WO2023140088A1 - 消化管吻合部補強材 - Google Patents
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Classifications
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Definitions
- the present invention relates to a sheet-like reinforcing material that can reinforce the anastomosis of the digestive tract.
- a reinforcing material that is wound from the outside and adhered to the outer membrane or serosa of the intestine at the site where the intestine is anastomosed.
- Surgical resection is an important treatment that can be expected to cure gastrointestinal cancer. Suture failure is the most serious postoperative complication in surgery requiring resection and reconstruction, and it still exists as an unmet medical need without an effective solution.
- Suture failure is a situation in which the anastomosed intestinal tract fails without healing, and the contents of the intestinal tract leak into the abdominal cavity.
- domestic data show that the incidence of suture failure is as high as 10.2% (Matsubara et al. Dis Colon Rectum 2014).
- Suture failure occurs when the tissue repair at the anastomotic site is incomplete, so it may be possible to avoid suture failure by covering and reinforcing the same area with a biocompatible material.
- fibrin glue and (2) sodium hyaluronate/carboxymethyl cellulose have been reported as clinical applications of anastomotic reinforcing agents in the field of colorectal surgery.
- Fibrin glue has a market share of more than 90% as a sealant, but because it uses the blood coagulation mechanism, it has become a very big social problem as a cause of drug-induced hepatitis in past cases of use. In addition, it has the disadvantage that it needs to be prepared just before use, and the preparation takes time and effort.
- a phase III trial was conducted outside Japan with the aim of reducing the incidence of suture failure in rectal cancer surgery, but its efficacy was not proven (Huh JW et al. Am J Surg 2010).
- Patent Document 1 a biodegradable sheet-like adhesive reinforcing material that can be used as a hemostatic material, an air leak prevention material, a suture reinforcement material, etc.
- Patent Document 2 This is a biodegradable porous sheet partially impregnated with a two-reactant type adhesive powder (Lydex (registered trademark)) developed by the present applicant and fixed.
- This two-reactant type aqueous gelling agent or adhesive powder consists of a mixed powder of aldehydic glucan and modified poly-L-lysine (Patent Document 2).
- Patent Document 3 it has been proposed to insert a stent using biodegradable polyglycolic acid into the intestinal tract to protect the anastomotic site after surgery for rectal cancer
- the present invention aims to provide a reinforcing material for gastrointestinal anastomosis that solves the problems of safety and strength of existing products as described above and can meet clinical needs.
- it provides a sheet-like reinforcing material that can reinforce the gastrointestinal anastomosis by a novel technique.
- the inventors of the present invention while earnestly studying the application of the above-mentioned sheet-shaped adhesive reinforcing material to surgical operations, came to pay attention to its use as a reinforcing material for gastrointestinal anastomosis. Then, instead of using it as a stent to be inserted into the intestinal tract, it was attempted to apply it externally to an anastomotic site such as the intestinal tract. Furthermore, after wrapping around an anastomotic site such as an intestinal tract, physiological saline was sprayed from the outside to promote gelation of the mixed powder of the two-reaction dosage forms, and an attempt was made to bring them into close contact. As a result, it was confirmed that a high anastomosis reinforcement effect could be obtained, which cannot be obtained with the existing commercially available hemostatic sheet ("Takoseal" (registered trademark, CSL Behring Co., Ltd.)).
- Patent Document 2 a two-reactant mixed powder
- Patent Document 2 a two-reactant mixed powder
- Patent Document 2 a denatured poly-L-lysine powder
- Patent Document 1 a reinforcing material
- Patent Document 1 is fixed to one side (adhesive surface) of a porous biodegradable sheet using ethanol or the like, wrapped around the anastomosis of the gastrointestinal tract, and then sprayed with physiological saline or the like from the outside (non-adhesive surface side of the reinforcing material sheet). It uses a novel method of
- Patent Document 2 the medical water-containing gel-forming agent or adhesive
- Patent Document 2 made of the mixed powder developed by the present applicant
- Patent Document 2 is applied to an incision or wound of a biological tissue in a powder state
- Patent Document 2 two kinds of reaction components react with each other to crosslink or polymerize, and the properties change from powder to water-containing gel.
- the water-containing gel exerts an adhesion-preventing action in a living body and has adhesiveness to tissues
- the water-containing gel alone has a feature of preventing the permeation of liquids and gases. Animal tests have already confirmed the hemostatic effect and the air leakage prevention effect on the pulmonary resection surface.
- Fig. 2 is a pair of photographs of a sheet-like adhesive reinforcing material (adhesive sheet; "Lydex (registered trademark) sheet”) used for the anastomotic site reinforcing material of the embodiment of the present application.
- the right half shows the front surface on which the adhesive layer is formed, and the left half shows the back surface where the porous sheet is exposed.
- the adhesive sheet shown here is obtained by adhering a two-reactant type mixed powder (Patent Document 2; “Lydex (registered trademark)”) consisting of an aldehyde dextran and a modified polylysine powder to a polyglycolic acid (PGA) porous sheet.
- Patent Document 2 “Lydex (registered trademark)”
- FIG. 1 is a schematic diagram (1) showing an anastomotic site reinforcing member in one embodiment of the present application and the main point of reinforcement of the anastomotic site of the large intestine by this material.
- Fig. 2 is a schematic diagram (2) showing an anastomotic site reinforcing member according to an embodiment of the present application, and main points of reinforcement of the anastomotic site of the large intestine by this material.
- FIG. 4 is a bar graph showing the results (right side) of a pressure resistance test against air leakage using an adhesive sheet used for the anastomotic site reinforcing material of FIGS. 2 and 3; FIG. Fig.
- FIG. 3 is a photograph (x 5) for histopathological evaluation of PAS (Periodic Acid-Schiff) staining of a cut section after pasting the anastomotic reinforcing material ("LYDEX sheet/PGA mesh sheet”) of one embodiment on the serosal surface of the small intestine of a pig.
- FIG. 6 is a photograph ( ⁇ 55) obtained by further enlarging the photograph of FIG. 5 .
- Fig. 10 is a photograph showing the appearance of a porcine small intestine after mechanical anastomosis.
- FIG. 8 is a photograph showing the appearance when the anastomotic site reinforcing material (“LYDEX sheet/PGA mesh sheet”) of one embodiment is attached to the site of the instrumental anastomosis in FIG. 7 over the entire circumference.
- the present invention in a specific embodiment, is a proposal aimed at preventing suture failure after gastrointestinal cancer surgery.
- rectal cancer which has a large number of cases and a high incidence of suture failure
- the present invention specifically applies to gastrointestinal cancer surgery, in which a biodegradable sheet is coated with a mixed powder ("LYDEX (registered trademark)") consisting of aldehyde dextran and denatured polylysine powder (“Lydex (registered trademark)").
- LYDEX registered trademark
- aldehyde dextran aldehyde dextran
- denatured polylysine powder Lidex (registered trademark)
- the anastomotic reinforcing material of the present invention addresses unmet medical needs in the medical field, and if this solution is widely and easily provided to patients, it is expected to have clinical value in terms of improving the patient's survival rate and quality of life. In addition, it is expected to significantly reduce medical costs related to complications and shorten the length of hospital stay, so it is of great medical economic significance.
- this medical device can be extrapolated to surgery for other gastrointestinal cancers.
- the present invention is extremely significant not only in rectal cancer surgery, but also in terms of both the clinical aspect of reducing the risk of suture failure and avoiding severe and fatal complications in gastrointestinal cancer surgery, and the related medical economic aspect.
- Laminated structure This medical device is composed of two layers, a sheet material with a physical reinforcing effect and a sealant material with adhesive strength. It is manufactured by using a variety of porous bioabsorbable materials (polyglycolic acid (PGA) sheet, etc.) as a support, and by uniformly adhering LYDEX powder, a sealant, to the surface (Fig. 1).
- PGA polyglycolic acid
- this sheet is wrapped around the entire circumference of the intestinal tract so that the anastomotic site is covered. It can be expected to have the effect of completely preventing leakage of contents from the intestinal tract by increasing pressure resistance compared to the case of "LYDEX" alone.
- the outer sheet portion (1) is made of polyglycolic acid (PGA)
- the inner sealant portion (bonding portion) (2) is "LYDEX" made of aldehydrated dextran and succinic anhydride-treated polylysine. All of them use non-blood and non-animal-derived raw materials, so there is no risk of infectious disease transmission and toxicity is low, so they are extremely safe. In addition, preparation at the time of use is not required, which does not cause stress on surgeons and operating room nurses.
- Outer sheet part polyglycolic acid (PGA)
- PGA polyglycolic acid
- BMG Co., Ltd. has a track record of starting production for the first time in Japan.
- the shape assumes a mesh sheet.
- a 3D mesh sheet made from biocompatible polymer compounds is very suitable for this application from the viewpoint of strength and wound healing (Takeshita et al. Clin Endosc 2016).
- the powder type "LYDEX” is undergoing clinical trials for pharmaceutical approval for the purpose of preventing postoperative pulmonary fistula in the field of respiratory surgery, but the results of animal experiments to date have revealed that it is absolutely insufficient in strength as a reinforcing material for gastrointestinal anastomoses.
- LYDEX 2-reactant adhesive
- the inner sealant, LYDEX is a medical adhesive newly developed by BMG. Starting with dextran, a high-molecular pharmaceutical raw material, and polylysine, a food additive, whose safety has already been confirmed, aldehyde-modified dextran and succinic anhydride-treated polylysine are obtained by simple modification. By mixing these two components in an appropriate ratio, it is possible to obtain a formulation that has high adhesive performance and that rapidly decomposes and disappears in vivo after exhibiting its performance.
- LYDEX has a strong antibacterial effect, it is suitable for gastrointestinal surgery, which is semi-clean surgery. In addition, it has higher adhesive strength than fibrin glue, which is widely used as a sealant, and has flexibility equal to or greater than that of fibrin glue. Since it instantly gels when it comes into contact with an aqueous liquid such as physiological saline, it is thought that by bonding to the object three-dimensionally, a high degree of airtightness can be obtained, and the poor adhesion that has been a problem with conventional products can be resolved.
- This medical device which is "designed with two layers of a sheet agent and a sealant agent", has strength and adhesive strength that could not be achieved with existing products by taking advantage of the features of both (Table 1).
- the breaking strength is the result obtained from the balloon pressure resistance test described later.
- the adhesion-preventing absorbable barrier here is specifically “Seprafilm” (registered trademark) from Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
- the fibrin glue is “Volheal” (registered trademark) "for tissue adhesion” from KM Biologics Co., Ltd.
- Low toxicity Fibrin glue may cause anaphylactoid symptoms, and not only is it a blood product derived from human blood, but it also contains components derived from bovine lungs, raising concerns about viral infection.
- this product is made from pharmaceutical raw materials and naturally derived food additives whose safety has been confirmed by the FDA, there is no risk of dangerous viral infection, and no particular safety problems have been found in various biological safety tests.
- Adhesive Sheet ⁇ Sheet-shaped Adhesive Reinforcing Material (Adhesive Sheet; “Lydex Sheet”)> The preparation of the mixed powder for the above two-component adhesive (“LYDEX”) is described below.
- the adhesive sheet which is the base of the present invention, is obtained by fixing a mixed powder of a two-reactant type adhesive (“LYDEX”) to a porous sheet.
- Patent Document 1 the evaluation results in the previous application (Patent Document 1; WO2020/122007) will be explained.
