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KR102074543B1 - 분무-블렌딩을 통한 분무-건조 제제의 탈무정형화 - Google Patents

분무-블렌딩을 통한 분무-건조 제제의 탈무정형화 Download PDF

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KR102074543B1
KR102074543B1 KR1020157024622A KR20157024622A KR102074543B1 KR 102074543 B1 KR102074543 B1 KR 102074543B1 KR 1020157024622 A KR1020157024622 A KR 1020157024622A KR 20157024622 A KR20157024622 A KR 20157024622A KR 102074543 B1 KR102074543 B1 KR 102074543B1
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KR
South Korea
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spray
dry powder
powder
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formulation
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제프리 위어스
다니엘 후앙
토마스 타라라
댄포스 밀러
Original Assignee
노파르티스 아게
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Publication date
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Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 흡입을 위한 건조 분말 제제 및 질환 및 상태의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 제제는 제1 분무-건조 분말 및 제2 분무-건조 분말의 균일한 블렌드를 함유한다. 제1 분무-건조 분말은 제약상 허용되는 소수성 부형제 중에 분산된 치료 활성 성분의 분무-건조 입자를 함유한다. 제2 분무-건조 분말은 제약상 허용되는 소수성 부형제로부터 형성된 분무-건조 입자를 함유하지만, 임의의 치료 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않는다. 제1 분무-건조 분말 중의 활성 성분은 임의의 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않는 제2 분무-건조 분말을 보상하기에 충분히 높게 로딩된다. 이러한 제제를 제조하는 방법이 또한 기재되어 있다.

Description

분무-블렌딩을 통한 분무-건조 제제의 탈무정형화 {DEAMORPHIZATION OF SPRAY-DRIED FORMULATIONS VIA SPRAY-BLENDING}
본 발명은 1종 이상의 활성 제약 성분의 현탁액을 포함하는 수성 공급원료로부터 제조된 분무-건조 입자의 제조 방법, 및 이의 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 유기 화합물, 및 제약으로서의 그의 용도, 보다 구체적으로 1, 2, 3종 또는 그 초과의 활성 성분을 함유하는 물리적 및 화학적으로 안정하고 실질적으로 균일한 건조 분말 제제에 관한 것이다. 생성된 분말 제제는 다양한 질환 및 상태를 치료하는데 유용하다.
호흡기 질환의 치료에 유용한 활성 제약 성분 (API)은 일반적으로 휴대용 흡입기를 사용한 흡입에 의한 투여를 위해 제제화된다. 휴대용 흡입기의 부류는 가압 계량 용량 흡입기 (pMDI) 및 건조 분말 흡입기 (DPI)를 포함한다.
제약 개발에서, 결정질 API에 대해 강한 선호도가 존재한다. 대부분의 시판 호흡기 약물 제품, 예컨대 모든 천식/COPD 치료제는 결정질 고체를 기재로 한다. 결정질 API는, 특히 대부분의 열역학적으로 안정한 다형체가 확인되는 경우에, 높은 수준의 순도 및 안정성에 대한 경향을 갖는다.
호흡기 약물 전달은 추가로 결정질 API에 대한 제한이 있다. 먼저, API는 종종 마이크로화되어 대략 1 μm 내지 5 μm의 호흡가능한 크기 범위의 약물 입자를 달성할 수 있어야 한다. 밀링 방법은 무정형 또는 무질서 물질의 형성으로 결정화도의 부분적인 손실을 초래할 수 있다. 결정질 API 내의 소량의 이러한 결정학적 결함 물질은 화학적 및 물리적 안정성 둘 다의 관점에서 제제화된 약물 제품에 대해 유해 영향을 가질 수 있다. 제약 고형물에서 관찰된 대부분의 물리적 불안정성 문제는 우선적으로 무질서 비-결정질 영역에서 발생한다. 그 결과, API는 종종 결정화도를 증가 또는 보존하기 위해 추가의 탈무정형화 방법을 수행하여야 한다. 락토스 블렌드는, 특히, 분말 입자에서 무정형 함량을 제한하기 위해 탈무정형화 단계를 요구할 수 있다.
현재, 대부분의 시판 흡입 제품은 마이크로화 API를 조대 락토스 1수화물과 조합하여 환자에 의해 흡입되는 혼합물을 형성한다. 분무 건조는 흡입을 위한 분말을 제조하기 위한 대안적 제조 방법이다.
분무 건조는 고온의 기체로 건조시킴으로써 액체 용액 또는 액체 중 입자의 분산액으로부터 건조 분말을 제조하는 방법이다. 생성된 건조 분말은 DPI를 사용하여, 또는 pMDI와 함께 적합한 추진제를 갖는 현탁액 중에서 투여될 수 있다. 분무 건조는 표면 조성 및 입자 형태, 우수한 분말 유동화 및 분산성을 달성하는데 중대한 요인의 제어를 가능하게 한다. 이는 다시 마이크로화 API 및 조대 락토스 1수화물의 블랜드를 기재로 한 제제에 비해 폐 표적화 및 용량 일관성에 있어서 상당한 개선을 가져왔다.
분무 건조의 이점은 이것이 API의 물리적 형태의 제어를 가능하게 한다는 것이다. API는 분무-건조 방법에서 공급원료의 조성물 및 분무-건조 조건에 따라 결정질 또는 무정형이 되도록 가공처리될 수 있다. 약물 제품에서의 API의 물리적 형태는 저장 시 화학적 안정성에 대해 영향을 미친다. 일부 API는 무정형 고체로서 보다 안정하지만, 나머지는 결정질 형태에서 보다 안정하다. 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료를 위한 소분자, 특히 치료제의 경우에, 이는 종종 결정질 형태의 API를 유지하는 것이 바람직하다.
결정질 API를 혼입한 분무-건조 입자를 제조하는 방법은 비-용매 액체 연속 상에서 마이크로화 API의 현탁액을 분무-건조시키는 것이다. 물에 불량한 용해도를 갖는 결정질 API의 경우에, 상기 방법은 수중유 에멀젼 중에 분산된 API의 현탁액을 분무-건조시키는 것이다 (현탁액-기재 풀모스피어(PULMOSPHERE)™ 방법).
천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환을 앓는 환자를 치료하기 위한 API는 약 5 마이크로그램 (mcg) 내지 500 mcg 범위의 공칭 용량이 매우 강력하다. 건조 분말 흡입기 (DPI)에서 사용하기 위해 블리스터 리셉터클에서 달성될 수 있는 최소 충전물 질량은 고속 충전 라인에 보다 실용적인 약 1 밀리그램 (mg) 내지 2 mg 범위의 충전물 질량과 함께 약 500 mcg이다. 캡슐-기재 DPI의 경우에, 최소 충전물 질량은 아마도 훨씬 더 높고, 예컨대 2 mg 내지 6 mg이다. 천식/COPD 치료제의 높은 효력 및 최소 충전물 질량 제한은 분무-건조 제제에서 표적 약물 로딩에 제한을 둔다. 일반적으로, 약물 로딩은 10% w/w 미만, 보다 종종 대략 0.1% w/w 내지 5% w/w이다.
천식/COPD 치료제의 분무 건조 제제에 대한 높은 효력 (낮은 약물 로딩)은 이들 강력한 API에 대한 입자 가공처리 전략에 제한을 둔다. 예를 들어, 현탁액-기재 공급원료에서, API가 액체 중에 미세 마이크로화 결정으로서 분산된 경우에, 낮은 약물 로딩은 액체 중에 용해될 수 있는 난용성 결정질 약물의 분율의 증가를 가져올 수 있다. 분무-건조 방법에서의 신속 건조 동역학 (밀리초 시간척도)으로 인해, 용해된 API는 일반적으로 분무 건조 약물 제품에서 무정형 상으로 전환될 것이다. 다수의 API의 경우에, 준안정 무정형 상은 결정질 약물에 비해 증가된 화학적 분해 속도를 갖는다.
본 발명의 실시양태는, 심지어 API가 분무-건조되는 현탁액의 액체 연속 상에서 유한 용해도를 갖는 경우에, 분무-건조 방법을 통해 API의 결정화도를 유지하면서 분무-건조 입자에서 표적 API 함량을 달성하는 조성물을 제공한다. 이는 분말 입자에서 무정형 함량을 제한하는 탈무정형화를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 저장 시 API의 화학적 및/또는 물리적 안정성에서의 개선을 가져오는, 감소된 무정형 함량을 갖는 결정질 API의 분무-건조 제제를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 API의 용해 분율을 최소화하여 최종 제품에서 상응하는 잠재적으로 불안정한 무정형 API의 최소화를 가져오는 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 실시양태는 API의 용량 및 용해도가 액체 상의 공급원료 중 API의 용해를 제한하도록 선택 및/또는 제어되는 API의 분무-건조 현탁액에 의해 제조된 입자를 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, 부형제 및 API를 최종 약물 제품에서 바람직한 것보다 높은 약물 함량으로 포함하는 공급원료를 분무-건조시키는 것을 포함하며, 높은 약물 함량을 갖는 입자를 수득하는, 현탁액-기재 분무 건조 방법에서 활성 제약 성분 (API)의 용해 분율을 감소시키는 방법을 제공한다. 이어서, 이들 입자는 분무-건조 비히클 입자 (API 부재)와 혼합된다. 생성된 블렌드는 무정형 API의 감소된 형성, 및 결과적으로 저장 시 개선된 화학적 안정성을 가져온다.
또 다른 측면에서, 비히클 입자는 추가로 또는 대안적으로 2종 이상의 활성제의 고정 용량 조합물을 형성하기 위해 제2 API 및 부형제를 포함하는 분무-건조 입자에 의해 대체될 수 있으며, 여기서 제1 API의 용해 분율은 고정 용량 조합물에서 감소된다.
제1 측면에서, 본 발명은 제1 가공처리 분말 및 제2 가공처리 분말의 실질적으로 균일한 블렌드를 포함하며, 상기 제1 가공처리 분말은 제약상 허용되는 소수성 부형제 중에 분산된 결정질 치료 활성 성분을 함유하는 분무-건조 입자를 포함하고, 상기 제2 가공처리 분말은 임의의 치료 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않는 제약상 허용되는 소수성 부형제로부터 형성된 분무-건조 입자를 포함하고, 상기 제1 분무-건조 분말 중 활성 성분의 로딩은 분무-건조되는 공급원료 중의 활성 성분의 용해를 제한하기에 충분히 높은 것인, 흡입을 위한 가공처리 분말 제제에 관한 것이다.
본 발명의 건조 분말 제제는 1, 2, 3종 또는 그 초과의 활성 성분을 함유할 수 있다. 추가의 활성 성분은 제1 및/또는 제2 가공처리 분말에서 공동-제제화될 수 있고/거나 제3 또는 그 초과의 가공처리 분말 또는 분말들에서 제제화될 수 있다. 추가의 활성 성분은 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다.
제1 액체 공급원료 중 결정질 활성 성분에 대한 용해 백분율은 10% w/w 미만, 바람직하게는 5% w/w 또는 1% w/w 미만이다.
일부 실시양태에서, 제1 가공처리 분말 및 제2 가공처리 분말은 실질적으로 유사한 1종 이상의 물리화학적 특성 (예를 들어, 입자 형태, 표면 조성, 탭 밀도, 및 일차 입자 크기 분포)을 갖는다. 이들 특성은 적용된 에너지가 거의 없이 유동화 및 분산하는 가공처리 분말 블렌드를 제공하기에 최적화되고, 우월한 폐 전달 효율을 가지며, 운송 또는 저장 시 분리되는 경향이 거의 없다.
활성 성분은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 COPD의 치료에 유용한 임의의 활성 제약 성분일 수 있다. 적합한 활성 성분은 장기 작용 β2-효능제, 예컨대 살메테롤, 포르모테롤, 인다카테롤 및 그의 염, 무스카린성 길항제, 예컨대 티오트로피움 및 글리코피로늄 및 그의 염, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 시클레소니드, 플루티카손 및 모메타손 및 그의 염을 포함한다. 적합한 예시적인 조합물은 (인다카테롤 말레에이트 및 글리코피로늄 브로마이드), (인다카테롤 아세테이트 및 글리코피로늄 브로마이드), (인다카테롤 크시나포에이트 및 글리코피로늄 브로마이드), (인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트), (포르모테롤 푸마레이트 및 부데소니드), (살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트), (살메테롤 크시나포에이트 및 티오트로피움 브로마이드), (포르모테롤 푸마레이트 및 티오트로피움 브로마이드), (인다카테롤 말레에이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피로늄 브로마이드), (인다카테롤 아세테이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피로늄 브로마이드), (인다카테롤 크시나포에이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피로늄 브로마이드) 및 (포르모테롤 푸마레이트, 플루티카손 프로피오네이트 및 티오트로피움 브로마이드)를 포함한다.
제2 측면에서, 본 발명은
(a) 액체 상 중에 분산된 결정질 활성 성분 및 액체 상 중에 용해 또는 분산된 소수성 부형제를 포함하는 제1 공급원료를 제조하고, 상기 제1 공급원료를 분무-건조시켜 제1 가공처리 건조 분말을 제공하며, 여기서 결정질 활성제의 약물 로딩은 공급원료의 용매 상 중 용해를 제한하기에 충분히 높은 것인 단계;
(b) 액체 상 중에 용해 또는 분산된 소수성 부형제를 포함하는 제2 공급원료를 제조하고, 상기 제2 공급원료는 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않으며, 상기 제2 공급원료를 분무-건조시켜 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않는 제2 가공처리 건조 분말을 제공하는 단계; 및
(c) 활성 건조 분말 입자 및 비-활성 건조 분말 입자를 혼합하여 흡입가능한 건조 분말 제제를 제공하며, 여기서 제2 공급원료의 비-활성 건조 분말 입자의 비율은 제1 공급원료 중의 활성 성분의 표적 용량을 전달하도록 조정되는 것인 단계
를 포함하는, 분무-건조 입자의 흡입가능한 건조 분말 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 2종 이상의 활성 성분의 고정 용량 조합물이 제조될 수 있으며, 여기서 추가의 활성 성분은 제1 또는 제2 공급원료 중에, 또는 대안적으로 임의적인 제3 또는 그 초과의 공급원료 중에 용해 또는 분산된다.
제3 측면에서, 본 발명은 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원의 실시양태에 따른 건조 분말 제제를 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원의 실시양태에 따른 건조 분말 제제의 용도에 관한 것이다.
제5 측면에서, 본 발명은 질환 또는 상태의 치료에서의 사용을 위한 본원의 실시양태에 따른 건조 분말 제제에 관한 것이다. 질환 또는 상태는 전신, 폐 또는 둘 다일 수 있다.
제6 측면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원의 실시양태에 따른 건조 분말 제제를 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환은 천식 또는 COPD 또는 둘 다를 포함할 수 있다.
제7 측면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원의 실시양태에 따른 건조 분말 제제의 용도에 관한 것이다. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환은 천식 또는 COPD 또는 둘 다를 포함할 수 있다.
제8 측면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서의 사용을 위한 본원의 실시양태에 따른 건조 분말 제제에 관한 것이다. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환은 천식 또는 COPD 또는 둘 다를 포함할 수 있다.
제9 측면에서, 본 발명은 본원의 실시양태에 따른 건조 분말 제제를 함유하는 흡입기를 포함하는 전달 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 제10 측면은 임의의 둘 이상의 상기 측면, 실시양태 또는 특징을 포함한다.
용어
본 명세서에서 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
본원에 사용된 "활성 성분", "치료 활성 성분", "활성제", "약물" 또는 "약물 물질"은 활성 제약 성분 (API)으로도 공지된 제약의 활성 성분을 의미한다.
본원에 사용된 "고정 용량 조합물"은 특정의 고정 용량으로 입수가능한 단일 투여 형태로 함께 제제화된 2종 이상의 활성 성분을 함유하는 제약 제품을 지칭한다.
본원에 사용된 "무정형"은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 결여되었고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 물질은 뚜렷한 X선 회절 패턴을 제공하지 않고, 고체의 특성을 나타내는 반면에, 보다 형식적으로 액체로서 기재된다. 가열 시에, 고체에서 액체로의 특성 변화가 발생하고, 이는 상태 변화, 전형적으로 2차 변화 ("유리 전이")를 특징으로 한다.
본원에 사용된 "결정질"은 물질이 분자 수준에서 정형적이고 규칙적인 내부 구조를 가지며 한정된 피크를 갖는 뚜렷한 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 또한 충분히 가열되면 액체의 특성을 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차 변화 ("융점")를 특징으로 한다. 본 발명의 문맥에서, 결정질 활성 성분은 85% 초과의 결정화도를 갖는 활성 성분을 의미한다. 특정 실시양태에서, 90% 초과의 결정화도가 적합하다. 다른 실시양태에서, 95% 초과의 결정화도가 적합하다.
"고형물 농도"는 분무-건조되는 액체 용액 또는 분산액에 용해 또는 분산된 활성 성분(들) 및 부형제의 농도를 지칭한다.
"약물 로딩"은 제제의 총 질량에서 질량 기준으로 활성 성분(들)의 백분율을 지칭한다.
"%용해"는 분무-건조되는 액체 공급원료 중에 용해된 결정질 활성 성분의 백분율을 지칭한다.
본원에 사용된 "질량 중앙 직경" 또는 "MMD" 또는 "x50"은 전형적으로 다분산 입자 집합체, 즉 다양한 입자 크기로 이루어진 입자 집합체에서의 복수의 입자의 중앙 직경을 의미한다. 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 본원에 보고된 MMD 값은 레이저 회절 (심파텍 헬로스(Sympatec Helos) (독일 클라우스탈-첼러펠트))에 의해 결정된다.
본원에 사용된 "조면"은 다수의 주름 또는 구김을 갖는 것, 즉 물결모양을 갖거나 주름진 것을 의미한다.
본원에 사용된 "조도"는 가공처리 입자의 표면 거칠기의 척도이다. 본 발명의 목적을 위해, 조도는 BET 측정으로부터 얻은 비표면적, 헬륨 비중측정법으로부터 얻은 참 밀도, 및 레이저 회절 (심파텍(Sympatec))에 의해 얻은 표면 대 부피 비, 즉 하기로부터 계산한다.
Figure 112015087566530-pct00001
상기 식에서 Sv = 6/D32이고, 여기서 D32는 단위 표면적을 기준으로 한 평균 직경이다. 표면 거칠기의 증가가 입자간 응집력을 감소시키고 폐로의 에어로졸의 표적화를 개선할 것으로 예상된다. 개선된 폐 표적화는 환자간 변동성, 및 구인두 및 전신 순환에서의 약물 수준을 감소시킬 것으로 예상된다. 하나 이상의 실시양태에서, 조도 Sv는 3 내지 20, 예를 들어 5 내지 10이다.
본원에 사용된 "방출 용량" 또는 "ED"는 분말 유닛으로부터의 작동 또는 분산 사건 후 흡입기 장치로부터 건조 분말 전달의 표시를 지칭한다. ED는 흡입기 장치에 의해 전달되는 용량 대 공칭 또는 계량 용량의 비로 정의된다. ED는 실험적으로 결정되는 파라미터이고, 환자 투여를 모의하는 시험관내 장치 설정을 사용하여 결정될 수 있다. 이는 때로는 또한 전달 용량 (DD)으로도 지칭된다. ED는 약물 특이적 방법, 예컨대 고압 액체 크로마토그래피를 사용해서 결정된다.
본원에 사용된 "방출 분말 질량" 또는 "EPM"은 분말 유닛으로부터의 작동 또는 분산 사건 후 흡입기 장치로부터 전달되는 분말의 질량을 지칭한다. EPM은 중량측정에 의해 측정한다.
