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ES2705599T3 - Indoles sustituidos en la posición 7 como inhibidores de mcl-1 - Google Patents

Indoles sustituidos en la posición 7 como inhibidores de mcl-1 Download PDF

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ES2705599T3
ES2705599T3 ES17174968T ES17174968T ES2705599T3 ES 2705599 T3 ES2705599 T3 ES 2705599T3 ES 17174968 T ES17174968 T ES 17174968T ES 17174968 T ES17174968 T ES 17174968T ES 2705599 T3 ES2705599 T3 ES 2705599T3
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carboxylic acid
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naphthyloxy
methylphenyl
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Steven Elmore
Andrew Souers
Milan Bruncko
Xiaohong Song
Xilu Wang
Lisa Hasvold
Le Wang
Aaron Kunzer
Cheol-Min Park
Michael Wendt
Zhi-Fu Tao
David Madar
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Abstract

Un compuesto, o una sal terapéuticamente aceptable de éste, donde el compuesto se elige del grupo que consiste en: ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 4-(2-(etoxicarbonil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-7-il)-3-metilbenzoico; ácido 3-(3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-10 3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 7-(1,1'-bifenil-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 1-(carboximetil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 3-(4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1Hindol- 2-carboxílico; ácido 3-(4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1Hindol- 2-carboxílico; ácido 3-(4-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1Hindol- 2-carboxílico; ácido 3-(4-(etil(1-naftil)amino)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 3-(4-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol- 2-carboxílico; ácido 7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 3-(4-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol- 2-carboxílico; ácido 3-(4-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1Hindol- 2-carboxílico; ácido 1-(tert-butoxicarbonil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)bencil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-4-((E)-2-fenilvinil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-4-(1-naftil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-naftil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-4-(3-(2-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-4-(4-(1-naftiloxi)butil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-4-(4-(2-naftiloxi)butil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(2-naftil)etil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-etil-7-(etil(fenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(fenil(propil)amino)-1-propil-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-butil-7-(butil(fenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(1-naftiloxi)etil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(2-naftiloxi)etil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 4-(2-(2,3-diclorofenoxi)etil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 4-(2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-metil-3-(3-((1-metil-1H-indol-4-il)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-bromo-7-(1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-bromo-7-(2-((E)-2-ciclohexilvinil)-4-metilpiridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-bromo-4-(2-((4-bromo-1-naftil)oxi)etil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-bromo-7-(2-metilfenil)-4-(2-(1-naftiloxi)etil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(1-naftiloxi)etil)-3-vinil-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-((1E)-1-etilbut-1-enil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-((Z)-2-carboxi-1-pentilvinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; 7-(2-metilfenil)-1-(3-morfolin-5 4-ilpropil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(1,2-dimetilprop-1-enil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-morfolin-4-iletil)-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 7-bromo-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(3-(2,3-diclorofenoxi)propil)-7-(1,2-dimetilprop-1-enil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 6-metil-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-metil-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-metil-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-clorofenil)-3-(3-(etil(1-naftil)amino)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1- il)butil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)butil)- 1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1Hindol- 2-carboxílico; ácido 3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(8-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-3-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(3-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 4-metoxi-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-fluoro-3-(2-isopropilfenil)-1-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-fluoro-3-(2-metilfenil)-1-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indol; 1-(4-metoxibencil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indol; ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol- 2-carboxílico; ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2- carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H60 indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2- carboxílico; y ácido 7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-1H-indol- 2-carboxílico.

Description

DESCRIPCIÓN
Indoles sustituidos en la posición 7 como inhibidores de mcl-1
Sección de referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud es una continuación de la solicitud de patente de los Estados Unidos N° 12/104,294, presentada el 16 de abril de 2008, que reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos N° 60/949,650, presentada el 13 de julio de 2007, en la actualidad vencida, y de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos N° 60/912,038, presentada el 16 de abril de 2007, en la actualidad vencida.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la proteína antiapoptópica Mcl-1, a composiciones que contienen los compuestos, y a dichos compuestos y dichas composiciones para utilizar en el tratamiento de enfermedades que implican la sobreexpresión o la desregulación de la proteína Mcl-1.
Antecedentes de la invención
La proteína Mcl-1 se asocia a varias enfermedades. Por lo tanto existe la necesidad en el área terapéutica de compuestos que se unan a la proteína Mcl-1 e inhiban su actividad.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos específicos como los dados a conocer en la reivindicación 1. Todos los otros compuestos o familia de compuestos definidos más adelante no forman parte de la presente invención. Una realización de la presente divulgación, por lo tanto, se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la proteína Mcl-1, donde dichos compuestos tienen la fórmula I,
Figure imgf000002_0001
y a sus sales terapéuticamente aceptables, donde
A1 es A2, OA2, SA2, S(O)A2, SO2A2 NH2, NHA2, N(A2)2, C(O)A2, C(O)NH2, C(O)NHA2, C(O)N(A2)2, NHC(O)A2, NA2C(O)A2, NHSO2A2, NA2SO2A2, NHC(O)OA2, NA2C(O)OA2, SO2NH2 , SO2NHA2, SO2N(A2)2 , NHC(O)NH2 , NHC(O)A2 NHC(O)N(A2)2 , NA2C(O)N(A2)2F, Cl, Br o I;
A2 es R1, R2, R3 o R4;
R es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R3a; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R4 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, NH2 , NHR5, N(R5)2 , C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5, C(O)N(R5)2 , NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHSO2R5 , NR5SO2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, SO2NH2 , SO2NHR5 , SO2N(R5)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R5)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3 , F, Cl, Br o I, elegidos independientemente;
R5 es R6, R7 o R8;
R6 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R6A; R6A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R7 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R7A; R7A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R8 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R8a; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
L1 es un enlace o es alquileno, alquenileno, alquinileno o L2; y B1 es C(O)OH o uno de sus bioisósteros o es C(O)OR1, C(O)OR2, C(O)OR3 o C(O)OR4;
L2 es C2-C6-alquileno, C4-C6-alquenileno o C4-C6-alquinileno, cada uno de los cuales tiene un resto CH2 reemplazado con O, S, S(O), SO2, NH o N(W1);
W1 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
C1 y D1 son independientemente H R9, R10 R11, R12, C(O)OR12, F, Cl, Br, I, o
uno de C1 y D1 es H, y el otro es R9, R10, R11 R12, C(O)OR12, F, Cl, Br o I;
R9 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R11 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R11 ; R11A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R12 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R13, OR13, SR13, S(O)R13, SO2R13, NH2 , NHR13, N(R13)2, C(O)R13, C(O)NH2 , C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NR13C(O)R13, NHC(O)R13, NR13C(O)R13, NHSO2R13, NR13SO2R13, NHC(O)OR13, NR13C(O)OR13, SO2NH2, SO2NHR13, SO2N(R13)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R13, NHC(O)N(R13)2, NR13C(O)N(R13)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; R13 es R14, R15 R16 o R1sa;
R14 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales no está fusionado o está fusiona 1do con R 14B ; R 14B es cicloalcano, cicloalqu 1eno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;15 1 1 15A 15A R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R16 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R16 ; R16A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R16A es alquilo, alquenilo o alquinilo; y
uno o dos o cada uno de E1 y F1 y G1 son independientemente H, CF3 , F, Cl, Br o I, y los restantes son in1d7ep 1endientemente R17, R18, R19, R20 o OR20; 17A 17A
R es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cic A Qloalq *ueno, heterocicloalcano o heterocicloalq 1ueno; j Q A j Q A R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R19 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R19 ; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R20, OR20, SR20, S(O)R20, SO2R20, NH2 , NHR20, N(R20)2, C(O)R20, C(O)NH2 , C(O)NHR20, C(O)N(R20)2, NHC(O)R20, NHC(O)R20, NR20C(O)R20, NR20C(O)R20, NHSO2R20, NR20SO2R20, NHC(O)OR20, NR20C(O)OR20, SO2NH2, SO2NHR20, SO2N(R20)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R20, NHC(O)N(R20)2, NR20C(O;)N(R220)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; R es R , R o R ;
R21 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R21A; R21A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R23 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R23 ; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
donde cada resto cíclico precedente, independientemente, no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco de espiroheteroalquilo, R30, OR30, OCH2R30, SR30, S(O)R30, SO2R30, C(O)R30, CO(O)R30, OC(O)R30, OC(O)OR30, NO, NO2, NH2, NHR30, N(R30)2, CH2R30, C(O)NH2, C(O)NHR30, C(O)N(R30)2, NHC(O)R30, NR30C(O)R30, C(O)NHOH, C(O)NHOR30, C(O)NHSO2R30, C(O)NR30SO2R30, SO2NH2 , SO2NHR30, SO2N(R30)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR30, C(N)N(R30)2 , =NO-(alquilen)-C(O)CF3, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3 , CF3 , CF2CF3 , OCF3 , OCF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente
R 30 es R 31 , R 32 R 33 o R 34
31 31A 31A
R es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R33 ; R33A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R34 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos tres o cuatro o cinco de R 3, OR35, SR35 S(O)R SO2R35, NH2 NHR3 35)2, C(O)R35, C(O)NH2, C(O)NHR35 C(O)N(R35)2, NHC(O)R35, NR35C(O)R35 NHSO2R35, NR35SO2R35, NHC(O)OR35, NR35C(O)OR35, SO2NH2, SO2NHR35, SO2N(R35)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R35 NHC(O)N(R35)2, NR35C(OÍN(R35)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; R35 es R36, R37, R38 o R39;
R36 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R38 ; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R39 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con NH2, N(R40)2, OR40 o R ,
R40 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo; donde los restos representados por R31, R32, R33 R36, R37, R38 y R40, independientemente, no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos o tres de R50, OR50, C(O)R50, C(O)OR50, SO2R50, NHC(O)R50, F, Cl, Br, I, C(O)OH, CN, NO2, NH2, CF3, (O) u OH, elegidos independientemente;
R50 es R51, R52, R53 o R54;
R es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R53 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R53 ; R53A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de F, Cl, Br, I, C(O)OH, CN, NO2, NH2, CF3 , (O), OH, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo, elegidos independientemente, y
donde los restos representados por R51 R52 y R53, independientemente no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos o tres de R55, OR55, OCH2R55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, CO(O)R55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NO2, NH2, NHR55, N(R55k CH2R55, C(O)NH2 , C(O)NHR55, C(O)N(R55)2 , NHC(O)R55, NR55C(O)R55, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55, C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, CF3, CF2CF3 , C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2 , C(N)NHR55, C(N)N(R55)2 , =NO-(alquilen)-C(O)CF3 , CNOH, CNOCH3 , OH, (O), CN, N3 , CF3 , CF2CF3 , OCF3, OCF2CF3 , F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; y
R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo;
Otra realización se refiere a compuestos que tienen fórmula I,
Figure imgf000004_0001
y a sus sales terapéuticamente aceptables, donde
A1 es A2, OA2, SA2, S(O)A2, SO2A2 NH2, NHA2, N(A2)2, C(O)A2, C(O)NH2, C(O)NHA2, C(O)N(A2)2, NHC(O)A2, NA2C(O)A2, NHSO2A2, NA2SO2A2, NHC(O)OA2, NA2C(O)OA2, SO2NH2 , SO2NHA2, SO2N(A2)2 , NHC(O)NH2 , NHC(O)A2 NHC(O)N(A2)2 , NA2C(O)N(A2)2 F, Cl, Br o I;
A2 es R1, R2, R3 o R4;
R es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R3a; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R4 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R5, OR-,5: SR -,5 S(O)R5, SO2R55, NH2 , NHR 5 N(R5)2, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR 5 C(O)N(R5)2, NR5C(O)R5, NHSO2R5, NR5SO2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, SO2NH2, SO2NHR SO2N(R5)2, NHC(O)NH2 , NHC(O)R5, NHC(O)N(R5)2 , NR5C(O)N(R5)2 , OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F. Cl, Br o I, elegidos independientemente;
R5 es R6 R7 o R'"
R6 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R6A; R6A es cicloalcano cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R7 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R7A; R7A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R8 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R8a; R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
L1 es un enlace o es alquileno, alquenileno, alquinileno o L2; y B1 es C(O)OH o uno de sus bioisósteros o es C(O)OR1, C(O)OR2, C(O)OR3 o C(O)OR4;
L2 es C2-C6-alquileno, C4-C6-alquenileno o C4-C6-alquinileno, cada uno de los cuales tiene un resto CH2 reemplazado con O, S, S(O), SO2, NH o N(W1);
W1 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
C1 y D1 son independientemente H R9, R10 R11, R12, C(O)OR12, F, Cl, Br, I, o
uno de C1 y D1 es H, y el otro es R9, R10, R11 R12, C(O)OR12, F, Cl, Br o I;
R9 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R11 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R11 ; R11A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R12 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R13, OR13, SR13, S(O)R13, SO2R13, NH2 , NHR13, N(R13)2, C(O)R13, C(O)NH2 , C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NR13C(O)R13, NHC(O)R13, NR13C(O)R13, NHSO2R13, NR13SO2R13, NHC(O)OR13, NR13C(O)OR13, SO2NH2, SO2NHR13, SO2N(R13)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R13, NHC(O)N(R13)2, NR13C(O)N(R13)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; R13 es R14, R15 R16 o R16A;
R 14 es fenilo que no está fus 14ionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R A ; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales no está fusionado o está 1fusionado con R 14B ; R 14B 1 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R16 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalqu uenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R16 ; R -,1 '66AA es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R16A es alquilo, alquenilo o alquinilo; y
uno o dos o cada uno de E1 y F1 y G1 sonjndependientemente H, CF3 , F, Cl, Br o I, y los restantes son independientemente R17, R18, R1 R20 o OR20;
R17 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R17A; R17A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R18 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R18A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R19 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R19 ; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R20, OR20, SR20, S(O)R20, SO2R20, NH2 , NHR20, N(R20)2, C(O)R20, C(O)NH2 , C(O)NHR20, C(O)N(R20)2, NHC(O)R20, NHC(O)R20, NR20C(O)R20, NR20C(O)R20, NHSO2R20, NR20SO2R20, NHC(O)OR20, NR20C(O)OR20, SO2NH2, SO2NHR20, SO2N(R20)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R20, NHC(O)N(R20)2, NR20C(O)N(R20)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; R20 es R21, R22 o R23;
R21 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R21A; R21A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R22 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R22A; R22A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R23 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R23 ; R23A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
donde cada resto cíclico precedente, independientemente, no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco de espiroheteroalquilo, R30, OR3300, SO2R 30 C(O)R30, NO, NO2, NH2 , N(R30)2, C(O) )NH22, , C(O)NHR30, NHC(O) R30, C(O)NHSO2R30, SO2NH2 , C(O)OH, OH, (O), CN, CF3, OCF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente;
R30 es R31, R32, R33 o R34;
R31 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R31A; R31A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R33 ; R33A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R34 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres o cuatro o cinco de R OR35 SR3' S(O)R35, SO2R 35 NH2, NHR3 35)2, C(O)R35, C(O)NH2, C(O)NHR35, C(O)N(R35)2, NHC(O)R35 NR35C(O)R35 NHSO2R35, NR35SO2R35, NHC(O)OR35, NR35C(O)OR35, SO2NH2, SO2NHR35 SO2N(R35)2, NHC(O)NH2 NHC(O)R35 NHC(O)N(R35)2, NR35C(OÍN(R35)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; R35 es R36, R37 R38 o R39;
R36 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R38 ; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R39 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con NH2, N(R40)2, OR40 o R40;
R40 es alq 1uilo, alq 1uenilo, alq 1uinilo, fenilo, ■ ho-ieter oo qarilo o, o cic olo ®alq 1u Qi 7lo, c "5i5c?loalq 1u ADenilo o heterocicloalq 1uilo; donde los restos representados por R , R , R R36, R , R y R , independientemente, no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos o tres de R50, OR50, C(O)R50, C(O)OR50, SO2R50, NHC(O)R50, F, Cl, Br, I, C(O)OH, CN, NO2, NH2, CF3, (O) u OH, elegidos independientemente;
R50 es R51, R52, R53 o R54;
R51 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R51A; R51A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R53 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R53 ; R53A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de F, Cl, Br, I, C(O)OH, CN, NO2, NH2, CF3 , (O), OH, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo, elegidos independientemente, y
donde los restos representados por R51, R52 y R53, independientemente, no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos o tres de CO(O)R55, C(O)OH, (O), F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; y R55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo;
Aún otra realización se refiere a compuestos que tienen fórmula (I)
Figure imgf000006_0001
y a sus sales terapéuticamente aceptables, donde
A1 es A2, OA2, SA2, S(O)A2, SO2A2 , NH2, NHA2, N(A2)2, C(O)A2, C(O)NH2, C(O)NHA2, C(O)N(A2)2, NHC(O)A2, NA2C(O)A2, NHSO2A2, NA2SO2A2, NHC(O)OA2, NA2C(O)OA2, SO2NH2 , SO2NHA2, SO2N(A2)2 , NHC(O)NH2 , NHC(O)A2 NHC(O)N(A2)2 , NA2C(O)N(A2)2 F, Cl, Br o I;
A2 es R1, R2, R3 o R4;
R 1 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R 1A ; R 1A es cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R2 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno;
R3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno;
R4 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R , OR , SR S(O)R5, SO2R5 NH2 , NHR5, N(R5)2 , C(O)R5 C(O)NH2 C(O)NHR5, C(O)N(R5)2, NR5C(O)R5, NHSO2R5, NR5SO2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, SO2NH2, SO2NHR5, SO2N(R5)2, NHC(O)NH2 , NHC(O)R5, NHC(O)N(R5)2 , NR5C(O)N(R5)2 , OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente;
R5 es R6, R7 o R8;
R6 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno;
R7 es heteroarilo;
R8 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
L1 es un enlace o es alquileno, alquenileno, alquinileno o L2; y B1 es C(O)OH o uno de sus bioisósteros o es C(O)OR1, C(O)OR2, C(O)OR3 o C(O)OR4;
L2 es C2-C6-alquileno, C4-C6-alquenileno o C4-C6-alquinileno, cada uno de los cuales tiene un resto CH2 reemplazado con O, S, S(O), SO2, NH o N(W1);
W1 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
