KR102506020B1 - 항산화 활성 및 티로시나제 저해활성을 갖는 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 항산화 활성 및 티로시나제 저해활성을 갖는 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
펩타이드는 바이오의 핵심소재로 단백질의 기능적 최소 단위이며, 아미노산이 2개로부터 50개 이하로 구성된다. 적은량으로 우수한 효능을 보일 뿐만 아니라 독성이 없어 의약품, 식품 및 화장품의 주요 원료로 많이 활용되고 있다. 특히 인체에 안전하고 효과가 좋은 펩타이드 화장품 소재는 날로 사용량이 늘어날 뿐만 아니라 새로운 소재의 개발은 수입대체 효과 등 당 산업에서 매우 중요하다고 할 수 있다.
화장품 원료로 사용하는 펩타이드의 효능은 주로 콜라겐 증식, 미백 및 항염등의 효능을 단독으로 가지는 소재가 주를 이루고 있으며 비교적 고가 소재이기 때문에 사용량에 제한이 있는 실정이다. 이러한 항산화, 항염, 콜라겐 증식, 미백 등 다양한 효능을 하나의 펩타이드를 통해 발현할 수 있을 뿐만 아니라 비교적 짧은 서열로 구성되어 대량 생산을 통해 상업화가 가능하다면 관련 분야에서 다양하게 활용 가능하다.
도 1과 같이 멜라닌은 자색에서 검은색을 띄는 유멜라닌(eumelanin)과 황색에서 적색을 띄는 페오멜라닌(pheomelanin) 두 종류가 있으며, 표피의 기저층에 존재하는 멜라닌 세포에 의해 생산되고 주변각질형성세포로 전이되어 피부색을 나타낸다.
피부색의 변화는 이러한 멜라닌 세포 수의 변화, 멜라닌 소체의 생산이나 구조의 이상, 멜라닌 소체의 멜라닌화 이상, 각질세포의 이동정도 및 멜라닌의 소실 정도 등 여러 가지 요인에 의하여 결정되는데 이들의 유전대사, 내분비 영양, 염증, 감염, 종양, 물리적 및 화학적 요인들에 의하여 크게 좌우된다.
이러한 멜라닌 생성을 억제하는 것은 멜라노사이트 내에서의 멜라닌 생성을 억제하는 것과 멜라노사이트 자극물질을 조절하는 것, 멜라닌 배설을 촉진하는 것으로 크게 3가지 방향으로 이루어진다.
멜라닌 생성을 억제하는 것은 멜라닌 생성에 관여하는 효소인 타이로시나제(tyrosinase)의 활성부위의 필수요소인 구리(Cu)를 제어하거나 타이로시나제 관련 단백질I(TRP-I: Tyrosinase related protein I) 및 티로시나제 관련 단백질 II(TRP-II: Tyrosinase related protein II)의 필수 요소인 철이온(Fe)을 제어하여 효소활성을 불활성화 시키거나 멜라닌 생성 중간체의 생성을 억제하는 물질의 개발이 주를 이루고 있으며, 이러한 멜라닌 생성을 억제함으로서 피부미백의 효과를 볼수 있다. 코직산(Kojic acid), 알부틴(Arbutin), 비타민 C 유도체, 루시놀(Rucinol) 등이 대표적인 미백제로 알려져 있다.
미백화장품은 자외선에 의한 기미, 주근께 등을 완화시키고 멜라닌 색소의 생성을 억제하는 목적으로 개발된 제품이다. 대표적인 새로운 물질로는 타이로신의 산화를 촉매하는 효소인 타이로시나제의 활성을 저해하여 멜라닌 생성을 억제하는 상지(mulberrin)추출물, 닥나무추출물, 반하추출물 등이 개발되어 미백제품에 이용되고 있다. 현재 식약처에 고시된 미백화장품의 원료로는 닥나무추출물, 알부틴, 에틸아스코빌에테르, 유용성감초 추출물 등이 있으며, 주로 추출물이 주를 이루고 있다.
그 외 한국공개특허 제2020-0125517호는 쑥부쟁이 유래 캘러스 추출물 및 그 배양액을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 조성물을 개시하였고, 한국공개특허 제2020-0034675호는 율무 미강 추출물 또는 그 발효물을 이용한 피부 미백용 조성물을 개시하였다.
한편, 펩타이드 미백용 조성물로 한국등록특허 제2094220호는 피부 미백용 사이클릭 트리펩타이드를 개시하였으나, 박테리아 공생충에서 추출하는 것으로서 대량생산에 적합하지 않고, 항산화 및 티로시나제 저해 효능을 동시에 갖지는 않으므로, 복수의 생리활성 효과를 갖는 펩타이드의 개발이 절실한 상황이다.
