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KR102438541B1 - 거울상 이성질체적으로 풍부한 이속사졸린 화합물의 제조 방법 및 (s)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물 - Google Patents

거울상 이성질체적으로 풍부한 이속사졸린 화합물의 제조 방법 및 (s)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물 Download PDF

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KR102438541B1
KR102438541B1 KR1020217042747A KR20217042747A KR102438541B1 KR 102438541 B1 KR102438541 B1 KR 102438541B1 KR 1020217042747 A KR1020217042747 A KR 1020217042747A KR 20217042747 A KR20217042747 A KR 20217042747A KR 102438541 B1 KR102438541 B1 KR 102438541B1
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브뤼노 바이용
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뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 퀴닌계 키랄 상 전이 촉매를 사용하는, 거울상 이성질체가 풍부한 항기생충성 이속사졸린 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 퀴닌계 상 전이 촉매 및 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물 형태에 관한 것이다.

Description

거울상 이성질체적으로 풍부한 이속사졸린 화합물의 제조 방법 및 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물{Process for the Preparation of Enantiomerically Enriched Isoxazoline Compounds - Crystalline Toluene Solvate of (S)-Afoxolaner}
본 발명은 거울상 이성질체가 풍부한 이속사졸린 화합물의 입체 선택적 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 (S)-아폭솔라너의 신규의 결정질 톨루엔 용매화물이 제공된다. 본 발명은 또한 신규의 퀴닌계 키랄 상 전이 촉매 및 신규의 촉매의 제조 방법을 제공한다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016 년 4 월 6 일 출원된 미국 가출원 제 62/319,207 호에 대하여 우선권을 주장하며, 이것은 본원에서 참고로 인용된다.
포유류 및 조류와 같은 동물은 종종 기생충 침입/감염에 민감하다. 이들 기생충은 곤충과 같은 외부 기생충, 및 사상충 및 다른 벌레와 같은 내부 기생충일 수 있다. 고양이 및 개와 같은 가축 동물은 종종 하기의 외부 기생충 중 하나 이상이 침입한다:
- 벼룩 (예를 들어, 크테노세팔리데스 종 (Ctenocephalides spp.), 예컨대 크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis) 등);
- 참진드기 (예를 들어, 리피세팔루스 종 (Rhipicephalus spp.), 익소데스 종 (Ixodes spp.), 데르마센토르 종 (Dermacentor spp.), 암블리옴마 종 (Amblyomma spp.) 등);
- 진드기 (예를 들어, 데모덱스 종 (Demodex spp.), 사르코프테스 종 (Sarcoptes spp.), 오토덱테스 종 (Otodectes spp.) 등);
- 이 (예를 들어, 트리코덱테스 종 (Trichodectes spp.), 케일레티엘라 종 (Cheyletiella spp.), 리노그나투스 종 (Linognathus spp.) 등);
- 모기 (아에데스 종 (Aedes spp.), 쿨렉스 종 (Culex spp.), 아노펠레스 종 (Anopheles spp.) 등); 및
- 파리 (해마토비아 종 (Haematobia spp.), 무스카 종 (Musca spp.), 스토목시스 종 (Stomoxys spp.), 데르마토비아 종 (Dermatobia spp.), 코클리오미이아 종 (Cochliomyia spp.) 등).
벼룩은 동물 또는 인간의 건강에 악영향을 미칠 뿐만 아니라, 매우 많은 심리적인 스트레스를 유발하기 때문에, 특별한 문제이다. 더욱이, 벼룩은 또한 동물 및 인간에서, 개 촌충 (디필리디움 카니눔 (Dipylidium caninum)) 과 같은 병원체의 매개체이다.
유사하게, 참진드기는 또한 동물 또는 인간의 신체적 및 심리적 건강에 해로울 수 있다. 그러나, 참진드기와 관련된 가장 심각한 문제는, 이들이 인간 및 동물 모두에서 병원체의 매개체라는 점이다. 참진드기에 의해 유발되는 주요 질환은 보렐리아증 (보렐리아 부르그도르페리 (Borrelia burgdorferi) 에 의해 유발되는 라임 병), 바베시아증 (또는 바베시아 종 (Babesia spp.) 에 의해 유발되는 피로플라스마증) 및 리케치아증 (록키산 홍반 열로도 알려짐) 을 포함한다. 참진드기는 또한 숙주에서 염증 또는 마비를 유발하는 독소를 방출한다. 때로는, 이들 독소가 숙주에게 치명적이다.
마찬가지로, 농장 동물은 또한 기생충 침입에 민감하다. 예를 들어, 소는 많은 수의 기생충에 의해 영향을 받는다. 농장 동물 사이에서 매우 널리 퍼져 있는 기생충은 참진드기 속 리피세팔루스 (Rhipicephalus) (부필루스 (Boophilus)), 특히 종 미크로플루스 (microplus) (소 참진드기), 데콜로라투스 (decoloratus) 및 안눌라투스 (annulatus) 의 것이다. 리피세팔루스 (Rhipicephalus) (부필루스 (Boophilus)) 미크로플루스 (microplus) 와 같은 참진드기는, 이들이 농장 동물이 방목하는 목초지에서 살기 때문에, 방제하는 것이 특히 어렵다.
동물 및 인간은 또한, 예를 들어 촌충류 (촌충), 선충류 (회충) 및 흡충류 (편충 또는 흡충) 로서 분류되는 기생충의 그룹에 의해 가장 흔하게 발생하는 기생충병을 포함하는, 내부 기생충 감염으로부터 고통을 받고 있다. 이들 기생충은 동물의 영양에 부정적인 영향을 미치며, 돼지, 양, 말 및 소에서 심각한 경제적 손실을 야기할 뿐만 아니라, 가축 및 가금류에도 영향을 미친다. 동물 및 인간의 위장관에서 발생하는 다른 기생충은 안실로스토마 (Ancylostoma), 네카토르 (Necator), 아스카리스 (Ascaris), 스트론길로이데스 (Strongyloides), 트리키넬라 (Trichinella), 카필라리아 (Capillaria), 톡소카라 (Toxocara), 톡사스카리스 (Toxascaris), 트리쿠리스 (Trichuris), 엔테로비우스 (Enterobius), 및 혈액 또는 다른 조직 및 기관에서 발견되는 기생충, 예컨대 스트론길로이데스 (Strongyloides), 톡소카라 (Toxocara) 및 트리키넬라 (Trichinella) 의 사상충 및 여분의 장 단계를 포함한다.
최근에, 이속사졸 및 이속사졸린-함유 화합물은 동물에 유해한 기생충에 대해 효과적인 것으로 입증되었다. 예를 들어, US 7,964,204 및 US 8,410,153 (DuPont, 이들 모두는 본원에서 참고로 인용된다) 에는, 외부 기생충에 대해 활성인, 하기 화학식 (I) 에 따른 이속사졸린 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112021151071215-pat00001
특히 활성인 이속사졸린 화합물, 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복사미드는 비전매명 아폭솔라너로 알려져 있다. 아폭솔라너는 하기의 화학 구조를 갖는다:
Figure 112021151071215-pat00002
아폭솔라너
기생충성 곤충 및 거미류에 대해 매우 활성인 것으로 확인된 다른 이속사졸린 화합물은, 비전매명 플루랄라너 (US 7,662,972 참조, 이것은 본원에서 참고로 인용된다), 사롤라너 (US 8,466,15 참조, 이것은 본원에서 참고로 인용된다) 및 로틸라너 (예를 들어 US 8,383,659 참조, 이것은 본원에서 참고로 인용된다) 로 알려져 있다. 이들 화합물의 구조는 하기에 나타나 있다:
Figure 112021151071215-pat00003
플루랄라너
Figure 112021151071215-pat00004
사롤라너
Figure 112021151071215-pat00005
로틸라너
또한, 공개된 특허 출원 번호 US 2010/0254960 A1, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 A1, US 7,951,828 & US 7,662,972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1 및 WO 2007/075459 A2 및 미국 특허 제 7,951,828 호 (모두는 본원에서 참고로 인용된다) 는 다양한 다른 살기생충성 이속사졸린 화합물을 기재하고 있다.
상기에서 기술한 화합물의 이속사졸린 고리 상의 산소에 인접한 탄소 원자와 같은 키랄 4 차 탄소 원자를 갖는 이속사졸린 화합물은, 서로 거울상인 2 개 이상의 광학 이성질체 (거울상 이성질체) 를 갖는 것으로 당분야에서 공지되어 있다. 또한, 거울상 이성질체 중 하나가 다른 거울상 이성질체보다 활성인, 생물학적 활성 화합물의 경우가 때때로 있다. 또한, 생물학적 활성 화합물의 하나의 거울상 이성질체가 다른 거울상 이성질체보다 덜 독성인 경우가 때때로 있다. 그러므로, 광학 활성 화합물의 경우, 가장 활성이고 덜 독성인 거울상 이성질체 (유토머) 를 이용하는 것이 바람직하다. 그러나, 혼합물로부터 가장 활성인 거울상 이성질체의 단리는 비용이 많이 들며, 제조되는 라세미 혼합물의 절반까지의 폐기를 초래할 수 있다.
일부의 신코나 알칼로이드-유도된 상 전이 촉매를 사용하는, 특정한 거울상 이성질체가 풍부한 이속사졸린 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 예를 들어, US 2014/0206633 A1, US 2014/0350261 A1, WO 2013/116236 A1 및 WO 2014/081800 A1 (본원에서 참고로 인용된다) 은, 신코나 알칼로이드계 키랄 상 전이 촉매를 사용하는, 거울상 이성질체가 풍부한 특정한 이속사졸린 활성제의 합성을 기재하고 있다. 또한, Matoba et al., Angew. Chem. 2010, 122, 5898-5902 는, 특정한 살충성 이속사졸린 활성제의 키랄 합성을 기재하고 있다. 그러나, 이들 문헌은, 본원에 기재된 방법 및 특정한 촉매를 기재하지 않고 있다.
참고 인용
임의의 상기 출원, 및 여기에 또는 이들의 보호 동안에 인용된 모든 문헌 ("출원에 인용된 문헌"), 및 상기 출원에 인용된 문헌에 인용된 또는 참조된 모든 문헌, 및 여기에 인용된 또는 참조된 모든 문헌 ("여기에 인용된 문헌"), 및 상기 여기에 인용된 문헌에 인용된 또는 참조된 모든 문헌은, 여기에 또는, 여기에 참고로 인용되는 임의의 문헌에 언급된 임의의 제품에 대한 임의의 제조사의 지침, 설명, 제품 사양 및 제품 시트와 함께, 본원에서 참고로 인용되며, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
본 출원에서의 임의의 문헌의 인용 및 식별은, 이러한 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용 가능하다는 것을 인정하는 것은 아니다.
본 발명은 거울상 이성질체적으로 풍부한 항기생충성 이속사졸린 화합물의 제조 방법, 및 이들 방법에 유용한 신규의 상 전이 촉매에 관한 것이다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00006
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 염기 및 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb):
Figure 112021151071215-pat00007
(식 중, R 은 하나 이상의 아르알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 할로겐, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 브로실레이트, 노닐레이트, 트레실레이트 등을 포함하는, 반대 이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키는 것을 포함하는, 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 (I):
Figure 112021151071215-pat00008
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 본원에서 정의되며, 별표는 탄소 원자가 키랄 4 차 탄소 원자인 것을 나타낸다) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 (I) 의 항기생충성 화합물의 (S)-거울상 이성질체는 (R)-거울상 이성질체보다 외부 기생충 (예를 들어 벼룩 및 참진드기) 에 대해 보다 활성인 것으로 나타났다. 상기 화합물의 (S)-거울상 이성질체는 화학식 (IIIa) 의 상 전이 촉매를 사용할 때 주 생성물로서 제조되고, (R)-거울상 이성질체는 (IIIb) 를 사용할 때 주 생성물로서 제조된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIA):
Figure 112021151071215-pat00009
(식 중, X1, X2 및 X3 은 화학식 IA 에 대해 상기에서 기술한 의미를 갖는다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00010
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아르알콕시기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IA:
Figure 112021151071215-pat00011
(식 중, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIIa) 의 키랄 상 전이 촉매를 사용하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 하기 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112021151071215-pat00012
(S)-아폭솔라너
Figure 112021151071215-pat00013
(S)-플루랄라너
Figure 112021151071215-pat00014
사롤라너
Figure 112021151071215-pat00015
로틸라너
Figure 112021151071215-pat00016
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 키랄 상 전이 촉매를 사용하여 제조되는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물은 정제되고, 또한 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 및 메시틸렌을 비제한적으로 포함하는 방향족 용매을 사용하는 결정화에 의해 (S)-거울상 이성질체가 풍부하게 된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 톨루엔 또는 톨루엔을 함유하는 용매 혼합물로부터, 화합물의 결정화에 의해 제조되는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물 형태를 제공한다. 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 및 메시틸렌과 같은 방향족 용매를 갖는, 본 발명의 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물의 (S)-거울상 이성질체의 다른 용매화물이 또한 계획된다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 살기생충성 수의학 조성물, 및 동물에서의 기생충 침입 또는 감염을 치료 및 예방하기 위한 방법 및 상기 화합물 및 조성물의 용도를 제공한다. 또한, 동물 해충을 퇴치하고, 이들 해충으로부터 작물 및 식물을 보호하기 위한, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 농업용 조성물, 방법 및 용도가 포함된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 신규성 및 진보성이 있는, 화학식 (IIIa-13-1), 화학식 (IIIa-13-2), 화학식 (IIIa-13-3) 또는 화학식 (IIIa-13-4) 의 상 전이 촉매, 또는 임의의 이들 촉매의 혼합물을 제공한다:
Figure 112021151071215-pat00017
Figure 112021151071215-pat00018
(식 중, X- 는 반대 이온이다). 화학식 (IIIa-13-1), (IIIa-13-2), (IIIa-13-3) 또는 (IIIa-13-4) 의 하나의 구현예에 있어서, X- 는 클로라이드와 같은 할로겐 반대 이온이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 신규성 및 진보성이 있는, 본원에서 기술한 키랄 상 전이 촉매의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 목적은, 출원인이 권리를 보유함으로써, 임의의 이전에 공지된 생성물, 공정 또는 방법의 면책 조항을 개시하도록, 임의의 이전에 공지된 생성물, 상기 생성물의 제조 방법 또는 상기 생성물의 사용 방법을 본 발명에 포함시키지 않는 것이다. 또한, 본 발명은, 출원인이 권리를 보유함으로써, 임의의 이전에 기재된 생성물, 상기 생성물의 제조 방법 또는 상기 생성물의 사용 방법의 면책 조항을 개시하도록, 본 발명의 범위 내에, USPTO (35 U.S.C. §112, 제 1 단락) 또는 EPO (EPC 의 제 83 조) 의 서술 및 가능 요건을 충족시키지 않는 임의의 생성물, 공정, 또는 생성물의 제조 또는 생성물의 사용 방법을 포함시키는 것으로 의도되지 않는다는 것을 주목해야 한다.
이들 및 다른 구현예는 하기의 상세한 설명으로부터 개시되거나 명백하며, 이것에 포함된다.
예로서 주어지며, 기술된 특정한 구현예로만 본 발명을 제한시키는 것으로 의도되지 않는, 하기의 상세한 설명은 첨부하는 도면과 함께 가장 잘 이해될 수 있다:
도 1 은 실시예 1 에서 제조된 키랄 상 전이 촉매 (IIIa-13-1) 의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 2 는 실시예 1 에서 제조된 키랄 상 전이 촉매 (IIIa-13-1) 의 LCMS (HPLC-질량 스펙트럼) 스펙트럼이다.
도 3 은 실시예 7 에서 제조된 (S)-아폭솔라너-톨루엔 용매화물의 DMSO-d6 중 1H NMR 스펙트럼이다.
도 4 는 아폭솔라너 (라세미) 의 DMSO-d6 중 1H NMR 스펙트럼이다.
도 5 는 실시예 3 에서 기술된 HPLC 방법을 사용하는 아폭솔라너의 키랄 HPLC 크로마토그램이다.
도 6 은 실시예 3 에서 기술된 HPLC 방법을 사용하는 실시예 7 에서 제조된 (S)-아폭솔라너의 키랄 HPLC 크로마토그램이다.
도 7 은 실시예 12 에서 기술된 바와 같은 결정질 (S)-아폭솔라너 톨루엔 용매화물의 조합된 TGA 및 DSC 프로파일을 나타낸다.
도 8 은 실시예 12 에서 기술된 바와 같은 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 9 는 결정질 (S)-아폭솔라너 톨루엔 용매화물의 X-선 단결정 구조를 나타낸다.
도 10 은 Cerius 2 소프트웨어를 사용하여 결정된 (S)-아폭솔라너의 분자 구조를 나타낸다.
제 1 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00019
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의하는 바와 같다) 의 화합물을, 물, 염기 및 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb):
Figure 112021151071215-pat00020
(식 중, R 은 하나 이상의 아르알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키는 것을 포함하는, 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 (I):
Figure 112021151071215-pat00021
(식 중:
B1, B2, B3 은 각각 독립적으로 C-R 또는 N 이고;
각각의 R 은 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, -NO2, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시카르보닐이고;
R1 은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
Y 는 임의로 치환되는 페닐렌, 나프틸렌, 인다닐렌, 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌 또는 8 내지 10-원 융합 헤테로바이시클릴렌이고, 상기 임의적인 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 및 NH2-C(=S)- 로 이루어진 군에서 선택되며;
Q 는 T-NR2R3, 기 (-CH2-)(-CH2-)N-R3, OH, NH2, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 디알킬아미노, 할로디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 또는 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
T 는 (CH2)n, CH(CH3), CH(CN), C(=O) 또는 C(=S) 이고;
R2 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R3 은 H, OR7, NR8R9 또는 Q1; 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐이고, 이들 각각은 R4 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3 은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 부가적인 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R4 는 독립적으로 할로겐; 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 디알킬아미노, 디할로알킬아미노, 시클로알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐, 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, -NH2, -CN 또는 -NO2; 또는 Q2 이고;
각각의 R5 는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R6 은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;
R7 은 H; 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
R8 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R9 는 H; Q3; 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 R4 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R8 및 R9 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 부가적인 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;
Q1 은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 1 개 이하의 O, 1 개 이하의 S 및 3 개 이하의 N 에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 8-, 9- 또는 10-원 융합 바이시클릭 고리 계이고, 각각의 고리 또는 고리 계는 R5 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R6 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R6 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
n 은 1, 2 또는 3 이고;
별표는 탄소 원자가 4 차 탄소 원자인 것을 나타낸다) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다. 상기에서 나타내는 (IIIa) 및 (IIIb) 의 구조에 있어서, 입체 화학은 명확성을 위해 나타낸다. 하나의 구현예에 있어서, X- 는 할로겐 반대 이온이다. 또다른 구현예에 있어서, X- 는 클로라이드 또는 브로마이드이다. 또다른 구현예에 있어서, X- 는 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 브로실레이트, 노실레이트 또는 트레실레이트 반대 이온 등이다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 물, 염기 및 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 (II) 의 화합물을 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 결정화에 의해 단리시키는 것을 포함하는, 하나의 거울상 이성질체가 풍부한, 상기에서 나타내는 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 물, 염기 및 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 (II) 의 화합물을 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리시키는 것을 포함하는, 하나의 거울상 이성질체가 풍부한, 상기에서 나타내는 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 물, 염기 및 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 (II) 의 화합물을 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 조합물, 또는 이들 용매 중 하나 이상을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리시키는 것을 포함하는, 하나의 거울상 이성질체가 풍부한, 상기에서 나타내는 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 방법에서 사용되는 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 상 전이 촉매는, 원하는 거울상 이성질체의 최상의 가능한 풍부화를 달성하기 위한 매우 중요한 요소이다. 놀랍게도, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 이 페닐기를 포함하는 치환된 아릴기인 경우, 치환기의 유형 및 치환의 정도는 반응의 입체 선택성에 현저한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 퀴닌 상 전이 촉매는 공지되어 있으며, 키랄 이속사졸린 화합물의 제조에 사용되어 왔지만 (예를 들어, WO 2011/104089 A1 참조, 이것은 본원에서 참고로 인용된다), 놀랍게도 특정한 치환기는 반응의 선택성을 예기치 않게 개선시키는 것으로 발견되었다. 아릴 또는 헤테로아릴기 R 상의 알콕시기와 같은 전자 공여 치환기는 (IIIa) 가 사용되는 경우, (S)-거울상 이성질체에 대한 선택성을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 전자 공여 기에 의한 아릴 또는 헤테로아릴기 R 의 다중 치환은 (S)-거울상 이성질체에 대한 반응의 선택성을 더욱 개선시킨다. 물론, 키랄 촉매의 입체 화학이 역전되고, (IIIb) 가 사용되는 경우, 선택성은 (R)-거울상 이성질체에 대한 것이다.
당업자는 일부 경우에 있어서, 본원에 기재된 상 전이 촉매의 혼합물이, 거울상 이성질체적으로 풍부한 이속사졸린 화합물을 달성하는데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 주어진 촉매 (예를 들어, 화학식 (IIIa-13-1)) 는, 상이한 기 W (에틸 또는 비닐) 또는 R' (예를 들어 메톡시 또는 수소) 를 갖는 소량의 다른 촉매를 함유할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 그럼에도 불구하고, 다른 기 W 및 R' 로 치환된 소량의 촉매의 존재는, 본원에 기재된 거울상 이성질체적으로 풍부한 이속사졸린 화합물을 제조하는데 여전히 유용할 것이다.
화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) (식 중, R 은 아르알콕시기로 삼-치환된 페닐기이다) 의 퀴닌 상 전이 촉매의 사용은, 공지된 퀴닌 상 전이 촉매와 비교하여, 키랄 이속사졸린 화합물의 형성에 대한 놀랍도록 높은 선택성이 달성되며, R 에 상응하는 기가 하나 이상의 알콕시기로 치환된 아릴기인 퀴닌 촉매보다 더욱 우수한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) (식 중, R 은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 아르알콕시기로 치환된 페닐기이다) 의 상 전이 촉매는 공지된 퀴닌 상 전이 촉매와 비교하여, 화학식 (I) 의 키랄 이속사졸린 화합물의 형성에서 놀라운 선택성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 하나의 바람직한 구현예에 있어서, 키랄 퀴닌 상 전이 촉매는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 벤질옥시기 (-OCH2Ph) 로 치환된다. 특히 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIIa) (식 중, W 는 에틸 또는 비닐이고, R' 는 메톡시 또는 수소이며, R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이다) 의 키랄 퀴닌 상 전이 촉매를 제공한다. 이들 촉매는 (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물을 제조하기 위한 반응에서 놀랍도록 개선된 선택성을 제공하는 것으로 나타났다.
따라서, 하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00022
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb):
Figure 112021151071215-pat00023
(식 중, R 은 하나 이상의 아르알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 화합물을 단리시키는 것을 포함하는, 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I):
Figure 112021151071215-pat00024
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 상기에서 정의한 바와 같다) 의 항기생충성 이속사졸린 화합물의 거울상 이성질체 선택적 합성 방법을 제공한다. 하나의 구현예에 있어서, X- 는 할라이드 음이온이다. 또다른 구현예에 있어서, X- 는 클로라이드 또는 브로마이드이다. 또다른 구현예에 있어서, X- 는 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 브로실레이트, 노실레이트 또는 트레실레이트 반대 이온 등이다. 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00025
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00026
(식 중, R 은 하나 이상의 아르알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 화합물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-I 이 풍부한 하기 화학식 (S)-I 및 (R)-I:
Figure 112021151071215-pat00027
Figure 112021151071215-pat00028
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 상기 화학식 (I) 에 대한 것과 동일한 의미를 갖는다) 의 이속사졸린 화합물의 혼합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 화합물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 화합물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 화합물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00029
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIb):
Figure 112021151071215-pat00030
(식 중, R 은 하나 이상의 아르알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (R)-I 이 풍부한 하기 화학식 (S)-I 및 (R)-I:
Figure 112021151071215-pat00031
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 상기 화학식 (I) 에 대한 것과 동일한 의미를 갖는다) 의 이속사졸린 화합물의 혼합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00032
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00033
(식 중, R 은 하나 이상의 벤질옥시기 (-OCH2Ph), 아미노, C1-C3 알킬아미노 또는 디-C1-C3-알킬아미노기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 화합물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-I 이 풍부한 하기 화학식 (S)-I 및 (R)-I:
Figure 112021151071215-pat00034
Figure 112021151071215-pat00035
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 상기 화학식 (I) 에 대한 것과 동일한 의미를 갖는다) 의 이속사졸린 화합물의 혼합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 약 55:45 내지 약 99.9:0.1 의 (S)-I 대 (R)-I 의 중량:중량비로 거울상 이성질체가 풍부한, 화학식 (S)-I 및 (R)-I 의 거울상 이성질체의 혼합물의 합성 방법을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 약 65:35 내지 약 99:1 의 (S)-I 대 (R)-I 의 중량:중량비로 (S)-I 이 풍부한, 거울상 이성질체 (S)-I 및 (R)-I 의 혼합물의 합성 방법을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 약 70:30 내지 약 99:1, 약 80:20 내지 약 99:1 또는 약 90:10 내지 약 99:1 의 (S)-I 대 (R)-I 의 중량:중량비로 (S)-I 이 풍부한, 거울상 이성질체 (S)-I 및 (R)-I 의 혼합물의 합성 방법을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 85:15 내지 약 95:5 의 (S)-I 대 (R)-I 의 중량:중량비로 (S)-I 이 풍부한, (S)-I 및 (R)-I 의 거울상 이성질체의 혼합물의 합성 방법을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 약 87:13 내지 약 93:7 의 (S)-I 대 (R)-I 의 중량:중량비로 (S)-I 이 풍부한, (S)-I 및 (R)-I 의 거울상 이성질체의 혼합물의 합성 방법을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 95:5 내지 99:1 의 (S)-I 대 (R)-I 의 중량:중량비로 (S)-I 이 풍부한, 거울상 이성질체 (S)-I 및 (R)-I 의 혼합물의 합성 방법을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00036
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00037
(식 중, R 은 하나 이상의 벤질옥시 (-OCH2Ph) 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, W 는 에틸 또는 비닐이며, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리시키는 것을 포함하는, 실질적으로 순수한 거울상 이성질체적 형태 (≥ 99:1, (S)-I 대 (R)-I) 의 화학식 (S)-I:
Figure 112021151071215-pat00038
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 상기 화학식 (I) 에 대한 것과 동일한 의미를 갖는다) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다. 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (S)-I 의 화합물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 (S)-I 의 화합물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
하나의 구현예에 있어서, 방향족 용매로부터 결정화에 의한 생성물의 단리는 방향족 용매에 의한 원하는 거울상 이성질체의 결정질 용매화물 고체 형태의 단리를 초래하며, 이는 라세미 화합물이 용매화물 형태를 형성하지 않기 때문에, 반응 혼합물로부터 원하는 거울상 이성질체의 놀라운 정제를 초래한다.
