KR102634575B1

KR102634575B1 - 지방세포의 처리

Info

Publication number: KR102634575B1
Application number: KR1020197032589A
Authority: KR
Inventors: 앤드류 지. 리움; 웨이나 콩; 프랭크 그린웨이; 앤 칼터
Original assignee: 멜리어 파마슈티칼스 아이, 인코포레이티드; 보드 오브 슈퍼바이저스 오브 루이지애나 스테이트 유니버시티 앤드 애그리컬추얼 앤드 메카니컬 컬리지
Priority date: 2017-04-10
Filing date: 2018-04-09
Publication date: 2024-02-06
Also published as: NZ758966A; US11534442B2; US20230149404A1; SG11201909406VA; IL269789A; AU2018250795A1; EP3609500A1; CN110785170A; US12064432B2; JP7182605B2; US20180289707A1; EP3609500B1; KR20190133245A; MX2019012170A; JP2020513038A; CA3059432A1; WO2018191166A1; BR112019021140A2; US10786503B2; EP3609500A4

Abstract

본 발명은 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 포함하는 조성물, 그리고 혈당 수준, 체중 증가, 또는 저장 지방 수준을 감소시키고; 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병전증, II형 당뇨병, I형 당뇨병을 치료하고; 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 당뇨병성 신경병증, 지방디스트로피, 당뇨병성 망막병증, 발기 장애, 신장병, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 과산화소체 증식체 활성화된 수용체-연관된 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 또는 췌장염을 치료하고; 지방세포의 베이지화를 유도하고; 그리고 췌장 베타 세포 변성을 예방하는 방법에 관계한다.

Description

지방세포의 처리

분야

본 발명은 부분적으로, lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 포함하는 조성물, 그리고 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 투여함으로써 혈당 수준, 체중 증가, 또는 저장 지방 수준을 감소시키고; 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병전증, II형 당뇨병, I형 당뇨병을 치료하고; 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 당뇨병성 신경병증, 지방디스트로피, 당뇨병성 망막병증, 발기 장애, 신장병, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 과산화소체 증식체 활성화된 수용체-연관된 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 또는 췌장염을 치료하고; 지방세포의 베이지화를 유도하고; 및/또는 췌장 베타 세포 변성을 예방하는 방법에 관계한다.

배경

Lyn 키나아제는 B-림프구양 세포 및 골수 세포에서 지배적으로 발현되는 비-수용체 단백질 티로신 키나아제의 src 패밀리의 구성원이다(참조: Briggs et al., Biochemistry, 2000, 39, 489-495). Lyn 키나아제는 내재성 티로신 키나아제 활성을 결여하는 세포 표면 수용체로부터 신호 전달에 참여한다. lyn 키나아제 활성의 활성화가 IL-6에 의해 자극된 CD45+ 골수종 세포의 증식을 위해 필요하다(참조: Ishikawa et al, Blood, 2002, 99, 2172-2178). 당단백질 VI의 프롤린-풍부한 도메인과 lyn 및 fyn의 연관은 세포내 신호전달을 조절한다(참조: Suzuki-Inoue et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 21561-21566). lyn/CD22/SHP-1 경로는 또한, 자가면역에서 중요하다(참조: Blasioli et al., Curr. Dir. Autoimmun., 2002, 5, 151-160).

비만, 고지질혈증 및 당뇨병은 서구 사회에서 상당한 비율의 이환상태를 현재 차지하는, 예로서 죽상경화성 심혈관 질환을 비롯한 다양한 장애에서 원인 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다. "X 증후군" 또는 "대사 증후군"으로 명명된 한 가지 인간 장애는 결함성 글루코오스 대사(가령, 인슐린 저항성), 상승된 혈압(다시 말하면, 고혈압), 그리고 혈액 지질 불균형(다시 말하면, 이상지질혈증)에 의해 현성된다(참조: Reaven, Annu. Rev. Med., 1993, 44, 121-131).

여러 해 동안, 단지 2가지 종류의 지방세포만 존재하는 것으로 생각되었다: 지방 전구체로부터 발생하는 백색 지방세포는 지방을 저장하고 호르몬을 생산하는 일차 기능을 갖는다; 그리고 근육 전구체로부터 발생하는 갈색 지방세포는 지방을 연소시켜 비-떨림 발열 에너지를 창출하는 미토콘드리아로 가득 차 있다. 갈색 지방세포 조직의 존재는 증강된 인슐린 민감도 및 에너지 소비와 상관한다. 백색 지방세포와 비교하여, 갈색 지방세포는 전신 글루코오스 활용을 증강하는 수준의 아디포넥틴 및 레시스틴을 분비한다. 세 번째 유형의 지방세포가 발견되었다: 갈색 지방세포와 유사한 에너지-연소 세포로 유도되는 본질적으로 백색 지방세포인 베이지색 지방세포. 비만을 치료하는 한 가지 방법은 백색 지방세포로부터 베이지색 지방세포의 창출을 유도하는 것일 수 있다. 갈색 및 베이지색 지방세포 둘 모두의 홀마크는 발열 유전자의 발현이다. 하지만, 갈색 지방세포는 이들 유전자를 기저 수준에서 발현하는 반면, 베이지색 지방세포는 효현제, 예를 들면, 아드레날린성 또는 나트륨이뇨 펩티드의 존재에서만 이들을 발현하는 것으로 생각된다.

lyn 키나아제를 조정하거나 또는 상승된 글루코오스 수준을 관리하기 위한 현재 상업적으로 가용한 약물 중에서 어느 것도 혈액 내에서 지질, 지질단백질, 인슐린 및 글루코오스 수준을 조절하는데 일반적인 유용성을 갖지 못한다. 따라서, 이들 유용성 중에서 한 가지 또는 그 이상을 갖는 화합물이 명백히 요구된다. 게다가, 혈청 콜레스테롤을 낮추고, HDL 혈청 수준을 증가시키고, 관상동맥성 심장 질환을 예방하고 그리고/또는 기존의 질환, 예를 들면, 죽상경화증, 비만, 당뇨병, 그리고 글루코오스 대사 및/또는 상승된 글루코오스 수준에 의해 영향을 받는 다른 질환을 치료하는데 유효한 더욱 안전한 약물을 개발하는 것에 대한 명백한 요구가 존재한다.

요약

본 발명은 lyn 키나아제 활성인자 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그리고 일시적인 수용체 전위 양이온 통로 아과 M 구성원 8(TRPM8) 효현제를 포함하는 조성물을 제공한다.

일부 구체예에서, lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서: R¹은 알킬 기이고; X는 할로겐이고; Y는 O, S, 또는 NH이고; Z는 O 또는 S이고; 그리고 n은 0 내지 5의 정수이고 m은 0 또는 1이고, 여기서 m + n은 5보다 적거나 또는 이와 동등하고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서: R¹은 알킬 기이고; X는 할로겐이고; 그리고 n은 0 내지 5의 정수이고 m은 0 또는 1이고, 여기서 m + n은 5보다 적거나 또는 이와 동등하고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서 R¹은 알킬 기이고 n은 0 내지 5의 정수이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서 X는 할로겐이고 m은 0 내지 1의 정수이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서: R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 각각 독립적으로, 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 벤질, 시클로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -CN, -OH, -NO₂, -CF₃, -CO₂H, -CO₂알킬, 또는 -NH₂이고; R₈은 알킬 또는 수소이고; X는 O, S, NH, 또는 N-알킬이고; 그리고 Z는 O 또는 S이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서: R¹은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R²는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R³은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁴는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁵는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, R^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 또는 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중에서 2개의 인접한 기가 연결되어 융합된 시클로알킬 또는 융합된 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고, 이들은 각각 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁶은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁷은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고; R⁸은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고; R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1은 각각 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬에서 선택되고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬은 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 또는 R^c1 및 R^d1은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들은 각각 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2는 각각 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬에서 선택되고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 또는 R^c2 및 R^d2는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들은 각각 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; Z¹은 O, S, 또는 NR⁹이고; R⁹는 H, OH, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, CN, 또는 NO₂이고; Z²는 O, S, 또는 NR¹⁰이고; R¹⁰은 H, OH, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, CN, 또는 NO₂이고; L¹은 O, S, 또는 NR¹¹이고; 그리고 R¹¹은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나:

, 여기서: R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로, H, 할로, C_1-6알킬, C_1-6히드록시알킬, 또는 C_1-6할로알킬이고; R⁷은 H, C_1-6알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, 또는 C(O)OR^a1이고; R⁸은 H, C_1-6알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, 또는 C(O)OR^a1이고; R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1은 각각 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬은 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 또는 R^c1 및 R^d1은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들은 각각 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; Z¹은 O 또는 S이고; Z²는 O 또는 S이고; 그리고 L¹는 O 또는 S이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서: R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로, H, F, Cl, CH₃, SCH₃, OCH₃, C(CH₃)₃, CH(CH₃)₂, 또는 C₂H₅이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , , 또는 , 여기서: R¹은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R²는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R³은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁴는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁵는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 또는 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중에서 2개의 인접한 기가 연결되어 융합된 시클로알킬 또는 융합된 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고, 이들은 각각 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁶은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁷은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고; R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1은 각각 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬에서 선택되고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬은 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 또는 R^c1 및 R^d1은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들은 각각 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2는 각각 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬에서 선택되고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 또는 R^c2 및 R^d2는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들은 각각 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; Z¹은 O, S, 또는 NR⁹이고; R⁹는 H, OH, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, CN, 또는 NO₂이고; Z²는 O, S, 또는 NR¹⁰이고; R¹⁰은 H, OH, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, CN, 또는 NO₂이고; L¹은 O, S, 또는 NR¹¹이고; R¹¹은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고; R¹⁰⁰은 히드록실 보호기, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)₂OR^e1, P(O)OR^f1OR^g1, 또는 Si(R^h1)₃이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R²⁰⁰은 히드록실 보호기, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)₂OR^e1, P(O)OR^f1OR^g1, 또는 Si(R^h1)₃이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 각 R^e1은 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고; 각 R^f1은 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, (C_1-6알콕시)-C_1-6알킬, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고; 각 R^g1은 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고; 그리고 각 R^h1은 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, TRPM8 효현제는 멘톨, 이실린, WS 3, 또는 WS 23이다. 일부 구체예에서, TRPM8 효현제는 멘톨이다.

본 발명은 또한, 치료가 필요한 포유동물에서 혈당 수준, 체중 증가, 또는 저장 지방 수준을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이들 방법은 본원에서 설명된 바와 같은 조성물의 효과량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 투여하는 것을 포함하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한, 치료가 필요한 포유동물에서 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병전증, II형 당뇨병, I형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하는데, 이들 방법은 본원에서 설명된 바와 같은 조성물의 효과량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한, 치료가 필요한 포유동물에서 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 당뇨병성 신경병증, 지방디스트로피, 당뇨병성 망막병증, 발기 장애, 신장병, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 과산화소체 증식체 활성화된 수용체-연관된 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 또는 췌장염을 치료하는 방법을 제공하는데, 이들 방법은 본원에서 설명된 바와 같은 조성물의 효과량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한, 치료가 필요한 포유동물에서 지방세포의 베이지화를 유도하는 방법을 제공하는데, 이들 방법은 본원에서 설명된 바와 같은 조성물의 효과량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한, 췌장 베타 세포 변성을 예방하는 방법을 제공하는데, 이들 방법은 본원에서 설명된 바와 같은 조성물의 효과량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 투여하는 것을 포함한다.

도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 102로 치료 시에 공복 혈장 글루코오스(FPG)에서 진행성 감소를 보여준다.
도 2는 화합물 102로 치료 후 1주에 지속된 체중 감소를 보여준다.
도 3은 화합물 102로 처리된 인간 지방세포가 백색 지방 조직의 베이지화와 연관된 여러 유전자의 발현에서, 4일자에서 유의미한 증가를 경험하였다는 것을 보여준다.
도 4는 일차 배양된 인간 지방세포에서 7-일 처리 기간에 걸쳐 베이지색 지방 조직 GLUT4 rRNA 및 UCP1 mRNA의 지속된 증가를 보여준다.
도 5는 일차 배양된 인간 지방세포(40X 배율)에서 7-일 처리 기간에 걸쳐 GLUT4 단백질의 지속된 발현을 보여준다.
도 6은 일차 배양된 인간 지방세포(40X 배율)에서 7-일 처리 기간에 걸쳐 UCP1 단백질의 지속된 발현을 보여준다.
도 7은 화합물 102로 처리에 의한, UCP1 활성인자, PPARα 및 PGC-1β의 유도를 보여준다.
도 8은 화합물 102로 처리에 의한 TRPM8 멘톨 수용체 mRNA의 유도된 발현을 보여준다.
도 9는 PI3Ki, PKAi 및 TRPM8Ri에 의한 화합물 102-유도된 UCP1 수준의 감소를 보여준다.
도 10(패널 a)은 화합물 102(100 mg/kg qd)로 3주 동안 처리된 db/db 생쥐에서 관찰된 UCP-1 지방 조직 단백질의 수준에 대한 농도측정 정량을 보여준다; 도 10(패널 b)은 상응하는 웨스턴 블롯을 보여준다.
도 11은 TRPM8 저해제로, UCP-1의 화합물 102-유도의 차단을 보여준다.
도 12(패널 a와 b)는 멘톨 그 자체만으로는 "베이지화" 효과를 유도하지 못하지만, 배양된 일차 인간 지방세포에서 화합물 102에 의한 베이지화의 유도를 강력하게 만든다는 것을 보여준다.
도 13은 멘톨 그 자체만으로 설치류 경구 내당성 검사에서 인슐린 민감화 또는 혈당 제어에 영향을 주긴 하지만, 멘톨은 설치류 경구 내당성 검사에서 화합물 102의 인슐린 민감화 작용을 강력하게 만든다는 것을 보여준다.