- LYDEX two-reactant type adhesive powder
- ethanol 99.5 vol% or more commercially available absolute ethanol (ethanol 99.5 vol% or more) at a rate of 0.5 g/6 mL, ultrasonically stirred, then applied at a rate of 0.5 g/(100 mm ⁇ 50 mm) and dried under reduced pressure.
- Embodiments of the present application described later with reference to FIGS. 4 to 8 of the present application were also manufactured in this manner.
- biodegradable porous sheets used here are as follows. - "Collagen base material” (Example 1): Koken Co., Ltd. "Integran””Presssheet” (100 mm ⁇ 50 mm, 0.2 g cotton fibrous collagen sheet) - “PLLA mesh density” (Example 4-1): Poly-L-lactic acid (PLLA) from BMG Co., Ltd. (weight average molecular weight M W by GPC-light scattering method is 200,000 to 280,000, melting point by DSC method is 180 to 195 ° C.) is used to spin a multifilament yarn (167 dtx ⁇ 24), and by tricot knitting (warp knitting, Denby knitting), each opening (mesh) by stitches.
- PLLA mesh density Poly-L-lactic acid (PLLA) from BMG Co., Ltd. (weight average molecular weight M W by GPC-light scattering method is 200,000 to 280,000, melting point by DSC method is 180 to 195 ° C.) is used to spin a multifil
- a single-ply knitted fabric with a diameter of about 0.8 mm. ⁇ "PGA mesh sheet (Example 4-3): A single knitted fabric spun and knitted in exactly the same way as "PLLA mesh dense” using polyglycolic acid (PGA) from BMG Co., Ltd. (melt flow rate (MFR) at 240 ° C. and 10 kg load is 3.0 to 9.0 g / 10 min).
- PGA polyglycolic acid
- the mixed powder of the two-reactive agent type adhesive (“LYDEX”)
- LYDEX a mixed adhesive powder (average particle size: 80 ⁇ m) was used in which the powder of aldehydated dextran, in which the amount of aldehyde groups introduced per glucose unit was 0.28, and the powder of succinic anhydride-added polylysine, in which the residual rate of free amino groups was 89.5%, were mixed at a weight ratio of 4/1.
- the adhesive resin layer at least partially permeates from the coating surface side of the base sheet.
- the thickness of such a base sheet is, for example, 0.2 mm or more or 0.3 mm or more, the adhesive resin layer exists only on the coating surface side and does not exist on the back surface of the base sheet.
- the adhesion part of the collagen casing was covered with the above-mentioned adhesive sheet, and physiological saline was permeated. 2. As a control, volheal was applied to the same adhesion part and covered with a mesh sheet.
- test piece using the adhesive sheet in 1. above showed a significantly higher adhesive strength than the control in 2. above.
- Example 5 of Patent Document 1 (WO2020/122007)
- the "adhesive sheet of Example 4-3 (“LYDEX sheet/PGA mesh sheet”)”
- the “adhesive sheet of Example 1 (“LYDEX sheet/collagen base material”)” were used to confirm the "sealant effect against air leakage”"using a rabbit pulmonary air leakage model”.
- This procedure is depicted in FIG. 2 of Patent Document 1 (WO2020/122007), and the results are summarized in Table 3. A summary of this is as follows.
- the left posterior lobe of the lung was partially resected to create an air leak site.
- the "LYDEX” powder was spray-applied, and the "LYDEX” sheet was attached, then sprayed with physiological saline to gel and cover the pneumostoma site (Fig. 2 of WO2020/122007).
- the respiratory pressure was increased stepwise up to a maximum of 50 cmH 2 O, and the presence or absence of air leakage was confirmed. When air leakage was observed, no more pressure was applied, and the intake pressure was taken as the air leakage occurrence intake pressure. Fibrin glue and PGA sheet were used as controls.
- Example 3-1 of Patent Document 1 (WO2020/122007)
- the "adhesive sheet of Example 1 ("LYDEX sheet/collagen base material")” was used to evaluate the hemostatic effect.
- the results are shown in Table 1. A summary of this is as follows.
- a rabbit was used as an animal model of hemostasis.
- a rabbit was laparotomy, a part of the liver was excised, a LYDEX sheet was applied to the bleeding site, and the hemostatic effect (presence or absence of hemostasis, amount of bleeding) was examined.
- the hemostatic effect presence or absence of hemostasis, amount of bleeding
- the average bleeding amount was 1.50 g for 1 minute after application, indicating an insufficient hemostatic effect and a large amount of bleeding.
- a needle hole (18G) was made in the balloon, and the needle hole was closed with the above adhesive sheet (PGA mesh sheet to which LYDEX was adhered), and then the balloon was pressurized until air leaked from the closed part by supplying air. The pressure at which air leakage occurs was taken as the pressure resistance value.
- a two-reactant type adhesive powder (“LYDEX”) was sprayed onto a square area of 2 cm in length and width using the spray gun described in FIG.
- fibrin glue was used for sealing in the same manner.
- "Bolheal for Tissue Adhesion” manufactured by KM Biologics Co., Ltd. was used according to the package insert.
- the pressure resistance value of the adhesive sheet used in the present embodiment was 212.3 ⁇ 34.5 mmHg, which tended to be higher than LYDEX.
- the result of the balloon pressure resistance test when fibrin glue was used was 1.3 ⁇ 15.7 mmHg, as shown in Table 1 above.
- FIG. 5 and 6 show enlarged photographs for histopathological evaluation of cross-sections of the adhesive site.
- PAS Periodic Acid-Schiff
- PROXIMATE ILS Straight Intraluminal Stapler manufactured by Ethicon Endo-Surgery Incorporated was used.
- pulverization was performed using a small pulverizer (Wonder Crush Mill D3V-10, Osaka Chemical Co., Ltd.) to obtain powdery aldehyde dextran (2.5/20).
- (2.5/20) indicates the charging ratio of (sodium periodate/dextran 70) that constitutes the aldehyde dextran.
- the amount of aldehyde groups introduced per sugar residue amount (mol) in the obtained aldehyde-modified dextran was 0.28.
- the amount of aldehyde groups introduced was measured by a redox titration method.
- the particle size of the powder was evaluated using a stereomicroscope and found to have an average particle size of 90 ⁇ m. Furthermore, as a result of observing the surface properties with an electron microscope, it was found to be porous.
- the average aspect ratio ratio of major axis to minor axis was about 1.6.
- the amount of aldehyde groups introduced per sugar residue amount (mol) in the obtained aldehyde-modified dextran was 0.28.
- the amount of aldehyde groups introduced was measured by a redox titration method. Specifically, 20 ml of 0.05 mol/l iodine aqueous solution, 10 ml of 10 mg/ml aldehydated dextran aqueous solution and 20 ml of 1 mol/l sodium hydroxide aqueous solution were placed in a 100 ml Meyer flask and stirred at 25° C. for 15 minutes.
- the residual ratio of free amino groups (side chain and terminal amino groups not involved in peptide bond formation) was determined to be 89.5%.
- ninhydrin solution and pH 5.5 acetic acid/sodium acetate buffer were added, heated in a boiling water bath for 3 minutes, and then quenched to obtain a sample solution.
- a test was conducted by the ultraviolet-visible absorbance measurement method of the Japanese Pharmacopoeia, the absorbance at a wavelength of 570 nm was measured, and the amino group content in the sample solution was determined.
- the resulting powdery succinic anhydride-treated polylysine was evaluated with a stereoscopic microscope in the same manner as the above aldehyde-modified dextran, and found to be almost the same random-shaped porous body. Moreover, the average particle diameter was 80 ⁇ m. The average aspect ratio was about 1.7.
- the residual amino group ratio of the resulting succinic anhydride-treated polylysine was quantified and found to be 84.7%.
- the residual amino group ratio was quantified as follows. First, powdered succinic anhydride-treated polylysine was dried and dissolved in water. Then, a ninhydrin solution and a pH 5.5 acetic acid/sodium acetate buffer solution were added, heated in a boiling water bath for 3 minutes, and then quenched to obtain a sample solution. Then, a test was conducted according to the Japanese Pharmacopoeia UV-visible absorbance measurement method, the absorbance at a wavelength of 570 nm was measured, and the amino group content in the sample solution was obtained.
- the gastrointestinal anastomosis reinforcing material of the present invention can take the following forms. 1.
- a sheet-like gastrointestinal anastomosis reinforcing material that is wrapped around the entire circumference of the gastrointestinal anastomosis site from the outside and is attached by adding a physiological saline solution from the outside, a base sheet having biodegradability and a continuous porous structure; and an adhesive resin layer fixed thereon,
- This adhesive resin layer a first reactant comprising an aldehyde glycan; and a second reactant comprising partially carboxylated polylysine, the molar ratio of aldehyde groups of the first reactant to amino groups of the second reactant is 0.8-1.2, 0.85-1.15, 0.9-1.1, or 0.95-1.05; a granular structure derived from the powder of the first reactant;
- the base sheet is a nonwoven fabric, a woven fabric, a knitted fabric, a mesh sheet, a sponge sheet, or other communicating porous sheets, and has a thickness of 10 ⁇ m to 1000 ⁇ m (1 mm), 15 ⁇ m to 500 ⁇ m (0.5 mm), or 20 ⁇ m to 300 ⁇ m, Item 1.
- the gastrointestinal anastomotic region reinforcing material according to Item 1 wherein the adhesive resin layer has a thickness of 50 ⁇ m to 1000 ⁇ m (1 mm), 100 ⁇ m to 800 ⁇ m (0.8 mm), 150 ⁇ m to 600 ⁇ m (0.5 mm), or 200 ⁇ m to 500 ⁇ m, or 0.5 to 20 times, 0.8 to 10 times, or 1 to 5 times the thickness of the base sheet.
- the gastrointestinal anastomotic site reinforcing material according to Item 1 or 2 wherein the granular structure derived from the powder of the first reactive agent has an average particle size of 20 to 100 ⁇ m. 4.
- Aldehydated glycans forming the first reactant are those in which the amount of aldehyde groups introduced is 0.2 to 0.5 aldehyde groups per monosaccharide unit, Item 4.
- Item 5 The gastrointestinal anastomosis reinforcing material according to any one of items 1 to 4, wherein the adhesive resin layer contains thrombin, hemocoagulase, or other blood coagulation accelerator.
- the adhesive resin layer contains hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), collagen or derivatives thereof, or other biodegradable polymers in an amount of 5 to 30% by weight based on the total weight of the first reactant and the second reactant, and/or glycerin or other moisturizing ingredients in an amount of 1 to 25% by weight, and the portion of the adhesive resin excluding these biodegradable polymers and/or moisturizing ingredients consists of the first reactant and the second reactant.
- the gastrointestinal anastomosis reinforcing material according to any one of items 1 to 5. 6A. Item 7.
- the other moisturizing ingredient is at least one selected from propylene glycol, 1,3-butylene glycol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, polyethylene glycol, sorbitol, maltitol, sodium dl-pyrrolidonecarboxylate, sodium lactate, polyglycerin, sodium hyaluronate and trimethylglycine.
- a method for producing a sheet-like gastrointestinal anastomotic site reinforcing material that is attached by wrapping the entire circumference of the gastrointestinal tract anastomosed site from the outside and applying a physiological saline solution from the outside comprising: a base sheet having biodegradability and a continuous porous structure; a powder of a first reactant comprising an aldehydated glycan; a second reactant powder comprising partially carboxylated polylysine; Prepare a dispersion medium, wherein the dispersion medium is ethanol with a water content of less than 2%, acetone with a water content of 1-3% or 1-2%, the corresponding 2-propanol or 1-propanol, or any mixture thereof; forming a layer containing the first reactant, the second reactant and the dispersion medium on the base sheet by allowing the dispersion medium to permeate at least the powder of the second reactant on the base sheet and partially dissolve the powder of the second reactant; After that, by removing
- a dispersion liquid is prepared by dispersing the mixed powder in the dispersion medium, and the dispersion liquid is spread over the surface of the layer and then applied to the layer by abutting the substrate sheet.