상기 방법의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 아르알콕시기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 아르알콕시기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 아르알콕시기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 아르알콕시기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 아르알콕시기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 벤질옥시기 (-OCH2Ph) 로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 벤질옥시기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 벤질옥시기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 벤질옥시기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 벤질옥시기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 아르알콕시기로 치환된 페닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 아르알콕시기로 치환된 페닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 아르알콕시기로 치환된 페닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 아르알콕시기로 치환된 페닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 아르알콕시기로 치환된 페닐이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 다음과 같다:
Figure 112021151071215-pat00039
(3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐).
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 벤질옥시기 (-OCH2Ph) 로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 아르알콕시기로 치환된 나프틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 아르알콕시기로 치환된 나프틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 아르알콕시기로 치환된 나프틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 아르알콕시기로 치환된 나프틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 아르알콕시기로 치환된 나프틸이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 벤질옥시기 (-OCH2Ph) 로 치환된 나프틸이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 벤질옥시기로 치환된 나프틸이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 벤질옥시기로 치환된 나프틸이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 벤질옥시기로 치환된 나프틸이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 벤질옥시기로 치환된 나프틸이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 아르알콕시기로 치환된 안트라세닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 아르알콕시기로 치환된 안트라세닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 아르알콕시기로 치환된 안트라세닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 아르알콕시기로 치환된 안트라세닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 아르알콕시기로 치환된 안트라세닐이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 벤질옥시기 (-OCH2Ph) 로 치환된 안트라세닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 벤질옥시기로 치환된 안트라세닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 벤질옥시기로 치환된 안트라세닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 벤질옥시기로 치환된 안트라세닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 벤질옥시기로 치환된 안트라세닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 아르알콕시기로 치환된 피리딜이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 아르알콕시기로 치환된 피리딜이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 아르알콕시기로 치환된 피리딜이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 아르알콕시기로 치환된 피리딜이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 아르알콕시기로 치환된 피리딜이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 벤질옥시기 (-OCH2Ph) 로 치환된 피리딜이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 벤질옥시기로 치환된 피리딜이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 벤질옥시기로 치환된 피리딜이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 벤질옥시기로 치환된 피리딜이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 벤질옥시기로 치환된 피리딜이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 아르알콕시기로 치환된 피리미디닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 아르알콕시기로 치환된 피리미디닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 아르알콕시기로 치환된 피리미디닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 아르알콕시기로 치환된 피리미디닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 아르알콕시기로 치환된 피리미디닐이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 벤질옥시기 (-OCH2Ph) 로 치환된 피리미디닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 벤질옥시기로 치환된 피리미디닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 벤질옥시기로 치환된 피리미디닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 벤질옥시기로 치환된 피리미디닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 벤질옥시기로 치환된 피리미디닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 아르알콕시기로 치환된 퀴놀리닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 아르알콕시기로 치환된 퀴놀리닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 아르알콕시기로 치환된 퀴놀리닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 아르알콕시기로 치환된 퀴놀리닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 아르알콕시기로 치환된 퀴놀리닐이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 벤질옥시기 (-OCH2Ph) 로 치환된 퀴놀리닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 벤질옥시기로 치환된 퀴놀리닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 벤질옥시기로 치환된 퀴놀리닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 벤질옥시기로 치환된 퀴놀리닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 벤질옥시기로 치환된 퀴놀리닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 아르알콕시기로 치환된 퀴놀린-4-일이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 아르알콕시기로 치환된 퀴놀린-4-일이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 아르알콕시기로 치환된 퀴놀린-4-일이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 아르알콕시기로 치환된 퀴놀린-4-일이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 아르알콕시기로 치환된 퀴놀린-4-일이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 벤질옥시기 (-OCH2Ph) 로 치환된 퀴놀린-4-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 벤질옥시기로 치환된 퀴놀린-4-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 벤질옥시기로 치환된 퀴놀린-4-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 벤질옥시기로 치환된 퀴놀린-4-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 벤질옥시기로 치환된 퀴놀린-4-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 아르알콕시기로 치환된 이소퀴놀리닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 아르알콕시기로 치환된 이소퀴놀리닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 아르알콕시기로 치환된 이소퀴놀리닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 아르알콕시기로 치환된 이소퀴놀리닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 아르알콕시기로 치환된 이소퀴놀리닐이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 벤질옥시기 (-OCH2Ph) 로 치환된 이소퀴놀리닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 벤질옥시기로 치환된 이소퀴놀리닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 벤질옥시기로 치환된 이소퀴놀리닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 벤질옥시기로 치환된 이소퀴놀리닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 벤질옥시기로 치환된 이소퀴놀리닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 아르알콕시기로 치환된 아크리디닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 아르알콕시기로 치환된 아크리디닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 아르알콕시기로 치환된 아크리디닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 아르알콕시기로 치환된 아크리디닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 아르알콕시기로 치환된 아크리디닐이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 벤질옥시기 (-OCH2Ph) 로 치환된 아크리디닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 벤질옥시기로 치환된 아크리디닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 벤질옥시기로 치환된 아크리디닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 벤질옥시기로 치환된 아크리디닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 벤질옥시기로 치환된 아크리디닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 아르알콕시기로 치환된 아크리딘-9-일이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 아르알콕시기로 치환된 아크리딘-9-일이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 아르알콕시기로 치환된 아크리딘-9-일이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 아르알콕시기로 치환된 아크리딘-9-일이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 아르알콕시기로 치환된 아크리딘-9-일이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 벤질옥시기 (-OCH2Ph) 로 치환된 아크리딘-9-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 벤질옥시기로 치환된 아크리딘-9-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 벤질옥시기로 치환된 아크리딘-9-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 벤질옥시기로 치환된 아크리딘-9-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 벤질옥시기로 치환된 아크리딘-9-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 아미노, C1-C3 알킬아미노 또는 디-C1-C3-알킬아미노기로 치환된 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐 또는 아크리딘-9-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 아미노, C1-C3 알킬아미노 또는 디-C1-C3-알킬아미노기로 치환된 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐 또는 아크리딘-9-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 아미노, C1-C3 알킬아미노 또는 디-C1-C3-알킬아미노기로 치환된 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐 또는 아크리딘-9-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 아미노, C1-C3 알킬아미노 또는 디-C1-C3-알킬아미노기로 치환된 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐 또는 아크리딘-9-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 아미노, C1-C3 알킬아미노 또는 디-C1-C3-알킬아미노기로 치환된 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀린-4-일, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐 또는 아크리딘-9-일이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다.
상기 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 에서의 R 은 하나의 아미노, C1-C3 알킬아미노 또는 디-C1-C3-알킬아미노기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 2 개의 아미노, C1-C3 알킬아미노 또는 디-C1-C3-알킬아미노기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3 개의 아미노, C1-C3 알킬아미노 또는 디-C1-C3-알킬아미노기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 4 개의 아미노, C1-C3 알킬아미노 또는 디-C1-C3-알킬아미노기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 5 개의 아미노, C1-C3 알킬아미노 또는 디-C1-C3-알킬아미노기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 의 화합물에서의 B1, B2, B3 은 C-R 이고, 각각의 R 은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다. 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 에서의 B1, B2, B3 은 C-R 이고, 각각의 R 은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다. 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 에서의 B1, B2, B3 은 C-R 이고, 각각의 R 은 독립적으로 H, Cl, F, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 플루오로알킬이다. 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 에서의 B1, B2, B3 은 C-R 이고, 각각의 R 은 독립적으로 H, Cl, F 또는 CF3 이다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II) 에서의 Y 는 임의로 치환되는 페닐렌이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 임의로 치환되는 나프틸렌이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 S, N 및 O 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 원자를 함유하는, 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 S, N 및 O 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 원자를 함유하는, 임의로 치환되는 바이시클릭 헤테로아릴렌이다.
본 발명의 방법의 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-1, Y-2, Y-3, Y-4 (Z 는 질소 또는 CH 이다), Y-5 또는 Y-6 에서 선택된다:
Figure 112021151071215-pat00040
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 에서의 기 Q 는 T-NR2R3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Q 는 T-NR2R3 (R2 는 H 또는 C1-C3 알킬이고, R3 은 R4 로 임의로 치환되는 C1-C3 알킬이다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Q 는 T-NR2R3 (R2 는 H 이고, R3 은 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐 또는 디할로알킬아미노카르보닐로 임의로 치환되는 C1-C3 알킬이다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Q 는 T-NR2R3 (R2 는 H 이고, R3 은 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐 또는 디할로알킬아미노카르보닐로 임의로 치환되는 C1-C3 알킬이다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Q 는 -C(O)CH2S(O)2CH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Q 는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Q 는 기 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00041
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00042
(식 중, R 은 하나 이상의 벤질옥시 (-OCH2Ph) 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, W 는 에틸 또는 비닐이며, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I):
[식 중,
B1 및 B3 은 독립적으로 C-Cl 또는 C-CF3 이고;
B2 는 C-H, C-Cl 또는 C-F 이고;
R1 은 CF3 이고;
Y 는 Y-1, Y-2, Y-4 또는 Y-5 이고;
Q 는 -C(O)-NR2R3 (R2 는 H 이고, R3 은 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐 또는 디할로알킬아미노카르보닐로 임의로 치환되는 C1-C3 알킬이다) 이다] 의 화합물의 합성 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00043
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00044
(식 중, R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; W 는 에틸 또는 비닐이며, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I):
[식 중,
B1 및 B3 은 독립적으로 C-Cl 또는 C-CF3 이고;
B2 는 C-H, C-Cl 또는 C-F 이고;
R1 은 CF3 이고;
Y 는 Y-1, Y-2, Y-4 또는 Y-5 이고;
Q 는 -C(O)-NR2R3 (R2 는 H 이고, R3 은 C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, C1-C3 알킬술피닐, C1-C3 할로알킬술피닐, C1-C3 알킬술포닐, C1-C3 할로알킬술포닐, C1-C3 알킬아미노카르보닐, C1-C3 디알킬아미노카르보닐, C1-C3 할로알킬아미노카르보닐 또는 C1-C3 디할로알킬아미노카르보닐로 임의로 치환되는 C1-C3 알킬이다) 이다] 의 화합물의 합성 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00045
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00046
(식 중, R 은 하나 이상의 벤질옥시 (-OCH2Ph) 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, W 는 에틸 또는 비닐이며, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I):
(식 중,
B1 및 B3 은 독립적으로 C-Cl 또는 C-CF3 이고;
B2 는 C-H, C-Cl 또는 C-F 이고;
R1 은 CF3 이고;
Y 는 Y-1, Y-2, Y-4 또는 Y-5 이고;
Q 는 -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3 또는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다) 의 화합물의 합성 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00047
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00048
(식 중, R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; W 는 에틸 또는 비닐이며, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I):
(식 중,
B1 및 B3 은 독립적으로 C-Cl 또는 C-CF3 이고;
B2 는 C-H, C-Cl 또는 C-F 이고;
R1 은 CF3 이고;
Y 는 Y-1, Y-2, Y-4 또는 Y-5 이고;
Q 는 -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3 또는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다) 의 화합물의 합성 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00049
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00050
(식 중, R 은 하나 이상의 벤질옥시 (-OCH2Ph) 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, W 는 에틸 또는 비닐이며, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I):
[식 중,
B1 및 B3 은 독립적으로 C-Cl 또는 C-CF3 이고;
B2 는 C-H 또는 C-F 이고;
R1 은 CF3 이고;
Y 는 Y-2 이고;
Q 는 -C(O)-NR2R3 (R2 는 H 이고, R3 은 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐 또는 디할로알킬아미노카르보닐로 임의로 치환되는 C1-C3 알킬이다) 이다] 의 화합물의 합성 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00051
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00052
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, W 는 에틸 또는 비닐이며, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I):
[식 중,
B1 및 B3 은 독립적으로 C-Cl 또는 C-CF3 이고;
B2 는 C-H 또는 C-F 이고;
R1 은 CF3 이고;
Y 는 Y-2 이고;
Q 는 -C(O)-NR2R3 (R2 는 H 이고, R3 은 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐 또는 디할로알킬아미노카르보닐로 임의로 치환되는 C1-C3 알킬이다) 이다] 의 화합물의 합성 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00053
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00054
(식 중, R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; W 는 에틸 또는 비닐이며, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I):
[식 중,
B1 및 B3 은 독립적으로 C-Cl 또는 C-CF3 이고;
B2 는 C-H 또는 C-F 이고;
R1 은 CF3 이고;
Y 는 Y-2 이고;
Q 는 -C(O)-NR2R3 (R2 는 H 이고, R3 은 C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, C1-C3 알킬술피닐, C1-C3 할로알킬술피닐, C1-C3 알킬술포닐, C1-C3 할로알킬술포닐, C1-C3 알킬아미노카르보닐, C1-C3 디알킬아미노카르보닐, C1-C3 할로알킬아미노카르보닐 또는 C1-C3 디할로알킬아미노카르보닐로 임의로 치환되는 C1-C3 알킬이다) 이다] 의 화합물의 합성 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00055
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00056
(식 중, R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐 고리이고; W 는 에틸 또는 비닐이며, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I):
[식 중,
B1 및 B3 은 독립적으로 C-Cl 또는 C-CF3 이고;
B2 는 C-H 또는 C-F 이고;
R1 은 CF3 이고;
Y 는 Y-2 이고;
Q 는 -C(O)-NR2R3 (R2 는 H 이고, R3 은 C1-C3 알킬티오, C1-C3 할로알킬티오, C1-C3 알킬술피닐, C1-C3 할로알킬술피닐, C1-C3 알킬술포닐, C1-C3 할로알킬술포닐, C1-C3 알킬아미노카르보닐, C1-C3 디알킬아미노카르보닐, C1-C3 할로알킬아미노카르보닐 또는 C1-C3 디할로알킬아미노카르보닐로 임의로 치환되는 C1-C3 알킬이다) 이다] 의 화합물의 합성 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00057
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00058
(식 중, R 은 1, 2 또는 3 개의 C1-C3 알콕시기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, W 는 에틸 또는 비닐이며, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I):
(식 중,
B1 및 B3 은 독립적으로 C-Cl 또는 C-CF3 이고;
B2 는 C-H 또는 C-F 이고;
R1 은 CF3 이고;
Y 는 Y-2 이고;
Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다) 의 화합물의 합성 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00059
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00060
(식 중, R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; W 는 에틸 또는 비닐이며, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I):
(식 중,
B1 및 B3 은 독립적으로 C-Cl 또는 C-CF3 이고;
B2 는 C-H 또는 C-F 이고;
R1 은 CF3 이고;
Y 는 Y-2 이고;
Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다) 의 화합물의 합성 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00061
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00062
(식 중, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시 (-OCH2Ph) 기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, W 는 에틸 또는 비닐이며, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I):
(식 중,
B1 및 B3 은 독립적으로 C-Cl 또는 C-CF3 이고;
B2 는 C-H 또는 C-F 이고;
R1 은 CF3 이고;
Y 는 Y-2 이고;
Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다) 의 화합물의 합성 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00063
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의한 바와 같다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00064
(식 중, R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; W 는 에틸 또는 비닐이며, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I):
(식 중,
B1 및 B3 은 독립적으로 C-Cl 또는 C-CF3 이고;
B2 는 C-H 또는 C-F 이고;
R1 은 CF3 이고;
Y 는 Y-2 이고;
Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다) 의 화합물의 합성 방법이 제공된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
상기에서 기술한 바와 같이, 항기생충성 화합물인 아폭솔라너, 플루랄라너, 사롤라너 및 로틸라너는 모두 이속사졸린 고리 상에 비대칭 4 차 탄소 원자를 갖는다. 이들 화합물 각각의 거울상 이성질체 중 하나는 벼룩 및 참진드기와 같은 외부 기생충에 대해, 다른 거울상 이성질체보다 실질적으로 더 활성이다. 아폭솔라너와 관련하여, (S)-거울상 이성질체는 보다 활성인 거울상 이성질체이다. 사롤라너는 순수한 (S)-거울상 이성질체이고, 로틸라너는 순수한 (S)-거울상 이성질체이며, 플루랄라너의 (S)-거울상 이성질체는 또한 보다 활성인 거울상 이성질체인 것으로 생각된다.
따라서, 제 2 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIA):
Figure 112021151071215-pat00065
(식 중, X1, X2 및 X3 은 화학식 IA 에 대해 상기에서 기술한 의미를 갖는다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00066
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시 또는 아르알콕시기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IA:
Figure 112021151071215-pat00067
(식 중, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이다) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIA):
Figure 112021151071215-pat00068
(식 중, X1, X2 및 X3 은 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00069
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시 또는 아르알콕시기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IA:
Figure 112021151071215-pat00070
(식 중, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
(S)-IA 의 제조 방법의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 벤질옥시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IA 의 제조 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시 또는 에톡시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IA 의 제조 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IA 의 제조 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IA 의 제조 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIA-1):
Figure 112021151071215-pat00071
의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00072
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시 또는 아르알콕시기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너:
Figure 112021151071215-pat00073
(S)-아폭솔라너
의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너의 합성의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 벤질옥시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시 또는 에톡시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIB):
Figure 112021151071215-pat00074
(식 중, X1, X2 및 X3 은 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00075
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시, 아미노, C1-C3-알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노 또는 아르알콕시기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IB:
Figure 112021151071215-pat00076
(식 중, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
(S)-IB 의 제조 방법의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 벤질옥시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
(S)-IB 의 제조 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이며, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다. (S)-IB 의 제조를 위한 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시 또는 수소이며; W 는 비닐 또는 에틸이다.
(S)-IB 의 제조 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다. (S)-IB 의 제조를 위한 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시 또는 수소이며; W 는 비닐 또는 에틸이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIB-1):
Figure 112021151071215-pat00077
의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00078
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시 또는 아르알콕시기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 플루랄라너:
Figure 112021151071215-pat00079
(S)-플루랄라너
의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 플루랄라너의 합성의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 벤질옥시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 플루랄라너의 제조 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 플루랄라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 플루랄라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 플루랄라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 플루랄라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 플루랄라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 플루랄라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 플루랄라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 플루랄라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 플루랄라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIC):
Figure 112021151071215-pat00080
(식 중, X1, X2 및 X3 은 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00081
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시 또는 아르알콕시기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IC:
Figure 112021151071215-pat00082
(식 중, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
(S)-IC 의 제조 방법의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 벤질옥시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
화학식 (S)-IC 의 제조 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다. (S)-IC 의 제조를 위한 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시 또는 수소이며; W 는 비닐 또는 에틸이다.
또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다. (S)-IC 의 제조를 위한 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시 또는 수소이며; W 는 비닐 또는 에틸이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIC-1):
Figure 112021151071215-pat00083
의 화합물을, 물, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00084
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시 또는 아르알콕시기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, 사롤라너:
Figure 112021151071215-pat00085
의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
사롤라너의 합성의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 벤질옥시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
사롤라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 사롤라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 사롤라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 사롤라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
사롤라너의 합성에서의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
사롤라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 사롤라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 사롤라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 사롤라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IID):
Figure 112021151071215-pat00086
(식 중, X1, X2 및 X3 은 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00087
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시 또는 아르알콕시기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 ID:
Figure 112021151071215-pat00088
(식 중, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
(S)-ID 의 제조 방법의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 벤질옥시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다. (S)-ID 의 제조를 위한 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시 또는 수소이며; W 는 비닐 또는 에틸이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 ID 의 제조 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다. (S)-ID 의 제조를 위한 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시 또는 수소이며; W 는 비닐 또는 에틸이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IID-1):
Figure 112021151071215-pat00089
의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00090
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시 또는 아르알콕시기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, 로틸라너:
Figure 112021151071215-pat00091
로틸라너
의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
로틸라너의 제조 방법의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 벤질옥시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
로틸라너의 제조 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
로틸라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 로틸라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 로틸라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 로틸라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
로틸라너의 제조 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
로틸라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 로틸라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 로틸라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 로틸라너의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIE):
Figure 112021151071215-pat00092
(식 중, X1, X2 및 X3 은 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00093
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시 또는 아르알콕시기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IE:
Figure 112021151071215-pat00094
(식 중, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
(S)-IE 의 제조 방법의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 벤질옥시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IE 의 제조 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다. (S)-IE 의 제조에 대한 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시 또는 수소이며; W 는 비닐 또는 에틸이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IE 의 제조 방법의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다. (S)-IE 의 제조에 대한 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시 또는 수소이며; W 는 비닐 또는 에틸이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIE-1):
Figure 112021151071215-pat00095
의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00096
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시 또는 아르알콕시기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, W 는 에틸 또는 비닐이며, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 생성물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IE-1:
Figure 112021151071215-pat00097
의 이속사졸린 화합물의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 결정화에 의해 단리된다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화에 의해 단리된다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 또는 메시틸렌, 또는 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중 하나를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다. 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화된다.
(S)-IE-1 의 제조 방법의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 하나 이상의 C1-C6 알콕시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 하나 이상의 벤질옥시로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 C1-C6 알콕시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IE-1 의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IE-1 의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IE-1 의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IE-1 의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3-, 4- 및 5-위치에서 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시로 독립적으로 치환된 페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소 또는 메톡시이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. 또다른 구현예에 있어서, R 은 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IE-1 의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 비닐이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IE-1 의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고;
R' 는 수소이며, W 는 비닐이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IE-1 의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 메톡시이며, W 는 에틸이다. (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IE-1 의 합성의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 촉매에서의 R 은 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐이고; R' 는 수소이며, W 는 에틸이다.
상기에서 기술한 본 발명의 임의의 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 키랄 상 전이 촉매는 하기 표 1 에서의 화학식 (IIIa-1) 내지 (IIIa-38) (식 중, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 할로겐, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 브로실레이트, 노실레이트 또는 트레실레이트 반대 이온이며; 각각의 R 은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 CH2Ph 이고; R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며; Z 는 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고; n 은 0, 1, 2, 3 또는 4 이며; m 은 1 또는 2 이고; p 는 1 또는 2 이며; R1, R2, R3 및 R4 는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬이다) 의 구조를 가질 수 있다.
표 1: 화학식 (IIIa-1) 내지 (IIIa-38) 의 키랄 상 전이 촉매
Figure 112021151071215-pat00098
Figure 112021151071215-pat00099
Figure 112021151071215-pat00100
Figure 112021151071215-pat00101
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은, 화합물이 히드록시기를 갖는 탄소 원자 및 퀴누클리딘 코어의 질소 원자에 인접한 탄소 원자에서 나타나는 반대 입체 화학을 갖는 것 외에는, 화합물이 상기 표 1 에서 나타내는 구조를 갖는, 화학식 (IIIb-1) 내지 (IIIb-38) 의 키랄 상 전이 촉매를 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은, 기 OR 이 기 -NHR (R 은 동일한 의미를 갖는다) 로 대체된 것 외에는, 키랄 상 전이 촉매가 화학식 (IIIa-1) 내지 (IIIa-38) 의 화합물을 갖는, 화학식 (IIIa-39) 내지 (IIIa-76) 의 키랄 상 전이 촉매를 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은, 기 OR 이 기 -NRaRb (Ra 및 Rb 는 표 1 에서의 R 과 동일한 의미를 갖는다) 로 대체된 것 외에는, 키랄 상 전이 촉매가 화학식 (IIIa-1) 내지 (IIIa-38) 의 화합물을 갖는, 화학식 (IIIa-77) 내지 (IIIa-114) 의 키랄 상 전이 촉매를 제공한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIIa-13-1), (IIIa-13-2), (IIIa-13-3) 또는 (IIIa-13-4) (식 중, X- 는 반대 이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매 또는 이의 혼합물, 또는 상기 촉매 중 2 이상의 혼합물을 제공한다:
Figure 112021151071215-pat00102
Figure 112021151071215-pat00103
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (IIIa-13-1), (IIIa-13-2), (IIIa-13-3) 또는 (IIIa-13-4) (식 중, X- 는 할로겐 반대 이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매를 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, X- 는 클로라이드 반대 이온이다. 또다른 구현예에 있어서, X- 는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 브로실레이트, 노실레이트 또는 트레실레이트 반대 이온이다. 신규의 상 전이 촉매는, 본원에서 기술하는 바와 같은 거울상 이성질체적으로 풍부한 항기생충성 이속사졸린을 제조하는데 사용될 수 있다; 그러나, 당업자는 또한, 이러한 촉매가 거울상 이성질체적으로 풍부한 화합물을 제조하기 위한 다른 상 전이 반응을 촉진하는데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
키랄 상 전이 촉매의 합성
본 발명의 키랄 상 전이 촉매는, 메틸 부분 상에 적합한 이탈기를 갖는 적절히 치환된 아릴메틸 또는 헤테로아릴메틸 중간체를 퀴닌 또는 디히드로퀴닌과 용매 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 다른 퀴닌계 키랄 상 전이 촉매를 제조하기 위한 반응의 대표적인 예는, 예를 들어 US 2014/0206633 A1, US 2014/0350261 A1 (모두 본원에서 참고로 인용된다) 에서 확인할 수 있다. 퀴닌계 키랄 상 전이 촉매의 제조 및 사용의 부가적인 예는, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4222-4266; Tetrahedron Letters 1998, 8775; 및 Chem. Commun. 2009, 7090 에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 클로로메틸-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 중간체는 퀴닌과 반응시킴으로써, 원하는 촉매를 수득할 수 있다. 하기 반응식 1 (식 중, R 은 C1-C3 알킬 또는 아르알킬이고, LG 는 할로겐 (예를 들어 클로라이드, 요오다이드 등), 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등과 같은 적합한 이탈기이다) 은, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 퀴닌계 키랄 상 전이 촉매의 제조의 예를 제공한다.
