기용매와의 혼합용매를 사용할 수도 있다. 예를 들면, 에탄올에, 2-프로판올을 2∼35 체적%로 되도록 첨가한 것을, 에탄올에 관한 전술한 함수율 범위 내로서 사용할 수 있다.

시트형의 조직 접착 보강재(접착 시트)를 작성할 때, 약학적으로 허용되는 첨가제를 첨가해도 된다. 특히, 2반응제형 접착제의 분말을 기재 시트에 고정시키는 데 있어서, 에탄올 등의 친수성 유기용매에, 미리 첨가제를 용해 또는 분산시켜 둔 것을 사용할 수 있다. 첨가제로서는, 아미노산, 당류, 지방산, 염류, 당 알코올 및 계면활성제 등을 예로 들 수 있다. 이들 첨가제의 하나 이상을 적절하게 2반응제형 접착제에 조합함으로써, 시트형의 조직 접착 보강재를 사용할 때에 있어서의, 수분을 흡수하여 생성하는 함수 겔 혹은 기재 시트의 용해성이나 유연성, 겔화의 속도, 조직 접착 보강재와 생체 조직과의 접착력을 변화시키는 것이 가능하게 된다.

첨가제는, 에탄올 등에 용해 또는 분산한 상태로부터, 에탄올 등의 증발에 따라, 기재 시트의 표면, 및 2반응제형 접착제에 의한 다공질층의 표면 등에 부착되게 된다. 또한, 2반응제형 접착제의 고정이, 2반응제형 접착제의 분말의 일부, 특히 변성 폴리-L-리신의 분말의 표층부가 부분적으로 용해함으로써 일어나는 것으로 여겨지고 있으므로, 첨가제는, 이와 같이 일단 용해하고 나서 굳어진 부분 중에도 받아들여지는 것으로 여겨진다. 시트형 조직 접착 보강재의 사용 시에는, 수분을 받아들여 형성된 함수 겔의 내부에, 첨가제의 대부분이 트랩되는 것으로 여겨진다.

상기한 첨가제 대신, 또는 상기한 첨가제와 함께, 약리성분을 첨가해도 된다. 약리성분으로서는, 항생제, 항염증제, 혈행개선제, 스테로이드제, 효소저해제, 사이토카인, 비타민, 효소 등을 예로 들 수 있다. 조직 접착 보강재가 약리성분을 함유함으로써, 약리성분의 서방(徐放)을 목적으로 하는 드럭 딜리버리 시스템의 일종으로서 이용할 수도 있다. 즉, 함수 겔로부터, 약리성분이 서서히 방출되도록 하여 사용할 수 있다.

시트형 조직 접착 보강재(접착 시트)를 제조하기 위한, 기재 시트로의 2반응제형 접착제의 도포·고정은, 예를 들면, 하기 (i)∼(iv) 중 어느 하나에 의해 행할 수 있다.

(i) 기재 시트로의 분산액의 토출

2반응제형 접착제의 분말을, 상기한 저함수율 에탄올 중에 강제적으로 분산시킨다. 그리고, 얻어진 비교적 불안정한 분산액(현탁액)을, 기재 시트에, 특히 그 위쪽으로부터, 분무, 적하 또는 낙하시키거나, 또는, 다른 방법에 의해 토출함으로써, 도포한다.

이 때, 예를 들면, 평균 입경 20∼80 μm의 2반응제형 접착제의 분말 1중량부를, 저함수율 에탄올 8∼15 중량부 중에 가하고, 소형 교반 기구(機構)에 의해 교반시킴으로써 균일하게 분산시키면서, 기재 시트 상에 토출시켜 도포할 수 있다. 예를 들면, 액고임부에 교반 기구를 구비한 슬릿 코터나 커튼 코터, 또는, 스프레이 코터를 사용할 수 있다. 스프레이 코터에는, 압축기체에 의해 분무를 하는 에어 스프레이 방식을 사용할 수 있고, 예를 들면, 도료 교반 장치 부착 스프레이건(예를 들면, 아네스트이와타(岩田)(주)의 「아지테이터 스프레이건」)을 사용할 수도 있다. 정전(靜電) 스프레이 방식이나 초음파방식의 스프레이 코터를 사용할 수도 있다. 또한, 경우에 따라서는, 시린지식의 디스펜서를 사용할 수도 있다.

간단한 실험을 위해서는, 분주 피펫 등의 디스펜서를 사용하여, 적절하게, 진동 모터나 초음파 등으로 휘저으면서, 도포를 행할 수 있다. 그리고, 여기서의 교반 기구에는, 휴대 전화기용 등에 사용되고 있는 코인형의 진동모터(예를 들면, 일본전산코팔전자(주)의 φ11mm의 DC 진동모터)나, 스틱형(펜형)의 초음파 워셔(예를 들면, 샤프(주)의 UW-A1 시리즈와 동등한 것) 등을 사용할 수 있다.

그리고, 후술하는 바와 같이 에탄올에 생분해성 폴리머를 첨가한다면, 에탄올로 이루어지는 분산매의 점도를 증대시킴으로써, 2반응제형 접착제의 분말을 안정적으로 유지하기 위한, 증점(增粘)안정화를 행하는 것도 가능하다.

(ii) 분산액의 층으로의 기재 시트의 부딪힘

상기 (i)과 동일한 분산액을, 면 상에 넓혀 두고, 이와 같이 하여 형성된 분산액의 층에, 기재 시트를 부딪치게 함으로써 도포를 행할 수 있다. 분산액을 넓히는 면은, 평탄한 면, 또는, 롤러 면 등의 곡면일 수 있다. 또한, 적절하게, 실리콘 수지나 불소 수지로, 금속면을 라이닝함으로써, 비접착성의 면으로서 둘 수 있다.

면 상에 분산액을 균일하게 넓혀 두기 위해서는, 상기 (i)과 동일한 코터나 디스펜서를 사용할 수 있다. 즉, 액고임부에 교반 기구를 구비한 슬릿 코터, 커튼 코터, 스프레이 코터, 디스펜서 등을 사용할 수 있다. 또한, 롤러면에 도포한 후에 기재 시트에 전사(轉寫)하도록 하는, 다이렉트 그라비아 코터 등의 롤 코터를 사용할 수도 있다.

하나의 실시형태에 있어서, 상기 (i)과 동일한 분산액을, 비접착성의 평탄한 면에 탑재하고, 균일한 두께로 되도록 넓혀 두고, 이 위에 기재 시트를 씌운다. 예를 들면, 실리콘 수지나 불소 수지로 라이닝한, 수평하며 평탄한 금속판, 또는 배트(vat)나 트레이의 바닥면 상에, 상기 (i)의 분산액을, 교반 기구를 구비한 커튼 코터나 디스펜서 등에 의해 균일하게 넓게 도포한다. 그리고, 그 후, 분산액의 층 위에, 기재 시트를 씌우도록 하여 탑재해 둔다. 그리고, 이대로, 에탄올의 제거 공정을 행하고 나서, 기재 시트 및 그 일면측에 형성된 접착제 수지층을, 라이닝 등에 의한 비접착성의 표면으로부터 박리할 수 있다. 이 때, 건조가 완료하기 전에, 접착제 수지층이 형성된 기재 시트를, 박리할 수도 있다. 또한, 예를 들면, 실리콘 수지 등으로 라이닝한 드럼의 표면에, 기재 시트를 고정해 두고, 상기 (i)의 분산액을 도포한 면에, 순차적으로, 부딪치게 할 수도 있다. 이 때, 예를 들면, 고무 롤러를 도포 롤러로 하여, 기재 시트를 장착한 드럼과 접촉시키는 것도 고려할 수 있다.

(iii) 기재 시트로의 분말 도포 후에 분산매를 공급

2반응제형 접착제의 혼합 분말만을, 기재 시트에 분무 등에 의해 도포해 두고, 그 후, 그 위에 에탄올을, 분무나 적하 등에 의해 공급한다.

이 때, 에탄올의 분무를 위해서는, 예를 들면, 통상의 스프레이 보틀을 사용할 수도 있다. 또한, 정량(定量) 토출 밸브 기구와 스프레이건을 일체화한 니들 스프레이건(도미타엔지니어링(주))을 사용할 수도 있다. 또한, 기재 시트에 에탄올을 도포하거나, 혹은 배어들게 하기 위해서는, 분무나 적하로 한정되지 않고, 예를 들면, 에탄올을 배어들게 한 스폰지면이나 스폰지 롤러를, 기재 시트에 부딪치게 하는 방식으로도 가능하다. 그 위에, 도포 후의 기재 시트를, 에탄올을 넣고 얇게 넓힌 층 위에 탑재해 둠으로써, 기재 시트 중에 에탄올을 배어들게 하는 방식으로도 가능하다.

(iv) 분산매의 공급 후에 분말 도포

에탄올을 스며들게 해 둔 기재 시트에, 2반응제형 접착제의 분말만을 분무한다.

에탄올을 스며들게 해 두기 위해서는, 예를 들면, 기재 시트를 에탄올에 침지하거나, 또는, 상기한 니들 스프레이건이나 스프레이 코터 등으로, 에탄올을 기재 시트 상에 균일하게 스며들게 해 둘 수 있다.

상기 (i)∼(iv)와 같이 하여 기재 시트에 2반응제형 접착제를 도포·고정할 때, 특히, 상기 (i)과 같이 2반응제형 접착제의 분말을, 에탄올 중에 분산시켜 분무할 때, 에탄올 중에, 사전에, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)와 같이 에탄올에 가용(可溶)인 생분해성 폴리머를 첨가해 둘 수도 있다. 이와 같은 생분해성 폴리머를, 2반응제형 접착제의 중량을 기준으로 하여, 예를 들면 5∼30 % 첨가함으로써, 건조 후의 시트형 조직 접착 보강재에서의 2반응제형 접착제의 층에, 유연성이나 강인함을 부여할 수 있다.

여기서 사용하는 생분해성 폴리머는, 분산매에 완전히 용해하지 않아도, 균일하게 분산하는 것이라면 사용할 수 있다. 또한, 분산매에 용해 또는 균일하게 분산시켜 두고 나서, 혼합 분말과 합치는 방식으로 한정되지 않고, 혼합 분말 중에, 분말의 형태로 혼합시켜 둘 수도 있다.

접착 시트를 지혈을 위하여 사용하는 경우 등에, 전술한 생분해성 폴리머의 첨가와 동일한 다양한 방식으로, 혈액응고촉진제를 첨가하여, 접착제 수지층 등 중에 함유되도록 할 수 있다. 구체적으로는, 트롬보플라스틴 유사 작용에 의해 지혈 작용을 초래하는 트롬빈이나, 뱀 독으로부터 만들어진 효소 지혈약인 헤모코아귤라제(hemocoagulase) 등의 응고유발제의 건조 조제물을 첨가할 수 있다. 트롬빈 등의 응고유발제의 첨가량은, 예를 들면, 100mm×50mm의 기재 시트에 200∼5000 단위(IU) 또는 500∼3000 단위(IU), 즉 1평방센티미터당에 4∼100 단위(IU) 또는 10∼60 단위(IU)로 할 수 있다. 혈액응고촉진제에는, 경우에 따라, 트리넥삼산이나 아드레날린, 또는 그의 유도체를 사용할 수도 있다.