- a method for producing a gastrointestinal anastomotic site reinforcing material comprising adding hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), collagen or derivatives thereof, or other biodegradable polymers that can be dissolved or dispersed in a dispersion medium, and/or glycerin or other moisturizing ingredients to the dispersion medium, the mixed powder of the first reactive agent and the second reactive agent, or the powder of the first reactive agent or the second reactive agent.
- HPC hydroxypropyl cellulose
- HPMC hydroxypropyl methyl cellulose
- collagen or derivatives thereof or other biodegradable polymers that can be dissolved or dispersed in a dispersion medium, and/or glycerin or other moisturizing ingredients
- Item 11 The method for producing a gastrointestinal anastomotic site reinforcing material according to any one of Items 7 to 10, comprising adding thrombin, hemocoagulase, or other blood coagulation accelerator to the dispersion medium, the mixed powder of the first reactive agent and the second reactive agent, or the powder of the first reactive agent or the second reactive agent.
- a base sheet having biodegradability and a continuous porous structure; and a coating layer fixedly formed thereon,
- This coating layer a first phase comprising a first reactant comprising an aldehydated glycan; a second phase comprising a second reactant comprising partially carboxylated polylysine; the molar ratio of the aldehyde groups of the first reactant to the amino groups of the second reactant is 1; the first phase is discrete granules corresponding to the powder of the first reactant;
- the second phase is a gastrointestinal anastomotic reinforcing material that is continuous across the entire surface of the gastrointestinal anastomotic reinforcing material so as to interconnect each of the granular first phases and secure them to the base sheet.
- Item 13 The gastrointestinal anastomotic site reinforcing material according to Item 12, wherein the second phase is formed from the first reactive agent and glycerin, and the glycerin is contained in a weight of 5 to 15% based on the total weight of the first reactive agent and the second reactive agent.
- the base sheet is a nonwoven fabric, a woven fabric, a knitted fabric, a mesh sheet, a sponge sheet, or other communicating porous sheets, and has a thickness of 15 ⁇ m to 500 ⁇ m, Item 14.
- Item 15 The gastrointestinal anastomotic site reinforcing material according to any one of Items 12 to 14, wherein the granular structure derived from the powder of the first reactant has an average particle size of 20 to 100 ⁇ m.
- Item 16 The gastrointestinal anastomotic site reinforcing material according to any one of Items 12 to 15, wherein the coating layer absorbs moisture and forms an adhesive layer in a hydrous gel state by reacting the aldehyde group of the first reactive agent and the amino group of the second reactive agent when used. 17.
- Item 19 The gastrointestinal anastomotic part reinforcing material according to any one of Items 1 to 18, wherein the gastrointestinal tract is the large intestine, small intestine, duodenum, stomach, or esophagus, or a method for producing the same.
- Item 20. The gastrointestinal anastomosis reinforcing material or the method for producing the same according to any one of Items 1 to 19, wherein the anastomosis is performed by mechanical anastomosis using a circular stapler or other automatic anastomosis device.
- 21. The gastrointestinal anastomosis reinforcing material or its manufacturing method according to any one of Items 1 to 20, wherein the anastomosis is made of a magnesium alloy or other biodegradable material.
- Item 22 The gastrointestinal anastomotic site reinforcing material according to any one of Items 1 to 21, or a method for producing the same, wherein the base sheet is a porous sheet made of a textile or non-textile product, and the relatively large pores have a diameter of 500 ⁇ m or less, 400 ⁇ m or less, or 300 ⁇ m or less when observed with an optical microscope.
- 23. The gastrointestinal anastomosis reinforcing material according to any one of Items 1 to 22, or a method for producing the same, wherein the base sheet has an average pore diameter (median diameter; D50) of 20 to 150 ⁇ m for pores having a diameter of 1 ⁇ m or more.
- Item 24 Item 24.
- the gastrointestinal anastomosis reinforcing material or the method for producing the same according to any one of Items 1 to 23, wherein the base sheet has a porosity (%) of 50 to 97% or 60 to 95%.
- PGA polyglycolic acid
- PLLA poly-L-lactic acid
- PGDLLA glycolic acid/DL-lactic acid copolymer
- LCL L-lactic acid/ ⁇ -caprolactone copolymer
- PDO poly
- the sheet-like anastomotic site reinforcing material of the present invention has a high tissue reinforcing effect for preventing postoperative suture failure for gastrointestinal cancer, and the present invention is used in the medical product manufacturing industry.
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Abstract
消化管を吻合した箇所に、外部から全周にわたって巻き付けて、その外側から生理的塩類溶液を加えることにより貼り付けるシート状の消化管吻合部補強材であって、生体分解性及び連通多孔構造を有する基材シートと、この上に固定されて形成された接着剤樹脂層とから形成され、この接着剤樹脂層は、アルデヒド化グリカンからなる第１反応剤と、部分カルボキシル化ポリリジンからなる第２反応剤とから形成されており、第１反応剤の粉末に由来する粒状構造と、第２反応剤に由来し、シート状組織接着補強材の全面にわたって、この粒状構造を、相互に連結するとともに、各粒状構造を基材シートに固定している連結層とを有する。
Description
本発明は、消化管の吻合（ふんごう）部を補強することができるシート状の補強材に関する。特には、消化管がんなどの治療などのために腸管の外科的切除を行った後、腸管を吻合した箇所に、外部から巻き付けられて腸管の外膜または漿膜に接着される補強材に関する。
消化管がんに対する治療において、外科的切除は、根治を期待しうる重要な治療である。縫合不全は、切除・再建を要する手術における最も重大な術後合併症であり、未だ有効な解決法のないアンメットメディカルニーズとして存在している。
縫合不全とは、吻合した腸管が癒合せずに破綻し、腸管内容物が腹腔内に漏れる状況である。直腸がんにおける具体例を挙げると、国内のデータではその縫合不全発生率は10.2%と高率である（Matsubara et al. Dis Colon Rectum 2014）。
