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KR102039320B1 - 타펜타돌을 함유하는 반고체 수성 약제학적 조성물 - Google Patents

타펜타돌을 함유하는 반고체 수성 약제학적 조성물 Download PDF

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KR102039320B1
KR102039320B1 KR1020187029861A KR20187029861A KR102039320B1 KR 102039320 B1 KR102039320 B1 KR 102039320B1 KR 1020187029861 A KR1020187029861 A KR 1020187029861A KR 20187029861 A KR20187029861 A KR 20187029861A KR 102039320 B1 KR102039320 B1 KR 102039320B1
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Abstract

본 발명은 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 반고체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

타펜타돌을 함유하는 반고체 수성 약제학적 조성물{SEMISOLID AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TAPENTADOL}
본 발명은 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 반고체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
타펜타돌은 μ-오피오이드 수용체에서의 작용제로서 그리고 노르에피네프린 재흡수 억제제로서 이중 작용 방식을 갖는 중추신경 작용성 진통제이다(참조: T. M. Tzschentke et al., Drugs of the future, 2006, 12, 1053-1061). 타펜타돌의 고체 경구 투여형은 선행 기술 분야, 예를 들면, WO 제02/67651호, WO 제03/035053호, WO 제2006/002886호, WO 제2007/128412호, WO 제2007/128413호, WO 제2008/110323호, WO 제2009/092601호, WO 제2009/067703호 및 US 제2010-272815호로부터 공지되어 있다. WO 제2008/110323호는 NaCl의 첨가로 등장화된 주사용수 1L 중의 20g의 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 하이드로클로라이드의 비경구 투여용 조성물을 개시한다.
그러나, 타펜타돌을 함유하는 고체 경구 투여형은 모든 면에서 만족스럽지는 않고, 공지된 고체 경구 투여형과 비교하여 이점을 갖는 약제학적 제형이 요구된다.
예를 들면, 통증은 전신 치료를 필요로 하지 않는 국부 효과에 의해 유발될 수 있다. 이러한 경우에, 전신 부작용은 타펜타돌이 국부적으로 및/또는 국소적으로 적용될 때 피할 수 있다. 통상적으로, 약물은 통증의 원인에 직접 높은 투여량으로 적용되어 전체 유기체에 부담을 최소로 유지시킬 수 있다. 결과적으로, 국부 및/또는 국소 투여를 위한 타펜타돌을 함유하는 약제학적 조성물이 요구된다.
최종 산물 중의 활성 성분의 안정성은 제형업자에게 주요 관심사이다. 일반적으로, 약물 물질은 고체 투여형보다 수성 매질에서 덜 안정하며, 액체 수성 제형, 예를 들면, 용액, 현탁액 및 에멀젼을 적절하게 안정화시키고 보존하는 것이 중요하다. 산-염기 반응, 산 또는 염기 촉매작용, 산화 및 환원이 이러한 산물에서 발생할 수 있다. 이러한 반응은 약물 물질-성분 상호작용, 성분-성분 상호작용 또는 용기-산물 상호작용으로부터 발생할 수 있다. pH 민감성 화합물의 경우, 임의의 이러한 상호작용은 pH를 변경시킬 수 있고, 침전을 유발할 수 있다.
산화 불안정한 약물 물질 또는 비타민, 에션셜 오일, 및 거의 모든 지방 및 오일은 자가-산화에 의해 산화될 수 있다. 이러한 반응은 열, 빛, 퍼옥사이드, 또는 기타 불안정한 화합물 또는 중금속, 예를 들면, 구리 또는 철에 의해 개시될 수 있다.
미량 금속의 효과는 킬레이트제, 예를 들면, EDTA를 사용하여 최소화할 수 있다. 산화방지제는 이들이 형성될 때 유리 라디칼과 신속하게 반응시킴으로써(켄칭시킴으로써) 산화를 지연시키거나 지체시킬 수 있다. 통상적인 산화방지제는 갈산의 프로필, 옥틸 및 도데실에스테르, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산, 나트륨 아스코르베이트, 모노티오글리세롤, 칼륨 또는 나트륨 메타비설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 및 토코페롤 또는 비타민 E를 포함한다.
약제학적 제제의 화학적 및 물리적 분해에 대한 안정화 이외에, 액체 및 반고체 제제, 특히 다중 투여되는 제제는 통상적으로 미생물 오염으로부터 보호되어야 한다. 고체 제제와 대조적으로, 수용액, 시럽, 에멀젼 및 현탁액은 흔히 미생물, 예를 들면, 곰팡이, 효모 및 세균(예를 들면, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas Aeruginosa), 이. 콜리(E. Coli), 살모넬라 종(Salmonella spp .), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길러스 니거(Aspergillus niger))에 대한 탁월한 성장 배지를 제공한다. 이러한 미생물에 의한 오염은 제조 동안 또는 용량이 다중 투여되는 제형으로부터 취해질 때 발생할 수 있다. 미생물의 성장은 충분한 양의 물이 제형에 존재하는 경우에 발생한다. O/W-타입 이상(biphasic) 시스템은 특히 미생물에 대한 우수한 번식지가 되기 쉽다.
안용 제제 및 주사가능한 제제는 통상적으로 오토클레이빙 또는 여과에 의해 살균된다. 그러나, 이들 중 다수는, 구체적으로 다중 투여되는 제제의 경우, 이들의 명시된 저장 수명 전반에 걸쳐 무균 상태를 유지하기 위해 항균성 보존제의 존재를 필요로 한다.
보존제가 필요할 경우, 이의 선택은 여러 고려사항, 특히 내용, 외용 또는 안용인지에 따른 사용 부위에 기초한다(추가의 상세한 설명을 위해, 예를 들면, 문헌(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005)을 참조할 수 있다).
다수의 액체 및 반고체 제형, 특히 다중 투여되는 제형 및/또는 O/W-제형은 보존제로서 파라벤, 예를 들면, 메틸 파라벤(메틸-4-하이드록시벤조에이트) 및 프로필 파라벤(프로필-4-하이드록시벤조에이트)을 함유한다. 예를 들면, 독일 연방 공화국에서, 진통제, 예를 들면, 이부프로펜 및 파라벤을 함유하는 반고체 제형은 상표명: 돌지트(Dolgit®), 이부톱(Ibutop®) 및 엘라쿠르(Elacur®)하에 시판된다.
약제학적 제형 중의 부형제 및 첨가제의 수 때문에, 이들 제품이 투여되는 경우에 과민성 환자가 직면할 위험을 감소시키기 위해 모든 성분이 용기 상에 기재되도록 권장된다.
기타 상품화된 약제학적 제형은 소르브산 또는 이의 칼륨염(예를 들면, 모빌라트(Mobilat®) 또는 벤즈알코늄 클로라이드를 보존제로 함유한다. 최근에, 벤즈알코늄 클로라이드 및 칼륨 소르베이트에 의해 유발된 점막 손상으로부터 생성된 부작용이 보고되었다(참조: C.Y. Ho et al., Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125-9). 국소 눈 치료에서 보존제의 과민성 반응에 관한 한, 4급 암모늄(벤즈알코늄 클로라이드)은 통상 자극성 독성 반응과 관련되는 반면, 유기 수은 화합물(티메로살) 및 알코올(클로로부탄올)은 각각 알레르기 반응과 매우 관련이 있다(참조: J. Hong et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447-53). 파라벤은 피부 노출과 관련된 다수의 접촉 민감성 사례에 연루되었고(참조: M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513-32), 약한 에스트로겐 활성을 발휘하는 것으로 보고되었다(참조: S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40(12), 1807-13 및 M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985-015).
공지된 보존제의 이러한 원하지 않는 부작용에 기인하여, 보존제의 부재하에 또는 적어도 이의 비교적 적은 양의 존재하에 충분한 저장 수명을 나타내는 국부 및/또는 국소 투여용 약제학적 조성물을 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적은 선행 기술 분야의 약제학적 제형에 비해 이점을 갖는 타펜타돌의 약제학적 제형을 제공하는 것이다. 약제학적 제형은 통상적으로 보존제를 함유하는 약제학적 제형에서 관찰되는 상기 보존제 기반 부작용, 예를 들면, 알레르기 반응을 갖지 않아야 하고, 타펜타돌의 국부 및/또는 국소 투여용으로 적합해야 한다.
이 목적은 특허청구범위의 주제에 의해 달성되었다.
놀랍게도, 타펜타돌은 그 자체로 보존 특성을 나타내고, 따라서, 비교적 불안정한 조성물, 특히 수성 액체 또는 반고체 조성물을 제형화할 때, 보존제는 완전히 생략될 수 있거나 적어도 명시된 저장 수명을 달성하기 위한 비교적 적은 양으로 존재하는 최소한의 필요량일 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본원 발명은, 보존제를 최소한으로 함유하여 보존제로 인한 부작용을 일으키지 않으며, 또한 pH-의존적 항균 효과를 나타낸다.
도 1은 회전 점도계로 25℃에서 측정된 본 발명의 조성물 I-1 및 I-2의 점도 곡선을 도시한다.
본 발명의 제1 측면은 타펜타돌을 함유하는 반고체 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "약제학적 조성물"은 사람 또는 동물에게 투여되도록 맞춰진 임의의 약제학적 제제 또는 제형을 포함한다.
본 명세서의 목적을 위해, 용어 "타펜타돌"은 유리 염기((1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀) 뿐만 아니라 임의의 생리학적으로 허용되는 이의 염, 특히 하이드로클로라이드((1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 하이드로클로라이드)를 포함한다. 따라서, 달리 명백하게 명시되지 않는 한, 용어 "타펜타돌"은 유리 염기 뿐만 아니라 임의의 생리학적으로 허용되는 염을 의미한다. 추가로, 달리 명백하게 명시되지 않은 한, 모든 양, 함량 및 농도는 타펜타돌 유리 염기에 관련된 등가물이다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 50중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 45중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.1 내지 40중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.5 내지 35중량%, 가장 바람직하게는 1.0 내지 30중량%, 특히 5.0 내지 25중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.0001 내지 5.0중량%, 더욱 바람직하게는 0.0005 내지 4.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.001 내지 4.0중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.005 내지 3.5중량%, 가장 바람직하게는 0.01 내지 3.0중량%. 특히 0.05 내지 2.5중량%의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 3.0중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 2.8중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.1 내지 2.6중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.2 내지 2.4중량%, 가장 바람직하게는 0.3 내지 2.2중량%, 특히 0.4 내지 2.0중량%의 범위 내이다.