본원에 사용된 "질량 중앙 공기역학 직경" 또는 "MMAD"은, 전형적으로 다분산 집단에서 복수의 입자의 중앙 공기역학 크기를 지칭한다. "공기역학 직경"은 일반적으로 공기 중에서 분말과 동일한 침강 속도를 갖는 단위 밀도 구의 직경이고, 따라서 에어로졸화된 분말 또는 다른 분산된 입자 또는 입자 제제를 그의 침강 거동 면에서 특성화하는 유용한 방식이다. 공기역학 입자 크기 분포 (APSD) 및 MMAD는 넥스트 제너레이션 임팩터(NEXT GENERATION IMPACTOR)™를 사용하여 캐스케이드 충돌에 의해 본원에서 결정된다. 일반적으로, 입자가 공기역학적으로 너무 크다면, 보다 적은 입자가 심부 폐에 도달할 것이다. 입자가 너무 작다면, 보다 큰 백분율의 입자가 발산될 수 있다.
본원에 사용된 "미세 입자 분율" 또는 "FPF"는 공칭 용량에 비해 명시된 최소 공기역학 크기 미만의 활성 성분의 질량을 의미한다. 예를 들어, FPF< 3.3μm는 3.3 μm 미만의 공기역학 입자 크기를 갖는 공칭 용량의 백분율을 지칭한다. FPF 값은 안데르센(ANDERSEN)™ 캐스케이드 임팩터 또는 넥스트 제너레이션 임팩터™ 캐스케이드 임팩터에서의 캐스케이드 충돌을 사용하여 결정된다.
"폐 용량"은 이상화된 알버타(Alberta) 구강-인후를 지나는 활성 성분(들)의 백분율을 지칭한다. 데이터는 공칭 용량 또는 방출 용량의 백분율로 표현될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 하기 특허청구범위에서, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 용어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군의 포함을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군의 배제를 의미하지는 않는다는 것으로 이해되어야 한다.
본 특허 명세서에서 언급된 각각의 미국 특허 및 국제 특허 출원의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 완전히 포함된다.
본 발명의 건조 분말 제제는 첨부된 도면을 참조로 하여 기재될 수 있다. 도면에서:
도 1은 SAPI의 함수로서의 액체 공급원료 중에 용해된 API의 분율을 제시하는 플롯이다.
도 2는 API의 4개의 상이한 충전물 질량에 대한 약물 로딩 대 공칭 용량의 플롯이고, 분무-건조 제제에서의 약물 로딩에 대한 효력의 영향을 도시한다.
도 3a는 노즐 어셈블리의 분해도이고, 도 3b는 상표 히드라(HYDRA)™에 의해 공지된 아토마이저 노즐에 대한 다중 공급원료 매니폴드의 개략도이다.
도 4는 실시예 9의 결과 중 일부의 플롯, 즉 인다카테롤을 포함하는 제제에 대한 인다카테롤 대 총 불순물 (HPLC를 통해 수득된 S-거울상이성질체 + 총 불순물)의 계산된 용해 백분율이다. 이는 본 발명의 분무-블렌딩 건조 분말이 통상의 단일 입자 (단일 노즐) 분무-건조 방법에 의해 제조된 건조 분말보다 화학적으로 안정하다는 것을 제시한다. 로마 숫자는 실시예 9에서의 로트 번호를 지칭한다.
도 5는 브리즈할러(Breezhaler) (150 mcg 공칭 용량)를 사용한 시판 온브레즈(Onbrez) 약물 제품 (표준 블렌드)의 에어로졸 투여 후의 인다카테롤의 "폐 용량"의 플롯이다. 또한, 40 mcg, 75 mcg, 및 150 mcg의 공칭 용량에서의 브리즈할러에 의해 전달된 인다카테롤의 분무-블렌딩 제제에 대해 수득된 상응하는 "폐 용량"이 제시된다. "폐 용량"은 이상화된 알버타 구강-인후 모델을 지나 전달된 분말 질량의 시험관내 측정을 지칭한다.
도 6은 다양한 유량에서 브리즈할러에 의해 전달된 인다카테롤의 분무-블렌딩 제제의 에어로졸 투여 후의 인다카테롤의 "폐 용량"의 플롯이다. "폐 용량"은 이상화된 알버타 구강-인후 모델을 지나 전달된 분말 질량의 시험관내 측정을 지칭한다.
도 7a-7e는 본 발명의 실시양태에 따라 제조된 입자를 제시하는 현미경사진이다.
도 8는 분무-건조되는 수성-기재 공급원료 중 퍼센트 용해 API의 함수로서의 프로스타시클린 유사체 화합물 풀모스피어™ 제제의 분해를 제시하는 그래프이다.
본 발명의 실시양태는 현탁 매질, 예컨대 액체 중 API의 용해 분율을 감소시킴으로써 현탁액-기재 분무-건조 방법에서 강력한 API의 화학적 안정성을 개선시키는 제제 및 방법에 관한 것이다. 용해된 API가 분무-건조 동안 무정형 API로 전환되는 경우에 및 무정형 상이 종종 결정질 약물에 비해 감소된 화학적 안정성을 갖는 경우에, 본 발명의 실시양태는 분무-건조 동안 액체 중에 용해되는 약물의 양을 제한함으로써 실질적으로 결정질 약물을 형성한다.
천식/COPD 치료제의 알버타건조 제제에 대한 높은 효력 (낮은 약물 로딩)은 이들 강력한 API를 위해 전략을 가공처리한 입자를 제한할 수 있다. 예를 들어, 현탁액-기재 공급원료 중에, API가 액체 중에 미세 마이크로화 결정으로서 분산된 경우에, 낮은 약물 로딩은 액체 중에 용해될 수 있는 난용성 결정질 약물의 분율의 증가를 가져올 수 있다. 액체 공급원료 중에 용해된 API의 백분율은 하기에 의해 제공된다:
Figure 112015087566530-pct00002
상기 식에서 SAPI는 API의 용해도 (mg/ml)이고, φPFOB는 제제 중에 존재하는 경우에 기공-형성제의 부피 분율 (v/v)이고, C고형물은 공급원료 중 고형물 농도 (mg/ml)이고, XAPI는 분무-건조 약물 제품 중 API의 약물 로딩 (%w/w)이다. 약물 로딩은 단순하게는 충전물 질량 m충전물에 대한 공칭 용량 D공칭의 비와 관계있다.
3 mg 충전물 질량 및 실제적인 분무-건조 파라미터 (φPFOB =0.2 및 C고형물 = 30 mg/ml)의 경우에, %용해는 공칭 용량에 대한 용해도의 간단한 비, 즉 하기를 감소시킨다:
Figure 112015087566530-pct00003
%용해의 감소는 SAPI의 감소, 또는 C고형물 또는 XAPI의 증가를 통해 달성될 수 있다. SAPI의 함수로서의 액체 공급원료 중에 용해된 API의 분율은 도 1에서 플롯팅된다. 도 1에서의 다양한 라인은 상이한 XAPI 값을 나타낸다. 이 특정한 플롯의 경우에, C고형물 = 30 mg/ml 및 φPFOB = 0.2가 가정된다. 도 2에서 입증된 바와 같은 고도로 강력한 천식/COPD 치료제에 전형적인 XAPI = 2% 내지 5%의 경우에, %용해는 심지어 0.1 mg/ml만큼 낮은 API 용해도의 경우에 1-10%이다. 100 mcg 공칭 용량의 경우에, >0.16 mg/ml의 용해도를 갖는 임의의 API는 >10% 무정형 함량을 초래할 것이다. 따라서, 0.1 내지 1.0 mg/ml의 용해도를 갖는 강력한 API는 수성-기재 공급원료로부터의 분무-건조 후 상당한 무정형 함량을 갖는 위험성이 있다. 하기 표 1은 다양한 천식/COPD API와 연관된 공칭 용량을 제시함으로써 효력 효과를 추가로 예시한다.
<표 1>
Figure 112015087566530-pct00004
분무-건조 방법에서의 신속 건조 동역학 (밀리초 시간척도)으로 인해, 용해된 API는 일반적으로 분무 건조 약물 제품에서 무정형 상으로 전환될 것이다. 다수의 API의 경우에, 준안정 무정형 상은 결정질 약물에 비해 증가된 화학적 분해 속도를 갖는다.
본 발명의 방법의 실시양태는, API(들)의 용량 및 용해도가 수성 상 중에 용해되는 경우에, 입자가 1종 이상의 API의 현탁액을 포함하는 수성 공급원료를 분무-건조시킴으로써 제조되는 것인 가공처리 입자의 블렌드를 포함하는 흡입을 위한 건조 분말 제제를 수득한다.
본 발명의 방법의 실시양태는 블렌드가 질환 및 상태를 치료하는데 적합한 적어도 1종의 활성 성분을 함유하는 것인 가공처리 입자의 블렌드를 포함하는 흡입을 위한 건조 분말 제제를 수득한다.
본 발명의 방법의 실시양태는 블렌드가 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 예컨대 천식 및/또는 COPD를 치료하기에 적합한 것인 가공처리 입자의 블렌드를 포함하는 흡입을 위한 건조 분말 제제를 수득한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제는 제1 가공처리 분말 및 제2 가공처리 분말의 실질적으로 균일한 블렌드를 포함한다.
제1 가공처리 분말은 제약상 허용되는 소수성 부형제 중에 분산된 실질적으로 결정질 치료 활성 성분을 함유하는 분무-건조 입자를 포함한다.
제1 가공처리 분말 중 결정질 치료 활성 성분의 약물 로딩은 분무-건조되는 액체 공급원료 중 활성 성분의 용해를 제한하기에 충분히 높다. 공급원료 중 활성 성분의 용해 백분율은 10% w/w 미만, 바람직하게는 5% w/w 미만, 보다 바람직하게는 1% w/w 미만이어야 한다. 용해 백분율은 약물-특이적 분석 방법에 의해 실험적으로 측정될 수 있거나, 또는 방정식 1을 사용하여 측정된 용해도 및 공급원료 조성을 기준으로 하여 계산될 수 있다.
제2 가공처리 분말은 제약상 허용되는 소수성 부형제로부터 형성되고 임의의 치료 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않는 분무-건조 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 분무-건조 분말의 소수성 부형제는 블렌드 균일성 및 성능을 최대화하기 위해 제2 분무-건조 분말의 소수성 부형제와 동일하다. 일부 실시양태에서, 제2 입자는 제2 약물 뿐만 아니라 약물, 예를 들어 농도를 희석하기 위한 추가의 소수성 부형제 약물을 함유한다. 제2 및 제3 약물은 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 동일한 공급원료 또는 또 다른 공급원료 중에 존재할 수 있다. 고정 용량 조합물 중의 제2 및 제3 API의 함량은 상기 제1 API에 논의된 바와 같이 목적 공칭 용량, 충전물 질량 및 블렌드 조성물에 의해 좌우될 것이다. 모든 API에 대한 목적은 약물 제품 중에 완전히 결정질 또는 완전히 무정형으로서 API를 유지하는 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 인다카테롤을 포함하는 고정 용량 조합물의 실시양태와 같은 일부 실시양태에서, 제2 입자는 제2 약물 뿐만 아니라 약물의 전체 농도를 희석하기 위한 추가의 소수성 부형제를 포함한다.
본 발명의 건조 분말 제제는 1, 2, 3종 또는 그 초과의 활성 성분을 함유할 수 있다. 추가의 활성 성분은 제1 또는 제2 가공처리 분말에서 공동-제제화될 수 있거나, 또는 제3 가공처리 분말에서 제제화될 수 있다. 추가의 활성 성분은 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다.
2종 이상의 분무-건조 분말의 블렌드는 혼합기, 예컨대 터뷸라(TURBULA)®를 사용하여 2종 이상의 분말을 물리적으로 블렌딩함으로써 제조될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 입자 생성, 및 2종의 분말의 블렌딩은 분무-블렌딩으로 지칭되는 단일 단계 작업에서 발생한다. 이 방법에서, 2종의 공급원료는 다중 트윈-유체 노즐을 포함하는 아토마이저를 동시에 갖는 분무-건조기 내에 분무화된다. 이러한 시나리오 하에, 입자가 생성됨에 따라 실시간으로 입자의 혼합이 발생하여 블렌드에 탁월한 균일성을 가져온다. 예시적인 분무-블렌딩 방법은 US8524279에 기재되어 있다. 특히, 상기 특허 공개는 흡입에 의해 투여되는 제약 제품에 사용하는데 적합한 보다 작은 입자 (예를 들어, 0.5-50 μm)를 제조하기 위해 개발된 분무-건조 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은, 액체 비히클 중에 활성제를 함유하는 공급원료를 제조하고, 액체 아토마이저를 사용하여 공급원료를 분무화하여 액적 분무를 제조하고, 가열된 기체 스트림에서 액적 분무를 유동시켜 액체 비히클을 증발시켜 활성제를 함유하는 건조 입자를 수득하는 것을 포함한다. US 8524279는, 일반적 관점에서, 아토마이저에 복수의 공급원료가 제공되는 경우에, 2종의 상이한 유형의 입자는 단일 단계, 즉 분무-블렌딩에서 형성되고 블렌딩될 수 있는 것을 개시하고 있다. 본 발명의 실시양태의 방법 및 조성물은 일차 입자 크기 분포, 탭 밀도, 형태 및 표면 조성을 포함하는 동일한 또는 유사한 물리화학적 특성을 갖는 입자의 물리적 혼합물을 수득한다. 즉, 목적은 입자간 응집력 및 그의 생성된 물리적 특성의 관점으로부터 실질적으로 동일한 입자의 블렌드를 생성하는 것이다. 이러한 블렌드는 유리하게는 운반 또는 저장 시 최소량으로 분리되는 경향을 가지며, 입자간 응집력은 고정 용량 조합물 중 상이한 약물에 대해 등가일 것이고, 이는 단일-제제 및 그의 고정 용량 조합물에 등가의 에어로졸 성능을 가져온다. 선행 기술의 락토스 블렌드와 본 발명의 분무 블렌드의 실시양태 사이의 예시적인 차이는 표 2에 상술된다. 락토스 블렌드의 경우에, 약물 제품의 벌크 분말 특성이 개선되도록 약물과 담체 사이의 응집물을 형성하는 것이 바람직한 것으로 고려된다. 본 발명의 실시양태에서, 대조적으로, 조성물은 분말 응집의 정도를 최소화하고 적용된 에너지가 거의 없이 용이하게 탈응집되는 입자를 제조하도록 가공처리된다. 따라서, 본 발명의 실시양태에서, 목적하는 벌크 분말 특성은 가공처리 입자 그 자체에 부가된다.
흡입을 위한 전형적인 블렌드에서, 마이크로화 약물 입자 (1-5 μm)는 불활성 조대 담체 입자 (50-200 μm)와 블렌딩되어 질서 혼합물을 형성하며, 여기서 약물 입자는 담체 입자에 부착된다.
<표 2> 마이크로화 약물 및 조대 락토스의 전형적인 블렌드 및 본 발명의 분무-블렌드의 비교
Figure 112015087566530-pct00005
본 발명의 일부 실시양태는 표면 조성 및 형태의 관점으로부터 실질적으로 동일한 입자를 포함하는 방법 및 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 공급원료 및/또는 분무-건조 방법은 조정되어 코어-쉘 입자를 생성한다. 이러한 한 실시양태에서, 입자의 쉘은 소수성 부형제로 실질적으로 구성된다. 입자의 코어는 활성 성분(들), 및 활성 성분(들)의 화학적 안정성을 개선시키는 추가의 부형제를 함유한다. 입자 형태 및 표면 조성은 공급원료 조성 및 분무-건조 조건을 조정함으로써 "구조화" 또는 "가공처리"될 수 있다.
분무-건조 동안의 분무화된 액적에서의 휘발성 액체 성분의 증발은 결합된 열 및 질량 수송 문제로서 기재될 수 있다. 액체의 증기압과 기체 상에서의 그의 분압 사이의 차이는 건조 방법을 위한 구동력이다. 2개의 특징적인 시간은 결정적이며, 분무-건조 입자의 형태 및 건조된 입자 내의 고체 물질의 분포를 결정한다. 제1은 액적을 건조시키는데 요구되는 시간, τd이고, 제2는 분무화된 액적 중 물질을 액적의 변연부로부터 그의 중심, R2/D으로 확산시키는데 요구되는 시간이다. 여기서, R은 분무화된 액적의 반경이고, D는 공급원료에 존재하는 용질 또는 에멀젼 액적의 확산 계수이다. 이들 2개의 특징적인 시간의 비는 페클렛 수,
Figure 112015087566530-pct00006
(확산 및 대류 방법의 상대적인 중요성을 특징으로 하는 무차원 질량 수송 수)를 정의한다. 분무화된 액적의 건조가 충분히 느린 (Pe ≪ 1) 제한에서, 성분은 증발하는 액적을 통한 확산에 의해 재분배되기에 충분한 시간을 갖는다. 최종 결과는 균질한 조성을 갖는 비교적 고밀도 입자 (입자 밀도
Figure 112015087566530-pct00007
성분의 참 밀도)이다. 대조적으로, 분무화된 액적의 건조가 신속한 (Pe ≫ 1) 경우에, 성분은 액적의 표면으로부터 중심으로 확산시키기에 불충분한 시간을 가지며, 대신에 분무화된 액적의 건조 전선 근처에 축적된다. 이러한 경우에, 성분의 코어/쉘 분포를 갖는 저밀도 입자가 발생할 수 있다.
복합물 에멀젼 공급원료 내의 상이한 성분은 상이한 Pe (예를 들어, 에멀젼 액적 대 용해된 용질)를 갖고, 이는 입자 내의 농도 구배의 발생을 유도한다.
그의 다소 큰 크기로 인해, 에멀젼 액적은 매우 천천히 확산하고, 멀어지는 액적의 표면에서 축적된다. 건조 방법이 계속됨에 따라, 증발 전선은 나머지 용액을 둘러싸는 에멀젼 액적에 풍부한 쉘 또는 크러스트가 된다. 결국, 나머지 수성 상 및 고비등 유상은 크러스트를 통해 증발하여 원래 액체 액적을 대신하여 기공을 남긴다. 입자 표면은 느리게 확산하는 에멀젼 액적을 구성하는 성분에 풍부화된다.
본원에 기재된 현탁액-기재 공급원료의 경우에, 약물 로딩은 낮으며, 결정질 약물 입자는 약물 제품 중 적은 백분율을 구성한다. 약물 결정은 상기 페클렛 논의에 따라 소수성 부형제의 다공성 층으로 코팅된다. 약물이 없는 비히클 입자는 약물-함유 입자와 유사한 표면 조성을 나타낸다.
일반적으로, 본 발명의 실시양태의 가공처리 분말은 입자의 표면에서의 기공 또는 돌기의 포함에 의해 및 입자 계면에서의 소수성 부형제의 풍부화에 의해 입자간 응집력을 감소시키도록 설계된다. 이와 같이, 입자는 이들이 조대 담체 입자와 블렌딩되지 않는다는 사실에도 불구하고, 적용된 에너지가 거의 없이 유동화 및 분산하도록 가공처리된다. 폐 전달 효율은 전달된 용량 중 40% 초과인 것으로 예상된다. 문헌은 이러한 조건 하의 평균 환자간 변동성이 10-20%로 감소할 것을 제시한다. 인후 침착의 정도는 흡입된 약물의 폐 침착에서의 변동성을 설명할 수 있다. 더욱이, 수동 건조 분말 흡입기로부터의 가공처리 입자의 전달은 환자의 최고 흡기 유량 (PIF)에 매우 독립적인 것으로 예상된다. 구인두 여과 및 유량 독립의 감소는 현재의 시판 천식/COPD 치료제보다 본 발명의 가공처리 분말에 대해 보다 일관된 약물 전달을 가져오는 것으로 예상된다.
