KR102489293B1 - 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민의 고순도 정제 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (a) 반응기에 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민, 메탄올 및 진한 염산을 환류교반한 후 냉각하고, 여과하여 선형 트리에틸렌테트라민(L-TETA) 염산염을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 제조된 트리에틸렌테트라민 염산염을 에탄올, 수산화나트륨과 교반하고 여과한 후, 진공 농축하는 단계를 포함하는, 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민의 고순도 정제 방법을 제공한다.

Description

공업용 등급의 트리에틸렌테트라민의 고순도 정제 방법{High purification of technical grade triethylenetetramine}

본 발명은 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민을 고순도로 정제하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라 고순도로 정제된 트리에틸렌테트라민은 약학적으로 윌슨병(Wilson's disease)의 치료제로 이용될 수 있다.

트리에틸렌테타라민(Triethylenetetramine, TETA)은 하기 화학식 1로 표시되는 N,N'-Bis(2-aminoethyl)-1,2-ethanediamine의 일반명이며, 약학적으로는 ‘트리엔틴(trientine)’으로도 명칭된다.

[화학식 1]

트리에틸렌테타라민은 19세기에 이미 합성법이 알려진 화합물이다(A. W. von Hoffmann, Ber. 23, 3711 (1890); J. van Alphen, Rec. Trav. Chim. 55, 412 (1936); G. D. Jones et al., J. Org. Chem. 9, 125 (1944)).

트리에틸렌테타라민은 공업적으로는 에폭시 경화제, 열경화성 수지, 윤활유 첨가제, 구리와 니켈의 분석시약으로 사용된다.

트리에틸렌테타라민의 공업적 생산은 다양한 공정이 알려져 있으나, 가장 일반적으로 사용되는 공정은 'EDC' 공정과 'RA' 공정이다. EDC 공정은 이염화에틸렌(ethylene dichloride, EDC)과 암모니아(NH₃)을 반응시킨 후 수산화나트륨(NaOH)으로 중화하여 에틸렌아민류 화합물을 생성하는 것으로 분별증류에 따라 EDA(Ethylenediamine), DETA(Diethylenetriamine), TETA(Triethylenetetramine), TEPA(Tetraethylenepentamine) 등 다양한 폴리에틸렌폴리아민이 생산된다. RA 공정은 불균일 촉매 상에서 암모니아(NH₃)를 사용하여 모노에탄올아민(MEA)의 환원성 아민화((reductive amination)시켜 폴리에틸렌폴리아민을 생성하는 것으로 주로 DETA나 DETA과 같은 저분자량의 에틸렌아민 생산에 적합하다.

이러한 공업적 방법에 의해 제조되는 공업적 등급의 트리에틸렌테트라민(technical grade TETA)은 플랜트 단위의 연속 공정에서 대량 생산이 가능하고, 제조 비용도 저렴한 장점을 가지나, 후술하는 바와 같이 목적하는 화합물 예컨대, 선형 구조(linear structure) 화합물 뿐 아니라 목적하지 않은 가지형 구조(branched structure) 화합물, 고리형(cyclic structure) 화합물 등이 불순물로 다량 존재하게 된다.

공업적 등급의 TETA는 하기와 같이 linear TETA(L-TETA), TAEA, PEEDA, DAEP의 4가지 화합물의 공비 혼합물(azeotrope)로 이루어져 있다. 합성 방법, 조건에 따라 차이는 있으나, 공업적 등급의 TETA 중 선형 TETA의 함량은 50~70% 정도로 낮으며, 이들 혼합물의 끊는점이 비슷하여 분별증류를 통해 목적화합물을 고순도로 정제하는 것은 매우 어렵다.

트리엔틴 중염산염(Triethylenetetramine dihydrochloride, trientine dihydrochloride)의 제조법은 1972년 알려졌고(H. B. Dixon et al., Lancet 1, 853 (1972)), 생쥐실험에서 구리(copper)의 대사에 관여하는 것이 밝혀졌으며(F. W. Sunderman et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 38, 177 (1976)), 약리적으로는 구리에 대한 킬레이트제로 작용하여 윌슨병(Wilson's disease) 치료제로 사용되고 있다(J. M. Walshe, Prog. Clin. Biol. Res. 34, 271 (1979); R. H. Haslam et al., Dev. Pharmacol. Ther. 1, 318 (1980); J. M. Walshe, Lancet 1, 643 (1982)).