C1 y D1 son independientemente H R9, R10 R11, R12 C(O)OR12, F, Cl, Br, I, o
uno de C1 y D1 es H, y el otro es R9, R10, R11 R12, C(O)OR12 F, Cl, Br o I;
R9 es fenilo;
R10 es heteroarilo;
R11 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
R12 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R13, OR13, SR13, S(O)R13, SO2R13, NH2 , NHR13, N(R13)2, C(O)R13, C(O)NH2 , C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NR13C(O)R13, NHC(O)R13, NR13C(O)R13, NHSO2R13, NR13SO2R13, NHC(O)OR13, NR13C(O)OR13, SO2NH2, SO2NHR13, SO2N(R13)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R13, NHC(O)N(R13)2, NR13C(O)N(R13)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; R13 es R14, R15 R16 o R16A;
R14 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano o heterocicloa 1lcano; cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R 14B ; R 14B es cicloalcano;
R15 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno o heteroareno;
R16 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno;
R16A es alquilo, alquenilo o alquinilo; y
uno o dos o cada uno de E1 y F1 y G1 son independientemente H, CF3 , F, Cl, Br o I, y los restantes son independientemente R17, R18, R19, R20 o OR20;
R17 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno;
R18 es heteroarilo;
R19 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
R20 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R20 OR20, SR20, S(O)R20, SO2R20, NH2 , NHR20, N(R20)2, C(O)R20, C(O)NH2 , C(O)NHR20, C(O)N(R20)2, NHC(O)R20, NHC(O)R20, NR20C(O)R20, NR20C(O)R20, NHSO2R2, NR20SO2R20, NHC(O)OR20, NR20C(O)OR20, SO2NH2, SO2NHR20, SO2N(R20)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R20, NHC(O)N(R20)2, NR20C(O)N(R20)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; R20 es R21, R22 o R23;
R21 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno;
R 22 es heteroarilo;
R23 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
donde cada resto cíclico precedente, independientemente, no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco de espiroheteroalquilo, R30, OR3300, SO2R 30 C(O)R30, NO, NO2, NH2 , N(R30)2, C(O)NH2 , C(O)NHR30, NHC(O)R30, C(O)NHSO2R30, SO2NH2 , C(O)OH, OH, (O), CN, CF3, OCF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente;
R30 es R31, R32, R33 o R34;
R31 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno;
R es heteroarilo;
R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno;
R34 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R35 OR35, SR35, S(O)R35, SO2R35, NH2 , NHR35, N(R35)2, C(O)R35, C(O)NH2 , C(O)NHR 35 C(O)N(R35)2, NHC(O)R35, NR35C(O)R35 NHSO2R35 NR35SO2R35, NHC(O)OR NR35C(O)OR 35 , SO2NH2, SO2NHR35, SO2N(R35)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R35 NHC(O)N(R3355)2 NR35C(OÍN(R35)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; R35 es R36, R37, R38 o R39;
R36 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno o R36A; R36A es cicloalqueno;
R37 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno;
R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno;
R39 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con NH2, N(R40)2, OR40 o R ,
R40 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo; donde los restos representados por R , R32, R33 R36, R , R38 y R40, independientemente, no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos o tres de R50, OR50, C(O)R50, C(O)OR50, SO2R50, NHC(O)R50, F, Cl, Br, I, C(O)OH, CN, NO2, NH2, CF3, (O) o OH, elegidos independientemente;
R50 es R51, R52, R53 o R54;
R51 es fenilo;
R52 es heteroarilo;
R53 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de F, cl, Br, I, C(O)OH, CN, NO2, NH2, CF3 , (O), OH, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo, elegidos independientemente, y
donde los restos representados por R51, R52 y R53, independientemente, no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos o tres de CO(O)R55, C(O)OH, (O), F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; yR55 es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo;
Aún otra realización se refiere a compuestos que tienen fórmula (I)
Figure imgf000008_0001
y a sus sales terapéuticamente aceptables, donde
A1 es A2, NHA2, N(A2k F, Cl, Br o I;
A2 es R1, R2, R3 o R4;
R es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R2 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno o heteroareno;
R3 es cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno;
R4 es alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R5, OR5, SR5, C(O)OH, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente;
R5 es R6, R7 o R8;
R6 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno;
R7 es heteroarilo;
R8 es cicloalquilo;
L1 es un enlace y B1 es C(O)OH o uno de sus bioisósteros o es C(O)OR4;
C1 y D1 son independientemente H R9, R12, C(O)OR12, F, Cl, Br, I, o
uno de C1 y D1 es H, y el otro es R , F, Cl, Br o I;
R9 es fenilo;
R12 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R13, OR13, SR13, NHR13, N(R13)2 , C(O)R13, C(O)N(R13)2, C(O)OH, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente;
R13 es R14, R15 R16 o R16A;
R14 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R14A; R14A es cicloalcano o heterocicloa 1lcano; cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R 14B ; R 14B es cicloalcano;
R15 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno o heteroareno;
R16 es cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno;
R16A es alquilo; y
uno o dos o cada uno de E1 y F1 y G1 son independientemente H, CF3 , F, Cl, Br o I, y los restantes son independientemente R17, R20 o OR20;
R es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno;
R18 es heteroarilo;
R19 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;
R20 es alquilo o alquenilo cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R20, OR20, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente;
R20 es R21;
R21 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno;
donde cada resto cíclico precedente, independientemente, no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco de espiroheteroalquilo, R30, OR30, SO2R30, C(O)R30, NO, NO2, NH2 , N(R30)2, C(O)NH2 , C(O)NHR30, NHC(O)R30, C(O)NHSO2R30, SO2NH2 , C(O)OH, OH, (O), CN, CF3, OCF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente;
R30 es R31, R32, R33 o R34;
R31 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno;
R es heteroarilo;
R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno;
R34 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R3 OR35, SR35, S(O)R35, SO2R35, NH2 , N(R35)2 , C(O)NHR35, OH, C(O)OH, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente;
R35 es R36, R37 R38 o R39;
R36 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno o R36A R36A es cicloalqueno;
R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno;
R38 es cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno;
R39 es alquilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con NH2, N(R40)2 o OR40;
R40 es alquilo o fenilo;
donde los restos representados por R31, R32, R33 R36, R37, R38 y R40, independientemente, no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos o tres de R50, OR50, C(O)R50, C(O)OR50, SO2R50, NHC(O)R50, F, Cl, Br, I, C(O)OH, CN, NO2, NH2, (O) o OH, elegidos independientemente;
R50 es R51, R52, R53 o R54;
R51 es fenilo;
R52 es heteroarilo;
R53 es heterocicloalquilo;
R54 es alquilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de OH, fenilo o un heteroarilo, elegidos independientemente;
donde los restos representados por R51 y R53, independientemente, no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos o tres de CO(O)R55, C(O)OH, (O), F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; y
R55 es alquilo.
Aún otra realización se refiere a composiciones que contienen un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
La presente invención se refiere a un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto se elige del grupo que consiste en:
ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 4-(2-(etoxicarbonil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-7-il)-3-metilbenzoico;
ácido 3-(3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(1,1'-bifenil-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(carboximetil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(etil(1-naftil)amino)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(tert-butoxicarbonil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)bencil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-((E)-2-fenilvinil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(l-naftil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-naftil)-1 H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(3-(2-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(4-(l-naftiloxi)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(4-(2-naftiloxi)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(2-naftil)etil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-1-(2-iT iorfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-etil-7-(etil(fenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(fenil(propil)amino)-1-propil-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-butil-7-(butil(fenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(1-naftiloxi)etil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(2-naftiloxi)etil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 4-(2-(2,3-diclorofenoxi)etil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-metil-3-(3-((1-metil-1H-indol-4-il)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-bromo-7-(1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-bromo-7-(2-((E)-2-ciclohexilvinil)-4-metilpiridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-bromo-4-(2-((4-bromo-1-naftil)oxi)etil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-bromo-7-(2-metilfenil)-4-(2-(1-naftiloxi)etil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(1-naftiloxi)etil)-3-vinil-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-lH-indol-2-carboxílico; ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-((1E)-1-etilbut-1-enil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-((Z)-2-carboxi-1-pentilvinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
7-(2-metilfenil)-1-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(l-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(1,2-dimetilprop-1-enil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-morfolin-4-iletil)-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-bromo-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(3-(2,3-diclorofenoxi)propil)-7-(1,2-dimetilprop-1-enil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 6-metil-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-metil-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-metil-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-clorofenil)-3-(3-(etil(1-naftil)amino)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-l(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(8-metil-3,4-dihidroquinolin-l(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(2-metilfenil)-lH-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(3-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 4-metoxi-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-fluoro-3-(2-isopropilfenil)-1-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-fluoro-3-(2-metilfenil)-1-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indol;
1- (4-metoxibencil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indol;
ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetiMH-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2- carboxílico;
ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; y
ácido 7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-1H-indol-2-carboxílico.
Aún otra realización de la presente divulgación se refiere a una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para utilizar en el tratamiento de mamíferos que tienen una enfermedad caracterizada por la sobreexpresión o desregulación de la proteína Mcl-1 que consiste en administrarle una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de fórmula I,
Figure imgf000011_0001
y de sus sales terapéuticamente aceptables, donde
A1 es A2, OA2, SA2, S(O)A2, SO2A2 NH2, NHA' 2 N(A2)2, C(O)A2, C(O)NH2, C(O)NHA2, C(O)N(A2)2, NHC(O)A 22, „ NA .2 wC(O ^)A 22, NHSO2 *A 22 NA2SO2A2 NHC(O)OA2, NA2C(O)OA2, SO2NH2 , SO2NHA2, SO2N(A2)2 , NHC(O)NH2, NHC(O)A2 NHC(O)N(A 22)2, 2 NA2C(O)N(A2)2;
A2 es R1 R2, R3 o R4 1A 1AR1 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R 2 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R 2A ; R 2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R3a; R3A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R4 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R5, OR5, SR5, S(O)R5, SO2R5, NH2 , NHR5 N(R5)2, C(O)R5, C(O)NH2, C(O)NHR5 C(O)N(R5)2, NHC(O)R5, NR5C(O)R5, NHSO2R5, NR5SO2R5, NHC(O)OR5, NR5C(O)OR5, SO2NH2, SO2NHR5 SO2N(R5)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R5, NHC(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R5)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3 , OCF3, CF2CF3 , F, Cl, Br o I, elegidos independientemente;
R5 es R6, R7 o R8;
R6 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R6A; R6A es cicloalcano cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R7 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R7A; R7A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R8 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R' R8A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
L 1 es un enlace o es alquileno, alquenileno, alquinileno o L2; y B1 es C(O)OH o uno de sus bioisósteros o es C(O)OR1, C(O)OR2, C(O)OR3 o C(O)OR4;
L2 es C2-C6-alquileno, C4-C6-alquenileno o C4-C6-alquinileno, cada uno de los cuales tiene un resto CH2 reemplazado con O, S, S(O), SO2, NH o N(W1);
W1 es alquilo, alquenilo o alquinilo;
C1 y D1 son independientemente H R9, R R11 o R ; o
uno de C1 y D1 es H, y el otro es R9, R10, R11 o R12;
R9 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R9A; R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R10 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R10A; R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R11 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R11 ; R11A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R12 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R13, OR13, SR13, S(O)R13, SO2R13, NH2 , NHR13, N(R13)2, C(O)R13, C(O)NH2 , C(O)NHR13, C(O)N(R13)2, NHC(O)R13, NR13C(O)R13, NHC(O)R13, NR13C(O)R13, NHSO2R13, NR13SO2R13, NHC(O)OR13, NR13C(O)OR13, SO2NH2, SO2NHR13, SO2N(R13)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R13, NHC(O)N(R13)2, NR13C(O)N(R13)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; R13 es R14, R15 o R16;
R 14 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R 14A ; R14A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R15 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R15A; R15A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R16 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno hete --r-o--a--r-e--n-o- ~ o ° R 16' ; ° R 16A ~ e~s cicl —oa 1l-c-a--n--o-, ciclo —al 1q--u--e--n-o-, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
uno o dos o cada uno de E1 y F1 y G1 son independientemente H, F, Cl, Br o I, y los restantes son independientemente R17, R18, R19 o R20;
R17 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R17A; R17A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R18 es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R18A; R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R19 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R19 ; R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R20 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco de R21, OR20, SR20, S(O)R20, SO2R20, NH2 , NHR20, N(R20)2, C(O)R20, C(O)NH2 , C(O)NHR20, C(O)N(R20)2, NHC(O)R20, NHC(O)R20, NR20C(O)R20, NR20C(O)R20, NHSO2R20, NR20SO2R20, NHC(O)OR20, NR20C(O)OR20, SO2NH2, SO2NHR20, SO2N(R20)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R20, NHC(O)N(R20)2, NR20C(O)N(R20)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente; R20 es R21, R22 o R23;
R21 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R21A; R21A es cicloalcano, ci2c2loalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalq 22A 22Aeteroarilo que no está fu 1ueno;
R es h sionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R23 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno
Figure imgf000013_0001
es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
donde cada resto cíclico precedente, independientemente, no está sustituido o está sustituido con uno o dos o tres o cuatro o cinco de espiroheteroalquilo, R30, OR30, OCH2R30, SR30, S(O)R30, SO2R30, C(O)R30, CO(O)R30, OC(O)R30, OC(O)OR30, NO2 , NH2 , NHR30, N(R30)2 , CH2R30, C(O)NH2 , C(O)NHR30, C(O)N(R30)2, NHC(O)R30, NR30C(O)R30, C(O)NHOH, C(O)NHOR30, C(O)NHSO2R30, C(O)NR30SO2R30, SO2NH2, SO2NHR30, SO2N(R30)2, CF3, CF2CF3 , C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2 , C(N)NHR30, C(N)N(R30)2 , =NO-(alquilen)-C(O)CF3 , CNOH, CNOCH3, OH, (O), N3 , CF3 , CF2CF3, OCF3 , OCF2CF3 , F, Cl, Br o I, elegidos independientemente;
R3310 es R31, R32, R33 o R34; 31A 31A
R es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R33 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R33 ; R33A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R34 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres, cuat inco de R35 OR35, SR35, S(O)R35, SO2R35, NH2 , NHR35, N(R35)2, C(O)R35, C(O)NH2 , C(O)NHR -,3r5o o c
C(O)N(R35)2, NHC(O)R35 NR35C(O)R35, NHSO2R 335 NR35SO2R35, NHC(O)OR35, NR35C(O)O -)35R , SO2NH2 , SO2NHR 35 SO2N(R35)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R35NHC(O)N(R35)2, NR35C(OÍN(R35)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I, elegidos independientemente;
R35 es R36, R37, R38 o R39;
R36 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R36A; R36A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R38 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R38 ; R38A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R39 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con R40;
R40 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquilo;
donde los restos representados por R31, R32, R33 R36, R37, R38 y R40, independientemente, no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos o tres de R50, F, Cl, Br, I, C(O)OH, NO2 , NH2, CF3 , (O) o OH, elegidos independientemente
R50 es R51, R52 °R 5533 o- ° R 5544-R51 es fenilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R51A; R51A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R es heteroarilo que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R ; R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R53 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno o R53 ; R53A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y
R54 es alquilo, alquenilo o alquinilo,
con o sin administración de uno o más de un agente terapéutico adicional y con o sin administración también de radioterapia.
Aún otra realización comprende cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula I para usar en el tratamiento de mamíferos que tienen una enfermedad caracterizada por la sobreexpresión o la desregulación de la proteína Mcl-1 que consiste en administrarles cantidades terapéuticamente eficaces de dicho compuesto de fórmula I y uno o más de un agente terapéutico adicional, con o sin administración además de radioterapia.
Descripción detallada de la invención
Los restos variables de los compuestos de este documento son representados por identificadores (letras mayúsculas con superíndices numéricos y/o alfabéticos) y pueden estar incorporados específicamente.
Se debe entender que las valencias apropiadas se mantienen para todas las combinaciones de este documento, que los restos monovalentes que tienen más de un átomo están unidos a través de sus extremos izquierdos y que los restos divalentes se dibujan de izquierda a derecha.
También se quiere dar a entender que una realización específica de un resto variable puede ser la misma o diferente a otra realización específica que tenga el mismo identificador.
El término "alquenilo", según se usa en este documento, significa restos hidrocarburo monovalentes, de cadena lineal o ramificada, que tienen uno o más de un doble enlace carbono-carbono, como C2-alquenilo, C3-alquenilo, C4-alquenilo, C5-alquenilo, C6-alquenilo y similares.
El término "alquenileno", según se usa en este documento, significa restos hidrocarburo divalentes, de cadena lineal o ramificada, que tienen uno o más de un doble enlace carbono-carbono, como C2-alquenileno, C3-alquenileno, C4-alquenileno, C5-alquenileno, C6-alquenileno y similares.
El término "alquilo", según se usa en este documento, significa restos hidrocarburo monovalentes, saturados, de cadena lineal o ramificada, como Cralquilo, C2-alquilo, C3-alquilo, C4-alquilo, C5-alquilo, C6-alquilo y similares.
El término "alquileno", según se usa en este documento, significa restos hidrocarburo divalentes, saturados, de cadena lineal o ramificada, como Cralquileno, C2-alquileno, C3-alquileno, C4-alquileno, C5-alquileno, C6-alquileno y similares.
El término "alquinilo", según se usa en este documento, significa restos hidrocarburo monovalentes, de cadena lineal o ramificada, que tienen uno o más de un triple enlace carbono-carbono, como C2-alquinilo, C3-alquinilo, C4-alquinilo, C5-alquinilo, C6-alquinilo y similares.
El término "alquinileno", según se usa en este documento, significa restos hidrocarburo divalentes, de cadena lineal o ramificada, que tienen uno o más de un triple enlace carbono-carbono, como C2-alquinileno, C3-alquinileno, C4-alquinileno, C5-alquinileno, C6-alquinileno y similares.