구체예의 설명

본원에서 이용된 바와 같이, 단수 용어("a" 또는 "an")는 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않으면, "최소한 하나" 또는 "하나 또는 그 이상"을 의미한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "약"은 수치 값이 근사이고, 그리고 작은 변이가 개시된 구체예의 실시에 유의미하게 영향을 주지 않을 것이라는 것을 의미한다. 수치 제한이 이용되는 경우에, 문맥에 의해 달리 지시되지 않으면, "약"은 수치 값이 ±10% 변할 수 있고, 그리고 개시된 구체예의 범위 내에 남아있을 수 있다는 것을 의미한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, t-부톡시 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 1 내지 20개 탄소 원자의 곧은 또는 분지된 -O-알킬 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 알콕시 사슬은 길이에서 1 내지 10개 탄소 원자, 길이에서 1 내지 8개 탄소 원자, 길이에서 1 내지 6개 탄소 원자, 길이에서 1 내지 4개 탄소 원자, 길이에서 2 내지 10개 탄소 원자, 길이에서 2 내지 8개 탄소 원자, 길이에서 2 내지 6개 탄소 원자, 또는 길이에서 2 내지 4개 탄소 원자이다. 알콕시 기는 치환되지 않거나, 또는 1개 또는 2개의 적합한 치환체로 치환될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지된 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬 기는 1 내지 20개, 2 내지 20개, 1 내지 10개, 2 내지 10개, 1 내지 8개, 2 내지 8개, 1 내지 6개, 2 내지 6개, 1 내지 4개, 2 내지 4개, 1 내지 3개, 또는 2 또는 3개 탄소 원자를 내포할 수 있다. 알킬 기의 실례는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(가령, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(가령, n-부틸, t-부틸, 이소부틸), 펜틸(가령, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸), 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 알킬 기는 치환되지 않거나, 또는 1개 또는 2개의 적합한 치환체로 치환될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 비닐, 알릴, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 하나 또는 그 이상의 이중 탄소-탄소 결합 및 2-20개 탄소 원자를 갖는 곧은 또는 분지된 알킬 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 알케닐 사슬은 길이에서 2 내지 10개 탄소 원자, 길이에서 2 내지 8개 탄소 원자, 길이에서 2 내지 6개 탄소 원자, 또는 길이에서 2 내지 4개 탄소 원자이다. 알케닐 기의 이중 결합은 접합되지 않거나, 또는 다른 불포화된 기에 접합될 수 있다. 알케닐 기는 치환되지 않거나, 또는 1개 또는 2개의 적합한 치환체로 치환될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 아세틸렌, 1-프로필렌, 2-프로필렌, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐, 4-부틸-2-헥시닐 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 하나 또는 그 이상의 삼중 탄소-탄소 결합 및 2-20개 탄소 원자를 갖는 곧은 또는 분지된 알킬 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 알키닐 사슬은 길이에서 2 내지 10개 탄소 원자, 길이에서 2 내지 8개 탄소 원자, 길이에서 2 내지 6개 탄소 원자, 또는 길이에서 2 내지 4개 탄소 원자이다. 알키닐 기의 삼중 결합은 접합되지 않거나, 또는 다른 불포화된 기에 접합될 수 있다. 알키닐 기는 치환되지 않거나, 또는 1개 또는 2개의 적합한 치환체로 치환될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "동물"은 인간 및 비인간 척추동물, 예를 들면, 야생 동물, 사육 동물 및 경작용 동물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 단일환상, 이중환상, 또는 다중환상(가령, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 갖는) 방향족 탄화수소를 의미한다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 6 내지 20개 탄소 원자 또는 6 내지 10개 탄소 원자를 갖는다. 아릴 기의 실례는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐, 테트라히드로나프틸, 톨릴, 플루오레닐, 아줄레닐, 나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로나프틸 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 1개 또는 2개의 적합한 치환체로 치환될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 기를 의미하고, 여기서 아릴은 본원에서 규정된 바와 같다. 아릴옥시 기는 치환되지 않거나, 또는 1개 또는 2개의 적합한 치환체로 치환될 수 있다. 아릴옥시 기의 아릴 고리는 본원에서 "(C₆)아릴옥시"로서 지칭되는, 6개 탄소 원자를 포함하는 단일환상 고리일 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "벤질"은 -CH₂-페닐을 의미한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "탄소환"은 O, S, 또는 N 원자를 고리의 일부로서 임의선택적으로 내포하는 5- 또는 6-원, 포화되거나 또는 불포화된 환상 고리를 의미한다. 탄소환의 실례는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜타-1,3-디엔, 페닐, 그리고 본원에서 언급된 임의의 헤테로환을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "카르보닐" 기는 화학식 -C(O)-의 이가 기이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "담체"는 화합물이 함께 투여되는 희석제, 어쥬번트, 또는 부형제를 의미한다. 제약학적 담체는 액체, 예를 들면, 물 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 비롯한 오일, 예를 들면, 낙화생유, 대두유, 광물성 오일, 호마유 등일 수 있다. 제약학적 담체는 또한, 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 요소 등일 수 있다. 이에 더하여, 보조제, 안정화제, 농후제, 윤활제 및 착색제가 이용될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어, "화합물"은 본원에서 설명된 화합물의 모든 입체이성질체, 호변체 및 동위원소를 의미한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "포함하는"(그리고 "포함하는"의 임의의 형태, 예를 들면, "포함한다", "포함한다" 및 "포함된"), "갖는"(그리고 "갖는"의 임의의 형태, 예를 들면, "갖는다" 및 "갖는다"), "함유하는"(그리고 "함유하는"의 임의의 형태, 예를 들면, "함유한다" 및 "함유한다"), 또는 "내포하는"(그리고 "내포하는"의 임의의 형태, 예를 들면, "내포한다" 및 "내포한다")은 포괄적 또는 개방형이고, 그리고 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 최대 20개 고리-형성 탄소 원자를 내포하는, 고리화된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 비롯한 비방향족 환상 탄화수소를 의미한다. 시클로알킬 기는 단일- 또는 다중환상 고리 시스템, 예를 들면, 융합된 고리 시스템, 가교된 고리 시스템, 그리고 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 다중환상 고리 시스템은 2, 3, 또는 4개의 융합된 고리를 포함한다. 시클로알킬 기는 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 3 내지 6개, 4 내지 6개, 3 내지 5개, 또는 5 또는 6개의 고리-형성 탄소 원자를 내포할 수 있다. 시클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 또는 술피도에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다. 시클로알킬 기의 실례는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 시클로알킬 고리에 융합된(상기 고리와 공통으로 결합을 갖는) 하나 또는 그 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들면, 펜탄, 펜텐, 헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체(가령, 2,3-디히드로-1H-인덴-1-일, 또는 1H-인덴-2(3H)-온-1-일) 또한, 시클로알킬의 정의 내에 포함된다. 시클로알킬 기는 치환되지 않거나, 또는 1개 또는 2개의 적합한 치환체에 의해 치환될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다. 이와 상응하게, 용어 "할로" 및 "Hal"의 의미는 플루오르, 클로로, 브로모 및 요오드를 포괄한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 최대 20개 고리-형성 원자(가령, C)를 갖고, 그리고 최소한 하나의 헤테로원자 고리 구성원(고리-형성 원자), 예를 들면, 황, 산소 또는 질소를 갖는 방향족 헤테로환을 의미한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 최소한 하나 또는 그 이상의 헤테로원자 고리-형성 원자를 갖고, 이들은 각각 독립적으로, 황, 산소, 또는 질소이다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 3 내지 20개 고리-형성 원자, 3 내지 10개 고리-형성 원자, 3 내지 6개 고리-형성 원자, 또는 3 내지 5개 고리-형성 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 2 내지 14개 탄소 원자, 2 내지 7개 탄소 원자, 2 내지 5개 탄소 원자, 또는 5 또는 6개 탄소 원자를 내포한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개 헤테로원자, 1 내지 3개 헤테로원자, 또는 1 또는 2개 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴 기는 단일환상 및 다중환상(가령, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 갖는) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 기의 실례는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴(가령, 인돌-3-일), 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 피라닐, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 티안트레닐, 피라졸릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 이소벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 크산테닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 3H-인돌릴, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 피라질, 피에닐 기 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 적합한 헤테로아릴 기는 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 5-아미노-1,2,4-트리아졸, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피리딘 및 2-아미노피리딘을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되지 않거나, 또는 1개 또는 2개의 적합한 치환체로 치환될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로환" 또는 "헤테로환상 고리"는 5- 내지 7-원 단일- 또는 이중환상, 또는 7- 내지 10-원 이중환상 헤테로환상 고리 시스템을 의미하는데, 상기 시스템의 임의의 고리는 포화되거나 또는 불포화될 수 있고, 그리고 상기 시스템은 탄소 원자 및 N, O와 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성되고, 그리고 여기서 N 및 S 헤테로원자는 임의선택적으로 산화될 수 있고 N 헤테로원자는 임의선택적으로 사차화될 수 있고, 그리고 상기-규정된 헤테로환상 고리 중에서 어느 것이 벤젠 고리에 융합되는 임의의 이중환상 기가 여기에 포함된다. 1개 산소 또는 황, 1 내지 3개 질소 원자, 또는 1 또는 2개 질소 원자와 조합된 1개 산소 또는 황을 내포하는 고리가 특히 유용하다. 헤테로환상 고리는 안정된 구조의 창출을 유발하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로환상 기의 실례는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰 및 옥사디아졸릴을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 모르폴리노는 모르폴리닐과 동일하다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리화된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 비롯하여, 최대 20개 고리-형성 원자를 갖는 비방향족 헤테로환을 의미하고, 여기서 이들 고리-형성 탄소 원자 중에서 하나 또는 그 이상이 헤테로원자, 예를 들면, O, N, 또는 S 원자에 의해 대체된다. 헤테로시클로알킬 기는 단일 또는 다중환상(가령, 융합된, 가교된, 또는 스피로 시스템)일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 20개 탄소 원자, 또는 3 내지 20개 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 14개 고리-형성 원자, 3 내지 7개 고리-형성 원자, 또는 5 또는 6개 고리-형성 원자를 내포한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 4개 헤테로원자, 1 내지 3개 헤테로원자, 또는 1 또는 2개 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 내포한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 2개의 삼중 결합을 내포한다. 헤테로시클로알킬 기의 실례는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 피롤리딘-2-온-3-일 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이에 더하여, 헤테로시클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 술피도에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다. 가령, 고리-형성 S 원자가 1 또는 2개 옥소에 의해 치환될 수 있다(S(O) 또는 S(O)₂를 형성한다). 다른 실례의 경우에, 고리-형성 C 원자가 옥소에 의해 치환될 수 있다(카르보닐을 형성한다). 헤테로환의 피리디닐, 티오페닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜 및 벤조 유도체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 비방향족 헤테로환상 고리에 융합된(상기 고리와 공통으로 결합을 갖는) 하나 또는 그 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들면, 인돌렌, 이소인돌렌, 이소인돌린-1-온-3-일, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-5-일, 5,6-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-7(4H)-온-5-일 및 3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온-3일 기 또한, 헤테로시클로알킬의 정의 내에 포함된다. 헤테로시클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 술피도에 의해 임의선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 치환되지 않거나, 또는 1개 또는 2개의 적합한 치환체로 치환될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "히드로카르빌 기"는 1개 또는 2개의 적합한 치환체로 임의선택적으로 치환되는, (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₈)알케닐 및 (C₂-C₈)알키닐에서 선택되는 일가 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 히드로카르빌 기의 탄화수소 사슬은 본원에서 "(C₁-C₆)히드로카르빌"로서 지칭되는, 길이에서 1 내지 6개 탄소 원자이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 예를 들면, 생쥐, 쥐, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 예를 들면, 인간을 비롯한 임의의 동물을 의미하기 위해 교체가능하게 이용된다.

본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "치료가 필요한"은 동물 또는 포유동물이 특정 방법 또는 치료에 대한 필요성을 갖는 것으로 확인되었다는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 확인은 진단의 임의의 수단에 의할 수 있다. 본원에서 설명된 방법 및 치료 중에서 어느 것에서, 동물 또는 포유동물은 치료가 필요할 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "1 내지 5의 정수"는 1, 2, 3, 4 또는 5를 의미한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "포유동물"은 설치류(다시 말하면, 생쥐, 쥐, 또는 기니피그), 원숭이, 고양이, 개, 소, 말, 돼지, 또는 인간을 의미한다. 일부 구체예에서, 포유동물은 인간이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "조정한다"는 단백질의 발현 및/또는 활성에서 변화를 지칭한다. 예시적인 구체예에서, "조정한다"는 단백질의 발현 및/또는 활성을 증가시키거나 또는 감소시키는 것을 지칭한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "n-원"(여기서 n은 정수이다)은 전형적으로, 모이어티 내에 고리-형성 원자의 숫자를 설명하고, 여기서 고리-형성 원자의 숫자는 n이다. 가령, 피리딘은 6-원 헤테로아릴 고리의 실례이고, 그리고 티오펜은 5-원 헤테로아릴 고리의 실례이다.

본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "임의선택적으로 치환된"은 치환이 임의선택적이고, 그리고 이런 이유로, 치환되지 않은 및 치환된 원자와 모이어티 둘 모두를 포함한다는 것을 의미한다. "치환된" 원자 또는 모이어티는 지정된 원자 또는 모이어티의 정상적인 원자가가 초과되지 않고, 그리고 치환이 안정된 화합물을 유발한다면, 지정된 원자 또는 모이어티 상에서 임의의 수소가 지시된 치환체 기로부터 선별된 것으로 대체될 수 있다는 것을 지시한다. 가령, 만약 메틸 기가 임의선택적으로 치환되면, 탄소 원자 상에서 3개 수소 원자가 치환체 기로 대체될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "제약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 인간과 동물의 조직과 접촉하여 이용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 약형을 의미한다. 일부 구체예에서, "제약학적으로 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 당국에 의해 승인되거나, 또는 동물에서 및 더욱 구체적으로 인간에서 이용을 위한 U.S. 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에서 열거된다는 것을 의미한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "제약학적으로 허용되는 염(들)"은 산성 또는 염기성 기의 염을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 성질에서 염기성인 화합물은 다양한 무기와 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이런 염기성 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 이용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 다시 말하면, 황산, 티오황산, 구연산, 말레산, 아세트산, 옥살산, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 중아황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 붕산염, 아세트산염, 유산염, 살리실산염, 구연산염, 산 구연산염, 주석산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레인산염, 겐티시네이트, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트, 사카라이드산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 중탄산염, 말론산염, 메실레이트, 에실레이트, 나파디실레이트, 토실레이트, 베실산염, 오르토인산염, 트리플루오로아세트산염 및 파모산염(다시 말하면, 1,1′-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 약리학적으로 허용되는 음이온을 내포하는 염을 형성하는 것들이다. 아미노 모이어티를 포함하는 화합물은 전술한 산에 더하여, 다양한 아미노산과 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 성질에서 산성인 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이런 염의 실례는 알칼리 금속 또는 알칼리성 토류 금속 염 그리고 특히, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨 및 철 염을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본 발명은 또한, 본원에서 설명된 화합물의 사차 암모늄 염을 포함하고, 여기서 이들 화합물은 하나 또는 그 이상의 삼차 아민 모이어티를 갖는다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "페닐"은 -C₆H₅를 의미한다. 페닐 기는 치환되지 않거나, 또는 1개, 2개 또는 3개의 적합한 치환체로 치환될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "예방" 또는 "예방하는"은 특정 질환, 이상 또는 장애에 걸릴 위험의 감소를 의미한다.