본 발명의 가공처리 분말은 측정 전체에서 방출 용량 또는 방출 분말 질량의 탁월한 균일성을 제공할 것이다. 일부 실시양태에서, 변동성은 측정 중 90%가 25 편차%를 벗어나지 않으면서 라벨 클레임의 20% 편차 내에 있어야 하는 것을 규정하는 FDA 초안 지침 내에 있다. 일부 실시양태에서, 측정의 90%는 라벨 클레임의 15% 편차 내에 있거나, 또는 라벨 클레임 또는 평균 방출 용량의 10% 편차 내에 있다.
본 발명의 실시양태는 분무-블렌딩 고정 용량 조합물 중의 2종의 상이한 활성 성분 사이의 공기역학 입자 크기 분포에서의 우수한 상관관계를 나타내는 입자를 수득한다. 이는 넥스트 제너레이션 임팩터™ 캐스케이드 임팩터 (NGI™)에서 특정한 스테이지 그룹의 직접 비교에 의해 평가된다. 본 발명의 실시양태는 큰 입자 용량 (스테이지 0 내지 스테이지 2)이 25% 이내, 바람직하게는 15% 또는 10% 이내이어야 하는 변동성을 수득한다. 일부 실시양태에서, 미세 입자 용량 (스테이지 3 내지 필터)에서의 변형은 15% 이내, 바람직하게는 10% 또는 5% 이내이다. 추가로 또는 대안적으로, 일부 실시양태에서 극미세 입자 분율 (스테이지 4 내지 필터)에서의 변형은 15% 이내, 바람직하게는 10% 또는 5% 이내이다.
본 발명의 실시양태는 스테이지 3 내지 필터의 스테이지 그룹이 적어도 40%의 공칭 용량, 바람직하게는 50% 또는 60% 초과의 공칭 용량을 제공하는 가공처리 입자를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 에멀젼-기재 풀모스피어™ 건조 분말 제조 기술을 사용하여 가공처리 입자를 포함한다. 이 기술을 둘러싼 설계 개념은, US 6565885, US 7871598 및 US 7442388에 상세히 기재되어 있으며, 그의 개시내용은 본원에 모든 목적을 위해 그의 전문으로 포함되어 있다. 특히, 제약 용도를 위한 천공 마이크로구조를 제조하는 방법은 생물활성제, 계면활성제 (예를 들어, 인지질) 및 발포제를 포함하는 공급원료를 분무-건조시키는 것을 포함한다. 생성된 천공 마이크로구조는 생물활성제 및 계면활성제를 포함하며, 풀모스피어™ 입자로 공지되어 있다.
본 발명의 실시양태는 고도로 균일한 에어로졸 성능을 특징으로 하는 분무-블렌딩 제제를 포함한다. 이는 방출 분말 질량 및 방출 용량에 대해 중량과 약물 특이적 검정 사이의 우수한 상관관계에 의해 입증될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 두 측정 사이의 분산은 15% 이내, 바람직하게는 10% 또는 5% 이내이어야 한다. 중량과 약물 특이적 크기 분포 사이의 일치는 블렌드 중 2가지 유형의 입자를 혼합하는 균일성의 척도를 제공한다.
흡입을 위한 결정질 미분화 약물에서의 무정형 약물 도메인의 존재는 일반적으로 바람직하지 않은 것으로 생각된다. 무정형 도메인은 열역학적으로 불안정하고, 시간이 흐름에 따라 안정한 결정질 다형체로 전환될 수 있다. 재결정화 방법은 종종 미분화된 약물 입자의 조대화 및 감소된 에어로졸 성능을 초래한다. 고에너지 무정형 도메인은 또한 결정질 약물에 비해 보다 큰 용해도, 보다 신속한 용해 및 감소된 화학적 안정성을 나타낼 수 있다. 그 결과, 미분화된 약물 입자 중에 무정형 함량을 감소시키는 시도가 일반적인 관행이고, 회사들은 무정형 함량을 감소시키도록 분말을 "컨디셔닝"하기 위해 최선을 다하고 있다. 본 발명의 방법은 분무-건조되는 액체 공급원료 중 %용해 활성 성분을 감소시킴으로써, 분무-건조 동안에 활성 성분에서의 무정형 도메인의 형성을 최소화한다.
활성 성분
본 발명은 분무-건조되는 액체 공급원료에 유한 용해도를 갖는 결정질 활성 성분을 포함하는 제제에 관한 것이다. 본 발명의 실시양태는 500 mcg 미만의 공칭 용량을 갖는 고도로 강력한 활성 성분을 포함하는 입자를 가공처리하는데 특히 유용하다. 본 발명의 실시양태는 천식 및/또는 COPD 치료제를 포함하는 분무-건조 제제를 포함하는 입자를 가공처리하는데 유용하다.
본 발명의 실시양태는 1종 이상의 강력한 활성 성분을 포함하는 분무-건조 입자를 가공처리하는데 유용하며, 여기서 1종 이상의 활성제는 분무-건조되는 공급원료에서의 유한 용해도를 특징으로 하고, 방법 및 제제는 생성된 분무-건조 약물 제품에서 활성제의 결정화도를 유지한다.
본 발명의 실시양태는 1종 이상의 강력한 활성 성분을 포함하는 분무-건조 입자를 가공처리하는데 유용하며, 여기서 1종 이상의 활성제는 방정식 1에 의해 정의된 바와 같은 용해 분율을 특징으로 하고, 방법 및 제제는 생성된 분무-건조 제품에서 활성제의 결정화도를 유지한다.
본 발명의 건조 분말의 활성 성분(들)은, 특히 폐 투여에 의해 치료가능한 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 임의의 활성 제약 성분일 수 있다. 치료가능한 질환 또는 상태는 전신, 폐, 또는 둘 다 일 수 있다.
다수의 실시양태에서, 활성 제약 성분은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및/또는 COPD를 치료하는데 유용한 것이다. 활성 성분(들)은, 예를 들어 기관지확장제, 항염증제, 및 그의 혼합물, 특히 장기 작용 β2-효능제 (LABA), 장기 작용 무스카린성 길항제 (LAMA), 흡입용 코르티코스테로이드 (ICS), 이중 β2-효능제-무스카린성 길항제 (MABA), PDE4 억제제, A2A 효능제, 칼슘 차단제 및 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
적합한 활성 성분은 β2-효능제를 포함한다. 적합한 β2-효능제는 아르포르모테롤 (예를 들어, 타르트레이트), 알부테롤/살부타몰 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 술페이트), AZD3199, 밤부테롤, BI-171800, 비톨테롤 (예를 들어, 메실레이트), 카르모테롤, 클렌부테롤, 에탄테롤, 페노테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 히드로브로마이드), 플레르부테롤, 포르모테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 부분입체이성질체, 예컨대 R,R-부분입체이성질체, 또는 그의 염, 특히 푸마레이트 또는 푸마레이트 2수화물), GSK-159802, GSK-597901, GSK-678007, 인다카테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 말레에이트, 아세테이트 또는 크시나포에이트), 아베디테롤, 메타프로테레놀, 밀베테롤 (예를 들어, 히드로클로라이드), 나민테롤, 올로다테롤 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 히드로클로라이드), 피르부테롤 (예를 들어, 아세테이트), 프로카테롤, 레프로테롤, 살메파몰, 살메테롤 (예를 들어 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 크시나포에이트), 테르부탈린 (예를 들어, 술페이트) 및 빌란테롤 (또는 그의 염, 특히 트리페나테이트)을 포함한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, β2-효능제는 초-장기-작용 β2-효능제, 예컨대 인다카테롤, 또는 잠재적으로는 아베디테롤, 밀베테롤, 올로다테롤, 또는 빌란테롤이다.
일부 실시양태에서, 활성 성분 중 1종은 인다카테롤 (즉, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온) 또는 그의 염이다. 이는, 특히 장기 작용 지속기간 (즉, 24시간에 걸침) 및 단기 작용 개시 (즉, 약 10분)를 갖는 β2-아드레날린수용체 효능제이다. 이 화합물은 국제 특허 출원 WO 2000/75114 및 WO 2005/123684에 기재된 방법에 의해 제조된다. 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는 것이 가능하다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산의 것들, 예를 들어 플루오린화수소산, 염산, 브로민화수소산 또는 아이오딘화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 벤조산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 트리페닐아세트산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대 푸마르산, 말레산 또는 숙신산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산을 포함한다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조될 수 있다. (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 바람직한 염은 말레에이트 염이다. 또 다른 바람직한 염은 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트이다. 또 다른 바람직한 염은 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 크시나포에이트이다. 다른 유용한 염은 수소 숙시네이트, 푸마레이트, 히푸레이트, 메실레이트, 수소 술페이트, 수소 타르트레이트, 염화수소, 브로민화수소, 포르메이트, 에실레이트, 토실레이트, 글리콜레이트 및 수소 말로네이트 염을 포함하고, 이들은 아세테이트 및 크시나포에이트 염과 같이 그의 각각의 제조 방법과 함께 국제 특허 출원 WO 2008/000839에 개시되어 있다.
적합한 활성 성분은 무스카린성 길항제 또는 항무스카린성을 포함한다. 적합한 무스카린성 길항제는 아클리디늄 (예를 들어, 브로마이드), BEA-2180 (예를 들어, 브로마이드), CHF-5407, 다리페나신 (예를 들어, 브로마이드), 다로트로피움 (예를 들어, 브로마이드), 글리코피롤레이트 (예를 들어, 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 브로마이드), 덱스피로늄 (예를 들어, 브로마이드), iGSK-202405, 우메클리디늄, GSK-656398, 이프라트로피움 (예를 들어, 브로마이드), LAS35201, 오틸로늄 (예를 들어, 브로마이드), 옥시트로피움 (예를 들어, 브로마이드), 옥시부티닌, PF-3715455, 피렌제핀, 레바트로페이트 (예를 들어, 히드로브로마이드), 솔리페나신 (예를 들어, 숙시네이트), TD-4208, 테로딜린, 티오트로피움 (예를 들어, 브로마이드), 톨테로딘 (예를 들어, 타르트레이트), 및 트로스퓸 (예를 들어, 클로라이드)을 포함한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 무스카린성 길항제는 장기-작용 무스카린성 길항제, 예컨대 다로트로피움 브로마이드, 우메클리디늄, 글리코피롤레이트 또는 티오트로피움 브로마이드이다.
일부 실시양태에서, 활성 성분 중 1종은 글리코피로늄 염이다. 글리코피로늄 염은, 유효한 항무스카린제인 것으로 공지되어 있는, 글리코피롤레이트로도 공지된, 글리코피로늄 브로마이드를 포함한다. 보다 구체적으로, 이는 M3 무스카린성 수용체에의 아세틸 콜린 결합을 억제하여 기관지수축을 억제한다. 글리코피롤레이트는 4급 암모늄 염이다. 적합한 반대 이온은, 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐-아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트를 비롯한 제약상 허용되는 반대 이온이다. 글리코피롤레이트는 미국 특허 US 2956062에 기재된 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이는 미국 특허 명세서 US 6307060 및 US 6,613,795에 기재된 바와 같이, 2개의 입체생성 중심을 가지기 때문에 4개의 이성질체 형태, 즉 (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- 및 (3S,2'S)-3-[(시클로펜틸-히드록시페닐-아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드로 존재한다. 건조 분말 제제의 약물 물질이 글리코피롤레이트인 경우에, 이는 이들 이성질체 형태 중 1종 이상, 특히 3S,2'R 이성질체, 3R,2'R 이성질체 또는 2S,3'R 이성질체일 수 있으며, 따라서 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 라세미체, 특히 (3S,2'R/3R,2'S)-3-[(시클로펜틸-히드록시-페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드를 포함한다. R,R-글리코피롤레이트는 덱스피로늄으로도 공지되어 있다.
적합한 활성 성분은 이관능성 활성 성분, 예컨대 이중 β2-효능제-무스카린성 길항제를 포함한다. 적합한 이중 β2-효능제-무스카린성 길항제는 GSK-961081 (예를 들어, 숙시네이트)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말의 활성 성분(들)은 폐동맥 고혈압 및/또는 관련 질환을 치료하는데 유용한 임의의 활성 제약 성분일 수 있다. 적합한 활성 성분은 이러한 질환(들)에 대한 효능을 갖는 임의의 것, 예컨대 신호전달 분자, 혈소판 응집 억제제 및 혈관확장제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 프로스타시클린 유사체를 포함한다.
적합한 활성 성분은 스테로이드, 예를 들어 코르티코스테로이드를 포함한다. 적합한 스테로이드는 부데소니드, 베클라메타손 (예를 들어, 디프로피오네이트), 부틱소코르트 (예를 들어, 프로피오네이트), CHF5188, 시클레소니드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루티카손 (예를 들어, 프로피오네이트 또는 푸로에이트), GSK-685698, GSK-870086, LAS40369, 메틸 프레드니솔론, 모메타손 (예를 들어, 푸로에이트), 프레드니솔론, 로플레포니드, 및 트리암시놀론 (예를 들어, 아세토니드)을 포함한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 스테로이드는 장기-작용 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 시클레소니드, 플루티카손 또는 모메타손이다.
한 실시양태에서, 활성 성분 중 1종은 모메타손 (즉, (11β, 16α)-9,21-디클로로-17-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11-히드록시-16-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온이고, 대안적으로 9α,21-디클로로-16α-메틸-1,4-프레그나디엔-11β,17α-디올-3,20-디온 17-(2'-푸로에이트)) 또는 그의 염, 예를 들어 모메타손 푸로에이트 및 모메타손 푸로에이트 1수화물로 지정된다. 모메타손 푸로에이트 및 그의 제조는 US 4472393에 기재되어 있다. 천식의 치료에서의 그의 용도는 US 5889015에 기재되어 있다. 다른 호흡기 질환의 치료에서의 그의 용도는 US 5889015, US 6057307, US 6057581, US 6677322, US 6677323 및 US 6365581에 기재되어 있다.
상기 치료제의 제약상 허용되는 에스테르, 아세탈, 및 염이 고려된다. 적절한 에스테르, 아세탈, 또는 염 형태의 결정은 작용의 지속기간 및 내약성/안전성 데이터에 의해 유도된다. 또한, API 선택은 본 발명의 실시양태를 달성하기 위해 적절한 물리적 특성 (예를 들어, 용해도)을 갖는 치료제를 선택하는 관점에서 중요할 수 있다.
조합물
본 발명의 건조 분말 제제는 질환 및 상태를 치료하는데 유용한 2, 3, 4종 이상의 치료 활성 성분을 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 COPD를 포함한다. 특히 바람직한 고정 용량 조합물은 하기 패밀리로부터의 API의 조합물을 포함한다: LABA/ICS, LABA/LAMA, LABA/LAMA/ICS, 및 MABA/ICS.
적합한 조합물은 β2-효능제 및 코르티코스테로이드를 함유하는 것들을 포함한다. 조합물의 예시적 실시양태는 하기 괄호에 의해 제시된다: (카르모테롤 및 부데소니드), (포르모테롤 및 베클로메타손), (포르모테롤 푸마레이트 및 부데소니드), (포르모테롤 푸마레이트 2수화물 및 모메타손 푸로에이트), (포르모테롤 푸마레이트 및 시클레소니드), (인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트), (인다카테롤 아세테이트 및 모메타손 푸로에이트), (인다카테롤 크시나포에이트 및 모메타손 푸로에이트), (밀베테롤 히드로클로라이드 및 플루티카손), (올로다테롤 히드로클로라이드 및 플루티카손 푸로에이트), (올로다테롤 히드로클로라이드 및 모메타손 푸로에이트), (살메테롤 크시나포에이트 및 플루티카손 프로피오네이트), (빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트), 및 (빌란테롤 트리페나테이트 및 모메타손 푸로에이트); β2-효능제 및 무스카린성 길항제, 예를 들어 (포르모테롤 및 아클리디늄 브로마이드), (인다카테롤 및 다로트로피움), (인다카테롤 말레에이트 및 글리코피롤레이트); (인다카테롤 아세테이트 및 글리코피롤레이트); (인다카테롤 크시나포에이트 및 글리코피롤레이트); (인다카테롤 말레에이트 및 우메클리디늄), (밀베테롤 히드로클로라이드 및 글리코피롤레이트), (밀베테롤 히드로클로라이드 및 티오트로피움 브로마이드), 올로다테롤 히드로클로라이드 및 글리코피롤레이트), (올로다테롤 히드로클로라이드 및 티오트로피움 브로마이드), (살메테롤 크시나포에이트 및 티오트로피움 브로마이드), (빌란테롤 트리페나테이트 및 다로트로피움), (빌란테롤 트리페나테이트 및 글리코피롤레이트), (빌란테롤 트리페나테이트 및 우메클리디늄), 및 (빌란테롤 트리페나테이트 및 티오트로피움 브로마이드); 및 무스카린성 길항제 및 코르티코스테로이드, 예를 들어 (글리코피롤레이트 및 모메타손 푸로에이트), 및 (글리코피롤레이트 및 시클레소니드); 또는 이중 β2-효능제-무스카린성 길항제 및 코르티코스테로이드, 예를 들어 (GSK-961081 숙시네이트 및 모메타손 푸로에이트), (GSK-961081 숙시네이트 및 모메타손 푸로에이트 1수화물), 및 (GSK-961081 숙시네이트 및 시클레소니드). 괄호에 기재된 활성제와 다른 것의 조합물을 비롯하여 실질적으로 임의의 조합물이 가능하다는 것을 주목하여야 한다.
본 발명의 일부 실시양태는 2종의 활성 성분을 포함하는 분무-건조 입자를 포함한다. 본 발명의 일부 실시양태는 3종의 활성 성분을 포함하는 분무-건조 입자를 포함한다.
적합한 삼중 조합물은 β2-효능제, 무스카린성 길항제 및 코르티코스테로이드, 예를 들어 (살메테롤 크시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트 및 티오트로피움 브로마이드), (인다카테롤 말레에이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피롤레이트), (인다카테롤 아세테이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피롤레이트) 및 (인다카테롤 크시나포에이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피롤레이트)를 함유하는 것들을 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태는 3종 초과의 활성 성분을 포함하는 분무-건조 입자를 포함한다.
부형제
상업적으로 3% 미만의 상대 표준 편차를 갖는 고속 충전 라인 상에서 합리적으로 충전될 수 있는 미세 분말의 최소 충전물 질량은 약 0.5 mg이다. 대조적으로, 활성 성분의 요구되는 폐 용량은 0.01 mg만큼 낮을 수 있고, 상용적으로 약 0.2 mg 이하이다. 따라서, 상당량의 부형제가 통상적으로 요구된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제는 제약상 허용되는 소수성 부형제를 함유한다.
소수성 부형제는 적어도 어느 정도 건조 분말 제제의 조성 및 의도된 용도에 따라 달라질 다양한 형태를 가질 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 소수성 부형제는 일반적으로 장쇄 인지질, 소수성 아미노산 및 펩티드, 및 장쇄 지방산 비누로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 제1 및 제2 가공처리 분말을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 건조 분말 제제의 제1 가공처리 분말은 제약상 허용되는 소수성 부형제 중에 분산된 치료 활성 성분을 함유하는 분무-건조 입자를 포함한다. 건조 분말 제제의 제2 가공처리 분말은 제약상 허용되는 소수성 부형제로부터 형성된 분무-건조 입자를 포함한다 (및 어떠한 치료 활성 성분도 함유하지 않음).
일부 실시양태에서, 제1 분무-건조 분말의 소수성 부형제는 블렌드 균일성 및 성능을 최대화하기 위해 제2 분무-건조 분말의 소수성 부형제와 동일하다. 일부 실시양태에서, 제1 분무-건조 분말의 부형제는 제2 분무-건조 분말의 부형제와 상이하다.
