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KR102350357B1 - 파르네소이드 x 수용체의 조정을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

파르네소이드 x 수용체의 조정을 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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KR102350357B1
KR102350357B1 KR1020167014613A KR20167014613A KR102350357B1 KR 102350357 B1 KR102350357 B1 KR 102350357B1 KR 1020167014613 A KR1020167014613 A KR 1020167014613A KR 20167014613 A KR20167014613 A KR 20167014613A KR 102350357 B1 KR102350357 B1 KR 102350357B1
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methyl
pyrazole
dihydrochromeno
carboxamido
fluorobenzyl
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도나텔라 치아넬리
시아오동 리우
발렌티나 몰테니
존 넬슨
제이슨 롤랜드
폴 루커
데이비드 툴리
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노파르티스 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 콘쥬게이트; 및 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 활성의 조정제로서 유용한 그의 제약 조성물에 관한 것이다:
<화학식 I>

Description

파르네소이드 X 수용체의 조정을 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING FARNESOID X RECEPTORS}
관련 출원에 대한 교차 -참조
본원은 2013년 11월 5일자로 출원된 미국 가출원 제61/900,013호를 우선권주장하며, 이 출원은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 활성을 조정하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
파르네소이드 X 수용체 (FXR)는 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이며, 간, 신장 및 장에서 주로 발현된다 (예를 들면 (Seol et al., (1995) Mol . Endocrinol. 9:72-85) 및 (Forman et al., (1995) Cell 81:687-693) 참조). 이는 레티노이드 X 수용체 (RXR)와의 이종이량체로서 작용하며, 표적 유전자의 프로모터에서의 반응 요소에 결합하여 유전자 전사를 조절한다. FXR-RXR 이종이량체는 역전된 반복부-1 (IR-1) 반응 요소에 가장 높은 친화도로 결합하며, 여기서 컨센서스 수용체-결합 육량체는 1개의 뉴클레오티드에 의해 분리되어 있다. 콜레스테롤 이화를 억제하는 작용을 하는 담즙산 (콜레스테롤 대사의 최종 생성물)에 의하여 FXR이 활성화된다는 점에서 FXR은 상호관련된 과정의 일부이다. (예를 들면 Makishima et al., (1999) Science 284: 1362-1365, Parks et al., (1999) Science 284:1365-1368, Wang et al., (1999) Mol . Cell. 3:543-553 참조한다). 또한, (Urizar et al., (2000) J. Biol . Chem . 275:39313-39317) 참조한다.
FXR은 콜레스테롤 항상성, 트리글리세리드 합성 및 지방형성의 핵심 조절인자이다. (Crawley, Expert Opinion Ther . Patents (2010), 20(8): 1047-1057). 이상지질혈증의 치료 이외에, 간 질환, 당뇨병, 비타민 D-관련 질환, 약물-유발 부작용 및 간염의 치료를 비롯한 FXR에 대한 복수의 적응증이 기재되어 있다. (Crawley, 상동). 신규한 FXR 효능제의 개발에서의 진보가 이루어져 왔으나, 여전히 상당한 개선의 여지가 있다.
발명의 개요
본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 활성을 조정하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 예를 들면 본 발명은 FXR의 효능제 또는 부분 효능제인 신규한 화합물을 제공하며, FXR-매개된 병태를 치료하기 위한 약제로서 유용하다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I에 의하여 정의된다:
<화학식 I>
Figure 112016052788786-pct00001
(상기 식에서,
R0은 고리 A 또는 C1-6 알킬이며;
고리 A는 아릴; 1-3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴; 1-2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 4-6 원 헤테로사이클; 또는 C3-7 시클로알킬이고; 상기 고리 A는 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 치환되며;
고리 B는 아릴; 1-3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴; 1-2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 4-6 원 헤테로사이클; 또는 C3-7 시클로알킬이며; 상기 고리 B는 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
X는 -(CR4R5)- 또는 -C(O)-이며;
Y는 -O-, -(CR4R5)-, *-O(CR4R5)- 또는 -NR-이며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -CR3- 또는 -N-이며;
L1은 *1-(CR4R5)1-2- 또는 *1-(CR4R5)-C(O)-NR-이며, 여기서 "* 1"는 N으로의 L1의 결합점을 나타내며;
L2는 *2-(CR4R5)1-2-, *2-(CR4R5)-C(O)-, *2-(CR4R5)-C(O)-NR-, *2-(CR4R5)2-O-, *2-(CR4R5)2-NR-, *2-(CR4R5)2-SO2-, *2-(CR4R5)2-NR-C(O)- 또는 *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)-이며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
L3은 -(CR4R5)- 또는 -C(O)-이며;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 히드록실, C1-6 알킬 또는 할로-치환된 C1-6 알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
R, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임).
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 II에 의하여 정의된다:
<화학식 II>
Figure 112016052788786-pct00002
(상기 식에서,
R0은 고리 A 또는 C1-6 알킬이며; 여기서 고리 A는 페닐, 피리딜 또는 시클로프로필이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
고리 B는 페닐, 피리딜, 1H-인돌릴 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
X는 -(CR4R5)-이며;
Y는 -O-, -(CR4R5)- 또는 *-O(CR4R5)-이며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -CR3- 또는 -N-이며;
L1은 *1-(CR4R5)1-2-이며, 여기서 "*1"은 N으로의 L1의 결합점을 나타내며;
L2는 *2-(CR4R5)1-2-, *2-(CR4R5)-C(O)-NR-, *2-(CR4R5)2-O-, *2-(CR4R5)2-NR- 또는 *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)-이며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 할로-치환된 C1-6 알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
R, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임).
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 III에 의하여 나타낸다:
<화학식 III>
Figure 112016052788786-pct00003
(상기 식에서,
고리 A는 페닐 또는 피리딜이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
고리 B는 페닐, 피리딜, 1H-인돌릴 및 시클로펜틸로부터 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
L1은 -(CR4R5)-이며;
L2는 -(CH2)-, *2-CH2C(O)NH-, *2-CH(CH3)C(O)NH-, *2-CH2C(O)NHCH2-, *2-(CH2)2O- 및 *2-(CH2)2NH-로부터 선택되며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
X는 CH2이며;
Y는 -O-, -CH2-, -C(CH3)2- 및 *-O-CH2-로부터 선택되며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
Z1은 CR3 또는 N이며;
Z2는 CR3이며;
Z3은 CR3이며;
Z4는 CR3 또는 N이며;
각각의 R2는 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸임).
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 IV에 의하여 나타낸다:
<화학식 IV>
Figure 112016052788786-pct00004
(상기 식에서,
각각의 페닐 고리는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환되며, 여기서 R2는 플루오로 또는 메틸이며;
L2는 -CH2-, *2-CH2CH2NH-, *2-CH2CH2O- 및 *2-CH2C(O)NH-로부터 선택되며, 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
Z2는 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며;
Z3은 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택됨).
본 발명은 또한 하기 화학식 V에 의하여 나타낸 화합물을 제공한다:
<화학식 V>
Figure 112016052788786-pct00005
(상기 식에서,
각각의 페닐 고리는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환되며, 여기서 R2는 플루오로 또는 메틸이며;
L2는 -CH2-, *2-CH2CH2NH-, *2-CH2CH2O- 및 *2-CH2C(O)NH-로부터 선택되며, 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
Z2는 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며;
Z3은 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며;
R6은 C1-6 알킬임).
화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 무세포 키나제 검정 및 세포성 검정에서 시험관내 테스트시 중요한 약리적 성질을 나타내며, 그리하여 약제로서 유용하다.
한 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 임의로 제2의 치료제와 조합하여 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 세포에서 FXR을 조정하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FXR-매개 장애를 앓고 있는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 임의로 제2의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, FXR-매개 장애의 치료, 향상 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 FXR-매개 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 임의로 제2의 치료제와 조합한 용도를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제2의 치료제를 포함하는 조합에 관한 것이다. 제2의 치료제를 사용할 경우, 제2의 치료제는 또한 FXR-매개 장애의 치료에서 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 (단독으로 또는 제2의 치료제와 조합함)은 간내 담즙정체, 에스트로겐-유발 담즙정체, 약물-유발 담즙정체, 임신 중 담즙정체, 비경구 영양-관련 담즙정체, 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 알라질 증후군, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염, 담관감소증 간 이식 거부, 간 이식 관련 이식편 대 숙주 질환, 낭포성 섬유증 간 질환, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 알콜성 간 질환 및 비경구 영양-관련 간 질환으로부터 선택된 간 질환; 및 담즙산 흡수장애 (1차 담즙산 설사 및 2차 담즙산 설사 포함), 담즙 역류성 위염 및 염증성 장 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 전환 결장염, 불확정 결장염 및 베체트병으로부터 선택된 위장관 질환을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 간 질환 또는 위장관 질환의 치료에 유용하다.
발명의 상세한 설명
정의
본 명세서의 해석을 위하여, 하기 정의가 적용될 것이며, 적절한 경우 단수형으로 사용된 용어는 복수형도 또한 포함할 것이며, 그 반대의 경우도 그러할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C1-6 알킬"은 1 내지 6개, 일부 경우에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내며, 라디칼은 선형이거나 또는 단수의 또는 복수의 분지를 갖는 분지형이다. 예를 들면 "C1-6 알킬"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸; 프로필, 예컨대 n-프로필, 2-메틸프로필 또는 이소프로필; 에틸 또는 메틸을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 2가 알킬 기를 지칭한다. 알킬렌의 대표적인 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C3-7 시클로알킬"은 3-7개의 탄소 고리 원자의 비-방향족 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭, 바이시클릭, 가교된 또는 스피로시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시의 모노시클릭 탄화수소기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도; 보다 특히 플루오로 또는 클로로를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로 C1-6 알킬" 또는 "할로-치환된 C1-6 알킬"은 상기 정의된 바와 같이 할로 라디칼 1개 이상에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이며, 특히 플루오로 C1-6 알킬, 보다 특히 트리플루오로메틸이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "입체이성질체"는 교환 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 것을 제외한 동일한 결합에 의하여 결합된 동일한 원자로 이루어진 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하며, 서로 중첩 불가한 거울상의 분자를 갖는 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산 콘쥬게이트"는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물과 임의의 적절한 아미노산과의 콘쥬게이트를 지칭한다. 바람직하게는, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 상기 적절한 아미노산 콘쥬게이트는 담즙액 또는 장액에서의 향상된 통합성의 부가된 잇점을 가질 것이다. 적절한 아미노산으로는 글리신, 타우린 및 아실 글루쿠로니드를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 그래서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 글리신, 타우린 및 아실 글루쿠로니드 콘쥬게이트를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 계면활성제, 산화방지제, 보존제 (예, 항균제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다. (예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성인 점을 제외하고, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도도 고려된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 명시된 효과를 달성하기에 충분한 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다. 따라서, FXR에 의하여 매개된 병태의 치료에 사용된 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량은 FXR에 의하여 매개된 병태의 치료에 충분한 양일 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 통상적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들면 영장류 (예 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 기타 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 임의의 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애를 향상시키는 것을 지칭한다 (즉, 질환 또는, 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발생을 지연 또는 중지 또는 감소시킨다). 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의하여 식별 가능하지 않을 수 있는 것을 비롯한 1종 이상의 물리적 파라미터를 완화 또는 향상시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 물리적 (예, 식별 가능한 증상의 안정화), 생리학적 (예, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘다의 질환 또는 장애의 조정을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 개시 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 대상체가 상기 치료로부터 생물학적, 의학적 또는 삶의 질에서의 이득을 얻을 경우 치료를 "필요로 한다".
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "이상지질혈증"은 비정상을 발생하거나, 이에 의하여 야기되거나, 이에 의하여 악화되거나 또는 이에 부속하는 혈액 및 질환 상태에서의 지질 및 지단백질에서의 비정상 또는 비정상적 양을 지칭한다. (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 29th edition 또는 그의 후속판, W.B. Saunders Publishing Company, New York, NY 참조). 본원에 사용된 바와 같은 이상지질혈증의 정의내에 포함되는 질환 상태로는 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증, 저 혈장 HDL, 고 혈장 LDL, 고 혈장 VLDL, 간 담즙정체 및 고콜레스테롤혈증을 들 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 바와 같은 어구 "이상지질혈증과 관련된 질환"은 죽상경화증, 혈전증, 관상 동맥 질환, 뇌졸중 및 고혈압을 비롯한 질환을 지칭하나, 이에 한정되지 않는다. 이상지질혈증과 관련된 질환은 또한 비만증, 당뇨병, 인슐린 내성 및 그의 합병증 등의 대사 질환을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "담즙정체"는 간으로부터의 담즙의 흐름이 차단되며, 간내 (즉, 간의 내부에 발생함) 또는 간외 (즉, 간의 외부에 발생함)일 수 있는 임의의 병태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "간 섬유증"은 B형 및 C형 간염으로 인한 바와 같은 바이러스-유발 간 섬유증; 알콜 (알콜성 간 질환), 제약 화합물, 산화 스트레스, 암 방사선 요법 또는 공업용 화학물질로의 노출; 및 원발성 담즙성 간경변증, 지방간, 비만증, 비알콜성 지방간염, 낭포성 섬유증, 혈색소증 및 자가-면역 간염 등의 질환을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 임의의 원인으로 인한 간 섬유증을 들 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "FXR 효능제"는 FXR에 직접 결합되고, 그의 활성을 상향조절하는 물질을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥 (특히 청구범위의 문맥에서)에 사용된 용어 하나의("a", "an") 및 상기("the") 및 유사 용어는 다른 의미로 본원에 나타내지 않거나 또는 문맥에 의하여 명백하게 반대하지 않는다면 단수형 및 복수형 모두를 포괄하는 것으로 간주하고자 한다.
본원의 임의의 정의는 복합 구조 기를 기재하는 임의의 기타 정의와 조합하여 사용될 수 있다. 규약에 의하면, 임의의 상기 정의의 후속 요소는 모(parent) 모이어티에 결합되는 것이다. 예를 들면 복합 기 알콕시알킬은 알킬 기를 통하여 모 분자에 결합된 알콕시 기를 나타낸다.
본 발명을 실시하는 방식
본 발명은 FXR에 대한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 실시양태는 본원에 기재된다. 각각의 실시양태에서 명시된 특징은 추가의 실시양태를 제공하기 위한 기타 명시된 특징과 조합될 수 있는 것으로 인식될 것이다.
제1의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 I에 의하여 정의된다:
<화학식 I>
Figure 112016052788786-pct00006
(상기 식에서,
R0은 고리 A 또는 C1-6 알킬이며;
고리 A는 아릴; 1-3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴; 1-2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 4-6 원 헤테로사이클; 또는 C3-7 시클로알킬이고; 상기 고리 A는 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 치환되며;
고리 B는 아릴; 1-3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴; 1-2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 4-6 원 헤테로사이클; 또는 C3-7 시클로알킬이며; 상기 고리 B는 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
X는 -(CR4R5)- 또는 -C(O)-이며;
Y는 -O-, -(CR4R5)-, *-O(CR4R5)- 또는 -NR-이며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -CR3- 또는 -N-이며;
L1은 *1-(CR4R5)1-2- 또는 *1-(CR4R5)-C(O)-NR-이며, 여기서 "* 1"는 N으로의 L1의 결합점을 나타내며;
L2는 *2-(CR4R5)1-2-, *2-(CR4R5)-C(O)-, *2-(CR4R5)-C(O)-NR-, *2-(CR4R5)2-O-, *2-(CR4R5)2-NR-, *2-(CR4R5)2-SO2-, *2-(CR4R5)2-NR-C(O)- 또는 *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)-이며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
L3은 -(CR4R5)- 또는 -C(O)-이며;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 히드록실, C1-6 알킬 또는 할로-치환된 C1-6 알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
R, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임).
제2의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은
R0은 고리 A 또는 C1-6 알킬이며;
고리 A는 아릴; 1-3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴; 또는 C3-7 시클로알킬이며; 상기 고리 A는 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 치환되며;
고리 B는 아릴; 1-3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴; 또는 C3-7 시클로알킬이며; 상기 고리 B는 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
X는 -(CR4R5)-이며;
Y는 -O-, -(CR4R5)- 또는 *-O(CR4R5)-이며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -CR3- 또는 -N-이며;
L1은 *1-(CR4R5)1-2-이며, 여기서 "* 1"는 N으로의 L1의 결합점을 나타내며;
L2는 *2-(CR4R5)1-2-, *2-(CR4R5)-C(O)-NR-, *2-(CR4R5)2-O-, *2-(CR4R5)2-NR- 또는 *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)-이며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
L3은 -C(O)-이며;
각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 할로-치환된 C1-6 알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
R, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 제1의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I에 의하여 정의된다.
제3의 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 화학식 II에 의하여 정의된다:
<화학식 II>
Figure 112016052788786-pct00007
(상기 식에서,
R0은 고리 A 또는 C1-6 알킬이며; 여기서 고리 A는 페닐, 피리딜 또는 시클로프로필이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
고리 B는 페닐, 피리딜, 1H-인돌릴 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
X는 -(CR4R5)-이며;
Y는 -O-, -(CR4R5)- 또는 *-O(CR4R5)-이며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -CR3- 또는 -N-이며;
L1은 *1-(CR4R5)1-2-이며, 여기서 "*1"은 N으로의 L1의 결합점을 나타내며;
L2는 *2-(CR4R5)1-2-, *2-(CR4R5)-C(O)-NR-, *2-(CR4R5)2-O-, *2-(CR4R5)2-NR- 또는 *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)-이며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 할로-치환된 C1-6 알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
R, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임).
제4의 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에서의 R0은 *3-CH2C(CH3)2-, *3-CH2CH(CH3)- 및 *3-시클로프로판-1,1-디일로부터 선택되며, 여기서 "*3"은 L2로의 R0의 결합점을 나타낸다.
상기 실시양태 중 임의의 하나를 참조하면, Y는 -O-, -CH2-, -C(CH3)2- 및 *-O-CH2-로부터 선택될 수 있으며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 6원 고리로의 Y의 결합점을 나타낸다.
상기 실시양태 중 임의의 하나를 참조하면, L1은 -(CR4R5)- 또는 -CH2-일 수 있다. 한 변형예에서, L1은 -(CR4R5)-이다.
상기 실시양태 중 임의의 하나를 참조하면, L2는 -(CH2)-, *2-CH2C(O)NH-, *2-CH(CH3)C(O)NH-, *2-CH2C(O)NHCH2-, *2-(CH2)2O- 및 *2-(CH2)2NH-로부터 선택될 수 있으며, 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타낸다.
상기 실시양태 중 임의의 하나를 참조하면, 각각의 R2는 존재할 경우 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
제5의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 의하여 나타낸다:
<화학식 III>
Figure 112016052788786-pct00008
(상기 식에서,
고리 A는 페닐 또는 피리딜이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
고리 B는 페닐, 피리딜, 1H-인돌릴 및 시클로펜틸로부터 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
L1은 -(CR4R5)-이며;
L2는 -(CH2)-, *2-CH2C(O)NH-, *2-CH(CH3)C(O)NH-, *2-CH2C(O)NHCH2-, *2-(CH2)2O- 및 *2-(CH2)2NH-로부터 선택되며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
X는 CH2이며;
Y는 -O-, -CH2-, -C(CH3)2- 및 *-O-CH2-로부터 선택되며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
Z1은 CR3 또는 N이며;
Z2는 CR3이며;
Z3은 CR3이며;
Z4는 CR3 또는 N이며;
각각의 R2는 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸임).
제6의 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에서의 Y는 -O-이다. 대안의 실시양태에서, Y는 -CH2-이다. 또 다른 대안의 실시양태에서, Y는 *-O-CH2-이며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타낸다.
제7의 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에서 L1은 -CH2-이다.
제8의 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에서의 L2는 -(CH2)-, *2-CH2C(O)NH-, *2-(CH2)2O- 및 *2-(CH2)2NH-로부터 선택되며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타낸다.
제9의 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에서의 L2는 -(CH2)-이다.
제10의 실시양태에서, 상기 실시양태 중 임의의 하나에서 R2가 존재할 경우 독립적으로 플루오로 또는 메틸이다. 한 변형예에서, 각각의 R2는 플루오로이다. 또 다른 변형예에서, 각각의 R2는 메틸이다.