본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "적합한 치환체" 또는 "치환체"는 본원에서 설명된 화합물 또는 이들을 제조하는데 유용한 중간체의 합성 또는 제약학적 유용성을 무효화시키지 않는 기를 의미한다. 적합한 치환체의 실례는 하기를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: C₁-C₆알킬, C₁-C₆알케닐, C₁-C₆알키닐, C₅-C₆아릴, C₁-C₆알콕시, C₃-C₅헤테로아릴, C₃-C₆시클로알킬, C₅-C₆아릴옥시, -CN, -OH, 옥소, 할로, 할로알킬, -NO₂, -CO₂H, -NH₂, -NH(C₁-C₈알킬), -N(C₁-C₈알킬)₂, -NH(C₆아릴), -N(C₅-C₆아릴)₂, -CHO, -CO(C₁-C₆알킬), -CO((C₅-C₆)아릴), -CO₂((C₁-C₆)알킬) 및 -CO₂((C₅-C₆)아릴). 당업자는 본원에서 설명된 화합물의 안정성 및 약리학적 활성과 합성 활성에 근거하여 적합한 치환체를 쉽게 선택할 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 관용구 "치료 효과량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 모색되는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어 내는 활성 화합물 또는 제약학적 작용제의 양을 의미한다. 치료 효과는 치료되는 장애 또는 원하는 생물학적 효과에 의존한다. 따라서, 치료 효과는 장애와 연관된 증상의 심각도에서 감소 및/또는 장애의 진행의 저해(부분적인 또는 완전한), 또는 장애 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 제거일 수 있거나, 또는 장애의 최소한 하나의 부정적인 효과가 개선되거나 또는 경감된다. 치료적 반응을 이끌어 내는데 필요한 양은 개체의 연령, 건강, 크기 및 성별에 근거하여 결정될 수 있다. 최적 양은 또한, 치료에 대한 개체의 반응의 모니터링에 근거하여 결정될 수 있다.

본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료된", 또는 "치료하는"은 목적이 바람직하지 않은 생리학적 이상, 장애 또는 질환의 속도를 늦추거나(이를 줄이거나), 또는 유익한 또는 원하는 임상적 결과를 획득하는 것인 치료적 처치 조치를 의미한다. 유익한 또는 원하는 임상적 결과는 증상의 경감; 이상, 장애 또는 질환의 정도의 축소; 이상, 장애 또는 질환의 안정된(다시 말하면, 악화되지 않는) 상태; 이상, 장애 또는 질환 진행의 개시에서 지연 또는 늦춤; 검출가능한 또는 검출불가능한 지에 상관없이, 이상, 장애 또는 질환 상태 또는 관해의 개선(부분적인 또는 전체인지에 상관없이); 환자에 의해 반드시 식별가능한 것은 아닌, 최소한 하나의 계측가능한 신체 파라미터의 개선; 또는 이상, 장애 또는 질환의 증강 또는 향상을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의미한 반응을 이끌어 내는 것을 포함할 수 있다. 치료는 또한, 만약 치료를 제공받지 못할 때 예상된 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 본원에서 그들의 화학 구조 및/또는 화학 명칭에 의해 확인된다. 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭 둘 모두에 의해 지칭되고, 그리고 화학 구조 및 화학 명칭이 충돌하는 경우에, 화학 구조가 화합물의 정체를 결정한다.

본 명세서 내에 다양한 곳에서, 화합물의 치환체는 군에서 또는 범위에서 개시될 수 있다. 본 발명은 이런 군 및 범위의 구성원의 각각의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 명확하게 의도된다. 가령, 용어 "C_1-6알킬"은 선형 및/또는 분지된 메틸, 에틸, 프로필, C₄알킬, C₅알킬 및 C₆알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 명확하게 의도된다.

변수가 1회 이상 나타나는 화합물의 경우에, 각 변수는 상기 변수를 규정하는 마쿠쉬 군에서 선택되는 상이한 모이어티일 수 있다. 가령, 구조가 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R 기를 갖는 것으로 설명되는 경우에, 이들 2개의 R 기는 R에 대해 규정된 마쿠쉬 군에서 선택되는 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다. 다른 실례에서, 임의선택적으로 복수 치환체가 형태, 예를 들면, 에서 지정될 때, 치환체 R은 고리 상에서 "s" 횟수로 발생할 수 있고, 그리고 R은 각 발생에서 상이한 모이어티일 수 있는 것으로 이해된다. 게다가, 상기 실례에서, 변수 T¹이 수소를 포함하는 것으로 규정되는 경우에, 예를 들면, T¹이 CH₂, NH 등일 때, 임의의 H가 치환체로 대체될 수 있다.

명료함을 위해, 별개의 구체예의 맥락에서 설명되는 본 발명의 일정한 특질은 또한, 단일 구체예에서 조합으로 제공될 수 있는 것으로 더욱 인지된다. 반대로, 간결성을 위해 단일 구체예의 맥락에서 설명되는 본 발명의 다양한 특질은 또한, 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.

본 발명은 적용가능한 경우에, 본 발명의 화합물의 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학적 입체이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물의 이용을 포괄하는 것으로 이해된다. 추가적으로, 본 발명의 화합물의 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학적 입체이성질체, 그리고 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 안에 있는 것으로 이해된다. 무제한적 실례로서, 혼합물은 라셈체일 수 있거나, 또는 혼합물은 다른 입체이성질체에 비하여 부등한 비율의 한 가지 특정 입체이성질체를 포함할 수 있다. 추가적으로, 화합물은 실제적으로 순수한 입체이성질체, 부분입체이성질체 및 광학적 입체이성질체(가령, 에피머)로서 제공될 수 있다.

본원에서 설명된 화합물은 비대칭적일 수 있다(가령, 하나 또는 그 이상의 입체중심을 갖는다). 모든 입체이성질체, 예를 들면, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 달리 지시되지 않으면, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 내포하는 화합물은 광학적으로 활성 또는 라세미 형태에서 단리될 수 있다. 광학적으로 활성 시작 물질로부터 광학적으로 활성 형태의 제조 방법, 예를 들면, 라세미 혼합물의 분해에 의한 또는 입체선택적 합성에 의한 제조 방법은 당해 분야에서 공지된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하학적 이성질체 역시 본원에서 설명된 화합물 내에 존재할 수 있고, 그리고 모든 이런 안정된 이성질체는 본 발명에서 예기된다. 이들 화합물의 시스와 트랜스 기하학적 이성질체 역시 발명의 범위 내에 포함되고, 그리고 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 입체이성 또는 기하학적 이성을 할 수 있는 화합물이 특정한 R/S 또는 시스/트랜스 형상에 대한 언급 없이 이의 구조 또는 명칭으로 지정되는 경우에, 이와 같은 모든 이성질체가 예기되는 것으로 의도된다.

화합물의 라세미 혼합물의 분해는 예로서, 광학적으로 활성, 염-형성 유기 산인 키랄 분해 산을 이용한 분별 재결정화를 비롯하여, 당해 분야에서 공지된 다양한 방법 중에서 어느 것에 의해 실행될 수 있다. 분별 재결정화 방법을 위한 적합한 분해 작용제는 광학적으로 활성 산, 예를 들면, 주석산, 디아세틸주석산, 디벤조일주석산, 만델산, 말산, 유산 및 다양한 광학적으로 활성 캄포술폰산, 예를 들면, β-캄포술폰산의 D와 L 형태를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 분별 결정화 방법에 적합한 다른 분해 작용제는 α-메틸벤질아민(가령, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질성으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 시클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노시클로헥산 등의 입체이성질성으로 순수한 형태를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 라세미 혼합물의 분해는 또한, 광학적으로 활성 분해 작용제(가령, 디니트로벤조일페닐글리신)로 채워진 칼럼 상에서 용리에 의해 실행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.

화합물은 또한, 호변체 형태를 포함할 수 있다. 호변체 형태는 양성자의 수반성 이주와 함께, 인접한 이중 결합으로 단일 결합의 스와핑으로부터 발생한다. 호변체 형태는 동일한 실험식 및 전체 전하를 갖는 이성질성 양자화 상태인 양성자성 호변체를 포함한다. 양성자성 호변체의 실례는 케톤-에놀 쌍, 아미드-이미드 산 쌍, 락탐-락팀 쌍, 아미드-이미드 산 쌍, 에나민-이민 쌍, 그리고 윤상 형태를 포함하지만 이들에 한정되지 않고, 여기서 양성자는 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 그리고 1H- 및 2H-피라졸을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 헤테로환상 시스템의 2개 또는 그 이상의 위치를 점유할 수 있다. 호변체 형태는 평형 상태에 있거나, 또는 온당한 치환에 의해 한 가지 형태로 입체적으로 잠금될 수 있다.

화합물은 또한, 수화물 및 용매화합물뿐만 아니라 무수성 및 비-용매화된 형태를 포함한다.

화합물은 또한, 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호, 하지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 가령, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.

일부 구체예에서, 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 실제적으로 단리된다. 부분적인 분리는 예로서, 본 발명의 화합물이 농축된 조성물을 포함할 수 있다. 실제적인 분리는 중량으로 최소한 약 50%, 최소한 약 60%, 최소한 약 70%, 최소한 약 80%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 97%, 또는 최소한 약 99%의 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 내포하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이들의 염을 단리하기 위한 방법은 당해 분야에서 일과적이다.

비록 개시된 화합물이 적합하긴 하지만, 다른 기능기가 유사한 결과를 기대하며 화합물 내로 통합될 수 있다. 특히, 티오아미드 및 티오에스테르는 매우 유사한 성질을 가질 것으로 기대된다. 방향족 고리 사이에 거리는 화합물의 기하학적 패턴에 충격을 줄 수 있고, 그리고 이러한 거리는 변하는 길이의 지방족 사슬을 통합함으로써 변경될 수 있는데, 이들 사슬은 임의선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 아미노산, 디카르복실산 또는 디아민을 포함할 수 있다. 화합물 내에 단위체 사이에 거리 및 이들의 상대적 배향정위는 또한, 아미드 결합을 추가 원자를 갖는 대용물로 대체함으로써 변경될 수 있다. 따라서, 카르보닐 기를 디카르보닐로 대체하는 것은 단위체 사이에 거리 및 2개 카르보닐 모이어티의 안티 배열을 채택하는 디카르보닐 단위의 성향을 변경하고, 그리고 화합물의 주기성을 변경한다. 피로멜리트산 무수물은 화합물의 입체형태 및 물리적 성질을 변경할 수 있는 단순한 아미드 연쇄에 대한 또 다른 대안을 나타낸다. 고체상 유기화학의 현대적인 방법(E. Atherton and R. C. Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis A Practical Approach IRL Press Oxford 1989)은 현재, 5,000 달톤에 근접하는 분자량을 갖는 동종분산 화합물의 합성을 허용한다. 다른 치환 패턴이 동등하게 효과적이다.

본원에서 설명된 화합물은 또한, 전구약물로서 지칭되는 유도체를 포함하는데, 이들은 변형물이 일과적인 조작에서 또는 생체내에서, 부모 화합물로 개열되는 그와 같은 방식으로, 화합물 내에 존재하는 기능기를 변형함으로써 제조될 수 있다. 전구약물의 실례는 화합물의 히드록실, 아미노, 술피드릴 또는 카르복실 기에 부착된 한 가지 또는 그 이상의 분자 모이어티를 내포하고, 그리고 환자에게 투여될 때, 생체내에서 개열하여 유리 히드록실, 아미노, 술피드릴 또는 카르복실 기를 각각 형성하는 본원에서 설명된 바와 같은 화합물을 포함한다. 전구약물의 실례는 본원에서 설명된 화합물에서 알코올 및 아민 기능기의 아세트산염, 포름산염 및 벤조산염 유도체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 전구약물의 제조 및 이용은 T. Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series에서 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 논의되는데, 이들 둘 모두 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

아민 기능기를 내포하는 화합물은 또한, N-산화물을 형성할 수 있다. 본원에서 아민 기능기를 내포하는 화합물에 대한 언급은 N-산화물을 또한 포함한다. 화합물이 여러 아민 기능기를 내포하는 경우에, 하나 또는 하나 이상의 질소 원자가 산화되어 N-산화물을 형성할 수 있다. N-산화물의 실례는 질소-내포 헤테로환의 삼차 아민 또는 질소 원자의 N-산화물을 포함한다. N-산화물은 산화제, 예를 들면, 과산화수소 또는 과산(가령, 퍼옥시카르복실산)으로 상응하는 아민의 처리에 의해 형성될 수 있다(참조: Advanced Organic Chemistry, Jerry March에 의해, 제4판, Wiley Interscience).

본 발명은 한 가지 또는 그 이상의 lyn 키나아제 활성인자 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염 및 TRPM8 효현제를 포함하는 조성물을 제공한다.

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여기서: R¹은 알킬 기이고; X는 할로겐이고; Y는 O, S, 또는 NH이고; Z는 O 또는 S이고; 그리고 n은 0 내지 5의 정수이고 m은 0 또는 1이고, 여기서 m + n은 5보다 적거나 또는 이와 동등하고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, 알킬 기는 메틸이고 n은 1이다. 일부 구체예에서, 할로겐은 염소이고 m은 1이다. 일부 구체예에서, Y는 O이다. 일부 구체예에서, Z는 O이다. 일부 구체예에서, R¹은 메틸이고, Y는 O이고, Z는 O이고, n은 1이고, m은 0이다. 일부 구체예에서, R¹은 메타 위치 내에 있다. 일부 구체예에서, X는 염소이고, Y는 O이고, Z는 O이고, n은 0이고, m은 1이다. 일부 구체예에서, X는 메타 위치 내에 있다.

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여기서: R¹은 알킬 기이고; X는 할로겐이고; 그리고 n은 0 내지 5의 정수이고 m은 0 또는 1이고, 여기서 m + n은 5보다 적거나 또는 이와 동등하고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, 알킬 기는 메틸이고 n은 1이다. 일부 구체예에서, 할로겐은 염소이고 m은 1이다. 일부 구체예에서, R¹은 메틸이고, n은 1이고, m은 0이다. 일부 구체예에서, R¹은 메타 위치 내에 있다. 일부 구체예에서, X는 염소이고, n은 0이고, m은 1이다. 일부 구체예에서, X는 메타 위치 내에 있다.

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여기서 R¹은 알킬 기이고 n은 0 내지 5의 정수이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, R¹은 메틸이고 n은 1이다. 일부 구체예에서, R¹은 메타 위치 내에 있다.

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또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

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여기서 X는 할로겐이고 m은 0 내지 1의 정수이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, X는 클로로이고 m은 1이다. 일부 구체예에서, X는 메타 위치 내에 있다.

,

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

(화합물 101), (화합물 102; MLR-1023), (화합물 103), (화합물 104), (화합물 105), (화합물 106), (화합물 107), (화합물 108), (화합물 109), (화합물 110), (화합물 111), (화합물 112), (화합물 113), (화합물 114), 또는 (화합물 115), 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염이다.

