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KR102348190B1 - 테트라하이드로피라닐메틸기를 갖는 피리돈 유도체 - Google Patents

테트라하이드로피라닐메틸기를 갖는 피리돈 유도체 Download PDF

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KR102348190B1
KR102348190B1 KR1020177000534A KR20177000534A KR102348190B1 KR 102348190 B1 KR102348190 B1 KR 102348190B1 KR 1020177000534 A KR1020177000534 A KR 1020177000534A KR 20177000534 A KR20177000534 A KR 20177000534A KR 102348190 B1 KR102348190 B1 KR 102348190B1
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다카시 스즈키
미호 하야카와
마사히로 오타
도모하루 츠카다
가츠히로 고바야시
요스케 안도
다케시 짐보
고이치 나카무라
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

Axl 을 저해하고, Axl 의 기능 항진을 원인으로 하는 질환의 치료, Axl 의 기능 항진과 관련된 질환의 치료, 및/또는 Axl 의 기능 항진을 수반하는 질환의 치료에 유용한 신규 화합물 혹은 그 염, 또는 그들의 결정을 제공하는 것.
[해결 수단] 각종 치환기를 갖는 하기 식 (Ⅰ) 로 나타내는 테트라하이드로피라닐메틸기를 갖는 피리돈 유도체 혹은 그 염, 또는 그들의 결정을 제공한다 (여기서, 식 (Ⅰ) 중의 R1, R2, R3, R4, R5, W, X, Y, Z 는 각각 명세서 중의 정의와 동의이다).

Description

테트라하이드로피라닐메틸기를 갖는 피리돈 유도체{PYRIDONE DERIVATIVE HAVING TETRAHYDROPYRANYLMETHYL GROUP}
본 발명은, Axl 저해 활성을 갖는 화합물 또는 그 염에 관한 것이다.
Axl 은, 성장 정지 특이적 유전자 6 (Gas6) 단백질을 리간드로 하는 Tyro3-Axl-Mer(TAM) 리셉터 티로신 키나아제 패밀리에 속하는 리셉터형 티로신 키나아제이고, 당초는 만성 골수성 백혈병에 있어서의 형질 전환 유전자로서 동정되었다 (비특허문헌 1).
Gas6/Axl 시그널 전달계는, 세포 생존 (cell survival), 세포 분열, 자식 작용 (autophagy), 세포 이동 (migration), 혈관 신생, 혈소판 응집, NK 세포 분화 등, 다양한 세포성 응답을 조절하고 있는 것이 보고되어 있고 (비특허문헌 2), 원발 결장암 (비특허문헌 3), 위암 (비특허문헌 4), 식도암 (비특허문헌 5), 멜라노마 (비특허문헌 6), 난소암 (비특허문헌 7), 신장암 (비특허문헌 8), 자궁내막암 (비특허문헌 9), 갑상선암 (비특허문헌 10) 등의 암조직에 있어서의 과잉 발현도 다수 보고되어 있다. 또, Axl 의 존재는, 폐암에 있어서의 림프절 상태 및 스테이지 그리고 유방암에 있어서의 ER 발현과 많이 관계하고 있는 것도 나타나 있다 (비특허문헌 11).
또한, Axl 은, 면역 (비특허문헌 12), 혈소판 기능 (비특허문헌 13), 정자 형성 (비특허문헌 14), 혈관 석회화 (비특허문헌 15), 트롬빈 유도 혈관 평활근 세포 (VSMC) 증식 (비특허문헌 16), 및 여러 가지 신장 질환, 예를 들어 급성 및 만성 사구체 신염, 당뇨병성 신증 및 만성 동종 이식 거절 반응 (비특허문헌 17) 에 있어서 역할을 갖는 것도 나타나 있고, Axl 저해제는, 암 (암종, 육종 등의 고형 종양 및 백혈병 및 림프성 악성 질환을 포함한다) 뿐만 아니라, 혈관 질환 (혈전증, 아테롬성 동맥경화증 및 재협착을 포함하지만 그것들에 한정되는 것은 아니다), 신장 질환 (급성 및 만성 사구체 신염, 당뇨병성 신증 및 이식 거절 반응을 포함하지만 그것들에 한정되는 것은 아니다), 및 무질서한 혈관 형성이 중대한 질환 (당뇨병성 망막증, 망막증, 건선, 관절 류머티즘, 죽종, 카포지 육종 및 혈관종을 포함하지만 그것들에 한정되는 것은 아니다) 등, 다수의 질환의 치료에 유익하게 되는 것이 기대되고 있다.
한편으로, Axl 이 속하는 TAM 리셉터 티로신 키나아제 패밀리의 일원인 Mer 에 대해서는, 그 호모 접합의 돌연변이에 의해 상염색체 열성 색소성 망막염이 일어나는 것이 보고되어 있고 (비특허문헌 24), 나아가서는 Mer 의 어느 종의 돌연변이가 소아기 발증 rodcone 디스트로피와 관련하고 있는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 25).
Axl 을 저해하는 화합물로는, 술폰아미드 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 3), 피롤로피리미딘 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 4, 특허문헌 5), 피리딘 및 피라진 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 6), 피라진 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 7), 피라지닐벤즈이미다졸 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 8), 인돌리논 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 9), 트리아졸로피리딘 및 트리아졸로피리미딘 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 10), 이미다졸 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 11), 트리아졸 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 12, 특허문헌 13, 특허문헌 14, 특허문헌 15, 특허문헌 16, 특허문헌 17, 특허문헌 20, 특허문헌 24, 특허문헌 25, 특허문헌 26, 특허문헌 27, 특허문헌 28), 피리미딘디아민 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 18), 피리미딘 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 19, 비특허문헌 18, 비특허문헌 22), 퀴놀리닐옥시페닐술폰아미드 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 21), 퀴놀린 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 22, 특허문헌 30, 비특허문헌 21), 피리딘 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 23, 특허문헌 33, 비특허문헌 19), 우레아 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 29), 2,4-디 치환 아릴아미드 구조를 갖는 화합물 (비특허문헌 20), 세코스테로이드 구조를 갖는 화합물 (비특허문헌 23), 2 고리성 피리미딘 구조를 갖는 화합물 (특허문헌 31, 특허문헌 32, 특허문헌 34) 등이 보고되어 있다.
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본 발명은, Axl 에 대한 저해 특이성이 높고, 보다 안전성이 높은 Axl 저해 화합물을 제공하는 것이다. 또, 본 발명은, Axl 저해 화합물을 함유하는, Axl 의 기능 항진을 원인으로 하는 질환의 치료제, Axl 의 기능 항진과 관련된 질환의 치료제, 및/또는 Axl 의 기능 항진을 수반하는 질환의 치료제, 예를 들어 항암제를 제공하는 것이다.
상기 특허문헌 33 의 실시예 9 의 화합물 (이하, 화합물 A (Compound A)) 은 높은 Axl 저해 활성을 갖지만, 마우스 장기간 투여 시험에 있어서 불가역의 망막 광 수용체 변성을 일으키는 것이 확인되었다. Axl 과 동일한 TAM 패밀리의 일원인 Mer 에 대해, 그 비활화와 망막 세포 변성의 관련성이 보고되어 있는 점, 및 특허문헌 33 의 실시예 9 의 화합물이 Mer 에 대해서도 저해 활성을 갖는 점을 감안하여, 본 발명자는 당해 화합물의 Mer 저해가 망막 독성으로 연결된다고 생각하였다.
본 발명자는, 예의 검토한 결과, 하기 일반식 (I) 로 나타내는 구조를 갖는 화합물 또는 그 염이, Axl 저해 특이성이 높고, Mer 에 대한 저해 활성이 낮은 것을 알아내고, 나아가서는 마우스 장기간 투여 시험에 있어서도 망막 독성을 야기하지 않는 것을 알아냈다.
즉, 본 발명은 다음의 [1] 내지 [71] 에 관한 것이다.
[1] 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure 112020014969432-pct00289

[식 (I) 중,
W, X, Y 는, 각각 독립적으로 질소 원자, C-H, C-F 또는 C-Cl 을 나타내고,
Z 는, 질소 원자, C-H, C-F, C-Cl 또는 C-C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
R1 은, 하기 식 (II-1) 또는 (II-2)
[화학식 2]
Figure 112020014969432-pct00290

(식 (II-1) 중,
Q 는, 질소 원자, C-H 또는 C-F 를 나타내고,
T 는, 질소 원자 또는 C-H 를 나타내고,
U 는, 질소 원자 또는 C-H 를 나타내고,
R6 은, 할로겐 원자, C1 ~ C6 알킬기, C3 ~ C6 시클로알킬기, 시아노기 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고,
식 (II-2) 중,
V 는, 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고,
R7 은, C1 ~ C6 알킬기를 나타낸다.) 를 나타내고,
R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ~ C6 알킬기, C1 ~ C6 알콕시기 또는 시아노기를 나타내고,
R3 은, 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
R4 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
R5 는, 수소 원자 또는 하기 식 (III-1), (III-2), (III-3) 혹은 (III-4)
[화학식 3]
Figure 112020014969432-pct00291

(식 (III-1) 중,
R8 및 R12 는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고,
R9 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
R10 은, 수소 원자, 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ~ C6 알킬기 또는 C1 ~ C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
R11 은, 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알콕시기 또는 중수소로 치환된 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
식 (III-2) 중,
R13 은, 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ~ C6 알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
식 (III-3) 중,
R14 는, 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
R15 는, 수소 원자, C1 ~ C6 알킬기 또는 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
R16 은, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
식 (III-4) 중,
R17 은, C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
R18 은, C1 ~ C6 알콕시기를 나타낸다.) 를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[2] 하기 식
[화학식 4]
Figure 112020014969432-pct00292

으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[3] 하기 식
[화학식 5]
Figure 112020014969432-pct00293

으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[4] 하기 식
[화학식 6]
Figure 112020014969432-pct00294

으로 나타내는 N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[5] 하기 식
[화학식 7]
Figure 112020014969432-pct00295

으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[6] 하기 식
[화학식 8]
Figure 112020014969432-pct00296

으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[7] 하기 식
[화학식 9]
Figure 112020014969432-pct00297

으로 나타내는 N-{4-[2-아미노-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]-3-플루오로페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[8] 하기 식
[화학식 10]
Figure 112020014969432-pct00298

으로 나타내는 N-(4-{2-아미노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[9] 하기 식
[화학식 11]
Figure 112020014969432-pct00299

으로 나타내는 N-[6-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)피리다진-3-일]-5-(5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[10] 하기 식
[화학식 12]
Figure 112020014969432-pct00300

으로 나타내는 N-[6-(2-아미노-5-{3-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}피리딘-3-일)피리다진-3-일]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[11] [2] 에 기재된 화합물의 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염.
[12] [4] 에 기재된 화합물의 메탄술폰산염.
[13] [5] 에 기재된 화합물의 메탄술폰산염, 인산염, 나프탈렌-1,5-디술폰산염 또는 황산염.
[14] [5] 에 기재된 화합물의 황산염.
[15] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.74, 7.56, 8.96, 11.38, 12.36, 14.78, 15.60, 16.16, 18.70 및 24.10 에 특징적 피크를 나타내는 [11] 에 기재된 메탄술폰산염의 결정.
[16] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.84, 7.72, 9.40, 11.62, 14.92, 15.48, 16.70, 18.88, 19.32 및 24.40 에 특징적 피크를 나타내는 [11] 에 기재된 브롬화수소산염의 결정.
[17] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.82, 7.66, 9.28, 9.52, 11.54, 15.26, 15.54, 16.62, 19.24 및 24.56 에 특징적 피크를 나타내는 [11] 항에 기재된 질산염의 결정.
[18] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.74, 7.56, 8.92, 9.58, 11.36, 12.38, 14.68, 15.64, 16.06 및 24.38 에 특징적 피크를 나타내는 [11] 에 기재된 황산염의 결정.
[19] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.74, 7.56, 8.80, 9.56, 11.34, 14.56, 15.74, 23.68, 24.34 및 24.68 에 특징적 피크를 나타내는 [11] 에 기재된 인산염의 결정.
[20] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 6.72, 7.90, 12.02, 13.40, 16.90, 17.88, 19.00, 19.80, 21.26 및 24.18 에 특징적 피크를 나타내는 [11] 에 기재된 에탄술폰산염의 결정.
[21] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 9.22, 10.60, 10.82, 11.10, 13.40, 15.78, 17.50, 18.66, 21.02 및 26.10 에 특징적 피크를 나타내는 [11] 에 기재된 벤젠술폰산염의 결정.
[22] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 4.18, 5.12, 13.44, 14.98, 16.96, 17.44, 18.92, 19.72, 20.16 및 23.04 에 특징적 피크를 나타내는 [11] 에 기재된 p-톨루엔술폰산염의 결정.
[23] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 4.28, 8.42, 8.64, 10.54, 12.72, 13.48, 15.90, 17.00, 17.46 및 21.26 에 특징적 피크를 나타내는 [13] 에 기재된 인산염의 결정.
[24] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.66, 6.42, 7.32, 9.76, 11.00, 12.88, 18.42, 19.62, 20.54 및 24.22 에 특징적 피크를 나타내는 [13] 에 기재된 황산염의 결정.
[25] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.64, 6.40, 7.32, 9.76, 17.38, 18.42, 19.64, 20.56, 22.90 및 24.20 에 특징적 피크를 나타내는 [13] 에 기재된 황산염의 결정.
[26] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.64, 6.40, 7.30, 9.76, 17.34, 18.38, 19.34, 20.56, 21.52 및 22.94 에 특징적 피크를 나타내는 [13] 에 기재된 황산염의 결정.
[27] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.62, 6.38, 7.28, 9.74, 17.30, 18.36, 19.54, 20.52, 22.86 및 24.14 에 특징적 피크를 나타내는 [13] 에 기재된 황산염의 결정.
[28] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.64, 6.40, 7.30, 9.76, 12.86, 18.40, 19.62, 20.54, 22.92 및 24.20 에 특징적 피크를 나타내는 [13] 에 기재된 황산염의 결정.
[29] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.64, 6.36, 7.30, 18.36, 19.04, 19.42, 19.70, 20.12, 20.42 및 21.32 에 특징적 피크를 나타내는 [13] 에 기재된 황산염의 결정.
[30] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 5.62, 7.18, 9.22, 10.36, 15.56, 16.40 및 20.86 에 특징적 피크를 나타내는 [13] 에 기재된 황산염의 결정.
[31] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 6.14, 6.98, 11.24, 14.84, 17.48, 19.54, 20.94, 22.38, 23.20 및 24.70 에 특징적 피크를 나타내는 [13] 에 기재된 나프탈렌-1,5-디술폰산염의 결정.
[32] 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 9.24, 9.58, 14.00, 14.46, 16.70, 17.02, 18.22, 20.24, 21.64 및 25.52 에 특징적 피크를 나타내는 [13] 에 기재된 나프탈렌-1,5-디술폰산염의 결정.
[33] [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 Axl 저해제.
[34] [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 의약.
[35] [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 Axl 키나아제 기능 항진을 원인으로 하는 질환, Axl 키나아제 기능 항진과 관련된 질환, 및/또는 Axl 키나아제 기능 항진을 수반하는 질환의 치료를 위한 의약.
[36] [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 과잉 증식성 질환의 치료를 위한 의약.
[37] [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 암의 치료를 위한 의약.
[38] [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 암의 전이 예방을 위한 의약.
[39] [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 암의 약제 내성 해제를 위한 의약.
[40] [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 암의 약제 내성 획득 저해를 위한 의약.
[41] [37] 에 있어서,
암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
[42] [38] 에 있어서,
암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
[43] [39] 에 있어서,
암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
[44] [40] 에 있어서,
암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
[45] [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.
[46] [1] 내지 [10] 중 어느 한 항에 있어서, 의약 제조를 위해 사용되는, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[47] 일반식 (I)
[화학식 1-2]
Figure 112020014969432-pct00301

[식 (I) 중,
W, X, Y 는, 각각 독립적으로 질소 원자, C-H, C-F 또는 C-Cl 을 나타내고,
Z 는, 질소 원자, C-H, C-F, C-Cl 또는 C-C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
R1 은, 하기 식 (II-1) 또는 (II-2)
[화학식 2-2]
Figure 112020014969432-pct00302

(식 (II-1) 중,
Q 는, 질소 원자, C-H 또는 C-F 를 나타내고,
T 는, 질소 원자 또는 C-H 를 나타내고,
U 는, 질소 원자 또는 C-H 를 나타내고,
R6 은, 할로겐 원자, C1 ~ C6 알킬기, C3 ~ C6 시클로알킬기, 시아노기 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고,
식 (II-2) 중,
V 는, 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고,
R7 은, C1 ~ C6 알킬기를 나타낸다.) 를 나타내고,
R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ~ C6 알킬기, C1 ~ C6 알콕시기 또는 시아노기를 나타내고,
R3 은, 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
R4 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
R5 는, 수소 원자 또는 하기 식 (III-1), (III-2), (III-3) 혹은 (III-4)
[화학식 3-2]
Figure 112020014969432-pct00303

(식 (III-1) 중,
R8 및 R12 는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고,
R9 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
R10 은, 수소 원자, 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ~ C6 알킬기 또는 C1 ~ C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
R11 은, 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알콕시기 또는 중수소로 치환된 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
식 (III-2) 중,
R13 은, 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ~ C6 알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
식 (III-3) 중,
R14 는, 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
R15 는, 수소 원자, C1 ~ C6 알킬기 또는 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
R16 은, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
식 (III-4) 중,
R17 은, C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
R18 은, C1 ~ C6 알콕시기를 나타낸다.) 를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 티로신 키나아제 저해제가 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 의약.
[48] 하기 식
[화학식 4-2]
Figure 112020014969432-pct00304

으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 티로신 키나아제 저해제가 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 의약.
[49] 하기 식
[화학식 5-2]
Figure 112020014969432-pct00305

으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 티로신 키나아제 저해제가 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 의약.
[50]
하기 식
[화학식 6-2]
Figure 112020014969432-pct00306

으로 나타내는 N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 티로신 키나아제 저해제가 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 의약.
[51] 하기 식
[화학식 7-2]
Figure 112020014969432-pct00307

으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 티로신 키나아제 저해제가 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 의약.
[52] 하기 식
[화학식 8-2]
Figure 112020014969432-pct00308

으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 티로신 키나아제 저해제가 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 의약.
[53] 하기 식
[화학식 9-2]
Figure 112020014969432-pct00309

으로 나타내는 N-{4-[2-아미노-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]-3-플루오로페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 티로신 키나아제 저해제가 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 의약.
[54] 하기 식
[화학식 10-2]
Figure 112020014969432-pct00310

으로 나타내는 N-(4-{2-아미노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 티로신 키나아제 저해제가 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 의약.
[55] 하기 식
[화학식 11-2]
Figure 112020014969432-pct00311

으로 나타내는 N-[6-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)피리다진-3-일]-5-(5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 티로신 키나아제 저해제가 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 의약.
[56] 하기 식
[화학식 12-2]
Figure 112020014969432-pct00312