제제 중 소수성 부형제의 함량은 API의 공칭 용량 및 충전물 질량으로부터 결정될 수 있다 (X부형제 = (1 - XAPI) = 1 - (D공칭 / m충전물)).
제제 및 방법의 제어에 의해, 제1 분무-건조 입자의 표면이 주로 소수성 부형제로 구성되는 것이 가능하다. 표면 농도는 70% 초과, 예컨대 75% 또는 80% 또는 85% 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 표면은 90% 초과의 소수성 부형제, 또는 95% 또는 98% 또는 99% 초과의 소수성 부형제로 구성된다. 강력한 API의 경우에, 표면이 95% 초과의 소수성 부형제로 구성되는 것이 드물지 않다.
일부 실시양태에서, 소수성 부형제는 조면 입자 형태의 발달을 용이하게 한다. 이는 입자 형태가 평활하기 보다는 다공성, 주름 및 구김이 있다는 것을 의미한다. 이는 흡입가능한 의약 입자의 내부 및/또는 외부 표면이 적어도 부분적으로 조면이라는 것을 의미한다. 이러한 조도는 분말 유동화 및 분산성을 개선함으로써 용량 일관성 및 약물 표적화를 제공하는데 유용하다. 입자 조도의 증가는 입자가 반 데르 발스 접촉에 접근하지 못하게 되어 입자간 응집력의 감소를 초래한다. 응집력의 감소는 조면 입자의 앙상블에서 분말 유동화 및 분산을 현저히 개선시키기에 충분하다.
입자의 조도는 그의 제조 중에 기공-형성제, 예컨대 퍼플루브론을 사용함으로써, 또는 조면 입자를 제조하는 제제화 및/또는 방법을 제어함으로써 증가될 수 있다.
천연 및 합성 공급원 둘 다로부터의 인지질은 다양한 양으로 사용될 수 있다. 인지질이 존재하는 경우에, 양은 전형적으로 인지질의 다공성 코팅 매트릭스를 제공하는데 충분하다. 존재하는 경우에, 인지질 함량은 일반적으로 의약 중 약 40 내지 99% w/w, 예를 들어 의약 중 70% 내지 90% w/w범위이다. 부형제의 높은 백분율은 또한 활성 성분의 고효력 및 이에 따른 전형적으로 저용량에 의해 유도된다. 담체 입자가 분무-건조 입자에 존재하지 않는다고 가정하면, 부형제는 또한 제제에서 벌킹제로서 작용하여, 저용량 치료제의 유효한 전달을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 입자 특성이 입자의 표면 조성 및 형태에 의해 제어되는 것을 보장하기 위해 약물 로딩을 낮게 유지하는 것이 또한 바람직하다. 이는 심지어 필적할만한 표면 조성 및 입자 형태를 갖는 가공처리 입자의 블렌드에 대해, 단일 입자와 조합 입자 사이의 필적할만한 물리적 안정성 및 에어로졸 성능이 달성되는 것을 가능하게 한다.
일반적으로 상용성 인지질은 약 40℃ 초과, 예컨대 60℃ 초과, 또는 약 80℃ 초과의 겔에서 액정 상 전이를 갖는 것들을 포함한다. 포함된 인지질은 비교적 장쇄 (예를 들어, C16 - C22) 포화 인지질일 수 있다. 개시된 안정화된 제제에 유용한 예시적인 인지질은 포스파티딜콜린, 예컨대 디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 및 수소화된 달걀 또는 대두 포스파티딜콜린 (예를 들어, E-100-3, S-100-3, 리포이드 카게(Lipoid KG) (독일 루드빅샤펜)로부터 입수가능함)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 천연 인지질은 바람직하게는 낮은 아이오딘 값 (<10)으로 수소화된다.
인지질은 임의로 콜레스테롤과 조합되어 인지질 아실 쇄의 유동성을 개질시킬 수 있다.
장쇄 인지질은 임의로 2가 금속 이온 (예를 들어, 칼슘, 마그네슘)과 조합될 수 있다. 이러한 2가 금속 이온은 머리기 수화를 감소시키는 작용을 하고, 이에 따라 인지질 겔의 액정 상 전이, 및 폐 라이닝 유체에 대한 분말의 습윤성을 증가시킨다. 다가 양이온 대 인지질의 몰비는 적어도 약 0.05:1, 예컨대 약 0.05:1 내지 0.5:1일 수 있다. 하나 이상의 실시양태에서, 다가 양이온:인지질의 몰비는 0.5:1이다. 이론에 얽매이는 것을 의도하지는 않지만, 2가 금속 이온은 쯔비터이온성 포스파티딜콜린 머리기 상의 포스페이트 기와 결합하여, 방법에서 물 분자를 대체하는 것으로 여겨진다. 0.5를 초과하는 금속 이온 대 인지질의 몰비는 포스페이트 기에 결합되지 않은 유리 금속 이온을 초래할 수 있다. 이는 생성된 건조 분말의 흡습성을 상당히 증가시킬 수 있고, 이는 바람직하지 않다. 다가 금속 이온이 칼슘인 경우에, 이는 염화칼슘의 형태일 수 있다. 금속 이온, 예컨대 칼슘이 종종 인지질과 함께 포함되지만, 필수적이지는 않으며, 그의 사용은 다른 이온이 제제에 존재할 경우에 문제가 될 수 있다 (예를 들어, 인산칼슘으로서 칼슘 이온을 침전시킬 수 있는 포스페이트). 상용성 문제가 발생할 경우에, Mg++ 염을 사용하는 것이 유익할 수 있는데, 이들이 전형적으로 Ca++ 염보다 세 자릿수 내지 네 자릿수 큰 Ksp 값을 갖기 때문이다.
소수성 부형제는 또한 장쇄 지방산 비누를 포함할 수 있다. 알킬 쇄 길이는 일반적으로 14-22개의 탄소 길이이고, 포화 알킬 쇄가 바람직하다. 지방산 비누는 1가 반대이온 (예를 들어, Na+, K+) 또는 2가 반대이온 (예를 들어, Ca++, Mg++)을 이용할 수 있다. 특히 바람직한 지방산 비누는 스테아르산나트륨 및 스테아르산마그네슘이다. 지방산 비누의 용해도는 크라프트점 초과로 증가할 수 있다. 지방산의 칼륨 염이 일반적으로 최저 크라프트점 온도를 가지며, 주어진 온도에서 보다 큰 수용해도를 갖는다. 칼슘 염이 최저 용해도를 가질 것으로 예상된다. 소수성 지방산 비누는 입자 상에 왁스-유사 코팅을 제공한다. 분무-건조 입자에서 제안된 로딩은 이전에 상술된 인지질과 유사하다.
소수성 부형제는 또한 소수성 아미노산, 펩티드, 또는 단백질을 포함할 수 있다. 아미노산 류신, 및 그의 올리고머 디류신 및 트리류신이 특히 바람직하다. 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민이 또한 고려된다. 트리류신은 그의 용해도 프로파일 및 다른 물리화학적 특성 (예를 들어, 표면 활성, log P)이 코어-쉘 입자의 생성을 용이하게 하기 때문에 특히 바람직하고, 여기서 트리류신은 생성된 입자의 표면 특성 및 형태를 제어한다.
고려되는 다른 부형제는 염, 완충제, 및 유리-형성제를 포함한다. 공급원료 중 API의 용해를 방지하기 위해 분무 블렌드의 제제에 특히 중요한 것은 API의 염을 형성하도록 사용되는 산의 짝염기의 첨가이다. 예를 들어, 인다카테롤 말레에이트의 경우에, 짝염기는 소듐 말레에이트이다. 인다카테롤 말레에이트가 물에 담긴 경우에, 인다카테롤 말레에이트, 인다카테롤 유리 염기 및 소듐 말레에이트 사이에 평형이 수립된다. 소듐 말레에이트의 첨가는 염 형태로 평형을 이동시키고, 이에 의해 염의 용해도를 낮추고, 분무-건조 분말 중 무정형 함량을 감소시킨다. 이는 종종 공통 이온 효과로 지칭된다. 공통 이온은 또한 제제 중에서 완충제 및 유리-형성 부형제로서 작용할 수 있다.
전형적인 유리-형성제 (예를 들어, 탄수화물, 아미노산, 완충제)가 또한 고려된다. 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 및 시트르산나트륨이 특히 바람직하다.
제제
본 발명의 실시양태는 분무-건조 입자의 화학적으로 안정하고 실질적으로 균일한 블렌드를 포함하는 건조 분말 제제를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 다공성 또는 조면 표면을 포함하는 가공처리 입자를 포함한다. 이러한 입자는 필적할만한 일차 입자 크기의 마이크로화 약물 결정과 비교하여 감소된 입자간 응집력을 나타낸다. 이는 마이크로화 약물 및 조대 락토스의 질서 혼합물에 비해 분말 유동화 및 분산성의 개선을 가져온다.
본 발명의 건조 분말 제제의 실시양태는 0.1 내지 50% w/w의 활성 성분, 또는 0.1 내지 40% w/w의 활성 성분, 또는 0.1% 내지 30% w/w의 활성 성분(들), 예컨대 0.5% 내지 10% w/w, 또는 2% 내지 5% w/w를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 결정질 활성 성분은 마이크로화된다. 마이크로화 활성 성분의 MMD (x50)는 3.0 μm 미만, 바람직하게는 2.0 μm, 또는 1.0 μm 미만이어야 한다. x90은 7 μm 미만, 바람직하게는 5 μm, 또는 3 μm 미만이어야 한다.
본 발명의 건조 분말 제제는 상기 언급된 소수성 부형제 이외에도 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 추가의 부형제는 때때로 본원에 "첨가제"로서 지칭된다.
본 발명의 건조 분말 제제의 하나 이상의 실시양태에서, 제제는 제제의 안정성 또는 생체적합성을 추가로 증진시키기 위해 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 다양한 염, 완충제, 킬레이트화제, 벌킹제, 공통 이온, 유리 형성 부형제, 및 맛 차폐제가 고려된다. 본 발명에 따른 조성물에서의 사용에 적합한 다른 첨가제는 문헌 ["Remington: The Science & Practice of Pharmacy," 19th ed., Williams & Williams, (1995), 및 "Physician's Desk Reference," 52nd ed., Medical Economics, Montvale, N.J. (1998)]에 열거되어 있으며, 이들 둘 다는 본원에 참조로 그의 전문이 포함된다.
일부 실시양태, 특히 활성제 및 인지질을 포함하는 실시양태에서, 소수성 부형제는 제제의 균형을 이룬다. 즉, 이는 제제에서 표면 개질제 및 벌킹제 둘 다 로서 작용한다. 이러한 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제 중 소수성 부형제의 함량은 조성물 중 70% w/w 초과, 종종 주어진 입자의 조성물 중 90% w/w, 또는 95% w/w, 또는 99% w/w 초과이다. 소수성 부형제 로딩은 99.9% w/w만큼 높을 수 있다.
소수성 부형제, 예컨대 트리류신의 사용은 액체 공급원료 중 그의 용해도에 의해 제한될 수 있다. 전형적으로, 가공처리 분말 중 트리류신의 함량은 30% w/w 미만, 보다 종종 대략 10% w/w 내지 20% w/w이다. 물 중 그의 제한된 용해도 및 그의 표면 활성으로 인해, 트리류신은 탁월한 쉘 형성제이다. 그 결과, 트리류신은 일반적으로 벌킹제와 혼합되며, 이는 결정질 활성 성분을 갖는 입자의 코어에 존재한다. 류신은 또한 쉘 형성 부형제로서 사용될 수 있고, 본 발명의 실시양태는 약 50% 이하의 류신 농도를 달성하는 입자를 포함할 수 있다. 지방산 비누는 류신 및 트리류신과 유사하게 작용하고, 따라서 적합한 표면 개질제이다.
벌킹제는 높은 유리 전이 온도 (>80℃)를 갖는 유리-형성 부형제일 수 있다. 본 발명의 실시양태는 유리 형성제, 예컨대 수크로스, 트레할로스, 락토스, 만니톨 및 시트르산나트륨을 포함할 수 있다. 이들 벌킹제는 추가로 또는 대안적으로 제제 중에 존재하는 임의의 무정형 활성 성분을 안정화시키는데 보조할 수 있다.
특정의 바람직한 실시양태에서, 소수성 부형제는 화학 분석용 전자 분광분석법 (ESCA, X선 광전자 분광분석법 또는 XPS로도 공지됨)에 의해 측정되는 바와 같이 70% 초과의 입자 계면, 바람직하게는 90% 또는 95% 초과를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제의 입자는 적합하게는 1 내지 5 마이크로미터, 예를 들어 1.5 내지 4 마이크로미터의 질량 중앙 직경 (MMD)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제의 입자는 적합하게는 1 내지 5 마이크로미터, 예를 들어 1 내지 3 마이크로미터의 질량 중앙 공기역학 직경 (MMAD)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제의 입자는 적합하게는 1.5 초과, 예를 들어 1.5 내지 20, 3 내지 15, 또는 5 내지 10의 조도를 갖는다.
폐 침착에서의 환자간 변동성을 최소화하기 위한 일부 실시양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제의 입자는 적합하게는 40% 초과, 바람직하게는 50% 초과, 특히 60% 초과의 공칭 용량 < 3.3μm (FPF<3.3μm)의 백분율로서 표현되는 미세 입자 분율을 갖는다. 공칭 용량의 50-60% (전달된 용량의 60-80%)만큼 높은 폐 침착이 고려된다.
일부 실시양태에서, 4.7 μm 미만의 직경 (즉, FPF< 4.7 μm)을 갖는 본 발명의 건조 분말 제제의 입자의 미세 입자 용량은 적합하게는 50% 초과, 예를 들어 40% 내지 90%, 특히 50% 내지 80%이다. 이는 구인두 여과와 연관된 환자간 변동성을 최소화한다.
본 발명의 제제가 2종의 활성 성분을 함유하는 경우에, 2종의 활성 성분에 대한 FPF< 3.3μm의 차이는 적합하게는 15% 미만, 바람직하게는 5% 미만이다.
일부 실시양태에서, 이상화된 알버타 구강-인후를 사용하여 측정된 바와 같은 "폐 용량"은 방출 용량 중 50% 초과, 예를 들어 방출 용량 중 50% 내지 90%, 특히 50% 내지 80%이다.
방법
본 발명은 분무-건조 입자의 블렌드를 포함하며, 블렌드가 적어도 1종의 활성 성분을 함유하는 것인, 흡입을 위한 건조 분말 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 실시양태는 분무-건조 입자의 블렌드를 포함하며, 블렌드가 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및/또는 COPD를 치료하는데 적합한 적어도 1종의 활성 성분을 함유하는 것인 흡입을 위한 건조 분말 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
분무 건조는 흡입을 위한 가공처리 입자를 제조하는데 있어서의 이점, 예컨대 건조 분말을 급속하게 제조하는 능력, 및 크기, 형태, 밀도 및 표면 조성을 비롯한 입자 속성의 제어를 부여한다. 건조 방법은 매우 신속하다 (대략 밀리초). 그 결과, 액체 상에 용해된 대부분의 활성 성분은 이들이 결정화되는데 충분한 시간을 갖지 않기 때문에 무정형 고체로서 침전된다.
분무-건조는 하기 4가지의 단위 가공처리를 포함한다: 공급원료 제조, 마이크로미터-크기의 액적을 제조하기 위한 공급원료의 분무화, 고온의 기체에서의 액적의 건조, 및 백-하우스 또는 사이클론 분리기에 의한 건조된 입자의 수집.
본 발명의 방법의 실시양태는 3개의 단계를 포함하나, 일부 실시양태에서 이들 단계 중 2개 또는 심지어 3개 모두는 실질적으로 동시에 수행될 수 있으며, 따라서 실제로 방법은 사실상 단일 단계 방법으로서 고려될 수 있다. 오로지 본 발명의 방법을 기재하는 목적을 위해, 3개의 단계는 개별적으로 기재될 것이나, 이러한 설명은 3개의 단계 방법을 제한하도록 의도되지는 않는다.
본 발명의 방법의 제1 단계의 실시양태에서, 활성 건조 분말 입자는 제1 공급원료를 제조하고 공급원료를 분무-건조시켜 활성 건조 분말 입자를 제공함으로써 제조된다.
제1 공급원료는 액체 공급원료 또는 비히클 중에 분산된 적어도 1종의 활성 성분 및 제약상 허용되는 소수성 부형제를 포함한다. 제1 공급원료는 분무-건조되는 액체 공급원료 중에 용해된 활성 성분의 분율을 감소시키기에 충분히 높은 활성 성분의 로딩이 제공된다.
액체 공급원료 (또는 비히클)의 선택은 활성 성분의 물리화학적 특성에 따라 달라진다. 선택되는 유용한 액체는 물, 에탄올, 에탄올/물, 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸술폭시드, 및 ICH Q3C 가이드라인, 예를 들어 문헌 [ICH Topic Q3C (R4) Impurities: Guideline for Residual Solvents (European Medicines Agency reference CPMP/ICH/283/95 of February 2009)]에 정의된 바와 같은 다른 부류 3종의 용매를 포함한다.
일부 실시양태에서, 활성 성분은 물에 난용성이기 때문에 바람직한 액체는 물이다. 활성 성분이 인다카테롤 또는 그의 염을 포함하는 경우에, 액체는 적합하게는 물이다.
분무-건조되는 공급원료 중 활성 성분의 용해도는 공급원료의 온도가 감소함에 따라 감소될 수 있다. 대체로, 용해도는 온도가 각각 10℃ 감소할 때마다 2배 감소한다. 따라서, 실온에서부터 냉동 조건에 이르기까지 용해도는 약 4배 감소할 것으로 예상될 것이다.
일부 경우에, 활성 성분을 "염석"시키는 염의 첨가는 본 발명의 문맥에서 제조될 수 있는 불용성 활성 성분의 범위를 추가로 확장시키기 위해 이용될 수 있다. 또한, pH를 변화시키거나 르 샤틀리에(Le Chatelier)의 원리에 따라 용해도를 제한하기 위해 이온화성 기를 갖는 활성 성분에 대한 공통 이온을 첨가하는 것이 가능할 수 있다. 염의 특성은 활성 성분의 물리화학적 특성, 특히 용해도를 개질하는데 이용될 수 있다.
일단 결정질 활성 성분의 용해도가 공지되면, 공급원료 중 표적 %용해를 달성하는데 요구되는 약물 로딩은 방정식 1을 사용하여 계산될 수 있다.
일부 실시양태에서, %용해 결정질 활성 성분은 10% w/w 미만, 바람직하게는 5% w/w 또는 1% w/w 미만이다.
불용성 결정질 활성 성분의 입자 크기 분포는 분무-건조 동안에 분무화된 액적 내에 균일성을 달성하는데 중요하다. 본 발명의 실시양태는 x50 (중앙 직경)이 3.0 μm 미만, 바람직하게는 2.0 μm 미만 또는 심지어 1.0 μm이어야 한다. 일부 실시양태에서, 결정질 불용성 입자는 나노 크기, 즉 x50 < 1000 nm 또는 200 nm일 수 있다. x90은 7 μm 미만, 바람직하게는 5 μm 미만, 바람직하게는 4 μm 미만 또는 심지어 3 μm이어야 한다. 나노입자의 경우에, x90은 약 1000 nm 미만이어야 한다.
건조 분말이 물 중에 실질적으로 불용성인 2종 이상의 활성 성분을 함유할 실시양태에서, 이들은 공기역학 입자 크기 분포 및 폐 침착의 패턴이 단일 제제 중 활성 성분에 유사하도록 유사한 일차 입자 크기 분포를 갖는 것이 종종 바람직하다.