縫合不全は吻合部の組織修復が不完全であった場合に発生するため、同部を生体親和性材料で被覆・補強することにより、縫合不全を回避できる可能性がある。近年、多種のマテリアルの研究開発が行われている。大腸外科領域における吻合部補強剤の臨床応用としては、(1)フィブリン糊と、(2)ヒアルロン酸ナトリウム/カルボキシメチルセルロースの報告がある。
(1)フィブリン糊は、シーラント剤として90%以上の市場占有率を有しているが、血液凝固メカニズムを利用しているため、過去の使用例において、薬害肝炎発生の原因として非常に大きな社会的問題となっている。また、使用法においては用時調製が必要であり、調製に手間がかかるという欠点が挙げられる。国外では直腸がん手術における縫合不全発生率の低下を目的として、第III相試験が実施されたが、その有効性は証明されなかった（Huh JW et al. Am J Surg 2010）。
(2)ヒアルロン酸ナトリウム/カルボキシメチルセルロースは、国外でランダム化比較試験が実施されたが、同製剤使用群において、縫合不全や骨盤内膿瘍などの吻合部関連合併症の発生率が有意に高かったと報告されており、吻合部を補強する目的としての使用は禁忌とされている（Beck et al. Dis Colon Rectum 2003）。同製剤は破壊強度が低く、接着力が低いためと考えられている。
このように、既存製品は安全性や強度、その他機能面で様々な課題を抱えており、臨床ニーズに応える有用な製品がないのが現状である（Pommergaard et al. Int J Colorectal Dis 2012）。
一方、本件発明者らは、止血材、気漏防止材、縫合部補強材などとして利用しうる生体分解性のシート状の接着補強材の開発を行っている（特許文献１）。これは、本件出願人が開発した２反応剤型の接着剤粉末（Lydex（登録商標））を、生分解性の多孔質シートに部分的に浸透させた状態となるように固定させたものである。この２反応剤型の水性ゲル化剤ないし接着剤粉末は、アルデヒド化グルカン及び変性ポリ-L-リジンの混合粉末からなるものである（特許文献２）。他方、直腸がんの手術後に、吻合箇所を保護するために、腸管内に生分解性のポリグリコール酸を用いたステントを挿入して用いることが提案されている（特許文献３）。
本発明は、上述のような、既存製品が有する、安全性や強度などの課題を解決し、臨床ニーズに応えることのできる消化管吻合用の補強材を提供しようとするものである。特には、斬新な手法により、消化管吻合部を補強することのできるシート状の補強材を提供するものである。
本件発明者らは、上記のシート状の接着補強材を外科手術に応用することにつき鋭意検討する中で、消化管吻合部の補強材として用いることに着目するに至った。そして、腸管内に挿入するステントとして用いるのではなく、腸管などの吻合部に外部から適用することを試みた。さらには、腸管などの吻合部に巻き付けた後に、外側から生理食塩水を噴霧することで、２反応剤型の混合粉末のゲル化を促し、密着させることを試みた。その結果、既存の市販止血シート（「タコシール」(登録商標、CSLベーリング株式会社)）では得ることのできない、高い吻合部補強効果を得ることができることが確かめられた。
すなわち、アルデヒド化グルカンの粉末と、変性ポリ-L-リジンの粉末とからなる２反応剤型の混合粉末（特許文献２；「Lydex(登録商標)」）を得た後、エタノールなどを用いて多孔性の生分解性シートの一方の側（接着面）に固定した補強材（特許文献１；「Lydexシート」）を用いるとともに、消化管の吻合部に巻き付けた後に、外側（補強材シートの非接着面の側）から生理食塩水などを噴霧するという斬新な手法を採用したものである。
より詳細に説明するならば、まず、本件出願人が開発した上記の混合粉末からなる医療用の含水ゲル形成剤ないしは接着剤（特許文献２；「Lydex(登録商標)」）は、粉末の状態で生体組織の切開部や創部などに塗布された後、生理食塩液を添加した際などに、２種の反応成分が互いに反応することで、架橋または重合し、性状が紛体から含水ゲルに変化する。該含水ゲルは、生体中にて癒着防止作用を発揮するとともに組織への接着性を有しており、該含水ゲル単体で液体及び気体の透過を妨げる特徴を有している。既に、動物試験により、止血効果及び肺切除面での気漏防止効果が確認されている。
次いで、上記の医療用の含水ゲル形成剤ないしは接着剤を用いて、シート状の組織接着補強材を得るべく、鋭意検討する中で、無水エタノールなどを用いる簡単な方法で実現できることを見出した（特許文献１；「Lydex(登録商標)シート」）。そして、今般、シート状の接着補強材を用いて、消化管の吻合部に、外部から巻き付けてから、生理食塩水またはその他の生理的溶液を加えるという斬新な手法により、予想外に優れた補強効果を実現したものである。
既存の腸管吻合部補強剤が有していた安全性や強度などの課題を解決し、臨床ニーズに応えることできる。特には、消化管がんなどの術後縫合不全を予防することができる。
本発明は、具体的な実施形態において、消化管がん術後の縫合不全予防を目的とした提案である。すなわち、罹患数が多くかつ縫合不全発生率が高い直腸がんをターゲットに導入し、本医療機器の有効性を検証し、将来的には全消化管がん全体に対する適応拡大を目標としている。
従来品では解決できていない問題を解決するというアンメットメディカルニーズを満たすべく、本発明は、具体的には、消化管がん手術において、アルデヒド化デキストランと変性ポリリジン粉末からなる混合粉末（「LYDEX(登録商標)」）を生分解性シートに固着させたシート状の接着補強材（「Lydex(登録商標)シート」）を、腸管吻合部の全周にわたって巻きつけて被覆し、その上で生理的溶液を加えるようにする。
本発明における吻合部補強材（以下、適宜「本医療機器」とも呼ぶ）をもって、医療現場のアンメットメディカルニーズに取り組み、広くかつ簡便にこの解決策が患者に提供された場合、患者の生存率やQuality of lifeの向上という臨床的価値が期待される。また、合併症に関わる多大な医療費の削減や在院日数の短縮が見込めるため、その医療経済的意義は大きい。
また、本医療機器は他の消化管がんの手術に対しても外挿可能である。
本発明は、直腸がん手術のみならず、消化管がん手術における縫合不全発生リスクの軽減や重症・致死的合併症の回避という臨床的側面と、それに関連した医療経済的側面の両面において極めて意義がある。
＜本医療機器の要点＞
１．積層構成
本医療機器は、物理的な補強効果を有するシート剤と、接着力を有するシーラント剤との2層で構成されるという点で、吻合部補強手段としては、世界初の製品コンセプトであるといえる。多孔質の各種の生体内吸収性素材（ポリグリコール酸（PGA）シートなど）を支持体とし、表面にシーラント剤である“LYDEX”粉末を均一に固着させることにより作製される（図１）。
１．積層構成
本医療機器は、物理的な補強効果を有するシート剤と、接着力を有するシーラント剤との2層で構成されるという点で、吻合部補強手段としては、世界初の製品コンセプトであるといえる。多孔質の各種の生体内吸収性素材（ポリグリコール酸（PGA）シートなど）を支持体とし、表面にシーラント剤である“LYDEX”粉末を均一に固着させることにより作製される（図１）。
２．使用
このシートを“LYDEX”塗布面を内側にして、吻合部が被覆されるように全周性に腸管に巻きつけ、外側から水分を浸透させることで“LYDEX”を瞬時にゲル化し適用部位に接着させる（図２）。“LYDEX”単独の場合よりも耐圧性が高まることにより腸管からの内容液漏出を完全に防止する効果が期待できる。
このシートを“LYDEX”塗布面を内側にして、吻合部が被覆されるように全周性に腸管に巻きつけ、外側から水分を浸透させることで“LYDEX”を瞬時にゲル化し適用部位に接着させる（図２）。“LYDEX”単独の場合よりも耐圧性が高まることにより腸管からの内容液漏出を完全に防止する効果が期待できる。
＜一実施形態の消化管吻合部補強技術＞
以下に、本発明の一実施形態による消化管吻合部補強材について、概要を説明する。ここでは、再度、本件の開発の背景から説明する。
以下に、本発明の一実施形態による消化管吻合部補強材について、概要を説明する。ここでは、再度、本件の開発の背景から説明する。
１）消化管吻合部補強技術の開発
縫合不全は吻合部の組織修復が不完全であった場合に発生するため、同部を補強材で被覆することにより、縫合不全を回避できる可能性がある。近年、多種のマテリアルの研究開発が行われているが、既存製品は安全性や強度、その他機能面で様々な課題を抱えており、臨床ニーズに応える有用な製品がないのが現状である。
縫合不全は吻合部の組織修復が不完全であった場合に発生するため、同部を補強材で被覆することにより、縫合不全を回避できる可能性がある。近年、多種のマテリアルの研究開発が行われているが、既存製品は安全性や強度、その他機能面で様々な課題を抱えており、臨床ニーズに応える有用な製品がないのが現状である。
現在、本件発明者らが共同で開発している吻合部補強材は、“物理的な補強効果を有するシート剤と、接着力を有するシーラント剤との２層で構成される世界初の革新的医療機器”である（図１～２）。“シート剤とシーラント剤の２層にデザイン”し、両者の特長を活かすことにより、既存製品では実現しえなかった強度および接着力を有する革新的医療機器の試作開発（第一次試作）に成功した。
（２）消化管吻合部補強技術の特長
本実施形態の消化管吻合部補強材において、外側のシート部分(1)はポリグリコール酸（PGA）からなり、内側のシーラント部分（接着部分）(2)はアルデヒド化デキストランおよび無水コハク酸処理ポリリジンからなる“LYDEX”であることを想定している。いずれも非血液・非動物由来の原材料を使用することにより、感染症伝播のリスクがなく毒性が低いため、極めて安全性が高い。また、用時調製が不要であり、外科医や手術室看護師のストレスとならない。
本実施形態の消化管吻合部補強材において、外側のシート部分(1)はポリグリコール酸（PGA）からなり、内側のシーラント部分（接着部分）(2)はアルデヒド化デキストランおよび無水コハク酸処理ポリリジンからなる“LYDEX”であることを想定している。いずれも非血液・非動物由来の原材料を使用することにより、感染症伝播のリスクがなく毒性が低いため、極めて安全性が高い。また、用時調製が不要であり、外科医や手術室看護師のストレスとならない。
(1)外側のシート部分：ポリグリコール酸（PGA）
ポリグリコール酸（PGA）は、本件出願人（株式会社ビーエムジー）が日本で初めて製造を開始した実績があり、各種医療用原料として広く使用されている。形状はメッシュシートを想定している。生体親和性を有する高分子化合物を3Dメッシュ状に加工したシートは、強度・創傷治癒の観点から本用途に非常に適している（Takeshita et al. Clin Endosc 2016）。粉末タイプの“LYDEX”は、呼吸器外科領域における術後肺瘻予防目的で薬事承認に向け治験が進められているが、消化管吻合部の補強材としては絶対的に強度が不足していることが、これまでの動物実験の結果で明らかになっている。PGAを3Dメッシュ状に加工し、“LYDEX”と2層構造で設計することにより、“LYDEX”単独での課題であった強度不足が解消されると考える。
ポリグリコール酸（PGA）は、本件出願人（株式会社ビーエムジー）が日本で初めて製造を開始した実績があり、各種医療用原料として広く使用されている。形状はメッシュシートを想定している。生体親和性を有する高分子化合物を3Dメッシュ状に加工したシートは、強度・創傷治癒の観点から本用途に非常に適している（Takeshita et al. Clin Endosc 2016）。粉末タイプの“LYDEX”は、呼吸器外科領域における術後肺瘻予防目的で薬事承認に向け治験が進められているが、消化管吻合部の補強材としては絶対的に強度が不足していることが、これまでの動物実験の結果で明らかになっている。PGAを3Dメッシュ状に加工し、“LYDEX”と2層構造で設計することにより、“LYDEX”単独での課題であった強度不足が解消されると考える。
(2)内側の接着部分：２反応剤型の接着剤（“LYDEX”）
内側のシーラント剤である“LYDEX”は、ビーエムジーが新規開発した医療用接着剤である。既に安全性が確認されている高分子の医薬品原料であるデキストランおよび食品添加物であるポリリジンを出発原料として、それぞれに簡単な修飾を施して得られるアルデヒド化デキストランおよび無水コハク酸処理ポリリジンからなる。これら2成分を適切な割合で混合することにより、接着性能が高く、また性能発揮後は生体内で速やかに分解・消失する製剤が得られる。本製剤は生体臓器・組織上の適用部位に噴霧し、これに生理食塩液等の水分を添加することで、アルデヒド化デキストランのアルデヒド基と無水コハク酸処理ポリリジンのアミノ基の間に架橋を生じ、瞬時にゲル化・接着するというこれまでにない新しい接着剤である。