상기 (i)∼(iv)와 같이 하여 기재 시트에 2반응제형 접착제를 도포·고정시킬 때 첨가하는 생체분해성 폴리머로서는, 각종 생체 유래의 폴리머를 다른 바람직한 유형으로서 예로 들 수 있다. 이와 같은 생체 유래의 폴리머로서는, 콜라겐, 및 젤라틴 등의 콜라겐 유도체가, 접착제 수지층의 균열 등을 방지하는 점에서, 특히 바람직하다. 그러나, 경우에 따라, 세리신, 카제인, 피브린 등의 생체 유래 펩티드를 사용할 수 있고, 또한, 전술한 기재 시트의 형성에 사용 가능한 생체분해성 폴리머를 단독으로, 또는, 이들의 조합, 또는, 콜라겐 등과의 조합으로 사용할 수 있다. 이들은, 전술한 생분해성 폴리머의 첨가와 동일한 각종 방식에 의해 첨가 가능하지만, 특히, 2반응제형 접착제의 혼합 분말에, 이들 분말과 동일한 정도의 평균 입경을 가지는 분말의 형태로 첨가하여 혼합해 둘 수 있다.

상기 (i)∼(iv)와 같이 하여 기재 시트에 2반응제형 접착제를 도포·고정시킬 때, 글리세린 등의 보습 성분(혹은 가소제)을 첨가함으로써, 얻어지는 접착제 수지층에 유연성을 부여하고, 만곡 시의 균열의 발생을 억제할 수 있다. 보습 성분의 첨가량은, 2반응제형 접착제의 중량을 기준으로 하여, 예를 들면, 0.5∼30 % 또는 1∼25 %, 특히 2∼15 % 또는 2∼10 %로 할 수 있다. 첨가 가능한 보습 성분으로서는, 글리세린 이외에도, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 1,2-펜탄디올, 1,2-헥산디올, 폴리에틸렌글리콜, 소르비톨, 말티톨, dl-피롤리돈카르복시산 나트륨, 락트산 나트륨, 폴리글리세린, 히알루론산 나트륨 및 트리메틸글리신을 예로 들 수 있다. 이들 보습 성분은, 예를 들면, 2반응제형 접착제의 혼합 분말에 혼합함으로써 첨가할 수 있다.

상기 (i)∼(ii)와 같이, 에탄올 등에 분산시킨 상태로, 2반응제형 접착제의 분말을, 기재 시트 상, 또는, 배트나 트레이의 바닥면 상 등에 도포하기 위해서는, 액체류부 등에 교반 기구가 구비된, 슬릿 코터 또는 스프레이건을 사용할 수 있다. 또한, 이때, 액의 토출부와, 기재 시트 사이의 상대 이동을 위하여, 이동 스테이지나 벨트 컨베이어를 사용할 수도 있다.

상기 (iii)∼(iv)의 방법으로 고정을 행하는 데 있어서, 2반응제형 접착제의 분말을 기재 시트 상에 도포하기 위해서는, 체(sieve)형의 메쉬나 복수의 소공(小孔)으로부터 분말을 균일하게 낙하시키는 가루뿌리는 기계, 또는, 스프레이건식이나 디스펜서식의 분말토출장치 등을 사용할 수 있고, 이때, 적절하게, 분체 도장에 사용되고 있는 정전(靜電)도장법이나 유동침지법을 사용할 수 있다. 예를 들면, 분말의 저류조의 바닥부에, 다수의 소공 가늘고 긴 영역에 배열된 분말토출부를 설치해 두고, 분말을 낙하시키면서, 기재 시트를, 이 가늘고 긴 분말토출부를 가로지르는 방향으로 이동시켜 감으로써, 도장을 행할 수 있다. 이 때, 스크린부와, 기재 시트가 탑재된 기대(基臺)면 사이에 고전압을 인가하여, 일종의 정전도장법에 의해, 균일하게 살포할 수 있다. 예를 들면, 베루크공업유한회사의 「정전스크린 가루 뿌리는 기계」와 같은 기구의 장치를 사용할 수 있다. 또한, 예를 들면, 건조압축공기에 의해 분말을 유동 상태로 한 도중에, 기재 시트를 넣는 것(유동침지법)에 의해, 분말의 도포를 행할 수도 있다. 나아가서는, 상기 (iii)의 경우 등에, 기재 시트 상에 분말의 덩어리를 두고 나서, 고무 롤러나 고무 블레이드(고무 와이퍼) 등을 사용하여, 균일하게 가압하여 넓힘으로써 도포하는 것도 가능하다.

하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 서보 모터 등에 의한 좌우 방향의 수평구동기구(X축 구동기구)와, 서보 모터 등에 의한 전후 방향의 수평구동기구(Y축 구동기구)에 의해, 분말토출부와, 기재 시트 사이에서, 전후 좌우로, 연속하여 또는 순차적으로 상대 이동시키면서 도포를 행할 수 있다. 즉, X축 구동기구와, Y축 구동기구에 의한 XY축 구동기구의 구동단에, 분말토출부를 장착한, XY축-토출부 구동 장치(예를 들면, NCC가부시키가이샤의 「탁상도판도장기의 것)를 사용할 수 있다. 또한, XY축 구동기구를 구비한 XY 테이블에 기재 시트를 두고, 위치가 고정된 분말토출부에 의해 도포할 수도 있다.

하나의 바람직한 실시형태에 있어서, 일본공개특허 제2016-063919의 의료용 분체 스프레이 장치, 또는, 일본특허출원 2017-222915에 기재된 분체 스프레이 장치를 사용할 수 있다. 이들 분체 스프레이 장치는, 압축공기를 사용하여 분무하는 피스톨형의 스프레이건이며, 시술자가 한손으로, 들어올리고 분무의 온 또는 오프 조작을 할 수 있게 되어 있다. 이들 분체 스프레이 장치를 사용하여 2반응제형 접착제의 분말을 기재 시트 상에 도포하기 위해서는, 상기한 XY축-토출부 구동 장치, XY 테이블, 또는, 로봇암이나, 그 외의 이동 스테이지 또는 벨트 컨베이어 등을 사용할 수 있다. 또한, 이때, 정전도장법 등을 사용할 수도 있다.

일본특허출원 2017-222915에 기재된 분체 스프레이 장치는, 도 9에 나타낸 바와 같이, (i) 분체용기(7)를 상부에 장착 가능하거나, 또는 분체용기(7)와 일체로 설치되는 깔때기 부재(1)와, (ii) 깔때기 부재(1)의 하단의 배출구(11B)에 제1 개구(31)가 접속되는 제1 삼방향조인트(3)와, 제1 삼방향조인트(3)의 제2 및 제3 개구(32, 33)에 각각 접속되는 기류 공급관(41) 및 송출관(42)과, 이들 부재를 수납하는 하우징(5)과, (iii) 깔때기 부재(1)에 장착 구비되는 진동 모터(2)와, (iv) 기류 공급관(41)으로부터 분기되고, 제1 삼방향조인트(3)를 통하지 않고 송출관(42)에 합류하도록 접속하는 바이패스 기류관(8)과, (V) 압축기체가, 기류 공급관(41), 제1 삼방향조인트(3)의 내부, 및 송출관(42)을 지나는 도포용의 유로(流路)(4A)를 통하여 보내지고 또한, 바이패스 기류관(8)도 통하여 보내지는 도포 상태(온 상태)와, 압축기체가 바이패스 기류관(8)만을 통하여 보내지는 대기 상태(오프 상태) 사이에서, 전환을 행하기 위한 온 또는 오프 기구(6)를 구비하고 있고, 깔때기부재(1) 및 제1 삼방향조인트(3)는, 하우징(5)에 대하여 요동 및 진동 동작이 가능하도록 장착되어 있다.

보다 일반적으로는, 분체 스프레이 장치는, 분말을 저류할 수 있는 저류부(貯留部)와, 분무 도포의 개시 전부터 저류부에 진동을 가할 수 있는 진동 기구와, 도포 상태(온 상태)에서, 저류부로부터 낙하하는 분말을 압축 기체와 함께 노즐에 송출하는 송출 경로와, 대기 상태(오프 상태)에서, 저류부로부터 분말이 낙하하는 개소(箇所)를 통하지 않고, 압축기체를 노즐에 송출하는 바이패스 경로를 구비한다. 이와 같은 분체 스프레이 장치는, 본원에서 특히 사용하는 2반응제형 접착제와 같이, 상술한 바와 같이 랜덤한 형상을 가지는 분말이며, 흡습(吸濕)하여 송출 경로를 폐쇄하기 쉬운 것을 도포하기에 적합하다.

상기 (i)∼(iv)와 같이 하여 기재 시트에 2반응제형 접착제를 도포한 후, 예를 들면, 정치한 상태로, 질소 분위기 하에서 적절하게 가열하면서, 에탄올의 회수, 및 건조를 행할 수 있다. 예를 들면, 「선반형 분체건조시스템 SDP-500」((주)창조화학연구소)을 사용할 수 있다. 또한, 정온가열기구를 구비한 감압 건조기(진공건조기)를 사용할 수도 있다.

건조 후, 얻어진 시트형 조직 접착 보강재(접착 시트)에 대하여, 자외선(UV), 전자선, 에틸렌옥시드 가스(EOG) 또는 γ선에 의해 멸균을 행할 수 있다. 또한, 흡습 등을 피하기 위하여, 데시케이터(desiccator) 중에 보존하거나, 또는, 알루미늄층을 가지는 라미네이트 필름 등으로 이루어지는 백(bag) 중에, 밀봉하여 보존할 수 있다.

이상에서 설명한, 도포·고정의 방법에서는, 2반응제형 접착제의 혼합 분말을 사용하는 것으로서 설명하였으나, 예를 들면, 상기한 분체 스프레이 장치를 사용하여, 기재 시트 위에, 변성 폴리-L-리신(SAPL)의 분말을 분무 도포하고 나서, 무수 에탄올을 골고루 분무하고, 이 위에 알데히드화 덱스트란(AD)의 분말을 분무도포하고, 또한 무수 에탄올을 분무하는 것도 가능하다.

이상과 같이 하여 얻어지는 시트형 조직 접착 보강재(접착 시트)는, 생체분해성 및 연통 다공 구조를 가지는 기재 시트와, 이 위에 고정되어 형성된 접착제 수지층을 포함한다. 이 접착제 수지층은, 알데히드화 글리칸을 포함하는 제1 반응제와, 부분 카르복실화 폴리리신을 포함하는 제2 반응제를 포함하는 것이며, 제1 반응제의 분말에 유래하는 입상(粒狀) 구조(그레인)와, 제2 반응제에 유래하는 연결층을 포함한다. 이 연결층은, 제1 반응제의 입상 구조(그레인)를 서로 연결하고 또한 기재 시트에 고정하고 있다.