수중유 에멀젼을 포함하는 공급원료를 포함하는 실시양태에서, 분산된 유상은 분무-건조 약물 제품에서 입자 기공률 및 조도를 증가시키기 위해 기공-형성제로서 작용한다. 적합한 기공-형성제는 다양한 플루오린화 오일, 예컨대 퍼플루오로옥틸 브로마이드 (퍼플루브론), 퍼플루오로데칼린, 및 퍼플루오로옥틸 에탄을 포함한다. 에멀젼 액적은 단층의 장쇄 인지질에 의해 안정화될 수 있으며, 이는 분무-건조 입자에서 소수성 부형제로서 작용한다.
본 발명의 실시양태에서, 에멀젼은 먼저 적합한 고전단 기계식 혼합기 (예를 들어, 울트라-투락스(ULTRA-TURRAX) T-25 혼합기)를 8000 rpm에서 2 내지 5분 동안 사용하여 고온의 증류수 (예를 들어, 70℃) 중에 소수성 부형제를 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 소수성 부형제가 인지질인 경우에, 2가 금속, 예를 들어 염화칼슘을 첨가하여 머리기 수화를 감소시킬 수 있다. 이어서, 플루오로카본을 혼합하면서 적가한다. 이어서, 생성된 물-중-플루오로카본 에멀젼을 고압 균질화기를 사용하여 가공하여 입자 크기를 감소시킬 수 있다. 전형적으로, 에멀젼을 8,000 내지 20,000 psi에서 2 내지 5회의 개별 통과 동안 가공하여 600 nm 미만의 중앙 직경을 갖는 액적을 제조한다. 활성 성분을 에멀젼의 연속 상에 첨가하고, 이것이 분산되고 현탁액이 형성될 때까지 혼합 및/또는 군질화시킨다. 추가의 부형제/첨가제를 에멀젼의 연속 상 중에 용해시킨다.
일부 실시양태에서, 공급원료는 수성-기반이나, 본 발명의 흡입가능한 건조 분말 제제는 또한 유기 용매 또는 2용매 시스템을 사용하여 제조될 수 있다. 에탄올/물 시스템은 입자를 포함하는 물질 중 1종 이상의 용해도를 제어하는 수단으로서 특히 유용하다. 용매-기재 시스템은 소수성 부형제, 예를 들어 트리류신, 및/또는 류신을 포함하는 제제에 특히 유용하며, 액체 공급원료 중에 용해된다.
약물 제품의 수분 함량을 제어하는 것이 중요하다. 수화물이 아닌 약물의 경우에, 분말 중 수분 함량은 바람직하게는 5% 미만, 보다 전형적으로 3% 미만, 또는 심지어 2% w/w이다. 그러나, 수분 함량은 분말이 상당한 정전기적 인력을 나타내지 않는 것을 보장하도록 충분히 높아야 한다. 분무-건조 분말 중 수분 함량은 칼 피셔 적정법에 의해 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 공급원료는, 용매를 증발시키고 건조된 생성물을 수집기로 운반하는 가온 여과 공기의 흐름으로 분무된다. 이어서, 사용된 공기는 용매와 함께 배기된다. 분무-건조기의 작동 조건, 예컨대 유입구 및 유출구 온도, 공급 속도, 분무화 압력, 건조 공기의 유량 및 노즐 구성은 생성된 건조 입자의 요구되는 입자 크기, 수분 함량, 및 제조 수율을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 적절한 장치 및 가공 조건의 선택은 본원의 교시의 관점에서 통상의 기술자의 이해범위 내에 있으며, 과도한 실험 없이 달성될 수 있다. 니로(NIRO)® PSD-1® 규모 건조기에 대한 예시적인 설정은 하기와 같다: 공기 입구 온도 약 80℃ 내지 약 200℃, 예컨대 110℃ 내지 170℃; 공기 출구 약 40℃ 내지 약 120℃, 예컨대 약 60℃ 내지 100℃; 액체 공급 속도 약 30 g/분 내지 약 120 g/분, 예컨대 약 50 g/분 내지 100 g/분; 총 공기 유량 약 140 scfm 내지 약 230 scfm, 예컨대 약 160 scfm 내지 210 scfm; 및 분무화 공기 유량 약 30 scfm 내지 약 90 scfm, 예컨대 약 40 scfm 내지 80 scfm. 분무-건조 공급원료 중 고형분 함량은 전형적으로 0.5% w/v (5 mg/ml) 내지 10% w/v (100 mg/ml), 예컨대 1.0% w/v 내지 5.0% w/v 범위일 것이다. 상기 설정은, 물론, 사용되는 장비의 규모 및 유형, 및 사용되는 용매계의 특성에 따라 달라질 것이다. 어떠한 경우에도, 이들 및 유사한 방법의 사용은 폐 내로의 에어로졸 침착에 적절한 직경을 갖는 입자의 형성을 허용한다.
건조 시, 소수성 인지질의 피막은 입자의 표면 상에 형성한다. 수용성 약물 및 부형제는 분무화된 액적 전체에 확산된다. 결국, 유상이 증발하여 분무-건조 입자, 및 조면 입자 형태에 기공을 남긴다. 입자 표면의 특성 및 형태는 공급원료 내에서의 성분의 용해도 및 확산도를 제어함으로써 제어될 것이다. 표면 활성 소수성 부형제 (예를 들어, 트리류신, 인지질, 지방산 비누)는 계면에서 농축되어 분말 유동화 및 분산성을 개선시키면서, 또한 입자에 증가된 표면 거칠기를 유도할 수 있다.
부형제가 공급원료 중에 모두 용해되는 공급원료를 포함하는 실시양태에서, 분산된 활성 성분(들) 상의 코어-쉘 코팅은 용해된 용질의 물리적 특성의 차이에 의해 유도된다.
기공-형성제는 입자의 표면 조도를 증가시키기 위해 첨가될 수 있다. 이는 입자의 유동화 및 분산 특성을 개선시킨다.
본 발명의 방법의 제2 단계의 실시양태에서, 비-활성 건조 분말 입자는 제2 공급원료로부터 제조되고, 상기 공급원료는 분무-건조되어 비-활성 건조 분말 입자를 제공한다. 제2 공급원료는 제약상 허용되는 소수성 부형제를 포함하고, 바람직하게는 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않는다.
입자는 임의로 추가의 첨가제를 함유하여 조성물을 벌크화시킬 수 있다. 이는 에멀젼-기재 공급원료가 이용될 때 요구되지 않을 수 있으며, 추가의 벌킹제는 수성 또는 에탄올성 공급원료 중 용해도를 제한하는 부형제, 예컨대 트리류신이 요구된다. 바람직한 벌킹제는 탄수화물, 예컨대 수크로스, 트레할로스, 당 알콜, 예컨대 만니톨, 또는 염 또는 완충제이다.
비-활성 함유 건조 분말 입자 대 활성-함유 입자의 비는 분무-건조되는 액체 공급원료 중 결정질 약물의 용해를 제한하기 위해 활성 함유 건조 분말 입자에 요구되는 약물 로딩에 의해 결정될 것이다. 일부 실시양태에서, 비-활성 입자는 본질적으로 "충전제"의 역할을 하여 분말 리셉터클에서의 허용가능한 충전물 질량에서의 치료 용량의 API를 전달하는데 요구되는 목적하는 약물 로딩을 달성한다.
제2 공급원료를 제조하는데 사용되는 소수성 부형제는 제1 공급원료를 제조하는데 사용되는 동일한 소수성 부형제일 수 있거나 또는 또는 상이한 소수성 부형제일 수 있다. 동일한 소수성 부형제가 제1 단계에서 형성된 활성 건조 분말 입자 및 제2 단계에서 형성된 비-활성 건조 분말 입자 둘 다에 대해 사용되는 실시양태에서, 생성된 본 발명의 건조 분말 제제는 종종 실질적으로 동일한 물리화학적 특성을 특징으로 하며, 이는 목적하는 블렌드 균일성을 수득한다.
액체의 선택은 활성 성분의 물리화학적 특성에 따라 달라진다. 선택되는 유용한 액체는 물, 에탄올, 에탄올/물, 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸술폭시드, 및 ICH Q3C 가이드라인, 예를 들어 문헌 [ICH Topic Q3C (R4) Impurities: Guideline for Residual Solvents (European Medicines Agency reference CPMP/ICH/283/95 of February 2009)]에 정의된 바와 같은 다른 부류 3종의 용매를 포함한다.
임의의 분무-건조 단계 및/또는 모든 분무-건조 단계는 흡입에 의해 투여되는 제약에 사용하기 위한 분무-건조 입자를 제조하는데 사용되는 통상의 장비를 사용하여 수행될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 분무-건조기는 뷔히 리미티드(Buechi Ltd.) 및 니로 코포레이션(Niro Corp.)에 의해 제조된 것들을 포함한다.
결정질 활성 성분을 포함하는 입자에 대해 이전에 논의된 바와 같이, 입자 표면의 특성 및 형태는 공급원료 내에서의 성분의 용해도 및 확산도를 제어함으로써 제어될 것이다. 표면 활성 소수성 부형제 (예를 들어, 트리류신, 인지질, 지방산 비누)는 계면에서 농축되어 분말 유동화 및 분산성을 개선시키면서, 또한 입자에 증가된 표면 조도를 유도할 수 있다.
2종 이상의 활성 성분을 포함하는 고정 용량 조합물을 포함하는 실시양태의 경우에, 활성 성분은 제1 또는 제2 공급원료 중에, 또는 추가로 또는 대안적으로, 제3 공급원료 중에 용해 또는 분산될 수 있다. 추가의 활성 성분은 결정질 또는 무정형 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 방법의 제3 단계의 실시양태에서, 활성 건조 분말 입자 및 비-활성 건조 분말 입자는 혼합 또는 블렌딩되어 본 발명의 흡입가능한 건조 분말 제제를 제공한다.
제1 단계에서 제조된 활성 건조 분말 입자는 통상의 혼합 장비를 사용하여 제2 단계에서 제조된 비-활성 건조 분말 입자와 혼합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제1, 제2 및 제3 단계는 단일 단계 입자 생성 및 블렌딩 방법, "분무-블렌딩"에서 편리하게 수행된다. 이 방법에서, 활성 건조 분말 입자는 1종 이상의 분무 건조기 노즐로부터 분출되고, 인접하여 위치된 1개 이상의 다른 분무 건조기 노즐로부터 분출된 비-활성 건조 분말 입자와 혼합된다. 이는 개별적 공급원료가 공급된 멀티-헤드형 아토마이저를 사용하여 용이하게 달성될 수 있다. 이러한 멀티-헤드형 아토마이저는 US 8524279 (스나이더(Snyder) 등)에 기재되어 있다.
통상의 기계적 블렌딩 작업에 비해, 분무-블렌딩은 중간 저장의 필요를 제거하고, 생성물 오염 및/또는 생성물 손실의 위험성을 감소시키고, 자본 장비 비용을 감소시켜 제조 시간 및 비용을 감소시킨다. 더욱이, 분무 블렌딩 방법은 마찰전기 충전을 위한 포텐셜을 감소시키며, 이는 전형적인 블렌딩 작업에서 문제를 일으킬 수 있다.
블렌드 균일성은 호일-호일 블리스터로의 충전 후 분무 블렌딩 제제 중 활성 성분(들)을 사용하여 분석될 수 있다. 이와 관련하여, 함량 값은 최소한 함량 균일성에 대한 현행 규제 가이드라인을 충족시켜야 하며, 이는 상대 표준 편차 (RSD)가 6% 이하이어야 하는 것으로 언급한다. 본원의 일부 실시양태에서, 함량 균일성 RSD는 배치의 개시, 중간, 종결 중 적어도 하나 또는 둘 또는 각각 5% 미만, 또는 4% 미만 또는 3% 미만 또는 2% 미만이어야 한다. 본 발명의 방법 및 제제의 일부 실시양태에서, 함량 값의 균일성은 적어도 2년의 기간에 걸쳐 약물 제품의 운반 동안 및 저장 시 유지된다.
요법에서의 용도
본 발명의 실시양태는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 상기 언급된 건조 분말 제제를 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 치료 방법은 대상체에게 약 0.5-3% w/w 인다카테롤 말레에이트, 약 0.5-3% w/w 모메타손 푸로에이트, 약 0.5-3% w/w 글리코피로늄 브로마이드, 약 89-98% DSPC + CaCl2, 및 약 0.1 -1% w/w 말레산 (완충제로서)을 포함하는 3종의 활성제 ("트롬보")를 포함하는 건조 분말 제제를 투여하는 것을 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 치료 방법은 대상체에게 약 0.5-3% w/w 인다카테롤 말레에이트, 약 0.5-3% w/w 모메타손 푸로에이트, 약 93-99% w/w DSPC + CaCl2, 및 약 0.1 -1% w/w 말레산 (완충제로서)을 포함하는 2종의 활성제 ("콤보")를 포함하는 건조 분말 제제를 투여하는 것을 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 치료 방법은 대상체에게 약 0.5-3% w/w 인다카테롤 말레에이트, 약 0.5-3% w/w 글리코피로늄 브로마이드, 약 93-99% DSPC + CaCl2, 및 약 0.1 -1% w/w 말레산 (완충제로서)을 포함하는 2종의 활성제 ("콤보")를 포함하는 건조 분말 제제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 상기 언급된 건조 분말 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 건조 분말 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 질환 또는 상태의 치료는 대증적 치료 또는 예방적 치료 또는 둘 다일 수 있다.
본 발명이 적용가능한 예시적인 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환은 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 천식을 포함한다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 천명 증상을 나타내며 "천명성 유아" (주요 의학적 관심의 확립된 환자 카테고리이며, 현재는 초기 또는 조기 천식으로 종종 확인됨)로 진단되었거나 진단가능성이 있는 4 또는 5세 미만의 대상체를 치료하는 것을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. (편의를 위해, 이 특정한 천식 상태는 "천명성 유아 증후군"으로 지칭됨.)
천식의 치료에서 예방적 효능은, 예를 들어 급성 천식의 증후성 발작 또는 기관지수축 발작의 감소된 빈도 또는 중증도, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 과민성에 의해 입증될 것이다. 추가로, 이는 다른 대증 요법, 즉 증후성 발작이 발생한 경우에 이를 위한 요법 또는 이를 제한하거나 중단하도록 의도된 요법, 예를 들어 항염증제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제에 대한 감소된 요구량에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이익은 특히 "아침 악화"의 경향이 있는 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "아침 악화"는, 상당 비율의 천식 환자에서 흔하며, 예를 들어 약 4 내지 6 am의 시간 사이, 즉 통상적으로 사전 투여된 증후성 천식 요법으로부터 실질적인 시간이 경과하였을 때의 천식 발작을 특징으로 하는 확인된 천식 증후군이다.
본 발명이 적용가능한 다른 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 및 상태는 급성/성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD), 예컨대 만성 기관지염, 또는 그와 연관된 호흡곤란, 기종, 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입용 약물 요법의 결과로서의 기도 과민성의 악화를 포함한다. 본 발명은 또한, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용가능하다. 본 발명이 적용가능한 추가의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환은, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 진폐증 (종종 만성 또는 급성의 기도 폐쇄를 수반하고, 분진의 반복 흡입에 의해 발생하는 염증성의, 흔한 직업성 폐 질환)을 포함한다. 낭성 섬유증과 연관된 기관지확장증, 및 비-CF 기관지확장증이 또한 고려된다.
본 발명의 건조 분말 제제의 실시양태는 천식, COPD 또는 둘 다를 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명이 적용가능한 예시적인 전신 질환 및 상태는 폐동맥 고혈압을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
단위 투여 형태
본 발명은 또한 본 발명의 건조 분말 제제를 함유하는 용기를 포함하는 단위 투여 형태를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 약 0.5-3% w/w 인다카테롤 말레에이트, 약 0.5-3% w/w 모메타손 푸로에이트, 약 0.5-3% w/w 글리코피로늄 브로마이드, 약 89-98% DSPC + CaCl2, 및 약 0.1 -1% w/w 말레산 (완충제로서)을 포함하는 3종의 활성제 ("트롬보")의 건조 분말 제제를 함유하는 용기를 포함하는 단위 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명의 실시양태에서, 단위 투여 형태는 0.5 mg 내지 10 mg의 충전물 질량을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 약 0.5-3% w/w 인다카테롤 말레에이트, 약 0.5-3% w/w 모메타손 푸로에이트, 약 93-99% w/w DSPC + CaCl2, 및 약 0.1 -1% w/w 말레산 (완충제로서)을 포함하는 2종의 활성제 ("콤보")의 건조 분말 제제를 함유하는 용기를 포함하는 단위 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명의 실시양태에서, 단위 투여 형태는 0.5 mg 내지 10 mg의 충전물 질량을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 약 0.5-3% w/w 인다카테롤 말레에이트, 약 0.5-3% w/w 글리코피로늄 브로마이드, 약 93-99% DSPC + CaCl2, 및 약 0.1 -1% w/w 말레산 (완충제로서)을 포함하는 2종의 활성제 ("콤보")의 건조 분말 제제를 함유하는 용기를 포함하는 단위 투여 형태에 관한 것이다. 본 발명의 실시양태에서, 단위 투여 형태는 0.5 mg 내지 10 mg의 충전물 질량을 포함한다.
용기의 예는 캡슐, 블리스터, 또는 금속, 중합체 (예를 들어, 플라스틱, 엘라스토머), 유리 등으로 제조된 용기 밀폐 시스템을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용기는 에어로졸화 장치로 삽입될 수 있다. 용기는 건조 분말 제제를 함유하고 사용가능한 조건에서 건조 분말 제제를 제공하는데 적합한 형상, 크기 및 물질일 수 있다. 예를 들어, 캡슐 또는 블리스터는 건조 분말 제제와 불리하게 반응하지 않는 물질을 포함하는 벽을 포함할 수 있다. 추가로, 상기 벽은 캡슐이 개방되어 건조 분말 제제의 에어로졸화를 허용하는 물질을 포함할 수 있다. 하나 이상의 버전에서, 상기 벽은 젤라틴, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 (HPMC), 폴리에틸렌글리콜-배합 HPMC, 히드록시프로필셀룰로스, 한천, 알루미늄 호일 등 중 1종 이상을 포함한다. 현재의 시판 천식/COPD 치료제의 경우에, 용기 내 충전물 질량은 0.5 mg 내지 10 mg 범위, 바람직하게는 1 mg 내지 4 mg 범위이다.
호일-호일 블리스터의 사용이 또한 고려된다. 블리스터에 적절한 호일의 선택은 본원의 교시를 고려하면 통상의 기술자의 이해범위 내에 있다. 이용되는 호일의 특성은 밀봉부의 수분 투과성, 및 물질이 적절한 크기 및 형상의 블리스터로 형성되는 능력에 의해 유도될 것이다. 한 실시양태에서, 분말은 0.5 내지 10 mg, 바람직하게는 1.0 mg 내지 4.0 mg의 충전물 질량을 갖는 호일-호일 블리스터로 로딩된다.
전달 시스템
본 발명은 또한 흡입기 및 본 발명의 건조 분말 제제를 포함하는 전달 시스템을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 건조 분말 흡입기, 및 제1 가공처리 분말 및 제2 가공처리 분말의 실질적으로 균일한 블렌드를 포함하는 흡입을 위한 건조 분말 제제를 포함하며, 상기 제1 가공처리 분말은 제약상 허용되는 소수성 부형제에 분산된 치료 활성 성분을 함유하는 분무-건조 입자를 포함하고, 상기 제2 가공처리 분말은 제약상 허용되는 소수성 부형제로부터 형성되고 임의의 치료 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않는 분무-건조 입자를 포함하고, 상기 제1 분무-건조 분말 중 활성 성분의 로딩은 분무-건조되는 공급원료 중 활성 성분의 용해를 제한하기에 충분히 높은 것인 전달 시스템에 관한 것이다.