La expresión "bioisóstero de C(O)OH", según se usa en este documento, significa un resto con una propiedad física o química sustancialmente similar que le imparte propiedades biológicas similares al compuesto de fórmula (I). Los ejemplos de bioisósteros de C(O)OH incluyen radicales monovalentes derivados de la eliminación de un átomo de hidrógeno de una molécula como isotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido, isotiazolidin-3-ona 1,1 -dióxido, 1,2,4-oxadiazol-5(2H)-ona, 1,2,5-tiadiazolidin-3-ona 1,1-dióxido, 1,2,5-tiadiazol-3-ol, 1,2,4-oxadiazolidina-3,5-diona, 2H-tetrazol y similares.
El término "cicloalcano", según se usa en este documento, significa restos hidrocarburo saturados, cíclicos o bicíclicos, como C4-cicloalcano, C5-cicloalcano, C6-cicloalcano, C7-cicloalcano, C8-cicloalcano, Cg-cicloalcano, C10-cicloalcano, Cn-cicloalcano, C12-cicloalcano y similares.
El término "cicloalquilo", según se usa en este documento, significa restos hidrocarburo monovalentes, saturados, cíclicos y bicíclicos, como C3-cicloalquilo C4-cicloalquilo, C5-cicloalquilo, C6-cicloalquilo, C7-cicloalquilo, C8-cicloalquilo, Cg-cicloalquilo, C10-cicloalquilo, Cn-cicloalquilo, C12-cicloalquilo y similares.
El término "cicloalqueno", según se usa en este documento, significa restos hidrocarburo cíclicos y bicíclicos que tienen uno o más de un doble enlace carbono-carbono, como C5-cicloalqueno, C6-cicloalqueno, C7-cicloalqueno, C8-cicloalqueno, Cg-cicloalqueno, C10-cicloalqueno, Cn-cicloalqueno, C12-cicloalqueno y similares.
El término "cicloalquenilo", según se usa en este documento, significa restos hidrocarburo monovalentes cíclicos, que tienen uno o más de un doble enlace carbono-carbono, como C4-cicloalquenilo, C5-cicloalquenilo, C6-cicloalquenilo, C7-cicloalquenilo, C8-cicloalquenilo, Cg-cicloalquenilo, C10-cicloalquenilo, C11-cicloalquenilo, C12-cicloalquenilo y similares.
El término "heteroareno", según se usa en este documento, significa furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, 1,3,4-tiadiazol, tiofeno, triazina y 1,2,3-triazol.
El término "heteroarilo", según se usa en este documento, significa furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiofenilo, triazinilo y 1,2,3-triazolilo.
El término "heterocicloalcano", según se usa en este documento, significa un cicloalcano que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH, elegidos independientemente, y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N y también significa cicloalcano que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH, elegidos independientemente, y uno o dos restos CH reemplazados con N.
El término "heterocicloalqueno", según se usa en este documento, significa un cicloalqueno que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH, elegidos independientemente, y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N y también significa cicloalqueno que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH, elegidos independientemente, y uno o dos restos CH reemplazados con N.
El término "heterocicloalquilo", según se usa en este documento, significa un cicloalquilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH, elegidos independientemente, y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N y también significa cicloalquilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH, elegidos independientemente, y uno o dos restos CH reemplazados con N.
El término "heterocicloalquenilo", según se usa en este documento, significa un cicloalquenilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH, elegidos independientemente, y uno o dos restos CH sin reemplazar o reemplazados con N y también significa cicloalquenilo que tiene uno o dos o tres restos CH2 sin reemplazar o reemplazados con O, S, S(O), SO2 o NH, elegidos independientemente, y uno o dos restos CH reemplazados con N.
El término "espiroalquilo", según se usa en este documento, significa restos hidrocarburo divalentes, saturados, que tienen ambos extremos unidos al mismo átomo de carbono, como C2-espiroalquilo, C3-espiroalquilo, C4-espiroalquilo, C5-espiroalquilo y similares.
La expresión "resto cíclico", según se usa en este documento, significa benceno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalqueno, cicloalquenilo, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo, fenilo y espiroalquilo.
Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono sustituidos asimétricamente en la configuración R o S, donde los términos "R" y "S" son los definidos en Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente con iguales cantidades de las configuraciones R y S son racémicos en esos átomos de carbono. A los átomos que tienen un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración en exceso, preferentemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, más preferentemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aún más preferentemente un exceso mayor de aproximadamente 99%. En consecuencia, esta invención pretende abarcar las mezclas racémicas, los diastereoisómeros relativos y absolutos, y sus compuestos.
Los compuestos de esta invención también pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrógeno en la configuración Z o E, donde el término "Z" representa que los dos sustituyentes más grandes están del mismo lado de un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "E" representa que los dos sustituyentes más grandes están en lados opuestos de un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los compuestos de esta invención también pueden existir como mezclas de isómeros "Z" y "E".
Los compuestos de esta invención que contienen restos NH, C(O)H, C(O)OH, C(O)NH2 , OH o SH pueden tener unidos a ellos restos que forman profármacos. Los restos que forman profármacos se eliminan mediante procesos metabólicos y liberan los compuestos que tienen el NH, C(O)H, C(O)OH, C(O)NH2 , OH o SH liberado, in vivo. Los profármacos son útiles para ajustar las propiedades farmacocinéticas de los compuestos como solubilidad y/o hidrofobicidad, absorción en el tubo gastrointestinal, biodisponibilidad, penetración tisular y velocidad de aclaramiento.
Los metabolitos de los compuestos de fórmula I, producidos mediante procesos metabólicos in vitro o in vivo, también pueden ser útiles para tratar enfermedades causadas o exacerbadas por la sobreexpresión a la desregulación de la proteína Mcl-1.
Ciertos compuestos precursores de los compuestos de fórmula I se pueden metabolizar in vitro o in vivo para formar compuestos de fórmula I y por lo tanto también pueden ser útiles para tratar enfermedades causadas o exacerbadas por la sobreexpresión o desregulación de la proteína Mcl-1.
Los compuestos de fórmula I pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición de base o zwitteriones. Las sales de los compuestos de fórmula I se preparan durante su aislamiento o luego de su purificación. Las sales de adición de ácido, son las derivadas de la reacción de un compuesto de fórmula I con ácido. En consecuencia, se contempla que las sales que incluyen las sales de acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, lactobionato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacetato, trifluoroacetato, paratoluenosulfonato y undecanoato de los compuestos de fórmula I están comprendidas por esta invención. Las sales de adición de base de los compuestos, son las derivadas de la reacción de los compuestos de fórmula I con el bicarbonato, carbonato, hidróxido o fosfato de cationes como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar, por ejemplo, por vías bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa, subcutánea), rectal, tópica, transdérmica y vaginal.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula I dependen del receptor del tratamiento, de la enfermedad tratada y su gravedad, de la composición que lo contiene, del tiempo de administración, de la vía de administración, la duración del tratamiento, la potencia, la velocidad de aclaramiento y de si el fármaco es, o no, coadministrado. La cantidad de un compuesto de fórmula I utilizada para preparar una composición que se va a administrar diariamente a un paciente en una dosis única o en dosis fraccionadas es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de una sola dosis contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de éstas.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales encapsulantes y aditivos como aceleradores de la absorción, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de recubrimiento, colorantes, diluyentes, desintegrantes, emulsionantes, cargas, rellenos, saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propelentes, agentes de liberación, esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, humectantes y sus mezclas.
Los compuestos de fórmula I se pueden radiomarcar con un radioisótopo como carbono (es decir 13C), hidrógeno (es decir 3H), nitrógeno (es decir 15N), fósforo (es decir 32P), azufre (es decir 35S), yodo (es decir 125I) y similares. Los radioisótopos se pueden incorporar en los compuestos de fórmula I haciendo reaccionar los mismos y un agente derivatizante radioactivo o incorporando un producto intermedio radiomarcado en sus síntesis. Los compuestos radiomarcados de fórmula I son útiles tanto para aplicaciones de pronóstico como de diagnóstico y para imagenología in vivo e in vitro.
Los compuestos de fórmula I se pueden incorporar en dispositivos como, pero no exclusivamente, injertos arteriovenosos, endoprótesis biliares, injertos de derivación, catéteres, derivaciones del sistema nervioso central, endoprótesis coronarias, globos de administración de fármacos, endoprótesis periféricas y endoprótesis ureterales, cada uno de los cuales se puede usar en áreas tales como, pero sin limitarse a, la vasculatura, para la introducción de un compuesto de fórmula I en tejidos u órganos seleccionados del cuerpo. Una medida de la efectividad de los compuestos de fórmula I es la reducción o eliminación de los trombos asociados a dispositivos y de las complicaciones asociadas a ellos.
Los compuestos de fórmula I se pueden usar como radiosensibilizadores que aumentan la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen, pero no exclusivamente, radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente sellada o no sellada.
Los excipientes para la preparación de composiciones que contienen un compuesto de fórmula I para ser administradas por vía oral incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen de trigo, glucosa, glicerol, aceite de cacahuate, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de maní, sales de fosfato de potasio, almidón de patata, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, carboximetilcelulosa sódica, sales de fosfato de sodio, laurilsulfato de sodio, sorbitol sódico, aceite de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, surfactantes, talco, tragacanto, tetrahidrofurfurol, triglicéridos, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de composiciones que contienen un compuesto de fórmula I para ser administradas por vía oftálmica u oral incluyen, por ejemplo, 1,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, aceite de germen de trigo, aceite de cacahuate, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de composiciones que contienen un compuesto de fórmula I para ser administradas por vía osmótica incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de composiciones que contienen un compuesto de fórmula I para ser administradas por vía parenteral incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen de trigo, aceite de cacahuate, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de maní, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, solución de cloruro de sodio isotónica o U.S.P., agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de composiciones que contienen un compuesto de fórmula I para ser administradas por vía rectal o vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, cera y sus mezclas.
Ensayo
Se preparó (Fam)-NoxaCF (6-FAM)-GELEVEFATQLRRFGDKLNF-amida) (SEC. ID N°: 1) en un sintetizador automático 433A (Applied Biosystems, Foster City, CA) utilizando ciclos de desprotección/acoplamiento estándar Fastmoc™ con resina Rink amida MBHA 0.25 mmol (SynPep, Dublín, CA). Cartuchos que contenían Na-Fmocaminoácidos (1 mmol) con protección de la cadena lateral (Arg: 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo; Asp y Glu: éter tert-butílico; Asn, Cys, Gln e His: tritilo; Lys y Trp: tert-butiloxicarbonilo; Ser, Thr y Tyr: éster tert-butílico, se activaron con hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1 mmol) y diisopropiletilamina (2 mmol) en N-metilpirrolidona (NMP). El aminoácido activado se acopló durante 30 minutos luego de la eliminación del grupo N-terminal Fmoc con 20% de piperidina en NMP. El marcado se llevó a cabo suspendiendo la resina peptídica de cadena lateral protegida desprotegida en el extremo N-terminal y unida a resina (0.04 mmol) y 6-carboxifluoresceína-éster de NHS (57 mg) en dimetilformamida anhidra (2 mL) que contenía 0.02 mL de diisopropiletilamina (DIEA) y agitando a temperatura ambiente toda la noche. La resina se drenó, se lavó 3 veces con diclorometano/metanol 1:1 y se secó. La resina marcada se escindió y desprotegió mezclando con TFA:agua:tioanisol:fenol:3,6-dioxa-1,8-octanoditiol:triisopropilsilano, 80:5:5:5:2.5:2.5 durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego de la evaporación a presión reducida, el péptido crudo se recuperó por precipitación con éter. El producto se purificó en una HPLC preparativa corriendo un software de análisis Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) en una columna de compresión radial de 25 mm * 200 mm que contenía un empaque Delta-Pak ® C18 (Waters, Inc., Taunton, MA) con una velocidad de flujo de 20 mL/min. Los péptidos se eluyeron con un gradiente lineal de 0.1% de TFA/agua y acetonitrilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron. La pureza de los productos finales se confirmó mediante HPLC analítica de fase reversa en un sistema Hewlett-Packard serie 1050 con arreglo de diodos y detección de fluorescencia (Agilent Technologies, Palo Alto, CA) eluyendo con un gradiente lineal de 0.1% de ácido trifluoroacético/agua y acetonitrilo en una columna de 4.6 * 250 mm YMC ODS-AQ, 5 |jm, 120 A (Waters Inc.) para dar el producto (45.6 mg) como un polvo amarillo luego de la liofilización. La identidad del producto se confirmó mediante espectrometría de masas de ionización por desorción con láser asistida por matriz (m A l DI-MS) en un equipo Voyager DE-PRO (Applied Biosystems), m/z 1470.00 y 1448.01 (M+H)+.
Se usó un ensayo por polarización de fluorescencia para determinar la CI50 de compuestos representativos de fórmula I contra proteína Mcl-1 recombinante. Los compuestos se diluyeron en serie en DMSO partiendo de 10 jM y se transfirieron (5 jL ) a una placa de 96 pocillos. Después, se agregaron a cada pocillo 120 jL de una mezcla que contenía péptido BH3 Noxa fluorescente 10 nM y proteína Mcl-1 80 nM. Para cada ensayo, se incluyeron controles de péptido libre (sólo péptido fluorescente) y controles de péptido unido (péptido fluorescente en presencia de Mcl-1) en cada placa del ensayo. La placa se mezcló en un agitador durante 1 minuto y se incubó a temperatura ambiente durante otros 15 minutos. La polarización (en mP) se midió a temperatura ambiente con longitud de onda de excitación a 485 nm y longitud de onda de emisión a 530 nm empleando un equipo Analyst (LJL, Molecular Dynamic, Sunnyvale, CA). El porcentaje de inhibición se calculó mediante % de inhibición = 100 * (1-(mP-mPf)/ (mPb-mPf)) en la que mPf es el control de péptido libre y mPb es el control de péptido unido. Basándose en el porcentaje de inhibición, se obtuvo la CI50 (concentración del inhibidor a la cual es desplazado el 50% del péptido unido), ajustando los datos de inhibición con un software Prism 3.0 (Graphpad Software Inc, San Diego, CA). Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
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Esos datos demuestran la utilidad de compuestos representativos de fórmula I como inhibidores de la actividad de la proteína Mcl-1.
Esos datos demuestran la utilidad de compuestos representativos de fórmula I como inhibidores de la actividad de la proteína Mcl-1.
En consecuencia, se espera que los compuestos de fórmula I tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresa Mcl-1 antiapoptótica y también utilidad en el tratamiento de enfermedades en las cuales se expresan miembros de la familia de proteínas antiapoptóticas con una homología estructural cercana a Mcl-1 como por ejemplo, la proteína BcI-Xl, la proteína Bcl-2 y la proteína Bcl-w.
La sobreexpresión de Mcl-1 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clínico, el avance de la enfermedad, el pronóstico general o una combinación de los mismos en varios tipos de tumores hematológicos y sólidos, tumores como neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia de linfocitos T aguda, carcinoma basocelular, carcinoma del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama (incluido cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos), carcinoma broncogénico, cáncer de cuello de útero, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistoadenocarcinoma, linfoma difuso de linfocitos B grandes, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cáncer de endometrio, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, linfoma folicular, carcinoma gástrico, cáncer testicular de células germinales, enfermedad trofoblástica gestacional, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de las cadenas pesadas, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata no sensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón (incluidos cáncer pulmonar microcítico y no microcítico), linfagioendoteliosarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (linfoma, incluidos linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y no hodgkiniano), tumores malignos y trastornos hiperproliferativos de vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, piel y útero, neoplasias linfoides originadas en linfocitos T o linfocitos B, leucemia, linfoma, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, cáncer pulmonar no microcítico, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer pancreático, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma periférico de linfocitos T, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata (incluido el cáncer de próstata no sensible a hormonas (refractario)), cáncer rectal, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de la glándula sebácea, seminoma, cáncer de piel, carcinoma pulmonar microcítico, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer pulmonar microcítico, cáncer de estómago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma de glándulas sudoríparas, cáncer testicular (incluido el cáncer testicular de células germinales), cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores testiculares, cáncer de útero, tumor de Wilms y similares.
También se espera que los compuestos de fórmula I, inhiban el crecimiento de células derivadas de un cáncer o neoplasia pediátrica incluidos rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielógena aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma anaplásico pediátrico de células grandes, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor teratoideo/rabdoideo pediátrico atípico del sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitt pediátrico, tumores pediátricos de la familia de tumores de Ewing tales como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilms anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilms pediátrico con histología favorable, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis pediátrica derivada de neuroblastoma, neoplasias pediátricas pre-B (como leucemia), osteosarcoma pediátrico, tumor de riñón rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico y neoplasias pediátricas de linfocitos T como linfoma y cáncer de piel, y similares.
La participación de Mcl-1 en leucemia linfoblástica aguda se informa en Blood 1998, 91, 991-1000.
La participación de Mcl-1 en leucemia mielógena aguda también se informa en Blood 1998, 91, 991-1000.
La participación de Mcl-1 en el cáncer de cuello de útero se informa en Cancer Letters (Shannon, Irlanda) 2002, 180, 63-68.
La participación de Mcl-1 en leucemia linfocítica crónica se informa en Journal of the National Cancer Institute 2004, 96, 673-682 y en Immunology 2005, 114, 441-449.
La participación de Mcl-1 en el cáncer colorrectal se informa en Annals of oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO 2001, 12, 779-785.
La participación de Mcl-1 en el carcinoma gástrico se informa en Gastric Cancer 2004, 7, 78-84.
La participación de Mcl-1 en la enfermedad trofoblástica gestacional se informa en Cancer 2005, 103, 268-276.
La participación de Mcl-1 en el glioblastoma se informa en Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1999, 67, 763-768.
La participación de Mcl-1 en el cáncer de cabeza y cuello se informa en Archives of Otolaryngology-Head and Neck Surgery 1999, 125, 417-422.
La participación de Mcl-1 en el cáncer pulmonar se informa en Pathology Oncology Research: POR 1999, 5, 179­ 186.