바람직하게는, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 5.0중량% 이하이다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.4±0.35중량%, 더욱 바람직하게는 0.4±0.3중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.4±0.2중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.4±0.15중량%, 가장 바람직하게는 0.4±0.1중량%, 특히 0.4±0.05중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.6±0.5중량%, 더욱 바람직하게는 0.6±0.4중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.6±0.3중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.6±0.2중량%, 가장 바람직하게는 0.6±0.1중량%, 특히 0.6±0.05중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.8±0.6중량%, 더욱 바람직하게는 0.8±0.5중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.8±0.4중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.8±0.3중량%, 가장 바람직하게는 0.8±0.2중량%, 특히 0.8±0.1중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 1.0±0.9중량%, 더욱 바람직하게는 1.0±0.7중량%, 더욱 더 바람직하게는 1.0±0.5중량%, 훨씬 더 바람직하게는 1.0±0.3중량%, 가장 바람직하게는 1.0±0.2중량%, 특히 1.0±0.1중량%의 범위 내이다.
추가의 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 1.2±1.0중량%, 더욱 바람직하게는 1.2±0.8중량%, 더욱 더 바람직하게는 1.2±0.6중량%, 훨씬 더 바람직하게는 1.2±0.4중량%, 가장 바람직하게는 1.2±0.2중량%, 특히 1.2±0.1중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.05, 적어도 0.10 또는 적어도 0.15중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 0.20, 적어도 0.25 또는 적어도 0.30중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 0.35, 적어도 0.40 또는 적어도 0.45중량%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.50, 적어도 0.55 또는 적어도 0.60중량%, 가장 바람직하게는 적어도 0.65, 적어도 0.70 또는 적어도 0.75중량%, 특히 적어도 0.80, 적어도 0.85 또는 적어도 0.90중량%에 달한다.
바람직하게는, 타펜타돌은 본 발명에 따르는 조성물에 균질하게 분포된다. 각각 0.1mL의 용적을 갖는 조성물의 두 단편들의 타펜타돌의 함량은 바람직하게는 ±10% 이하, 더욱 바람직하게는 ±7.5% 이하, 더욱 더 바람직하게는 ±5.0% 이하, 가장 바람직하게는 ±2.5% 이하, 특히 ±1.0% 이하로 서로 벗어난다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 비교적 균질한 밀도 분포를 특징으로 한다. 바람직하게는, 각각 0.1mL의 용적을 갖는 약제학적 조성물의 두 단편들의 밀도는 ±10% 이하, 더욱 바람직하게는 ±7.5% 이하, 더욱 더 바람직하게는 ±5.0% 이하, 가장 바람직하게는 ±2.5% 이하, 특히 ±1.0% 이하로 서로 벗어난다.
본 발명에 따르는 조성물은 수성이다. 본 명세서의 목적을 위해, 용어 "수성"이란 이의 함수량이 바람직하게는, 고체 약제학적 조성물들의 성분들의 다소 현저한 흡습 특성들에 기인하여 대기로부터 흡습되는 고체 약제학적 조성물들의 통상적인 함수량 이상임을 의미한다.
바람직하게는, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.5중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 1.0중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 2.0중량%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 3.0중량%, 가장 바람직하게는 적어도 4.0중량%, 특히 적어도 5.0중량%이다.
바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 35±30중량%, 더욱 바람직하게는 35±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 35±20중량%, 훨씬 더 바람직하게는 35±15중량%, 가장 바람직하게는 35±10중량%. 특히 35±5중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 45±30중량%, 더욱 바람직하게는 45±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 45±20중량%, 훨씬 더 바람직하게는 45±15중량%, 가장 바람직하게는 45±10중량%. 특히 45±5중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 55±30중량%, 더욱 바람직하게는 55±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 55±20중량%, 훨씬 더 바람직하게는 55±15중량%, 가장 바람직하게는 55±10중량%, 특히 55±5중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 함수량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 65±30중량%, 더욱 바람직하게는 65±25중량%, 더욱 더 바람직하게는 65±20중량%, 훨씬 더 바람직하게는 65±15중량%, 가장 바람직하게는 65±10중량%, 특히 65±5중량%의 범위 내이다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 실온에서 반고체이다. 숙련가는 고체 약제학적 조성물 및 액체 약제학적 조성물로부터 반고체 약제학적 조성물을 구별하는 방법을 안다. 용어 "반고체"는 당해 기술 분야에서 충분히 허용된다. 본 명세서의 목적을 위해, 용어 "반고체"는 바람직하게는 유럽 약전에 사용된 의미를 갖는다.
바람직하게는, 반고체 제제는 최대 100℃, 더욱 바람직하게는 최대 95℃, 더욱 더 바람직하게는 최대 90℃, 훨씬 더 바람직하게는 최대 85℃, 가장 바람직하게는 최대 80℃, 특히 최대 75℃의 온도에서 액체가 된다.
유럽 약전에 따라, 반고체 제제는 계통적으로 연고(소수성, 친수성 및 흡수 연고), 크림(소수성 및 친수성), 겔(소수성 및 친수성), 페이스트, 습포제(poultice) 및 석고로 나눌 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 겔, 페이스트, 습포제 및 석고로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
연고는 반드시 수성 상을 함유하지 않고 균질성을 나타내는 지질계 반고체 제제이다. 단순화된 용어로, 이들은, 액체 및/또는 고체 입자가 그 안에 분산될 수 있지만, 단일 상 제제로서 특성화된다. 소수성 연고를 위한 통상적인 기제 제형은 경질 파라핀, 연질 파라핀, 식물성 오일, 동물성 지방, 수소화 오일, 합성 유성 물질, 부분적 합성 글리세라이드 및/또는 왁스를 함유한다. 소수성 연고는 단지 소량의 물을 흡수할 수 있다. 친수성 연고 및 흡수 연고는 물을 흡수하는 이들의 효능을 증가시키는 유화제를 추가로 함유한다. 친수성 연고는 물에 가용성인 제형에 기초한다. 이들은 흔히 폴리에틸렌 글리콜을 함유한다.
크림은 수성 및 지질 상을 함유하는 이상 또는 다중상(multi-phase) 시스템이다. 이들은 흔히 반투명 연고와 대조할 때 불투명한 외관을 갖는다. 크림은 적어도 하나의 계면활성제(유화제)를 함유하고, 상기 계면활성제의 친수성은 크림이 소수성(예를 들면, w/o-형), 친수성(예를 들면, O/W-타입) 또는 양친매성인지를 결정한다. 크림의 상 특성은 흔히 복잡하다. 예를 들면, 크림은 유일한 수성 및 지질 상보다 많은 상들, 예를 들면, 수성 상 및 2개의 지질 상을 함유할 수 있다. 또는, 이는 고체 입자를 추가로 함유할 수 있거나, 지질 상은 고체 자체일 수 있다. 따라서, 크림은 통상적으로 에멀젼으로서 분류되지 않는다. 그러나, 이들은 유탁질(emulsoid)로서 언급될 수 있다.
겔은, 액체가 액체 내에 3차원 가교결합된 네트워크를 형성하는 겔화제에 의해 고화되는 반고체 시스템이다. 액체는 수성(소수성 겔, 올레오겔) 또는 지질계(친수성 겔, 하이드로겔)일 수 있다. 겔은 통상적으로 정상 상태로 존재하는 경우에는 유동성을 나타내지 않는다.
크림 및 연고는 또한 증점제를 함유할 수 있고, 분류는 각각 및 모든 경우에 모호하지 않다. 예를 들면, 둘다 o/w-크림 또는 하이드로겔로서 분류될 수 있고, 따라서 에멀젼 겔로서 언급되기도 하는 반고체 시스템이 있다.
페이스트는 그 안에 분산된 다량의 고체 입자를 함유하는 지질계 제제이다. 이들은 통상적으로 단지 소량의 물을 함유한다. 다량의 물을 함유하는 이러한 형태의 제제는 일반적으로 습포제로서 언급된다.
통상적인 용어로, 친수성 용매 중의 고체 입자의 현탁액 또는 에멀젼인 자유-유동성(free-running) 수성 다중상 제제는 또한 로션으로서 언급된다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 연고, 크림, 마그마, 겔, 에멀젼, 현탁액, 로션, 도찰제(liniment), 페이스트, 습포제, 현탁 겔 및 에멀젼 겔로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은 유탁질 제제, 예를 들면, 크림 또는 로션이다.
유탁질 제제는 친수성, 소수성 또는 양친매성일 수 있다.
본 명세서의 목적을 위해, 용어 "친수성 유탁질 제제"는 w/o-타입의 이상 제제 및 w/o/w-타입의 다중상 제제를 포함하는, 수성 상이 외부 상을 나타내는 임의의 유탁질 제제를 의미할 것이다.
본 명세서의 목적을 위해, 용어 "소수성 유탁질 제제"는 w/o-타입의 이상 제제를 포함하는, 지질 상이 외부 상을 나타내는 임의의 이상 유탁질 제제를 의미할 것이다.
바람직하게는, 유탁질 제제는 친수성이다. 특히, 유탁질 제제는 o/w-타입(수중유) 또는 w/o/w-타입(물 중의 w/o 유탁질 제제)이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은, 바람직하게는 서방성 현탁액, 겔 및 마그마 및 로션으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 현탁질 제제이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 수성 조성물은 단일 상 제형이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은 이상 또는 다중상 제형이다.
바람직하게는, 조성물은 적어도 하나의 수성 상과 적어도 하나의 지질 상을 함유한다.