제11의 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에서의 R3은 수소, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택된다.
제12의 실시양태에서, 상기 실시양태 중 임의의 하나를 참조하면, Z1은 CH, CF, CCH3 및 N으로부터 선택되며; Z2는 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며; Z3은 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며; Z4는 CH 또는 N이다.
상기 실시양태 중 임의의 하나를 참조하면, 각각의 R, R4, R5 및 R6이 존재할 경우 독립적으로 수소 또는 메틸일 수 있다. 한 변형예에서, R, R4, R5 및 R6은 존재할 경우 수소이다.
제13의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV에 의하여 나타낸다:
<화학식 IV>
Figure 112016052788786-pct00009
상기 식에서,
각각의 페닐 고리는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환되며, 여기서 R2는 플루오로 또는 메틸이며;
L2는 -CH2-, *2-CH2CH2NH-, *2-CH2CH2O- 및 *2-CH2C(O)NH-로부터 선택되며, 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
Z2는 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며;
Z3은 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택됨).
한 실시양태에서, 임의의 상기 실시양태에서의 L2는 -(CH2)-이다. 대안의 실시양태에서, L2는 *2-(CH2)2NH-이다. 또 다른 대안의 실시양태에서, L2는 *2-CH2C(O)NH-이다. 각각의 실시양태에서, "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타낸다.
본 발명에 의한 특정한 화합물은 하기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(8-클로로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
4-플루오로-3-(2-(1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(N-(2-플루오로벤질)-1,8-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(N-(2-플루오로벤질)-1,6-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(7-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(7-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(6,8-디플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1,7-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1,6-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(8-클로로-6-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
4-플루오로-3-(2-(N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(7,8-디플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
3-(2-(7,8-디플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
3-(2-(N-벤질-7,8-디플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
4-플루오로-3-(2-(N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴놀린-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
4-플루오로-3-(2-(N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
(S)-4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)프로판아미도)벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[g]인다졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(8-클로로-7-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
4-플루오로-3-(2-(N-(3-플루오로벤질)-1,5,5-트리메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[g]인다졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
4-플루오로-3-(2-(N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
3-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
3-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(N-벤질-8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
3-(2-(N-벤질-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
3-(2-(9-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(시클로펜틸메틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(시클로펜틸메틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-5-플루오로벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-메틸벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-2-메틸프로판산;
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-2,2-디메틸프로판산;
1-((2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)메틸)시클로프로판카르복실산;
4-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조산;
4-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조산;
N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-메틸벤조산;
4-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3,5-디메틸벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-4-플루오로벤조산;
4-(2-(8-클로로-N-(시클로펜틸메틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3,5-디메틸벤조산;
4-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3,5-디플루오로벤조산;
4-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산;
4-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3,5-디플루오로벤조산;
3,5-디플루오로-4-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조산;
4-(2-(N-벤질-8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3,5-디플루오로벤조산;
4-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
4-(2-(N-벤질-8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
4-(2-(N-벤질-7,8-디플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
3-플루오로-4-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조산;
4-(2-(7,8-디플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
4-(2-(8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
3-플루오로-4-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조산;
4-(2-(7,8-디플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
3-((2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
3-((2-(8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
3-((2-(8-클로로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산;
3-((2-(7,8-디플루오로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산;
4-플루오로-3-((2-(N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산;
3-((2-(N-벤질-8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
3-((2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
3-((2-(7,8-디플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
3-((2-(N-벤질-7,8-디플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조산;
4-((8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((8-클로로-N-(3,5-디플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((N-벤질-8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조산;
4-((8-클로로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((8-클로로-N-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((8-클로로-N-(3-플루오로-5-메틸벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((N-(3,5-디플루오로벤질)-8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((8-클로로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조산;
3-플루오로-4-((8-플루오로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((N-((1H-인돌-5-일)메틸)-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
5-((8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)피콜린산;
4-((8-클로로-N-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((8-클로로-N-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-2-플루오로벤조산;
4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-2-플루오로벤조산;
N-벤질-N-(4-카르바모일벤질)-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미드;
4-((8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조산;
3-플루오로-4-((8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조산;
4-((8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-2-플루오로벤조산;
6-((8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)니코틴산;
5-((8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-6-메틸피콜린산;
4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산; 및
3-((2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
본 발명에 의한 화합물의 보다 구체적인 예로는 하기를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(7-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
3-(2-(7,8-디플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조산;
3-((2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산;
3-((2-(8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
4-((8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산; 및
4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산;
또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
한 실시양태에서, 본 발명은 화합물이 TRIS (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올), 아르기닌, 리신, 나트륨 및 메글루민 염으로부터 선택된 제약상 허용되는 염의 형태로 존재하는 상기 실시양태 중 임의의 하나에 따른 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 V의 화합물을 제공한다:
<화학식 V>
Figure 112016052788786-pct00010
(상기 식에서,
각각의 페닐 고리는 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 치환되며, 여기서 R2는 플루오로 또는 메틸이며;
L2는 *2-CH2-, *2-CH2CH2NH-, *2-CH2CH2O- 및 *2-CH2C(O)NH-로부터 선택되며, 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
Z2는 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며;
Z3은 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며;
R6은 C1-6 알킬임).
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 실시양태 중 임의의 하나 및 변형예에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 실시양태 중 임의의 하나 및 변형예에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제2의 치료제를 포함하는 조합을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의하여 매개된 병태를 앓고 있는 대상체에게 치료적 유효량의 상기 실시양태 중 임의의 하나 및 변형예의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 임의로 제2의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의하여 매개된 병태의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FXR에 의하여 매개된 병태의 치료에 사용하기 위한 임의로 제2의 치료제와 조합한 임의의 상기 실시양태 및 변형예에 의한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 FXR에 의하여 매개된 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 임의로 제2의 치료제와 조합한 상기 실시양태 중 임의의 하나 및 변형예의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 임의의 상기 방법, 용도 또는 조합과 관련한 FXR에 의하여 매개된 병태는 간 질환 또는 위장관 질환이다. 예를 들면 본 발명의 화합물은 FXR에 의하여 매개된 간 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 간 질환은 담즙정체 (예, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유발 담즙정체, 약물-유발 담즙정체, 임신 중 담즙정체, 비경구 영양-관련 담즙정체, 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC)); 알라질 증후군, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염, 담관감소증 간 이식 거부, 간 이식 관련 이식편 대 숙주 질환, 낭포성 섬유증 간 질환, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 알콜성 간 질환 및 비경구 영양-관련 간 질환으로부터 선택된다. 본 발명의 화합물은 또한 FXR에 의하여 매개된 위장관 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 위장관 질환은 담즙산 흡수장애 (1차 담즙산 설사 및 2차 담즙산 설사 포함), 담즙 역류성 위염 및 염증성 장 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 콜라겐성 결장염, 림프구성 결장염, 전환 결장염, 불확정 결장염 및 베체트병으로부터 선택된다.
보다 특히, FXR에 의하여 매개된 병태는 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 또는 비알콜성 지방간염 (NASH)이다. 본 발명의 조합 요법에 관하여, 기타 치료제도 또한 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 또는 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료에서 유용할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 장내, 보다 특히 경구 투여된다.
다른 의미로 명시되지 않는다면, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 및 본질적으로 형성된 모이어티 (예, 다형태, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다. 본 발명의 화합물은 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함)일 수 있으며, 입체이성질체 또는 단일의 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함)일 수 있다. 본 발명의 추가의 화합물은 하기 실시예에 상세하게 설명되어 있다.
본원에 기재된 특정한 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 그리하여 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및, 절대 입체 화학에 관하여 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 기타 입체이성질체 형태를 발생할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 생성될 수 있거나 또는 통상의 기법을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유할 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유할 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태도 또한 포함하고자 한다.
본원에 제시된 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태뿐 아니라, 동위원소 표지된 형태를 나타내고자 한다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 대체된 것을 제외한 본원에 제시된 화학식에 의하여 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I 각각을 들 수 있다. 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 존재하는 것을 포함한다. 상기 동위원소 표지된 화합물은 대사 실험 (14C 사용), 반응 역학 실험 (예를 들면 2H 또는 3H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 검출 또는 영상화 기법, 예컨대 양전자 방사 단층촬영 (PET) 또는 단광자 방출 전산화 단층촬영 (SPECT)에서 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 실험에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약 대신에 입수 용이한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 반응식 또는 하기 기재된 실시예 및 제법에 개시된 절차를 수행하여 생성될 수 있다.
추가로, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량 또는 치료 지수에서의 개선으로부터의 특정한 치료적 잇점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해한다. 상기 더 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의하여 정의될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동위원소 농축 인자"는 명시된 동위원소의 동위원소 풍부 및 천연 풍부 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환기가 중수소를 나타낼 경우, 그러한 화합물은 적어도 3,500 (각각 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4,000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4,500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5,000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5,500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6,000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6,333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6,466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6,600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6,633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 각각의 지정된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 인자를 갖는다.
화학식 I, II, III, IV 및 V의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기법에 의하여 또는 종래에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부되는 실시예 및 방법에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명에 의한 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들면 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있다.
수소 결합에 대한 공여체 및/또는 수용체로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물은 적절한 공-결정 형성제와의 공-결정을 형성할 수 있다. 이러한 공-결정은 공지의 공-결정 형성 절차에 의하여 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물로부터 생성될 수 있다. 상기 절차는 분쇄, 가열, 동시-승화, 동시-용융 또는, 결정화 조건 하에서 용액 중에서 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물과 공-결정 형성제의 접촉, 그리하여 형성된 공-결정의 분리를 포함한다. 적절한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 그래서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체 농축된, 예를 들면 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배열로 존재할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배열에서 적어도 50% 거울상이성질체 과잉, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉을 갖는다. 원자에서 불포화 결합으로의 치환은 가능한 경우 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에서 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물, 예를 들면 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체로서, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (정반체), 라세메이트 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로 존재할 수 있다. 이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 성분의 물리화학적 차이에 기초하여 예를 들면 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의하여 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세메이트로 분리될 수 있다. 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세메이트는 공지의 방법, 예를 들면 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 얻은 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 방출하여 광학 정반체로 분해시킬 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 예를 들면 광학 활성 산, 예를 들면 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의하여 본 발명의 화합물을 그의 광학 정반체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들면 키랄 흡착제를 사용한 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의하여 분해될 수 있다.
약리학 및 유용성
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I, II, III, IV 및 V의 화합물은 예를 들면 다음 섹션에서 제공되는 바와 같은 시험관내 및/또는 생체내 테스트에서 나타낸 바와 같이, 중요한 약리학적 성질, 예를 들면 FXR 조정 성질을 나타내며, 그리하여 FXR을 조정하여 치료될 수 있는 장애, 예컨대 하기 기재된 바와 같은 것을 치료하는 요법에 적용된다.
도구 화합물로서 제1의 합성 FXR 리간드 GW4064의 개발 (Maloney et al., J. Med. Chem. 2000, 43(16), 2971-2974; Willson et al., Med . Res. Rev. 2001, 21(6) 513-22) 및 반합성 인공 담즙산 리간드 6-α-에틸-CDCA의 개발과 함께, 강력한 효능제에 의한 FXR의 최고자극의 효과를 분석할 수 있었다. 상기 2가지 리간드 모두 담관 결찰된 동물에서의 담즙 흐름을 유도하는 것으로 나타났다. 담즙분비촉진 효과 이외에, 간보호 효과도 또한 입증되었다 (Pellicciari et al., J. Med . Chem. 2002, 45(17), 3569-3572; Liu et al., J. Clin . Invest. 2003, 112(11), 1678-1687). 이러한 간보호 효과는 FXR 효능제에 의한, 기질-금속단백분해효소의 조직 억제제인 TIMP-1 및 2의 억제, 간 성상 세포에서 기질-금속단백분해효소 2 (MMP-2)의 콜라겐-침착 분해의 유도 및 둘 다 섬유화유발 인자인 α-콜라겐 mRNA 및 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-베타) mRNA의 후속적인 감소로부터 유발되는 항섬유화 효과로 더욱 좁혀졌다. (Fiorucci et al., Gastroenterology 2004, 127(5), 1497-1512; Fiorucci et al., Pharmacol . Exp . Ther . 2005, 314(2), 584-595).
FXR의 항섬유화 활성은 적어도 부분적으로, 항섬유화 활성이 관련되어 있는 추가의 핵 수용체인 PPARγ의 유도에 의하여 매개된다 (Fiorucci et al., J. Pharmacol . Exp . Ther. 2005, 315(1), 58-68; Galli et al., Gastroenterology 2002, 122(7), 1924-1940; Pineda Torra et al., Mol . Endocrinol. 2003, 17(2), 259-272). 더욱이, 항-담즙정체성 활성은 담관 결찰된 동물 모델뿐 아니라, 에스트로겐-유발 담즙정체의 동물 모델에서 입증되었다 (Fiorucci et al., J. Pharmacol . Exp . Ther. 2005, 313(2), 604-612).
유전학적 실험은 담즙정체의 유전 형태 (진행성 가족성 간내 담즙정체 = PFIC, 타입 I - IV)에서 FXR의 핵 국소화 그 자체는 FIC1 유전자에서 돌연변이의 결과로서 감소되거나 (PFIC 타입 I에서, 또한 바일러(Byler)병으로 지칭함) (Chen et al., Gastroenterology. 2004, 126(3), 756-64; Alvarez et al., Hum. Mol . Genet. 2004; 13(20), 2451-60) 또는 MDR-3 인지질 유출 펌프를 인코딩하는 FXR 표적 유전자의 수준이 감소되는 (PFIC 타입 III에서) 것을 보여준다. 종합하면, FXR 결합 화합물이 원발성 담즙성 간경변증 (PBC) 또는 원발성 경화성 담관염 (PSC)과 같은 만성 담즙정체성 병태의 치료 요법에서 실질적인 임상적 유용성을 나타낼 것이라는 증거가 이어지고 있다 (Rizzo et al., Curr . Drug Targets Immune Endocr . Metabol. Disord. 2005, 5(3), 289-303; Zollner, Mol . Pharm . 2006, 3(3), 231-51, Cai et al., Expert Opin . Ther. Targets 2006, 10(3), 409-421에서 검토됨).
더욱이, FXR은 병인에 관련된 다수의 다양한 생리학적 과정의 조절에서 및 콜레스테롤 담석, 대사 장애, 예컨대 II형 당뇨병, 이상지질혈증 또는 비만증, 만성 염증성 질환, 예컨대 염증성 장 질환 또는, 담즙정체의 만성 간내 형태 및 다수의 기타 질환과 같이 다양한 질환의 치료에 관여되는 것으로 보인다 (Claudel et al., Arterioscler . Thromb . Vase. Biol . 2005, 25(10), 2020-2030; Westin et al., Mini Rev. Med . Chem . 2005, 5(8), 719-727).
FXR은 또한 혈청 트리글리세리드의 핵심 조절인자인 것으로 밝혀졌다 (Maloney et al., J. Med . Chem . 2000, 43(16), 2971-2974; Willson et al., Med . Res. Rev. 2001, 21(6), 513-22). 최근의 보고는 합성 효능제에 의한 FXR의 활성화가 주로 감소된 VLDL의 형태에서 혈청 트리글리세리드의 상당한 저하뿐 아니라, 감소된 총 혈청 콜레스테롤을 초래한다는 것을 나타낸다 (Figge et al., J. Biol . Chem. 2004, 279(4), 2790-2799; Bilz et al., Am. J. Physiol . Endocrinol . Metab. 2006, 290(4), E716-22). 그러나, 혈청 트리글리세리드의 저하는 독립적인 효과가 아니다. 합성 FXR 효능제 GW4064를 사용한 db/db 또는 ob/ob 마우스의 치료는 혈청 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, 유리 지방산 및 케톤체, 예컨대 3-OH 부티레이트의 뚜렷한 조합된 감소를 초래한다. 게다가, FXR 활성화는 간세포에서 세포내 인슐린 신호전달 경로와 맞물리게 되어, 간 포도당신합성으로부터의 포도당의 감소된 배출, 그러나 간 글리코겐의 동반된 증가를 초래한다. 인슐린 민감성뿐 아니라, 포도당 내성은 FXR 치료에 의하여 긍정적으로 영향을 받았다 (Stayrook et al., Endocrinology 2005, 146(3), 984-91; Zhang et al., Proc . Natl . Acad . Sci. USA 2006, 103(4), 1006-1011; Cariou et al., J. Biol . Chem . 2006, 281, 11039- 11049; Ma et al., J. Clin . Invest. 2006, 116(4), 1102-1109; Duran-Sandoval et al., Biochimie 2005, 87(1), 93-98).
본 발명의 화합물은 또한 담즙산 흡수장애 (1차 담즙산 설사 및 2차 담즙산 설사 포함), 담즙 역류성 위염 및 염증성 장 질환 (IBD)을 비롯한 (이에 한정되지 않음) 위장관 질환의 치료에 유용하다. 환자에서의 지나친 분변 담즙산 분비 및 설사를 초래하는 담즙산 흡수장애는 담즙산 합성의 피드백 조절이 중단되어 추가의 담즙산 생성을 초래하는 주기를 특징으로 한다. 담즙산 합성의 피드백 조절은 내분비 경로의 조절 하에 있는데, 여기서 핵 담즙산 수용체 FXR의 활성화는 설치류에서 섬유모세포 성장 인자 15 (FGF15) 또는 인간에서 FGF19의 장 발현을 유도한다. 간에서, FGF15 또는 FGF19는 작은 이종이량체 파트너의 FXR-매개된 발현과 함께 작용하여 담즙산 합성을 억제한다. (Jung et al., Journal of Lipid Research 48: 2693-2700 (2007) Walters JR, Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 11(7):426-34 (2014))
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 의한 화합물은 총 콜레스테롤 수치의 강하, LDL 콜레스테롤 수치 강하, VLDL 콜레스테롤 수치 강하, HDL 콜레스테롤 수치의 상승 및/또는 트리글리세리드 수치의 강하를 비롯한 (이에 한정되지 않음) 지질 프로파일을 이롭게 변경시키는데 유용하다. 그래서, 본 발명은 FXR 매개 병태, 예컨대 이상지질혈증 및 이상지질혈증과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, FXR 매개 병태, 예컨대 이상지질혈증 및 이상지질혈증과 관련된 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, 화합물 또는 제약 조성물은 HDL 콜레스테롤 상승, 혈청 트리글리세리드 강하, 간 콜레스테롤의 담즙산으로의 전환 증가 및, 간에서의 VLDL 및 기타 지단백질의 청소율 및 대사 전환율 증가에 대한 FXR의 이로운 효과에 의하여 향상될 수 있는 임상적으로 뚜렷한 상태로서 지질 및 지단백질 장애, 예컨대 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 및 죽상경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용된다.
하나의 추가의 실시양태에서, 상기 화합물 및 제약 조성물은 FXR-표적 약물의 조합된 지질 강하, 항-담즙정체성 및 항섬유화 효과가 간 지방증 및 관련 증후군, 예컨대 비알콜성 지방간염 (NASH)의 치료 또는 알콜-유발 간경화증 또는 간염의 바이러스-매개 형태와 관련된 담즙정체성 및 섬유화 효과의 치료에 대하여 이용될 수 있는 의약의 제조에 사용된다.
FXR은 또한 장 (Inagaki et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA. 2006, 103(10), 3920-3905)에서의 항균 방어의 조절에 관여하는 것으로 보이며, 염증성 장 장애 (IBD), 특히 장의 상부 (회장) 부분에 발생한 형태 (예, 회장 크론병)의 치료에서 이로운 영향을 끼칠 수 있으며, 이는 박테리아 성장에 대한 FXR의 조절의 작용 부위인 것으로 보이기 때문이다. IBD에서, 적응 면역 반응의 탈감작은 장 면역계에서 다소 손상된다. 그 후, 박테리아 과도성장은 만성 염증 반응의 형성에 대한 원인이 되는 계기가 될 수 있다. 따라서, FXR-매개 기전에 의한 박테리아 성장의 약화는 급성 염증 에피소드를 예방하는 핵심 기전이 될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물 또는, 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 결장염과 관련된 질환을 치료하기 위한 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 장 장벽 기능의 FXR-매개 복구 및 비-공생 박테리아 부하의 감소는 장 면역계에 대한 박테리아 항원의 노출을 감소시키는 것을 도울 수 있어서 염증 반응을 감소시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
본 발명은 추가로 혈청 트리글리세리드, 혈당 및 증가된 인슐린 민감성의 FXR-매개된 강하 및 FXR-매개 체중 감소에 의하여 극복될 수 있는, 비만증 및 관련 장애, 예컨대 대사 증후군 (이상지질혈증, 당뇨병 및 비정상적으로 높은 신체-질량 지수의 조합된 상태)의 치료를 위한 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물은 또한 I형 및 II형 당뇨병, 예컨대 당뇨병성 신병증, 당뇨성 망막병증 및 말초 동맥 폐쇄성 질환 (PAOD)의 임상적 합병증의 치료를 위한 약제의 제조에 유용하다.