内側のシーラント剤である“LYDEX”は、ビーエムジーが新規開発した医療用接着剤である。既に安全性が確認されている高分子の医薬品原料であるデキストランおよび食品添加物であるポリリジンを出発原料として、それぞれに簡単な修飾を施して得られるアルデヒド化デキストランおよび無水コハク酸処理ポリリジンからなる。これら2成分を適切な割合で混合することにより、接着性能が高く、また性能発揮後は生体内で速やかに分解・消失する製剤が得られる。本製剤は生体臓器・組織上の適用部位に噴霧し、これに生理食塩液等の水分を添加することで、アルデヒド化デキストランのアルデヒド基と無水コハク酸処理ポリリジンのアミノ基の間に架橋を生じ、瞬時にゲル化・接着するというこれまでにない新しい接着剤である。
“LYDEX”は強い抗菌作用を有するため、準清潔手術である消化器外科領域の手術に適している。また、シーラント剤として広く使用されているフィブリン糊よりも高い接着力を有するともに、フィブリン糊と同等以上の柔軟性を有している。生理食塩液などの水性液体と接触することによって瞬時にゲル化するため、三次元的に対象物と接着することにより、高い気密性が得られ、従来品での課題であった接着不良が解消されると考える。
“シート剤とシーラント剤の2層にデザイン”された本医療機器は、両者の特長を活かすことにより、既存製品では実現しえなかった強度および接着力を有している（表１）。
＜表1＞提案機器と既存製品の比較
上記表１中、破壊強度は、後述のバルーン耐圧試験により得られた結果である。また、ここでの癒着防止吸収性バリアは、具体的には、科研製薬株式会社の「セプラフィルム」(登録商標)であり、フィブリン糊は、KMバイオロジクス株式会社の「ボルヒール」(登録商標)「組織接着用」である。
＜本発明のベースとなる２反応剤型の接着剤（“LYDEX”）の特長＞
(1)接着力が高い
既存製品であるフィブリン糊では、生成したフィブリン塊が組織表面から剥がれることがあるのに対し、本品は有意に高い接着力を示す。また、フィブリン糊より柔軟性が高いことも確認されている。
(1)接着力が高い
既存製品であるフィブリン糊では、生成したフィブリン塊が組織表面から剥がれることがあるのに対し、本品は有意に高い接着力を示す。また、フィブリン糊より柔軟性が高いことも確認されている。
(2)瞬時にゲル化する
本品を適用部位に塗布し、水分を滴加することにより、瞬時にゲル化接着する。
本品を適用部位に塗布し、水分を滴加することにより、瞬時にゲル化接着する。
(3)体内で分解、消失する
本品は、体内において一定の期間ゲル形状を保持し、その後、徐々に分解・消失する。
本品は、体内において一定の期間ゲル形状を保持し、その後、徐々に分解・消失する。
(4)毒性が低い
フィブリン糊はアナフィラキシー様症状を起こすこともあり、人血由来の血液製剤であるばかりでなく、ウシ肺由来の成分も含有されておりウイルス感染が懸念されている。これに対して、本品は医薬品原料やFDAで安全性が確認されている天然由来の食品添加物を原料とするため、危険なウイルス感染の心配はなく、各種生物学的安全性試験においても安全性に特に問題が認められていない。
フィブリン糊はアナフィラキシー様症状を起こすこともあり、人血由来の血液製剤であるばかりでなく、ウシ肺由来の成分も含有されておりウイルス感染が懸念されている。これに対して、本品は医薬品原料やFDAで安全性が確認されている天然由来の食品添加物を原料とするため、危険なウイルス感染の心配はなく、各種生物学的安全性試験においても安全性に特に問題が認められていない。
(5)容易に調製が可能
フィブリン糊は用時調製のため、使用直前に調製する必要がある。この作業はどれだけ急いでも5分以上の時間を要し、非常に面倒である。また、溶解後1時間以上経過すると、硬化しにくくなるため、前もって調製しておくことはできない。これに対し本品は、これらの溶解作業が一切不要であるため、必要な時にすぐ使用することが出来る。
フィブリン糊は用時調製のため、使用直前に調製する必要がある。この作業はどれだけ急いでも5分以上の時間を要し、非常に面倒である。また、溶解後1時間以上経過すると、硬化しにくくなるため、前もって調製しておくことはできない。これに対し本品は、これらの溶解作業が一切不要であるため、必要な時にすぐ使用することが出来る。
(6)抗菌作用を有する
原料であるポリリジンは強い抗菌作用を有する。黄色ブドウ球菌S.aureus、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌MRSAに対する抗菌作用を有することがin vitro試験で示されている。
原料であるポリリジンは強い抗菌作用を有する。黄色ブドウ球菌S.aureus、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌MRSAに対する抗菌作用を有することがin vitro試験で示されている。
＜本発明のベースとなるシート状の接着補強材（接着シート；「Lydexシート」）＞
上記の２反応剤型の接着剤（“LYDEX”）としての混合粉末の製造については、後述する。本発明のベースとなる接着シートは、２反応剤型接着剤の混合粉末（“LYDEX”）を多孔質シートに固着させたものである。
上記の２反応剤型の接着剤（“LYDEX”）としての混合粉末の製造については、後述する。本発明のベースとなる接着シートは、２反応剤型接着剤の混合粉末（“LYDEX”）を多孔質シートに固着させたものである。
まず、先の出願（特許文献１；WO2020/122007）における評価結果を説明するが、これに用いた接着シートの製造のためには、上記の２反応剤型の接着剤粉末（“LYDEX”）を市販の無水エタノール（エタノール99.5vol%以上）に、0.5g／6mLの割合で加え超音波で攪拌してから、0.5g／（100mm × 50mm）の割合で塗布してから、減圧乾燥した。本願図４～８を用いて説明する、後述の本願実施形態においても、このようにして製造した。
先の出願（特許文献１；WO2020/122007）及び本願実施形態における具体的な評価のためには、シート状の接着補強材（「Lydexシート」）として、特許文献１（WO2020/122007）における、実施例１の接着シート（「LYDEXシート・コラーゲン基材」）、実施例４－１の接着シート（「LYDEXシート・PLLAメッシュ密」）、及び、実施例４－３の接着シート（「LYDEXシート・PGAメッシュシート」）」を用いた。
ここで用いた３種類の生分解多孔質シートは、下記のとおりである。
・「コラーゲン基材」（実施例１）：株式会社高研の「インテグラン」「プレスシート」（100mm × 50mm、0.2ｇの綿線維状コラーゲンシート）
・「PLLAメッシュ密」（実施例４－１）：株式会社ビーエムジーのポリ-L-乳酸（PLLA）（GPC-光散乱法による重量平均分子量MWが200,000～280,000、DSC法による融点が180～195℃）を用いて、マルチフィラメント糸（167dtx×24）を紡糸し、トリコット編（経編、デンビー編み）により、編目による各開口（網目）の径が、約0.8ｍｍになるようにした一重編地。
・「PGAメッシュシート」（実施例４－３）：(株)ビーエムジーのポリグリコール酸（PGA）（240℃，10kg荷重でのメルトフローレート(MFR)が3.0～9.0g/10min）を用いて、「PLLAメッシュ密」と全く同様に、紡糸及び編成した一重編地。
・「コラーゲン基材」（実施例１）：株式会社高研の「インテグラン」「プレスシート」（100mm × 50mm、0.2ｇの綿線維状コラーゲンシート）
・「PLLAメッシュ密」（実施例４－１）：株式会社ビーエムジーのポリ-L-乳酸（PLLA）（GPC-光散乱法による重量平均分子量MWが200,000～280,000、DSC法による融点が180～195℃）を用いて、マルチフィラメント糸（167dtx×24）を紡糸し、トリコット編（経編、デンビー編み）により、編目による各開口（網目）の径が、約0.8ｍｍになるようにした一重編地。
・「PGAメッシュシート」（実施例４－３）：(株)ビーエムジーのポリグリコール酸（PGA）（240℃，10kg荷重でのメルトフローレート(MFR)が3.0～9.0g/10min）を用いて、「PLLAメッシュ密」と全く同様に、紡糸及び編成した一重編地。
一方、２反応剤型接着剤の混合粉末（“LYDEX”）としては、グルコース・ユニットあたりのアルデヒド基の導入量が0.28であるアルデヒド化デキストランの粉末と、遊離アミノ基の残存率が89.5％の無水コハク酸添加ポリリジンの粉末とを４／１の重量比率で混合した混合接着剤粉末（平均粒径が８０μｍ）を用いた。
＜接着シート（「Lydexシート」）についての先の研究による特性評価＞
－接着剤樹脂層の形状・構造
先の出願（特許文献１；WO2020/122007）の図１４～１５に示す実態顕微鏡（(株)KEYENCE製「デジタルマイクロスコープVHX-5000」システム）の写真などによると、得られた接着シート（「Lydexシート」）中、接着剤樹脂層は、２反応剤型接着剤の混合粉末（“LYDEX”）のうちで、変性ポリリジン粉末が一旦、ほぼ溶融状態となることで、アルデヒド化デキストランの粉末及び基材シートが互いに接合した構造となっていた。そのため、アルデヒド化デキストランの粉末に由来すると考えられる微小な突起構造が、全面にわたって、びっしりと形成されていた。
－接着剤樹脂層の形状・構造
先の出願（特許文献１；WO2020/122007）の図１４～１５に示す実態顕微鏡（(株)KEYENCE製「デジタルマイクロスコープVHX-5000」システム）の写真などによると、得られた接着シート（「Lydexシート」）中、接着剤樹脂層は、２反応剤型接着剤の混合粉末（“LYDEX”）のうちで、変性ポリリジン粉末が一旦、ほぼ溶融状態となることで、アルデヒド化デキストランの粉末及び基材シートが互いに接合した構造となっていた。そのため、アルデヒド化デキストランの粉末に由来すると考えられる微小な突起構造が、全面にわたって、びっしりと形成されていた。
また、多孔質の基材シートとして、平均開口径が例えば0.8ｍｍであるメッシュシートなどを用いた場合、接着剤樹脂層は、基材シートの塗布面側から、少なくとも部分的に浸透する形となる。また、このような基材シートの厚みが、例えば、0.2mm以上または0.3mm以上である場合に、接着剤樹脂層は、塗布面側にのみ存在し、基材シートの裏側の表面には存在しない。
－接着剤樹脂層の厚さ
特許文献１（WO2020/122007）の表６の結果によると、上記実施例１の接着シート（「LYDEXシート・コラーゲン基材」）について、接着剤樹脂層の厚さを測定したところ、0.28～0.36mm（平均0.32mm＝320μm）であった。また、２反応剤型接着剤の混合粉末（“LYDEX”）にヒドロキシプロピルセルロース（HPC）を20%配合したものを用いて、「LYDEXシート・コラーゲン基材」と同様に製造した接着シートについて、接着剤樹脂層の厚さを測定したところ、0.30～0.37mm（平均0.34mm＝340μm）であった。
特許文献１（WO2020/122007）の表６の結果によると、上記実施例１の接着シート（「LYDEXシート・コラーゲン基材」）について、接着剤樹脂層の厚さを測定したところ、0.28～0.36mm（平均0.32mm＝320μm）であった。また、２反応剤型接着剤の混合粉末（“LYDEX”）にヒドロキシプロピルセルロース（HPC）を20%配合したものを用いて、「LYDEXシート・コラーゲン基材」と同様に製造した接着シートについて、接着剤樹脂層の厚さを測定したところ、0.30～0.37mm（平均0.34mm＝340μm）であった。
－接着強度比較試験（in vitro試験）
特許文献１（WO2020/122007）中には、実施例６の説明及び図６～７にて、「実施例４－１の接着シート（「LYDEXシート・PLLAメッシュ密」）」を用い、in vitroにて接着強さを評価したことが記載されており、この結果が、表４～５及び図８にまとめて示されている。この概要をまとめると下記のとおりである。
特許文献１（WO2020/122007）中には、実施例６の説明及び図６～７にて、「実施例４－１の接着シート（「LYDEXシート・PLLAメッシュ密」）」を用い、in vitroにて接着強さを評価したことが記載されており、この結果が、表４～５及び図８にまとめて示されている。この概要をまとめると下記のとおりである。
まず、接着シートを貼り合わせる対象には、臓器等を想定した代替物として、株式会社ニッピの「コラーゲンケーシング」（厚み28μm、直径20mmの筒状）を縦に切り開いたものを用いた。また、上記の接着シート、及び、「コラーゲンケーシング」を、５×２ｃｍの小片に切り出し、それらの一方の面における一端から1.25cmまでの箇所を接着部に設定した。そして、次の手順で実験を行った。
1. コラーゲンケーシングの接着部に上記の接着シートを被せ、生理食塩水を浸透させた。
2. 対照として同接着部にボルヒールを塗布し、上からメッシュ状シートを被せた。
2. 対照として同接着部にボルヒールを塗布し、上からメッシュ状シートを被せた。
これら1,2共に200ｇの重りを乗せ、30秒後に重りを取り除いた。さらに2分半静置した後に、JIS K 6850接着剤－剛性被着材の引張せん断接着強さ試験方法を参考にして、50mm/minの試験速度条件で引張試験を開始した。
その結果、上記1.の接着シートによる試験片では、上記2.の対照と比較し、有意に高い接着強度が認められた。
－ウサギ肺気漏モデルを用いた空気漏れに対するシーラント効果