바람직한 양태에서, 수성 상 및 지질 상은 이중응집성(bicoherent) 시스템을 형성한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 수성 상 및 지질 상은 유탁질 또는 현탁질 시스템을 형성하고, 여기서 이들은 서로 독립적으로 분산 상 및/또는 응집성 상으로서 존재할 수 있다.
유탁질 시스템이 고체 상을 함유하는 경우에, 둘 또는 세 개의 응집성 상이 존재할 수 있다. 예를 들면, 지질 상은 수성 상에 분산될 수 있고, 그 안에 분산된 제2 수성 상(w/o/w-타입)을 함유한다.
바람직하게는, 유탁질 시스템은 적어도 하나의 수성 응집성 상을 함유한다.
본 발명에 따르는 반고체 수성 약제학적 조성물은 타펜타돌을 함유한다.
바람직하게는, 타펜타돌은 조성물에 분산된다. 특히, 타펜타돌은, 조성물의 단일 상을 나타낼 수 있거나 다중상 시스템의 일부일 수 있는 수성 상에 용해된다.
바람직한 양태에서, 조성물의 수성 상은 적어도 5.50, 더욱 바람직하게는 적어도 5.75, 더욱 더 바람직하게는 적어도 6.00, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 6.25, 더욱 더 바람직하게는 적어도 6.50, 가장 바람직하게는 적어도 6.75, 특히 적어도 7.00의 pH 값을 갖는다.
바람직한 양태에서, 조성물의 수성 상의 pH 값은 적어도 5.4, 더욱 바람직하게는 적어도 5.5, 더욱 더 바람직하게는 적어도 5.6, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 5.7, 가장 바람직하게는 적어도 5.8, 특히 적어도 5.9이다.
바람직하게는, pH 값은 5.4 내지 6.5, 더욱 바람직하게는 5.5 내지 6.3, 더욱 더 바람직하게는 5.4 내지 6.0의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, pH 값은 5.7±0.3, 더욱 바람직하게는 5.7±0.25, 더욱 더 바람직하게는 5.7±0.2, 가장 바람직하게는 5.7±0.15, 특히 5.7±0.1의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, pH 값은 6.0±0.6, 더욱 바람직하게는 6.0±0.5, 더욱 더 바람직하게는 6.0±0.4, 더욱 더 바람직하게는 6.0±0.3, 가장 바람직하게는 6.0±0.2, 특히 6.0±0.1의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, pH 값은 6.5±1.0, 더욱 바람직하게는 6.5±0.9, 더욱 더 바람직하게는 6.5±0.8, 훨씬 더 바람직하게는 6.5±0.7, 더욱 더 바람직하게는 6.5±0.6 또는 6.5±0.5, 가장 바람직하게는 6.5±0.4 또는 6.5±0.3, 특히 6.5±0.2 또는 6.5±0.1의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, pH 값은 7.0±1.4 또는 7.0±1.3, 더욱 바람직하게는 7.0±1.2 또는 7.0±1.1, 더욱 더 바람직하게는 7.0±1.0 또는 7.0±0.9, 훨씬 더 바람직하게는 7.0±0.8 또는 7.0±0.7, 더욱 더 바람직하게는 7.0±0.6 또는 7.0±0.5, 가장 바람직하게는 7.0±0.4 또는 7.0±0.3, 특히 7.0±0.2 또는 7.0±0.1의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, pH 값은 7.5±1.4 또는 7.5±1.3, 더욱 바람직하게는 7.5±1.2 또는 7.5±1.1, 더욱 더 바람직하게는 7.5±1.0 또는 7.5±0.9, 훨씬 더 바람직하게는 7.5±0.8 또는 7.5±0.7, 더욱 더 바람직하게는 7.5±0.6 또는 7.5±0.5, 가장 바람직하게는 7.5±0.4 또는 7.5±0.3, 특히 7.5±0.2 또는 7.5±0.1의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, pH 값은 8.0±1.4 또는 8.0±1.3, 더욱 바람직하게는 8.0±1.2 또는 8.0±1.1, 더욱 더 바람직하게는 8.0±1.0 또는 8.0±0.9, 훨씬 더 바람직하게는 8.0±0.8 또는 8.0±0.7, 더욱 더 바람직하게는 8.0±0.6 또는 8.0±0.5, 가장 바람직하게는 8.0±0.4 또는 8.0±0.3, 특히 8.0±0.2 또는 8.0±0.1의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, pH 값은 8.5±1.4 또는 8.5±1.3, 더욱 바람직하게는 8.5±1.2 또는 8.5±1.1, 더욱 더 바람직하게는 8.5±1.0 또는 8.5±0.9, 훨씬 더 바람직하게는 8.5±0.8 또는 8.5±0.7, 더욱 더 바람직하게는 8.5±0.6 또는 8.5±0.5, 가장 바람직하게는 8.5±0.4 또는 8.5±0.3, 특히 8.5±0.2 또는 8.5±0.1의 범위 내이다.
놀랍게도, 타펜타돌이 pH-의존적 항균 효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따르는 조성물의 수성 상의 pH 값은 바람직하게는 타펜타돌의 항균 효과가 최대화되는 생리학적으로 허용되는 범위 내의 값으로 조정된다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 20mg/mL 이하이다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 17.5±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 17.5±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 17.5±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 17.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 17.5±2mg/mL, 특히 17.5±1mg/mL의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 15±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 15±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 15±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 15±3mg/mL, 가장 바람직하게는 15±2mg/mL, 특히 15±1mg/mL의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 12.5±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 12.5±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 12.5±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 12.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 12.5±2mg/mL, 특히 12.5±1mg/mL의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 10±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 10±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 10±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 10±3mg/mL, 가장 바람직하게는 10±2mg/mL, 특히 10±1mg/mL의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 7.5±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 7.5±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 7.5±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 7.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 7.5±2mg/mL, 특히 7.5±1mg/mL의 범위 내이다.
추가의 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 4±3mg/mL, 더욱 바람직하게는 4±2.5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 4±2mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 4±1.5mg/mL, 가장 바람직하게는 0.6±1mg/mL, 특히 0.6±0.05mg/mL의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 20mg/mL 이상이다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 22.5±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 22.5±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 22.5±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 22.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 22.5±2mg/mL, 특히 22.5±1mg/mL의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 25±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 25±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 25±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 25±3mg/mL, 가장 바람직하게는 25±2mg/mL, 특히 25±1mg/mL의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 27.5±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 27.5±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 27.5±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 27.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 27.5±2mg/mL, 특히 27.5±1mg/mL의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 30±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 30±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 30±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 30±3mg/mL, 가장 바람직하게는 30±2mg/mL, 특히 30±1mg/mL의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 32.5±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 32.5±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 32.5±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 32.5±3mg/mL, 가장 바람직하게는 32.5±2mg/mL, 특히 32.5±1mg/mL의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌의 농도는, 조성물 내의 모든 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 35±6mg/mL, 더욱 바람직하게는 35±5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 35±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 35±3mg/mL, 가장 바람직하게는 35±2mg/mL, 특히 35±1mg/mL의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 당해 조성물은 어떠한 보존제도 함유하지 않는다. 본 명세서의 목적을 위해, "보존제"는 바람직하게는 약제학적 조성물을 미생물 분해 또는 미생물 성장으로부터 보존하기 위해 약제학적 조성물에 통상적으로 첨가되는 임의의 물질을 의미한다. 이와 관련하여, 미생물 성장은 통상적으로 필수적인 역할을 한다, 즉, 보존제는 미생물 오염을 피하려는 주요 목적을 충족시킨다. 부가적인 측면에서, 각각의 활성 성분 및 부형제에 대한 미생물의 임의의 효과를 피하는 것이, 즉, 미생물 분해를 피하는 것이 또한 바람직할 수 있다.
대표적인 보존제의 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로르부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 질산 페닐제2수은, 프로필렌 글리콜, 나트륨 프로피오네이트, 티메로살, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 이소부틸 파라벤, 벤질 파라벤, 소르브산, 및 칼륨 소르베이트를 포함한다.
타펜타돌의 함량이, 이의 보존 특성에 기인하여, 원하는 저장 수명 또는 사용시 안정성이 약물의 존재 자체에 의해 달성될 수 있도록 충분히 높을 경우, 조성물 중의 보존제의 완전한 부재가 바람직하다. 바람직하게는, 이러한 상황하에, 타펜타돌의 농도는, 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 적어도 10mg/mL, 적어도 12.5mg/mL, 적어도 15mg/mL, 또는 적어도 17.5mg/mL이다.
본 명세서의 목적을 위해, 저장 수명과 사용시 안정성을 구별하는 것이 바람직하다. 저장 수명은 바람직하게는 약제학적 조성물의 밀폐 용기의 저장 안정성에 대해 언급하는 것이다. 사용시 안정성은 바람직하게는 최초 사용되는 다중 투여 제제를 함유하는 저장 용기에 대해 언급하는 것이다. 통상적으로, 다중 투여 제제의 저장 수명은 이의 사용시 안정성보다 훨씬 더 길다.
또 다른 바람직한 양태에서, 당해 조성물은 추가로 보존제를 함유하고, 이는 바람직하게는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로르부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 질산 페닐제2수은, 프로필렌 글리콜, 나트륨 프로피오네이트, 티메로살, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 이소부틸 파라벤, 벤질 파라벤, 소르브산 및 칼륨 소르베이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
놀랍게도, 나트륨 벤조에이트를 함유하는 수성 타펜타돌 조성물이 파라벤을 함유하는 수성 타펜타돌 조성물과 비교하여 보다 적은 총 분해 산물을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 나트륨 벤조에이트는 본 발명에 따르는 특히 바람직한 보존제이다.
바람직하게는, 보존제는 타펜타돌의 부재하에 유럽 약전에 따르는 약제학적 조성물을 충분히 보존시킬 수 없는 양으로 함유된다.