반응식 1
Figure 112021151071215-pat00104
당업자는 다른 상 전이 촉매가, 예를 들어 다른 신코나 알칼로이드를 중간체 1-3 과 반응시킴으로써 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 사용될 수 있는 다른 신코나 알칼로이드는 신코니딘, 신코닌 및 퀴니딘을 포함한다. 유사하게, 디히드로퀴닌, 디히드로신코니딘, 디히드로신코닌 및 디히드로퀴니딘은 중간체 1-3 과 반응하여, 상응하는 키랄 상 전이 촉매 1-5 를 생성할 수 있다.
또한, 당업자는 중간체 1-1 에서 알코올 1-2 로의 환원이, 이것이 유기 화학에서 매우 일반적인 반응이기 때문에, 당업계에 공지된 다양한 적합한 환원제 및 환원 조건에 의해 달성될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 1-1 의 환원은 나트륨 보로하이드라이드 (NaBH4), 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (Red-Al), 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LiAlH4) 등과 같은 다양한 환원제에 의해 수행될 수 있다. 또한, 환원은, 환원제와 루이스 산의 조합, 예컨대 NaBH4/AlCl3 등을 사용하여 유리하게 수행될 수 있다 (예를 들어, Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 3rd edition, by Jerry March, John Wiley & Sons, New York, 1985 ("March") 참조).
또한, 알코올의 할로겐화는 또한 유기 화학에서 매우 충분히 공지된 변환이며 (예를 들어 티오닐 클로라이드 (SOCl2), March 참조), 다양한 시약 및 조건은 당업자에게 충분히 공지되어 있다는 것을 인지할 것이다. 퀴닌과 할로메틸-치환된 방향족 기의 반응은, 반응물을 톨루엔과 같은 불활성 유기 용매 중에서, 승온에서 가열함으로써 달성된다 (예를 들어 US 2014/0206633 A1, US 2014/0350261 A1 참조).
또한, 당업자는 퀴닌이, 아릴메틸 또는 헤테로아릴메틸기 상에 다른 이탈기를 함유하는 적절히 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기와 반응할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이것은, 예를 들어 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등을 포함한다.
화학식 (II) 의 화합물의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 8,217,180 호; 제 8,952,175 호, 및 공보 번호 US 2014/0206633 및 WO 2014/081800 (모두는 본원에서 참고로 인용된다) 에서는, 특히 이들 화합물의 합성 방법을 제공한다. 또한, 당업자는 최첨단 기술과 함께, 이들 및 다른 공보에 교시된 방법에 기초하여, 상이한 치환 패턴을 갖는 추가의 화학식 (II) 의 화합물을 용이하게 제조할 수 있을 것이다.
키랄 이속사졸린 화합물의 제조
화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 화학식 (II) 의 화합물과 히드록실아민 및 염기의 반응에 의한 화학식 (I) 의 이속사졸린 활성제의 제조는, 물 및 물과 비혼화성인 적합한 불활성 유기 용매와의 2상 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 화학식 (II) 의 화합물이 물과 비혼화성 액체 상을 형성하는 일부 구현예에 있어서, 유기 용매는 필요하지 않을 수 있다. 반응이 단일 상으로 작용할 수 있는 특정한 다른 구현예에 있어서, 반응은 물 없이 또는 소량의 물로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법은 물 및 물과 비혼화성인 유기 용매와의 2상 혼합물 중에서 수행된다.
적합한 유기 용매는, 비제한적으로, 방향족 용매, 지방족 용매 및 할로겐화된 지방족 용매, 에테르 용매 등을 포함한다. 바람직한 용매는 물과 비혼화성일 것이며, 낮은 수 용해도를 가질 것이다. 하나의 구현예에 있어서, 톨루엔, 자일렌, 플루오로벤젠, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 아니솔 및 메시틸렌을 비제한적으로 포함하는 방향족 용매가 본 발명의 방법에 사용될 것이다. 하나의 바람직한 구현예에 있어서, 할로겐으로 임의로 치환되는 지방족 용매는, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서 화학식 (II) 의 화합물과 히드록실아민의 반응에 사용될 수 있다. 할로겐으로 임의로 치환되는 지방족 용매는, 비제한적으로, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 1,2-디클로로에탄 및 메틸시클로헥산을 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서 화학식 (II) 의 화합물과 히드록실아민의 반응은, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 지방족 용매 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매 중에서 수행된다.
일부 구현예에 있어서, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르 및 t-부틸 에틸 에테르를 비제한적으로 포함하는 에테르 용매가, 거울상 이성질체적으로 풍부한 이속사졸린 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로피란, 메틸테트라히드로푸란, 예컨대 2-메틸테트라히드로푸란, 디에톡시메탄, 아세토니트릴, 또는 이의 조합물이 사용될 수 있다. 다양한 구현예에 있어서, 상기에서 기술한 용매의 조합물이 사용될 수 있다.
반응에 사용되는 유기 용매의 양은 중요하지 않으며, 용매의 양이 합당한 속도로 원하는 반응을 제공하기에 충분하기만 하면, 상기 방법에 사용되는 이용 가능한 장비에 의존한다. 그러나, 보다 적은 부피의 유기 용매의 사용이, 경제적 및 환경적인 관점에서 유익할 것이라는 것을 인지할 것이다. 본 발명의 일부 구현예에 있어서, 화학식 (II) 의 화합물과 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 상 전이 촉매의 반응은, 1 g/mL 의 밀도 (반응 매질 중의 물을 제외함) 를 가정한, 출발 양의 화학식 (II) 의 화합물의 양에 대해서, 약 1 내지 약 100 부피의 유기 용매의 부피를 사용할 수 있다. 예를 들어, 100 g 의 화학식 (II) 의 화합물이 반응에 사용되는 경우, 10 부피의 용매는 1000 mL 와 동등할 것이다. 다른 구현예에 있어서, 반응은 약 1 내지 약 80 부피의 용매로 수행될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 반응은 약 1 내지 약 50 부피의 용매로 수행될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 반응은 약 1 내지 약 30 부피의 용매로, 또는 약 1 내지 약 20 부피의 용매로 수행될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 반응은 약 1 내지 약 15 부피의 용매로, 또는 약 5 내지 약 15 부피의 용매로 수행될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물을 형성하기 위한, 염기 및 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서 화학식 (II) 의 화합물과 히드록실아민의 반응은, 약 10 부피의 용매를 사용할 것이다.
반응은 사용되는 용매 및 다른 인자에 따라, 약 -78 ℃ 내지 약 60 ℃ 의 온도에서 수행될 수 있다. 보다 전형적으로, 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물을 형성하기 위한 반응은 약 -30 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 온도에서 수행된다. 하나의 구현예에 있어서, 반응은 약 -20 ℃ 내지 약 25 ℃ 의 온도에서 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 반응은 약 -15 ℃ 내지 약 20 ℃ 의 온도에서 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 반응은 약 -15 ℃ 내지 약 10 ℃ 또는 약 -15 ℃ 내지 약 5 ℃ 의 온도에서 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 반응은 약 -15 ℃ 내지 약 -5 ℃ 의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 반응은 약 -15 ℃ 내지 약 0 ℃ 또는 약 -10 ℃ 내지 약 0 ℃ 의 온도에서 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 반응은 약 -13 ℃ 내지 약 3 ℃ 의 온도에서 수행된다.
물론, 반응은 반응 혼합물의 온도 및 농도에 따라, 보다 짧거나 또는 보다 긴 시간이 소요될 수 있다. 반응의 정도는, 박층 크로마토그래피 (tlc) 또는 HPLC 와 같은 크로마토그래피 방법을 사용하여, 잔류하는 출발 물질 (예를 들어 화학식 (II) 의 화합물) 의 양을 결정함으로써, 모니터할 수 있으며, 반응은 적합한 전환에 도달할 때, 정지될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 반응은 약 30 분 내지 약 48 시간 동안 수행될 것이다. 하나의 구현예에 있어서, 반응은 약 1 시간 내지 약 48 시간 동안 또는 약 1 시간 내지 약 24 시간 동안 수행될 것이다. 다른 구현예에 있어서, 반응은 약 1 시간 내지 약 10 시간 동안 수행될 것이다. 일부 구현예에 있어서, 반응은 약 1 시간 내지 약 5 시간 동안 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 반응은 약 10 시간 내지 약 30 시간 동안 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 반응은 원하는 반응 전환을 수득하기 위해서, 약 15 시간 내지 약 25 시간 동안 수행된다.
본 발명의 일부 구현예에 있어서, 히드록실아민은 화학식 (II) 의 화합물에 대해서, 약 1 내지 약 50 몰 당량 (유리 염기로서) 을 포함하는, 과량으로 사용될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 히드록실아민의 양은 약 1 내지 약 20 당량일 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 약 1 내지 약 15 당량의 양의 히드록실아민이 사용될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 약 1 내지 약 10 당량의 히드록실아민이 사용될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 약 1 내지 약 5 당량 또는 약 1 내지 약 6 당량의 히드록실아민이 사용될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 약 4 내지 약 8 당량의 히드록실아민이 사용될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 약 5 내지 약 7 당량의 히드록실아민이 사용될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 약 5 또는 약 6 당량의 히드록실아민이 사용될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 약 1 내지 약 3 몰 당량의 히드록실아민이 사용될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (II) 의 화합물 1 몰 당 약 1.5 내지 약 3 몰 당량 또는 약 1.5 내지 약 2.5 몰 당량의 히드록실아민이 사용될 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 화학식 (II) 의 화합물 1 몰 당 약 2.2 몰 당량의 히드록실아민 (유리 염기로서) 이 사용될 것이다.
히드록실아민은 유리 염기로서 사용될 수 있거나, 또는 히드록실아민 술페이트 염, 하이드로클로라이드 염, 포스페이트, 옥살레이트, 니트레이트 또는 아세테이트와 같은 산 염으로서 사용될 수 있다. 그러나, 히드록실아민은 유리 염기로서는 위험하기 때문에, 이것을 염으로서 저장 및 사용하고, 염기의 첨가에 의해 동일계에서 유리 염기를 생성하는 것이 유익할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 화학식 (II) 의 화합물에 대한 히드록실아민의 몰 당량은 유리 염기로서 계산될 것이다.
일부 구현예에 있어서, 히드록실아민 반응물은 수용액으로서 사용될 것이다. 히드록실아민 수용액 (유리 염기로서 또는 염으로서) 의 농도는 제한되지 않는다. 그러나, 안전성을 위해, 약 50 % (w/w) 이하를 포함하는, 보다 낮은 농도가 바람직할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 방법은 5 내지 약 50 % (w/w) 의 히드록실아민의 수용액을 사용할 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 사용되는 히드록실아민의 농도는 약 10 내지 약 30 % (w/w) 또는 약 15 내지 약 25 % (w/w) 일 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 히드록실아민의 농도는 약 15 내지 약 20 % (w/w) 일 것이다. 하나의 구현예에 있어서, 사용되는 히드록실아민 (유리 염기로서 또는 염으로서) 의 농도는 약 18 % (w/w) 또는 약 20 % (w/w) 일 것이다.
알칼리 금속 수산화물 또는 알콕시드, 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알콕시드를 비제한적으로 포함하는, 임의의 적합한 염기가 반응에 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염이 사용될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 반응은, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 세슘을 비제한적으로 포함하는, 알칼리 금속 수산화물로 수행된다. 하나의 구현예에 있어서, 염기는 수용액의 형태이다.
다른 구현예에 있어서, 유기 염기가 반응에 사용될 수 있다. 유기 염기는, 비제한적으로, 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,5,7-트리아자바이시클로(4.4.0)데크-5-엔 (TBD), 7-메틸-1,5,7-트리아자바이시클로(4.4.0)데크-5-엔 (MTBD), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU), 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]비-5-엔 (DBN), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (TMG), 퀴누클리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (TMP), 펨피딘 (PMP), 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (TED), 콜리딘, 2,6-루티딘 (2,6-디메틸피리딘), N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민 (Proton Sponge®) 등을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 포스파젠 염기가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
염기는 화학식 (II) 의 화합물에 대해서 약 1 내지 100 몰 당량의 양으로 사용될 수 있다. 전형적으로, 특히 히드록실아민의 산 염이 사용되는 경우, 히드록실아민 시약에 대해서 과량의 염기가 사용된다. 다른 구현예에 있어서, 화학식 (II) 의 화합물에 대해서 약 1 내지 약 50 당량의 염기가 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 약 1 내지 약 30 당량 또는 1 내지 약 20 당량의 염기가 사용된다. 보다 전형적으로, 약 1 내지 약 10 당량의 양의 염기가 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 약 2 내지 약 8 당량의 염기가 반응에 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 약 3 내지 약 6 당량의 염기가 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 약 5 당량 또는 6 당량의 염기가 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 약 3 내지 약 5 당량의 염기가 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 약 4 내지 약 5 당량의 염기가 상기 방법에 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 약 4.4 당량의 염기가 사용된다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (III) 의 키랄 상 전이 촉매는 화학식 (II) 의 화합물 1 몰 당 약 0.1 몰% 내지 약 20 몰% (예를 들어 1 몰 당 0.001 몰 내지 약 0.2 몰) 의 양으로 사용될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 키랄 상 전이 촉매는 화학식 (II) 1 몰 당 약 0.5 몰% 내지 약 10 몰% 의 양으로 사용된다. 또다른 구현예에 있어서, 사용되는 촉매의 양은 화학식 (II) 의 화합물 1 몰 당 약 0.5 몰% 내지 약 10 몰% 또는 약 0.5 몰% 내지 약 5 몰% 이다. 또다른 구현예에 있어서, 키랄 상 전이 촉매의 양은 화학식 (II) 의 화합물 1 몰 당 약 1 몰% 내지 약 5 몰% 이다. 또다른 구현예에 있어서, 키랄 상 전이 촉매의 양은 약 3 몰% 내지 약 7 몰% 이다. 또다른 구현예에 있어서, 사용되는 키랄 상 전이 촉매의 양은 화학식 (II) 의 화합물 1 몰 당 약 1 몰% 내지 약 3 몰% 또는 약 2 몰% 내지 약 4 몰% 이다. 또다른 구현예에 있어서, 사용되는 키랄 상 전이 촉매의 양은 화학식 (II) 의 화합물 1 몰 당 약 1 몰%, 약 1.5 몰%, 약 3 몰%, 약 5 몰% 또는 약 10 몰% 이다.
반응이 적합한 정도로 진행되면, 반응은 당업자에 의해 공지된 절차에 의해 후처리될 수 있다. 예를 들어, 물 및 수성 산 용액을 반응 혼합물에 첨가할 수 있으며, 생성된 혼합물을 교반하면서 약간 가온시킬 수 있다. 묽은 산 용액의 첨가는 염기를 중화시켜, 다소 중성인 혼합물 (목표 pH 7-8) 을 산출한다. 임의의 적합한 산은, 묽은 할로겐화 수소산 (예를 들어 HCl), 카르복실산/카르복실레이트 (예를 들어 아세트산, 시트르산, 포름산 등), 암모늄염 (예를 들어 염화 암모늄), 일염기성 포스페이트 (예를 들어 KH2PO4), 중황산 수소염 (예를 들어 KHSO4) 등을 포함하는, 염기성 반응 혼합물을 중화시키는데 사용될 수 있다. 2상 혼합물을 침전시키고, 유기 상을 분리하고, 묽은 산 용액 (예를 들어 KH2PO4 또는 유사물) 으로 세정하여, 혼합물을 추가로 중화시킬 수 있다. 반응 혼합물을 염수로 추가로 세정하고, 2 개의 층을 침전시키고, 분리할 수 있다. 물로의 최종 세정을 수행할 수 있다. 유기 층은 미정제 생성물 혼합물로서 수집될 수 있으며, 이것은 단리하기 전에 추가로 정제될 수 있다.
생성물은 당업계에 공지된 방법에 의해 미정제 혼합물로부터 정제될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 반응 혼합물의 용액은 적합한 용매로부터 결정화시킴으로써, 정제된 생성물을 생성할 수 있다. 순수한 생성물은, 생성물이 결정화되기 시작할 때까지 적합한 용매 (또는 용매의 혼합물) 중의 미정제 생성물의 용액을 냉각시키고, 생성물이 낮은 용해도를 갖는 반용매 (또는 용매의 혼합물) 를 첨가하는 것 등을 비제한적으로 포함하는, 당업계에 공지된 방법에 의해 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은, 원하는 결정화 용매를 임의로 진공하에서, 미정제 생성물 혼합물을 증류시키면서 상기 혼합물에 첨가하여, 충분한 양의 반응 용매/용매 혼합물이 제거되고 원하는 결정화 용매 (또는 용매의 혼합물) 로 대체될 때까지, 결정화 용매를 위한 반응 용매를 교환함으로써 결정화될 수 있다. 이어서, 혼합물은 적합한 농도가 달성될 때까지 추가로 농축시킬 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 결정화 용매/용매의 혼합물 중의 생성물의 농도를 조정하여, 상기 농도가 생성물이 결정화될 (예를 들어 냉각 후) 온도에서 포화 농도 초과, 그러나 승온에서 포화 농도 미만 (예를 들어 용액 중) 이 되도록 하는 것이 바람직하다. 충분한 양의 결정화 용매가 존재하고 생성물의 농도가 적합하면, 생성물의 결정 시드를 적합한 온도에서 상기 혼합물에 첨가하여, 혼합물이 냉각될 때 결정화를 유도할 수 있다. 이들 공정은 당업자에게 충분히 공지되어 있다.
하나의 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매로부터 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 다양한 방향족 용매가 생성물을 결정화시키거나 또는 재결정화시키기 위해서 사용될 수 있다. 이들 용매는, 톨루엔, 에틸 벤젠, 클로로벤젠, 자일렌 (이성질체의 혼합물 또는 순수한 이성질체), 아니솔 등을 비제한적으로 포함하는, 약학적 활성제의 제조에 사용하는데 허용 가능한, 당업계에 공지된 방향족 용매를 포함한다. 하나의 바람직한 구현예에 있어서, 생성물은 톨루엔으로부터 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 에틸 벤젠으로부터 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 생성물은 클로로벤젠으로부터 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 생성물은 아니솔로부터 결정화되거나 또는 재결정화된다. 또다른 구현예에 있어서, 생성물은 자일렌으로부터 결정화되거나 또는 재결정화된다. 또한, 생성물을 벤젠으로부터 결정화시키는 것이 가능할 수 있지만, 이것은 이러한 용매와 관련된 독성 문제 때문에 바람직하지 않다.
하나의 구현예에 있어서, 생성물은, 생성물이 가용성인 극성 용매 및 생성물이 아주 가용성이지는 않은 비-극성 용매를 포함하는 용매 혼합물로부터 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 생성물은 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등으로부터 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 방향족 용매를 갖는 용매화물 (예를 들어 톨루엔 용매화물) 로서 단리된 생성물의 재결정화는 극성/비-극성 용매 조합물로 재결정화되어, 생성물을 추가로 정제하고 및/또는 용매화물의 방향족 용매 성분을 제거할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 생성물은, 방향족 용매, 지방족 용매, 알코올 용매, 에테르 용매, 에스테르 용매 등을 포함하는 혼합물, 또는 이의 혼합물을 포함하는, 용매의 혼합물로부터 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 적합한 알코올은, 비제한적으로, 에탄올, 이소프로판올, 1-프로판올, 1-부탄올, sec-부탄올 등과 같은 C1-C6 지방족 알코올을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매와 지방족 용매의 혼합물로부터 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 생성물은 지방족 용매와 알코올 용매의 혼합물로부터 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 생성물은 방향족 용매와 알코올 용매의 혼합물로부터 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 시클로알킬 용매와 알코올 용매의 혼합물로부터 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 생성물은 시클로알킬 용매와 C1-C6 알코올 용매의 혼합물로부터 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 헥산/에탄올, 톨루엔/시클로헥산, 톨루엔/헥산, 톨루엔/헵탄, 시클로헥산/에탄올 또는 톨루엔/에탄올 등의 혼합물로부터 결정화될 수 있거나 또는 재결정화될 수 있다. 당업자는 용매 조합물에서의 각각의 용매의 비가, 생성물이 고온에서 합리적으로 가용성이지만, 혼합물이 냉각될 때 아주 가용성이지는 않은 용매 조합물을 수득하도록 조정될 것이라는 것을 인지할 것이다. 용매 비는 적절한 시간에서 생성물의 용해도를 감소시키도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 고체가 용해되면, 용액이 포화점에 보다 근접하도록 하기 위해서, 혼합물에서의 부가적인 양의 빈용매가 첨가될 수 있다. 물론, 당업자는 필요에 따라, 생성물의 순도를 개선시키기 위해서, 생성물이 적합한 용매/용매 혼합물로부터 1 회 이상 재결정화될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 아폭솔라너의 (S)-거울상 이성질체는 톨루엔으로부터 결정화되어, 매우 높은 순도의 결정을 생성한다. 놀랍게도, 아폭솔라너의 (S)-거울상 이성질체는 톨루엔과 결정질 용매화물을 형성하며 (실시예 12 참조), 반면에, 라세미 아폭솔라너는 그렇지 않은 것으로 밝혀졌다. 이러한 특성으로 인해, 톨루엔으로부터의 원하는 (S)-거울상 이성질체의 결정화는, 완료된 반응 혼합물에서의 거울상 이성질체의 비와 비교하여, 생성물의 거울상 이성질체적 순도의 현저한 개선을 초래하였다. 또한, 다른 방향족 용매에 의한 (S)-아폭솔라너의 선택적 결정화가 달성되었다 (예를 들어 아니솔, 클로로벤젠 등). 이것은, 하나의 거울상 이성질체가 다른 거울상 이성질체보다 바람직한 키랄 계를 사용하여 결정화가 수행되지 않으면, 전형적으로 하나의 거울상 이성질체가 다른 거울상 이성질체보다 풍부하지 않을 것이기 때문에, 놀라운 것이다. 이러한 유형의 결정화는, 키랄 생성물이 산일 때, 예를 들어 키랄 염기를 사용하는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 톨루엔과 같은 비-키랄 용매로부터 하나의 거울상 이성질체의 결정화가 생성물의 정제 (예를 들어 비-키랄 반응 불순물 및 출발 물질의 제거) 를 초래할 뿐만 아니라, 원하는 거울상 이성질체의 풍부화를 초래한다는 것은, 매우 놀라운 일이다.
상기에서 기술한 것을 비제한적으로 포함하는, 적합한 용매로부터 본 발명의 원하는 거울상 이성질체적으로 순수한 이속사졸린 화합물의 결정화는, 당업자에게 공지된 바와 같이, 반응 용매로부터, 임의로 진공하에서, 증류에 의해 적합한 부피에서의 결정화에 사용된 용매로의 용매 전환에 의해 달성될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 후처리된 반응 혼합물은 화학식 (II) 의 화합물에 대해서, 약 0.5 내지 30 부피와 같은 부피로 농축될 수 있다. 보다 전형적으로, 후처리된 반응 혼합물은 약 1 내지 약 20 부피 또는 약 2 내지 10 부피의 부피로 농축될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 반응 혼합물은 약 1 내지 약 5 부피, 약 1 내지 약 3 부피 또는 약 1 내지 약 2 부피의 부피로 농축된다.
적당한 양의 반응 용매가 제거되면, 적당한 양의 결정화 용매가 첨가되고, 혼합물의 부피는 증류 (임의로 진공하에서) 에 의해 적절한 부피 (임의로 결정화 용매를 추가로 첨가함) 로 조정되어, 생성물은 냉각시 용액으로부터 결정화될 것이다. 원칙적으로, 생성물의 부피는 중요하지 않다; 그러나, 결정화에서 너무 많은 용매를 가지면, 모액에서 생성물의 보다 높은 손실을 초래할 수 있다. 반면, 지나치게 농축된 혼합물로부터 생성물의 결정화는, 보다 불량한 품질의 생성물을 초래할 수 있다. 예비-결정화 혼합물의 부피는 결정화 용매에서의 생성물의 용해도에 의존한다. 하나의 구현예에 있어서, 예비-결정화 부피는 약 1 부피 내지 약 30 부피일 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 예비-결정화 혼합물의 부피는 약 1 부피 내지 약 20 부피 또는 약 1 부피 내지 약 10 부피일 수 있다. 보다 전형적으로, 예비-결정화 혼합물의 부피는 약 2 부피 내지 약 10 부피, 약 3 부피 내지 약 8 부피 또는 약 4 부피 내지 약 7 부피일 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 예비-결정화 부피는 혼합물을 냉각시키기 전에, 약 5 내지 6 부피일 수 있다.