약학적으로 이용되는 트리엔틴은 99.8% 이상의 고순도를 가져야 하는 데, 상술한 바와 같이 공업적 등급의 TETA는 L-TETA, TAEA, PEEDA, DAEP의 혼합물로서 L-TETA 만을 고순도로 정제하는 것은 매우 어렵다.

따라서, 공업적 등급이 아닌 약학적으로 이용될 수 있는 L-TETA 고순도 합성법은 여러 문헌들이 제시되어 있다.

미국특허등록 US 4,550,209 및 US 5,225,599는 에틸렌디아민(ethylenediamine)과 에탄올아민(ethanolamine)으로부터 트리엔틴을 합성하는 방법을 개시하고 있다.

미국특허등록 US 7,582,796 및 US 8,394,992는 하기 반응식 1에 보이는 바와 같이, 에틸렌디아민(화학식 15), 시안화칼륨 및 알데히드를 반응시켜 니트릴 화합물(14)을 제조하고, 페닐알데히드를 이용하여 아민을 보호한 다음(화학식 13), 아민화(화학식 12), 페닐 치환(화학식 11)을 거쳐 트리엔틴염을 제조하는 방법을 개시하고 있으나, 공정이 복잡하고, 수율이 낮아 수율을 높이기 위해서는 복잡한 과정을 거쳐야 한다.

[반응식 1]

대한민국 특허등록 제10-1757683호는 하기 반응식 2에 보이는 바와 같이, 벤자딘(화학식 4)과 N,N’디벤질-2-할로에틸아민(화학식 5)을 반응시킨 후 수소 가스와 반응시켜 L-TETA(화학식 1)를 제조하는 방법을 개시하고 있다.

[반응식 2]

종래의 L-TETA 합성법은 여러 단계의 반응을 통해 합성해야 하기 때문에 공정이 복잡하고, 제조 비용이 높은 단점이 있다.

본 발명의 목적은 종래 기술에 비해 간단한 방법으로 고순도의 L-TETA를 제조하는 방법을 제공하고자 한다.

본 발명은 (a) 반응기에 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민, 메탄올 및 진한 염산을 환류교반한 후 냉각하고, 여과하여 선형 트리에틸렌테트라민(L-TETA) 염산염을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 제조된 트리에틸렌테트라민 염산염을 에탄올, 수산화나트륨과 교반하고 여과한 후, 진공 농축하는 단계를 포함하는, 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민의 고순도 정제 방법을 제공한다.

일 양태에서, 상기 (a)단계에서, 상기 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민과 진한 염산의 당량비는 바람직하게는 1:3~1:8, 더 바람직하게는 1:4~1:6일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

일 양태에서, 상기 (a)단계에서, 환류교반 후 냉각 온도는 15~30℃, 바람직하게는 약 20℃일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

일 양태에서, 상기 (a)단계에서, 상기 선형 트리에틸렌테트라민(L-TETA) 염산염은 선형 트리에틸렌테트라민(L-TETA) 4염산염일 수 있다.

일 양태에서, 상기 (a)단계에서, 상기 여과 공정 후 여과 고체를 메탄올과 환류교반한 후 냉각하고 여과하는 단계를 더 포함할 수 있다.

일 양태에서, 상기 (a)단계에서, 상기 여과 공정 후 진공 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.

일 양태에서, 상기 (b)단계에서, 상기 트리에틸렌테트라민의 염산염과 수산화나트륨의 당량비는 2:1 내지 1:2일 수 있다.

일 양태에서, 상기 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민 중 선형 트리에틸렌테트라민의 함량은 40~90%, 바람직하게는 50~80%, 더욱 바람직하게는 60~75%이나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 양태에서, 정제된 선형 트리에틸렌테트라민의 순도는 99.5% 이상, 바람직하게는 99.8% 이상, 더욱 바람직하게는 99.9% 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

한편, 본 발명은 상기 제조된 선형 트리에틸렌테트라민과 진한 염산을 1:2 당량비로 환류교반한 후 냉각, 여과 및 건조하는 단계를 포함하는, 트리엔틴 중염산염 제조 방법을 제공한다.