이에, 본 발명자들은 이와 같은 티로시나제 효소 활성을 저해함으로서 미백 효과를 가지는 펩타이드 서열을 확인한 결과 항산화와 티로시나제 효소 활성 저해능이 우수함을 알아내어, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 항산화 활성 및 티로시나제제 저해활성이 우수한 신규 펩타이드 및 이의 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 피부 미백용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은 상기에 언급한 바와 같이 신규 펩타이드를 설계하고 제조하여 효능을 확인한 결과 항산화 및 티로시나제 효소활성 저해능이 우수함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 항산화 활성 및 티로시나제 저해활성을 갖는 하기 화학식 I로 표시되는 펩타이드를 제공하는 것을 목적으로 한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I의 펩타이드는 H-γ-Glu-Cys-β-Ala-γ-Glu-Cys-Gly-His-Lys-OH의 서열을 가진 신규한 펩타이드이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I의 신규 펩타이드는 당 업계에 알려진 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 대표적인 합성방법을 아래에 설명하고 있으나, 본 발명이 이러한 예에 제한되는 것은 아니며, 당 업계에 알려진 기술의 범위 내에서 당 업자가 적절히 변형하여 사용할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) H-Lys(Boc)-Wang 레진에 Fmoc-His(Trt)-OH를 결합하여 화학식 I-a로 표시되는 Fmoc-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진을 얻는 단계; (b) 상기 단계 (a)에서 수득한 레진에 아미노산 (Fmoc-Gly-OH, Fmoc-β-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-γ-Glu-OtBu 등)을 순서적으로 결합하여 화학식 I-b로 표시되는 보호기를 가진 레진에 결합된 펩타이드를 얻는 단계; (c) 상기 단계 (b)에서 수득한 보호화된 펩타이드가 결합된 레진으로부터 탈 보호화 공정을 거쳐 화학식 I-c로 표시되는 탈보호화된 Crude 펩타이드를 수득하는 단계; 및 (d) 상기 단계 (c)에서 수득한 비 정제 (Crude)된 펩타이드를 고성능액체크로마토그래피 (HPLC)로 정제하여 화학식 I로 표시되는 펩타이드를 얻는 단계를 포함하는 펩타이드의 제조방법을 제공한다.
[화학식 I-a]
[화학식 I-b]
[화학식 I-c]
[화학식 I]
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 펩타이드는 고체상 합성법으로 합성하는 것을 특징으로 한다.
상기 화학식 I-a 및 I-b에서 R₁은 당 업계에서 통상적으로 이용하는 수소 또는 아민 보호기를 이용할 수 있다. 상기 아민 보호기는 아세트아미노메틸 (Acetaminomethyl)기, 벤질옥시카보닐(Benzyloxycarbonyl)기, 터트-부틸옥시카르보닐 (tert-Butyloxycarbonyl)기, 아세틸 (acetyl)기, 벤조일 (Benzoyl)기, 파라-니트로벤조일 (para-Nitrobenzoyl)기, 파라-메톡시벤조일기 (para-Methoxybenzoyl) 등을 예시할 수 있으며, 벤질옥시카보닐 (Benzyloxycarbonyl)기, 터트-부틸옥시카르보닐 (tert-Butyloxycarbonyl)기가 바람직하며, 터트-부틸옥시카르보닐 (tert-Butyloxycarbonyl)기를 이용하는 것이 보다 바람직하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
상기 화학식 I-b에서 R₂는 당 업계에서 통상적으로 이용하는 수소 또는 방향족 아민 보호기를 이용할 수 있다. 상기 아민 보호기는 메톡시메틸 (Methoxymethyl)기, 벤질옥시메틸 (Benzyloxymethyl)기, 트리페닐메틸 (Triphenylmethyl)기, 터트-부틸디메틸실릴 (tert-Butyldimethylsilyl)기, 트리페닐실릴 (Triphenylsily)기, 트리이소프로필실릴 (Triispropylsilyl)기, 파라-메톡시벤질 (para-Methylxybenzyl)기, 테트라히드로피란 (Tetrahydropyran)기, 테트라히드로퓨란 (Tetrahydrofuran)기, 터트-부틸 (tert-Butyl)기, 디페닐메틸 (Diphenylmethyl)기, 2-클로로트리틸 (2-Chlorotrityl)기, 벤질 (Benzyl)기, 4-메톡시벤질 (4-Methoxybenzyl)기, 알릴 (Allyl)기, 터트-부틸옥시카르보닐 (tert-Butyloxycarbonyl)기, 아세틸 (Acetyl)기, 벤조일 (Benzoyl)기 등을 예시할 수 있으며, 메톡시메틸 (Methoxymethyl)기, 벤질옥시메틸 (Benzyloxymethyl)기, 트리페닐메틸 (Triphenylmethyl)기, 터트-부틸디메틸실릴 (tert-Butyldimethylsilyl)기, 트리페닐실릴 (Triphenylsily)기 또는 트리이소프로필실릴 (Triisopropylsilyl)기를 이용하는 것이 바람직하며, 2-클로로트리틸 (2-Chlorotrityl)기 또는 트리페닐메틸 (Triphenylmethyl)기를 이용하는 것이 보다 바람직하며, 아미드 보호기가 트리페닐메틸 (Triphenylmethyl)기를 이용하는 것이 가장 바람직하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
