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JP4850914B2 - Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン - Google Patents

Ｐ２ｘ３およびｐ２ｘ２／３モジュレーターとしてのジアミノピリミジン Download PDF

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Description

本発明は、Ｐ２Ｘプリン作動性受容体に関連する疾患の処置用の化合物および方法、より詳細には、泌尿生殖器疾患、胃腸管疾患、呼吸器疾患、および疼痛に関連する疾患、容態、および障害の処置用の、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３アンタゴニストを使用する方法に関する。
膀胱は、２つの重要な生理的機能、すなわち尿を貯留することと排尿して膀胱を空にすることを司る。この過程は、２つの主な工程を含む：（１）膀胱は、その壁の張力が上昇して閾値レベルを超えるまで徐々に充満する；（２）膀胱を空にする排尿反射と呼ばれる神経反射が起こるか、またはこれが起こらない場合、少なくとも排尿したいという意識的な願望が引き起こされる。排尿反射は自律的な脊髄反射であるが、それは、また、脳皮質または脳の中枢により阻害されるか、あるいは介在しうる。
細胞外プリン受容体を介して作用するプリンは、様々な生理的および病理的役割を果たすように関与している（Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206参照）。ＡＴＰおよび、より効果は少ないがアデノシンも、感覚神経終末を刺激でき、これにより、強力な疼痛と、感覚神経の放電の顕著な増大がもたらされる。ＡＴＰ受容体は、分子構造、伝達機序、および薬理学的特徴付けに基づいて、Ｐ２Ｙ−およびＰ２Ｘ−プリン受容体という２つの主なファミリーに分類されている。Ｐ２Ｙ−プリン受容体は、Ｇタンパク質共役受容体であるが、Ｐ２Ｘ−プリン受容体は、ＡＴＰ開口型カチオンチャネルのファミリーである。プリン作動性受容体、特に、Ｐ２Ｘ受容体は、ホモ多量体またはヘテロ多量体を形成することが知られている。現在までに、いくつかのＰ２Ｘ受容体サブタイプのｃＤＮＡがクローニングされており、これには、Ｐ２Ｘ１；Ｐ２Ｘ２；Ｐ２Ｘ３；Ｐ２Ｘ４；Ｐ２Ｘ５；およびＰ２Ｘ７という６個のホモ受容体、ならびに、Ｐ２Ｘ２／３、Ｐ２Ｘ４／６、Ｐ２Ｘ１／５という３個のヘテロ受容体が含まれている（例えば、Chen et al. (1995) Nature 377:428-431; Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435;およびBurnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139参照）。マウスゲノムＰ２Ｘ３受容体サブユニットの構造および染色体地図も記載されている（Souslova et al. (1997) Gene 19:101-111）。インビトロにおいては、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体サブユニットの同時発現が、いくつかの感覚神経で見られる特性を有するＡＴＰ開口型電流を発生させるのに必要とされる（Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435）。
Ｐ２Ｘ受容体サブユニットは、げっ歯類およびヒトの膀胱尿路上皮の求心性神経に認められる。膨満の結果、膀胱または他の中空器官の上皮／内皮細胞からＡＴＰが放出される可能性があることを示唆するデータが存在する（Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342;およびFerguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511）。このように放出されたＡＴＰは、上皮下成分（例えば、尿路下固有層）に位置する感覚神経に、情報を伝達する際に役割を果たしうる（Namasivayam et al. (1999) BJU Intl. 84:854-860）。Ｐ２Ｘ受容体は、感覚神経、交感神経、副交感神経、腸間膜神経、および中枢神経を含む多くのニューロンにおいて研究されている（Zhong et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781）。これらの研究により、プリン作動性受容体は、膀胱からの求心性神経伝達の際に役割を果たしていること、およびＰ２Ｘ受容体のモジュレーターは、膀胱障害および他の泌尿生殖器の疾患もしくは容態の処置に有用である可能性があることが示されている。
近年の知見によっても、マウスの侵害受容応答における内因性ＡＴＰおよびプリン作動性受容体の役割が示唆されている（Tsuda et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504）。脊髄の後根神経節神経終末上のＰ２Ｘ受容体のＡＴＰ誘起活性化により、侵害受容シグナル伝達に関与している重要な神経伝達物質であるグルタメートの放出が刺激されることが示されている（Gu and MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)）。Ｐ２Ｘ３受容体は、歯髄の侵害受容ニューロン上において同定されている（Cook et al., Nature 387:505-508 (1997)）。したがって、傷害を受けた細胞から放出されたＡＴＰは、侵害受容感覚神経終末上のＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３を含む受容体を活性化することにより疼痛を引き起こしうる。これは、ヒトの水疱を基礎としたモデルの皮内に適用したＡＴＰにより疼痛が誘起されることと一致する（Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)）。Ｐ２Ｘアンタゴニストは、動物モデルにおいて鎮痛作用を有することが示されている（Driessen and Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)）。この知見により、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３は侵害受容に関与し、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーターは鎮痛薬として有用である可能性があることが示唆される。
したがって、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体が介在する疾患、容態、および障害を処置する方法、ならびに、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーター（Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体のアンタゴニストを含む）として作用する化合物が必要とされる。本発明は、これらの必要ならびにその他の必要も満足させる。
他の研究者は、Ｐ２Ｘ３受容体がヒトの結腸で発現され、正常な結腸よりも炎症を起こした結腸でより高いレベルで発現されることを示している（Yiangou et al, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69）。他の研究者は、Ｐ２Ｘ３受容体が、腸内の膨満または管腔内圧の検出および反射収縮の開始に関与しているとみなしており（Bian et al., J Physiol (2003) 551.1:309-22）、これを大腸炎に結びつけている（Wynn et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57）。
Inge Brouns et al. (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61）は、Ｐ２Ｘ３受容体が肺の神経上皮小体（ＮＥＢ）で発現されていることを見出し、肺での疼痛伝達に受容体が関係しているとみなしている。より近年、その他の研究者は、Ｐ２Ｘ３受容体およびＰ２Ｘ３受容体が肺のＮＥＢにおけるｐＯ２検出に関与しているとみなしている（Rong et al., J Neurosci (2003) 23(36):11315-21）。
本発明は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する呼吸器疾患の処置方法であって、式（Ｉ）：
Figure 0004850914
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−；−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ（Ｏ）ｎ−：または−ＮＲｃ−であり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒｃは水素またはアルキルであり；
Ｙは、水素；または−ＮＲｄＲｅであり、ここで、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｄは、場合により酸素であり；
Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；ハロ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；またはアルコキシであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々独立して、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、アルキレンジオキシを形成していてもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成し；あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アルキレンジオキシを形成し；あるいは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成し；
Ｒ６は、水素；アルキル；ハロ；ハロアルキル；アミノ；またはアルコキシであり；そして
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
の化合物または薬学的に許容しうるその塩の有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。
本発明で処置しうる例示の呼吸器疾患として、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息気管支攣縮等が挙げられる。本発明は、また、医薬組成物およびそれの製造方法を提供する。
例示の胃腸管疾患として、過敏腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛およびその他の胆道疾患、腎疝痛、下痢優位ＩＢＳ、およびＧＩ膨満に伴う疼痛等が挙げられる。
特に断りない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本出願で使用した以下の用語は、以下に示した定義を有する。明細書および添付の特許請求の範囲で使用した単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに違うものとして示されない限り、複数の指示対象をも含むことに注意されたい。
「アゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の活性を増強する化合物を意味する。
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素原子および水素原子のみからなる、一価の直鎖または分岐飽和炭化水素基を意味する。
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
「アルコキシ」は、式−ＯＲの基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義したアルキル基である。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−の基を意味し、ここで、Ｒａはアルキルであり、Ｒｂは本明細書で定義したアルキレンである。例示的なアルコキシアルキル基として、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシ−プロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒ′はオキソであり、Ｒ″は本明細書で定義したアルキルである。
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ′−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒ′は−ＳＯ２−であり、Ｒ″は本明細書で定義したアルキルである。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ′−Ｒ″−Ｒ″′の基を意味し、ここで、Ｒ′は、アルキレンであり、Ｒ″は、−ＳＯ２−であり、Ｒ″′は本明細書で定義したアルキルである。
「アルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ′の基を意味し、ここで、Ｒは、水素またはアルキルであり、Ｒ′は本明細書で定義したアルキルである。
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ′の基を意味し、ここで、Ｒは、水素またはアルキルであり、Ｒ′は本明細書で定義したアルキルである。
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したアルキルである。
「アミノアルキル」は、−Ｒ−Ｒ′基を意味し、ここで、Ｒ′はアミノであり、Ｒは本明細書で定義したアルキレンである。「アミノアルキル」として、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが挙げられる。「アミノアルキル」のアミノ基は、アルキルで１回または２回置換されていてもよく、これによりそれぞれ「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」が得られる。「アルキルアミノアルキル」として、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」として、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが挙げられる。
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ−Ｒ′基を意味し、ここで、Ｒ′はアミノであり、Ｒは本明細書で定義したアルキレンである。
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ′ＳＯ２−Ｒで示される基であり、ここで、Ｒはアルキルであり、Ｒ′は水素またはアルキルである。
「アミノカルボニルオキシアルキル」または「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′、Ｒ″は、各々独立して、水素または本明細書で定義したアルキルである。
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ′の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は本明細書で定義したアルキニルである。
「アンタゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の作用を消失または妨害する化合物を意味する。
「アリール」は、単環、二環、または三環式芳香族環からなる一価環式芳香族炭化水素基を意味する。アリール基は、本明細書に定義したように場合により置換されていてもよい。アリール基の例として、場合により置換されている、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（それらの部分的に水素化されている誘導体も含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
互換的に使用しうる、「アリールアルキル」および「アラルキル」は、−ＲａＲｂ基（ここで、Ｒａは、アルキレン基であり、Ｒｂは本明細書で定義したアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのようなフェニルアルキルがアリールアルキルの例である。
「アリールアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ′の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′は本明細書で定義したアリールである。
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したアリールである。
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したアリールである。
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ″は本明細書で定義したアリールである。
「シアノアルキル」は、式−Ｒ′−Ｒ″で示される基を意味し、ここで、Ｒ′は本明細書で定義したアルキレンであり、Ｒ″はシアノまたはニトリルである。
「シクロアルキル」は、単環または二環からなる一価飽和炭素環式基を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで各置換基は、特に断りない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（それらの部分的に不飽和な誘導体も含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ′−Ｒ″で示される基を意味し、ここで、Ｒ′は本明細書で定義したアルキレンであり、Ｒ″は本明細書で定義したシクロアルキルである。
「ヘテロアルキル」は、１、２、または３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基に置き換えられている本明細書で定義したアルキル基を意味し、ヘテロアルキル基の結合点は、炭素原子を介してであると理解され、ここで、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。代表的な例として、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環または二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は芳香族環上であると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義したように場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例として、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（それらの部分的に水素化されている誘導体も含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ′基を意味し、ここで、本明細書で定義したように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′はヘテロアリールである。
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したヘテロアリールである。
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したヘテロアリールである。
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ″の基を意味し、ここで、本明細書で定義したように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ″はヘテロアリールである。
互換的に使用しうる、「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード置換基を意味する。
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同じまたは異なるハロゲンに置き換えられている本明細書で定義したアルキルを意味する。例示的なハロアルキルとして、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）などが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲの基を意味し、ここでのＲは、本明細書で定義したハロアルキル基である。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。
「ヘテロシクリル」は、１、２、３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素、または硫黄から選択される）を取り込んだ、１〜３個の環からなる、一価の飽和基を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義したように、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例として、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ′の基を意味し、ここで、本明細書で定義したように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ′はヘテロシクリルである。
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲの基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書で定義したヘテロシクリルである。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ′の基を意味し、ここで、本明細書で定義したように、Ｒは本明細書で定義したアルキレンであり、Ｒ′はヘテロシクリルである。
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したヒドロキシアルキルである。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ′の基を意味し、ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、Ｒ′は本明細書で定義したヒドロキシアルキルである。
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ′−Ｒ″の基を意味し、ここでＲはアルキレンであり、Ｒ′は水素またはアルキルであり、Ｒ″は本明細書で定義したヒドロキシアルキルである。
「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨの基を意味し、ここで、Ｒは本明細書で定義したアルキレンである。
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨの基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、同一または異なってもよい。
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換されている本明細書で定義したアルキル基を意味し、ただし、同一の炭素原子が、２個以上のヒドロキシ基を有していない。代表的な例として、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２、または３個の水素原子が、ヒドロキシ置換基に置き換えられている、本明細書で定義したシクロアルキル基を意味する。代表的な例として、２−、３−、または４−ヒドロキシシクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「尿素」または「ウレイド」は、式−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ″Ｒ″′の基を意味し、ここで、Ｒ′、Ｒ″、およびＲ″′は各々独立して、水素またはアルキルである。
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′Ｒ″の基を意味し、ここで、Ｒ′およびＲ″は各々独立して、水素またはアルキルである。
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ′Ｒ″の基を意味し、ここでＲ′、Ｒ″、およびＲ″′は各々独立して、水素またはアルキルである。
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロヘキシル」、または「ヘテロシクリル」に関連して使用されている場合の「場合により置換されている」は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は独立して、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ′Ｒ″）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ′およびＲ″は独立して、水素またはアルキルであり、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で独立して場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロヘキシル、またはヘテロシクリルを意味する。
「脱離基」は、合成有機化学で慣用的にそれに結び付けられている意味を有する基を意味し、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例として、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義した、アゴニスト、アンタゴニストなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「場合による」または「場合により」は、その後に記載されている事象または状況が起こってもよいが起こる必要はなく、またこの記載には、事象または状況が起こる場合と起こらない場合とが含まれることを意味する。
「疾患」および「疾患状態」は、任意の疾患、容態、症状、障害、または適応症を意味する。
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒が、それと共に記載されている反応条件下で不活性であることを意味し、これには、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはＤＣＭ、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが挙げられる。特に断りない限り、本発明の反応に使用する溶媒は不活性溶媒である。
「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で無毒性で生物学的にもその他の点でも望ましく、獣医学的使用およびヒトの医薬的使用にも許容しうるものを含む、医薬組成物の調製において有用であることを意味する。
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義したように薬学的に許容しうる、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩；または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩；あるいは、
親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられている場合に形成される塩；または、有機もしくは無機塩基と配位している場合に形成される塩が挙げられる。許容しうる有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが挙げられる。
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。
薬学的に許容しうる塩への全ての言及には、同じ酸付加塩の本明細書で定義した溶媒付加形態（溶媒和物）または複数の結晶形（多形）が含まれることを理解すべきである。
「保護基（protective group）」または「保護基（protecting group）」は、多官能基化合物中の１個の反応性部位を選択的に遮断する基を意味し、これにより、合成化学で慣用的にそれに結びついた意味において、別の保護されていない反応性部位で化学反応を選択的に行なうことができる。本発明の特定の工程は、反応体に存在する反応性窒素原子および／または酸素原子を遮断するための保護基の使用に依拠する。例えば、「アミノ保護基」および「窒素保護基」なる用語は、本明細書において互換的に使用され、合成手順中の望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とした有機基を意味する。例示的な窒素保護基として、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、除去し易さおよびそれ以降の反応に耐えられるかという観点から、基を選択する方法を知っているであろう。
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態中に一定のモル比の溶媒分子を補足する傾向があり、これにより溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、１個以上の水分子と、１分子の物質との組合せにより形成され、ここでは水はＨ２Ｏとしてその分子状態を保持しており、このような組合せにより１種類以上の水和物を形成できる。
「被験体」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；非ヒト霊長類、例えばチンパンジー、および他の類人猿およびサル種；家畜動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ；ペット、例えばウサギ、イヌ、およびネコ；実験動物（げっ歯類、例えばラット、マウス、モルモットを含む）などが含まれるがこれらに限定されない、哺乳類綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例として、鳥類などが挙げられるが、これらに限定されない。「被験体」なる用語は、特定の年齢または性別を意図しない。
「尿路の症状」と互換的に使用される「尿路の障害」または「尿路疾患」は、尿路の病的変化を意味する。尿路障害の例として、失禁、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排出口閉塞、頻繁な排尿回数、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症などが挙げられるが、これらに限定されない。
「尿路の症状」と互換的に使用される「尿路に関連した疾患状態」または「尿路疾患状態」または「尿路疾患」は、尿路の病的変化、または、異常な尿貯留もしくは排尿を引き起こす膀胱平滑筋もしくはその神経支配の機能不全を意味する。尿路の症状として、過活動性膀胱（排尿筋過活動としても知られる）、排出口閉塞、排出口不全、および骨盤過敏症などが挙げられるが、これらに限定されない。
「過活動膀胱」または「排尿筋過活動」として、切迫、頻回、膀胱容量の変化、尿失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙縮、排尿筋反射亢進（神経性膀胱）、排尿筋不安定性などとして症状的に顕現する変化が挙げられるが、これらに限定されない。
「排出口閉塞」として、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、遅い流速、排尿開始困難、切迫、恥骨上疼痛などが挙げられるが、これらに限定されない。
「排出口不全」として、尿道過度運動性、内因性括約筋不全、混合尿失禁、緊張性尿失禁などが挙げられるが、これらに限定されない。
「骨盤過敏症」として、骨盤疼痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰痛、尿道炎、精巣痛、過活動性膀胱などが挙げられるが、これらに限定されない。
「呼吸器障害」として、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および気管支攣縮などが挙げられるが、これらに限定されない。
「胃腸管障害」（「ＧＩ障害」）または疾患として、過敏腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆道障害、腎疝痛、下痢優位ＩＢＳ、ならびにＧＩ膨満に伴う疼痛などが挙げられるが、これらに限定されない。
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与する場合に、疾患状態のためのこのような処置を行なうのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置する疾患状態、処置する疾患の重症度、被験体の年齢および相対的健康状態、投与経路および投与形態、担当医師または獣医の判断、ならびに他の因子に応じて変動する。
変化するものを言及する際の「上で定義したもの」および「本明細書で定義したもの」なる用語は、広義な変化するものの定義、ならびに好ましい、より好ましい、および最も好ましい定義（ある場合）が、参照により組み入れられる。
疾患状態の「治療する」または「治療」には、
（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態にさらされているかまたはその素因がある可能性があるが、まだ疾患状態の症状を経験または呈していない被験体において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと、
（ｉｉ）疾患状態を抑止すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の発症を停止させること、
（ｉｉｉ）疾患状態を寛解すること、すなわち、疾患状態またはその臨床症状の一時的または永久的減退を引き起こすこと
が含まれる。
化学反応に言及する際の「処理する」、「接触させる」、および「反応させる」なる用語は、２種類以上の試薬を適切な条件下で添加または混合して、指定および／または所望の生成物を製造することを意味する。指定および／または所望の生成物を生成する反応は、最初に添加した２種類の試薬の組合せから必ずしも直接的に得られる必要はなく、すなわち、指定および／または所望の生成物の形成を最終的にもたらす、１種類以上の中間体が混合物中に生成されていてもよい。
一般に、本出願で使用した命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の作成のためのバイルシュタイン研究所のコンピューターシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づいている。本明細書で示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。本明細書の構造中の炭素原子、酸素原子、または窒素原子上に出現する全ての空結合価（open valency）は、水素原子の存在を示す。
本明細書で同定される全ての特許および刊行物の全体は、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の特定の実施態様において、呼吸器疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および気管支攣縮でありうる。
本発明の特定の実施態様において、胃腸管疾患は、過敏腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛および他の胆道障害、腎疝痛、下痢優位ＩＢＳ、ならびにＧＩ膨満に伴う疼痛でありうる。
本発明の多くの実施態様において、疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および気管支攣縮より選択される呼吸器疾患である。
本発明の多くの実施態様において、疾患は、過敏腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛、腎疝痛、下痢優位ＩＢＳ、およびＧＩ膨満に伴う疼痛より選択される胃腸管疾患である。
式Ｉの多くの実施形態において、Ｙは−ＮＲｄＲｅである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｏ−である。好ましくは、ＸはＯである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｄは存在しない。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニル、またはイソプロピルである。より好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式Ｉの特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式Ｉの特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルキルスルホニルである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ３は、メトキシ、フルオロ、またはクロロである。より好ましくは、Ｒ３はメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルコキシ、アルキルスルホニル、またはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニル、またはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ４はメトキシであってもよいが、他の実施形態においては、Ｒ４はヨードであってもよい。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、ＲｄおよびＲｅは水素である。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリールである。ヘテロアリールは、特定の実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、またはピロリルであってもよい。より具体的には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、または２，５−ジメチル−ピロール−１−イルであってもよい。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよい。多くのこのような実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素を有する５員環芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員環芳香族、すなわち、ピラゾールまたはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、オキサゾールまたはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チアゾールまたはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、フラニル環；あるいは、１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チオフェニル環を形成していてもよい。
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよい。多くのこのような実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素を有する５員環芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員環芳香族、すなわち、ピラゾールまたはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、オキサゾールまたはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チアゾールまたはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、フラニル環；あるいは、１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チオフェニル環を形成していてもよい。
式Ｉの１つの好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシ、ハロ、アルケニル、またはヘテロアリール（テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、およびピロリルから選択される）であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシ、ハロ、またはアルケニルであり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロアリールであり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシ、ハロ、またはアルケニルであり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式Ｉの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロアリールであり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、アセチル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式Ｉの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシまたはハロであり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシまたはハロであり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式Ｉの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピルまたはヨードであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式Ｉの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピルであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ５およびＲ６は水素であり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
特定の実施態様において、本発明は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する呼吸器疾患または胃腸管疾患の処置方法であって、式ＩＩ：
Figure 0004850914
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
の化合物の有効量を、それを必要としている被験者に投与することを含む方法を提供する。
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニル、またはイソプロピルである。より好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式ＩＩの特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式ＩＩの特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルキルスルホニルである。