예비-결정화 혼합물을 서서히 냉각시키는 경우, 원하는 생성물이 용액으로부터 결정화될 것이며, 여과에 의해 단리될 수 있다. 항상 일부의 양의 원하지 않는 거울상 이성질체가 존재하기 때문에, 특정한 이속사졸린 화합물의 경우, 원하지 않는 거울상 이성질체 또는 라세미 화합물이, 원하는 거울상 이성질체보다 빠르게 용액으로부터 결정화될 수 있다는 것이 가능하다. 예를 들어, (S)-아폭솔라너의 합성을 위한 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 라세미 아폭솔라너는 순수한 (S)-거울상 이성질체보다 빠르게 톨루엔으로부터의 용액으로부터 결정화 (비용매화) 되는 것으로 밝혀졌다. 라세미 아폭솔라너의 결정은 (S)-거울상 이성질체 용매화물의 결정보다 높은 융점을 갖는다. 따라서, 라세미 화합물의 결정은, 혼합물의 온도를 라세미 화합물이 용액으로부터 결정화되는 온도로 조정한 후, 고체를 여과하여, 용액 중의 원하는 거울상 이성질체를 수득함으로써, 제거할 수 있다. 이들 화합물의 결정화를 유도하기 위해서, 원하지 않는 거울상 이성질체 또는 라세미 화합물의 시드가 첨가될 수 있다. 대부분의 라세미 화합물이 제거되면, 여과액의 부피를 추가로 (예를 들어 증류 또는 보다 많은 결정화 용매의 첨가에 의해) 조정할 수 있으며, 용액을 냉각시켜 원하는 화합물의 결정화를 유도할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 라세미 화합물의 결정화는, 라세미 화합물의 결정을 저온에서 시딩하여 화합물의 결정화를 유도하고, 혼합물을 적당한 시간 동안 숙성시키고, 가열하여 대부분의 원하는 거울상 이성질체를 용해시키고, 보다 고온에서 숙성시키고, 혼합물을 여과하여 고체를 제거함으로써, 수행될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 라세미 화합물의 시딩 및 결정화는 약 -10 ℃ 내지 약 30 ℃ 의 온도에서 수행된다. 다른 구현예에 있어서, 시딩 단계는 약 0 ℃ 내지 약 20 ℃, 약 0 ℃ 내지 약 15 ℃ 또는 약 5 ℃ 내지 약 15 ℃ 에서 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 시딩 및 결정화는, 라세미 화합물을 약 7 ℃ 내지 약 13 ℃ 의 온도에서 시딩하고, 적당한 시간 동안 숙성시켜 대부분의 라세미 화합물이 결정화되도록 함으로써, 수행된다.
이어서, 혼합물을 보다 고온으로 가열하여, 라세미 화합물의 결정을 유지시키면서, 원하는 거울상 이성질체를 용해시킨다. 하나의 구현예에 있어서, 혼합물은 약 30 ℃ 내지 약 100 ℃ 의 온도로 가열한다. 보다 전형적으로, 혼합물은 약 30 ℃ 내지 약 80 ℃ 로 가열하고, 적당한 시간 동안 숙성시켜, 라세미 화합물을 고체 형태로 유지시키면서, 원하는 거울상 이성질체를 용해시킨다. 더욱 전형적으로, 혼합물은 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃, 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃ 또는 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃ 의 온도로 가열한다. 또다른 구현예에 있어서, 혼합물은 약 57 ℃ 내지 약 63 ℃ 로 가열하고, 적당한 시간 동안 숙성시킨다. 이어서, 혼합물을 여과하여, 원하지 않는 라세미 화합물을 포함하는 고체를 제거한다.
생성된 여과액은, 증류 및/또는 보다 많은 결정화 용매의 첨가를 이용하여, 원하는 부피로 부피를 다시 조정한 후, 적당한 온도로 서서히 냉각시켜, 원하는 거울상 이성질체의 결정화를 유도함으로써, 결정화된다. 하나의 구현예에 있어서, 혼합물은 약 -10 ℃ 내지 약 30 ℃ 의 온도로 냉각시킨다. 다른 구현예에 있어서, 시딩 단계는 약 0 ℃ 내지 약 20 ℃, 약 0 ℃ 내지 약 15 ℃ 또는 약 5 ℃ 내지 약 15 ℃ 에서 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 혼합물은 약 7 ℃ 내지 약 13 ℃ 의 온도로 냉각시킨다. 원하는 온도에서, 혼합물에 원하는 거울상 이성질체의 결정을 시딩하고, 적당한 시간 동안 숙성시킬 수 있다. 생성물은 여과 또는 원심 분리에 의해 단리하고, 케이크를 결정화 용매로 세정한다. 이어서, 생성된 고체를, 임의로 진공하에서 건조시킨다.
일부 구현예에 있어서, 생성물은, 물질을 추가로 정제하기 위해서, 동일한 결정화 용매 또는 대안적인 용매를 사용하여 재결정화될 수 있다. 원하지 않는 거울상 이성질체 또는 라세미 화합물의 예비-결정화가 필요하지 않을 것이라는 점 외에는, 상기에서 기술한 것과 유사한 공정이 사용될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 이속사졸린 화합물의 원하는 거울상 이성질체는 지방족 용매와 알코올 용매의 혼합물로부터 재결정화될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 이속사졸린 화합물은 지방족 용매와 C1-C6 알코올 용매의 혼합물로부터 재결정화될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 이속사졸린 화합물은 시클로알킬 용매와 C1-C6 알코올 용매의 혼합물로부터 재결정화될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 이속사졸린 화합물은 시클로헥산/에탄올의 혼합물로부터 재결정화될 수 있다.
지방족 및 알코올 용매의 용매 조합물을 사용하는 하나의 구현예에 있어서, 고체 생성물 및 결정화 용매를 함유하는 혼합물을 가열하여 고체를 용해시킨 후, 원하는 경우, 적당한 온도로 냉각시켜, 용액에 생성물의 시드 결정을 시딩한다. 결정화 혼합물의 시딩은 임의적인 것이지만, 원하는 형태의 보다 커다란 결정을 형성하는데 바람직할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 생성물을 먼저, 화합물이 보다 가용성인 용매 (예를 들어 알코올 용매) 에 용해시키고, 다른 용매를 승온에서 첨가한다.
알코올 용매와 지방족 용매의 용매 혼합물이 생성물의 결정화에 사용되는 하나의 구현예에 있어서, 약 1:10 내지 1:99 의 부피비의, 알코올의 부피 대 지방족 용매의 부피가 사용될 수 있다. 보다 전형적으로, 약 1:5 내지 약 1:40 또는 약 1:5 내지 약 1:30 의 부피비의, 알코올의 부피 대 지방족 용매의 부피가 사용될 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 혼합물에서의 알코올 용매와 지방족 용매의 부피비는 약 1:5 내지 약 1:15, 약 1:8 내지 약 1:13 또는 약 1:10 내지 약 1:13 의, 알코올의 부피 대 지방족 용매의 부피일 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 용매 혼합물에서의 알코올 용매와 지방족 용매의 부피비는 약 1:10 내지 약 1:30 또는 약 1:15 내지 약 1:25 일 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 용매 혼합물에서의 알코올 용매와 지방족 용매의 부피비는 약 1:20 일 수 있다.
용매 계의 일부가 알코올 용매를 갖는, 본 발명의 이속사졸린 화합물의 결정화에 사용되는 지방족 용매의 양은 또한, 사용되는 특정한 지방족 용매 및 특정한 이속사졸린 화합물에 의존할 것이다. 하나의 구현예에 있어서, 사용되는 지방족 용매의 양은, 재결정화되는 생성물의 부피에 대해서, 또는 합성 서열로부터 결정화되는 경우, 출발 물질의 부피에 대해서, 약 5 내지 약 30 부피일 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 약 5 내지 약 20 부피의 지방족 용매가 사용될 수 있다. 보다 전형적으로, 약 10 내지 약 20 부피의 지방족 용매가 적합할 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 약 13 내지 약 16 부피의 지방족 용매가 사용될 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 혼합물은 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃ 의 온도로 가열하여 고체를 용해시킨다. 보다 전형적으로, 혼합물은 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃ 또는 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃ 의 온도로 가열한다. 하나의 구현예에 있어서, 혼합물은 약 57 ℃ 내지 약 63 ℃ 의 온도로 가열하여 고체를 용해시킨다.
고체가 용해되면, 부가적인 용매를 첨가하여, 혼합물을 포화점 또는 그 이상이 되게 할 수 있다. 전형적으로, 첨가되는 용매는, 생성물이 덜 가용성인 것이다. 생성된 혼합물을 약간 냉각시켜, 혼합물을 포화점이 되게 한 후, 임의로 원하는 거울상 이성질체의 결정을 시딩할 수 있다. 이어서, 혼합물을 적당한 온도로 추가로 서서히 냉각시킨 후, 숙성시킨다. 생성물은 여과 또는 원심 분리에 의해 단리하고, 생성물은 임의로 진공하에서 건조시킨다.
결정화 혼합물이 시딩되는 (실시되는 경우) 온도는 이속사졸린 화합물 및 결정화에 사용되는 용매에 의존한다. 하나의 구현예에 있어서, 예비-결정화 혼합물의 시딩은 약 10 ℃ 내지 약 80 ℃ 또는 약 20 ℃ 내지 약 70 ℃ 의 온도에서 수행된다. 하나의 구현예에 있어서, 예비-결정화 혼합물의 시딩은 약 40 ℃ 내지 약 65 ℃ 의 온도에서 수행된다. 다른 구현예에 있어서, 예비-결정화 혼합물은 약 45 ℃ 내지 약 65 ℃ 또는 약 50 ℃ 내지 약 60 ℃ 의 온도에서 시딩된다. 하나의 구현예에 있어서, 혼합물에 원하는 생성물의 결정을 약 52 ℃ 내지 약 58 ℃ 의 온도에서 시딩하고, 적당한 시간 동안 교반한다. 하나의 구현예에 있어서, 시딩된 혼합물은 30 분 이상 또는 1 시간 이상 동안 가열한다.
원하는 생성물의 시드 결정을 시딩한 후, 일부 구현예에 있어서, 혼합물은 중간 온도 (예를 들어 최종 결정화 온도와 시딩 온도 사이) 로 냉각시키고, 숙성시킬 수 있다. 혼합물은 또한, 혼합물이 시딩되는 온도에 근접한 또는 약간 높은 온도로 재가열될 수 있으며, 이어서 서서히 재냉각될 수 있다. 이러한 공정은 최종 냉각 및 결정화 전에, 형성되는 결정이 성장할 수 있도록 하기 위해서 수행된다.
이어서, 시딩된 혼합물은 최종적으로 보다 저온으로 서서히 냉각시켜 결정화 공정을 완료한다. 하나의 구현예에 있어서, 시딩된 혼합물은 약 30 ℃ 미만의 온도로 냉각시켜, 원하는 생성물을 결정화시킨다. 하나의 구현예에 있어서, 혼합물은 약 -10 ℃ 내지 약 30 ℃ 의 온도로 냉각시킨다. 다른 구현예에 있어서, 시딩 단계는 약 0 ℃ 내지 약 20 ℃, 약 0 ℃ 내지 약 15 ℃ 또는 약 5 ℃ 내지 약 15 ℃ 에서 수행된다. 또다른 구현예에 있어서, 혼합물은 약 7 ℃ 내지 약 13 ℃ 의 온도로 냉각시킨다. 또다른 구현예에 있어서, 시딩된 혼합물은 약 20 ℃ 미만 또는 약 15 ℃ 미만으로 냉각시키고, 숙성시켜, 생성물의 결정화를 완료한다. 혼합물을 숙성시킨 후, 고체를 여과 또는 원심 분리에 의해 단리시킨다. 생성물을, 임의로 진공하에서 건조시켜, 원하는 생성물을 수득한다.
당업자는, 냉각 속도가 결정화 공정에서 매우 중요하다는 것을 인지할 것이다. 냉각 속도가 너무 빠르면, 용매에서의 화합물의 용해도가 너무 빠르게 하락하고, 결정이 성장하지 못해, 생성물을 원하는 결정 형태 및 품질로 생성하지 못할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 결정화 혼합물은 약 20 ℃/시간 내지 1 ℃/시간의 속도로 냉각시켜, 원하는 생성물의 결정이 생성물의 순도를 보장하는 적당한 속도로 성장할 수 있도록 한다. 보다 전형적으로, 결정화 혼합물은 약 15 ℃/시간 내지 1 ℃/시간 또는 약 10 ℃/시간 내지 5 ℃/시간의 속도로 냉각시킨다. 하나의 구현예에 있어서, 결정화 혼합물은 약 8 ℃/시간 및 3 ℃/시간의 속도로 목표 온도까지 냉각시킨다.
생성물은 약 실온 내지 80 ℃ 의 온도에서, 임의로 진공하에서 건조시킨다. 다른 구현예에 있어서, 생성물은 약 30 ℃ 내지 약 70 ℃ 의 온도에서, 임의로 진공하에서 건조시킨다. 또다른 구현예에 있어서, 생성물은 약 40 ℃ 내지 약 60 ℃ 의 온도에서, 임의로 진공하에서 건조시킨다. 하나의 구현예에 있어서, 생성물은 약 45 ℃ 내지 약 55 ℃ 의 온도에서, 임의로 진공하에서 건조시킨다.
또다른 구현예에 있어서, 미정제 생성물 혼합물은 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 생성물을 생성할 수 있다. 키랄 정지 상을 사용하는 정제 방법은 당업계에 충분히 공지되어 있다. 예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물의 원하는 거울상 이성질체는 Chiralpak® AD 컬럼과 같은, 키랄 정지 상을 갖는 분취용 HPLC 를 사용하여 단리시킬 수 있다. 다른 키랄 컬럼 및 크로마토그래피 방법은 당업계에 충분히 공지되어 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 상 전이 촉매는, 촉매가 반응 혼합물로부터 용이하게 회수되어 재사용될 수 있도록, 중합체 지지체에 부착될 수 있다. 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 촉매는 하기 화학식 (IIIa-13) 에 대해 나타내는 바와 같이, 아릴 또는 헤테로아릴기 R, 기 W 또는 퀴놀린기를 포함하는, 여러 부위에서 적합한 중합체에 부착될 수 있다:
Figure 112021151071215-pat00105
촉매는, 예를 들어 촉매 출발 물질에서의 히드록실기를 촉매 상의 친전자체와 반응시킴으로써, 치환된 페닐기에서 적합한 중합체성 지지체에 부착될 수 있다. 촉매를 부착시키는 다른 방법은, 예를 들어 올레핀 복분해 반응 또는 비닐기와 반응할 수 있는 다른 방법을 사용하여, W 가 비닐기인 퀴닌계 촉매를 반응시키는 것을 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 촉매는 중합체에 대한 유리 히드록실기의 보호, 탈메틸화 및 알킬화에 의해, 퀴놀린기에서 적합한 중합체에 고정될 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에 있어서, "포함한다", "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 이들에 대하여 규정하는 의미를 가질 수 있으며, "비롯한다", "비롯하는" 등을 의미할 수 있다; "본질적으로 이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어진다" 는, 마찬가지로 미국 특허법에서 규정하는 의미를 가지며, 상기 용어는 개방적이고, 열거되는 것의 기본적인 또는 새로운 특징이 열거되는 것 이상의 존재에 의해 변경되지 않는 한, 열거되는 것 이상의 존재를 허용하지만, 종래 기술의 구현예는 배제한다.
또한, 본 명세서 및 청구범위 및/또는 단락에 있어서, 본 발명의 화합물은 모든 입체 이성질체 및 결정질 형태 (수화된 형태, 다형체 형태 및 비정질 형태를 포함함) 를 포함하는 것으로 의도된다는 것에 유의한다.
정의
본원에서 사용되는 용어는 달리 명시하지 않는 한, 당업계에서의 이들의 통상적인 의미를 가질 것이다. 화학식 (I) 의 변수의 정의에서 언급되는 유기 부분은 - 용어 할로겐과 같이 - 개개의 기 구성원의 개별 목록에 대한 집합적 용어이다. 접두어 Cn-Cm 은 각 경우에 있어서, 기 내의 가능한 탄소 원자의 수를 나타낸다.
용어 "동물" 은 모든 포유류, 조류 및 어류를 포함하며, 또한 척추 동물을 포함하는 것으로 본원에서 사용된다. 동물은, 비제한적으로, 고양이, 개, 소, 닭, 암소, 사슴, 염소, 말, 라마, 돼지, 양 및 야크를 포함한다. 이것은 또한 배아 및 태아 단계를 포함하는, 모든 발달 단계의 개별 동물을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 동물은 비-인간 동물일 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "지방족 용매" 는 선형, 분지형, 시클릭, 1 차, 2 차 또는 3 차 탄화수소로 구성되는 용매를 나타낸다. 통상적인 지방족 용매는, 비제한적으로, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등, 및 이의 혼합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, "지방족 용매" 는 톨루엔과 같은 방향족 용매를 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "방향족 용매" 는 임의로 할로겐으로 치환되는, 방향족 특성을 갖는 탄화수소 분자로 구성되는 용매를 나타낸다. 통상적인 방향족 용매는, 비제한적으로, 벤젠, 톨루엔, o-자일렌, p-자일렌 또는 이의 혼합물 (자일렌), 플루오로벤젠, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 아니솔 및 메시틸렌, 및 이의 혼합물을 포함한다.
용어 "알킬" 은 1 내지 20 개의 원자를 갖는 것을 포함하는, 포화 선형, 분지형, 시클릭, 1 차, 2 차 또는 3 차 탄화수소를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 또는 C1-C4 알킬기를 포함할 것이다. C1-C10 알킬의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐 및 데실, 및 이들의 이성질체를 포함한다. C1-C4-알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 의미한다.
알킬에 의해 포함되는 시클릭 알킬기 또는 "시클로알킬" 은 단일 또는 다중 축합 고리를 갖는, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 시클로알킬기는 C4-C7 또는 C3-C4 시클릭 알킬기를 포함한다. 시클로알킬기의 비-제한적인 예는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
본원에서 기술하는 알킬기는 미치환될 수 있거나, 또는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아미도, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 아지도, 티올, 이미노, 술폰산, 술페이트, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모일, 에스테르, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 히드로진, 카르바메이트, 포스폰산, 포스페이트, 포스포네이트, 또는 당업자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어, Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999 (본원에서 참고로 인용된다) 에 교시된 바와 같이, 필요에 따라서 보호되지 않거나 또는 보호되는, 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않는 임의의 다른 실현 가능한 관능기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
"알킬시클로알킬", "시클로알킬알킬", "알킬아미노" 또는 "디알킬아미노" 와 같은 용어 "알킬" 을 포함하는 용어는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 언급된 마지막 기를 통해 화합물에 연결되는 다른 관능기에 연결된, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄소 사슬을 모두 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 알케닐기는 C2-C20 알케닐기를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 알케닐은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알케닐기를 포함한다. 알케닐의 하나의 구현예에 있어서, 이중 결합의 수는 1-3 이고, 알케닐의 또다른 구현예에 있어서, 이중 결합의 수는 1 또는 2 이다. 또한, 분자 상에서의 알케닐 부분의 위치에 따라, 다른 범위의 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소 수가 고려된다. "C2-C10-알케닐" 기는 사슬 내에 하나 초과의 이중 결합을 포함한다. 이의 예는, 비제한적으로, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐; 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 포함한다.
"알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄소 사슬을 모두 나타낸다. 알키닐의 하나의 구현예에 있어서, 삼중 결합의 수는 1-3 이고; 알키닐의 또다른 구현예에 있어서, 삼중 결합의 수는 1 또는 2 이다. 일부 구현예에 있어서, 알키닐기는 C2-C20 알키닐기를 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 알키닐기는 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알키닐기를 포함할 수 있다. 또한, 분자 상에서의 알케닐 부분의 위치에 따라, 다른 범위의 탄소-탄소 삼중 결합 및 탄소 수가 고려된다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C2-C10-알키닐" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소기, 예컨대 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, n-부트-1-인-1-일, n-부트-1-인-3-일, n-부트-1-인-4-일, n-부트-2-인-1-일, n-펜트-1-인-1-일, n-펜트-1-인-3-일, n-펜트-1-인-4-일, n-펜트-1-인-5-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-2-인-4-일, n-펜트-2-인-5-일, 3-메틸부트-1-인-3-일, 3-메틸부트-1-인-4-일, n-헥스-1-인-1-일, n-헥스-1-인-3-일, n-헥스-1-인-4-일, n-헥스-1-인-5-일, n-헥스-1-인-6-일, n-헥스-2-인-1-일, n-헥스-2-인-4-일, n-헥스-2-인-5-일, n-헥스-2-인-6-일, n-헥스-3-인-1-일, n-헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-1-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-1-인-1-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일 또는 4-메틸펜트-2-인-5-일 등을 나타낸다.
용어 "할로알킬" 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 본원에서 정의하는 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, C1-C4-할로알킬은, 비제한적으로, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "할로알케닐" 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 본원에서 정의하는 바와 같은 알케닐기를 나타낸다.
용어 "할로알키닐" 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 본원에서 정의하는 바와 같은 알키닐기를 나타낸다.
"알콕시" 는, 알킬이 상기에서 정의한 바와 같은, 알킬-O- 를 나타낸다. 유사하게, 용어 "알케닐옥시", "알키닐옥시", "할로알콕시", "할로알케닐옥시", "할로알키닐옥시", "시클로알콕시", "시클로알케닐옥시", "할로시클로알콕시" 및 "할로시클로알케닐옥시" 는 각각, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로시클로알킬 및 할로시클로알케닐이 상기에서 정의한 바와 같은, 기 알케닐-O-, 알키닐-O-, 할로알킬-O-, 할로알케닐-O-, 할로알키닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-O-, 할로시클로알킬-O- 및 할로시클로알케닐-O- 를 나타낸다. C1-C6-알콕시의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-부톡시, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, n-헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시, 1-에틸-2-메틸프로폭시 등을 포함한다.
용어 "알킬티오" 는, 알킬이 상기에서 정의한 바와 같은, 알킬-S- 를 나타낸다. 유사하게, 용어 "할로알킬티오", "시클로알킬티오" 등은, 할로알킬 및 시클로알킬이 상기에서 정의한 바와 같은, 할로알킬-S- 및 시클로알킬-S- 를 나타낸다.
용어 "알킬술피닐" 은, 알킬이 상기에서 정의한 바와 같은, 알킬-S(O)- 를 나타낸다. 유사하게, 용어 "할로알킬술피닐" 은, 할로알킬이 상기에서 정의한 바와 같은, 할로알킬-S(O)- 를 나타낸다.
용어 "알킬술포닐" 은, 알킬이 상기에서 정의한 바와 같은, 알킬-S(O)2- 를 나타낸다. 유사하게, 용어 "할로알킬술포닐" 은, 할로알킬이 상기에서 정의한 바와 같은, 할로알킬-S(O)2- 를 나타낸다.
용어 "알킬아미노" 및 "디알킬아미노" 는, 알킬이 상기에서 정의한 바와 같은, 알킬-NH- 및 (알킬)2N- 을 나타낸다. 유사하게, 용어 "할로알킬아미노" 는, 할로알킬이 상기에서 정의한 바와 같은, 할로알킬-NH- 를 나타낸다.
용어 "알킬카르보닐", "알콕시카르보닐", "알킬아미노카르보닐" 및 "디알킬아미노카르보닐" 은, 알킬, 알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노가 상기에서 정의한 바와 같은, 알킬-C(O)-, 알콕시-C(O)-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노-C(O)- 를 나타낸다. 유사하게, 용어 "할로알킬카르보닐", "할로알콕시카르보닐", "할로알킬아미노카르보닐" 및 "디할로알킬아미노카르보닐" 은, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬아미노 및 디할로알킬아미노가 상기에서 정의한 바와 같은, 기 할로알킬-C(O)-, 할로알콕시-C(O)-, 할로알킬아미노-C(O)- 및 디할로알킬아미노-C(O)- 를 나타낸다.
"아릴" 은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는, 6 내지 14 개의 탄소 원자를 갖는 1 가의 방향족 카르보시클릭 기를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 아릴기는 C6-C10 아릴기를 포함한다. 아릴기는, 비제한적으로, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 페닐시클로프로필 및 인다닐을 포함한다. 아릴기는 미치환될 수 있거나, 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알케닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 시클로알킬티오, 할로시클로알킬티오, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐, 할로알킬술피닐, 할로알케닐술피닐, 할로알키닐술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 할로알킬술포닐, 할로알케닐술포닐, 할로알키닐술포닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 디(알킬)아미노, 디(알케닐)아미노, 디(알키닐)아미노 또는 트리알킬실릴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬" 은, 디라디칼 알킬렌 브릿지, (-CH2-)n (n 은 1-12 이다) 을 통해 모 화합물에 결합하는 아릴기를 나타내며, "아릴" 은 상기에서 정의한 바와 같다.
"헤테로아릴" 은, 고리 내에 하나 이상의 산소, 질소 및 황 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로원자 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 1 내지 15 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자의 1 가의 방향족 기를 나타낸다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있으며, 단, 부착 지점은 헤테로아릴 고리 원자를 통한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 1,2,3-벤조트리아지닐, 1,2,4-벤조트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 벤조푸라닐 및 벤조티에닐을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 미치환될 수 있거나, 또는 상기 아릴에 대해 기술한 바와 같은 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로" 는, 고리 내에 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4 개 또는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 완전 포화 또는 불포화, 시클릭 기, 예를 들어, 3 내지 7-원 모노시클릭 또는 4 내지 7-원 모노시클릭; 7 내지 11-원 바이시클릭, 또는 10 내지 15-원 트리시클릭 고리 계를 나타낸다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4 차화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 고리 또는 고리 계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있으며, 미치환될 수 있거나 또는 상기 아릴기에 대해 기술한 바와 같은 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기는, 비제한적으로, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 바이시클릭 헤테로시클릭 기는, 비제한적으로, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭 기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
할로겐은 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. "할로" 의 지정 (예를 들어, 할로알킬에서 설명되는 바와 같음) 은, 단일 치환에서 퍼할로 치환에 이르기 까지의 모든 치환의 정도를 나타낸다 (예를 들어, 클로로메틸 (-CH2Cl), 디클로로메틸 (-CHCl2), 트리클로로메틸 (-CCl3) 로서 메틸에 의해 설명되는 바와 같음).
본원에서 아폭솔라너에 적용되는 바와 같은, 용어 "비정질" 은, 아폭솔라너 분자가 무질서한 배열로 존재하며, 구별 가능한 결정 격자 또는 단위 셀을 형성하지 않는, 고체 상태를 나타낸다. X-선 분말 회절에 적용하는 경우, 비정질 아폭솔라너는 임의의 특징적인 결정질 피크를 생성하지 않는다.