더욱이, 강화된 지질 및, 구체적으로 트리글리세리드 축적 및 섬유화유발 경로의 차후의 활성화로 인한 장기의 만성 지방 및 섬유화 변성으로부터 발생하는 병태 및 질환은 또한 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물을 적용하여 치료될 수 있다. 그러한 병태 및 질환은 간에서의 비알콜성 지방간염 (NASH) 및 만성 담즙정체성 병태, 신장에서의 사구체경화증 및 당뇨병성 신병증, 눈에서의 황반 변성 및 당뇨성 망막병증 및 뇌에서의 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머 질환 및, 말초 신경계에서의 당뇨병성 신경병증을 포함한다.
기타 FXR-매개 질환의 예는 약물-유발 담관 손상, 담관 폐쇄, 담석, 담석증, 간 섬유증, 간 간경화증, 알콜-유발 간경화증, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 결장염, 신생아 황달, 핵황달의 예방, 정맥-폐쇄병, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장 박테리아 과도성장, 발기 부전 및, 간외 담즙정체를 초래하는 기타 FXR-매개 병태를 포함한다.
투여 및 제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 투여의 특정한 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위하여 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (캡슐, 정제, 환제, 과립, 산제 또는 좌제를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않음) 또는 액체 형태 (액제, 현탁액제 또는 에멀젼을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않음)로 구성될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 살균으로 처리할 수 있으며 및/또는 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제뿐 아니라, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
특정한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위하여 제제화된다. 통상적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들면 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한
c) 결합제, 예를 들면 규산마그네슘 알루미늄, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요할 경우
d) 붕해제, 예를 들면 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 비등 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의하여 필름 피복 또는 장용 피복될 수 있다.
경구 투여에 적절한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 제약 조성물 및 상기 조성물의 제조를 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의하여 생성되는 경구용 조성물은 제약상 보기 좋으며, 입에 맞는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적절한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 부형제는 예를 들면 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립 및 붕해제, 예를 들면 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크를 포함한다. 정제는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위한 공지된 기법에 의하여 미피복 또는 피복되며, 그리하여 장시간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들면 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 또는, 활성 성분을 물 또는 오일 매체, 예를 들면 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합한 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
특정한 주사용 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이며, 좌제는 이롭게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 생성된다. 상기 조성물은 살균될 수 있거나 및/또는 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 게다가, 이들은 또한 기타 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의하여 생성되며, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 투여에 적절한 조성물은 적절한 담체과 함께 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 경피 전달에 적절한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 돕기 위한 흡수성 약리학상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들면 경피 장치는 백킹 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 숙주의 피부에 화합물을 조절된 및 미리 결정된 속도에서 장기간에 걸쳐 전달하기 위한 속도 조절 차단체 및, 장치를 피부에 고정시키기 위한 수단을 포함하는 붕대의 형태로 존재한다.
예를 들면 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적절한 조성물은 예를 들면 에어로졸에 의한 전달 등을 위한 수성 액제, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무성 제제를 포함한다. 상기 국소 전달계는 특히 경피 적용, 예를 들면 피부암의 치료, 예를 들면 썬 크림, 로션, 스프레이 등에서의 예방적 사용에 적절할 것이다. 그래서, 이들은 관련 기술분야에 공지된 화장품, 제제를 비롯한 국소 사용에 특히 적절하다. 상기는 가용화제, 안정화제, 긴장성 강화제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들면 락토스와의 건식 블렌드 또는 예를 들면 인지질과의 혼합된 성분 입자)로부터 또는, 적절한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(atomizer) 또는 분무기(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이 제시의 형태로 간편하게 전달될 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 액제, 패취 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 살균 상태 하에서 제약상 허용되는 담체 및 바람직할 수 있는 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 에컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 상기 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 시럽은 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물을 신체에 조절된 전달을 제공하는 추가의 잇점을 갖는다. 상기 투여 형태는 화합물을 적절한 매체 중에서 용해 또는 분산시켜 생성될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시키는데 사용될 수 있다. 상기 흐름의 속도는 속도 조절 멤브레인을 제공하거나 또는 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 조절될 수 있다.
안과용 제제, 안 연고, 분말, 액제 등은 또한 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 고려한다.
본 발명은 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문이다. 본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 상태를 사용하여 생성될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질을 유지하도록 생성 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 적절한 처방 키트내에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하기 위한 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적절한 포장의 예로는 밀봉 밀폐된 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물이 활성 성분으로서 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 물질을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 상기 물질로는 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합은 약 50-70 ㎏의 대상체의 경우 약 1-1,000 ㎎의 활성 성분(들) 또는 약 1-500 ㎎ 또는 약 1-250 ㎎ 또는 약 1-150 ㎎ 또는 약 0.5-100 ㎎ 또는 약 1-50 ㎎의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별적인 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 의존한다. 관련 기술분야의 주치의, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
전술한 투여량 성질은 이롭게도 포유동물, 예를 들면 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 분리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용한 입증 가능한 시험관내 및 생체내 테스트이다. 본 발명의 화합물은 액제, 예를 들면 수성 액제의 형태로 시험관내로 및 경구, 비경구, 이롭게는 정맥내, 예를 들면 현탁액으로서 또는 수성 액제 중에서 생체내로 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도 범위내일 수 있다. 생체내 치료적 유효량은 투여 경로에 의존하여 약 0.1-500 ㎎/㎏ 또는 약 1-100 ㎎/㎏ 범위내일 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 기타 치료제와 동시에 또는 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 별도로, 투여의 동일하거나 또는 상이한 경로에 의하여 또는 기타 물질과 동일한 제약 조성물 중에서 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 별도 또는 순차 사용을 위한 조합된 제제로서 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및 하나 이상의 기타 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 FXR에 의하여 매개된 질환 또는 병태의 치료이다. 조합된 제제로서 제공된 생성물은 동일한 제약 조성물 중에서 함께 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및 기타 치료제(들) 또는 별도의 형태로, 예를 들면 키트의 형태로 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및 기타 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 FXR 효능제를 사용한 치료에 대하여 2차적인 지용성 비타민의 가능한 결핍의 예방에서의 지원으로서 자연 발생 비독성 담즙산, 예컨대 우르소데옥시콜산과 조합된 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것을 고려한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및 자연 발생 담즙산을 포함하는 별도의 실체로서 또는 단일 제제로서 자연 발생 비독성 담즙산과 공동으로 투여될 수 있다.
임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2 이상의 별도의 제약 조성물을 포함하며, 그중 적어도 하나는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 함유하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 별도로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 상기 키트의 예는 정제, 캡슐 등을 포장하는데 통상적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이 있다.
본 발명의 키트는 별도의 조성물을 상이한 투여 간격에서 투여하기 위한 또는 별도의 조성물을 서로에 대하여 적정하기 위한 상이한 투여 형태, 예를 들면 경구 및 비경구로 투여하는데 사용될 수 있다. 순응성을 돕기 위하여, 본 발명의 키트는 통상적으로 투여를 위한 지시사항을 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 기타 치료제는 동일하거나 또는 상이한 제조업자에 의하여 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물 및 기타 치료제는 조합 요법으로: (i) 조합 생성물을 주치의에게 방출하기 이전에 (예, 본 발명의 화합물 및 기타 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 주치의 자신에 의하여 (또는 주치의의 지도하에); (iii) 예를 들면 본 발명의 화합물 및 기타 치료제의 순차 투여 중에 환자 자신이 함께 하도록 할 수 있다.
따라서, 본 발명은 FXR에 의하여 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 약제는 투여를 위하여 생성되거나 또는 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 FXR에 의하여 매개된 질환 또는 병태의 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물은 또 다른 치료제의 투여를 위하여 생성되거나 또는 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 FXR에 의하여 매개된 질환 또는 병태의 치료 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 기타 치료제는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 투여를 위하여 생성되거나 또는 이와 함께 투여된다.
본 발명은 또한 FXR에 의하여 매개된 질환 또는 병태의 치료를 위한 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 사전에 (예, 24 시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 대안으로, 본 발명은 FXR에 의하여 매개된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 사전에 (예, 24 시간 이내에) 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물로 치료되었다.
추가의 실시양태
본 발명은 본원에 기재된 추가의 실시양태를 추가로 포함한다.
실시양태 1. 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
<화학식 I>
Figure 112016052788786-pct00011
(상기 식에서,
R0은 고리 A 또는 C1-6 알킬이며;
고리 A는 아릴; 1-3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴; 1-2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 4-6 원 헤테로사이클; 또는 C3-7 시클로알킬이고; 이들 각각은 비치환되거나 또는 R2에 의해 각각 독립적으로 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 치환되며; 여기서 L3 및 R0은 고리 A의 동일하거나 또는 상이한 고리 원자에 결합될 수 있으며; C1-6 알킬은 1 내지 2개의 C1-6 알킬에 의하여 임의로 치환되며;
고리 B는 아릴; 1-3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴; 1-2개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 4-6 원 헤테로사이클; 또는 C3-7 시클로알킬이며; 이들 각각은 비치환되거나 또는 R2에 의해 각각 독립적으로 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 치환되며;
X는 (CR4R5) 또는 C(O)이며;
Y는 O, (CR4R5), *O(CR4R5) 또는 NR이며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이며;
L1은 *1-(CR4R5)1-2- 또는 *1-(CR4R5)-C(O)-NR-이며, 여기서 "* 1"는 N으로의 L1의 결합점을 나타내며;
L2는 *2-(CR4R5)1-2-, *2-(CR4R5)-C(O), *2-(CR4R5)-C(O)-NR, *2-(CR4R5)2-O-, *2-(CR4R5)2-NR-, *2-(CR4R5)2-SO2-, *2-(CR4R5)2-NR-C(O)- 또는 *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)이며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
L3은 -(CR4R5)- 또는 -C(O)-이며;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 히드록실, C1-6 알킬 또는 할로-치환된 C1-6 알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
R, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임).
실시양태 2. 하기 화학식 II에 의하여 나타낸 실시양태 1에 의한 화합물 또는 그의 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
<화학식 II>
Figure 112016052788786-pct00012
(상기 식에서,
R0은 고리 A 또는 C1-6 알킬이며;
고리 A는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R2에 의해 각각 독립적으로 나타내어지는 1-3개의 치환기에 의해 치환되며; 여기서 L3 및 R0은 고리 A의 동일하거나 또는 상이한 고리 원자에 결합될 수 있으며; C1-6 알킬은 1-2개의 C1-6 알킬에 의하여 임의로 치환되며;
고리 B는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1H-인돌릴 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R2에 의해 각각 독립적으로 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 치환되며;
X는 (CR4R5)이며;
Y는 O, (CR4R5) 또는 *O(CR4R5)이며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CR3 또는 N이며;
L1은 -(CR4R5)1-2-이며;
L2는 *2-(CR4R5)1-2-, *2-(CR4R5)-C(O)-NR-, *2-(CR4R5)2-O- 또는 *2-(CR4R5)2-NR-이며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
각각의 R2는 독립적으로 할로, 히드록실, C1-6 알킬 또는 할로-치환된 C1-6 알킬이며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
R, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬임).
실시양태 3. R0은 *3-CH2C(CH3)2-, *3-CH2CH(CH3)- 및 *3-시클로프로판-1,1-디일-로부터 선택되며, 여기서 "*3"은 L2로의 R0의 결합점을 나타내는 실시양태 1 또는 2에 의한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 4. 하기 화학식 III에 의하여 나타낸 실시양태 1 또는 2에 의한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체:
<화학식 III>
Figure 112016052788786-pct00013
(상기 식에서,
고리 A는 페닐 또는 피리딜이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R2에 의해 각각 독립적으로 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 치환되며;
고리 B는 페닐, 피리딜, 1H-인돌릴 및 시클로펜틸로부터 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R2에 의해 각각 독립적으로 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 치환되며;
L1은 -(CR4R5)-이며;
L2는 *2-(CH2)-, *2-CH2C(O)NH-, *2-CH(CH3)C(O)NH-, *2-CH2C(O)NHCH2-, *2-(CH2)2O- 및 *2-(CH2)2NH-로부터 선택되며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
X는 CH2이며;
Y는 O, CH2, C(CH3)2 및 *O-CH2로부터 선택되며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
Z1은 CR3 또는 N이며;
Z2는 CR3이며;
Z3은 CR3이며;
Z4는 CR3 또는 N이며;
각각의 R2는 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸임).
실시양태 5. Y는 O인 실시양태 1 내지 4 중 임의의 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 6. L1은 -CH2-인 실시양태 1 내지 5 중 임의의 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 7. L2는 *2-(CH2)-, *2-CH2C(O)NH-, *2-(CH2)2O- 및 *2-(CH2)2NH-로부터 선택되며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내는 실시양태 1 내지 6 중 임의의 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 8. L2는 *2-(CH2)-인 실시양태 1 내지 6 중 임의의 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 9. 각각의 R2는 독립적으로 플루오로 또는 메틸인 실시양태 1 내지 8 중 임의의 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 10. 각각의 R3은 수소, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 실시양태 1 내지 9 중 임의의 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 11. Z1은 CH, CF, CCH3 및 N으로부터 선택되며;
Z2는 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며;
Z3은 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며;
Z4는 CH 또는 N인 실시양태 1 내지 9 중 임의의 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체.
실시양태 12. 치료적 유효량의 실시양태 1 내지 11 중 임의의 하나에 의한 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 13. 치료적 유효량의 실시양태 1 내지 11 중 임의의 하나의 화합물 및, 담즙정체, 간내 담즙정체, 에스트로겐-유발 담즙정체, 약물-유발 담즙정체, 임신 중 담즙정체, 비경구 영양-관련 담즙정체, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 약물-유발 담관 손상, 담석, 간 경화증, 알콜-유발 간경화증, 낭포성 섬유증, 담관 폐쇄, 담석증, 간 섬유증, 이상지질혈증, 죽상경화증, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 결장염, 신생아 황달, 핵황달의 예방, 정맥-폐쇄병, 문맥 고혈압, 대사 증후군, 고콜레스테롤혈증, 장 박테리아 과도성장 또는 발기 부전의 치료에서 유용한 제2의 치료제를 포함하는 조합.
실시양태 14. 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의하여 매개된 병태를 앓고 있는 대상체에게 치료적 유효량의 실시양태 1 내지 11 중 임의의 하나의 화합물 또는 그의 제약 조성물 및 임의로 제2의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 파르네소이드 X 수용체 (FXR)에 의하여 매개된 병태의 치료 방법.
실시양태 15. FXR에 의하여 매개된 병태의 치료에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 11 중 임의의 하나의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
실시양태 16. 하기 화학식 VI의 화합물:
<화학식 VI>
Figure 112016052788786-pct00014
(상기 식에서,
고리 A는 페닐 또는 피리딜이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R2에 의해 각각 독립적으로 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 치환되며;
고리 B는 페닐, 피리딜, 1H-인돌릴 및 시클로펜틸로부터 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R2에 의해 각각 독립적으로 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 치환되며;
L1은 -(CR4R5)-이며;
L2는 *2-(CH2)-, *2-CH2C(O)NH-, *2-CH(CH3)C(O)NH-, *2-(CH2)2O- 및 *2-(CH2)2NH-로부터 선택되며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
X는 CH2이며;
Y는 O, CH2, C(CH3)2 및 *O-CH2로부터 선택되며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
Z1은 CR3 또는 N이며;
Z2는 CR3이며;
Z3은 CR3이며;
Z4는 CR3 또는 N이며;
각각의 R2는 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이며;
R6은 C1-6 알킬임).
실시양태 17. Y는 O인 실시양태 16에 의한 화합물.
실시양태 18. L1은 -CH2-인 실시양태 16에 의한 화합물.
실시양태 19. L2는 *2-(CH2)-, *2-CH2C(O)NH-, *2-(CH2)2O- 및 *2-(CH2)2NH-로부터 선택되며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며; 보다 특히 L2는 -CH2-인 실시양태 16에 의한 화합물.
실시양태 20. 각각의 R2는 독립적으로 플루오로 또는 메틸인 실시양태 16에 의한 화합물.
실시양태 21. 각각의 R3은 수소, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 실시양태 16에 의한 화합물.
실시양태 22. 용매, 예컨대 메탄올:디클로로메탄 용매 (1:1 부피) 중에서 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산을 2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올과 반응시키는 단계를 포함하는, 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산의 결정성 형태의 제조 방법.
실시양태 23. 실시양태 22에 의하여 생성된 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산의 결정성 형태; 보다 특히 상기 결정성 형태는 시차 주사 열량법에 의하여 측정시 약 125℃의 융점을 갖는다.
실시양태 24. (i) 용매, 예컨대 메탄올 중의 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산을 수성 L-아르기닌과 반응시키고; (ii) 임의로, (i)로부터 얻은 고체를 용매, 예컨대 아세토니트릴:메탄올 용매 (2:1 부피) 중에서 추가로 결정화시키는 단계를 포함하는, 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산의 결정성 형태의 제조 방법.
실시양태 25. 실시양태 24에 의하여 생성된 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산의 결정성 형태; 보다 특히 상기 결정성 형태는 시차 주사 열량법에 의하여 측정시 약 206℃의 융점을 갖는다.
실시양태 26. (i) 용매, 예컨대 메탄올 중의 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산을 수성 L-리신과 반응시키고; (ii) 임의로, (i)에서 얻은 고체를 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 추가로 결정화시키는 단계를 포함하는, 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산의 결정성 형태의 제조 방법.
실시양태 27. 실시양태 26에 의하여 생성된 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산의 결정성 형태.
실시양태 28. 용매, 예컨대 메탄올 중에서 4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산을 2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올과 반응시키는 단계를 포함하는, 4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산의 결정성 형태의 제조 방법.
실시양태 29. 실시양태 28에 의하여 생성된 4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산의 결정성 형태; 보다 특히 상기 결정성 형태는 시차 주사 열량법에 의하여 측정시 약 160℃의 융점을 갖는다.
실시양태 30. (i) 용매, 예컨대 메탄올 중의 4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산을 수성 L-아르기닌과 반응시키고; (ii) 임의로, (i)로부터 얻은 고체를 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 추가로 결정화시키는 단계를 포함하는, 4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산의 결정성 형태의 제조 방법.
실시양태 31. 실시양태 30에 의하여 생성된 4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산의 결정성 형태; 보다 특히 상기 결정성 형태는 시차 주사 열량법에 의하여 측정시 약 161℃의 융점을 갖는다.
실시양태 32. 용매, 예컨대 메탄올 중의 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산을 수성 L-아르기닌과 반응시키는 단계를 포함하는, 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산의 결정성 형태의 제조 방법.
실시양태 33. 실시양태 32에 의하여 생성된 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산의 결정성 형태; 보다 특히 상기 결정성 형태는 시차 주사 열량법에 의하여 측정시 약 206℃의 융점을 갖는다.
실시양태 34. (i) 용매, 예컨대 메탄올 중의 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산을 수성 수산화나트륨과 반응시키고; (ii) 임의로, (i)에서 얻은 고체를 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 추가로 결정화시키는 단계를 포함하는, 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산의 결정성 형태의 제조 방법.
실시양태 35. 실시양태 34에 의하여 생성된 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산의 결정성 형태; 보다 특히 상기 결정성 형태는 시차 주사 열량법에 의하여 측정시 약 161℃의 융점을 갖는다.