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ３は、メトキシ、フルオロ、またはクロロである。より好ましくは、Ｒ３はメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルコキシ、アルキルスルホニル、またはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニル、またはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ４はメトキシであってもよいが、他の実施形態においては、Ｒ４はヨードであってもよい。
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは水素である。
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールである。ヘテロアリールは、特定の実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、またはピロリルであってもよい。より具体的には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、または２，５−ジメチル−ピロール−１−イルであってもよい。
式ＩＩの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよい。多くのこのような実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素を有する５員環芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員環芳香族、すなわち、ピラゾールまたはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、オキサゾールまたはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チアゾールまたはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、フラニル環；あるいは、１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チオフェニル環を形成していてもよい。
式ＩＩの１つの好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシ、ハロ、アルケニル、またはヘテロアリール（テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、およびピロリルから選択される）である。
式ＩＩの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシ、ハロ、またはアルケニルである。
式ＩＩの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロアリールである。
式ＩＩの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシ、ハロ、またはアルケニルであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式ＩＩの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、およびピロリルから選択されるヘテロアリールであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、アセチル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式ＩＩの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシまたはハロである。
式ＩＩの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードであり、Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシ、またはハロであり、Ｒ４は、アルコキシまたはハロであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式ＩＩの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピルまたはヨードであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
式ＩＩの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、イソプロピルまたはヨードであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式ＩＩの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
式ＩＩの別の好ましい実施形態において、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒ３は、メトキシ、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ４は、メトキシ、クロロ、ブロモ、またはヨードであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＲａおよびＲｂの一方は水素であり、他方は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
特定の実施態様において、本発明は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する呼吸器または胃腸管疾患の処置方法であって、式ＩＩＩ：
Figure 0004850914
（式中、
Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
の化合物の有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。
他の実施態様において、本発明は、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する呼吸器または胃腸管疾患の処置方法であって、式ＩＶ：
Figure 0004850914
（式中、
Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
の化合物の有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。
式ＩＶの特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、またはハロである。好ましくは、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニル、イソプロピル、またはヨードである。より好ましくは、Ｒ１はイソプロピルまたはヨードである。
式ＩＩＩまたは式ＩＶの特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式ＩＩＩまたは式ＩＶの特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式ＩＩＩまたは式ＩＶの特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式ＩＩＩまたは式ＩＶの特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式ＩＩＩまたは式ＩＶの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルキルスルホニルである。
式ＩＩＩまたは式ＩＶの特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ３は、メトキシ、フルオロ、またはクロロである。より好ましくは、Ｒ３はメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
式ＩＩＩまたは式ＩＶの特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルコキシ、アルキルスルホニル、またはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニル、またはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。特別の実施形態において、Ｒ４はメトキシであってもよいが、他の実施形態においては、Ｒ４はヨードであってもよい。
式ＩＩＩまたは式ＩＶの特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは、水素である。
式ＩＩＩまたは式ＩＶの特定の実施形態において、Ｒ４は、ヘテロアリールである。ヘテロアリールは、特定の実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、またはピロリルであってもよい。より具体的には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、または２，５−ジメチル−ピロール−１−イルであってもよい。
式ＩＩＩまたは式ＩＶの特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよい。多くのこのような実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素を有する５員環芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員環芳香族、すなわち、ピラゾールまたはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、オキサゾールまたはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チアゾールまたはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、フラニル環；あるいは、１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チオフェニル環を形成していてもよい。
さらに他の実施態様において、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する呼吸器または胃腸管疾患の処置方法であって、式Ｖ：
Figure 0004850914
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
の化合物の有効量を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。
他の実施態様において、主題の方法は、式ＶＩ：
Figure 0004850914
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、一緒になってアルキレンジオキシを形成してもよく；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成してもよく；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
の化合物を利用してもよい。
式（Ｖ）または式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（Ｖ）または式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（Ｖ）または式（ＶＩ）の特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式（Ｖ）または式（ＶＩ）の特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式（Ｖ）または式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルキルスルホニルである。
式（Ｖ）または式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ３は、メトキシ、フルオロ、またはクロロである。より好ましくは、Ｒ３はメトキシである。特定の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシである。
式（Ｖ）または式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルコキシ、アルキルスルホニル、またはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニル、またはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ４はメトキシであってもよいが、他の実施形態においては、Ｒ４はヨードであってもよい。
式（Ｖ）または式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは水素である。
式（Ｖ）または式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールである。ヘテロアリールは、特定の実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、またはピロリルであってもよい。より具体的には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、または２，５−ジメチル−ピロール−１−イルであってもよい。
式（Ｖ）または式（ＶＩ）の特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員環を形成していてもよい。多くのこのような実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、１個の窒素を有する５員環芳香族、すなわちピロール環；２個の窒素を有する５員環芳香族、すなわち、ピラゾールまたはイミダゾール環；１個の窒素および１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、オキサゾールまたはイソオキサゾール環；１個の窒素および１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チアゾールまたはイソチアゾール環；１個の酸素を有する５員環芳香族、すなわち、フラニル環；あるいは、１個の硫黄を有する５員環芳香族、すなわち、チオフェニル環を形成していてもよい。
特定の実施態様において、本発明の方法は、式（ＶＩＩ）：
Figure 0004850914
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ２は、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｑは、ＣＲ９であり、ＡおよびＥの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、他方はＣＲ９またはＮであるか；あるいは
Ｑは、Ｎであり、ＡおよびＥの一方はＮＲ１０であり、他方はＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆである）
の化合物または複数の化合物の投与を用いてもよい。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱおよびＥはＣＲ９である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＡおよびＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＱはＮＲ１０であり、ＡおよびＥはＣＲ９である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＡはＯであり、ＥはＮであり、ＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＡはＳであり、ＥはＮであり、ＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱはＮであり、ＥはＣＲ９である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＱはＮであり、ＡはＣＲ９である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−または−Ｏ−である。好ましくは、ＸはＯである。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニル、またはイソプロピルである。より好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式ＶＩＩの特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは水素である。
本発明のその他の実施態様において、主題の方法は、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 0004850914
（式中、
Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；またはハロであり；
Ｒ４は、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、ＺはＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｑは、ＣＲ９であり、ＡおよびＥの一方はＯ、Ｓ、またはＮＲ１０であり、他方はＣＲ９またはＮであるか；あるいは
Ｑは、Ｎであり、ＡおよびＥの一方はＮＲ１０であり、他方はＣＲ９であり；
各Ｒ９は、独立して、水素、アルキル、ハロ、またはアルコキシであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆである）
の化合物の使用に基づいてもよい。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱおよびＥはＣＲ９である。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＡおよびＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＱはＮＲ１０であり、ＡおよびＥはＣＲ９である。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＡはＯであり、ＥはＮであり、ＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＯであり、ＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＡはＳであり、ＥはＮであり、ＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＡはＮであり、ＥはＳであり、ＱはＣＲ９であ る。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＥはＳであり、ＡおよびＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＥはＯであり、ＡおよびＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＡはＳであり、ＥおよびＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＡはＯであり、ＥおよびＱはＣＲ９である。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＡはＮＲ１０であり、ＱはＮであり、ＥはＣＲ９である。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＥはＮＲ１０であり、ＱはＮであり、ＡはＣＲ９である。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２−または−Ｏ−である。好ましくは、ＸはＯである。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、またはシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１は、エチル、シクロプロピル、イソプロペニル、またはイソプロピルである。より好ましくは、Ｒ１はイソプロピルである。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アルキルスルホニルアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはハロアルキルである。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは水素である。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルキルスルホニルである。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロ、アルコキシ、アルキルスルホニル、またはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ヨード、メタンスルホニル、またはヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ４は、メトキシ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。特定の実施形態において、Ｒ４はメトキシであってもよいが、他の実施形態においては、Ｒ４はヨードであってもよい。
式ＶＩＩＩの特定の実施形態において、Ｒ４はヘテロアリールである。ヘテロアリールは、特定の実施形態において、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ピリジニル、またはピロリルであってもよい。より具体的には、ヘテロアリールは、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、３−メチルピラゾール−１−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、フラン−２−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、オキサゾール−４−イル、フラン−３−イル、４−メチル−チオフェン−２−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−チオリル−イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、または２，５−ジメチル−ピロール−１−イルであってもよい。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、またはＲｅのいずれかがヘテロシクリルであるかまたはヘテロシクリル部分を含む基である本発明の実施形態において、このようなヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、または１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニルであってもよい。より好ましくは、このようなヘテロシクリルまたはヘテロシクリル部分は、ピペリジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、または１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イルであってもよい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、またはＲｈのいずれかがアルキルであるかまたはアルキル部分を含む場合、このようなアルキルは、好ましくは、低級アルキル、すなわちＣ１〜Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
本発明の方法に係る代表的な化合物を、表１に示す。
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本発明の化合物は、以下に示し記載した例示的な合成反応スキームに示される様々な方法により製造できる。
これらの化合物の調製に使用する出発材料および試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社などの業者から入手できるか、または、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons:New York、1991、Vol 1-15；Rodd's Chemistry of Cabon Compounds、Elsevier Science Publishers、1989、Vol 1-5および追補；ならびにOrganic Reactions、Wiley & Sons:New York、1991、Vol 1-40などの文献に示される手順に従って、当業者に既知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できるいくつかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームに様々な改変を行なうことができ、これは本出願に含まれる開示を参照すれば当業者には思い付くであろう。
合成反応スキームの出発材料および中間体は、所望であれば、慣用的な技術（ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して単離精製できる。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータなどのような慣用的な手段を使用して特徴づけることができる。
特に断りない限り、本明細書に記載した反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましく簡便にはほぼ室温（または周囲）温度で、例えば約２０℃で行なう。
下記のスキームＡは、式（Ｉ）の特定の化合物の調製に使用できる１つの合成手順を示し、ここで、Ｘはメチレンであり、Ｙは、−ＮＲｄＲｅであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｄ、およびＲｅは、本明細書に定義したとおりである。
Figure 0004850914
スキームＡの工程１において、ベンズアルデヒドａを、４−クロロ−５−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジンｂまたは同様のヨードピリミジンから誘導したグリニャール試薬を用いてアルキル化し、α−ヒドロキシベンジルピリミジンｃを得る。この工程で使用したヨードピリミジンは、Sakamoto et al., Chem.Pharm.Bull.34 1986, p.2719により記載された手順に従って調製できる。数多くの置換ベンズアルデヒドａは、市販されているか、または、当業者に公知の技術により容易に調製される。多くの場合、ベンズアルデヒドａに所望の官能基を導入できるようにするために、イミンまたはオキサゾリンなどの「遮蔽アルデヒド」を使用してもよく、その後、遮蔽アルデヒドを脱保護して、遊離アルデヒド基を得る。この種のアルデヒド保護に関するスキームを、以下の実験例に示す。
工程１の反応は、臭化アルキルマグネシウムの存在下に乾燥極性非プロトン性溶媒条件下で行なってもよい。
工程２では、α−ヒドロキシベンジルピリミジンｃを還元し、ベンジルピリミジンｄを得る。工程２の還元は、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を使用して極性溶媒条件下で達成しうる。
工程３では、アミンｅをベンジルピリミジンｄと反応させて１回目のアミノ化を行なうことにより、ベンジルアミノピリミジンｆが得られる。アミンｅは、本発明による官能基Ｒ７またはＲ８を有する、任意の適切な一級または二級アミンを含むことができる。アミンｅは、例えば、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、アニリン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、シクロプロピルアミン、ジメチルアミン、アジリジン、ピロリジン、ピペリジンなどを含むことができる。工程３のアミノ化は、ベンジルピリミジンｄを過剰のアミンｅの存在下に密封条件下で加熱することにより行なうことができる。
工程４では、ベンジルアミノピリミジンｆのメチルスルファニル基の酸化を行ない、アミノメタンスルホニルベンジルピリミジンｇを得る。工程４の酸化は、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ＯＸＯＮＥ（登録商標）または同様の酸化剤を使用して、温和な極性溶媒条件下で行ないうる。
第二のアミノ化を工程６で行ない、ここでは、アミノメタンスルホニルベンジルピリミジンｇをアミンｈで処理して、メタンスルホニル基を置き換え、ジアミノベンジルピリミジンｉを得る。ジアミノベンジルピリミジンｉは、式（Ｉ）の化合物であり、本発明の方法において使用できる。工程６のアミノ化は、アミノメタンスルホニルベンジルピリミジンｇを、過剰のアミンｈの存在下、軽度な加圧および極性溶媒条件下で加熱することにより達成することができる。
上記手順の数多くの変法が可能であり、本開示を検討すれば当業者に示唆するであろう。例えば、工程１においてヨードピリミジンｂの代わりに、様々なピリミジン試薬を使用してもよい。下記の実験例で記載したこのような変法では、ベンズアルデヒドａを、５−リチオ−２，６−ジメトキシピリミジンで処理して（Mathson et al., JOC 55(10 1990 3410-3412）、ジメトキシベンジルピリミジンアルコールを形成し、これを続いてＭｎＯ２で酸化する。得られたケトンは、その後、アミノ化してメトキシ基を置き換え、本発明に係るジアミノベンジルピリミジンを得ることができる。
下記のスキームＢは、上の式（Ｉ）の特定の化合物の調製に使用できる別の合成手順を示し、ここで、ＸはＯであり、Ｙは−ＮＲｄＲｅであり、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｄ、およびＲｅは、本明細書で定義したとおりである。
Figure 0004850914
スキームＢの工程１において、フェノールｊを、ヨードアセトニトリルｋなどのハロアセトニトリルと反応させることによりＯ−アルキル化を行ない、シアノエーテルｌを得る。数多くの置換フェノールｊが、市販されているか、または、工程１に使用するためのこの技術分野において周知である技術により調製しうる。例えば、上のスキームＡの置換ベンズアルデヒドａは、以下の実験例に示したように、ｍＣＰＢＡなどの過酸を使用して、バイヤービリガー酸化を経て、対応するフェノールｊに変換しうる。工程１のアルキル化は、温和な塩基の存在下に極性非プロトン性溶媒条件下で行なうことができる。
工程２では、シアノエーテルｌを水素化ナトリウムなどの強塩基で処理し、続いて、エステルｍを導入してエノレート（図示せず）を形成させ、これを次いで、ヨードメタンまたは他のハロゲン化アルキルを加えてアルキル化することにより、シアノエノールエーテル化合物ｎを形成する。この工程は、極性非プロトン性溶媒条件下で行ないうる。
工程３では、シアノエノールエーテルｎを、塩基の存在下、極性非プロトン性条件下でグアニジン化合物ｏと反応させ、ジアミノピリミジン（ＶＩ）を得る。ジアミノピリミジン（ＶＩ）は、本発明の方法において使用できる式（Ｉ）の化合物である。
上で考察したスキームＡの場合と同様に、スキームＢの手順にも数多くの変法が可能であり、当業者には容易に明らかになるであろう。例えば、還元的アミノ化または同様の技術を使用するジアミノピリミジンｐの−ＮＨ２基の選択的アミノ化を用いて、式（Ｉ）によるＲ７およびＲ８官能基を導入しうる。
主題の化合物の調製に使用できるさらに別の手順をスキームＣに示し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書で定義したとおりである。スキームＣは、「オルメトプリム」および「トリメトプリム」抗菌剤の周知の合成を示す。この合成手順は、Manchand et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 3531-3535により報告されている。
Figure 0004850914
スキームＣの手順において、工程１でベンズアルデヒドａを、ナトリウムメトキシドの存在下に、アクリロニトリルで処理し、フェニルメトキシメチルシンナモニトリル化合物ｑを得、これを次いで、工程２でグアニジンと反応させて、ジアミノピリミジンｒを得る。ジアミノピリミジンｒは、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｙが−ＮＨ２であり、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
スキームＣの手順は、基Ｒ１およびＲ５が小さく、このため、工程１のアルデヒド官能基および工程２のメトキシメチルシンナモニトリル官能基が比較的立体障害を受けていないような、ベンズアルデヒドａを使用する際に効果的である。しかし、例えばイソプロピルまたはより大きなアルキル基などのＲ１を導入すると、工程１の収率は表面上ゼロに低下する。以下の表２は、様々なベンズアルデヒド出発材料についてのスキームＣによりもたらされる相対的収率をまとめて示す。
Figure 0004850914
表２の化合物１〜３で示される市販のベンズアルデヒドは、すべて、ジアミノピリミジンの有効な合成をもたらす。Ｒ１としてエチル基を導入すると、スキームＣの収率が有意に減少し、イソプロピルの導入は、Ｒ１としてより大きな基であり、スキームＣの反応からの生成物を実質的に与えなかった。
本発明の化合物を製造するための具体的な詳細は、以下の実施例の項に記載されている。
本発明の化合物は、膀胱排出口閉塞に関連する尿路疾患状態および尿失禁容態、例えば膀胱容量の減少、頻尿、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱過活動、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻繁な排尿回数、夜間頻尿、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、前立腺炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、および特発性膀胱過敏症、ならびに過活動膀胱に関連する他の症状を含む、多種多様な泌尿生殖器の疾患、容態、および障害の処置に使用できる。
本発明の化合物は、炎症性疼痛、手術による疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢の痛み、火傷による疼痛、偏頭痛もしくはクラスター頭痛症、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性、もしくは細菌性の感染、外傷後の損傷（骨折およびスポーツによる損傷を含む）、および過敏腸管症候群などの機能的腸疾患に関連する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない、多種多様の原因からの疼痛に関連する疾患および容態の処置において鎮痛薬として有用性を見出すことが期待されている。
また、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支攣縮などを含む、呼吸器障害を処置するのに有用である。
さらに、本発明の化合物は、過敏腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛および他の胆石障害、腎疝痛、下痢優位ＩＢＳ、ＧＩ膨満に伴う疼痛などを含む、胃腸管障害を処置するのに有用である。
本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物、または個々の異性体、ラセミもしくは非ラセミ異性体混合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種類の薬学的に許容しうる担体および場合により他の治療成分および／または予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について任意の許容される投与形態により投与される。適切な用量範囲は、典型的には、処置する疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路および投与形態、投与が目指す適応症、ならびに担当医師の好みと経験などの数多くの因子に応じて、１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。このような疾患を処置する当業者は、過度の実験を行なうことなく、個人の知識および本出願の開示を頼りにして、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができる。
本発明の化合物は、経口（頬側および舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺内、膣内、または非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下および静脈内を含む）投与に適した医薬製剤などの医薬製剤として、あるいは、吸入または注入による投与に適した形態の医薬製剤として投与してもよい。好ましい投与方法は、一般に、罹患度に応じて調整できる、簡便な１日投薬量計画を使用しての、経口である。
本発明の化合物は、１種類以上の慣用的な補助剤、担体、または希釈剤と一緒に、医薬組成物または単位用量の形態にすることができる。医薬組成物および単位用量形態は、追加の活性化合物または活性成分を含むかまたは含まない、慣用的な比率の慣用的な成分から構成されていてもよく、単位用量形態は、採用する目的の１日量範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含みうる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤などの固体として使用しても、または、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは経口使用のための充填カプセル剤などのように液体として使用してもよく、あるいは、直腸もしくは膣内投与のための坐剤の形態で使用してもよく、あるいは、非経口使用のための無菌注射溶液の形態で使用してもよい。したがって、錠剤１個あたり約１mgの活性成分、より広くは約０．０１〜約１００mgの活性成分を含む製剤が、適切な代表的な単位用量形態である。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で製剤化してもよい。医薬組成物および用量形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含みうる。薬学的に許容しうる担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の製剤として、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤などが挙げられる。固体担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用しうる１種類以上の物質であってもよい。散剤では、担体は、一般に、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合されており、所望の形状およびサイズに圧縮されている。散剤および錠剤は、好ましくは、活性化合物を約１〜約７０％含む。適切な担体にはとして、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。「製剤」なる用語は、担体を有するかまたは有さない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を与える、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固体形態でありうる。
経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤などのような液体形態調製物、または、使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態の調製物などがある。乳剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製しても、または、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアなどの乳化剤を含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶かし、適切な着色剤、芳香剤、安定化剤および粘稠化剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉砕活性成分を、天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の公知の懸濁化剤などの粘性物質と一緒に水に分散させることにより調製することができる。固体形態の調製物には、液剤、懸濁剤、および乳剤が包含され、活性成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による投与、例えば、ボーラス注射または連続注入による投与）用に製剤化することが可能であり、アンプル、予め充填してある注射器もしくは小容積輸液内の単位投与形態で供することができるか、または、保存剤を添加してある複数回分の服用量のための容器で供することができる。その組成物は、懸濁剤、液剤、または、油性もしくは水性ビヒクル中の乳剤のような形態、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤の形態を取ることができる。油性もしくは非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）および注射可能な有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）などを挙げることができ、製剤助剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含んでいてもよい。あるいは、活性成分は、無菌の固体を無菌的に単離することにより得られるかまたは溶液から凍結乾燥により得られる、使用する前に適切なビヒクル（例えば、無菌で、発熱性物質を含まない水）で構成するための粉末形態であり得る。
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤または経皮貼付剤として製剤化してもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油性の基剤を使用し、それに、適切な粘稠化剤および／またはゲル化剤を添加して製剤化しうる。ローション剤は、水性または油性の基剤を使用して製剤化可能であり、一般に、１種類以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤、または着色剤を含む。口内に局所投与するのに好適な製剤には、風味を付けた基剤（通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガカント）中に活性薬物を含有するトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含有するパステル剤；ならびに、適切な液体担体中に活性成分を含有する洗口液などがある。