흡입기
적합한 흡입기는 건조 분말 흡입기 (DPI)를 포함한다. 일부의 이러한 흡입기는 단위 용량 흡입기를 포함하며, 여기서 건조 분말은 캡슐 또는 블리스터 중에 저장되고, 환자는 사용하기 전에 캡슐 또는 블리스터 중 하나 이상을 장치에 로딩한다. 다른 다중-용량 건조 분말 흡입기는 용량이 호일-호일 블리스터, 예를 들어 카트리지, 스트립 또는 휠에 사전-패킹된 것들을 포함한다.
바람직한 건조 분말 흡입기는 다중-용량 건조 분말 흡입기, 예컨대 디스쿠스(DISKUS)™ (GSK, US 6536427에 기재됨), 디스크할러(DISKHALER)™ (GSK, WO 97/25086에 기재됨), 제미니(GEMINI)™ (GSK, WO 05/14089에 기재됨), 자이로할러(GYROHALER)™ (벡투라(Vectura), WO 05/37353에 기재됨), 프로할러(PROHALER)™ (발로이스(Valois), WO 03/77979에 기재됨) 및 트위스트할러(TWISTHALER)™ (머크(Merck), WO 93/00123, WO 94/14492 및 WO 97/30743에 기재됨) 흡입기를 포함한다.
바람직한 단일 용량 건조 분말 흡입기는 에어로라이저(AEROLIZER)™ (노파르티스(Novartis), US 3991761에 기재됨) 및 브리즈할러™ (노파르티스, 미국 특허 출원 공개 2007/0295332 (지글러(Ziegler) 등)에 기재됨)를 포함한다. 다른 적합한 단일-용량 흡입기는 미국 특허 8069851 및 7559325에 기재된 것들을 포함한다.
일부 환자가 1일 1회 투여를 요구하는 의약을 전달하는데 사용하기 위해 보다 용이하고 보다 편리한 바람직한 단위 용량 블리스터 흡입기는 글루스커(Glusker) 등의 미국 특허 출원 공개 US2010/0108058에 의해 기재된 흡입기를 포함한다.
특히 바람직한 흡입기는, 분말을 유동화 및 분산시키기 위한 에너지가 환자에 의해 공급되는 다중-용량 건조 분말 흡입기이다 (즉, "수동" MD-DPI). 본 발명의 분말은 낮은 최고 흡기 유량 (PIF)에서 효과적으로 유동화 및 분산된다. 그 결과, 관찰된 PIF에 의한 분말 분산의 작은 변화가 PIF의 증가와 함께 발생하는 관성 충돌의 증가를 효과적으로 상쇄하여, 유량 독립성 폐 침착을 유도한다. 본 발명의 분말에 대해 관찰된 유량 독립성의 부재는 전체 환자간 변동성의 감소를 유도한다. 적합한 블리스터-기재 수동 다중-용량 흡입기는 디스쿠스™ (GSK), 자이로할러™ (벡투라), 디스크할러™ (GSK), 제미니™ (GSK), 및 프로할러™ (발로이스) 장치를 포함한다.
일부 환자는 분말을 유동화 및 분산시키기 위한 에너지가 흡입기에 의해 공급되는 "능동" 다중-용량 건조 분말 흡입기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 이러한 흡입기는, 예를 들어 WO 96/09085, WO 00/072904, WO 00/021594 및 WO 01/043530에 개시된 바와 같은 가압 건조 분말 흡입기, 및 아스피레어(ASPIRAIR)™ (벡투라) 흡입기를 포함한다. 다른 활성 장치는 마이크로도즈 테크놀로지스 인크.(MicroDose Technologies Inc.)로부터 입수가능한 것들, 예컨대 미국 특허 공개 2005/0183724에 기재된 장치를 포함할 수 있다. 바람직한 장치는 장치의 능동 부품 (예를 들어, 압축 공기, 임펠러)에 의해 분말을 균일하게 분산시킬 뿐만 아니라, 능동 DPI에서 통상적인 역 유량 의존성을 초래하도록 (즉, PIF가 감소함에 따라 폐 침착의 증가) 호흡 프로파일을 표준화하는 것들일 것이다.
캡슐
추가 실시양태 및 특징은 부분적으로 하기 기재에 제시되어 있고, 부분적으로 본 명세서의 검토 시 통상의 기술자에게 분명해질 것이거나 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되는 것이지 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예에 사용된 약어에 대한 설명
하기 약어가 실시예에 사용된다:
API 활성 제약 성분
DSPC 디스테아로일포스파티딜콜린
PFOB 퍼플루오로옥틸 브로마이드
RP-HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피
실시예
실시예 1 - 인다카테롤 말레에이트 및 인다카테롤 말레에이트 + 모메타손 푸로에이트의 분무-블렌딩 건조 분말 제제의 제조
본 실시예에서, 인다카테롤 말레에이트를 함유하는 본 발명의 건조 분말 제제를 분무-블렌딩 방법에 의해 제조하였다. 이는 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트의 고정 용량 조합물을 포함하는 제제를 포함하였다.
5종의 분무-블렌딩 제제 (표 3 및 4 참조)를 제조하고, 멀티-헤드형 히드라™ 아토마이저가 구비된 니로 PS-1 규모 분무-건조기 상에서 분무-건조시켰다. 히드라™ 아토마이저 (도 3)는 5개의 트윈 유체 노즐 (도 3a 참조)을 함유하며, 이들 각각은 도 3b에 개략적으로 제시된 바와 같은 독립적인 액체 공급 라인에 의해 제어된다. 통상적인 기체 라인을 사용하여 분무화 기체 (압축 공기)를 모든 노즐에 공급하였다. 건조 동안에 노즐을 분무 플룸의 상호작용을 최소화하도록 맞추었다. 하기 상술된 5개의 로트의 경우에, 5개의 분무 노즐 중 3개만을 이용하였다 (공급라인 A, B, C). 분무-건조된 공급원료의 조성물, 및 액체 유량을 표 3에서 상술하였다. 분무-블렌드를 위한 벌크 분말 중 인다카테롤 말레에이트 (IM) 및 모메타손 푸로에이트 (MF)에 대한 조성을 또한 제시하였다.
로트 I의 경우에, 공급라인 A는 6% w/w IM (유리 염기 기준으로)을 함유하였다. 공급라인 A의 나머지는 2:1 mol:mol 비의 DSPC:CaCl2로 구성되었다. 공급라인 B 및 C에 대한 공급원료는 100%의 2:1 mol:mol 비의 DSPC:CaCl2였다. 총 고체 로딩은 모든 분무-블렌딩 로트의 경우에 30 mg/mL였고, 10:1 w/w PFOB:부형제 (DSPC, CaCl2, 트레할로스, 소듐 말레에이트)를 이용하였다. 분무-블렌딩 제제 중 최종 IM 함량은 1.44%였다. 따라서, 공급라인 A에서의 약물 로딩은 4배 초과 증가하였다.
로트 II에서, 공급라인 A에서의 인다카테롤의 농도는 18% w/w였고, 분무-블렌딩 벌크 분말에서의 농도는 단지 4.1% w/w였으며, 공급라인 B 및 C로부터의 나머지 분무-건조 입자는 API를 함유하지 않았다. 인다카테롤 말레에이트가 0.2 mg/ml의 수용해도를 갖는다면, 로트 II에서 이용된 분무-블렌딩 방법은 공급원료 중 용해된 인다카테롤을 약 8.0%에서 1.6%로 감소시켰다 (방정식 1).
로트 III은 5% w/w 트레할로스를 공급라인 A에 첨가하는 것을 제외하고는 로트 II와 유사하게 제제화하였다. 트레할로스는 방법 동안에 형성할 수 있는 무정형 IM을 안정화시키는데 이용되는 부형제이다.
로트 IV는 20 mM 소듐 말레에이트 (pH 5.5)를 공급라인 A에 첨가하는 것을 제외하고는 로트 II와 유사하게 제제화하였다. 소듐 말레에이트를 첨가하여 물 중 인다카테롤 용해도를 약 0.01 mg/ml로 감소시켰다 (공통 이온 효과). 이 경우에, 분무-블렌딩은 공급원료 중 용해된 인다카테롤을 약 8.0%에서 0.1%로 감소시켰다. 모든 %용해를 분무-건조 분말 중 무정형 고체로 전환시키는 것으로 가정하면, 분무-블렌딩에 의한 분무-건조 방법 및 공통 이온 효과 동안에 도입된 무정형 약물의 분율은 아마도 연관된 탈무정형화 단계에 의한 표준 마이크로화 방법 동안 도입된 양과 필적할만하거나 또는 그 미만이다.
로트 V는 IM 및 MF의 고정 용량 조합물을 함유하였다. MF를 공급라인 B 및 C에서 제제화하였다.
<표 3> 인다카테롤 말레에이트 (IM), 또는 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트 (MF)의 고정 용량 조합물을 포함하는 건조 분말 제제
Figure 112015087566530-pct00008
분무-블렌딩 제제의 조성을 표 4에 상술하였다. 제제는 주로 2:1 mol:mol 비의 DSPC:CaCl2 (>90% w/w)로 구성된 것을 주목한다. 인지질은 소수성 부형제로서 작용하며, 표면 조성 및 입자의 형태를 제어하였다. 이는 또한 제제 중에서 벌킹제로서 작용하였다.
<표 4> 인다카테롤 말레에이트, 및 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트의 고정 용량 조합물의 건조 분말 제제의 조성
Figure 112015087566530-pct00009
실시예 2 - 에멀젼-기재 공급원료로부터의 인다카테롤 말레에이트 및 인다카테롤 말레에이트 + 모메타손 푸로에이트의 분무-블렌딩 건조 분말 제제의 제조
본 실시예에서, 실시예 1에서 사용된 공급원료의 제조에 대한 보다 세부사항을 제공하였다. 인다카테롤 말레에이트를 함유하는 본 발명의 건조 분말 제제를 제조하고, 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트를 함유하는 본 발명의 건조 분말 제제를 미국 특허 명세서 US 6565885에 기재된 방법에 따라 제조된 에멀젼-기재 공급원료로부터 제조하였다. 이 방법에서, 결정질 마이크로화 인다카테롤 말레에이트를 수중유 에멀젼의 연속 상 중에 분산시켰다. 상기 방법은 소수성 부형제의 다공성 층으로 코팅된 결정질 인다카테롤 입자를 생성하였다. 입자의 형태는 스캐닝 전자 현미경검사에 의해 확인하였다 (데이터는 제시하지 않음).
따라서, 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC) 및 CaCl2를 각각 울트라 투락스(ULTRA TURRAX)™ T-25™ 고전단 혼합기로 가열된 물 (~70℃) 중에 분산 및 용해시켜 다층상 리포솜을 형성하였다. 유상은 퍼플루오로옥틸 브로마이드, PFOB (아토피나(Atofina) (프랑스 파리))였다. PFOB를 혼합하면서 DSPC 분산액에 적가하여 조대 (마이크로미터-크기) 수중유 에멀젼을 생성하였다. 에멀젼 액적을 DSPC의 단층에 의해 안정화시켰다. 이어서, 조대 에멀젼을 고압 하에 아베스틴(AVESTIN) C-50® 균질화기에 의해 3회의 개별 통과 동안, 10, 10, 및 20 kpsig의 압력 설정에서 균질화하였다. 이로 인해 미세한 (서브-마이크로미터) 에멀젼 액적을 제조하였다. 에멀젼 액적의 중앙 직경은 전형적으로 0.1 μm 내지 1.0, 보다 전형적으로 0.3 μm 내지 0.6 μm 범위였다.
인다카테롤 말레에이트 아넥스 현탁액을 또한 고전단 혼합기에 의해 제조하였다. DSPC를 습윤제로서 분산액 중에 포함시켜 물 중 인다카테롤의 현탁을 용이하게 하였다. DSPC 분산액을 DSPC를 가열된 물 (~70℃)에 첨가하고, 이어서 고전단 혼합기를 사용하여 혼합함으로써 제조하였다. 이어서, DSPC 분산액을 IM의 첨가 전에 2-8℃로 냉각시켰다. 로트 IV의 경우에, 소듐 말레에이트 완충 용액을 미리 결정된 양의 말레산 및 NaOH를 첨가함으로써 제조하여 pH 5.5를 갖는 용액을 달성하였으며, 이어서 2-8℃로 냉각시켰다. 로트 III 및 IV에 대한 추가의 부형제를 인다카테롤 첨가 전에 DSPC 분산액에 첨가하였다. 이어서, 인다카테롤을 냉각된 DSPC-아넥스 분산액에 고전단 혼합기를 사용하여 첨가하였다. 모든 아넥스 API 현탁액을 차가운 가공 조건 하에 제조하여 2-8℃에서 약물을 유지하였다 (IM의 용해를 추가로 최소화하기 위해).
로트 V의 경우에, 모메타손 푸로에이트 (MF) 아넥스 현탁액을 고전단 혼합기 (울트라 투락스™ T-25™)를 사용하여 제조하여 물 중에 마이크로화 MF를 분산시켰다. 각각의 아넥스를 2-8℃에서 유지된 미세한 에멀젼에 첨가함으로써 공급원료를 제조하였다. 생성된 공급원료를 개방 스테인레스 스틸 용기에 2-8℃에서 유지하고, 오버헤드 라이트닌(LIGHTNIN)® 실험실 혼합기로 혼합하였다. 미세한 에멀젼을 5% w/v, 또는 50 mg/ml의 표적 고형분 농도로 희석함으로써 공급라인 B 및 C에 사용된 비히클 공급원료를 제조하였다.
이 프로토콜에 사용된 아토마이저 구성은 3개의 독립적인 공급원료 스트림이 분무 건조기에 공급되도록 허용하였다. 3개의 공급원료 스트림을 하기와 같이 나누었다:
Figure 112015087566530-pct00010
1개의 공급원료 스트림 (공급라인 A)을 사용하여 인다카테롤-함유 공급원료를 분무 건조시켰다.
Figure 112015087566530-pct00011
2개의 나머지 스트림 (공급라인 B & C)은 비히클 (로트 I, II, III, 및 IV) 또는 모메타손-함유 공급원료 (로트 V)인 동일한 공급원료 (Y-피팅을 사용하여 유량을 동등하게 분할함)를 공유하였다.
공급원료의 비를 고정된 값으로 유지하기 위해, 단일 샤프트에 의해 구동된 멀티-헤드형 연동 펌프를 사용하였다. 단일 유량계를 사용하여 공급라인 B+C의 총 유량을 모니터링하였다. 단일 유량계만이 이용가능하기 때문에, 공급라인 A의 유량을 고정된 시간 주기를 걸쳐 전달된 공급원료 A의 질량을 중량측정에 의해 결정함으로써 결정하였다. 분무-건조 조건 및 표적 공급라인 비를 장비 능력 (아토마이저 및 멀티-헤드형 공급원료 펌프)의 평가 후 선택하였다. 표 3에 제시된 조성물에 대한 부피 공급 속도의 표적 비는 대략 3:1 (공급라인 B+C):(공급라인 A)이었다. 표적 분무 건조 조건을 하기 표 5에 제시하였다.
<표 5> 니로 PSD-1 규모 분무-건조기를 사용한 인다카테롤 말레에이트의 건조 분말 제제를 제조하기 위한 표적 분무-건조 조건
Figure 112015087566530-pct00012
실시예 3 - 인다카테롤 말레에이트 및 인다카테롤 말레에이트 + 모메타손 푸로에이트의 분무-블렌딩 건조 분말 제제의 물리적 특성의 측정
본 실시예에서, 실시예 1에서 분무-블렌딩 건조 분말 제제의 특정 물리화학적 특성, 즉 일차 입자 크기, 탭 밀도 및 물 함량을 측정하였다.
도 7a-7e는 인다카테롤을 포함하는, 본 발명의 실시양태의 분무-블렌딩 분말의 현미경사진이다. 분말을 표 3에 따라 제제화하였으며, 도 7a-e는 로트 I 내지 로트 V의 순서에 해당한다. 분말은 에멀젼-기재 분무 건조 방법의 중공, 다공성 형태 특성을 나타내었다. 도 7a-e의 분무-블렌딩 제제에서 상이한 유형의 입자의 증거가 없었다.
하기 표 6은 상기 제제에 대해 측정된 물리적 특성을 나타내었다.
<표 6> 인다카테롤 말레에이트 및 인다카테롤 말레에이트 + 모메타손 푸로에이트의 분무-블렌딩 건조 분말 제제의 물리적 특성
Figure 112015087566530-pct00013
분무-건조 분말의 일차 입자 크기 분포는 레이저 회절 (심파텍 게엠베하(Sympatec GmbH) (독일 클라우스탈-첼러펠트))를 통해 결정하였다. 심파텍 헬로스™ 입자 크기 분석기에 아스피로스(ASPIROS)™ 마이크로 용량 공급기 및 로도스(RODOS)™ 건조 분말 분산 유닛을 장착하였다. 대략 10 mg의 샘플 질량을 아스피로스에 도입하였다. 대략 1%의 트리거링 광학 농도 (Copt), 및 4 bar의 구동 압력을 이용하였다. 데이터를 10초의 측정 기간에 걸쳐 수집하였다. 입자 크기 분포를 프라운호퍼(Fraunhofer) 모델을 사용하여 기기 소프트웨어에 의해 계산하였다. 샘플의 측정 전에, 시스템 적합성을 심파텍 게엠베하에 의해 공급된 탄화규소 참조 표준물의 일차 입자 크기 분포의 측정에 의해 평가하였다. 데이터를 중앙 직경 (x50), 및 GSD (x84.13/x50)의 관점에서 나타내었다. GSD 또는 기하 표준 편차는 로그-정규 입자 크기 분포의 다분산도의 척도이다.
탭 밀도는 마이크로스패튤라를 사용하여 공지된 부피의 실린더형 공동 (단축 압착 (UC 셀))을 충전하는데 요구되는 분말의 질량을 측정함으로써 결정하였다. 샘플 홀더를 작업대 상에서 서서히 탭핑하였다. 샘플 부피가 감소할 때 보다 많은 분말을 셀에 첨가하였다. 공동이 충전되고 분말 층이 추가의 탭핑으로 더 이상 압밀화되지 않을 때까지 탭핑 및 분말 첨가 단계를 반복하였다. 보고된 결과는 5회 반복의 평균을 나타내었다.
분말에서의 물 또는 수분 함량은 % w/w 기준에 대한 물질에 함유된 물의 양을 지칭한다. 실시예 1의 각각의 분무-블렌딩 건조 분말 제제의 물 함량은 칼 피셔 적정법에 의해 결정하였다.
결과는 분말의 조성물이 매우 상이하다는 사실에도 불구하고 분말 사이에 일차 입자 크기 분포가 명백하게 일치하는 것을 제시하였다. 이는 일차 입자 크기 분포가 주로 분무 건조 조건에 의해 제어되며 조성물의 차이에 의한 것이 아님을 입증하였다.
로트 II 및 IV로부터의 분무-블렌딩 분말의 물리적 특성은 로트 II의 건조 분말이 모노 인다카테롤 말레에이트 제제이고 로트 IV의 건조 분말이 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트의 고정 용량 조합 제제임에도 불구하고 명백하게 일치하였다. 로트 III에 나타낸 탭 밀도의 작은 차이는 아마도 제제에의 트레할로스의 첨가의 결과이다. 트레할로스는 지질과 상호작용하여 표면 특성을 약간 변경하고 보다 높은 밀도 입자를 생성하였다. 단일-제제, 및 인지질을 포함하고 트레할로스를 첨가한 고정 용량 조합물은 또한 필적할만한 탭 밀도를 갖는 등가의 물리적 특성을 나타내는 것으로 예상될 것이다. 이는 비-분무-블렌딩 제제에 대해 입증하였다.