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여기서:

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 각각 독립적으로, 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 벤질, 시클로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -CN, -OH, -NO₂, -CF₃, -CO₂H, -CO₂알킬, 또는 -NH₂이고;

R₈은 알킬 또는 수소이고;

X는 O, S, NH, 또는 N-알킬이고; 그리고

Z는 O 또는 S이고;

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, R₈은 알킬이다. 일부 구체예에서, R₈은 메틸이다. 일부 구체예에서, R₈은 수소이다. 일부 구체예에서, X는 산소이다. 일부 구체예에서, Z는 산소이다. 일부 구체예에서, R₂-R₆ 중에서 최소한 한 가지는 알킬이다. 일부 구체예에서, R₂-R₆중에서 최소한 한 가지는 메틸이다. 일부 구체예에서, R₂-R₆ 중에서 최소한 한 가지는 할로겐이다. 일부 구체예에서, R₂-R₆ 중에서 최소한 한 가지는 클로로이다. 일부 구체예에서, R₂-R₆ 중에서 최소한 한 가지는 -CN, -OH, -NO₂, -CF₃, -CO₂H, -NH₂, 또는 알콕시이다. 일부 구체예에서, R₂는 알킬이고, R₁ 및 R₃-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다. 일부 구체예에서, R₂는 메틸이다. 일부 구체예에서, R₂는 할로겐이고, R₁ 및 R₃-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다. 일부 구체예에서, R₂는 클로로이다. 일부 구체예에서, R₃은 알킬이고, R₁, R₂ 및 R₄-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다. 일부 구체예에서, R₃은 메틸이다. 일부 구체예에서, R₃은 할로겐이고, R₁, R₂ 및 R₄-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다. 일부 구체예에서, R₃은 클로로이다. 일부 구체예에서, R₄는 알킬이고, R₁-R₃ 및 R₅-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다. 일부 구체예에서, R₄는 메틸이다. 일부 구체예에서, R₄는 할로겐이고, R₁-R₃ 및 R₅-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다. 일부 구체예에서, R₄는 클로로이다. 일부 구체예에서, R₅는 -CF₃이고, R₁-R₄ 및 R₆-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다. 일부 구체예에서, R₅는 -NH₂이고, R₁-R₄ 및 R₆-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다. 일부 구체예에서, R₆은 -CF₃이고, R₁-R₅ 및 R₇-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다. 일부 구체예에서, R₆은 -NH₂이고, R₁-R₅ 및 R₇-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다.

여기서:

R¹은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

R²는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

R³은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

R⁴는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

R⁵는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

또는 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중에서 2개의 인접한 기가 연결되어 융합된 시클로알킬 또는 융합된 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고, 이들은 각각 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

R⁶은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

R⁷은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고;

R⁸은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고;

R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1은 각각 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬에서 선택되고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬은 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체로 임의선택적으로 치환되고;

또는 R^c1 및 R^d1은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들은 각각 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고;

R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2는 각각 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬에서 선택되고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고;

또는 R^c2 및 R^d2는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들은 각각 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고;

Z¹은 O, S, 또는 NR⁹이고;

R⁹는 H, OH, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, CN, 또는 NO₂이고;

Z²는 O, S, 또는 NR¹⁰이고;

R¹⁰은 H, OH, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, CN, 또는 NO₂이고;

L¹은 O, S, 또는 NR¹¹이고; 그리고

R¹¹은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고;

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

여기서:

R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로, H, 할로, C_1-6알킬, C_1-6히드록시알킬, 또는 C_1-6할로알킬이고;

R⁷은 H, C_1-6알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, 또는 C(O)OR^a1이고;

R⁸은 H, C_1-6알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, 또는 C(O)OR^a1이고;

Z¹은 O 또는 S이고;

Z²는 O 또는 S이고; 그리고

L¹는 O 또는 S이고;

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

여기서: R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로, H, F, Cl, CH₃, SCH₃, OCH₃, C(CH₃)₃, CH(CH₃)₂, 또는 C₂H₅이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

, , 또는 ,

여기서:

R⁷은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고;

Z¹은 O, S, 또는 NR⁹이고;

Z²는 O, S, 또는 NR¹⁰이고;

L¹은 O, S, 또는 NR¹¹이고;

R¹⁰⁰은 히드록실 보호기, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)₂OR^e1, P(O)OR^f1OR^g1, 또는 Si(R^h1)₃이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

R²⁰⁰은 히드록실 보호기, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)₂OR^e1, P(O)OR^f1OR^g1, 또는 Si(R^h1)₃이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고;

각 R^e1은 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;

각 R^f1은 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, (C_1-6알콕시)-C_1-6알킬, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;

각 R^g1은 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고; 그리고

각 R^h1은 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;

또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

일부 구체예에서, lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식의 화합물이고:

(화합물 116),

이것은 또한, 5-(m-톨릴옥시)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온으로서 알려져 있다.

일부 구체예에서, TRPM8 효현제는 멘톨, 이실린, WS 3, 또는 WS 23이다. 일부 구체예에서, TRPM8 효현제는 멘톨이다. 이실린(CAS 36945-98-9)은 또한, 3-(2-히드록시페닐)-6-(3-니트로페닐)-3,4-디히드로피리미딘-2(1H)-온으로서 알려져 있고, 그리고 하기 화학식을 갖는다:

.

WS 3(CAS 39711-79-0)은 N-에틸-2-이소프로필-5-메틸시클로-헥산카르복사미드로서 또한 알려져 있고, 그리고 하기 화학식을 갖는다:

.

WS 23(CAS 51115-67-4)은 N,2,3-트리메틸-2-프로판-2-일부탄아미드로서 또한 알려져 있고, 그리고 하기 화학식을 갖는다:

.

일부 구체예에서, 한 가지 이상의 TRPM8 효현제는 한 가지 또는 그 이상의 lyn 키나아제 활성인자와 함께 이용될 수 있다.

일부 구체예에서, 조성물은 화합물 102 및 멘톨을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물 내에 어떤 다른 활성 성분도 존재하지 않는다.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 제약학적 조성물이고, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체, 운반제, 희석제 또는 부형제를 포함한다.

이들 화합물은 단지 예시이고, 그리고 청구항의 범위를 이들 화합물로만 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해될 것이다.

본원에서 설명된 화합물은 당업자에게 공지된, 예를 들면, U.S. 특허 번호 3,922,345 및 4,080,454에서 설명된 바와 같은 표준 유기화학 기술에 의해 합성될 수 있는데, 이들은 각각 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

본원에서 설명된 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성 및 온당한 보호 기의 선별은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호 기의 화학적 성질은 예로서, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)에서 발견될 수 있는데, 이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 적합한 히드록실 보호 기는 tert-부틸디메틸실릴(TBS), 메톡시메틸 에테르(MOM), 테트라히드로피라닐 에테르(THP), t-부틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르, t-부틸디메틸실릴 에테르(TBDMS), t-부틸디페닐실릴 에테르(TBDPS), 아세트산 에스테르 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 설명된 조성물은 환자에게 투여를 위한 원하는 형태를 제공하기 위한 적합한 양의 제약학적으로 허용되는 운반제와 함께, lyn 키나아제 활성인자 중에서 한 가지 또는 그 이상 및 한 가지 또는 그 이상의 TRPM8 효현제, 예를 들면, 멘톨의 치료 효과량을 내포한다.

운반제는 화합물이 함께 투여되는 희석제, 어쥬번트, 부형제, 또는 담체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 제약학적 운반제는 액체, 예를 들면, 물 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 비롯한 오일, 예를 들면, 낙화생유, 대두유, 광물성 오일, 호마유 등일 수 있다. 제약학적 운반제는 식염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 요소 등일 수 있다. 이에 더하여, 보조제, 안정화제, 농후제, 윤활제 및 착색제가 이용될 수 있다. 환자에게 투여될 때, 화합물 및 제약학적으로 허용되는 운반제는 바람직하게는 무균이다. 물은 화합물이 정맥내 투여될 때, 적합한 운반제이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스와 글리세롤 용액 역시 특히, 주사가능 용액을 위한 액체 운반제로서 이용될 수 있다. 적합한 제약학적 운반제는 또한, 부형제, 예를 들면, 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 발명 조성물은 원하는 경우에, 소량의 적심제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 내포할 수 있다.

본 발명 조성물은 용액, 현탁액, 유제, 정제, 알약, 펠렛, 캡슐, 액체 내포 캡슐, 분말, 지속된 방출 제제, 좌약, 유제, 에어로졸, 스프레이, 현탁액, 또는 이용에 적합한 임의의 다른 형태의 형태를 취할 수 있다. 일부 구체예에서, 제약학적으로 허용되는 운반제는 캡슐이다(가령, U.S. 특허 번호 5,698,155를 참조한다). 적합한 제약학적 운반제의 다른 실례는 Remington's Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro(편집자) Mack Publishing Co에서 설명된다.

화합물은 제약학적으로 허용되는 희석제, 충전제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 소수성 운반제, 수용성 운반제, 유화제, 완충액, 습윤제, 보습제, 가용화제, 보존제 등과 함께 이런 제제에서 내포될 수 있다. 제약학적 조성물은 또한, 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이런 담체 또는 부형제의 실례는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 그리고 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물은 국소 진통제(가령, 리도카인), 장벽 장치(가령, GelClair), 또는 린스(가령, 카포솔)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 작용제와 함께 이용될 수 있다.

적합한 조성물은 경구 비-흡수된 조성물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 적합한 조성물은 또한, 식염수, 물, 시클로덱스트린 용액 및 pH 3-9의 완충된 용액을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

본원에서 설명된 화합물, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 정제수, 프로필렌 글리콜, PEG 400, 글리세린, DMA, 에탄올, 벤질 알코올, 구연산/구연산나트륨(pH3), 구연산/구연산나트륨(pH5), 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄 HCl(pH7.0), 0.9% 식염수 및 1.2% 식염수, 그리고 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 부형제로 조제될 수 있다. 일부 구체예에서, 부형제는 프로필렌 글리콜, 정제수 및 글리세린에서 선택된다.

일부 구체예에서, 제제는 고체로 동결건조되고, 그리고 이용에 앞서, 예로서 물로 재구성될 수 있다.

인간에게 투여될 때, 화합물은 무균일 수 있다. 물은 화합물이 정맥내 투여될 때 적합한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스와 글리세롤 용액 역시 특히, 주사가능 용액을 위한 액체 담체로서 이용될 수 있다. 적합한 제약학적 담체는 또한, 부형제, 예를 들면, 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 발명 조성물은 원하는 경우에, 소량의 적심제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 내포할 수 있다.

일부 구체예에서, 화합물은 인간에게 투여를 위해 적합된 제약학적 조성물로서 일과적인 절차에 따라서 조제된다. 전형적으로, 화합물은 무균 등장성 수성 완충액에서 용액이다. 필요한 경우에, 조성물은 또한, 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 주사의 부위에서 통증을 경감하기 위해 국부 마취제, 예를 들면, 리도카인을 임의선택적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들 성분은 개별적으로 제공되거나 또는 예로서, 밀봉 차단된 용기, 예를 들면, 활성 성분의 양을 표시하는 앰풀 또는 봉지에서 건성 냉동건조된 분말 또는 물 없는 농축물로서 단위 약형에서 함께 혼합된다. 화합물이 주입에 의해 투여되는 경우에, 이것은 예로서, 무균 제약학적 등급 물 또는 식염수를 내포하는 주입 병으로 분여될 수 있다. 화합물이 주사에 의해 투여되는 경우에, 투여에 앞서 성분이 혼합될 수 있도록, 주사용 무균수 또는 식염수의 앰풀이 제공될 수 있다.

제약학적 조성물은 단위 약형일 수 있다. 이런 형태에서, 조성물은 온당한 양의 활성 성분을 내포하는 단위 용량으로 나눠질 수 있다. 단위 약형은 포장된 제조물일 수 있는데, 상기 포장은 바이알 또는 앰풀 내에 구별된 양의 제조물, 예를 들면, 포장된 정제, 캡슐 및 분말을 내포한다. 단위 약형은 또한, 캡슐, 교갑, 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 또는 이것은 온당한 숫자의 이들 포장된 형태 중에서 어느 것일 수 있다.

일부 구체예에서, 조성물은 액체의 형태일 수 있고, 여기서 활성제(다시 말하면, 본원에서 개시된 표면에서 양친매성 중합체 또는 소중합체 중에서 한 가지)는 용액에서, 현탁액에서, 유제로서, 또는 용액/현탁액으로서 존재한다. 일부 구체예에서, 액체 조성물은 겔의 형태이다. 다른 구체예에서, 액체 조성물은 수성이다. 다른 구체예에서, 조성물은 연고의 형태이다.

적합한 보존제는 수은-내포 물질, 예를 들면, 페닐수은 염(가령, 페닐수은 아세트산염, 붕산염 및 질산염) 및 티메로살; 안정된 이산화염소; 사차 암모늄 화합물, 예를 들면, 염화벤잘코늄, 세틸트리메틸암모늄 브롬화물 및 세틸피리디늄 염화물; 이미다졸리디닐 요소; 파라벤, 예를 들면, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤, 그리고 이들의 염; 페녹시에탄올; 클로로페녹시에탄올; 페녹시프로판올; 클로로부탄올; 클로로크레졸; 페닐에틸 알코올; 이나트륨 EDTA; 그리고 소르브산 및 이의 염을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

필요한 경우에 화학적 안정성을 증강하기 위해, 임의선택적으로 한 가지 또는 그 이상의 안정제가 조성물 내에 포함될 수 있다. 적합한 안정제는 킬레이트화제 또는 복합화 작용제, 예를 들면, 예로서, 칼슘 복합화 작용제 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 가령, 온당한 양의 EDTA 또는 이의 염, 예를 들면, 이나트륨 염이 과잉 칼슘 이온을 복합하고 저장 동안 겔 형성을 예방하기 위해 조성물 내에 포함될 수 있다. EDTA 또는 이의 염은 적절하게는, 약 0.01% 내지 약 0.5%의 양으로 포함될 수 있다. EDTA 이외에 보존제를 내포하는 이들 구체예에서, EDTA 또는 이의 염, 더욱 구체적으로 이나트륨 EDTA는 중량으로 약 0.025% 내지 약 0.1%의 양으로 존재할 수 있다.

한 가지 또는 그 이상의 항산화제가 조성물 내에 또한 포함될 수 있다. 적합한 항산화제는 아스코르빈산, 메타중아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 아세틸시스테인, 폴리쿼터늄-1, 염화벤잘코늄, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에데테이트 이나트륨, 소르브산, 또는 당업자에게 공지된 다른 작용제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 보존제는 전형적으로, 중량으로 약 0.001% 내지 약 1.0%의 수준에서 이용된다.

일부 구체예에서, 화합물은 허용되는 가용화제에 의해 최소한 부분적으로 가용화된다. 일정한 허용되는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, 폴리소르베이트 80이 가용화제로서 유용할 수 있고, 허용되는 글리콜, 폴리글리콜, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 400(PEG-400) 및 글리콜 에테르 또한 그러할 수 있다.

용액 및 용액/현탁액 조성물을 위한 적합한 가용화제는 시클로덱스트린이다. 적합한 시클로덱스트린은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, 알킬시클로덱스트린(가령, 메틸-β-시클로덱스트린, 디메틸-β-시클로덱스트린 및 디에틸-β-시클로덱스트린), 히드록시알킬 시클로덱스트린(가령, 히드록시에틸-β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린), 카르복시-알킬시클로덱스트린(가령, 카르복시메틸-β-시클로덱스트린), 술포알킬에테르 시클로덱스트린(가령, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린) 등을 포함한다. 시클로덱스트린의 적용은 Rajewski et al., J. Pharm. Sciences, 1996, 85, 1155-1159에서 리뷰되었다. 허용되는 시클로덱스트린은 임의선택적으로, 약 1 내지 약 200 mg/ml, 약 5 내지 약 100 mg/ml, 또는 약 10 내지 약 50 mg/ml의 농도로 조성물 내에 존재할 수 있다.