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化しうる。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物などの低融点蝋を最初に融解させ、例えば攪拌することにより、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解している均質な混合物を好都合な寸法の型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化しうる。活性成分の他に、この技術分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、またはスプレー剤。
主題の化合物は、鼻腔内投与用に製剤化しうる。液剤または懸濁剤を、慣用的な手段により、例えば、点滴器（dropper）、ピペット、またはスプレーを用いて、鼻腔に直接適用する。製剤は、単一用量形態または複数の用量を含む形態で供しうる。点滴器またはピペットの後者の場合、これは、適切な所定容積の液剤または懸濁剤を、患者が投与することによって達成しうる。スプレー剤の場合は、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成しうる。
本発明の化合物は、特に気道への、エアゾール投与（鼻腔内投与を含む）用に製剤化することができる。この化合物は、一般に、小さな粒径、例えば、５ミクロン以下のオーダーの粒径を有する。このような粒径は、この技術分野において既知の手段により、例えば、微粒化により得ることができる。活性成分は、適切な噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、あるいは他の適切なガスを用いた加圧パックに入れて供される。エアゾールは、好都合には、レシチンのような界面活性剤をも含有しうる。薬物の用量は、計量バルブで調節しうる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば適切な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））内のその化合物の混合粉末の形態で供することができる。粉末状担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与形態で、例えば、カプセルまたはカートリッジ（例えば、ゼラチンの）またはブリスターパックに入れて供することができ、そこから、吸入器を用いてその粉末を投与することができる。
所望の場合には、製剤は、活性成分の持続性放出投与または制御放出投与に適合させた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮薬物送達デバイスまたは皮下薬物送達デバイス内で製剤化することができる。これらの送達システムは、その化合物の持続放出が必要な場合、および、患者による治療計画のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚接着性固体支持体に付着させる。対象の化合物は、浸透増強剤、例えばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、手術または注射により、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントでは、その化合物を、脂溶性膜（例えばシリコーンゴム）または生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸）中に封入している。
医薬製剤は、単位投薬形態にあることが好ましい。そのような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤および、バイアルまたはアンプル中の粉末剤のような製剤の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはトローチ自体であってもよく、またはこれらのいずれかが適切な数でパッケージされた形態であることも可能である。
その他の適切な医薬的担体およびそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤を、以下に記載する。
実施例
以下の製造例および実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実践できるように示されている。それらは、発明の範囲を限定していると見なすべきではなく、単に例示であり、また例示を代表するものと見なすべきである。
以下の略語を実施例で用いる：ＤＣＭ：ジクロロメタン／塩化メチレン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＲＴ：室温（周囲温度）；ｍｉｎ：分
調製例１：Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン
Figure 0004850914
工程１ ビス−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン
ＴＨＦ ５０mL中のＲ−（−）−２−アミノ−１−プロパノール（０．５９ｇ、８．０mmol）の溶液に、ピラゾールカルボキサミジン（３．０ｇ、８．０mmol、Berbatowiczら、Tetrahedron 34 1993 p.3389により記載のように調製）を加えた。１６時間後、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９３：７ 酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）を介して精製して、ビス−ベンジル−オキシカルボニル−Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン（３．０ｇ、９７％）を白色の固体として得た。
工程２ Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン
ＥｔＯＨ ７５mL中のビス−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジンの溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を加えた。混合物をＨ２の１気圧下で撹拌した。１６時間後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン（０．４４ｇ、６９％）を得た。
上記の手順で適切なアミン類を用いて、以下のグアニジン化合物もまた調製した：
Ｎ−（３−エタンスルホニル−１−メチル−プロピル）−グアニジン；
４−グアニジノ−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−（１−シクロプロピル−エチル）−グアニジン；
Ｎ−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−グアニジン；
Ｎ−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−メチル−エチル］−グアニジン；
Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−グアニジン
Ｎ−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−グアニジン；および
Ｎ−［３−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピル］−グアニジン。
実施例１：５−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンジル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＤに概説する。
Figure 0004850914
工程１．２−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
本工程で用いる４，４−ジメチル−２−（２，４，５−トリメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールオキサゾリンを、Meyersら、J Org Chem 43 1978, pp.1372-1379により報告された手順に従って調製した。
素早く撹拌したＴＨＦ ３５mL中のマグネシウムの削りくず（１．３２ｇ、５４．５mol）の懸濁液に、１，２−ジブロモエタン（０．１０mL）を一度に加えた。２−ブロモ−１−フェニルプロパン（１０．８６ｇ、５４．５mmol）を内部温度を４０℃に保つ速度で加えた。２．５時間後、濁った懸濁液をＴＨＦ ５０mL中の４，４−ジメチル−２−（２，４，５−トリメトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールオキサゾリン（１０．０１３ｇ、３６．４mmol）の溶液にカニューラを介して移した。１８時間後、溶液を０℃まで冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと加えてクエンチした。Ｈ２Ｏ ５００mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、２−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールを清澄な粘性油状物（７．８３３ｇ、４１％）として得た。
工程２．２−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾリウムヨウ化物
ＮＯ２ＣＨ３ ５０mL中の２−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（７．５１５ｇ、２１．３mmol）の溶液に、ヨードメタン（２．６５mL、４２．５mmol）を加えた。溶液を１１０℃まで温めた。３時間後、溶液を冷却し、真空下で濃縮して、２−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾリウムヨウ化物（１０．１０８ｇ）を橙色の固体として得た。
工程３．４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−安息香酸メチルエステル
メタノール５２mL中の２−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾリウムヨウ化物（５．１３２ｇ、１０．４mmol）の溶液に、４M ＮａＯＨ（５．２mL、２０．７mmol）を加えた。溶液を還流温度まで温めた。１６時間後、溶液を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌでpH＝１に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗酸（３．２２８ｇ）を得た。この酸の一部分（２．９１９ｇ、９．７３mmol）をベンゼン７０mLおよびＭｅＯＨ ２０mLの混合物に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン（６．３mL、ヘキサン類中２．０M）を滴下した。３０分後、溶液を真空下で濃縮して、４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−安息香酸メチルエステルを油状物（２．８８６ｇ）として得た。
工程４．［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−メタノール
水素化ジイソブチルアルミニウム（２２．９mL、ＴＨＦ中１．０M）を、ＴＨＦ １００mL中の４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−安息香酸メチルエステル（２．８８６ｇ、９．２mmol）の溶液に−７８℃で１０分間かけて加えた。混合物を１時間撹拌し、室温まで温めた。１．５時間後、混合物を飽和ロッシェル塩５０mLをゆっくりと加えてクエンチした。３０分間素早く撹拌した後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。Ｈ２Ｏを加え、スラリーを酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−メタノールを澄明な油状物（１．２６９ｇ、４８％）として得た。
工程５．４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンズアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２ ４０mL中のピリジニウムクロロクロマート（１．２５３ｇ、５．８mmol）の溶液を、０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２ ５．０mL中の［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−メタノール（１．１１０ｇ、３．８８mmol）を滴下して、４５分間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ ２００mLに希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンズアルデヒド（０．８４０ｇ、７６％）を澄明な油状物として得た。
工程６．［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノール
新たに蒸留した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．８５mL、５．０mmol）をＴＨＦ ２０mLに溶解し、０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．０mL、ヘキサン類中２．５M）を５分間かけて滴下し、混合物を３０分間撹拌し、次に−７８℃まで冷却した。２，４−ジメトキシピリミジン（０．３５３ｇ、２．５２mmol）を５分間かけて滴下した。４５分後、溶液をＴＨＦ ２０mL中の４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンズアルデヒド（０．７１７ｇ、２．５２mmol）の溶液にドライアイスで冷却したカニューレを介して−７８℃で移した。１時間撹拌した後、溶液を室温まで温め、１０％ＮＨ４Ｃｌ ５０mLをゆっくりと加えてクエンチした。Ｈ２Ｏ １００mLを加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３：２ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノール（０．５５１ｇ、５２％）を澄明な油状物として得た。
工程７．［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン
トルエン２０ml中の［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノール（０．４１８ｇ、０．９mmol）の溶液に、ＭｎＯ２（０．３３５ｇ、４．７mmol）を加えた。混合物を還流温度まで温め、Ｈ２ＯをDean-Starkトラップを介して除去した。１時間後、混合物を冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン（０．２５８ｇ、６２％）を澄明な油状物として得た。
工程８．（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イル）−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−メタノン
ＭｅＯＨ ５．０mL中の［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン（０．２１２ｇ、０．５mmol）の溶液を、アンモニア（１５mL、ＭｅＯＨ ７．０M）に密閉管中で加えた。混合物を８０℃まで加熱した。１６時間後、溶液を冷却し、真空下で濃縮して、暗色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介して精製して、（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イル）−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−メタノン（０．１６２ｇ、８６％）を白色の固体として得た。
工程９．５−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンジル］−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＨＦ １０mL中の（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イル）−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−フェニル］−メタノン（０．４１３ｇ、０．４mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．７３mL、ＴＨＦ中１．０M）を５分間かけて加えた。ガス発生が停止した後、混合物を還流温度まで温めた。３時間後、混合物を０℃まで冷却し、Fieser法によりクエンチした。３０分後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して、粗白色の固体を得た。ＣＨ２Ｃｌ２ ５mL中のこの固体の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．１mL、１４．０mmol）を、続いてトリエチルシラン（０．４mL、２．８mmol）を加えた。３０分後、１０％Ｋ２ＣＯ３ ５０mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２）を介して精製して、５−［４，５−ジメトキシ−２−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンジル］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０６６ｇ、５８％）を白色の泡状物として得た；融点（ＨＣｌ塩）２２７．１〜２２７．４℃。
上記実施例１の手順を用いるが、工程１の２−ブロモ−１−フェニルプロパンを２−ブロモプロパンまたは他の臭化アルキルに置き換え、工程８のアンモニアを種々のアルキルまたはベンジルアミン類に置き換えて、本質的に同様の反応条件下で様々な化合物を得た。さらなる化合物を実施例１に概説した手順を用いて調製し、表１に示す。
実施例２：５−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＥに概説した。
Figure 0004850914
工程１．２−ブロモ−５−イソプロピル−フェノール
ＣＣｌ４ ３７mL中の３−イソプロピルフェノール（４．９７５ｇ、３６．５mmol）の溶液を、−２０℃まで冷却した。臭素（１．９mL、３８．４mmol）をＣＣｌ４ ５．０mLに溶解し、内部温度を−１０℃未満に保つ速度で滴下した。混合物を室温まで温めた。１２時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １００mLに取り、Ｈ２Ｏで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−ブロモ−５−イソプロピル−フェノールおよび４−ブロモ−５−イソプロピルフェノールの１：１混合物８．６６３ｇを暗色の油状物として得た。これら２つの異性体は分離できず、以下の工程２で共に用いた。
工程２．１−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼン
ＤＭＦ ５０ml中の工程１の２−ブロモ−５−イソプロピル−フェノールおよび４−ブロモ−５−イソプロピルフェノール（８．６６３ｇ、４０．３mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１６．７１０ｇ、１２０．９mmol）の混合物に、ヨード−メタン（３．０mL、４８．３mmol）を機械的に撹拌しながら加えた。混合物を５０℃まで４時間温めた。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏ ３００mLを加え、溶液をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンおよび１−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンゼン（６．６２１ｇ、７２％）を１：１の分離できない混合物として淡黄色の油状物として得た。この位置異性体の混合物を以下の工程３に直接用いた。
工程３．５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
１，２ジクロロエタン１００mL中の工程２の１−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンおよび１−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンゼン（６．６２１ｇ、２８．９mmol）の溶液に、ＴｉＣｌ４（６．３mL、５７．８mmol）を０℃で加えた。１０分後、ジクロロメトキシメタン（Ｃｌ２ＣＨＯＭｅ）（２．６mL、２８．９mmol）を加え、混合物を還流温度まで温めた。３時間後、混合物を氷に注いで冷却し、２M ＨＣｌ ５０mLで酸性化した。得られたスラリーをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、暗緑色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９６：４ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび５−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（２．８７６ｇ、３９％、６．６２１ｇ、７２％）を分離できない異性体の１：１混合物として橙色の油状物の形態で得て、それを工程４に直接用いた。
工程４．５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
ＣＨ２Ｃｌ２ ２５mL中の工程３の５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび５−ブロモ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（２．８７ｇ、１１．２mmol）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．３１ｇ、１３．４mmol）を加えた。１６時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １５０mlに取り、飽和ＮａＨＣＯ３で、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得て、それをＭｅＯＨ ５０mLおよび４M ＮａＯＨ ３０mLに取った。２時間後、混合物を蒸発させ、水で希釈し、濃ＨＣｌでpH＝１に酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、ブライン１００mLで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノールおよび２−ブロモ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェノールの混合物を橙色の残渣として得た。これらの位置異性体はフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン、７：３、１：１ ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）により分離可能であり、５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（０．９２９、３４％）を黄色の油状物として得て、それを続く工程で用い、２−ブロモ−５−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（０．４０４ｇ、１５％）を黄色の固体として得た。
工程５．（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１７mL中の工程４の５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（０．８３１ｇ、３．４mmol）およびＫ２ＣＯ３（０．５６２ｇ、４．１mmol）の混合物に、ヨード−アセトニトリル（０．５９４ｇ、３．６mmol）を加えた。混合物を６０℃まで３０分間温め、次に室温まで冷却した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ ５０mLに取り、１：１ トルエン／酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）を介して精製して、（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（０．６１１ｇ、６３％）を白色の固体として得た。
工程６．２−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル
水素化ナトリウム（０．１２２ｇ、５．０mmol、６０％ｗ／ｗ）を乾燥ヘキサンで洗浄し、窒素流下で蒸発させた。ＴＨＦ １０mLを加え、混合物を０℃まで冷却した。（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（０．５７７ｇ、２．０３mmol）を少量ずつ加えた。３０分後、ギ酸エチル（４．９mL、６０．９mmol）を加え、溶液を８０℃まで温めた。４．５時間後、混合物を冷却し、ヨード−メタン５．０mLを一度に加えた。１６時間後、溶液をＨ２Ｏでクエンチし、真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、２−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（０．３１９ｇ、４８％）を白色の固体として得た。
工程７．５−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０．０mL中の２−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（０．２８２ｇ、０．９mmol）およびグアニジン炭酸塩（０．０７８ｇ、０．４mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１．０mL、ＭｅＯＨ中１．０M）を加えた。混合物を１２０℃まで温めた。メタノールを短絡コンデンサを介して回収した。３時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介して精製して、１７（０．２４６ｇ、７７％）をピンク色の固体として得た；質量分析Ｍ＋Ｈ＝３５２。上記手順を、工程１の様々な異なるフェノール類および／または工程７の代替のグアニジン類と共に本質的に同様の反応条件を用いて、さらなる化合物を製造した。さらなる化合物を実施例２の手順に従って作成し、表１に示す。
実施例３：Ｎ＊４＊−エチル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＦに概説した。
Figure 0004850914
工程１．（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジリデン）−アミン
トルエン２００mL中の２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（２０．１０ｇ、１０２．４mmol）の溶液に、２，４−ジメチルペンチル−３−アミンおよびｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ）を加えた。混合物を還流温度まで温めた。発生したＨ２ＯをDean-Starkトラップで除去した。３時間後、溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３ ５０mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶液を真空下で濃縮して、黄色のシロップを得た。Kugel-Rhor蒸留（８０℃、２００m Torr）を介して精製して、（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジリデン）−アミン（２８．７０ｇ、９６％）を淡黄色の固体として得た。
工程２．（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジリデン）−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミン
ＴＨＦ ３５ml中の（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−（２，４，５−トリメトキシ−ベンジリデン）−アミン（１．０２４ｇ、３．５mmol）の溶液に、イソプロピルリチウム（６．０mL、ペンタン中０．７M）を−７８℃で５分間かけて滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。４５分間かけて室温まで温めた後、混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌ ５mLを加えてクエンチし、真空下で濃縮した。Ｈ２Ｏ １００mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジリデン）−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンを黄色の油状物として得た。
工程３．２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド
（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジリデン）−（１−イソプロピル−２−メチル−プロピル）−アミンを、ＴＨＦ ３０mLに溶解した。ＨＣｌ（４．１mL、４M）を加え、混合物を還流温度まで温めた。３時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮した。Ｈ２Ｏ １００mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、橙色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（８５：１５ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（０．３３１ｇ、４３％）を澄明な油状物として得た。
工程４．（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール
本工程で用いる４−クロロ−５−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジンを、Sakamotoら、Chem. Pharm. Bull., 34 1986, p. 2719により記載の手順に従って調製した。ＴＨＦ ２０mL中の４−クロロ−５−ヨード−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．１０ｇ、３．９mmol）の溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム（２．３mL、ＴＨＦ中２M）を−４０℃で５分間かけて加えた。３０分後、工程３の２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１．０４ｇ、４．６mmol）を加え、溶液を室温まで温めた。混合物をブラインを加えてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）を介して精製して、（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール（１．１６８ｇ、８２％）を明黄色の固体として得た。
工程５．４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
ＣＨ２Ｃｌ２ ２００mL中の（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール（６．５ｇ、１７．６mmol）の溶液に、トリエチルシラン（２８．０mL、１７６mmol）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７０mL、８８１mmol）を加えた。２時間後、溶液を真空下で濃縮し、１０％Ｋ２ＣＯ３を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（５．６０ｇ、９１％）を澄明な油状物として得た。
工程６．エチル−［５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン
４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（０．２１２ｇ、０．６mmol）を含むガラス圧力容器に、エチルアミン５．０mLを低温フィンガーコンデンサを介して加えた。容器に蓋をし、５０℃まで温めた。１６時間後、溶液を室温まで冷却し、蒸発させ、Ｈ２Ｏに取った。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで、次にブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、エチル−［５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン（０．１３６ｇ、６３％）を白色の固体として得た。
工程７．エチル−［５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］−アミン
１：１ Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ ２０mL中のエチル−［５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル］−アミン（０．１２９ｇ、０．４mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ ４．０mL中のＯＸＯＮＥ（登録商標）（０．４６１ｇ、０．８mmol）を加えた。２時間後、Ｈ２Ｏ ５０mLを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、エチル−［５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］−アミン（０．１３１ｇ、９２％）を白色の泡状物として得た。
工程８．Ｎ＊４＊−エチル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロ波反応器バイアル内のエチル−［５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル］−アミン（０．０７８ｇ、０．２mmol）に、ジメトキシエタン２．０mLおよび濃ＮＨ４ＯＨ ０．５mLを加えた。バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器に入れた。内部温度を１４５℃まで温めた。２時間後、濃ＮＨ４ＯＨ ０．４mLのさらなる部分を加え、混合物をさらに２時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９６：４ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介して精製して、Ｎ＊４＊−エチル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０３１ｇ、４７％）を淡黄色の固体として得た；質量分析Ｍ＋Ｈ＝３２９。工程１で異なるアルキルチウム試薬および／または上記手順の工程６および８で異なる代替アミン類を用いて、さらなる化合物を同様のまたは類似の反応条件下で得た。さらなる化合物を実施例３の手順で製造し、表１に示す。
実施例４：２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−（Ｒ）−プロパン−１−オール
本実施例で用いられる合成手順をスキームＧに概説した。
Figure 0004850914
工程１．２−クロロ−５−イソプロピル−フェノール
９：１ ベンゼン／ＣＨＣｌ３ ３５０mL中の３−イソプロピルフェノール（１０．０ｇ、７３．４mmol）の溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸tert−ブチルエステル（８．７７ｇ、８０．８mmol）を５分間かけて滴下し、混合物を室温まで温めた。１６時間後、混合物を真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、２−クロロ−５−イソプロピル−フェノールおよび４−クロロ−３−イソプロピル−フェノール（６．５４０ｇ、５２％）を異性体の７：３の分離できない混合物として淡黄色の油状物の形態で得た。合わせた位置異性体を続く工程で共に用いた。
工程２．１−クロロ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼン
ＤＭＦ ５０ml中の工程１の２−クロロ−５−イソプロピル−フェノールおよび４−クロロ−３−イソプロピル−フェノール（８．６９４ｇ、４７．１mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３を加えた。ヨードメタン（３．５mL、５６．５mmol）を加え、混合物を５０℃まで温めた。４時間後、Ｈ２Ｏを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−クロロ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンおよび１−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンゼン（９．２８９ｇ）を７：３の分離できない混合物として淡黄色の油状物の形態で得て、それを続く工程に直接用いた。
工程３．５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
実施例２工程３手順を用いて、合わせた１−クロロ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンおよび１−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンゼン（３．７１５ｇ、２０．１mmol）をＴｉＣｌ４で、続いてＣｌ２ＣＨＯＭｅで処理して、５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒドおよび５−クロロ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアルデヒドの混合物を黄色の油状物として得た。これらの位置異性体はフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン、７：３、１：１ ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）により分離でき、５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１．２６９ｇ、３０％）を淡黄色の固体を得た。
工程４．５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
上記実施例２工程４の手順を用いて、５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．２０３ｇ、１５．１mmol）から、５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（１．７６８ｇ、５８％）を清澄な油状物として得た。
工程５．（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル
ＤＭＦ ４０mL中の５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（１０．３６ｇ、５１．６mmol）の溶液にＫ２ＣＯ３（８．５５ｇ、６２．０mmol）を加え、混合物を６５℃まで加熱した。１５分後、ヨードアセトニトリル（９．０５ｇ、５４．２mmol）を加え、混合物を８０℃まで１時間加熱した。混合物を冷却し、氷／Ｈ２Ｏ混合物に注ぎ、１：１ トルエン／ヘキサンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカの短いプラグに通して精製して、（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（１１．９７ｇ、９７％）を白色の固体として得た。
工程６．２−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル
１，２−ジメトキシエタン７mL中の（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル（１．４４ｇ、６．０mmol）およびギ酸エチル（２．２ｇ、２９．２mmol）の溶液に、９５％ＮａＨ（０．１５ｇ、６．０mmol）を５℃で一度に加えた。混合物を室温まで温めた。１時間後、９５％ＮａＨ（０．１５ｇ、６．０mmol）を一度に加えた。１時間後、ヨード−メタン１０mLを加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、１N ＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８５：１５ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、２−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（１．４１ｇ、８４％）を白色の固体として得た。
工程７．２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル−アミノ］−（Ｒ）−プロパン−１−オール
ＤＭＳＯ １mL中の２−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（０．２０ｇ、０．７mmol）の溶液に、調製例１のＮ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン（０．１０ｇ、０．８mmol）を加えた。溶液を１２０℃まで温めた。４５分後、溶液を冷却し、Ｈ２Ｏに取り、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介して精製して、２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−（Ｒ）−プロパン−１−オール（０．１２８ｇ、５０％）を固体として得た；質量分析Ｍ＋Ｈ＝３６６。
実施例５：２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル−アミノ］−ブタン−１−オール
Figure 0004850914
乾燥ＤＭＳＯ １mL中の調製例１のＮ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−グアニジン（０．１５ｇ、１．１mmol）の溶液に、実施例４工程６の２−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（０．２３ｇ、０．９mmol）を加えた。混合物を１２０℃で３．０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水２０mLを加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。次に合わせた有機溶液を水（３×５０mL）で、次にブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を含む生成物を合わせ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。この生成物をエーテル２mLに懸濁し、１M ＨＣｌ／エーテル（１．５当量）０．６mLを加えた。３０分後、固体を濾過し、エーテルで洗浄して、２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−（Ｒ）−プロパン−１−オール１６０mgを塩酸塩として得た：質量分析Ｍ＋Ｈ＝３６７；融点；１１１．４〜１１６．９℃。上記手順を様々な異なるフェノール類およびアミノグアニジン類を本質的に同様の反応条件下で用いて、さらなる化合物を生成し、それを表１に示す。