종래의 L-TETA 합성법은 여러 단계의 반응을 통해 합성해야 하기 때문에 공정이 복잡하고, 제조 비용이 높은 반면, 본 발명에 따른 방법은 합성이 아닌 공업용 등급의 TETA로부터 L-TETA만 HCl 염으로 만들고 정제함으로써, 그 방법이 간단하면서도 낮은 비용으로 고순도의 L-TETA를 얻을 수 있는 장점이 있다.

도 1은 공업용 등급의 TETA의 GC 분석 결과이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에 따라 정제된 Crude L-TETA 염산염의 GC 분석 결과이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에 따라 정제된 정제품 L-TETA 염산염의 GC 분석 결과이다.
도 4은 본 발명의 실시예 1에 따라 정제된 L-TETA의 GC 분석 결과이다.

본 발명에 있어서, '공업용 등급의 트리에틸렌테트라민'(technical grade triethylenetetramine)은 선형 트리에틸렌테트라민(linear triethylenetetramine, L-TETA) 뿐 아니라 이의 이성질체(isomer) 또는 불순물이 포함된 화합물을 의미한다.

본 발명은 (a) 반응기에 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민, 메탄올 및 진한 염산을 환류교반한 후 냉각하고, 여과하여 선형 트리에틸렌테트라민(L-TETA) 염산염을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 제조된 트리에틸렌테트라민 염산염을 에탄올, 수산화나트륨과 교반하고 여과한 후, 진공 농축하는 단계를 포함하는, 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민의 고순도 정제 방법을 제공한다.

일 양태에서, 본 발명에 따른 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민의 고순도 정제 방법은 하기 공정과 같다.

상기 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민은 제한되지는 않으나, 상술한 바와 같이 종래 EDC 공정 또는 RA 공정을 통해 제조될 수 있다.

일 양태에서, 상기 (a)단계에서, 상기 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민과 진한 염산의 당량비는 바람직하게는 1:3~1:8, 더 바람직하게는 1:4~1:6일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

일 양태에서, 상기 (a)단계에서, 환류교반 후 냉각 온도는 15~30℃, 바람직하게는 약 20℃일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

일 양태에서, 상기 (a)단계에서, 상기 선형 트리에틸렌테트라민(L-TETA) 염산염은 선형 트리에틸렌테트라민(L-TETA) 4염산염일 수 있다.

일 양태에서, 상기 (a)단계에서, 상기 여과 공정 후 여과 고체를 메탄올과 환류교반한 후 냉각하고 여과하는 단계를 더 포함할 수 있다.

일 양태에서, 상기 (a)단계에서, 상기 여과 공정 후 진공 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.

일 양태에서, 상기 (b)단계에서, 염산염과 수산화나트륨의 당량비는 2:1 내지 1:2일 수 있다.

일 양태에서, 상기 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민 중 선형 트리에틸렌테트라민의 함량은 40~90%, 바람직하게는 50~80%, 더욱 바람직하게는 60~75%이나, 이에 제한되는 것은 아니다.

일 양태에서, 정제된 선형 트리에틸렌테트라민의 순도는 99.5% 이상, 바람직하게는 99.8% 이상, 더욱 바람직하게는 99.9% 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

한편, 본 발명은 상기 제조된 선형 트리에틸렌테트라민과 진한 염산을 1:2 당량비로 환류교반한 후 냉각, 여과 및 건조하는 단계를 포함하는, 트리엔틴 중염산염 제조 방법을 제공한다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 공업용 등급의 TETA의 고순도 정제

공업용 등급의 TETA(Dow Chemical, USA)의 GC 분석 결과를 도 1 및 하기 표 1에 나타내었다.

	성분명	함량(%)
1	TAEA	5.081
2	TETA	69.403
3	PEEDA	14.016
4	DAEP	11.111

(a) 선형 트리에틸렌테트라민 4HCl 제조

반응기에 상기 공업용 등급의 TETA 100g과 메탄올 1000ml, 진한 염산 285ml를 투입하고 3시간 환류교반하고 20℃로 냉각하여 5시간 교반 후 여과하였다. 여과 고체(Crude)를 메탄올 500ml에 투입하고 1시간 환류 교반후 20℃로 냉각하여 3시간 교반 후 여과하고 50℃에서 12시간 진공 건조하여 선형 트리에틸렌테트라민(L-TETA) 4HCl 79.6g(정제품)(수율:61.3%)을 수득하였다.