La participación de Mcl-1 en el mesotelioma se informa en Clinical Cancer Research 1999, 5, 3508-3515.
La participación de Mcl-1 en el mieloma múltiple se informa en European Journal of Immunology 2004, 34, 3156­ 3164.
La participación de Mcl-1 en linterna no hodgkiniano se informa en British Journal of Haematology 2002, 116, 158­ 161.
La participación de Mcl-1 en oligodendroglioma se informa en Cancer (Nueva York) 1999, 86, 1832-1839.
La participación de Mcl-1 en el cáncer de ovario se informa en Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 2000, 18, 3775-3781.
La participación de Mcl-1 en el cáncer pancreático se informa en Oncology 2002, 62, 354-362.
La participación de Mcl-1 en el linfoma periférico de linfocitos T se informa en Journal of Pathology 2003, 200, 240­ 248.
Se espera que los compuestos de fórmula I sean útiles cuando se emplean como agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, inhibidores de las aurora cinasas, inhibidores de la familia de proteínas Bcl-2 (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w, Bfl-1), inhibidores de la cinasa Bcr-Abl, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, inhibidores del receptor homólogo del oncogén de la leucemia viral (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, productos inmunológicos, antibióticos intercalantes, inhibidores de las cinasas, inhibidores de la proteína diana de la rapamicina en mamíferos, inhibidores de las cinasas activadas por mitógenos reguladas por señales extracelulares, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antineoplásicos de platino, inhibidores de la cinasa tipo polo, inhibidores del proteasoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de los receptores tirosina cinasa, retinoides/deltoides, alcaloides vegetales, inhibidores de la topoisomerasa y similares.
Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfán, carbocuona, carmustina (BCNU), clorambucilo, Cloretazina™ (VNP 40101M), ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfán, trofosfamida y similares.
Los inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores del receptor tirosina cinasa específico de células endoteliales (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores del receptor del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 2 (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteasa de matriz-2 (MMP-2), inhibidores de la metaloproteasa de matriz-9 (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores del receptor tirosina cinasa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los inhibidores de las aurora cinasas incluyen AZD-1152, MLN-8054, VX-680 y similares.
Los inhibidores de los miembros de la familia de proteínas Bcl incluyen AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleótido antisentido dirigido a Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil) bencenosulfonamida (AbT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de la Bcr-Abl cinasa incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de la COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS-347070, CELEBREX™ (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4-dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFr, vacuna anti-EGF, EMD-7200, ERBITUX®(cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib o OSI-774), TP-38, proteína de fusión EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
[0079]Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), Herceptin® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna anti-HER2), APC-8024 (vacuna anti-HER2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos biespecíficos trifuncionales AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de la histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®, NCS-683664, PU24FCl, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090, VER49009 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus y similares.
Los antiinflamatorios no esteroideos incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (ketoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), crema de ibuprofeno, ALEVE® y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenac), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindac), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolac), TORAd Ol® (ketorolac), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868596 y similares.
Los antineoplásicos de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino), eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino y similares.
Los inhibidores de la cinasa tipo polo incluyen BI-2536 y similares.
Los análogos de la trombospondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™, axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, Macugen (pegaptanib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib o SU-11248), VEGF trap, vatalanib, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474) y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinósido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR, enocitabina, etenilcitidina, fludarabina, hidroxiurea, 5-fluorouracilo (5-FU) solo o en combinación con leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalán), mercaptopurina, ribósido de 6-mercaptopurina, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos intercalantes como aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorrubicina), elsamitrucina, epirrubicina, glarrubicina, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalamero, estreptozocina, VALSTAR® (valrrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de la topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarina, belotecán, BN-80915, CAMPTOSAR® (clorhidrato de irinotecán), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxane), diflomotecán, edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirrubicina), etopósido, exatecán, 10-hidroxicamptotecina, gimatecán, lurtotecán, mitoxantrona, oratecina, pirarbucina, pixantrona, rubitecán, sobuzoxana, SN-38, taflupósido, topotecán y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos para CD40, chTNT-1/B, denosumab, ERBITUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos para IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzumab y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL®, (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), fadrozol, FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA®, (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® o RENAGEL® (doxercalciferol), lasofoxifeno acetato de leuprolida, MEGACE® (megestrol), MIFEPREX® (mifepristona), NiLANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), PLENAXIS™ (abarelix), prednisona, Pr Op ECIA® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHr H), vantas, VETORYL®, (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089 o CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (alitretinoína), ATRAGEN® (tretinoina liposómica), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los alcaloides vegetales incluyen, pero no exclusivamente, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina y similares.
Los inhibidores del proteosoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Los ejemplos de productos inmunológicos incluyen interferones y otros agentes potenciadores de la inmunidad. Los interferones comprenden: interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a, ACTIMMUNE® (interferón gamma-1b) o interferón gamma-nl, sus combinaciones y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE®, BAM-002, BERo Mu N® (tasonermin), BEXXAR® (tositumomab), CamPath® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico), dacarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinano, interferón alfa leucocitario, imiquimod, MDX-010, vacuna contra el melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OvaRex® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE®, sargaramostim, sizofilán, teceleucina, TheraCys®, ubenimex, VIRULIZIN®, Z-100, WF-10 PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-tiuxetano de ibritumomab) y similares.
Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o de las respuestas biológicas, tales como la supervivencia, la multiplicación o la diferenciación de las células de los tejidos para dirigirlos a tener actividad antitumoral e incluyen krestin, lentinán, sizofirán, picibanilo, PF-3512676 (CpG-8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o arabinósido C), arabinósido de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (raltitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) y similares.
Los análogos de purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAx Ot ERE® (docetaxel), (PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881, vinflunina, ZK-EPO y similares.
Los compuestos de la presente invención también están destinados a ser utilizados como radiosensibilizadores que aumentan la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen, pero no exclusivamente, radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y radioterapia de fuente sellada o no sellada.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula I se pueden combinar con otros agentes antineoplásicos como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de la farnesil transferasa), ADVEXIN®, ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, un ARN sintético), APTOSYN™ (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabin, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062, BEC2 (mitumomab), cacquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), canvaxina (vacuna), CeaVac™ (vacuna contra el cáncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (diclorhidrato de histamina), CERVARIX™ (vacuna contra el virus del papiloma humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorrubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®), P: prednisona), CyPat™, combrestatina A4P, DAB(389)EGF o TransMID-107R™ (toxinas diftéricas), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (loción liposómica T4N5), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecan), enzastaurina, EPO906, GARDASIL® (vacuna recombinante tetravalente del virus del papiloma humano (tipos 6, 11, 16, 18)), gastrimmune, genasense, GMK (vacuna conjugada de gangliósidos), GVAX® (vacuna contra el cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), exotoxina de pseudomonas-IL-13, interferón-a, interferón-Y, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXlN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (una enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (tratamiento de vacuna contra el melanoma), OncoVax® (vacuna de IL-2), ORATHECIN™ (rubitecan), OSIDEM® (fármaco celular basado en anticuerpos), Ovarex® MAb (anticuerpo monoclonal múrido), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona de ginseng que contienen 20(S)protopanaxadiol (aPPD) y 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna experimental contra el cáncer), pegaspargasa, PEG Interferón A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), Taxoprexin® (DHA-paclitaxel), Te Lc YTA™ (TLK286), temilifeno, TEm OdAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), thymitaq (diclorhidrato de 2-amino-3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFerade™ (adenovector: portador de ADN que contiene el gen para el factor de necrosis tumoral-a), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentán), tretinoína (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsénico), VIRULIZIN®, ukrain (derivado de alcaloides de la planta de celidonia mayor), vitaxina (anticuerpo antialfavbeta3), XCYTRIN® (gadolinio motexafina), XINLAY™ (atrasentan), XYOt Ax ™ (paclitaxel poliglumex), YONDELiS ™ (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), zometa (ácido zolendrónico), zorrubicina y similares.
También se espera que los compuestos de fórmula I, inhiban el crecimiento de células derivadas de un cáncer o neoplasia pediátrica incluidos rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielógena aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma anaplásico pediátrico de células grandes, meduloblastoma anaplásico pediátrico, tumor teratoideo/rabdoideo pediátrico atípico del sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitt pediátrico, tumores pediátricos de la familia de tumores de Ewing tales como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilms anaplásico difuso pediátrico, tumor de Wilms pediátrico con histología favorable, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis pediátrica derivada de neuroblastoma, neoplasias pediátricas pre-B (como leucemia), osteosarcoma pediátrico, tumor de riñón rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico y neoplasias pediátricas de linfocitos T como linfoma y cáncer de piel, y similares (solicitud de Estados Unidos de propiedad común N° de serie 10/988,338), Cancer Res., 2000, 60, 6101-10); y trastornos autoinmunitarios incluidas, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, síndrome autoinmunitario linfoproliferativo, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, trombocitopenia y similares (Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3:378-384; Br. J. Haematol. setiembre 2000; 110(3): 584-90; Blood 15 de febrero de 2000; 95(4):1283-92; y New England Journal of Medicine setiembre de 2004; 351(14): 1409-1418).
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante procesos químicos sintéticos, ejemplos de los cuales se muestran más adelante. Se debe entender que el orden de los pasos en los procesos se puede variar, que los reactivos, los solventes y las condiciones de reacción mencionados específicamente pueden ser sustituidos y que los restos vulnerables como C(O)OH, C(O) y C(O)H, NH, C(O)NH2 , OH y SH se pueden proteger y desproteger, según sea necesario.
Los grupos protectores para los restos C(O)OH incluyen, pero no exclusivamente, acetoximetilo, alilo, benzoilmetilo, bencilo, benciloximetilo, tert-butilo, tert-butildifenilsililo, difenilmetilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, difenilmetilsililo, etilo, para-metoxibencilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, metilo, metiltiometilo, naftilo, paranitrobencilo, fenilo, n-propilo, 2,2,2-tricloroetilo, trietilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, trifenilmetilo similares.
Los grupos protectores para restos C(O) y C(O)H incluyen, pero no exclusivamente, 1,3-dioxilcetal, dietilcetal, dimetilcetal, 1,3-ditianilcetal, O-metiloxima, O-feniloxima y similares.
Los grupos protectores para restos NH incluyen, pero no exclusivamente, acetilo, alanilo, benzoilo, bencilo (fenilmetilo), bencilideno, benciloxicarbonilo (Cbz), tert-butoxicarbonilo (Boc), 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, difenilmetilo, difenilfosforilo, formilo, metanosulfonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, fenilacetilo, ftaloilo, succinilo, tricloroetoxicarbonilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, trimetilsililo, trifenilmetilo, trifenilsililo, para-toluenosulfonilo y similares.
Los grupos protectores para restos OH y SH incluyen, pero no exclusivamente, acetilo, alilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (Cbz), benzoilo, bencilo, tert-butilo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo, 3,4-dimetoxibencilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, difenilmetilo, formilo, metanosulfonilo, metoxiacetilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, para-metoxibencilo, metoxicarbonilo, metilo, para-toluenosulfonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetilo, trietilsililo, trifluoroacetilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-trimetilsililetilo, trifenilmetilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo y similares.
Una discusión sobre grupos protectores se proporciona en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York (1999).
Las abreviaturas siguientes tienen los significados indicados. ADDP significa 1,1'-(azodicarbonil)dipepiridina; AD-mix-p significa una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6 , K2CO3 y K2SO4 ; 9-BBN significa 9-borabiciclo(3.3.1)nonano; (DHQD)2PHAL significa hidroquinidina 1,4-ftalazinediil dietil éter; DBU significa 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N-dimetilformamida; dmpe significa 1,2bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa dimetilsulfóxido; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)butano; dppe significa 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDACsignifica 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol isopropílico; MP-BH3 significa cianoborohidruro de trimetilamonio metilpoliestireno macroporoso; PyBOP significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina y PPh3 significa trifenilfosfina.
Esquema 1
Figure imgf000026_0001
Como se muestra en el esquema 1, los compuestos de fórmula (1) se pueden convertir en compuestos de fórmula (2) haciendo reaccionar el primero con nitrato de sodio y un ácido acuoso seguido de la adición de acetato de sodio acuoso y un 2-oxocicloalquiléster apropiado.
Los ejemplos de ácidos incluyen ácido clorhídrico y similares.
Los ejemplos de 2-oxocicloalquilésteres apropiados incluyen 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo, 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo y similares.
La reacción se conduce inicialmente a aproximadamente 0 °C en el transcurso de alrededor de 30 minutos a una hora, y después se calienta hasta una temperatura entre aproximadamente 15 °C y 25 °C durante alrededor de una a cuatro horas, en agua.
Los compuestos de fórmula (2) se pueden convertir en compuestos de fórmula (3) haciendo reaccionar el primero con una solución de borano.
La reacción se conduce habitualmente a temperatura ambiente en el transcurso de alrededor de 8 horas a 20 horas en un solvente como, pero no limitado a, THF.
Los compuestos de fórmula (3) se pueden convertir en compuestos de fórmula (4) haciendo reaccionar el primero con R5OH, trifenilfosfina y un reactivo como, pero no limitado a, DEAD o TBAD.
La adición se conduce habitualmente por debajo de la temperatura ambiente antes de calentar hasta temperatura ambiente durante alrededor de 8-72 horas en un solvente como, pero no limitado a, THF.
La introducción de restos representado por E1, F1, G1 y A1 puede llevarse a cabo haciendo reaccionar anilinas sustituidas de fórmula (1) como se muestra en el esquema (1). Alternativamente, se pueden hacer reaccionar bromoanilinas de fórmula (1) como se muestra en el esquema (1) y después hacer reaccionar usando los métodos descritos en la bibliografía (como los descritos en Palladium Reagents And Catalysts: New Perspectives For The 21st Century, por J. Tsuji, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, 2004, 1-670) y conocidos por los expertos en reacciones de acoplamiento cruzado de carbonos catalizadas con paladio.
Esquema 2
Figure imgf000027_0001
Como se muestra en el esquema 2, los compuestos de fórmula (4) se pueden convertir en compuestos de fórmula (5) haciendo reaccionar el primero con una base seguido de un compuesto de fórmula C1Br (5a) o C1Cl (5b) apropiado.
Los ejemplos de bases incluyen hidruro de sodio, carbonato de potasio y similares.
Los ejemplos de compuestos apropiados de fórmula (5a) incluyen 1-(3-bromopropoxi)naftaleno y similares.
Los ejemplos de compuestos apropiados de fórmula (5b) incluyen 2-cloro-1-morfolinoetanona y similares.
La reacción se conduce habitualmente a temperatura ambiente o por debajo de ella por alrededor de 15 minutos a una hora, durante la adición de la base, y después a una temperatura entre aproximadamente 20 °C y 80 °C por alrededor de una a ocho horas después de la adición del compuesto de fórmula (5a) o (5b) en un solvente como, pero no limitado a, DMF.
Los compuestos de fórmula (5) se pueden convertir en compuestos de fórmula (6) haciendo reaccionar el primero con una base.
Los ejemplos de bases incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares.
La reacción se conduce habitualmente en el transcurso de alrededor de 1 hora a 48 horas, a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y 35 °C, en solventes como agua, metanol, etanol, isopropanol, sus mezclas y similares. Los compuestos de fórmula (4), en los que C1 es H, se pueden convertir en compuestos de fórmula (6) haciendo reaccionar el primero con una base.
Los ejemplos de bases incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares.
La reacción se conduce habitualmente en el transcurso de alrededor de 1 hora a 48 horas, a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y 35 °C, en solventes como agua, metanol, etanol, isopropanol, sus mezclas y similares. Esquema 3
Figure imgf000028_0002
Como se muestra en el esquema 3, los compuestos de fórmula (3) se pueden convertir en compuestos de fórmula (7) haciendo reaccionar el primero con una base seguida de cloruro de metanosulfonilo.
Los ejemplos de bases incluyen TEA, piridina y similares
La reacción se conduce habitualmente en el transcurso de alrededor de 30 minutos a tres horas, a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y 20 °C, en acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (7) se pueden convertir en compuestos de fórmula (8) haciendo reaccionar el primero con un compuesto de fórmula R5SH y una base.
Los ejemplos de bases incluyen carbonato de potasio y carbonato de sodio.
La reacción se conduce habitualmente en el transcurso de uno a cinco días a una temperatura entre aproximadamente 50 °C y 100 °C, en un solvente como, pero no limitado a, acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (8) se pueden convertir en compuestos de fórmula (9) según se describe en el esquema 2 para la conversión de compuestos de fórmula (4) en compuestos de fórmula (6).
Esquema 4
Figure imgf000028_0001
Como se muestra en el esquema 4, los compuestos de fórmula (10) se pueden convertir en compuestos de fórmula (12) haciendo reaccionar el primero con compuestos de fórmula (11), trifenilfosfina, y un reactivo como, pero no limitado a DEAD o TBAD.
La adición se puede conducir por debajo de la temperatura ambiente antes de calentar hasta temperatura ambiente durante alrededor de 8-72 horas en un solvente como, pero no limitado a, THF.
Esquema 5
Figure imgf000029_0001
Como se muestra en el esquema 5, los compuestos de fórmula (12) se pueden convertir en compuestos de fórmula (14) haciendo reaccionar el primero, un compuesto de fórmula (13) y una base.
Los ejemplos de bases incluyen hidruro de sodio, carbonato de potasio y similares.
La reacción se conduce habitualmente a temperatura ambiente o por debajo de ella por alrededor de 15 minutos a una hora, durante la adición de la base, y después a una temperatura entre aproximadamente 20 °C y 80 °C por alrededor de una a ocho horas después de la adición del compuesto de fórmula (13) en un solvente como, pero no limitado a, DMF.
Los compuestos de fórmula (14) se pueden convertir en compuestos de fórmula (15) empleando métodos descritos en la bibliografía (como los descritos en Palladium Reagents And Catalysts: New Perspectives For The 21st Century, por J. Tsuji, John Wiley & Sons, Ltd., Chichester, 2004, 1-670) y conocidos por los expertos en reacciones de acoplamiento cruzado de carbonos catalizadas con paladio.