일부 구체예에서, 조성물은 현탁제를 임의선택적으로 내포한다. 가령, 조성물이 수성 현탁액 또는 용액/현탁액인 이들 구체예에서, 조성물은 한 가지 또는 그 이상의 중합체를 현탁제로서 내포할 수 있다. 유용한 중합체는 수용성 중합체, 예를 들면, 셀룰로오스 중합체, 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 그리고 수불용성 중합체, 예를 들면, 교차연결된 카르복실-내포 중합체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 하지만, 일부 구체예에서, 조성물은 실제적인 양의 고체 미립자 물질(항균성 중합체 또는 소중합체 활성제인 지에 상관없이), 부형제, 또는 둘 모두를 내포하지 않는데, 그 이유는 고체 미립자 물질은 존재하면, 치료된 눈의 불편 및/또는 자극을 유발할 수 있기 때문이다.

산, 예를 들면, 아세트산, 붕산, 구연산, 유산, 인산 및 염화수소산; 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 구연산나트륨, 아세트산나트륨, 유산나트륨 및 트리스-히드록시메틸아미노메탄; 그리고 완충액, 예를 들면, 구연산염/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄을 비롯하여, 한 가지 또는 그 이상의 허용되는 pH 조정제 및/또는 완충제가 조성물 내에 포함될 수 있다. 이런 산, 염기 및 완충액은 조성물의 pH를 허용되는 범위 내에 유지하는데 필요한 양으로 포함된다.

조성물의 성분의 용해도를 증강하거나, 물리적 안정성을 부여하거나, 또는 다른 목적으로, 임의선택적으로 한 가지 또는 그 이상의 허용되는 계면활성제, 예를 들면, 비이온성 계면활성제, 또는 조용매가 조성물 내에 포함될 수 있다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(60) 수소첨가된 피마자유; 그리고 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 알킬페닐 에테르, 예를 들면, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40; 폴리소르베이트 20, 60 및 80; 폴리옥시에틸렌 / 폴리옥시프로필렌 계면활성제(가령, Pluronic^® F-68, F84 및 P-103); 시클로덱스트린; 또는 당업자에게 공지된 다른 작용제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 전형적으로, 이런 조용매 또는 계면활성제는 중량으로 약 0.01% 내지 약 2%의 수준으로 조성물에서 이용된다.

눈물분비를 증진하거나, 또는 "건성안" 약제로서 한 가지 또는 그 이상의 윤활제가 또한, 조성물 내에 임의선택적으로 포함될 수 있다. 이런 작용제는 폴리비닐 알코올, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 눈물분비의 증진은 눈물분비가 자연적으로 결함성이어서, 누액의 정상적인 정도의 분비를 복원하는 경우에만 본 발명에서 유익한 것으로 이해될 것이다. 과도한 눈물분비가 발생하는 경우에, 눈 내에서 조성물의 체류 시간이 감소될 수 있다.

본원에서 설명된 화합물은 주사에 의해, 예를 들면, 일시 주사 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 조제될 수 있다. 화합물은 약 15분 내지 약 24시간의 기간에 걸쳐 피하로 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 주사용 제제는 보존제가 첨가된 단위 약형에서, 예를 들면, 앰풀에서 또는 다중 용량 용기에서 제공될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 운반제에서 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 그리고 조제 작용제, 예를 들면, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 내포할 수 있다. 일부 구체예에서, 주사가능물질은 피하 또는 근육내 주사되는 단기 작용, 저장소, 또는 이식물 및 펠렛 형태의 형태이다. 일부 구체예에서, 비경구 약형은 용액, 현탁액, 유제, 또는 건성 분말의 형태이다.

일부 구체예에서, 화합물은 인간에게 정맥내 투여용으로 적합된 제약학적 조성물로서 일과적인 절차에 따라서 조제된다. 전형적으로, 정맥내 투여용 화합물은 무균 등장성 수성 완충액에서 용액이다. 필요한 경우에, 조성물은 또한, 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 임의선택적으로, 주사의 부위에서 통증을 경감하기 위해 국부 마취제, 예를 들면, 리도카인을 포함할 수 있다. 일반적으로, 이들 성분은 개별적으로 제공되거나 또는 예로서, 밀봉 차단된 용기, 예를 들면, 활성 성분의 양을 표시하는 앰풀 또는 봉지에서 건성 냉동건조된 분말 또는 물 없는 농축물로서 단위 약형에서 함께 혼합된다. 화합물이 주입에 의해 투여되는 경우에, 이것은 예로서, 무균 제약학적 등급 물 또는 식염수를 내포하는 주입 병으로 분여될 수 있다. 화합물이 주사에 의해 투여되는 경우에, 투여에 앞서 성분이 혼합될 수 있도록, 주사용 무균수 또는 식염수의 앰풀이 제공될 수 있다.

본원에서 설명된 화합물은 또한, 저장소 제조물로서 조제될 수 있다. 이런 지속성 제제는 이식(가령, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 저장소 주사는 약 1 내지 약 6개월 또는 그 이상의 간격에서 투여될 수 있다. 따라서, 예로서, 화합물은 적합한 중합성 또는 소수성 물질(가령, 허용되는 오일에서 유제로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면, 난용성 염으로서 조제될 수 있다.

일부 구체예에서, 조성물은 경구 투여될 수 있다. 경구 전달용 조성물은 예로서, 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 유제, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭시르의 형태일 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 제약학적으로 맛있는 제조물을 제공하기 위해, 한 가지 또는 그 이상의 임의선택적 작용제, 예를 들면, 감미제, 예를 들면, 프룩토오스, 아스파탐 또는 사카린; 풍미제, 예를 들면, 박하, 노루발풀의 오일, 또는 체리; 착색제; 그리고 보존제를 내포할 수 있다. 게다가, 정제 또는 알약 형태의 경우에, 조성물은 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시키고, 따라서 연장된 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해 코팅될 수 있다. 삼투성으로 활성 주동 화합물을 둘러싸는 선별적으로 투과성 막이 또한, 경구 투여되는 화합물에 적합하다. 이들 후속 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싸는 환경으로부터 유체는 주동 화합물에 의해 흡수되는데, 이것은 팽창하여 작용제 또는 작용제 조성물을 구멍을 통해 이동시킨다. 이들 전달 플랫폼은 즉시 방출 제제의 스파이크된 프로필과는 대조적으로 본질적으로 영차 전달 프로필을 제공할 수 있다. 시간 지연 물질, 예를 들면, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아르산염 또한 이용될 수 있다. 경구 조성물은 표준 운반제, 예를 들면, 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이런 운반제는 제약학적 등급일 수 있다.

경구 투여를 위해, 본원에서 설명된 화합물은 이들 화합물을 당해 분야에서 널리 공지된 제약학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 조제될 수 있다. 이런 담체는 화합물이 치료되는 환자에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 유제, 액체, 겔, 시럽, 캐시, 펠렛, 분말, 과립, 슬러리, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액 등으로서 조제될 수 있게 한다. 경구 이용을 위한 제약학적 제조물은 예로서, 고체 부형제를 첨가하고, 결과의 혼합물을 임의선택적으로 분쇄하고, 그리고 원하는 경우에, 정제 또는 당의정 코어를 획득하기 위한 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 처리함으로써 획득될 수 있다. 적합한 부형제는 충전제, 예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 및 소르비톨을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 당; 셀룰로오스 제조물, 예를 들면, 하지만 제한 없이, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 검, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 원하는 경우에, 붕해제, 예를 들면, 하지만 제한 없이, 교차연결된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.

경구 투여되는 조성물은 제약학적으로 맛있는 제조물을 제공하기 위해, 한 가지 또는 그 이상의 임의선택적 작용제, 예를 들면, 감미제, 예를 들면, 프룩토오스, 아스파탐 또는 사카린; 풍미제, 예를 들면, 박하, 노루발풀의 오일, 또는 체리; 착색제; 그리고 보존제를 내포할 수 있다. 게다가, 정제 또는 알약 형태의 경우에, 조성물은 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시키고, 따라서 연장된 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해 코팅될 수 있다. 삼투성으로 활성 주동 화합물을 둘러싸는 선별적으로 투과성 막 또한, 경구 투여되는 화합물에 적합하다. 경구 조성물은 표준 운반제, 예를 들면, 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이런 운반제는 적절하게는, 제약학적 등급이다.

당의정 코어는 적합한 코팅이 제공될 수 있다. 이런 목적으로, 농축된 당 용액이 이용될 수 있는데, 이것은 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 그리고 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의선택적으로 내포할 수 있다. 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특징짓기 위해, 염료 또는 색소가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.

경구 이용될 수 있는 제약학적 제조물은 젤라틴으로 만들어진 압입형 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연성, 밀봉된 캡슐을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 압입형 캡슐은 충전제, 예를 들면, 락토오스, 결합제, 예를 들면, 전분 및/또는 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘, 그리고 임의선택적으로, 안정제와 혼합으로 활성 성분을 내포할 수 있다. 연성 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예를 들면, 지방유, 유동 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에서 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 이에 더하여, 안정제가 첨가될 수 있다.

협측 투여를 위해, 조성물은 예로서, 전통적인 방식으로 조제된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.

일부 구체예에서, 화합물은 제어된 방출 시스템에서 전달될 수 있다. 한 구체예에서, 펌프가 이용될 수 있다(참조: Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507 Saudek et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321, 574). 다른 구체예에서, 중합성 물질이 이용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger et al., J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61을 참조한다; 또한, Levy et al., Science, 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989, 25, 351; Howard et al., J. Neurosurg., 1989, 71, 105를 참조한다). 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 시스템은 본원에서 설명된 화합물의 표적, 예를 들면, 간의 인근에 배치되고, 따라서 전신 용량의 단지 일부만을 필요로 할 수 있다(가령, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)을 참조한다). Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533)에 의한 리뷰에서 논의된 다른 제어된 방출 시스템이 이용될 수 있다.

일부 구체예에서, 본원에서 설명된 화합물은 소포, 특히 리포솜에 담겨 전달될 수 있다(참조: Langer, Science, 1990, 249, 1527-1533; Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; 전반적으로 상게서 참조).

흡입에 의한 투여를 위해, 본원에서 설명된 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 이용으로, 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 프레젠테이션의 형태로 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 복용 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 화합물 및 적합한 분말 기제, 예를 들면, 락토오스 또는 전분의 분말 믹스를 내포하는, 흡입기 또는 취입기에서 이용을 위한 예로서, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 조제될 수 있다.

본원에서 설명된 화합물은 또한, 예로서 전통적인 좌약 기제, 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 내포하는 직장 조성물, 예를 들면, 좌약 또는 체류 관장에서 조제될 수 있다. 본원에서 설명된 화합물은 또한, 질 조성물, 예를 들면, 질 크림, 좌약, 페서리, 질내 고리 및 자궁내 장치에서 조제될 수 있다.

경피 투여에서, 화합물은 고약에 적용될 수 있거나, 또는 생물체에 궁극적으로 공급되는 경피, 치료 시스템에 의해 적용될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 크림, 용액, 분말, 유체 유제, 유체 현탁액, 반-고체, 연고, 페이스트, 겔, 젤리 및 거품에서, 또는 이들 중에서 어느 것을 내포하는 패치에서 존재한다.

본원에서 개시된 특정 장애 또는 이상의 치료에서 효과적일 lyn 키나아제 활성인자의 양은 상기 장애 또는 이상의 성격에 의존할 것이고, 그리고 표준 임상적 기술에 의해 결정될 수 있다. 이에 더하여, 최적 용량 범위를 확인하는데 도움을 주기 위한 시험관내 또는 생체내 검정이 임의선택적으로 이용될 수 있다. 조성물에서 이용되는 정확한 용량은 투여 루트 및 질환 또는 장애의 심각도에 또한 의존할 것이고, 그리고 의사의 판단 및 각 환자의 환경에 따라서 결정되어야 한다. 하지만, 경구 투여를 위한 적합한 용량 범위는 일반적으로, 체중 킬로그램당 약 0.001 밀리그램 내지 200 밀리그램의 화합물이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 체중 킬로그램당 약 0.01 밀리그램 내지 약 70 밀리그램, 체중 킬로그램당 약 0.1 밀리그램 내지 약 50 밀리그램, 체중 킬로그램당 약 0.5 밀리그램 내지 약 20 밀리그램, 체중 킬로그램당 약 1 밀리그램 내지 약 10 밀리그램, 또는 체중 킬로그램당 약 5 밀리그램의 화합물이다. 본원에서 설명된 복용량은 투여되는 총량을 지칭한다; 다시 말하면, 만약 한 가지 이상의 화합물이 투여되면, 복용량은 투여되는 화합물의 총량에 상응한다. 경구 조성물은 중량으로 10 내지 95% 활성 성분을 내포할 수 있다.

정맥내(i.v.) 투여를 위한 적합한 용량 범위는 체중 킬로그램당 약 0.01 밀리그램 내지 약 100 밀리그램, 체중 킬로그램당 약 0.1 밀리그램 내지 약 35 밀리그램, 그리고 체중 킬로그램당 약 1 밀리그램 내지 약 10 밀리그램이다. 비내 투여를 위한 적합한 용량 범위는 일반적으로, 약 0.01 pg/체중 kg 내지 약 1 mg/체중 kg이다. 좌약은 일반적으로, 체중 킬로그램당 약 0.01 밀리그램 내지 약 50 밀리그램의 화합물을 내포하고, 그리고 중량으로 약 0.5% 내지 약 10%의 범위에서 활성 성분을 포함한다. 피내, 근육내, 복막내, 피하, 경막외, 설하, 뇌내, 질내, 경피 투여, 또는 흡입에 의한 투여를 위한 권장된 용량은 체중 킬로그램당 약 0.001 밀리그램 내지 약 200 밀리그램의 범위 안에 있다. 국소 투여를 위한 화합물의 적합한 용량은 상기 화합물이 투여되는 부위에 따라서, 약 0.001 밀리그램 내지 약 1 밀리그램의 범위 안에 있다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모형 검사 시스템으로부터 도출된 용량 반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 이런 동물 모형 및 시스템은 당해 분야에서 널리 공지된다.

본원에서 개시된 특정 장애 또는 이상의 치료에서 효과적일 TRPM8 효현제의 양은 상기 장애 또는 이상의 성격에 의존할 것이고, 그리고 표준 임상적 기술에 의해 결정될 수 있다. 이에 더하여, 최적 용량 범위를 확인하는데 도움을 주기 위한 시험관내 또는 생체내 검정이 임의선택적으로 이용될 수 있다. 조성물에서 이용되는 정확한 용량은 또한, 투여 루트 및 질환 또는 장애의 심각도에 의존할 것이고, 그리고 의사의 판단 및 각 환자의 환경에 따라서 결정되어야 한다. 하지만, TRPM8 효현제의 투여를 위한 적합한 용량 범위는 일반적으로, 약 0.01 μM 내지 약 200 μM, 약 0.1 μM 내지 약 150 μM, 약 1 μM 내지 약 100 μM, 약 5 μM 내지 약 50 μM, 약 10 μM 내지 약 40 μM, 약 15 μM 내지 약 35 μM, 또는 약 20 μM 내지 약 30 μM이다. 일부 구체예에서, TRPM8 효현제의 투여를 위한 적합한 용량은 약 0.1 μM, 약 1 μM, 약 5 μM, 약 10 μM, 약 15 μM, 약 20 μM, 약 25 μM, 약 30 μM, 약 35 μM, 약 40 μM, 약 45 μM, 약 50 μM, 약 55 μM, 약 60 μM, 약 65 μM, 약 70 μM, 약 75 μM, 약 80 μM, 약 85 μM, 약 90 μM, 약 95 μM, 약 100 μM, 약 105 μM, 약 110 μM, 약 115 μM, 약 120 μM, 약 125 μM, 약 130 μM, 약 135 μM, 약 140 μM, 약 145 μM, 약 150 μM, 약 155 μM, 약 160 μM, 약 165 μM, 약 170 μM, 약 175 μM, 약 180 μM, 약 185 μM, 약 190 μM, 약 195 μM, 또는 약 200 μM이다.