바람직하게는, 보존제의 함량은, 수성 상의 총 중량을 기준으로 하여, 최대 5.0중량%, 보다 바람직하게는 최대 4.0중량%, 보다 더 바람직하게는 최대 3.0중량%, 보다 더 바람직하게는 최대 2.0중량%, 가장 바람직하게는 최대 1.0중량%, 특히 최대 0.5중량% 또는 최대 0.2중량%이다.
타펜타돌의 항균 효과, 이의 보존 효과는 pH 값의 함수라는 것이 밝혀졌다. 따라서, 소정의 pH 값에서, 특정 최소 농도의 타펜타돌은 원하는 보존 효과를 달성하기 위해 이미 충분한 반면, 또 다른 pH 값에서는 또 다른 최소 농도의 타펜타돌이 동일한 보존 효과를 달성하기 위해 필요하다. 소정의 pH 값에 대한 이러한 최소 농도는 통상적인 실험에 의해 측정될 수 있다.
바람직한 양태에서, 보존제, 바람직하게는 벤조산 또는 이의 나트륨염은, 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 1.0±0.6mg/mL, 보다 바람직하게는 1.0±0.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 1.0±0.4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 1.0±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 1.0±0.2mg/mL, 특히 1.0±0.1mg/mL 범위 내의 농도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 보존제, 바람직하게는 벤조산 또는 이의 나트륨염은, 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 1.5±0.6mg/mL, 보다 바람직하게는 1.5±0.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 1.5±0.4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 1.5±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 1.5±0.2mg/mL, 특히 1.5±0.1mg/mL 범위 내의 농도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 보존제, 바람직하게는 벤조산 또는 이의 나트륨염은, 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 2.0±0.6mg/mL, 보다 바람직하게는 2.0±0.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.0±0.4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.0±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 2.0±0.2mg/mL, 특히 2.0±0.1mg/mL 범위 내의 농도를 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 보존제, 바람직하게는 벤조산 또는 이의 나트륨염은, 수상 상의 총 용적을 기준으로 하여, 2.5±0.6mg/mL, 보다 바람직하게는 2.5±0.5mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.5±0.4mg/mL, 보다 더 바람직하게는 2.5±0.3mg/mL, 가장 바람직하게는 2.5±0.2mg/mL, 특히 2.5±0.1mg/mL 범위 내의 농도를 갖는다.
타펜타돌의 함량이, 이의 보존 특성 때문에, 원하는 저장 수명 또는 사용시 안정성이 약물의 존재 자체에 의해서 달성될 수 없도록 너무 낮은 경우, 조성물 중의 보존제의 추가의 존재가 바람직하다. 이미 상기 언급된 바와 같이, 타펜타돌의 보존 특성은 pH 값의 함수이고, 따라서, 하나의 pH 값에서 또 다른 보존제의 첨가가 필요할 수 있는 반면, 또 다른 pH 값에서는 이는 완전히 생략될 수 있다. 바람직하게는, 이러한 상황하에, 타펜타돌의 농도는, 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 최대 12.5mg/mL, 최대 10mg/mL, 최대 8.0mg/mL, 최대 7.5mg/mL, 최대 5.0mg/mL, 최대 4.0mg/mL, 최대 3.0mg/mL 또는 최대 2.5mg/mL이다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌 대 보존제의 상대적 중량비는 10:1 내지 0.25:1, 보다 바람직하게는 9:1 내지 0.33:1, 보다 더 바람직하게는 8:1 내지 0.5:1, 보다 더 바람직하게는 7:1 내지 0.66:1, 가장 바람직하게는 6:1 내지 0.75:1, 특히 5:1 내지 1:1의 범위 내이다. 바람직하게는, 타펜타돌 대 보존제의 상대적 중량비는 5:1 내지 1:1, 보다 바람직하게는 4.5:1 내지 1:1, 보다 더 바람직하게는 4:1 내지 1:1, 보다 더 바람직하게는 3.5:1 내지 1:1, 가장 바람직하게는 3:1 내지 1:1, 특히 2.5:1 내지 1:1의 범위 내이다.
바람직하게는, 타펜타돌 농도와 보존제 농도의 합은, 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 30mg/mL 미만이다.
바람직한 양태에서, 타펜타돌 농도와 보존제 농도의 합은, 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 20±15mg/mL, 더욱 바람직하게는 20±17.5mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 20±15mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 20±10mg/mL, 가장 바람직하게는 20±7.5mg/mL, 특히 20±5mg/mL의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌 농도와 보존제 농도의 합은, 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 15±12.5mg/mL, 더욱 바람직하게는 15±10mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 15±7.5mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 15±5mg/mL, 가장 바람직하게는 15±3mg/mL, 특히 10±1mg/mL의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 타펜타돌 농도와 보존제 농도의 합은, 수성 상의 총 용적을 기준으로 하여, 10±8mg/mL, 더욱 바람직하게는 10±6mg/mL, 더욱 더 바람직하게는 10±4mg/mL, 훨씬 더 바람직하게는 10±3mg/mL, 가장 바람직하게는 10±2mg/mL, 특히 10±1mg/mL의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 보존제의 함량은, 이의 저장 수명에 관련되거나, 또는 다중 투여되는 제제의 경우에는, 임의로 이의 사용시 안정성과 관련하여 타펜타돌의 부재하에 약제학적 조성물을 충분히 보존하기 위해 유럽 약전에 따라 필요로 할 함량의 최대 90%, 보다 바람직하게는 최대 80%, 보다 더 바람직하게는 최대 70%, 보다 더 바람직하게는 최대 60%, 가장 바람직하게는 최대 50%, 특히 최대 40%이다. 유럽 약전에 따르는 충분한 보존의 기준은 (a) 생존가능한 세균의 농도가 14일까지 최초 농도의 0.1% 이하까지 감소되고; (b) 각각의 시험 미생물의 농도가 28일 시험 기간의 나머지 동안 이들 지정된 수준에서 또는 그 미만으로 유지되는 경우 충족된다. 이러한 기준은 실험 단락에서 보다 구체적으로 규정된다. 바람직하게는, 2일 후 log 2 감소가 달성되고, 7일 후 log 3 감소가 달성되고, 이후 어떤 증가도 관찰할 수 없다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 유럽 약전, 바람직하게는 이의 2010년판의 요건에 따르는 항균 강건성(antimicrobial robustness)을 나타낸다. 바람직하게는, 항균 강건성은 1의 log 감소, 바람직하게는 14일 후 3의 log 감소 및 28일 후 증가 없음의 요건을 만족시키는 이. 콜리, 에스. 아우레우스(S. aureus), 피에스. 아에루기노사(Ps. Aeruginosa), 에스. 종(S. spp .), 씨. 알비칸스(C. albicans) 및/또는 에이. 니거(A. niger)에 대해 달성된다. 특히 바람직한 양태에서, 항균 강건성은 14일 후 3의 log 감소 요건을 만족시키는 세균 및 14일 후 1의 log 감소의 곰팡이 및 효모에 대해 달성된다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 가속화된 저장 조건하에 적어도 1개월, 보다 바람직하게는 적어도 2개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 3개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 4개월, 가장 바람직하게는 적어도 5개월, 특히 적어도 6개월의 저장 수명을 나타낸다. 바람직하게는, 저장 수명은 유럽 약전에 따라, 특히 실험 단락에서 기술된 바와 같이 측정된다. 가속화된 저장 조건은 바람직하게는 40±2℃/75% RH를 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 주위 조건하에 적어도 6개월, 보다 바람직하게는 적어도 12개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 15개월, 보다 더 바람직하게는 적어도 18개월, 가장 바람직하게는 적어도 21개월, 특히 적어도 24개월의 저장 수명을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 주위 조건하에 적어도 1주, 보다 바람직하게는 적어도 2주, 보다 더 바람직하게는 적어도 3주, 보다 더 바람직하게는 적어도 4주, 가장 바람직하게는 적어도 5주, 특히 적어도 6주의 사용시 안정성을 나타내는 다중 투여되는 제제이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 적어도 하나의 지질을 추가로 함유한다.
바람직한 양태에서, 상기 조성물은 하나의 지질을 함유한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 상기 조성물을 적어도 두 개의 지질들의 혼합물을 함유한다.
바람직한 양태에서, 지질은
- 포화된 C8 내지 C18 지방산, 예를 들면, 미리스트산 및 스테아르산;
- 불포화 C8 내지 C18 지방산 및 이들의 에스테르, 예를 들면, 올레산 및 에틸 올레에이트;
- 식물성 오일, 예를 들면, 대두유 및 땅콩유; 수소화 오일, 예를 들면, 수소화 피마자유; 및 동물성 지방을 포함하는 포화 및 불포화 C8 내지 C18 지방산의 혼합물; 및
- 모노 글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 및 이들의 혼합물을 포함하는 지방산의 글리세라이드; 바람직하게는 C6 내지 C12 지방산, 더욱 바람직하게는 C6 내지 C10 지방산의 글리세라이드, 예를 들면, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 혼합물, 가장 바람직하게는, 예를 들면, 공지되고 상표명 "캡텍스(Captex®)" 및 미글리올(Miglyol®)"로 시판되는, 유럽 약전 또는 USP에 따르는 중쇄 트리글리세라이드;
- 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(공지되고 상표명 "카프리올(Capryol®)"로서 시판됨);
- 양모랍, 카르나우바 왁스, 밀랍 및 포화 C18 내지 C32 탄화수소의 혼합물, 예를 들면, 경질 파라핀 및 연질 파라핀(예를 들면, 백색 석유 젤리)을 포함하는 왁스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 지질은 모노알코올(예를 들면, C1-C12-알킬알코올)의 C8-C18-지방산 에스테르, 디알코올(예를 들면, 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜)의 디-C8-C18-지방산 에스테르 또는 트리알코올(예를 들면, 글리세롤)의 트리-C8-C18-지방산 에스테르이다.
유럽 약전 또는 USP에 따르는 중쇄 트리글리세라이드, 예를 들면, 상기한 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드 혼합물이 특히 바람직하다.