実施例６：Ｎ＊２＊−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チオピラン−４−イル）−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−Ｎ＊２＊−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを、実施例５の手順に従って、２−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリロニトリル（実施例４の手順を用いて調製）を調製例１のＮ−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−グアニジンと共に用いて調製した。メタノール２５mLおよび水２５mL中の５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−Ｎ＊２＊−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１９ｇ、０．４６mmol）の混合物に、ＯＸＯＮＥ（１．７３ｇ、１．４mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶離する１枚の分取ＴＬＣプレート（２０×４０cm）で精製した。回収した生成物を１．５当量の１M ＨＣｌ／エーテルで撹拌して、Ｎ＊２＊−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チオピラン−４−イル）−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンＨＣｌ塩）２５mgを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）；４４１：融点；２５５．１〜２５７．８℃。
実施例７：メチル−カルバミン酸２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピルエステル
Figure 0004850914
１，１−カルボニルジイミダゾール（０．９７ｇ、６mmol）を、ＴＨＦ ２０mL中の実施例４の２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−（Ｒ）−プロパン−１−オール（０．２２ｇ、０．６mmol）の溶液に室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、メチルアミン（３mL、２M／ＴＨＦ、０．６mmol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、水（７５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する２枚のシリカ分取ＴＬＣプレート（２０×４０cm）で精製して、メチル−カルバミン酸２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピルエステル１４３mgを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）；４２４：融点；６３．５〜６９．４℃。
実施例８：５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＨに概説した。
Figure 0004850914
この実施例は、Manchandら、J. Org. Chem. 1992, 57, 3531-3535により記載の手順に従う。簡潔には、工程１で４，５−ジメトキシ−２−メチル−ベンズアルデヒドおよびナトリウムメトキシドを冷メタノールに溶解し、窒素下にて室温で１８時間撹拌した。混合物を−１５℃まで冷却し、粗３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−２−メトキシ−メチル−アクリロニトリルを濾液として回収した。
工程２で、３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−フェニル）−２−メトキシメチル−アクリロニトリルおよびナトリウムメトキシドを乾燥ＤＭＳＯに溶解し、窒素下にて８５℃で３．５時間撹拌した。次にグアニジン炭酸塩を撹拌溶液に加え、その後温度を１２５℃まで３時間で上げ、その間にメタノールをDean-Starkトラップを介して除去した。溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、粗濾液をＤＭＦ中で再結晶化させて、５−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固体として得た。融点：２３２℃。質量分析（Ｍ＋Ｈ）：２７５。さらなる化合物実施例８により作成し、表１に示す。
実施例９：５−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＩに概説した。
Figure 0004850914
この実施例の工程１で使用する５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１Ｈ−インドールを、１−｛２−［（５−ベンジルオキシ）−４−（１−メチルエチル）−２−ニトロフェニル］エテニル｝−ピロリジンからLeonardiら、Eur. J. Med. Chem. (1994), 29, 551-559により報告された手順に従って調製した。以下の工程３のメチル化もまた、Leonardiらにより記載の手順に従う。
工程１．５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール
この工程で行われるメチル化は、Marinoら、J. Am. Chem. Soc. (1992), 114, 5566-5572により報告されたインドールアルキル化の手順に従う。５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１Ｈ−インドール（０．８５５ｇ、３．２２mmol）を乾燥ＴＨＦ ２０mLに溶解し、得られた溶液を氷浴中で冷却した。臭化エチルマグネシウム（４．９ml、エーテル中４．９mmol）を溶液に滴下し、次に溶液を室温で４時間撹拌した。次にヨウ化メチル（１．４２ｇ、１０mmol）を加え、撹拌をさらに室温で１８時間続けた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製して、５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール３２５mgを得た。質量分析（Ｍ＋Ｈ）：２８０。
工程２．５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール
５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール（０．３２０ｇ、１．１５mmol）、ＫＯＨ（０．２６４ｇ、４．７mmol）、塩化トリブチルアンモニウムベンジル（０．０７１ｇ、０．２３０mmol）、ヨウ化メチル（０．１０７mL、１．７２mmol）をトルエン３mLに加えた。得られた混合物を９０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で蒸発させて、粗油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製して；５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール２７０mgを得た。
工程３．６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−オール
５−ベンジルオキシ−６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（０．２７０ｇ、１．３０mmol）およびＰｄ／Ｃ１０％（０．１５０ｇ）をメタノール１０mLに加え、混合物をParr装置内で５５psiで１．５時間、室温で水素化した。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中５％酢酸エチル）で精製して、６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−オール２１０mgを得た。
工程４．（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−アセトニトリル
（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−アセトニトリルを６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−オールから実施例２工程５の手順を用いてヨードアセトニトリルで処理して調製した。
工程５．２−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−メトキシ−ブタ−２−エンニトリル
２−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−メトキシ−ブタ−２−エンニトリルを、（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−アセトニトリルから上記実施例２工程６の手順を用いて水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルで処理して調製した。
工程６．５−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを、上記実施例２工程７の手順を用いて２−（６−イソプロピル−１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−メトキシ−ブタ−２−エンニトリルをグアニジン炭酸塩およびナトリウムメトキシドで処理して調製した。この物質を無水エタノール２．５mlに溶解し、ジエチルエーテル中の１N ＨＣｌ ８２０mLを撹拌しながら加えた。ジエチルエーテルを小結晶を形成するまでゆっくりと加え、次に溶液を−１０℃冷凍庫に１８時間入れた。形成した固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で４５℃で乾燥させて、塩酸塩１７１mgを得た。融点：１８５．１℃。５−（６−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンもまた上記手順を用いて調製するが、工程１の３−メチル化を省略した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９８。
実施例１０：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−Ｎ＊４＊−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＪに概説した。
Figure 0004850914
工程１．（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
アセトン（１００ml）中の２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノール（３．９３３ｇ、２１．８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（２０ｇ、１４５mmol）およびブロモ酢酸エチル（５ml，４５．１mmol）を加えた。混合物を一晩還流し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜１５％塩化メチレン）で精製して、（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステルを白色の固体（４．７８ｇ、８２％）として得た。
工程２．２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリル酸エチルエステル
無水１，２−ジメトキシエタン（６０ml）中の（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（４．４２ｇ、１６．６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３．５ｇ、８７．５mmol）を室温で加えた。撹拌の５分後、ギ酸エチル（４０ml、４９５mmol）を加えた。混合物を８５℃で７時間加熱した。室温まで冷却した後、ヨードメタンを加え、撹拌を一晩続けた。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％酢酸エチル）で精製して、２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリル酸エチルエステルを淡黄色の油状物（１．１９ｇ、２３％）として得た。
工程３．２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ＮａＯＭｅ［無水メタノール（５ml）中のナトリウム（０．０５ｇ、２．１７mmol）から調製］の溶液に、グアニジン炭酸塩を加えた。５分後、無水ＤＭＳＯ（１０ml）中の２−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−３−メトキシ−アクリル酸エチルエステル（０．２２ｇ、０．７１３mmol）の溶液を加えた。混合物を１２０℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／０．１％濃ＮＨ４ＯＨ中の５％メタノール）で精製して、２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを淡黄色の固体（０．０４５ｇ、２２％）として得た。ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝２９０。
工程４．４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミン
オキシ塩化リン（５ml）中の２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの混合物を、１１０℃で４０分間加熱し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、氷水を加えた。水溶液を炭酸カリウムでpH９に塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後、有機溶液を減圧下で濃縮して、４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミンを黄色の固体（０．０４３ｇ、８８％）として得た。ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝３０８。
工程５．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−Ｎ＊４＊−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン
アニリン（４ml）中の４−クロロ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（０．０４３ｇ、０．１４mmol）の懸濁液を密閉管に入れ、１００℃で一晩加熱した。塩化メチレンを加え、不溶性固体をセライトを通して濾過により除去した。合わせた塩化メチレン濾液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を除去した後、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２％メタノール）で精製して、黄色の油状残渣を得て、それを分取ＴＬＣおよびＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の５〜１００％アセトニトリル）でさらに精製して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−Ｎ＊４＊−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。Ｍ＋Ｈ：３６５。
実施例１１：５−（２−シクロプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
工程１．４−シクロプロピル−１，２−ジメトキシ−ベンゼン
乾燥ＴＨＦ（２５ml）中の二塩化ジルコノセン（１．７６ｇ、６．０２mmol）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（１２ml、ＴＨＦ中１M、１２mmol）を−７８℃でゆっくりと加えた。緑色の溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次に反応色が赤色に変わるまで（１５分間）２℃まで温めた。乾燥ＴＨＦ（２０ml）中の３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．０２mmol）の溶液を加え、反応物を室温まで１．５時間かけて温めた。溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ（２０ml）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、塩化チタニウム（ＩＶ）（６ml、ジクロロメタン中１M、６mmol）を加えた。反応物を室温まで３０分間かけて温め、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭと水に分配した。合わせたＤＣＭを塩化アンモニウムの飽和水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘキサン中８％〜３０％酢酸エチル）により精製して、４−シクロプロピル−１，２−ジメトキシ−ベンゼンを黄色の油状残渣（０．２ｇ、１９％）として得た。参照：Vincent Gandonら、Eur. J. Org. Chem. 2000, 3713.
工程２．５−（２−シクロプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（２−シクロプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを、４−シクロプロピル−１，２−ジメトキシ−ベンゼンから上記実施例２工程１および工程３〜７の手順に従って調製した。
実施例１２：５−（５−クロロ−２−シクロプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
工程１．１−クロロ−４−シクロプロピル−２−メトキシ−ベンゼン
乾燥ＴＨＦ（１０ml）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−メトキシ−ベンゼン（１．４５ｇ、６．５５mmol）の溶液に、｛１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−プロパン｝ジクロロニッケル（ＩＩ）および臭化シクロプロピルマグネシウム（４６ml、ＴＨＦ中の０．５M、２３mmol）を室温で加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次に６５℃で４８時間加熱した。塩酸水溶液（１N、２０mL）を加え、次に混合物を室温まで冷却し、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２％酢酸エチル）により精製して、１−クロロ−４−シクロプロピル−２−メトキシ−ベンゼンを黄色の油状残渣（０．８１ｇ、６７％）として得た。
工程２．５−（５−クロロ−２−シクロプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（５−クロロ−２−シクロプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを、４−シクロプロピル−１，２−ジメトキシ−ベンゼンから上記実施例２工程１および工程３〜７の手順に従って調製した。
実施例１３：５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３２ｇ、１．１７mmol）（実施例２に従って調製）およびメタンスルホン酸無水物（０．８１ｇ、４．６７mmol）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．４５ｇ、３．００mmol）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭに抽出し、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＣＨ３ＯＨ）を介して精製して、５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固体（０．２４８ｇ、９０％；０．１０７ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５３。
実施例１４：５−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
工程１．５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
氷酢酸（４ml）中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．４０ｇ、１．４４mmol）の溶液に、氷酢酸（４ml）中の一塩化ヨウ素（０．２８ｇ、１．７６mmol）の溶液を室温で加えた。水（６ml）もまた加え、反応物を１６時間撹拌し、その後氷酢酸（４ml）中の一塩化ヨウ素（０．４ｇ、２．４７mmol）の他の部分を加えた。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。酸性混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭに抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＣＨ３ＯＨ）を介して精製して、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンをベージュ色の固体（０．５３６ｇ、９２％）として得た。Ｍ＋Ｈ ４００。
工程２．５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル
ＤＭＦ（５ml）中の５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３７ｇ、０．９２５mmol）およびＣｕＣＮ（０．１２ｇ、１．３９mmol）の混合物を、１２０℃で３時間加熱した。水（１００ml）を加え、沈殿物を回収した。残渣をメタノールＤＣＭ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＣＨ３ＯＨ）で粉砕し、生成物をその銅錯体から分離し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＣＨ３ＯＨ）を介して精製して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリルを白色の固体（０．１２ｇ、４４％）として得た：Ｍ＋Ｈ ３００。
工程３．５−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
キシレン（１５ml）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．２ｇ、０．６７mmol）の高温の溶液に、アジドトリブチルスズ（１．１０ｇ、０．６７mmol）を１２０℃で加え、反応混合物を２時間加熱した。アジドトリブチルスズ（１．１０ｇ、３．３４mmol）の他の部分を加え、混合物をさらに５時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌガスで５分間泡立てた。形成した固体を濾過により回収し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ml）で洗浄した。固体を分取ＨＰＬＣ（水中１５〜９５％ＣＨ３ＣＮ、１０分勾配）により精製して、５−［５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミンＨＣｌ塩を白色の固体（６２mg、２５％）として得た。Ｍ＋Ｈ ３４３。
実施例１５：５−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
工程１．５−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
乾燥メタノール（１５ml）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．１３８ｇ、０．４６１mmol）の冷（０℃）懸濁液に、ＨＣｌガスで１０分間泡立て、一晩冷蔵した。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得て、それを乾燥メタノール（１０ml）に再溶解した。エチレンジアミン（０．０３４ml、０．５０９mmol）を加え、反応混合物を２０時間還流し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：塩化メチレン／０．１％濃ＮＨ４ＯＨ中７〜５０％メタノール）により精製して、５−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミンを得て、それをメタノール／酢酸エチル／エーテルから白色の固体（０．０５３ｇ、３３％）として結晶化させた。
工程２．５−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
乾燥塩化メチレン（２５ml）中の５−［５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０３３ｇ、０．０９６mmol）の溶液に、マンガン酸バリウム（０．４ｇ、１．５６mmol）を加えた。反応混合物を一晩還流し、その後さらなるマンガン酸バリウム（０．１ｇ）を加え、混合物をさらに６時間還流した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（塩化メチレン／０．１％濃水酸化アンモニウム中の８％メタノール）で精製して、５−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミンを淡黄色の固体（０．０２６ｇ、４１％）として得た。
実施例１６：１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノンおよび１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル］−エタノン
Figure 0004850914
無水ジクロロエタン（２０mL）中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを、トリフルオロ酢酸（０．０６mL、０．７７mmol）、塩化アセチル（０．３１mL、４．３７mmol）、三塩化アルミニウム（５８３mg、４．３７mmol）に加えた。２２時間室温で撹拌した後、水（１．２mL）を反応物に０℃で加えた。混合物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、真空下で濃縮した。水酸化ナトリウム水溶液（０．２M、１０mL）を残渣に加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。反応物を冷却した後、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮し、９６／４／０．１ ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（７２mg、３１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１７。１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル］−エタノン（４３mg、２０％）もまた、淡黄色の固体として回収した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０３。
実施例１７：５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−安息香酸
Figure 0004850914
エタノール（１mL）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（５０mg、０．１７mmol、実施例１５）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（１７４mg、４．３４mmol、水１mLに溶解）を加えた。一晩還流した後、反応物を氷浴中で冷却した。塩酸水溶液（３M）を反応物のpHが７になるまで加えた。白色の固体沈殿物を回収し、少量の水およびＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−安息香酸を得て：（５１mg、９６％、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１９）、それを塩酸塩に変換した。
実施例１８：５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0004850914
エタノール（１mL）に懸濁した５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（４９mg、０．１６mmol、実施例１５より）に、水酸化ナトリウム（６４mg、１．６０mmol、水１mLに溶解）を加えた。反応物を１１０℃で５時間加熱し、冷却し、ＤＣＭ（２５mL）で洗浄した。ＤＣＭ層を濃縮し、分取ＴＬＣプレート（９２／８／０．５ ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミドを白色の固体（９mg、１７％、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１８）として得て、それを塩酸塩に変換した。
実施例１９：［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ウレア
Figure 0004850914
工程１．５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
エタノール（１５０mL）にParr bomb中で懸濁した５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．１ｇ、６．５８mmol）に、１０％パラジウム担持炭（２１０mg）を加えた。Parr水力発電機で３５psiで一晩水素化した後、反応物をセライトを通して濾過した。セライトパッドをエタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９２／８／０．１ ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製して、５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを淡橙色の固体（４６８mg、２５％、（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９０）として得て、それを塩酸塩に変換した。
工程２．［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ウレア
水（３mL）に懸濁した５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（３１４mg、１．０９mmol）に、酢酸（０．２５mL、４．３４mmol）を加えた。全ての固体が溶解したら、シアン酸ナトリウム（７１mg、１．０９mmol、水１．５mLに溶解）を滴下した。３０分後、反応物を濃縮し、９２／８／０．１ ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ウレアをオフホワイトの固体（２４４mg、６８％、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３）として得て、それを塩酸塩に変換した：
実施例２０：Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−アセトアミド
Figure 0004850914
無水ＤＣＭ（１０mL）に溶解した５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１００mg、０．３５mmol、実施例１７より）に、無水ピリジン（０．０３mL、０．３８mmol）を加えた。この反応混合物に塩化アセチル（０．０３mL、０．３８mmol）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（９３／７／０．５ ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム）で精製して、オフホワイトの固体（ビス−およびトリス−アセチル化生成物の混合物７４mg）を得た。この固体に水酸化ナトリウム水溶液（０．２M、２mL）を加え、混合物を１時間還流し、冷却し、ＤＣＭ（１０mL）で洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−アセトアミドを白色の固体（５３mg、４６％、（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２）として得て、それを塩酸塩に変換した：
実施例２１：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＫに概説した。
Figure 0004850914
工程１．２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール
ＴＨＦ ８００ml中の臭化メチルマグネシウム（２２１ml、６６５mmol）の溶液に、１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（２０．２１ｇ、３０２mmol）を少量ずつ３０分間かけて０℃で加えた。混合物を室温まで温めた。１６時間後、混合物を１０％ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと加えてクエンチし、濃ＨＣｌ（ゆっくり添加）でpH＝１に注意深く酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール（５０．５７ｇ、１００％）を黄褐色の固体として得た。
工程２．２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール
ＡｃＯＨ ５５０ml中の２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール（５０．５７ｇ、２７８mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを（Ｈ２Ｏ ２０ml中のスラリーとして）加えた。ギ酸アンモニウム（８７．５２ｇ、１３８８mmol）を少量ずつ加えた。混合物を１００℃まで１時間温め、冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。母液をＨ２Ｏと混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（４４．７４ｇ、９７％）を淡黄色の油状物として得た。
工程３．トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ７５０ml中の２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノール（５６．９１ｇ、３４２mmol）ＴＥＡ（５７．３．０ml、４１１mmol）の溶液に、０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２ ２５０ml中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（６８．５４ｇ、３６０mmol）を内部温度を＜１０℃に保つ速度で滴下した。混合物を室温まで温めた。１６時間後、Ｈ２Ｏを加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。ヘキサン類から再結晶化して、トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル（８１．６７ｇ、７４％）を白色の針状物として得た。
工程４．トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニルエステル
ＡｃＯＨ １１８mL中のトルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル（１９．００ｇ、５９mmol）の溶液に、発煙ＨＮＯ３ ２３６mlを２０分間かけて加えた。１６時間後、溶液を氷／Ｈ２Ｏ ２Ｌの素早く撹拌したスラリーに注いだ。１５分後、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下（５０℃）で乾燥させて、トルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニルエステル（２１．２７ｇ、９８％）およびトルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルエステルを淡黄色の固体（７：１の分離できない混合物）として得た。
工程５．２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノール
ＥｔＯＨ ３５０mL中のトルエン−４−スルホン酸２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニルエステルおよび２−イソプロピル−４−メトキシ−３−ニトロ−フェニルエステル（２１．２０ｇ、５８mmol）および２M ＫＯＨ １７５mLの溶液を、１００℃まで温めた。４５分後、混合物を冷却し、蒸発させ、水１Ｌに取った。溶液を１２M ＨＣｌでpH＝１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配：９５：５〜４：１ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、３−アミノ−２−イソプロピル−５−ニトロ−フェノール（１０．０３ｇ、８１％）を黄色の固体として、３−アミノ−２−イソプロピル−３−ニトロ−フェノール（１．３２ｇ、１１％）を黄色の油状物として得た。
工程６．（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−アセトニトリル
ＤＭＦ ５００mL中の３−アミノ−２−イソプロピル−５−ニトロフェノール（９．９４ｇ、４７mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１３．００ｇ、９４mmol）およびトルエンスルホン酸シアノメチルエステル（１０．９３ｇ、５２mmol）の混合物を、５０℃をまで温めた。１６時間後、混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ ５００mLに注ぎ、トルエン／酢酸エチル（１：１）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。粗固体をＥｔＯＨから再結晶化して、（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−アセトニトリル（８．９５ｇ、７６％）を黄色の結晶質固体として得た。
工程７．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−アセトニトリル（８．７８５ｇ、３５．５mmol）およびブレデリック試薬（１４．６mL、７０．９mmol）の混合物を、１００℃まで温めた。４５分後、混合物を減圧下で蒸発させて（５０℃、５０mtorr）、橙色の固体を得た。固体をＥｔＯＨ １５０mL中のアニリン塩酸塩（９．１９ｇ、７０．９mmol）の溶液に加えた。混合物を還流温度まで温めた。１６時間後、さらなるアニリン塩酸塩（４．５９６ｇ、３５．５mmol）を加えた。混合物を還流温度で４時間続けた。溶液を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏに注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄緑色の固体を得た。この粗生成物をＮＭＰ ２００mLおよびグアニジン炭酸塩（１７．７０ｇ、９８mmol）の混合物に加え、１３０℃まで温めた。５時間後、混合物を冷却し、次に氷／Ｈ２Ｏ混合物２Ｌに注いだ。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下（５０℃）で乾燥させた。粗固体をＥｔＯＨから再結晶化させて、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（８．１４ｇ、６３％、３工程）を黄色の結晶質固体（ＥｔＯＨを含む溶媒和１：１）として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０。
実施例２２：１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−エチル−ウレア
Figure 0004850914
工程１．５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＥｔＯＨ ２５０mLおよびＡｃＯＨ ２５中の５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．９５３ｇ、９．２mmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物をParr水力発電機を介して５０psiのＨ２下に入れた。２．５時間後、混合物をセライトのパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、溶液を部分的に真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ ５００mLに取り、０℃まで冷却した。溶液を５０％ＮａＯＨでpH＝１２に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２．１５６ｇ、８２％）を暗橙色の固体として得た。
工程２．１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−エチル−ウレア
トルエン４mL中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１１７ｇ、０．４mmol）およびエチルイソシアナート（０．０３４ｇ、０．５mmol）の溶液を、密閉管中で１００℃まで加熱した。５時間後、溶液を冷却し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７：３）を介して精製して、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−エチル−ウレア（０．１２０ｇ、８３％）を白色の固体として得た；（Ｍ＋Ｈ）＝３６１。
実施例２３：１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−フェニル−ウレア
Figure 0004850914