참고예 1에 따른 도 14의 상단(上段)의 사진에 나타낸 바와 같이, 접착 시트를 제조할 때, 제2 반응제(부분 카르복실화 폴리리신)이, 무수 에탄올 등의 분산매 중에서, 분산매를 흡수하여 팽윤(澎潤)함으로써, 점착성에 의해 다소의 유동성을 가지는 페이스트상이 되어, 제1 반응제(알데히드화 글리칸)의 분말을 연결하는 것으로 여겨진다. 또한, 동시에 기재 시트에 점착하고, 부분적으로, 기재 시트의 다수의 연통공 중에 들어가는 것으로 여겨진다. 이 후에, 분산매를 제거하는 건조의 조작에 의해, 기재 시트 위에 형성되는 접착제 수지층은, 주로, 연통공 중에 들어간 부분에 의한 앵커 효과(기계적 결합)에 의해 기재 시트에 접착되어 있는 것으로 추측된다. 한편, 제1 반응제(알데히드화 글리칸)의 분말은, 분산매 중에서도, 거의 형상을 유지함으로써, 접착제 수지층 중의 입상 구조(그레인)를 형성하는 것으로, 여겨진다.

[실시예]

이하, 실시예에 의해 본 발명의 실시형태를 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

<실시예 1> 면섬유형 콜라겐 시트로의 분산액 도포에 의한 접착 시트의 제작

유리 용기(10mL 바이알병(vial bottle)에로 넣은 「무수」 에탄올(에탄올 99.5vol% 이상, 와코(和光) 1급) 6mL(4.9g)에 대하여, 2반응제형 접착제의 혼합 분말 0.5g을 가하고, 마개를 하고, 초음파교반에 의해 균일하게 분산시켰다. 기재 시트에는, 콜라겐 스폰지 시트를 사용했다. 구체적으로는, 가부시키가이샤고켄의 「인테그란」「프레스 시트」(100mm×50mm, 0.2g의 면섬유형 콜라겐 시트)를 그대로 사용했다.

가부시키가이샤고켄의 「인테그란」의 웹페이지에는 다음과 같이 기재되어 있다. 「인테그란은 고순도로 정제된 송아지 진피 유래의 아테로콜라겐(단백질분해효소에 의해 가용화하고, 주요한 항원성 발현 부위를 제거한 콜라겐)을 면섬유형으로 방사(紡絲) 가공하고, 폴리에폭시 화합물로 화학 가교 처리한 흡수성 국소 지혈재입니다.」

상기한 바와 같이 균일하게 분산시킨 후, 유리 용기의 마개를 열었다. 그리고, 초음파교반을 적절하게 계속하면서, 유리 용기 중의 분산액을, 분주 피펫(엠에스기기(주)의 피펫맨 P000, 1mL 칩 장착)에 의해, 순차적으로 빨아 내고, 기재 시트의 전체면에 도포했다. 도포는, 상기한 5cm×5cm의 기재 시트 위에서, 골고루 적하(滴下)하도록 하여 행하였다. 이 후, 실온 하에서 대기 중에 하룻밤 방치함으로써 건조시키고 나서, 진공건조기 중에 넣고, 실온에서 감압 배기함으로써, 에탄올을 완전히 제거하고 또한, 전체의 함수율(含水率)이 0.2% 이하가 되도록 했다. 이와 같이 하여, 요철을 가지는 접착제 수지층의 두께가, 약 300∼350 μm(0.3∼0.35 mm)가 되도록 했다. 그리고, 이 경우에, 기재 시트의 둘레부를 제외하고, 1평방센치당의 접착제 수지의 양은, 15∼20 mg으로 여겨졌다. 이 양은, 2반응제형 접착제의 분말을 그대로 사용할 경우가 최적의 1회의 도포량 20∼30 mg/cm²의 하한값과 거의 동일하거나, 이것보다 조금 적은 것이다.

상기와 같이 하여 얻어진 접착 시트(「LYDEX 시트·콜라겐 기재」)는, 다소 뻣뻣하지만, 롤형으로 권취함으로서, 직경 약 2cm의 두루마리형으로 할 수 있었다. 또한, 이때, 접착제 수지가 탈락하지 않았고, 접착제 수지층에 균열이 생기지도 않았다. 접착 시트의 표면 및 절단면을, 고성능의 실체현미경((주)KEYENCE 제조, 「디지털마이크로스코프 VHX-5000」시스템)으로 관찰한 바, 2반응제형 접착제의 혼합 분말, 특히, 알데히드화 덱스트란의 분말에 유래하는 것으로 여겨지는 미소한 돌기 구조가, 전체면에 걸쳐, 빽빽하게 형성되어 있었다.

그리고, 2반응제형 접착제의 혼합 분말은, 글루코오스·유닛당의 알데히드기의 도입량이 0.28인 알데히드화 덱스트란의 분말과, 유리 아미노기의 잔존율이 89.5%인 무수 숙신산 첨가 폴리리신의 분말을 4/1의 중량비율로 혼합한 혼합 접착제 분말(평균 입경이 80μm)이다. 이 제조 방법은, 국제공개 WO2008/066182(특허문헌 1)에 기재된 것과 같다. 즉, 하기 1)∼3)과 같이 하여 얻어진 것이다.

1) 분말형 알데히드화 덱스트란(제1 반응제; AD)의 조제

분자량 70,000의 덱스트란(메이토산업(名糖産業)가부시키가이샤 Meito Sangyo Co., Ltd., 「덱스트란70」) 400g을 이온교환수 1600ml에 용해시키고, 50g의 과요오드산 나트륨(분자량 213.89)을 이온교환수 800ml에 용해시킨 후 첨가하고, 50℃ 욕중에서 3시간 교반시키면서 반응시켰다. 그리고, 반응 후의 용액을 투석한 후, 0.45μm 필터로 여과 후, 건조시켰다. 또한, 소형분쇄기(원더크래시밀 D3V-10, 오사카케미컬가부시키가이샤)를 사용하여 분쇄 처리를 행하여, 분말형의 알데히드화 덱스트란(2.5/20)을 얻었다. 그리고, (2.5/20)은, 알데히드화 덱스트란을 구성하는 (과요오드산 나트륨/덱스트란70)의 투입 비율을 나타낸다. 얻어진 알데히드화 덱스트란에서의, 당잔기량(몰)당의 알데히드기의 도입량은 0.28이었다. 그리고, 알데히드기의 도입량의 측정은 산화 환원 적정법에 의해 행하였다. 구체적으로는, 0.05mol/l의 요오드 수용액 20ml, 10mg/ml의 알데히드화 덱스트란 수용액 10ml 및 1mol/l의 수산화 나트륨 수용액 20ml를, 100ml 마이어플라스크에 넣고 25℃로 15분간 교반했다. 그리고, 6v/v% 황산 수용액 15ml를 첨가하고, 0.1mol/l의 티오황산 나트륨 수용액으로 적정(滴定)했다. 종점은 반응계가 무색 투명화한 시점으로 하고, 지시약은 전분 수용액으로 했다. 분말의 입도(粒度)를, 실체현미경을 사용하여 평가한 바, 평균 입경이 90μm였다. 또한, 전자현미경에 의해 표면 성상(性狀)을 관찰한 결과, 다공 형태를 이루고 있었다. 평균 어스펙트비(단축에 대한 장축의 비)는 약 1.6이었다.

얻어진 알데히드화 덱스트란에서의, 당잔기량(몰)당의 알데히드기의 도입량은 0.28이었다. 그리고, 알데히드기의 도입량의 측정은 산화 환원 적정법에 의해 행하였다. 구체적으로는, 0.05mol/l의 요오드 수용액 20ml, 10mg/ml의 알데히드화 덱스트란 수용액 10ml 및 1mol/l의 수산화 나트륨 수용액 20ml을, 100ml 마이어 플라스크에 넣고 25℃로 15분간 교반했다. 그리고, 6v/v% 황산 수용액 15ml를 첨가하고, 0.1mol/l의 티오황산 나트륨 수용액으로 적정했다. 종점은 반응계가 무색 투명화한 시점으로 하고, 지시약은 전분 수용액으로 했다.

2) 무수 숙신산 처리 폴리리신(제2 반응제; SAPL)의 조제

25중량%의 ε-폴리리신 수용액(분자량 4,000, 칫소가부시키가이샤) 400g에 무수 숙신산(나카라이테스크) 10g을 가하고, 50℃로 1시간 반응시켰다. 반응 후의 용액을 0.45μm 필터로 여과 후, 건조시켰다. 또한, 소형분쇄기(원더크래시밀 D3V-10, 오사카케미컬가부시키가이샤)를 사용하여 분쇄 처리를 행하여, 분말형의 무수 숙신산 처리 폴리리신을 얻었다. 얻어진 무수 숙신산 처리 폴리리신에 대하여, 유리 아미노기(펩티드 결합의 형성에 관여하지 않는 측쇄 및 말단의 아미노기)의 잔존율을 구하였더니, 89.5%였다. 이 측정을 위해서는, 물에 용해한 후, 닌히드린 용액 및 pH 5.5의 아세트산·아세트산 나트륨 완충액을 가하고, 3분간 비등수 중에서 가열한 후, 급랭하여 시료용액으로 했다. 그리고, 일본약방의 자외가시흡광도측정법에 의해 시험을 행하여, 파장 570nm에서의 흡광도를 측정하고, 시료용액 중의 아미노기 함량을 구했다. 얻어진 분말형의 무수 숙신산 처리 폴리리신은, 상기한 알데히드화 덱스트란의 경우와 마찬가지로 실체현미경을 사용하여 평가한 바, 거의 동일한 랜덤한 형상의 다공체였다. 또한, 평균 입경이 80μm였다. 평균 어스펙트비는 약 1.7이었다.

얻어진 무수 숙신산 처리 폴리리신에 대하여, 잔존 아미노기율을 정량한 바, 84.7%였다. 그리고, 잔존 아미노기율의 정량은, 하기와 같이 하여 행하였다. 먼저, 분말형의 무수 숙신산 처리 폴리리신을 건조하고, 물에 녹였다. 그 다음, 닌히드린 용액 및 pH 5.5의 아세트산·아세트산 나트륨 완충액을 가하고, 3분간 비등수 중에서 가열한 후, 급랭하여 시료용액으로 했다. 그리고, 일본약방자외가시흡광도측정법에 의해 시험을 행하여, 파장 570nm에서의 흡광도를 측정하고, 시료용액 중의 아미노기 함량을 구했다.

3) 혼합 접착제 분말

상기한 분말형의 알데히드화 덱스트란과 분말형의 무수 숙신산 처리 폴리리신을 4/1의 중량비율로 혼합함으로써, 혼합 접착제 분말(평균 입경이 80μm)은, 알데히드기와 아미노기의 몰비가 대략 1이 되도록 했다. 얻어진 혼합 접착제 분말을 나타낸다. 혼합 접착제 분말의 부피 밀도는, 420mg/cm³이었다. 그리고, 이 혼합 접착제 분말은, 함수율을 0.5∼1.0 %로 유지하도록 밀폐 보존했다. 본원에 있어서, 이 혼합 접착제 분말을, 적절하게 「라이덱스(등록상표)」로도 칭하기로 한다. 그리고, 특별히 기재하지 않는 한, 상기한 반응 투입비 및 혼합비의 것을 사용했다. 즉, ε-폴리리신 100g에 무수 숙신산 10g을 반응시킨 무수 숙신산 처리 폴리리신을 사용하고 또한, 덱스트란을 알데히드화할 때의 과요오드산 나트륨/덱스트란70의 투입 중량비율을 2.5/20으로 하고, 알데히드화 덱스트란(AD)과 무수 숙신산 처리 폴리리신(SAPL)을 4/1의 중량비율로 혼합한, 2반응제형 접착제의 혼합 분말(「LYDEX2.5/20」)을 사용했다.