용어 "화학적 순도" 는 원하는 생성물의 전반적인 수준을 나타낸다. 화합물이 거울상 이성질체 형태로 존재하는 경우, 본원에서 사용되는 바와 같은 "화학적 순도" 는, 원하는 생성물의 전반적인 수준의 계산에서 거울상 이성질체 형태 모두를 포함할 것이다. 화합물이 용매화물 형태로 존재하는 경우, 본원에서 사용되는 바와 같은 "화학적 순도" 는, 원하는 생성물의 전반적인 수준의 계산에서 용매화물을 포함할 것이다. 불순물은, 예를 들어 불필요한 공정 시약, 공정 중간체, 분해 생성물 또는 산화 생성물의 존재의 형태일 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 화학적 순도는 높으며, 즉, 90 % 초과의 화학적 순도이고, 특히 92.5 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 이상이며, 100 % 를 포함한다. 순도는 HPLC 분석을 포함하는, 다양한 기술로 측정될 수 있다.
용어 "거울상 이성질체" 및 "거울상 이성질체적" 은, 이의 거울 상에 대해 중첩될 수 없으며, 따라서 광학적으로 활성인 분자를 나타내며, 여기에서 거울상 이성질체는 편광면을 한 방향으로 회전시키고, 이의 거울 상 화합물은 편광면을 반대 방향으로 회전시킨다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "거울상 이성질체적 과잉율" 또는 "e.e." 는, 생성물 혼합물에 존재하는 하나의 거울상 이성질체의 양과 다른 거울상 이성질체의 양 사이의 차이를 나타낸다. 하기에서 제시되는 각 실시예에서의 거울상 이성질체적 과잉율 값은, 각각의 거울상 이성질체의 상대적인 양의 지표를 제공한다. 상기 값은, 2 개의 거울상 이성질체의 상대적인 백분율 사이의 차이로서 정의된다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 (S)-거울상 이성질체의 백분율이 97.5 % 이고, (R)-거울상 이성질체의 백분율이 2.5 % 인 경우, (S)-거울상 이성질체에 대한 거울상 이성질체적 과잉율은 95 % 이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "키랄 순도" 또는 "거울상 이성질체적 순도" 는, 다른 화합물 또는 불순물을 제외한, 키랄 HPLC 에 의해 측정되는, 혼합물에서의 모든 거울상 이성질체의 조합의 HPLC 면적에 대한, 화합물의 해당 거울상 이성질체의 HPLC 면적의 백분율을 나타낸다. 예를 들어, 아폭솔라너의 (S)-거울상 이성질체의 키랄 순도는 방정식 S / (S + R) × 100 % (식 중, S 및 R 은 각각 키랄 HPLC 에 의해 측정되는, (S)-아폭솔라너 및 (R)-아폭솔라너의 피크 면적을 나타낸다) 에 의해 계산된다.
본 명세서의 아폭솔라너의 고체 상태 형태와 관련하여, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "단리된" 은, 이것이 형성되는 반응 혼합물로부터 물리적으로 분리되는 아폭솔라너의 고체 상태 형태에 상응한다.
용어 "비-용매화물 다형체" 또는 "비-용매화물 결정질 형태" 는, 결정 격자 내에 결합된 용매 분자를 갖지 않는 결정질 형태를 나타낸다. 그러나, 결정은 결정 격자 내에 결합되지 않은 미량의 용매화물을 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "다형체" 는, 화합물이 결정화될 수 있는 상이한 결정 구조 (용매화된 또는 비-용매화된 형태) 를 나타낸다.
용어 "라세미" 또는 "라세미체" 및 다른 유사 용어는 일반적으로 화합물의 2개의 거울상 이성질체의 등몰 비율을 나타낸다. 예를 들어, 아폭솔라너는 화합물의 (S)- 및 (R)-거울상 이성질체를 등몰량 함유하는 라세미체이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "시드" 는, 화합물의 결정화를 유도하는데 사용되는 결정질 화합물 (예를 들어 라세미 아폭솔라너) 의 하나 이상의 결정을 설명하기 위한 명사로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 결정질 아폭솔라너 (라세미) 를 생성하는 것이 바람직한 경우, 결정화 공정을 향상시키기 위해서 사용되는 시드 결정은 라세미 아폭솔라너의 결정일 수 있다. 용어 "시드" 또는 "시딩" 은 또한 화합물의 상기 하나 이상의 결정을 환경 (예를 들어, 비제한적으로, 용액, 혼합물, 현탁액 또는 분산액을 포함) 에 도입함으로써, 화합물의 동일한 결정의 형성 (예를 들어 라세미 아폭솔라너 화합물의 형성) 을 보다 많이 초래하는 작용을 설명하기 위한 동사로서 사용될 수 있다.
용어 "수화물", "수화물 다형체" 또는 "수화물 결정질 형태" 는, 결정 격자 내에 결합된 하나 이상의 물 분자를 갖는 화합물의 결정질 형태를 나타낸다.
용어 "용매화물", "용매화물 다형체" 또는 "용매화물 결정질 형태" 는, 결정 격자 내에 결합된 하나 이상의 용매 분자를 갖는 화합물의 결정질 형태를 나타낸다.
입체 이성질체 및 다형체 형태
상기에서 논의한 바와 같이, 당업자는 특정한 화합물이 광학 활성 및 라세미 형태로서 존재할 수 있으며, 단리될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 이속사졸린 활성제와 같은, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 단일 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서, 또는 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 분자 내의 키랄 중심은 황 원자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 술폭시드 화합물은 광학 활성일 수 있으며, 단일 거울상 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다는 것이, 당업계에 충분히 공지되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 이속사졸린 고리 내의 키랄 탄소 원자 이외에, 이론적인 수의 광학 활성 이성질체를 초래하는 다른 키랄 중심을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 화합물이 n 개의 키랄 중심을 포함하는 경우, 상기 화합물은 2n 개 이하의 광학 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명은 각각의 화합물의 특정한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체뿐만 아니라, 본원에 기재된 유용한 특성을 보유하는 본 발명의 화합물의 상이한 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조성물 내의 화합물은 또한 상이한 결정질 형태와 같은 상이한 고체 형태로, 또는 비정질 고체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 상이한 결정질 형태 뿐만 아니라, 비정질 형태를 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물 내의 화합물은, 특정한 화학량론적 양의 물 또는 용매가 결정질 형태의 분자와 회합되는 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 상기 활성제의 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 방향족 용매에 의한 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물의 결정질 용매화 고체 형태를 포함한다. 특별한 구현예에 있어서, 본 발명은 방향족 용매에 의한 (S)-아폭솔라너의 결정질 용매화 고체 형태를 포함한다. 특히 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다. 상기에서 논의한 바와 같이, 염기 및 화학식 (IIIa-13-1) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 화합물 (IIA-1) 과 히드록실아민의 반응으로부터 수득되는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너의 (S)- 및 (R)-거울상 이성질체의 혼합물로부터 아폭솔라너의 (S)-거울상 이성질체의 결정화는, 놀라운 생성물의 정제 및 원하는 (S)-거울상 이성질체의 풍부화를 초래한다. 아폭솔라너의 고체 상태 형태의 의도되는 용도에 따라, 가공시의 고려 사항은 특정한 고체 상태 형태 또는 이러한 고체 상태 형태의 특정한 조합의 선택을 선호할 수 있다. 조성물에서 비-용매화 형태 대신, 결정질 톨루엔 용매화물 형태와 같은 용매화된 결정질 형태의 사용은, 용매화된 결정질 형태의 탈용매화에 의해 진행되는 공정에 대한 가공 단계, 즉, 탈용매화를 제거할 수 있다. E. Shefter 및 T. Higuchi 는, 중요한 의약품의 몇 가지 결정질 용매화 및 비-용매화 형태의 상대적인 용해 속도를 측정하였다 (J. Pharm. Sci., 52 (8), (1963), 781-91).
(S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물은, 도 9 에서 나타내고 실시예 12 에서 기술하는 바와 같이, 2 분자의 화합물 및 2 분자의 톨루엔을 함유하는 것으로 밝혀졌다. (S)-아폭솔라너의 톨루엔 용매화물은, 실시예 7, 8 및 12 에서 기술하는 방법을 포함하는, 당업계에 공지된 방법에 의해, 순수한 톨루엔으로부터 또는 톨루엔을 함유하는 용매 혼합물 (예를 들어 시클로헥산/톨루엔) 로부터 (S)-아폭솔라너의 결정화에 의해 제조할 수 있다. 결정화는 또한, (S)-아폭솔라너 또는 (S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너의 샘플을, 상기 화합물이 결정화되는 온도 (예를 들어 주위 온도 이하) 에서 현탁액이며 승온에서 용액인 농도로, 톨루엔 또는 톨루엔을 함유하는 용매 혼합물에 용해시키고, 이어서 목표 온도로 서서히 냉각시켜 원하는 (S)-아폭솔라너 톨루엔 용매화물의 결정화를 유도함으로써, 수행될 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, (S)-아폭솔라너를 승온에서 톨루엔 (임의로 제 2 용매의 존재하에서) 에 용해시키고, 이어서 냉각시켜 결정화를 유도한다. 또다른 구현예에 있어서, (S)-아폭솔라너는, 상기 조합물을 약 30 ℃ 내지 용매의 비점의 온도로 가열함으로써, 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물에 용해시킨다. 또다른 구현예에 있어서, (S)-아폭솔라너는, 상기 조합물을 약 30 ℃ 내지 약 100 ℃ 의 온도로 가열함으로써, 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물에 용해시킨다. 보다 전형적으로, (S)-아폭솔라너는, 상기 조합물을 약 30 ℃ 내지 약 80 ℃, 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃, 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃ 또는 약 50 ℃ 내지 약 70 ℃ 의 온도로 가열함으로써, 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물에 용해시킨다. 또다른 구현예에 있어서, 혼합물은 약 55 ℃ 내지 약 65 ℃ 또는 약 50 ℃ 내지 약 60 ℃ 의 온도로 가열한다. 또다른 구현예에 있어서, 혼합물은 약 30 ℃ 내지 약 50 ℃ 의 온도로 가열한다.
톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물 중의 (S)-아폭솔라너의 혼합물이 용액으로 있으면, 혼합물을 서서히 냉각시킴으로써 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 수득한다. 하나의 구현예에 있어서, 혼합물은 약 30 ℃ 미만 또는 약 20 ℃ 미만의 온도로 냉각시킨다. 다른 구현예에 있어서, 혼합물은 약 15 ℃ 미만 또는 약 10 ℃ 미만으로 서서히 냉각시킨다. 또다른 구현예에 있어서, 혼합물은 약 5 ℃ 미만으로 냉각시킨다.
결정화가 제 2 용매의 존재하에서 수행되는 경우, 톨루엔과 제 2 용매의 부피비는 약 20:80 내지 약 99:1 의 톨루엔 대 제 2 용매일 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 톨루엔과 제 2 용매의 부피비는 약 30:70 내지 약 99:1, 약 40:60 내지 약 99:1 또는 약 50:50 내지 약 99:1 일 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 톨루엔과 제 2 용매의 부피비는 약 40:60 내지 약 90:10, 약 50:50 내지 약 90:10 또는 약 50:50 내지 약 80:20 일 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 상기 부피비는 약 40:60 내지 약 80:20, 약 50:50 내지 약 75:25 의 톨루엔 대 제 2 용매일 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 제 2 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등을 비제한적으로 포함하는 지방족 용매일 것이다.
일부 구현예에 있어서, (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물은, 상기 화합물을 톨루엔 또는 톨루엔을 포함하는 용매 혼합물에 용해시키고, (S)-아폭솔라너가 낮은 용해도를 갖는 혼합물에 용매를 첨가함으로써 제조할 수 있다 (예를 들어 반용매). 하나의 구현예에 있어서, (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물의 결정화는, 상기에서 기술한 것과 같은 지방족 용매의 첨가에 의해 유도될 수 있다.
(S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물이 형성되면, 이것을 여과 또는 당업계에 공지된 다른 방법 (예를 들어 원심 분리) 에 의해 단리시키고, 임의로 진공하에서 건조시켜, 과량의 용매를 제거할 수 있다.
결정화를 위한 (S)-아폭솔라너의 공급원은 실시예 7 및 8 에서와 같이, (S)-아폭솔라너의 또다른 고체 형태 (예를 들어 비정질 또는 다른 결정질 형태) 또는 또다른 용매 중에 (S)-아폭솔라너를 함유하는 용액일 수 있다. 당업계에 공지된 다른 결정화 방법이 사용될 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 실시예 12 에서 기술한 X-선 분말 회절 (XRPD) 및/또는 시차 주사 열량계 (DSC) 에 의해 특징지어 지는, (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물 (하기에서 나타내는 구조) 을 제공한다:
Figure 112021151071215-pat00106
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 실시예 12 에서 기술한 방법에 의해 결정되는 바와 같이, 하기 표 2 및 도 8 에서 나타내는 2-쎄타 (2θ) ± 0.2 로 표현되는 특징적인 피크 중 하나 이상을 나타내는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
표 2
Figure 112021151071215-pat00107
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 실시예 12 에서 기술한 방법에 의해 결정되는 바와 같이, 하기 표 3 및 도 8 에서 나타내는 2-쎄타 (2θ) ± 0.2 로 표현되는 특징적인 피크 중 하나 이상을 나타내는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
표 3
Figure 112021151071215-pat00108
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 실시예 12 에서 기술한 방법에 의해 결정되는 바와 같이, 하기 표 4 및 도 8 에서 나타내는 2-쎄타 (2θ) ± 0.2 로 표현되는 특징적인 피크 중 하나 이상을 나타내는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
표 4
Figure 112021151071215-pat00109
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 실시예 12 에서 기술한 방법에 의해 결정되는 바와 같이, 상기 표 2, 표 3 또는 표 4 및 도 8 에서 나타내는 위치 중 하나 이상에서, 2-쎄타 (2θ) ± 0.2 로 표현되는 특징적인 피크 중 7 개 이상을 나타내는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 실시예 12 에서 기술한 방법에 의해 결정되는 바와 같이, 상기 표 2, 표 3 또는 표 4 및 도 8 에서 나타내는 위치 중 하나 이상에서, 2-쎄타 (2θ) ± 0.2 로 표현되는 특징적인 피크 중 5 개 이상을 나타내는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 실시예 12 에서 기술한 방법에 의해 결정되는 바와 같이, 상기 표 2, 표 3 또는 표 4 및 도 8 에서 나타내는 위치 중 하나 이상에서, 2-쎄타 (2θ) ± 0.2 로 표현되는 특징적인 피크 중 3 개 이상을 나타내는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 실시예 12 에서 기술하고 도 7 에서 나타내는 바와 같이, 약 70 ℃ 내지 약 90 ℃ 에서 흡열을 나타내는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 실시예 12 에서 기술하고 도 7 에서 나타내는 바와 같이, 약 75 ℃ 내지 약 90 ℃ 에서 흡열을 나타내는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 실시예 12 에서 기술하고 도 7 에서 나타내는 바와 같이, 약 80 ℃ 내지 약 90 ℃ 에서 흡열을 나타내는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 실시예 12 에서 기술하고 도 7 에서 나타내는 바와 같이, 약 83 ℃ 내지 약 87 ℃ 에서 흡열을 나타내는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 실시예 12 에서 기술하고 도 7 에서 나타내는 바와 같이, 약 85 ℃ 에서 흡열을 나타내는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 실시예 12 에서 기술하고 도 7 에서 나타내는 바와 같이, 약 84.7 ℃ 에서 흡열을 나타내는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 고체 형태의 90 % 이상이 결정질 톨루엔 용매화물 형태인 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 고체 형태의 80 % 이상이 결정질 톨루엔 용매화물 형태인 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 고체 형태의 70 % 이상이 결정질 톨루엔 용매화물 형태인 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 고체 형태의 60 % 이상이 결정질 톨루엔 용매화물 형태인 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물 형태를 단독으로, 또는 다른 활성제와 함께, 농업적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 살충성 또는 살기생충성 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 단독으로, 또는 하나 이상의 부가적인 활성제, 및 농업적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하며, (S)-아폭솔라너의 고체 형태의 80 % 이상이 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물 형태인 살충성 또는 살기생충성 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 단독으로, 또는 하나 이상의 부가적인 활성제, 및 농업적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하며, (S)-아폭솔라너의 고체 형태의 70 % 이상이 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물 형태인 살충성 또는 살기생충성 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 단독으로, 또는 하나 이상의 부가적인 활성제, 및 농업적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하며, (S)-아폭솔라너의 고체 형태의 60 % 이상이 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물 형태인 살충성 또는 살기생충성 조성물을 제공한다.
염
또한, 적용 가능한 경우, 본원에서 제공되는 본 발명의 화합물의 산 또는 염기 염이, 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
용어 "산" 은 모든 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산을 포함한다. 무기 산은 브롬화 수소산 및 염화 수소산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 인산 및 질산과 같은 광물성 산을 포함한다. 유기 산은 모든 약학적으로 허용 가능한 지방족, 지환족 및 방향족 카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 및 지방 산을 포함한다. 산의 하나의 구현예에 있어서, 산은 할로겐으로 또는 히드록실기로 임의로 치환되는, 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C20 지방족 카르복실산, 또는 C6-C12 방향족 카르복실산이다. 이러한 산의 예는 카본산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 이소프로피온산, 발레르산, α-히드록시산, 예컨대 글리콜산 및 락트산, 클로로아세트산, 벤조산, 메탄술폰산 및 살리실산이다. 디카르복실산의 예는 옥살산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산 및 말레산을 포함한다. 트리카르복실산의 예는 시트르산이다. 지방 산은 모든 약학적으로 허용 가능한, 4 내지 24 개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족 카르복실산을 포함한다. 그 예는 부티르산, 이소부티르산, sec-부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및 페닐스테아르산을 포함한다. 다른 산은 글루콘산, 글리코헵톤산 및 락토비온산을 포함한다.
용어 "염기" 는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염을 포함하는, 모든 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기를 포함한다. 이러한 염기로 형성되는 염은, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염을 비제한적으로 포함하는, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 포함한다. 유기 염기로 형성되는 염은 통상적인 탄화수소 및 헤테로시클릭 아민염을 포함하며, 이것은, 예를 들어 암모늄염 (NH4 +), 알킬- 및 디알킬암모늄염, 및 모르폴린 및 피페리딘 염과 같은 시클릭 아민의 염을 포함한다.
수의학 조성물
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 동물에서의 기생충 침입/감염의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물은, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 하나 이상의 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 및 임의로 다른 비-활성 부형제와 함께, 및 임의로 하나 이상의 부가적인 활성제와 함께 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 수의학적 살기생충성 조성물은 (S)-거울상 이성질체가 풍부한, 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 IA (식 중, X1, X2 및 X3 은 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 이속사졸린, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함한다. 또다른 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 상기에서 정의한 바와 같은, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너를 포함하는 수의학적 살기생충성 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 동물에의 다양한 형태의 적용 또는 투여에 적합한 다양한 고체 및 액체 형태일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 포함하는 수의학 조성물은 경구 투여, 피하 및 비경구 투여를 포함하는 주사 투여, 및 국소 투여 (예를 들어, 스폿-온 (spot-on) 또는 푸어-온 (pour-on)) 에 적합한 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 포유류, 조류 및 어류를 비제한적으로 포함하는 동물에게 투여되도록 의도된다. 포유류의 예는, 비제한적으로, 인간, 소, 양, 염소, 라마, 알파카, 돼지, 말, 당나귀, 개, 고양이 및 다른 가축 또는 사육용 포유류를 포함한다. 조류의 예는 칠면조, 닭, 타조 및 다른 가축 또는 사육용 조류를 포함한다. 개 및 고양이와 같은 반려 동물, 및 소 및 양과 같은 가축 동물을 외부 기생충으로부터 보호하기 위한, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 화합물의 사용이 특히 유용하다.
농업용 조성물
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 (S)-아폭솔라너를 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I), 화학식 IA 의 화합물을 포함하는 농업용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 식물, 식물 번식 재료 및 작물, 또는 목재로부터 유도되는 재료에 유해한 해충을 퇴치하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 화합물은 통상적인 조성물, 예를 들어 용액, 유화액, 현탁액, 분진, 분말, 페이스트, 과립, 및 직접 분무 가능한 용액으로 전환될 수 있다. 사용 형태는 특정한 목적 및 적용 방법에 의존한다. 제제 및 적용 방법은 각 경우에 있어서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 미세하고 균일한 분포를 보장하도록 선택된다.
본 발명은 또한 (S)-아폭솔라너를 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I), 화학식 IA (식 중, X1, X2 및 X3 은 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 농업적으로 유용한 염의 동물 해충 퇴치량, 및 살충 작용을 갖는 하나 이상의 불활성 액체 및/또는 고체의 농업적으로 허용 가능한 담체 및, 원하는 경우, 하나 이상의 계면활성제를 포함하는, 이러한 동물 해충을 퇴치하기 위한 농업용 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 본 발명에 따라서, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 단일 활성 화합물, 또는 이의 염, 또는 (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 여러 활성 화합물의 혼합물, 또는 이들의 염을 함유할 수 있다.
상기 조성물은 공지의 방식 (예를 들어, 검토를 위해서는, US 3,060,084, EP-A 707 445 (액체 농축물의 경우), Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, Dec. 4, 1967, 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8-57 및 이하 참조, WO 91/13546, US 4,172,714, US 4,144,050, US 3,920,442, US 5,180,587, US 5,232,701, US 5,208,030, GB 2,095,558, US 3,299,566, Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989 및 Mollet, H., Grubemann, A., Formulation technology, Wiley VCH Verlag GmbH, Weinheim (Germany), 2001, 2. D. A. Knowles, Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1998 (ISBN 0-7514-0443-8, 이들 모두는 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다) 을 참조한다) 으로, 예를 들어 농약의 조성물에 적합한 보조제, 예컨대 용매 및/또는 담체, 원하는 경우, 유화제, 계면활성제 및 분산제, 방부제, 소포제, 동결 방지제, 종자 처리 조성물의 경우, 또한 임의로 착색제 및/또는 결합제 및/또는 겔화제로, 활성 화합물을 연장시킴으로써 제조된다.
수의학 용도 및 방법
상기에서 논의한 바와 같이, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 화합물은 외부 기생충에 대해 효과적이며, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 침입을 치료 및 예방하는데 사용될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 외부 기생충 박멸에 유효한 양의, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 동물 (예를 들어 포유류 또는 조류) 에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 외부 기생충 침입의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 방법은 (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IA (식 중, X1, X2 및 X3 은 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 방법은 (S)-거울상 이성질체가 풍부한 아폭솔라너, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
(S)-아폭솔라너를 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 또는 IA 의 화합물을 내부 기생충에 대해 활성인 다른 화합물과 함께 투여하는 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 동물 내 및 동물 상에서의 내부 기생충 감염 및 외부 기생충 침입의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 상기 방법은 (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I), IA 의 화합물 또는 아폭솔라너의 유효량을 포함하는 조성물을 적어도 제 2 활성제, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과 함께 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
치료될 수 있는 포유류는, 비제한적으로, 인간, 고양이, 개, 소, 닭, 젖소, 들소, 사슴, 염소, 말, 라마, 낙타, 돼지, 양 및 야크를 포함한다. 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 치료되는 포유류는 인간, 고양이 또는 개이다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 또는 IA 의 화합물을 내부 기생충에 대해 활성인 부가적인 화합물과 함께 포함하는 본 발명의 조성물은, 매크로시클릭 락톤 부류의 활성제에 내성인 내부 기생충에 대해 효과적이다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 포유류 또는 조류에서의 해몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus), 오스테르타기아 시르쿰신크타 (Ostertagia circumcincta) 및 트리코스트론길루스 콜루브리포르미스 (Trichostrongylus colubriformis) 를 방제하는데 효과적이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 (S)-아폭솔라너를 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 또는 IA 의 화합물의 유효량을, 아버멕틴 또는 밀베마이신을 포함하는, 무척추동물 GABA 수용체 활성화제의 유효량과 함께, 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 침입 및/또는 감염의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 아버멕틴은, 비제한적으로, 아바멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴 및 셀라멕틴을 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 밀베마이신 화합물은, 비제한적으로, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 및 네마덱틴을 포함한다. 또한, 상기 아버멕틴 및 밀베마이신의 5-옥소 및 5-옥심 유도체가 포함된다.
외부 기생충에 대한 치료를 위한 하나의 구현예에 있어서, 외부 기생충은, 속 크테노세팔리데스 (Ctenocephalides), 리피세팔루스 (Rhipicephalus), 데르마센토르 (Dermacentor), 익소데스 (Ixodes), 암블리옴마 (Amblyomma), 해마피살리스 (Haemaphysalis), 히알롬마 (Hyalomma), 사르코프테스 (Sarcoptes), 프소로프테스 (Psoroptes), 오토덱테스 (Otodectes), 코리오프테스 (Chorioptes), 히포데르마 (Hypoderma), 다말리니아 (Damalinia), 리노그나투스 (Linognathus), 해마토피누스 (Haematopinus), 솔레노프테스 (Solenoptes), 트리코덱테스 (Trichodectes), 및 펠리콜라 (Felicola) 에서 유래한다. 치료되는 외부 기생충은, 비제한적으로, 벼룩, 참진드기, 진드기, 모기, 파리, 이, 검정파리 및 이의 조합을 포함한다. 구체적인 예는, 비제한적으로, 고양이 및 개 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis), 크테노세팔리데스 종 (Ctenocephalides spp.) 등), 참진드기 (리피세팔루스 종 (Rhipicephalus spp.), 익소데스 종 (Ixodes spp.), 데르마센토르 종 (Dermacentor spp.), 암블리옴마 종 (Amblyomma spp.) 등), 및 진드기 (데모덱스 종 (Demodex spp.), 사르코프테스 종 (Sarcoptes spp.), 오토덱테스 종 (Otodectes spp.) 등), 이 (트리코덱테스 종 (Trichodectes spp.), 케일레티엘라 종 (Cheyletiella spp.), 리노그나투스 종 (Linognathus spp.) 등), 모기 (아에데스 종 (Aedes spp.), 쿨렉스 종 (Culex spp.), 아노펠레스 종 (Anopheles spp.) 등) 및 파리 (해마토비아 종 (Haematobia spp.), 무스카 종 (Musca spp.), 스토목시스 종 (Stomoxys spp.), 데르마토비아 종 (Dermatobia spp.), 코클리오미이아 종 (Cochliomyia spp.) 등) 를 포함한다. 외부 기생충에 대한 치료를 위한 또다른 구현예에 있어서, 외부 기생충은 벼룩 및/또는 참진드기이다.