５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３０９ｇ、１．１mmol）を、上記手順に記載のように、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−フェニル−ウレア（０．１２２ｇ、２８％）に白色の固体として変換した；［ＭＨ］＋＝４０８。
実施例２４：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピロール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
ＡｃＯＨ １５mL中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３０３ｇ、１．０mmol）の溶液に、２，５−ジメトキシピラン（０．１５２ｇ、１．２mmol）を加えた。溶液を還流温度まで温めた。２時間後、溶液を冷却し、氷／Ｈ２Ｏに注いだ。溶液を５０％ＮａＯＨでpH＝８に変換し、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、褐色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９７：３）を介して精製して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピロール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２４４ｇ、７２％）を淡黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３４０。
５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３１３ｇ、１．１mmol）および２，５−ヘキサンジオン（０．１４ml、１．２mmol）から、５−［５−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２５９ｇ、６４％）を同様に調製した。（Ｍ＋Ｈ）＝３６８。
実施例２５：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
Haradaら、Heterocycles 1998, 48, 695-702の手順に従って、メタノール５ml中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．４００ｇ、１．８mmol）の溶液に、トリメチルアミン（０．３０８ｇ、３．０mmol）およびヒドラジン１，１−ジクロロエチルヒドラジントシラート（０．３８８ｇ、１．４mmol）を０℃で加えた。溶液を５０℃まで温めた。４時間後、混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９４：６ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介して精製して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１４５ｇ、３１％）を白色の固体として得た；［ＭＨ］＋＝３４２。
実施例２６：１−［５−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−２−オン
Figure 0004850914
工程１．４−クロロ−Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ブチルアミド
ＣＨＣｌ３ １５mlおよびＮａ２ＨＰＯ４（０．３９２ｇ、２．８mmol）中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．４００ｇ、１．４mmol）の溶液に、４−クロロブチリルクロリド（０．１９４ｇ、１．４mmol）を滴下した。４．５時間後、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物を２N Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ブチルアミド（０．４９５ｇ、９１％）を褐色の泡状物として得た；［ＭＨ］＋＝３９４。
工程２．１−［５−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−２−オン
ＭｅＯＨ中の１．９M ＮａＯＭｅ ５mlの溶液に、４−クロロ−Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ブチルアミド（０．４９５ｇ、１．３mmol）を加えた。６時間後、溶液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−［５−（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−２−オン（０．２３０ｇ、４７％）を白色の固体として得た；［ＭＨ］＋＝３５８；融点（ＨＣｌ塩）＞３００℃。
実施例２７：１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール
Figure 0004850914
工程１．５−（２−イソプロピル−５−イソチオシアナト−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Ｈ２Ｏ １mlおよびＴＦＡ（０．０４０ｇ、０．４mmol）中の５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１００ｇ、０．４mmol）の溶液に、チオホスゲン（０．０４０ｇ、０．４mmol）を加えた。１時間後、混合物を２M ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−（２−イソプロピル−５−イソチオシアナト−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０４２ｇ、３６％）を褐色の泡状物として得た。［ＭＨ］＋＝３３４。
工程２．１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール
ＥｔＯＨ １０ml中のアミノアセタール（０．１７３ｇ、１．３mmol）の溶液に、ＥｔＯＨ ２ml中のチオ−イソシアナート（０．４３０ｇ、１．３mmol）の溶液を加えた。混合物を還流温度まで温めた。３０分後、混合物を冷却し、真空下で濃縮し、１M ＨＣｌに懸濁し、さらに３０分間再度還流した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（０．２９８ｇ、５０％）を白色の固体として得た。［ＭＨ］＋＝３７３。
実施例２８：５−（５−イミダゾール−１−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
ＤＭＦ ４ml中の５−ヨード−ジアミノピリミジン（０．２９４ｇ、０．７４mmol）、イミダゾール（０．１２０ｇ、１．８mmol）、ＣｕＩ（０．０７０ｇ、０．４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６１６ｇ、１．９mmol）の懸濁液を、１００℃まで加熱した。７２時間後、混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（９４：６ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介して精製して、５−（５−イミダゾール−１−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０２０ｇ、８％）を白色の固体として得た；［ＭＨ］＋＝３４１。
実施例２９：２−［５−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール
Figure 0004850914
ＴＨＦ ８３mL中の臭化メチルマグネシウム（８３．４mmol、２７．８ml、Ｅｔ２Ｏ ３．０M）の溶液に、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（２．５２３ｇ、８．３mmol、実施例１６より）を少量ずつ０℃で加えた。１６時間後、混合物を０℃まで冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチした。Ｈ２Ｏを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＮａＨＣＯ３で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗固体をＤＭＦ ３１mlに取った。Ｋ２ＣＯ３（０．６５ｇ、４．７mmol）およびヨードメタン（０．０９８ml、１．６mmol）を加え、混合物を５０℃まで温めた。ヨードメタン（０．０１９mL、０．６mmol）のさらなる部分を１、２および３時間で加えた。１６時間後、混合物を冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−［５−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール（０．７１１ｇ、収率）を白色の固体として得た。［ＭＨ］＋＝３３３。
実施例３０：５−（２，５−ジイソプロピル−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中の２−［５−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール：（０．３５０ｇ、１．１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．０ml、５２．６mmol）およびトリエチルシラン（１．７ml、１０．５mmol）を加えた。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９６：４ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介して精製して、５−（２，５−ジイソプロピル−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２２５ｇ、６８％）を白色の固体として得た。［ＭＨ］＋＝３１７。
実施例３１：１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノール
Figure 0004850914
ＭｅＯＨ １００ml中の１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（２．５００ｇ、８．３mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．５６６ｇ、４１．４mmol）をゆっくり０℃で加えた。溶液を室温まで温めた。２０時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介して精製して、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノール（１．６１３ｇ、６０％）を白色の泡状物として得た；［ＭＨ］＋＝３０１。
実施例３２：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ビニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンおよび５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
ＣＨ２Ｃｌ２ ３０ml中の１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノール（１．６１３ｇ、５．３mmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．９３５ｇ、５．８mmol）を−７８℃で加えた。１．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介して精製して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ビニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０４４ｇ、３％）を泡状物として（［ＭＨ］＋＝３０１）、５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０７５ｇ、４％）を泡状物として得た。［ＭＨ］＋＝３０３。
実施例３３：５−（２−エチル−３−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＭに概説した。
Figure 0004850914
工程１．シクロヘキシル−（３−メトキシ−ベンジリデン）−アミン
３−メトキシベンズアルデヒド（１０．１０５ｇ、７４．２mmol）を、実施例３工程１に記載のように、シクロヘキシル−（３−メトキシ−ベンジリデン）−アミン（１５．０８ｇ、９４％）に澄明な油状物として変換した。
工程２．２−エチル−３−メトキシベンズアルデヒド
ＴＨＦ ７５ml中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．６７ｇ、３３mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１２．６ml、３２mmol、ヘキサン類中２．５）を内部温度を−１０℃未満に保ちながら−１５℃で滴下した。１５分後、ＴＨＦ ５．０ml中のシクロヘキシル−（３−メトキシ−ベンジリデン）−アミン（３．２５９ｇ、１５．０mmol）の溶液を加え、溶液を−１５℃で撹拌した。１時間後、溶液を−７８℃まで冷却した。ヨードエタン（１１．９ml、１５０mmol）を一度に加え、溶液を４５分間かけて室温まで温め、１０％ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗イミンを油状物として得た。油状物をＴＨＦ ９０mLおよびＨＣｌ（２２ml、８９mmol、４．０M）に取り、還流温度まで温めた。２後、溶液を冷却した。Ｈ２Ｏを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（９８：２ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、２−エチル−３−メトキシベンズアルデヒド（１．５４３ｇ、６３％、２工程）を澄明な油状物として得た。
工程３．５−（２−エチル−３−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例３工程４〜８の手順に従って、２−エチル−３−メトキシベンズアルデヒド（１．０２５ｇ、６．２４mmol）から、５−（２−エチル−３−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１５４ｇ、１０％、２工程）を淡黄色の固体として得た。［ＭＨ＋］＝２５９
実施例３４：５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＭに概説した。
Figure 0004850914
工程１．５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミン
ＥｔＯＨ中の飽和ＮＨ３ ２５mLに、４−クロロ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（０．５８０ｇ、１．６mmol）を加えた。溶液を８５℃まで密閉反応容器内で温めた。３日後、溶液を冷却し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に懸濁した。沈殿物を濾過し、母液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミン（０．５０４ｇ、９２％）を白色の固体として得た。
工程２．５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イルアミン
ＴＨＦ １５mlおよびＨ２Ｏ １５ml中の４−クロロ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（０．３２０ｇ、０．９mmol）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（１．２２７ｇ、２mmol）を少量ずつ加えた。１６時間後、溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イルアミン（０．３３３、９６％）を白色の固体として得た。
工程３．５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ ３ml中の５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イルアミン（０．０５０ｇ、０．１mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン０．５mlを加えた。混合物をマイクロ波（１３０℃、１０barr）内で加熱した。２２時間後、混合物を真空下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣを介して精製して、５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０１０ｇ、１９％）のＴＦＡ塩を白色の固体として得た；［ＭＨ］＋＝３８９。
５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イルアミン（０．１００ｇ、０．３mmol）から同様に調製するが、２−メトキシエチルアミンを用いて、５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０６８ｇ、６３％）を白色の固体として調製した；［ＭＨ］＋＝３６５。
実施例３５：５−［５−クロロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＮに概説した。
Figure 0004850914
工程１．１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２中のＡｌＣｌ３（８．８９ｇ、５９mmol）の混合物に、塩化アセチル（４．１ml、５８mmol）を内部温度を０℃未満に保ちながら−１０℃で滴下した。２０分後、２−クロロ−１，４−ジメトキシベンゼン（１０．０ｇ、８．３mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ８mlに溶解し、上記溶液に内部温度を０℃未満に保ちながら滴下した。２０分後、混合物を室温まで１時間温め、次に還流温度まで温めた。２１時間後、溶液を冷却し、氷および濃ＨＣｌの混合物に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｃ／ＥｔＯＨから再結晶化して、１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（８．７８ｇ、８５％）を固体として得た。
工程２．５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール
ＴＨＦ ９０mL中の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（９．８０ｇ、４９mmol）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（３７mL、１１２mmol、Ｅｔ２Ｏ中３．０M）を０℃で加えた。２時間後、反応物を１０％ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチした。混合物を２M ＨＣｌでpH＝１に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、アルコール５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール（１１．８５ｇ、１００％以上）を黄色の固体として得た。
工程３．［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＦ ５０mL中の５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノール（２．００ｇ、９mmol）およびＫ２ＣＯ３（２．５５ｇ、１９mmol）の混合物に、トルエンスルホニルシアノエチルエステル（２．３４ｇ、１１mmol）を加えた。混合物を室温で撹拌した。１６時間後、混合物を水２００mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．６２ｇ、６９％）を白色の固体として得た。
工程４．５−［５−クロロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−メトキシ−フェノキシ］−アセトニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml中の［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．４３２ｇ、５．６mmol）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．７７ml、５．９mmol）を−７８℃で滴下した。１．５後、溶液を室温まで温め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−［５−クロロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−メトキシ−フェノキシ］−アセトニトリル（１．５４３ｇ）および（５−クロロ−２−イソプロペニル−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリルの分離できない混合物（９：１）を淡褐色の油状物として得た。
工程５．５−［５−クロロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−［５−クロロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−メトキシ−フェノキシ］−アセトニトリル（１．４４７ｇ、４．２mmol）を、実施例２工程６および７に記載のように、５−［５−クロロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２６３ｇ、３工程で１０％）に黄色の固体として変換した；融点＝２２０．１〜２２０．６℃（ＨＣｌ塩）；［ＭＨ］＋＝３２８。
同様に調製するが、３−フルオロ−１，４−ジメトキシベンゼンで出発し、工程４でＰｄ／ＣをＤＡＳＴの代わりに用いて水素化したのは、５−（５−フルオロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．７７８ｇ、４２％）であった；融点（ＨＣｌ塩）＝２３９〜２４１℃；［ＭＨ］＋＝２９３。
実施例３６：５−（８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＯに概説した。
Figure 0004850914
工程１．３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド
ＡｃＯＨ ５００ml中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１５．４８ｇ、１１２mmol）の溶液に、ＡｃＯＨ ５０ml中の臭素（６．１ml、１１８mmol）を１０分間かけて滴下した。４時間後、混合物を冷Ｈ２Ｏに注いだ。沈殿物を濾過し、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１１．６４ｇ、４８％）を灰色の固体として得た。
工程２．８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド
ＤＭＦ ４８０ml中の３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２０．７８ｇ、９５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５２．９５ｇ、３８３mmol）を、続いて１，２−ジブロモエタン（８．７ml、１０１mmol）を加えた。混合物を１００℃まで温めた。１８後、さらなる１，２ジブロモエタン（１．０mL）を加えた。２時間後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（１５．８２ｇ、９９％）を白色の固体として得た。
工程３．（８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチレン）−シクロヘキシル−アミン
実施例３（工程１）の手順に従って、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（１５．６３ｇ、６４mmol））およびシクロヘキシルアミン（７．０２ｇ、７１mmol）から、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチレン）−シクロヘキシル−アミン（２４．２ｇ）を粘性油状物として得て、それを続く工程で精製せずに用いた。
工程４．８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド
実施例３３工程２の手順に従って、８−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチレン）−シクロヘキシル−アミン（２３．０９ｇ、７１mmol）から、８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（３．６７ｇ、２４％）を得た。
工程５．８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール
８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（３．６７４ｇ、１３．５mmol）を、実施例２（工程４）に記載の手順を用いて、８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール（３．１８２ｇ、９１％）に白色の固体として変換した。
工程６．（８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−アセトニトリル
８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール（３．１８２ｇ、１２．３mmol）を、実施例２１工程６手順に記載のように、シアノメチルエーテル８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−アセトニトリル（２．３０ｇ、６３％）に変換した。
工程７．５−（８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−アセトニトリル（２．３０ｇ、８．７mmol）を、実施例２工程６および７の手順を用いて、５−（８−ブロモ−５−エチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１．４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．９５１ｇ、３２％）に黄色の固体として変換した；融点＝２９１〜２９３℃；［ＭＨ］＋＝３６８。
実施例３７：５−（７−ヨード−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＰに概説した。
Figure 0004850914
工程１．２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール
ＣＨ２Ｃｌ２ ５００ml中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボキシアルデヒド（３０．０ｇ、１８３mmol）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（３７．８５ｇ、２１９mmol）を加えた。懸濁液を５０℃まで加熱した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨに取り、４M ＮａＯＨ ２００mlを加えた。２時間後、混合物を４M ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に取った。溶液を濾過して沈殿物を除去した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３と共に１時間撹拌し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２，３−ジヒドロ−ベンゾ−［１，４］ジオキシン−６−オール（２６．９２ｇ、９４％）を得た。
工程２．６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
ＤＭＦ中のＫ２ＣＯ３（４７．５４ｇ、３４４mmol）およびＢｕ４ＮＩ（１．２５６ｇ、３．４mmol）の混合物に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−オール（２６．２ｇ、１７２mmol）を、続いてヨードメタン（１６．１ml、２５８mmol）を加えた。１６時間後、混合物を濾過した。溶液をＨ２Ｏと混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−［１，４］ジオキシンメチル（２４．２３ｇ、８５％）を澄明な油状物として得た。
工程３．６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル−ボロン酸
ＴＨＦ ５０ml中のメチルエーテルＸ（１０．０ｇ、６０mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３６ml、９０mmol、ヘキサン類中２．５M）を−７８℃で滴下した。１時間後、溶液を室温まで温めた。１時間後、溶液を−７８℃まで冷却し、ホウ酸トリメチル（１３．６ml、１２０mmol）を加えた。溶液を室温まで温めた。１６時間後、混合物を水を加えてクエンチし、得られた混合物をＡｃＯＨで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をトルエンと共沸して、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル−ボロン酸（１３．７２ｇ、９８％）を油状物として得た。
工程４．５−イソプロペニル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
ＤＭＥ ２００mL中の２−ブロモプロペン（５．４ml、５９mmol）の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３．１１６、２．８mmol）を加えた。３０分後、６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル−ボロン酸（１３．３２０ｇ、５８．６mmol）およびＫ２ＣＯ３（８．０９９ｇ、５８．６mmol）を加えた。混合物を還流温度まで温めた。１６時間後、混合物を冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、イソプレン５−イソプロペニル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（５．５４２ｇ、生成物／ｓｍ １：１の分離できない混合物として）を油状物として得た。
工程５．５−イソプロピル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
ＭｅＯＨ ８０ml中の５−イソプロペニル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（５．００ｇ、ｘmmol）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ）を加えた。混合物をＨ２ ５０psi下に置いた。１６時間後、混合物をセライトのパッドを通して濾過した。溶液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９７：３ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、イソプロピル５−イソプロピル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（２．４５８ｇ、ボロン酸から２１％）を澄明な油状物として得た。
工程６．５−イソプロピル−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
ＣＨ２Ｃｌ２ １５ml中の５−イソプロピル−６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（１．０１１ｇ、４．９mmol）の溶液に、ＢＢｒ３（７．３ml、７．３mmol）を−７８℃で加えた。溶液を室温まで温めた。１６時間後、溶液を−７８℃まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、室温まで温め、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、５−イソプロピル−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ−［１，４］ジオキシン（０．６２２ｇ、６３％）を淡黄色の油状物として得た。
工程７．５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）アセトニトリル
５−イソプロピル−６ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（０．６２２ｇ、３．２mmol）を、実施例２（工程５）に記載のように、５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−アセトニトリル（０．５４４ｇ、７２％）に澄明な油状物として変換した。
工程８．５−（５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）アセトニトリル（０．５４４ｇ、２．３mmol）を、実施例２１工程６に記載のように、５−（５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．５６０ｇ、８６％）に黄色の泡状物として変換した。
工程９．５−（７−ヨード−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンおよび５−（７，８−ジヨード−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
酢酸（２ml）中の５−（５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（２５０mg、０．８３mmol）の溶液に、ＡｃＯＨ ３mlおよびＨ２Ｏ ２ml中のＩＣｌ（０．６７０ｇ、４．１３mmol）を加えた。２０時間後、反応物をＮａ２ＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を洗浄した１０％ＮａＨＳＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９７：３ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）を介して精製して、５−（７，８−ジヨード−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０４９ｇ、１０％）を黄色の固体として（［ＭＨ］＋＝５５５）、５−（７−ヨード−５−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０５０ｇ、１４％）を泡状物として得た。［ＭＨ］＋＝４２９。
実施例３８：２−［２−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−１−オール
本実施例で用いられる合成手順をスキームＱに概説した。
Figure 0004850914
工程１．１−（２−ヒドロキシ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−エタノン
ＤＭＦ ０．５ml中の水素化ナトリウム（０．０４４ｇ、１．１mmol、鉱油中６０％）の懸濁液に、ナトリウム５−ヨード−２−アセチル，４−メトキシフェノール（０．２９２ｇ、１mmol、実施例３５に記載のように調製）をＤＭＦ １．５ml中の溶液として加えた。１０分後、クロロメトキシメタン（０．０７９ｇ、１．０mmol）を加えた。３０分後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（８８：１２＝ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、１−（２−ヒドロキシ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（０．３１４ｇ、８５％）を黄色の固体として得た；［ＭＨ］＋＝３３７。
工程２．１−ヨード−４−イソプレニル−２−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ベンゼン
ＴＨＦ ８ml中の懸濁液に、臭化トリフェニルホスホニウムメチル（０．４５７ｇ、１．３mmol）の懸濁液に、ヘキサメチルジシラジドナトリウム（１．３ml、１．２９mmol、ＴＨＦ中１．０M）を加えた。１．５時間後、１−（２−ヒドロキシ−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（０．２８８ｇ、０．９mmol）をＴＨＦ ８ml中の溶液として滴下した。２０時間後、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、１−ヨード−４−イソプロペニル−２−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ベンゼン（０．２２４ｇ、７８％）を無色の液体として得た；［ＭＨ］＋＝３３５。
工程３．２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−ヨード−４−メトキシ−フェノール
ＤＭＥ ４ml中のＮａＢＨ４（０．０５１ｇ、１．３mmol）の混合物に、ＴｉＣｌ４（０．６７ml、０．６７mmol、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０M）を加えた。１時間後、ＤＭＥ ４ml中の２−メチル１−ヨード−４−イソプロペニル−２−メトキシ−５−メトキシメトキシ−ベンゼン（０．２２４ｇ、０．７mmol）を加えた。２０時間後、混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得た。イソプロパノール ３ml中のこの油状物の溶液に、６M ＨＣｌ ３mlを加えた。３時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、油状物を得た。分取ＴＬＣ（７０：３０ ヘキサン／酢酸エチル）を介して精製して、２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−ヨード−４−メトキシ−フェノール（０．０８０ｇ、３０％）を澄明な油状物として得た；［ＭＨ］＋＝３０９。
工程４．［２−（２−ヒドロキシ−メチル−エチル）−５−ヨード−４−メトキシ−フェノキシ］−アセトニトリル
２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−ヨード−４−メトキシ−フェノール（０．０８０ｇ、０．３mmol）を、実施例２１工程６に記載のように、［２−（２−ヒドロキシ−メチル−エチル）−５−ヨード−４−メトキシ−フェノキシ］−アセトニトリル（０．０７６ｇ、８４％）に白色の固体として変換した；［ＭＨ］＋＝３４８。
工程５．２−［２−（２，４−ジアミノピリミジン−５−イルオキシ）−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−１−オール
［２−（２−ヒドロキシ−メチル−エチル）−５−ヨード−４−メトキシ−フェノキシ］−アセトニトリル（０．４８８ｇ、１．４mmol）を、実施例２１工程７の手順を用いて、２−［２−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−１−オール（０．４５９ｇ、７９％）に白色の固体として変換した；融点（ＨＣｌ塩）＝２９０．１〜２９２．２℃；［ＭＨ］＋＝４１７。
実施例３９：５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004850914
工程１．５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸２ml中のピリミジン（０．４００ｇ、１．５mmol）の混合物を、２０分間撹拌した。混合物を氷に注いだ。沈殿物を濾過し、冷Ｈ２Ｏにより洗浄し、真空下で乾燥させて、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．５１５ｇ、９５％）を白色の固体として得た；［ＭＨ］＋＝３７３。
工程２．５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼン−スルホンアミド
−７８℃のねじ蓋をした管内のメチルアミン１０mlに、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（０．３００ｇ、０．８mmol）を加えた。混合物を室温まで温めた。２０時間後、混合物を蒸発させ、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンメチルスルホンアミド（０．１７０ｇ、５７％）を白色の固体として得た；融点（ＨＣｌ塩）＝２５２．３〜２５２．９℃；［ＭＨ］＋＝３６７。
メチルアミンをエチルアミンで置き換えて、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−エチル−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルソンアミド（０．１８６ｇ、６１％）を白色の固体として同様に調製した；融点（ＨＣｌ塩）＝２６０〜２６５℃；［ＭＨ］＋＝３８２。
実施例４０：５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
アセトン（５ml）中の５−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０４４ｇ、０．１２９mmol）およびヨードメタン（９ul、０．１４５mmol）の溶液に、ＫＯＨ（０．０５５ｇ、０．９８mmol）を加え、混合物を３０℃で２０分間加熱し、混合物をセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた有機溶液を真空下で濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ ４回で溶離する分取ＴＬＣシリカプレートを介して生成して、５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−３，４−ジヒドロ−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０２４ｇ、５２％）を得た。質量分析：Ｍ＋Ｈ：３５５。
実施例４１：５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
Figure 0004850914
無水ＤＣＭ（５．６mL）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−安息香酸（１８０mg、０．５７mmol、実施例１７より）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（０．０８mL、１．１４mmol）を、次に塩化チオニル（０．３６mL、５．６５mmol）を加えた。１時間後、反応物を濃縮した。残渣に無水ＤＣＭ（４．５mL）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２M溶液２．８４mL、５．６５mmol）を加えた。室温で撹拌して２時間後、反応物を濾過し、濃縮した。９５／５／０．１〜９３／７／０．１ ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（４０mg、２０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４６。