また、特許文献１（WO2020/122007）の実施例５では、「実施例４－３の接着シート（「LYDEXシート・PGAメッシュシート」）」、及び、「実施例１の接着シート（「LYDEXシート・コラーゲン基材」）」を用いて、「ウサギ肺気漏モデルを用いた」「空気漏れに対するシーラント効果」が確認されている。この手順について、特許文献１（WO2020/122007）の図２に描かれており、この結果が表３にまとめて示されている。この概要をまとめると下記のとおりである。
また、特許文献１（WO2020/122007）の実施例５では、「実施例４－３の接着シート（「LYDEXシート・PGAメッシュシート」）」、及び、「実施例１の接着シート（「LYDEXシート・コラーゲン基材」）」を用いて、「ウサギ肺気漏モデルを用いた」「空気漏れに対するシーラント効果」が確認されている。この手順について、特許文献１（WO2020/122007）の図２に描かれており、この結果が表３にまとめて示されている。この概要をまとめると下記のとおりである。
ウサギを使用し、全身麻酔後左肺後葉を部分切除して気漏部位を作成した。“LYDEX”粉末は噴霧塗布、“LYDEX”シートは貼付した後、生理食塩液を噴霧してゲル化させ気瘻部位を被覆した（WO2020/122007の図２）。呼吸圧を最大50cmH2Oまで段階的に上昇させ、気漏の有無を確認した。気漏が認められた場合はそれ以上加圧せず、その吸気圧を気漏発生吸気圧とした。対照としてフィブリン糊およびPGAシートを用いた。
その結果、“LYDEX”粉末、“LYDEX”シートとも既存のフィブリン糊とPGAシートを併用した場合よりも高い耐圧効果を認めた（WO2020/122007の表３）。また、分解性と組織毒性についても調べた結果、生体適合性においても臨床使用に満足する結果であった
－ウサギ肝臓滲出性出血に対する止血効果
さらに、特許文献１（WO2020/122007）の実施例３－１では、「実施例１の接着シート（「LYDEXシート・コラーゲン基材」）」を用いて、止血効果を評価した。この結果が、表１に示されている。この概要をまとめると下記のとおりである。
さらに、特許文献１（WO2020/122007）の実施例３－１では、「実施例１の接着シート（「LYDEXシート・コラーゲン基材」）」を用いて、止血効果を評価した。この結果が、表１に示されている。この概要をまとめると下記のとおりである。
動物の止血モデルとしてウサギを用いた。ウサギを開腹し肝臓の一部を切除して、その出血部位に対してLYDEXシートを適用し、その止血効果（止血の有無、出血量）をみた。その結果、本発明のLYDEXシートを用いた場合、止血し（ｎ＝3）、適用後１分間の出血量は平均０．０5ｇと極めて微量であった。一方、対照として用いた市販のタココンブの場合（ｎ＝５）、適用後１分間の出血量は平均１．５0ｇと止血効果は不十分であり、出血量が多かった。
＜本発明のベースとなるシート状の接着補強材（「Lydexシート」）のバルーン耐圧試験＞
ここでは、特許文献１（WO2020/122007）の実施例４－３の接着シート（「LYDEXシート・PGAメッシュシート」）」を用い、耐圧試験（in vitro試験）を、次のように行った。すなわち、図８における接着強さの評価に用いた、「実施例４－１の接着シート（「LYDEXシート・PLLAメッシュ密」）」とは、ベースとなる多孔質シートとして、異なるものを用いた。但し、このような多孔質シートの相違による影響は、あまり大きくないと推測される。
ここでは、特許文献１（WO2020/122007）の実施例４－３の接着シート（「LYDEXシート・PGAメッシュシート」）」を用い、耐圧試験（in vitro試験）を、次のように行った。すなわち、図８における接着強さの評価に用いた、「実施例４－１の接着シート（「LYDEXシート・PLLAメッシュ密」）」とは、ベースとなる多孔質シートとして、異なるものを用いた。但し、このような多孔質シートの相違による影響は、あまり大きくないと推測される。
バルーンに針孔（18G）を開け、上記接着シート（LYDEXを固着したPGAメッシュシート）にて針孔を閉塞した後、バルーンを送気により閉塞部から空気漏れを起こすまで加圧した。空気漏れを起こす圧力を耐圧値とした。
ここでのバルーンには、直腸検査に用いる、ラテックスゴム製の直径５ｃｍの球状のものを用い、縦横１ｃｍの正方形に切り出した接着シートを貼り付け、この後、接着シートの裏側から生理食塩水を吹き付けた。また、比較対照実験として、２反応剤型の接着剤粉末（“LYDEX”）を、特許文献１（WO2020/122007）の図９に記載のスプレーガンを用いて、縦横２ｃｍの正方形の範囲に噴霧塗布し、この後、生理食塩水を吹きかけた。さらには、別途の比較対照として、フィブリン糊を用いて同様にシーリングを行った。この際、ＫＭバイオロジクス(株)の「ボルヒール組織接着用」を、添付文書のとおりに用いた。
図４及び表１中に示すように、本願実施形態で用いる接着シートは、耐圧値が212.3 ± 34.5 mmHgと、LYDEXに比較し高い傾向が認められた。一方、フィブリン糊を用いた場合のバルーン耐圧試験の結果は、上記表１中に示したとおり、1.3 ± 15.7 mmHgであった。
＜吻合部補強材としての動物実験（１）－漏れ防止効果＞
ブタの小腸の漿膜面に、上記「LYDEXシート・PGAメッシュシート」を貼り付けた。すなわち、上述の図２～３のように、ブタ腸管の吻合部に巻き付けてから、外側から生理食塩水を噴霧することで、２反応剤型接着剤層を含水ゲルからなる接着層に変化した。
ブタの小腸の漿膜面に、上記「LYDEXシート・PGAメッシュシート」を貼り付けた。すなわち、上述の図２～３のように、ブタ腸管の吻合部に巻き付けてから、外側から生理食塩水を噴霧することで、２反応剤型接着剤層を含水ゲルからなる接着層に変化した。
図５～６には、接着部位を切断した断面についての病理組織学的評価を行うための拡大写真を示す。ここでは、PAS（Periodic Acid-Schiff）染色することで、多孔質シート及び接着層、並びに、粘膜層などを中心に、赤色に染色した。これらの写真は、赤色に染色された写真をグレイスケールに変換したものである。図５は、５倍に拡大したものであり、図６は、５５倍に拡大したものである。
次に、ブタの小腸において器械吻合により、図７の外観写真に示すように、吻合部を作成した（n=6）。さらに、この吻合部に、図８の外観写真に示すように、吻合部補強材を貼り付けた（n=3）。対照群（n=3）（図７）と、吻合補強材を貼り付けた群（n=3）（図6）において、それぞれ、空気漏れテスト(air leak test)を行った。すなわち、段階的に圧力を上昇させて、破裂が生じる圧力（bursting pressure）を評価した。その結果、本願実施形態の吻合部補強材（「LYDEXシート・PGAメッシュシート」）を用いた場合に、126.8±6.8mmHgであり高い耐圧能を認めた。これに対し、吻合部補強材を用いなかった対照群では76.1±5.7mmHgであった。
なお、上記の器械吻合には、Ethicon Endo-Surgery Incorporated社製のPROXIMATE ILS Straight Intraluminal Staplerを用いた。
＜前提としての２反応剤型の接着剤（“LYDEX”）の具体的な製造方法＞
特許文献１（WO2020/122007）の実施例１、及び、国際公開WO2008/066182に記載したとおりであるが、次の１）～３）ようにして得られたものである。
特許文献１（WO2020/122007）の実施例１、及び、国際公開WO2008/066182に記載したとおりであるが、次の１）～３）ようにして得られたものである。
１）粉末状アルデヒド化デキストラン（第１反応剤；ＡＤ）の調製
分子量70,000のデキストラン（名糖産業株式会社Meito Sangyo Co.,Ltd.、「デキストラン７０」）４００ｇをイオン交換水１６００ｍｌに溶解させ、５０ｇの過ヨウ素酸ナトリウム（分子量２１３．８９）をイオン交換水８００ｍｌに溶解させた後添加し、５０℃水浴中で３時間撹拌させながら反応させた。そして、反応後の溶液を透析した後、０．４５μｍフィルターでろ過後、乾燥させた。さらに、小型粉砕器（ワンダークラッシュミルＤ３Ｖ-１０、大阪ケミカル株式会社）を用いて粉砕処理を行い、粉末状のアルデヒド化デキストラン（２．５／２０）を得た。なお、（２．５／２０）は、アルデヒド化デキストランを構成する（過ヨウ素酸ナトリウム／デキストラン７０）の仕込み比率を示す。得られたアルデヒド化デキストランにおける、糖残基量（モル）あたりのアルデヒド基の導入量は０．２８であった。なお、アルデヒド基の導入量の測定は酸化還元滴定法により行った。具体的には、０．０５ｍｏｌ／ｌのヨウ素水溶液２０ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌのアルデヒド化デキストラン水溶液１０ｍｌ及び１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを、１００ｍｌマイヤーフラスコに入れ２５℃で１５分間撹拌した。そして、６ｖ／ｖ％硫酸水溶液１５ｍｌを添加し、０．１ｍｏｌ／ｌのチオ硫酸ナトリウム水溶液にて滴定した。終点は反応系が無色透明化した時点とし、指示薬はでんぷん水溶液とした。粉末の粒度を、実体顕微鏡を用いて評価したところ、平均粒径が９０μｍであった。さらに、電子顕微鏡により表面性状を観察した結果、多孔体をなしていた。平均アスペクト比（短軸に対する長軸の比）は約１．６であった。
分子量70,000のデキストラン（名糖産業株式会社Meito Sangyo Co.,Ltd.、「デキストラン７０」）４００ｇをイオン交換水１６００ｍｌに溶解させ、５０ｇの過ヨウ素酸ナトリウム（分子量２１３．８９）をイオン交換水８００ｍｌに溶解させた後添加し、５０℃水浴中で３時間撹拌させながら反応させた。そして、反応後の溶液を透析した後、０．４５μｍフィルターでろ過後、乾燥させた。さらに、小型粉砕器（ワンダークラッシュミルＤ３Ｖ-１０、大阪ケミカル株式会社）を用いて粉砕処理を行い、粉末状のアルデヒド化デキストラン（２．５／２０）を得た。なお、（２．５／２０）は、アルデヒド化デキストランを構成する（過ヨウ素酸ナトリウム／デキストラン７０）の仕込み比率を示す。得られたアルデヒド化デキストランにおける、糖残基量（モル）あたりのアルデヒド基の導入量は０．２８であった。なお、アルデヒド基の導入量の測定は酸化還元滴定法により行った。具体的には、０．０５ｍｏｌ／ｌのヨウ素水溶液２０ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌのアルデヒド化デキストラン水溶液１０ｍｌ及び１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを、１００ｍｌマイヤーフラスコに入れ２５℃で１５分間撹拌した。そして、６ｖ／ｖ％硫酸水溶液１５ｍｌを添加し、０．１ｍｏｌ／ｌのチオ硫酸ナトリウム水溶液にて滴定した。終点は反応系が無色透明化した時点とし、指示薬はでんぷん水溶液とした。粉末の粒度を、実体顕微鏡を用いて評価したところ、平均粒径が９０μｍであった。さらに、電子顕微鏡により表面性状を観察した結果、多孔体をなしていた。平均アスペクト比（短軸に対する長軸の比）は約１．６であった。
得られたアルデヒド化デキストランにおける、糖残基量（モル）あたりのアルデヒド基の導入量は０．２８であった。なお、アルデヒド基の導入量の測定は酸化還元滴定法により行った。具体的には、０．０５ｍｏｌ／ｌのヨウ素水溶液２０ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌのアルデヒド化デキストラン水溶液１０ｍｌ及び１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを、１００ｍｌマイヤーフラスコに入れ２５℃で１５分間撹拌した。そして、６ｖ／ｖ％硫酸水溶液１５ｍｌを添加し、０．１ｍｏｌ／ｌのチオ硫酸ナトリウム水溶液にて滴定した。終点は反応系が無色透明化した時点とし、指示薬はでんぷん水溶液とした。
２）無水コハク酸処理ポリリジン（第２反応剤；ＳＡＰＬ）の調製
２５重量％のε-ポリリジン水溶液（分子量4,000、チッソ株式会社）４００ｇに無水コハク酸（ナカライテスク）１０ｇを加え、５０℃で１時間反応させた。反応後の溶液を０．４５μｍフィルターでろ過後、乾燥させた。さらに、小型粉砕器（ワンダークラッシュミルＤ３Ｖ-１０、大阪ケミカル株式会社）を用いて粉砕処理を行い、粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを得た。得られた無水コハク酸処理ポリリジンについて、遊離アミノ基（ペプチド結合の形成に関与しない側鎖及び末端のアミノ基）の残存率を求めたところ、89.5％であった。この測定のためには、水に溶かした後、ニンヒドリン溶液およびｐＨ５．５の酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液を加え、３分間沸騰水浴中で加熱した後、急冷し試料溶液とした。そして、日本薬局方の紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長５７０ｎｍにおける吸光度を測定し、試料溶液中のアミノ基含量を求めた。得られた粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンは、上記のアルデヒド化デキストランの場合と同様に実体顕微鏡を用いて評価したところ、ほぼ同様のランダムな形状の多孔体であった。また、平均粒径が８０μｍであった。平均アスペクト比は約１．７であった。