(S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 및 IA 의 화합물로 방제될 수 있는 외부 기생충의 부가적인 예는, 비제한적으로, 참진드기 리피세팔루스 미크로플루스 (Rhipicephalus microplus) (소 참진드기), 리피세팔루스 데콜로라투스 (Rhipicephalus decoloratus) 및 리피세팔루스 안눌라투스 (Rhipicephalus annulatus); 구더기증, 예컨대 데르마토비아 호미니스 (Dermatobia hominis) 및 코클리오미이아 호미니보락스 (Cochliomyia hominivorax) (그린보틀 (greenbottle)); 양 구더기증, 예컨대 루실리아 세리카타 (Lucilia sericata), 루실리아 쿠프리나 (Lucilia cuprina) (오스트레일리아, 뉴질랜드 및 남아프리카 공화국에서 검정파리 스트라이크 (blowfly strike) 로 알려짐) 를 포함한다. 파리, 즉, 이의 성충이 기생충을 구성하는 것, 예컨대 해마토비아 이리탄스 (Haematobia irritans) (뿔파리); 이, 예컨대 리노그나투스 비툴로룸 (Linognathus vitulorum) 등; 및 진드기, 예컨대 사르코프테스 스카비에이 (Sarcoptes scabiei) 및 프소로프테스 오비스 (Psoroptes ovis) 가 적합하다. 상기 목록은 완전한 것이 아니며, 다른 외부 기생충은 동물 및 인간에게 해로운 것으로 당업계에 충분히 공지되어 있다. 이들은, 예를 들어 쌍시류 유충의 이동을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 내부 기생충에 대해 활성인 또다른 화합물과 함께 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 및 조성물은 하기 기생충의 내부 기생충 감염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다: 아나플로세팔라 (Anaplocephala) (아노플로세팔라 (Anoplocephala)), 안실로스토마 (Ancylostoma), 네카토르 (Necator), 아스카리스 (Ascaris), 브루기아 (Brugia), 부노스토뭄 (Bunostomum), 카필라리아 (Capillaria), 차베르티아 (Chabertia), 코오페리아 (Cooperia), 시아토스토뭄 (Cyathostomum), 실리코시클루스 (Cylicocyclus), 실리코돈토포루스 (Cylicodontophorus), 실리코스테파누스 (Cylicostephanus), 크라테로스토뭄 (Craterostomum), 딕티오카울루스 (Dictyocaulus), 디페탈로네마 (Dipetalonema), 디필리디움 (Dipylidium), 디로필라리아 (Dirofilaria), 드라쿤쿨루스 (Dracunculus), 에키노코쿠스 (Echinococcus), 엔테로비우스 (Enterobius), 파스시올라 (Fasciola), 필라로이데스 (Filaroides), 하브로네마 (Habronema), 해몬쿠스 (Haemonchus), 메타스트론길루스 (Metastrongylus), 모니에지아 (Moniezia), 네카토르 (Necator), 네마토디루스 (Nematodirus), 니포스트론길루스 (Nippostrongylus), 오에소파고스토뭄 (Oesophagostomum), 온코세르카 (Onchocerca), 오스테르타기아 (Ostertagia), 옥시우리스 (Oxyuris), 파라스카리스 (Parascaris), 쉬스토소마 (Schistosoma), 스트론길루스 (Strongylus), 타에니아 (Taenia), 톡소카라 (Toxocara), 스트론길로이데스 (Strongyloides), 톡사스카리스 (Toxascaris), 트리키넬라 (Trichinella), 트리쿠리스 (Trichuris), 트리코스트론길루스 (Trichostrongylus), 트리오돈토포루스 (Triodontophorus), 운시나리아 (Uncinaria), 우케레리아 (Wuchereria), 및 이의 조합. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 기생충은 해몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus), 오스테르타기아 시르쿰신크타 (Ostertagia circumcincta), 트리코스트론길루스 악세이 (Trichostrongylus axei), 트리코스트론길루스 콜루브리포르미스 (Trichostrongylus colubriformis), 코오페리아 쿠르티세이 (Cooperia curticei), 네마토디루스 바투스 (Nematodirus battus), 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis), 및 이의 조합이다.
비-수의학 용도 및 방법
이들의 우수한 활성으로 인해, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 화합물, 및 특히 (S)-아폭솔라너를 포함하는, 화학식 IA (식 중, X1, X2 및 X3 은 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 화합물은 작물, 식물 및 목재로부터 제조된 재료에 유해한 해충을 방제하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 해충, 이들의 식량 공급, 이들의 서식지 또는 이들의 번식지 또는 재배 식물, 식물 번식 재료 (예컨대 종자), 해충이 성장하거나 또는 성장할 수 있는 토양, 지역, 재료 또는 환경, 또는 해충 공격 또는 침입으로부터 보호하기 위한 재료, 재배 식물, 식물 번식 재료 (예컨대 종자), 토양, 표면 또는 공간을, (S)-아폭솔라너를 포함하는, 화학식 (I), 화학식 IA (식 중, X1, X2 및 X3 은 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 화합물 또는 이의 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 살충적 유효량으로 처리하는 것을 포함하는, 동물 해충의 방제 방법을 제공한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 방법은 식물 번식 재료 (예컨대 종자) 및 이로부터 성장하는 식물을 동물 해충 공격 또는 침입으로부터 보호하는 역할을 하며, 식물 번식 재료 (예컨대 종자) 를, (S)-아폭솔라너를 포함하는, 화학식 (I), 화학식 IA (식 중, X1, X2 및 X3 은 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 화합물, 또는 상기에서 정의한 바와 같은 이의 농업적으로 허용 가능한 염의 살충적 유효량으로, 또는 상기 및 하기에서 정의하는 바와 같은 농업용 조성물의 살충적 유효량으로 처리하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은, 비제한적으로, 본 발명에 따라서 처리되는 "기질" (식물, 식물 번식 재료, 토양 재료 등) 의 보호일 뿐만 아니라, 예방 효과를 가지며, 따라서, 예를 들어, 처리된 식물 번식 재료 (예컨대 종자) 로부터 성장하는 식물에 대한 보호에 따라, 식물 자체는 처리되지 않는다.
농업 용도에 관한 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, "동물 해충" 은 절지 동물 및 선충류, 보다 바람직하게는 유해 곤충, 거미류 및 선충류, 및 더욱 바람직하게는 곤충, 거미류 및 선충류를 지칭한다.
실시예
본 발명은, 본 발명을 추가로 설명하는 하기의 비-제한적인 실시예에 의해서 추가로 기술되지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도하거나, 해석해서는 안된다.
모든 온도는 ℃ 로 주어지며; 실온은 20 내지 25 ℃ 를 의미한다. 시약은 상업적 출처로부터 구입하거나, 문헌 절차에 따라서 제조하였다. 키랄 순도는, 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC 분석에 의해 결정된다. 용매 또는 시약의 부피에 대한 언급은, 1 g/mL 의 밀도를 사용하는 출발 물질의 부피를 기준으로 한다.
Bn = 벤질
DCM = 디클로로메탄
DMF = 디메틸포름아미드
ACN = 아세토니트릴
eq = 몰 당량
HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
PE = 석유 에테르
Red-Al = 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드
rt = 실온
TEA = 트리에틸아민
THF = 테트라히드로푸란
min. = 분
h = 시간
vol = 1 g/mL 의 밀도를 가정하여 계산된, 출발 물질의 부피에 대한 용매의 부피.
실시예 1: 촉매의 제조
하기 반응식 2 에서 나타내는 하나의 구현예에 따라서, 화학식 (IIIa-13-1a) 의 키랄 상 전이 촉매를 제조하였다:
반응식 2
Figure 112021151071215-pat00110
단계 1: IIIa-13-1-1 의 합성
Figure 112021151071215-pat00111
1. 디메틸포름아미드 (DMF, 7.0 L, 10 부피) 를 20 리터 4-목 플라스크에 넣는다.
2. 출발 물질 (700.0 g, 1.0 eq.) 을 플라스크에 넣는다.
3. K2CO3 (2622.9 g, 5.0 eq.) 를 플라스크에 넣는다.
4. BnBr (2250.3 g, 3.5 eq.) 을 혼합물에 0 ℃ 내지 20 ℃ 에서 적가한다.
5. 반응 혼합물을 60 ± 5 ℃ 로 가열한다.
6. 반응 혼합물을 12 시간 동안 60 ± 5 ℃ 에서 교반한다.
7. 반응을, 출발 물질의 함량이 ≤ 0.5 % 가 될 때까지 모니터한다.
8. 반응 혼합물을 25.0 L 의 얼음물에 붓는다.
9. 2 시간 동안 20 ± 5 ℃ 에서 교반한다.
10. 생성물 (고체) 을 여과하고, 필터 케이크를 5.0 L 물로 세정한다.
11. 생성물을 진공하에 60 ℃ 에서 건조시킨다.
12. 건조 후, 1500 g 의 생성물이 수득된다. HPLC 에 의한 생성물의 순도는 99.0 % 이고, 수율은 88.0 % 이다.
단계 2: IIIa-13-1-2 의 합성
Figure 112021151071215-pat00112
1) 톨루엔 (21.0 L, 10 부피) 을 50 L 반응기에 넣는다.
2) IIIa-13-1-1 (2045 g, 1.0 eq.) 을 반응기에 넣는다.
3) 혼합물을 0 ℃ 내지 10 ℃ 로 냉각시킨다.
4) 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (Red-Al, 3000 g, 2.3 eq.) 를 혼합물에, 0 ℃ 내지 10 ℃ 에서 교반하면서 적가한다.
5) 반응 혼합물을 5 시간 동안 15 ℃ 내지 20 ℃ 에서 교반한다.
6) 반응을, 출발 물질의 함량이 ≤ 0.5 % 가 될 때까지, HPLC 에 의해 모니터한다.
7) 전환이 완료되면 (≤ 0.5 % 출발 물질), 반응 혼합물을 20.0 L 의 10 % NaOH 에 10 ℃ 내지 20 ℃ 에서 붓는다.
8) 생성된 혼합물을 2 시간 동안 10 ℃ 내지 15 ℃ 에서 교반한 후, 규조토 (예를 들어 셀라이트) 의 배드를 통해 여과한다.
9) 필터 케이크를 10.0 L 에틸 아세테이트로 세정하고, 세정액을 여과액과 합한다.
10) 합쳐진 유기 상 여과액을 물 (10 L) 및 염수 (5.0 L) 로 각각 1 회 세정한다.
11) 유기 상을 약 2 부피로 농축시킨다.
12) 이어서, 농축된 유기 상을 석유 에테르 (PE, 20 L) 로 희석시킨다.
13) 희석된 유기 상을 약 2 부피로 재농축시킨 후, 여과한다.
14) 필터 케이크를 5.0 L 의 PE 로 세정한 후, 진공하에 30 ℃ 내지 40 ℃ 에서 건조시켜, 1660 g 의 IIIa-13-1-2 (86.0 % 수율) 를 98.7 % 의 순도로 수득한다.
단계 3: IIIa-13-1-3 의 합성
Figure 112021151071215-pat00113
1) 디클로로메탄 (DCM, 29.0 L, 10 부피) 을 50 L 반응기에 넣는다.
2) IIIa-13-1-2 (2.9 ㎏, 1.0 eq.) 를 50 L 반응기에 넣고, 약 -5 ℃ 내지 0 ℃ 로 냉각시킨다.
3) SOCl2 (900 g, 1.1 eq.) 를 반응기에 -5 ℃ 내지 0 ℃ 에서 넣는다.
4) 반응 혼합물을 5 시간 동안 -5 ℃ 내지 5 ℃ 에서 교반한다.
5) 반응의 정도를 완료될 때까지 TLC 에 의해 모니터한다.
6) 혼합물을 2 부피로 농축시킨다.
7) 잔류물을 PE (20 L) 로 희석시킨다.
8) 혼합물을 2 부피로 재농축시킨다.
9) 농축된 잔류물을 PE (20 L) 로 희석시킨다.
10) 혼합물을 2 부피로 재농축시킨다.
11) 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 PE (5.0 L) 로 세정한다.
12) 필터 케이크를 진공하에 30 ℃ 내지 40 ℃ 에서 건조시켜, 2.9 ㎏ 의 생성물 (93.0 % 수율) 을 수득한다.
단계 4: IIIa-13-1 의 합성
Figure 112021151071215-pat00114
1) 톨루엔 (15 L, 10 부피) 을 50 L 4-목 플라스크에 넣는다.
2) 퀴닌 (1500 g, 1.0 eq.) 을 반응기에 넣는다.
3) IIIa-13-1-3 (2472 g, 1.2 eq.) 을 반응기에 넣는다.
4) 반응 혼합물을 12 시간 동안 60 ℃ 내지 65 ℃ 에서 교반한다.
5) 반응을, 출발 물질의 함량이 ≤ 2.0 % 가 될 때까지, HPLC 에 의해 모니터한다.
6) HPLC 에 의해 반응이 완료되면, 혼합물을 25 ℃ 내지 35 ℃ 로 냉각시킨다.
7) 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 10.0 L 의 톨루엔으로 세정한다.
8) 생성물을 진공하에 40 ℃ 내지 45 ℃ 에서 건조시켜, 원하는 생성물 (2.4 ㎏, 순도 94.9 %, 67.5 % 수율) 을 수득한다.
생성물의 프로톤 NMR 스펙트럼 및 LCMS 는 IIIa-13-1 의 구조와 일치한다. 도 1 은 DMSO-d6 중의 생성물의 1H NMR 스펙트럼을 나타내고, 도 2 는 생성물의 LCMS 를 나타낸다. HPLC 분석에 의한 생성물의 순도는 94.9 면적% 였으며, 키랄 HPLC 에 의한 키랄 순도는 100 면적% 였다.
실시예 2: 키랄 상 전이 촉매 IIIa-13-1 의 대안적인 제조 방법
반응식 2 에 따른 대안적인 공정을 사용하여, 화학식 IIIa-13-1 의 촉매를 제조하였다.
단계 1: IIIa-13-1-1 의 합성
1. 3,4,5-트리히드록시벤조에이트 (9.6 ㎏, 1.0 eq.) 및 DMF (76.8 리터) 를 반응기에 10 ℃ 내지 25 ℃ 에서 넣는다.
2. 반응기에 K2CO3 (25.1 ㎏, 3.5 eq.) 를 동일한 온도에서 넣는다.
3. 벤질 브로마이드 (28.4 ㎏, 3.2 eq.) 를 혼합물에 20 ℃ 내지 45 ℃ 의 온도에서 서서히 첨가한 후, 혼합물을 약 60 ℃ 에서 약 4 시간 동안 숙성시킨다.
4. 반응 혼합물의 분석은, ≤ 1.0 % 의 출발 물질이 남아 있음을 나타낸다.
5. 고체를 여과하고, 케이크를 DMF 로 2 회 (1 vol.) 세정한다.
6. 여과된 용액 및 세정액을 물 (115 리터) 에 5 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 5 ℃ 내지 15 ℃ 에서 교반한다.
7. 생성된 혼합물을 여과하고, 케이크를 물로 세정한다.
8. 단리된 고체를 12 시간 동안 진공하에 45 ℃ 에서 건조시켜, 생성물 (22.6 ㎏) 을 회백색 고체로서 수득한다.
9. 이러한 대안적인 공정에 있어서, IIIa-13-1-1 은 99.4 % 순도를 갖는 회백색 고체로서 95.4 % 수율로 수득된다.
단계 2: IIIa-13-1-2 의 합성
1. 테트라히드로푸란 (177.6 리터) 을 반응기에 넣고, AlCl3 (6.5 ㎏, 1.0 eq.) 를 10 ℃ 내지 15 ℃ 에서 넣는다.
2. 생성된 혼합물에 화합물 IIIa-13-1-1 (22.2 ㎏, 1.0 eq.) 을 넣은 후, NaBH4 (1.78 ㎏, 1.0 eq.) 를 10 ℃ 내지 25 ℃ 에서 넣는다.
3. 생성된 반응 혼합물을 10 시간 동안 20-30 ℃ 에서 숙성시킨 후, 부가적인 NaBH4 (1.78 ㎏, 1.0 eq.) 를 충전하고, 혼합물을 부가적인 12 시간 동안 교반한다.
4. 추가의 2 당량의 NaBH4 를 넣은 후, 반응 혼합물을 숙성시키고 (12 내지 14 시간), 이 때 HPLC 분석은, ≤ 2.5 % 의 출발 물질이 남아 있음을 나타낸다.
5. 반응 혼합물을 약 15 ℃ 로 냉각시키고, 물 (55.5 리터) 을 서서히 첨가한다.
6. 물을 첨가한 후, 2 M HCl 을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 적당한 시간 동안 20 ℃ 에서 교반한다.
7. 층을 침전시키고, 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출한다.
8. 합쳐진 유기 층을 6 % NaHCO3 및 이어서 20 % 염수로 세정한다.
9. 합쳐진 유기 층 및 세정액을 진공하에 40 ℃ 내지 50 ℃ 에서 약 2.5 부피로 농축시킨 후, 헵탄 (약 67 리터) 을 넣는다.
10. 혼합물을 진공하에서 약 3 부피로 추가로 농축시킨다.
11. 혼합물을 여과하고, 케이크를 헵탄으로 세정한다.
12. 케이크를 진공하에 35 ℃ 내지 45 ℃ 에서 건조시켜, 20.1 ㎏ 의 IIIa-13-1-2 를 회백색 고체로서, 97.5 % 수율 및 96.5 % 순도로 수득한다.
단계 3: IIIa-13-1-3 의 단리없이 IIIa-13-1 의 합성
1. 톨루엔 (148 리터, 10 vol.) 및 IIIa-13-1-2 (18.5 ㎏, 1.0 eq.) 를 반응기에 넣고, 약 15 ℃ 로 냉각시킨다.
2. SOCl2 (5.27 ㎏, 1.03 eq.) 를 넣고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반한다.
3. 반응이 완료되었음을 확인한 후, 물 (111 리터, 6 vol.) 을 반응 혼합물에 서서히 첨가한다.
4. 층을 침전시키고, 유기 층을 분리시킨다.
5. 이어서, 유기 층을 NaHCO3 (8 %), 및 이어서 K2HPO4 (5 %) 로 세정한다.
6. 이어서, 세정한 유기 층을 물로 2 회, 및 이어서 20 % 염수로 2 회 세정한다.
7. 세정한 유기 층에 퀴닌 (11.3 ㎏, 0.8 eq.) 을 15 ℃ 내지 25 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 60 ℃ 에서 교반한 후, HPLC 분석은 ≤ 5 % 의 퀴닌이 남아 있음을 나타낸다.
8. 혼합물을 10 ℃ 로 서서히 냉각시킨 후, 이 온도에서 약 2 시간 동안 추가로 교반한다.
9. 혼합물을 여과하고, 고체를 톨루엔으로 2 회 세정한 후, 진공하에 40 ℃ 에서 12 시간 동안 건조시켜, 20.1 ㎏ 의 IIIa-13-1 을 회백색 고체로서, HPLC 에 의한 79.4 % 수율 및 96.6 % 순도로 수득한다.
생성물의 1H NMR 및 LCMS 스펙트럼은 원하는 생성물의 구조와 일치하는 것으로 밝혀졌다.
하기 반응식 3 에서 나타내는 바와 같이, 각각 실시예 3 및 4 에 따라서, 화학식 (R)-IA 및 (S)-IA 의 거울상 이성질체적으로 풍부한 이속사졸린 화합물을 제조한다. 화합물의 제목에서 언급된 입체 화학은 쐐기 모양으로 화학 구조에서 나타나든 아니든, 이속사졸린 고리에서의 4 차 탄소의 배향과 관계가 있다.
반응식 3
Figure 112021151071215-pat00115
실시예 3: 이속사졸린 고리에서의 키랄 탄소가 (R)-배치인 (R)-IA-2 의 합성
Figure 112021151071215-pat00116
1) 화학식 (IIA-2) (45.0 g, 1.0 eq.) 및 디클로로메탄 (DCM, 1.35 L, 30 부피) 을 2 L 반응기에 넣고, 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다.
2) 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다.
3) 촉매 (IIIb-13-1) (1.8 g, 3% mol) 를 혼합물에 첨가하였다.
4) 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각시켰다.
5) 히드록실아민 (25.7 g, 5.0 eq., 물 중 50 %) 을 또다른 반응기에서 NaOH (18.7 g, 6.0 eq., 5 부피의 물 중) 의 용액에 첨가하였다.
6) 용액을 30 min 간 교반하였다.
7) 히드록실아민 및 NaOH 용액을 2 L 반응기에 약 4 시간 내에 적가하였다.
8) 생성된 혼합물을 16 시간 동안 -10 ℃ 에서 교반하였다.
9) 반응의 공정을, 출발 물질의 함량이 ≤ 1.0 % 가 될 때까지, HPLC 에 의해 모니터하였다.
10) 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 10 ℃ 로 가온시켰다.
11) 200 ㎖ 의 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다.
12) 유기 상 및 수성 상을 분리시키고, 유기 층을 수집하였다.
13) 유기 층을 200 ㎖ 의 15 % KH2PO4 로 세정하였다.
14) 수성 상 및 유기 상을 분리시키고, 유기 층을 수집하였다.
15) 유기 층을 200 ㎖ 의 염수로 추가로 세정하고, 유기 층을 수집하였다.
16) 생성된 유기 층을 진공하에 25 ℃ 내지 30 ℃ 에서 약 2 부피로 농축시켰다.
17) 톨루엔 (450 ㎖, 10 부피) 을 용기에 넣고, 혼합물을 진공하에 45 ℃ 내지 50 ℃ 에서 약 3 부피로 추가로 농축시켰다. 이 절차를 사용하여, 톨루엔으로의 용매 교환을 2 회 반복하였다.
18) 용매를 톨루엔으로 교환한 후, 용액을 55 ℃ 내지 60 ℃ 로 가열하였다.
19) 혼합물을 40 ℃ 로 1.5 시간에 걸쳐 냉각시키고, 40 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다.
20) 혼합물을 25 ℃ 로 2 시간에 걸쳐 추가로 냉각시키고, 25 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다.
21) 혼합물을 5 ℃ 내지 10 ℃ 로 1 시간에 걸쳐 냉각시키고, 8 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다.
22) 12 시간 동안 8 ℃ 에서 숙성시킨 후, 고체를 여과하고, 케이크를 저온 톨루엔 (90 ㎖, 2 부피) 으로 세정하였다.
23) 생성된 고체를 진공하에 85 ℃ 내지 90 ℃ 에서 24 시간 동안 건조시켜, 생성물을 백색 고체 (24.0 g, 키랄 순도 98.4 %, 화학적 순도 99.3 %, 수율 52.1 %) 로서 수득하였다.
생성물의 1H NMR 및 LCMS 는 (R)-IA-2 의 구조와 일치한다. 또한, 생성물의 키랄 순도는 키랄 HPLC 방법 (Chiralpak IA 4.6 × 150 ㎜, 5 ㎜ 컬럼, 이동상: n-헥산 및 이소프로판올 (90:10), 온도: 30 ℃, 검출: 240 ㎚ 사용) 을 사용하여 확인하였다. 유속은 1.0 mL/min 이며, 샘플은 에탄올 중에서 2.0 ㎎/mL 의 농도로 제조한다.
실시예 4: 이속사졸린 고리에서의 키랄 탄소가 (S)-배치인 (S)-IA 의 합성
Figure 112021151071215-pat00117
1) 화학식 (IIA-2) (23.0 g, 1.0 eq.) 및 DCM (690 ㎖, 30 부피) 을 1 L 반응기에 넣었다. 고체를 완전히 용해시켰다.
2) 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰으며, 이때 일부 출발 물질이 침전되었다.
3) 화학식 (IIIa-13-1) 의 촉매 (0.92 g, 3% mol) 를 반응기에 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각시켰다.
4) 히드록실아민 (13.15 g, 5.0 eq., 물 중 50 %) 을 또다른 반응기에서 NaOH (9.56 g, 6.0 eq., 5 부피의 물 중) 의 용액에 첨가하였다.
5) 생성된 용액을 30 min 간 교반하였다.
6) 히드록실아민 및 NaOH 용액을, 화학식 (IIA-2) 를 함유하는 1 L 반응기에 약 3 시간에 걸쳐 적가하였다.
7) 생성된 혼합물을 16 시간 동안 -10 ℃ 에서 교반하였다.
8) 출발 물질의 함량이 ≤ 1.0 % 가 될 때까지, HPLC 에 의해 반응의 정도를 모니터하였다.
9) 반응이 완료되면, 혼합물을 10 ℃ 로 가온시키고, 100 ㎖ 의 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분간 교반하였다.
10) 수성 층 및 유기 층을 분리시키고, 유기 층을 수집하였다.
11) 유기 층을 100 ㎖ 의 5 % KH2PO4 로 세정하고, 층을 분리시키고, 유기 층을 수집하였다.
12) 유기 층을 100 ㎖ 염수로 세정하고, 층을 분리시키고, 유기 층을 수집하였다.
13) 유기 층을 진공하에 25 ℃ 내지 30 ℃ 에서 약 2 부피로 농축시켰다.
14) 톨루엔 (230 ㎖, 10 부피) 을 용기에 넣고, 진공하에 45 ℃ 내지 50 ℃ 에서 약 3 부피로 계속해서 농축시켰다. 용매 교환 공정을 2 회 더 반복하였다.
15) 용매 교환 공정이 완료되면, 용액을 55 ℃ 내지 60 ℃ 로 가열하였다.
16) 혼합물을 40 ℃ 로 1.5 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 40 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다.
17) 혼합물을 25 ℃ 로 2 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 25 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다.