<실시예 2> 분산매의 함수율의 영향

상기한 2반응제형 접착제의 혼합 분말을, 함수율이 상이한 에탄올 중에 분산시키고, 분산의 모습을 관찰했다. 즉, 분산매의 에탄올로서, 함수율이, 각각, 0.5% 이하, 1%, 2%, 5%, 및 10%로 조정된 것(즉, 5단계의 함수율의 분산매)을, 6mL씩 준비했다. 그리고, 상기한 유리 용기(10mL 바이알 병) 중에서, 상기 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 2반응제형 접착제의 혼합 분말 0.5g을 가하고, 동일하게 초음파로 교반한 후, 커버가 부착된 유리 샬레(φ32×20mm)에 넣어서 관찰했다. 이 모습을, 도 1의 1그룹의 사진에 의해, 정리해서 나타내었다.

그리고, 「0.5% 이하」는, 시판하고 있는 무수 에탄올(에탄올 99.5vol% 이상)을, 그대로 사용한 것이다. 이 실험 후에, 동종의 무수 에탄올 제품에서의 함수율이, 약 0.3∼0.5 %인 것을 확인했다. 또한, 1%∼10%의 함수율의 함수 에탄올은, 시판하고 있는 무수 에탄올의 함수율을 0.4%로 가정하여, 계산량의 물을 더한 것이다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 함수율이 5% 이상에서는, 2반응제형 접착제의 분말을 포함하는 상이 응집하므로, 2반응제형 접착제를, 분산매(함수 에탄올) 중의 전체에 걸쳐 퍼지도록 분산시킬 수 없었다. 또한, 함수율 2%에서는, 분산매 중의 전체에 걸쳐 퍼지도록 할 수 있었지만, 즉시 미세하게 상분리하게 되어, 균일하게 분산시키는 것이 곤란했다. 한편, 함수율 1%에서는, 거의 균일하게 분산시킬 수 있었지만, 도 1 중에 나타낸, 약 10초 방치한 후의 상태에서는, 부분적으로 상분리가 관찰되었다. 이에 대하여, 함수율이 0.3∼0.5 %로 여겨지는 「무수 에탄올」을 사용한 경우, 교반 후에 방치해도, 약 10초까지는, 육안관찰로 상분리가 관찰되지 않았다.

도 1의 결과로부터, 에탄올의 함수율은, 적어도 2% 이하 또는 1% 이하로 할 필요가 있고, 바람직하게는 1% 이하이며, 더욱 바람직하게는, 0.5% 전후인 것으로 알려졌다. 함수율이 크게 영향을 미치는 기구 및 원인에 대하여, 후술하는 바와 같이, 실험에 의해 더욱 검토를 행하였다.

<실시예 3> 지혈 효과의 평가

면섬유형 콜라겐 시트(가부시키가이샤고켄의 「인테그란」「프레스 시트」(100mm ×50mm)를 기재 시트로 하는 접착 시트(「LYDEX 시트·콜라겐 기재」)를 사용하여, 절개한 조직에 대한 지혈 효과를 평가했다.

<실시예 3-1> 실시예 1의 접착 시트

실시예 1에서 얻어진 접착 시트를 사용하여, 하기와 같이 하여, 지혈 효과를 평가했다.

일본 백색종 수컷 토끼의 상복부를 정중(正中) 절개하여 간장을 노출한다. 간장의 외측 좌엽을 길이 약 4cm 정도, 부분 절제(切除)하고, 미리 중량을 측정한 거즈로 가볍게 압박 지혈했다. 이와 같이 하여, 적용 전의 출혈량을 구하여, 기록 해 두고 또한, 용출성(湧出性) 출혈을 확인했다. 이 후, 실시예 1에서 얻은 지혈 시트(「LYDEX 시트·콜라겐 기재」)와, 시판하고 있는 지혈 시트인 「타코실」(등록상표, CSL베링가부시키가이샤)을, 각각 사용하여 지혈 처치를 행하였다.

지혈 처치는, 압박 지혈의 요령으로, 지혈 시트를 절개부에 가볍게 압박하여 접착시킴으로써 행하였다. 다만, 실시예 1의 지혈 시트에 의한 지혈 처치 시에는, 필요에 따라, 소량의 생리식염액을 분사하였다. 즉, 일부에 함수 겔이 되지 않고 분말인 채로 남아있는 2반응제형 접착제가 인정된 경우, 생리식염액을 분무하여 겔화을 완성시켰다.

출혈량에 대해서는, 누출된 혈액을 거즈로 흡수하고, 적용 전후의 중량의 차로부터, 하기 식과 같이 산출했다. 결과를 하기 의 표 1∼2에 나타내었다.

지혈율(%)=(적용 전-적용 후)/적용 전×100

[표 1] 실시예 1의 접착 시트

[표 2] 시판 중인 지혈 시트(「타코실」)

상기한 표 1∼2의 결과로부터 알게 된 바와 같이, 본원 실시예 1의 접착 시트(「LYDEX 시트·콜라겐 기재」)를 사용한 경우와, 시판하고 있는 전형적인 지혈 시트를 사용한 경우에, 지혈율의 평균값에, 유의한 차가 보이지 않았다. 다만, 본원 실시예 1의 「시행 횟수 5」에서, 지혈율이 극단적으로 낮은 값이 되었다. 이는, 수작업으로 지혈 시트를 작성할 때, 접착제 수지층에 극단적으로 얇은 개소(箇所)가 있기 때문인 것으로 여겨진다. 즉, 교반 기능이 부가된 슬릿 코터를 사용하는 등의 방법에 의해 지혈 시트를 작성하는 공정에 대하여 개량하거나, 또는, 검사 공정에 의해, 수지층이 얇은 개소 등의 결함을 가지는 것을 배제한다면, 매우 양호한 지혈 성능이 얻어질 것으로 추측되었다. 또한, 지혈 조작 시의 에러 등의 요인도 고려할 수 있고, 가장 낮은 값의 것을 제외한 경우, 본원 실시예 1의 접착 시트는, 시판하고 있는 지혈 시트보다 우수한 것이 아닌가 여겨진다.

<실시예 3-2> 분말의 디스펜서 도포에 의한 접착 시트

실시예 1에서 사용한 것과 동일한 기재 시트(가부시키가이샤고켄의 「인테그란」「프레스 시트」100mm×50mm)에, 「무수」 에탄올(에탄올 99.5vol% 이상, 와코 1급) 6mL(4.9g)을, 분무식의 디스펜서를 사용하여, 전체적으로 균일하게 도포했다. 이 직후에, 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 2반응제형 접착제의 혼합 분말(「LYDEX2.5/20」) 0.5g을, 기재 시트의 전체면에 균일하게 도포했다. 그리고, 이 후, 실시예 1과 동일하게 건조 조작을 행함으로써, 접착 시트를 얻었다.

에탄올 및 혼합 분말의 도포에는, XY축 구동기구의 구동단에, 분무식의 디스펜서가 장착된 도포 장치(NCC가부시키가이샤의 「탁상도판도장기」)를 사용했다. 즉, 분무식의 디스펜서를, 좌우 방향으로 흔들면서 순차적으로 전후 방향으로 이동시키는 스캔(주사) 동작에 의해, 전체면에 균일하게 도포했다.

상기 실시예 3-1과 동일한 방법·수순에 따라, 지혈율을 평가한 바, 90% 이상의 지혈율을 얻었다.

<실시예 3-3> 트롬빈 함유 접착 시트

실시예 1에서 사용한 것과 동일한 2반응제형 접착제의 혼합 분말(「LYDEX2.5/20」) 0.5g에, 2000IU의 트롬빈을 함유하는 건조 트롬빈 분말을 가하고 균일하게 혼합해 두었다. 그리고, 이 트롬빈 첨가 혼합 분말을 사용한 점 외에는, 상기 실시예 3-2과 완전히 동일하게 하여, 접착 시트를 제작했다.

상기 실시예 3-1∼3-2와 동일한 방법·수순에 따라, 지혈율을 평가한 바, 95% 이상의 지혈율이 얻어졌다.

<실시예 4> 메쉬 시트를 기재 시트로 하는 접착 시트

가부시키가이샤비엠지의 폴리-L-락트산(PLLA)(GPC-광산란법에 의한 중량평균분자량 M_W가 200,000∼280,000, DSC법에 의한 융점이 180∼195 ℃)을 사용하여, 군제 가부시키가이샤에 의해 제조(방사 및 편성)된 2종류의 메쉬 시트를, 기재 시트로 했다.

<실시예 4-1>

제1 종류의 메쉬 시트(「PLLA메쉬밀(密)」)는, 멀티필라멘트사(167dtx×24)를, 트리코(tricot)편(경편(經編), 덴비스티치(denbigh stitch))에 의해, 편물 스티치(knitted stitch)에 의한 각 개구(메쉬)의 직경이, 약 0.8mm로 되도록 1중 편지(編地; knitted fabric)이다. 제2 종류의 메쉬 시트(「PLLA메쉬조(粗)」)는, 멀티필라멘트사(280dtx×12)를, 트리코편(경편, 덴비스티치)에 의해, 편물 스티치에 의한 각 개구의 직경이, 약 1.5∼2 mm로 되도록 한 1중 편지이다.

상기한 제1 종류의 메쉬 시트(「PLLA메쉬밀」)를 사용하여, 도 4의 1그룹의 사진에 나타낸 수순으로, 접착 시트(「LYDEX 시트·PLLA메쉬밀」)를 제작했다. 먼저, 상기한 2종류의 메쉬 시트를 2.5×5 cm로 자라낸 후, 반으로 접고, 좌우의 에지부에서, 초음파 실러에 의해, 표면 측의 부분과 이면 측의 부분을 서로 융착했다. 한편, 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 2반응제형 접착제의 분산액(「LYDEX2.5/20」 0.5g＋무수 에탄올 6mL)을 조제했다. 그리고, 분산액을 조제한 직후에, 10mL 바이알 병으로부터, 수평하게 둔 불소 수지의 샬레(PTFE샬레; 내경(內徑) 50mm)의 바닥면 상에 탑재하도록 하여 옮겼다. 이 때, 균일한 두께로 퍼지도록, 골고루 도포하도록 하여 옮겼다. 이 후, 샬레의 바닥면 위에 탑재된 분산액의 층의 위에, 반으로 접은 메쉬 시트를, 씌우도록 했다. 그리고, 실시예 1과 완전히 동일하게, 실온에서 진공 건조를 행하여, 전체의 함수율이 0.2% 이하가 되도록 했다.