실시양태 36. 용매, 예컨대 메탄올 중에서 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산을 2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올과 반응시키는 단계를 포함하는, 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산의 결정성 형태의 제조 방법.
실시양태 37. 실시양태 36에 의하여 생성된 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산의 결정성 형태; 보다 특히 상기 결정성 형태는 시차 주사 열량법에 의하여 측정시 약 195.6℃의 융점을 갖는다.
실시양태 38. (i) 용매, 예컨대 아세톤 중의 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산을 수성 메글루민과 반응시키고; (ii) 임의로, (i)에서 얻은 고체를 60-90℃ 범위내의 온도 (예, 약 80℃)에서 가열시키는 단계를 더 포함하는, 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산의 결정성 형태의 제조 방법.
실시양태 39. 시차 주사 열량법에 의하여 측정시 약 71℃에서의 탈수점을 갖는 실시양태 38, 단계 (i)에 의하여 생성되거나; 또는 시차 주사 열량법에 의하여 측정시 약 167.5℃의 융점을 갖는 단계 (ii)에서의 추가의 가열시 얻는 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산의 결정성 형태.
실시양태 40. (i) 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산 및 메글루민을 용매, 예컨대 메탄올 중에서 반응시키는 단계를 포함하며; (ii) 반응물을 60-90℃ 범위내의 온도에서 가열하는 단계를 더 포함하는, 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산의 결정성 형태의 제조 방법.
실시양태 41. 실시양태 40에 의하여 생성된 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산의 결정성 형태; 보다 특히 결정성 형태는 시차 주사 열량법에 의하여 측정시 약 180.6℃의 융점을 갖는다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식 또는 실시예에 기재된 경로에 의하여 생성될 수 있다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 다른 의미로 나타내지 않거나 또는 문맥에 의하여 명백하게 반박하지 않는다면 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다.
L1은 메틸이고, L2는 *2-CH2C(O)NH-이며, L3은 C(O)이며, R0은 고리 A인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 의하여 생성될 수 있다:
<반응식 1>
Figure 112016052788786-pct00015
L1은 메틸이며, L2는 *2-CH2C(O)NH-이고, L3은 C(O)이며, R0은 고리 A인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 의하여 생성될 수 있다:
<반응식 2>
Figure 112016052788786-pct00016
L1은 메틸이며, L2는 *2-(CH2)2NH-이며, L3은 C(O)이고, R0은 고리 A인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 의하여 생성될 수 있다:
<반응식 3>
Figure 112016052788786-pct00017
L1은 메틸이며, L2는 *2-(CH2)2O-이며, L3은 C(O)이고, R0은 고리 A인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 4에 의하여 생성될 수 있다:
<반응식 4>
Figure 112016052788786-pct00018
L1은 메틸이며, L2는 *2-CH2C(O)NH-이며, L3은 C(O)이고, R0은 C1- 6알킬인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 5에 의하여 생성될 수 있다:
<반응식 5>
Figure 112016052788786-pct00019
L1은 메틸이며, L2는 *2-(CH2)-C(O)NH(CH2)이며, L3은 C(O)이고, R0은 고리 A인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 6에 의하여 생성될 수 있다:
<반응식 6>
Figure 112016052788786-pct00020
각각의 상기 반응식 1-6에서, X, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, A 및 B는 임의의 상기 실시양태에서 정의된 바와 같다. 일반적으로, 트리시클릭 코어 (VI)는 적절한 아미드 커플링제, 예컨대 HATU를 사용하거나 또는 사용하지 않고 아미드 측쇄 (VIIa, VIIb, VIIc, VIId 또는 VIIe)에 커플링시킨 후, 가수분해시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
각각의 상기 반응식 1-5에서, 트리시클릭 코어 (VI)는 X, Y, Z1, Z2, Z3 및 Z4가 임의의 상기 실시양태에서 정의된 바와 같은 하기 반응식 7에 의하여 생성될 수 있다. 통상의 조건은 하기 에틸 2-(6-클로로-4-옥소크로만-3-일)-2-옥소아세테이트 (I-1), 에틸 8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-카르복실레이트 (I-3) 및 8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복실산 (I-4)의 합성에 예시되어 있다.
<반응식 7>
Figure 112016052788786-pct00021
상기 반응식 1에서, 아미드 측쇄 (VIIa)는 A 및 B가 임의의 상기 실시양태에서 정의된 바와 같이 하기 반응식 8에 의하여 생성될 수 있다. 통상의 조건은 하기 메틸 4-플루오로-3-(2-((3-플루오로벤질)아미노)아세트아미도)벤조에이트 (I-16)의 합성에서 예시된다.
<반응식 8>
Figure 112016052788786-pct00022
상기 반응식 2에서, 아미드 측쇄 (VIIb)는 A 및 B가 임의의 상기 실시양태에서 정의된 바와 같이 하기 반응식 9에 의하여 생성될 수 있다. 통상의 조건은 하기 메틸 4-((벤질아미노)메틸)벤조에이트 (I-23)의 합성에서 예시된다.
<반응식 9>
Figure 112016052788786-pct00023
상기 반응식 3에서, 아미드 측쇄 (VIIc)는 A 및 B가 임의의 상기 실시양태에서 정의된 바와 같은 하기 반응식 10에 의하여 생성될 수 있다. 통상의 조건은 하기 메틸 3-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4-플루오로벤조에이트 (I-44), 메틸 3-((2-아미노에틸)아미노)-4-플루오로벤조에이트 (I-45) 및 메틸 4-플루오로-3-((2-((3-플루오로벤질)아미노)에틸)아미노)벤조에이트 (I-46)의 합성에서 예시된다.
<반응식 10>
Figure 112016052788786-pct00024
상기 반응식 4에서, 아미드 측쇄 (VIId)는 B가 임의의 상기 실시양태에서 정의된 바와 같이 하기 반응식 11에 의하여 생성될 수 있다. 통상의 조건은 하기 2-((2-플루오로벤질)아미노)에탄올 (I-72)의 합성에서 예시된다.
<반응식 11>
Figure 112016052788786-pct00025
각각의 반응 단계는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 실시될 수 있다. 예를 들면 반응은 적절한 용매 또는 희석제 또는 그의 혼합물의 존재하에서 실시될 수 있다. 반응은 또한 필요할 경우 산 또는 염기의 존재하에서 냉각 또는 가열, 예를 들면 약 -30℃ 내지 약 150℃의 온도 범위에서 실시될 수 있다. 특정한 실시예에서, 반응은 약 0℃ 내지 100℃의 온도 범위내에서, 보다 특히, 실온 내지 약 80℃의 온도 범위내에서, 개방 또는 폐쇄된 반응 용기내에서 및/또는 불활성 기체, 예를 들면 질소의 대기 하에서 실시된다.
본 발명은 또한 공정의 임의의 단계에서 중간체로서 얻을 수 있는 화합물이 출발 물질로서 사용되며, 나머지 공정 단계를 실시하거나 또는 출발 물질이 반응 조건 하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태로, 예를 들면 보호된 형태로 또는 염의 형태로 사용되거나 또는 본 발명에 의한 방법에 의하여 얻을 수 있는 화합물이 공정 조건 하에서 생성되며, 추가로 계내에서 처리되는 공정의 형태에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 의하여 서로 전환될 수 있다. 중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 의하여, 예를 들면 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등에 의하여 워크업 및/또는 정제될 수 있다.
기재된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들면 최종 생성물에서 요구되는 히드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기는 반응에서 그의 원치 않는 참여를 방지하기 위하여 보호될 수 있다. 보호기의 특징은 이들이 예를 들면 가용매분해, 환원, 광분해에 의하여 또는 대안으로 생리학적 조건 (예, 효소 분해)에 의하여 쉽게 (즉, 원치않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다. 통상의 보호기는 표준 실시에 의하여 사용될 수 있다 (예를 들면 T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry," 4th Ed., Wiley-Interscience, 2006 및 그의 후속판을 참조한다).
상기 및 하기에 언급된 모든 전술한 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 반응 조건 하에서, 예를 들면 사용된 시약에 대하여 불활성이며, 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제를 비롯한 용매 또는 희석제의 부재하에서 또는 통상적으로 존재하에서 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들면 이온 교환제, 예컨대 양이온 교환제, 예를 들면 H+ 형태의 부재하에서 또는 존재하에서 반응 및/또는 반응물의 성질에 의존하여 감소된, 정상의 또는 상승된 온도에서, 예를 들면 예를 들면 약 -80℃ 내지 약 150℃를 비롯한 약 -100℃ 내지 약 190℃ 온도 범위 내에서, 예를 들면 -80 내지 -60℃에서, 실온에서, -20 내지 40℃에서 또는 환류 온도에서, 대기압 하에서 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절할 경우 가압 하에서 및/또는 불활성 대기에서, 예를 들면 아르곤 또는 질소 대기 하에서 실시될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성되는 이성질체의 혼합물은 개개의 이성질체, 예를 들면 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 또는 이성질체의 임의의 원하는 혼합물, 예를 들면 라세메이트 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다. 본 발명에 의하여 얻을 수 있는 이성질체의 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 개개의 이성질체로 분리될 수 있으며; 부분입체이성질체는 예를 들면 다중상 용매 혼합물 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들면 실리카 겔 위에서의 크로마토그래피 분리 또는 예를 들면 역상 컬럼 위에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있으며; 라세메이트는 예를 들면 광학적 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성 및, 그리하여 얻을 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물의, 예를 들면 분별 결정화에 의하여 또는 광학 활성 컬럼 물질 위에서의 크로마토그래피에 의한 분리에 의하여 분리될 수 있다.
임의의 특정한 반응에 적절한 이들 용매가 선택될 수 있는 용매로는 구체적으로 언급된 것을 들 수 있거나 또는, 공정의 기재에서 다른 의미로 명시하지 않는다면, 예를 들면 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들면 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들면 디에틸 에테르 또는 시클릭 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 질소 염기, 예를 들면 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들면 수용액이다. 상기 용매 혼합물은 또한 워크업, 예를 들면 크로마토그래피 또는 분배에 의하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 형태로, 그의 염으로서 또는 그의 전구약물 유도체로서 얻는다. 염기성 기 및 산 기 모두가 동일한 분자 내에 존재할 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들면 쯔비터이온 분자를 형성할 수 있다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의하여 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 첨가 또는 염기 첨가 염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하며, 통상적으로 생물학적이지 않거나 또는 그렇지 않다면 바람직하지 않은 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하는 염을 지칭한다.
하나 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 생성될 수 있다. 예를 들면, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 예를 들면 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적절한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들면 2-에틸헥산산의 나트륨 염, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 해당 수산화물, 탄산염 또는 수소 탄산염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨의 수산화물, 탄산염 또는 수소 탄산염, 해당 칼슘 화합물 또는 암모니아 또는 적절한 유기 아민, 또는 바람직하게 사용되는 화학량론적 양 또는 단지 약간의 과잉의 염 형성제로 처리하여 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 통상의 방식으로, 예를 들면 화합물을 산 또는 적절한 음이온 교환 시약으로 처리하여 얻는다. 산 및 염기성 염-형성 기, 예를 들면 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 예를 들면 약염기를 사용하여 염, 예컨대 산 부가 염을 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환제로 처리하여 형성될 수 있다. 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의하여 유리 화합물로 전환될 수 있다. 금속 및 암모늄 염은 예를 들면 적절한 산 및 산 부가 염을 사용한 처리에 의하여, 예를 들면 적절한 염기성 물질을 사용한 처리에 의하여 전환될 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산, 예를 들면 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 캄포르술포네이트, 염화물/염산염, 클로로테오필리네이트, 시트르산염, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나포토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 질산염, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 인산염/인산수소염/인산이수소염, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아르산염, 숙신산염, 술포살리실레이트, 타르타르산염 및 트리플루오로아세테이트 염을 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유래할 수 있는 무기 산은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유래할 수 있는 유기 산은 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유래할 수 있는 무기 염기는 예를 들면 암모늄 염 및 원소주기율표의 I족 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유래하며; 특히 적절한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유래할 수 있는 유기 염기는 예를 들면 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정한 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 클로리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
기타 제약상 허용되는 염은 L-아르기닌, TRIS (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올), 아디프산 (아디페이트), L-아스코르브산 (아스코르베이트), 카프르산 (카프레이트), 세바스산 (세바케이트), 1-히드록시-2-나프토산 (크시나포에이트), L-글루탐산 (글루타메이트), 글루타르산 (글루타레이트), 트리페닐아세트산 (트리페나테이트) 및 갈락타르산/무스산 (무케이트)으로부터 유래할 수 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의하여 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시켜 생성될 수 있다. 상기 반응은 통상적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 실시된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매체의 사용은 실행 가능한 경우 바람직할 수 있다. 추가의 적절한 염의 리스트는 예를 들면 ("Remington : The Science and Practice of Pharmacy," 21st Ed., Pharmaceutical Press 2011; 및 ("Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (2nd Rev. Ed., Wiley-VCH 2011 및 그의 후속판))에서 찾아볼 수 있다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환시키는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은, 전구약물을 대상체에게 투여한 후, 생체내 생리학적 작용, 예컨대 가수분해, 대사 등에 의하여 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형시키는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용에 관련된 적합성 및 기법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 전구약물은 개념상 2종의 비-배타적 카테고리인 생물학적 전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 나뉠 수 있다. (The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001 및 그의 후속판을 참조한다). 일반적으로, 생물학적 전구체 전구약물은 하나 이상의 보호 기를 함유하며, 대사 또는 가용매분해에 의하여 활성 형태로 전환되는 해당 활성 약물 화합물에 비하여 불활성이며, 낮은 활성을 갖는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 생성물 모두는 허용되는 낮은 독성을 가져야만 한다.
담체 전구약물은 수송 모이어티를 함유하며, 예를 들면 섭취율 및/또는 작용의 부위(들)로의 국소 전달을 개선시키는 약물 화합물이다. 바람직하게는 상기 담체 전구약물의 경우, 약물 모이어티 및 수송 모이어티 사이의 결합은 공유 결합이며, 전구약물은 약물 화합물보다 불활성이거나 또는 덜 활성이며, 임의의 방출된 수송 모이어티는 허용 가능하게 비독성이다. 수송 모이어티가 섭취율을 향상시키고자 하는 전구약물의 경우, 통상적으로 수송 모이어티의 방출은 신속하여야만 한다. 기타의 경우에서, 느린 방출을 제공하는 모이어티, 예를 들면 특정 중합체 또는 기타 모이어티, 예컨대 시클로덱스트린을 사용하는 것이 바람직하다. 담체 전구약물은 예를 들면 하기 성질 중 하나 이상을 개선시키기 위하여 사용될 수 있다: 증가된 친유성, 약리학상 효과의 증가된 기간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 유해한 반응 및/또는, 약물 제제에서의 개선 (예, 안정성, 수용해성, 바람직하지 않은 관능적 또는 물리화학적 성질의 억제). 예를 들면 친유성은 (a) 히드록실 기와 친유성 카르복실산 (예, 하나 이상의 친유성 모이어티를 갖는 카르복실산) 또는 (b) 카르복실산 기와 친유성 알콜 (예, 하나 이상의 친유성 모이어티를 갖는 알콜, 예를 들면 지방족 알콜)의 에스테르화에 의하여 증가될 수 있다.
예시의 전구약물은 예를 들면 유리 카르복실산 및 티올의 S-아실 유도체 및 알콜 또는 페놀의 O-아실 유도체의 에스테르이며, 아실은 본원에서 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 적절한 전구약물은 종종 가용매분해에 의하여 생리학적 조건 하에서 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들면 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일- 또는 이-치환된 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐) 알킬 에스테르, α-(알카노일옥시, 알콕시카르보닐 또는 디-알킬아미노카르보닐) 알킬 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르 등이다. 게다가, 아민은 에스테라제에 의하여 유리 약물 및 포름알데히드를 생체내 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐되었다. (Bundgaard, J. Med . Chem. 2503 (1989) 및 그의 후속판). 더욱이, 산성 NH 기, 예컨대 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 기로 차폐되었다 (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985) 및 그의 후속판). 히드록시 기는 에스테르 및 에테르로서 차폐되었다. EP 039,051 (Sloan 및 Little)에는 만니히(Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 그의 제조 및 용도가 개시되어 있다.
더욱이, 그의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 또한 수화물의 형태로 얻을 수 있거나 또는 그의 결정은 예를 들면 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다. 상이한 결정성 형태가 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의하여 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 그리하여 본 발명은 용매화된 및 용매화되지 않은 형태 둘다를 포함하고자 한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 상기 용매 분자는 수용체에게 무해한 것으로 공지된 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 것, 예를 들면 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다. 그의 염, 수화물 및 용매화물을 포함한 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의하여 다형태를 형성할 수 있다.
비산화된 형태의 본 발명의 화합물은 적절한 불활성 유기 용매 (예, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 0 내지 80℃에서 환원제 (예, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 붕수소화리튬, 붕수소화나트륨, 인의 삼염화물, 삼브롬화물 등)로 처리하여 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 생성될 수 있다.
실시예
본원에 제공된 실시예는 본 발명의 화합물뿐 아니라, 상기 화합물 및 중간체의 제조를 예시하기 위하여 제공되며, 이를 제한하지 않는다. 특정 화합물의 명칭 및 구조 사이에 불일치가 있는 것으로 보이더라도, 화합물 명칭은 구조로부터 발생하므로 그러한 구조는 정확한 것으로 간주되는 것으로 이해한다. 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용된 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판 중이거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나에게 공지된 유기 합성 방법에 의하여 생성될 수 있다 (Houben-Weyl Science of Synthesis volumes 1-48, Georg Thieme Verlag 및 그의 후속판). 더욱이, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에서 제시된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나에게 공지된 유기 합성 방법에 의하여 생성될 수 있다.
온도는 섭씨 온도로 제시한다. 다른 의미로 언급하지 않는다면, 모든 증발은 감압 하에서, 통상적으로 약 15 mmHg 내지 100 mmHg (20-133 mbar)에서 실시된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들면 미량분석 및 분광학 특징, 예를 들면 MS, IR, NMR에 의하여 확인된다. 사용된 약어는 관련 기술분야에서 통상적인 것이다.
다른 의미로 언급되지 않는다면, 융점은 시차 주사 열량법 (DSC)에 의하여 TA Q2000 또는 TA 디스커버리(Discovery) 시차 주사 열량계를 사용하여 10℃/min의 스캐닝 속도에서 계산하였다. 측정된 샘플 온도의 정확도는 일반적으로 약 ±1℃ 이내이다.
NMR 및 LC-MS 방법론은 통상의 기술분야에 공지되어 있다. 본원에 기재된 방법은 단지 예시를 위한 것이며, 이를 한정하는 것으로 간주하지 않는다.
NMR. NMR 스펙트럼은 5 mm QNP 저온탐침 (1H/13C/19F/31P)이 장착된 400.13 MHz의 양성자 주파수에서 작동하는 브루커 어밴스(Bruker AVANCE)-400; 또는 5 mm Z-구배 TCI 저온탐침 또는 5-mm TXI 저온탐침이 장착된 600.13 MHz의 주파수에서 작동하는 브루커 어밴스-600 분광계에서 기록하였다. 다른 의미로 나타내지 않는다면, 샘플은 300°K의 온도에서 수집하였으며, 스펙트럼은 적절한 용매 피크를 기준으로 하였다.
LC-MS 방법. 질량 스펙트럼은 다양한 기기로부터 전기분무, 화학적 및 전자 충격 이온화 방법을 사용하여 LC-MS 시스템에서 얻었다. 통상의 방법은 하기 기재한다.
방법 1:
워터스 애큐이티(Waters Acquity) 2원체 구배 펌프; 워터스 애큐이티 PDA 검출기. 워터스 오토 샘플러; ESI 및 APCI 이온 공급원을 갖는 워터스 콰트로(Waters Quattro) 마이크로 API 질량 분광계; UPLC 컬럼: 워터스 애큐이티; BEH; C18 1.7 ㎛ 50×2.1 ㎜; 이동상: (A) H2O + 0.025% TFA 및 (B) 아세토니트릴 + 0.025% TFA. 구배: 0.4 ㎖/min, 3.0 분에 걸쳐 초기 15% B로부터 95% B로 상승한 후, 4.0 분까지 유지하고, 실시가 종료될 때까지 4.1 분에서 15% B로 되돌아간 후, 2.0 분 동안 컬럼을 평형화시켰다. MS 스캔: 채널당 0.5 초 이내에 100 내지 1,000 amu; 다이오드 어레이 검출기: 200 ㎚ 및 400 ㎚.