Los compuestos de fórmula (15) se pueden convertir en compuestos de fórmula (16) según se describe en el esquema 2 para la conversión de compuestos de fórmula (4) en compuestos de fórmula (6).
Esquema 6
Figure imgf000030_0001
Como se muestra en el esquema 6, los compuestos de fórmula (3) se pueden convertir en compuestos de fórmula (16) haciendo reaccionar el primero, yodo, trifenilfosfina e imidazol, seguido de una base.
Los ejemplos de bases incluyen carbonato de sodio y similares
La reacción se conduce habitualmente a una temperatura entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 10 °C por alrededor de 15 minutos a una hora y después por otros 30 minutos a una hora luego de la adición de la base, en un solvente como, pero no limitado a, diclorometano.
Los compuestos de fórmula (16) se pueden convertir en compuestos de fórmula (17) haciendo reaccionar el primero y trifenilfosfina.
La reacción se conduce habitualmente en el transcurso de alrededor de 8 horas a 48 horas a reflujo, en un solvente como, pero no limitado a, acetonitrilo o diclorometano.
Los compuestos de fórmula (17) se pueden convertir en compuestos de fórmula (18) haciendo reaccionar el primero, una base y un compuesto de fórmula R5C(O)H.
Los ejemplos de bases incluyen hidruro de sodio y n-butillitio.
La reacción se conduce inicialmente en el transcurso de alrededor de una hora a una temperatura entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 100 °C después de la adición de la base, y después se enfría hasta una temperatura entre aproximadamente 10 °C y 25 °C y se trata con un compuesto de fórmula (17). Después de alrededor de 10 minutos a 20 minutos, se agrega el compuesto de fórmula R5C(O)H y la mezcla se vuelve a calentar a una temperatura entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 100 °C durante alrededor de una a ocho horas.
Los compuestos de fórmula (18) se pueden convertir en compuestos de fórmula (19) haciendo reaccionar el primero con una fuente de hidrógeno y un catalizador.
Los ejemplos de fuentes de hidrógeno incluyen hidrazina e hidrógeno gas.
Los ejemplos de catalizadores incluyen Pd/C y níquel Raney y similares.
La temperatura y la presión varían dependiendo del método de hidrogenación y de los sustratos empleados. Los solventes típicos incluyen metanol, etanol, acetato de etilo y similares.
Los compuestos de fórmula (19) se pueden convertir en compuestos de fórmula (20) según se describe en el esquema 2 para la conversión de compuestos de fórmula (4) en compuestos de fórmula (6).
Esquema 7
Figure imgf000031_0001
Como se muestra en el esquema 7, los compuestos de fórmula (3) se pueden convertir en compuestos de fórmula (21) haciendo reaccionar el primero, DMSO, una base y un deshidratante.
Los ejemplos de bases incluyen trietilamina, diisopropilamina y similares.
Los ejemplos de deshidratantes incluyen cloruro de oxalilo, anhídrido trifluoroacético y sulfato de piridina.
La reacción se conduce habitualmente en el transcurso de alrededor de una a ocho horas a una temperatura entre aproximadamente -60 °C y aproximadamente 0 °C dependiendo del sustrato y el método empleado.
Los ejemplos siguientes se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención. A este respecto, sólo los compuestos de los Ejemplos 77, 98, 103, 109, 110, 135, 137, 142, 144-153, 161, 164, 166-172, 204, 223, 229, 232, 236, 253, 255-257, 259, 260, 297, 300, 306, 313, 316, 332, 333, 335, 338, 340, 393, 394, 423, 427-429, 450, 461, 464, 471, 475, 481, 483, 485, 486, 531, 532-544, 567, 575, 576, 581, 582, 586-592, 598-603, 606, 608, y 609 son parte de la presente invención.
Ejemplo 1A
7-bromo-3-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-bromoanilina (34.2 g) en HCl 5 M (50 mL) y agua (250 mL) a 0 °C se trató con NaNO2 (13.8 g) en agua (200 mL). Después de la adición, se agregaron acetato de sodio (92.3 g) en agua (250 mL) y éster etílico del ácido 2-oxo-ciclopentanocarboxílico (30 mL). La mezcla se agitó durante 15 minutos, se calentó a 19 °C en el transcurso de dos horas y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en H2SO4:etanol 1.1:1 (30 mL), se calentó a reflujo toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se detuvo con agua (1.5 L), y se filtró. El filtrado se disolvió en diclorometano (200 mL) y se filtró a través de un cartucho Flash 75 con diclorometano. Después de la concentración, el producto se recristalizó de hexano.
Ejemplo 1B
7-bromo-3-(3-hidroxipropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla del ejemplo 1A (1.85 g) en THF (50 mL) se le agregó borano 1 M enTHF (30 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se detuvo con metanol (10 mL) y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 5-25% de acetato de etilo/hexanos.
Ejemplo 1C
7-bromo-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla del ejemplo 1B (10.87 g), 1-naftol (5.77 g) y trifenilfosfina (10.5 g) en THF (100 mL) se le agregó azodicarboxilato de di-tert-butilo (9.21 g). La mezcla se agitó durante 3 días, se concentró, se volvió a disolver en diclorometano, se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 0-10% de acetato de etilo en hexanos. El producto se recristalizó de hexanos.
Ejemplo 1D
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((E)-2-fenilvinil)-1H-indol-2-carboxílico
Una mezcla del ejemplo 1C (0.034 g), ácido (E)-estirilborónico (0.1 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (4 mg) y Na2CO32 M (0.5 mL) en dimetoxietano/etanol/agua 7:2:3 (3 mL) se calentó en microondas (CEM Discover) a 150 °C durante 30 minutos, se detuvo con HCl 1 M (0.4 mL) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se filtró a través de un cartucho de secado (MgSO4, Alltech Assoc., 2 g) y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC de fase reversa (Zorbax SB-C18, 20-100% de acetonitrilo/agua/0.1% de TFA). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 13.03 (s a, 1H), 11.68 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 2.22 (m, 2H).
Ejemplo 2
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-fenil-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido fenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.97 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.41 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 3
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((1E)-3-fenilprop-1-enil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido (E)-3-fenilprop-1-enilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 13.02 (s a, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.36 (m, 12H), 6.93 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.58 (d, 2H), 2.20 (m, 2H).
Ejemplo 4
ácido 7-((E)-2-ciclohexilvinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido (E)-2-ciclohexil-vinilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813.02 (s a, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.19 (m, 3H), 1.77 (m, 5H), 1.27 (m, 5H).
Ejemplo 5
ácido 7-(3-(benciloxi)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 3-(benciloxi)-fenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.99 (s a, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.36 (m, 13H), 7.07 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 6
ácido 7-(4-fluorofenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 4-fluorofenil-borónico en el ejemplo 1D.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 813.00 (s a, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 7
ácido 7-(2-naftil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-naftilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.01 (s a, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.26 (m, 2H).
Ejemplo 8
ácido 7-(1-naftil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 1-naftilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.90 (s a, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.40 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.27 (m, 2H).
Ejemplo 9
ácido 7-(1,1'-bifenil-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido bifenil-2-ilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 12.90 (s a, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.50 (m, 8H), 7.38 (t, 1H), 7.09 (m, 5H), 6.86 (m, 3H), 4.14 (t, 2H), 2.18 (m, 2H).
Ejemplo 10
ácido 7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-morfolinofenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 13.11 (s a, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.44 (m, 7H), 7.14 (m, 3H), 6.86 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 2.26 (m, 2H).
Ejemplo 11
ácido 7-(2-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-fluorobifenil-4-ilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.07 (s a, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.53 (m, 6H), 7.41 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 12
ácido 7-(4-(benciloxi)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 4-(benciloxi)-fenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.04 (s a, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (m, 6H), 7.39 (m, 5H), 7.18 (m, 3H), 7.07 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 13
ácido 7-(3-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 3-morfolinofenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.03 (s a, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.06 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.76 (t, 4H), 3.19 (t, 4H), 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 14
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-piridin-3-il-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 3-piridilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.13 (s a, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.84 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 15
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-piridin-4-il-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 4-piridilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.18 (s a, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.84 (m, 2H), 8.21 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.45 (m, 5H), 7.16 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 16
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((1E)-5-fenilpent-1-enil)-1H-indol-2-carboxílico. Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido
(E)-5-fenilpent-1-enilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.00 (s a, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.23 (m, 6H), 6.94 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.37 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.82 (m, 2H).
Ejemplo 17
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.95 (s a, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 18
ácido 7-(3-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 3-metilfenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.02 (s a, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 5H), 7.23 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 19
ácido 7-(4-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 4-metilfenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.05 (s a, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.36 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 20
ácido 7-(4-carboxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 4-(metoxicarbonil)-fenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.01 (s a, 2H), 10.73 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 21
ácido 7-(3-carboxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 3-(metoxicarbonil)-fenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813.02 (s a, 2H), 10.84 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.24 (d, H), 7.10 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 22
ácido 7-(2-(benciloxi)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-(benciloxi)-fenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.95 (s a, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.10 (m, 8H), 6.87 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 23
ácido 7-(2-etoxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-etoxifenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.01 (s a, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.44 (m, 6H), 7.17 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 4.09 (q, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).
Ejemplo 24
ácido 7-(2-etilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-etilfenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 12.93 (s a, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 2.33 (m, 4H), 0.94 (t, 3H).
Ejemplo 25
ácido 7-(2-metoxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metoxifenil-borónico en el ejemplo 1D.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812.97 (s a, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 26
ácido 7-(2-isopropoxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-isopropoxifenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.04 (s a, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.13 (d, 6H).
Ejemplo 27
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-fenoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-fenoxifenil-borónico en el ejemplo 1D.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 813.00 (s a, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.23 (m, 4H), 6.94 (m, 6H), 4.17 (t, 2H), 2.21 (m, 2H).
Ejemplo 28
ácido 7-(2-carboxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-(dietilcarbamoil)fenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.90 (s a, 1H), 12.42 (s a, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.52 (m, 8H), 7.03 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 30
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-((5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)metil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-((5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)metil)fenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.94 (s a, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.44 (m, 7H), 7.08 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.80 (s a, 2H), 4.18 (t, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.62 (m, 4H).
Ejemplo 31
ácido 7-(4-ciclohexilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 4-ciclohexilfenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.04 (s a, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.45 (m, 8H), 7.23 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.80 (m, 5H), 1.39 (m, 5H).
Ejemplo 32
ácido 7-(2-clorofenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-clorofenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.97 (s a, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.42 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 33
ácido 7-(3-cloropiridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-cloropirid-4-ilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 13.03 (s a, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 34
ácido 7-(2,5-diclorofenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2,5-diclorofenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 12.96 (s a, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.21 (m, 2H).
Ejemplo 35
ácido 7-(3,5-diclorofenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 3,5-diclorofenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812.94 (s a, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 36
ácido 7-(2,3-dimetoxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2,3-dimetoxifenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.05 (s a, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.14 (m, 4H), 6.92 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 37
ácido 7-(2,4-dimetoxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2,4-dimetoxifenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.96 (s a, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 38
ácido 7-(2,5-dimetoxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2,5-dimetoxifenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.99 (s a, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 39
ácido 7-(2,6-dimetoxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2,6-dimetoxifenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812.87 (s a, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.76 (d, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.62 (s, 6H), 2.23 (m, 2H). Ejemplo 40
ácido 7-(4-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 4-metoxipirid-3-il borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 13.02 (s a, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 41
ácido 7-(2-metoxipiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metoxipirid-3-ilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 13.00 (s a, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (m, 2H).
Ejemplo 42
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-quinolin-4-il-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido quinolin-4-ilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12.96 (s a, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.47 (m, 6H), 7.22 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.27 (m, 2H). Ejemplo 43A
3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se calentó una mezcla del ejemplo 1C (1.0 g), bis(pinacolato)diboro (674 mg), acetato de potasio (998 mg) y (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II) (81 mg) en DMF (10 mL) a 60 °C toda la noche y se concentró. El concentrado se particionó entre diclorometano y agua. El extracto se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 5% de acetato de etilo/hexanos.
Ejemplo 43B
ácido 7-(4-hidroxi-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
A una mezcla del ejemplo 43A (50 mg) y 4-bromo-3-metilfenol (22 mg) en THF (2 mL) se le agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) ^(4.6 mg), y tetrafluoroborato de tri-tert-butilfosfina ^(1.45 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se particionó entre acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL). El extracto se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó en sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró, y el concentrado se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo (5%) en hexanos para dar un producto que se disolvió en THF (2 mL), metanol (1 mL) y agua (1 mL), y se hidrolizó con LiOH (100 mg) toda la noche. La mezcla se acidificó con HCl acuoso (5%) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC de fase reversa como se describe en el ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 8 8.39 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.13-7.50 (m, 6H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
Ejemplo 44
ácido 7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con el ejemplo 43A y el ejemplo 1 C con 1-(2-bromofenil)-4-metilpiperazina en el ejemplo 1D. 1H Rm N (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.10 (s a, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.46 (m, 6H), 7.31 (dd, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.19 (m, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 45
ácido 7-(2,4-diclorofenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2,4-diclorofenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.06 (s a, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 46
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 4-(metoxicarbonil)-2-metilfenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 13.02 (s a, 2H), 10.87 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
Ejemplo 47A
3- (3-hidroxipropil)-7-(2-metoxifenil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla del ejemplo 1B (456 mg) y ácido 2-metoxifenilborónico (182.4 mg) en THF (10 mL), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (46 mg), tetrafluoroborato de tri-tert-butilfosfina (15 mg) y CsF (456 mg) se agitó a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 20% de acetato de etilo en hexanos.
Ejemplo 47B
ácido 7-(2-metoxifenil)-3-(3-((2-metil-1-naftil)oxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
A una mezcla del ejemplo 47A (71 mg), 2-metil-1-naftol (35 mg), trifenilfosfina (58 mg) en THF (2 mL) y azodicarboxilato de di-tert-butilo (55 mg) se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se particionó entre acetato de etilo (150 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 5% de acetato de etilo en hexanos para dar un producto intermedio que se disolvió en THF (2 mL), metanol (1 mL) y agua (1 mL), y se hidrolizó con LiOH (100 mg) toda la noche. La mezcla se acidificó con HCl al 5% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC de fase reversa (C-18, 30 a 100% de acetonitrilo/agua/0.1% de TFA). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88.74 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36-7.47 (m, 5H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (m, 2H).
Ejemplo 48
ácido 7-(4-fluoro-2-isopropoxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 4-fluoro-2-isopropoxifenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.98 (s a, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.43 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
Ejemplo 49
ácido 7-(2-etoxi-1-naftil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-etoxinaftalen-1-ilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.81 (s a, 1H), 10.42 (s a, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.41 (m, 7H), 7.13 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.02 (m, 3H). Ejemplo 50
ácido 7-(4-amino-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 4-bromo-3-metilanilina en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.48 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.37-7.57 (m, 6H), 7.27 (d, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
Ejemplo 51A
4- bromo-N-(2-(dimetilamino)etil)-3-metilbenzamida
Una mezcla de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (430 mg), N,N-dimetiletilenodiamina (180 mg), clorhidrato de 1 -etil-3(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida (600 mg) y 4-dimetilaminopiridina (244 mg) en diclorometano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea en columna con 10% de acetato de etilo en diclorometano saturado con amoníaco.
Ejemplo 51B
ácido 7-(4-(((2-(dimetilamino)etil)amino)carbonil)-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con el ejemplo 51A en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10.65 (s, 1H), 9.32 (m, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.72 (dt, 1H), 7.33-7.57 (m, 6H), 7.06 (dd, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.26 (m, 2H), 2.12 (s, 3H). Ejemplo 52
ácido 7-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 4-cloro-2-metilfenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.93 (s a, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
Ejemplo 53
ácido 7-(2,3-diclorofenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2,3-diclorofenil-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812.98 (s a, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.06 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 54
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-trifluorometil-fenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812.93 (s a, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.04 (t, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 55
ácido 7-(3-cloro-2-fluorofenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 3-cloro-2-fluoro-fenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.02 (s a, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 56
ácido 7-(2,3-difluorofenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2,3-difluoro-fenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.04 (s a, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 57
ácido 7-ciclopent-1-en-1-il-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 1-ciclopenteno-borónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.10 (s a, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
Ejemplo 58
ácido 7-cidohex-1-en-1-il-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido l-ciclohexeno-borónico en el ejemplo 1D.
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 13.03 (s a, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.73 (m, 4H).
Ejemplo 59A
trifluorometanosulfonato de 2-fenilciclohex-1-enilo
Se agregó 2-fenilciclohexanona (0.2 g) a la mezcla NaH oleoso al 60% (0.17g) en DMF (3 mL) a 0 °C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, se trató con 1,1,1 -trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (0.7 g), se agitó durante 6 horas y se trató con agua (20 mL) y acetato de etilo (50 mL). El extracto se lavó con solución saturada de cloruro de sodio (20 mL) y agua (20 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 0-30% de acetato de etilo/hexano.
Ejemplo 59B
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-fenilciclohex-1-en-1-il)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con el ejemplo 43A y el ejemplo 1C con el ejemplo 59A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.92 (s a, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.89 (m, 8H), 4.11 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.86 (m, 4H).
Ejemplo 60
ácido 7-(2-ciclohexilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con el ejemplo 43A y el ejemplo 1C con 1-bromo-2-ciclohexilbenceno en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.95 (s a, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.24 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.29 (m, 4H), 1.55 (m, 7H), 1.18 (m, 2H), 0.86 (m, 2H).
Ejemplo 61
ácido 7-(6-carboxipiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-bromo-3-metil fenol con 5-bromopicolinato de metilo en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 811.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.29­ 7.56 (m, 6H), 7.13 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.26 (m, 2H).
Ejemplo 62
ácido 7-(3-metil-5-nitropiridin-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 89.90 (m, 1H), 9.43 (d, 1H), 8.52 (d,1H), 8.39 (d, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.13-7.60 (m, 8H), 7.00 (d, 1H), 6.68 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.18 (m, 2H).