メチルアミンをジメチルアミンの代わりに用いて、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２３mg、１５％）を淡黄色の固体として同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３２。
実施例４２：４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール
Figure 0004850914
ＤＣＭ（１５ml）中の５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２１ｇ、０．５２mmol）の冷懸濁液に、ＢＢｒ３（０．２６ｇ、１．０５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化した。不溶性固体を濾過により回収した。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。合わせた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の３〜５％メタノール）を介して精製して、目的生成物（０．１７４ｇ、８６％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３８７。
実施例４３：５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
無水ＤＭＦ（２mL）に溶解した４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール（２００mg、０．４３mmol）に、無水炭酸カリウム（４１４mg、３．００mmol）および塩化プロパルギル（０．０３mL、０．４３mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物をＤＣＭ、水およびブラインで抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／５／０．１ ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム）を介して精製して、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを白色の固体（１３１mg、７１％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２５。
実施例４４：Ｎ−［２−アセチルアミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド
Figure 0004850914
無水ピリジン（１mL）に溶解した５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン（３０mg、０．１０mmol）に、塩化アセチル（０．０４mL、０．４４mmol）を加えた。３０分間室温で撹拌した後、反応物を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、真空下で濃縮した。分取ＴＬＣ（９５／５ ＤＣＭ／メタノール）を介して精製して、Ｎ−［２−アセチルアミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド（７mg、１８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７１。
実施例４５：５−（２−イソプロピル−５−イソオキサゾール−５−イル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＱに概説した。
Figure 0004850914
工程１．Ｎ′−［５−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−４−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド
無水ＤＭＦ（０．６mL）に溶解した１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン（１００mg、０．３２mmol、実施例１６より）に、ＤＭＦジメチルアセタール（０．１７mL、１．２６mmol）を加え、反応物を１１４℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮して、Ｎ′−［５−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−４−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを得た。
工程２．１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン
工程１のＮ′−［５−［５−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−４−（ジメチル−アミノ−メチレンアミノ）−ピリミジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを、メタノール（１mL）および水酸化アンモニウム（１mL）に溶解した。室温で５日間撹拌した後、反応物を濃縮し、分取ＴＬＣプレート（９２／８／０．５ ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製して、１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン（３４mg、２９％）を白色の固体として得た。
工程３．５−（２−イソプロピル−５−イソオキサゾール−５−イル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
メタノール（１．５mL）および水（０．４mL）の混合物に溶解した１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−ジメチル−アミノ−プロペノン（３０mg、０．０８mmol）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４mg、０．２０mmol）を加え、反応物を１時間還流した。分取ＴＬＣプレート（９２／８／０．５ ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製して、５−（２−イソプロピル−５−イソオキサゾール−５−イル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（８mg、２９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４２。
実施例４５：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−５−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．８mL）に溶解した５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（６００mg、１．５mmol、実施例１４工程１より）に、酢酸カリウム（２２１mg、２．２４mmol）、チアゾール（０．５３mL、７．５mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（７０mg、０．０６mmol）を加えた。１１５℃で一晩加熱した後、冷却した反応物をＤＣＭ（１００mL）および水（２×１００mL）で抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、９５／５／０．１ ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−５−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（４９mg、９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５８。
実施例４６：５−（２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＲに概説した。
Figure 0004850914
工程１．２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メトキシ−フェノール
無水ＴＨＦ（２０mL）中の臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中の３M溶液２４mL、７２．２mmol）の溶液に、無水ＴＨＦ（４０mL）中の２′−ヒドロキシ−６′−メトキシ−アセトフェノン（４ｇ、２４．１mmol）の溶液を０℃で加え、添加中温度を１１℃未満に保った。室温で１．５時間撹拌した後、１０％塩化アンモニウム（３０mL）の溶液を、温度を２２℃未満に氷浴を使用して保ちながらゆっくりと加えた。水（３００mL）をゆっくりと加え、反応物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮して、２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メトキシ−フェノール（４．５２ｇ）を淡黄色の固体として得た。
工程２．２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノール
酢酸（５０mL）に溶解した２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メトキシ−フェノールの溶液に、１０％パラジウム担持炭（５００mg）、水（６mL）、およびギ酸アンモニウム（７．８２ｇ、１２４mmol）を加えた。１時間還流した後、反応物を冷却し、セライトを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル（５００mL）で洗浄した。水（３００mL）を濾液に加え、混合物を固体重炭酸ナトリウムを用いて塩基性化した（pH＝８）。酢酸エチル層を回収し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮して、２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノール（３．６８ｇ、９２％）を淡黄色の固体として得た。
工程３．５−（２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
上記工程３の２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノールを用いて、実施例２工程５〜７の手順に従って、５−（２−イソプロピル−３−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７５。
５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７５。
実施例４７：５−（５−エタンスルホニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
水（２０mL）中の亜硫酸ナトリウム（５４１mg、４．２９mmol）の溶液に、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（４００mg、１．０７mmol）を加え、反応物を８０℃で１時間加熱した。重炭酸ナトリウム（３６１mg、４．２９mmol、水５mLに溶解）、ジオキサン（２０mL）、ヨウ化エチル（０．１０mL、１．２９mmol）を加え、反応物を８０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン（１５０mL）および水（２０mL）で抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５／５／０．１ ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム）を介して精製して、５−（５−エタンスルホニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（７７mg、２０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６７。
実施例４８：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＳに概説した。
Figure 0004850914
工程１．１−ヨード−４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン
ＨＯＡｃ（１０ml）中の２−イソプロピル−４−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン（１０ｇ、３１．２５mmol）の溶液に、ＨＯＡｃ（１０ml）およびＨ２Ｏ（５ml）中のＩＣｌ（９．６ｇ、５９．２６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により塩基性化した。水溶液をＥｔＯＡｃに抽出し、それを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−ヨード−４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン（１２．３５ｇ、８９％）を得た。
工程２．１−イソプロピル−５−メトキシ−２−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン
無水ＤＭＦ（１０ml）中の１−ヨード−４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン（０．５ｇ、１．１２mmol）、ＣｕＩ、ＫＦの高温の混合物に、１２０℃の油浴温で、トリフルオロヨウ化メチル（０．６４ｇ、４．４８mmol）を少量ずつ３０分間かけて加えた。反応混合物を４時間加熱し、Ｈ２Ｏ（１００ml）に注いだ。濾過により回収した不溶性固体を塩化メチレンで粉砕し、濾過し、濃縮して、１−イソプロピル−５−メトキシ−２−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．４５ｇ、１００％）を固体として得た。
工程３．２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノール
ＭｅＯＨ（５ml）およびＨ２Ｏ（５ml）中の１−イソプロピル−５−メトキシ−２−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．４０ｇ、１．０３mmol）およびＮａＯＨ（０．５ｇ、１２．５mmol）の溶液を、９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を３N ＨＣｌで酸性化し、塩化メチレンに抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノール（０．１９４ｇ、８１％）を油状物として得た。
工程４．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
実施例２工程５〜７の手順に従って、２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノールを５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。（Ｍ＋Ｈ）＝３４３
実施例４９：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＴに概説した。
Figure 0004850914
工程１．１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン
ＤＣＥ（５０ml）中の２−イソプロピル−４−メトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ベンゼン（５．３ｇ、１６．５６mmol）の清澄な溶液に、塩化アセチル（２．０ｇ、２４．８４mmol）およびＡｌＣｌ３（３．３ｇ、２４．８４mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ml）によりクエンチした。１０分間クエンチした後、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）に付して、１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン（４．７ｇ、７９％）を白色の固体として得た。
工程２．２−ブロモ−１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン
ＥｔＯＡｃ（１ml）中のＣｕＢｒ２（０．２５ｇ、１．１０mmol）の高温の混合物に、ＣＨＣｌ３（１ml）中の１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン（０．２ｇ、０．５５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を１６時間還流し、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン（０．２３ｇ、９５％）を油状物として得た。
工程３．４−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−チアゾール
無水ジオキサン（５ml）中の２−ブロモ−１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン（０．２３ｇ、０．５１mmol）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｇ、１０．１２mmol）およびチオアミド（５ml、０．３１ｇ、５．０６mmol）を加えた。反応混合物を３時間還流し、Ｈ２Ｏと塩化メチレンに分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中３０％ＥｔＯＡｃ）に付して、４−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−チアゾール（０．１９ｇ、９５％）を油状物として得た。
工程４．２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノール
無水ＭｅＯＨ（１０ml）中の４−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−チアゾール（１．０ｇ、２．２７mmol）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．３４mmol）の混合物を、８時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンと水に分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノールを得た。
工程５．（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−アセトニトリル
工程４の粗２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノールおよびブロモアセトニトリル（０．３３ｇ、２．７２mmol）を、無水アセトニトリル（３０ml）中のＫ２ＣＯ３（０．９４ｇ、６．８１mmol）と共に６０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）に付して、（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−アセトニトリル（０．４７ｇ、７２％）を油状物として得た。
工程６．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−アセトニトリル（０．２７ｇ、０．９４mmol）およびブレデリック試薬（０．３５ｇ、２．０１mmol）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。過剰量のブレデリック試薬を減圧下で除去した。残渣を無水ＥｔＯＨ（１０ml）に溶解し、アニリンＨＣｌ（０．３８ｇ、２．９３mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃと水に分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。グアニジン炭酸塩（０．２７ｇ、１．４９mmol）およびＮＭＰ（１０ml）を加え、１２０℃まで１０時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む塩化メチレン中の３％ＭｅＯＨ）に付して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１５ｇ、６８％）を固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３５８。
実施例５０：５−［５−（Ｎ′−アリリデン−ヒドロジノメチル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
ＥｔＯＨ（６ml）中の１−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−ジメチルアミノ−プロペノン（０．２５ｇ、０．６７mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．０７６ｇ、１．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の粗残渣を再結晶化して、５−［５−（Ｎ′−アリリデン−ヒドロジノメチル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２２８ｇ、１００％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３４１。
実施例５１：２−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノキシ］−エタノール
Figure 0004850914
工程１．５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（２−トリメチルシラニルオキシ−エトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
無水ＤＭＦ（５ml）中の４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール（０．３ｇ、０．７８mmol）、（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチル−ジメチルシラン（０．２８ｇ、１．１７mmol）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．５６mmol）の混合物を、５０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を塩化メチレンと水に分配した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む塩化メチレン中の３％ＭｅＯＨ）に付して、５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（２−トリメチルシラニルオキシ−エトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３８ｇ、９０％）を固体として得た。
工程２．２−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノキシ］−エタノール
ＨＯＡＣ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ ３：１：１．９５mlの割合の溶液中の５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（２−トリメチルシラニルオキシ−エトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３８ｇ、０．６９mmol）を、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物のpHをpH＝９に調整し、塩化メチレンに抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む塩化メチレン中の５％ＭｅＯＨ）に付して、２−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノキシ］−エタノール（０．２５ｇ、８６％）を白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＝４３１
実施例５２：５−（４−アミノ−２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 0004850914
工程１．５−（４−アミノ−２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル
無水ＤＭＦ（１０ml）中のＮ＊２＊−エチル−５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．６５ｇ、４．１２mmol）の溶液にＣｕＣＮを加え、反応混合物を１２０℃まで３時間加熱した。反応混合物を水（２００ml）に注ぎ、不溶性部分を濾過により回収した。固体を１０％ＭｅＯＨ／塩化メチレン／０．１％ＮＨ４ＯＨ溶液（１００ml）で粉砕し、再度濾過した。濾液を濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む塩化メチレン中の３％ＭｅＯＨ）に付して、５−（４−アミノ−２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．８７ｇ、７１％）を白色の固体として得た。
工程２．５−（４−アミノ−２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ml）中の５−（４−アミノ−２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．３ｇ、０．９２mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ml）中のＮａＯＨ（０．３７ｇ、９．１７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を１００℃で２４時間加熱し、３N ＨＣｌで中和した。エタノールを真空下で除去し、残った水溶液を塩化メチレンに抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中３〜８％ＥｔＯＡｃ）に付して、５−（４−アミノ−２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド（０．０８６ｇ、２７％）を白色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３４６。
実施例５３：Ｎ＊２＊−エチル−５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
Ｎ＊２＊−エチル−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．３０ｇ、０．９９mmol）、メタンスルホン酸無水物（１．０ｇ、５．９６mmol）およびトリフルオロメタン−スルホン酸（０．３７ｇ、２．４８mmol）の混合物を、７０℃で２時間加熱した。高温の反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。次に水溶液を塩化メチレンに抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを含む塩化メチレン中の１％ＭｅＯＨ）に付して、Ｎ＊２＊−エチル−５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（８７mg、２３％）を固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３８１。
実施例５４：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキサゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
工程１．トルエン−４−スルホン酸５−（２−ホルミルオキシ−アセチル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステル
無水ＤＭＦ（３ml）中の２−ブロモ−１−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−エタノン（０．２ｇ、０．４５mmol）およびギ酸ナトリウム（０．０４０ｇ、０．６０mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、トルエン−４−スルホン酸５−（２−ホルミルオキシ−アセチル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステルを得た。
工程２．４−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−オキサゾール
ＨＯＡｃ（５ml）中の上記の粗トルエン−４−スルホン酸５−（２−ホルミルオキシ−アセチル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニルエステルおよび酢酸アンモニウム（０．１７ｇ、２．２５mmol）の溶液を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）に付して、４−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−オキサゾール（２５mg、１４％）を白色の固体として得た。
工程３．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキサゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
４−［４−イソプロピル−２−メトキシ−５−（トルエン−４−スルホニル）−フェニル］−オキサゾールを、実施例４９工程４−６の手順を用いて、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキサゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。（Ｍ＋Ｈ）＝３４２。
実施例５５：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１．５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−チオベンズアミド
Figure 0004850914
無水ＴＨＦ（２０ml）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド（０．２５ｇ、０．７９mmol、実施例５２の手順に従って調製）およびラヴェッソン試薬（０．９６ｇ、２．３７mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを含む塩化メチレン中の５％ＣＨ３ＯＨ）に付して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−チオベンズアミド（０．２０１ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。
工程２．５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
ＨＯＡｃ（５ml）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−チオベンズアミド（０．２３ｇ、０．６９mmol）の溶液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタル（０．１８ｇ、０．９mmol）およびＴｓＯＨ（５mg）を触媒として加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。水溶液を塩化メチレンに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを含む塩化メチレン中の５％ＭｅＯＨ）に付して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．０７０ｇ、２８％）を黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３５８。
実施例５６：５−（４−エトキシ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
無水ＤＭＦ（２ml）中の４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール（０．２ｇ、０．５２mmol）の溶液に、ＥｔＢｒ（５７mg、０．５２mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを含む塩化メチレン中の３％ＭｅＯＨ）に付して、５−（４−エトキシ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１７ｇ、２８％）を黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＝４１５。
実施例５７：５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＵに概説した。
Figure 0004850914
この実施例の工程１で使用する５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリルを、スキーム１に記載のように調製した。
工程１ ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミジン
この工程で行われるベンズアミジン化は、Meyerら、Synthesis 2003, 6, pp.899-905
により報告された手順に従う。エタノール（１．４ml）および水（０．３ml）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０９９ｇ、１．４３mmol）および炭酸水素ナトリウム（０．１１９ｇ、１．４２mmol）の撹拌混合物に、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル（０．３８５ｇ、１．２９mmol）を加え、混合物を５時間加熱還流した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４９ｇ、０．７１mmol）および炭酸水素ナトリウム（０．０６０ｇ、０．７１mmol）の第２の部分を加えた。さらに２時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮し、次に水（１０ml）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミジン（３５５mg）を黄色の泡状物として得た。この物質を、さらに精製しないで直接用いた。
工程２．Ｎ−［２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］ホルムアミド、Ｎ−［４−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ホルムアミドおよびＮ−［４−ホルミルアミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ホルムアミド
この工程で行われるホルミル化は、Kitamuraら、Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, pp.268-277により報告された手順に従う。トリメチルオルトホルマート（１．１２ｇ、１０．５mmol）中の５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミジン（０．３５０ｇ、１．０５mmol）の懸濁液に、ボロントリフルオリドジエチルエーテラート（１滴）を窒素下にて室温で加え、次に混合物を１．５時間加熱還流した。得られた混合物を冷却し、ＤＣＭ（６０ml）で希釈し、次に水（２０ml）、ブライン（２０ml）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ−［２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］ホルムアミド、Ｎ−［４−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］ホルムアミドおよびＮ−［４−ホルミルアミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ホルムアミドの混合物を黄色の固体（２６０mg）として得た。この物質を、さらに精製しないで直接用いた。
工程３ ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
トリフルオロ酢酸（１０mL）中のＮ−［２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−４−イル］ホルムアミド、Ｎ−［４−アミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］ホルムアミドおよびＮ−［４−ホルミルアミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−ホルムアミド（０．１６４ｇ）の混合物を、２４時間加熱還流した。次に混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％メタノール）により精製して、５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン７６mgをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３；融点１３５〜１３８．５℃。
実施例５８：５−（６−イソプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＶに概説した。
Figure 0004850914
工程１．２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド
塩化メチレン６００mL中の２，４−ジメトキシアニリン（３０．６ｇ、０．２mol）、ＴＥＡ（２７．９mL、０．２mol）の混合物を、窒素下にて０℃で撹拌した。塩化クロロアセチル（１６mL、０．２mol）を滴下し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次にさらに２時間撹拌し、その間に反応混合物を室温まで温めた。反応物を１N ＨＣｌ、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで分配し、有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド４５．５８ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３０。
工程２．２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
２−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセトアミド（４５．８ｇ、０．２mol）を塩化メチレン１０００mLに溶解し、反応混合物を窒素下にて０℃で撹拌した。三塩化アルミニウム（７８．９ｇ、０．６mol）を３０分間かけて少量ずつ加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で２００mL容量に濃縮し、次に氷に注いだ。固体を濾過により除去し、液体をＥｔＯＡｃに取り、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド３９．６７ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１６。
工程３．７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（３９０．０ｇ、０．１８mol）および粉末炭酸カリウム（２７．６ｇ、０．２mol）をアセトン１０００mLに加え、反応混合物を窒素下で８時間還流した。反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去し、液体を減圧下で濃縮して、粗７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン３２．５６ｇを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝１８０。
工程４．７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
乾燥ＤＭＦ １００mL中の７−メトキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１１．６１ｇ、０．０６５mol）を、窒素下にて０℃で撹拌した。水素化ナトリウム（６０％、２．８５ｇ、０．０７２mol）を３０分間かけて少量ずつ加え、その後ヨウ化メチル（４．４４mL、０．０７１mol）を滴下した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、次に水１４００mLに注いだ。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ ４００mLで４回抽出し、合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１３．０７ｇを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝１９４。
工程５．７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１３．０７ｇ、０．６８mol）を乾燥ＴＨＦ １００mLに加え、反応混合物を窒素下で還流した。ボラン−ジメチルスルフィド（１３．６mL、０．１３６mol）を１時間かけて滴下し、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、次に１０％ＨＣｌ水溶液５０mLを加えてクエンチした。沈殿物を濾過により除去し、液体を減圧下で濃縮して、７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１１．１７ｇを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝１８０。
工程６．１−（７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エタノン
１，２−ジクロロエタン４００mL中の７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（１１．１７ｇ、０．６２５mol）を、窒素下にて０℃で撹拌した。三塩化アルミニウム（８．３ｇ、０．６２５mol）を少量ずつ加え、続いて塩化アセチル（４．９mL、０．６７８mol）を滴下した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。三塩化アルミニウム（３ｇ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、３N ＨＣｌ ５５０mLを加えた。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、１−（７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エタノン１０．４８ｇを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝２２２。