결과는 입자 중 활성제 및 부형제의 조성물에 독립적인 물리적 특성을 갖는 분무-건조 입자를 달성하는 목적이 실시예 1의 분무-블렌딩 건조 분말 제제에 대해 달성되는 것을 제시하였다.
실시예 4 - 인다카테롤 말레에이트를 함유하는 분무-블렌딩 건조 분말의 함량 균일성
본 실시예에서, 실시예 1의 로트 II에서 제조한 분무-블렌딩 건조 분말의 함량 균일성을 측정하였다. 로트 II는 결정질 인다카테롤 말레에이트를 단독 활성 성분으로서 함유하였다.
로트 II로부터의 분무-블렌딩 인다카테롤을 포함하는 벌크 분말을 미국 특허 명세서 US 2004/0060265에 기재된 드럼-기재 충전제를 사용하여 1.5 mg의 충전물 질량에서 단위 용량 호일-호일 블리스터에 충전하였다. 충전된 블리스터의 함량 균일성을 약물 특이적 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 방법에 의해 평가하였다. 약물 함량 및 분해 산물을 워터스(Waters) 2487 이중 파장 검출기, 워터 PDA 996 검출기, 및 워터스 엠파워 빌드(Waters Empower Build) 1154 소프트웨어를 갖는 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2695/2795 HPLC 시스템으로 결정하였다. 함량 및 관련 물질 분석의 경우에, YMC 팩(Pack) ODS AQ 칼럼을 사용하였으며; 거울상이성질체의 경우에, 다이셀 키랄(Daicel Chiral) OJ-RH 칼럼을 사용하였다. 각각의 샘플에 대한 2회의 반복을 분석하였다. 함량 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
<표 7> 인다카테롤 말레에이트를 함유하는 충전된 블리스터의 함량 균일성
Figure 112015087566530-pct00014
10회 반복에 대한 인다카테롤 함량 측정의 상대 표준 편차 (RSD)는 단지 1.5%였다. 달성된 충전된 블리스터의 함량 균일성은 단일 단계 건조/블렌딩 방법에서 인다카테롤 입자 및 비히클 입자의 균일한 블렌드를 달성하는데 있어서 본 발명의 분무-블렌딩 방법의 유효성을 확인하였다. 데이터는 또한 분무 블렌드 중 표적 인다카테롤 약물 로딩에 이르는 능력을 입증하였다.
실시예 5 - 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트를 함유하는 분무-블렌딩 건조 분말의 함량 균일성
본 실시예에서, 실시예 1의 로트 V에서 제조한 분무-블렌딩 건조 분말의 함량 균일성을 측정하였다. 이는 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트를 개별 분무-블렌딩 입자 중에 활성 성분으로서 함유하였다.
인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트를 함유하는 입자를 포함하는 로트 V로부터의 분무-블렌딩 건조 분말을 1.5 mg의 충전물 질량에서 호일-호일 블리스터에 충전하였다. 충전된 블리스터의 함량 균일성을 실시예 4에 기재된 바와 같이 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의해 평가하였다. 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
<표 8> 인다카테롤 말레에이트를 함유하는 충전된 블리스터의 함량 균일성
Figure 112015087566530-pct00015
측정된 함량 값의 균일성은, 각 경우에 10회 반복에 대한 RSD 값이 각각 인다카테롤 및 모메타손에 대해 1.44% 및 1.61%인 것으로 입증되는 바와 같이 두 활성 성분에 대해 탁월하였다. 이는 단일 단계 건조/블렌딩 방법에서 균일한 블렌드를 달성하는데 있어서 본 발명의 분무-블렌딩 방법의 유효성을 확인하였다.
실시예 6 - 인다카테롤 말레에이트의 분무-블렌딩 건조 분말 제제에 대한 RP-HPLC를 통한 방출 분말 질량 및 방출 용량의 비교
본 실시예에서, 실시예 1의 로트 II에서 제조한 분무-블렌딩 건조 분말의 에어로졸 성능을 측정하였다. 보다 구체적으로, 독점적 단위 용량, 수동, 블리스터-기재 건조 분말 흡입기에 의해 전달된 분말의 방출 분말 질량 및 방출 용량을 결정 및 비교하였다. 분말은 인다카테롤 말레에이트를 단독 활성 성분으로서 함유하였다.
건조 분말 흡입기는 국제 특허 출원 WO 08/51621에 기재된 흡입기였다. 블리스터 내 충전물 질량은 1.5 mg이었다. 에어로졸 성능은 35 L/분의 유량에 상응하는 4 kPa의 압력 강하에서 평가하였다.
분말의 방출 분말 질량 (EPM) 및 방출 용량 (ED)을 측정하였으며, 결과를 하기 표 9에 나타내었다.
<표 9> 활성 성분으로서 인다카테롤 말레에이트를 함유하는 로트 II의 분무-블렌딩 건조 분말의 방출 분말 질량 및 방출 용량
Figure 112015087566530-pct00016
중량 EPM 결정은 장치로부터 방출되고 필터 상에 포획된 분말 (인다카테롤을 함유하는 분무-건조 입자 및 분무-건조 비히클 입자)의 총 질량의 척도를 제공한다. 데이터는 공칭 충전물 질량의 백분율로서 표현하였다.
ED는 실시예 4에 기재된 약물 특이적 HPLC 방법에 의해 결정하였다. ED는 흡입기를 빠져나가는 인다카테롤의 질량의 척도를 제공하며, 블리스터 내 인다카테롤의 명시된 (공칭) 함량의 백분율로서 표현하였다.
결과는 EPM 및 ED 측정이 본질적으로 등가인 것을 제시하였다. 이는 약물-함유 입자 및 부형제/비히클 입자가 분무-블렌딩 방법 동안에 잘 혼합된 것을 시사하였다. 더욱이, 결과는 두 유형의 입자의 분리가 드럼 충전 방법 동안에 일어나지 않은 것을 입증하였다.
실시예 7 - 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트의 분무-블렌딩 건조 분말 제제에 대한 RP-HPLC를 통한 방출 분말 질량 및 방출 용량의 비교
본 실시예에서, 실시예 1의 로트 V에서 제조한 분무-블렌딩 건조 분말의 에어로졸 성능을 측정하였다. 보다 구체적으로, 독점적 단위 용량, 수동, 블리스터-기재 건조 분말 흡입기에 의해 전달된 분말의 방출 분말 질량 및 방출 용량을 결정 및 비교하였다. 분말은 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트를 활성 성분으로서 함유하였다.
건조 분말 흡입기는 국제 특허 출원 WO 08/51621에 기재된 흡입기였다. 블리스터 내 충전물 질량은 1.5 mg이었다. 에어로졸 성능은 35 L/분의 유량에 상응하는 4 kPa의 압력 강하에서 평가하였다.
분말의 방출 분말 질량 (EPM) 및 방출 용량 (ED)을 측정하였으며, 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
<표 10> 활성 성분으로서 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트를 함유하는 로트 V의 분무-블렌딩 건조 분말의 방출 분말 질량 및 방출 용량
Figure 112015087566530-pct00017
결과는 중량 EPM 및 약물-특이적 ED 결정이 근접하게 상응하는 것을 제시하였다. 이는 인다카테롤 입자 풍부 함량이 분무-블렌딩 방법 동안에 모메타손을 함유하는 입자와 잘 혼합된 것을 시사하였다. 더욱이, 결과는 두 유형의 입자의 분리가 드럼 충전 방법 동안에 일어나지 않은 것을 입증하였다.
실시예 8 - 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트의 분무-블렌딩 건조 분말 제제의 공기역학 입자 크기 분포
본 실시예에서, 실시예 1의 로트 V에서 제조하고 독점적 단위 용량, 수동, 블리스터-기재 건조 분말 흡입기에 의해 전달된 분무-블렌딩 건조 분말의 에어로졸 성능을 그의 공기역학 입자 크기 분포 (APSD)를 측정함으로써 결정하였다.
건조 분말 흡입기는 국제 특허 출원 WO 08/51621에 기재된 흡입기였다. 실험적으로 결정된 공칭 용량은 두 약물에 대해 70±1 mcg이었다. 블리스터 내 충전물 질량은 1.5 mg이었다. 유량은 4 kPa의 압력 강하에 상응하는 35 L/분이었다.
APSD를 넥스트 제너레이션 임팩터™에 의해 측정하였다. 인다카테롤 및 모메타손의 스테이지별 분말 질량을 분말에 대해 평가하였다. 통계 (평균, 표준 편차)는 5회 반복 측정을 기초로 하였다.
APSD 측정의 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
<표 11> 활성 성분으로서 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트를 함유하는 로트 V의 분무-블렌딩 건조 분말의 공기역학 입자 크기 분포
Figure 112015087566530-pct00018
공기역학 입자 크기 분포를 다양한 스테이지 그룹으로 나누었다. "LPD0 -2"는 스테이지 0-2 상에 존재하는 큰 입자 분율 (질량 기준)을 의미한다. "FPD3 -F"는 스테이지 3 내지 필터 상의 미세 입자 용량을 지칭하고, "VFPD4 -F"는 스테이지 4 내지 필터 상의 극미세 입자 용량을 나타낸다. NGI에서의 다양한 스테이지 상의 인다카테롤 및 모메타손의 질량은 약물 특이적 HPLC 방법에 의해 결정하였다.
결과는 인다카테롤 및 모메타손에 대한 APSD가 스테이지별 기준으로 매우 근접하게 상응한다는 것을 제시하였다. 2종의 활성 성분에 대한 LPD, FPD, 및 VFPD의 작은 차이는 분말이 탁월한 블렌드 균일성을 갖는 것을 나타내었다. 더욱이, 분무-블렌딩 분말에 대한 APSD의 탁월한 일치는 입자 특성의 차이가 2종의 분말 사이에 무시할만하다는 것을 나타내었다. 이는 물론, 입자가 입자의 코어에 존재하는 상이한 API와 함께, 표면 조성 및 형태가 소수성 부형제 (DSPC)에 의해 제어되는 코어-쉘 구조를 갖도록 설계되었다는 점에서 설계에 의한 것이었다.
스테이지 3 내지 필터 상의 2종의 활성 성분의 총 침착은 66%-68%의 측정된 공칭 용량을 나타내었다. 건강한 지원자에서의 이전의 감마 섬광조영 연구를 기준으로 하여, 생체내 폐 전달은 단지 10-20%의 환자간 변동성과 함께 공칭 용량의 ~50-60%일 것으로 예상될 것이다.
실시예 9 - 인다카테롤 말레에이트를 함유하는 분무-블렌딩 건조 분말의 화학적 안정성
본 실시예에서, 실시예 1에서 제조한 모든 분무-블렌딩 건조 분말, 및 인다카테롤 말레에이트를 함유하는 6종의 다른 분무-블렌딩 건조 분말의 화학적 안정성을 실시예 4에 기재된 바와 같이, RP-HPLC를 사용하여 평가하였다.
벌크 분말을 가속 조건 (T=60℃) 하에 7일의 기간에 걸쳐 평가하였다. 결과를 하기 표 12에 나타내었다. 이들은 분해 산물, 즉 거울상이성질체 함량 및 총 분해 산물의 증가를 제시하였다.
<표 12> 인다카테롤 말레에이트를 포함하는 분무-블렌딩 제제의 화학적 안정성 (T=60℃, 7일)
Figure 112015087566530-pct00019
화학적 안정성은 HPLC를 통해 관찰한 인다카테롤의 S-거울상이성질체 및 총 불순물로의 전환 백분율의 관점에서 정량화하였다.
추정된 %용해를 방정식 1에 따른 공급원료 조성을 기준으로 하여 계산하였다. 물 중 인다카테롤의 용해도는 20 mM 말레에이트 완충제 중 0.2 mg/ml, 및 0.01 mg/ml였다. 말레에이트 완충제에서의 감소된 용해도는 공통 이온의 첨가의 결과로서 발생하는 인다카테롤 말레에이트의 침전으로의 평형의 이동의 결과였다. 용해 분율에 대한 분무-블렌딩의 영향은 로트 I과 VI를 비교함으로써 명백하게 입증되었다. 분무-블렌딩 로트 I에서, 총 약물 로딩은 1.4%였지만, 용해 분율은 단지 4.9%였다. 대조적으로, 단일 공급원료 로트 VI의 경우에, 약물 함량은 실제로 보다 높았으나 (2%), 용해 분율은 거의 15%였다. 보다 높은 용해 분율은 유의하게 보다 높은 수준의 거울상이성질체 (7.7% 대 1.8%), 및 보다 높은 수준의 총 불순물 (4.7% 대 2.7%)을 초래하였다. 공통 이온 효과 및 분무-블렌딩 둘 다를 이용하는 로트 V는 시험된 로트 중 최저의 용해 분율 및 최상의 화학적 안정성을 제시하였다.
표 12에 제시된 결과는 분무-건조 공급원료 중 인다카테롤의 용해 분율 및 저장 시 인다카테롤 화학적 안정성의 생성된 척도 사이의 강한 상관관계를 제시하였다. 결과는 도 4에서 플롯팅하였다.
도 4는 거울상이성질체 및 거울상이성질체 + 총 불순물에 대해 플롯팅된 로트 I-XI에 대한 %용해 인다카테롤을 제시하였다. 인다카테롤의 용해 함량의 감소에 따른 화학적 안정성의 유의한 개선이 주목된다. 공통 이온 (말레에이트)의 첨가는, 그의 용해도를 유의하게 감소시키면서 염으로의 평형을 이동시켰다 (공통 이온 효과). 이는 또한 인다카테롤의 용해 분율을 감소시키는 수단이다. 용해 분율이 낮은 경우에, 유리-형성제 (예를 들어, 트레할로스)의 첨가는 분말 중 무정형 함량이 낮기 때문에 거의 추가된 이익을 제공하지 않았다.
표 12 및 도 4에 나타낸 결과와 함께, 분무-건조되는 공급원료 중에 용해된 인다카테롤의 분율 및 저장 시 생성된 화학적 안정성 사이의 유의한 상관관계를 제시하였다. 감소된 화학적 안정성은 분말 중 무정형 인다카테롤의 분율의 증가의 결과로서 발생하는 것으로 추정되었다. 분무-건조와 연관된 빠른 건조 시간 (밀리초 시간척도)으로 인해, 공급원료 중에 용해되는 임의의 인다카테롤이 분무-건조 약물 제품에서 무정형 물질로 전화될 것으로 추정되었다. 불행하게도, 현재 분석 방법의 낮은 약물 로딩 및 불량한 감수성으로 인해, 분무-건조 분말에서 무정형 함량을 정량화하는 것이 가능하지 않았다. 그럼에도 불구하고, 용해된 인다카테롤이 분무-건조 분말 중에서 무정형 약물로 전환되는 확률은 높으며, 인다카테롤의 용해 분율 및 저장 시 관찰된 생성된 안정성의 차이 사이의 상관관계는 용해 분율/무정형 함량/화학적 안정성 사이의 연결에 대한 증거를 추가로 제공하였다.
실시예 10 - 브리즈할러® 건조 분말 흡입기 내 분무-건조 인다카테롤 말레에이트 가공처리 분말의 폐 전달의 추정
실시예 10은 이상화된 알버타 구강-인후를 지나 필터 상에 침착된 활성 성분의 질량의 측정으로부터의 생체내 예상된 평균 폐 침착의 추정을 제공한다. 이상화된 알버타 구강-인후 모델은 영상화 연구로부터 수득한 구강-인후 해부의 캐스트를 기준으로 하여 개발되었다. 모델은 구강-인후에 평균 침착을 제공하는 것으로 설계되었다. "폐 용량"은 구강-인후에서 침착되지 않은 활성 성분의 질량을 나타내었다.
IM (로트 VIII)의 분무-건조 제제에 대한 시험관내 "폐 용량"을 도 5에 나타내었다. 가공처리 분말을 브리즈할러® 건조 분말 흡입기에 의해 전달하였다. 브리즈할러®는 낮은 장치 저항을 갖는 휴대용, 캡슐-기재 건조 분말 흡입기이다. 결과를, 표준 블렌드 기술을 사용하여 제제화하고 동일한 건조 분말 흡입기를 이용하는 시판 IM 제품 (온브레즈® 흡입 분말, 노파르티스 (스위스 바젤))으로부터의 결과와 비교하였다. 가공처리 분말에 대한 시험관내 폐 용량은 표준 블렌드의 것의 약 2배였다. 상업용 온브레즈 약물 제품에 대해 예측된 37% 폐 침착은 COPD 환자에서 이 약물 제품에 대한 이전의 약동학적 결과와 매우 일치하였다. 따라서, 이들 결과는 가공처리 분말에 대한 폐 침착이 공칭 용량의 약 70%이어야 하는 것으로 시사하였다. 더욱이, 가공처리 분말은 선형 용량 반응을 제시하였다.
가공처리 분말 제제 (로트 VIII)는 또한 유량에 대한 최소량의 의존성을 제시하였다. 도 6은 브리즈할러® 건조 분말 흡입기를 통한 유량의 함수로서의 시험관내 폐 용량의 플롯을 제시하였다. 유량은 30 L/분에서 60 L/분으로 90 L/분으로 변하였다. 브리즈할러® 흡입기는 낮은 저항 장치이며, 대부분의 환자는 90 L/분의 과량으로 유량을 달성할 수 있었다. 따라서, 30 L/분 유량은 매우 엄격한 시험 조건을 나타내었다. 시험관내 폐 용량은 모든 시험된 유량에 대해 80% 초과를 유지하였다.
실시예 11 - 브리즈할러® 건조 분말 흡입기로부터 전달된 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트의 분무-블렌드 제제의 공기역학 입자 크기 분포
브리즈할러® 건조 분말 흡입기로부터의 IM 및 MF (로트 V)의 고정 용량 조합물의 공기역학 입자 크기 분포를 모노 IM 제제 (로트 II)로부터의 결과와 비교하였다. 결과는 넥스트 제너레이션 임팩터 상에서 수득한 S3-F (표 13)로부터의 스테이지 그룹에 대한 MMAD 및 질량의 관점에서 나타내었다. 브리즈할러® 흡입기를 60 L/분의 유량에서 작동하였다. 충전물 질량을 약 150 μg의 공칭 용량을 전달하도록 조정하였다.
MMAD 및 FPFS3 -F는 단일 및 콤보 제제에서의 IM에 일치하였다. 더욱이, IM 및 MF의 전달은 조합 생성물 내에서 일치하였다. 콤보 생성물에서의 IM 및 MF에 대한 FPFS3 -F의 전체 편차는 단일 제제에 대해 수득한 약물 전달로부터 5% 미만이었다.