상기 화학식 I-b에서 R₃은 당 업계에서 통상적으로 이용하는 티올 보호기를 이용할 수 있다. 상기 티올 보호기는 메톡시메틸 (Methoxymethyl)기, 벤질옥시메틸 (Benzyloxymethyl)기, 트리페닐메틸 (Triphenylmethyl)기, 터트-부틸디메틸실릴 (tert-Butyldimethylsilyl)기, 트리페닐실릴 (Triphenylsily)기, 트리이소프로필실릴 (Triispropylsilyl)기, 파라-메톡시벤질 (para-Methylxybenzyl)기, 테트라히드로피란 (Tetrahydropyran)기, 테트라히드로퓨란 (Tetrahydrofuran)기, 터트-부틸 (tert-Butyl)기, 디페닐메틸 (Diphenylmethyl)기, 2-클로로트리틸 (2-Chlorotrityl)기, 벤질 (Benzyl)기, 4-메톡시벤질 (4-Methoxybenzyl)기, 알릴 (Allyl)기, 터트-부틸옥시카르보닐 (tert-Butyloxycarbonyl)기, 아세틸 (Acetyl)기, 벤조일 (Benzoyl)기 등을 예시할 수 있으며, 메톡시메틸 (Methoxymethyl)기, 벤질옥시메틸 (Benzyloxymethyl)기, 트리페닐메틸 (Triphenylmethyl)기, 터트-부틸디메틸실릴 (tert-Butyldimethylsilyl)기, 트리페닐실릴 (Triphenylsily)기 또는 트리이소프로필실릴 (Triisopropylsilyl)기를 이용하는 것이 바람직하며, 2-클로로트리틸 (2-Chlorotrityl)기 또는 트리페닐메틸 (Triphenylmethyl)기를 이용하는 것이 보다 바람직하며, 아미드 보호기가 트리페닐메틸 (Triphenylmethyl)기를 이용하는 것이 가장 바람직하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
상기 화학식 I-b에서 R₄은 당 업계에서 통상적으로 이용하는 카르복실산의 수산기 보호기를 이용할 수 있다. 상기 티올 보호기는 메톡시메틸 (Methoxymethyl)기, 벤질옥시메틸 (Benzyloxymethyl)기, 트리페닐메틸 (Triphenylmethyl)기, 터트-부틸디메틸실릴 (tert-Butyldimethylsilyl)기, 트리페닐실릴 (Triphenylsily)기, 트리이소프로필실릴 (Triispropylsilyl)기, 파라-메톡시벤질 (para-Methylxybenzyl)기, 테트라히드로피란 (Tetrahydropyran)기, 테트라히드로퓨란 (Tetrahydrofuran)기, 터트-부틸 (tert-Butyl)기, 디페닐메틸 (Diphenylmethyl)기, 2-클로로트리틸 (2-Chlorotrityl)기, 벤질 (Benzyl)기, 4-메톡시벤질 (4-Methoxybenzyl)기, 알릴 (Allyl)기, 터트-부틸옥시카르보닐 (tert-Butyloxycarbonyl)기, 아세틸 (Acetyl)기, 벤조일 (Benzoyl)기 등을 예시할 수 있으며, 메톡시메틸 (Methoxymethyl)기, 벤질옥시메틸 (Benzyloxymethyl)기, 트리페닐메틸 (Triphenylmethyl)기, 터트-부틸디메틸실릴 (tert-Butyldimethylsilyl)기, 트리페닐실릴 (Triphenylsily)기 또는 트리이소프로필실릴 (Triisopropylsilyl)기를 이용하는 것이 바람직하며, 터트-부틸 (tert-Butyl) 또는 트리페닐메틸 (Triphenylmethyl)기를 이용하는 것이 보다 바람직하며, 티올 보호기가 터트-부틸 (tert-Butyl)기를 이용하는 것이 가장 바람직하지만 이에 국한되는 것은 아니다.
이하, 상기 합성 방법을 단계별로 좀 더 상세히 설명한다.
고체상 펩타이드 합성방법은;
1) 라이신이 결합된 레진을 Swelling하고 보호화된 두 번째 서열의 아미노산을 레진에 붙이는 단계;
2) 아미노산 보호기(N-말단의 아미노기)를 염기(피페리딘)로 처리하여 제거하고 레진을 세척하는 단계;
3) 결합을 위한 시약과 함께 보호화된 아미노산을 세척된 레진에 반응시켜 결합하는 단계;
4) 상기 2) 및 3)의 단계를 반복하여 서열 순서대로 합성하는 단계;
5) 레진 및 구성 아미노산들의 보호기를 동시에 제거하는 단계;
6) 펩타이드를 용매로 고체화하여 얻은 다음 정제하는 단계; 및
7) 정제된 펩타이드를 농축하고 동결건조하여 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
단계 1)에 있어서, 사용할 수 있는 레진으로는 2-클로로트리틸클로라이드 레진 (2-Chlorotritylchloride Resin), 왕 레진 (Wang Resin), 디에이치피피 레진 (DHPP Resin, 4-(1',1'-dimethyl-1'-hydroxypropyl)phenoxyacetyl alanyl aminomethyl polystyrene), 피디디엠 레진 (PDDM Resin, Diphenyldiazomethane Resin), 사스린 레진 (SASRIN Resin, 2-Methoxy-4-alkoxybenzyl alcohol Resin)으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 것을 들 수 있다.