으로 나타내는 N-[6-(2-아미노-5-{3-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}피리딘-3-일)피리다진-3-일]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 티로신 키나아제 저해제가 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 의약.
[57] [48] 에 있어서,
약학적으로 허용되는 염이, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염인, 의약.
[58] [50] 에 있어서,
약학적으로 허용되는 염이 메탄술폰산염인, 의약.
[59] [51] 에 있어서,
약학적으로 허용되는 염이, 메탄술폰산염, 인산염, 나프탈렌-1,5-디술폰산염 또는 황산염인, 의약.
[60] [51] 에 있어서,
약학적으로 허용되는 염이 황산염인, 의약.
[61] [47] 에 있어서,
티로신 키나아제 저해제가 게피티닙 또는 에를로티닙인, 의약.
[62] [47] 내지 [61] 중 어느 한 항에 있어서,
Axl 키나아제 기능 항진을 원인으로 하는 질환, Axl 키나아제 기능 항진과 관련된 질환, 및/또는 Axl 키나아제 기능 항진을 수반하는 질환의 치료를 위한, 의약.
[63] [47] 내지 [61] 중 어느 한 항에 있어서,
과잉 증식성 질환의 치료를 위한, 의약.
[64] [47] 내지 [61] 중 어느 한 항에 있어서,
암의 약제 내성 획득 저해를 위한, 의약.
[65] [47] 내지 [61] 중 어느 한 항에 있어서,
암의 전이 예방을 위한, 의약.
[66] [47] 내지 [61] 중 어느 한 항에 있어서,
암의 약제 내성 해제를 위한, 의약.
[67] [47] 내지 [61] 중 어느 한 항에 있어서,
암의 치료를 위한, 의약.
[68] [64] 에 있어서,
암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
[69] [65] 에 있어서,
암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
[70] [66] 에 있어서,
암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
[71] [67] 에 있어서,
암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
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본 발명에 의해, Axl 저해 활성을 갖는, 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물이 제공된다. 이들 화합물은, Axl 기능 항진을 원인으로 하는 질환, Axl 기능 항진과 관련된 질환, 및/또는 Axl 기능 항진을 수반하는 질환의 치료제, 예를 들어 항암제로서 유용하다.
도 1 은, 실시예 130 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 2 는, 실시예 131 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 3 은, 실시예 132 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 4 는, 실시예 133 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 5 는, 실시예 134 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 6 은, 실시예 135 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 7 은, 실시예 136 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 8 은, 실시예 137 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 9 는, 실시예 138 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 10 은, 실시예 139 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 11 은, 실시예 140 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 12 는, 실시예 141 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 13 은, 실시예 142 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 14 는, 실시예 143 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 15 는, 실시예 144 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 16 은, 실시예 145 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 17 은, 실시예 146 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 18 은, 실시예 147 에서 얻어진 결정의 분말 X 선 회절도. 도면의 세로축은, 회절 강도 (Intensity) 를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.
도 19-1 은, EGFR 유전자 엑손 (exon) 19 에 결실 변이를 갖고 EGFR 저해약에 고감수성을 나타내는 HCC827 마우스 피하 이식 종양에 대한 엘로티닙 (erlotinib) 과 본원의 Axl 저해 화합물의 병용 효과를 나타낸 도면이다. 심볼 × 는 비이클 투여군 (1 일 3 회 투여 (Tid)), 심볼 백색 원은 화합물 B (Compound B) 황산염 수화물 50 ㎎/㎏ (1 일 2 회 투여 (bid)), 심볼 흑색 원은 엘로티닙 25 ㎎/㎏ (1 일 1 회 투여 (qd)), 심볼 흰색 삼각은 화합물 B 황산염 수화물 50 ㎎/㎏ (bid) ＋ 엘로티닙 25 ㎎/㎏ (qd) 을 나타낸다. 가로축은 투여 개시 후의 일수를 나타낸다. 세로축은 종양 직경으로부터 산출한 추정 종양 체적을 나타낸다.
도 19-2 는, 엘로티닙과 본원의 Axl 저해 화합물의 병용 시험에 있어서의 각 개체의 체중 변화율의 평균값을 나타내는 도면이다 (범례는 도 19-1 과 동일).
도 20-1 은, HCC827 마우스 피하 이식 종양에 대한 엘로티닙의 항종양 효과를 나타낸 도면이다. 심볼 × 는 비이클 (Vehicle) 투여군, 심볼 흰색 원은 엘로티닙 25 ㎎/㎏, 심볼 흑색 원은 엘로티닙 12.5 ㎎/㎏, 심볼 흰색 삼각은 엘로티닙 6.25 ㎎/㎏ 을 나타낸다. 가로축은 투여 개시 후의 일수를 나타낸다. 세로축은 종양 직경으로부터 산출한 추정 종양 체적을 나타낸다.
도 20-2 는, HCC827 마우스 피하 이식 종양에 있어서의 엘로티닙 투여 시의 Axl 단백질 발현량 변화를 나타내는 도면이다.
본 발명에 있어서, Axl 이란 Axl 유전자에 의해 코드되는 단백질을 말한다. 「Axl」은, 완전 길이의 Axl 유전자에 의해 코드되는 Axl 단백질 또는 Axl 유전자 변이체 (결손 변이체, 치환 변이체 또는 부가 변이체를 포함한다) 에 의해 코드되는 Axl 단백질 등을 포함한다. 본 발명에 있어서, 「Axl」이란 여러 가지 동물종 유래의 호모로그도 포함한다.
본 발명에 있어서, 「Axl 저해제」란 Axl 의 티로신 키나아제로서의 기능의 저해제를 말한다.
본 발명에 있어서, 용어 「종양」(tumor) 및 「암」(cancer) 은 교환 가능하게 사용된다. 또, 본 발명에 있어서, 종양 (tumor), 악성 종양 (malignant tumor), 암 (cancer), 악성 신생물 (malignant neoplasm), 암종 (carcinoma), 육종 (sarcoma) 등을 총칭하여 「종양」 또는 「암」이라고 표현하는 경우가 있다.
본 발명에 있어서,
「C1 ∼ C6 알킬기」란 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬, 분기 사슬의 알킬기를 의미한다. 「C1 ∼ C6 알킬기」로는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다.
「C1 ∼ C6 알콕시기」란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬, 분기 사슬의 알킬기를 갖는 알콕시기를 의미한다. 「C1 ∼ C6 알콕시기」로는, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 등을 들 수 있다.
「할로겐 원자」로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
「시클로알킬기」란, 특별히 언급되지 않는 이상 탄소수 3 ∼ 8 의 고리형 알킬기를 의미하고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
「헤테로시클로알킬기」란, 1 가의 포화 복소 고리기를 의미하고, 고리에 질소 원자를 갖는 포화 복소 고리기, 고리에 산소 원자를 갖는 포화 복소 고리기 등을 들 수 있고, 예를 들어 피롤리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 아제티딘, 모르폴린, 디옥산, 옥세탄, 테트라하이드로피란, 퀴누클리딘으로부터 유도되는 1 가의 기 등을 들 수 있다.
「시클로알케닐기」란, 상기 「시클로알킬기」에 1 개 이상의 이중 결합 등의 불포화 결합을 갖는 것을 들 수 있고, 예를 들어 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기 등을 들 수 있다.
「헤테로시클로알케닐기」란, 상기 「헤테로시클로알킬기」에 1 개 이상의 이중 결합 등의 불포화 결합을 갖는 것을 들 수 있고, 예를 들어 테트라하이드로피리디닐기, 디하이드로피라닐기를 들 수 있다. 이하에, 식 (I) 중의 각 치환기에 대해 설명한다.
하기 일반식 (I) 중,
[화학식 13]
Figure 112017002127756-pct00013
W, X, Y 는, 각각 독립적으로 질소 원자, C-H, C-F 또는 C-Cl 을 나타낸다.
Z 는, 질소 원자, C-H, C-F, C-C1 ∼ C6 알콕시기, C-C1 ∼ C6 알킬기 또는 C-Cl 을 나타낸다.
R1 은, 하기 식 (II-1) 또는 (II-2)
[화학식 14]
Figure 112017002127756-pct00014
(식 (II-1) 중, Q 는, 질소 원자, C-H 또는 C-F 를 나타내고, T 는, 질소 원자 또는 C-H 를 나타내며, U 는, 질소 원자 또는 C-H 를 나타내고, R6 은, 할로겐 원자, C1 ∼ C6 알킬기, C3 ∼ C6 시클로알킬기, 시아노기 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내며, 식 (II-2) 중, V 는, 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고, R7 은, C1 ∼ C6 알킬기를 나타낸다) 를 나타낸다.
R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ∼ C6 알킬기, C1 ∼ C6 알콕시기 또는 시아노기를 나타낸다. 여기서 C1 ∼ C6 알킬기로는, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기가 바람직하고, C1 ∼ C6 알콕시기로는, 메톡시기, 에톡시기가 바람직하다.
R3 은, 수소 원자 또는 C1 ∼ C6 알킬기를 나타내고, C1 ∼ C6 알킬기로는, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기가 바람직하다.
R4 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ C6 알킬기를 나타내고, R4 로는, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
R5 는, 수소 원자 또는 하기 식 (III-1), (III-2), (III-3) 혹은 (III-4)
[화학식 15]
Figure 112017002127756-pct00015
(식 (III-1) 중,
R8 및 R12 는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고,
R9 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ C6 알콕시기를 나타내며,
R10 은, 수소 원자, 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기 또는 C1 ∼ C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알콕시기를 나타내고,
R11 은, 수소 원자 또는 C1 ∼ C6 알콕시기 또는 중수소로 치환된 C1 ∼ C6 알콕시기를 나타내며,
식 (III-2) 중,
R13 은, 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
식 (III-3) 중,
R14 는, 수소 원자 또는 C1 ∼ C6 알킬기를 나타내고,
R15 는, 수소 원자, C1 ∼ C6 알킬기 또는 C1 ∼ C6 알콕시기를 나타내며,
R16 은, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
식 (III-4) 중,
R17 은, C1 ∼ C6 알콕시기를 나타내고,
R18 은, C1 ∼ C6 알콕시기를 나타낸다) 를 나타낸다.
R5 가, 식 (III-1) 로 나타내는 기인 경우, R10 에 있어서의 헤테로시클로알킬기는 디옥사닐기, 모르폴리노기, 피페라지닐기 또는 테트라하이드로피라닐기가 바람직하고, C1 ∼ C6 알킬기는 메톡시기 또는 에톡시기가 바람직하다. R11 에 있어서의 C1 ∼ C6 알콕시기는 메톡시기 또는 에톡시기가 바람직하다.
R5 가, 식 (III-2) 로 나타내는 기인 경우, R13 에 있어서의 헤테로시클로알킬기는 디옥사닐기, 모르폴리노기, 피페라지닐기 또는 테트라하이드로피라닐기가 바람직하고, R13 에 있어서의 C1 ∼ C6 알킬기는 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
또, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 다음에 나타내는 화합물의 어느 것 또는 그 약학적으로 허용되는 염인 것이 더 바람직하다.
하기 식
[화학식 16]
Figure 112017002127756-pct00016
으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드,
하기 식
[화학식 17]
Figure 112017002127756-pct00017
으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드,
하기 식
[화학식 18]
Figure 112017002127756-pct00018
으로 나타내는 N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드,
하기 식
[화학식 19]
Figure 112017002127756-pct00019
으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드,
하기 식
[화학식 20]
Figure 112017002127756-pct00020
으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드,
하기 식
[화학식 21]
Figure 112017002127756-pct00021
으로 나타내는 N-{4-[2-아미노-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]-3-플루오로페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드,
하기 식
[화학식 22]
Figure 112017002127756-pct00022
으로 나타내는 N-(4-{2-아미노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드,
하기 식
[화학식 23]
Figure 112017002127756-pct00023
으로 나타내는 N-[6-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)피리다진-3-일]-5-(5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드,
하기 식
[화학식 24]
Figure 112017002127756-pct00024
로 나타내는 N-[6-(2-아미노-5-{3-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}피리딘-3-일)피리다진-3-일]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물에는, 입체 이성체 혹은 부제 탄소 원자에서 유래하는 광학 이성체가 존재하는 경우도 있지만, 이들 입체 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물의 어느 것도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이 아미노기 등의 염기성기를 갖는 경우, 원하는 바에 따라 의약적으로 허용되는 염으로 할 수 있다. 그러한 염으로는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염 ; 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ; 포름산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 및 오르니틴산염, 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염 ; 을 들 수 있고, 할로겐화수소산염 및 유기산염이 바람직하다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물이, 카르복시기 등의 산성기를 갖는 경우, 일반적으로 염기 부가염을 형성할 수 있다. 의약적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 암모늄염 등의 무기염; 디벤질아민염, 모르폴린염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 시클로헥실아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 디에탄올아민염, N-벤질-N-(2-페닐에톡시)아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 유리체 혹은 용매화물로서 존재하는 경우도 있다. 공기 중의 수분을 흡수하는 것 등에 의해 수화물로서 존재하는 경우도 있다. 용매화물로는, 의약적으로 허용할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 수화물, 에탄올화물 등이 바람직하다. 또, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물 중에 질소 원자가 존재하는 경우에는 N-옥사이드체로 되어 있어도 되고, 이들 용매화물 및 N-옥사이드체도 본 발명의 범위에 포함된다. 또, 본 화합물 또는 그 염에는 그들의 결정도 포함된다.
보다 구체적으로는, 염으로는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염을 들 수 있다.
나아가서는, N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 메탄술폰산염을 들 수 있다.
또, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 메탄술폰산염, 인산염 또는 황산염을 들 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 염의 결정에 관한 것이다. 여기서, 결정이란 그 내부 구조가 삼차원적으로 구성 원자 (또는 그 집단) 의 규칙적인 반복으로 되어 있는 고체를 말하고, 그러한 규칙적인 내부 구조를 갖지 않는 무정형 고체와는 구별된다.
동일한 화합물의 결정이라도, 결정화의 조건에 따라 복수의 상이한 내부 구조 및 물리화학적 성질을 갖는 결정 (결정 다형) 이 생성되는 경우가 있지만, 본 발명의 결정은 이들 결정 다형의 어느 것이어도 되고, 2 이상의 결정 다형의 혼합물이어도 된다.
본 발명의 결정은, 대기 중에 방치해 둠으로써 수분을 흡수해, 부착수가 붙는 경우나 통상적인 대기 조건하에 있어서 25 내지 150 ℃ 로 가열하는 것 등에 의해 수화물을 형성하는 경우가 있다. 나아가서는, 본 발명의 결정은 부착 잔류 용매 또는 용매화물 중에, 결정화 시의 용매를 포함하는 경우도 있다.
본 명세서에 있어서, 본 발명의 결정을 분말 X 선 회절의 데이터에 근거해 나타내는 경우가 있지만, 분말 X 선 회절은, 통상 당해 분야에 있어서 사용되는 수법에 의해 측정·해석을 실시하면 되고, 예를 들어 실시예에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다. 또, 일반적으로 수화물이나 탈수물은 결정수의 착탈에 의해 그 격자 정수가 변화하고, 분말 X 선 회절에 있어서의 회절각 (2θ) 에 변화를 주는 경우가 있다. 또, 피크의 강도는, 결정의 성장면 등의 차이 (정벽) 등에 의해 변화하는 경우도 있다. 따라서, 본 발명의 결정을 분말 X 선 회절의 데이터에 근거하여 나타낸 경우, 분말 X 선 회절에 있어서의 피크의 회절각 및 X 선 회절도가 일치하는 결정 외에, 그것들로부터 얻어지는 수화물 및 탈수물도 본 발명의 범위에 포함된다.
보다 구체적인 본 발명의 일양태는, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 메탄술폰산염의 결정에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.74, 7.56, 8.96, 11.38, 12.36, 14.78, 15.60, 16.16, 18.70 및 24.10 에 특징적 피크를 나타내는, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 메탄술폰산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 1 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
보다 구체적인 본 발명의 일양태는, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 브롬화수소산염의 결정에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.84, 7.72, 9.40, 11.62, 14.92, 15.48, 16.70, 18.88, 19.32 및 24.40 에 특징적 피크를 나타내는, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 브롬화수소산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 2 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
보다 구체적인 본 발명의 일양태는, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 질산염의 결정에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.82, 7.66, 9.28, 9.52, 11.54, 15.26, 15.54, 16.62, 19.24 및 24.56 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 질산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 3 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
보다 구체적인 본 발명의 일양태는, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 황산염의 결정에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.74, 7.56, 8.92, 9.58, 11.36, 12.38, 14.68, 15.64, 16.06 및 24.38 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 황산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 4 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
보다 구체적인 본 발명의 일양태는, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 인산염의 결정에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.74, 7.56, 8.80, 9.56, 11.34, 14.56, 15.74, 23.68, 24.34 및 24.68 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 인산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 5 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
보다 구체적인 본 발명의 일양태는, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 에탄술폰산염의 결정에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 6.72, 7.90, 12.02, 13.40, 16.90, 17.88, 19.00, 19.80, 21.26 및 24.18 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 에탄술폰산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 6 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
보다 구체적인 본 발명의 일양태는, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 벤젠술폰산염의 결정에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 9.22, 10.60, 10.82, 11.10, 13.40, 15.78, 17.50, 18.66, 21.02 및 26.10 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 벤젠술폰산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 7 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
보다 구체적인 본 발명의 일양태는, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 p-톨루엔술폰산염의 결정에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 4.18, 5.12, 13.44, 14.98, 16.96, 17.44, 18.92, 19.72, 20.16 및 23.04 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 p-톨루엔술폰산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 8 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
보다 구체적인 본 발명의 일양태는, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 인산염의 결정에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 4.28, 8.42, 8.64, 10.54, 12.72, 13.48, 15.90, 17.00, 17.46 및 21.26 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 인산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 9 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
보다 구체적인 본 발명의 일양태는, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 황산염의 결정에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.66, 6.42, 7.32, 9.76, 11.00, 12.88, 18.42, 19.62, 20.54 및 24.22 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 황산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 10 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다. 그 밖에 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.64, 6.40, 7.32, 9.76, 17.38, 18.42, 19.64, 20.56, 22.90 및 24.20 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 황산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 11 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다. 그 밖에 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.64, 6.40, 7.30, 9.76, 17.34, 18.38, 19.34, 20.56, 21.52 및 22.94 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 황산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 12 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다. 그 밖에 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.62, 6.38, 7.28, 9.74, 17.30, 18.36, 19.54, 20.52, 22.86 및 24.14 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 황산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 13 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다. 그 밖에 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.64, 6.40, 7.30, 9.76, 12.86, 18.40, 19.62, 20.54, 22.92 및 24.20 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 황산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 14 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다. 그 밖에 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.64, 6.36, 7.30, 18.36, 19.04, 19.42, 19.70, 20.12, 20.42 및 21.32 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 황산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 15 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다. 그 밖에 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 5.62, 7.18, 9.22, 10.36, 15.56, 16.40 및 20.86 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 황산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 16 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
보다 구체적인 본 발명의 일양태는, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 나프탈렌-1,5-디술폰산염의 결정에 관한 것이다. 더 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 6.14, 6.98, 11.24, 14.84, 17.48, 19.54, 20.94, 22.38, 23.20 및 24.70 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 나프탈렌-1,5-디술폰산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 17 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다. 그 밖에 바람직하게는, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 9.24, 9.58, 14.00, 14.46, 16.70, 17.02, 18.22, 20.24, 21.64 및 25.52 에 특징적 피크를 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 나프탈렌-1,5-디술폰산염의 결정에 관한 것이다. 당해 결정은 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사에 있어서 도 18 의 분말 X 선 회절도를 나타낸다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 치환기의 종류나 조합에 따라 시스체, 트랜스체 등의 기하 이성체, 호변 이성체 또는 d 체, l 체 등의 광학 이성체 등의 각종 이성체가 존재할 수 있지만, 본 발명의 화합물은 특별히 한정하고 있지 않은 경우에는 그것들 모든 이성체, 입체 이성체 및 어느 비율의 이들 이성체 및 입체 이성체 혼합물도 포함하는 것이다.
본 발명의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 구성하는 원자의 하나 또는 복수로 비천연의 비율의 원자 동위체를 포함하는 경우도 있다. 원자 동위체로는, 예를 들어 중수소 (2H), 본 명세서에 있어서는 D 라고 저술하는 경우가 있다.), 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은, 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어 어세이 시약, 및 진단제, 예를 들어 인비보 화상 진단제로서 유용하다. 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 모든 동위체 변종은, 방사성인지의 여부에 관계없이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또, 본 발명은, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 일반식 (I) 로 나타내는 화합물로 변환되는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜 일반식 (I) 로 나타내는 화합물로 변화되는 화합물 또는 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 일반식 (I) 로 나타내는 화합물로 변화되는 「의약적으로 허용되는 프로드러그 화합물」도 본 발명에 포함한다.