Ejemplo 63
ácido 7-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con el ejemplo 1C y el ejemplo 43A con ácido 2,3-dihidrobenzo(b)(1,4)dioxin-6-ilborónico en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 8.87 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.30-7.49 (m, 5H), 7.15 (m,2H), 7.02 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.33 (s, 4H), 4.21 (t, 2H),3.84 (t, 2H), 2.38 (m, 2H).
Ejemplo 64
ácido 7-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con el ejemplo 1C y el ejemplo 43A con ácido benzo(d)(1,3)dioxol-5-ilborónico en el ejemplo 43B.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 88.84 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.30-7.49 (m, 5H), 7.17 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.05 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.38 (m, 2H).
Ejemplo 65A
3-(3-(4-doronaftalen-1-iloxi)propil)-7-(2-metoxifenil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1B con el ejemplo 47A y 1-naftol con 4-cloro-1-naftol en el ejemplo 1D.
Ejemplo 65B
ácido 3-(3-(4-cloronaftalen-1-iloxi)propil)-7-(2-metoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico
Una mezcla del ejemplo 65A (70 mg) en THF (2 mL), metanol (1 mL) y agua (1 mL) se trató con L iO H -^O (100 mg) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se acidificó con HCl acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en DMsO/metanol 1:1 y se purificó por HPLC de fase reversa (C18, 20 a 100% de acetonitrilo/agua/0.1% de TFA). 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 8.72 (s, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.35-7.57 (m, 5H), 7.08-7.21 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 2.37 (m, 2H). Ejemplo 66A
3- (3-(2-bromofenoxi)propil)-7-(2-metoxifenil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1B con el ejemplo 47A y 1-naftol con 2-bromo fenol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 66B
ácido 3-(3-(2-bromofenoxi)propil)-7-(2-metoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 65A con el ejemplo 66A en el ejemplo 65B. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88.72 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 2.29 (m, 2H).
Ejemplo 67A
4- bromo-3-metil-N-(2-morfolinoetil)benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina con 2-morfolinoetanamina en el ejemplo 51A. Ejemplo 67B
ácido 7-(2-metil-4-(((2-morfolin-4-iletil)amino)carbonil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con el ejemplo 67A en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.94 (m, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.82 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.24 (dd, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.34-7.55 (m, 5H), 7.07 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.11 (t, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.17-3.67 (m, 8H), 2.26 (m, 2H), 2.12 (S, 3H).
Ejemplo 68
ácido 7-(3-metilquinolin-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 2-bromo-3-metil-quinolina en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 813.05 (m, 1H), 11.19 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.37-7.89 (m, 9H), 7.16 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (m, 2H).
Ejemplo 69
ácido 7-(4-(hidroximetil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 43A con ácido 4-(hidroximetil)-fenilborónico y 4-bromo-3-metilfenol con el ejemplo 1C en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 13.05 (m, 1H), 10.28 (m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.36-7.61 (m, 6H), 7.26 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.19 (t, 2H), 2.26 (m, 2H).
Ejemplo 70
ácido 7-(3-(hidroximetil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 43A con ácido 3-(hidroximetil)-fenilborónico y 4-bromo-3-metilfenol con el ejemplo 1C en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.05 (m, 1H), 10.26 (m, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.36-7.61 (m, 8H), 7.26 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.20 (t, 2H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 71A
7-bromo-5-cloro-3-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-bromoanilina con 2-bromo-4-cloroanilina en el ejemplo 1A.
Ejemplo 71B
7-bromo-5-cloro-3-(3-hidroxipropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1A con el ejemplo 71A en el ejemplo 1B.
Ejemplo 71C
7-bromo-5-cloro-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1B con el ejemplo 71B en el ejemplo 1C.
Ejemplo 71D
ácido 5-cloro-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con el ejemplo 71C y el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10.92 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.30 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 72
ácido 7-(3-metilpiridin-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 2-bromo-3-metilpiridina en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.20 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.26 (m, 2H), 7.88 (m, 3H), 7.37-7.56 (m, 5H), 7.17 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 73
ácido 7-(2,6-dimetilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 3-bromo-2,6-dimetilpiridina en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.10 (m, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 7.88 (m, 3H), 7.36-7.54 (m, 4H), 7.15 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 74
ácido 7-(6-amino-2-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.72 (m, 1H), 13.05 (m, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.73 (m, 4H), 7.36-7.56 (m, 4H), 7.10 (d, 2H), 6.88 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
Ejemplo 75
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-piperazin-1-ilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con el ejemplo 43A y el ejemplo 1C con 1-(2-bromofenil)-piperazina en el ejemplo 1D. 1H RMN (30o MHz, DMSO-d6) 813.12 (s a, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.42 (s a, 2H), 8.25 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46 (m, 6H), 7.29 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.89 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.96 (m, 4H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 76A
7-bromo-1-(metoximetil)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla enfriada en baño de hielo del ejemplo 1C (2.0 g) en THF (20 mL) se le agregó NaH oleoso al 60% (265 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de agregar clorometil metil éter (0.54 mL). La mezcla se agitó durante 3 horas y toda la noche a temperatura ambiente, se detuvo agregando mezcla de NH4Cl saturado y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 5% de acetato de etilo/hexanos.
Ejemplo 76B
ácido 7-(4-(3-clorofenil)piperazin-1-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Se calentó a reflujo toda la noche una mezcla del ejemplo 76A (100 mg), 1-(3-clorofenil)piperazina (48 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (9.2 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (13.1 mg) y Cs2CO3 (195 mg) en tolueno (5 mL). La mezcla se particionó entre acetato de etilo (200 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo:hexanos 1:4 para dar el éster etílico. El éster se trató con HCl 2 M en éter dietílico (5 mL), se concentró y se trató con L O H H 2O (100 mg) en THF/metanol/agua 2/1/2, se agitó toda la noche a temperatura ambiente y se concentró. El producto se purificó por HPLC de fase reversa (C-18, 20 a 100% de acetonitrilo/agua/0.1% de TFA). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.98 (m, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.35-7.54 (m, 5H), 7.25 (t, 1H), 6.82-7.03 (m, 6H), 4.18 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.20 (m, 2H).
Ejemplo 77A
7-bromo-1-(2-morfolino-2-oxoetil)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de NaH oleoso al 60% (0.03 g) en DMF (5 mL) se le agregó el ejemplo 1C (0.25 g) en DMF (10 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se le agregó 2-cloro-1-morfolinoetanona (0.1 g) y la mezcla se agitó durante tres horas. Se agregaron agua (20 mL) y diclorometano, y la capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC preparativa de fase reversa (Zorbax SB-C18 con 30%-100% de acetonitrilo/agua/0.1% de TFA).
Ejemplo 77B
7-bromo-1-(2-morfolinoetil)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla del Ejemplo 77A (0.15 g) en THF (10 mL) se le agregó BHâ THF 1 M (1.8 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se detuvo con metanol (5 mL) y se concentró. El concentrado se disolvió en etanol (40 mL) y se trató con HCl 12 N (0.5 mL). Después de agitar durante tres horas, la mezcla se concentró, y el concentrado se purificó por HPLC preparativa de fase reversa (Zorbax SB, C-18, 30% a 100% de acetonitrilo/agua/0.1% de t Fa ).
Ejemplo 77C
ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo el ejemplo 1C con el ejemplo 77B y el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico en el ejemplo 1D. 1H Rm N (500 MHz, DMSo-d6) 88.23 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.45 (m, 8H), 7.15 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.00 (s, 3H).
Ejemplo 78A
7-bromo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-naftol con 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 78B
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con el ejemplo 78A y el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 10.41 (s a, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.64 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.08 (m, 5H), 1.71 (m, 4H). Ejemplo 79
ácido 5-cloro-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-fenil-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con el ejemplo 71C y el ácido (E)-estirilborónico con ácido fenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.41 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.64 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.08 (m, 5H), 1.71 (m, 4H).
Ejemplo 80
ácido 5-cloro-7-(4-cloro-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con el ejemplo 71C y el ácido (E)-estirilborónico con ácido 4-cloro-2-metilfenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 11.24 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
Ejemplo 81
ácido 5-cloro-7-ciclopent-1-en-1-il-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con el ejemplo 71C y el ácido (E)-estirilborónico con ácido 1-ciclopentenoborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.49 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.38 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.98 (m, 2H).
Ejemplo 82
ácido 7-(3,5-dicloropiridin-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 2-bromo-3,5-dicloropiridina en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.05 (m, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 83
ácido 7-(5-(aminocarbonil)piridin-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 6-bromonicotinamida en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.30 (m, 1H), 11.47 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (t, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.27 (m, 2H).
Ejemplo 84
ácido 7-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 2-bromo-3-cloro-5-trifluorometilpiridina en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 13.10 (m, 1H), 11.17 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.36-7.57 (m, 5H), 7.11 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 85
ácido 7-(5-amino-2-(trifluorometoxi)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 3-bromo-4-trifluorometoxianilina en el ejemplo 43B.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10.47 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 86
ácido 7-(5-carboxi-2-metoxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 3-bromo-4-metoxibenzoato de metilo en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.80 (m, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H),3.80 (t, 3H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 87
ácido 7-(4-carboxi-2-nitrofenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 4-bromo-3-nitrobenzoato de metilo en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.60 (m, 1H), 13.00 (m, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 88
ácido 7-(5-carboxi-2-clorofenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 3-bromo-4-clorobenzoato de metilo en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.00 (m, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 89A
trifluorometanosulfonato de 1-bencil-3-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-fenilciclohexanona con 1-bencil-3-metil piperidin-4-ona en el ejemplo 59A. Ejemplo 89B
ácido 7-(1-bencil-3-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con el ejemplo 43A y el ejemplo 1C con el ejemplo 89A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.22 (s, 1H), 10.77 (10.55) (s, 1H), 9.99 (9.54) (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.45 (m, 8H), 7.03 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 0.92 (0.78) (d, 3H).
Ejemplo 90
ácido 7-(4-amino-2-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 4-bromo-3-trifluorometilanilina en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812.90 (m, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.20 (m, 2H).
Ejemplo 91
ácido 7-(1,4-dioxa-8-azaspiro(4.5)dec-8-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-(3-dorofenil)piperazina con 1,4-dioxa-8-azaspiro(4.5)decano en el ejemplo 76B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810.88 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.35-7.54 (m, 5H), 6.86 (m, 3H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.33 (t, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 1.94 (m, 4H).
Ejemplo 92
ácido 7-(3-carboxipiperidin-1-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-(3-clorofenil)piperazina con piperidina-3-carboxilato de metilo en el ejemplo 76B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.00 (m, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.30-7.55 (m, 5H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.70 (m, 1H), 2.72-3.06 (m, 5H), 2.20 (m, 4H), 1.72 (m, 3H).
Ejemplo 93
ácido 7-(4-carboxipiperidin-1-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-(3-clorofenil)piperazina con piperidina-4-carboxilato de metilo en el ejemplo 76B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.00 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.35-7.54 (m, 5H), 6.97 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.29 (t, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 2.00 (m, 4H).
Ejemplo 94
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-pirrolidin-1-il-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-(3-clorofenil)piperazina con pirrolidina en el ejemplo 76B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.40 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.35-7.54 (m, 5H), 7.21 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.99 (m, 4H).
Ejemplo 95
ácido 7-morfolin-4-il-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-(3-clorofenil)piperazina con morfolina en el ejemplo 76B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.91 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.34-7.53 (m, 5H), 6.92 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.30 (t, 2H), 2.98 (m, 4H), 2.19 (t, 2H).
Ejemplo 96
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-piperidin-1-il-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-(3-clorofenil)piperazina con piperidina en el ejemplo 76B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88.21 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.35-7.56 (m, 6H), 7.09 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.63 (m, 2H).
Ejemplo 97
ácido 7-(4-(aminosulfonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 4-bromo-3-metilfenol con 4-bromo-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.98 (m, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.36-7.63 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 98A
4-bromo-3-metilbenzoato de tert-butilo
A una mezcla de 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (4.85 g) y acetato de tert-butilo (3 mL) se le agregó tert-butóxido de potasio 1 M en THF (0.3 mL). La mezcla se agitó al vacío durante 10 minutos y se trató con otro equivalente de acetato de tert-butilo y 1 mol % de diclorometano de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II). Este procedimiento se repitió tres veces. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 mL) y se lavó con HCl acuoso al 5%, agua y solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar en Na2SO4 , la mezcla se concentró.
Ejemplo 98B
3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de tert-butilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con el ejemplo 98A en el ejemplo 43A.
Ejemplo 98C
7-(4-(tert-butoxicarbonil)-2-metilfenil)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido 2-metoxifenilborónico con el ejemplo 98B y el ejemplo 1B con el ejemplo 1C en el ejemplo 47A.
Ejemplo 98D
ácido 4-(2-(etoxicarbonil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-7-il)-3-metilbenzoico
Una mezcla del ejemplo 98C en diclorometano (5 mL) y TFA (5 mL) se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se concentró. El concentrado se particionó entre agua (50 mL) y acetato de etilo (200 mL), y la fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.88 (m, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.86 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.32-7.55 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.36 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
Ejemplo 99
ácido 7-(2-metil-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
A una mezcla del ejemplo 98D (75 mg) y morfolina (32 mg) en diclorometano (2 mL) se le agregó clorhidrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida (58 mg) y DMAP (38 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se concentró. El concentrado se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl al 5%, agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en THF (4 mL), metanol (2 mL) y agua (2 mL). Se agregó L iO H -^O (100 mg) a la mezcla y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla se concentró, El concentrado se acidificó con HCl al 5% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC de fase reversa (C-18, 30 a 100% de acetonitrilo/agua/0.1% de TFA). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.95 (m, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.35-7.57 (m, 6H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.21 (t, 1H), 3.64 (m, 8H), 3.37 (t, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.07 (s, 3H).
Ejemplo 100
ácido 7-(4-((4-carboxipiperidin-1-il)carbonil)-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con piperidina-4-carboxilato de metilo en el ejemplo 99. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.78 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.32-7.54 (m, 5H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.26 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (m, 4H). Ejemplo 101
ácido 7-(4-((3-carboxipiperidin-1-il)carbonil)-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con piperidina-3-carboxilato de metilo en el ejemplo 99. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.82 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.32-7.54 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.26 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.86 (m, 5H).
Ejemplo 102
ácido 7-(4-(carboximetilcarbamoil)-2-metilfenil)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con 2-aminoacetato de metilo en el ejemplo 99. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.83 (s, 1H), 8.83 (t, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.32-7.54 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).
Ejemplo 103A
7-bromo-3-(3-oxopropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla enfriada (0 °C) del ejemplo 1B (3.26 g) en diclorometano (5 mL) se le agregó DMSO (1 mL) y trietilamina (0.835 mL) seguido de sulfato de piridina (636 mg). La mezcla se agitó durante 2 horas, se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con HCl al 5%, NaHCO3 saturado, agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Ejemplo 103B
7-bromo-3-(3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla del ejemplo 103A (325 mg) y 1,2,3,4-tetrahidro quinolina (160 mg) en dicloroetano (10 mL) se le agregó acetato de sodio ^(310 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con NaOH 1 N, agua y solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar en sulfato de sodio y concentrar, el concentrado se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con 5% de acetato de etilo en hexano.
Ejemplo 103C
ácido 3-(3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 43A con ácido 2-trifluorometil-fenilborónico y 4-bromo-3-metilfenol con el ejemplo 103B en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88.43 (t, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.57-7.67 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.01-7.26 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.26 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.10 (m, 4H).
Ejemplo 104A
7-bromo-3-(3-(3-fenoxifenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-naftol con 3-fenoxifenol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 104B
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(3-fenoxifenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con el ejemplo 104A y el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.45 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.30 (m, 7H), 7.05 (m, 5H), 6.70 (m, 1H), 6.53 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.06 (s, 5H).
Ejemplo 105A
7-bromo-3-(3-(2,3-dimetilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-naftol con 2,3-dimetilfenol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 105B
ácido 3-(3-(2,3-dimetilfenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con el ejemplo 105A y el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812.96 (s a, 1H), 10.46 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.73 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)
Ejemplo 106
ácido 7-(4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 4-metil-3-piridilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.98 (s a, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
Ejemplo 107
ácido 7-(2-metilbencil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con 2-metilbencilbromuro y el ácido (E)-estirilborónico con el ejemplo 43A en el ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 13.00 (s a, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.13 (m, 3H), 6.89 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 2.22 (m, 5H).
Ejemplo 108
ácido 3,3'-bis(3-(1-naftiloxi)propil)-1H,1'H-7,7'-biindol-2,2'-dicarboxílico
Este ejemplo se preparó como un producto lateral sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con el ejemplo 43A en el ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.94 (s a, 2H), 10.26 (s, 2H), 8.27 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.43 (m, 10H), 7.14 (t, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.23 (t, 4H), 3.40 (t, 4H), 2.27 (m, 4H).
Ejemplo 109A
7-bromo-3-(4-etoxi-4-oxobutil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo con 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo en el ejemplo 1A.
Ejemplo 109B
7-bromo-3-(4-hidroxibutil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1A con el ejemplo 109A en el ejemplo 1B.
Ejemplo 109C
7-bromo-3-(4-oxobutil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1B con el ejemplo 109B en el ejemplo 103A.
Ejemplo 109D
7-bromo-3-(4-(3,4-hidroxiquinolin-1(2H)-il)butil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 103A con el ejemplo 109C en el ejemplo 103B.
Ejemplo 109E
ácido 3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 43A con ácido 2-trifluorometil-fenilborónico y 4-bromo-3-metilfenol con el ejemplo 109D en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.93 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.42 (t, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.62 (m, 4H).
Ejemplo 110
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 43A con ácido 4-(metoxicarbonil)-2-metilfenilborónico y 4-bromo-3-metilfenol con el ejemplo 109D en el ejemplo 43B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.76 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 3.22 (m, 4H), 3.64 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.61 (m, 4H).