본 발명은 또한, 한 가지 또는 그 이상의 조성물로 채워진 하나 또는 그 이상의 용기를 포함하는 제약학적 팩 또는 키트를 제공한다. 약제 또는 생물학적 산물의 제조, 이용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태에서 통지서가 이런 용기(들)와 임의선택적으로 결부될 수 있는데, 상기 통지서는 정부 기관에 의한 인간 투여용으로 제조, 이용 또는 판매의 승인을 반영한다. 일부 구체예에서, 키트는 한 가지 이상의 lyn 키나아제 활성인자를 내포한다. 일부 구체예에서, 키트는 한 가지 이상의 TRPM8 효현제를 내포한다. 일부 구체예에서, 키트는 별개의 용기에서 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 포함한다.

일부 구체예에서, 조성물은 최소한 하나의 다른 치료적 작용제와의 복합 요법에서 이용될 수 있다. 상기 화합물 및 추가 치료적 작용제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 상기 화합물과 동일한 조성물의 부분이거나 또는 상이한 조성물일 수 있는 다른 치료적 작용제의 투여와 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 다른 치료적 작용제의 투여 이전에 또는 다음에 투여된다. 이들 조성물이 치료하는데 유용한 많은 장애가 만성 장애이기 때문에, 일부 구체예에서 복합 요법은 예로서, 특정 약물과 연관된 독성을 최소화하기 위해, 본원에서 설명된 조성물 및 다른 치료적 작용제를 포함하는 조성물을 투여하는 것 사이에서 교번하는 것을 수반한다. 각 약물 또는 치료적 작용제의 투여의 지속 기간은 예로서, 1개월, 3개월, 6개월, 또는 1년일 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물이 독성을 포함하지만 이에 한정되지 않는 불리한 부작용을 잠재적으로 발생시키는 다른 치료적 작용제와 동시에 투여될 때, 치료적 작용제는 유리하게는, 부작용이 유도되는 역치를 하회하는 용량에서 투여될 수 있다.

본 발명 조성물은 스타틴과 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 스타틴은 아토르바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴 및 세리바스타틴을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 스타틴을 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, PPAR 효현제, 예를 들면, 티아졸리디네디온 또는 피브레이트와 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 티아졸리디네디온은 5-((4-(2-(메틸-2-피리디닐아미노)에톡시)페닐)메틸)-2,4-티아졸리디네디온, 트로글리타존, 피오글리타존, 시글리타존, WAY-120,744, 엔글리타존, AD 5075, 다르글리타존 및 로시글리타존을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 피브레이트는 겜피브로질, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 또는 시프로피브레이트를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 앞서 언급된 바와 같이, 피브레이트 또는 티아졸리디네디온의 치료 효과량은 종종 독성 부작용을 갖는다. 따라서, 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물이 PPAR 효현제와 조합으로 투여될 때, PPAR 효현제의 용량은 독성 부작용을 동반하는 용량 미만이다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 PPAR 효현제를 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, 담즙산-결합 수지와 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 담즙산-결합 수지는 콜레스티라민 및 콜레스티폴 염산염을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 담즙산-결합 수지를 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, 니아신 또는 니코틴산과 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 니아신 또는 니코틴산을 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, RXR 효현제와 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. RXR 효현제는 LG 100268, LGD 1069, 9-시스 레티노산, 2-(1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-시클로프로필)-피리딘-5-카르복실산, 또는 4-((3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)2-카르보닐)-벤조산을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 RXR 효현제를 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, 항-비만 약물과 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 항-비만 약물은 β-아드레날린 수용체 효현제, 바람직하게는 β-3 수용체 효현제, 시부트라민, 부프로피온, 플루옥세틴 및 펜테르민을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 항-비만 약물을 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, 호르몬과 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 호르몬은 갑상선 호르몬, 에스트로겐 및 인슐린을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 적합한 인슐린은 주사가능 인슐린, 경피 인슐린, 흡입된 인슐린, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 인슐린에 대한 대안으로서, 인슐린 유도체, 분비촉진제, 민감제 또는 모방체가 이용될 수 있다. 인슐린 분비촉진제는 포스콜린, 디부트릴 cAMP 또는 이소부틸메틸크산틴(IBMX)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 호르몬을 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, 티로포스틴 또는 이의 유사체와 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 티로포스틴은 티로포스틴 51을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 티로포스틴 또는 이의 유사체를 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, 술포닐우레아-기초된 약물과 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 술포닐우레아-기초된 약물은 글리속세피드, 글리부리드, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리보르누리드, 톨부타미드, 톨라자미드, 글리피지드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 글리헤사미드, 펜부타미드 및 톨시클라미드를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 술포닐우레아-기초된 약물을 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, 비구아니드와 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 비구아니드는 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 비구아니드를 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, α-글루코시다아제 저해제와 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. α-글루코시다아제 저해제는 아카보스 및 미글리톨을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 α-글루코시다아제 저해제를 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, 아포 A-I 효현제와 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 아포 A-I 효현제는 아포 A-I의 밀라노 형태(아포 A-IM)이다. 일부 구체예에서, 아포 A-IM은 U.S. 특허 번호 5,721,114의 방법에 의해 생산된다. 일부 구체예에서, 아포 A-I 효현제는 펩티드 효현제이다. 일부 구체예에서, 아포 A-I 펩티드 효현제는 U.S. 특허 번호 6,004,925 또는 6,037,323의 펩티드이다. 본 발명 조성물은 또한, 아포지질단백질 E(아포 E)와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 아포E는 U.S. 특허 번호 5,834,596의 방법에 의해 생산된다. 일부 구체예에서, 본 발명 조성물은 HDL-상승 약물; HDL 인핸서; 또는 아포지질단백질 A-I, 아포지질단백질 A-IV 및/또는 아포지질단백질 유전자의 조절인자와 함께 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 아포 A-I 효현제를 포함한다.

본 발명 조성물은 공지된 심혈관 약물과 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 심혈관 약물은 말초 항아드레날린 약물, 중심적으로 작용하는 항고혈압 약물(가령, 메틸도파, 메틸도파 HCl), 항고혈압 직접 혈관확장제(가령, 디아족시드, 히드랄라진 HCl), 레닌-안지오텐신 시스템에 영향을 주는 약물, 말초 혈관확장제, 펜톨라민, 항협심증 약물, 심장 글리코시드, 혈관확장제(가령, 암리논, 밀리논, 에녹시몬, 페녹시몬, 이마조단, 술마졸), 항부정맥 약물, 칼슘 진입 차단제, 라니틴, 보센탄 및 레줄린을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 심혈관 약물을 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, GLP-1 효현제, 예를 들면, 예로서, 리라글루티드(VICTOZA^®, SAXENDA^®), 엑세나티드(BYETTA^®, BYDUREON^®), 릭시세나티드(LYXUMIA^®), 알비글루티드(TANZEUM^®), 둘라글루티드(TRULICITY^®) 및 세마글루티드(OZEMPIC^®)를 포함하고, 그리고 이것과 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 GLP-1 효현제를 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, PPARα/δ 이중 효현제, 예를 들면, 예로서, 엘라피브라노르를 포함하고, 그리고 이것과 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 PPARα/δ 이중 효현제를 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, ACC 저해제, 예를 들면, 예로서, GS-0976을 포함하고, 그리고 이것과 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 ACC 저해제를 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, 성장 인자, 예를 들면, 예로서, 페길화된 FGF21을 포함하고, 그리고 이것과 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 성장 인자를 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, CCR2/5 차단제, 예를 들면, 예로서, 세니크리비록(CVC)을 포함하고, 그리고 이것과 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 lyn 키나아제 활성인자, TRPM8 효현제 및 CCR2/5 차단제를 포함한다.

본 발명 조성물은 또한, 하기 중에서 한 가지 또는 그 이상을 포함하고, 그리고 이들과 함께(가령, 동일한 조성물 내에서) 또는 별개로 투여될 수 있다: 헥사데칸산, 리놀레산, 플로레틴, 비타민 D3, 도코산산, 퀘르세틴, D-에리트로-스핑고신, 리시놀산, 도데칸산, 고시폴, 엘라직산, 담나칸탈, 헵타데칸산, 감마-리놀렌산 에이코산산, 아라키돈산, 펜타코산산, 헥사코산산, 데콰리니움 염화물, 테트라데칸산, 히스피딘, 테트라코산산, 트리데칸산, DL-3,4-디히드록시만델산, 펜타데칸산, ETYA, MNS, 팔미토일-DL-카르니틴, 아드렌산, 티아졸리디네디온, 헨에이코산산, 트리코산산, 켈레리스린 염화물, 아미노인돌, 도코사헥사에노산, 5-아미노-2-메틸인돌, 염화코발트(CoCl₂), 피세아타놀, 에이코사펜타에노산, 아질산나트륨(Na₃N), 라디시콜, 사핀골, 미리시트린, 13-HODE, 칼시페디올, 메드산, 5-요오도투베르시딘, 스핑고신-1-인산염, 도코사디에노산, 헵타데센산, 겔다나마이신, 칼시트리올, 에이코사디에노산, 멜리틴, 4-히드록시-타목시펜, 히드록시에이코사테트라에노산, 허비마이신 A, ET-18-OCH₃, 15-HETE, 5-HETE, 에이코사트리에노산, 브리오스타틴 1, 일모포신, H-9, H-8, K-252c, HA-1004, K-252a, K-252b, HA-1077, 9-HODE, MDL-27032, UCN-01, 비스인돌릴말레이미드 V, 칼포스틴 C, 7-옥소스타우로스포린, 비스인돌릴말레이미드 VIII, 라벤두스틴 A, 라벤두스틴 C, KRIBB3, 비스인돌릴말레이미드 X, 비스인돌릴말레이미드 I, NGIC-I, Go 6976, 비스인돌릴말레이미드 III, 비스인돌릴말레이미드 II, 비스인돌릴말레이미드 VI, 비스인돌릴말레이미드 VII, 중염산염, Pp60 c-src, Ro-32-0432, Go 7874, 핀골리모드, 엔자스타우린, PP1, PP2, HA-100 중염산염, PD 166285, PP1, 1-NM-PP1, CGP77675, PD 180970, 다사티닙, PD173952, SU 6656, A-419259, 사라카티닙, 보수티닙, 소트라스타우린, KX1-004, CID 755673, ZM 306416, AZM 475271, WH-4-023, TC-S 7003, 다사티닙 일수화물, TG 100572, A-770041, KX2-391, NVP-BHG712, ER 27319 말레인산염, TCS 21311, KB SRC 4, 그리고 PKC 20-28.

본 발명 조성물은 방사선조사 또는 한 가지 또는 그 이상의 화학요법 작용제로 치료와 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 방사선조사 치료의 경우에, 방사선조사는 감마선 또는 X선일 수 있다. 유용한 화학요법 작용제는 메토트렉사트, 탁솔, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 히드록시요소, 시타라빈, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소요소, 시스플라틴, 카르보플라틴, 미토마이신, 다카르바진, 프로카바진, 에토포시드, 캄파테신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, 아스파라기나아제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 본원에서 설명된 조성물은 한 가지 또는 그 이상의 화학요법 작용제를 더욱 포함하고 및/또는 방사선요법과 동시에 투여된다. 일부 구체예에서, 화학요법 또는 방사선요법은 본 발명 조성물의 투여 이전에 또는 다음에, 본원에서 설명된 조성물의 투여 다음에 최소한 1시간, 5시간, 12시간, 1일, 1주, 1개월, 또는 수개월(가령, 최대 3개월)에 투여된다.

본 발명은 또한, 치료가 필요한 포유동물에서 혈당 수준, 체중 증가, 또는 저장 지방 수준을 감소시키는 방법을 제공하고, 이들 방법은 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 별개의 투여에서 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 투여하는 것을 포함한다. lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제의 임의의 조합이 본 발명 방법에서 이용될 수 있다.

본 발명은 또한, 치료가 필요한 포유동물에서 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병전증, II형 당뇨병, I형 당뇨병을 치료하는 방법을 제공하고, 이들 방법은 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 별개의 투여에서 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 투여하는 것을 포함한다. lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제의 임의의 조합이 본 발명 방법에서 이용될 수 있다.

본 발명은 또한, 치료가 필요한 포유동물에서 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 당뇨병성 신경병증, 지방디스트로피, 당뇨병성 망막병증, 발기 장애, 신장병, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 과산화소체 증식체 활성화된 수용체-연관된 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 또는 췌장염을 치료하는 방법을 제공하고, 이들 방법은 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 별개의 투여에서 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 투여하는 것을 포함한다. lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제의 임의의 조합이 본 발명 방법에서 이용될 수 있다.

본 발명은 또한, 치료가 필요한 포유동물에서 지방세포의 베이지화를 유도하는 방법을 제공하고, 이들 방법은 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 별개의 투여에서 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 투여하는 것을 포함한다. lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제의 임의의 조합이 본 발명 방법에서 이용될 수 있다.

본 발명은 또한, 치료가 필요한 포유동물에서 췌장 베타 세포 변성을 예방하는 방법을 제공하고, 이들 방법은 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하거나, 또는 별개의 투여에서 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 투여하는 것을 포함한다. lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제의 임의의 조합이 본 발명 방법에서 이용될 수 있다.

본 발명 조성물은 경구 투여될 수 있다. 이들 조성물은 또한, 임의의 다른 편의한 루트에 의해, 예를 들면, 주입 또는 일시 주사에 의해, 상피 또는 점액피부 내층(가령, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 그리고 다른 생물학적으로 활성 작용제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국부일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들면, 리포솜, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등에서 캡슐화가 알려져 있고, 그리고 조성물을 투여하는데 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 한 가지 이상의 조성물이 환자에게 투여된다. 투여 방법은 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 경구, 설하, 비내, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의해, 또는 국소, 특히 귀, 코, 눈, 또는 피부에 투여를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 바람직한 투여 방식은 의사의 재량에 달려 있고, 그리고 의학적 상태의 부위에 부분적으로 의존할 것이다.