18) 혼합물을 5 ℃ 내지 10 ℃ 로 1 시간에 걸쳐 추가로 냉각시킨 후, 8 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였으며, 이때 고체가 여과되었다.
19) 필터 케이크를 저온 톨루엔 (460 ㎖, 2 부피) 으로 세정한 후, 진공하에 85-90 ℃ 에서 24 시간 동안 건조시켜, 생성물을 백색 고체 (13.0 g, 키랄 순도: 99.0 %, 실시예 3 에서 기술한 키랄 HPLC 방법을 사용, 화학적 순도: 98.7 면적% (HPLC), 수율: 52.1 %) 로서 수득하였다. 1H NMR 및 LCMS 스펙트럼은 생성물의 구조와 일치한다.
실시예 5 및 6 은 각각 하기 반응식 4 에서 나타내는 바와 같은, (R)-IA-3 및 (S)-IA-3 의 제조를 기술한다.
반응식 4
Figure 112021151071215-pat00118
실시예 5: 키랄 상 전이 촉매 (IIIb-13-1) 를 사용한 (R)-IA-3 의 합성
단계 1: 중간체 4-2 의 합성
Figure 112021151071215-pat00119
1) 치환된 요오도벤젠 출발 물질 (SM) (200.0 g, 1.0 eq.) 및 THF (400 ㎖, 10 부피) 를 1 L 반응기에 넣고, 혼합물을 -10 ℃ 내지 -5 ℃ 로 냉각시켰다.
2) i-PrMgCl (340 ㎖, 1.1 eq.) 을 1.5 시간에 걸쳐 -10 ℃ 내지 -5 ℃ 에서 혼합물에 적가하였다.
3) 적가를 완료한 후, 혼합물을 1 시간 동안 -10 ℃ 내지 -5 ℃ 에서 교반하였다.
4) TLC 분석은 SM (샘플을 1 M HCl 로 급냉시킴) 의 완전한 소비를 나타냈다.
5) CF3COOMe (94.7 g, 1.2 eq.) 를 1 시간에 걸쳐 -10 ℃ 내지 -5 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하였다.
6) 혼합물을 또다른 12 시간 동안 -10 ℃ 내지 -5 ℃ 에서 교반하였다.
7) TLC 분석은 중간체 4-1 (1 M HCl 로 급냉시킴) 의 거의 완전한 소비를 나타냈다.
8) 1 M HCl 1000 ㎖ 를 반응 혼합물에 0 ℃ 내지 5 ℃ 에서 2 시간에 걸쳐 서서히 적가하였다.
9) 반응 혼합물을 헥산으로 2 회 (1000 ㎖, 500 ㎖) 추출하였다.
10) p-톨루엔술폰산 1.0 g 을 유기 층에 첨가한 후, 혼합물을 30 min 간 환류시켰다.
11) 이어서, 생성된 혼합물을 진공하에 20 ℃ 내지 25 ℃ 에서 농축시켜 헥산을 제거하였다.
12) 중탄산 나트륨 (NaHCO3, 300㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 증류시켜, 화합물 4-2 를 80 ℃ 내지 82 ℃ 에서 적색 액체 (85.0 g, 순도는 HPLC 에 의해 92.5 % 였으며, 수율은 47.0 % 였다) 로서 수득하였다.
단계 2: 화학식 (IIA-3) 의 화합물의 제조
Figure 112021151071215-pat00120
1) 화합물 4-2 (70.0 g, 1.0 eq.) 및 아세토니트릴 (ACN, 350 ㎖, 5 부피) 을 1 L 반응기에 넣었다. 고체를 완전히 용해시켰다.
2) 화합물 4-1 (70.2 g, 1.2 eq.) 을 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 90 ℃ 내지 95 ℃ 로 가열하였다.
3) ACN/물 공비 혼합물을 증류에 의해 제거하였다 (b.p. 79 ℃).
4) 이어서, K2CO3 (2.0 g, 0.1 eq.) 를 혼합물에 첨가하였다.
5) 90 ℃ 내지 95 ℃ 에서 약 6 시간 동안 증류를 계속하여 ACN/물을 제거하였다.
6) 이 시간 후, HPLC 에 의해 약 28 % 의 화합물 4-2 가 잔류하였다.
7) 혼합물을 15 ℃ 내지 20 ℃ 로 1.5 시간에 걸쳐 냉각시키고, 고체를 침전시켰다.
8) 물 (50 ㎖) 을 첨가한 후, 혼합물을 0 ℃ 로 40 min 에 걸쳐 추가로 냉각시켰다.
9) 이어서, 혼합물을 0 ℃ 에서 40 분간 유지시켰다.
10) 혼합물을 여과하고, 케이크를 100 ㎖ 의 저온 ACN/물 (ACN/물, 25:6 v/v) 로 세정하여, 건조 후에 75.0 g 의 황색 고체 (순도: 95.1 %, 수율: 50.0 %) 를 수득하였다.
단계 3: 키랄 상 전이 촉매 IIIb-13-1 을 사용한 (R)-IA-3 의 제조
Figure 112021151071215-pat00121
1) 화학식 IIA-3 의 화합물 (40.0 g, 1.0 eq.) 및 DCM (1.2 L, 30 부피) 을 2 L 반응기에 넣었다. 고체를 완전히 용해시켰다.
2) 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰으며, 일부 출발 물질이 침전되었다.
3) 화학식 IIIb-13-1 의 촉매 (1.47 g, 3% mol) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각시켰다.
4) 히드록실아민 (21.0 g, 5.0 eq., 물 중 50 %) 을 또다른 반응기에서 NaOH (15.3 g, 6.0 eq., 5 부피의 물 중) 의 용액에 첨가하고, 30 분간 교반하였다.
5) 이어서, 히드록실아민/NaOH 용액을 2 L 반응기에 약 4 시간에 걸쳐 적가하였다.
6) 생성된 반응 혼합물을 16 시간 동안 -10 ℃ 에서 교반하였다.
7) 공정중 샘플을 채취하고, 출발 물질의 함량이 ≤ 1.0 % 가 될 때까지, HPLC 로 분석하였다.
8) 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 10 ℃ 로 가온시키고, 200 ㎖ 의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반하였다.
9) 혼합 후, 혼합물을 방치하여 수성 층 및 유기 층을 분리시키고, 유기 층을 수집하였다.
10) 유기 층을 200 ㎖ 의 5 % KH2PO4 로 세정하였다.
11) 2 개의 층을 분리시키고, 유기 층을 수집하였다.
12) 유기 층을 200 ㎖ 의 염수로 세정한 후, 2 개의 층을 분리시키고, 유기 층을 다시 수집하였다.
13) 생성된 유기 층을 진공하에 25 ℃ 내지 30 ℃ 에서 약 2 부피로 농축시켰다.
14) 톨루엔 (400 ㎖, 10 부피) 을 용기에 넣고, 진공하에 40 ℃ 내지 45 ℃ 에서 약 3 부피로 계속해서 농축시켰다. 동일한 절차를 사용하여, 용매 교환을 2 회 더 반복하였다.
15) 용매 교환이 완료되었을 때, 용액을 55 ℃ 내지 60 ℃ 로 가열하였다.
16) 이어서, 혼합물을 40 ℃ 로 1.5 시간에 걸쳐 냉각시키고, 40 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다.
17) 이어서, 혼합물을 25 ℃ 로 2 시간에 걸쳐 냉각시키고, 25 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다.
18) 마지막으로, 혼합물을 5 ℃ 내지 10 ℃ 로 1 시간에 걸쳐 냉각시키고, 8 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다.
19) 이 시간 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 저온 톨루엔 (80 ㎖, 2 부피) 으로 세정하였다.
20) 생성물을 진공하에 70 ℃ 내지 75 ℃ 에서 12 시간 동안 건조시켜, 백색 고체 (22.0 g, 키랄 순도: 98.0 면적%, 실시예 3 에서 기술한 키랄 HPLC 방법을 사용, 화학적 순도: 97.1 면적% (HPLC), 수율: 48.8 %) 를 수득하였다. 1H NMR 및 LCMS 스펙트럼은 생성물의 구조와 일치한다.
실시예 6: 키랄 상 전이 촉매 IIIa-13-1 을 사용한 (S)-IA-3 의 제조
Figure 112021151071215-pat00122
1) 화학식 IIA-3 의 화합물 (11.6 g, 1.0 eq.) 및 DCM (360 ㎖, 30 부피) 을 1 L 반응기에 넣었다. 고체를 완전히 용해시켰다.
2) 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰으며, 일부 출발 물질이 침전되었다.
3) 촉매 (0.43 g, 3% mol) 를 생성된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃ 로 냉각시켰다.
4) 히드록실아민 (6.1 g, 5.0 eq., 물 중 50 %) 을 또다른 반응기에서 NaOH (4.4 g, 6.0 eq., 5 부피의 물 중) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다.
5) 히드록실아민 및 NaOH 용액을 1 L 반응기에 약 2 시간에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 16 시간 동안 -10 ℃ 에서 교반하였다.
6) 샘플을 채취하고, HPLC 로 분석하여 출발 물질의 함량이 ≤ 1.0 % 가 될 때까지, 반응의 정도를 모니터하였다.
7) 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 10 ℃ 로 가온시키고, 50 ㎖ 의 물을 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반하였다.
8) 혼합물을 침전시켜 수성 층 및 유기 층을 분리시키고, 유기 층을 수집하였다.
9) 유기 층을 50 ㎖ 의 5 % KH2PO4 로 세정하였다.
10) 혼합물을 분리시키고, 유기 층을 수집하였다.
11) 유기 층을 50 ㎖ 의 염수로 세정하고, 유기 층을 다시 수집하였다.
12) 유기 층을 진공하에 25 ℃ 내지 30 ℃ 에서 약 2 부피로 농축시켰다.
13) 톨루엔 (230 ㎖, 10 부피) 을 넣고, 진공하에 40 ℃ 내지 45 ℃ 에서 약 3 부피로 계속해서 농축시켰다. 동일한 절차를 사용하여, 용매 교환을 2 회 더 반복하였다.
14) 용매 교환을 완료한 후, 용액을 55 ℃ 내지 60 ℃ 로 가열하였다.
15) 이어서, 혼합물을 40 ℃ 로 1.5 시간에 걸쳐 냉각시키고, 40 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다.
16) 이어서, 혼합물을 25 ℃ 로 2 시간에 걸쳐 냉각시키고, 25 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다.
17) 마지막으로, 혼합물을 5 ℃ 내지 10 ℃ 로 1 시간에 걸쳐 냉각시키고, 8 ℃ 에서 12 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하였다.
18) 필터 케이크를 저온 톨루엔 (25 ㎖, 2 부피) 으로 세정하였다.
19) 생성물을 진공하에 85 ℃ 내지 90 ℃ 에서 24 시간 동안 건조시켜, 생성물을 백색 고체 (6.8 g, 키랄 순도: 98.7 면적%, 실시예 3 에서 기술한 키랄 HPLC 방법을 사용, 화학적 순도: 99.3 면적% (HPLC), 수율: 52.1 %) 로서 수득하였다.
실시예 7: 키랄 상 전이 촉매 (IIIa-13-1) 를 사용한 (S)-아폭솔라너의 제조
Figure 112021151071215-pat00123
1) 출발 물질 (IIA-1) (200 g, 1.0 eq，94.0 %) 및 DCM (6 L, 30 부피) 을 10 L 반응기에 넣고, 고체를 완전히 용해시켰다.
2) 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰으며, 일부 출발 물질이 침전되었다.
3) 촉매 (IIIa-13-1) (7.56 g, 3% mol, 95.0 %) 를 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 -10 ℃ 로 추가로 냉각시켰다.
4) 히드록실아민 (64.9 g, 3.0 eq., 물 중 50 % 용액) 을 별도의 반응기에서 NaOH (52.5 g, 4.0 eq., 5 부피의 물 중) 의 용액에 첨가하고, 30 분간 교반하였다.
5) 이어서, 생성된 히드록실아민/NaOH 용액을, (IIA-1) 을 함유하는 10 L 반응기에 약 4 시간에 걸쳐 적가하였다.
6) 생성된 혼합물을 12 시간 동안 -10 ℃ 에서 교반하고, 출발 물질의 양이 ≤ 1.0 % 가 될 때까지, HPLC 에 의해 반응의 정도를 모니터하였다.
7) 혼합물을 10 ℃ 로 가온시킨 후, 1 리터의 물을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다.
8) 혼합물을 침전시켜 2 개의 상을 분리시키고, 유기 층을 수집하였다.
9) 유기 층을 2 리터의 물로 세정한 후, 층을 다시 분리시키고, 유기 층을 수집하였다.
10) 유기 층을 1 리터의 염수로 세정하고, 층을 분리시키고, 유기 층을 수집하고, Na2SO4 (200 g) 로 건조시켰다.
11) 건조된 유기 층을 진공하에서 약 2 부피로 농축시켰다.
12) 톨루엔 (2 L, 10 부피) 을 농축된 혼합물에 넣고, 진공하에서 약 5 부피로 계속해서 농축시켰다. 용매 교환을 다시 2 회 반복하였다.
13) 생성된 용액을 2.0 L 반응기에 넣고, 55 ℃ 내지 60 ℃ 로 가열하였다.
14) 시클로헥산 (300 ㎖, 1.5 부피) 을 55 ℃ 내지 60 ℃ 에서 첨가하였다.
15) 이어서, 혼합물을 40 ℃ 로 1.5 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 40 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다.
16) 이어서, 혼합물을 25 ℃ 로 2 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 25 ℃ 에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다.
17) 생성된 혼합물을 0 ℃ 내지 5 ℃ 로 1 시간에 걸쳐 냉각시키고, 5 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하고, 이때 혼합물을 여과하여 생성물을 단리시켰다.
18) 필터 케이크를 저온 톨루엔/시클로헥산 (3:1, 1000 ㎖, 5 부피) 으로 세정하였다.
19) 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. (171.5 g, 키랄 순도 > 99.0 면적%, 실시예 3 에서 기술한 키랄 HPLC 방법을 사용, 화학적 순도 > 99.0 면적% (HPLC), 수율: 83.6 %, 분석 순도: 92 %). 1H NMR 및 LCMS 스펙트럼은 톨루엔 용매화물로서의 (S)-아폭솔라너의 구조와 일치한다. 도 3 은 DMSO-d6 중의 (S)-아폭솔라너의 1H NMR 스펙트럼을 나타내고, 도 4 는 비교를 위한 아폭솔라너 (라세미) 의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 생성물의 키랄 순도는 실시예 3 에서 기술한 키랄 HPLC 방법을 사용하여 결정하였다. 도 5 는 아폭솔라너 (라세미) 의 키랄 HPLC 크로마토그램을 나타내고, 도 6 은 하나의 거울상 이성질체를 보여주는 생성물 (S)-아폭솔라너의 키랄 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
실시예 8: (S)-아폭솔라너의 대안적인 제조 방법
(S)-아폭솔라너의 대안적인 제조 방법을 수행하였다. 대안적인 방법에서의 주요 변경 사항의 일부를 하기에 나타낸다.
1. 1 ㎏ 의 화합물 (IIA-1) (1 eq.) 및 9 리터의 DCM 을 반응기에 넣고, 교반하여 화합물을 용해시킨다.
2. 혼합물을 약 0 ℃ 로 냉각시키고, 50 g (5 몰%) 의 키랄 상 전이 촉매 (IIIa-13-1) 및 1 리터의 DCM 을 넣고, 생성된 혼합물을 약 -13 ℃ 로 냉각시킨다.
3. 19 % (w/w) 히드록실아민 술페이트 (294 g, 1.1 eq.) 의 용액 (1112 mL 의 물 중의 294 g 의 (NH2OH)H2SO4 및 141 g 의 NaCl 로 제조됨) 및 17.6 % (w/w) 용액 (1180 mL 물 중의 286 g 의 NaOH 및 158 g 의 NaCl) 으로서의 4.4 당량의 NaOH 를 반응 혼합물에 동시에 넣는다.
4. 생성된 반응 혼합물을 약 20 시간 동안 약 -13 ℃ 에서 숙성시킨 후, HPLC 에 의해 반응 전환 (목표 ≤ 0.5면적%) 을 체크하였다.
5. 반응의 완료 후, 물 (3 vol.) 을 약 0 ℃ 에서 첨가하였다. 이어서, 4.2 리터의 물 중의 709 g 의 KH2PO4 의 용액을 혼합물에 첨가하여, pH (목표 7-8) 를 조정하고, 생성된 혼합물을 약 20 ℃ 에서 30 분간 교반한다.
6. 층을 침전시키고, 수성 층을 제거하고, 유기 층을 3 리터의 물로 2 회 세정한다.
톨루엔 용매화물의 결정화
1. 추출/세정 단계 후, 디클로로메탄을 진공하에서 증류에 의해 약 1-2 부피까지 제거하고, 톨루엔 (약 5-10 부피) 을 첨가한다.
2. 진공하에서 추가의 증류 및/또는 약 5-6 부피까지의 톨루엔의 추가의 첨가에 의해 부피를 조정한다. 부피를 유지하면서 혼합물을 추가로 증류시켜, 디클로로메탄 반응 용매를 완전히 제거한다.
3. 혼합물을 약 10 ℃ 로 냉각시킨 후, 아폭솔라너 (라세미 화합물) 를 시딩하고, 동일한 온도에서 2 시간 이상 동안 교반한다.
4. 혼합물을 약 55 ℃ 내지 65 ℃ 로 가열하고, 17 시간 이상 동안 숙성시킨 후, 고체를 여과한다. 여과된 고체를 톨루엔으로 세정한다.
5. 합쳐진 여과액 및 세정액을 진공하에서 증류 및/또는 톨루엔 첨가에 의해, 약 5-6 부피의 부피로 조정한다.
6. 생성된 혼합물을 약 10 ℃ 로 냉각시키고, 5 시간 이상 동안 숙성시킨 후, 여과한다. 케이크를 톨루엔으로 세정한다.
7. 케이크를 50 ℃ 에서 진공하에 건조시켜, 약 6 % 내지 8 % 톨루엔을 함유하는 (S)-아폭솔라너의 톨루엔 용매화물을 수득한다.
시클로헥산/에탄올로부터의 재결정화
이어서, (S)-아폭솔라너의 톨루엔 용매화물을 시클로헥산과 에탄올의 혼합물로부터 재결정화시켜, 관련된 톨루엔을 제거하고, 생성물을 추가로 정제하였다.
1. 591 g 의 (S)-아폭솔라너 톨루엔 용매화물을 709 mL 의 에탄올 (1.2 vol.) 및 1773 mL 의 시클로헥산 (3 vol.) 과 함께 용기에 넣고, 혼합물을 약 60 ℃ 로 가열하였다.
2. 생성된 혼합물에 부가적인 6383 mL 의 시클로헥산을 교반하면서 첨가하였다.
3. 생성된 혼합물을 약 30 ℃ 로 냉각시킨 후, 60 ℃ 로 다시 가열하였다. 이 공정을 1 회 반복하였다.
4. 혼합물을 10 ℃ 로 서서히 냉각시키고, 5 시간 이상 동안 교반하였다.
5. 생성된 슬러리를 여과하고, 케이크를 시클로헥산으로 세정하였다.
6. 케이크를 50 ℃ 에서 진공하에 건조시켜, 453.7 g 의 (S)-아폭솔라너를 수득하였다.
실시예 9: 벤질옥시-치환된 키랄 상 전이 촉매 (IIIa-13) 와 다른 신코나 알칼로이드계 키랄 상 전이 촉매의 비교 선택성
Figure 112021151071215-pat00124
상이한 구조의 16 개의 키랄 상 전이 촉매 (PTC) 를 사용하여, 상기에서 나타내는 바와 같은 화합물 IIA-1 로부터 (S)-아폭솔라너의 형성의 선택성을 연구하였다. 반응은, 실시예 7 의 조건과 유사한 조건을 사용하여 수행하였다. 반응 혼합물에서의 (S)-아폭솔라너 대 (R)-아폭솔라너의 비는, 실시예 3 에서 기술한 방법을 사용하여 키랄 HPLC 에 의해 결정하였다. 연구 결과를 하기 표 2 에 나타낸다.
표 2
Figure 112021151071215-pat00125
Figure 112021151071215-pat00126
Figure 112021151071215-pat00127
상기 표에서 나타내는 바와 같이, 화학식 (IIIa) 의 구조에서의 기 R 이 3,4,5-트리벤질옥시페닐인 촉매는, 화학식 (IIIa) 에서의 R 에 상응하는 기가 또다른 기인 다른 퀴닌계 상 전이 촉매와 비교하여, (S)-거울상 이성질체에 대한 놀랍도록 개선된 선택성을 초래한다.
실시예 10: 톨루엔으로부터의 결정화에 의한 (S)-아폭솔라너의 키랄 순도의 개선
92.1:7.9 의 (S)-아폭솔라너 대 (R)-아폭솔라너의 비 (HPLC 면적) 를 함유하는 반응 혼합물의 샘플을 농축시켜 건조시키고, 실시예 8 에서 기술한 것과 유사한 공정을 사용하여, 잔류물을 톨루엔으로부터, 및 에탄올/시클로헥산으로부터 결정화시켰다. 단리된 결정질 고체를 키랄 HPLC 에 의해 분석하여, (S)-아폭솔라너 및 (R)-아폭솔라너의 상대적인 양을 결정하였다 (HPLC 방법: 컬럼 - Chiralpak AD-3 150 ㎜ × 4.6 ㎜ × 3.0 ㎛, 주입 부피 - 10 μL, 온도 - 35 ℃, 유속 - 0.8 mL/분, 이동상 - 89% 헥산/10% 이소프로판올/1% 메탄올, 검출 - 312 ㎚). 톨루엔 결정화로부터 단리된 고체에서의 (S)-아폭솔라너 대 (R)-아폭솔라너의 비는 99.0:1.0 인 것으로 밝혀진 반면, 에탄올/시클로헥산으로부터 결정화된 고체에서의 (S)-아폭솔라너 대 (R)-아폭솔라너의 비는 95.0:5.0 인 것으로 밝혀졌다.
본 실시예는, 톨루엔과 같은 방향족 용매로부터의 결정화 (S)-아폭솔라너가 생성물의 키랄 순도의 현저한 개선을 초래하는 것을 보여준다. 이것은 매우 예상치 못한 놀라운 일이다.
실시예 11: 벤질옥시 대 화학식 (IIIa-13) 의 알콕시-치환된 키랄 상 전이 촉매의 비교 선택성
페닐 고리가 3 개의 알콕시기 및 3 개의 벤질옥시기로 치환되고 (R = 메틸, 에틸 및 벤질); R' = OMe, W = 비닐 및 X = 클로로인, 3 개의 화학식 (IIIa-13) 의 키랄 상 전이 촉매를, 하기에서 나타내는 바와 같은 화합물 IIA-1 로부터 (S)-IA 의 제조 방법에서 평가하였다.
Figure 112021151071215-pat00128
용매 및 시약의 양과 반응 및 단리 조건은 상기 실시예 7 에서 기술하였다. 시험한 각 촉매에 대해, 동일한 절차를 사용하였다. 트리-벤질옥시 촉매의 선택성은 생성물의 키랄 순도에 의해 나타나는 바와 같이, 2 개의 알콕시-치환된 촉매보다 놀랍도록 현저하게 양호한 것으로 밝혀졌다. 또한, 트리-벤질옥시 치환된 상 전이 촉매를 사용하면, 생성되는 화학적 순도가 또한 훨씬 양호한 것으로 밝혀졌다. 벤질옥시-치환된 촉매의 우수한 선택성은 현저하고 놀라우며, 예측할 수 없다. 벤질옥시 및 알콕시기로 치환된 페닐을 함유하는 키랄 상 전이 촉매는, 전자 흡인기 및 알킬기와 같은 다른 기로 치환된 촉매보다 우수한 것으로 밝혀졌다. 각각의 상 전이 촉매로부터 제조된 생성물의 키랄 순도 및 화학적 순도를 하기 표 3 에 나타낸다:
표 3
Figure 112021151071215-pat00129
실시예 12: 결정질 톨루엔 용매화물을 제조하기 위한 (S)-아폭솔라너의 결정화
표 4 에서 나타내는 분말 형태의 (S)-아폭솔라너의 양을 유리 튜브에 넣고, 그에 따라서 번호를 부여하였다. 이어서, 결정화 용매 (표 4) 를 튜브에 첨가하였다. 결정화 용매의 부피 (표 4 참조) 를 조정하여, 우선적으로 실온에서 현탁액 및 고온에서 투명 용액을 수득하였다. 이어서, 튜브를 밀봉식으로 밀폐시켜 결정화 용매의 증발을 방지하고, 고온 (표 4 참조) 에서 1 시간 동안 가열하였으며, 이 때, 용액을 400 rpm 으로 볼텍싱하거나 또는 자석 막대로 교반하여 (S)-아폭솔라너를 용해시켰다. 이어서, 생성물의 결정화를 유도하기 위해서, 튜브를 표 4 에서 주어진 속도 및 온도로 냉각시켰다. 결정이 튜브 내에서 의심될 때, 용액을 진공하에서 여과하고, 수득된 고체를 X-선 분말 회절에 의해 분석하였다. 임의의 결정이 튜브 내에서 의심되지 않을 때, X-선 분말 회절 전에, 표 4 에서 언급된 추가의 처리를 용액에 적용하였다. 모든 샘플 1-5 는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물인 것으로 확인되었다.
표 4
Figure 112021151071215-pat00130
표 4 에서의 샘플 2 로부터 수득된 고체를, 하기의 파라미터를 갖는 TA Instruments TGA Q500 기기 상에서의 열중량 분석 (TGA) 에 의해 분석하였다: 분위기: 60 mL/㎚ 유속의 질소, 표준 팬: TA 901670-901 밀폐되지 않음, 표준 덮개: TA 901671-901, 속도: 10 ℃/분. TGA 분석은, 실온에서 160 ℃ 까지 약 10.5 % 의 질량 손실을 나타냈으며, 이는 70 ℃ 내지 90 ℃ 의 온도 범위에서 특히 중요하다. 280 ℃ 초과에서 커다란 중량 손실은 화합물의 분해와 관련이 있었다. TGA 트레이스를 도 7 에 나타낸다.