Ejemplo 111A
7-bromo-3-(3-yodopropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla del ejemplo 1B (1.116 g) en diclorometano (30 mL) a 0 °C se le agregaron yodo (1.01 g), trifenilfosfina (1.03 g) e imidazol (0.535 g). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora y se trató con NaHcO3 saturado (50 mL). Se continuó agitando durante 30 minutos, y la capa orgánica se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado (50 mL), agua (20 mL) y solución saturada de cloruro de sodio (50 mL), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con 0-20% de acetato de etilo en hexanos.
Ejemplo 111B
yoduro de (3-(7-bromo-2-(etoxicarbonil)-1H-indol-3-il)propil)trifenilfosfonio
A una mezcla del ejemplo 111A (0.136 g) en CH3CN (5 mL) se le agregó
trifenilfosfina (157 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se lavó con hexanos y se concentró.
Ejemplo 111C
7-bromo-3-(4-(naftalen-1-il)but-3-enil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de hidruro de sodio oleoso al 60% (40 mg) en DMSO (5 mL) se calentó durante 1 hora a 80 °C, se enfrió hasta 15 °C y se trató con el ejemplo 111B (0. 797 g). La mezcla se agitó durante 10 minutos, se trató con 1-naftalaldehído (0. 156 g) y se calentó durante 3 horas 80 °C. Después de dejar en reposo toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una mezcla saturada de NaHSO4 y se extrajo con éter dietílico. El extracto se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 0-20% de acetato de etilo en hexanos.
Ejemplo 111D
ácido 3-(4-(naftalen-1-il)but-3-enil)-7-o-tolil-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 111C en el ejemplo 1D.
Ejemplo 111E
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(4-(1-naftil)butil)-1H-indol-2-carboxílico
Una mezcla del ejemplo 111D y Pd/C (catalítico) en acetato de etilo/etanol se agitó toda la noche a temperatura ambiente bajo hidrógeno (globo). La mezcla se filtró, se lavó con acetato de etilo/etanol y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC de fase reversa (Zorbax SB-C18, 20-100% de acetonitrilo/agua/0.1% de TFA). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.82 (s a, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.90(m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.31 (m, 6H), 7.12 (t, 1H), 7.03 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.78 (m, 4H).
Ejemplo 112A
7-bromo-3-(4-(naftalen-1-iloxi)butil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1B con el ejemplo 109B en el ejemplo 1C.
Ejemplo 112B
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(4-(1-naftiloxi)butil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 112A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.87 (s a, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.37 (m, 8H), 7.12 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.93 (m, 4H).
Ejemplo 113A
7-bromo-3-(3-(2,4-dimetilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-naftol con 2,4-dimetilfenol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 113B
ácido 3-(3-(2,4-dimetilfenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 113A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 12.88 (s a, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.10 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (m, 5H).
Ejemplo 114A
7-bromo-3-(3-(2,5-dimetilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-naftol con 2,5-dimetilfenol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 114B
ácido 3-(3-(2,5-dimetilfenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 114A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 12.89 (s a, 1H), 10.45 (s a, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (m, 5H).
Ejemplo 115
ácido 7-(1,1'-bifenil-2-il)-3-(4-(1-naftiloxi)butil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-bifenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 112A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.82 (s a, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.48 (m, 9H), 7.08 (m, 5H), 6.90 (m, 3H), 4.16 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.87 (m, 4H).
Ejemplo 116
ácido 7-(4-((2-carboxipiperidin-1-il)carbonil)-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con piperidina-2-carboxilato de metilo en el ejemplo 99. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.96 (m, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.25-7.56 (m, 8H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.26 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.72 (m, 3H), 1.40 (m, 2H).
Ejemplo 117
ácido 7-(4-((S)-1-carboxi-2-metilpropilcarbamoil)-2-metilfenil)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con éster metílico del ácido 2-amino-3-metil-butírico en el ejemplo 99. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810.79 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.30-7.56 (m, 4H), 7.29 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 0.99 (t, 6H).
Ejemplo 118
N-(4-(2-carboxi-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-7-il)-3-metilbenzoil)-4-clorofenilalanina
Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con 2-amino-3-(4-clorofenil)propanoato de metilo en el ejemplo 99.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.84 (m, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.29-7.54 (m, 8H), 7.26 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.21 (dd, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
Ejemplo 119
N-(4-(2-carboxi-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-7-il)-3-metilbenzoil)-L-triptófano
Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con (L)-triptófano metil éster en el ejemplo 99. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.81 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.22-7.54 (m, 9H), 7.04 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
Ejemplo 120
ácido (3S)-2-(4-(2-carboxi-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-7-il)-3-metilbenzoil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinacarboxilato de metilo en el ejemplo 99. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12.94 (m, 1H), 10.84 (d, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.09-7.55 (m, 13H), 6.91 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.70 (dd, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
Ejemplo 121
N-(4-(2-carboxi-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-7-il)-3-metilbenzoil)-L-tirosina
Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con L-tirosina metil éster en el ejemplo 99. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.84 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.08 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.66 (d, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
Ejemplo 122
ácido 7-(4-((R)-2-carboxipirrolidina-1-carbonil)-2-metilfenil)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con L-prolina metil éster en el ejemplo 99. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.80 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.36-7.54 (m, 6H), 7.28 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (m, 3H).
Ejemplo 123
ácido 7-(4-((S)-1-carboxietilcarbamoil)-2-metilfenil)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con L-alanina metil éster en el ejemplo 99. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.81 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.36-7.54 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.42 (d, 3H).
Ejemplo 124
N-(4-(2-carboxi-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-7-il)-3-metilbenzoil)-4-nitro-L-fenilalanina
Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con 2-amino-3-(4-nitrofenil)propanoato de metilo en el ejemplo 99.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.90 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.36-7.54 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
Ejemplo 125
N-(4-(2-carboxi-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-7-il)-3-metilbenzoil)-L-fenilalanina
Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con L-fenilalanina metil éster en el ejemplo 99. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.80 (m, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.22­ 7.54 (m, 10H), 7.06 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.21 (m, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
Ejemplo 126
ácido 7-(4-((((S)-carboxi(fenil)metil)amino)carbonil)-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico Este ejemplo se preparó sustituyendo morfolina con (S)-2-amino-2-fenil acetato de metilo en el ejemplo 99. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.92 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.31-7.54 (m, 9H), 7.28 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 5.66 (d, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
Ejemplo 127A
éster metílico del ácido 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-(1,3,2)dioxaborolan-2-il)-benzoico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con éster metílico del ácido 4-bromo-3-metil-benzoico en el ejemplo 43a .
Ejemplo 127B
éster etílico del ácido 3-(3-hidroxipropil)-7-(4-metoxicarbonil-2-metil-fenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con el ejemplo 1B y el ácido 2-metoxifenilborónico con el ejemplo 127A en el ejemplo 47A.
Ejemplo 127C
éster etílico del ácido 7-(4-metoxicarbonil-2-metil-fenil)-3-(3-(tolueno-4-sulfoniloxi)-propil)-1H-indol-2-carboxílico A una mezcla del ejemplo 127B (2.0 g), cloruro de tolueno-2-sulfonilo (1.16 g) en diclorometano (30 mL) se le agregó DMAP (0.305 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con mezcla acuosa saturada de bicarbonato de sodio, HCl acuoso al 3%, agua y solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar en Na2SO4 y filtrar, la mezcla se concentró.
Ejemplo 127D
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-(2,4,5-triclorofenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
A una mezcla del ejemplo 127C (60 mg) en DMF (1 mL) se le agregó 2,4,5-triclorofenol (43 mg) y Cs2CO3 (500 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se diluyó con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar en Na2SO4 , las capas orgánicas combinadas se concentraron, y el concentrado se saponificó con LiOH como se describe en el ejemplo 65B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12.92 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
Ejemplo 128
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-(2,3,4-triclorofenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2,4,5-triclorofenol con 2,3,4-triclorofenol en el ejemplo 127D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12.86 (m, 1H), 10.87 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 4.13 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
Ejemplo 129
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-(2,3,5-trimetilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2,4,5-triclorofenol con 2,3,5-trimetilfenol en el ejemplo 127D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.86 (m, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (S, 3H).
Ejemplo 130
ácido 3-(3-(2-tert-butilfenoxi)propil)-7-(4-carboxi-2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2,4,5-triclorofenol con 2-tert-butilfenol en el ejemplo 127D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.88 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
Ejemplo 131
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-(2-(trifluorometil)fenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2,4,5-triclorofenol con 2-trifluorometilfenol en el ejemplo 127D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12.87 (m, 1H), 10.87 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.06 (m, 4H), 4.15 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.07 (m, 2H).
Ejemplo 132
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-(quinolin-8-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo 2,4,5-triclorofenol con quinolin-8-ol en el ejemplo 127D.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 812.84 (m, 1H), 10.88 (s, 1H), 9.05 (dd, 1H), 8.76 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67-7.83 (m, 5H), 7.32 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 133
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-((5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)oxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico Este ejemplo se preparó sustituyendo 2,4,5-triclorofenol con 5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona en el ejemplo 127D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.87 (m, 1H), 10.85 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 4.07 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.58 (t, 3H), 2.13 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 134
ácido 3-(3-(3-benzoilfenoxi)propil)-7-(4-carboxi-2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2,4,5-triclorofenol con (3-hidroxi-fenil)-fenil-metanona en el ejemplo 127D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.86 (m, 1H), 10.84 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.50 (t, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 135A
7-bromo-1-(2-morfolino-2-oxoetil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2- carboxilato de etilo Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con el ejemplo 78A en el ejemplo 77A.
Ejemplo 135B
7-bromo-1-(2-morfolinoetil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 77A con el ejemplo 135A en el ejemplo 77B.
Ejemplo 135C
ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 135B en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 813.43 (s a, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.26 (t, 2H), 2.66 (m, 8H), 2.05 (m, 6H), 1.72 (m, 4H).
Ejemplo 136
ácido 7-(4-(ciclohexiloxi)fenil)-3-(4-(1-naftiloxi)butil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 4-ciclohexilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 112A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.98 (s a, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (m, 6H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.95 (m, 6H), 1.75 (m, 2H), 1.41 (m, 6H).
Ejemplo 137
ácido 7-(1,1'-bifenil-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico Este ejemplo se preparó como una sal de TFA sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-bifenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 135B en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.17 (s a, 1H), 7.57 (m, 5H), 7.05 (m, 8H), 6.62 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.76 (m, 10H), 1.96 (m, 2H), 1.71 (m, 4H).
Ejemplo 138A
7-bromo-3-(3-(3,4-dimetilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-naftol con 3,4-dimetilfenol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 138B
ácido 3-(3-(3,4-dimetilfenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 138A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 12.90 (s a, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.05 (m, 3H), 6.66 (m, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (m, 5H).
Ejemplo 139A
7-bromo-3-(3-(3,5-dimetilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-naftol con 3,5-dimetilfenol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 139B
ácido 3-(3-(3,5-dimetilfenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 139A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.88 (s a, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 6.52 (m, 3H), 3.96 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.06 (m, 5H).
Ejemplo 140A
7-bromo-3-(3-(2,3-dimetoxifenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-naftol con 2,3-dimetoxifenol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 140B
ácido 3-(3-(2,3-dimetoxifenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 140A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 89.92 (s a, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.08 (m, 5H).
Ejemplo 141A
7-bromo-3-(3-(naftalen-1-ilamino)-3-oxopropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se agitó una mezcla de ácido 3-(7-bromo-2-(etoxicarbonil)-1H-indol-3-il) propanoico (0.68 g), naftalen-1-amina (0.294 g), DMAP (0.363 g) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida (0.576 g) durante 3 días a temperatura ambiente. El producto precipitó y se filtró, se lavó con diclorometano y se secó al vacío.
Ejemplo 141B
7-bromo-3-(3-(naftalen-1 -ilamino)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Al ejemplo 141A (0.465 g) se le agregó una mezcla de BHâ THF 1 M (4 mL), y la mezcla se agitó durante 16 horas, se detuvo con metanol y se concentró. El concentrado se trató con HCl y etanol, y la mezcla se concentró. El concentrado se particionó entre bicarbonato de sodio saturado y diclorometano. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 0-30% de acetato de etilo/hexanos.
Ejemplo 141C
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftilamino)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 141B en el ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12.99 (s a, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.25 (m, 10H), 6.47 (d, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.09 (m, 5H).
Ejemplo 142A
7-bromo-1-(2-metoxi-2-oxoetil)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2- carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 2-cloro-1-morfolinoetanona con 2-cloro acetato de metilo en el ejemplo 77A. Ejemplo 142B
ácido 1-(carboximetil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 142A en el ejemplo 1D.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 13.15 (s a, 1H), 12.37 (s a, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.39 (m, 7H), 7.12 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.77 (s a, 1H), 4.49 (s a, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.96 (s, 3H).
Ejemplo 143A
7-bromo-3-(3-(3-dimetilaminofenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-naftol con 3-dimetilaminofenol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 143B
ácido 3-(3-(3-(dimetilamino)fenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 143A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.90 (s a, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.07 (m, 3H), 6.37 (m, 3H), 3.99 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.90 (s, 6 H), 2.06 (m, 5H).
Ejemplo 144A
morfolino(4-nitro-3-(trifluorometil)fenil)metanona
A una mezcla de ácido 4-nitro-3-trifluorometilbenzoico (10 g), morfolina (3.7 g) en diclorometano (300 mL) se le agregaron DMAP (5.2 g) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)-carbodiimida (12.3 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se lavó con HCl acuoso al 5%, agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se concentró.
Ejemplo 144B
(4-amino-3-(trifluorometil)fenil)(morfolino)metanona
Una mezcla del ejemplo 144A (13 g) y Pd/C (1.3 g, 10%) en etanol (300 mL) se agitó bajo hidrógeno a temperatura ambiente durante dos días. El catalizador se separó por filtración y el solvente se evaporó para dar el compuesto final.
Ejemplo 144C
(4-bromo-3-(trifluorometil)fenil)(morfolino)metanona
A una mezcla del ejemplo 144B (8.3 g) se le agregaron agua (75 mL) y H2SO4 ^(25 mL). La mezcla se agitó a 0 °C mientras se le agregaba NaNO2 rn(3.13 g) en agua (30 mL). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se agregó a CuBr (5.45 g) en HBr al 48% (200 mL). Esta mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con Na2CO3 acuoso, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Ejemplo 144D
éster etílico del ácido 3-(4-oxo-butil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-(1,3,2)dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-carboxílico Se calentó una mezcla del ejemplo 109C (2,3 g), bis(pinacolato)diboro (2.1 g), acetato de potasio (3.34 g) y (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (II) (278 mg) en DMF (40 mL) a 60 °C toda la noche, y se concentró. El concentrado se particionó entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano. El extracto se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice con 5% de acetato de etilo en hexanos.
Ejemplo 144E
7-(4-(morfolina-4-carbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-oxobutil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla del ejemplo 144D (1.67 g) y ejemplo 144C (1.53 g) en dimetoxietano (80 mL) se le agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) ^(201 mg), tetrafluoroborato de tri-tert-butilfosfina (128 mg) y CsF (1.97 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó en gel de sílice con 20% de acetato de etilo en hexanos.
Ejemplo 144F
ácido 3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico A una mezcla del ejemplo 144E (52 mg) y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (27 mg) en dicloroetano (2 mL) se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (50 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se secó en sulfato de sodio. La evaporación del solvente y la purificación instantánea en columna en gel de sílice con 20% de acetato de etilo en hexanos proporcionó el éster etílico que se saponificó con LiOH como se describe en el ejemplo 65B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 11.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 3.20 (m, 12H), 2.64 (t, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.61 (m, 6H).
Ejemplo 145
ácido 3-(4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolina con 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina en el ejemplo 144F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.45 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.17 (m, 12H), 2.72 (m, 2H), 1.69 (m, 6H), 1.04 (d, 3H).
Ejemplo 146
ácido 3-(4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolina con 6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina en el ejemplo 144F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.17 (m, 12H), 2.62 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.83 (t, 2H), 1.63 (m, 4H).
Ejemplo 147
ácido 3-(4-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolina con 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina en el ejemplo 144F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.11 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.61 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (m, 12H), 2.69 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.6 (m, 4H).
Ejemplo 148
ácido 3-(4-(etil(1-naftil)amino)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolina con etil-naftalen-1-il-amina en el ejemplo 144F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 11.06 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.20-8.00 (m, 8H), 7.04 (m, 3H), 3.17 (m, 12H), 1.63 (m, 5H), 0.95 (t, 3H).
Ejemplo 149
ácido 3-(4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico Este ejemplo se preparó sustituyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolina con 2,3-dihidro-1H-indol en el ejemplo 144F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 11.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.93-7.14 (m, 4H), 6.55 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.14 (m, 12H), 2.85 (m, 3H), 1.67 (m, 5H).
Ejemplo 150
ácido 3-(4-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolina con 2,3-dihidro-2-metil-1H-indol en el ejemplo 144F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.33 (d, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.14 (m, 12H), 1.70 (m, 5H), 1.18 (d, 3H).
Ejemplo 151
ácido 7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolina con 2,3-dihidro-5-nitro-1H-indol en el ejemplo 144F.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.42 (d, 1H), 3.61 (t, 3H), 3.14 (m, 10H), 3.04 (t, 2H), 1.67 (m, 5H).
Ejemplo 152
ácido 3-(4-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolina con 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol en el ejemplo 144F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.10 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.06 (m, 4H), 6.38 (d, 1H), 3.17 (m, 10H), 3.04 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 1.67 (m, 5H).
Ejemplo 153
ácido 3-(4-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolina con 3,4-dihidro-2H-benzo(1,4)oxazina en el ejemplo 144F. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 6.65 (d, 2H), 6.46 (t, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.14 (m, 10H), 1.65 (m, 6H).