바람직하게는, 조성물 중의 지질의 함량은, 조성물에 함유된 모든 지질의 함량을 기준으로 하여, 0.1중량% 내지 90중량%, 바람직하게는 1중량% 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 5중량% 내지 70중량%, 더욱 더 바람직하게는 10중량% 내지 50중량%, 훨씬 더 바람직하게는 15중량% 내지 45중량%, 가장 바람직하게는 20중량% 내지 40중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 지질은 실온에서 반고체 또는 고체이다; 즉, 지질은 왁스 또는 경질 지방이다.
바람직하게는, 반고체 또는 고체 지질은 최대 100℃, 더욱 바람직하게는 최대 95℃, 더욱 더 바람직하게는 최대 90℃, 가장 바람직하게는 최대 85℃, 더욱 더 바람직하게는 최대 80℃, 가장 바람직하게는 최대 75℃의 융점을 갖는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 지질은 실온에서 액체이다; 즉, 지질은 오일이다.
바람직하게는, 오일은 0.94±0.07g/cm3, 더욱 바람직하게는 0.94±0.06g/cm3, 더욱 더 바람직하게는 0.94±0.05g/cm3, 훨씬 더 바람직하게는 0.94±0.04g/cm3, 더욱 더 바람직하게는 0.94±0.03g/cm3, 가장 바람직하게는 0.94±0.02g/cm3, 특히 0.94±0.01g/cm3의 범위 내의 밀도를 갖는다.
바람직하게는, 순수한 오일은 유럽 약전 2.2.8에 따라 측정할 때, 30±9mPas, 더욱 바람직하게는 30±8mPas, 더욱 더 바람직하게는 30±7mPas, 훨씬 더 바람직하게는 30±6mPas, 더욱 더 바람직하게는 30±5mPas, 가장 바람직하게는 30±4mPas, 특히 30±3mPas의 범위 내의 20℃에서의 점도를 갖는다.
특히 바람직한 양태에서, 조성물은 오일 및 왁스 둘다를 함유한다. 예를 들면, 조성물은 액체 트리글리세라이드 혼합물 및 연질 파라핀을 함유할 수 있다.
바람직하게는, 오일 대 왁스의 상대적 중량비는 30:1 내지 1:30, 더욱 바람직하게는 20:1 내지 1:20, 더욱 더 바람직하게는 10:1 내지 1:15, 훨씬 더 바람직하게는 5:1 내지 1:10, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:7.5, 특히 1:2 내지 1:5의 범위 내이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 계면활성제를 추가로 함유한다.
계면활성제는 유화제, 습윤제, 가용화제 및/또는 세제로서 작용할 수 있다.
바람직한 양태에서, 계면활성제는 O/W 유화제로서 작용한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 계면활성제는 W/O 유화제로서 작용한다.
바람직한 양태에서, 조성물은 단일 계면활성제를 함유한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 둘 이상의 계면활성제들의 혼합물을 함유한다.
바람직하게는, 조성물에 함유된 계면활성제는 적어도 10의 가중 평균 HLB 값, 특히 11 및 14 이내의 HLB 값을 갖는다.
계면활성제는 이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제일 수 있다.
바람직한 양태에서, 계면활성제는 이온성, 특히 음이온성이다. 적합한 음이온성의 이온성 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트(나트륨 도데실 설페이트), 나트륨 세틸 스테아릴 설페이트, 나트륨 디옥틸설포석시네이트(도쿠세이트 나트륨) 및 상응하는 이의 칼륨염 또는 칼슘염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 계면활성제는 양이온성이다. 적합한 양이온성의 이온성 계면활성제는 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸암모늄 클로라이드, 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산, 디메틸디옥타데실암모늄 클로라이드 및 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드, 및 아민의 하이드로할라이드 염, 예를 들면, 옥테니딘 디하이드로클로라이드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 바람직한 양태에서, 계면활성제는 양쪽성이다. 적합한 양쪽성 계면활성제는 인지질의 그룹, 예를 들면, 레시틴을 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 계면활성제는 비이온성이다. 적합한 비이온성 계면활성제는
- 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 예를 들면, 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 예를 들면, 명칭 "폴리소르베트"로 공지되고 계면활성제 트윈(tween) 20[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노라우레이트], 트윈 40[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노팔미테이트], 60[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노스테아레이트], 트윈 65[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리스테아레이트], 트윈 80[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올레에이트], 트윈 85[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 트리올레에이트], 트윈 21[폴리옥시에틸렌(4)소르비탄 모노라우레이트] 및 트윈 81[폴리옥시에틸렌(5)소르비탄 모노올레에이트]을 포함하는 상표명 "트윈(Tween®)"으로 시판되는 형태;
- 폴리옥시에틸렌-글리세롤-지방산 에스테르, 예를 들면, 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르, 예를 들면, 공지되고 상표명 "타가트(Tagat®)"로 시판되는 형태;
- 지방산이 바람직하게는 약 8 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들면, 디글리콜 스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 글리콜 디스테아레이트 및 12-하이드록시스테아르산의 폴리옥시에틸렌 에스테르의 혼합물, 예를 들면, 공지되고 상표명 "솔루톨(Solutol®)"로 시판되는 형태;
- 알파-토코페릴 석시네이트의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 예를 들면, D-알파-토코페릴-PEG-1000-석시네이트(TPGS);
- 폴리글리콜화(polyglycolyzed) 글리세라이드, 예를 들면, 공지되고 상표명 "겔루셔(Gelucire®)" 및 "라브라솔(Labrasol®)"로 시판되는 형태;
- 천연 또는 수소화 피마자유와 에틸렌 옥사이드의 반응 산물, 예를 들면, 공지되고 상표명 "크레모포어(Cremophor®)"로 시판되는 각종 액체 계면활성제;
- 디글리콜 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노팔미테이트 및 글리세롤 트리올레에이트를 포함하는 글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들면, 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르;
- 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸스테아릴 알코올 및 콜레스테롤을 포함하는 지방 알코올 또는 스테롤을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 계면활성제 또는 임의로 하이드록실 그룹을 포함하는 포화 또는 불포화 C12-C18-지방산을 글리세롤 및, 임의로, 폴리에틸렌 글리콜로 에스테르화함으로써 수득가능한 상이한 계면활성제들의 혼합물을 포함하고, 여기서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 바람직하게는 10 내지 40개의 에틸렌 옥사이드 단위(-CH2CH20-)를 포함한다.
본 발명에 따르는 조성물에 함유된 특히 바람직한 계면활성제는 적어도 10의 친수성-친유성 균형(HLB)을 갖는 비이온성 계면활성제, 특히 적어도 12의 HLB 값을 갖는 비이온성 계면활성제, 더욱 특히 14 및 16 이내의 HLB 값을 갖는 비이온성 계면활성제이다. 이러한 형태의 계면활성제의 예는 계면활성제 "트윈 80", "솔루톨 HS 15" 및 "타가트 S2"이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 적어도 10의 HLB 값을 갖는 적어도 하나의 계면활성제(친수성 계면활성제) 및 10 미만의 HLB 값을 갖는 적어도 하나의 계면활성제(친유성 계면활성제)를 함유한다. 예를 들면, 조성물은 마크로골-20-글리세롤하이드록시스테아레트 40(예를 들면, 타카트 S2) 및/또는 세틸 알코올을 친수성 계면활성제 성분으로서, 글리세롤 모노스테아레이트를 친유성 계면활성제 성분으로서 함유할 수 있다.
바람직하게는, 친수성 계면활성제는
- 마크로골하이드록시스테아레이트, 마크로골글리세릴하이드록시스테아레이트 및 마크로골글리세릴라우레이트로 이루어진 그룹(여기서, 상기 마크로골 잔기는 바람직하게는 15 내지 45개의 에틸렌 옥사이드 단위를 포함한다); 및/또는
- 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 및 세틸스테아릴 알코올로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 친유성 계면활성제는 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노팔미테이트 및 글리세롤 트리올레에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 적어도 10의 HLB 값을 갖는 계면활성제(친수성 계면활성제) 및 10 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제(친유성 계면활성제)의 상대적 중량비는 1 이상이다.
바람직하게는, 적어도 10의 HLB 값을 갖는 계면활성제(친수성 계면활성제) 및 10 미만의 HLB 값을 갖는 계면활성제(친유성 계면활성제)의 상대적 중량비는 20:1 내지 1:15, 더욱 바람직하게는 15:1 내지 1:10, 더욱 더 바람직하게는 12:1 내지 1:8, 훨씬 더 바람직하게는 10:1 내지 1:6, 더욱 더 바람직하게는 7:1 내지 1:5, 가장 바람직하게는 5:1 내지 1:2, 특히 4:1 내지 1:1의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 계면활성제의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.1중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 1중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 2중량%, 또는 적어도 3중량%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 5중량%, 또는 적어도 7중량%, 가장 바람직하게는 적어도 10중량%, 또는 적어도 12중량%, 특히 적어도 14중량%, 또는 적어도 15중량%이다.
바람직한 양태에서, 계면활성제의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.1중량% 내지 95중량%, 더욱 바람직하게는 1중량% 내지 80중량%, 더욱 더 바람직하게는 2.5중량% 내지 70중량%, 훨씬 더 바람직하게는 5중량% 내지 50중량%, 가장 바람직하게는 7.5중량% 내지 30중량%, 특히 10중량% 내지 25중량%의 범위이다.
바람직한 양태에서, 계면활성제 대 지질의 상대적 중량비는 20:1 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 더욱 더 바람직하게는 7.5:1 내지 1:5, 훨씬 더 바람직하게는 6:1 내지 1:2, 가장 바람직하게는 5:1 내지 1:1, 특히 3.5:1 내지 1.5:1의 범위 내이다.
본 발명에 따르는 조성물은 친수성 용매를 추가로 함유할 수 있다.