工程７．６−イソプロピル−７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
１−（７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エタノン（１０．４８ｇ、０．４７３mol）を乾燥ＴＨＦ ２５mLに溶解し、反応混合物を窒素下にて０℃で撹拌した。臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３M溶液２２mL、０．１５mol）を滴下し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を１０％塩化アンモニウム水溶液５０mL、続いて水を滴下してクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸９５mLに取り、反応混合物を窒素下にて室温で撹拌した。ギ酸アンモニウム（１４．９２ｇ）および１０％パラジウム担持活性炭（１．０ｇ）を加え、反応混合物を１２０℃まで３時間加熱した。反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去し、濾液を水で希釈し、固体重炭酸ナトリウムを加えて中和した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、６−イソプロピル−７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン９．９７ｇを得た。
工程８．５−（６−イソプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
６−イソプロピル−７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（２．２１ｇ、０．０１mol）を塩化メチレン２０mLに溶解し、反応混合物を−６５℃まで冷却した。三臭化ホウ素（塩化メチレン中１M溶液１２mL、０．０１２mol）を１５分間かけて滴下し、反応混合物を５．５時間撹拌し、その間に反応混合物を０℃まで温めた。次に反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノールを発熱が停止するまでゆっくりと加えた。反応混合物を水と塩化メチレンに分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、５−（６−イソプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン１．３８ｇを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝２０８。
工程９．５−（６−イソプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
５−（６−イソプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンを、実施例４９工程４〜６の手順を用いて、５−（６−イソプロピル−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。（Ｍ＋Ｈ）＝３１６。融点＝１６７．３〜１７０．１℃。
実施例５９：５−（５−フラン−２−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（４００mg、１mmol）、フラン２−ボロン酸（２８５mg、１．５mmol）およびＰｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（５０mg）を、スクリューキャップ圧力フラスコ内の脱ガスジオキサン１３mLに取った。重炭酸ナトリウム（２M水溶液２mL）を加え、反応混合物を１０５℃まで４０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の３％〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、５−（５−フラン−２−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン５３mgを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３３９。融点＝２５３．７〜２５４．６℃。
実施例６０：５−（５−フラン−２−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（４００mg、１．０mmol）、酢酸カリウム（１４７mg）、Ｐｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（ジメチルアセトアミド２mL中４０mg）およびチアゾールをスクリューキャップ圧力バイアルに加え、１５５℃まで４０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の３％〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、５−（５−フラン−２−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン６１mgを得た。（Ｍ＋Ｈ）＝３５６。融点＝１９９．１〜２０３．３℃。
実施例６１：５−［２−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＷに概説する。
Figure 0004850914
工程１．１−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル］−エタノン
ＤＭＦ ３mL中の１−（２−ベンジルオキシ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン（４．２５ｇ、１５．５mmol）の溶液に、１−ベンジル−ピペラジン（５．４mo、３０．９mmol）および炭酸カリウム（４．２８ｇ、３０．９mmol）を加えた。反応混合物を窒素下にて１３０〜１４０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類：酢酸エチル ８．５：１．５）により精製して、１−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル］−エタノン４．５ｇ（７３％）を固体として得た。融点＝９０〜９２℃。
工程２．２−［２−ベンジルオキシ−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール
１−［４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル］−エタノン（４．２５ｇ、１１．３mmol）を乾燥ＴＨＦ １００mLに溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却し、窒素下にて撹拌した。臭化メチルマグネシウム（５．６mL、１６．９mmol）を滴下し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温でさらに１２時間撹拌し、次に氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類：酢酸エチル ８：２）により精製して、２−［２−ベンジルオキシ−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール４．７３ｇ（９４％）を固体として得た。融点＝９４〜９６℃。
工程３．２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェノール
ＥｔＯＨ（６０mL）中の２−［２−ベンジルオキシ−４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール（２．０１ｇ、４．５mmol）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２８ｇ）の混合物を、５０psiで室温で１２時間水素化した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェノール１．１ｇ（９２％）を得た。
工程４．２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェノール
ＤＣＭ中の２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェノール（０．５ｇ、１．９mmol）の撹拌懸濁液に、トリフルオロ酢酸（７．２mL、９３．８６mmol）を、続いてトリエチルシラン（３．０mL、１８．８mmol）を窒素下にて室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭと飽和炭酸カリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェノール０．４７ｇ（９９％）を油状物として得た。
工程５．２−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェノール
ＤＣＭ中の２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−フェノール（０．４７ｇ、１．８８mmol）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．２６mL、１．８９mmol）を、続いて塩化メタンスルホニル（０．１５mL、１．８９mmol）を窒素下にて０℃で加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に室温まで温めた。反応混合物をＤＣＭと水に分配し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ ３：２）を介して精製して、２−イソプロピル−５−（４−メタン−スルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェノール０．１ｇ（１６％）を油状物として得た。
工程６．５−［２−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン
２−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェノールを、実施例４９工程４〜６の手順を用いて、５−［２−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。（Ｍ＋Ｈ）＝４３７。融点＝１１５〜１１７℃。
実施例６２：５−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＸに概説した。
Figure 0004850914
工程１．Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド
ピリジン（１００mL）を０℃まで冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．１４ｇ、２０６mmol）を撹拌しながら加えた。この溶液を１０分間撹拌し、次に塩化メチレン５０mlに溶解した塩化ブチリルの溶液（１９．５ml、２０ｇ、１８８mmol）を、添加漏斗を介して３０分間かけて加えた。沈殿物が５分後に形成した。この懸濁液を撹拌し、室温まで温めた。撹拌を２．０時間続け、反応物を水で希釈し、塩化メチレンで２回抽出した。塩化メチレン層を合わせ、１N ＨＣｌで２回、ブラインで１回洗浄した。ジエチルエーテル（１００mL）を加えて、エマルションの分離を促進し、有機層を分離し、飽和重炭酸溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミドを油状物（２２．１ｇ、８９％）として得た。
工程２．１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン
ヘキサン類（１１０ml）に溶解した３−ブロモチオフェン（１１ｇ、６７mmol）を、−２０℃までアセトン／水浴内で冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（２８ml、７１mmol、ヘキサン類中２．５N溶液）を１０分間かけてゆっくりと加え、次に−２０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ml）を５分間かけて素早く撹拌しながら加えた。沈殿物が約２／３を加えた後形成した。全てのＴＨＦを加えた後、反応混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、次にヘキサン類２０mlを加え、反応混合物を０℃まで温めた。ヘキサン類２０mlに溶解したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド（９．２９ｇ、７１mmol）を、カニューレを介して５分間かけて加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で、次に１N ＨＣｌ（７５ml）でクエンチし、エーテルで２回抽出し、１N ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）によりクロマトグラフィーに付して、１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン６．７ｇ、６４％を油状物として得た。
工程３．２−ブロモ−１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン
ジエチルエーテル２１０mL中の１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン（６．７ｇ．４３mmol）を０℃まで冷却し、氷酢酸０．６mlを滴下し、続いて臭素（２．２６ml、４６mmol）を滴下した。反応混合物を数時間かけて室温まで温めた。反応混合物を水、１Nチオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して油状物を得て、それをクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、２−ブロモ−１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン６．１ｇ、７９％を油状物として得た。
工程４．５−チオフェン−３−イル−ヘプタン−２，４−ジオン
ベンゼン（１０ml）中のＥｔＭｇＢｒ（６．６９ml、１３mmol、エチルエーテル中２M）を０℃まで冷却し、ｔＢｕＯＨ（１．２８ml、１３mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次にアセトン（５３０ul、７mmol）を、続いてベンゼン３ml中の２−ブロモ−１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン（１．３ｇ、６mmol）の溶液をカニューレを介して加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、アセトン（２５０ul）を加えた。反応混合物をさらに２時間加熱還流した。反応物を冷却し、１N ＨＣｌ（１０ml）でクエンチし、ジエチルエーテルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−ブロモ−１−チオフェン−３−イル−ブタン−１−オン出発物質２４７mgおよび５−チオフェン−３−イル−ヘプタン−２，４−ジオン５２０mg、４４％を得た。
工程５．４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール
５−チオフェン−３−イル−ヘプタン−２，４−ジオン（４１０mg、２mmol）をベンゼン１５mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０８mg、２mmol）を加えた。反応混合物を３０分間加熱還流し、冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で濃縮して、４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール３７０mg、９８％を白色の固体として得た。
工程６．（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−アセトニトリル
４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール（４３８mg、２mmol）をＤＭＦ １０mlに溶解し、反応混合物を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（６６mg、３mmol）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ブロモアセトニトリル（１７０ul、３mmol）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温まで温めた。１時間後反応物を水で室温にてクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン類中１０％酢酸エチル）に付して、（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−アセトニトリル４２２mgを油状物として、８０％で得た。
工程７．３，３−ビス−ジメチルアミノ−２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−プロピオニトリル
３，３−ビス−ジメチルアミノ−２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−プロピオニトリル（４２２mg、２mmol）をtert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン２．５mlに溶解し、反応混合物を１００℃まで１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、容量を１mm真空下で６０℃で加熱しながら減量した。次に残渣を高真空ポンプに１時間置いて、３，３−ビス−ジメチルアミノ−２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−プロピオニトリル、５９５mg、９８％を油状物として得た。
工程８．２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル
無水エタノール５mL中の３，３−ビス−ジメチルアミノ−２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−プロピオニトリル（５９０mg、２mmol）およびアニリンＨＣｌ（１．１ｇ、９mmol）を、２．０時間加熱還流した。分離フラスコに、グアニジンＨＣｌ（０．８５０mg、９mmol）およびナトリウムメトキシド溶液（１．８３ml、９mmol、メタノール中４．９モル溶液）をエタノール１mlに混合した。グアニジン溶液を反応混合物にピペットを介して加え、反応混合物を５時間加熱還流し、次に冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン／１％ＮＨ４ＯＨ）に付して、２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−３−フェニル−アミノ−アクリロニトリル３６８mg、６１％を得た。５−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン５０mg、９％もまた存在した。
工程９．５−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
無水エタノール５mL中の２−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−３−フェニルアミノ−アクリロニトリル（３６０mg、１mmol）、グアニジンＨＣｌ（４１１mg、４mmol）およびナトリウムメトキシド（８８０ul、４mmol、メタノール中４．９M溶液）を、無水エタノール５ml中で２時間加熱還流した。あらかじめ混合したＥｔＯＨ １ml中のグアニジンＨＣｌ（４１１mg、４mmol）およびナトリウムメトキシド（８８０ul、４mmol、メタノール中４．９M溶液）をピペットを介して加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、５−（４−エチル−７−メチル−ベンゾ−［ｂ］チオフェン−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン２４１mgを白色の固体（７４％）として得た。質量分析Ｍ＋Ｈ＝３０１、融点＝１８１℃。この生成物１７５mgをＭｅＯＨおよびＨＣｌ／ジエチルエーテルから再結晶化させて、対応するＨＣｌ塩９８mg、４９％を得た。質量分析Ｍ＋Ｈ＝３０１、融点＞３００℃。
実施例６３：５−（１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
本実施例で用いられる合成手順をスキームＹに概説した。
Figure 0004850914
工程１．４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
１−メトキシ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１０ｇ、４５mmol）を、１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ １ｇと共にPaar装置内で振とうしながら５０psiで４時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン８．６ｇ、９９％を固体として得た。
工程２．５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
水１２mL中の４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５ｇ、２６mmol）を−５℃まで冷却した（氷／メタノール浴）。濃ＨＣｌ（７ml）を滴下し、反応混合物を５分間撹拌した。水３mlに溶解したＮａＮＯ２（２．０ｇ、２９mmol）の溶液を１０分間かけて滴下し、反応混合物を３０分間撹拌した。次に酢酸ナトリウム（１．８ｇ、２２mmol）を加え、撹拌を−５℃で続けた。分離フラスコ内で、無水エタノール２０ml中のエチルα−アセト酢酸（４．５５ｇ、２９mmol）を撹拌し、水３mlに溶解したＫＯＨ（１．６ｇ、２９mmol）を、続いて氷（３０ｇ）を加えた。得られたジアゾニウム塩を反応混合物に素早く加え、ＥｔＯＨ ５mlですすぎ、反応混合物を０℃で３．５時間撹拌し、次に−１０℃で１６時間保管した。反応混合物を室温まで温め、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、液体残渣が残った。分離フラスコ内でＥｔＯＨ １００mlおよび塩化アセチル２１mlを氷浴中で冷却しながら混合し、次に７０℃まで加熱した。液体残渣をピペットを介して１５分間かけて塩化アセチル溶液に加えた。この反応混合物を２．５時間加熱還流し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル３．０ｇ、３８％を白色の固体として得た。
工程３．５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸．
５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、１０mmol）を無水エタノール１０mlに溶解し、水７ml中のＫＯＨ（１．７ｇ、３０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２．５時間加熱還流し、次に冷却し、６N ＨＣｌでpH＝２にゆっくりと酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２．０ｇ、（７３％）を得た。
工程４．５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
キノリン５ml中の５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．０ｇ、７mmol）の溶液に、銅粉末（５０mg）を加え、反応混合物を１．５時間加熱還流した。銅粉末（５０mg）を加え、反応混合物を１時間還流した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、６N ＨＣｌ ５０mlに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（８５０mg、５１％）を固体として得た。
工程５．５−メトキシ−１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ ７ml中の５−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（９００mg、４mmol）の溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（１０４mg、４mmol、９５％粉末）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次にヨードメタン（２７０ul、４mmol）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、室温まで温めた。次に反応混合物を０℃まで冷却し、１N ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−メトキシ−１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（７２５mg、７５％）を固体として得た。
工程６．１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−オール
塩化メチレン（１５ml）中の５−メトキシ−１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（７２５mg、３mmol）を０℃まで冷却し、ＢＢｒ３（塩化メチレン中１N溶液の１４．９mL）をシリンジを介してゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に撹拌しながら室温まで１時間温めた。反応混合物を１N ＮａＯＨ ７５mLでゆっくりとクエンチした。混合物を１N ＨＣｌでpH５に酸性化し、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−オール２３５mg（７５％）を得た。
工程７．１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−オール
１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−オールを、５−（１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに実施例６２工程６〜９の手順を用いて変換した（７０mg）。対応する塩酸塩をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶化した。（Ｍ＋Ｈ）＝３３８、融点２５６℃。
実施例６４：６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
本実施例で用いられる合成手順をスキームＺに概説した。
Figure 0004850914
工程１．Ｎ−（４−アセチル−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
塩化メチレン中のＮ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１７．７ｇ、１０７mmol）を０℃まで冷却し、塩化アセチル（１９．０ml、２６８mmol）をゆっくりと、続いて塩化アルミニウム（３５．７ｇ、２６８mmol）を１５分間かけて少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に撹拌しながら室温まで温めた。反応混合物を氷に注ぎ、３５分間撹拌し、濾過した。固体を水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。合わせた固体から、Ｎ−（４−アセチル−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１６．５ｇ、７４％）を固体として得た。
工程２．Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド
ＴＨＦ １００ml中の塩化メチルマグネシウム（４９．９ml、１５０mmol、ＴＨＦ中３M溶液）を０℃まで冷却し、ＴＨＦ ２００ml中のＮ−（４−アセチル−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１４．１ｇ、６８mmol）をカニューレを介して２５分間かけて加えた。反応混合物を撹拌し、２．５時間かけて室温まで温めた。反応物を１N ＮＨ４Ｃｌを加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１N塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド（１６．４ｇ、１００％）を得た。
工程３ Ｎ−（４−イソプロピル−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
氷酢酸１００ml中のＮ−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−メトキシ−フェニル］−アセトアミド（１６．４ｇ）を室温でＮ２下で撹拌し、活性炭上パラジウム（３ｇ、１０Wt％）を、続いてギ酸アンモニウム５ｇを加えた。反応混合物を加熱還流した。３０分後、ギ酸アンモニウム５ｇを加え、４５分後さらなるギ酸アンモニウム８．５ｇを加えた。還流をさらに１時間続け、次に反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で蒸発させて、Ｎ−（４−イソプロピル−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１５．１ｇ、９９％）を得た。
工程４．４−イソプロピル−３−メトキシ−フェニルアミン
６N ＨＣｌ ２００ml中のＮ−（４−イソプロピル−３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（１４．５ｇ、６９．９mmol）を９５℃まで３．０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、室温で７２時間放置し、その間に結晶物を形成した。反応混合物を濾過し、結晶を１N ＨＣｌで洗浄し、真空下で乾燥させて、４−イソプロピル−３−メトキシ−フェニルアミンをＨＣｌ塩（７．６ｇ、６０％）として得た。
工程５．５−イソプロピル−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
４−イソプロピル−３−メトキシ−フェニルアミンＨＣｌ塩（３．１ｇ、１９mmol）を−５℃まで冷却し（氷／メタノール浴）、水８mlおよび濃ＨＣｌ ５mlの混合物を滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、水３ml中に溶解した亜硝酸ナトリウム（１．４２ｇ、２１mmol）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を４５分間撹拌し、次に酢酸ナトリウム（１．３ｇ、１６mmol）を加えた。分離フラスコ内で、無水エタノール１５ml中のエチルα−アセト酢酸（３．２６ｇ、２１mmol）の撹拌混合物に、水３mlに溶解したＫＯＨ（１．２ｇ、２１mmol）を加え、次に氷（１０ｇ）を加えた。この混合物をジアゾニウム塩に加え、反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を−１０℃で１６時間保管し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、液体残渣を得た。分離フラスコ内で、混合したＥｔＯＨ １００mlを氷浴中で冷却しながら塩化アセチル２２mlとゆっくりと混合した。ＥｔＯＨ／塩化アセチル溶液を７０℃まで加熱し、残渣をピペットを介して１０分間かけて加えた。反応混合物を２．５時間加熱還流し、冷却し、減圧下で蒸発させて、スラリーを得て；水（１００ml）で希釈し、濾過した。固体を水で洗浄した。固体をヘキサン類で粉砕して、５−イソプロピル−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．７ｇ、３４％）を固体として得た。
工程６．６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
５−イソプロピル−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルに実施例６２工程５〜９の手順を用いて変換した。質量分析Ｍ＋Ｈ＝３７０、融点１８８．２℃。
６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを、６−（２，４−ジアミノ−ピリミジン５−イルオキシ）−５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸に、エタノール水酸化カリウムで処理して変換した（９１mg、７６％）。質量分析Ｍ＋Ｈ＝３４２、融点＞３００℃
実施例６５：５−（７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１．７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾオキサゾール−６−オール
Figure 0004850914
４−アミノ−２−イソプロピル−５−メチル−ベンゼン−１，３−ジオール（４５０mg、２．５mmol）（Treibs and Albrecht, Journal fuer Praktische Chemie (1961), 13, 291-305）を充填したフラスコに、アルゴンでパージし、０℃まで冷却し、トリエチルオルトホルマート（０．７mL、４．２mmol）、ＥｔＯＨ（４mL）、およびＥｔＯＨ中のＨ２ＳＯ４の１０％v/v溶液（４０μL）を順次加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、濃縮した。残渣を水と塩化メチレンに分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾオキサゾール−６−オール５１０mgを得た。
工程２．５−（７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
実施例２工程５〜７の手順を用いて、７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾオキサゾール−６−オールを、５−（７−イソプロピル−４−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。塩酸塩をＥｔＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３００。
実施例６６：５−（７−イソプロピル−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
工程１．７−イソプロピル−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール−６−オール
Figure 0004850914
４−アミノ−２−イソプロピル−５−メチル−ベンゼン−１，３−ジオール（２５０mg、１．４mmol）（Treibs and Albrecht, Journal fuer Praktische Chemie (1961), 13, 291-305）で充填したフラスコに、アルゴンでパージし、０℃まで冷却し、トリエチルオルトホルマート（０．５３mL、４．２mmol）、ＭｅＯＨ（２．５mL）、およびＭｅＯＨ中のＨ２ＳＯ４１０％v/v溶液（２５μL）を順次加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、濃縮した。残渣を水と塩化メチレンに分配した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、７−イソプロピル−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール−６−オール１７５mgを得た。
工程２．５−（７−イソプロピル−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
実施例２工程５〜７の手順を用いて、７−イソプロピル−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール−６−オールを、５−（７−イソプロピル−２，４−ジメチル−ベンゾオキサゾール−６−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミンに変換した。塩酸塩をＥｔＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１４、融点＞３００℃。
実施例６７：５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（３０ml／１０ml）中の化合物５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン（１．６ｇ、４．０mmol）の溶液に、ＨＦ（４８％水溶液、０．３ml、８．３mmol）を加えた。３分後、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（８０％、２．１６ｇ、１０．０mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。冷１N ＮａＯＨ水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中の２％、５％、６％、８％ＭｅＯＨ）により精製して、５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリミジン−２，４−ジアミン（０．２ｇ、１２％）を黄色の固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）＝４１７。
実施例６８：５−（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
工程１．（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリル．
ジヨードジメトキシベンゼン（１０mmol）をＣＨ２Ｃｌ２ ７５mlに溶解し、０℃まで冷却した。ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１M、１．１当量）を加えた。３０分後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。得られた粗フェノールをアセトン６０mlに溶解し、ＣｌＣＨ２ＣＮ １．１当量および過剰量のＫ２ＣＯ３で処理した。一晩還流した後、反応混合物をエーテルおよび水に分配した。分取薄層クロマトグラフィー（１：５ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリルを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１６。
工程２．５−（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0004850914
実施例２１工程７の手順を用いて、（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−アセトニトリルを、５−（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン２４０mgに変換した。ＭＳ（ｍ＋Ｈ）＝４８４．９。
実施例６９：製剤化
種々の経路で送達される医薬製剤を、下記の表で示されるように製剤化した。表中で使用される「活性成分」または「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
Figure 0004850914
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに分配する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
Figure 0004850914
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次に配合物を乾燥し、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
Figure 0004850914
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
Figure 0004850914
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液を増量して、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
Figure 0004850914
成分を一緒に溶融し、スチームバス上で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
Figure 0004850914
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、全量を約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
鼻腔用スプレー製剤
約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含むいくつかの水性懸濁剤を、鼻腔用スプレー製剤として調製した。この製剤は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してもよい。鼻腔用スプレー製剤は、典型的には１回の作動で約５０〜１００μlの製剤を送達する鼻腔用スプレー計量ポンプにより送達してもよい。典型的な投与スケジュールでは、４〜１２時間毎に２〜４回噴霧する。
実施例７０：Ｐ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３ＦＬＩＰＲ（蛍光定量画像化プレートリーダー）アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、クローン化ラットＰ２Ｘ３またはヒトＰ２Ｘ２／３受容体サブユニットでトランスフェクトし、フラスコ中で継代培養した。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前に、細胞をそのフラスコから取り出し、遠心分離にかけ、２．５×１０５細胞／mlで栄養培地中に再懸濁した。細胞を、壁の黒い９６ウェルプレートに５０，０００細胞／ウェルの密度で分注し、５％ＣＯ２中３７℃で一晩インキュベートした。実験日に、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウムおよびマグネシウムを含まないハンク平衡塩溶液、１０mMのＨＥＰＥＳ、２mMのＣａＣｌ２、２．５mMのプロベネシド；ＦＢ）中で洗浄した。各ウェルに、１００μlのＦＢおよび１００μlの蛍光染料Ｆｌｕｏ−３ＡＭ［最終濃度２μM］を加えた。３７℃での１時間の染料を負荷させたインキュベート後、細胞を４回ＦＢで洗浄し、最後の７５μl／ウェルのＦＢを各ウェルに残した。