일부 구체예에서, 한 가지 또는 그 이상의 조성물을 치료가 필요한 부위에 국부 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 예로서 및 제한 없이, 수술 동안 국부 주입에 의해, 예로서 수술 후 상처 드레싱과 함께 국소 적용에 의해, 주사에 의해, 카테터에 의하여, 좌약에 의하여, 또는 이식물에 의하여 달성될 수 있고, 상기 이식물은 막, 예를 들면, 실라스틱 막, 또는 섬유를 비롯하여, 다공성, 비다공성 또는 젤라틴모양 물질이다. 일부 구체예에서, 투여는 죽상경화판 조직의 부위(또는 이전 부위)에서 직접적인 주사에 의할 수 있다.

폐 투여 또한, 예로서 흡입기 또는 분무기의 이용 및 에어로졸화 작용제로 조제에 의해, 또는 탄화플루오르 또는 합성 폐 표면활성제에서 관류를 통해 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 전통적인 결합제 및 운반제, 예를 들면, 트리글리세리드를 포함하는 좌약으로서 조제될 수 있다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈당 수준, 체중 증가, 또는 저장 지방 수준을 감소시키는 용도를 위한 본원에서 설명된 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병전증, II형 당뇨병, I형 당뇨병을 치료하는 용도를 위한 본원에서 설명된 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 당뇨병성 신경병증, 지방디스트로피, 당뇨병성 망막병증, 발기 장애, 신장병, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 과산화소체 증식체 활성화된 수용체-연관된 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 또는 췌장염을 치료하는 용도를 위한 본원에서 설명된 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 지방세포의 베이지화를 유도하는 용도를 위한 본원에서 설명된 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, lyn 키나아제 활성인자, 예를 들면, 화합물 102는 치료가 필요한 포유동물에서 지방세포의 베이지화를 유도하기 위해, TRPM8 효현제 없이 이용될 수 있다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장 베타 세포 변성을 예방하는 용도를 위한 본원에서 설명된 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈당 수준, 체중 증가, 또는 저장 지방 수준을 감소시키는 용도를 위한 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병전증, II형 당뇨병, I형 당뇨병을 치료하는 용도를 위한 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 당뇨병성 신경병증, 지방디스트로피, 당뇨병성 망막병증, 발기 장애, 신장병, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 과산화소체 증식체 활성화된 수용체-연관된 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 또는 췌장염을 치료하는 용도를 위한 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 지방세포의 베이지화를 유도하는 용도를 위한 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 제공한다. 일부 구체예에서, lyn 키나아제 활성인자, 예를 들면, 화합물 102는 치료가 필요한 포유동물에서 지방세포의 베이지화를 유도하기 위해, TRPM8 효현제 없이 이용될 수 있다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장 베타 세포 변성을 예방하는 용도를 위한 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제를 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈당 수준, 체중 증가, 또는 저장 지방 수준을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 용도를 위한 본원에서 설명된 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병전증, II형 당뇨병, I형 당뇨병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 용도를 위한 본원에서 설명된 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 당뇨병성 신경병증, 지방디스트로피, 당뇨병성 망막병증, 발기 장애, 신장병, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 과산화소체 증식체 활성화된 수용체-연관된 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 또는 췌장염을 치료하기 위한 약제의 제조에서 용도를 위한 본원에서 설명된 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 지방세포의 베이지화를 유도하기 위한 약제의 제조에서 용도를 위한 본원에서 설명된 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본원에서 설명된 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장 베타 세포 변성을 예방하기 위한 약제의 제조에서 용도를 위한 본원에서 설명된 조성물을 제공한다.

하기의 대표적인 구체예가 제시된다:

구체예 1. 하기를 포함하는 조성물: lyn 키나아제 활성인자 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 그리고 TRPM8 효현제.

구체예 2. 구체예 1의 조성물, 여기서 lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서: R¹은 알킬 기이고; X는 할로겐이고; Y는 O, S, 또는 NH이고; Z는 O 또는 S이고; 그리고 n은 0 내지 5의 정수이고 m은 0 또는 1이고, 여기서 m + n은 5보다 적거나 또는 이와 동등하고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 3. 구체예 2의 조성물, 여기서 알킬 기는 메틸이고 n은 1이다.

구체예 4. 구체예 2 또는 구체예 3의 조성물, 여기서 할로겐은 염소이고 m은 1이다.

구체예 5. 구체예 2 내지 4 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 Y는 O이다.

구체예 6. 구체예 2 내지 5 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 Z는 O이다.

구체예 7. 구체예 2의 조성물, 여기서 R¹은 메틸이고, Y는 O이고, Z는 O이고, n은 1이고, m은 0이다.

구체예 8. 구체예 7의 조성물, 여기서 R¹은 메타 위치 내에 있다.

구체예 9. 구체예 2의 조성물, 여기서 X는 염소이고, Y는 O이고, Z는 O이고, n은 0이고, m은 1이다.

구체예 10. 구체예 9의 조성물, 여기서 X는 메타 위치 내에 있다.

구체예 11. 구체예 2의 조성물, 여기서 lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서: R¹은 알킬 기이고; X는 할로겐이고; 그리고 n은 0 내지 5의 정수이고 m은 0 또는 1이고, 여기서 m + n은 5보다 적거나 또는 이와 동등하고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 12. 구체예 11의 조성물, 여기서 알킬 기는 메틸이고 n은 1이다.

구체예 13. 구체예 11 또는 구체예 12의 조성물, 여기서 할로겐은 염소이고 m은 1이다.

구체예 14. 구체예 11의 조성물, 여기서 R¹은 메틸이고, n은 1이고, m은 0이다.

구체예 15. 구체예 14의 조성물, 여기서 R¹은 메타 위치 내에 있다.

구체예 16. 구체예 11의 조성물, 여기서 X는 염소이고, n은 0이고, m은 1이다.

구체예 17. 구체예 16의 조성물, 여기서 X는 메타 위치 내에 있다.

구체예 18. 구체예 2의 조성물, 여기서 lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서 R¹은 알킬 기이고 n은 0 내지 5의 정수이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 19. 구체예 18의 조성물, 여기서 R¹은 메틸이고, n은 1이다.

구체예 20. 구체예 19의 조성물, 여기서 R¹은 메타 위치 내에 있다.

구체예 21. 구체예 2의 조성물, 여기서 lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 22. 구체예 2의 조성물, 여기서 lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서 X는 할로겐이고 m은 0 내지 1의 정수이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 23. 구체예 22의 조성물, 여기서 X는 클로로이고 m은 1이다.

구체예 24. 구체예 23의 조성물, 여기서 X는 메타 위치 내에 있다.

구체예 25. 구체예 2의 조성물, 여기서 lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 26. 구체예 2의 조성물, 여기서 lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , , , , , , , , , , , , , , 또는 , 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 27. 구체예 2의 조성물, 여기서 lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서: R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 각각 독립적으로, 수소, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴옥시, 벤질, 시클로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -CN, -OH, -NO₂, -CF₃, -CO₂H, -CO₂알킬, 또는 -NH₂이고; R₈은 알킬 또는 수소이고; X는 O, S, NH, 또는 N-알킬이고; 그리고 Z는 O 또는 S이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 28. 구체예 27의 조성물, 여기서 R₈은 알킬이다.

구체예 29. 구체예 28의 조성물, 여기서 R₈은 메틸이다.

구체예 30. 구체예 27의 조성물, 여기서 R₈은 수소이다.

구체예 31. 구체예 27 내지 30 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 X는 산소이다.

구체예 32. 구체예 27 내지 31 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 Z는 산소이다.

구체예 33. 구체예 27 내지 32 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 R₂-R₆ 중에서 최소한 한 가지는 알킬이다.

구체예 34. 구체예 33의 조성물, 여기서 R₂-R₆ 중에서 최소한 한 가지는 메틸이다.

구체예 35. 구체예 27 내지 32 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 R₂-R₆ 중에서 최소한 한 가지는 할로겐이다.

구체예 36. 구체예 35의 조성물, 여기서 R₂-R₆ 중에서 최소한 한 가지는 클로로이다.

구체예 37. 구체예 27 내지 32 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 R₂-R₆ 중에서 최소한 한 가지는 -CN, -OH, -NO₂, -CF₃, -CO₂H, -NH₂, 또는 알콕시이다.

구체예 38. 구체예 27의 조성물, 여기서 R₂는 알킬이고, R₁ 및 R₃-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다.

구체예 39. 구체예 38의 조성물, 여기서 R₂는 메틸이다.

구체예 40. 구체예 27의 조성물, 여기서 R₂는 할로겐이고, R₁ 및 R₃-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다.

구체예 41. 구체예 40의 조성물, 여기서 R₂는 클로로이다.

구체예 42. 구체예 27의 조성물, 여기서 R₃은 알킬이고, R₁, R₂ 및 R₄-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다.

구체예 43. 구체예 42의 조성물, 여기서 R₃은 메틸이다.

구체예 44. 구체예 27의 조성물, 여기서 R₃은 할로겐이고, R₁, R₂ 및 R₄-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다.

구체예 45. 구체예 44의 조성물, 여기서 R₃은 클로로이다.

구체예 46. 구체예 27의 조성물, 여기서 R₄는 알킬이고, R₁-R₃ 및 R₅-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다.

구체예 47. 구체예 46의 조성물, 여기서 R₄는 메틸이다.

구체예 48. 구체예 27의 조성물, 여기서 R₄는 할로겐이고, R₁-R₃ 및 R₅-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다.

구체예 49. 구체예 48의 조성물, 여기서 R₄는 클로로이다.

구체예 50. 구체예 27의 조성물, 여기서 R₅는 -CF₃이고, R₁-R₄ 및 R₆-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다.

구체예 51. 구체예 27의 조성물, 여기서 R₅는 -NH₂이고, R₁-R₄ 및 R₆-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다.

구체예 52. 구체예 27의 조성물, 여기서 R₆은 -CF₃이고, R₁-R₅ 및 R₇-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다.

구체예 53. 구체예 27의 조성물, 여기서 R₆은 -NH₂이고, R₁-R₅ 및 R₇-R₈은 각각 수소이고, 그리고 X 및 Z는 O이다.

구체예 54. 구체예 2의 조성물, 여기서 lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서: R¹은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R²는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R³은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁴는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁵는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 또는 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중에서 2개의 인접한 기가 연결되어 융합된 시클로알킬 또는 융합된 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고, 이들은 각각 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁶은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁷은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고; R⁸은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고; R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1은 각각 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬에서 선택되고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬은 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 또는 R^c1 및 R^d1은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들은 각각 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2는 각각 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬에서 선택되고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 또는 R^c2 및 R^d2는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들은 각각 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; Z¹은 O, S, 또는 NR⁹이고; R⁹는 H, OH, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, CN, 또는 NO₂이고; Z²는 O, S, 또는 NR¹⁰이고; R¹⁰은 H, OH, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, CN, 또는 NO₂이고; L¹은 O, S, 또는 NR¹¹이고; 그리고 R¹¹은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 55. 구체예 2의 조성물, 여기서 lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서: R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로, H, 할로, C_1-6알킬, C_1-6히드록시알킬, 또는 C_1-6할로알킬이고; R⁷은 H, C_1-6알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, 또는 C(O)OR^a1이고; R⁸은 H, C_1-6알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, 또는 C(O)OR^a1이고; R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1은 각각 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬에서 선택되고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬은 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 또는 R^c1 및 R^d1은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들은 각각 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; Z¹은 O 또는 S이고; Z²는 O 또는 S이고; 그리고 L¹은 O 또는 S이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 56. 구체예 2의 조성물, 여기서 lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , 여기서: R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로, H, F, Cl, CH₃, SCH₃, OCH₃, C(CH₃)₃, CH(CH₃)₂, 또는 C₂H₅이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 57. 구체예 2의 조성물, 여기서 lyn 키나아제 활성인자는 하기 화학식을 갖거나: , , 또는 ,

여기서: R¹은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R²는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R³은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁴는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁵는 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 또는 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중에서 2개의 인접한 기가 연결되어 융합된 시클로알킬 또는 융합된 헤테로시클로알킬 기를 형성할 수 있고, 이들은 각각 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁶은 H, 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a1, SR^a1, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, OC(O)R^b1, OC(O)NR^c1R^d1, NR^c1R^d1, NR^c1C(O)R^b1, NR^c1C(O)NR^c1R^d1, NR^c1C(O)OR^a1, NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, NR^c1S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R⁷은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고; R^a1, R^b1, R^c1 및 R^d1은 각각 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬에서 선택되고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬은 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 또는 R^c1 및 R^d1은 그들이 부착되는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들은 각각 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; R^a2, R^b2, R^c2 및 R^d2는 각각 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬에서 선택되고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; 또는 R^c2 및 R^d2는 그들이 부착되는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들은 각각 OH, NO₂, CN, 아미노, 할로, C_1-6알킬, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬 및 C_1-6할로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개 치환체로 임의선택적으로 치환되고; Z¹은 O, S, 또는 NR⁹이고; R⁹는 H, OH, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, CN, 또는 NO₂이고; Z²는 O, S, 또는 NR¹⁰이고; R¹⁰은 H, OH, C_1-6알콕시, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, CN, 또는 NO₂이고; L¹은 O, S, 또는 NR¹¹이고; R¹¹은 H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, 또는 S(O)₂NR^c1R^d1이고; R¹⁰⁰은 히드록실 보호기, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)₂OR^e1, P(O)OR^f1OR^g1, 또는 Si(R^h1)₃이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; R²⁰⁰은 히드록실 보호기, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)R^b1, C(O)NR^c1R^d1, C(O)OR^a1, S(O)R^b1, S(O)NR^c1R^d1, S(O)₂R^b1, S(O)₂NR^c1R^d1, S(O)₂OR^e1, P(O)OR^f1OR^g1, 또는 Si(R^h1)₃이고, 여기서 각각의 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, NO₂, OR^a2, SR^a2, C(O)R^b2, C(O)NR^c2R^d2, C(O)OR^a2, OC(O)R^b2, OC(O)NR^c2R^d2, NR^c2R^d2, NR^c2C(O)R^b2, NR^c2C(O)NR^c2R^d2, NR^c2C(O)OR^a2, NR^c2S(O)NR^c2R^d2, S(O)R^b2, S(O)NR^c2R^d2, S(O)₂R^b2, NR^c2S(O)₂R^b2 및 S(O)₂NR^c2R^d2에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개 치환체에 의해 임의선택적으로 치환되고; 각 R^e1은 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고; 각 R^f1은 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, (C_1-6알콕시)-C_1-6알킬, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬이고; 각 R^g1은 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고; 그리고 각 R^h1은 독립적으로, H, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6히드록시알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고; 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.

구체예 58. 구체예 1 내지 57 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 TRPM8 효현제는 멘톨, 이실린, WS 3, 또는 WS 23이다.

구체예 59. 구체예 1 내지 57 중에서 한 가지의 조성물, 여기서 TRPM8 효현제는 멘톨이다.

구체예 60. 화합물 102 및 멘톨을 포함하는 조성물.

구체예 61. 치료가 필요한 포유동물에서 혈당 수준, 체중 증가, 또는 저장 지방 수준을 감소시키는 방법, 상기 방법은 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지의 조성물의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함함.