상기 프로드러그로는, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 아미노기가 존재하는 경우에는, 그 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물 (예를 들어, 그 아미노기가 에이코사노일화, 아라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있고, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 수산기가 존재하는 경우에는, 그 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물 (예를 들어, 그 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 아라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다. 또, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물에 카르복시기가 존재하는 경우에는, 그 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물 (예를 들어, 그 카르복시기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르 화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 아미드화 또는 메틸아미드화된 화합물 등이다) 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 프로드러그는 공지된 방법에 의해 일반식 (I) 로 나타내는 화합물로부터 제조할 수 있다. 또, 본 발명의 화합물의 프로드러그는, 히로카와 서점 1990 년 간행 「의약품의 개발」 제7권 분자 설계 163 페이지 ∼ 198 페이지에 기재되어 있는, 생리적 조건에서 일반식 (I) 로 나타내는 화합물로 변화하는 것도 포함된다.
다음으로, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 대표적인 제조법에 대해 설명한다. 본 발명의 화합물은 여러 가지 제조법에 의해 제조할 수 있고, 이하에 나타내는 제조법은 일례이고, 본 발명은 이들에 한정해 해석되어서는 안된다. 또한, 반응 시에는, 필요에 따라 치환기를 적당한 보호기로 보호해 실시할 수 있고, 보호기의 종류는 특별히 한정되지 않는다.
[화학식 25]
Figure 112017002127756-pct00025
일반식 (I) 은 상기와 같이, 부위 A, 부위 B, 부위 C 로 분할하여 생각할 수 있다. 주된 합성 순서로는, 처음에 화합물 (B) 와 화합물 (C-I) 을 결합시키고, 그 복합체와 화합물 (A-I) 을 결합시키는 방법, 또는 처음에 화합물 (A-I) 과 화합물 (B) 를 결합시키고, 그 복합체와 화합물 (C-I) 을 결합시키는 방법, 또는 처음에 화합물 (B) 와 화합물 (C-I) 을 결합시키고, 그 복합체와 화합물 (A-II) 를 결합시킨 후 브롬기를 R1 로 변환하는 방법, 또는 화합물 (BC) 의 브롬기를 R5 로 변환한 후 화합물 (A-I) 이나 화합물 (A-II) 와 결합시키는 방법, 또는 처음에 화합물 (A-I) 과 화합물 (BC) 를 결합시킨 후 브롬기를 R5 로 변환하는 방법, 또는 화합물 (A-I) 화합물 (B) 복합체와 화합물 (C-II) 를 결합시킨 후 브롬기를 R5 로 변환하는 방법 등을 들 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
[화학식 26]
Figure 112017002127756-pct00026
[식 중, R1 ∼ R5, W, X, Y, Z 는 상기와 동의이다. R31 은, 화합물 (B) 와 화합물 (C-I) 또는 화합물 (C-II) 를 결합시키는 데 필요한 치환기이고, 할로겐기, 트리플레이트기, 보론산, 보론산에스테르를 나타낸다. R32 는, 화합물 (B) 와 화합물 (C-I) 을 결합시키는 데 필요한 치환기이고, 할로겐기, 트리플레이트기, 보론산, 보론산에스테르를 나타낸다. R33 은, 화합물 (B) 와 화합물 (C-II) 를 결합시키는 데 필요한 치환기이고, 보론산, 보론산에스테르를 나타낸다.]
먼저 화합물 (A-I) 의 합성법에 대해 설명한다.
[제조법 1]
화합물 (A-I) 은, 하기 반응식 1 과 같은 방법으로 합성할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
반응식 1
[화학식 27]
Figure 112017002127756-pct00027
[식 중, R1 ∼ R3, Q, T 및 U 는 상기와 동의이다. R41 은 할로겐기를 나타낸다. R42 는 카르복실산의 보호기이고 C1-C6 알킬기를 나타낸다. R43 은 보론산, 보론산에스테르를 나타낸다. R44 는 C1 ∼ C6 알킬기 및 시클로 C3-C6 알킬기를 나타낸다. 화합물 (1d) 는 화합물 (1e) 에 포함된다.]
화합물 (1c) 의 합성
시판 또는 적절히 합성한 화합물 (1a) 를, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 인산칼륨, tert-부톡사이드 또는 트리에틸아민 등의 유기 또는 무기 염기, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]염화팔라듐 (II) 디클로로메탄 착물, 아세트산팔라듐 (II), 요오드화구리 (I) 염화구리 (I) 등의 천이 금속 촉매 존재하, 시판되는, 또는 제조법 4, 제조법 5, 제조법 6 으로 나타낸 방법으로 합성한 화합물 (1b) 와 커플링 반응을 실시함으로써 화합물 (1c) 를 얻을 수 있다. 또, 상기 반응은, 트리페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 디벤질리덴아세톤, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 등의 배위자 존재하 실시할 수도 있다. 또, 상기 반응은, 상기 천이 금속 촉매를 2 종류 이상 병용하여 실시할 수도 있다. 용매는, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 톨루엔, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매의 비점까지의 범위이다. 또 상기 처리는, 봉관 중, 마이크로웨이브에 의해서도 실시할 수 있다. 유기 또는 무기 염기는, 화합물 (1a) 에 대해, 1 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 1 내지 5 몰당량 사용하면 된다. 천이 금속 촉매나 배위자는, 화합물 (1c) 에 대해, 0.001 내지 1 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 0.05 내지 1 몰당량 사용하면 된다. 보론산에스테르는, 화합물 (1c) 에 대해, 1 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 1 내지 5 몰당량 사용하면 된다.
화합물 (1d) 의 합성
화합물 (1c) 를, 황산, 염산 등의 산, 혹은 수산화나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리로 가수분해 처리함으로써 얻을 수 있다. 염기 혹은 산은, 화합물 (1c) 에 대해 1 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 반응에 사용되는 용매는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 물 등 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매의 비점까지의 범위이다.
화합물 (1f) 의 합성
시판 또는 적절히 합성한 화합물에 (1e) 를 활성화하고, 말론산모노에스테르 또는 그 염과 마그네슘클로라이드 존재하, 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 카르복실산의 활성화 방법으로는, 1,1'-카르보닐디이미다졸을 사용하는 방법이나, 산 클로라이드를 경유하는 방법을 들 수 있다. 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있고, 염기로는 예를 들어 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 염기는, 화합물 (1e) 에 대해 1 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 2 내지 10 몰당량 사용하면 된다. 반응에 사용되는 용매는, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 등 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 -78 ℃ 내지 100 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 실온 부근 내지 100 ℃ 까지의 범위이다.
화합물 (1g) 의 합성
화합물 (1f) 를 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈로 처리함으로써 얻을 수 있다. N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈은, 화합물 (1f) 에 대해 2 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 반응에 사용되는 용매는, 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산에틸 등 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 혹은 무용매라도 실시된다. 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 300 ℃ 의 범위이지만, 바람직하게는 실온 부근 내지 130 ℃ 까지의 범위이다.
화합물 (1i) 의 합성
화합물 (1g) 를, 시판 또는 적절히 합성한 화합물 (1h) 로 처리함으로써 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매는, 톨루엔, 아세트산에틸, 에탄올, 1,4-디옥산 등 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 -78 ℃ 내지 130 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 실온 부근 내지 용매의 비점까지의 범위이다. 또, 상기 반응은, 필요에 따라 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 트리에틸아민 등의 유기 또는 무기 염기, 혹은 아세트산, 염화수소, 브롬화수소, 황산 등의 산을 첨가하여 실시할 수 있다. 화합물 (1h), 염기 혹은 산은, 화합물 (1g) 에 대해 1 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 1 내지 5 몰당량 사용하면 된다.
화합물 (A-I) 의 합성
화합물 (1d) 의 합성과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
[제조법 2]
또 화합물 (1i) 는 하기 반응식 2 와 같은 방법에 의해서도 합성할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
반응식 2
[화학식 28]
Figure 112017002127756-pct00028
[식 중, R1, R42 는 상기와 동의이다. R45 는 할로겐기, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기를 나타낸다. 화합물 (2c) 는, 화합물 (1i) 에 포함된다.]
화합물 (2a) 의 합성
화합물 (2a) 는, 시판, 혹은 J. Heterocyclic Chem. 17, 359 (1980) 나 Chem. Pharm. Bull. 43, 450 (1995) 등의 기보의 보고예를 참고로 화합물 (1f) 로부터 합성할 수 있다.
화합물 (2c) 의 합성
화합물 (2a) 를, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 트리에틸아민 등의 유기 또는 무기 염기 존재하, 화합물 (2b) 로 처리함으로써 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매는, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매의 비점까지의 범위이다. 화합물 (2b), 염기는, 화합물 (2a) 에 대해 1 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 1 내지 5 몰당량 사용하면 된다.
다음으로 화합물 (A-II) 의 합성법에 대해 설명한다.
[제조법 3]
화합물 (A-II) 는, 하기 반응식 3 과 같은 방법으로 합성할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
반응식 3
[화학식 29]
Figure 112017002127756-pct00029
[식 중, R42, R45 는 상기와 동의이다]
화합물 (3b) 의 합성
시판, 혹은 J. Med. Chem. 51, 5330 (2008) 등의 기보의 보고예를 참고로 용이하게 합성할 수 있는 화합물 (3a) 를 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 트리에틸아민 등의 유기 또는 무기 염기 존재하, 화합물 (2b) 로 처리함으로써 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매는, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매의 비점까지의 범위이다. 화합물 (2b), 염기는, 화합물 (3a) 에 대해 1 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 1 내지 5 몰당량 사용하면 된다.
화합물 (A-II) 의 합성
[제조법 1] 에 있어서의 화합물 (A-I) 의 합성과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
다음으로 화합물 (C-I) 의 합성법에 대해 설명한다.
R5 가 수소 원자인 경우, 화합물 (C-I) 은, 시판품이거나, 시판품으로부터 문헌 기지의 방법으로 용이하게 합성할 수 있다.
R5 가 수소 원자 이외인 경우, 화합물 (C-I) 은, 하기 제조법 4 내지 제조법 7 과 같은 방법으로 합성할 수 있다. 즉, 제조법 4 내지 제조법 6 에 나타내는 바와 같은 방법 중 어느 것을 선택하고, R5 를 구성하는 화합물 (4c), 화합물 (5h) 혹은 화합물 (6c) 를 합성한 후, 이들 화합물 또는 시판 화합물을 사용하여, 제조법 7 로 화합물 (C-I) 을 합성할 수 있다. 단, 특별히 이들에 한정되지 않는다.
[제조법 4]
반응식 4
[화학식 30]
Figure 112017002127756-pct00030
[식 중, R8, R9, R11, R12, R43, R45 는 상기와 동의이다. R51 은 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1-C6 알킬기를 나타낸다.]
화합물 (4c) 의 합성
시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (4a) 를, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 트리에틸아민 등의 유기 또는 무기 염기 존재하, 화합물 (4b) 로 처리함으로써 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매는, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매의 비점까지의 범위이다. 화합물 (4b), 염기는, 화합물 (4a) 에 대해 1 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 1 내지 5 몰당량 사용하면 된다.
[제조법 5]
반응식 5
[화학식 31]
Figure 112017002127756-pct00031
[식 중, R8, R9, R12, R43, R45, R51 은 상기와 동의이다. R61 은, 중수소 또는 수소 원자를 나타낸다. R62 는 수산기, 및 중수소로 치환된 수산기의 보호기를 나타낸다. 보호기로서, 테트라하이드로피라닐기로 대표되는 에테르기, t-부틸디페닐실릴기로 대표되는 실릴기, 아세틸기로 대표되는 에스테르기, 비닐카보네이트기로 대표되는 카보네이트기 등을 들 수 있다. R63 은 중수소로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타낸다.]
화합물 (5b) 의 합성
시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (5a) 의 2 개의 수산기 중 1 개만을 보호함으로써 화합물 (5b) 를 얻을 수 있다. 예를 들어, 화합물 (5a) 를, p-톨루엔술폰산피리딘염 등의 산 존재하, 3,4-디하이드로-2H-피란으로 처리함으로써, 1 개만의 수산기를 테트라하이드로피라닐기로 보호한 화합물 (5b) 를 얻을 수 있다. 단, 수산기 보호의 방법은 특별히 이들에 한정되지 않는다. 반응에 사용되는 용매는, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매의 비점까지의 범위이다. 화합물 (4b), 산은, 화합물 (5a) 에 대해 0.01 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 0.01 내지 1 몰당량 사용하면 된다.
화합물 (5d) 의 합성
화합물 (5b) 를, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 트리에틸아민 등의 유기 또는 무기 염기 존재하, 화합물 (5c) 로 처리함으로써 화합물 (5d) 를 얻을 수 있다. N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매의 비점까지의 범위이다. 화합물 (5c), 염기는, 화합물 (5b) 에 대해 1 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 1 내지 5 몰당량 사용하면 된다.
화합물 (5e) 의 합성
화합물 (5d) 를, 염산, 아세트산, p-톨루엔술폰산피리딘염 등의 산으로 처리함으로써 화합물 (5e) 를 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매는, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매의 비점까지의 범위이다. 화합물 (4b), 산은, 화합물 (5d) 에 대해 0.01 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 0.01 내지 1 몰당량 사용하면 된다.
화합물 (5f) 의 합성
화합물 (5e) 를 N-브로모숙신산이미드, 브롬산칼륨 등의 브롬화 시약으로 처리함으로써, 화합물 (5f) 를 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매는, N,N-디메틸포름아미드, 30 ％ 브롬화수소산-아세트산 용액, 아세트산 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매의 비점까지의 범위이다. 브롬화 시약 화합물 (5e) 에 대해 0.1 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 0.1 내지 5 몰당량 사용하면 된다.
화합물 (5g) 의 합성
[제조법 4] 와 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
화합물 (5h) 의 합성
화합물 (5g) 를, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 아세트산칼륨, 인산칼륨, tert-부톡사이드 또는 트리에틸아민 등의 유기 또는 무기 염기, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐 (II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]염화팔라듐 (II) 디클로로메탄 착물, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]염화팔라듐 (II) 디클로로메탄 착물, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]염화니켈 (II) 등의 천이 금속 촉매, 트리페닐포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 디벤질리덴아세톤, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 등의 배위자 존재하, 비스(피나콜라토) 2 붕소, 피나콜붕소 등의 보론산에스테르로 처리함으로써 얻을 수 있다. 용매는, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 메탄올, 톨루엔 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 0 ℃ 내지 200 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매의 비점까지의 범위이다. 또 상기 처리는, 봉관 중, 마이크로웨이브에 의해서도 실시할 수 있다. 유기 또는 무기 염기는, 화합물 (5g) 에 대해 1 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 1 내지 5 몰당량 사용하면 된다. 천이 금속 촉매나 배위자는, 화합물 (5g) 에 대해 0.001 내지 1 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 0.05 내지 1 몰당량 사용하면 된다. 보론산에스테르는, 화합물 (5g) 에 대해 1 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는 1 내지 5 몰당량 사용하면 된다.
[제조법 6]
반응식 6
[화학식 32]
Figure 112017002127756-pct00032
[식 중, R13, R43, R45 는 상기와 동의이다]
화합물 (6c) 의 합성
시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (6a) 및 (6b) 를 사용하여 [제조법 4] 와 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
[제조법 7]
반응식 7
[화학식 33]
Figure 112017002127756-pct00033
[식 중, R5, R43 은 상기와 동의이다. R81 은 할로겐기를 나타낸다. 화합물 (7a) 는, 화합물 (4c), 화합물 (5h) 혹은 화합물 (6c) 를 포함하는 보론산, 보론산에스테르 화합물이다. 화합물 (7c) 및 화합물 (7d) 는, 화합물 (C-I) 에 포함된다.]
화합물 (7c) 의 합성
[제조법 1] 에 있어서의 화합물 (1c) 의 합성과 마찬가지로, 화합물 (7b) 를, 시판되는, 또는 제조법 4, 제조법 5, 제조법 6 으로 나타낸 방법으로 합성한 화합물 (7a) 와 커플링 반응을 실시함으로써 화합물 (7c) 를 얻을 수 있다.
화합물 (7d) 의 합성
시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (7c) 를 사용하여 [제조법 5] 의 화합물 (5h) 의 합성과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
다음으로 화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체의 합성법에 대해 설명한다.
화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체는, [제조법 8] 에 나타내는 바와 같이, 화합물 (BC) 의 브롬기를 R5 로 변환하는 방법에 의해 합성할 수 있지만 특별히 한정되지 않는다.
[제조법 8]
반응식 8
[화학식 34]
Figure 112017002127756-pct00034
[식 중, R4, R5, W, X, Y, Z, R43 은 상기와 동의이다. 화합물 (8) 은 화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체에 포함된다.]
시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (BC) 또는 화합물 (8) 을 사용하여 [제조법 1] 의 화합물 (1c) 의 합성과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
또, 화합물 (8) 은 [제조법 9] 나 [제조법 10] 에 나타내는 방법에 의해서도 합성할 수 있지만 특별히 한정되지 않는다.
[제조법 9]
반응식 9
[화학식 35]
Figure 112017002127756-pct00035
[식 중, R4, R5, W, X, Y, Z, R81 은 상기와 동의이다. 화합물 (8) 은 화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체에 포함된다.]
시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (9a) 및 (9b) 를 사용하여 [제조법 1] 의 화합물 (1c) 의 합성과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
[제조법 10]
반응식 10
[화학식 36]
Figure 112017002127756-pct00036
[식 중, R4, R5, W, X, Y, Z, R81 은 상기와 동의이다. 화합물 (8) 은 화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체에 포함된다.]
시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (7d) 및 화합물 (10) 을 사용하여 [제조법 1] 의 화합물 (1c) 의 합성과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
다음으로 화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체와 화합물 (A-I) 을 결합시키는 합성법에 대해 설명한다.
화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체와 화합물 (A-I) 을 결합시키려면, 이하의 제조법 11 혹은 제조법 12 에 의해 실시할 수 있다.
[제조법 11]
하기 반응식 11 과 같은 방법으로 합성할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
반응식 11
[화학식 37]
Figure 112017002127756-pct00037
[식 중, R1 ∼ R5, W, X, Y, Z 는 상기와 동의이다. 화합물 (8) 은 화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체에 포함된다.]
화합물 (A-I) 과 화합물 (8) 을, 축합제 존재하 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 축합제로는, N-[1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)]우로늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 등을 들 수 있지만, 이를 한정하는 것은 아니다. 반응에 사용되는 용매는, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 -78 ℃ 내지 200 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 까지의 범위이다. 축합제는, 화합물 (A-I) 에 대해, 1 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는, 1 내지 5 몰당량 사용하면 된다.
[제조법 12]
하기 반응식 12 와 같은 방법으로 합성할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
반응식 12
[화학식 38]
Figure 112017002127756-pct00038
[식 중, R1 ∼ R5, W, X, Y, Z 는 상기와 동의이다. 화합물 (8) 은 화합물 (B) 화합물 (C-I) 의 복합체에 포함된다.]
화합물 (A-I) 을 염화티오닐, 염화옥살릴 등의 산 할라이드화 시약으로 처리함으로써 화합물 (12) 를 얻은 후, 화합물 (8) 로 처리함으로써 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매는, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 산 할라이드화 시약은 화합물 (A-I) 에 대해 0.9 내지 과잉 몰당량을 사용하면 된다. 바람직하게는 0.9 내지 2 몰당량 사용하면 된다.
다음으로 화합물 (A-I) 화합물 (B) 복합체의 합성법에 대해 설명한다.
[제조법 13]
하기 반응식 13 과 같은 방법으로 합성할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
반응식 13
[화학식 39]
Figure 112017002127756-pct00039
[식 중, R1 ∼ R4, W, X, Y, 및 R31 은 상기와 동의이다. 화합물 (13) 은 화합물 (A-I) 화합물 (B) 복합체에 포함된다.]
화합물 (13) 의 합성
화합물 (B) 는, 시판품이거나, 시판품으로부터 문헌 기지의 방법으로 용이하게 합성할 수 있다. 화합물 (A-I) 과 시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (B) 를 사용하여 [제조법 11] 과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
다음으로 화합물 (A-I) 화합물 (B) 복합체와 화합물 (C-I) 을 결합시키는 합성법에 대해 설명한다.
[제조법 14]
하기 반응식 14 와 같은 방법으로 합성할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
반응식 14
[화학식 40]
Figure 112017002127756-pct00040
[식 중, R1 ∼ R5, W, X, Y, Z 는 상기와 동의이다. R31 이 할로겐기, 트리플레이트기 등인 경우, R32 는, 보론산, 보론산에스테르를 나타낸다. R31 이 보론산, 보론산에스테르인 경우, R32 는 할로겐기, 트리플레이트기 등을 나타낸다. 화합물 (13) 은 화합물 (A-I) 화합물 (B) 복합체에 포함된다.]
화합물 (11) 의 합성
화합물 (13) 과 시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (C-I) 을 사용하여, [제조법 1] 의 화합물 (1c) 의 합성과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
다음으로 화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체와 화합물 (A-II) 를 결합시키는 합성법에 대해 설명한다.
[제조법 15]
하기 반응식 15 와 같은 방법으로 합성할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
반응식 15
[화학식 41]
Figure 112017002127756-pct00041
[식 중, R4 ∼ R5, W, X, Y, Z 는 상기와 동의이다. 화합물 (8) 은, 화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체에 포함된다.]
화합물 (15) 의 합성
화합물 (A-II) 와 화합물 (8) 을 사용하여, [제조법 11] 과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
다음으로 화합물 (A-II) 화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체의 브롬기를 R1 로 변환하는 합성법에 대해 설명한다.
[제조법 16]
하기 반응식 16 과 같은 방법으로 합성할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
반응식 16
[화학식 42]
Figure 112017002127756-pct00042
[식 중, R1, R4 ∼ R5, W, X, Y, Z, R43 은 상기와 동의이다. 화합물 (15) 는, 화합물 (A-I) 화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체에 포함된다.]
화합물 (16b) 의 합성
화합물 (15) 와 시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (16a) 를 사용하여 [제조법 1] 의 화합물 (1c) 의 합성과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
다음으로 화합물 (A-I) 화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체의 할로겐기를 알킬기로 변환하는 합성법에 대해 설명한다.
[제조법 17]
하기 반응식 17 과 같은 방법으로 합성할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
반응식 17
[화학식 43]
Figure 112017002127756-pct00043
[식 중, R2 ∼ R5, Q, T, U, W, X, Y, Z, R43, R44 는 상기와 동의이다. 화합물 (17a), 화합물 (17b) 는, 화합물 (A-I) 화합물 (B) 화합물 (C-I) 복합체에 포함된다.]
화합물 (17b) 의 합성
화합물 (17a) 와 시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (1b) 를 사용하여 [제조법 1] 의 화합물 (1c) 의 합성과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
다음으로 화합물 (A-I) 과 화합물 (BC) 를 결합시킨 후 브롬기를 R5 로 변환하는 합성법에 대해 설명한다.
[제조법 18]
하기 반응식 18 과 같은 방법으로 합성할 수 있지만, 특별히 한정되지 않는다.
반응식 18
[화학식 44]
Figure 112017002127756-pct00044
[식 중, R1 ∼ R5, W, X, Y, Z, R43 은 상기와 동의이다.]
화합물 (18) 의 합성
화합물 (A-I) 과 화합물 (BC) 를 사용하여, [제조법 11] 과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
화합물 (11) 의 합성
화합물 (18) 과 시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (7a) 를 사용하여 [제조법 1] 의 화합물 (1c) 의 합성과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
또 화합물 (18) 은 [제조법 19] 와 같은 방법에 의해서도 합성할 수 있다.
[제조법 19]
반응식 19
[화학식 45]
Figure 112017002127756-pct00045
[식 중, R1 ∼ R4, R33, R81, W, X, Y, Z 는 상기와 동의이다. 화합물 (19) 는, 화합물 (13) 에 포함된다.]
화합물 (C-II) 는, 시판품이거나, 시판품으로부터 문헌 기지의 방법으로 용이하게 합성할 수 있다. 화합물 (19) 와 시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (C-II) 를 사용하여 [제조법 1] 의 화합물 (1c) 의 합성과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
또, 화합물 (11) 는 제조법 20 에 의해서도 제조할 수 있다.
[제조법 20]
반응식 20
[화학식 46]
Figure 112017002127756-pct00046
[식 중, R1 ∼ R4, R43, W, X, Y, Z 는 상기와 동의이다. R201 은, 수소 원자 혹은 할로겐기를 나타낸다. R202 는, 고리를 형성하고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬아미노기 혹은 고리를 형성하고 있어도 되는 옥시 C1 ∼ C6 알킬아미노기를 나타낸다. 화합물 (20d) 는, 화합물 (11) 에 포함된다.]
화합물 (20b) 의 합성
화합물 (18) 과 시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (20a) 를 사용하여 [제조법 1] 의 화합물 (1c) 의 합성과 동일한 조작에 의해 얻을 수 있다.
화합물 (20d) 의 합성
화합물 (20b) 를 환원제 존재하, 시판되는, 또는 적절히 합성한 화합물 (20c) 를 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 사용하는 환원제로는, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 사용하는 용매로는, 메탄올, 에탄올, 물, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 아세트산 등 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 특별히 한정되지 않는다. 반응 온도는, 통상 -78 ℃ 내지 100 ℃ 혹은 용매의 비점까지의 범위이지만, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 까지의 범위이다.