그 결과, 도 4의 우측 절반의 2개의 사진에 나타낸 바와 같은, 접착 시트(「LYDEX 시트·PLLA메쉬밀」)를 얻었다. 도 4의 우측단의 사진에는, 접착수지 형성면(침지·건조 시의 상측)을 나타내고, 도 4의 우측으로부터 2번째 사진에는, 기재 측의 면(침지·건조 시의 하측)을 나타낸다. 이들 사진에 나타낸 바와 같이, 분산액을 퍼지게 한 층에 기재 시트를 씌우는 방법(전술한 「ii) 분산액의 층으로의 기재 시트의 부딪힘」)에 의해서도, 한쪽 면에 접착제 수지층을 형성할 수 있었다. 접착제 수지층의 두께는, 실시예 1과 같이 약 300∼350 μm(0.3∼0.35 mm)로 할 수할 수 있었다.

다만, 기재 측의 면(이면)도, 수분 존재 하에서는 점착성을 가지게 되었다. 이들은, 도 4의 우측단의 사진으로부터 알게 된 바와 같이, 메쉬 시트의 각 사조(絲條) 부분의 전체 주위에 걸쳐, 접착제 수지가 코팅되어 있기 때문인 것으로 여겨진다.

<실시예 4-2>

동일하게 하여, 결이 거친 메쉬 시트(「PLLA메쉬조」)를 사용하여, 완전히 동일하게, 시트형 조직 접착 보강재를 제조해 보았다. 이 모습을, 도 4와 동일하게 1그룹의 사진인 도 5에 나타내었다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 상기한 도 4의 경우와 동일하게, 메쉬 시트의 한쪽 면(침지·건조 시의 하측)에 접착제 수지층을 형성할 수 있었다. 다만, 접착제 수지층의 두께가, 비교적 불균일하며, 도트형으로 얇은 부분이 형성되었다. 도포 방법 등을 개선하면, 상기 실시예 4-1과 마찬가지로 사용 가능한 것이 얻어질 것으로 여겨진다.

<실시예 4-3>

한편, (주)비엠지의 폴리글리콜산(PGA)(240℃, 10kg 하중에서의 멜트플로우레이트(MFR)가 3.0∼9.0 g/10min)을 사용하고, 군제 가부시키가이샤로부터, 상기한 「제1 종류의 메쉬 시트(「PLLA메쉬밀」)와 완전히 동일하게 하여 제조(방사 및 편성)된 제3의 종류의 메쉬 시트(「PGA메쉬 시트」)를 입수했다. 그리고, 상기한 「PLLA메쉬밀」과 완전히 동일하게 하여, 접착 시트(「LYDEX 시트·PGA메쉬」)를 제작했다. 메쉬 시트로서의 성상은, 폴리글리콜산(PGA)을 사용한 경우와, 폴리-L-락트산(PLLA)을 사용한 경우에, 완전히 동일한 것으로 여겨졌다.

<실시예 5> 실란트 효과

실시예 1 및 4-3에서 얻은 접착 시트를 사용하여, 하기 (1)∼(4)의 수순으로, 공기 누출에 대한 실란트 효과를 평가했다. 이 때, 비교예로서, 하기 표 3 및 「(3) 실란트의 적용」의 항에 나타낸 4종을 사용했다.

(1) 실험 동물의 준비

토끼(일본 백색종 수컷 토끼)를 전신 마취하고 개흉(開胸)하고, 전용의 마우스피스에 의해 기도를 확보하고 또한, 인공호흡장치에 의해 호흡을 유지하고, 호흡 횟수: 15회/분, 흡기압: 10cmH₂O로 설정했다.

(2) 공기 누출 모델의 제작

좌폐 후엽을 부분 절제 후, 디클램핑하여 흡기압을 30cmH₂O까지 상승시키고, 폐절단면에 생리식염액을 적하하여 공기 누출이 있는 것을 확인했다. 공기 누출 발생 개소의 수가 4개소에 미치지 않는 경우에는, 절단면에 주사침(18G)을 찔러 넣고 공기 누출 개소가 합계하여 4개소가 되도록 하여, 공기 누출 모델을 제작했다.

(3) 실란트의 적용

공기 누출을 중지시키는 실란트로서, 본원 실시예 1의 접착 시트(「LYDEX 시트·콜라겐 스폰지」), 및 본원 실시예 4-3의 접착 시트(「LYDEX 시트·PGA메쉬」), 및 각 비교예의 실란트를 사용하여, 하기 수순으로, 절단면(환부)에 적용했다.

·본원 실시예 1 및 4-3의 접착 시트(표 3의 A-1 및 A-2)

3mm×3mm가 되도록 잘게 절단하고 공기 누출 개소에 적용하여 가볍게 압박하여 접착시켰다. 이 때, 상기 지혈 효과의 확인과 마찬가지로, 일부에 함수 겔이 되지 않고 분말인 채로 남아있는 2반응제형 접착제가 인정된 경우, 생리식염액을 분무하여 함수 겔화을 촉진시켰다.

·2반응제형 접착제(LYDEX)의 분말(표 3의 B-1 및 B-2)

2반응제형 접착제(LYDEX)의 분말을 절단면에 분무 도포하고, 생리식염액을 적절하게 적하함으로써, 분말이 잔존하지 않도록 완전히 겔화시켰다. 이 분무 도포에는, 일본특허출원 2017-222915에 기재된 분체 스프레이 장치(본원 도 9)를 사용했다. 또한, 접착제 수지의 도포량(면적당의 질량)이, 상기한 실시예 1 및 4-3의 접착 시트의 경우보다, 다소 많은, 25mg/cm²이 되도록 했다.

여기서, 반응제형 접착제(LYDEX)로서, 시험 No.B-1에서는, 본원의 다른 모든 실시예에서 사용한 전술한 「LYDEX2.5/20」을 사용하고, 시험 No.B-2에서는, 「LYDEX4.0/20」을 사용했다. 이는, 알데히드화 덱스트란을 구성하는 (과요오드산 나트륨/덱스트란70)의 튀입 비율에 대하여, 「2.5/20」 대신 「4.0/20」으로 하고, 알데히드화 덱스트란과 무수 숙신산 처리 폴리리신의 중량비에 대하여, 알데히드기와 아미노기의 몰비가 대략 1이 되도록 조정한 것이다.

·피브린 풀(표 3의 B-3)

KM바이올로직스(주)의 「볼힐 조직 접착용」을, 첨부 문서대로, 부속의 듀얼 시린지(「볼힐 스프레이 세트 타입: 엔도스프레이」)를 사용하여 A액·B액의 혼액을 절단면(환부)에 도포했다.

·PGA메쉬 시트＋피브린 풀 병용(표 3의 B-4)

상기 실시예 4-3에서 사용한 폴리글리콜산(PGA)의 메쉬 시트(「PGA메쉬」)를 5mm×5mm로 잘게 절단해 두었다. 그리고, 「볼힐 조제기 세트 문질러거 바르는 스프레이용 시린지 세트」를 사용하여, A액을 절단면에 도포 후, 가늘게 절단한 PGA메쉬 시트를 공기 누출 개소에 첨부하고 나서, A액·B액의 혼액을 절단면에 도포했다.

(4) 가압에 의한 공기 누출 시험

최대 50cmH₂O까지 압력을 단계적으로 상승시키고, 공기 누출의 유무를 확인했다. 공기 누출이 인정된 경우에는 그 이상 가압하지 않고, 그 흡기압을 공기 누출 발생 흡기압으로 했다.

실란트 효과의 시험 결과를, 하기 표 3에 정리해서 나타내었다.

[표 3] 공기 누출에 대한 실란트 효과

상기 표 3의 결과로부터 알게 된 바와 같이, 본원의 시트형 조직 접착 보강재(「시트형 LYDEX」)는, 기재 시트의 종류가 상이해도, 거의 동등한 실란트 효과를 발휘하였고, 이전에 실시하고 있던 비교예의 시험 결과와 비교하면, 2반응제형 접착제를 분말의 형태인 채로 사용한 경우(「LYDEX(분말)」), 및, 피브린 풀을 그대로 사용한 경우, 및 메쉬 시트와 함께 사용한 경우와 비교하여, 높은 실란트 효과가 인정되었다.

<실시예 6> 접착력 평가 시험

실시예 4-1의 접착 시트(「LYDEX 시트·PLLA메쉬밀」)를 사용하여, in vitro로 접착 강도를 평가했다. 시험은, JIS K 6850 접착제-강성(剛性) 피착재의 인장 전단(剪斷) 접착 강도 시험 방법을 참고로 하여, 시험편이나 시험 조건을 적절하게 변경하여 행하였다.

접착 시트를 접합하는 대상에는, 장기 등을 상정(想定)한 대체물로서, 가부시키가이샤 닛피의 「콜라겐 케이싱」(두께 28μm, 직경 20mm의 통형(筒形))을 세로로 절개한 것을 사용했다. 도 4의 모식도에 나타낸 바와 같이, 실시예 4-1의 접착 시트, 및 「콜라겐 케이싱」을, 5×2 cm의 소편(小片)으로 잘라내고, 이들의 한쪽 면에서의 일단으로부터 1.25cm까지의 개소를 접착부에 설정하고, 매직 펜으로 마킹해 두었다. 접착 시트의 소편과, 「콜라겐 케이싱」의 소편을, 접착부끼리 접착시켰다. 이 때, 「콜라겐 케이싱」의 소편의 접착부에, 생리식염액 0.2∼0.5 mL를 분무한 후, 실시예 4-1의 접착 시트의 소편의 접착부에 중첩하여 가압하는 것에 의해, 부착하였다. 그리고, 겔화 시간 3min(압박 시간 30초를 포함)의 경과 후, 접착 시트의 소편과, 「콜라겐 케이싱」의 소편에서의, 접착부 이외의 거의 전체가, 시험기의 상하의 척(chuck)에 의해, 각각 쥐어지도록 했다. 또한, 인장 시험 시에는, 시험 속도(크로스헤드의 상승 속도) 50 mm/min, 하중 레인지 10N 1%, 기록 속도 200mm/min으로 했다.

구체적인 인장 강도 시험 수순은, 하기와 같다.

1. 「콜라겐 케이싱」의 소편(2.5×5 cm)의 접착 부분 및 그 근방을, 에탄올을 스며들게 한 과학실험용의 종이 와이퍼(Kimberly-Clark Corporation의 「킴와이프 S-200」)로 닦고, 30초간 방치함으로써 건조시켰다. 이 후, 접착 부분과 그 외의 부분의 경계에 마킹을 행하였다.

2. 「콜라겐 케이싱」의 소편의 접착부에, 분무에 의해 생리식염수를 뿌렸다.

3. 접착 시트(LYDEX 시트)를 접착부에 씌우고, 생리식염수를 분무한 후, 추(錘)를 탑재하여 압박했다. 이때의 추에는, PTFE샬레(내경 50mm) 위에 물이 들어간 바이알 병을 중첩한 것(무게가 약 200g)을 사용했다.