방법 2:
워터스 애큐이티 2원체 구배 펌프; 워터스 애큐이티 PDA 검출기. 워터스 오토 샘플러; ESI 및 APCI 이온 공급원을 갖는 워터스 콰트로 마이크로 API 질량 분광계; UPLC 컬럼: 워터스 애큐이티; BEH; C18 1.7 ㎛ 50×2.1 ㎜; 이동상: (A) H2O + 0.025% TFA 및 (B) 아세토니트릴 + 0.025% TFA. 구배: 0.4 ㎖/min, 2.0 분에 걸쳐 초기 20% B로부터 90% B로 상승한 후, 4.0 분까지 유지하고, 실시가 종료될 때까지 4.1 분에서 20% B로 되돌아간 후, 2.0 분 동안 컬럼을 평형화시켰다. MS 스캔: 채널당 0.5 초 이내에 100 내지 1,000 amu; 다이오드 어레이 검출기: 200 ㎚ 및 400 ㎚.
방법 3:
아질런트(Agilent) 1200sl/6140 시스템; UPLC 컬럼: 워터스 애큐이티; HSS T3; C18 1.8 ㎛ 50×2.0 ㎜; 이동상: (A) H2O + 0.05% TFA 및 (B) 아세토니트릴 + 0.035% TFA. 구배: 0.9 ㎖/min, 1.95 분에 걸쳐 초기 10% B로부터 100% B로 상승한 후, 실시가 종료될 때까지 2.00 분에서 10% B로 되돌아갔다. MS 스캔: 채널당 0.5 초 이내에 100 내지 1,000 amu; 다이오드 어레이 검출기: 190 ㎚ 및 400 ㎚; 드리프트 튜브 온도: 50℃ 및 N2 기체 유속: ELSD 검출기의 경우 40 Psi.
방법 4:
아질런트 1100sl/1946 시스템; UPLC 컬럼: 워터스 애틀란티스(Waters Atlantis); C18 1.8 ㎛ 50×2.0 ㎜; 이동상: (A) H2O + 0.05% TFA 및 (B) 아세토니트릴 + 0.035% TFA. 구배: 1.0 ㎖/min, 3.00 분에 걸쳐 초기 10% B로부터 90% B로 상승한 후, 실시가 종료될 때까지 3.5 분에서 10% B로 되돌아갔다. MS 스캔: 채널당 0.5 초 이내에 100 내지 1,000 amu; 다이오드 어레이 검출기: 190 ㎚ 및 400 ㎚; 드리프트 튜브 온도: 50℃ 및 N2 기체 유속: ELSD 검출기의 경우 40 Psi.
분석 방법: 워터스 ZQ 시마즈 립(SHIMADZU LEAP) CTC, 조르박스(ZORBAX) SB-C8 30*4.6 ㎜, 3.5 ㎛, UV 1:220 ㎚, UV 2:254 ㎚, A:H2O (0.03% TFA), B:CH3CN (0.05% TFA), 유속: 2.000 (㎖/min), 시간/%B: 0/5, 1.90/95, 2.30/95, 2.31/5, 2.50/5.
약어
Boc: 3급 부틸카르복시
br: 넓음
d: 이중선
dd: 이중선의 이중선
DIAD: 디이소프로필 아조카르복실레이트
DIEA: 디에틸이소프로필아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
ESI: 전기분무 이온화
EtOAc: 에틸 아세테이트
HATU: 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트
hr(s): 시간(들)
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
LCMS: 액체 크로마토그래피 및 질량 분광법
MeOH: 메탄올
MS: 질량 분광법
m: 다중선
㎎: 밀리그램
min(s): 분(들)
㎖: 밀리리터
mmol: 밀리몰
m/z: 질량 대 하전비
NaHDMS: 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드
NMM: N-메틸모르폴린
NMR: 핵 자기 공명
PPh3: 트리페닐포스핀
r.t.: 체류 시간
s: 단일선
t: 삼중선
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TRIS: (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올)
Tris·HCl: 아미노트리스(히드록시메틸)메탄 염산염
중간체
에틸 2-(6- 클로로 -4- 옥소크로만 -3-일)-2- 옥소아세테이트 (I-1)
Figure 112016052788786-pct00026
THF 중의 6-클로로-2,3-디히드로크로멘-4-온 (109 mmol)의 용액을 THF 중의 NaHMDS (60 ㎖, 120 mmol, 1.1 eq., THF 중의 2M)의 용액으로 -78℃에서 질소 하에서 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, 디에틸 옥살레이트 (22 ㎖, 163 mmol, 1.5 eq.)를 -78℃에서 적가한 후, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, pH 값이 3으로 조절될 때까지 반응을 1N HCl로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (200 ㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 I-1을 황색 고체로서 얻었다. MS (m/z): 283 (M+H)+.
에틸 8- 클로로 -1- 메틸 -1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카르복실레이트 (I-3)
Figure 112016052788786-pct00027
에탄올 중의 I-1 (109 mmol)의 따뜻한 용액에 1-메틸히드라진 (109 mmol)을 첨가하고, 용액을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트=95:5)에 의하여 정제하여 I-2를 얻고, 원하는 생성물 I-3을 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR: (300MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 4.38 (q, J =7.2Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.41 (t, J =7.2Hz, 3H). MS (m/z): 293 (M+H)+.
8- 클로로 -1- 메틸 -1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카르복실산 (I-4)
Figure 112016052788786-pct00028
100 ㎖의 THF/물 (4:1) 중의 I-3 (44 mmol)의 용액에 NaOH (89 mmol, 2 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 그 후, 생성된 백색 고체를 여과하고, 메탄올로 세정하고, 고체를 100 ㎖의 1 N HCl로 처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하고, 메탄올로 철저히 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 I-4를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ 13.05 (brs,1H), 7.72(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.7 Hz, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 4.19 (s, 3H). MS (m/z): 265 (M+H)+.
하기 중간체는 I-4의 합성에 대하여 기재된 절차에 따라 적절한 시약을 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00029
Figure 112016052788786-pct00030
메틸 4- 플루오로 -3-(2-((3- 플루오로벤질 )아미노) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (I-16)
Figure 112016052788786-pct00031
브로모아세틸 브로마이드 (1.1 ㎖, 12.5 mmol)를 디클로로메탄 중의 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (10.9 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.8 ㎖, 16.4 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 30 분 동안 0℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 층이 분리되었으며, 수성 상을 디클로로메탄으로 세정하였다 (2회). 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 농축 (흡인기)시켜 암갈색 액체를 얻었다. LCMS는 아미드가 주요 성분이며, 아닐린은 소수의 성분이라는 것을 나타냈다. 혼합물을 DMF (30 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (12.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물에 3-플루오로벤질아민 (10.9 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (300 ㎖)로 희석하고, 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합한 유기 층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의하여 정제하여 I-16을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): δ 8.80 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.25 (app dt, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
하기 중간체는 I-16의 합성에 대하여 기재된 절차에 따라 적절한 시약을 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00032
2-(8- 클로로 -N-(2- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카르복스아미도)아세트산 (I-22)
Figure 112016052788786-pct00033
단계 1
CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복실산 (I-4) (1.9 mmol)의 현탁액에 촉매량의 DMF (25 ㎕)를 첨가하고, 옥살릴 클로라이드 (0.78 ㎖, 8.9 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 무수 상태로 완전히 제거하였다 (옥살릴 클로라이드를 완전히 제거하여야 함). 얻은 잔류물을 CH2Cl2 (10 ㎖)로 용해시킨 후, DIEA (0.56 ㎖, 3.8 mmol)의 존재하에서 CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 메틸 2-((3-플루오로벤질)아미노)아세테이트 (1.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 50 ㎖ 물을 가했다. 유기 층이 분리되었으며, 수성 층을 CH2Cl2 (50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0-60% EtOAc)에 의하여 정제하여 메틸 2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세테이트 (I-21)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 5.57 - 4.12 (m, 9H), 3.77 - 3.74 (m, 3H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 444.1 (M+H)+.
단계 2
메틸 2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세테이트 (I-21) (1.62 mmol)를 THF/MeOH/H2O (3:2:1, 10 ㎖) 중에 용해시킨 후, LiOH 일수화물 (0.408 g, 9.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 10 ㎖의 물로 희석하고, pH = 2.0까지 산성화하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트산 (I-22)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.73 (s, 1H), 7.71 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 5.41 - 4.10 (m, 9H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z) 430.0 (M+H)+.
메틸 4-((벤질아미노)메틸)벤조에이트 ( I-23 )
Figure 112016052788786-pct00034
벤질 아민 (8.65 ㎖, 79 mmol) (알드리치(Aldrich)) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트 (79 mmol) (알드리치)를 메탄올 (부피: 350 ㎖) 중에 용해시키고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하여 백색 침전물을 얻었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 붕수소화나트륨 (158 mmol) (알드리치)을 15 분에 걸쳐 일부분으로 나누어 첨가하였다. 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 추가의 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 얼음 배쓰 내에서 냉각시키고, 반응을 물 (15 ㎖, 833 mmol)로 서서히 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반되도록 하였다. 용매 제거 (흡인기) 후, 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고, H2O로 세정하였다. 수성 상을 EtOAc로 세정하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 헹굼과 함께 순수 상태로 로딩함, 0-40% DCM/(DCM 중의 10% MeOH))에 의하여 정제하여 I-23을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.17 (bs, 2H), 7.95-7.96 (m, 2H), 7.56 - 7.54 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 5H), 4.19 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.78 (s, 3H).
하기 중간체는 I-23의 합성에 대하여 기재된 절차에 따라 적절한 시약을 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00035
Figure 112016052788786-pct00036
Figure 112016052788786-pct00037
메틸 3-((2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노)에틸)아미노)-4- 플루오로벤조에이 트 (I-44)
Figure 112016052788786-pct00038
메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (8.4 mmol) 및 tert-부틸 (2-옥소에틸)카르바메이트 (12.6 mmol)를 MeOH (100 ㎖) 및 AcOH (10 ㎖) 중에 용해시켰다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 NaCNBH3 (16.6 mmol)로 처리하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매 제거 (흡인기) 후, 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고, NaHCO3 (sat., 1회)로 세정하였다. 수성 상을 EtOAc로 세정하고 (1회), 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시켰다. 생성물 (I-44)을 그 다음 단계를 위하여 미정제 상태로 취하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.38 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.8 Hz, 11.1, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). MS (m/z): 313.1 (M+H)+.
메틸 3-((2- 아미노에틸 )아미노)-4- 플루오로벤조에이트 (I-45)
Figure 112016052788786-pct00039
메틸 3-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)아미노)-4-플루오로벤조에이트 (1.57 g)를 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에 용해시키고, TFA (10 ㎖)로 처리하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 디클로로메탄으로 공비 제거하고, 크림색 고체 (I-45)를 그 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.78 (s, 3H), 7.24 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50 - 3.22 (m, 5H), 3.04 (s, 2H). MS (m/z): 213.1 (M+H)+.
메틸 4- 플루오로 -3-((2-((3- 플루오로벤질 )아미노)에틸)아미노) 벤조에이트 (I-46)
Figure 112016052788786-pct00040
메틸 3-((2-아미노에틸)아미노)-4-플루오로벤조에이트 (5.0 mmol), 중탄산나트륨 (5.0 mmol) 및 메탄올 (30 ㎖)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 3-플루오로-벤즈알데히드 (5.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 붕수소화나트륨 (7.4 mmol)을 일부분으로 나누어 첨가하였다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하였다. 유기 용액을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 5-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의하여 정제하여 (I-46)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.33 (td, J = 6.3, 8.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 4H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.20 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.3 Hz, 2H). MS (m/z): 321.1 (M+H)+.
하기 중간체는 I-46의 합성에 대하여 기재된 절차에 의하여 적절한 시약을 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00041
메틸 4-(2- 아미노에톡시 )-3- 플루오로벤조에이트 (I-51)
Figure 112016052788786-pct00042
메틸 3-플루오로-4-히드록시벤조에이트 (17 mmol), 탄산세슘 (25 mmol) 및 DMF (30 ㎖)의 혼합물에 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (100 ㎖)로 희석하고, 생성된 침전물을 진공 여과에 의하여 수집하였다. 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 순수한 I-50을 얻었다. I-50 (17 mmol)을 디클로로메탄 (12 ㎖) 중에서 취하고, TFA (5 ㎖)로 처리하였다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응을 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄 중에서 취하고, 고체 중탄산나트륨과 함께 8 시간 동안 교반하여 임의의 잔류 TFA를 제거하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 건조시켜 I-51을 맑은 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.6, 11.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H).
메틸 4-(2-( 벤질아미노 ) 에톡시 )-3- 플루오로벤조에이트 (I-52)
Figure 112016052788786-pct00043
메탄올 (5 ㎖) 중의 메틸 4-(2-아미노에톡시)-3-플루오로벤조에이트 (I-51) (1.4 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 아세트산 (1.0 ㎖) 및 알데히드를 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NaCNBH3 (2.1 mmol)를 3 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응을 실온에서 추가의 15 분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물, 염수로 세정하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 I-52를 얻었다. 추가의 정제는 필요하지 않았다. MS (m/z): 304.1 (M+H)+.
하기 중간체는 I-52의 합성에 대하여 기재된 절차에 따라 적절한 시약을 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00044
메틸 4-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )(2- 플루오로벤질 )아미노) 에톡시 )-3- 플루오 로벤조에이트 (I-55)
Figure 112016052788786-pct00045
디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.0 mmol)를 디클로로메탄 (25 ㎖) 중의 2-((2-플루오로벤질)아미노)에탄올 (3.0 mmol) 및 NaOH (H2O 중의 1 M, 9.6 ㎖, 9.6 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, H2O (50 ㎖) 및 디클로로메탄 (25 ㎖)으로 희석하였다. 층의 분리시, 수성 상을 디클로로메탄 (2회, 50 ㎖)으로 세정하고, 합한 유기 추출물을 H2O (1×50 ㎖)로 세정하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축 (흡인기)시켰다. 미정제 혼합물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-60% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 I-54를 오일로서 얻었다. 디이소프로필 아조카르복실레이트 (0.41 ㎖, 2.1 mmol)를 THF (15 ㎖) 중의 I-54 (1.0 mmol), 메틸 3-플루오로-4-히드록시벤조에이트 (2.0 mmol) 및 PPh3 (2.0 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 저절로 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (50 ㎖) 및 H2O (50 ㎖)로 희석하고, 층이 분리되었다. 수성 상을 Et2O (2x, 50 ㎖)로 세정하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시킨 후, 농축 (흡인기)시켰다. 미정제 혼합물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-25% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 I-55 및 메틸 3-플루오로-4-히드록시벤조에이트의 분리 불가한 혼합물을 얻었다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100 ㎖)로 희석한 후, NaOH (x2, 1 M, 25 ㎖)로 세정하여 메틸 3-플루오로-4-히드록시벤조에이트를 혼합물로부터 제거하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 농축 (흡인기)시켜 I-55를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 - 7.55 (m, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 2H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 4.14 - 3.99 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 9H).
메틸 3- 플루오로 -4-(2-((2- 플루오로벤질 )아미노) 에톡시 ) 벤조에이트 (I-56)
Figure 112016052788786-pct00046
트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 디클로로메탄 (8 ㎖) 중의 I-55 (0.9 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 (흡인기)시키고, MeOH로 희석하고, 혼합물을 SPE-탄산염 중합체 결합된 카트리지 (6 카트리지, 100 ㎎ 단위 각각)에 통과시켜 중화시켰다. 용매를 제거 (흡인기)하여 I-56을 얻었다. MS (m/z): 322.1 (M+H)+; r.t. = 0.981.
메틸 3-(2- 아미노아세트아미도 )-4- 플루오로벤조에이트 (I-58)
Figure 112016052788786-pct00047
HATU (8.2 mmol)를 N-Boc 글리신 (6.8 mmol), 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (6.2 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.6 ㎖, 20.5 mmol) 및 DMF (15 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 추가의 정제는 필요하지 않았다. 미정제 아미드 (I-57) (9.2 mmol)를 디클로로메탄 (15 ㎖) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (8 ㎖)으로 처리하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응을 무수 상태로 농축시키고, 미정제 물질을 분취용 HPLC에 의하여 정제하여 I-58을 얻었다. 1H NMR NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ 8.71 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.3, 8.2Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). MS (m/z): 227.1 (M+H)+.
메틸 4- 플루오로 -3-(2-((3- 메틸벤질 )아미노) 아세트아미도 ) 벤조에이트 (I-59)
Figure 112016052788786-pct00048
메탄올 (5 ㎖) 중의 메틸 3-(2-아미노아세트아미도)-4-플루오로벤조에이트 (I-58) (1.5 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 아세트산 (1.0 ㎖) 및 3-메틸벤즈알데히드를 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. NaCNBH3 (2.2 mmol)를 3 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응을 실온에서 추가의 15 분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응을 농축시키고, 분취용 HPLC에 의하여 정제하여 I-59를 얻었다. MS (m/z): 331.1 (M+H)+; r.t. = 1.51.
하기 중간체는 I-59의 합성에 대하여 기재된 절차에 따라 적절한 시약을 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00049
(S)- 메틸 3-(2-(( tert - 부톡시카르보닐 )아미노) 프로판아미도 )-4- 플루오로벤조 에이트 (I-60)
Figure 112016052788786-pct00050
이소-부틸 클로로포르메이트 (5.3 mmol)를 THF (25 ㎖) 중의 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌 (5.0 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (5.3 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (5.3 mmol)를 고체로서 첨가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매의 제거 (흡인기) 후, 잔류물을 EtOAc (50 ㎖) 중에 용해시키고, NaHCO3 (sat., 50 ㎖), HCl (H2O 중의 0.1 M, 50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세정하였다. 유기물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축 (흡인기)시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-40% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 I-60을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 8.96 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 8.67 (br s, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.50 - 1.43 (m, 12H).
(S)- 메틸 4- 플루오로 -3-(2-((2- 플루오로벤질 )아미노) 프로판아미도 ) 벤조에이트 (I-62)
Figure 112016052788786-pct00051
트리플루오로아세트산 (1.0 ㎖)을 디클로로메탄 (5 ㎖) 중의 I-60 (0.9 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 용매를 제거 (흡인기)하고, 잔류물을 디클로로메탄 (25 ㎖) 중에 용해시키고, NaHCO3 (sat., 25 ㎖)로 세정하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (2x, 25 ㎖)으로 세정하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축 (흡인기)시켜 190 ㎎의 I-61을 오일로서 얻었다. 2-플루오로벤즈알데히드 (94 ㎎, 0.8 mmol)를 MeOH (9 ㎖) 및 AcOH (1 ㎖) 중의 I-61 (0.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 NaBH4 (1.6 mmol)로 처리하고, 30 분 동안 교반하였다. 용매의 제거 (흡인기) 후, 혼합물을 EtOAc (25 ㎖) 중에 용해시키고, NaHCO3 (sat., 25 ㎖)로 세정하였다. 수성 상을 EtOAc (2x, 25 ㎖)로 세정하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축 (흡인기)시켰다. 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, 0-60% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 I-62를 얻었다. MS (m/z): 349.2 (M+H)+; r.t. = 1.097.
1- 메틸 -4,5- 디히드로 -1H- 벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피라졸 -3- 카르복실산 (I-64)
Figure 112016052788786-pct00052
중간체 I-64는 3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (I-63, 시판 중임)을 출발 물질로 하여 중간체 I-4의 제조에 대하여 기재된 절차에 따라 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO): 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.77 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H). MS (m/z): 279.0/281.0 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴); r.t.= 1.302.