전술한 바와 같이, Gas6/Axl 시그널 전달계는, 세포 생존 (cell survival), 세포 분열, 자식 작용 (autophagy), 세포 운동 (migration), 혈관 신생, 혈소판 응집, NK 세포 분화 등, 다양한 세포성 응답을 조절하고 있는 것이 보고되어 있는 점에서 (비특허문헌 2), Axl 저해제는, Axl 키나아제 기능 항진을 원인으로 하는 질환, Axl 키나아제 기능 항진과 관련된 질환, 및/또는 Axl 키나아제 기능 항진을 수반하는 질환의 치료를 위해 유용하다.
특히, 본 발명의 화합물은 Axl 저해 특이성이 높고, 망막 독성도 일으키지 않기 때문에, 보다 안전하게 사용할 수 있다.
Axl 키나아제 기능 항진을 원인으로 하는 질환, Axl 키나아제 기능 항진과 관련된 질환, Axl 키나아제 기능 항진을 수반하는 질환으로는, Axl 의 유전자 및/또는 단백질의 과잉 발현이 보이는 조직을 갖는 질환, Axl 의 인산화 활성의 상승이 보이는 조직을 갖는 질환 등을 들 수 있다.
상기 질환의 예로는, 예를 들어 과잉 증식성 질환을 들 수 있고, 과잉 증식성 질환의 예로는, 자궁 내막 증식증, 트롬빈 유도 혈관 평활근 세포 (VSMC) 증식 양성 종양, 악성 종양 (암), 급성 및 만성 사구체신염, 당뇨병성 신증 등을 들 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
또한, Axl 은, 면역 (비특허문헌 12), 혈소판 기능 (비특허문헌 13), 정자 형성 (비특허문헌 14), 혈관 석회화 (비특허문헌 15), (비특허문헌 16) 및 여러 가지 신장 질환, 만성 동종 이식 거절 반응 (비특허문헌 17) 에 있어서 역할을 갖는 것도 나타나 있고, Axl 저해제는 혈관 질환 (혈전증, 아테롬성 동맥경화증 및 재협착을 포함하지만 그것들에 한정되는 것은 아니다) 및 무질서한 혈관 형성이 중대한 질환 (당뇨병성 망막증, 망막증, 건선, 관절 류머티즘, 죽종, 카포지 육종 및 혈관종을 포함하지만 그것들에 한정되는 것은 아니다) 등, 다수의 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 Axl 을 저해하므로, 상기에 기재한 질환의 치료에 유용하다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 각종 암의 치료에 유용하다. 암으로는, 예를 들어 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁경암, 자궁내막암, 자궁체암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종, 난소암, 두경부암, 고환 종양, 대장암, 혈액암, 망막아세포종, 췌장암 등을 들 수 있지만, 이들 암으로 한정되지 않는다.
암과 Axl 의 관계에 대해서는, 증식 저해, 전이·운동 (migration)·침윤 (invasion) 저해, 약제 내성 해제의 관점에서 각종 보고가 이루어지고 있다.
Axl 의 도미넌트 네거티브 변이체는 뇌종양의 증식을 억제했던 것이 보고되어 있다 (Vajkoczy et al., PNAS 2006, 103, 5799). 글리오블라스토마 환자 유래 조직에 있어서 Axl 의 발현이나 Axl/Gas6 공발현이 보이는 경우, 종양 증식이 현저하게 빨리 진행되어, 환자 생존 기간이 짧은 것이 보고되어 있다 (Hutterer et al., Clin Cancer Res 14, 130 (2008)). Axl 의 shRNA 가 유방암 세포의 증식을 억제했던 것이 보고되어 있다 (Yi-Xiang et al., Cancer Res 68, 1905 (2008)). 이들 보고로부터, Axl 저해제가 암에 있어서의 세포 증식 저해에 유용한 것이 분명하다.
한편으로, Axl 의 도미넌트 네거티브 변이체가 세포의 운동 (migration) 및 침윤 (invasion) 을 저해했던 것이 보고되어 있다 (Zhang et al., Cancer Res 68, 1905 (2008), Vajkoczy et al., PNAS 103, 5799 (2006), Holland et al., Cancer Res 65, 9294 (2005)). Axl-shRNA 가 in vivo 에서 전이를 억제했던 것이 보고되어 있다 (Li et al., oncogene 28, 3442 (2009)). 항Axl 항체, siRNA 가 마우스 모델에서 종양 증식과 전이를 억제했던 것이 보고되어 있다 (Li et al., Oncogene 28, 3442 (2009), Ye et al., Oncogene 29, 5254 (2010)). Axl 이 세포의 침윤 (invasion) 을 촉진하는 것이 보고되어 있다 (Tai et al., Oncogene 27, 4044 (2008)). Axl 저해제인 R-428 이 전이성 유방암의 확산 모델을 저해했던 것이 보고되어 있다 (Holland et al., Cancer Res 70, 1544 (2010)). Axl 항체, Axl 의 shRNA 및 Axl 저해제 NA80x1 이 유방암 세포의 이동이나 침윤 (invasion) 을 저해했던 것이 보고되어 있다 (Yi-Xiang et al., Cancer Res 68, 1905 (2008)). 그 외, 전립선암, 비장암, 전이성 난소암, 흉선암 등의 전이나 악성화에 Axl 이 관여하는 것이 복수 보고되어 있다. 이들 보고로부터, Axl 저해제가, 암의 전이, 세포의 운동 (migration), 침윤 (invasion) 의 억제, 치료, 예방 등에 유용한 것이 분명하다.
또, Axl 저해제가 위암에 있어서의 이마티닙 내성을 해제했던 것이 보고되어 있다 (Mahadevan et al., Oncogene 26, 3909 (2007)). 독소루비신, VP16, 시스플라틴 등의 화학 요법제 내성에 있어서, Axl 이 유도되는 것이 급성 골수성 백혈병에서 나타나 있다 (Hong et al., Cancer Letters 268, 314 (2008)). HER-2 양성 유방암 세포에 있어서의 라파티닙 내성에 있어서 Axl 의 활성화가 보이는 것이 보고되어 있다 (Liu et al., Cancer Res 69, 6871 (2009)). Axl 이 PLX4032 (vemurafenib) 내성 기구에 관여하는 것이 보고되어 있다 (Johannessen et al., Nature 468, 968 (2010)). 그 외, temozolomode, 카르보플라틴, 빈크리스틴 내성에 Axl 이 관여하는 것이 보고되어 있다 (AK Keeating et al., Mol Cancer Ther 9 (5), 1298 (2010)). 이들 보고로부터, Axl 저해제가, 약제 내성의 해제, 예를 들어 각종 항암제에 대한 내성의 해제에 유용한 것이 분명하다.
본원의 Axl 저해제는, 본원 시험예에 나타내는 바와 같이, 엘로티닙과 병용 투여함으로써 종양의 엘로티닙에 대한 내성화를 저해하였다. 또 엘로티닙 투여에 의해 Axl 단백질의 유의한 유도가 관찰된 점에서, 암의 약제 내성 획득에 Axl 이 관여하고 있다고 생각된다.
또, 엘로티닙에 대해 내성이 된 종양에 대해, 본원의 Axl 저해제를 병용함으로써, 엘로티닙에 대한 감수성이 회복된 점에서, 암의 약제 내성의 해제에 Axl 저해제가 유효하다고 생각된다.
나아가서는, Axl 은 신장의 섬유화, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환에 관여하는 것이 보고되어 있고 (일본 공표특허공보 2005-517412), Axl 저해제가 상기 신장 질환, 그 외 특발성 폐선유증 등의 섬유화 질환의 치료에 유용한 것이 분명하다.
화합물의 Axl 저해 활성은, 예를 들어 본원의 시험예에 기재한 방법에 의해 측정할 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다.
세포의 증식 저해 활성은, 당업자에게 통상 사용되는 증식 저해 시험법을 사용하여 조사할 수 있다. 세포의 증식 저해 활성은, 시험 화합물의 존재하 또는 비존재하에 있어서의 세포 (예를 들어, 종양 세포) 의 증식의 정도를 비교함으로써 실시할 수 있다. 증식의 정도는, 예를 들어 생세포를 측정하는 시험계를 사용하여 조사할 수 있다. 생세포의 측정 방법으로는, 예를 들어 [3H]-티미딘의 혼입 시험, BrdU 법 또는 MTT 어세이 등을 들 수 있다.
또, in vivo 에서의 항종양 활성은, 당업자에게 통상 사용되는 항종양 시험법을 사용하여 조사할 수 있다. 예를 들어, 마우스, 래트 등에 각종 종양 세포를 이식하고, 이식 세포의 생착이 확인된 후에, 본 발명의 화합물을 경구 투여, 정맥내 투여 등 하고, 수일 ∼ 수주간 후에, 약제 무투여군에 있어서의 종양 증식과 화합물 투여군에 있어서의 종양 증식을 비교함으로써 본 발명의 in vivo 에서의 항종양 활성을 확인할 수 있다.
그 외, 전이 억제 활성, 침윤 (invasion) 저해 활성, 운동 (migration) 저해 활성, 약제 내성 해제 활성에 대해서는, Axl 과 각각의 활성의 관련성이 보고되어 있다고 하고 상기에 예시한 문헌에 기재된 시험 방법으로 측정할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 포함하고, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사 등의 각종 주사제로서 혹은 경구 투여 또는 경피 투여 등의 여러 가지 방법에 의해 투여할 수 있다. 약학적으로 허용할 수 있는 담체란, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을, 어느 기관 또는 장기로부터 다른 기관 또는 장기로 수송하는 것에 관여하는, 약학적으로 허용되는 재료 (예를 들어, 부형제, 희석제, 첨가제, 용매 등) 를 의미한다.
제제의 조제 방법으로는 투여법에 따라 적당한 제제 (예를 들어, 경구제 또는 주사제) 를 선택하고, 통상 이용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 경구제로는, 예를 들어 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제, 용액제, 시럽제, 엘렉시르제, 유제, 또는 유성 내지 수성의 현탁액 등을 예시할 수 있다. 경구 투여의 경우에서는 유리체 그대로라도, 염의 형태의 어느 것이라도 된다. 수성 제제는 약학적으로 허용되는 산과 산 부가물을 형성시키거나, 나트륨 등의 알칼리 금속염으로 함으로써 조제할 수 있다. 주사제의 경우에는 제제 중에 안정제, 방부제 또는 용해 보조제 등을 사용할 수도 있다. 이들 보조제 등을 포함하는 경우도 있는 용액을 용기에 수납 후, 동결 건조 등에 의해 고형 제제로서 용시 조제의 제제로 해도 된다. 또, 1 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 되고, 또 복수회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 된다.
고형 제제로는, 예를 들어 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 또는 트로키제를 들 수 있다. 이들 고형 제제는, 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 포함해도 된다. 첨가물로는, 예를 들어 충전제류, 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해 촉진제류, 습윤제류 또는 활택제류를 들 수 있고, 이들을 필요에 따라 선택해 혼합하여, 제제화할 수 있다.
액체 제제로는, 예를 들어 용액제, 시럽제, 엘렉시르제, 유제, 또는 현탁제를 들 수 있다. 이들 액체 제제는, 본 발명의 화합물과 함께 약학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 포함해도 된다. 첨가물로는, 예를 들어 현탁화제 또는 유화제를 들 수 있고, 이들을 필요에 따라 선택해 혼합하여, 제제화할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 포유류, 특히 인간의 암 치료에 사용할 수 있다. 투여량 및 투여 간격은, 질환의 장소, 환자의 신장, 체중, 성별 또는 병력에 따라, 의사의 판단에 의해 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물을 인간에 투여하는 경우, 투여량의 범위는, 1 일당 약 0.01 ㎎/㎏ 체중 ∼ 약 500 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 체중 ∼ 약 100 ㎎/㎏ 체중이다. 인간에 투여하는 경우, 바람직하게는 1 일당 1 회, 혹은 2 내지 4 회로 나누어 투여되고, 적당한 간격으로 반복하는 것이 바람직하다. 또, 1 일량은, 의사의 판단에 의해 필요에 따라 상기 양을 초과해도 된다.
본 발명의 화합물은 다른 항종양제와 병용해 사용해도 된다. 상기에 나타낸 엘로티닙과 같은 티로신 키나아제 저해제 (TKI) 외, 예를 들어 항종양 항생 물질, 항종양성 식물 성분, BRM (생물학적 응답성 제어 물질), 호르몬, 비타민, 항종양성 항체, 다른 분자 표적약, 그 밖의 항종양제 등을 들 수 있다.
보다 구체적으로, 알킬화제로는, 예를 들어 나이트로젠 머스터드, 나이트로젠 머스터드 N-옥사이드 혹은 클로람부실 등의 알킬화제, 카르보콘 혹은 티오테파 등의 아지리딘계 알킬화제, 디브로모만니톨 혹은 디브로모덜시톨 등의 에폭사이드계 알킬화제, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 니무스틴하이드로클로라이드, 스트렙토조신, 클로로조톡신 혹은 라니무스틴 등의 니트로소우레아계 알킬화제, 부술판, 토실산임프로술판 또는 다카르바진 등을 들 수 있다.
각종 대사 길항제로는, 예를 들어 6-메르캅토푸린, 6-티오구아닌 혹은 티오이노신 등의 푸린 대사 길항제, 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·우라실, 카르모푸르, 독시플루리딘, 브록스우리딘, 시타라빈 혹은 에노시타빈 등의 피리미딘 대사 길항제, 메토트렉세이트 혹은 트리메트렉세이트 등의 엽산 대사 길항제 등을 들 수 있다.
항종양성 항생 물질로는, 예를 들어 마이토마이신 C, 블레오마이신, 페플로마이신, 다우노루비신, 아클라루비신, 독소루비신, 피라루비신, THP-아드리아마이신, 4'-에피독소루비신 혹은 에피루비신 등의 안트라사이클린계 항생 물질 항종양제, 크로모마이신 A3 또는 악티노마이신 D 등을 들 수 있다.
항종양성 식물 성분으로는, 예를 들어 빈데신, 빈크리스틴 혹은 빈블라스틴 등의 빈카알칼로이드류, 파클리탁셀, 도세탁셀 등의 탁산류, 또는 에토포시드 혹은 테니포시드 등의 에피포도필로톡신류를 들 수 있다.
BRM 으로는, 예를 들어 종양 괴사 인자 또는 인도메타신 등을 들 수 있다.
호르몬으로는, 예를 들어 하이드로코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프라스테론, 베타메타손, 트리암시놀론, 옥시메톨론, 난드롤론, 메테놀론, 포스페스트롤, 에티닐에스트라디올, 클로르마디논 또는 메드록시프로게스테론 등을 들 수 있다.
비타민으로는, 예를 들어 비타민 C 또는 비타민 A 등을 들 수 있다.
항종양성 항체, 분자 표적약으로는, 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 니모투주맙, 데노수맙, 베바시주맙, 인플릭시맙, 메실산이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 수니티닙, 라파티닙, 소라페닙, 다사티닙, 닐로티닙, 베무라페닙, 티반티닙 등을 들 수 있다.
그 밖의 항종양제로는, 예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 타목시펜, 캄프토테신, 이포스파미드, 시클로포스파미드, 멜팔란, L-아스파라기나아제, 아세클라톤, 시조피란, 피시바닐, 프로카르바진, 피포브로만, 네오카르지노스타틴, 하이드록시우레아, 우베니멕스 또는 크레스틴 등을 들 수 있다.
본 발명에는, 본 발명 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 방법 및/또는 치료 방법도 포함된다.
또한, 본 발명에는, 상기 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의 사용도 포함된다.
이하에 나타내는 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니고, 이들은 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석되지 않는다. 또, 본 명세서에 있어서, 특별히 기재가 없는 시약, 용매 및 출발 재료는, 시판되는 공급원으로부터 용이하게 입수 가능하다.
실시예
약호
DMF : N,N-디메틸포름아미드
THF : 테트라하이드로푸란
HATU : N,N,N',N'-테트라메틸-0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAt : 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
DIPEA : N,N-디이소프로필에틸아민
COMU : (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트
TFA : 트리플루오로아세트산
EDC·HCl : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염
HOBt : 1-하이드록시벤조트리아졸
DMAP : 4-디메틸아미노피리딘
PLC : 분취용 박층 크로마토그래피
HPLC : 고속 액체 크로마토그래피
(중간체 1a) 5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산
[화학식 47]
Figure 112017002127756-pct00047
(공정 1) 4-(4-메틸페닐)-3-옥소부탄산에틸
(4-메틸페닐)아세트산 75.0 g (499 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 1.00 ℓ 에 용해하고, 카르보닐디이미다졸 105 g (649 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 40 분 교반하였다. 반응액에 말론산모노에틸에스테르 칼륨염 111 g (649 m㏖), 무수 염화마그네슘 57.1 g (599 m㏖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 6 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸 2.00 ℓ 를 첨가하고, 1 규정 염산 1.00 ℓ 로 세정하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 유상 물질을 감압하 톨루엔 공비시켜, 표기 화합물 86.8 g (수율 78.8 ％) 을 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00048
(공정 2) 5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산에틸
4-(4-메틸페닐)-3-옥소부탄산에틸 43.0 g (195 m㏖) 을 톨루엔 390 ㎖ 에 용해하고, N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 130 ㎖ (976 m㏖) 를 첨가하고, 딘스타크에 의해 생성한 메탄올을 트랩하면서, 100 ℃ 에서 5 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 에탄올 390 ㎖ 에 용해하고, 테트라하이드로-2H-피란-4-일메타나민 26.0 ㎖ (215 m㏖) 를 첨가하고, 60 ℃ 에서 9 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (쇼코 사이언티픽사, 용출 용매 ; 디클로로메탄/아세트산에틸 = 75/25 ∼ 20/80) 를 사용하여 정제하여, 표기 화합물 36.9 g (수율 53.2 ％) 을 카라멜상 물질로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00049
(공정 3) 5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산
5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산에틸 36.9 g (104 m㏖) 을 메탄올 519 ㎖ 에 용해하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액 311 ㎖ (311 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔류물에 1 규정 염산 400 ㎖ 를 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 메탄올로 슬러리 세정하여, 표기 화합물 31.6 g (수율 92.9 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00050
동일하게 하여 대응하는 출발 원료 A 및 B 로부터 표 1 의 중간체를 합성하였다.
[표 1-1]
Figure 112017002127756-pct00051
[표 1-2]
Figure 112017002127756-pct00052
[표 1-3]
Figure 112017002127756-pct00053
[표 1-4]
Figure 112017002127756-pct00054
[표 1-5]
Figure 112017002127756-pct00055
(중간체 2) 5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산
[화학식 48]
Figure 112017002127756-pct00056
(공정 1)(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산에틸
(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산 2.00 g (8.58 m㏖) 의 염화메틸렌 40.0 ㎖ 용액에, 에탄올 0.969 ㎖ (0.791 g, 17.2 m㏖), 4-디메틸아미노피리딘 0.105 g (0.858 m㏖), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (EDAC·HCl) 1.97 g (10.3 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 종야 교반하였다. 반응액에 1 규정 염산을 첨가하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, n-헥산/아세트산에틸 = (100/0 ∼ 87/13) 로 정제함으로써 표기 화합물 1.96 g (수율 87.5 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00057
(공정 2) (4-시클로프로필-2-플루오로페닐)아세트산에틸
공정 1 에서 합성한 (4-브로모-2-플루오로페닐)아세트산에틸 1.95 g (7.47 m㏖) 의 톨루엔 30.0 ㎖ 현탁액에, 시클로프로필보론산 0.962 g (11.2 m㏖), 트리시클로헥실포스핀 0.419 g (1.49 m㏖), 인산 3 칼륨 5.55 g (26.1 m㏖), 물 6.00 ㎖ 를 첨가하고, 질소 치환 후, 아세트산팔라듐 (II) 0.168 g (0.747 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, n-헥산/아세트산에틸 = 100/0 ∼ 87/13) 로 정제하고, 추가로 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, n-헥산/아세트산에틸 = 100/0 ∼ 87/13) 로 정제함으로써 표기 화합물 1.59 g (수율 95.8 ％) 을 유상물로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00058
(공정 3) (4-시클로프로필-2-플루오로페닐)아세트산
공정 2 에서 합성한 (4-시클로프로필-2-플루오로페닐)아세트산에틸 1.59 g (7.15 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 30.0 ㎖ 용액에, 메탄올 15.0 ㎖ 와 1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 14.3 ㎖ (14.3 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 종야 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 물층에 1 규정 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축함으로써 표기 화합물 1.36 g (7.00 m㏖) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00059
(공정 4) 5-(4-시클로프로필-2-플루오로페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산
중간체 1a 의 공정 1 의 (4-메틸페닐)아세트산 대신에 (4-시클로프로필-2-플루오로페닐)아세트산을 사용하고, 이후 중간체 1a 의 공정 1 부터 공정 3 까지와 동일하게 반응을 실시하여, 표기 화합물을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00060
(중간체 3) 5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복실산
[화학식 49]
Figure 112017002127756-pct00061
(공정 1) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-3-옥소부탄산에틸
(5-메틸피리딘-2-일)아세트산 0.500 g (3.31 m㏖) 의 테트라하이드로푸란 15.0 ㎖ 용액에, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸 0.805 g (4.96 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 반 교반하였다. 다른 반응 용기에 말론산모노에틸칼륨 1.69 g (9.92 m㏖) 과 염화마그네슘 0.945 g (9.92 m㏖) 을 테트라하이드로푸란 25.0 ㎖ 에 현탁하고, 빙랭하, 트리에틸아민 2.38 ㎖ (1.74 g, 17.2 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 반 교반 후, 다시 빙랭하고, 상기에서 조정한 활성 에스테르의 용액을 첨가하여 실온에서 종야 교반하였다. 반응액에 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 5 회 추출하고, 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 용출 용매 ; n-헥산/아세트산에틸 = 57/43 ∼ 36/64) 로 정제함으로써 표기 화합물 0.634 g (수율 86.6 ％) 을 유상물로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00062
(공정 2, 3) 5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복실산
중간체 1a 의 공정 2 의 4-(4-메틸페닐)-3-옥소부탄산에틸 대신에 4-(5-메틸피리딘-2-일)-3-옥소부탄산에틸을 사용하여, 중간체 1a 의 공정 2 부터 공정 3 까지와 동일하게 반응을 실시하여 표기 화합물을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00063
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 2 의 중간체를 합성하였다.
[표 2]
Figure 112017002127756-pct00064
(중간체 4a) 5-(4-브로모페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산
[화학식 50]
Figure 112017002127756-pct00065
(공정 1) 4-(4-브로모페닐)-3-옥소부탄산에틸
중간체 1a 의 공정 1 의 (4-메틸페닐)아세트산 대신에 2-(4-브로모페닐)아세트산을 사용하고, 이하 동일한 조작으로 반응을 실시하여 표기 화합물을 유상물로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00066
(공정 2) 5-(4-브로모페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산에틸
공정 1 에서 합성한 4-(4-브로모페닐)-3-옥소부탄산에틸 5.00 g (17.5 m㏖) 의 에탄올 50.0 ㎖ 용액에, 1,3,5-트리아진 1.56 g (19.3 m㏖) 과 나트륨에톡사이드 1.43 g (21.0 m㏖) 을 첨가하고, 85 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 1 규정 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 석출된 고체를 여과 채취, 고체를 아세톤으로 세정, 건조시킴으로써 표기 화합물의 조(粗) 정제물 3.73 g 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00067
(공정 3) 5-(4-브로모페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산에틸
공정 2 에서 합성한 5-(4-브로모페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산에틸의 조 정제물 0.322 g 의 N,N-디메틸포름아미드 45.0 ㎖ 현탁액에 탄산세슘 0.977 g (3.00 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 15 분 교반 후, 메탄술폰산 테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸에스테르 0.583 g (3.00 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 용출 용매 ; n-헥산/아세트산에틸 = 57/43 ∼ 36/64) 로 정제함으로써 표기 화합물 0.234 g (2 공정 수율 36.7 ％) 을 비정성 (非晶性) 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00068
(공정 4) 5-(4-브로모페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산
중간체 1a 의 공정 3 의 5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산에틸 대신에 5-(4-브로모페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산에틸을 사용하고, 이하 동일한 조작으로 반응을 실시하여 표기 화합물을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00069
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 3 의 중간체를 합성하였다.
[표 3]
Figure 112017002127756-pct00070
(중간체 5a)
(2S)-2-{[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸}-1,4-디옥산
[화학식 51]
Figure 112017002127756-pct00071
2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 0.500 g (1.99 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10.0 ㎖) 에 용해하고, (2S)-1,4-디옥산-2-일메틸 메탄술폰산 0.401 g (2.04 m㏖) 을 첨가하고, 90 ℃ 에서 10 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 용출 용매 ; 헥산/아세트산에틸 = 100/0 ∼ 50/50) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 0.451 g (수율 64.4 ％) 을 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00072
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 4 의 중간체를 합성하였다.
[표 4]
Figure 112017002127756-pct00073
(중간체 6) 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
[화학식 52]
Figure 112017002127756-pct00074
출발 원료로서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸, 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로피란을 사용하고, 중간체 5a 와 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00075
(중간체 7) (2R)-2-[({2-[(2H3)메틸옥시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)(2H3)페닐}옥시)메틸}-1,4-디옥산
[화학식 53]
Figure 112017002127756-pct00076
(공정 1) 4-브로모-2,3,5-트리듀테리오-6-(트리듀테리오메톡시)페놀
4-브로모-2-[(2H3)메틸옥시](2H3)페놀
(2H4)벤젠-1,2-디올 12.0 g (105 m㏖) 을 디클로로메탄 105 ㎖ 에 현탁시키고, 3,4-디하이드로-2H-피란 9.53 ㎖ (105 m㏖), p-톨루엔술폰산피리딘염 396 ㎎ (1.58 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 10 분 교반하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에 의해 건조시키고, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상 물질을 아세톤 207 ㎖ 에 용해하고, 탄산칼륨 45.8 g (330 m㏖), 트리듀테리오요오드화메틸 14.4 ㎖ (228 m㏖) 를 첨가하고, 질소 기류하 40 ℃ 에서 24 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 키리야마 여과하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 재차 키리야마 여과한 후, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 유상 물질을 에탄올 181 ㎖ 에 용해하고, p-톨루엔술폰산피리딘염 341 ㎎ (1.36 m㏖) 을 첨가하고, 65 ℃ 에서 3 시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 감압하 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 90.0 ㎖ 에 용해하고, N-브로모숙신이미드 16.1 g (90.6 m㏖) 을, 빙랭하에서 소량씩 첨가하고, 빙랭하에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르 500 ㎖ 를 첨가한 후, 8.85 ㏖/ℓ 티오황산나트륨 수용액 50 ㎖ 를 첨가하고, 반응을 정지시켰다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하 농축하였다. 잔류물을 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (쇼코 사이언티픽사, 용출 용매 ; 헥산/아세트산에틸 = 90/10 ∼ 55/45) 를 사용하여 정제하여, 표기 화합물 6.97 g (수율 28.3 ％) 을 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00077
(공정 2) (2R)-2-[({4-브로모-2-[(2H3)메틸옥시](2H3)페닐}옥시)메틸]-1,4-디옥산