구체예 62. 치료가 필요한 포유동물에서 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병전증, II형 당뇨병, I형 당뇨병을 치료하는 방법, 상기 방법은 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지의 조성물의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함함.

구체예 63. 치료가 필요한 포유동물에서 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 당뇨병성 신경병증, 지방디스트로피, 당뇨병성 망막병증, 발기 장애, 신장병, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 과산화소체 증식체 활성화된 수용체-연관된 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 또는 췌장염을 치료하는 방법, 상기 방법은 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지의 조성물의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함함.

구체예 64. 치료가 필요한 포유동물에서 지방세포의 베이지화를 유도하는 방법, 상기 방법은 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지의 조성물의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함함.

구체예 65. 치료가 필요한 포유동물에서 췌장 베타 세포 변성을 예방하는 방법, 상기 방법은 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지의 조성물의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함함.

구체예 66. 치료가 필요한 포유동물에서 혈당 수준, 체중 증가, 또는 저장 지방 수준을 감소시키는 방법, 상기 방법은 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함함.

구체예 67. 치료가 필요한 포유동물에서 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병전증, II형 당뇨병, I형 당뇨병을 치료하는 방법, 상기 방법은 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함함.

구체예 68. 치료가 필요한 포유동물에서 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 당뇨병성 신경병증, 지방디스트로피, 당뇨병성 망막병증, 발기 장애, 신장병, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 과산화소체 증식체 활성화된 수용체-연관된 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 또는 췌장염을 치료하는 방법, 상기 방법은 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함함.

구체예 69. 치료가 필요한 포유동물에서 지방세포의 베이지화를 유도하는 방법, 상기 방법은 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함함.

구체예 70. 치료가 필요한 포유동물에서 췌장 베타 세포 변성을 예방하는 방법, 상기 방법은 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제의 효과량을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함함.

구체예 71. 조성물의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈당 수준, 체중 증가, 또는 저장 지방 수준을 감소시키는 용도를 위한 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물.

구체예 72. 조성물의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병전증, II형 당뇨병, I형 당뇨병을 치료하는 용도를 위한 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물.

구체예 73. 조성물의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 당뇨병성 신경병증, 지방디스트로피, 당뇨병성 망막병증, 발기 장애, 신장병, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 과산화소체 증식체 활성화된 수용체-연관된 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 또는 췌장염을 치료하는 용도를 위한 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물.

구체예 74. 조성물의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 지방세포의 베이지화를 유도하는 용도를 위한 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물.

구체예 75. 조성물의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장 베타 세포 변성을 예방하는 용도를 위한 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물.

구체예 76. 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈당 수준, 체중 증가, 또는 저장 지방 수준을 감소시키는 용도를 위한 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제.

구체예 77. 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병전증, II형 당뇨병, I형 당뇨병을 치료하는 용도를 위한 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제.

구체예 78. 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 당뇨병성 신경병증, 지방디스트로피, 당뇨병성 망막병증, 발기 장애, 신장병, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 과산화소체 증식체 활성화된 수용체-연관된 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 또는 췌장염을 치료하는 용도를 위한 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제.

구체예 79. 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 지방세포의 베이지화를 유도하는 용도를 위한 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제.

구체예 80. 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물 중에서 한 가지 또는 그 이상의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장 베타 세포 변성을 예방하는 용도를 위한 lyn 키나아제 활성인자 및 TRPM8 효현제.

구체예 81. 조성물의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 혈당 수준, 체중 증가, 또는 저장 지방 수준을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 용도를 위한 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물.

구체예 82. 조성물의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병전증, II형 당뇨병, I형 당뇨병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 용도를 위한 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물.

구체예 83. 조성물의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 관상동맥성 심장 질환, 당뇨병성 신경병증, 지방디스트로피, 당뇨병성 망막병증, 발기 장애, 신장병, 이상지질혈증, 이상지질단백혈증, 과산화소체 증식체 활성화된 수용체-연관된 장애, 패혈증, 혈전성 장애, 또는 췌장염을 치료하기 위한 약제의 제조에서 용도를 위한 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물.

구체예 84. 조성물의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 지방세포의 베이지화를 유도하기 위한 약제의 제조에서 용도를 위한 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물.

구체예 85. 조성물의 효과량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 췌장 베타 세포 변성을 예방하기 위한 약제의 제조에서 용도를 위한 구체예 1 내지 60 중에서 한 가지에 따른 조성물.

본원에서 개시된 요부가 더욱 효율적으로 이해될 수 있도록, 실시예가 아래에 제공된다. 이들 실시예는 오로지 예시적인 목적으로만 제시되고, 그리고 청구된 요부를 어떤 방식으로든 한정하는 것으로 해석되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 이들 실시예 전역에서, 분자 클로닝 반응, 그리고 다른 표준 재조합 DNA 기술은 별도로 언급된 경우를 제외하고, 상업적으로 가용한 시약을 이용하여, Maniatis et al., Molecular Cloning - A Laboratory Manual, 2nd ed., Cold Spring Harbor Press (1989)에서 설명된 방법에 따라서 실행되었다.

실시예

실시예 1: 공복 글루코오스에서 진행성 감소

임상 2a 상 시험이 U.S.(103명 개체) 및 한국(27명 개체)에서 수행되었다. 개체는 18-75 세이고, 20-40 kg/m²의 BMIs를 소유하고, 7-10%의 글리코실화된 HbA1c를 소유하고, 메트포르민-미경험이거나 또는 메트포르민이 씻겨 나가고, 그리고 앞선 6 개월 이내에 다른 항당뇨병성 작용제에 노출되지 않았다. 개체는 3 주의 위약 런인(run-in)을 가진 후, 4 주 동안 4가지 활성 용량(하루 1 회(qd) 100 mg, 하루 2회(bid) 100 mg, 200 mg qd, 또는 200 mg bid) 중에서 한 가지의 화합물 102 또는 위약으로 치료되었다. 도 1은 공복 혈장 글루코오스(FPG)에서 진행성 감소를 보여준다. 이차 종결점으로서 체중이 1 일자와 29 일자에서 및 치료가 중지된 후 1 주(35 일자)에 추적 조사 방문에서 계측되었다. 본 연구는 4-주 치료 기간에 걸쳐 체중 감소에서 통계학적으로 유의한 향상을 드러냈다. 일반적으로, 모든 치료군은 심지어 유의미하지 않을 때인 29 일자에서도 어느 정도의 체중 감소를 전시하였다. 또한, 200 mg bid 군을 제외하고 모든 군은 29 일자와 비교하여 치료 후 1 주(35 일자)에 지속된 감소를 보여주었다(참조: 도 2). 상기 효과는 U.S. 개체에서 및 100 qd 용량 군에서 가장 확연하였다.

약물이 오래 전에 신체를 빠져나갔을 시점인, 치료가 종결된 후 최소한 1 주 동안 체중 감소가 지속되었다는 사실은 화합물 102가 백색 지방 조직을, 에너지를 연소하고 체중 감소를 유발할 수 있는 "베이지색" 지방 조직으로 변환하는 기전과 일관된다. 조직 유형의 변환된 상태는 상기 약물의 존재보다 길게 지속하는 것으로 예상될 것이다.

실시예 2: 화합물 102는 베이지색 지방세포 유전자 발현을 유도한다

피하 복부 지방으로부터 단리된 인간 지방세포 전구체 세포가 LaCell, LLC, New Orleans, La로부터 구입되었다. 세포는 파종되고, 그리고 10% 열 비활성화된 FBS를 포함하는 DMEM/F12에서 합류점까지 성장되었다. 성숙 지방세포로의 분화가 4 일 동안, 3% FBS, 1 μM 덱사메타손(Sigma D4902), 33 μM 비오틴(Sigma B4639), 100 nM 인슐린(Sigma I5500), 20 μM 판토텐산염(Sigma P5155), 5 μM 로시글리타존(AK Scientific F325) 및 500 μM IBMX(Sigma I5879)로 보충된, 70% DMEM 및 30% DMEMF12로 구성된 배지에서 유도되었다. 세포는 실험적 처리 전 7 일 동안, 3% FBS, 1 μM 덱사메타손, 33 μM 비오틴, 100 nM 인슐린 및 20 μM 판토텐산염으로 보충된 70% DMEM 및 30% DMEMF12로 구성된 배지에서 유지되었다.

10 mM 화합물 102의 용액이 DMSO에서 제조되고, 그리고 세포 처리를 위해 덱사메타손이 없는 유지 배지에서 60 μM 또는 30 μM로 희석되었다. 일부 실험에서, 세포는 20 μM 멘톨(Sigma M2772)로 처리되었다.

전체 RNA가 Trizol 및 Qiagen RNAeasy 키트를 이용하여, 12-웰 평판에서 성장된 지방세포 배양액으로부터 단리되었다. 역전사효소 및 PCR이 Invitrogen (11745)으로부터 Rox와 함께 SuperScript^® III Platinum^® 일-단계 정량적 RT-PCR 시스템을 이용한 역 PCR 프라이머 시동 cDNA 합성으로 한 번의 반응에서 수행되었다. 예비 설계된 Taqman 프라이머-프로브 세트가 하기의 인간 전사체 서열에 대해 Applied Biosystems로부터 구입되었다: UCP1(Hs249211), PPARGC1α(HS527078), PPARα(Hs103110), CPT1b(Hs439777), 그리고 GLUT4/SLC2A4(Hs380691). 앰플리콘은 유전체 서열의 증폭을 방지하기 위해, 인트론-엑손 접합부에 걸쳐 있도록 설계되었다. 각 표본 RT-PCR 검정은 이중으로 수행되었다.

도 3에서 묘사된 바와 같이, 화합물 102로 처리된 인간 지방세포는 4 일자에서, 백색 지방 조직의 베이지화와 연관된 여러 유전자: 1) 미토콘드리아 지방 산화를 촉발하고 백색 지방세포의 베이지색 지방세포로의 분화와 연관되는 UCP-1; 2) 글루코오스 활용을 증가시키고 "베이지화"의 결과로서 목격될 수 있는 GLUT4; 3) "베이지화" 동안 유도되고 미토콘드리아에서 지방의 산화에 관련되는 카르니틴 팔미토일전달효소-Ib(CPT-1b); 4) 지질분해에 대한 속도 제한 효소인 지방 트리글리세리드 지질분해효소(ATGL); 그리고 5) 일시적인 잠재적 멜라스타틴 8 수용체(TRPM8R)의 발현에서 유의미한 증가를 경험하였다.

도 4에서 묘사된 바와 같이, 베이지색 지방 조직 GLUT4 rRNA 및 UCP1 mRNA의 마커는 일차 배양된 인간 지방세포에서 7-일 처리 기간에 걸쳐 지속적으로 증가하였다.

도 5에서 묘사된 바와 같이, GLUT4 단백질의 발현은 일차 배양된 인간 지방세포에서 7-일 처리 기간에 걸쳐 지속적으로 존재하였다.

도 6에서 묘사된 바와 같이, UCP1 단백질의 발현은 일차 배양된 인간 지방세포에서 7-일 처리 기간에 걸쳐 지속적으로 존재하였다.

도 7에서 묘사된 바와 같이, 화합물 102는 UCP1 활성인자 PPARα 및 PGC-1β의 발현을 유도하였다.

도 8에서 묘사된 바와 같이, 화합물 102는 TRPM8 멘톨 수용체 mRNA의 발현을 유도하였다.

화합물 102는 IRS1/PI3 키나아제 경로(PI3K)의 활성인자이다. PI3K는 TRPM8 수용체의 활성을 위해 필요한 막 인지질인 PIP2를 생산한다. 하기의 저해제가 4 일에 걸쳐, 화합물 102-유도된 UCP1 발현을 낮추는 것에 대한 그들의 효과를 결정하는데 이용되었다: 1) 특정한 PI3K 저해제, LY294002(20 μM), 2) PKA 저해제, H89(20 μM), 그리고 3) TRPM8R 저해제, PBMC(20 nM). 3가지 저해제 모두 UCP1 mRNA를 자극되지 않은 대조 또는 그 이하의 수준까지 감소시켰다(참조: 도 9). 이들 결과는 PI3K 활성, PKA 활성 및 TRPM8 수용체 활성이 화합물 102로 처리 후 UCP1 발현을 위해 필요하다는 것을 지시한다.

UCP-1 지방 조직 단백질의 증가된 수준이 화합물 102(100 mg/kg qd)로 3 주 동안 처리된 db/db 생쥐에서 관찰되었다. 지방 조직이 화합물 102의 최종 투약 후 4 시간에 수집되었다. 4번의 별개의 실험으로부터 농도측정 정량이 도 10(패널 a)에서 도시된 값을 획득하기 위해 수행되었다. 수행된 4번의 별개의 실험으로부터 대표적인 웨스턴 블롯은 도 10(패널 b)에서 도시된다. 일차 인간 지방세포에서 관찰된 UCP-1 mRNA 및 단백질의 증가된 수준과 일관하게, 화합물 102로 처리된 생쥐에서 UCP-1 단백질의 증가된 수준이 또한 관찰되었다.

도 11에서 묘사된 바와 같이, TRPM8 저해제는 UCP-1의 화합물 102-유도를 차단하였는데, 이것은 lyn 키나아제 활성화가 TRPM8의 작용을 통해 UCP-1을 유도한다는 것을 증명한다.

지방세포에서 UCP1을 유도하는 멘톨 및 화합물 102의 능력이 또한 조사되었다. 30 μM 멘톨(혈청 C_최대) 및 30 μM 화합물 102로 함께 처리는 7 일 처리에서 화합물 102 단독에 의해 자극된 수준에 비하여 UCP1 발현을 상승 작용에 의해 상승시켰다(참조: 도 12, 패널 a). 멘톨 단독은 발현을 유도하지 못하였다. 멘톨이 화합물 102에 첨가될 때, GLUT4 발현에서 유사한 증가가 관찰되었다(참조: 도 12, 패널 b). 멘톨은 화합물 102에 의한 UCP1 및 GLUT4의 유도를 배증한다.

도 13에서 묘사된 바와 같이, 멘톨은 그 자체만으로 설치류 경구 내당성 검사에서 인슐린 민감화 또는 혈당 제어에 영향을 준다. 대조적으로, 멘톨은 설치류 경구 내당성 검사에서 화합물 102의 인슐린 민감화 작용을 강력하게 만든다.

본원에서 설명된 것들 이외에, 설명된 요부의 다양한 변형은 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이런 변형은 또한, 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 출원에서 인용된 각 참고문헌(학술지 논문, U.S. 및 비-U.S. 특허, 특허 출원 공보, 국제 특허 출원 공보, 유전자 은행 수탁 번호 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않음)은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.

Claims

치료가 필요한 포유동물에서 혈당 수준, 체중 증가, 또는 저장 지방 수준을 감소시키거나, 또는 대사 증후군, X 증후군, 비만, 당뇨병전증, II형 당뇨병, I형 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증을 치료하거나, 또는 지방세포의 베이지화를 유도하거나, 또는 췌장 베타 세포 변성을 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 조성물로서,
하기 화학식의 화합물인 lyn 키나아제 활성인자 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염; 및
(화합물 102)
TRPM8 효현제로서 멘톨;
을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
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