4. 추에 의한 압박을 개시하고 나서 30초 후에, 추를 제거했다. 그리고, 또한 2분 30초 동안 정치했다. 따라서, 토탈 겔화 시간은, 3분간이다.

5. 3분간의 겔화 시간 경과 후, 마킹 위치의 근방까지를, 만능시험기의 척으로 쥐도록 하여, 만능시험기(인장·압축시험기)에 장착하였다. 이 때, 접착 시트를 위쪽의 척으로 쥐고, 콜라겐 케이싱의 소편을 아래쪽의 척으로 쥐도록 했다.

6. 시험을 개시한다(크로스헤드를 50mm/min으로 상승시킨다).

또한, 비교예로서, 「콜라겐 케이싱」의 소편과, 실시예 4-1에서 사용한 메쉬 시트(「PLLA메쉬밀」)의 소편을, 피브린 풀(KM바이올로직스(주)의 「볼힐 조직 접착용」)에 의해, 접착시킨 것을 사용했다. 접합하는 각 소편의 치수 및 접착부의 치수는, 상기한 접착 시트를 사용한 실시예와 동일하게 했다. 또한, 이때의 구체적인 인장 강도 시험 수순은, 상기한 실시예의 인장 강도 시험 수순 1.∼6. 중에서 2.∼3.만, 하기와 와같이 변경한 것이다.

2. 「콜라겐 케이싱」의 소편의 접착부에, 피브린 풀(「볼힐 조직 접착용」) 약 0.3ml를 부속의 듀얼 시린지에 의해 도포했다.

3. 신속하게 도포 후의 접착부에, 메쉬 시트(「PLLA메쉬밀」)의 소편의 접착부를 접합하여, 상기한 추(추; 무게가 약 200g)를 탑재하여 압박했다.

접착 강도 평가 시험에 의해 얻어진 결과를, 하기 표 4∼5 및 도 8에 정리하여 나타내었다.

[표 4] 실시예 4-1의 접착 시트(「LYDEX 시트·PLLA메쉬밀」)

[표 5] 피브린 풀 ＋ 「PLLA메쉬밀」

실시예 4-1의 접착 시트(「LYDEX 시트·PLLA메쉬밀」)와, 콜라겐 케이싱 사이의 접착 강도는, 상당히 크며, 생체 조직의 접착이나 보강의 목적으로 충분한 것으로 여겨졌다. 인장에 의해 박리한 후, 접착층으로서의 함수 겔은, 콜라겐 케이싱에도, 부착(잔존)하고 있었다. 즉, 접착층 파괴가 행해진 것으로 여겨졌다.

한편, 피브린 풀 및 폴리-L-락트산(PLLA)의 메쉬 시트를 사용한 경우, 인장에 의해 박리한 후, 접착층으로서의 함수 겔은, 메쉬 시트의 측에만 존재하고, 콜라겐 케이싱의 표면에서의 부착(잔존)은 관찰되지 않았다. 즉, 접착층 파괴가 행해지지 않아, 콜라겐 케이싱 사이의 계면 파괴만이 행해졌다. 피브린 풀을, 단순하게 생체분해성의 메쉬 시트로 조합하여 사용해도, 생체 조직을 접착하는 접착 시트로서는, 그다지 적합하지 않을 지도 모를 것으로 여겨졌다.

<실시예 7> 면섬유형 콜라겐 시트로의 분말의 분무 도포에 의한 접착 시트의 제작

기재 시트로서, 실시예 1과 동일하게, 가부시키가이샤고켄의 「인테그란」「프레스 시트」(100mm × 50mm로 0.2g의 면섬유형 콜라겐)를 그대로 사용했다.

실시예 1 및 4 등에서 사용한 것과 동일한 2반응제형 접착제의 혼합 분말(「LYDEX2.5/20」)을 사용했다. 이 2반응제형 접착제의 혼합 분말 1.0g을, 도 9에 나타낸 분체 스프레이 장치(스프레이건)을 사용하여, 상기한 기재 시트(5×10 cm)의 전체에, 골고루 분무했다. 그리고, 분무한 혼합 분말 중 소량의 부분(약 5%)은, 산일(散逸)하여, 기재 시트 상에 탑재되지 않았다. 혼합 수지 분말 도포 후, 약제투여용의 소형 스프레이를 사용하여, 미스트(mist)상(狀)으로 한 무수 에탄올을, 혼합 분말 위로부터 스프레이했다. 이 후, 하룻밤 실온 하에서 건조시킨 후, 실온에서 진공건조기로 6시간 건조하고, 꺼냈다.

건조기에 넣기 전 및 건조기 내에서, 얻어진 접착 시트는, 어느 정도 평탄하였지만, 진공 상태로부터 꺼냈을 때, 급격하게 흡습함으로써, 심한 컬이 생겼다. 이 상태를, 도 10의 사진의 상부에 나타낸다. 컬이 생긴 접착 시트를, 드라이박스에 넣어 둔 바, 평탄하게 되돌아 갔다. 이 접착 시트를, 약 1cm의 직경이 되도록, 두루마리형으로, 장변 방향으로 권취한 바, 두드러지게 소리는 났지만, 권취할 수 있었다. 이와 같이 권취하고 나서 펼쳤을 때의 모습을, 도 11의 사진에 나타낸다. 도 11 중에 나타낸 바와 같이, 2반응제형 접착제의 혼합 분말이, 조금, 박리되어 벗겨져 있었다.

<실시예 8> 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)의 첨가

실시예 7과 동일한 실험에 의해, 2반응제형 접착제로 이루어지는 접착제 수지층을 형성할 때, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 첨가함으로써, 접착제 수지층에 유연성 또는 인성(靭性)을 부여하는 것에 대하여 조사했다.

이를 위해, 2반응제형 접착제의 혼합 분말(「LYDEX2.5/20」) 1.0g 대신, 이 혼합 분말 0.8g과, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC) 0.2g을, 초음파 교반장치를 사용하여 균일하게 혼합한 혼합 수지 분말을 사용했다. 이 혼합 수지 분말을 상기한 기재 시트(5×10 cm)에 도포했다. 접착 시트를 제작하기 위한 다른 조건 및 조작은, 실시예 7과 완전히 동일하다. 여기서 사용한 하이드록시프로필셀룰로오스는, 니혼소다(日本曹達)(주)의 NISSO HPC SSL(D₅₀20μm, 2% 수용액점도 2∼2.9 mPa·s)이며, 약국방에 준거하여, 환산한 건조물에 대하여, 하이드록시프로폭시기(-OC₃H₆OH: 75.09) 53.4∼80.5 %를 포함하는 것이다.

얻어진 접착 시트를 도 10의 사진의 하부에 나타낸다. 또한, 실시예 7-1과 완전히 동일하게, 일단 두루마리형으로 권취하고 나서 펼쳤을 때의 모습을, 도 12의 사진에 나타낸다. 도 12로부터 알게 된 바와 같이, 2반응제형 접착제의 혼합 분말이, 매우 약간, 박리되어 벗겨져 있었다. 도 11에 나타낸 실시예 7-1의 결과와 비교한 경우, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)의 첨가에 의해, 2반응제형 접착제의 혼합 분말의 탈락은, 대폭으로 감소한 것으로 여겨진다. 즉, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)의 첨가에 의해, 접착제 수지층에 유연성 또는 인성을 부여할 수 있다고 여겨진다.

실시예 7 및 8에서 얻어진 접착 시트를 가위로 절단해서 단면을 고성능의 실체현미경((주)KEYENCE 제조, 「디지털마이크로스코프 VHX-5000」 시스템)으로 관찰함으로써, 접착제 수지층의 두께를 측정했다. 즉, 현미경장치의 화면 상으로부터, 랜덤으로 6개소를 선정하여 두께를 측정하고, 평균을 구했다. 이 결과를 표 6에 나타낸다.

[표 6] 접착제 수지층의 두께

표 6에 나타낸 바와 같이, 대략 0.30∼0.35 mm(약 300∼350 μm)의 두께가 되도록 접착제 수지층을 형성할 수 있었다. 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)가 20%로 되도록 첨가한 도포액을 사용한 경우, 두께가 작은 개소가 적어지고, 전체적으로 두께가 약간 커지는 것이 아닐까라고 여겨졌다.

<참고예 > 접착 수지층 형성의 조건 및 기구의 검토

하기 일련의 실험(참고예 1∼8)에서, 실험을 간편하게 행하도록, 생체분해성의 기재 시트 대신, 과학실험용의 종이 와이퍼(일본제지 크레시아(주)의 「킴와이프S-200」)를, 5×5 cm 또는 2.5×5 cm (참고예 3만)로 잘라낸 것을, 그대로 사용했다. 이 종이 와이퍼 시트의 두께를, 복수의 개소에 대하여 마이크로미터(micrometer screw gauge)로 측정한 바, 약 30∼70 μm였다. 또한, 이 종이 와이퍼 시트(「킴와이프S-200」)는, 목재(침엽수 및 활엽수) 유래의 표백한 화학펄프만으로 이루어지고, 보풀이나 종이가루가 적은 튼튼한 시트이며, 크레이프 가공(엠보스 가공)이 실시되어 있다. 여기서 펄프는, 침엽수 유래의 길이 3∼5 mm이며 폭이 약 20μm의 셀룰로오스 섬유와, 활엽수 유래의 길이 1∼2 mm이며 폭 약 50μm의 셀룰로오스 섬유가, 소정 비율로 배합된 것이다.

<참고예 1> 무수 에탄올

실시예 1 등에서 사용한 2반응제형 접착제(LYDEX)의 혼합 분말(「LYDEX2.5/20」) 0.5g, 실시예 1과 완전히 동일한 수순으로, 「무수」 에탄올(에탄올 99.5vol% 이상, 와코 1급) 6mL(4.9g) 중에 분산시켰다. 그리고, 이 분산액을, 종이 와이퍼의 시트(「킴와이프S-200」의 5×5 cm)에, 완전히 동일하게 하여 도포하고, 건조시켰다.

2반응제형 접착제(LYDEX)의 혼합 분말이 수지층으로 변화되어 가는 모습을, 고성능의 실체현미경((주)KEYENCE 제조, 「디지털마이크로스코프 VHX-5000」시스템)으로 관찰했다. 도 13의 1그룹의 사진에는, 분산액의 조제로부터, 수지층 형성 후의 시트까지의 일련의 단계에서의 모습을 나타낸다 즉, (1) 샬레(페트리 접지) 중의 분산액, (2) 실리콘 수지로 라이닝한 평탄한 면 상에서 시트에 분산액을 도포한 직후의 도포 시트, (3) 국부적(局部的)으로 건조가 개시된 시점의 도포층(확대 사진), (4) 기재 시트의 옆에서 흘러 떨어진 도포층에 관한, 상기 (2)의 시점의 것, 및 상기 (3)의 시점의 건조 개시 부분을, 별도의 샬레에 옮겼을 때의 모습, (5) 대기 중에 실온에서 약 1시간 방치 후의 도포 시트, 및 (6) 완전 건조 시의 도포 시트를 나타낸다. 그리고, 약 1시간 방치하여 건조시킨 후에는, 도포 시트를, 다갈색의 페이퍼 와이퍼(일본제지크레시아(주)의 「킴타월 4회 접음」) 위에 옮겼으며, 이들 (5) 및 (6)의 사진은, 페이퍼 와이퍼 위에 두어진, 건조 후의 도포 시트를 나타낸다.