시차 주사 열량계 (DSC) 에 의한 샘플 2 로부터의 고체의 분석은, 하기의 파라미터를 사용하는 TA Instruments Q200 장치 상에서 수행하였다: 분위기: 60 mL/㎚ 유속의 질소, 표준 팬: TA 901670-901 밀폐되지 않음, 표준 덮개: TA 901671-901, 속도: 10 ℃/분. 열적 프로파일은 70 ℃ 와 90 ℃ 사이에서 크고 좁은 흡열 피크를 나타낸다. DSC 프로파일을 도 7 에 나타낸다.
샘플 2 로부터 단리된 고체를, 하기의 장비 및 조건을 사용하는 X-선 분말 회절에 의해 분석하였다: 장치: Bruker D8-Advance 회절계, 유형: Bragg-Brentano; 공급원 CuKα1, λ = 1.5406 Å 및 CuKα1, λ2 = 1.54439 Å; 발전기: 35 kV - 40 mA; 검출기: Lynx Eye; Anton Paar TTK450 챔버; Si 샘플 홀더; 각도 범위: 2-쎄타 브레그에서 2° 내지 40°; 가변 발산 슬릿: 4 ㎜ (V4); 단계 크기: 0.041°; 단계 시간: 1 s. 도 8 은 고체 형태의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 하기 표 6 은 분석으로부터 확인된 2-쎄타 피크를 제공한다.
표 6
Figure 112021151071215-pat00131
실시예 13: 단결정 X-선 회절
단결정 X-선 회절 분석은, 실시예 7 및 8 에 따른 본 발명의 방법에 의해 제조된 (S)-아폭솔라너의 결정화에 의해 생성된 톨루엔 용매화물의 결정에 대해 수행하였다. (S)-아폭솔라너의 결정 구조를 해석하였으며, 5.5 % 의 최종 R 인자로 정련되었다. 그 구조는, 2 개의 독립적인 (S)-아폭솔라너 분자 및 2 개의 톨루엔 분자를 함유하는 삼사정계인 것으로 밝혀졌다. 결정 구조는 도 9 에서 나타내는 바와 같이, 강하게 무질서한 것으로 밝혀졌다. 하기 표 7 은 결정 및 분자 구조를 설명하는 일부 정보를 기술한다. 분자 시뮬레이션 프로그램 Cerius2 에 따르면, 본 발명의 방법에 의해 제조된 톨루엔 용매화물의 절대 배치는 (S) 이다. Cerius2 소프트웨어로부터 수득된 분자 구조의 구조를 도 10 에 나타낸다.
표 7
Figure 112021151071215-pat00132
본 발명을 하기 번호의 단락에 의해 추가로 설명한다:
1. 화학식 (II):
Figure 112021151071215-pat00133
(식 중, B1, B2, B3, R1, Y 및 Q 는 화학식 (I) 에 대해 정의하는 바와 같다) 의 화합물을, 물, 염기 및 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb):
Figure 112021151071215-pat00134
(식 중, R 은 하나 이상의 아르알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고; R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 화합물을 단리시키는 것을 포함하는, 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 하기 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법:
Figure 112021151071215-pat00135
(식 중:
B1, B2, B3 은 각각 독립적으로 C-R 또는 N 이고;
각각의 R 은 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, -NO2, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시카르보닐이고;
R1 은 C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
Y 는 임의로 치환되는 페닐렌, 나프틸렌, 인다닐렌, 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌 또는 8 내지 10-원 융합 헤테로바이시클릴렌이고, 상기 임의적인 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 및 NH2-C(=S)- 로 이루어진 군에서 선택되며;
Q 는 T-NR2R3, 기 (-CH2-)(-CH2-)N-R3, OH, NH2, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 디알킬아미노, 할로디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 또는 임의로 치환되는 5- 또는 6-원 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리이고;
T 는 (CH2)n, CH(CH3), CH(CN), C(=O) 또는 C(=S) 이고;
R2 는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R3 은 H, OR7, NR8R9 또는 Q1; 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐이고, 이들 각각은 R4 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3 은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 부가적인 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;
각각의 R4 는 독립적으로 할로겐; 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 디알킬아미노, 디할로알킬아미노, 시클로알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 할로알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐, 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, -NH2, -CN 또는 -NO2; 또는 Q2 이고;
각각의 R5 는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R6 은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;
R7 은 H; 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되며;
R8 은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고;
R9 는 H; Q3; 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 이들 각각은 R4 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R8 및 R9 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 부가적인 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환되며;
Q1 은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 1 개 이하의 O, 1 개 이하의 S 및 3 개 이하의 N 에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 8-, 9- 또는 10-원 융합 바이시클릭 고리 계이고, 각각의 고리 또는 고리 계는 R5 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R6 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 각각의 고리는 R6 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
n 은 0, 1 또는 2 이고;
별표는 탄소 원자가 키랄 4 차 탄소 원자인 것을 나타낸다).
2. 단락 1 에 있어서, 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 화합물이, 화합물을 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매의 혼합물로부터 결정화시킴으로써 단리되는 방법.
3. 단락 2 에 있어서, 방향족 용매가 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 및 메시틸렌, 또는 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
4. 단락 3 에 있어서, 방향족 용매가 톨루엔인 방법.
5. 단락 1 내지 단락 4 중 어느 하나에 있어서, 거울상 이성질체가 풍부한 화학식 (I) 의 화합물을 단리시키기 전에, 상기 방법이 화학식 (I) 의 라세미 화합물을 결정화시키고, 고체를 제거하는 것을 추가로 포함하는 방법.
6. 단락 1 내지 단락 5 중 어느 하나에 있어서, Y 가 하기인 방법:
Figure 112021151071215-pat00136
Figure 112021151071215-pat00137
(식 중, Z 는 N 또는 CH 이다).
7. 단락 1 또는 단락 6 에 있어서, Q 가 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3 또는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 인 방법.
8. 단락 1 내지 단락 7 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 상 전이 촉매에서의 X- 가 할로겐 반대 이온인 방법.
9. 단락 8 에 있어서, X- 가 클로라이드 반대 이온인 방법.
10. 단락 1 내지 단락 9 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (IIIa) 또는 (IIIb) 의 키랄 상 전이 촉매에서의 R 이 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 아르알콕시기로 치환된 페닐기인 방법.
11. 단락 10 에 있어서, 아르알콕시기가 벤질옥시기인 방법.
12. 단락 10 에 있어서, R 이 3 개의 아르알콕시기로 치환되는 방법.
13. 단락 12 에 있어서, R 이 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐인 방법.
14. 화학식 (IIA):
Figure 112021151071215-pat00138
(식 중, X1, X2 및 X3 은 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 화합물을, 물, 물과 혼화성이 아닌 유기 용매, 염기 및 화학식 (IIIa):
Figure 112021151071215-pat00139
(식 중, R 은 하나 이상의 C1-C3 알콕시, 아미노, C1-C3 알킬아미노, C1-C3 디알킬아미노 또는 아르알콕시기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다) 의 키랄 상 전이 촉매의 존재하에서, 히드록실아민과 반응시키고; 화학식 (S)-IA 의 화합물을 단리시키는 것을 포함하는, (S)-거울상 이성질체가 풍부한 화학식 IA:
Figure 112021151071215-pat00140
(식 중, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다) 의 이속사졸린 화합물의 제조 방법.
15. 단락 14 에 있어서, 화학식 (S)-IA 의 화합물이, 화합물을 방향족 용매 또는 방향족 용매를 포함하는 용매의 혼합물로부터 결정화시킴으로써 단리되는 방법.
16. 단락 15 에 있어서, 방향족 용매가 톨루엔, 에틸벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 아니솔 및 메시틸렌, 또는 이의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
17. 단락 16 에 있어서, 방향족 용매가 톨루엔인 방법.
18. 단락 14 내지 단락 17 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (S)-IA 의 화합물을 단리시키기 전에, 상기 방법이, 화학식 IA 의 라세미 화합물을 결정화시키고, 고체를 제거하는 것을 추가로 포함하는 방법.
19. 단락 14 에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 키랄 상 전이 촉매에서의 R 이 1, 2 또는 3 개의 메톡시 또는 에톡시기로 치환된 페닐이고, R' 가 수소 또는 메톡시인 방법.
20. 단락 14 에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 키랄 상 전이 촉매에서의 R 이 1, 2 또는 3 개의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고, R' 가 수소 또는 메톡시인 방법.
21. 단락 14 에 있어서, 화학식 (IIIa) 의 키랄 상 전이 촉매에서의 R 이 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐인 방법.
22. 단락 14 에 있어서, X1 및 X3 이 독립적으로 클로로 또는 CF3 이고, X2 가 H 또는 플루오로인 방법.
23. 단락 14 에 있어서, X1 이 클로로이고; X3 이 CF3 이며, X2 가 H 인 방법.
24. 단락 14 에 있어서, X1 및 X3 이 클로로이고; X2 가 H 인 방법.
25. 단락 14 에 있어서, X1 및 X3 이 클로로이고, X2 가 플루오로인 방법.
26. 단락 14 에 있어서, X1 이 클로로이고; X3 이 CF3 이며, X2 가 플루오로인 방법.
27. 화학식 (IIIa) 의 키랄 상 전이 촉매:
Figure 112021151071215-pat00141
(식 중, R 은 하나 이상의 아르알콕시기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, R' 는 수소 또는 C1-C3 알콕시이며, W 는 에틸 또는 비닐이고, X- 는 음이온이다).
28. 단락 27 에 있어서, R 이 페닐인 키랄 상 전이 촉매.
29. 단락 27 또는 단락 28 에 있어서, X- 가 할로겐 반대 이온인 키랄 상 전이 촉매.
30. 단락 27 에 있어서, R 이 하나 이상의 벤질옥시기로 치환된 페닐인 키랄 상 전이 촉매.
31. 단락 30 에 있어서, R 이 3,4,5-트리스(벤질옥시)페닐인 키랄 상 전이 촉매.
32. 단락 27 에 있어서, W 가 비닐이고, X- 가 클로라이드인 키랄 상 전이 촉매.
33. 단락 27 에 있어서,
R 이 하나 이상의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고;
R' 가 수소 또는 메톡시이며;
W 가 비닐이고;
X 가 할로겐인
키랄 상 전이 촉매.
34. 단락 33 에 있어서, R' 가 메톡시인 키랄 상 전이 촉매.
35. 단락 27 에 있어서,
R 이 하나 이상의 벤질옥시기로 치환된 페닐이고;
R' 가 수소 또는 메톡시이며;
W 가 에틸이고;
X 가 할로겐인
키랄 상 전이 촉매.
36. 단락 35 에 있어서, R' 가 메톡시인 키랄 상 전이 촉매.
37. 단락 27 에 있어서, 키랄 상 전이 촉매가 화학식 (IIIa-13-1), (IIIa-13-2), (IIIa-13-3) 또는 (IIIa-13-4) 를 갖는 키랄 상 전이 촉매:
Figure 112021151071215-pat00142
Figure 112021151071215-pat00143
(식 중, X- 는 할로겐 반대 이온이다).
38. 단락 37 에 있어서, X- 가 클로라이드인 키랄 상 전이 촉매.
39. 하기의 화학식을 갖는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물:
Figure 112021151071215-pat00144
(S)-아폭솔라너
40. 단락 39 에 있어서, Cu-Kα 방사선을 사용하여 회절계 상에서 결정되는 바와 같은, 하기 ± 0.2 2-쎄타로 이루어진 군에서 선택되는 2-쎄타 피크 중 2 개 이상을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 톨루엔 용매화물:
Figure 112021151071215-pat00145
41. 단락 39 에 있어서, 하기 ± 0.2 2-쎄타로 이루어진 군에서 선택되는 3 개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 톨루엔 용매화물:
Figure 112021151071215-pat00146
42. 단락 39 에 있어서, 실질적으로 도 8 에서 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 톨루엔 용매화물.
43. 단락 39 에 있어서, 톨루엔 용매화물에 상응하는, 약 83 ℃ 내지 약 87 ℃ 의 온도에서 흡열을 갖는 시차 주사 열량계 (DSC) 서모그램을 특징으로 하는 결정질 톨루엔 용매화물.
44. 단락 39 에 있어서, 톨루엔 용매화물에 상응하는, 약 84.7 ℃ 의 온도에서 흡열을 갖는 시차 주사 열량계 (DSC) 서모그램을 특징으로 하는 결정질 톨루엔 용매화물.
45. 단락 39 에 있어서, 실질적으로 도 7 에서 나타내는 시차 주사 열량계 서모그램을 특징으로 하는 결정질 톨루엔 용매화물.
46. 단락 39 에 있어서, 약 26 ℃ 내지 약 160 ℃ 에서 약 10.5 % 의 중량 손실을 특징으로 하는 열중량 분석 (TGA) 서모그램을 특징으로 하는 결정질 톨루엔 용매화물.
47. 단락 39 에 있어서, 실질적으로 도 7 에서 나타내는 열중량 분석 서모그램을 특징으로 하는 결정질 톨루엔 용매화물.
48. 단락 39 에 있어서, 실질적으로 하기와 동일한 단위 셀 파라미터를 특징으로 하는 결정질 톨루엔 용매화물:
Figure 112021151071215-pat00147
49. 단락 39 에 있어서, 실질적으로 하기 셀과 동일한 단위 셀 파라미터를 특징으로 하는 결정질 톨루엔 용매화물:
Figure 112021151071215-pat00148
50. 단락 39 에 있어서, 하기의 특징 중 2 개 이상을 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 톨루엔 용매화물:
i) 하기 ± 0.2 2-쎄타로 이루어진 군에서 선택되는 3 개 이상의 2-쎄타 값을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴:
Figure 112021151071215-pat00149
ii) 실질적으로 도 8 에서 나타내는 X-선 분말 회절 스펙트럼에 따른 X-선 분말 회절 패턴;
iii) 약 83 ℃ 내지 약 87 ℃ 의 온도에서 흡열을 갖는 시차 주사 열량계 (DSC) 서모그램;
iv) 실질적으로 도 7 에서 나타내는 바와 같은 시차 주사 열량계 서모그램; 및
v) 도 7 에서 나타내는 것과 실질적으로 동일한 열중량 분석 (TGA) 다이어그램.
51. 단락 39 에 있어서, (S)-아폭솔라너 대 톨루엔의 몰비가 약 1:1 인 결정질 톨루엔 용매화물.
52. 단락 39 에 있어서, 결정질 (S)-아폭솔라너 톨루엔 용매화물이 단리되는 결정질 톨루엔 용매화물.
53. 단락 39 에 있어서, (S)-아폭솔라너의 90 중량% 이상이 결정질 톨루엔 용매화물 형태인 결정질 톨루엔 용매화물.
54. 단락 39 에 있어서, (S)-아폭솔라너의 80 중량% 이상이 결정질 톨루엔 용매화물 형태인 결정질 톨루엔 용매화물.
55. 단락 39 에 있어서, (S)-아폭솔라너의 70 중량% 이상이 결정질 톨루엔 용매화물 형태인 결정질 톨루엔 용매화물.
56. 단락 39 에 있어서, (S)-아폭솔라너의 60 중량% 이상이 결정질 톨루엔 용매화물 형태인 결정질 톨루엔 용매화물.
57. 단락 39 에 따른 결정질 톨루엔 용매화물, 및 하나 이상의 농업적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 살충성 또는 살기생충성 조성물.
58. 단락 57 에 있어서, 단락 39 에 따른 결정질 톨루엔 용매화물을 포함하고, 상기 결정질 톨루엔 용매화물이 (S)-아폭솔라너의 하나 이상의 명확한 다형체 형태 및/또는 비정질 화합물과 혼합되어 있는, 살충성 또는 살기생충성 조성물.
59. 단락 57 에 있어서, (S)-아폭솔라너의 80 % 이상이 결정질 톨루엔 용매화물 형태인 살충성 또는 살기생충성 조성물.
60. 단락 57 에 있어서, 조성물이, 조성물에서의 (S)-아폭솔라너의 화합물의 총 중량에 대해서 95 중량% 이상의 단락 36 에 따른 결정질 톨루엔 용매화물을 포함하는, 살충성 또는 살기생충성 조성물.
61. 단락 60 에 있어서, 조성물이, 조성물에서의 (S)-아폭솔라너의 화합물의 총 중량에 대해서 98 중량% 이상의 단락 39 에 따른 결정질 톨루엔 용매화물을 포함하는, 살충성 또는 살기생충성 조성물.
62. (S)-아폭솔라너를 톨루엔으로부터, 임의로 제 2 용매의 존재하에서 결정화시키는 것을 포함하는, 단락 39 에 따른 결정질 톨루엔 용매화물의 제조 방법.
63. 단락 62 에 있어서, (S)-아폭솔라너를 톨루엔과 시클로헥산의 혼합물로부터 결정화시키는 것을 포함하는 방법.
64. 단락 63 에 있어서, 톨루엔과 시클로헥산의 혼합물이 약 50:50 내지 약 99:1 (v/v) 의 톨루엔 대 시클로헥산의 비를 포함하는 방법.
65. 단락 62 에 있어서, 하기의 단계를 포함하는 방법:
a) 임의로 제 2 용매의 존재하에서, 톨루엔 중의 (S)-아폭솔라너의 용액을 제공하는 단계;
b) 단계 a) 의 용액으로부터 (S)-아폭솔라너의 결정질 용매화물을 수득하는 단계; 및
c) (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 단리시키는 단계.
66. 단락 65 에 있어서, 임의로 제 2 용매의 존재하에서, 톨루엔 중의 (S)-아폭솔라너의 용액이, 임의로 제 2 용매의 존재하에서, 고체 (S)-아폭솔라너 및 톨루엔을 조합하고, 조합물을 가열함으로써 수득되는 방법.
67. 단락 66 에 있어서, 조합물이 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃ 의 온도로 가열되는 방법.
68. 단락 65 에 있어서, (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물이 단계 a) 의 용액을 냉각시킴으로써 수득되는 방법.
69. 단락 68 에 있어서, 단계 a) 의 용액이 약 20 ℃ 미만의 온도로 냉각되는 방법.
70. 단락 68 에 있어서, 단계 a) 의 용액이 약 15 ℃ 미만의 온도로 냉각되는 방법.
71. 단락 68 에 있어서, 단계 a) 의 용액이 약 10 ℃ 의 온도로 냉각되는 방법.
이와 같이 본 발명의 다양한 구현예를 상세히 설명하였지만, 상기 단락에 의해 정의된 본 발명은 상기 설명에서 기술된 특정한 세부 사항으로 제한되지 않으며, 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고서, 이의 많은 분명한 변화가 가능한 것으로 이해해야 한다.

Claims (33)

  1. 하기의 화학식을 갖는 (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물:
    Figure 112021151071215-pat00150

    (S)-아폭솔라너
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 ± 0.2 2-쎄타로 이루어진 군에서 선택되는 2-쎄타 피크 중 2 개 이상을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 톨루엔 용매화물:
    Figure 112022045333343-pat00167
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 ± 0.2 2-쎄타로 이루어진 군에서 선택되는 3 개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 톨루엔 용매화물:
    Figure 112021151071215-pat00152
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 도면에서 나타내는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 톨루엔 용매화물.
    Figure 112022045333343-pat00168
  5. 제 1 항에 있어서, 약 83 ℃ 내지 약 87 ℃ 의 온도에서 흡열을 갖는 시차 주사 열량계 (DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 톨루엔 용매화물.
  6. 제 1 항에 있어서, 약 84.7 ℃ 의 온도에서 흡열을 갖는 시차 주사 열량계 (DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 톨루엔 용매화물.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기 도면에서 나타내는 시차 주사 열량계 (DSC) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 톨루엔 용매화물.
    Figure 112022045333343-pat00169
  8. 제 1 항에 있어서, 약 26 ℃ 내지 약 160 ℃ 에서 약 10.5 % 의 중량 손실을 특징으로 하는 열중량 분석 (TGA) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 톨루엔 용매화물.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 도면에서 나타내는 열중량 분석 (TGA) 서모그램을 특징으로 하는, 결정질 톨루엔 용매화물.
    Figure 112022045333343-pat00170
  10. 제 1 항에 있어서, 하기와 동일한 단위 셀 파라미터를 특징으로 하는, 결정질 톨루엔 용매화물:
    Figure 112022045333343-pat00171
  11. 제 1 항에 있어서, 하기 셀과 동일한 단위 셀 파라미터를 특징으로 하는, 결정질 톨루엔 용매화물:
    Figure 112022045333343-pat00172
  12. 제 1 항에 있어서, 하기의 특징 중 2 개 이상을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정질 톨루엔 용매화물:
    i) 하기 ± 0.2 2-쎄타로 이루어진 군에서 선택되는 3 개 이상의 2-쎄타 값을 포함하는 X-선 분말 회절 패턴:
    Figure 112022045333343-pat00173

    ii) 하기 도면에서 나타내는 X-선 분말 회절 스펙트럼에 따른 X-선 분말 회절 패턴;
    Figure 112022045333343-pat00174

    iii) 약 83 ℃ 내지 약 87 ℃ 의 온도에서 흡열을 갖는 시차 주사 열량계 (DSC) 서모그램;
    iv) 하기 도면에서 나타내는 바와 같은 시차 주사 열량계 (DSC) 서모그램;
    Figure 112022045333343-pat00175
    및
    v) 하기 도면에서 나타내는 것과 동일한 열중량 분석 (TGA) 다이어그램.
    Figure 112022045333343-pat00176
  13. 제 1 항에 있어서, (S)-아폭솔라너 대 톨루엔의 몰비가 약 1:1 인, 결정질 톨루엔 용매화물.
  14. 제 1 항에 있어서, 결정질 (S)-아폭솔라너 톨루엔 용매화물이 단리되는, 결정질 톨루엔 용매화물.
  15. 제 1 항에 있어서, (S)-아폭솔라너의 90 중량% 이상이, 결정질 톨루엔 용매화물 형태인, 결정질 톨루엔 용매화물.
  16. 제 1 항에 있어서, (S)-아폭솔라너의 80 중량% 이상이, 결정질 톨루엔 용매화물 형태인, 결정질 톨루엔 용매화물.
  17. 제 1 항에 있어서, (S)-아폭솔라너의 70 중량% 이상이, 결정질 톨루엔 용매화물 형태인, 결정질 톨루엔 용매화물.
  18. 제 1 항에 있어서, (S)-아폭솔라너의 60 중량% 이상이, 결정질 톨루엔 용매화물 형태인, 결정질 톨루엔 용매화물.
  19. 제 1 항에 따른 결정질 톨루엔 용매화물, 및 하나 이상의 농업적으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 살충성 또는 살기생충성 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 제 1 항에 따른 결정질 톨루엔 용매화물을 포함하고, 상기 결정질 톨루엔 용매화물이, 상기 결정질 톨루엔 용매화물이 아닌 (S)-아폭솔라너의 하나 이상의 다형체 형태 및/또는 (S)-아폭솔라너의 비정질 화합물과 혼합되어 있는, 살충성 또는 살기생충성 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서, (S)-아폭솔라너의 80 % 이상이 결정질 톨루엔 용매화물 형태인, 살충성 또는 살기생충성 조성물.
  22. 제 19 항에 있어서, 조성물이, 조성물에서의 (S)-아폭솔라너의 화합물의 총 중량에 대해서 95 중량% 이상의 제 1 항에 따른 결정질 톨루엔 용매화물을 포함하는, 살충성 또는 살기생충성 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 조성물이, 조성물에서의 (S)-아폭솔라너의 화합물의 총 중량에 대해서 98 중량% 이상의 상기 결정질 톨루엔 용매화물을 포함하는, 살충성 또는 살기생충성 조성물.
  24. (S)-아폭솔라너를 톨루엔으로부터, 임의로 제 2 용매의 존재하에서 결정화시키는 것을 포함하는, 제 1 항에 따른 결정질 톨루엔 용매화물의 제조 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, (S)-아폭솔라너를 톨루엔과 시클로헥산의 혼합물로부터 결정화시키는 것을 포함하는, 결정질 톨루엔 용매화물의 제조 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 톨루엔과 시클로헥산의 혼합물이 약 50:50 내지 약 99:1 (v/v) 의 톨루엔 대 시클로헥산의 비를 포함하는, 결정질 톨루엔 용매화물의 제조 방법.
  27. 제 24 항에 있어서, 하기의 단계를 포함하는, 결정질 톨루엔 용매화물의 제조 방법:
    a) 임의로 제 2 용매의 존재하에서, 톨루엔 중의 (S)-아폭솔라너의 용액을 제공하는 단계;
    b) 단계 a) 의 용액으로부터 (S)-아폭솔라너의 결정질 용매화물을 수득하는 단계; 및
    c) (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물을 단리시키는 단계.
  28. 제 27 항에 있어서, a) 임의로 제 2 용매의 존재하에서, 톨루엔 중의 (S)-아폭솔라너의 용액을 제공하는 단계는, 임의로 제 2 용매의 존재하에서, 고체 (S)-아폭솔라너 및 톨루엔을 조합하고, 조합물을 가열하는 것으로 이루어지는, 결정질 톨루엔 용매화물의 제조 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 조합물이 약 50 ℃ 내지 약 80 ℃ 의 온도로 가열되는, 결정질 톨루엔 용매화물의 제조 방법.
  30. 제 27 항에 있어서, (S)-아폭솔라너의 결정질 톨루엔 용매화물이 단계 a) 의 용액을 냉각시킴으로써 수득되는, 결정질 톨루엔 용매화물의 제조 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 단계 a) 의 용액이 약 20 ℃ 미만의 온도로 냉각되는, 결정질 톨루엔 용매화물의 제조 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, 단계 a) 의 용액이 약 15 ℃ 미만의 온도로 냉각되는, 결정질 톨루엔 용매화물의 제조 방법.
  33. 제 30 항에 있어서, 단계 a) 의 용액이 약 10 ℃ 의 온도로 냉각되는, 결정질 톨루엔 용매화물의 제조 방법.
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