단계 1)에 있어서, 사용되는 용매로는 디클로로메탄 (Dichloromethane), N,N-디메틸포름아마이드 (N,N-Dimethylformamide), N,N-디메틸아세트아마이드 (N,N-Dimethylacetamide), N-메틸피롤리돈 (N-Methylpyrrolidone), 클로로포름 (Chloroform), 1,2-디클로로에탄 (1,2-Dichloroethane), 테트라히드로퓨란 (Tetrahydrofurane), 1,4-디옥산 (1,4-Dioxane), 아세토니트릴 (Acetonitrile), 메탄올 (Methanol), 에탄올 (Ethanol), 이소프로판올 (Isopropanol), 에틸렌 글리콜 (Ethylene glycol), 메틸 아세테이트 (Methyl acetate), 에틸 아세테이트 (Ethyl acetate) 등으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 것을 들 수 있다.
단계 2)에 있어서, 사용되는 보호기를 제거하는 염기로는 피페리딘 (Piperidine), 피롤리딘 (Pyrrolidine), 피페라진 (Piperazine), DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 4-메틸피페리딘 (4-Methylpiperidine), 몰포린 (Morpholine), 1-메틸-3-부틸이미다졸리윰 테트라플로오로보란 (1-methyl-3-butyl imidazolium BF4), 에탄올아민 (Ethanolamine), 시클로헥실아민 (Cyclohexylamine), 트리스(2-아미노에틸)아민 (Tris(2-aminoethyl)amine), 1,3-디시클로헥산비스-(메틸아민) (1,3-Dicyclohexanebis-(methylamine)), 1,4-비스-(3-아미노프로필)피페라진 (1,4-Bis-(3-aminopropyl)piperazine), 디에틸아민 (Diethylamine), 4-디메틸아미노피리딘 (4-Dimethylaminopyridine) 등의 유기 염기 및 수산화 리튬 (Lithium hydroxide), 수산화 나트륨 (Sodium Hydroxide), 수산화 칼슘 (Calcium Hydroxide), 수산화 칼륨 (Potassium Hydroxide) 등의 무기염기로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 것을 들 수 있다.
단계 3)에 있어서, 보호화된 아미노산이 결합할 때 사용하는 시약으로는 DCC (N,N-Dicyclohexylcarbodiimide), DIC (N,N-Diisopropylcarbodiimide), BOP (Benzotriazole-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate), PyBOP (Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate), PyBrOP (Bromo-tripyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate), PyAOP (7-Aza-benzotriazol-1-yloxy-tripyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate), PyOxim (Ethyl cyano(hydooxyimino)acetato-O2)-tri-(1-pyrrolidinyl)-phosphonium hexafluorophosphate), HBTU (O-Benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphate), HCTU (2-(6-Chloro-1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N',-tetramethylaminium hexafluorophosphate), HDMC (N-[(5-chloro-1H-benzotriazol-1-yl)-dimethylamino-morpholino]-uronium hexafluorophosphate N-oxide), TBTU (O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborate), HATU (2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphatemethanaminium), TATU (2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroboratemethanaminium), CDI (carbonyldiimidazole), COMU (1-[1-(Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene-aminooxy)-dimethylamino-morpholino]-uronium hexafluorophosphate), TOTT (2-(1-Oxy-pyridin-2-yl)-1,1,3,3-tetramethyl-isothiouronium tetrafluoroborate), EDCㅇHCl (N-(3-dimethylaminopropyl)-N`-ethylcarbodiimide hydrochloride), TFFH (Tetramethylfluoroformamidinium hexafluorophosphate), EEDQ (N-Ethoxycarbony-2-ethoxy-1,2-dihydro-quinoline), T3P (2-Propanephosphonic acid anhydride), DEPBT (3-(diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-one), Oxyma (Ethyl cyanohydroxyiminoacetate), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole), HOOBt(HODhbt, Hydroxy-3,4-dihydro-4-ox-1,2,3-benzo-triazine), BTC (bis-Trichloromethylcarbonate or Triphosgene), CDI (1,1'-Carbonyldiimidazole), 6-ClHOBt (1-Hydroxy-6-chloro-benzotriazole), HOAt (1-Hydroxyazabenzotriazole) HOSu (N-Hydroxysuccinimide) 등으로 구성된 군에서 선택되는 1 이상의 것을 들 수 있다.