또한, 도 14의 1그룹의 사진에는, 이들 중, 3개의 단계에서의 현미경에 의한 평면 화상을 다른 배율(100배 및 400배)로 나타낸다. 또한, 도 15에는, 완전 건조 후의 도포 시트의 단면(100배)을 나타낸다.

즉, 도 14에는, 위에서 순서대로, 하기 [1]∼[3]을 나타내고, 도 15에는 하기 [4]를 나타낸다.

[1] 2반응제형 접착제(LYDEX)에 무수 에탄올이 침투한 에탄올 침투물. 즉, 상기 (2)의, 건조 전의 도포층이며, 상기 (4)와 같이, 유리제의 샬레(페트리 접시)에 있어서 관찰했다.

[2] 도포 시에, 시트로부터 흘러서 떨어진 분산액이 부분적으로 건조한 부분건조품. 즉, 상기 (3) 상기 도포 시에 시트를 탑재하고 있던 평탄한 면으로부터, 박리하여 관찰했다.

[3] 상기 (5)의, 약 1시간 건조시킨 접착제 수지층 형성 시트의 표면.

[4] 상기 (6)의, 완전히 건조시킨 접착제 수지층 형성 시트를 가위로 절단한 단면.

도 14의 [1], 특히 우측의 확대 사진(×400)의 타원으로 에워싼 부분에 나타낸 바와 같이, 무수 숙신산 변성 폴리리신(SAPL)이 녹아서 형성된 것으로 여겨지는 부분이 관찰되었다. 그리고, 도 14의 [2], 특히 우측의 확대 사진(×400)에 나타낸 바와 같이, 국부적으로 건조한 개소에서, 분말끼리 결합되어 있었다. 또한, 도 14의 [3] 및 도 15([4])로부터 알게 된 바와 같이, 건조 후에는, 2반응제형 접착제의 분말이 서로 결합함으로써, 하나의 접착제 수지층을 형성하고 있었다. 이 접착제 수지층은, 알데히드화 덱스트란(AD)이 랜덤한 형상의 각 분말이 볼록부를 이루고, 기재 시트인 종이 와이퍼 시트 위에 접착되어 있었다. 그리고, 종이 와이퍼 시트의 두께는, 도 15의 단면 사진에 의하면, 가장 얇은 개소에서 39μm, 가장 두꺼운 개소에서 53μm였다.

<참고예 2> 비함수(非含水) 아세톤

실시예 1 등에서 사용한 2반응제형 접착제(LYDEX)의 혼합 분말(「LYDEX2.5/20」) 0.5g, 실시예 1 및 상기 참고예 1과 완전히 동일한 수순으로, 아세톤(아세톤 99.5vol% 이상, 와코 1급) 6mL(4.7g) 중에 분산시켰다. 그리고, 이 분산액을, 종이 와이퍼의 시트(「킴와이프S-200」의 5×5 cm)에, 완전히 동일하게 하여 도포하고, 건조시켰다. 그리고, 아세톤은, 시약병의 봉인을 해제하고 즉시 사용한 것이며, 컬 피셔 적정법(케톤류용의 약액)에 의해, 수분량은 약 0.2∼0.3%인 것이 확인되어 있다.

상기 참고예 1과 완전히 동일한 조작을 행하였다. 이 각 단계에서의 모습을, 상기 참고예 1에 따른 도 13의 1그룹의 사진과 동일한, 도 16의 1그룹의 사진에 나타낸다. 또한, 상기 참고예 1에 따른 도 14과 완전히 동일하게 하여 얻어진 일련의 현미경 사진을, 도 17에 나타낸다. 다만, 접착제 수지층이 형성되지 않았으므로, 절단면의 관찰은 행하지 않았다. 그리고, 도 18의 좌우 1그룹의 사진에는, 다갈색의 페이퍼 와이퍼(일본제지 크레시아(주)의 「킴타월 4번 접음」) 위에 두고 상기와 동일하게 실체현미경으로 관찰했을 때의, 도 17의 일련의 조작 후에 얻어진 건조 분말(좌측 사진), 및 원래의 2반응제형 접착제(LYDEX)의 혼합 분말(우측 사진; 「LYDEX2.5/20」)을 나타낸다.

도 17로부터 밝혀진 바와 같이, 2반응제형 접착제(LYDEX)의 혼합 분말은, 아세톤 중에 분산시킬 수 있지만, 아세톤 중에서는 무수 에탄올의 경우와 같이 부분적으로 용융시키는 현상은 완전히 관찰되지 않고, 국부적으로 건조가 행해진 시점에서도, 유동성 을 유지한 채로 있엇다. 즉, 분말끼리의 결합에 의한 수지층의 형성은, 일어나지 않았다. 또한, 도 18로부터 밝혀진 바와 같이, 아세톤에 분산시키고 나서 건조시킨 후에도, 2반응제형 접착제(LYDEX)의 혼합 분말의 형상으로는, 명확한 변화가 관찰되지 않았다.

<참고예 3> 2% 함수 아세톤

증류수를 상기한 아세톤(와코 1급)에 첨가함으로써, 함수율이 2%인, 함수 아세톤을 준비했다. 그리고, 이 2% 함수 아세톤을 분산매로 하여, 상기 실시예 1, 및 상기 참고예 1∼2와 동일하게, 분산매 중으로의 접착제 분말의 분산, 기재 시트 상으로의 도포(「고정」), 및 건조의 조작을 행하였다. 다만, 종이 와이퍼 시트의 사이즈를 절반의 2.5×5 cm로 하고, 2반응제형 접착제의 양, 및 분산매의 양도 절반으로 했다. 즉, 실시예 1 등에서 사용한 2반응제형 접착제(LYDEX)의 혼합 분말(「LYDEX2.5/20」) 0.25g, 실시예 1 과 완전히 동일한 수순으로, 2% 함수 아세톤 3mL(2.4g) 중에 분산시켰다. 그리고, 도포 및 건조 후에 얻어진 접착 시트를, 핀셋으로 집어서 들어 올려 보았다.

이 모습을, 도 19의 일련의 사진에, 각각 나타낸다. 또한, 도 20에는, 도 14의 하단부, 및 도 17의 하단부와 마찬가지로, 건조 후의 접착 시트의 표면을 관찰한, 좌우 1그룹의 사진을 나타낸다. 우측 사진이, 좌측 사진의 부분 확대로 되어 있다. 도 19의 일련의 사진, 특히 우측단의 사진에 나타낸 바와 같이, 2% 함수 아세톤이면, 비함수의 아세톤을 사용한 경우(참고예 2)와 달리, 접착제 수지를 기재 시트 상에 고정할 수 있었다. 즉, 기재 시트 상에, 하나의 연속된 접착제 수지층을 형성할 수 있었다. 또한, 도 20의 표면의 사진을, 도 17의 하단부와 비교하면 명백하 바와 같이, 입자(그레인)끼리가, 서로 밀착된 것으로 되어 있었다.

<참고예 4> 비반응성의 유사 혼합 분말

알데히드화 덱스트란(제1 반응제; AD) 대신, 이 원료에 사용한 전술한 덱스트란(메이토산업(名糖産業)가부시키가이샤의 「덱스트란70(Dex-70)」)의 분말을 사용했다. 그리고, 이 덱스트란의 분말과, 상기 실시예 1에서 사용한 것과 동일한 무수 숙신산 처리 폴리리신(제2 반응제; SAPL)의 분말을, 동일하게 4/1의 중량비율로, 혼합했다. 이와 같이 하여 얻어진 비반응성의 유사 혼합 분말(「Dex-70＋SAPL」)을 사용하여, 상기 참고예 1∼2와 완전히 동일한 조작에 의해, 접착 시트를 제작했다.

즉, 먼저, 실시예 1 등과 동일한 수순으로, 「무수」 에탄올(에탄올 99.5vol% 이상, 와코 1급) 6mL(4.9g)에 대하여, 유사 혼합 분말(「Dex-70＋SAPL」) 0.5g을 가하고, 초음파교반에 의해 균일하게 분산시켰다. 그리고, 이 분산액을, 종이 와이퍼의 시트(「킴와이프S-200」의 5×5 cm)에, 완전히 동일하게 하여 도포하고, 건조시켰다. 도 21의 우측 상부의 사진에 나타낸 바와 같이, 종이 와이퍼의 시트의 한쪽 면에, 수지층을 고정시켜 형성할 수 있었다.

건조 후의 수지층 형성 시트를, 3등분하도록 절단하고 나서, 팔에 권취함으로써 만곡시키면, 도 21의 중단의 우측 사진에 나타낸 바와 같이, 수지층에 균열이 생겼다. 그러나, 수지층이나 접착제 분말(그레인)에, 탈락이나 박리는 관찰되지 않았다. 이 상태에서, 생리식염액을 스프레이함으로써, 수지층 형성 시트의 전체를 적셨다. 이렇게 하면, 도 21의 하단의 좌반부에 나타낸 바와 같이, 팔의 피부 표면에 부착되었다. 그러나, 당연히, 겔화는 일어나지 않았다.

한편, 도 21의 하단의 우반부에 나타낸 바와 같이, 상기한 비반응성의 유사 혼합 분말(「Dex-70＋SAPL」)을 샬레(페트리 접시)에 넣고, 물을 가하면, 전체가, 끈기가 있고, 균일하고 투명한 액이 되었다.

<참고예 5> 변성 폴리리신(제2 반응제; SAPL)만

변성 폴리리신(무수 숙신산 처리 폴리리신)의 분말만을 사용하여, 참고예 1∼2 등과 완전히 동일한 조작에 의해, 수지 형성 시트를 제작했다. 즉, 상기한 각실시예 및 각 참고예에서 사용한 것과 동일한 변성 폴리리신(잔존 아미노기율84.7%)의 분말을 사용하여, 수지 형성 시트를 제작했다. 상세한 내용은, 실시예 1등과 동일한 수순으로, 「무수」 에탄올(에탄올 99.5vol% 이상, 와코 1급) 6mL(4.9g)에 대하여, 변성 폴리리신(SAPL)의 분말 0.5g을 가하고, 초음파교반에 의해 균일하게 분산시켰다. 그리고, 이 분산액을, 종이 와이퍼의 시트(「킴와이프S-200」의 5×5 cm)에, 완전히 동일하게 하여 도포하고, 건조시켰다.