<표 13> 활성 성분으로서 인다카테롤 말레에이트를 함유하는 로트 II의 분무-블렌딩 건조 분말의 방출 분말 질량 및 방출 용량
Figure 112015087566530-pct00020
실시예 12 - 분무-블렌딩에 의해 제조한 인다카테롤 말레에이트, 모메타손 푸로에이트, 및 글리코피로늄 브로마이드의 조성물
분무-블렌딩 분말의 6개의 추가의 로트를 멀티-헤드형 히드라 아토마이저가 구비된 니로 PS-1 규모 분무-건조기 상에서 제조하였다. 모든 로트를 2:1 mol:mol 비의 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC):CaCl2, 및 10:1 PFOB:부형제 (DSPC 및 CaCl2) 질량 비를 사용하여 제제화였다. 위약 공급원료는 DSPC 및 CaCl2를 4.04% w/w의 총 고형분 농도에서 및 0.68 w/w의 물에 대한 PFOB 질량 비로 포함하였다. 약물 물질 공급원료는 인다카테롤 말레에이트 (IM), 글리코피로늄 브로마이드 (GB) 및 모메타손 푸로에이트 (MF), DSPC 및 CaCl2를 모든 로트에 대해 4.19% w/w의 총 고형분 농도에서 및 0.52 w/w의 물에 대한 PFOB 질량 비로 포함하였다. 6개의 로트의 위약 및 약물 물질 공급원료 조성을 표 14에 상술하였다. 위약 및 약물 공급원료를 각각 대략 3:1의 공급 비로 분무 건조시켰다. 위약 공급원료를 63.7 내지 75.1 g/분 범위의 속도로 펌핑하고, 약물 물질을 22.5 내지 24.9 g/분 범위의 속도로 펌핑하는 니로 PSD-1 상에서 2종의 공급원료를 분무-블렌딩시켰다. 6개의 분무-블렌딩 로트에 대한 표적 조성물을 표 15에 열거하였다. 입자를 함유하는 약물을 벌크 조성물과 비교하여 약물에서 5배 초과 풍부화시켜 공급원료 중 난용성 약물 (예를 들어, 인다카테롤 말레에이트)에 대해 용해 분율을 감소시켰다. 더욱이, 공통 이온으로서의 소듐 말레에이트의 첨가는 0.2 mg/ml 내지 0.01 mg/ml의 인다카테롤 말레에이트 용해도를 감소시켰다. 전체적으로, 6개의 로트에서의 인다카테롤 말레에이트에 대한 %용해는
Figure 112015087566530-pct00021
0.17%였다 (방정식 1을 사용하여 계산됨).
<표 14> 인다카테롤 말레에이트 및 그의 고정 용량 조합물을 포함하는 분무-블렌드 제제
Figure 112015087566530-pct00022
<표 15> 제제화된 분무-블렌딩 분말 조성
Figure 112015087566530-pct00023
분무-블렌딩 입자 제제를 멀티-헤드형 히드라 아토마이저를 이용하여 에멀젼-기재 공급원료로부터 분무-건조시켰다. 마이크로화된 인다카테롤 말레에이트 및 모메타손 푸로에이트를 약물 물질 공급원료의 수중유 에멀젼의 연속 상 중에 분산시켰으며; 반면에, 글리코피로늄 브로마이드, 말레산, 시트르산 및 수산화나트륨을 연속 상 중에 용해시켰다. 말레산을 첨가하여 공통 이온 효과에 의해 인다카테롤 말레에이트의 용해도를 억제하고, 제제를 완충시켰다. 말레산이 목적 pH에서 완충 용량이 거의 또는 전혀 없기 때문에 시트르산을 배치 6-3에 완충제로서 첨가하여 pH를 4.5로 제어하였다. 모든 약물 물질 공급원료 pH를 수산화나트륨을 사용하여 조정하였다. 각각 대략 1:3의 공급 비에서 4개의 노즐이 구비된 히드라 아토마이저를 사용하여 약물 물질 공급원료를 위약 공급원료와 함께 공동-분무-건조시켰다. 공급원료의 표적 조성을 실시예 12 (표 14)에 기재하였다. 상기 제조 방법으로 소수성 부형제의 다공성 층으로 코팅된 무정형 GB, 결정질 IM 및 MF를 포함하는 입자를 생성하였다.
고전단 혼합기 (울트라-투락스 T-50, 이카-베르케 게엠베하(IKA-Werke GmbH) (독일 스타우펜))를 사용하여 용해된 CaCl2를 함유하는 가열된 물 (~70℃) 중에 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC)을 분산시킴으로써 위약 공급원료를 제조하여 다층 리포솜을 형성하였다. 퍼플루오로옥틸 브로마이드 (PFOB)를 혼합하면서 DSPC 분산액에 첨가하여 조대 (마이크로미터-크기) 수중유 에멀젼을 생성하였다. 추가의 물을 조대 에멀젼에 첨가하여 증발 손실을 차지하는 요구되는 에멀젼 중량을 수득하였다. 이어서, 조대 에멀젼을 20 ± 3 kpsig의 압력 설정에서 2회의 개별 통과로 (M110 미세유동화기, 마이크로플루이딕스 코포레이션(Microfluidics Corp.) (매사추세츠주 뉴턴) 균질화시켜 서브-마이크로미터 에멀젼을 생성하였다.
고전단 혼합기 (울트라-투락스 T-25, 이카-베르케 게엠베하 (독일 스타우펜))를 사용하여 소듐 말레에이트, DSPC, 염화칼슘 및 PFOB를 포함하는 수중유 에멀젼 중에 IM 및/또는 MF 약물 물질 결정을 분산시킴으로써 약물 물질 공급원료를 제조하였다. 모든 약물 물질 공급원료를 2 내지 8℃로 유지하였다. 요구되는 바와 같이, GB를 수중유 에멀젼의 연속 상 중에 첨가 및 용해시켰다. 배치 6-3의 경우에, 시트레이트 완충제를 제조하고, IM 및 MF 약물 물질의 첨가 이전에 말레산과 함께 수중유 에멀젼에 첨가하였다.
약물 물질 공급원료에 대한 수중유 에멀젼을 위약 공급원료에 대해 상기 기재된 바와 동일한 절차 및 장비를 사용하여 제조하였다. 이어서, 수중유 에멀젼을 2-8℃로 냉각시켰다. 6-3을 제외한 각각의 배치의 경우에, 소듐 말레에이트 완충 용액을 미리 결정된 양의 말레산 및 NaOH를 첨가함으로써 제조하여 용액을 pH 3으로 달성하였으며, 이어서 이를 2-8℃로 냉각시켰다. 배치 6-3의 경우에, 완충 용액을 미리 결정된 양의 시트르산 및 말레산 및 NaOH를 첨가함으로써 제조하여 4.5의 pH를 달성하였으며, 이어서 이를 2-8℃로 냉각시켰다.
이 프로토콜에 사용된 아토마이저 구성은 4개의 독립적인 공급원료 라인이 분무-건조기로 공급되도록 허용하였다. 4개의 공급원료 스트림을 하기와 같이 나누었다:
Figure 112015087566530-pct00024
약물 물질 공급원료를 아토마이저 스트림 중 1개에 공급함 (낮은 유량).
Figure 112015087566530-pct00025
위약 공급원료를 유량을 분할하기 위해 캐스케이딩 Y-피팅이 구비된 3개의 나머지 아토마이저 스트림에 공급함 (높은 유량).
공급원료를 펌핑하는 비를 유지하기 위해, 2개의 독립적으로 제어된 연동 펌프를 사용하였다. 각각의 공급원료 유량을 모니터링하였다. 표적 분무-건조 조건을 표 16에 제시하였다.
<표 16> 니로 PSD-1 규모 분무-건조기 상의 인다카테롤 말레에이트, 모메타손 푸로에이트 및 글리코피로늄 브로마이드를 포함하는 분무-블렌딩 제제에 대한 표적 분무-건조 조건
Figure 112015087566530-pct00026
실시예 13 - 분무 블렌딩 조합물의 에어로졸 성능
선택된 분무-블렌딩 로트에서의 인다카테롤 말레에이트에 대한 에어로졸 성능을 표 17에 나타내었다. 분말을 60 L/분의 유량에서 휴대용, 수동 건조 분말 흡입기 (T-326)로 전달하였다. 제제는 단일 IM 제제, MF 및 GB와의 그의 고정 용량 조합물, 및 IM/GB/MF의 삼중 조합물을 포함하였다. 에어로졸 성능은 10% 이하의 단일 제제와 비교하여 단일 제제 및 고정 용량 조합물 사이에 고정 용량 조합물에 대한 미세 입자 분율 (FPFS3 -F)에서의 변형과 일치하였다.
<표 17> 분무-블렌딩 제제 중 인다카테롤 말레에이트의 에어로졸 성능
Figure 112015087566530-pct00027
실시예 14 - IM, MF, 및 GB를 포함하는 분무-블렌딩 제제의 화학적 안정성
IM, 및 MF 및 GB와의 그의 고정 용량 조합물의 분무-블렌딩 제제의 화학적 안정성을 표 18에 나타내었다. 나타낸 데이터는 RP-HPLC에 의해 결정된 바와 같이 각각의 3종의 약물 물질에 대한 주요 분해 산물을 나타내었다. 분무-블렌딩은 저장 시 최소량의 화학적 분해를 가져오는 결정질 특성의 인다카테롤 (%용해 = 0.17%)을 유지하였다. LOQ를 유의하게 초과하는 수준으로 보여지는 유일한 분해 산물은 인다카테롤에 대한 529 피크였다. 이는 약물의 거울상이성질체 형태였다. 거울상이성질체를 전임상 연구에서 훨씬 높은 수준으로 정성분석하였으며, 이러한 정도의 분해는 문제가 되지 않는다.
<표 18> IM, MF 및 GB의 분무-블렌딩 제제의 화학적 안정성. 값은 25℃ 및 60% RH에서의 저장 후 9개월에서 측정된 분해 산물을 나타냄.
Figure 112015087566530-pct00028
실시예 15 분무-건조 약물 제품의 화학적 안정성에 대한 물 중 화합물 X 용해의 영향
본 실시예는 본 발명의 분무-블렌딩 방법 및 조성물을 임의의 현탁액-기재 분무-건조 방법에 적용할 수 있다는 것을 예시하며, 여기서 API는 수성 분무-건조되는 공급원료 중에 유한 용해도를 갖는다. 본 실시예에서, 폐동맥 고혈압을 치료하기 위한 신규 프로스타시클린 유사체 (화합물 X)를 분무 블렌딩시켰다. 화합물 X의 유리 염기 형태는 0.01 mg/mL의 물 중 용해도를 가졌다. API의 용량이 100 mcg 범위로 내려감에 따라, 제제의 약물 로딩은 또한 감소되어야 한다. 이는 분무-건조되는 공급원료 중 API의 용해를 초래하였다. 심지어 소량의 용해된 화합물 X (약 1% w/w)는 분무-건조 약물 제품의 화학적 안정성에 대한 유의한 영향을 가질 수 있다. 도 8은 2주 및 4주 시간 주기에 걸쳐 퍼센트 용해의 함수로서 화합물 X에 대해 관찰한 API 분해의 플롯을 제시하였다. 도 8에서, 소량의 API 용해가 분무-건조 약물 제품의 화학적 안정성에 대해 큰 영향을 갖는 것이 확인될 수 있다. 퍼센트 용해는 공급원료 중 약물 함량 및 고형분 함량의 변화를 통해 달라졌다 (하기 표 19 참조). 제제의 균형은 DSPC:CaCl2의 2:1 몰비였다. 노파르티스 과학자에 의해 설계된 주문형 실험실 규모 분무-건조기 상에서 모든 제제를 분무-건조시켰다. 분무-건조 분말을 이들 시간 주기에 걸쳐 40℃/75% RH에서 저장하였다. 0.1%를 초과하는 %용해에 대해 분해의 유의한 증가가 관찰되었다. 따라서, 본 발명의 방법 및 조성물의 일부 실시양태에서, %용해 활성은 약 0.1% 미만, 예컨대 약 0.09%, 또는 0.08% 또는 0.07% 또는 0.06% 또는 0.05% 미만이었다. 본 발명의 방법 및 조성물의 일부 실시양태에서, 4주 후의 백분율 약물 분해는 약 1.5% 미만, 예컨대 약 1% 또는 0.9% 또는 0.8% 또는 0.7% 또는 0.6% 또는 0.5% 또는 0.4% 또는 0.3% 또는 0.2% 또는 0.1% 미만이었다.
<표 19> 화합물 X 분해에서의 퍼센트 용해의 변형의 영향
Figure 112015087566530-pct00029
실시예 16: 분무-건조 약물 제품의 화학적 안정성을 유지하기 위한 화합물 X 제제의 분무-블렌딩
화합물 X의 안정성을 유지하기 위해, API 용해를 제한하기 위해 20% 및 40% w/w의 약물 로딩에서 화합물 X를 포함하는 입자를 2:1 몰비의 DSPC:CaCl2를 함유하는 풀모스피어™ 위약 입자와 혼합하는 분무-블렌딩 방법을 개발하였다. 분무-블렌딩 제제는 2.5% w/w만큼 낮은 API 함량을 가졌다. 표 20은 시험된 분무-블렌딩 제제에 대한 조성물을 제공하였다. 모든 제제를 주문형 분무화 및 수집 하드웨어가 구비된 니로 PSD-1 규모 분무-건조기 상에서 제조하였다. 히드라 아토마이저를 사용하여 최대 5개의 독립적 액체 공급물 및 분무화 기체 스트림을 분무-블렌딩시켰다.
<표 20> 분무 블렌딩 제제의 안정성 시험
Figure 112015087566530-pct00030
40℃/75% RH에서의 4주 동안의 저장 후, 총 분해는 시험된 모든 분무-블렌드의 경우에 0.35% 미만이었다. 화합물 X를 함유하는 노즐을 40% w/w 농도에서 유지하는 제제의 경우에, 총 분해는 0.20% 미만이었다. 따라서, 분무-블렌딩 방법은 공급원료 중의 API 용해를 최소화하고 분무-건조 약물 제품의 화학적 안정성을 유지하는데 있어서 효과적이었다.
상기 개별 섹션에서 언급된 본 발명의 다양한 특징 및 실시양태는 적절하다면 필요한 변경을 가하여 다른 섹션에 적용한다. 결과적으로, 한 섹션에 명시된 특징은 다른 섹션에 명시된 특징과 적절하게 조합될 수 있다.
통상의 기술자는 상용의 범위를 넘지 않는 실험을 사용하여, 본원에 기재된 본 발명의 구체적 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 특허청구범위에 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (28)

  1. 제1 가공처리 분말 및 제2 가공처리 분말의 실질적으로 함량이 균일한 블렌드를 포함하는 흡입을 위한 분말 제제로서,
    상기 제1 가공처리 분말은 제약상 허용되는 소수성 부형제 중에 분산된 결정질 치료 활성 성분을 포함하는 제1 분무-건조 입자를 포함하고;
    상기 제2 가공처리 분말은 제약상 허용되는 소수성 부형제의 제2 분무-건조 입자를 포함하며, 여기서 제2 분무-건조 입자는 임의의 치료 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않고;
    여기서 상기 제1 가공처리 분말 중 활성 성분의 로딩은 흡입을 위한 분말 제제에서의 활성 성분의 목적 표적 용량을 달성하는 작용을 하고;
    흡입을 위한 분말 제제는 2% 이하의 거울상이성질체 함량 퍼센트, 5% 미만의 총 불순물 + 거울상이성질체 함량 퍼센트, 40%를 초과하는 3.3 μm 미만의 미세 입자 용량, 2 kPa 내지 6 kPa의 건조 분말 흡입기에서의 압력 강하 범위에 걸쳐 20% 미만인 d2Q < 500을 갖는 입자의 분율의 변동성을 특징으로 하고,
    상기 블렌드 함량 균일성은 복수의 독립적인 노즐을 갖는 아토마이저로부터 실질적으로 동시에 분무 건조시킴으로써 달성되고, 1.5% 이하의 활성 함량의 상대 표준 편차를 특징으로 하는 것인,
    흡입을 위한 분말 제제.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분이 기관지확장제, 항염증제, 항히스타민제, 충혈제거제, 진해제 약물 물질 및 프로스타시클린 유사체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제제.
  3. 제2항에 있어서, 활성 성분이 인다카테롤 염, 글리코피로늄 염 또는 모메타손 염인 제제.
  4. 제1항에 있어서, 제1 분말이 기관지확장제, 항염증제, 항히스타민제, 충혈제거제 및 진해제 약물 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 2종 이상의 활성 성분을 함유하는 것인 제제.
  5. 제4항에 있어서, 제1 분말이 인다카테롤 염 및 글리코피롤레이트를 활성 성분으로서 함유하는 것인 제제.
  6. 제4항에 있어서, 제1 분말이 인다카테롤 염 및 모메타손 푸로에이트를 활성 성분으로서 함유하는 것인 제제.
  7. 제4항에 있어서, 제1 분말이 인다카테롤 염, 글리코피롤레이트 및 모메타손 푸로에이트를 활성 성분으로서 함유하는 것인 제제.
  8. 제1항에 있어서, 제1 분무-건조 분말 및 제2 분무-건조 분말이 동일한 소수성 부형제를 함유하는 것인 제제.
  9. 제1항에 있어서, 소수성 부형제가 인지질인 제제.
  10. 삭제
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 4.7 μm 미만의 미세 입자 용량이 구인두 침착과 연관된 환자간 변동성을 최소화하기 위해 50%를 초과하는 것인 제제.
  12. 삭제
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입을 위한 리셉터클을 추가로 포함하며, 여기서 리셉터클이 0.5 mg 내지 10 mg의 충전물 질량을 포함하는 것인 분말 제제.
  14. 제13항에 있어서, 활성제가 적어도 90%의 결정화도 함량을 갖는 것인 분말 제제.
  15. 삭제
  16. (a) 액체 상 중에 분산된 결정질 활성 성분 및 액체 상 중에 분산 또는 용해된 소수성 부형제를 포함하는 제1 공급원료를 제조하고, 상기 제1 공급원료를 분무-건조시켜 제1 가공처리 건조 분말을 제공하며, 여기서 결정질 활성제의 약물 로딩은 공급원료의 용매 상 중 10% w/w 미만의 활성제 용해를 생성하는 것인 단계;
    (b) 액체 상 중에 용해 또는 분산된 소수성 부형제를 포함하는 제2 공급원료를 제조하고, 상기 제2 공급원료는 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않으며, 상기 제2 공급원료를 분무-건조시켜 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않는 제2 가공처리 건조 분말을 제공하는 단계; 및
    (c) 활성 건조 분말 입자 및 비-활성 건조 분말 입자를 혼합하여, 활성 건조 분말 입자 및 비-활성 건조 분말 입자의 함량 균일 블렌드를 포함하는 흡입가능한 건조 분말 제제를 제공하는 단계이며, 여기서 활성 건조 분말 입자 및 비-활성 건조 분말 입자의 비율은 활성 성분의 표적 용량을 전달하도록 조정되고, 상기 블렌드 함량 균일성은 복수의 독립적인 노즐을 갖는 아토마이저로부터 실질적으로 동시에 분무 건조시킴으로써 달성되고, 1.5% 이하의 활성 함량의 상대 표준 편차를 특징으로 하며, 흡입을 위한 분말 제제는 2% 미만의 거울상이성질체 함량 퍼센트 및 5% 미만의 총 불순물 + 거울상이성질체 함량 퍼센트를 특징으로 하는 것인 단계
    를 포함하는, 분무-건조 입자의 흡입가능한 건조 분말 제제를 제조하는 방법.
  17. 삭제
  18. 제16항에 있어서, 제1 공급원료의 약물 함량이 활성 건조 분말 입자 제제의 약물 함량이 흡입가능한 건조 분말 제제의 목적 약물 함량을 달성하기에 충분하도록 하는 것인 방법.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제16항에 있어서, 제1 공급원료 및 제2 공급원료를, 공급원료들을 분무 건조시키고 각각의 공급원료로부터 제조된 활성 건조 분말 입자 및 비-활성 건조 분말 입자를 혼합하여 흡입가능한 건조 분말 제제를 수득하는 트윈-유체 아토마이저에 통과시키는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 트윈-유체 아토마이저가 2 내지 6개의 독립적으로 제어가능한 트윈-유체 노즐을 포함하는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 제1 공급원료 및 제2 공급원료를, 공급원료들을 분무 건조시키는 개별 아토마이저에 통과시키는 것인 방법.
  25. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 필요로 하는 인간을 제외한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 건조 분말 제제를 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환을 치료하는 방법.
  26. 제1항에 있어서, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 건조 분말 제제.
  27. 흡입기 및 제1항에 따른 흡입을 위한 건조 분말 제제를 포함하는 전달 시스템.
  28. 삭제
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