２５重量％のε-ポリリジン水溶液（分子量4,000、チッソ株式会社）４００ｇに無水コハク酸（ナカライテスク）１０ｇを加え、５０℃で１時間反応させた。反応後の溶液を０．４５μｍフィルターでろ過後、乾燥させた。さらに、小型粉砕器（ワンダークラッシュミルＤ３Ｖ-１０、大阪ケミカル株式会社）を用いて粉砕処理を行い、粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを得た。得られた無水コハク酸処理ポリリジンについて、遊離アミノ基（ペプチド結合の形成に関与しない側鎖及び末端のアミノ基）の残存率を求めたところ、89.5％であった。この測定のためには、水に溶かした後、ニンヒドリン溶液およびｐＨ５．５の酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液を加え、３分間沸騰水浴中で加熱した後、急冷し試料溶液とした。そして、日本薬局方の紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長５７０ｎｍにおける吸光度を測定し、試料溶液中のアミノ基含量を求めた。得られた粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンは、上記のアルデヒド化デキストランの場合と同様に実体顕微鏡を用いて評価したところ、ほぼ同様のランダムな形状の多孔体であった。また、平均粒径が８０μｍであった。平均アスペクト比は約１．７であった。
得られた無水コハク酸処理ポリリジンについて、残存アミノ基率を定量したところ、84.7％であった。なお、残存アミノ基率の定量は、次のようにして行った。まず、粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを乾燥し、水に溶かした。この後、ニンヒドリン溶液およびｐＨ５．５の酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液を加え、３分間沸騰水浴中で加熱した後、急冷し試料溶液とした。そして、日本薬局方 紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長５７０ｎｍにおける吸光度を測定し、試料溶液中のアミノ基含量を求めた。
３）混合接着剤粉末
上記の粉末状のアルデヒド化デキストランと粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを４／１の重量比率で混合することで、混合接着剤粉末（平均粒径が８０μｍ）は、アルデヒド基とアミノ基とのモル比がほぼ１になるようにした。得られた混合接着剤粉末を示す。混合接着剤粉末のかさ密度は、４２０ｍｇ／ｃｍ３であった。なお、この混合接着剤粉末は、含水率を０．５～１．０％に保持するように密閉保存した。本願において、この混合接着剤粉末を、適宜「LYDEX（ライデックス；登録商標）」と呼ぶ。なお、特に記載しない限り、上記の反応仕込み比及び混合比のものを用いた。すなわち、ε-ポリリジン１００ｇに無水コハク酸１０ｇを反応させた無水コハク酸処理ポリリジンを用いるとともに、デキストランをアルデヒド化する際の過ヨウ素酸ナトリウム／デキストラン７０の仕込み重量比率を２．５／２０とし、アルデヒド化デキストラン（ＡＤ）と無水コハク酸処理ポリリジン（ＳＡＰＬ）とを４／１の重量比率で混合した、２反応剤型接着剤の混合粉末（「LYDEX２．５／２０」）を用いた。
上記の粉末状のアルデヒド化デキストランと粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを４／１の重量比率で混合することで、混合接着剤粉末（平均粒径が８０μｍ）は、アルデヒド基とアミノ基とのモル比がほぼ１になるようにした。得られた混合接着剤粉末を示す。混合接着剤粉末のかさ密度は、４２０ｍｇ／ｃｍ３であった。なお、この混合接着剤粉末は、含水率を０．５～１．０％に保持するように密閉保存した。本願において、この混合接着剤粉末を、適宜「LYDEX（ライデックス；登録商標）」と呼ぶ。なお、特に記載しない限り、上記の反応仕込み比及び混合比のものを用いた。すなわち、ε-ポリリジン１００ｇに無水コハク酸１０ｇを反応させた無水コハク酸処理ポリリジンを用いるとともに、デキストランをアルデヒド化する際の過ヨウ素酸ナトリウム／デキストラン７０の仕込み重量比率を２．５／２０とし、アルデヒド化デキストラン（ＡＤ）と無水コハク酸処理ポリリジン（ＳＡＰＬ）とを４／１の重量比率で混合した、２反応剤型接着剤の混合粉末（「LYDEX２．５／２０」）を用いた。
＜本発明の消化管吻合部補強材が取り得る形態＞
本発明の消化管吻合部補強材は、下記のような形態を取り得る。
１．消化管を吻合した箇所に、外部から全周にわたって巻き付けて、その外側から生理的塩類溶液を加えることにより貼り付けるシート状の消化管吻合部補強材であって、
生体分解性及び連通多孔構造を有する基材シートと、
この上に固定されて形成された接着剤樹脂層とから形成され、
この接着剤樹脂層は、
アルデヒド化グリカンからなる第１反応剤と、
部分カルボキシル化ポリリジンからなる第２反応剤とから形成されており、
第２反応剤のアミノ基に対する第１反応剤のアルデヒド基のモル比が0.8～1.2、0.85～1.15、0.9～1.1、または0.95～1.05であり、
第１反応剤の粉末に由来する粒状構造と、
第２反応剤に由来し、シート状組織接着補強材の全面にわたって、この粒状構造を、相互に連結するとともに、各粒状構造を基材シートに固定している連結層とを有する消化管吻合部補強材。
本発明の消化管吻合部補強材は、下記のような形態を取り得る。
１．消化管を吻合した箇所に、外部から全周にわたって巻き付けて、その外側から生理的塩類溶液を加えることにより貼り付けるシート状の消化管吻合部補強材であって、
生体分解性及び連通多孔構造を有する基材シートと、
この上に固定されて形成された接着剤樹脂層とから形成され、
この接着剤樹脂層は、
アルデヒド化グリカンからなる第１反応剤と、
部分カルボキシル化ポリリジンからなる第２反応剤とから形成されており、
第２反応剤のアミノ基に対する第１反応剤のアルデヒド基のモル比が0.8～1.2、0.85～1.15、0.9～1.1、または0.95～1.05であり、
第１反応剤の粉末に由来する粒状構造と、
第２反応剤に由来し、シート状組織接着補強材の全面にわたって、この粒状構造を、相互に連結するとともに、各粒状構造を基材シートに固定している連結層とを有する消化管吻合部補強材。
２．基材シートは、不織布、織物、編物、メッシュシート、スポンジシート、または、その他の連通多孔質シートであって、厚みが10μm～1000μm（1mm）、15μm～500μm（0.5mm）、または20μm～300μmであり、
接着剤樹脂層は、厚みが50μm～1000μm（1mm）、100μm～800μm（0.8mm）、150μm～600μm（0.5mm）、または200μm～500μmであるか、または、基材シートの厚みの0.5～20倍、0.8～１０倍、１～５倍である、項１に記載の消化管吻合部補強材。
３．第１反応剤の粉末に由来する粒状構造は、平均粒径が20～100μｍである、項１または２に記載の消化管吻合部補強材。
４．第１反応剤をなすアルデヒド化グリカンは、アルデヒド基の導入量が、単糖ユニットあたり０．２～０．５個のアルデヒド基を導入したものであり、
第２反応剤をなす部分カルボキシル化ポリリジンは、残存アミノ基率が７０～９３％である、項１～３のいずれかに記載の消化管吻合部補強材。
接着剤樹脂層は、厚みが50μm～1000μm（1mm）、100μm～800μm（0.8mm）、150μm～600μm（0.5mm）、または200μm～500μmであるか、または、基材シートの厚みの0.5～20倍、0.8～１０倍、１～５倍である、項１に記載の消化管吻合部補強材。
３．第１反応剤の粉末に由来する粒状構造は、平均粒径が20～100μｍである、項１または２に記載の消化管吻合部補強材。
４．第１反応剤をなすアルデヒド化グリカンは、アルデヒド基の導入量が、単糖ユニットあたり０．２～０．５個のアルデヒド基を導入したものであり、
第２反応剤をなす部分カルボキシル化ポリリジンは、残存アミノ基率が７０～９３％である、項１～３のいずれかに記載の消化管吻合部補強材。
５．接着剤樹脂層には、トロンビン、ヘモコアグラーゼ、またはその他の血液凝固促進剤が含有されている、項１～４のいずれかに記載の消化管吻合部補強材。
６．接着剤樹脂層には、第１反応剤と第２反応剤との合計重量を基準として、５～３０％の重量の、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、コラーゲンもしくはその誘導体、または、その他の生分解性ポリマー、及び／または、１～２５％の重量のグリセリンまたはその他の保湿成分が含有されており、接着剤樹脂における、これらの生分解性ポリマー及び／または保湿成分を除く部分が、第１反応剤及び第２反応剤からなる、項１～５のいずれかに記載の消化管吻合部補強材。
６Ａ．前記その他の保湿成分が、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マルチトール、ｄｌ－ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ポリグリセリン、ヒアルロン酸ナトリウム及びトリメチルグリシンから選択される少なくとも一つである、項６に記載の消化管吻合部補強材。
６Ａ．前記その他の保湿成分が、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マルチトール、ｄｌ－ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ポリグリセリン、ヒアルロン酸ナトリウム及びトリメチルグリシンから選択される少なくとも一つである、項６に記載の消化管吻合部補強材。
７．消化管を吻合した箇所に、外部から全周にわたって巻き付けて、その外側から生理的塩類溶液を加えることにより貼り付けるシート状の消化管吻合部補強材の製造方法であって、
生体分解性及び連通多孔構造を有する基材シートと、
アルデヒド化グリカンを含む第１反応剤の粉末と、
部分カルボキシル化ポリリジンを含む第２反応剤の粉末と、
分散媒とを、用意し、
ここで、この分散媒は、含水率が２％未満であるエタノール、含水率が１～３％または１～２％であるアセトン、これに対応する2-プロパノールもしくは1-プロパノール、または、これらの任意の混合物であり、
基材シート上で、少なくとも第２反応剤の粉末に、この分散媒が染み込んで、第２反応剤の粉末が部分的に溶けるようにすることで、第１反応剤及び第２反応剤並びに分散媒を含む層を基材シート上に形成し、
この後、分散媒を除去することで、基材シート上に固定された、第１反応剤及び第２反応剤を含む接着剤樹脂層を形成する、項１～６のいずれかの消化管吻合部補強材の製造方法。
生体分解性及び連通多孔構造を有する基材シートと、
アルデヒド化グリカンを含む第１反応剤の粉末と、
部分カルボキシル化ポリリジンを含む第２反応剤の粉末と、
分散媒とを、用意し、
ここで、この分散媒は、含水率が２％未満であるエタノール、含水率が１～３％または１～２％であるアセトン、これに対応する2-プロパノールもしくは1-プロパノール、または、これらの任意の混合物であり、
基材シート上で、少なくとも第２反応剤の粉末に、この分散媒が染み込んで、第２反応剤の粉末が部分的に溶けるようにすることで、第１反応剤及び第２反応剤並びに分散媒を含む層を基材シート上に形成し、
この後、分散媒を除去することで、基材シート上に固定された、第１反応剤及び第２反応剤を含む接着剤樹脂層を形成する、項１～６のいずれかの消化管吻合部補強材の製造方法。
８．第１反応剤及び第２反応剤の混合粉末を用意し、
下記(i)～(iv)のいずれか、または、これらからの任意の組み合わせにより、基材シート上に混合粉末及び分散液を含む層を形成した後、分散媒を除去する、項７に記載の消化管吻合部補強材の製造方法。
(i) 混合粉末を前記分散媒中に分散させた分散液を用意し、この分散液を、基材シートへと吐出することで塗布する。
(ii) 混合粉末を前記分散媒中に分散させた分散液を用意し、この分散液を面上に広げた層に、基材シートを突き当てることで塗布する。
(iii) 基材シートに、混合粉末を塗布してから、分散媒を塗布するか、または、塗布された基材シートに分散媒を染み込ませる。
(iv) 基材シートに分散媒を染み込ませておいてから、混合粉末を塗布する。