단계 5)에 있어서, 레진 및 아미노산의 보호기를 동시에 제거하는 과정은 산성 용액의 존재 하에서 수행한다. 상기 산성 용액은 TFA/phenol/water/TIPS (88/5/5/2), TFA/phenol/water/thioanisole/EDT (82.5/5/5/5/2.5), TFA/phenol/water/thioanisole/1-decanethiol (82.5/5/5/5/2.5), TFA/DTT/water/TIPS (88/5/5/2), TFA-DODT-TIS-anisole-water (183:5:2:5:5, v/v), TFA/phenol (95/5), TFA/phenol/Methanesulfonic acid (95/2.5/2.5), TFA/thioanisole/EDT/anisole (90/5/3/2), TFA/TES (95/5), TFA/water (95/5), TFA/DCM/indole (70/28/2), TFA/TIPS/water (95/2.5/2.5) 등의 용액을 예시할 수 있다.
단계 6)에 있어서, Crude 펩타이드를 정제할 때 사용하는 용매로는 메탄올 (Methanol), 에탄올 (Ethanol), 이소프로판올 (Isopropanol), 아세토니트릴 (Acetonitrile) 및 정제수의 혼합용액이며, 이때 사용하는 산으로는 삼불화아세트산 (Trifluoroacetic acid), 아세트산 (Acetic acid), 포름산 (Formic acid)를 0.1% 내지 5% 이내로 사용하여 정제할 수 있다.
상기 작용기에 대한 보호기는 "Protecting Groups in Organic Synthesis (Greene and Wuts, John Wiley & Sons, 1991)"에 상세히 기재되어 있다.
본 명세서에서 용어 "펩타이드"는 펩타이드 결합에 의해 아미노산 잔기들이 서로 결합되어 형성된 선형의 분자를 의미한다.
본 발명에 따른 신규한 펩타이드는 강력한 항산화 활성(도 3)이 있고, 또한 우수한 티로시나제 저해 활성(도 4)이 있었다.
따라서, 또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 신규한 펩타이드를 포함하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물은 약학용, 화장용 또는 건강기능식품용으로 활용 가능하다.
상기 펩타이드를 포함하는 약학용 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 펩타이드를 함유하는 약학용 조성물에 함유될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오즈, 덱스트로즈, 수크로스, 덱스트린, 말토덱스트린, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제되나, 이에 제한되지 않는다.
상기 펩타이드를 포함하는 화장용 조성물은 피부 등에 사용할 수 있고, 피부 미백 효과를 위하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화장용 조성물에 포함되는 펩타이드의 함량은 용도, 적용 형태, 사용 목적 및 소망하는 효과에 따라서 적절히 조절 가능하며, 함량 대비 효과를 고려하여, 예컨대 전체 조성물 중량에 대하여 0.0001 내지 99.9 중량% 이내에서 사용할 수 있다.
본 발명의 피부 미백용 조성물은 비경구로 투여할 수 있으며, 경피에 도포에 의한 국부 투여 (Topical application) 방식으로 적용될 수 있다.
상기 화장용 조성물은 피부 및 두피에 경피적으로 적용되고, 기초 화장품, 가슴 및 둔부 전용 크림, 메이크업 화장품, 바디 제품, 면도용 제품, 모발 제품 등을 포함한 모든 화장품 제품의 제조에 사용 가능한 조성물을 의미하는 것으로, 경구제, 스프레이, 현탁액, 유액, 크림, 젤, 폼 등의 형태로 제제화된 것일 수 있으나 그 형태에 특별한 제한이 없다.
또한, 상기 화장용 조성물은 유연 화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양 크림, 마사지크림, 아이크림, 아이 에센스, 에센스, 클렌징크림, 클렌징로션, 클렌징폼, 클렌징 워터, 팩, 파우더, 보디로션, 보디 크림, 보디 에센스, 보디 세정제, 자외선 차단 크림, 염모제, 샴푸, 린스, 치약, 구강 청정제, 로션, 연고, 젤, 크림, 패치 및 분무제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형을 가지는 것을 포함한다.
상기 펩타이드를 포함하는 기능성 식품 조성물은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품이라 함은, 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 본 발명의 피부 미백용 조성물은 상기 유효성분 이외에 통상의 제품화 및 제제화에 사용 가능한 모든 종류의 성분, 예컨대 향료, 색소, 살균제, 산화 방지제, 방부제, 보습제, 점증제, 부형제, 희석제, 무기염류 및 합성 고분자 물질 등을 추가로 포함할 수 있으며, 그 종류와 함량은 최종 산물의 용도 및 사용 목적에 따라 적절하게 조절할 수 있다.
본 발명의 신규한 펩타이드는 항산화 활성 및 티로시나제 저해활성이 우수하여 피부 미백 효과가 뛰어나므로, 인체 적용시 본래의 기능을 효과적으로 발휘할 수 있어, 의약, 화장품, 기능성 식품 분야에서 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 멜라닌의 생성 경로를 나타낸 설명도이다.
도 2는 본 발명의 실시 예에 따른 항산화 활성 및 티로시나제 저해활성을 갖는 펩타이드를 합성하는 공정도이다.
도 3은 본 발명에 따른 신규한 펩타이드의 항산화 활성을 평가한 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 신규한 펩타이드의 티로시나제 저해 활성을 평가한 결과이다.