2-(8-클로로-N- ( 2-플루오로벤질 )- 1-메틸-1 , 4-디히드로크로메노[4,3- c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트산 (I-66)
Figure 112016052788786-pct00053
단계 1
20 ㎖ 반응 용기에 하기 순서로 시약을 첨가하였다: 글리신 (10 mmol), AcOH (2 ㎖), MeOH (12 ㎖), 물 (2 ㎖). 완전히 용해될 때까지 이를 교반하였다. 그 다음 2-플루오로벤즈알데히드 (5.0 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후, 시아노붕수소화나트륨 (3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10 분 동안 교반하고, 이때 시아노붕수소화나트륨의 추가의 부분을 첨가하였다 (3.0 mmol). 반응을 10 분 동안 교반하고, 여과한 후, 아세트산 변형된 (0.05%) 역상-크로마토그래피 (10 내지 50%, 물-ACN)에 의하여 정제한 후, MeOH/물 1:5 (2 ㎖)에 의하여 재결정시켜 2-((2-플루오로벤질)아미노)아세트산 (I-65)을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (app q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.92 (s, 2H). MS (m/z): 184.1 (M+H)+.
단계 2
100 ㎖ 반응 용기에 시약을 하기 순서로 첨가하였다: 8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복실산 (I-4) (1.5 mmol), THF (15 ㎖) 및 N-메틸 모르폴린 (NMM) (1 ㎖, 6.9 mmol). 완전히 용해될 때까지 이를 교반하였다. 그 다음 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(1.6 mmol)을 첨가하고, 백색 침전물이 완전히 형성될 때까지 이 용액을 40 분 동안 50℃에서 교반하였다. 침전물을 신속하게 교반하면서 물리적으로 진탕시켜 모든 고체가 잘 혼합된 것을 확인하였다. 그 다음 2-((2-플루오로벤질)아미노)아세트산 (I-65) (2.3 mmol)을 첨가하고, 반응을 30 분 동안 50℃에서 교반한 후, 5 ㎖의 MeOH로 희석한 후, 아세트산 변형된 (0.05%) 역상 크로마토그래피 (30 to 80%, 물/ACN)에 의하여 정제한 후, MeOH/물 1:1 (20 ㎖)에 의하여 재결정시켜 백색 분말 (I-66)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.05 (br s, 1H), 7.39 (app t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.2 Hz,1H), 7.02 (t, J = 8.2 Hz,1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.44-5.40 (m, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 4.01(s, 3H). MS (m/z): 430.1/432.1 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴).
2-(8-클로로-N- ( 2-플루오로벤질 )- 1-메틸-1 , 4-디히드로크로메노[4,3- c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트산 (I-68)
Figure 112016052788786-pct00054
단계 1
CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복실산 (I-4) (1.9 mmol)의 현탁액에 촉매량의 DMF (25 ㎕)를 첨가하고, 옥살릴 클로라이드 (0.78 ㎖, 8.9 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 무수 상태로 완전히 제거하였다 (옥살릴 클로라이드를 완전히 제거하여야 함). 얻은 잔류물을 CH2Cl2 (10 ㎖)로 용해시킨 후, DIEA (0.56 ㎖, 3.8 mmol)의 존재하에서 CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 메틸 2-((3-플루오로벤질)아미노)아세테이트 (1.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 50 ㎖ 물을 가하였다. 유기 층이 분리되었으며, 수성 층을 CH2Cl2 (50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0-60% EtOAc)에 의하여 정제하여 메틸 2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세테이트 (I-67)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 5.57 - 4.12 (m, 9H), 3.77 - 3.74 (m, 3H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 444.1 (M+H)+.
단계 2
메틸 2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세테이트 (I-67) (1.6 mmol)를 THF/MeOH/H2O (3:2:1, 10 ㎖) 중에 용해시키고, LiOH 일수화물 (0.408 g, 9.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 10 ㎖의 물로 희석하고, pH=2.0까지 산성화하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트산 (I-68)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.73 (s, 1H), 7.71 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 5.41 - 4.10 (m, 9H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 430.0 (M+H)+.
메틸 3-(2-(( 시클로펜틸메틸 )아미노) 아세트아미도 )-4- 플루오로벤조에이트 (I-70)
Figure 112016052788786-pct00055
단계 1
40 ㎖ 반응 용기에 시약을 하기 순서로 첨가하였다: N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (1.0 mmol), THF (4.0 ㎖), N-메틸 모르폴린 (c.a. 0.2 ㎖, 2.0 mmol). 완전히 용해될 때까지 이를 교반하였다. 그 다음, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(1.0 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 백색 침전물이 완전히 형성될 때까지 20 분 동안 50℃에서 교반하였다. 침전물을 물리적으로 진탕시켜 모든 고체를 잘 교반되는 것을 확인하였다. 그 다음, 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (1.3 mmol)를 첨가하고, 반응을 30 분 동안 50℃에서 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 5 ㎖의 MeOH로 희석하고, 물 (급속 교반함, 25 ㎖)에 부어서 정제하였다. 백색 고체를 수집하고, 디클로로메탄 (5 ㎖) 및 TFA (5 ㎖)로 처리하고, Boc 기의 제거가 완료될 때까지 (LCMS 모니터링에 의함) 34℃로 약 1 시간 동안 가열하였다. 물질을 무수 상태로 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (10 내지 40% 물/ACN)로 처리하여 I-69를 얻었다. 그 후, 원하는 분획을 중합체 결합된 이온-교환 유리 염기 카트리지에 통과시켜 임의의 잔류 TFA (생성물 스트라토스피어(StratoSpheres) 사용, SPE PL HCO3 MP SPE 0.9 mmol 공칭 로드 x2 단위)를 제거하였다. 유동 중인 용리액은 MeOH (10 ㎖ 총 플러쉬 부피)이었다. 1H NMR NMR (400 MHz, d4-MeOH): δ 8.71 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.3, 8.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). MS (m/z): 227.1 (M+H)+.
단계 2
20 ㎖ 반응 용기에 시약을 하기 순서로 첨가하였다: 메틸 3-(2-아미노아세트아미도)-4-플루오로벤조에이트 (I-69) (0.63 mmol), AcOH (1 ㎖), MeOH (4 ㎖) 및 시클로펜탄카르브알데히드 (1 mmol). 30 분 후, 시아노붕수소화나트륨 (0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응을 10 분 동안 교반하고, 이때 시아노붕수소화나트륨의 추가의 부분 (0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응을 2 시간 동안 교반하고, 여과한 후, TFA 변형된 (0.05%) 역상-크로마토그래피 (20 내지 60%, 물-ACN)로 정제한 후, 중합체 결합된 이온 교환 카트리지 (SPE PL HCO3 MP SPE 0.9 mmol 공칭 로드 x1 단위 및 유동 중인 용리액으로서 8 ㎖ MeOH)를 사용하여 잔류 TFA를 제거하여 아민 (I-70)을 유리질 고체로서 얻었다. 1H NMR NMR (400 MHz, d4-MeOH): δ 8.80 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.08 (app d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 4H), 1.36-1.30 (m, 2H). MS (m/z): 309.1 (M+H)+.
하기 중간체는 I-70의 합성에 대하여 기재된 절차에 따라 적절한 시약을 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00056
8-클로로-N-(2-플루오로벤질 )- N-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1 ,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미드 (I-73)
Figure 112016052788786-pct00057
단계 1
250 ㎖ 반응 용기에 시약을 하기 순서로 첨가하였다: 에탄올 아민 (40.0 mmol), AcOH (8 ㎖), MeOH (60 ㎖) 및 2-플루오로벤즈알데히드 (20.0 mmol). 30 분 후, 시아노붕수소화나트륨 (20.0 mmol)을 30 분에 걸쳐 일부분으로 나누어 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반한 후, 부분적으로 농축 (진공)시킨 후, 아세트산 변형된 (0.05%) 역상-크로마토그래피 (5 내지 15%, 물-ACN)에 의하여 직접 정제하고, 건조시 2-((2-플루오로벤질)아미노)에탄올 (I-72)을 반고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): δ 7.61 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.21 (app t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (app t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H). MS (m/z): 170.1 (M+H)+.
단계 2
100 ㎖ 반응 용기에 시약을 하기 순서로 첨가하였다: 8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복실산 (I-4) (2.0 mmol, THF (10 ㎖) 및 N-메틸 모르폴린 (0.72 ㎖, 5.0 mmol). 완전히 용해될 때까지 이를 교반하였다. 그 다음, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(2.2 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 20 분 동안 50℃에서 백색 침전물이 완전히 형성될 때까지 교반하였다. 침전물을 신속히 교반하면서 물리적으로 진탕시켜 모든 고체가 잘 혼합되는 것을 확인하였다. 그 다음, 2-((2-플루오로벤질)아미노)에탄올 (I-72) (2.4 mmol)을 첨가하고, 반응을 30 분 동안 50℃에서 교반한 후, 5 ㎖의 MeOH로 희석한 후, 아세트산 변형된 (0.05%) 역상 크로마토그래피 (30 내지 80%, 물/ACN)에 의하여 정제한 후, MeOH/물 1:3 (10 ㎖)에 의하여 재결정시켜 백색 분말 (I-73)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.74-7.70 (m, 1H), 7.38-7.28(m, 5H), 7.04 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.40-5.35 (m, 3H), 4.80-4.75 (m, 2H), 4.20(s, 3H), 3.93 (t, J = 6.2 Hz, 1H) 3.63 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 1H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 416.1/418.1 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴).
하기 중간체는 I-73의 합성에 대하여 기재된 절차에 따라 적절한 시약을 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00058
1,5,5- 트리메틸 -4,5- 디히드로 -1H- 벤조[g]인다졸 -3- 카르복실산 (I-78)
Figure 112016052788786-pct00059
중간체 I-78은 4,4-디메틸-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-온을 출발 물질로 하여 중간체 I-4의 제조에 대하여 기재된 절차에 의하여 생성하였다. MS (m/z): 257.1 (M+H)+.
실시예 1
Figure 112016052788786-pct00060
4- 플루오로 -3-(2-(8- 플루오로 -N-(2- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 (화합물 1)
단계 1
DMF (30 ㎖) 중의 메틸 4-플루오로-3-(2-((2-플루오로벤질)아미노)아세트아미도)벤조에이트 (I-17) (8.2 mmol) 및 HATU (8.2 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (30 mmol) 및 8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복실산 (I-5) (7.4 mmol)을 첨가하여 황색 용액을 얻었다. 반응 믹스를 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 300 ㎖에 부어서 침전물을 얻고, 이를 진공 여과에 의하여 수집하였다. 그 후, 고체를 EtOAc (600 ㎖) 중에 재용해시키고, 5% Na2CO3, 물, 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 고체를 고온의 MeOH 중에 분쇄에 의하여 정제시켰다. 생성된 고체를 여과 및 건조시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.14 (m, 1H), 8.79 - 8.46 (m, 1H), 7.80 - 7.66 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 5.38 (m, 3H), 4.82 (d, J = 41.7 Hz, 3H), 4.35 - 4.03 (m, 3H), 3.85 (m, 3H). 회전이성질체의 혼합물.
단계 2
생성된 에스테르 (5 mmol)를 4:1 THF-MeOH (100 ㎖) 중에 용해시키고, 1N KOH (20 ㎖)로 처리하였다. 백색 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하여 맑은 용액을 얻었다. LCMS에 의하여 나타낸 바와 같이 반응이 완료될 때까지 반응을 실온에서 추가의 16 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에서 제거하여 백색 현탁액을 얻었다. 생성된 현탁액을 물 (100 ㎖)로 희석하고, pH를 ~5 w/ AcOH로 조절하였다. 백색 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 24 시간 동안 건조시켰다. 8:2 MeOH-물 용액 (200 ㎖) 중에서 70℃에서 2 시간 동안 교반하여 카르복실산 생성물을 추가로 정제하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 진공 여과에 의하여 수집하여 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 10.06-10.01 (m, 1H), 8.58-8.56 (m, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.46-7.33 (m, 3H), 7.24-7.12 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.40-5.37 (m, 3H), 4.86-4.76 (m, 3H), 4.24-4.12 (m, 4H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 551.1 (M+H)+.
한 실시양태에서, 탈이온수 (6 ㎖) 중의 L-아르기닌 (0.82 mmol)의 용액을 MeOH (50 ㎖) 중의 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 (0.82 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 맑은 혼합물을 0.5 시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시켜 백색 반고체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 무수 아세토니트릴 (25 ㎖) 중에서 취하고, 백색 현탁액을 감압 하에서 서서히 농축시켰다. 이러한 과정을 수회 (5회) 반복하여 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 L-아르기닌 염을 얻었다. 융점 (157℃). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.88 - 9.77 (m, 1H), 8.37 - 8.26 (m, 1H), 8.03 - 7.68 (m, 5H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 3H), 7.15 (m, 6H), 5.43 - 5.35 (m, 2H), 4.86 - 4.72 (m, 3H), 4.22 - 4.10 (m, 4H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 2.99 (m, 2H), 1.76 - 1.52 (m, 4H).
또 다른 실시양태에서, MeOH (20 ㎖) 중의 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 (0.84 mmol)의 현탁액을 70℃로 가열하였다. NaOH (0.84 mmol)의 1N 용액을 적가하였다. 맑은 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 MeOH로 분쇄하고, 아세토니트릴 (5 ㎖) 중에서 슬러리로 만들어 결정화시켜 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 나트륨 염을 얻었다. 융점 (161℃). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 - 9.60 (m, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.04 (m, 5H), 5.42 - 5.37 (m, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 3H), 4.20 - 4.12 (m, 4H).
4-플루오로-3- ( 2-(8-플루오로-N- ( 3-플루오로벤질 )- 1-메틸-1 ,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 (화합물 2)
4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산은 화합물 1에 대한 절차를 수행하여 생성하였다. 융점 (246℃). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.14 - 10.04 (m, 1H), 8.71 - 8.58 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.02 (m, 5H), 5.42 - 5.32 (m, 2H), 4.84 - 4.72 (m, 2H), 4.23 - 4.08 (m, 3H), 3.88 - 3.80 (m, 3H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z) (M+H)+, 551.3. C28H21F3N4O5*0.15 CH4O에 대한 원소 분석: 이론치: C, 61.09; H, 3.85; N, 10.18. 실측치: C, 60.97; H, 4.02; N, 10.16.
메탄올 (500 ㎖) 및 디클로로메탄 (500 ㎖)을 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 (22 mmol) 및 2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올 (TRIS; 22 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 디클로로메탄 (500 ㎖)을 이 고체에 첨가하고, 농축시켰다 (2회 반복). 고체를 100 ㎖의 디클로로메탄 중에 현탁시키고, 진공 여과에 의하여 수집하여 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 TRIS 염을 얻었다. 융점 (125℃). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.01 - 9.65 (m, 1H), 8.59 - 8.30 (m, 1H), 7.76 - 6.95 (m, 10H), 5.53 - 4.00 (m, 9H), 3.58 - 3.10 (m, 10H). C32H32F3N5O8*1H2O에 대한 원소 분석: 이론치: C, 55.73; H, 4.97; N, 10.16. 실측치: C, 55.74; H, 4.99; N, 10.12.
한 실시양태에서, 탈이온수 (5.8 ㎖) 중의 L-아르기닌 (0.73 mmol)의 용액을 메탄올 (70 ㎖) 중의 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 (0.73 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 0.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 아세토니트릴 및 메탄올 (20 ㎖)의 2:1 혼합물을 고체에 첨가하고, 농축시켰다 (2회 반복). 아세토니트릴 및 메탄올 (5 ㎖)의 2:1 혼합물 중의 고체 잔류물을 슬러리로 만들어 고체를 결정화시키고, 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반하여 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 L-아르기닌 염을 백색 침전물로서 얻었다. 융점 (206℃). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 - 9.78 (m, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.08 - 7.82 (m, 5H), 7.68 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.04 (m, 6H), 5.43 - 5.30 (m, 3H), 4.81 - 4.70 (m, 3H), 4.14 (s, 4H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 1.78 - 1.52 (m, 4H).
또 다른 실시양태에서, 탈이온수 (3 ㎖) 중의 L-리신 (0.20 mmol)의 용액을 메탄올 (25 ㎖) 중의 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 (0.20 mmol)의 고온 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 고체 잔류물을 아세토니트릴 (5 ㎖) 중에서 슬러리로 만들어 미정제 물질을 결정화시켰다. 혼합물을 실온에서 추가의 24 시간 동안 교반하여 4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 L-리신 염을 백색 침전물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.86 - 9.77 (m, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 7.68 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 7.29 - 7.02 (m, 7H), 5.43 - 5.36 (m, 2H), 5.36 - 5.31 (m, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 3H), 4.19 - 4.11 (m, 4H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 1.77 - 1.31 (m, 7H); 일부 피크는 용매 피크 아래에 있다.
하기 화합물은 실시예 1에 기재된 절차에 따라 적절한 중간체를 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00061
Figure 112016052788786-pct00062
Figure 112016052788786-pct00063
Figure 112016052788786-pct00064
Figure 112016052788786-pct00065
Figure 112016052788786-pct00066
실시예 2
3-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1 , 4-디히드로크로메노[4,3- c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산 (화합물 29)
Figure 112016052788786-pct00067
단계 1
CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복실산 (I-4) (0.20 mmol)의 현탁액에 촉매량의 DMF (2.5 ㎕)를 첨가하고, 옥살릴 클로라이드 (0.60 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 무수 상태로 완전히 제거하였다 (옥살릴 클로라이드를 완전히 제거하여야 함). 얻은 잔류물을 CH2Cl2 (1 ㎖) 중에 용해시킨 후, CH2Cl2 (1 ㎖) 중의 메틸 3-(2-(벤질아미노)아세트아미도)-4-플루오로벤조에이트 (I-19) (0.2 mmol)의 용액에 DIEA (0.38 mmol)의 존재하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 50 ㎖ 물을 가하였다. 유기 층이 분리되었으며, 수성 층을 CH2Cl2 (50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0-60% EtOAc)에 의하여 정제하여 메틸 3-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조에이트 (29-Int)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.94 (s, 1H), 9.10 - 8.85 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 - 7.30 (m, 6H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.64 - 4.45 (m, 5H), 4.36 - 4.06 (m, 4H), 3.95 (s, 3H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 563.1 (M+H)+.
단계 2
메틸 3-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조에이트 (29-Int) (0.14 mmol)를 THF/MeOH/H2O (3:2:1, 5.0 ㎖) 중에 용해시킨 후, LiOH 일수화물 (0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 3N HCl을 첨가하여 pH = 3.0까지 산성화하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-5-플루오로벤조산을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 10.11 - 9.96 (m, 1H), 8.67 - 8.53 (m, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.43 - 7.26 (m, 7H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 5.48 - 4.10 (m, 9H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 549.1 (M+H)+.
하기 화합물은 실시예 2에 기재된 절차에 따라 적절한 중간체를 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00068
실시예 2A
3- ( 2-(9-클로로-N- ( 2-플루오로벤질 )- 1-메틸-4 , 5-디히드로-1H- 벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산 (화합물 34)
Figure 112016052788786-pct00069
단계 1
CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 9-클로로-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카르복실산 (1.8 mmol)의 현탁액에 촉매량의 DMF (25 ㎕)를 첨가하고, 옥살릴 클로라이드 (8.9 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온되도록 하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 무수 상태로 완전히 제거하였다. 얻은 잔류물을 CH2Cl2 (10 ㎖)로 용해시킨 후, CH2Cl2 (10 ㎖) 중의 메틸 4-플루오로-3-(2-((2-플루오로벤질)아미노)아세트아미도)벤조에이트 (I-17) (1.8 mmol)의 용액에 DIEA (3.6 mmol)의 존재하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 50 ㎖ 물을 가하였다. 유기 층이 분리되었으며, 수성 층을 CH2Cl2 (50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0-60% EtOAc)에 의하여 정제하여 N-(2-((5-아세틸-2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-9-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카르복스아미드를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.11 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.12 - 6.97 (m, 3H), 5.28 - 4.79 (m, 2H), 4.38 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 4.05 - 3.94 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H). MS (m/z): 595.1 (M+H)+.
단계 2
N-(2-((5-아세틸-2-플루오로페닐)아미노)-2-옥소에틸)-9-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카르복스아미드 (1.6 mmol)를 THF/MeOH/H2O (3:2:1, 10 ㎖) 중에 용해시키고, LiOH 일수화물 (9.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 10 ㎖의 물로 희석하고, pH = 3.0까지 산성화하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 3-(2-(9-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 10.03 (s, 1H), 8.69 - 8.48 (m, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.12 (m, 3H), 5.18 - 4.20 (m, 6H), 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.11 - 2.93 (m, 2H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 581.1 (M+H)+.