친수성 용매는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 PEG, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 폴록사머, 글리코푸롤, 글리세롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 완충될 수 있다, 즉, 하나 이상의 완충제 및 완충 시스템(즉, 컨주게이트 산-염기 쌍들)을 각각 함유한다. 바람직한 완충 시스템은 다음 산: 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말론산, 말산, 만델산, 시트르산, 타르트산, 또는 무기 산, 예를 들면, 인산, 또는 유기 염기, 예를 들면, 트로메타몰로부터 유도된다. 시트르산, 인산 또는 트로메타몰로부터 유도된 완충 시스템이 특히 바람직하다. 완충 시스템이 임의의 상기 산으로부터 유도되는 경우, 완충 시스템은 상기 산 및 이의 컨주게이트 염기로 구성된다.
숙련가는 다중양성자성 산이 하나 초과의 단일 완충 시스템을 형성할 수 있다는 것을 완전히 인지한다. 예를 들면, 시트르산은 삼양성자성 산이어서, 컨주게이트 산-염기 쌍들인 시트르산-디하이드로겐시트레이트, 디하이드로겐시트레이트-하이드로겐시트레이트 및 하이드로겐시트레이트-시트레이트를 형성한다. 환언하면, 임의의 시트르산, 디하이드로겐시트레이트 및 하이드로겐시트레이트는 컨주게이트 염기를 갖는 완충 시스템의 산일 수 있다. 본 명세서의 목적을 위해, 표현 "완충제 및 완충 시스템 각각"은 바람직하게는 산 및 이의 컨주게이트 염기 둘다의 양을 의미한다. 추가로, 숙련가는, 완충 시스템, 예를 들면, 컨주게이트 시스템 시트르산/나트륨 디하이드로겐시트레이트가 시트르산 및 적합한 양의 수산화나트륨 또는 시트르산 및 나트륨 디하이드로겐시트레이트 자체를 첨가함으로써 확립될 수 있다는 것을 완전히 인지한다.
액체 및 반고체 조성물은 이들의 점도 및 유동 거동을 특징으로 할 수 있고, 다음과 같이 분류될 수 있다.
뉴톤 유체는 이상적 유동 특성을 나타낸다; 즉, 전단 응력과 전단 속도 사이의 관계는 선형이고, 따라서 이들의 점도는 전단 속도에 좌우되지 않는다. 순수한 액체는 통상적으로 뉴턴 유체 특성을 나타낸다.
그러나, 대부분의 반고체 조성물은 전단 응력과 전단 속도 사이의 비선형 관계를 나타낸다. 이들은 비뉴턴 유체 또는 구조적 점성 유체로서 언급된다. 전단 응력과 전단 속도 사이의 이들의 상이한 상관 관계에 따라서, 이들은 의가소성(pseudoplastic), 팽창성 유체(dilatant fluid), 빙엄(Bingham) 가소성 또는 캐손(Casson) 가소성으로서 분류된다.
의가소성 유체는 적용된 전단 속도가 증가함에 따라 감소하는 점도를 나타낸다. 예는 이축성(anisometric) 고체 입자를 함유하는 크림이다.
팽창성 유체는 적용된 전단 속도가 증가함에 따라 증가하는 점도를 나타낸다. 이러한 형태의 예는 고함량의 고체 물질을 갖는 페이스트이다.
가소성 유체는 저전단 응력에서는 유동할 수 없다. 그러나, 특정 전단 응력 값, 소위 전단 응력 항복에 도달된 후, 이들은 이상적인 가소성 유동 거동(빙엄 가소성 유체) 또는 비이상적 유동 거동(캐손 가소성 유체)을 나타낼 수 있다. 예는 겔화제에 의해 형성된 중합체 구조가 유동이 발생할 수 있기 전에 특정량의 전단 응력에 의해 파괴되어야 하는 겔이다. 구조가 파괴되고, 전단 응력이 추가로 증가되면, 유체는, 예를 들면, 액체로서 거동할 수 있고, 뉴턴 특성을 타나낼 수 있다. 그러나, 전단 응력이 제거되면, 유체는 통상적으로 시간이 지연되면서 가장 빈번히 이의 가소성 유동 특성을 회복한다(틱소트로픽 유체).
유체는 또한 상기 언급된 유동 특성의 조합 상태를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 유체는 저전단 응력에서는 뉴턴 유체 거동을, 고전단 응력에서는 의가소성 유체 거동을 나타낼 수 있다.
액체 또는 반고체 조성물의 점도 및 유동 거동은 회전 점도계에 의해 실험적으로 측정될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 최대 1012mPa·s, 더욱 바람직하게는 최대 1010mPa·s, 더욱 더 바람직하게는 최대 109mPa·s, 훨씬 더 바람직하게는 최대 108mPa·s, 가장 바람직하게는 최대 107mPa·s, 특히 106mPa·s의 점도를 나타낸다. 바람직한 양태에서, 점도는, 유럽 약전에 따라 측정되는 경우, 1 내지 100Pa·s, 더욱 바람직하게는 5 내지 20Pa·s의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은 뉴턴 유체 특성을 나타낸다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 비-뉴턴 유체 특성을 나타낸다.
바람직하게는, 반고체 조성물은 의가소성 유체, 팽창성 유체 및 가소성 유체의 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 반고체 조성물은 팽창성 유체의 유체 특성을 나타낸다.
또 다른 바람직한 양태에서, 반고체 조성물은 가소성 유체의 유체 특성을 나타낸다. 가소성 유체는 빙엄 가소성 유체 또는 캐손 가소성 유체일 수 있다.
바람직하게는, 가소성 유체는 또한 점탄성 특성을 나타낸다.
또 다른 바람직한 양태에서, 반고체 조성물은 의가소성 유체의 유체 특성을 나타낸다.
바람직하게는, 의가소성 유체의 점도 곡선은 저전단 응력 및/또는 고전단 응력에서 뉴턴 유체 특성 중의 하나와 비슷하다.
바람직하게는, 최대 50Pa의 저전단 응력 및 25℃에서, 점도는 최대 40%, 더욱 바람직하게는 최대 30%, 더욱 더 바람직하게는 최대 20%, 가장 바람직하게는 최대 10%로 변하지 않는다.
바람직하게는, 최대 100Pa의 저전단 응력 및 25℃에서, 점도는 최대 40%, 더욱 바람직하게는 최대 30%, 더욱 더 바람직하게는 최대 20%, 가장 바람직하게는 최대 10%로 변하지 않는다.
바람직하게는, 40s-1의 전단 속도 및 25℃에서, 조성물은 1mPa·s 내지 1· 1012mPa·s의 범위 내, 더욱 바람직하게는 2mPa·s 내지 1·1011mPa·s의 범위 내, 더욱 더 바람직하게는 5mPa·s 내지 1·1010mPa·s의 범위 내, 훨씬 더 바람직하게는 10mPa·s 내지 1·109mPa·s의 범위 내, 가장 바람직하게는 50mPa·s 내지 1·106mPa·s의 범위 내, 특히 102mPa·s 내지 1·104mPa·s의 범위 내의 점도를 나타낸다.
바람직하게는, 80s-1의 전단 속도 및 25℃에서, 조성물은 1mPa·s 내지 1· 1012mPa·s의 범위 내, 더욱 바람직하게는 2mPa·s 내지 1·1011mPa·s의 범위 내, 더욱 더 바람직하게는 5mPa·s 내지 1·1010mPa·s의 범위 내, 훨씬 더 바람직하게는 10mPa·s 내지 1·109mPa·s의 범위 내, 가장 바람직하게는 50mPa·s 내지 1·106mPa·s의 범위 내, 특히 102mPa·s 내지 1·104mPa·s의 범위 내의 점도를 나타낸다.
바람직하게는, 120s-1의 전단 속도 및 25℃에서, 조성물은 1mPa·s 내지 1· 1012mPa·s의 범위 내, 더욱 바람직하게는 2mPa·s 내지 1·1011mPa·s의 범위 내, 더욱 더 바람직하게는 5mPa·s 내지 1·1010mPa·s의 범위 내, 훨씬 더 바람직하게는 10mPa·s 내지 1·109mPa·s의 범위 내, 가장 바람직하게는 50mPa·s 내지 1·106mPa·s의 범위 내, 특히 102mPa·s 내지 1·104mPa·s의 범위 내의 점도를 나타낸다.
바람직하게는, 160s-1의 전단 속도 및 25℃에서, 조성물은 1mPa·s 내지 1· 1012mPa·s의 범위 내, 더욱 바람직하게는 2mPa·s 내지 1·1011mPa·s의 범위 내, 더욱 더 바람직하게는 5mPa·s 내지 1·1010mPa·s의 범위 내, 훨씬 더 바람직하게는 10mPa·s 내지 1·109mPa·s의 범위 내, 가장 바람직하게는 50mPa·s 내지 1·106mPa·s의 범위 내, 특히 102mPa·s 내지 1·104mPa·s의 범위 내의 점도를 나타낸다.
바람직한 양태에서, 40s-1의 전단 속도 및 25℃에서, 조성물은 바람직하게는 적어도 4,850mPa·s, 더욱 바람직하게는 적어도 4,900mPa·s, 더욱 더 바람직하게는 적어도 4,950mPa·s, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 5,000mPa·s, 가장 바람직하게는 적어도 5,100mPa·s, 특히 적어도 5,200mPa·s의 점도를 나타낸다.
바람직한 양태에서, 80s-1의 전단 속도 및 25℃에서, 조성물은 바람직하게는 적어도 2,250mPa·s, 더욱 바람직하게는 적어도 2,300mPa·s, 더욱 더 바람직하게는 적어도 2,350mPa·s, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 2,400mPa·s, 가장 바람직하게는 적어도 2,450mPa·s, 특히 적어도 2,500mPa·s의 점도를 나타낸다.
바람직한 양태에서, 120s-1의 전단 속도 및 25℃에서, 조성물은 바람직하게는 적어도 1,600mPa·s, 더욱 바람직하게는 적어도 1,650mPa·s, 더욱 더 바람직하게는 적어도 1,700mPa·s, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 1,750mPa·s, 가장 바람직하게는 적어도 1,800mPa·s, 특히 적어도 1,850mPa·s의 점도를 나타낸다.