도 2는 본 발명의 실시 예에 따른 항산화 활성 및 티로시나제 저해활성을 갖는 펩타이드를 합성하는 공정도이다.
도 3은 본 발명에 따른 신규한 펩타이드의 항산화 활성을 평가한 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 신규한 펩타이드의 티로시나제 저해 활성을 평가한 결과이다.
본 명세서에서 특별한 표시가 없는 한, 아미노산 및 보호기의 지정에 사용되는 약어는 IUPAC-IUB의 생화학 용어 위원회 (Commission of Biochemical Nomenclature)에서 권장하는 용어에 기초한다 (Biochemistry, 11:1726-1732(1972); Pure & Appl. Chem., Vol. 56, No. 5, pp. 595-624, 1984).
본 명세서에서 사용한 보호기 및 아미노산의 약어는 다음과 같다:
β-Ala: 베타-알라닌 (β-Alanine)
AcOH: 아세틱 엑시드 (Acetic acid)
Cys: 시스테인 (Cysteine)
DCM: 디클로로메탄 (Dichloromethane)
DMF: 디메틸포름아미드 (N,N-Dimethylformamide)
DMSO: 디메틸설폭시드 (Dimethylsulfoxide)
DTT: 디티올쓰레이톨 (Dithiolthreitol)
EDT: 1,2-에탄디티올 (1,2-Ethanedithiol)
Gly: 글라이신 (Glycine)
γ-Glu: 감마-글루타믹 산 (γ-Glutamic acid)
His: 히스티딘 (Histidine)
HPLC: 고성능액체크로마토그래피 (High Performance Liquid Chromatography)
Lys: 라이신 (Lysine)
Boc: 터트-부틸옥시카르보닐기 (tert-Butyloxycarbonyl)
OtBu: O-터트-부틸(O-tert-Butyl)
t-Bu: 터트-부틸 (tert-Butyl)
Fmoc: 9-플루오레닐옥시카보닐 (9-Fluorenyloxycarbonyl)
Trt: 트리페닐메틸 (또는 트리틸) (Triphenylmethyl or Trityl)
Pbf: 2,2,4,6,7-펜타메틸-디히드로벤조퓨란-5-설포닐 (2,2,4,6,7-Pentamethyl-dihydrobenzofuran-5-sulfonyl)
Pmc: 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐 (2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl)
Mtr: 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐-설포닐 (4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-sulfonyl)
TIS: 트리이소프로필실란 (Triisopropylsilane)
Tos: 파라-톨루엔설포닐 (para-Toluenesulfonyl)
TES: 트라이에틸실란 (Triethylsilane)
TFA: 트라이플루오로아세틱 엑시드 (Trifluoroacetic acid)
TIPS: 트리이소프로필실란 (Triisopropylsilane)
이하, 본 발명을 실시 예에 의해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시 예. 화학식 I로 표시되는 펩타이드의 제조
본 명세서 전체에 거쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 한 고체/고체는 (중량/중량) %, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.
실시 예 1 : H-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진의 제조
[화학식 2]
H-Lys(Boc)-Wang 레진 100g (치환율=0.5, 50 mmole)이 들어있는 반응기에 Fmoc-His(Trt)-OH (분자량 = 619.7 g/mol, 93.0g, 150 mmole)과 Oxyma (Ethyl cyanohydroxyiminoacetate, 분자량 = 142.11 g/mol, 23.45 g, 165 mmole)을 THF 500 ml에 용해한 다음 투입하였다. 혼합된 반응액에 DIC (분자량 = 126.2 g/mol, 20.82 g, 165 mmole)을 서서히 적가한 다음 상온에서 4시간 동안 서서히 교반하였다. 레진을 THF 500 ml으로 2회 세척한 후, 20% 피페리딘/THF 용액 500 ml를 더하고 15분 동안 교반하였다. 감압 여과하여 반응액을 제거하고, 레진을 동일하게 1회 더 처리한다. THF 500 ml으로 총 6회 레진을 세척한 후 화학식 2로 표시되는 H-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진을 수득하였다 (수율 >99%).
실시 예 2 : H-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진의 제조
[화학식 3]
H-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진 (50 mmole)이 들어있는 반응기에 Fmoc-Gly-OH (분자량 = 297.3 g/mol, 44.6 g, 150 mmole)과 Oxyma (Ethyl cyanohydroxyiminoacetate, 분자량 = 142.11 g/mol, 23.45 g, 165 mmole)을 THF 500 ml에 용해한 다음 투입하였다. 혼합된 반응액에 DIC (분자량 = 126.2 g/mol, 20.82 g, 165 mmole)을 서서히 적가한 다음 상온에서 4시간 동안 서서히 교반하였다. 레진을 THF 500 ml으로 2회 세척한 후, 20% 피페리딘/THF 용액 500 ml를 더하고 15분 동안 교반하였다. 감압 여과하여 반응액을 제거하고, 레진을 동일하게 1회 더 처리한다. THF 500 ml으로 총 6회 레진을 세척한 후 화학식 3으로 표시되는 H-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진을 수득하였다 (수율 >99%).