試験化合物（ＤＭＳＯに１０mMで溶かし、ＦＢで連続希釈した）またはビヒクルを各ウェルに加え（２５μlの４×溶液）、２０分間室温で平衡化させた。その後、プレートをＦＬＩＰＲに入れ、１００μl／ウェルのアゴニストまたはビヒクルを添加する前の蛍光測定ベースライン値（４８８nmで励起し、５１０〜５７０nmで発光）を１０秒間取得した。このアゴニストは、１μM（Ｐ２Ｘ３）または５μM（Ｐ２Ｘ２／３）の最終濃度を生じるα，β−ｍｅＡＴＰの２×溶液であった。蛍光は、アゴニスト添加後さらに２分間、１秒間隔で測定した。ＦＬＩＰＲ試験プレートの各ウェルへのイオノマイシン（５μM、最終濃度）の最終添加を行ない、細胞生存度および染料に結合したサイトゾルカルシウムの最大蛍光を確立した。α，β−ｍｅＡＴＰの添加に応答する蛍光極大値を測定し（試験化合物の非存在下および存在下）、非線形回帰を使用して阻害曲線を作成した。標準的なＰ２ＸアンタゴニストであるＰＰＡＤＳを陽性対照として使用した。
上の手順を使用すると、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ３受容体に対する活性を示した。化合物４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノールは、例えば、上のアッセイを使用して、約８．３のｐＩＣ５０を示した。表３から見てとることができるように、Ｒ１がイソプロピルである本発明の化合物は、Ｒ１として他のアルキル置換基を有する類似化合物よりも、Ｐ２Ｘ３受容体に対してより良好な親和性を示した。
実施例７１：喘息および肺機能についてのインビトロアッセイ
ＢＡＬｂ／ｃＪマウスに、標準的な免疫プロトコルで免疫性を付与した。簡潔に述べると、マウス（Ｎ＝８／群）に、０日目と１４日目に、ミョウバン中のオボアルブミン（ＯＶＡ；１０mg）で腹腔内的に免疫性を付与した。次いで、マウスを、２１日目および２２日目にエアゾール化したＯＶＡ（５％）で処理した。動物には、ビヒクル（経口）または本発明の化合物（１００mg/kg経口）が与えられ、いずれも２０日目に始まった。肺機能は、エアゾールによるメタコリン投与に応答したＰｅｎＨを測定するＢｕｘｃｏシステムを用いて、２３日目に評価した。その後、検討の最後に、マウスを安楽死させ、プラズマ試料を収集した。
実施例７２：容量誘起膀胱収縮アッセイ
雌性スプラーグ・ドーリーラット（２００〜３００g）を、ウレタン（１．５g/kg、皮下注射）で麻酔した。動物を気管切開し、頚動脈と大腿動脈に、それぞれ血圧測定と薬物投与用にカニューレを挿入した。開腹して、尿管を結紮し、結紮の近くを横に切開した。外部尿道を絹縫合糸で結び合わせ、膀胱に、食塩水注入および膀胱圧測定用のドームを介してカニューレを挿入した。１５〜３０分の安定化期間の後、連続的な容量誘起膀胱収縮（ＶＩＢＣ）が認められるまで、膀胱にＲＴ食塩水を１００μl/minで注入した。次いで、膀胱から排尿される前の３０分間は、注入速度を３〜５μl/minに落とし、次いで３０分間休止した。すべての以後の注入は、低い方の注入速度を３０分に代えて１５分のみにしたこと以外は指示されたとおりにして、行った。閾値容量（ＴＶ；最初の排尿膀胱収縮を引き起こすのに必要な容量）が二つの連続的なベースラインに対して１０％未満の変動となり、且つ収縮頻度が遅い方の注入速度の後の１０分間に２回以内となるまで、膀胱注入および排尿サイクルを繰り返した。ＴＶおよびＶＩＢＣの再現性が確立されると、膀胱は排尿され、次の予定された注入が開始される３分前に、動物に薬物またはビヒクル（０．５ml/kg、静脈内）を投与した。
実施例７３：ホルマリン疼痛アッセイ
雄性スプラーグ・ドーリーラット（１８０〜２２０g）を、個々のプレキシグラスシリンダー中に置き、３０分間試験環境に慣れさせた。ビヒクル、薬物、または陽性対照（モルフィン ２mg/kg）を、５ml/kgで、皮下的に投与した。投与１５分後、ホルマリン（５０ml中５％）を、２６ゲージ針を用いて、右後肢の足の裏表面に注射した。ラットを直ちに、観察室に戻した。部屋の周りに配置した鏡により、ホルマリンを注射した肢をさえぎられることなく観察することが可能となった。各々の動物の侵害による挙動の持続時間を、自動行動タイマーを用いて、隠された観察器により記録した。後肢を舐めることおよび振ること／持ち上げることを、合計６０分間、５分のビン（bin）毎に別々に記録した。時間０〜５分における舐めることまたは振ることに費やした時間（秒）の総計を、初期段階と考え、後期段階は、舐めることまたは振ることに費やした１５〜４０分における秒の総計とした。血漿試料を収集した。
実施例７４：結腸疼痛アッセイ
成体雄性スプラーグ・ドーリーラット（３５０〜４２５g；Harlan, Indianapolis, IN）を、動物ケア施設中、ケージあたり１〜２匹入れた。ラットは、腹腔内に投与したフェノバルビタールナトリウム（４５mg/kg）で深く麻酔をかけた。筋電計（ＥＭＧ）記録用に、電極を外腹斜筋筋肉組織内に入れて、固定した。電極リードを、皮下的に貫通させ、以後アクセスするために、首すじで体外に出した。手術後、ラットを別々に住まわせ、４〜５日間回復させた後、試験した。下向結腸と直腸を、柔軟性のあるチューブの周りに結びつけた、圧力調節インフレーションの７〜８cm長の柔軟性のあるラテックスバルーンにより膨張させた。バルーンを潤滑させ、肛門から結腸に挿入し、尾の基部にバルーンカテーテルをテープで巻きつけることによりしっかり固定した。結腸直腸膨満（ＣＲＤ）は、定圧空気貯留器にソレノイドゲートを開口することにより、達成した。結腸内圧は、圧力調節装置により調節し、連続的にモニターした。応答は、内臓の働きの応答（ＶＭＲ）、腹部および後肢筋肉組織の収縮として定量した。外腹斜筋筋肉組織の収縮により生じるＥＭＧ活性は、Ｓｐｉｋｅ２ソフトウエア（Cambridge Electronic Design）を用いて定量した。各々の膨満試行は６０秒間続け、ＥＭＧ活性は、膨満前２０秒間（ベースライン）、２０秒間の膨満中、および膨満後２０秒、定量した。ベースラインを超える膨満中の記録されたカウントの合計数の増加を、応答として定義した。ＣＲＤ（１０、２０、４０および８０mmHg、２０秒、４分間隔で）に応答する安定なベースラインが、任意の処理前の、知覚反応がある、鎮静化されていないラットで得られた。
急性内臓侵害受容のモデルおよび約６cmの深さに挿入された強制飼養針で結腸に注入したザイモサン（１mL、２５mg/mL）で結腸内処理することにより生起させた結腸過敏症のモデルにおいて、結腸膨満に応答する効果について、化合物を評価した。実験群は、各々８匹のラットからなる。
急性内臓侵害受容：急性内臓侵害受容に対する薬物の試験効果について、薬物、ビヒクル、または陽性対照（モルフィン ２．５mg/kg）の３種の投薬の一つを、ベースライン応答が確立された後に、投与した；次の６０〜９０分にかけて、膨満への応答を追跡した。
内臓過敏症：ザイモサンでの結腸内処理後の薬物またはビヒクルの試験効果について、結腸内処理は、ベースライン応答が確立した後に加えた。４時間で薬物試験の前に、膨満への応答を査定すると、過敏症の存在が確認された。ザイモサンで処理されたラットにおいて、薬物、ビヒクル、または陽性対照（モルフィン ２．５mg/kg）の３種の投薬の一つを、ザイモサン処理の４時間後に投与し、次の６０〜９０分にかけて、膨満への応答を追跡した。
本発明をその特定の実施態様に関して記載したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更をなしうることおよび等価物が代用されうることが、当業者により理解されるべきである。さらに、特定の状況、材料、組成物、方法、１つ以上のプロセス工程を、本発明の目的とする精神および範囲に適応させるために、多くの修正を行いうる。そのような修正は、全て、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。

Claims (8)

  1. Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストが介在する呼吸器疾患の処置用の医薬を製造するための、式Ｉ：
    Figure 0004850914
    （式中、
    Ｘは、−ＣＨ２−；−Ｏ−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ（Ｏ）ｎ−：または−ＮＲｃ−であり、ここで、ｎは０〜２であり、Ｒｃは水素またはアルキルであり；
    Ｙは、水素；または−ＮＲｄＲｅであり、ここで、ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
    Ｄは、場合により酸素であり；
    Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；ハロ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；またはアルコキシであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、各々独立して、水素；アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、ＺはＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ６は、水素；アルキル；ハロ；ハロアルキル；アミノ；またはアルコキシであり；そして
    Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
    の化合物または薬学的に許容しうるその塩の使用。
  2. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 0004850914
    （式中、
    Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｏ−であり；
    Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；またはハロであり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；そして
    ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
    の化合物である、請求項１記載の使用。
  3. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004850914
    （式中、
    Ｒ１は、イソプロピル、イソプロペニル、シクロプロピル、またはヨードであり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；そして
    ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
    の化合物である、請求項１記載の使用。
  4. 前記化合物が、式（ＩＶ）：
    Figure 0004850914
    （式中、
    Ｒ１は、アルキル；アルケニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；またはハロであり；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；そして
    ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
    の化合物である、請求項１記載の使用。
  5. 前記化合物が、式（Ｖ）：
    Figure 0004850914
    （式中、
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；そして
    ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
    の化合物である、請求項１記載の使用。
  6. 前記化合物が、式（ＶＩ）：
    Figure 0004850914
    （式中、
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、アルキル；アルケニル；アミノ；ハロ；アミド；ハロアルキル；アルコキシ；ヒドロキシ；ハロアルコキシ；ニトロ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；ヒドロキシアルコキシ；アルキニルアルコキシ；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；シアノ；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロアラルキルオキシ；場合により置換されているフェノキシ；−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−（ＣＯ）−Ｒｆ、または−（ＣＨ２）ｍ−（Ｚ）ｎ−ＳＯ２−（ＮＲｇ）ｎ−Ｒｆであり、ここで、ｍおよびｎは、各々独立して、０または１であり、Ｚは、ＯまたはＮＲｇであり、Ｒｆは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、各Ｒｇは、独立して、水素またはアルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；そして
    ＲｄおよびＲｅの一方は水素であり、他方は、水素；アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アセチル；アルキルスルホニル；アルキルスルホニルアルキル；アミノカルボニルオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル；アリール；アラルキル；アリールスルホニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールスルホニル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルである）
    の化合物である、請求項１記載の使用。
  7. 前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および気管支攣縮より選択される呼吸器疾患である、請求項１記載の使用。
  8. 化合物が、以下：
    Ｎ ＊ ２ ＊ −イソプロピル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −イソオキサゾール−５−イルメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −イソプロピル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −（２−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ３−［２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−１，２−ジオール、
    Ｎ−［４−アミノ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イル］−アセトアミド、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −（４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −フェネチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ４ ＊ −イソブチル−Ｎ ＊ ２ ＊ −イソプロピル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ ，Ｎ ＊ ４ ＊ −ジイソプロピル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −イソプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ２−［２−アミノ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −ベンジル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −シクロプロピル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ４ ＊ −イソプロピル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −エチル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ２−［４−アミノ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール、
    ５−（２−sec−ブチル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −tert−ブチル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −イソブチル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −シクロプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−フェノキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ４ ＊ −イソブチル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ４ ＊ −エチル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ４ ＊ −ベンジル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −イソプロピル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ４ ＊ −エチル−Ｎ ＊ ２ ＊ −イソプロピル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（４，５−ジクロロ−２−イソプロピル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −エチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −ピリミジン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ４ ＊ −ベンジル−Ｎ ＊ ２ ＊ −イソプロピル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    １−（４−｛２−［４−アミノ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ４ ＊ −シクロプロピル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−エトキシ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −（２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −シクロブチル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −（２−クロロ−フェニル）−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ ，Ｎ ＊ ４ ＊ −ジフェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −イソブチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −ベンジル−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ２−［２−イソプロピルアミノ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ ＊ ２ ＊ −（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −（４−クロロ−フェニル）−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ ＊ ２ ＊ −イソプロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ４ ＊ −（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −イソプロピル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２．４−ジアミン、
    ５−（２−エチル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２．４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−Ｎ ＊ ２ ＊ −フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −tert−ブチル−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −ベンジル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−シクロプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ−［４−アミノ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル］−アセトアミド、
    Ｎ ＊ ２ ＊ −ベンジル−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−Ｎ ＊ ２ ＊ −（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−Ｎ ＊ ２ ＊ −（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−４−イルアミン、
    ３−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ペンタン−１，５−ジオール、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −シクロヘキシル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−１−オール、
    １−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノン、
    ５−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イル）−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル）−メタノール、
    ５−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェニル）−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イル）−メタノール、
    ２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−１−オール、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ ＊ ２ ＊ −（３−エタンスルホニル−１−メチル−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−ブロモ−２−エチル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−エチル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−シクロプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−エチル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド、
    ５−（４，５−ジメトキシ−２−ビニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−安息香酸、
    ５−（２−シクロプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル、
    ４−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    ［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ウレア、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ ＊ ２ ＊ −（１−シクロプロピル−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−アミノ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ ＊ ４ ＊ −イソプロピル−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ＊ ２ ＊ −メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−アセトアミド、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−フェノキシ）−Ｎ ＊ ４ ＊ −フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ ＊ ２ ＊ −（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ ＊ ６ ＊ −チオピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    メチル−カルバミン酸 ２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピルエステル、
    ５−（４−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−６−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
    １−（４−｛２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ ＊ ２ ＊ −（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−（Ｒ）−プロパン−１−オール、
    ５−（２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ ２ −（テトラヒドロ−チオピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ ２ −（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ ６ −チオピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    １−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−フェニル］−エタノン、
    ５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
    ４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール、
    ５−（２，５−ジヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ３−［４−アミノ−５−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ペンタン−１，５−ジオール、
    ５−（２−エチル−５−ヨード−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−１−オキシ−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ビニル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−ヨード−２−イソプロペニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピラゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキサゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （Ｓ）−２−［４−アミノ−５−（５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−１−オール、
    ５−（４−ヨード−２−イソプロピル−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（４−ブロモ−２−イソプロピル−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−エチル−５−ヨード−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノキシ］−アセトニトリル、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チオフェン−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （Ｒ）−２−［４−アミノ−５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−１−オール、
    （Ｓ）−２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピオン酸、
    ５−［５−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−ブロモ−２−シクロプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    （Ｓ）−２−［４−アミノ−５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロピオン酸 ３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルエステル、
    ５−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−エチル−４−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−イミダゾール−１−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ２−イソプロピル−５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ２−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノキシ］−エタノール、
    ５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ２−フェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（４−アミノ−２−エチルアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンズアミド、
    ２−［４−アミノ−５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール、
    ５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（ピラジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−フラン−２−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    １−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−エチル−ウレア、
    Ｎ２−シクロプロピル−５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ２−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノキシ］−アセトアミド、
    ５−［５−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ２−ベンジル−５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ２−エチル−５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    １−［４−アミノ−５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール、
    Ｎ２−イソブチル−５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド、
    ５−（２−イソプロピル−５−イソオキサゾール−５−イル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    １−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−エタノール、
    ５−（２，５−ジイソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキサゾール−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［５−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−２−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チオフェン−３−イル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−フラン−３−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（ピリミジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ２−ピリジン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チオフェン−２−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    １−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−３−フェニル−ウレア、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ ２ −（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
    ５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ２−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ−［２−アセチルアミノ−５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチル−ベンジル）−ピリミジン−４−イル］−アセトアミド、
    ５−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピロール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ２−［４−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−ヨード−５−イソプロピル−フェノキシ］−エタノール、
    ５−［５−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５’−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４’−イソプロピル−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
    ５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ ２ −［（Ｓ）−１−（４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）−エチル］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−プロパ−２−イニルオキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（４−エトキシ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（４−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（４−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−フラン−２−イル−２−イソプロピル−４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−５−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    １−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−ピロリジン−２−オン、
    ５−（２−イソプロピル−５−メタンスルホニル−４−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［５−クロロ−２−（１−フルオロ−１−メチル−エチル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−オキサゾール−５−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    １−［４−クロロ−２−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−５−メトキシ−フェニル］−エタノール、
    １−［４−クロロ−２−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−５−メトキシ−フェニル｝エタノール、
    ２−［２−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−１−オール、
    ５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジルオキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ２−［２−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−ヨード−５−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール、
    ５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ニトロ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−Ｎ ２ −（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（４’−フルオロ−４−イソプロピル−６−メトキシ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−クロロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ ２ −（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゾニトリル、
    ５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−６−メチル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−エタンスルホニル−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−チアゾール−５−イル−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    １−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール、
    ５−［２−イソプロピル−４−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［５−ヨード−２−イソプロピル−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（４−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−ヨード−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−フルオロ−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（４’−フルオロ−５−イソプロピル−２−メトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（４−ブロモ−２−イソプロピル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（４−フラン−２−イル−２−イソプロピル−５−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ２−［５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル］−プロパン−２−オール、
    ５−［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−５−ヨード−２−イソプロピル−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（５−ヨード−２−イソプロピル−４−フェネチルオキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ ２ −（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−Ｎ−エチル−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
    ５−［２−イソプロピル−５−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−イソプロピル−４−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
    ５−［５−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−２−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ］−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−（２−エチル−３−メトキシ−ベンジル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、及び
    ５−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
    からなる群より選択される、請求項１記載の使用。
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