바람직한 양태에서, 160s-1의 전단 속도 및 25℃에서, 조성물은 바람직하게는 적어도 1,300mPa·s, 더욱 바람직하게는 적어도 1,350mPa·s, 더욱 더 바람직하게는 적어도 1,400mPa·s, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 1,450mPa·s, 가장 바람직하게는 적어도 1,500mPa·s의 점도를 나타낸다.
본 발명에 따르는 조성물은 투명, 반투명 또는 불투명일 수 있다.
바람직한 양태에서, 조성물은 적어도 10%, 더욱 바람직하게는 적어도 20%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 30%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 70%, 가장 바람직하게는 적어도 80%, 특히 적어도 90%의 가시광선 투과도를 갖는 반투명이다.
바람직한 양태에서, 조성물은 최대 90%, 더욱 바람직하게는 최대 80%, 더욱 더 바람직하게는 최대 70%, 훨씬 더 바람직하게는 최대 50%, 더욱 더 바람직하게는 최대 30%, 가장 바람직하게는 최대 20%, 특히 최대 10%의 가시광선 투과도를 갖는 반투명이다.
조성물은 증점제, 겔화제, 산화방지제, 방향제, 킬레이트제 및 침투 촉진제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 부형제를 포함할 수 있다.
증점제, 점도 증강제 또는 겔화제는 일반적으로 액체 조성물을 증점시키기 위해 포함될 수 있다. 임의의 적합한 증점제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있고, 바람직한 증점제는, 사용되는 경우, 하나 이상의 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 글리세린, 젤라틴, 구아 검, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 로커스트 빈 검, 말토덱스트린, 펙틴, 폴리아크릴산 및 이의 유도체(카보머), 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 고분산 이산화규산, 트라가칸트, 트라간트 및 크산탄 검, 및 이들의 임의의 배합물을 포함한다. 보다 바람직한 증점제는 카보머, 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스, 갈락토만난, 예를 들면, 구아 검 및 로커스트 빈 검, 나트륨 알기네이트, 및 이들의 임의의 배합물이다. 이러한 증점제는, 존재하는 경우, 통상적으로 조성물의 총 중량의 약 0.1중량% 내지 20중량%, 바람직하게는 약 0.3중량% 내지 약 15중량%, 보다 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 4중량%를 형성할 것이다.
적합한 산화방지제 성분의 예는, 사용되는 경우, 다음 중의 하나 이상을 포함한다: 설파이트; 아스코르브산; 아스코르베이트, 예를 들면, 나트륨 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트 또는 칼륨 아스코르베이트; 아스코르빌 팔미테이트; 푸마르산; 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA) 또는 이의 나트륨염 또는 칼슘염; 토코페롤; 갈레이트, 예를 들면, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트 또는 도데실 갈레이트; 비타민 E; 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 및 이들의 혼합물. 산화방지제 성분의 첨가는 조성물의 안정성을 향상시키는 것을 돕고 이를 보장하고 조성물이 40℃에서 심지어 6개월 후에도 안정하도록 할 수 있다. 존재하는 경우, 산화방지제 성분의 적합한 양은 조성물의 총 중량의 약 0.01중량% 내지 약 3중량%, 바람직하게는 약 0.05중량% 내지 약 2중량%이다.
본 발명에 따르는 조성물은 방향제를 추가로 함유할 수 있다. 적합한 방향제는 라벤더 오일, 장미 오일, 레몬유 및 아몬드유를 포함한다.
사용되는 경우, 적합한 킬레이트제의 예는 시트르산, 말레산 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 나트륨염 또는 칼슘염을 포함한다.
본 발명에 따르는 조성물은 경피 약물 전달을 향상시키는 침투 촉진제를 함유할 수 있다. 적합한 침투 촉진제는 사이클로덱스트린, 에탄올, 올레산, 레시틴, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르(예를 들면, 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트), 폴리에틸렌 글리콜, 및 테르펜, 예를 들면, 네롤리돌, 제라니올, 카르바크롤, 유칼립톨, 멘톨, 리모넨, 리날룰 및 시네올을 포함한다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 급성 또는 만성 통증 치료용이다.
바람직한 양태에서, 통증은 피부 및/또는 점막의 상처, 화상, 궤양 또는 농양과 관련된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 통증은 골 장애, 관절염성 장애 및/또는 근육 장애와 관련된다.
바람직하게는, 통증은 류마티스 장애, 관절염성 장애, 통증성 관절, 수술후 호소 증상, 치과 수술, 피부 염증(피부염), 피부 병변, 피부암, 구강 궤양(mouth sores) 및/또는 운동 손상과 관련된다.
바람직한 양태에서, 조성물의 투여는 국부적으로 및/또는 국소적으로 진행한다. 이와 관련하여, 국부 및/또는 국소 투여는 통증 부위와 동일하고/하거나 적어도 통증 부위 근처에 위치하는 부위에 조성물의 모든 투여를 포함한다. 특히, 국부 및/또는 국소 투여는 타펜타돌을 원하는 작용 부위에 직접 전달하여 전신 부작용을 피하려는 목적을 갖는다.
바람직하게는, 타펜타돌의 전신 농도는 준치료(sub-therapeutic) 농도로 유지시키고; 즉, 치료 동안 타펜타돌의 전신 농도는, 약물이 단지 전신적으로만 적용되는 경우에 치료 효과를 나타내기 위해 필요한 수준에는 결코 도달하지 않는다.
조성물은 피부, 각막, 직장 조직, 코 점막, 질, 구강 조직, 요도 막 및/또는 외이 내층에 국부적으로 적용될 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물의 투여는 전신 작용 방식을 유도하는 목적을 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회 또는 심지어 더 빈번하게 투여하기에 적합하게 된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은 소아, 노인 및/또는 임산부 환자에게 투여하기에 적합하다.
본 명세서의 목적을 위해, 소아 환자는 바람직하게는 유아, 어린이 및 청소년을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 환자의 나이 상한치는 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21세이다.
본 명세서의 목적을 위해, 노인 환자는 바람직하게는 나이 하한치가 60세, 바람직하게는 62세, 더욱 바람직하게는 64세, 더욱 더 바람직하게는 66세, 훨씬 더 바람직하게는 68세, 특히 70세인 환자를 포함한다.
이와 관련하여, 타펜타돌의 놀라운 보존 특성이 훨씬 더 유리한데, 이는 약물 승인 당국이 소아 환자의 약제 중에 보존제의 존재에 대해 더 엄격한 표준을 권고하기 때문이다. 추가로, 타펜타돌이 심각한 질환으로 고통받는 환자의 통증을 치료하는데, 예를 들면, 암 통증을 치료하는데 적합하기 때문에, 소아 환자를 포함하는 상기 환자는 통상적으로 심각한 부작용을 갖는 기타 약제, 예를 들면, 화학요법제와 동시에 치료된다. 이러한 상황하에, 이러한 소아 환자를, 피할 수 있다면, 보존제에 노출시키지 않는 것이 훨씬 더 바람직하다.
이와 관련하여, 통증의 국부 및/또는 국소 치료가 또한 유리할 수 있는데, 이는 타펜타돌의 전신 농도를 준치료 수준으로 유지시킬 수 있고, 전체 유기체를 괴롭히는 전신 부작용을 피할 수 있기 때문이다. 약물의 전신 농도를 낮은 수준으로 유지시키는 것은 특히 소아, 노인 및/또는 임산부 환자의 치료에서 특히 결정적이다.
바람직하게는, 조성물은 다중 투여되는 형태이고, 즉, 하나 초과의 단일 투여로 맞춰진다.
본 명세서의 목적을 위해, "다중 투여되는"은 바람직하게는 당해 조성물이 하나 초과의 단일 투여 단위를 포함함을 의미한다.
예를 들면, 당해 조성물이 다중 투여되는 크림인 경우, 이의 총 용적은 통상적으로 한번에 투여되는 용적을 초과한다. 대신, 다중 투여되는 크림은 통상적으로 수일을 포함하는 치료 간격에 걸쳐 투여되는 다수의 투여 단위로 나뉘도록 맞춰진다. 예를 들면, 저장 용기에 함유되는 다중 투여되는 조성물이 총 20mL 용적을 갖고, 소정의 투여 단위가 1일 1회 약 2mL인 경우, 치료 간격 1일째에, 환자는 2mL를 취하여 저장 용기에 18mL가 잔류하고; 치료 간격 2일째에, 환자는 또 다른 2mL를 취하여 저장 용기에 16mL가 잔류하고; 10일째에 전량을 환자가 취할 때까지 계속 진행한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 반고체 수성 조성물은 즉시 사용형이며, 즉, 상기 조성물을 환자에게 투여할 수 있게 되기 전에, 특별한 처리 단계, 예를 들면, 액체 매질 중에 분산시킴을 필요로 하지 않는다.
숙련가는, 본 발명에 따르는 수성 반고체 조성물이 최초 사용 전에 적합한 양의 물에 분산되는 무수 분말 형태의 전구체로서 달리 상품화될 수 있다는 것을 인지한다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투여형에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 조성물과 관련하여 상기 기술된 모든 바람직한 양태는 또한 본 발명에 따르는 투여형에 적용한다.
본 발명의 추가의 측면은 통증을 치료하기 위해 상기 기술된 본 발명에 따르는 약제학적 조성물 또는 상기 기술된 본 발명에 따르는 약제학적 투여형을 제조하기 위한, 타펜타돌의 용도에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 조성물은 이의 반고체 및/또는 고체 성분을, 임의로 기타 성분의 존재하에 용융시키고, 이들을 나머지 성분들과 혼합하여 균질한 혼합물을 형성함으로써 제조된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은
- 타펜타돌, 물 및 바람직하게는 계면활성제를 함유하는 수성 상; 및
- 지질, 및 임의로 기타 성분, 예를 들면, 계면활성제, 왁스 및/또는 윤활제를 함유하는 지질 상을 별도로 제조하고, 이후 두 상을 바람직하게는 두 상이 액체인 증가된 온도에서 혼합함으로써 제조된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 둘 이상의 성분들을 분쇄함으로써 제조된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 조성물은 연고 밀에 의해 제조된다.