실시 예 3 : H-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진의 제조
[화학식 4]
H-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진 (50 mmole)이 들어있는 반응기에 Fmoc-Cys(Trt)-OH (분자량 = 585.7 g/mol, 87.9 g, 150 mmole)과 Oxyma (Ethyl cyanohydroxyiminoacetate, 분자량 = 142.11 g/mol, 23.45 g, 165 mmole)을 THF 500 ml에 용해한 다음 투입하였다. 혼합된 반응액에 DIC (분자량 = 126.2 g/mol, 20.82 g, 165 mmole)을 서서히 적가한 다음 상온에서 4시간 동안 서서히 교반하였다. 레진을 THF 500 ml으로 2회 세척한 후, 20% 피페리딘/THF 용액 500 ml를 더하고 15분 동안 교반하였다. 감압 여과하여 반응액을 제거하고, 레진을 동일하게 1회 더 처리한다. THF 500 ml으로 총 6회 레진을 세척한 후 화학식 4로 표시되는 H-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진을 수득하였다 (수율 >98%).
실시 예 4 : H-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진의 제조
[화학식 5]
H-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진 (50 mmole)이 들어있는 반응기에 Fmoc-γ-Glu-(OtBu) (분자량 = 425.5 g/mol, 63.83 g, 150 mmole)과 Oxyma (Ethyl cyanohydroxyiminoacetate, 분자량 = 142.11 g/mol, 23.45 g, 165 mmole)을 THF 500 ml에 용해한 다음 투입하였다. 혼합된 반응액에 DIC (분자량 = 126.2 g/mol, 20.82 g, 165 mmole)을 서서히 적가한 다음 상온에서 4시간 동안 서서히 교반하였다. 레진을 THF 500 ml으로 2회 세척한 후, 20% 피페리딘/THF 용액 500 ml를 더하고 15분 동안 교반하였다. 감압 여과하여 반응액을 제거하고, 레진을 동일하게 1회 더 처리한다. THF 500 ml으로 총 6회 레진을 세척한 후 화학식 5로 표시되는 H-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진을 수득하였다 (수율 >99%).
실시 예 5 : H-β-Ala-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진의 제조
[화학식 6]
H-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진 (50 mmole)이 들어있는 반응기에 Fmoc-β-Ala-OH (분자량 = 311.3 g/mol, 46.7 g, 150 mmole)과 Oxyma (Ethyl cyanohydroxyiminoacetate, 분자량 = 142.11 g/mol, 23.45 g, 165 mmole)을 THF 500 ml에 용해한 다음 투입하였다. 혼합된 반응액에 DIC (분자량 = 126.2 g/mol, 20.82 g, 165 mmole)을 서서히 적가한 다음 상온에서 4시간 동안 서서히 교반하였다. 레진을 THF 500 ml으로 2회 세척한 후, 20% 피페리딘/THF 용액 500 ml를 더하고 15분 동안 교반하였다. 감압 여과하여 반응액을 제거하고, 레진을 동일하게 1회 더 처리한다. THF 500 ml으로 총 6회 레진을 세척한 후 화학식 6으로 표시되는 H-β-Ala-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진을 수득하였다 (수율 >99%).
실시 예 6 : H-Cys(Trt)-β-Ala-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc) -Wang 레진의 제조
[화학식 7]
H-β-Ala-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진 (50 mmole)이 들어있는 반응기에 Fmoc-Cys(Trt)-OH (분자량 = 585.7 g/mol, 87.9 g, 150 mmole)과 Oxyma (Ethyl cyanohydroxyiminoacetate, 분자량 = 142.11 g/mol, 23.45 g, 165 mmole)을 THF 500 ml에 용해한 다음 투입하였다. 혼합된 반응액에 DIC (분자량 = 126.2 g/mol, 20.82 g, 165 mmole)을 서서히 적가한 다음 상온에서 4시간 동안 서서히 교반하였다. 레진을 THF 500 ml으로 2회 세척한 후, 20% 피페리딘/THF 용액 500 ml를 더하고 15분 동안 교반하였다. 감압 여과하여 반응액을 제거하고, 레진을 동일하게 1회 더 처리한다. THF 500 ml으로 총 6회 레진을 세척한 후 화학식 7로 표시되는 H-Cys(Trt)-β-Ala-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진을 수득하였다 (수율 >99%).
실시 예 7 : H-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-β-Ala-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-Gly- His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진의 제조
[화학식 8]
H-Cys(Trt)-β-Ala-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진 (50 mmole)이 들어있는 반응기에 Fmoc-Glu-(OtBu) (분자량 = 425.5 g/mol, 63.83 g, 150 mmole)과 Oxyma (Ethyl cyanohydroxyiminoacetate, 분자량 = 142.11 g/mol, 23.45 g, 165 mmole)을 THF 500 ml에 용해한 다음 투입하였다. 혼합된 반응액에 DIC (분자량 = 126.2 g/mol, 20.82 g, 165 mmole)을 서서히 적가한 다음 상온에서 4시간 동안 서서히 교반하였다. 레진을 THF 500 ml으로 2회 세척한 후, 20% 피페리딘/THF 용액 500 ml를 더하고 15분 동안 교반하였다. 감압 여과하여 반응액을 제거하고, 레진을 동일하게 1회 더 처리한다. THF 500 ml으로 총 6회 레진을 세척한 후 화학식 8로 표시되는 H-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-β-Ala-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진을 수득하였다 (수율 >99%).