실시예 3
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1 , 4-디히드로크로메노[4,3- c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 (화합물 35)
Figure 112016052788786-pct00070
40 ㎖ 반응 용기에 시약을 하기 순서로 첨가하였다: 2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트산 (I-22) (0.10 mmol), THF (2 ㎖) 및 N-메틸 모르폴린 (1.4 mmol). 완전히 용해될 때까지 이를 교반하였다. 그 다음, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(0.20 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 20 분 동안 50℃에서 백색 침전물이 완전히 형성될 때까지 교반하였다. 침전물을 물리적으로 진탕시켜 모든 고체가 잘 교반되는 것을확인하였다. 그 다음, 메틸 3-아미노벤조에이트 (0.30 mmol)를 첨가하고, 반응을 30 분 동안 50℃에서 교반한 후, 5 ㎖의 MeOH로 희석하고, 아세트산 변형된 (0.05%) 역상 크로마토그래피 (30 내지 80%, ACN/물)에 의하여 직접 정제하였다. 에스테르 중간체는 추가로 정제하지 않고 사용하였으며, 2 ㎖의 MeOH, 2 ㎖의 THF 중에 용해시키고, 1 ㎖의 1 N KOH 수용액 (1.0 mmol)으로 처리하였다. 균질한 용액을 60℃로 30 분 동안 가열한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, AcOH (17 N, 약 0.06 ㎖)로 약 pH=6까지 켄칭시켰다. 반응을 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하고, 2×5 ㎖의 물로 헹구고, 에틸 아세테이트 분획을 부분적으로 농축시켜 3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.91 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 7.85 - 7.62 (m, 3H), 7.48-7.29 (m, 4H), 7.20 (app q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 5.39-5.35 (m, 2H), 4.84-4.70 (m, 2H), 4.23-4.10 (m, 5H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 549.2/551.2 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴).
실시예 4
3-(2-(8-클로로-N-(시클로펜틸메틸)-1-메틸-1 , 4-디히드로크로메노[4,3- c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산 (화합물 36)
Figure 112016052788786-pct00071
40 ㎖ 반응 용기에 시약을 하기 순서로 첨가하였다: 8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복실산 (I-4) (0.10 mmol), THF (3 ㎖) 및 N-메틸 모르폴린 (1.0 mmol). 완전히 용해될 때까지 이를 교반하였다. 그 다음, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(0.11 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 20 분 동안 50℃에서 백색 침전물이 완전히 형성될 때까지 교반하였다. 침전물을 신속하게 교반하여 물리적으로 진탕시켜 모든 고체가 잘 혼합되는 것을 확인하였다. 그 다음, 메틸 3-(2-((시클로펜틸메틸)아미노)아세트아미도)-4-플루오로벤조에이트 (I-70) (0.10 mmol)를 첨가하고, 반응을 30 분 동안 50℃에서 교반한 후, 5 ㎖의 MeOH로 희석한 후, 아세트산 변형된 (0.05%) 역상 크로마토그래피 (30 내지 80%, 물/ACN)에 의하여 정제하였다. 중간체 에스테르는 추가로 작업하지 않고 실시하고, 2 ㎖의 MeOH, 2 ㎖의 THF 중에 용해시키고, 1 ㎖의 1 N KOH 수용액 (1.0 mmol)으로 처리하였다. 균질한 용액을 60℃로 30 분 동안 가열한 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, AcOH (17 N, 약 0.06 ㎖)로 약 pH = 6까지 켄칭시켰다. 반응을 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 2×5 ㎖의 물로 헹구고, 에틸 아세테이트 분획을 부분적으로 농축시켜 3-(2-(8-클로로-N-(시클로펜틸메틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.06-10.01 (m, 1H), 8.46-8.40 (m, 1 H), 7.82-7.78 (m, 2 H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.32-5.20 (m, 2H), 4.89 (br s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 4.24-3.90 (m, 4H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.87-1.67 (m, 6H), 1.09-1.02 (m, 2H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 541.2 /542.2 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴).
실시예 5
3-(2-(8-클로로-N-(시클로펜틸메틸)-1-메틸-1 , 4-디히드로크로메노[4,3- c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산 (화합물 37)
Figure 112016052788786-pct00072
메틸 3-(2-((시클로펜틸메틸)아미노)아세트아미도)-4-플루오로벤조에이트(I-70) 대신에 메틸 3-(2-((시클로펜틸메틸)아미노)아세트아미도)벤조에이트 (I-71)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 4에 기재된 절차를 수행하여 3-(2-(8-클로로-N-(시클로펜틸메틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.66 (br s, 1H), 10.18-10.14 (m, 1H), 8.23 (app d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.89-7.12 (m, 5 H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.35-5.25 (m, 2H), 4.89 (br s, 1H), 4.72 (br s, 2H), 4.43 (br s, 1H), 4.14-4.00 (m, 3H), 1.99-0.96 (m, 9H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 523.2 /525.2 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴).
실시예 6
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1 , 4-디히드로크로메노[4,3- c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-5-플루오로벤조산 (화합물 38)
Figure 112016052788786-pct00073
단계 1
EtOAc (0.5 ㎖) 중의 2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트산 (I-22) (0.032 mmol), DIEA (0.16 mmol) 및 에틸 3-아미노-5-플루오로벤조에이트 (0.05 mmol)의 혼합물에 T3P (EtOAc 중의 50 중량%, 0.5 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. HPLC에 의하여 정제하여 에틸 3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-5-플루오로벤조에이트 (38-Int)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.38 - 8.71 (m, 1H), 7.95 - 7.69 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (td, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.08 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.47 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (m/z): 595.1 (M+H)+.
단계 2
에틸 3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-5-플루오로벤조에이트 (38-Int) (8 ㎎, 0.0134 mmol)를 THF/MeOH/H2O (3:2:1, 5.0 ㎖) 중에 용해시킨 후, LiOH 일수화물 (0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 3N HCl을 첨가하여 pH = 3.0까지 산성화하여 3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-5-플루오로벤조산을 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO): δ 10.59 - 10.47 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 5.51 - 4.13 (m, 9H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 567.0 (M+H)+.
하기 화합물은 실시예 6에 기재된 절차에 따라 적절한 중간체를 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00074
실시예 7
3-(2-(8- 클로로 -N-(2- 플루오로벤질 )-1- 메틸 -1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 -3-카르복스아미도)아세트아미도)-2-메틸프로판산 (화합물 40)
Figure 112016052788786-pct00075
단계 1
DMF (1 ㎖) 중의 2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트산 (I-22) (0.15 mmol), DIEA (0.45 mmol) 및 HATU (0.18 mmol)의 혼합물에 에틸 3-아미노-2-메틸프로파노에이트 (0.22 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 20 ㎖ 물로 희석하고, EtOAc (20 ㎖, 2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 0-80% EtOAc)에 의하여 정제하여 에틸 3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-2-메틸프로파노에이트 (40-Int)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 3.8, 7.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 - 4.74 (m, 5H), 4.25 - 3.89 (m, 6H), 3.62 - 3.39 (m, 1H), 3.40 - 3.24 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 1.23 - 1.14 (m, 6H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 543.1 (M+H)+.
단계 2
에틸 3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-2-메틸프로파노에이트 (40-Int) (0.125 mmol)를 THF/MeOH/H2O (3:2:1, 5.0 ㎖) 중에 용해시킨 후, LiOH 일수화물 (0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 물 (5 ㎖)을 첨가하고, 3N HCl을 첨가하여 pH = 3.0까지 산성화하여 3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-2-메틸프로판산을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.26 (s, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 5.43 - 3.89 (m, 9H), 3.32 - 3.06 (m, 2H), 1.06 - 0.97 (m, 3H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 515.0 (M+H)+.
하기 화합물은 실시예 7에 기재된 절차에 따라 적절한 중간체를 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00076
실시예 8
4-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1 , 4-디히드로크로메노[4,3- c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산 (화합물 43)
Figure 112016052788786-pct00077
단계 1
8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미드 (I-73) (0.45 mmol)에 THF (7 ㎖) 및 메틸 3-플루오로-4-히드록시벤조에이트 (0.88 mmol), 트리페닐 포스핀 고체 (0.90 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 마지막으로 DIAD (디이소프로필 아조카르복실레이트) (0.20 ㎖, 알드리치™, 95 중량% 함유량에서의 시판 스톡, 0.96 mmol)를 적가하였다. 반응의 내부 온도는 0℃에서 10 분 동안 유지한 후, 실온으로 20 분에 걸쳐 가온되도록 하였다. 실온에서 1 시간 후, 반응을 THF (5 ㎖)로 희석하고, 여과하고, TFA 변형된 (0.05%) 역상 크로마토그래피 (40 내지 90%, 물/ACN)에 의하여 직접 정제하였다. 모든 분획을 무수 상태로 진공 하에서 감소시키고, 중합체 고정화 탄산염 (SPE-CO3H 배리언(Varian) 카트리지, MeOH 이동제(mobilizer)를 사용한 0.90 공칭 로드, 10 ㎖)을 사용한 유리 염기 이벤트로 처리하여 메틸 에틸 중간체를 회백색 분말 (43-Int)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.78-7.69 (m, 2H), 7.63 (br s, 1H), 7.42-7.38(m, 3H), 7.18 (app dt, J = 12.3, 8.0 Hz, 3H), 7.04 (app d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40-5.35 (m, 2H), 5.29 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.52-4.38 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.93 (s, 3H) 3.73 (s, 3H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 568.2/570.2 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴).
단계 2
그 후, 이전의 단계에서 생성된 에스테르인 메틸 4-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조에이트 (43-Int)를 THF (10 ㎖), MeOH (2 ㎖) 및 1.0 M KOH (2.0 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 균질한 용액을 60℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이때, 반응을 다시 실온으로 냉각시키고, 0.12 ㎖의 AcOH (2 mmol, 모니터하기 위하여 왓맨(Whatman)-4 색-스트립 지시약 종이를 사용하여 PH=6까지)를 사용하여 켄칭시켰다. 그 후, 반응을 물 (20 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (2×15 ㎖)로 추가로 세정하였다. 유기 추출물을 무수 상태로 제거하고, MeOH/물 (10 ㎖, 9:1)로부터 침전되도록 하여 4-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.51 (br s, 1H), 7.89-7.19 (m, 9H), 7.07 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 5.30-5.15 (m, 3H), 4.85 (br s, 1H), 4.43-4.18 (m, 3H, 4.04-3.99 (m, 3H), 3.78 (m, 1H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 554.1/556.1 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴).
하기 화합물은 실시예 8에 기재된 절차에 따라 적절한 중간체를 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00078
Figure 112016052788786-pct00079
Figure 112016052788786-pct00080
실시예 9
4-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1 , 4-디히드로크로메노[4,3- c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산 (화합물 55)
Figure 112016052788786-pct00081
단계 1
무수 DMF (1 ㎖) 중의 8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복실산 (I-4) (0.16 mmol)의 용액에 HATU (0.18 mmol), DIEA (0.48 mmol) 및 메틸 4-(2-(벤질아미노)에톡시)-3-플루오로벤조에이트 (I-52) (0.16 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 완료될 때까지 (2 시간) 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 ㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 1N HCl, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 MeOH로 분쇄시켜 메틸 4-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조에이트를 백색 고체 (55-Int)로서 얻었다. MS (m/z): 550.1/552.1 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴).
단계 2
3:2:1 THF-MeOH-H2O 용액 (2 ㎖) 중의 4-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산 (61-int) (20 ㎎, 0.036 mmol)의 현탁액을 LiOH의 6M 용액 (100 ㎕)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 35℃에서 전환이 완료될 때까지 (3 시간) 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 물 중에 용해시키고, 50% 아세트산을 pH 5가 될 때까지 첨가하고, 이때 백색 고체가 분리되었다. 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물로 세정하고, 고 진공 하에서 건조시켜 4-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.75 - 6.98 (m, 11H), 5.44-5.30 (m, 5H), 4.45 - 3.99 (m, 6H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 536.2/538.2 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴).
하기 화합물은 실시예 9에 기재된 절차에 따라 적절한 중간체를 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00082
실시예 10
3-플루오로-4-(2- ( 8-플루오로-N-(2-플루오로벤질 )- 1-메틸-1 ,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조산 (화합물 61)
Figure 112016052788786-pct00083
단계 1
HATU (0.22 mmol)를 8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노 [4,3-c]피라졸-3-카르복실산 (I-5) (0.20 mmol), N,N-디이소프로필아민 (0.44 mmol) 및 DMF (2 ㎖)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, DMF (1 ㎖) 중의 아민 (I-56) (0.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 ㎖) 및 EtOAc (10 ㎖)로 희석하고, 층이 분리되었으며, H2O 층을 EtOAc (x2, 10 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세정한 후, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매의 제거 후, 미정제 물질을 크로마토그래피 (고체 로드, 실리카 겔, 0-60% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하여 메틸 3-플루오로-4-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조에이트 (61-Int)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 - 7.64 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 7.01 - 6.87 (m, 3H), 5.60 - 5.54 (m, 1H), 5.50 - 5.43 (m, 2H), 5.30 (s, 3H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 4.09 - 4.06 (m, 3H), 3.91 - 3.84 (m, 2H).
단계 2
KOH (H2O 중의 1.0 M, 1.0 mmol)를 THF (4.0 ㎖) 및 MeOH (1.0 ㎖) 중의 메틸 3-플루오로-4-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조에이트 (61-Int) (0.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매의 제거 (흡인기) 후, 미정제 잔류물을 물 (10 ㎖)로 희석하고, 아세트산을 사용하여 용액을 (pH ~5까지) 산성화하였다. 생성된 백색 침전물을 진공 여과에 의하여 수집하고, H2O (20 ㎖)로 세정하고, 밤새 고 진공 하에서 건조시켜 3-플루오로-4-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조산을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.57 - 7.01 (m, 9H), 5.51 - 5.23 (m, 3H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.49 - 4.29 (m, 3H), 4.13 - 3.98 (m, 3H), 3.83 - 3.72 (m, 1H). MS (m/z): 538.2 (M+H)+. 회전이성질체의 혼합물.
하기 화합물은 실시예 10에 기재된 절차에 따라 적절한 중간체를 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00084
실시예 11
3-((2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1 , 4-디히드로크로메노[4,3- c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산 (화합물 63)
Figure 112016052788786-pct00085
단계 1
40 ㎖ 반응 용기에 8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-N-(2-히드록시에틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미드 (I-73) (0.10 mmol) 및 CH2Cl2 (10 ㎖)를 가한 후, 시판 중인 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin Periodinane) (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3-(1H)-온 (0.20 mmol)을 첨가하고, 고체 중탄산나트륨 (0.20 mmol)으로 완충시켰다. 유백색 현탁액을 2 시간 동안 신속하게 교반한 후, 반응을 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 직접 희석하고, 물 (3×15 ㎖)로 세정하였다. 생성된 유기 추출물을 잔류물로 (진공 하에서) 농축시키고, 지체 또는 추가의 조작 없이 직접 사용하였다. 잔류물을 9:1 MeOH/AcOH (5 ㎖) 중에 용해시키고, 메틸-3-아미노 벤조에이트 (0.40 mmol)로 처리하였다. 그후, 생성된 반응을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 시아노붕수소화나트륨 (1.0 mmol, 30 분에 걸쳐 일부분씩)으로 처리한 후 실온에서 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응을 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 희석하고, 물 (3×25 ㎖)로 세정하였다. 생성된 유기 추출물을 진공 하에서 농축시킨 후, TFA-변형 (0.05%) 물/ACN (35 내지 80%)을 사용한 역상 크로마토그래피로 직접 처리하였다. 모든 분획을 진공 하에서 무수 상태로 감소시키고, 중합체 부동화된 탄산염 (SPE-CO3H 배리언 카트리지, MeOH 이동제를 사용한 0.90 공칭 로드, 10 ㎖)을 사용한 유리 염기 이벤트로 처리하여 메틸 3-((2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조에이트 (63-Int)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): δ 7.48-7.19 (m, 8H), 7.03-6.92 (3H), 7.18 (app d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (app dt, J = 12.2, 8.0 Hz, 1H), 5.30-5.20 (m, 2H), 4.83 (br s, 2H), 4.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.38 (t, J = 5.0 Hz, 2H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 549.2/551.2 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴).
단계 2
메틸 3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조에이트 (63-Int) (0.075 mmol)를 THF (3 ㎖), MeOH (2 ㎖) 및 1.0 M KOH (1.0 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 균질한 용액을 60℃로 2 시간 동안 가열하였다. 이때 반응을 다시 실온으로 냉각시키고, AcOH (1.2 mmol, 모니터하기 위하여 왓맨-4 색-스트립 지시약 종이를 사용하여 pH=6까지)를 사용하여 켄칭시켰다. 그 후, 반응을 물 (5 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×20 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (2×5 ㎖)로 추가로 세정하였다. 유기 추출물을 무수 상태로 제거하고, MeOH/물 (3 ㎖, 9:1)로부터 침전되도록 하여 3-((2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): δ 7.48-7.10 (m, 7 H), 7.02-6.90 (m, 3H), 6.61 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.40-5.20 (m, 2H), 4.80 (br s, 2H), 4.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.91 (br s, 3H), 3.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 535.2 /537.2 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴).
실시예 12
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1 , 4-디히드로크로메노[4,3- c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산 (화합물 64)
Figure 112016052788786-pct00086
3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산은 3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산에 대하여 실시예 3에 기재된 절차에 따라, 단계 1에서의 메틸-3-아미노 벤조에이트 대신에 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트를 사용하여 생성하였다. MS (m/z): 567.2/569.1 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴); r.t.= 1.734.
실시예 13
3-((2-(8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1 , 4-디히드로크로메노[4,3- c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산 (화합물 65)
Figure 112016052788786-pct00087
단계 1
HATU (1.2 mmol)를 8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복실산 (I-4) (1.1 mmol), 후니그(Hunigs) 염기 (2.4 mmol) 및 DMF (5 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. DMF (3 ㎖) 중의 메틸 4-플루오로-3-((2-((3-플루오로벤질)아미노)에틸)아미노) 벤조에이트 (I-46) (1.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층이 분리되었으며, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세정한 후, MgSO4 위에서 건조시켰다. 물질을 크로마토그래피 (실리카, 0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의하여 정제하여 메틸 3-((2-(8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조에이트 (65-Int)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.61 - 7.29 (m, 2H), 7.23 - 6.86 (m, 8H), 6.20 - 5.89 (m, 1H), 5.45 - 4.65 (m, 4H), 4.14 - 3.95 (m, 4H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 2H).
단계 2
1N KOH (4 mmol, 5 equiv.)를 THF (4 ㎖) 및 MeOH (2 ㎖) 중의 메틸 3-((2-(8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조에이트 (65-Int) (0.80 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 잔류물을 물로 희석하였다. 수용액을 아세트산으로 산성화하여 (pH ~5) 표제 화합물을 백색 침전물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.61 - 6.76 (m, 10H), 6.21 - 5.77 (m, 1H), 5.46 - 3.94 (m, 9H), 3.56 - 3.38 (m, 2H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z): 537.2 (M+H)+.
하기 화합물은 실시예 13에 기재된 절차에 따라 적절한 중간체를 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00088
Figure 112016052788786-pct00089
실시예 14
4-((N- 벤질 -8- 클로로 -1- 메틸 -1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 -3- 카르복스아미도 )메틸)벤조산 (화합물 75)
Figure 112016052788786-pct00090
단계 1
HATU (43.1 mmol) (오크우드(Oakwood))를 DMF (300 ㎖) 중의 8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복실산 (I-4) (39 mmol) 및 DIEA (15 ㎖) (알드리치)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 메틸 4-((벤질아미노)메틸)벤조에이트 (I-23) (39 mmol)를 오일로서 순수 상태로 첨가한 후, DMF (20 ㎖)로 헹구고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, H2O (~200 ㎖)로 헹구었다. 고체를 DCM (~300 ㎖) 중에 용해시키고, NaHCO3 (sat.), H2O로 세정하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 헹굼과 함께 순수 상태로 로딩함, 10-100% EtOAc/헥산)에 의하여 정제하고, 용매의 제거 후 오일을 얻었다. 오일을 EtOH (~100 ㎖) 중에 현탁시키고, 혼합물을 교반하면서 환류 가열하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 저온의 EtOH (~50 ㎖)로 헹구었다. 여과액을 농축 (흡인기)시키고, 결정화를 반복하여 메틸 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조에이트를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 8H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 5.48 - 5.41 (m, 2H), 5.30 - 5.21 (m, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 3.85 (s, 3H). MS (m/z): 502.0 /504.0 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴).