4-브로모-2-[(2H3)메틸옥시](2H3)페놀 2.00 g (9.57 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 48.0 ㎖ 에 용해하고, 탄산칼륨 2.64 g (19.1 m㏖), (2R)-1,4-디옥산-2-일메틸 메탄술폰산 1.88 g (9.57 m㏖) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 4 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸을 첨가하고 불용물 여과 제거하였다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (쇼코 사이언티픽사, 용출 용매 ; 헥산/아세트산에틸 = 100/0 ∼ 70/30) 를 사용하여 정제하여, 표기 화합물 1.75 g (수율 59.2 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00078
(공정 3) (2R)-2-[({2-[(2H3)메틸옥시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)(2H3)페닐}옥시)메틸}-1,4-디옥산
(2R)-2-[({4-브로모-2-[(2H3)메틸옥시](2H3)페닐}옥시)메틸]-1,4-디옥산 800 ㎎ (2.59 m㏖) 을 톨루엔 5.20 ㎖ 에 현탁하고, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판] 염화니켈 (II) 140 ㎎ (259 μmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 107 ㎎ (0.259 m㏖), 피나콜붕소 0.744 ㎖ (5.17 m㏖), 트리에틸아민 1.10 ㎖ (7.76 m㏖) 를 첨가하고, 질소 기류하 100 ℃ 에서 16 시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 아세트산에틸로 희석한 후 불용물을 셀라이트에 의해 여과 제거하였다. 여과액을 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (쇼코 사이언티픽사, 용출 용매 ; 헥산/아세트산에틸 = 100/0 ∼ 85/15) 를 사용하여 정제하여, 표기 화합물 840 ㎎ (91.1 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00079
(중간체 8)
3-(4-아미노페닐)-5-{4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-2-아민
[화학식 54]
Figure 112017002127756-pct00080
일본 특허 (WO2013/115280 A1) 에 기재된 방법으로 합성한 3-(4-아미노페닐)-5-브로모피리딘-2-아민 0.510 g (1.93 m㏖) 을 1,4-디옥산 (5.00 ㎖) 에 용해하고, 물 (1.00 ㎖), (2S)-2-{[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸}-1,4-디옥산 0.451 g (1.29 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 0.0744 g (0.0644 m㏖), 및 탄산칼륨 0.356 g (2.58 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄과 물을 첨가하고 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 용출 용매 ; 아세트산에틸/메탄올 = 99/1 ∼ 90/10) 를 사용하여 정제하여, 표기 화합물 0.139 g (수율 26.5 ％) 을 유상 물질로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00081
(중간체 9a) 3-브로모-5-{4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-2-아민
[화학식 55]
Figure 112017002127756-pct00082
3-브로모-5-요오드피리딘-2-아민 0.533 g (1.79 m㏖), (2S)-2-{[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]메틸}-1,4-디옥산 0.625 g (1.79 m㏖), 탄산나트륨 0.378 g (3.57 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 0.103 g (0.0892 m㏖) 에 1,4-디옥산 9.00 ㎖ 와 물 1.80 ㎖ 를 첨가하고, 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 7 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 용출 용매 ; 클로로포름/아세트산에틸 = 59/41 ∼ 38/62) 로 정제함으로써 표기 화합물 0.388 g (수율 55.0 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00083
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 5 의 중간체를 합성하였다.
[표 5-1]
Figure 112017002127756-pct00084
[표 5-2]
Figure 112017002127756-pct00085
(중간체 10a)
3-(4-아미노-2-플루오로페닐)-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-2-아민
[화학식 56]
Figure 112017002127756-pct00086
출발 원료로서 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 아닐린, 일본 특허 (WO2013/115280 A1) 에 기재된 방법으로 합성한 3-브로모-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-2-아민을 사용하고, 용매로서 1,4-디옥산 및 물을 사용하고, 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 를 사용하고, 염기로서 탄산칼륨을 사용하고, 반응 온도 100 ℃ 에서 5 시간 가열 교반하고 중간체 8 과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00087
동일하게 하여 대응하는 출발 원료 A 및 B 로부터 표 6 의 중간체를 합성하였다.
[표 6]
Figure 112017002127756-pct00088
(중간체 11a) 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민
[화학식 57]
Figure 112017002127756-pct00089
일본 특허 (WO2013/115280 A1) 에 기재된 방법으로 합성한 3-브로모-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민 1.30 g (4.20 m㏖), 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 1.20 g (5.06 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1 : 1) 0.340 g (0.416 m㏖), 탄산세슘 4.10 g (12.6 m㏖) 에 1,4-디옥산 25.0 ㎖ 와 물 5.00 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물과 염화메틸렌을 첨가하고, 불용물을 셀라이트 여과로 여과 제거하고, 여과액을 염화메틸렌으로 3 회 추출 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 클로로포름/아세트산에틸 = 50/50 ∼ 0/100) 로 정제 후, 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, n-헥산/아세트산에틸 = 25/75 ∼ 0/100 → 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 ∼ 90/10) 로 정제하였다. 감압 농축 후, 얻어진 고체를 디에틸에테르에 현탁, 여과 채취, 건조시킴으로써 표기 화합물 0.928 g (수율 65.1 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00090
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 7 의 중간체를 합성하였다.
[표 7]
Figure 112017002127756-pct00091
(중간체 12a) 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-4-메톡시피리딘-2-아민
[화학식 58]
Figure 112017002127756-pct00092
3-요오드-4-메톡시피리딘-2-아민 0.500 g (2.00 m㏖), 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 0.498 g (2.10 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 0.231 g (0.200 m㏖), 탄산나트륨 0.636 g (6.00 m㏖) 에 1,4-디옥산 10.0 ㎖ 와 물 2.00 ㎖ 를 첨가하고, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 ∼ 90/10) 로 정제 후, 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 ∼ 90/10) 로 정제함으로써 표기 화합물 0.177 g (수율 38.0 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00093
동일하게 하여 대응하는 출발 원료 A 및 B 로부터 표 8 의 중간체를 합성하였다.
[표 8]
Figure 112017002127756-pct00094
(중간체 13) 3-(4-아미노페닐)-5-(3,4-디메톡시페닐)피라진-2-아민
[화학식 59]
Figure 112017002127756-pct00095
(공정 1) 3-클로로-5-(3,4-디메톡시페닐)피라진-2-아민
일본 특허 (WO2011/110545 A1) 에 기재된 방법에 따라 합성한 3-클로로-5-요오드피라진-2-아민 0.510 g (2.00 m㏖), (3,4-디메톡시페닐)보론산 0.363 g (2.00 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1 : 1) 0.163 g (0.200 m㏖), 탄산세슘 1.30 g (4.00 m㏖) 에, 1,4-디옥산 7.50 ㎖ 와 물 2.50 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 클로로포름/아세트산에틸 = 100/0 ∼ 90/10) 로 정제하고, 추가로 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, n-헥산/아세트산에틸 = 25/75 ∼ 0/100) 로 정제함으로써 표기 화합물 0.412 g (수율 77.7 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00096
(공정 2) 3-(4-아미노페닐)-5-(3,4-디메톡시페닐)피라진-2-아민
공정 1 에서 합성한 3-클로로-5-(3,4-디메톡시페닐)피라진-2-아민 0.0800 g (0.301 m㏖), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 0.0990 g (0.452 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1 : 1) 0.0246 g (0.030 m㏖), 탄산세슘 0.294 g (0.903 m㏖) 에, 1,4-디옥산 2.00 ㎖ 와 물 0.200 ㎖ 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸만) 로 정제함으로써 표기 화합물 0.0940 g (수율 96.8 ％) 을 비정성 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00097
(중간체 14a) N-(6-클로로피리다진-3-일)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
[화학식 60]
Figure 112017002127756-pct00098
5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 3.00 g (9.16 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 30.0 ㎖ 에 용해하고, N-[1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)]우로늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 4.32 g (10.1 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후, 3-아미노-6-클로로피리다진 1.31 g (10.1 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 1 규정 염산, 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (쇼코 사이언티픽사, 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 ∼ 96/4) 로 정제하여 비정질 고체를 얻었다. 이것을 메탄올로 슬러리 세정하여 표기 화합물 2.10 g (수율 52.2 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00099
동일하게 하여 대응하는 출발 원료 A 및 B 로부터 표 9 의 중간체를 합성하였다.
[표 9-1]
Figure 112017002127756-pct00100
[표 9-2]
Figure 112017002127756-pct00101
(중간체 16a) N-(5-요오드피리딘-2-일)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
[화학식 61]
Figure 112017002127756-pct00102
5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 300 ㎎ (0.916 m㏖) 의 디메틸아세트아미드 1 ㎖ 용액에, 빙수욕하, 염화티오닐 0.087 ㎖ (1.19 m㏖) 를 첨가하였다. 0.5 시간 교반한 후, 빙수욕하, 5-요오드피리딘-2-아민 201 ㎎ (0.916 m㏖), 디이소프로필에틸아민 0.23 ㎖ (1.37 m㏖) 를 첨가하고, 서서히 실온까지 승온시켰다. 실온에서 5 시간 교반 후, 반응액에 물을 첨가하고, 불용물을 여과 채취하였다. 헥산으로 세정 후, 감압하, 50 도에서 1 시간 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 99/1 ∼ 95/5) 로 정제하여, 표기 화합물 302 ㎎ (수율 62.3 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00103
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 10 의 중간체를 합성하였다.
[표 10]
Figure 112017002127756-pct00104
(중간체 17a) 5-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
[화학식 62]
Figure 112017002127756-pct00105
일본 특허 (WO2013/115280 A1) 에 기재된 방법으로 합성한 3-브로모-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민 2.48 g (8.02 m㏖), 비스(피나콜라토)디보론 3.05 g (12.0 m㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0) 0.441 g (0.481 m㏖), 트리시클로헥실포스핀 0.315 g (1.12 m㏖), 아세트산칼륨 1.18 g (12.0 m㏖) 에, 1,4-디옥산 40.0 ㎖ 를 첨가하고, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 6 시간 반 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 고체를 디에틸에테르에 현탁, 여과 채취, 건조시킴으로써 표기 화합물 2.20 g (수율 77.0 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00106
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 11 의 중간체를 합성하였다.
[표 11-1]
Figure 112017002127756-pct00107
[표 11-2]
Figure 112017002127756-pct00108
(중간체 18) 5'-(3,4-디메톡시페닐)-3-플루오로-2,3'-비피리딘-2',5-디아민
[화학식 63]
Figure 112017002127756-pct00109
6-클로로-5-플루오로피리딘-3-아민 0.0300 g (0.205 m㏖), 5-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 0.109 g (0.307 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (1 : 1) 0.0167 g (0.0205 m㏖), 탄산세슘 0.200 g (0.614 m㏖) 에, 1,4-디옥산 2.00 ㎖ 와 물 0.200 ㎖ 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (쇼코 사이언티픽사, 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 ∼ 85/15) 로 정제함으로써 표기 화합물 0.0690 g (수율 99.0 ％) 을 유상물로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00110
(중간체 19) 5-브로모-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산
[화학식 64]
Figure 112017002127756-pct00111
(공정 1) 5-브로모-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산메틸
문헌 (J. Med. Chem. 2008, 51, 5330-5341) 에 기재된 방법에 따라 합성한 5-브로모-4-하이드록시피리딘-3-카르복실산메틸 2.36 g (10.2 m㏖) 에 탄산세슘 9.94 g (30.5 m㏖) 과 N,N-디메틸포름아미드 30.0 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 15 분 교반 후, 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란 5.46 g (30.5 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 11 시간 교반 후, 실온에서 종야 방치하였다. 반응액에 물과 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출 후, 염화메틸렌으로 5 회 추출하고, 유기층을 합쳐 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 용출 용매 ; 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 ∼ 85/15) 로 정제함으로써 표기 화합물 2.83 g 의 조 정제물을 유상물로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00112
(공정 2) 5-브로모-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산
공정 1 에서 합성한 5-브로모-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산메틸의 조 정제물 2.83 g 의 테트라하이드로푸란 50.0 ㎖ 용액에, 메탄올 25.0 ㎖ 와 1 규정 수산화나트륨 수용액 25.7 ㎖ (25.7 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 종야 교반하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2 회 세정하였다. 물층에 1 규정 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 채취 후, 여과액을 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 고체를 디에틸에테르에 현탁, 여과 채취하고, 앞서 얻어진 고체와 합쳐 건조시킴으로써 표기 화합물 1.93 g (2 공정 수율 60.0 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00113
(중간체 20) N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-브로모-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
[화학식 65]
Figure 112017002127756-pct00114
5-브로모-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 0.754 g (2.39 m㏖), 일본 특허 (WO2013/115280 A1) 에 기재된 방법으로 합성한 3-(4-아미노페닐)-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민 0.730 g (2.27 m㏖) 과 N-[1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)]우로늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 1.27 g (2.95 m㏖) 에 N,N-디메틸포름아미드 12.0 ㎖ 를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 0.593 ㎖ (0.440 g, 3.41 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 종야 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 용출 용매 ; 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 ∼ 85/15) 로 정제하였다. 감압 농축 후, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고화하고, 고체를 여과 채취, 건조시킴으로써 표기 화합물 0.724 g (수율 51.5 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00115
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 12 의 중간체를 합성하였다.
[표 12]
Figure 112017002127756-pct00116
(중간체 21) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-브로모-1'-[(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-4'-옥소-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드
[화학식 66]
Figure 112017002127756-pct00117
5-브로모-1'-[(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-4'-옥소-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복실산 0.168 g (0.401 m㏖) 의 N,N-디메틸포름아미드 5.00 ㎖ 현탁액에, N-[1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)]우로늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 0.172 g (0.401 m㏖) 과 N,N-디이소프로필에틸아민 0.0825 ㎖ (0.0612 g, 0.474 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 이때 반응액은 균일해졌다. 3-(4-아미노-2-플루오로페닐)-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-2-아민 0.155 g (0.364 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 종야 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 잔류물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 99/1 ∼ 85/15) 로 정제 후, 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 99/1 ∼ 93/7) 로 정제함으로써 표기 화합물 0.238 g (수율 79.1 ％) 을 비정성 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00118
(실시예 1)
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
[화학식 67]
Figure 112017002127756-pct00119
5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 0.121 g (0.367 m㏖) 을 N,N-디메틸포름아미드 3.00 ㎖ 에 용해하고, N-[1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)]우로늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) 0.236 g (0.367 m㏖) 을 첨가하여 실온 30 분 교반하였다. 그 후, 일본 특허 (WO2013/115280 A1) 에 기재된 방법으로 합성한 3-(4-아미노페닐)-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-2-아민 0.149 g (0.367 m㏖) 을 첨가하고, 실온 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 석출된 고체를 여과 채취하였다. 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 용출 용매 ; 디클로로메탄/메탄올 = 99/1 ∼ 95/5) 를 사용하여 정제하여, 표기 화합물 0.18 g (수율 69.8 ％) 을 포상 (泡狀) 물질로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00120
동일하게 하여 대응하는 출발 원료 A 및 B 로부터 표 13 의 최종체를 합성하였다.
[표 13-1]
Figure 112017002127756-pct00121
[표 13-2]
Figure 112017002127756-pct00122
[표 13-3]
Figure 112017002127756-pct00123
[표 13-4]
Figure 112017002127756-pct00124
[표 13-5]
Figure 112017002127756-pct00125
[표 13-6]
Figure 112017002127756-pct00126
[표 13-7]
Figure 112017002127756-pct00127
[표 13-8]
Figure 112017002127756-pct00128
[표 13-9]
Figure 112017002127756-pct00129
[표 13-10]
Figure 112017002127756-pct00130
[표 13-11]
Figure 112017002127756-pct00131
[표 13-12]
Figure 112017002127756-pct00132
[표 13-13]
Figure 112017002127756-pct00133
[표 13-14]
Figure 112017002127756-pct00134
[표 13-15]
Figure 112017002127756-pct00135
[표 13-16]
Figure 112017002127756-pct00136
[표 13-17]
Figure 112017002127756-pct00137
[표 13-18]
Figure 112017002127756-pct00138
[표 13-19]
Figure 112017002127756-pct00139
[표 13-20]
Figure 112017002127756-pct00140
[표 13-21]
Figure 112017002127756-pct00141
[표 13-22]
Figure 112017002127756-pct00142
[표 13-23]
Figure 112017002127756-pct00143
[표 13-24]
Figure 112017002127756-pct00144
[표 13-25]
Figure 112017002127756-pct00145
[표 13-26]
Figure 112017002127756-pct00146
(실시예 68)
N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]-3-플루오로페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 메탄술폰산염
[화학식 68]
Figure 112017002127756-pct00147
5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 0.127 g (0.389 m㏖) 을 N-메틸-2-피롤리돈 (3.00 ㎖) 에 용해하고, 티오닐클로라이드 0.0277 ㎖ (0.382 m㏖) 를 첨가하고, 실온 30 분 교반하였다. 그 후, 빙랭하, 3-(4-아미노-2-플루오로페닐)-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-2-아민 0.121 g (0.354 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 재차 빙랭하고, 포화 탄산수소나트륨으로 중화 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 용출 용매 ; 디클로로메탄/메탄올 = 99/1 ∼ 96/4) 를 사용하여 정제하여, 표기 화합물 0.106 g (수율 46.2 ％) 을 포상 물질로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00148
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 14 의 최종체를 합성하였다.
[표 14]
Figure 112017002127756-pct00149
(실시예 71) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 메탄술폰산염
[화학식 69]
Figure 112017002127756-pct00150
(공정 1) N-[4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
출발 원료로서 3-(4-아미노페닐)-5-브로모피리딘-2-아민을 사용하여, 실시예 1 과 동일하게 해 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00151
(공정 2) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
출발 원료로서 N-[4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드와 1-메틸-4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]메틸]피페라진을 사용하고, 용매로서 1,4-디옥산 및 물을 사용하고, 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 을 사용하고, 염기로서 탄산칼륨을 사용하고, 반응 온도 100 ℃ 에서 2 시간 가열 교반하고 중간체 8 과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00152
(공정 3) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 메탄술폰산염
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 34.0 ㎎ (49.8 μmol) 을 클로로포름 3.00 ㎖ 에 용해하고, 실온에서 1 ㏖/ℓ 메탄술폰산/에탄올 용액 49.8 ㎕ (49.8 μmol) 를 첨가한 후 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에, 디이소프로필에테르를 첨가하고 석출된 고체를 여과 채취하여 표기 화합물 25.7 ㎎ (수율 66.3 ％) 을 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00153
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 15 의 최종체를 합성하였다.
[표 15-1]
Figure 112017002127756-pct00154
[표 15-2]
Figure 112017002127756-pct00155
[표 15-3]
Figure 112017002127756-pct00156
[표 15-4]
Figure 112017002127756-pct00157
(실시예 83) N-(4-{2-아미노-5-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리딘-3-일}페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 메탄술폰산염
[화학식 70]
Figure 112017002127756-pct00158
(공정 1) N-{4-[2-아미노-5-(3-플루오로-4-포르밀페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
실시예 71 의 공정 1 에서 얻은 N-[4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 및 3-플루오로-4-포르밀페닐붕산을 사용하고, 용매로서 1,4-디옥산 및 물 (비율 10 : 1) 을 사용하고, 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 을 사용하고, 염기로서 탄산칼륨을 사용하고, 반응 온도 100 ℃ 에서 7 시간 가열 교반하고, 중간체 8 과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00159
(공정 2) N-(4-{2-아미노-5-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]피리딘-3-일}페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 메탄술폰산염
N-{4-[2-아미노-5-(3-플루오로-4-포르밀페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 70.0 ㎎ (0.114 m㏖) 을 디클로로에탄 2.27 ㎖ 에 현탁하고, 모르폴린 19.8 ㎕ (0.227 m㏖) 를 첨가하고 실온에서 5 분 교반하였다. 반응액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨 48.1 ㎎ (0.227 m㏖) 을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 물 및 탄산수소나트륨을 첨가하고 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지사, 디클로로메탄/에탄올 = 100/1 ∼ 50/1) 로 정제하여 고체를 얻었다. 이것을 클로로포름 8.00 ㎖ 에 용해하고, 1 M 메탄술폰산/에탄올 용액 91.2 ㎕ (91.2 μmol) 를 첨가하고 감압하 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하고 석출된 고체를 여과 채취하여, 표기 화합물 30.5 ㎎ (34.7 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00160
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 16 의 최종체를 합성하였다.
[표 16]
Figure 112017002127756-pct00161
(실시예 85) N-(4-{2-아미노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 메탄술폰산염
[화학식 71]
Figure 112017002127756-pct00162