下記(i)～(iv)のいずれか、または、これらからの任意の組み合わせにより、基材シート上に混合粉末及び分散液を含む層を形成した後、分散媒を除去する、項７に記載の消化管吻合部補強材の製造方法。
(i) 混合粉末を前記分散媒中に分散させた分散液を用意し、この分散液を、基材シートへと吐出することで塗布する。
(ii) 混合粉末を前記分散媒中に分散させた分散液を用意し、この分散液を面上に広げた層に、基材シートを突き当てることで塗布する。
(iii) 基材シートに、混合粉末を塗布してから、分散媒を塗布するか、または、塗布された基材シートに分散媒を染み込ませる。
(iv) 基材シートに分散媒を染み込ませておいてから、混合粉末を塗布する。
９．前記(iii)または(iv)により、前記混合粉末の塗布を行うにあたり、
網目や複数の小孔から粉末を落下させる方式、または、スプレーガン式もしくはディスペンサー式の粉末吐出部と、
粉末吐出部に対する基材シートの相対的な位置を、連続的に、または順次に移動させる駆動機構と
を備えた粉末塗布装置を用いることを特徴とする項７または８に記載の消化管吻合部補強材の製造方法。
網目や複数の小孔から粉末を落下させる方式、または、スプレーガン式もしくはディスペンサー式の粉末吐出部と、
粉末吐出部に対する基材シートの相対的な位置を、連続的に、または順次に移動させる駆動機構と
を備えた粉末塗布装置を用いることを特徴とする項７または８に記載の消化管吻合部補強材の製造方法。
１０．ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、コラーゲンもしくはその誘導体または、その他の、分散媒中に溶解または分散が可能な生分解性ポリマー、及び／または、グリセリンまたはその他の保湿成分を、分散媒または第１反応剤及び第２反応剤の混合粉末、または第１反応剤もしくは第２反応剤の粉末に添加することを含む、項７～９のいずれかに記載の消化管吻合部補強材の製造方法。
１１．トロンビン、ヘモコアグラーゼ、またはその他の血液凝固促進剤を、分散媒または第１反応剤及び第２反応剤の混合粉末、または第１反応剤もしくは第２反応剤の粉末に添加することを含む、項７～１０のいずれかに記載の消化管吻合部補強材の製造方法。
１２．生体分解性及び連通多孔構造を有する基材シートと、
この上に固定されて形成されたコーティング層とからなり、
このコーティング層は、
アルデヒド化グリカンからなる第１反応剤からなる第１相と、
部分カルボキシル化ポリリジンからなる第２反応剤からなる第２相とからなり、
第２反応剤のアミノ基に対する第１反応剤のアルデヒド基のモル比が１であり、
第１相は、第１反応剤の粉末に相当する互に分離した粒状であり、
第２相は、消化管吻合補強材の全面にわたって、粒状の各第１相を相互に連結するとともに基材シートに固定するように連続している、消化管吻合部補強材。
この上に固定されて形成されたコーティング層とからなり、
このコーティング層は、
アルデヒド化グリカンからなる第１反応剤からなる第１相と、
部分カルボキシル化ポリリジンからなる第２反応剤からなる第２相とからなり、
第２反応剤のアミノ基に対する第１反応剤のアルデヒド基のモル比が１であり、
第１相は、第１反応剤の粉末に相当する互に分離した粒状であり、
第２相は、消化管吻合補強材の全面にわたって、粒状の各第１相を相互に連結するとともに基材シートに固定するように連続している、消化管吻合部補強材。
１３．前記第２相が第１反応剤及びグリセリンから形成され、このグリセリンは、第１反応剤と第２反応剤との合計重量を基準として、５～１５％の重量で含まれている、項１２に記載の消化管吻合部補強材。
１４．基材シートは、不織布、織物、編物、メッシュシート、スポンジシート、または、その他の連通多孔質シートであって、厚みが15μm～500μmであり、
コーティング層は、厚みが100μm～800μmである、項１２または１３に記載の消化管吻合部補強材。
１５．第１反応剤の粉末に由来する粒状の構造は、平均粒径が20～100μｍである、項１２～１４のいずれかに記載の消化管吻合部補強材。
１４．基材シートは、不織布、織物、編物、メッシュシート、スポンジシート、または、その他の連通多孔質シートであって、厚みが15μm～500μmであり、
コーティング層は、厚みが100μm～800μmである、項１２または１３に記載の消化管吻合部補強材。
１５．第１反応剤の粉末に由来する粒状の構造は、平均粒径が20～100μｍである、項１２～１４のいずれかに記載の消化管吻合部補強材。
１６．使用時に、コーティング層は、水分を吸うとともに、第１反応剤のアルデヒド基と、第２反応剤のアミノ基とが反応することで、含水ゲルの状態の接着層を形成する、項１２～１５のいずれかに記載の消化管吻合部補強材。
１７．項１２～１６のいずれかに記載の消化管吻合補強材を製造する方法であって、
第１反応剤及び第２反応剤の混合粉末、及び、基材シート、並びに、含水率が１．０％以下である低含水率エタノールを用意すること、
混合粉末を低含水率エタノール中に分散させた分散液を基材シートに塗布してから乾燥することで、コーティング層を形成することを含む、消化管吻合部補強材の製造方法。
１８．混合粉末を分散させる前、または分散させる際に、低含水率エタノール中にグリセリンを溶解させ、これにより、第２相中に、グリセリンが、第１反応剤と第２反応剤との合計重量を基準として、５～１５％の重量で含まれるようにする、項１７に記載の消化管吻合部補強材の製造方法。
１７．項１２～１６のいずれかに記載の消化管吻合補強材を製造する方法であって、
第１反応剤及び第２反応剤の混合粉末、及び、基材シート、並びに、含水率が１．０％以下である低含水率エタノールを用意すること、
混合粉末を低含水率エタノール中に分散させた分散液を基材シートに塗布してから乾燥することで、コーティング層を形成することを含む、消化管吻合部補強材の製造方法。
１８．混合粉末を分散させる前、または分散させる際に、低含水率エタノール中にグリセリンを溶解させ、これにより、第２相中に、グリセリンが、第１反応剤と第２反応剤との合計重量を基準として、５～１５％の重量で含まれるようにする、項１７に記載の消化管吻合部補強材の製造方法。
１９．前記消化管が、大腸、小腸、十二指腸、胃、または食道である、項１～１８のいずれかに記載の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
２０．前記吻合が、サーキュラーステープラーまたはその他の自動吻合器を用いた器械吻合により行われたものである、項１～１９のいずれかに記載の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
２１．前記吻合が、マグネシウム合金またはその他の生体内分解性の材料より形成されたものである、項１～２０のいずれかに記載の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
２０．前記吻合が、サーキュラーステープラーまたはその他の自動吻合器を用いた器械吻合により行われたものである、項１～１９のいずれかに記載の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
２１．前記吻合が、マグネシウム合金またはその他の生体内分解性の材料より形成されたものである、項１～２０のいずれかに記載の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
２２．前記基材シートが、繊維製品または非繊維製品による多孔質シートであり、光学顕微鏡で観察した場合、比較的大きい空孔の径が、５００μm以下、４００μm以下、または３００μm以下である、項１～２１のいずれかに記載の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
２３．前記基材シートが、１μm以上の径の空孔に関して、平均孔径（メディアン径；D50）が２０～１５０μmである、項１～２２のいずれかに記載の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
２４．基材シートの空隙率（％；porosity;空孔の体積割合）は、５０～９７％または６０～９５％である、項１～２３のいずれかに記載の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
２５．前記基材シートが、繊維製品または非繊維製品による多孔質シートであり、ポリグリコール酸（PGA）、ポリ-L-乳酸（PLLA）、グリコール酸/DL-乳酸共重合体（PGDLLA）、L-乳酸/ε-カプロラクトン共重合体（LCL）、ポリ-p-ジオキサノン（PDO）またはその他の合成ポリマー、または、コラーゲン、酸化セルロース、キチンまたはその他の天然由来ポリマーからなる、編物、織物、不織布またはスポンジ構造体である、項１～２４のいずれかに記載の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
２６．前記基材シートが、フィラメント糸から形成されるメッシュシートである、項２５の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
２３．前記基材シートが、１μm以上の径の空孔に関して、平均孔径（メディアン径；D50）が２０～１５０μmである、項１～２２のいずれかに記載の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
２４．基材シートの空隙率（％；porosity;空孔の体積割合）は、５０～９７％または６０～９５％である、項１～２３のいずれかに記載の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
２５．前記基材シートが、繊維製品または非繊維製品による多孔質シートであり、ポリグリコール酸（PGA）、ポリ-L-乳酸（PLLA）、グリコール酸/DL-乳酸共重合体（PGDLLA）、L-乳酸/ε-カプロラクトン共重合体（LCL）、ポリ-p-ジオキサノン（PDO）またはその他の合成ポリマー、または、コラーゲン、酸化セルロース、キチンまたはその他の天然由来ポリマーからなる、編物、織物、不織布またはスポンジ構造体である、項１～２４のいずれかに記載の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
２６．前記基材シートが、フィラメント糸から形成されるメッシュシートである、項２５の消化管吻合部補強材またはその製造方法。
本発明のシート状の吻合部補強材は、消化管がん術後縫合不全を予防する高い組織補強効果を有しており、本発明は、医療品製造業で利用される。
Claims (6)
- 消化管を吻合した箇所に、外部から全周にわたって巻き付けて、その外側から生理的塩類溶液を加えることにより貼り付けるシート状の消化管吻合部補強材であって、
生体分解性及び連通多孔構造を有する基材シートと、
この上に固定されて形成された接着剤樹脂層とから形成され、
この接着剤樹脂層は、
アルデヒド化グリカンからなる第１反応剤と、
部分カルボキシル化ポリリジンからなる第２反応剤とから形成されており、
第１反応剤の粉末に由来する粒状構造と、
第２反応剤に由来し、シート状組織接着補強材の全面にわたって、この粒状構造を、相互に連結するとともに、各粒状構造を基材シートに固定している連結層とを有する消化管吻合部補強材。 - 基材シートは、不織布、織物、編物、メッシュシート、スポンジシート、または、その他の連通多孔質シートであって、厚みが15μm～500μmであり、
接着剤樹脂層は、厚みが100μm～800μmである、請求項１に記載の消化管吻合部補強材。 - 第１反応剤の粉末に由来する粒状構造は、平均粒径が20～100μｍである、請求項１または２に記載の消化管吻合部補強材。
- 第１反応剤をなすアルデヒド化グリカンは、アルデヒド基の導入量が、単糖ユニットあたり０．２～０．５個のアルデヒド基を導入したものであり、
第２反応剤をなす部分カルボキシル化ポリリジンは、残存アミノ基率が７０～９３％である、請求項１～３のいずれかに記載の消化管吻合部補強材。 - 接着剤樹脂層には、第１反応剤と第２反応剤との合計重量を基準として、５～３０％の重量の、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、コラーゲンもしくはその誘導体、または、その他の生分解性ポリマー、及び／または、１～２５％の重量のグリセリンまたはその他の保湿成分が含有されている、請求項１～４のいずれかに記載の消化管吻合部補強材。
- 基材シートの素材が合成のポリグリコール酸、ポリ乳酸、それらの共重合体、ポリカプロラクトン、乳酸―カプロラクトン共重合体、ポリデイオキサノン等、及び天然高分子のコラーゲン、ゼラチン、酸化セルロース、キチン、キトサン等からなる請求項２記載の消化管吻合部補強材。
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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