도 22의 상단의 일련의 사진에 나타낸 바와 같이, 종이 와이퍼의 시트에 도포된 분산액으로부터, 분산매인 에탄올이 증발해 감에 따라, 무색 투명의 수지층이 형성되었다. 완전히 건조한 후, 형성된 수지층 형성 시트는, 종이 와이퍼의 시트에, 투명 수지 필름을 라미네이트시킨 것 같은 외관을 가지고 있었다. 이와 같이 얻어진 수지층 형성 시트를, 가위로 3분의 1이 못되는 크기로 잘라내어, 멜라민 화장판으로 이루어지는, 실험대의 천정판에 탑재하였다. 그리고, 생리식염액을 스프레이하는 것에 의해, 수지층 형성 시트의 전체를 적셨다. 이렇게 하면, 수지층 형성 시트가, 실험대의 천정판에 부착되었다. 그러나, 몇시간 후, 건조가 진행하면, 실험대의 천정판으로부터, 자연스럽게 박리되었다.

이상의 참고예로부터 얻어진 결과(도 13∼22)로부터, 하기와 같이 생각되었다.

(i) 다공성의 기재 시트 상에서의 접착제 수지층의 형성은, 무수 에탄올 또는 이와 동등한 분산매 중에서, 변성 폴리리신(SAPL)의 분말이, 부분적으로 용융하는 것에 기인한다.

(ii) 이에 따라, 기재 시트 상에서의 접착제 수지층의 형성에는, 알데히드기와, 아민기와의 반응, 즉 함수 겔화을 위한 반응을, 전혀 필요로 하지 않는다.

(iii) 알데히드화 덱스트란(AD)의 분말 자체는, 무수 에탄올 또는 이와 동등한 분산매 중에서, 형상이 거의 변화되지 않는다.

(iv) 기재 시트 상의 접착제 수지층은, 알데히드화 덱스트란(AD)의 분말에 유래하는 그레인(입상 부분)이, 변성 폴리리신(SAPL) 유래의 연속층에 의해, 서로 연결되며, 또한, 기재 시트에 고정된 것으로 여겨진다. 이와 같은 접착제 수지층의 구조를 감안하여, 알데히드기와, 아민기와의 반응은, 일어난다고 해도, 알데히드화 덱스트란(AD)의 분말에 유래하는 그레인(입상 부분)의 표면만에 한정되는 것으로 여겨진다.

(V) 기재 시트는, 두께가 약 30∼70 μm인 섬유 제품 시트로 충분하다. 이 섬유 제품 시트는, 목재 펄프만으로 이루어지는 종이 와이퍼와 동등 정도의 다공성 구조를 가지는 것이면 충분하다. 즉, 이 정도의 두께 및 다공성 구조를 가지는 섬유 제품 시트에 의해, 필요한 정도의 접착제 수지층의 고정 및 보강을 행할 수 있다.

본 발명의 시트형 조직 보강재는 높은 조직 보강 효과를 가지고 있고, 외과수술이나 외상의 지혈재 및 폐절제면의 공기 누출 방지으로서 사용할 수 있으므로, 예를 들면, 의료품 제조업으로 사용된다.

Claims (18)

1. 생체분해성을 가지는 기재(基材) 시트와,
   이 위에 고정되어 형성된 접착제 수지층으로 이루어지는 시트형 조직 접착 보강재로서,
   상기 접착제 수지층은,
   알데히드화 글리칸으로 이루어지는 제1 반응제와,
   부분 카르복실화 폴리리신으로 이루어지는 제2 반응제로 이루어지고,
   제2 반응제의 아미노기에 대한 제1 반응제의 알데히드기의 몰비가 1이며,
   제1 반응제의 분말에 유래하는 입상(粒狀) 구조와,
   제2 반응제를 포함하고, 시트형 조직 접착 보강재의 전면(全面)에 걸쳐, 상기 입상 구조를, 서로 연결하고 또한, 각 입상 구조를 기재 시트에 고정하고 있는 연결층을 가지는,
   시트형 조직 접착 보강재.
2. 제1항에 있어서,
   기재 시트는, 부직포, 직물, 편물, 메쉬 시트, 또는 스폰지 시트로서, 두께가 15μm∼500μm이며,
   접착제 수지층은, 두께가 100μm∼800μm인, 시트형 조직 접착 보강재.
3. 제1항에 있어서,
   제1 반응제의 분말에 유래하는 입상 구조는, 평균 입경(粒徑)이 20∼100 μm인, 시트형 조직 접착 보강재.
4. 제1항에 있어서,
   제1 반응제를 이루는 알데히드화 글리칸은, 알데히드기의 도입량이, 단당 유닛당 0.2∼0.5 개의 알데히드기를 도입한 것이며,
   제2 반응제를 이루는 부분 카르복실화 폴리리신은, 잔존 아미노기율이 70∼93 몰%인, 시트형 조직 접착 보강재.
5. 제1항에 있어서,
   접착제 수지층에는, 트롬빈, 또는 헤모코아귤라제(hemocoagulase)가 혈액응고촉진제로서 함유되어 있는, 시트형 조직 접착 보강재.
6. 제1항에 있어서,
   접착제 수지층에는, 제1 반응제와 제2 반응제의 합계 중량을 기준으로, 5∼30 %의 중량의, 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 및 콜라겐 혹은 그의 유도체로부터 선택되는 생분해성 폴리머, 및/또는, 1∼25 %의 중량의 글리세린이 함유되어 있고, 접착제 수지에서의, 이들 생분해성 폴리머 및/또는 보습 성분을 제외한 부분이, 제1 반응제 및 제2 반응제로 이루어지는, 시트형 조직 접착 보강재.
7. 생체분해성을 가지는 기재 시트와,
   알데히드화 글리칸을 포함하는 제1 반응제의 분말과,
   부분 카르복실화 폴리리신을 포함하는 제2 반응제의 분말과,
   함수율(含水率)이 2% 미만인 에탄올을 준비하고,
   기재 시트 상에서, 적어도 제2 반응제의 분말에, 이 에탄올이 배어들어, 제2 반응제의 분말이 부분적으로 용해하도록 함으로써, 제1 반응제, 제2 반응제 및 에탄올을 포함하는 층을 기재 시트 상에 형성하고,
   이 후에, 에탄올을 제거함으로써, 기재 시트 상에 고정된, 제1 반응제 및 제2 반응제를 포함하는 접착제 수지층을 형성하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 시트형 조직 접착 보강재의 제조 방법.
8. 제7항에 있어서,
   제1 반응제 및 제2 반응제의 혼합 분말을 준비하고,
   하기 (i)∼(iv) 중 어느 하나, 또는 이들로부터의 임의의 조합에 의해, 기재 시트 상에 혼합 분말 및 분산액을 포함하는 층을 형성한 후, 분산매를 제거하는, 시트형 조직 접착 보강재의 제조 방법:
   (i) 혼합 분말을 상기 분산매 중에 분산시킨 분산액을 준비하고, 상기 분산액을, 기재 시트에 토출함으로써 도포하고,
   (ii) 혼합 분말을 상기 분산매 중에 분산시킨 분산액을 준비하고, 상기 분산액을 면 상에 펼친 층에, 기재 시트를 접촉함으로써 도포하고,
   (iii) 기재 시트에, 혼합 분말을 도포하고 나서, 분산매를 도포하거나, 또는, 도포된 기재 시트에 분산매를 배어들게 하고,
   (iv) 기재 시트에 분산매를 배어들게 해 두고 나서, 혼합 분말을 도포함.
9. 제8항에 있어서,
   상기 (iii) 또는 (iv)에 의해, 상기 혼합 분말의 도포를 행하는 데 있어서,
   메쉬나 복수의 작은 구멍으로부터 분말을 낙하시키는 방식, 또는, 스프레이건(spray gun)식 혹은 디스펜서식의 분말 토출부와,
   분말 토출부에 대한 기재 시트의 상대적인 위치를, 연속적으로, 또는 순차적으로 이동시키는 구동 기구
   를 구비한 분말 도포 장치를 사용하는, 시트형 조직 접착 보강재의 제조 방법.
10. 제7항에 있어서,
    하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 및 콜라겐 혹은 그의 유도체로부터 선택되는 생분해성 폴리머, 및/또는, 글리세린을, 에탄올 또는 제1 반응제 및 제2 반응제의 혼합 분말, 또는 제1 반응제 혹은 제2 반응제의 분말에 첨가하는 공정을 포함하는, 시트형 조직 접착 보강재의 제조 방법.
11. 제7항에 있어서,
    혈액응고촉진제를, 에탄올 또는 제1 반응제 및 제2 반응제의 혼합 분말, 또는 제1 반응제 혹은 제2 반응제의 분말에 첨가하는 공정을 포함하는, 시트형 조직 접착 보강재의 제조 방법.
12. 생체분해성을 갖는 기재 시트와,
    이 위에 고정되어 형성된 코팅층으로 이루어지고,
    상기 코팅층은,
    알데히드화 글리칸으로 이루어지는 제1 반응제로 이루어지는 제1 상(相)과,
    부분 카르복실화 폴리리신으로 이루어지는 제2 반응제로 이루어지는 제2 상으로 이루어지고,
    제2 반응제의 아미노기에 대한 제1 반응제의 알데히드기의 몰비가 1이며,
    제1 상은 제1 반응제의 분말에 해당하는, 입상이며,
    제2 상은 시트형 조직 접착 보강재의 전면(全面)에 걸쳐, 입상의 제1 상을 상호 연결하고 또한 기재 시트에 고정하도록 연속되어 있는, 시트형 조직 접착 보강재.
13. 제12항에 있어서,
    상기 제2 상은 제1 반응제 및 글리세린으로 이루어지며, 상기 글리세린은 제1 반응제와 제2 반응제의 합계 중량을 기준으로, 5∼15 %의 중량으로 포함되어 있는, 시트형 조직 접착 보강재.
14. 제12항에 있어서,
    기재 시트는 부직포, 직물, 편물, 메쉬 시트, 또는 스폰지 시트로서, 두께가 15μm∼500μm이며,
    코팅층은, 두께가 100μm∼800μm인, 시트형 조직 접착 보강재.
15. 제14항에 있어서,
    제1 반응제의 분말에 유래하는 입상의 구조는, 평균 입경이 20∼100 μm인, 시트형 조직 접착 보강재.
16. 제15항에 있어서,
    사용 시에, 코팅층은, 수분을 흡수하고 또한, 제1 반응제의 알데히드기와, 제2 반응제의 아미노기가 반응함으로써, 함수(含水) 겔 상태의 접착제층을 형성하는, 시트형 조직 접착 보강재.
17. 제14항에 기재된 시트형 조직 접착 보강재를 제조하는 방법으로서,
    제1 반응제 및 제2 반응제의 혼합 분말, 및 기재 시트, 그리고 함수율이 1.0% 이하인 저함수율 에탄올을 준비하는 공정과,
    혼합 분말을 저함수율 에탄올 중에 분산시킨 분산액을 기재 시트에 도포한 후 건조함으로써 코팅층을 형성하는 공정을 포함하는,
    시트형 조직 접착 보강재의 제조 방법.
18. 제17항에 있어서,
    혼합 분말을 분산시키기 전에 또는 분산시킬 때, 저함수율 에탄올 중에 글리세린을 용해시키고, 이것에 의해, 제2 상 중에, 글리세린이, 제1 반응제와 제2 반응제의 합계 중량을 기준으로, 5∼15 %의 중량으로 포함되도록 하는, 시트형 조직 접착 보강재의 제조 방법.