(공정 1) N-[4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
출발 원료로서 일본 특허 (WO2013/115280 A1) 에 기재된 방법으로 합성한 3-(4-아미노-2-플루오로페닐)-5-브로모-피리딘-2-아민을 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 하여 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00163
(공정 2) N-(4-{2-아미노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 메탄술폰산염
출발 원료로서 공정 1 에서 얻은 N-[4-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하고, 용매로서 1,4-디옥산 및 물 (비율 10 : 1) 을 사용하고, 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 을 사용하고, 염기로서 탄산칼륨을 사용하고, 반응 온도 100 ℃ 에서 7 시간 가열 교반하고, 중간체 8 과 동일하게 하여 N-(4-{2-아미노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드를 얻었다. 이것을 사용하고, 실시예 71 공정 3 과 동일한 조작에 의해 표기 화합물을 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00164
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 17 의 최종체를 합성하였다.
[표 17]
Figure 112017002127756-pct00165
(실시예 88) N-[2'-아미노-5'-(3,4-디메톡시페닐)-2,3'-비피리딘-5-일]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 메탄술폰산염
[화학식 72]
Figure 112017002127756-pct00166
(공정 1) N-(2'-아미노-5'-브로모-2,3'-비피리딘-5-일)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
5-브로모-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 200 ㎎ (0.669 m㏖) 의 디옥산 10.0 ㎖, 물 1.00 ㎖ 용액에, N-(6-요오드피리딘-3-일)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 354 ㎎ (0.669 m㏖), 탄산칼륨 277 ㎎ (2.01 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 38.0 ㎎ (0.0344 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 추가로 5-브로모-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 200 ㎎ (0.669 m㏖) 을 첨가하고 90 ℃ 에서 5 시간 교반하였다.
방랭 후, 물, 염화메틸렌, 메탄올을 첨가하고, 분액 조작을 실시하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 용액을 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸로 슬러리하여, 표기 화합물 352 ㎎ (91.6 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00167
(공정 2) N-[2'-아미노-5'-(3,4-디메톡시페닐)-2,3'-비피리딘-5-일]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 메탄술폰산염
N-(2'-아미노-5'-브로모-2,3'-비피리딘-5-일)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 130 ㎎ (0.226 m㏖), 3,4-디메톡시페닐보론산 50 ㎎ (0.272 m㏖) 의 디옥산 10 ㎖, 물 1 ㎖ 현탁액에 탄산칼륨 94 ㎎ (0.679 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 13 ㎎ (0.0113 m㏖) 을 첨가하고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 염화메틸렌으로 희석 후, 수세 하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 19/1, 프리칼럼으로서 아미노 실리카 겔 칼럼을 사용) 로 정제하고, N-[2'-아미노-5'-(3,4-디메톡시페닐)-2,3'-비피리딘-5-일]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 69.0 ㎎ (48.3 ％) 을 고체로서 얻었다. 이것의 염화메틸렌 1.00 ㎖, 에탄올 1.00 ㎖ 용액에, 메탄술폰산 10.5 ㎎ (0.192 m㏖) 을 첨가하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/아세트산에틸/이소프로필에테르에 현탁하고, 불용물을 여과 채취하여, 표기 화합물 65.0 ㎎ (81.8 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00168
동일하게 하여 대응하는 출발 원료 A 및 B 로부터 표 18 의 최종체를 합성하였다.
[표 18-1]
Figure 112017002127756-pct00169
[표 18-2]
Figure 112017002127756-pct00170
[표 18-3]
Figure 112017002127756-pct00171
[표 18-4]
Figure 112017002127756-pct00172
[표 18-5]
Figure 112017002127756-pct00173
(실시예 100) N-{6-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]피리다진-3-일}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로 피리딘-3-카르복사미드
[화학식 73]
Figure 112017002127756-pct00174
5-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 0.0800 g (0.182 m㏖), N-(6-클로로피리다진-3-일)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 0.0974 g (0.273 m㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0) 0.0167 g (0.0182 m㏖), 2-디시클로헥실포스피노-2,4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos) 0.0348 g (0.0729 m㏖), 탄산나트륨 0.0229 g (0.547 m㏖) 에 1,4-디옥산 2.00 ㎖ 와 물 0.200 ㎖ 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 ∼ 80/20) 로 정제하였다. 감압 농축 후, 얻어진 고체를 에탄올에 현탁, 여과 채취, 건조시킴으로써 표기 화합물 0.067 g (수율 58.1 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00175
동일하게 하여 대응하는 출발 원료 A 및 B 로부터 표 19 의 최종체를 합성하였다.
[표 19-1]
Figure 112017002127756-pct00176
[표 19-2]
Figure 112017002127756-pct00177
[표 19-3]
Figure 112017002127756-pct00178
[표 19-4]
Figure 112017002127756-pct00179
(실시예 110) N-[6-(2-아미노-5-{3-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}피리딘-3-일)피리다진-3-일]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
[화학식 74]
Figure 112017002127756-pct00180
3-브로모-5-{3-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}피리딘-2-아민 0.245 g (0.600 m㏖), 비스(피나콜라토)디보론 0.229 g (0.900 m㏖), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 0.0330 g (0.0360 m㏖), 트리시클로헥실포스핀 0.0236 g (0.0840 m㏖), 아세트산칼륨 0.0883 g (0.900 m㏖) 에 1,4-디옥산 3.00 ㎖ 를 첨가하고, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 6 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액을 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 N-(6-클로로피리다진-3-일)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 0.175 g (0.399 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드염화메틸렌 착물 (1 : 1) 0.0326 g (0.0399 m㏖), 탄산세슘 0.390 g (1.20 m㏖), 1,4-디옥산 4.00 ㎖, 물 0.400 ㎖ 를 첨가하고, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 포화 중조수를 첨가하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 ∼ 80/20) 로 정제하였다. 감압 농축 후, 얻어진 고체를 아세트산에틸에 현탁, 여과 채취, 건조시킴으로써 표기 화합물 0.153 g (수율 52.4 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00181
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 20 의 최종체를 합성하였다.
[표 20]
Figure 112017002127756-pct00182
(실시예 112) N-{5-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]피라진-2-일}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
[화학식 75]
Figure 112017002127756-pct00183
5-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 0.111 g (0.310 m㏖), N-(5-브로모피라진-2-일)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 0.100 g (0.207 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 염화메틸렌체 (1 : 1) 0.0169 g (0.0207 m㏖), 탄산세슘 0.202 g (0.621 m㏖) 에 1,4-디옥산 2.00 ㎖ 와 물 0.400 ㎖ 를 첨가하여, 80 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 ∼ 90/10) 로 정제하였다. 감압 농축 후, 잔류물을 아세트산에틸과 디에틸에테르를 사용하여 고화하고, 고체를 여과 채취, 건조시킴으로써 표기 화합물 0.111 g (수율 84.8 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00184
(실시예 113) N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-(4-시클로프로필페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
[화학식 76]
Figure 112017002127756-pct00185
N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-(4-브로모페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 0.350 g (0.503 m㏖) 의 톨루엔 5.00 ㎖ 현탁액에, 시클로프로필보론산 0.0648 g (0.755 m㏖), 트리시클로헥실포스핀 0.0282 g (0.101 m㏖), 인산 3 칼륨 0.374 g (1.76 m㏖), 물 1.00 ㎖ 를 첨가하고, 질소 치환 후, 아세트산팔라듐 (II) 0.0113 g (0.0503 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 로 가온한 후, 1,4-디옥산 2.00 ㎖ 를 첨가하고, 동일 온도에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 100/0 ∼ 85/15) 로 정제하고, 추가로 고속 액체 크로마토그래피 (NOMURA Developsil Combi, 아세토니트릴/물/0.1 ％ 포름산) 로 정제하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물에 포화 중조수를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취, 건조시킴으로써 표기 화합물 0.200 g (수율 60.5 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00186
(실시예 114) N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드
[화학식 77]
Figure 112017002127756-pct00187
N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-브로모-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 0.620 g (1.00 m㏖), 5-메틸피리딘-2-보론산 N-페닐디에탄올아민에스테르 0.480 g (1.70 m㏖), 요오드화구리 (I) 0.0762 g (0.400 m㏖) 에 톨루엔 6.00 ㎖ 와 메탄올 1.85 ㎖, 탄산칼륨 1.84 g (13.3 m㏖) 의 물 1.20 ㎖ 용액을 첨가하고, 질소 치환 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 0.116 g (0.100 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 99/1 ∼ 85/15) 로 정제하였다. 감압 농축 후, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고 고화시키고, 고체를 여과 채취, 건조시킴으로써 표기 화합물 0.229 g (수율 36.2 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00188
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 21 의 최종체를 합성하였다.
[표 21]
Figure 112017002127756-pct00189
(실시예 116) N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-6'-메틸-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로-3,3'-비피리딘-5-카르복사미드
[화학식 78]
Figure 112017002127756-pct00190
질소 분위기하, N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-브로모-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 0.400 g (0.646 m㏖), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 0.212 g (0.969 m㏖), 탄산세슘 0.631 g (1.94 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 염화메틸렌 착물 (1 : 1) 0.0527 g (0.0646 m㏖) 에 1,4-디옥산 5.00 ㎖ 와 물 1.00 ㎖ 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 99/1 ∼ 90/10) 로 정제하고, 추가로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 99/1 ∼ 5/95) 로 정제하였다. 감압 농축 후, 잔류물을 고속 액체 크로마토그래피 (NOMURA Developsil Combi, 아세토니트릴/물/0.1 ％ 포름산) 로 정제하였다. 유기 용매를 감압 증류 제거 후, 잔류물에 포화 중조수를 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축함으로써 표기 화합물 0.129 g (수율 31.6 ％) 을 비정성 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00191
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 22 의 최종체를 합성하였다.
[표 22]
Figure 112017002127756-pct00192
(실시예 119) N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-(5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드
[화학식 79]
Figure 112017002127756-pct00193
N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-브로모-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 0.200 g (0.323 m㏖), (5-메틸-2-티에닐)보론산 0.055 g (0.387 m㏖), 탄산칼륨 0.134 g (0.969 m㏖), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 0.0373 g (0.0323 m㏖) 에 1,2-디메톡시에탄 5.00 ㎖ 와 물 0.500 ㎖ 를 첨가하고 90 ℃ 에서 12 시간 교반 후, 방랭하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 3 회 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 99/1 ∼ 80/20) 로 정제하고, 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 99/1 ∼ 93/7) 로 정제하였다. 추가로 고속 액체 크로마토그래피 (NOMURA Developsil Combi, 아세토니트릴/물/0.1 ％ 포름산) 로 정제함으로써 표기 화합물 0.0860 g (수율 41.8 ％) 을 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00194
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 23 의 최종체를 합성하였다.
[표 23]
Figure 112017002127756-pct00195
(실시예 121) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-1'-[(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-5-메틸-4'-옥소-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드
[화학식 80]
Figure 112017002127756-pct00196
질소 분위기하, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-브로모-1'-[(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-4'-옥소-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 0.230 g (0.279 m㏖), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 염화메틸렌 착물 (1 : 1) 0.0228 g (0.0279 m㏖), 탄산세슘 0.272 g (0.836 m㏖) 에 1,4-디옥산 5.00 ㎖, 물 0.500 ㎖, 50 ％ 트리메틸보록신 테트라하이드로푸란 용액 (3.5 ㏖/ℓ) 0.0960 ㎖ (0.334 m㏖) 를 첨가하고, 100 ℃ 에서 3 시간 반 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 포화 중조수와 아세트산에틸을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 감압 농축 후, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 99/1 ∼ 80/20) 로 정제 후, 추가로 아미노 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (야마젠사, 아세트산에틸/메탄올 = 99/1 ∼ 93/7) 로 정제함으로써 표기 화합물 0.145 g (수율 68.4 ％) 을 비정성 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00197
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 24 의 최종체를 합성하였다.
[표 24]
Figure 112017002127756-pct00198
(실시예 124) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 메탄술폰산염 (비정성 고체)
[화학식 81]
Figure 112017002127756-pct00199
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 23.9 g (32.5 m㏖) 의 염화메틸렌 110 ㎖ 용액에, 메탄술폰산 2.11 ㎖ (3.12 g, 32.5 m㏖) 의 에탄올 36.0 ㎖ 용액을 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 얻어진 비정성 고체를 아세트산에틸에 현탁, 여과 채취, 건조시킴으로써 표기 화합물 25.7 g (수율 95.1 ％) 을 비정성 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00200
원소 분석값 C41H42FN5O7·1.0CH3SO3H·1.0H2O 로서
계산값 : C, 59.35 ; H, 5.69 ; N, 8.24 ; F, 2.24 ; S, 3.77.
실측값 : C, 59.38 ; H, 5.80 ; N, 8.10 ; F, 2.23 ; S, 3.71.
동일하게 하여 대응하는 출발 원료로부터 표 25 의 각 메실산염을 비정성 고체로서 얻었다.
[표 25-1]
Figure 112017002127756-pct00201
[표 25-2]
Figure 112017002127756-pct00202
[표 25-3]
Figure 112017002127756-pct00203
이하, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드는 실시예 1 의 화합물, N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드는 실시예 34 의 화합물이다.
(실시예 130) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 메탄술폰산염 수화물
[화학식 82]
Figure 112017002127756-pct00204
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 46.3 g (62.6 m㏖) 을 아세톤 244 ㎖ 에 현탁하고 물 27.0 ㎖ 를 첨가하였다. 혼액에 메탄술폰산 4.27 ㎖ (65.8 m㏖) 를 소량씩 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30 시간 교반한 후, 뷰흐너 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 여과 채취한 고체를 물/아세톤 혼합액 (물/아세톤 = 1/9) 으로 세정하여, 표기 화합물 47.5 g (수율 87.5 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00205
원소 분석값 C42H44N4O7·1.0CH3SO3H·3.0H2O 로서
계산값 : C, 59.57 ; H, 6.28 ; N, 6.46 ; S, 3.70.
실측값 : C, 59.75 ; H, 6.29 ; N, 6.48 ; S, 3.76.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 1 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 22 이상의 피크를 표 26 에 나타낸다.
[표 26]
Figure 112017002127756-pct00206
(실시예 131) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 브롬화수소산염 수화물
[화학식 83]
Figure 112017002127756-pct00207
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 250 ㎎ (349 μmol) 에 메탄올 3.99 ㎖, 물 633 ㎕ 를 첨가하였다. 그 후, 1.00 ㏖/ℓ 브롬화수소산 수용액 365 ㎕ (365 μmol) 를 첨가하였다. 혼합액을 40 ℃ 에서 약 21 시간, 이어서 실온에서 약 30 분 교반하고, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 풍건하여, 표기 화합물 243 ㎎ (수율 81.4 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00208
원소 분석값 C42H44N4O7·1HBr·3.3H2O 로서
계산값 : C, 58.85 ; H, 6.07 ; N, 6.53 ; Br, 9.32.
실측값 : C, 58.91 ; H, 5.98 ; N, 6.58 ; Br, 9.42.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 2 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 19 이상의 피크를 표 27 에 나타낸다.
[표 27]
Figure 112017002127756-pct00209
(실시예 132) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 질산염 수화물
[화학식 84]
Figure 112017002127756-pct00210
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 249 ㎎ (347 μmol) 에 메탄올 1.49 ㎖, 물 9.10 ㎕ 를 첨가하였다. 그 후, 1.00 ㏖/ℓ 질산 수용액 364 ㎕ (364 μmol) 를 첨가하였다. 혼합액을 40 ℃ 에서 약 21 시간, 이어서 실온에서 약 30 분 교반하고, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 풍건하여, 표기 화합물 252 ㎎ (수율 87.0 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00211
원소 분석값 C42H44N4O7·1HNO3·3H2O 로서
계산값 : C, 60.49 ; H, 6.16 ; N, 8.40.
실측값 : C, 60.58 ; H, 6.15 ; N, 8.43.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 3 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 34 이상의 피크를 표 28 에 나타낸다.
[표 28]
Figure 112017002127756-pct00212
(실시예 133) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 황산염 수화물
[화학식 85]
Figure 112017002127756-pct00213
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 249 ㎎ (347 μmol) 에 메탄올 3.98 ㎖, 물 632 ㎕ 를 첨가하였다. 그 후, 1.00 ㏖/ℓ 황산 수용액 363 ㎕ (363 μmol) 를 첨가하였다. 혼합액을 40 ℃ 에서 약 21 시간, 이어서 실온에서 약 30 분 교반하고, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 풍건하여, 표기 화합물 271 ㎎ (수율 90.4 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00214
원소 분석값 C42H44N4O7·0.75H2SO4·4H2O 로서
계산값 : C, 58.49 ; H, 6.25 ; N, 6.50 ; S, 2.79.
실측값 : C, 58.53 ; H, 6.13 ; N, 6.52 ; S, 2.80.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 4 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 13 이상의 피크를 표 29 에 나타낸다.
[표 29]
Figure 112017002127756-pct00215
(실시예 134) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 인산염 수화물
[화학식 86]
Figure 112017002127756-pct00216
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 251 ㎎ (350 μmol) 에 메탄올 501 ㎕, 물 1.28 ㎖ 를 첨가하였다. 그 후, 0.504 ㏖/ℓ 인산 수용액 729 ㎕ (367 μmol) 를 첨가하였다. 혼합액을 40 ℃ 에서 약 24 시간, 이어서 실온에서 약 30 분 교반하고, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 풍건하여, 표기 화합물 254 ㎎ (수율 82.8 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00217
원소 분석값 C42H44N4O7·1.0H3PO4·3.5H2O 로서
계산값 : C, 57.46 ; H, 6.20 ; N, 6.38 ; P, 3.53.
실측값 : C, 57.41 ; H, 6.20 ; N, 6.41 ; P, 3.41.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 5 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 20 이상의 피크를 표 30 에 나타낸다.
[표 30]
Figure 112017002127756-pct00218
(실시예 135) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 에탄술폰산염 수화물
[화학식 87]
Figure 112017002127756-pct00219
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 251 ㎎ (350 μmol) 에 메탄올 1.00 ㎖, 물 3.65 ㎖ 를 첨가하였다. 그 후, 1.00 ㏖/ℓ 에탄술폰산 수용액 368 ㎕ (368 μmol) 를 첨가하였다. 혼합액에 하기에 나타내는 방법으로 취득한 종정을 소량 첨가하고, 40 ℃ 에서 약 21 시간, 이어서 실온에서 약 30 분 교반하고, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 풍건하여, 표기 화합물 265 ㎎ (수율 81.8 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
종정의 취득 방법
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 10.4 ㎎ (14.5 μmol) 에 메탄올 41.6 ㎕, 물 151 ㎕ 를 첨가하였다. 그 후, 1.00 ㏖/ℓ 에탄술폰산 수용액 15.2 ㎕ (15.2 μmol) 를 첨가하였다. 혼합액을 40 ℃ 에서 약 24 시간, 이어서 실온에서 약 30 분 교반하고, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 풍건하여, 종정으로서 10.9 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00220
원소 분석값 C42H44N4O7·1.0C2H5SO3H·5.5H2O 로서
계산값 : C, 57.07 ; H, 6.64 ; N, 6.05 ; S, 3.46.
실측값 : C, 57.13 ; H, 6.78 ; N, 6.08 ; S, 3.60.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 6 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 5 이상의 피크를 표 31 에 나타낸다.
[표 31]
Figure 112017002127756-pct00221
(실시예 136) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 벤젠술폰산염 수화물
[화학식 88]
Figure 112017002127756-pct00222
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 250 ㎎ (349 μmol) 에 메탄올 1.00 ㎖, 물 3.64 ㎖ 를 첨가하였다. 그 후, 1.00 ㏖/ℓ 벤젠술폰산 수용액 366 ㎕ (366 μmol) 를 첨가하였다. 초음파 세정기를 사용하여 현탁액으로 한 후, 40 ℃ 에서 약 21 시간, 이어서 실온에서 약 30 분 교반하고, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 풍건하여, 표기 화합물 287 ㎎ (수율 88.3 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00223
원소 분석값 C42H44N4O7·1.0C6H5SO3H·3H2O 로서
계산값 : C, 62.05 ; H, 6.08 ; N, 6.03 ; S, 3.45.
실측값 : C, 62.18 ; H, 6.07 ; N, 6.08 : S, 3.46.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 7 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 29 이상의 피크를 표 32 에 나타낸다.
[표 32]
Figure 112017002127756-pct00224
(실시예 137) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 p-톨루엔술폰산염
[화학식 89]
Figure 112017002127756-pct00225
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 268 ㎎ (373 μmol) 에 메탄올 2.14 ㎖, 물 145 ㎕ 를 첨가하였다. 그 후, 1.00 ㏖/ℓ p-톨루엔술폰산 수용액 390 ㎕ (390 μmol) 를 첨가하였다. 혼합액에 하기에 나타내는 방법으로 취득한 종정을 소량 첨가하고, 40 ℃ 에서 약 21 시간, 이어서 실온에서 약 30 분 교반하고, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 풍건하여, 표기 화합물 255 ㎎ (수율 77.0 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
종정의 취득 방법
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드 10.3 ㎎ (14.4 μmol) 에 메탄올 165 ㎕, 물 26.2 ㎕ 를 첨가하였다. 그 후, 1.00 ㏖/ℓ p-톨루엔술폰산 수용액 15.0 ㎕ (15.0 μmol) 를 첨가하였다. 혼합액을 40 ℃ 에서 약 24 시간, 이어서 실온에서 약 30 분 교반하고, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 풍건하여, 종정으로서 10.7 ㎎ 을 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00226
원소 분석값 C42H44N4O7·1.0C7H7SO3H 로서