실시 예 8 : Crude H-γ-Glu-Cys-β-Ala-γ-Glu-Cys-Gly-His-Lys-OH의 제조
H-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-β-Ala-γ-Glu-(OtBu)-Cys(Trt)-Gly-His(Trt)-Lys(Boc)-Wang 레진을 반응기에 투입하고 냉각된 TFA/EDT/TIS/water (92.5/2.5/2.5/2.5) 용액 2 L를 서서히 부어 넣은 다음 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 받아낸 다음 냉각된 디에틸에테르 8 L에 반응액을 서서히 적가하여 펩타이드를 석출시켰다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음 여과하여 펩타이드를 회수하였다. 최대한 용매를 감압 제거한 다음 진공 건조기에서 5시간 동안 건조 시킨다. 거의 백색의 Crude peptide 42.27 g을 수득하였다. (분자량 875.97g/mol, Crude peptide 순도 78.5%, 수율 96.4%)
실시 예 9 : H-γ-Glu-Cys-β-Ala-γ-Glu-Cys-Gly-His-Lys-OH의 제조
[화학식 I]
상기 실시 예 8에서 수득한 Crude 펩타이드 42.27 g을 정제수에 용해한 다음 0.46μm membrane 여과하였다. 여과액을 산업용 HPLC (230 nm, 500 ml/분, 10 미크론 C18 컬럼에서 20분 내에 0.1% TFA 내 아세토니트릴 초기농도 5%에서 65%로 증가)로 반복 주입한 후 분리 정제하여 화학식 I로 표시되는 펩타이드, 19.28 g (수율: 45.6%, 순도: 98.5%)을 수득하였다.
실험 예 1: 신규 펩타이드 항산화능 평가 (ABTS 라디칼 소거 활성 평가)
실시예 9에서 수득한 펩타이드 소재의 항산화 활성평가를 위하여 ABTS (2,2′-Azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid) diammonium salt)를 Potassium persulfate와 반응시켜 ABTS를 라디칼 상태로 산화시켜, 짙은 청색을 형성시켰다.
이후 항산화 소재와의 반응시키면 색을 잃어 투명해지는 원리를 이용하여 well plate reader 상에서 흡광도를 측정하여 항산화력을 측정하였다. 우선 ABTS와 potassium persulfate를 증류수에 녹여 각각 14 mM과 4.9 mM의 농도로 준비하고 1:1로 혼합하고 알루미늄 호일로 빛을 차단한 상태로 상온에서 12시간 동안 반응시켰다.
해당 용액을 1X PBS로 약 50배 희석하여 흡광광도계로 734 nm에서의 흡광도를 측정했을 때 값이 0.7(±0.02)이 되도록 하여 ABTS 라디칼 용액을 준비하고, 96 well plate에 여러 농도의 시료 10 μL와 ABTS 라디칼 용액 190μL을 넣고 알루미늄 호일로 차광하여 상온에서 5분간 방치한 후 734 nm에서의 흡광도를 측정하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 펩타이드는 100μM농도 이상에서 항산화 활성이 우수한 것을 알 수 있었다.
실험 예 2: 타이로시나제 활성 저해 시험(Tyrosinase inhibition assay)
시료를 정제수에 녹이고, 타이로시나제 활성 저해를 확인할 수 있는 농도범위를 설정하여 희석하되 최소 5개의 농도가 되도록 처리하고 시험시료의 농도는 구체적으로 명시하였다. 시험관에 0.1 M 인산염완충액(pH 6.5) 220 μL, 시료액 20 μL, 머쉬룸 타이로시나제액(1500 U/mL∼2000U/mL) 20 μL를 순서대로 넣었다. 이 액에 1.5 mM 타이로신액 40 μL를 넣고 37 ℃에서 10∼15분 동안 반응시킨 다음 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 활성저해율이 50%일 때의 시료 농도(IC50)를 적절한 프로그램을 이용하여 산출후, 시료액 대신 시료를 녹인 용매를 사용하여 공시료 액으로 하여 보정하였다. 양성대조군으로는 알부틴을 사용하여 그 결과를 비교하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
타이로시나제 활성저해율(%)=100-[(b-b')/(a-a')]×100
·a : 공시료액의 반응 후의 흡광도
·b : 시료액의 반응 후의 흡광도
·a', b' : 타이로시나제 대신 완충액으로 대체하여 측정한 흡광도
도 4에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 펩타이드는 농도에 따라 티로시나제 저해활성이 우수한 것을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당 업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
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