단계 2
1.0 M 수산화칼륨 (53 mmol)을 THF (56 ㎖) 및 메탄올 (14 ㎖) 중의 메틸 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조에이트 (17.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거 (흡인기)하였다. 미정제 잔류물을 물로 희석하고, 수용액을 아세트산으로 산성화 (pH ~6까지)시켜 침전물을 얻었다. 침전물을 진공 여과에 의하여 수집하고, 밤새 고 진공 하에서 건조시켰다. 고체를 수집하고, EtOH (125 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 저온의 EtOH (~75 ㎖)로 헹구고, 밤새 고 진공 하에서 건조시켜 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 7.12 - 6.97(m, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 2H), 5.28 - 5.21 (m, 2H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 3H). 회전이성질체의 혼합물. MS (m/z) 488.2/490.2 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴).
메탄올 (400 ㎖)을 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산 (8.20 mmol) 및 TRIS (8.20 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 70℃로 0.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 ㎖) 중에서 음파 처리하고, 다시 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 진공 펌프 하에서 밤새 건조시켰다. 고체 잔류물을 아세토니트릴 및 메탄올의 4:1 혼합물 (5 ㎖) 중에서 슬러리로 만들어 미정제 물질을 결정화시켰다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하여 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산 TRIS 염을 백색 침전물로서 얻었다. 융점 (195.6℃). 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.78 - 7.64 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 8H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 3H), 3.39 (s, 7H).
한 실시양태에서, 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산 (30.6 mmol)을 150 ㎖ 아세톤에 첨가하여 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액에 75 ㎖ 메글루민 (34 mmol) 물 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 실온에서 12 시간 동안 교반하여 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산 메글루민 일수화물 염을 백색 고체로서 얻고, 이를 DSC에 의하여 측정된 바와 같이 약 71℃에서 탈수시켰다.
또 다른 실시양태에서, 80℃에서 0% 상대 습도에서 오븐에서 30 분 동안 메글루민 일수화물 염을 추가로 가열하여 167.5℃의 융점 (Tm 개시)을 갖는 백색 결정질 고체를 얻었다. 대안으로, 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산 메글루민 일수화물 염 (0.1 mmol)을 1 ㎖ 1:1 (v/v) 아세톤/물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1 주 동안 평형화시켜 백색 고체를 얻고, 이를 DSC에 의하여 측정된 바와 같이 약 61℃에서 탈수시켰다.
또 다른 실시양태에서, 메탄올 (100 ㎖)을 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산 (4.1 mmol) 및 메글루민 염기 (4.1 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 24 시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켜 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산 메글루민 염을 백색 고체로서 얻었다. 융점 (180.6℃).
하기 화합물은 실시예 14에 기재된 절차에 따라 적절한 중간체를 사용하여 생성하였다.
Figure 112016052788786-pct00091
Figure 112016052788786-pct00092
Figure 112016052788786-pct00093
Figure 112016052788786-pct00094
Figure 112016052788786-pct00095
실시예 15
4-플루오로-3- (( 2-(8-플루오로-N- ( 3-플루오로벤질 )- 1-메틸-1 ,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산 (화합물 100)
Figure 112016052788786-pct00096
단계 1
HATU (1.2 mmol)를 8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복실산 (I-5) (1.1 mmol), 후니그 염기 (2.4 mmol) 및 DMF (5 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. DMF (3 ㎖) 중의 메틸 4-플루오로-3-((2-((3-플루오로벤질)아미노)에틸)아미노)벤조에이트 (I-46) (1.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층이 분리되었으며, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세정하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세정한 후, MgSO4 위에서 건조시켰다. 물질을 크로마토그래피 (실리카, 0-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의하여 정제하여 메틸 4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조에이트 (100-Int)를 얻었다.
단계 2
1N KOH (4 mmol, 5 equiv.)를 THF (4 ㎖) 및 MeOH (2 ㎖) 중의 메틸 4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조에이트 (100-Int) (0.80 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 잔류물을 물로 희석하였다. 수용액을 아세트산으로 산성화 (pH ~5)시켜 4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산을 백색 침전물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.61 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 6.82 (m, 9H), 6.11 - 5.81 (m, 1H), 5.43 - 4.70 (m, 4H), 4.15 - 3.94 (m, 4H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H). MS (m/z): 537.2 (M+H)+; r.t.=1.618; 0.50, C28H22F3N4O*0.52 H2O에 대한 원소 분석: 이론치: C, 61.65; H, 4.43; N, 10.45); 실측치: C:61.75; H:4.21; N:10.31.
4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산 (7.5 mmol)을 MeOH (400 ㎖) 중의 TRIS (7.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 미정제 물질을 디클로로메탄과 함께 공비시켰다 (2회). 생성된 유리질 고체를 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 중에서 슬러리로 만들었다. 슬러리를 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의하여 수집하여 4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산 TRIS 염을 고체로서 얻었다. 융점 (160℃). 1H NMR (600 MHz, DMSO): δ 7.62 - 6.70 (m, 10H), 5-90-5.80 (m, 1H), 5.45 - 5.15 (m, 2H), 4.75-4.55 (m, 2H), 4.16 - 3.5 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 13H). C32H34F3N5O7*1.3 H2O에 대한 원소 분석: 이론치: C, 56.36; H, 5.42; N, 10.27 *1 H2O 실측치: C, 56.25; H, 5.29; N, 10.32.
탈이온수 (3 ㎖) 중의 L-아르기닌 (0.20 mmol)의 용액을 MeOH (12 ㎖) 중의 4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산 (0.20 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 고체 잔류물을 아세토니트릴 (5 ㎖) 중에서 슬러리로 만들어서 미정제 물질을 결정화시켰다. 혼합물을 실온에서 추가의 24 시간 동안 교반하여 4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산 L-아르기닌 염을 백색 침전물로서 얻었다. 융점 (161℃).
실시예 16
3-((2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1 , 4-디히드로크로메노[4,3- c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산 (화합물 101)
Figure 112016052788786-pct00097
3-((2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산은 실시예 13에 기재된 절차에 따라 적절한 중간체를 사용하여 생성하였다. MS (m/z): 553.2 /555.2 (M+H)+ (염소 동위원소 패턴); r.t.=1.871.
생물학적 검정
인간 GST - FXR LBD 보조-활성화인자 상호작용 검정
FXR HTRF 검정은 FXR와 보조 활성화인자 단백질 (SRC1) 사이의 상호작용을 측정하는 생화학적 검정이다. 보조 활성화인자 단백질과의 리간드-유도된 상호작용은 FXR에 의한 전사 활성화에서 중요한 단계이다. 따라서, 이는 테스트 화합물의 FXR 효능제 활성을 측정하기 위해 설계된 검정법이다.
글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST) 정제된 단백질에 융합된 재조합 인간 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 리간드 결합 도메인 (아미노산 193-472) (GST-FXR LBD)을 구입하였다 (인비트로겐(Invitrogen)). GST-FXR LBD와, 스테로이드 수용체 보조 활성화인자-1 (SRC-1)로부터 유도된 펩티드 사이의 리간드-의존성 상호작용을 형광 공명 에너지 전달 (FRET)에 의하여 모니터링하였다. GST-FXR LBD를 검정 완충액 (50 mM 트리스·HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM TCEP 및 0.2% 소 혈청 알부멘) 중의 비오틴-표지된 SRC-1 펩티드 (서열: 비오틴-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEG-SPS-CONH2, 어메리칸 펩티드(American Peptide))와 혼합하여, 384 블랙 프록시(Proxi) 평판 (그라이너 바이오-온(Greiner Bio-One)) 중에서 배양하였다. 테스트 화합물 (DMSO 용액 중) 및 검출 시약 (항-GST-크립테이트 표지된 항체 및 스트렙타비딘-XL665 콘쥬게이트; 시스바이오(CisBio))을, 50 mM KF를 함유하는 검정 완충액 중에 첨가하였다. 평판을 실온에서 암실에서 2.5 시간 동안 배양한 후, 인비젼(Envision) (퍼킨엘머(PerkinElmer))으로 665 ㎚ 및 590 ㎚에서 읽었다. HTRF 검정 결과는 665 ㎚/590 ㎚ 비 (비=(A665 ㎚ / A590 ㎚)×104)로부터 계산하고, 델타 F%=(비샘플-비음성)/비음성×100으로 나타냈다.
음성 대조군 (스트렙타비딘-XL665 없음)을 각각의 검정에 대해 실시하였고, 이는 배경 형광을 나타낸다. 참조 FXR 효능제, (E)-3-(2-클로로-4-((3-(2,6-디클로로페닐)-5-이소프로필이속사졸-4-일)메톡시)스티릴)벤조산 (화합물 GW4064)을 각각의 실험에서 양성 대조군으로서 포함시켰다. 각각의 테스트 화합물의 효능을 GW4064의 것과 비교하였다. 각각의 농도에서, 테스트 화합물의 상대적 활성은 반응율 (%)=(R샘플-RDMSO)/(R양성-RDMSO)로서 나타냈으며, 여기서 R샘플은 테스트 화합물에 대한 HTRF 반응 (델타 F%로 나타냄)이며, R양성은 포화 농도에서 GW4064에 대한 최대 반응이며, RDMSO는 DMSO 대조군에 대한 반응이다. EC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))을 사용하여 비선형 회귀 곡선 핏팅 (log(효능제) vs. 반응 - 가변 기울기 (4 파라미터))을 사용하여 계산하였다.
하기 표 1은 인간 GST-FXR LBD 보조-활성화인자 상호작용 검정에서 본 발명의 화합물에 대한 EC50 값을 요약한다.
<표 1>
Figure 112016052788786-pct00098
Figure 112016052788786-pct00099
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 그의 다양한 변형예 또는 수정예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 시사될 것이며, 본원의 정신 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범주내에 포함시키고자 하는 것으로 이해하여야 한다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적에 대하여 참조로 포함된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112021064930335-pct00100

    상기 식에서,
    R0은 고리 A 또는 C1-6 알킬렌이며; 여기서 고리 A는 아릴; 1-3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴; 또는 C3-7 시클로알킬이고; 상기 고리 A는 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 치환되며;
    고리 B는 아릴; 1-3개의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-10 원 헤테로아릴; 또는 C3-7 시클로알킬이며; 상기 고리 B는 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
    X는 -(CR4R5)-이며;
    Y는 -O-, -(CR4R5)- 또는 *-O(CR4R5)-이며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -CR3- 또는 -N-이며;
    L1은 *1-(CR4R5)1-2-이며, 여기서 "*1"는 N으로의 L1의 결합점을 나타내며;
    L2는 *2-(CR4R5)1-2-, *2-(CR4R5)-C(O)-NR-, *2-(CR4R5)2-O-, *2-(CR4R5)2-NR- 또는 *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)-이고; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
    L3은 -C(O)-이며;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 할로-치환된 C1-6 알킬이며;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
    R, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112021064930335-pct00101

    상기 식에서,
    R0은 고리 A 또는 C1-6 알킬렌이며; 여기서 고리 A는 페닐렌, 피리딜렌 또는 시클로프로필렌이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
    고리 B는 페닐, 피리딜, 1H-인돌릴 및 C3-7 시클로알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
    X는 -(CR4R5)-이며;
    Y는 -O-, -(CR4R5)- 또는 *-O(CR4R5)-이며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 -CR3- 또는 -N-이며;
    L1은 *1-(CR4R5)1-2-이며, 여기서 "*1"은 N으로의 L1의 결합점을 나타내며;
    L2는 *2-(CR4R5)1-2-, *2-(CR4R5)-C(O)-NR-, *2-(CR4R5)2-O-, *2-(CR4R5)2-NR- 또는 *2-(CR4R5)-C(O)-NR-(CR4R5)-이며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
    각각의 R2는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 할로-치환된 C1-6 알킬이며;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
    R, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  3. 제2항에 있어서, R0이 *3-CH2C(CH3)2-, *3-CH2CH(CH3)- 및 *3-시클로프로판-1,1-디일로부터 선택되며, 여기서 "*3"은 L2로의 R0의 결합점을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 III>
    Figure 112021064930335-pct00102

    상기 식에서,
    고리 A는 페닐렌 또는 피리딜렌이며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
    고리 B는 페닐, 피리딜, 1H-인돌릴 및 시클로펜틸로부터 선택되며, 이들 각각은 비치환되거나 또는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환되며;
    L1은 -(CR4R5)-이며;
    L2는 -(CH2)-, *2-CH2C(O)NH-, *2-CH(CH3)C(O)NH-, *2-CH2C(O)NHCH2-, *2-(CH2)2O- 및 *2-(CH2)2NH-로부터 선택되며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
    X는 CH2이며;
    Y는 -O-, -CH2-, -C(CH3)2- 및 *-O-CH2-로부터 선택되며, 여기서 "*"는 Z 고리 원자를 함유하는 고리로의 Y의 결합점을 나타내며;
    Z1은 CR3 또는 N이며;
    Z2는 CR3이며;
    Z3은 CR3이며;
    Z4는 CR3 또는 N이며;
    각각의 R2는 할로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이며;
    각각의 R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  5. 제2항에 있어서, L2가 -(CH2)-, *2-CH2C(O)NH-, *2-(CH2)2O- 및 *2-(CH2)2NH-로부터 선택되며; 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 플루오로 또는 메틸인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제2항에 있어서,
    Z1이 CH, CF, CCH3 및 N으로부터 선택되며;
    Z2가 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며;
    Z3이 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며;
    Z4가 CH 또는 N인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112019109291860-pct00103

    상기 식에서,
    각각의 페닐 고리는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환되며, 여기서 R2는 플루오로 또는 메틸이며;
    L2는 -CH2-, *2-CH2CH2NH-, *2-CH2CH2O- 및 *2-CH2C(O)NH-이며, 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
    Z2는 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며;
    Z3은 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택된다.
  10. 제1항에 있어서,
    4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(8-클로로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
    4-플루오로-3-(2-(1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(N-(2-플루오로벤질)-1,8-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(N-(2-플루오로벤질)-1,6-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(7-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(7-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(6,8-디플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1,7-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1,6-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(8-클로로-6-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    4-플루오로-3-(2-(N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(7,8-디플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
    3-(2-(7,8-디플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
    3-(2-(N-벤질-7,8-디플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
    4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    4-플루오로-3-(2-(N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴놀린-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    4-플루오로-3-(2-(N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-피라졸로[3,4-f]퀴놀린-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    (S)-4-플루오로-3-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)프로판아미도)벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[g]인다졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(8-클로로-7-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    4-플루오로-3-(2-(N-(3-플루오로벤질)-1,5,5-트리메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[g]인다졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    4-플루오로-3-(2-(N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
    3-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
    3-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(N-벤질-8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
    3-(2-(N-벤질-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
    3-(2-(9-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[2,3]옥세피노[4,5-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(시클로펜틸메틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(시클로펜틸메틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-5-플루오로벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-메틸벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-2-메틸프로판산;
    3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-2,2-디메틸프로판산;
    1-((2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)메틸)시클로프로판카르복실산;
    4-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조산;
    4-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조산;
    N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-메틸벤조산;
    4-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3,5-디메틸벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-4-플루오로벤조산;
    4-(2-(8-클로로-N-(시클로펜틸메틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3,5-디메틸벤조산;
    4-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3,5-디플루오로벤조산;
    4-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-(트리플루오로메틸)벤조산;
    4-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3,5-디플루오로벤조산;
    3,5-디플루오로-4-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조산;
    4-(2-(N-벤질-8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3,5-디플루오로벤조산;
    4-(2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
    4-(2-(N-벤질-8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
    4-(2-(N-벤질-7,8-디플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
    3-플루오로-4-(2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조산;
    4-(2-(7,8-디플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
    4-(2-(8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
    3-플루오로-4-(2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)벤조산;
    4-(2-(7,8-디플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에톡시)-3-플루오로벤조산;
    3-((2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산;
    3-(2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)아세트아미도)-4-플루오로벤조산;
    3-((2-(8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
    3-((2-(8-클로로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
    4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산;
    3-((2-(7,8-디플루오로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
    4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산;
    4-플루오로-3-((2-(N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산;
    3-((2-(N-벤질-8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
    3-((2-(N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
    3-((2-(7,8-디플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
    3-((2-(N-벤질-7,8-디플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산;
    4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조산;
    4-((8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    4-((8-클로로-N-(3,5-디플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    4-((N-벤질-8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조산;
    4-((8-클로로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    4-((8-클로로-N-(2,3-디플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    4-((8-클로로-N-(3-플루오로-5-메틸벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    4-((N-(3,5-디플루오로벤질)-8-플루오로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    4-((8-클로로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조산;
    3-플루오로-4-((8-플루오로-1-메틸-N-(3-메틸벤질)-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    4-((N-((1H-인돌-5-일)메틸)-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    5-((8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)피콜린산;
    4-((8-클로로-N-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    4-((8-클로로-N-((5-클로로피리딘-3-일)메틸)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    4-((8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-2-플루오로벤조산;
    4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-2-플루오로벤조산;
    N-벤질-N-(4-카르바모일벤질)-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미드;
    4-((8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    4-((8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조산;
    3-플루오로-4-((8-플루오로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    4-((8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산;
    4-((8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-3-플루오로벤조산;
    4-((8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-2-플루오로벤조산;
    6-((8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)니코틴산;
    5-((8-클로로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)-6-메틸피콜린산;
    4-플루오로-3-((2-(8-플루오로-N-(3-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)벤조산; 및
    3-((2-(8-클로로-N-(2-플루오로벤질)-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)에틸)아미노)-4-플루오로벤조산
    으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산 TRIS 염인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산 메글루민 일수화물 염인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 4-((N-벤질-8-클로로-1-메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸-3-카르복스아미도)메틸)벤조산 메글루민 염인 화합물.
  15. 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure 112019109291860-pct00104

    상기 식에서,
    각각의 페닐 고리는 독립적으로 R2에 의해 나타내어지는 1-2개의 치환기에 의해 임의로 추가로 치환되며, 여기서 R2는 플루오로 또는 메틸이며;
    L2는 -CH2-, *2-CH2CH2NH-, *2-CH2CH2O- 및 *2-CH2C(O)NH-로부터 선택되며, 여기서 "*2"는 N으로의 L2의 결합점을 나타내며;
    Z2는 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며;
    Z3은 CH, CF, CCl 및 CCH3으로부터 선택되며;
    R6은 C1-6 알킬이다.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, FXR에 의하여 매개된 병태의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물로서, 상기 FXR에 의하여 매개된 병태가 간내 담즙정체, 에스트로겐-유발 담즙정체, 약물-유발 담즙정체, 임신 중 담즙정체, 비경구 영양-관련 담즙정체, 진행성 가족성 담즙정체 (PFIC), 알라질 증후군, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염, 담관감소증 간 이식 거부, 간 이식 관련 이식편 대 숙주 질환, 낭포성 섬유증 간 질환, 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD), 비알콜성 지방간염 (NASH), 알콜성 간 질환 및 비경구 영양-관련 간 질환으로부터 선택된 간 질환; 또는 담즙산 흡수장애, 담즙 역류성 위염 및 염증성 장 질환으로부터 선택된 위장관 질환인 제약 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, FXR에 의하여 매개된 병태의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물로서, 상기 FXR에 의하여 매개된 병태가 담즙산 흡수장애, 담즙 역류성 위염 및 염증성 장 질환으로부터 선택된 위장관 질환인 제약 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 FXR에 의하여 매개된 병태가 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD) 또는 비알콜성 지방간염 (NASH)인 제약 조성물.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 당뇨병성 신병증의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
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