계산값 : C, 66.19 ; H, 5.89 ; N, 6.30 ; S, 3.61.
실측값 : C, 65.91 ; H, 5.97 ; N, 6.26 ; S, 3.59.
분말 X 선 회절 (CuKα,λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 8 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 23 이상의 피크를 표 33 에 나타낸다.
[표 33]
Figure 112017002127756-pct00227
(실시예 138) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 인산염 수화물
[화학식 90]
Figure 112017002127756-pct00228
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 50.0 ㎎ (67.9 μmol) 을 아세톤 400 ㎕ 에 현탁하고 물 64.4 ㎕ 를 첨가하였다. 그 후, 4.00 ㏖/ℓ 인산 수용액 35.7 ㎕ (143 μmol) 를 첨가하고, 40 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 20 ％ 함수 아세톤을 500 ㎕ 첨가하고, 추가로 약 21 시간 교반하였다. 그리고, 실온에서 약 30 분 교반한 후, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하여, 표기 화합물 42.5 ㎎ (수율 69.7 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00229
원소 분석값 C41H42FN5O7·1.0H3PO4·3.5H2O 로서
계산값 : C, 54.91 ; H, 5.84 ; N, 7.81 ; F, 2.12 ; P, 3.45.
실측값 : C, 54.95 ; H, 5.54 ; N, 7.86 ; F, 2.20 ; P, 3.19.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 9 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 18 이상의 피크를 표 34 에 나타낸다.
[표 34]
Figure 112017002127756-pct00230
(실시예 139) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 황산염 수화물
[화학식 91]
Figure 112017002127756-pct00231
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 80.0 g (109 m㏖) 을 아세톤 1.28 ℓ 에 현탁하고 물 247 ㎖ 를 첨가하였다. 40 ℃ 에서 6.00 ㏖/ℓ 황산 71.7 ㎖ (430 m㏖) 를 적하하였다. 반응액을 40 ℃ 에서 3 일간 교반한 후, 뷰흐너 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 고체를 물/아세톤 혼합액 (물/아세톤 = 1/9) 으로 세정하여, 표기 화합물 92.3 g (수율 88.3 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00232
원소 분석값 C41H42FN5O7·1.8H2SO4·3.0H2O 로서
계산값 : C, 50.96 ; H, 5.38 ; N, 7.25 ; F, 1.97 ; S, 5.97.
실측값 : C, 50.98 ; H, 5.36 ; N, 7.23 ; F, 1.97 ; S, 6.19.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 10 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 6 이상의 피크를 표 35 에 나타낸다.
[표 35]
Figure 112017002127756-pct00233
(실시예 140) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 황산염 수화물
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 39.8 ㎎ (54.1 μmol) 에 아세톤 637 ㎕, 물 78.3 ㎕ 를 첨가하였다. 그 후, 1.00 ㏖/ℓ 황산 수용액 80.9 ㎕ (80.9 μmol) 를 첨가하였다. 혼합액을 40 ℃ 에서 약 24 시간, 이어서 실온에서 약 30 분 교반하고, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 풍건하여, 표기 화합물 36.7 ㎎ (수율 71.6 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
원소 분석값 C41H42FN5O7·1.60H2SO4·3.0H2O 로서
계산값 : C, 52.01 ; H, 5.45 ; N, 7.40 ; F, 2.01 ; S, 5.42.
실측값 : C, 52.07 ; H, 5.24 ; N, 7.25 ; F, 2.09 ; S, 5.50.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 11 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 12 이상의 피크를 표 36 에 나타낸다.
[표 36]
Figure 112017002127756-pct00234
(실시예 141) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 황산염 수화물
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 40.5 ㎎ (55.0 μmol) 에 아세톤 648 ㎕, 물 24.8 ㎕ 를 첨가하였다. 그 후, 1.00 ㏖/ℓ 황산 수용액 137 ㎕ (137 μmol) 를 첨가하였다. 혼합액을 40 ℃ 에서 약 24 시간, 이어서 실온에서 약 30 분 교반하고, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 풍건하여, 표기 화합물 47.2 ㎎ (수율 88.8 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
원소 분석값 C41H42FN5O7·1.80H2SO4·3.0H2O 로서
계산값 : C, 50.96 ; H, 5.38 ; N, 7.25 ; F, 1.97 ; S, 5.97.
실측값 : C, 50.85 ; H, 5.20 ; N, 7.06 ; F, 2.09 ; S, 5.99.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 12 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 7 이상의 피크를 표 37 에 나타낸다.
[표 37]
Figure 112017002127756-pct00235
(실시예 142) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 황산염 수화물
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 39.8 ㎎ (54.0 μmol) 에 아세톤 636 ㎕, 물 112 ㎕ 를 첨가하였다. 그 후, 5.79 ㏖/ℓ 황산 수용액 46.7 ㎕ (270 μmol) 를 첨가하였다. 혼합액을 40 ℃ 에서 약 24 시간, 이어서 실온에서 약 30 분 교반하고, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 풍건하여, 표기 화합물 47.5 ㎎ (수율 89.2 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
원소 분석값 C41H42FN5O7·2.00H2SO4·3.0H2O 로서
계산값 : C, 49.94 ; H, 5.32 ; N, 7.10 ; F, 1.93 ; S, 6.50.
실측값 : C, 49.75 ; H, 5.08 ; N, 6.91 ; F, 2.20 ; S, 6.69.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ =1 .54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 13 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 11 이상의 피크를 표 38 에 나타낸다.
[표 38]
Figure 112017002127756-pct00236
(실시예 143) N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 황산염 수화물
N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 40.2 ㎎ (54.6 μmol) 에 아세톤 643 ㎕, 물 51.8 ㎕ 를 첨가하였다. 그 후, 1.00 ㏖/ℓ 황산 수용액 109 ㎕ (109 μmol) 를 첨가하였다. 혼합액을 40 ℃ 에서 약 24 시간, 이어서 실온에서 약 30 분 교반하고, 키리야마 깔때기에 의해 흡인 여과하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 풍건하여, 표기 화합물 44.4 ㎎ (수율 84.6 ％) 을 결정성 고체로서 얻었다.
원소 분석값 C41H42FN5O7·1.75H2SO4·3.0H2O 로서
계산값 : C, 51.22 ; H, 5.40 ; N, 7.28 ; F, 1.98 ; S, 5.84.
실측값 : C, 50.92 ; H, 5.19 ; N, 7.11 ; F, 2.25 ; S, 5.81.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 14 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 11 이상의 피크를 표 39 에 나타낸다.
[표 39]
Figure 112017002127756-pct00237
(실시예 144) N-{4-[2-아미노-5-(4-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시}-3-메톡시페닐)-3-피리딜]-3-플루오로페닐}-5-(5-메틸-2-피리딜)-4-옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피리딘-3-카르복사미드 황산염 수화물
[화학식 92]
Figure 112017002127756-pct00238
N-{4-[2-아미노-5-(4-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시}-3-메톡시페닐)-3-피리딜]-3-플루오로페닐}-5-(5-메틸-2-피리딜)-4-옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피리딘-3-카르복사미드 2.11 g (2.88 m㏖) 에 메탄올 12.7 ㎖, 물 2.72 ㎖ 를 첨가하고, 1.00 ㏖/ℓ 황산 5.72 ㎖ (5.72 m㏖) 를 적하하였다. 반응액을 25 ℃ 에서 약 21 시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 실온에서 약 18 시간, 감압 건조시켜, 표기 화합물 2.39 g (수율 85.8 ％) 을 얻었다.
원소 분석값 C41H42N5O7F·1.75H2SO4·3.5H2O 로서
계산값 : C, 50.74 ; H, 5.45 ; N, 7.22 ; F, 1.96 ; S, 5.78.
실측값 : C, 50.70 ; H, 5.33 ; N, 7.13 ; F, 2.01 ; S, 5.82.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 15 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 18 이상의 피크를 표 40 에 나타낸다.
[표 40]
Figure 112017002127756-pct00239
(실시예 145) N-{4-[2-아미노-5-(4-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시}-3-메톡시페닐)-3-피리딜]-3-플루오로페닐}-5-(5-메틸-2-피리딜)-4-옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피리딘-3-카르복사미드 황산염 수화물
[화학식 93]
Figure 112017002127756-pct00240
실시예 139 에 기재된 황산염 수화물 2.44 g 에 20 ％ 함수 메탄올 24.4 ㎖ 를 첨가하고, 5 ℃ 에서 약 27 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취한 후, 실온에서 4.5 시간, 감압 건조시켜, 표기 화합물 2.30 g (수율 93.5 ％) 을 얻었다.
원소 분석값 C41H42N5O7F·1.5H2SO4·5.0H2O 로서
계산값 : C, 50.61 ; H, 5.70 ; N, 7.20 ; F, 1.95 ; S, 4.94.
실측값 : C, 50.59 ; H, 5.55 ; N, 7.24 ; F, 2.04 ; S, 5.09.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 16 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 13 이상의 피크를 표 41 에 나타낸다.
[표 41]
Figure 112017002127756-pct00241
(실시예 146) N-{4-[2-아미노-5-(4-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시}-3-메톡시페닐)-3-피리딜]-3-플루오로페닐}-5-(5-메틸-2-피리딜)-4-옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피리딘-3-카르복사미드 나프탈렌-1,5-디술폰산염 수화물
[화학식 94]
Figure 112017002127756-pct00242
N-{4-[2-아미노-5-(4-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시}-3-메톡시페닐)-3-피리딜]-3-플루오로페닐}-5-(5-메틸-2-피리딜)-4-옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피리딘-3-카르복사미드 199.34 ㎎ (271 μmol) 에 메탄올 3.19 ㎖, 1 ㏖/ℓ 나프탈렌-1,5-디술폰산 수용액 285 ㎕ (284 μmol), 물 513 ㎕ 를 첨가하였다. 반응액을 40 ℃ 에서 약 26 시간, 실온에서 약 0.5 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취한 후, 하룻밤 풍건시켜, 표기 화합물 285.7 ㎎ (수율 94.6 ％) 을 얻었다.
Figure 112017002127756-pct00243
원소 분석값 C41H42N5O7F·1.0C10H8O6S2·5.0H2O 로서
계산값 : C, 54.98 ; H, 5.43 ; N, 6.29 ; F, 1.71 ; S, 5.76.
실측값 : C, 54.74 ; H, 5.37 ; N, 6.24 ; F, 1.92 ; S, 5.82.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 17 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 45 이상의 피크를 표 42 에 나타낸다.
[표 42]
Figure 112017002127756-pct00244
(실시예 147) N-{4-[2-아미노-5-(4-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시}-3-메톡시페닐)-3-피리딜]-3-플루오로페닐}-5-(5-메틸-2-피리딜)-4-옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피리딘-3-카르복사미드 나프탈렌-1,5-디술폰산염 수화물
[화학식 95]
Figure 112017002127756-pct00245
N-{4-[2-아미노-5-(4-{[(2R)-1,4-디옥산-2-일]메톡시}-3-메톡시페닐)-3-피리딜]-3-플루오로페닐}-5-(5-메틸-2-피리딜)-4-옥소-1-(테트라하이드로피란-4-일메틸)피리딘-3-카르복사미드 199.50 ㎎ (271 μmol) 에 아세톤 3.19 ㎖, 1 ㏖/ℓ 나프탈렌-1,5-디술폰산 수용액 285 ㎕ (284 μmol), 물 513 ㎕ 를 첨가하였다. 반응액을 40 ℃ 에서 약 26 시간, 실온에서 약 0.5 시간 교반하였다. 고체를 여과 채취한 후, 하룻밤 풍건시켜, 표기 화합물 290.9 ㎎ (수율 97.9 ％) 을 얻었다.
원소 분석값 C41H42N5O7F·1.0C10H8O6S2·4.0H2O 로서
계산값 : C, 55.88 ; H, 5.33 ; N, 6.39 ; F, 1.73 ; S, 5.85.
실측값 : C, 55.71 ; H, 5.45 ; N, 6.18 ; F, 1.82 ; S, 5.62.
분말 X 선 회절 (CuKα, λ = 1.54 옹스트롬, 주사 속도 = 20°／분) 의 회절 패턴을 도 18 에 있어서 최대 피크 강도를 100 으로 한 경우의 상대 강도 42 이상의 피크를 표 43 에 나타낸다.
[표 43]
Figure 112017002127756-pct00246
(시험예 1 셀 프리 Axl 키나아제 저해 활성)
키나아제 반응 완충액 (100 mM HEPES (pH7.4), 0.003 ％ Brij-35, 0.004 ％Tween-20, 1 mM DTT, 10 mM MgCl2) 을 사용하여, AXL (human AXL 의 세포 내 도메인 464 ∼ 885 번째의 아미노산과 글루타티온 트랜스페라아제의 융합 단백질을 바큘로 바이러스 발현 시스템으로 발현시키고, 글루타티온 세파로오스 크로마토그래피로 정제한 것. 카르나바이오 주식회사, 카탈로그 번호 08-107) 을 170 ng/㎖ 포함하는 키나아제 희석 용액을 제조하고, 384 웰 플레이트의 각 웰에 19 ㎕ 씩 첨가하였다.
다음으로, DMSO 를 사용하여 시험 화합물을 희석하고, 이 희석액을 각 웰에 1 ㎕ 씩 첨가하였다.
실온에서 30 분간의 프리인큐베이션을 실시한 후, 기질 펩티드 (FL-Peptide 30 (5FAM-KKKKEEIYFFF-CONH2), Caliper Life Sciences, 카탈로그 번호 760430) 및 ATP 를 각각 1.5 μM, 10 μM 포함하는 용액을 제조하고, 이것을 각 웰에 5 ㎕ 씩 첨가함으로써 키나아제 반응을 개시하였다. 플레이트를 28 ℃ 에서 1.5 시간 인큐베이트하고, 각 웰에 40 ㎕ 의 터미네이션 완충액 (100 mM HEPES (pH7.4), 0.015 ％ Brij-35, 40 mM EDTA, 0.1 ％ 코팅 시약 3 (Coating Reagent3)) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다.
반응 용액 중의 기질 펩티드와 인산화 펩티드는 EZ Reader II (Caliper Life Sciences) 에 의해 분리, 정량하였다.
키나아제 반응은 기질 펩티드 피크 높이 (S) 와 인산화 펩티드 피크 높이 (P) 로부터 계산되는 생성물비 (P/(P ＋ S)) 로 평가하였다.
저해율 (Inhibition) 은, 다음 식에 의해 구하였다 (EZ Reader II 시스템의 소프트웨어에 의해 자동적으로 산출).
저해율 (％) = 100 × (1 - Ci/C0)
여기서 Ci 는 시험 화합물이 첨가된 경우의 생성물비를 나타내고, C0 는 시험 화합물 대신에 DMSO 가 첨가된 경우의 생성물비를 나타낸다.
시험 화합물 농도 12 점에 대한 저해율의 데이터로부터, 다음 식을 사용한 비선형 회귀 (4 파라미터 로지스틱 회귀) 에 의해 IC50 을 구하였다.
저해율 (％) = 보텀 (Bottom) ＋ (탑 (Top) - 보텀)/(1 ＋ ([화합물 (Compound)]/IC50)slope)
(시험예 2 셀 프리 Mer 키나아제 저해 활성)
키나아제 반응 완충액 (100 mM HEPES (pH7.4), 0.003 ％ Brij-35, 0.004 ％ Tween-20, 1 mM DTT, 10 mM MgCl2) 을 사용하여, Mer (human MER 의 세포 내 도메인 528 ∼ 999 번째의 아미노산과 글루타티온 트랜스페라아제의 융합 단백질을 바큘로 바이러스 발현 시스템으로 발현시켜, 글루타티온 세파로오스 크로마토그래피와 이온 교환 크로마토그래피로 정제한 것. 카르나바이오 주식회사, 카탈로그 번호 08-108) 을 20 ng/㎖ 포함하는 키나아제 희석 용액을 제조하고, 384 웰 플레이트의 각 웰에 19 ㎕ 씩 첨가하였다.
다음으로, DMSO 를 사용하여 시험 화합물을 희석하고, 이 희석액을 각 웰에 1 ㎕ 씩 첨가하였다.
실온에서 20 분간의 프리인큐베이션을 실시한 후, 기질 펩티드 (FL-Peptide 27 (5FAM-EFPIYDFLPAKKK-CONH2), Caliper Life Sciences, 카탈로그 번호 760424) 및 ATP 5 mM 포함하는 용액을 제조하고, 이것을 각 웰에 5 ㎕ 씩 첨가함으로써 키나아제 반응을 개시하였다. 플레이트를 28 ℃ 에서 45 분 인큐베이트하고, 각 웰에 40 ㎕ 의 터미네이션 완충액 (100 mM HEPES (pH7.4), 0.015 ％ Brij-35, 40 mM EDTA, 0.1 ％ 코팅시약 3 (Coating Reagent3)) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다.
반응 용액 중의 기질 펩티드와 인산화 펩티드는 EZ Reader II (Caliper Life Sciences) 에 의해 분리, 정량하였다.
키나아제 반응은 기질 펩티드 피크 높이 (S) 와 인산화 펩티드 피크 높이 (P) 로부터 계산되는 생성물비 (P/(P ＋ S)) 로 평가하였다.
저해율 (Inhibition) 은, 다음 식에 의해 구하였다 (EZ Reader II 시스템의 소프트웨어에 의해 자동적으로 산출).
저해율 (％) = 100 × (1 - Ci/C0)
여기서 Ci 는 시험 화합물이 첨가된 경우의 생성물비를 나타내고, C0 는 시험 화합물 대신에 DMSO 가 첨가된 경우의 생성물비를 나타낸다.
시험 화합물 농도 12 점에 대한 저해율의 데이터로부터, 다음 식을 사용한 비선형 회귀 (4 파라미터 로지스틱 회귀) 에 의해 IC50 을 구하였다.
저해율 (％) = 보텀 ＋ (탑 - 보텀)/(1 ＋ ([화합물 (Compound)]/IC50)slope)
표 44 에, ATP 농도가 1 mM 의 조건에서의 Axl 키나아제 저해 활성을 IC50 (nM) 값으로서, Mer 키나아제 저해 IC50 (nM) 값으로서, 또한 Mer 키나아제에 대한 Axl 키나아제 선택성 (배) 을 나타냈다.
[표 44-1]
Figure 112017002127756-pct00247
[표 44-2]
Figure 112017002127756-pct00248
[표 44-3]
Figure 112017002127756-pct00249
[표 44-4]
Figure 112017002127756-pct00250
[표 44-5]
Figure 112017002127756-pct00251
[표 44-6]
Figure 112017002127756-pct00252
[표 44-7]
Figure 112017002127756-pct00253
(시험예 3 세포 내 Axl 인산화 저해 활성)
인간 비소세포 폐암 유래 세포주 NCI-H1299 를 사용하여 인산화 Axl (이하 pAxl) 저해 시험을 실시하였다.
NCI-H1299 세포를, 배지 (10 ％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI1640 배지) 에 현탁하고, 96 웰의 멀티웰 플레이트에 각각 15000 세포/100 ㎕/웰로 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 존재에서 1 일 배양하였다. 다음날에 배지를 제거하고, 100 ㎕ 의 배지를 첨가하고, 37 ℃, 5 ％ CO2 하에서 1 일 배양하였다. 시험 화합물을 DMSO 에 용해하고, FBS 비첨가 배지로 희석하여 검체 용액으로 하였다 (DMSO 농도 2 ％). 배지 또는 검체 첨가 배지를 웰에 25 ㎕ 첨가하고 (DMSO 농도 0.4 ％), 37 ℃, 5 ％ CO2 존재하에서 1 시간 인큐베이션하였다.
GAS6 (R＆D, 품번 : 885-GS) 을 6 ㎍/㎖ 가 되도록 FBS 비첨가 배지를 사용하여 희석하고, 각 웰에 25 ㎕ 첨가하고, 교반 후, 37 ℃, 5 ％ CO2 존재하에서 10 분간 인큐베이션하였다.
상청을 버리고, 37 ％ 포르말린액을 인산 완충액 (PBS) 으로 4 ％ 로 희석한 용액 (이하, 4 ％ 포르말린액) 을 웰에 0.1 ㎖ 첨가하고 실온에서 10 분간 가만히 정지시켰다. 다음으로 4 ％ 포르말린액을 버리고, 트리톤X-100 을 PBS 로 0.1 ％ 로 희석한 용액 (이하 워시 버퍼 (wash buffer)) 을 0.2 ㎖ 첨가하고, 데칸터로 버리고, 페이퍼 타올 상에서 여분의 수분을 제거하였다.
계속해서 워시 버퍼 (wash buffer) 10.7 ㎖ 에 10 ％ NaN3 와 H2O2 110 ㎕ 를 첨가하고 (이하, 퀀칭 버퍼 (quenching buffer)), 웰에 0.1 ㎖ 첨가하고 실온에서 15 분간 가만히 정지시켰다.
퀀칭 버퍼 (Quenching buffer) 를 버리고, 워시 버퍼를 0.2 ㎖ 첨가하고, 데칸터로 버리고, 페이퍼 타올 상에서 여분의 수분을 제거하였다. 워시 버퍼에 스킴 밀크 (WAKO ＃198-10605) 를 최종 농도 5 ％ 로 첨가하고 (블라킹 버퍼 (blocking buffer)), 웰에 0.25 ㎖ 첨가하고, 실온에서 1 시간 가만히 정지시켰다.
블라킹 버퍼 (Blocking buffer) 를 버리고, 항-포스포(Anti-phospho)-Axl(Y702)(D12B2) 토끼 모노클로널 항체 (rabbit monoclonal antibody) (셀 시그널링, 카탈로그 번호 5724) 를 1/1000 의 농도로 반응시키고, 4 ℃ 에서 하룻밤 가만히 정지시켰다. 워시 버퍼로 5 회 세정 조작을 반복하고, 페록시다아제 AffiniPure Donkey Anti-Rabbit IgG (H＋L)(Jackson ImmunoResearch, 카탈로그 번호 711-035-152) 를 1/2000 의 농도로 실온에서 1 시간 반응시켰다. 동일하게 세정 조작을 실시하고, Super Signal ELISA pico chemi luminescent substrate (Thermo Scientific, 카탈로그 번호 37069) 를 0.05 ㎖ 첨가하고, 가볍게 교반한 후 20 분간 인큐베이션하였다. 그 후, ARVO sx (Perkin ElMer) 로 발광을 측정하고, pAxl (Y702) 레벨을 측정하였다.
pAxl 저해 활성은 이하의 식에 의해 구하였다.
저해율 ％ = 100 - (A - B) × 100/(T - B)
A : 피검 화합물의 측정값
B : 대략 100 ％ 인산화를 억제하는 농도의 포지티브 컨트롤 화합물이 첨가된 반응액의 발광값 (예를 들어 BMS-777607 1 μM 이 첨가된 반응액의 발광값)
T : 화합물을 첨가하고 있지 않은 반응액의 발광값
복수 농도의 pAxl 저해 활성의 데이터로부터, GraphPad Prism4 에 의해 50 ％ 저해 농도 (IC50) 를 구하였다.
표 45 에 세포 내 Axl 인산화 저해 활성을 IC50 (nM) 값으로서 나타냈다.
[표 45-1]
Figure 112017002127756-pct00254
[표 45-2]
Figure 112017002127756-pct00255
(시험예 4 눈의 병리조직학적 검사)
1. 동물 : NOG 자성 마우스
2. 약물 :
화합물 A (Compound A) 1 염산염 2 수화물
실시예 124
실시예 128
실시예 129
3. 투여액 조제 :
화합물 A, 실시예 124 실시예 128 및 실시예 129 는 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액 (0.5 ％ MC, 와코 준야쿠 공업) 에 현탁하였다.
4. 투여 방법 :
4 연속 투여, 1 일 휴약, 5 연속 투여, 2 일 휴약, 5 연속 투여, 2 일 휴약, 5 연속 투여, 2 일 휴약, 4 연속 투여.
5. 병리학적 검사
투여 기간 종료일의 다음날에 이소플루란 마취하에서, 방혈 안락사 후, 안구를 채재하고, 데이비슨액으로 고정 후, 파라핀 포매 및 헤마톡실린·에오신 염색 표본을 제작하고, 병리조직학적 검사를 실시하였다.
화합물 A 1 염산염 2 수화물 : 100 ㎎/㎏ 투여군 전체례 (8 예) 에 있어서 경도 ∼ 중등도의 망막의 외과립층 및 간추체층의 변성 및 비박화가 보였다.
실시예 124, 실시예 128, 실시예 129 : 100 및 200 ㎎/㎏ 투여군 전체례 (8 예) 에 있어서 망막에 조직학적 변화는 보이지 않았다.
(시험예 5 : 항종양 시험)
NIH-3T3-Axl＃7 (전체 길이 Axl cDNA 를 삽입한 pLXSN 레트로 바이러스를 NIH3T3 세포에 트랜스펙트하여 제작된 세포) 을 NOG 자성 마우스에 Block 이식하고, 추정 종양 체적이 약 500 ㎣ 에 도달한 시점에서, 화합물 A 1 염산염 2 수화물 (25, 4.2, 0.7 ㎎/㎏), 실시예 124 (50, 12.5, 3.1, 0.8 ㎎/㎏) 및 실시예 128 (50, 12.5, 3.1, 0.8 ㎎/㎏) 을 1 일 2 회 (bid) 로 5 연속 투여하였다 (경구 투여). 화합물 A 는 25 및 4.2 ㎎/㎏ 에서 명확한 종양 축퇴 효과를 나타내고, 실시예 124 및 실시예 128 은 3.1 ㎎/㎏ 에서 투여 기간 중 거의 완전하게 종양 증식을 억제하고, 50 및 12.5 ㎎/㎏ 에서 명확한 종양 축퇴 효과를 나타냈다.
(시험예 6 : 엘로티닙과의 in vivo 병용 효과의 검토)
EGFR 유전자 엑손 19 에 결실 변이를 갖고, EGFR 저해약에 고감수성을 나타내는 HCC827 폐암 세포를 인산 완충 생리 식염수를 사용하여 5 × 107 세포/㎖ 가 되도록 현탁하고, 조제한 세포 현탁액을 누드 마우스 (자성, 5 주령) 의 피하에 0.1 ㎖ 이식하였다. 대부분의 마우스의 추정 종양 체적이 약 450 ㎣ 에 도달한 시점 (종양 이식 후 52 일째) 에서 종양 체적값에 의한 군나누기를 실시하고, 엘로티닙 (LC Laboratories) 을 25 ㎎/㎏ (1 일 1 회 : qd) 혹은 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 (화합물 B (Compound B)) 황산염 수화물을 50 ㎎/㎏ (1 일 2 회 : bid) 을 강제 경구 투여하였다 (단독 투여 혹은 양제의 병용 투여). 투여는 군나누기 다음날 (제 1 일) 부터 주 5 일의 비율 (토일 휴약) 로 실시하고, 비이클 및 화합물 B 황산염 수화물 단독 투여군은 제 46 일, 엘로티닙 단독 투여군은 제 86 일, 병용 투여군은 제 106 일까지 실시하였다. 시간 경과적으로 종양의 장경 (㎜) 및 단경 (㎜) 을 전자 디지털 노기스로 계측하고, 이하에 나타내는 계산식 (1) 에 의해 추정 종양 체적을 산출하여 도면을 작성하였다. 또 시간 경과적으로 작은 동물용 자동 천칭을 사용하여 체중을 측정하고, 이하에 나타내는 계산식 (2) 에 의해 체중 변화율 (Body weight change ％) 을 산출하여 약제 투여의 체중에 대한 영향을 검토함과 함께, 가장 최근의 체중 측정 결과를 투여량 산출에 사용하였다.
Estimated Tumor Volume (㎣) = 각 개체의 추정 종양 체적의 평균값···(1)
각 개체의 추정 종양 체적 = An × Bn2/2
An : n 일째의 종양의 장경
Bn : n 일째의 종양의 단경
Body weight change (％) = 각 개체의 체중 변화율의 평균값···(2)
각 개체의 체중 변화율 = (1 - BWn/BWs) × 100
BWn : n 일째의 체중
BWs : 투여 개시일의 체중
엘로티닙 단제에서는 투여 후 즉시 종양 퇴축 효과가 확인되었지만, 그 후 내성을 획득하여, 제 77 일에는 투여 개시 시의 크기를 상회하였다. 그러나, 화합물 B (Compound B) 황산염 수화물과의 병용군에서는 제 107 일에 있어서도 투여 개시 시의 크기에는 도달하지 않았다 (도 19-1). 엘로티닙과 화합물 B 황산염 수화물의 병용군에 있어서, 특히 현저한 체중 감소의 저하는 보이지 않았다 (도 19-2).
(시험예 7 :엘로티닙 투여에 의한 AXL 발현 상승의 검토)
HCC827 폐암 세포를 인산 완충 생리 식염수를 사용하여 5 × 107 세포/㎖ 가 되도록 현탁하고, 조제한 세포 현탁액을 누드 마우스 (자성, 5 주령) 의 피하에 0.1 ㎖ 이식하였다. 대부분의 마우스의 추정 종양 체적이 약 450 ㎣ 에 도달한 시점 (종양 이식 후 52 일째) 에서 종양 체적값에 의한 군나누기를 실시하고 (제 0 일), 엘로티닙 (LC Laboratories) 을 25 ㎎/㎏, 12.5 ㎎/㎏, 혹은 6.25 ㎎/㎏ 을 주 5 일의 비율 (토일 휴약) 로 강제 경구 투여를 실시하였다. 비이클 투여군은 제 46 일, 엘로티닙 투여군은 제 86 일까지 실시하였다. 시간 경과적으로 종양의 장경 (㎜) 및 단경 (㎜) 을 전자 디지털 노기스로 계측하고, 이하에 나타내는 계산식 (1) 에 의해 추정 종양 체적을 산출하여 도면을 작성하였다 (도 20-1). 각 군 2-6 마리의 종양 덩어리로부터 세포 용해물 (Cell lysate) 을 조제하고, 웨스턴 블롯에 의해 AXL 의 발현을 확인하고, 개개의 밴드를 ImageQuantLAS4000 (GE 헬스케어) 에 의해 정량화하였다 (도 20-2). 세포 용해물 (Cell lysate) 의 조제, 및 웨스턴 블롯에 대해서는 다음과 같이 실시하였다. 100 ㎎ 전후의 종양 덩어리를 포스파타아제 저해제 (로슈아다이아그노스틱스, 04 906 837 001) 와 프로테아제 저해제 (로슈다이아그노스틱스, 11 836 153 001) 를 포함한 Lysis Buffer (Cell signaling technology, 9803) 중에서 호모게나이즈하고, 상청을 Lysate 샘플로 하였다. 이 샘플의 단백질을 버퍼 (Life technologies, NP0008 및 NP0009) 와 열변성으로 고정하여 웨스턴 블롯에 제공하였다. 15 ㎍ 의 샘플을 전기 영동하고, 니트로셀룰로오스막에 전사하고, 1 시간 블로킹 후에 토끼 항AXL 항체 (Cell signaling technology, 9803, 1/1000) 또는 토끼 항Actin 항체 (Santa Cruz Biotechnology, SC-1616, 1/2000) 와 냉장하에서 하룻밤 반응시켰다. 트리스 완충 생리 식염수로 세정 후, HRP 표지 항토끼 IgG 항체 (Cell signaling technology, 7074, 1/2000) 와 실온하에서 1 시간 반응시키고, 트리스 완충 생리 식염수로 세정한 후에 HRP 기질 (MerckMillipore, WBLUF0500) 로 발광시켰다.
웨스턴 블롯에 의해 AXL 의 발현을 확인하고, 개개의 밴드를 ImageQuantLAS4000 에 의해 정량화한 결과, 엘로티닙 투여군에서 AXL 의 발현이 유의하게 상승하여 있는 것이 웰치 테스트 (Welch test) 에 의해 확인되었다.
(시험예 8 : 엘로티닙과의 in vivo 병용 효과의 검토 2)
HCC827 폐암 세포를 인산 완충 생리 식염수를 사용하여 4 × 107 세포/㎖ 가 되도록 현탁하고, 조제한 세포 현탁액을 누드 마우스 (자성, 5 주령) 의 피하에 0.1 ㎖ 이식하였다. 종양 세포 이식 후 52 일째에, 추정 종양 체적 200 ㎣ 이상 700 ㎣ 미만의 마우스 (86 마리/129 마리) 에 엘로티닙 (LC Laboratories) 을 25 ㎎/㎏ (1 일 1 회 : qd) 강제 경구 투여하였다. 투여는 군나누기 다음날 (이식 후 53 일째) 부터 주 5 일의 비율 (토일 휴약) 로 실시하고, 종양이 일단 퇴축하고, 명확하게 재증식이 확인된 담암 마우스를 사용하여 군나누기를 실시하고 (6 마리/군, 이식 후 115 일째), 그룹 1 : 엘로티닙 ＋ 비이클 투여군 (평균 추정 종양 체적 275 ㎣), 그룹 2 : 엘로티닙 ＋ 화합물 B 황산염 수화물 50 ㎎/㎏ (평균 추정 종양 체적 284 ㎣), 그룹 3 : 엘로티닙 ＋ 화합물 B 황산염 수화물 25 ㎎/㎏ (평균 추정 종양 체적 268 ㎣) 의 3 군으로 나누고 엘로티닙으로 내성화한 종양에 대해 화합물 B 황산염 수화물의 병용에 의해 엘로티닙의 효과가 다시 보이도록 되는지를 검토하였다. 화합물 B 황산염 수화물의 투여는 이식 후 116 일째부터 1 일 2 회 투여 (bid) 를 주 5 일의 비율 (토일 휴약) 로 계속하였다. 그룹 1 에서는 당초의 이식 시와 동일 레벨의 추정 종양 체적까지 종양이 증식하였지만, 그룹 2 및 그룹 3 에서는 엘로티닙에 의한 명확한 증식 저해 효과가 확인되었다. 그룹 2 에서는 이식 후 140 일째에 있어서도 병용 투여를 개시한 이식 후 116 일째의 추정 종양 체적이 유지되었다.