본 발명의 추가의 측면은 통증 치료를 필요로 하는 대상체에게 상기 기술된 본 발명에 따르는 약제학적 조성물 또는 상기 기술된 본 발명에 따르는 약제학적 투여형의 국부 및/또는 국소 투여를 포함하는 통증 치료 방법에 관한 것이다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은,
- 타펜타돌의 함량이 0.01 내지 50중량%의 범위 내이고/이거나;
- 함수량이 적어도 0.5중량%이고/이거나;
- 적어도 10의 HLB 값을 갖는 계면활성제를 함유하고/하거나;
- 지질, 바람직하게는 트리글리세라이드를 함유하고/하거나;
- 양모랍, 카르나우바 왁스, 밀랍, 경질 파라핀, 연질 파라핀 및 백색 석유 젤리로부터 선택된 왁스를 함유하고/하거나;
- 어떠한 보존제도 함유하지 않고/않거나;
- 적어도 하나의 수성 상 및 적어도 하나의 지질 상을 함유하는 이상 또는 다중상 시스템이고, 수성 상이 바람직하게는 응집성 상이고/이거나;
- 비-뉴턴 유체이고/이거나;
- 의가소성 유체의 유체 특성을 나타내고/내거나;
- 국부 및/또는 국소 투여용으로 적합하게 되고/되거나;
- 소아, 노인 및/또는 임산부 환자에게 투여하기에 적합하게 되고;
- 이의 제조방법은 반고체 및/또는 고체 성분들을 용융시킴을 포함한다.
실시예
다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 이의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1:
크림을 다음 조성에 따라 제형화했다.
Figure 112018101707021-pat00001
크림에서, 수성 상은, 제형이 주로 미생물 오염에 민감해야 하도록 응집상(o/w-타입)을 나타냈다. 제형은 호박색 유리 용기에 저장했다.
타펜타돌 하이드로클로라이드가 수성 상에만 존재한다고 가정하면, 이의 농도는 본 발명의 제형 I-1에 대해 12.0mg/mL(10.3mg/mL 타펜타돌) 및 본 발명의 제형 I-2에 대해 25.0mg/mL(21.46mg/mL 타펜타돌)에 달한다.
제형을 스타필로코커스 아우레우스(Staph, aureus), 슈도모나스 아에루기노사, 아스페르길러스 니거(Asp. niger) 및 칸디다 알비칸스로 스파이킹하였고, 이들의 항균 보존 효능은 유럽 약전에 의해 권장된 시험 "항균 보존 효능"에 따라 평가했다.
유럽 약전에 따르는 제제의 시험 허용 기준은 표 2 및 3에 제시된다. 기준 A는 달성될 권장 효능을 나타낸다. 예를 들면, 증가된 유해 반응의 위험 때문에, 기준 A가 달성될 수 없는 정당화된 경우에는, 기준 B가 충족되어야 한다.
Figure 112018101707021-pat00002
Figure 112018101707021-pat00003
"항균 보존 효능" 시험은 플라세보 크림이 제형 자체로 어떠한 보존 효과도 나타내지 않았음을 나타냈다. 따라서, 타펜타돌 HCl을 함유하는 제형의 항균 효과는 타펜타돌 존재의 결과이다. 또한, 항균 보존 효능이 타펜타돌의 양에 좌우되고; 수성 상 1mL당 10.3mg 타펜타돌을 함유하는 본 발명의 제형 I-1은 타펜타돌에 의해 어느 정도까지는 보존되었지만, 스타필로코커스 아우레우스(기준 A 및 B) 및 아스페르길러스 니거(Asp. niger)(기준 A)는 시험 파라미터에 따르는 시험 시간 동안 충분히 감소되지 않았음을 입증했다. 그러나, 본 발명의 제형 I-2(수성 상 1mL당 21.6mg 타펜타돌)는 심지어 모든 시험된 세균/진균에 대해서도 타펜타돌에 의해 충분히 보존되었다.
결론:
크림 중의 상이한 농도의 타펜타돌을 사용하는 실험은 타펜타돌의 보존 효과를 개시하는 농도가 100mL의 수성 상 중의 12 내지 25mg의 타펜타돌 HCl임을 나타낸다. 따라서, 적합한 농도에서, 타펜타돌은 크림용 보존제로서 사용될 수 있다.
실시예 2:
본 발명의 실시예 I-1 및 I-2의 점도 곡선을 다음과 같이 측정했다:
실험은 25.0±0.1℃에서 하케 로토비스코(Haake RotoVisco) RV1 장치(온도제어기 DC30이 장착된 센서 C60/1°, Haake)를 사용하여 수행했다. 물질(1.0mL)을 고정자와 회전자 사이에 위치시켰고, 이의 갭 거리는 0.052mm로 조정했다. 물질을 실험을 개시하기 전에 25.0℃로 조절했다. 점도 곡선은 소프트웨어 레오윈(RheoWin) 3으로 측정했고, 상이한 전단 응력(Δ = 40 s-1)에서의 점도 값(n= 4)을 취하여 본 발명의 샘플을 특성화했다.
점도 곡선은 도 1에 도시하고, 계산된 점도 값은 다음 표에 제시된다.
Figure 112018101707021-pat00004
두 경우에, 점도는 전단 속도 증가에 따라 감소했다, 즉, 두 유체는 의가소성 유동 거동을 나타냈다.
실시예 3:
pH 3 및 pH 8에서 타펜타돌의 항균 효과
15mg/mL 타펜타돌(유리 염기)의 농도를 갖는 타펜타돌 용액을 제조했다. pH 값을 각각 시트르산 및 1N NaOH 용액을 사용하여 3 또는 8의 표적 값으로 조정했다. 추가의 완충 시스템은 전혀 첨가하지 않았다. 플라세보 용액이 그 자체로 어떤 항균 효과를 나타내지 않음을 보장하기 위해, 플라세보 용액 pH 8을, 비록 상이한 양의 1N NaOH 용액이 pH 조정을 위해 사용되더라도, 동일한 pH 값에 초점을 맞춰 제조했다.
제형을 제조하고, 유리병에 충전시키고, 121℃ 및 2bar에서 30분 동안 오토클레이브에서 살균했다. 상기 살균된 유리병을 유럽 약전 6.6. 모노그래프 5.1.3.에 기초하는 시험 "항균 보존 효능"을 위해 스타필로코커스 아우레우스, 슈도모나스 아에루기노사, 아스페르길러스 니거 및 칸디다 알비칸스로 스파이킹했다.
비경구 제제에 대한 유럽 약전 시험 허용 기준은 표 1에 제시된다(NI = 증가 없음, NR = 회복 없음). A 기준은 달성될 권장 효능을 표시하고, A 기준이, 예를 들면, 증가된 유해 반응의 위험 때문에 달성될 수 없는 정당화된 경우에는, B 기준이 충족되어야 한다. pH 값 실험의 이러한 제1 셋업을 위한 실험 양을 감소시키기 위해, 6시간 및 24시간의 시험 포인트를 30분의 포인트로 대체했다(표 5).
Figure 112018101707021-pat00005
용액의 미생물 시험 결과는 각각의 세균/진균에 대해 표 6 내지 9에 제시된다.
Figure 112018101707021-pat00006
Figure 112018101707021-pat00007
Figure 112018101707021-pat00008
Figure 112018101707021-pat00009
추가의 보존제의 부재하에, 타펜타돌 용액 pH 3은 아스페르길러스 니거 및 칸디다 알비칸스(Cand. albicans)에 대해 유럽 약전(기준 A 및 B)에 따라 충분히 보존되지 않는 반면, 타펜타돌 용액 pH 8은 모든 시험된 세균 및 진균에 대해 기준 A 및 B에 합격했다. 플라세보 pH 8 용액은 용액 그 자체로 보존 효과를 나타내지 않아서 타펜타돌 HCl을 함유하는 제형의 항균 효과는 타펜타돌 HCl의 첨가량의 결과이다. 이 결과를 고려하여, 타펜타돌 HCl 용액의 보존 효과에 대한 pH 값의 명백한 의존성이 제시될 수 있었다.
8의 높은 pH 값을 갖는 타펜타돌 HCl 용액은 pH 3 용액에 비해 향상된 항균 효과를 갖고, 따라서 타펜타돌의 보존 효과에 대한 용액의 pH 값의 명백한 의존성이 밝혀졌다.

Claims (15)

  1. 타펜타돌 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 반고체 수성 약제학적 조성물로서, 상기 조성물이 어떠한 보존제도 함유하지 않는, 반고체 수성 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 국부, 국소 또는 이 둘 모두의 투여용으로 적합하게 된, 반고체 수성 약제학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 만성 또는 급성 통증 치료에 사용하기 위한, 반고체 수성 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 통증이 류마티스 장애, 관절염성 장애, 통증성 관절, 수술후 호소 증상, 치과 수술, 피부 염증(피부염), 피부 병변, 피부암, 구강 궤양 (mouth sore) 및 운동 손상 중의 하나 이상과 관련되는, 반고체 수성 약제학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 연고, 크림, 마그마, 겔, 에멀젼, 현탁액, 로션, 도찰제(liniment), 페이스트, 습포제(poultice), 현탁 겔 및 에멀젼 겔로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 반고체 수성 약제학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이상 제형(biphasic formulation) 또는 다중상 제형(multi-phase formulation)인, 반고체 수성 약제학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 타펜타돌의 함량이, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 0.55중량%에 달하는, 반고체 수성 약제학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 지질, 계면활성제, 또는 이 둘 모두를 추가로 함유하는, 반고체 수성 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 지질이 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 반고체 수성 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 계면활성제가 적어도 12의 HLB 값을 갖는, 반고체 수성 약제학적 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 의가소성 유체(pseudoplastic fluid)의 유체 특성을 나타내는, 반고체 수성 약제학적 조성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 가속화된 저장 조건하에 적어도 3개월의 저장 수명을 나타내는, 반고체 수성 약제학적 조성물.
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