상기 수득된 화합물의 GC 분석 결과를 도 2, 도 3 및 하기 표 2에 나타내었다.

	성분명	Crude	정제품
		함량(%)	함량(%)
1	TAEA	2.677	ND
2	TETA	96.554	100.000
3	PEEDA	0.770	ND
4	DAEP	ND	ND

도 3에 보이는 바와 같이, 선형 트리에틸렌테트라민(L-TETA)의 순도는 99.9% 이상으로 정제된 것을 알 수 있다.

(b) 선형 트리에틸렌테트라민 제조

반응기에 에탄올 1000ml, 수산화나트륨 40.0g을 투입 교반 용해시키고, 선형 트리에틸렌테트라민 4HCl 70.0g을 30℃이하에서 투입하고 4시간 교반하였다. 생성된 부산물을 여과하여 제거하고 여액은 80℃로 승온하여 진공 농축하여 에탄올을 제거하고 130~170℃로 승온하면서 진공 증류하여 선형 트리에틸렌테트라민 34.2g (수율:97.5%)을 수득하였다.

상기 수득된 화합물의 GC 분석 결과를 도 4 및 하기 표 3에 나타내었다.

	성분명	함량(%)
1	TAEA	ND
2	TETA	100.000
3	PEEDA	ND
4	DAEP	ND

도 4에 보이는 바와 같이, 선형 트리에틸렌테트라민(L-TETA)의 순도는 100.000%로 고순도로 정제된 것을 알 수 있다.

실시예 2: 트리엔틴 중염산염(trientine dihydrochloride)의 제조

반응기에 상기 실시예 1에서 제조된 선형 트리에틸렌테트라민 36.5g과 메탄올 400ml, 진한 염산 42ml를 투입하고 3시간 환류교반하고 20℃로 냉각하여 5시간 교반 후 여과하였다. 여과 고체를 메탄올 200ml에 투입하고 1시간 환류 교반후 20℃로 냉각하여 3시간 교반 후 여과하고 50℃에서 12시간 진공 건조하여 트리엔틴 중염산염 54.1g (수율:98.7%)을 수득하였다.

Claims (10)

1. (a) 반응기에 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민, 메탄올 및 진한 염산을 환류교반한 후 냉각하고, 여과하여 선형 트리에틸렌테트라민(L-TETA) 4염산염을 제조하는 단계; 및
   (b) 상기 제조된 트리에틸렌테트라민 염산염을 에탄올, 수산화나트륨과 교반하고 여과한 후, 진공 농축하는 단계를 포함하는,
   공업용 등급의 트리에틸렌테트라민의 고순도 정제 방법.
2. 삭제
3. 제1항에 있어서,
   상기 (a)단계에서, 환류교반 후 냉각 온도는 15~30℃인, 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민의 고순도 정제 방법.
4. 삭제
5. 제1항에 있어서,
   상기 (a)단계에서, 상기 여과 공정 후 여과 고체를 메탄올과 환류교반한 후 냉각하고 여과하는 단계를 더 포함하는, 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민의 고순도 정제 방법.
6. 제1항 또는 제5항에 있어서,
   상기 (a)단계에서, 상기 여과 공정 후 진공 건조하는 단계를 더 포함하는, 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민의 고순도 정제 방법.
7. 삭제
8. 제1항에 있어서,
   상기 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민 중 선형 트리에틸렌테트라민의 함량은 40~90%인, 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민의 고순도 정제 방법.
9. 제1항에 있어서,
   정제된 선형 트리에틸렌테트라민의 순도는 99.5% 이상인, 공업용 등급의 트리에틸렌테트라민의 고순도 정제 방법.
10. 제1항에서 제조된 선형 트리에틸렌테트라민과 진한 염산을 1:2 당량비로 환류교반한 후 냉각, 여과 및 건조하는 단계를 포함하는, 트리엔틴 중염산염 제조 방법.

Images