Claims (84)

  1. 일반식 (I)
    Figure 112021087400747-pct00313

    [식 (I) 중,
    W, X, Y 는, 각각 독립적으로 질소 원자, C-H, C-F 또는 C-Cl 을 나타내고,
    Z 는, 질소 원자, C-H, C-F, C-Cl 또는 C-C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
    R1 은, 하기 식 (II-1) 또는 (II-2)
    Figure 112021087400747-pct00314

    (식 (II-1) 중,
    Q 는, 질소 원자, C-H 또는 C-F 를 나타내고,
    T 는, 질소 원자 또는 C-H 를 나타내고,
    U 는, 질소 원자 또는 C-H 를 나타내고,
    R6 은, 할로겐 원자, C1 ~ C6 알킬기, C3 ~ C6 시클로알킬기, 시아노기 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고,
    식 (II-2) 중,
    V 는, 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고,
    R7 은, C1 ~ C6 알킬기를 나타낸다.) 를 나타내고,
    R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ~ C6 알킬기, C1 ~ C6 알콕시기 또는 시아노기를 나타내고,
    R3 은, 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
    R4 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
    R5 는, 수소 원자 또는 하기 식 (III-1), (III-2), (III-3) 혹은 (III-4)
    Figure 112021087400747-pct00315

    (식 (III-1) 중,
    R8 및 R12 는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고,
    R9 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
    R10 은, 수소 원자, 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ~ C6 알킬기 또는 C1 ~ C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
    R11 은, 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알콕시기 또는 중수소로 치환된 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
    식 (III-2) 중,
    R13 은, 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ~ C6 알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
    식 (III-3) 중,
    R14 는, 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
    R15 는, 수소 원자, C1 ~ C6 알킬기 또는 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
    R16 은, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    식 (III-4) 중,
    R17 은, C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
    R18 은, C1 ~ C6 알콕시기를 나타낸다.) 를 나타낸다.]
    의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염, 및 일반식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  2. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00316

    으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  3. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00317

    으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  4. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00318

    으로 나타내는 N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  5. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00319

    으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  6. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00320

    으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  7. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00321

    으로 나타내는 N-{4-[2-아미노-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]-3-플루오로페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  8. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00322

    으로 나타내는 N-(4-{2-아미노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  9. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00323

    으로 나타내는 N-[6-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)피리다진-3-일]-5-(5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  10. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00324

    으로 나타내는 N-[6-(2-아미노-5-{3-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}피리딘-3-일)피리다진-3-일]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 및 상기 식의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물.
  11. 제 2 항에 기재된 화합물로서, 화합물이 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염, 또는 이의 용매화물인, 화합물.
  12. 제 4 항에 기재된 화합물로서, 화합물이 N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드의 메탄술폰산염, 또는 이의 용매화물인, 화합물.
  13. 제 5 항에 기재된 화합물로서, 화합물이 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 메탄술폰산염, 인산염, 나프탈렌-1,5-디술폰산염 또는 황산염, 또는 이의 용매화물인, 화합물.
  14. 제 5 항에 기재된 화합물로서, 화합물이 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 황산염, 또는 이의 용매화물인, 화합물.
  15. 제 11 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 메탄술폰산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.74, 7.56, 8.96, 11.38, 12.36, 14.78, 15.60, 16.16, 18.70 및 24.10 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  16. 제 11 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 브롬화수소산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.84, 7.72, 9.40, 11.62, 14.92, 15.48, 16.70, 18.88, 19.32 및 24.40 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  17. 제 11 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 질산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.82, 7.66, 9.28, 9.52, 11.54, 15.26, 15.54, 16.62, 19.24 및 24.56 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  18. 제 11 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 황산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.74, 7.56, 8.92, 9.58, 11.36, 12.38, 14.68, 15.64, 16.06 및 24.38 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  19. 제 11 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 인산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.74, 7.56, 8.80, 9.56, 11.34, 14.56, 15.74, 23.68, 24.34 및 24.68 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  20. 제 11 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 에탄술폰산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 6.72, 7.90, 12.02, 13.40, 16.90, 17.88, 19.00, 19.80, 21.26 및 24.18 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  21. 제 11 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 벤젠술폰산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 9.22, 10.60, 10.82, 11.10, 13.40, 15.78, 17.50, 18.66, 21.02 및 26.10 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  22. 제 11 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 p-톨루엔술폰산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 4.18, 5.12, 13.44, 14.98, 16.96, 17.44, 18.92, 19.72, 20.16 및 23.04 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  23. 제 13 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 인산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 4.28, 8.42, 8.64, 10.54, 12.72, 13.48, 15.90, 17.00, 17.46 및 21.26 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  24. 제 13 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 황산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.66, 6.42, 7.32, 9.76, 11.00, 12.88, 18.42, 19.62, 20.54 및 24.22 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  25. 제 13 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 황산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.64, 6.40, 7.32, 9.76, 17.38, 18.42, 19.64, 20.56, 22.90 및 24.20 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  26. 제 13 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 황산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.64, 6.40, 7.30, 9.76, 17.34, 18.38, 19.34, 20.56, 21.52 및 22.94 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  27. 제 13 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 황산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.62, 6.38, 7.28, 9.74, 17.30, 18.36, 19.54, 20.52, 22.86 및 24.14 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  28. 제 13 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 황산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.64, 6.40, 7.30, 9.76, 12.86, 18.40, 19.62, 20.54, 22.92 및 24.20 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  29. 제 13 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 황산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 3.64, 6.36, 7.30, 18.36, 19.04, 19.42, 19.70, 20.12, 20.42 및 21.32 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  30. 제 13 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 황산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 5.62, 7.18, 9.22, 10.36, 15.56, 16.40 및 20.86 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  31. 제 13 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 나프탈렌-1,5-디술폰산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 6.14, 6.98, 11.24, 14.84, 17.48, 19.54, 20.94, 22.38, 23.20 및 24.70 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  32. 제 13 항에 기재된 화합물의 결정으로서, 화합물이 나프탈렌-1,5-디술폰산염 또는 이의 용매화물이고, 구리의 Kα 선 (파장 λ = 1.54 옹스트롬) 의 조사로 얻어지는 분말 X 선 회절도에 있어서, 회절 각도 2θ = 9.24, 9.58, 14.00, 14.46, 16.70, 17.02, 18.22, 20.24, 21.64 및 25.52 에 특징적 피크를 나타내는 결정.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효 성분으로 하는 암의 치료를 위한 의약으로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
  38. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효 성분으로 하는 암의 전이 예방을 위한 의약으로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
  39. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효 성분으로 하는 암의 약제 내성 해제를 위한 의약으로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
  40. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효 성분으로 하는 암의 약제 내성 획득 저해를 위한 의약으로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
  41. 제 37 항에 있어서,
    암이, 폐암, 위암, 난소암 및 백혈병에서 선택되는 것인 의약.
  42. 제 38 항에 있어서,
    암이, 폐암, 위암, 난소암 및 백혈병에서 선택되는 것인 의약.
  43. 제 39 항에 있어서,
    암이, 폐암, 위암, 난소암 및 백혈병에서 선택되는 것인 의약.
  44. 제 40 항에 있어서,
    암이, 폐암, 위암, 난소암 및 백혈병에서 선택되는 것인 의약.
  45. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는, 암의 치료, 암의 전이 예방, 암의 약제 내성 해제 또는 암의 약제 내성 획득 저해를 위한 의약 조성물로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약 조성물.
  46. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 제조를 위해 사용되는, 화합물.
  47. 일반식 (I)
    Figure 112021087400747-pct00325

    [식 (I) 중,
    W, X, Y 는, 각각 독립적으로 질소 원자, C-H, C-F 또는 C-Cl 을 나타내고,
    Z 는, 질소 원자, C-H, C-F, C-Cl 또는 C-C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
    R1 은, 하기 식 (II-1) 또는 (II-2)
    Figure 112021087400747-pct00326

    (식 (II-1) 중,
    Q 는, 질소 원자, C-H 또는 C-F 를 나타내고,
    T 는, 질소 원자 또는 C-H 를 나타내고,
    U 는, 질소 원자 또는 C-H 를 나타내고,
    R6 은, 할로겐 원자, C1 ~ C6 알킬기, C3 ~ C6 시클로알킬기, 시아노기 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내고,
    식 (II-2) 중,
    V 는, 황 원자 또는 산소 원자를 나타내고,
    R7 은, C1 ~ C6 알킬기를 나타낸다.) 를 나타내고,
    R2 는, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ~ C6 알킬기, C1 ~ C6 알콕시기 또는 시아노기를 나타내고,
    R3 은, 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
    R4 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
    R5 는, 수소 원자 또는 하기 식 (III-1), (III-2), (III-3) 혹은 (III-4)
    Figure 112021087400747-pct00327

    (식 (III-1) 중,
    R8 및 R12 는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고,
    R9 는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
    R10 은, 수소 원자, 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ~ C6 알킬기 또는 C1 ~ C6 알킬기로 치환되어 있어도 되는 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
    R11 은, 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알콕시기 또는 중수소로 치환된 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
    식 (III-2) 중,
    R13 은, 헤테로시클로알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1 ~ C6 알킬기 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고,
    식 (III-3) 중,
    R14 는, 수소 원자 또는 C1 ~ C6 알킬기를 나타내고,
    R15 는, 수소 원자, C1 ~ C6 알킬기 또는 C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
    R16 은, 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    식 (III-4) 중,
    R17 은, C1 ~ C6 알콕시기를 나타내고,
    R18 은, C1 ~ C6 알콕시기를 나타낸다.) 를 나타낸다.]
    의 화합물, 그 약학적으로 허용되는 염, 및 일반식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물과, 티로신 키나아제 저해제를 포함하는, 암의 치료, 암의 전이 예방, 암의 약제 내성 해제 또는 암의 약제 내성 획득 저해를 위한 약학 조합물로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 약학 조합물.
  48. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00328

    으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물과, 티로신 키나아제 저해제를 포함하는, 암의 치료, 암의 전이 예방, 암의 약제 내성 해제 또는 암의 약제 내성 획득 저해를 위한 약학 조합물로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 약학 조합물.
  49. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00329

    으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)페닐]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물과, 티로신 키나아제 저해제를 포함하는, 암의 치료, 암의 전이 예방, 암의 약제 내성 해제 또는 암의 약제 내성 획득 저해를 위한 약학 조합물로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 약학 조합물.
  50. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00330

    으로 나타내는 N-{4-[2-아미노-5-(3,4-디메톡시페닐)피리딘-3-일]페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물과, 티로신 키나아제 저해제를 포함하는, 암의 치료, 암의 전이 예방, 암의 약제 내성 해제 또는 암의 약제 내성 획득 저해를 위한 약학 조합물로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 약학 조합물.
  51. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00331

    으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물과, 티로신 키나아제 저해제를 포함하는, 암의 치료, 암의 전이 예방, 암의 약제 내성 해제 또는 암의 약제 내성 획득 저해를 위한 약학 조합물로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 약학 조합물.
  52. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00332

    으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물과, 티로신 키나아제 저해제를 포함하는, 암의 치료, 암의 전이 예방, 암의 약제 내성 해제 또는 암의 약제 내성 획득 저해를 위한 약학 조합물로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 약학 조합물.
  53. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00333

    으로 나타내는 N-{4-[2-아미노-5-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]-3-플루오로페닐}-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물과, 티로신 키나아제 저해제를 포함하는, 암의 치료, 암의 전이 예방, 암의 약제 내성 해제 또는 암의 약제 내성 획득 저해를 위한 약학 조합물로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 약학 조합물.
  54. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00334

    으로 나타내는 N-(4-{2-아미노-5-[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-일}-3-플루오로페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물과, 티로신 키나아제 저해제를 포함하는, 암의 치료, 암의 전이 예방, 암의 약제 내성 해제 또는 암의 약제 내성 획득 저해를 위한 약학 조합물로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 약학 조합물.
  55. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00335

    으로 나타내는 N-[6-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)피리다진-3-일]-5-(5-메틸티오펜-2-일)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물과, 티로신 키나아제 저해제를 포함하는, 암의 치료, 암의 전이 예방, 암의 약제 내성 해제 또는 암의 약제 내성 획득 저해를 위한 약학 조합물로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 약학 조합물.
  56. 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00336

    으로 나타내는 N-[6-(2-아미노-5-{3-메톡시-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}피리딘-3-일)피리다진-3-일]-5-(4-메틸페닐)-4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복사미드, 그 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물과, 티로신 키나아제 저해제를 포함하는, 암의 치료, 암의 전이 예방, 암의 약제 내성 해제 또는 암의 약제 내성 획득 저해를 위한 약학 조합물로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 약학 조합물.
  57. 제 48 항에 있어서,
    화합물의 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 또는 p-톨루엔술폰산염, 또는 이의 용매화물을 포함하는, 약학 조합물.
  58. 제 50 항에 있어서,
    화합물의 메탄술폰산염, 또는 이의 용매화물을 포함하는, 약학 조합물.
  59. 제 51 항에 있어서,
    화합물의 메탄술폰산염, 인산염, 나프탈렌-1,5-디술폰산염, 또는 황산염, 또는 이의 용매화물을 포함하는, 약학 조합물.
  60. 제 51 항에 있어서,
    화합물의 황산염, 또는 이의 용매화물을 포함하는, 약학 조합물.
  61. 제 47 항에 있어서,
    티로신 키나아제 저해제가 게피티닙 또는 에를로티닙인, 약학 조합물.
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 제 47 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조합물을 포함하는, 암의 약제 내성 획득 저해를 위한, 의약으로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
  65. 제 47 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조합물을 포함하는, 암의 전이 예방을 위한, 의약으로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
  66. 제 47 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조합물을 포함하는, 암의 약제 내성 해제를 위한, 의약으로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
  67. 제 47 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조합물을 포함하는, 암의 치료를 위한, 의약으로서, 암이, 유방암, 결장암, 전립선암, 폐암, 위암, 난소암, 자궁내막암, 신장암, 간세포암, 갑상선암, 자궁암, 식도암, 편평상피암, 백혈병, 골육종, 멜라노마, 교아세포종, 신경아세포종 및 췌장암에서 선택되는 것인 의약.
  68. 제 64 항에 있어서,
    암이, 폐암, 위암, 난소암 및 백혈병에서 선택되는 것인 의약.
  69. 제 65 항에 있어서,
    암이, 폐암, 위암, 난소암 및 백혈병에서 선택되는 것인 의약.
  70. 제 66 항에 있어서,
    암이, 폐암, 위암, 난소암 및 백혈병에서 선택되는 것인 의약.
  71. 제 67 항에 있어서,
    암이, 폐암, 위암, 난소암 및 백혈병에서 선택되는 것인 의약.
  72. 제 37 항에 있어서,
    암이 비소세포 폐암인 의약.
  73. 제 38 항에 있어서,
    암이 비소세포 폐암인 의약.
  74. 제 39 항에 있어서,
    암이 비소세포 폐암인 의약.
  75. 제 40 항에 있어서,
    암이 비소세포 폐암인 의약.
  76. 제 64 항에 있어서,
    암이 비소세포 폐암인 의약.
  77. 제 65 항에 있어서,
    암이 비소세포 폐암인 의약.
  78. 제 66 항에 있어서,
    암이 비소세포 폐암인 의약.
  79. 제 67 항에 있어서,
    암이 비소세포 폐암인 의약.
  80. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 식
    Figure 112021087400747-pct00337

    으로 나타내는 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용매화물인 화합물.
  81. 제 80 항에 있어서, 화합물이 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 수화물인 화합물.
  82. 제 81 항에 있어서, 화합물이 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드의 황산염, 인산염 또는 나프탈렌-1,5-디술폰산염의 수화물인 화합물.
  83. 제 82 항에 있어서, 화합물이 N-[4-(2-아미노-5-{4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-메톡시페닐}피리딘-3-일)-3-플루오로페닐]-5-메틸-4'-옥소-1'-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1',4'-디하이드로-2,3'-비피리딘-5'-카르복사미드 황산염 수화물인 화합물.
  84. 제 83 항에 있어서, 화합물이 C41H42FN5O7·1.80H2SO4·3.0H2O 인 화합물.
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