Ejemplo 154A
7-bromo-3-(3-(2,3,5-trimetilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-naftol con 2,3,5-trimetilfenol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 154B
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(2,3,5-trimetilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 154A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.89 (s a, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.54 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.07 (m, 8H). Ejemplo 155A
7-bromo-3-(3-(2,3,6-trimetilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-naftol con 2,3,6-trimetilfenol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 155B
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(2,3,6-trimetilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 155A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 12.89 (s a, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (m, 5H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 156A
7-bromo-3-(3-(2,3-diclorofenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo 1-naftol con 2,3-diclorofenol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 156B
ácido 3-(3-(2,3-diclorofenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico y el ejemplo 1C con el ejemplo 156A en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 10.48 (s a, 1 H), 7.66 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.06 (m, 3H), 4.12 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.12 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 157A
éster etílico del ácido 7-bromo-3-(4-etoxicarbonil-butil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo éster etílico del ácido 2-ciclopentanocarboxílico con éster etílico del ácido 2-cicloheptanocarboxílico en el ejemplo 1A.
Ejemplo 157B
éster etílico del ácido 7-bromo-3-(5-hidroxi-pentil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1A con el ejemplo 157A en el ejemplo 1B.
Ejemplo 157C
éster etílico del ácido 7-bromo-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-pentil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1B con el ejemplo 157A y 1-naftol con 5,6,7,8-tetrahidronaftol en el ejemplo 1C.
Ejemplo 157D
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)pentil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con el ejemplo 157C y el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 812.82 (s a, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.13 (t, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.72 (m, 8H), 1.53 (m, 2H).
Ejemplo 158A
éster etílico del ácido 7-bromo-3-(5-(naftalen-1-iloxi)-pentil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1B con el ejemplo 157B en el ejemplo 1C.
Ejemplo 158B
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(5-(1-naftiloxi)pentil)-1H-indol-2-carboxílico
Este ejemplo se preparó sustituyendo el ejemplo 1C con el ejemplo 158A y el ácido (E)-estirilborónico con ácido 2-metilfenilborónico en el ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 812.81 (s a, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.63 (m, 2H).
Ejemplo 159
ácido 7-(2,3-dimetilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.92 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.91 (dd, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
Ejemplo 160
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 8.37-8.45 (m, 2H), 8.19-8.26 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.36-7.57 (m, 4H), 7.13­ 7.28 (m, 3H), 6.83-7.00 (m, 4H), 6.59-6.67 (m, 2H), 5.52-5.63 (m, 1H), 5.17-5.30 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 2.24-2.35 (m, 2H), 1.76 (s, 3H).
Ejemplo 162
ácido 7-(2-(4-fluorofenil)ciclohex-1-en-1-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.95 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.35-7.54 (m, 5H), 7.02-7.05 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.76-6.79 (m, 4H), 4.42 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 4.10-4.13 (m, 2H), 3.25 (a, 2H), 2.39-2.42 (m, 4H), 2.21-2.26 (m, 2H), 1.86 (a, 4H).
Ejemplo 163
ácido 7-(3,5-dimetil-1-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.96 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.38-7.55 (m, 4H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.16-4.22 (m, 4H), 4.03 (a, 4H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 2H).
Ejemplo 164
ácido 1-(tert-butoxicarbonil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)bencil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 164A
7-bromo-1H-indol
Se agregó 1-bromo-2-nitrobenceno (6.000 g, 29.7 mmol) a tetrahidrofurano (65 mL) y se enfrió hasta -40 °C. Se agregó rápidamente bromuro de vinil magnesio (1 M en tetrahidrofurano, 89 mL). La solución se agitó durante 20 minutos y después se vertió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La solución se extrajo con éter dietílico y se secó con solución saturada de cloruro de sodio y sulfato de sodio anhidro. La solución se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 5% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título.
Ejemplo 164B
7-o-tolil-1H-indol
Se agregaron ejemplo 164A (2.500 g), ácido o-tolilborónico (1.907 g) y carbonato de sodio (solución acuosa 2 M, 19.13 mL) a dioxano (43 mL). La solución se desgasificó y se purgó con nitrógeno tres veces. Se le agregó aducto de dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) con diclorometano (833 mg) y la solución se calentó a 80 °C toda la noche. La solución se enfrió, se agregó a HCl acuoso 1 M, se extrajo con 20% acetato de etilo/hexanos, y se secó con solución saturada de cloruro de sodio y sulfato de sodio anhidro. La solución se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 5% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título.
Ejemplo 164C
3-(naftalen-1-iloxi)benzaldehído
Se agregaron 1-yodonaftaleno (2.000 g) y 3-hidroxibenzaldehído (1.442 g) a dioxano (25 mL). La solución se desgasificó y se purgó con nitrógeno tres veces. Se agregaron carbonato de cesio (5.13 g), clorhidrato de N,N-dimetilglicina (82 mg) y yoduro de cobre (I) (30 mg), y la solución se calentó a 90 °C toda la noche. La solución se enfrió, se agregó a HCl acuoso 1 M, se extrajo con éter dietílico, y se secó con solución saturada de cloruro de sodio y sulfato de sodio anhidro. La solución se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 10% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título.
Ejemplo 164D
3-(3-(naftalen-1-iloxi)bencil)-7-o-tolil-1H-indol
Se disolvieron el ejemplo 164B (133 mg) y el ejemplo 164C (175 mg) en diclorometano (3 mL) y se agregaron gota a gota a una solución de ácido trifluoroacético (0.074 mL, 110 mg) y trietilsilano (0.307 mL, 224 mg) en diclorometano (3 mL), que había sido enfriada hasta 0 °C. La solución se mezcló durante una hora a 0 °C, se detuvo con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se extrajo con acetato de etilo, y se secó con solución saturada de cloruro de sodio y sulfato de sodio anhidro. La solución se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 5% aumentando a 10% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título.
Ejemplo 164E
3-(3-(naftalen-1-iloxi)bencil)-7-o-tolil-1H-indol-1-carboxilato de tert-butilo
Se agregaron el ejemplo 164D (158 mg) y 4-dimetilaminopiridina (4.4 mg) a acetonitrilo (3 mL). Se agregó dicarbonato de di-tert-butilo (0.088 mL, 82 mg) y la solución se mezcló a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 5% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título.
Ejemplo 164F
3-(3-(naftalen-1-iloxi)bencil)-7-o-tolil-1H-indol-1,2-dicarboxilato de 1 -tert-butilo y 2-metilo
Se agregó el ejemplo 164E (161 mg) a tetrahidrofurano (3 mL). La solución se enfrió hasta -78 °C, y se le agregó lentamente tert-butillitio (1.7 M en pentano, 0.193 mL). La solución se mezcló a -78 °C durante 45 minutos y se le agregó cloroformiato de metilo (0.025 mL, 30.5 mg). La solución se mezcló a -78 °C durante 30 minutos y se permitió que alcanzara la temperatura ambiente. La solución se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 5% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título.
Ejemplo 164G
ácido 1-(tert-butoxicarbonil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)bencil)-1H-indol-2-carboxílico
Se disolvió el ejemplo 164F (35 mg, 0.059 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (0.6 mL), agua (0.2 mL) y metanol (0.2 mL). Se le agregó monohidrato de hidróxido de litio (9.8 mg, 0.234 mmol) y la solución se mezcló toda la noche a temperatura ambiente. La solución se hizo ligeramente ácida empleando HCl 1 M, se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título. 1H RMN (300MHz, DMSO-da) 8 13.72 (s a, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.44 (t, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H), 7.12 (dd, 2H), 7.06 (td, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.35 (s, 2H), 1.99 (d, 3H), 1.17 (s, 9H).
Ejemplo 165
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)bencil)-1H-indol-2-carboxílico
Se disolvió el ejemplo 164G (35 mg) en diclorometano (2 mL). Se agregaron trietilsilano (0.011 mL, 7.7mg) y ácido trifluoroacético (0.018 mL, 27 mg) y la solución se mezcló toda la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró y se purificó por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice con 50% de acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) 8 12.98 (s ancho, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.35-7.19 (m, 6H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.75 (ddd, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.99 (s, 3H).
Ejemplo 166
ácido 7-(2-metilfenil)-4-((E)-2-fenilvinil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 166A
(Z) 2-azido-3-(5-bromo-2-clorofenil)acrilato de etilo
A una solución de etóxido de sodio en etanol (15 mL) enfriada a -10 °C se le agregó gota a gota una solución de 5-bromo-2-clorobenzaldehído (1.0 g) y 2-azidoacetato de etilo (11 mL, 18 mmol) en etanol-tetrahidrofurano (15 mL-3 mL). La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 3 horas, se permitió que se calentara hasta 10 °C en el transcurso de 3 horas y se vertió sobre hielo picado. El sólido se recogió por filtración y se secó en estufa de vacío para dar el compuesto del título.
Ejemplo 166B
7-bromo-4-cloro-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución en reflujo de 1,2-diclorobenceno (17 mL) se le agregó gota a gota el ejemplo 166A (1.2 g, 3.7 mmol) en el transcurso de 3 horas. La solución se calentó a reflujo durante otras 2 horas. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-20% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título.
Ejemplo 166C
4-cloro-7-o-tolil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución del ejemplo 166B (610 mg), ácido o-tolilborónico (330 mg) y fluoruro de cesio (930 mg) en dioxano (5 mL) se le agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (240 mg). La mezcla resultante se calentó a reflujo toda la noche y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y acetato de amonio saturado, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-20% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título.
Ejemplo 166D
A una solución del ejemplo 166C (80 mg), ácido (E)-estirilborónico (76 mg) y fluoruro de cesio (120 mg) en dioxanometanol (0.4 mL-0.1 mL) se le agregó acetato de paladio (5.7 mg) y (2-bifenil)diciclohexilfosfina (18 mg). La mezcla resultante se calentó a reflujo toda la noche, se trató con hidróxido de litio acuoso (0.5 mL, 2 N), se calentó a reflujo durante 5 horas y se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y acetato de amonio saturado, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-20% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 12.88 (a, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 2.08 (s, 3H).
Ejemplo 167
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(1-naftil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 11.32 (s, 1H), 8.04 (t, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 2.18 (s, 3H).
Ejemplo 168
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-naftil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 12.93 (a, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.31 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 2.13 (s, 3H).
Ejemplo 169
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(3-(2-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 169A
A una solución de 2-(aliloxi)naftaleno (71 mg) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente se le agregó 9-borabiciclo(3.3.1)nonano (0.5 M, 1.5 mL). La solución se agitó a 50 °C durante 2 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se le agregaron ejemplo 166C (100 mg), acetato de paladio (7.2 mg), (2-bifenil)diciclohexilfosfina (22 mg) y fluoruro de potasio (56 mg) y la mezcla resultante se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y cloruro de amonio saturado, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (20% de acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título.
Ejemplo 169B
A una solución del ejemplo 169A (45 mg) en dioxano (1.0 mL) se le agregó hidróxido de litio acuoso (2 N, 0.15 mL). La mezcla resultante se calentó a 60 °C toda la noche, y se diluyó con acetato de etilo y solución saturada de cloruro de amonio. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, (0-5% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-de) 6 12.82 (a, 1H), 11.10 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 170
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(4-(1-naftiloxi)butil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 12.81 (a, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (m, 4H).
Ejemplo 171
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(4-(2-naftiloxi)butil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 12.81 (a, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.00 (t
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2H), 2.05 (s, 3H), 1.91 (m, 4H).
Ejemplo 172
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(2-naftil)etil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 6 12.83 (a, 1H), 11.05 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 173
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-tien-3-il-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 6 13.07 (a, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 2.9, 1.37 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 4.88, 2.75 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.79-7.55 (m, 3H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 174
ácido 7-((3-(aminocarbonil)fenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 6 13.07 (a, 1H), 11.22 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.20-8.24 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.85­ 7.87 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 4.18 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 175
ácido 7-((3-cianofenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 175A
7-(3-cianofenilamino)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 7-bromo-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 1C) (45.2 mg), 3-aminobenzonitrilo (14.2 mg), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (Cy-map) (5.9 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (4.6 mg) y Cs2CO3 (46 mg) en dioxano (1 mL) se desgasificó mediante ciclos de vacío-nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, (EtOAc/Hex 1:9) para dar el compuesto del título.
Ejemplo 175B
ácido 7-((3-cianofenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Se trató el ejemplo 175A (28 mg) con dioxano (3 mL) y LiOH 1.0 N (1 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 horas. Los solventes se eliminaron al vacío, y el residuo se purificó por RP HPLC para dar el ejemplo 175B y el ejemplo 174 puros. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 13.12 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 5H), 7.32 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.20­ 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 176
ácido 7-((2-bencilfenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.01 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.21- 8.23 (m, 1H), 7.84 -7.86 (m, 1H), 7.36 -7.54 (m, 5H), 7.07-7.29 (m, 9H), 6.96-7.00 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 177
ácido 7-(1,1'-bifenil-2-ilamino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.93 (s, 1H), 11.28 (s, 1H), 8.21- 8.24 (m, 1H), 7.28 -7.55 (m, 13H), 7.12 -7.16 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 6.74­ 6.76 (m, 1H), 4.18 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H).
Ejemplo 178
ácido 7-((2-etilfenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.04 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.22- 8.24 (m, 1H), 7.85 -7.88 (m, 1H), 7.15 -7.54 (m, 8H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.53 Hz, 2H), 2.19-2.25 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.48 Hz, 3H).
Ejemplo 179
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((2-propilfenil)amino)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.03 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.22- 8.24 (m, 1H), 7.85 -7.87 (m, 1H), 7.50 -7.54 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.16 (t, J = 6.87 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.02 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.63-2.66 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.32 Hz, 3H).
Ejemplo 180
ácido 7-(5-carboxi-3-metiltien-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 13.01 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.22- 8.24 (m, 1H), 7.86 -7.88 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, H), 7.39 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.81 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 181
ácido 7-((2-carboxifenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.89 (s, 1H), 11.57 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.90 -7.91 (m, 1H), 7.85- 7.87 (m, 1H), 7.50 -7.54 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.34­ 3.38 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 182
ácido 7-((3-carboxifenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.99 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H), 7.85 -7.87 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.33 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 183
ácido 7-(2-morfolin-4-il-5-nitropiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 813.03 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 8.22- 8.24 (m, 1H), 8.16 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.05-3.35 (m, 10H), 2.23­ 2.26 (m, 2H).
Ejemplo 184
ácido 7-(5-amino-2-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.96 (s, 1H), 8.23- 8.25 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.05-3.35 (m, 10H), 2.23-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 185
ácido 7-(3-cloropiridin-4-il)amino-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.20 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.24- 8.27 (m, 1H), 8.10 (d, J = 6.71 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 6.71 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 186
ácido 7-((2-isopropilfenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.99 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.21- 8.23 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.37-7.52 (m, 6H), 7.03-7.22 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29-3.35 (m, 2H), 2.23-2.25 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.44 Hz, 6H).
Ejemplo 187
ácido 7-(2-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.16 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.31(dd, J = 5.19, 1.83 Hz, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.86- 7.89 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.86 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.2 (a, 4H), 2.97 (a, 4H), 2.21-2.27 (m, 2H).
Ejemplo 188
ácido 7-(5-(aminocarbonil)-1,2-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 13.03 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.21(d, J = 4.58 Hz, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 4H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.32-3.37 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
Ejemplo 189
ácido 7-(5-(ciano)-1,2-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.07 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 7.02, 2.14 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.39 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.32-3.37 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.13 (s, 3H). Ejemplo 190
ácido 7-(5-amino-4-cloro-2-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.07 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.24 d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.24 (a, 4H), 2.75 (a, 4H), 2.23-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 191
ácido 2-metil-3'-(3-(1-naftiloxi)propil)-2,3-dihidro-1'H-1,7'-biindol-2'-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.01 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.25- 8.27 (m, 1H),
7.86-7.88 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 15.1, 8.09 Hz, 1H), 2.21-2.27 (m, 2H).
Ejemplo 192
ácido 7-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 192A
7-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de metilo
Una mezcla del ejemplo 43A (0.40 g), 2-fluoro-4-yodo-5-metilpiridina (0.209 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (46 mg) y fluoruro de cesio (0.365 g) en dimetoxietano (3 mL) y metanol (1.5 mL) se calentó a 120 °C durante 20 minutos en condiciones de microondas (CEM Discovery). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se cargó en un cartucho de gel de sílice. El cartucho se secó en un horno de vacío durante 1 hora y se eluyó con acetato de etilo/hexanos 1:4 para dar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 11.33 (s, 1H), 8.23- 8.25 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (t, J = 7.48 Hz, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.00 (s, 3H).
Ejemplo 192B
ácido 7-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para el ejemplo 175B sustituyendo el ejemplo 175A con el ejemplo 192A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13.00 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.23- 8.25 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.21­ 2.27 (m, 2H).
Ejemplo 193
ácido 7-((2-metoxipiridin-3-il)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 13.04 (a, 1H), 11.58 (s, 1H), 8.22- 8.24 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 4.88, 1.53 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.68-6.91 (m, 3H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.33 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H).
Ejemplo 194
ácido 7-(5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Se calentó el ejemplo 192 (50 mg) en ácido acético (10 ml) y agua (1 mL) a 100 °C durante 16 horas. Se eliminaron los solventes, y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa (RP) para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.04 (a, 1H), 11.73 (a, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.23- 8.25 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.72 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H), 1.71 (s, 3H).
Ejemplo 195
ácido 7-(5-metil-2-(2-pirrolidin-1-iletoxi)piridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Se trató 2-(pirrolidin-1-il)etanol (36.9 mg) en dioxano (2 mL) en un vial de 4 mL con NaH al 60% (12.8 mg) a temperatura ambiente. Después que cesó el burbujeo, se agregó el ejemplo 192 (50 mg) a la solución. El vial se tapó y se calentó a 105 °C durante 3 horas. Se eliminó el solvente, y el residuo se purificó por (RP) HPLC para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.00 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.23- 8.25 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.20 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.60-3.61 (m, 4H), 3.36 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.13 (a, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 5H), 1.87-1.91 (m, 2H).
Ejemplo 196
ácido 7-(2-(dimetilamino)-5-nitropiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.07 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.21- 8.23 (m, 1H), 8.00 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.86-7.87 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6 . 8 8 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.75 (s, 6 H), 2.21-2.27 (m, 2H).
Ejemplo 197
ácido 7-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-metilpiridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.93 (a, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.60 (a, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (a, 2H), 3.36 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.88 (s, 6 H), 2.21­ 2.26 (m, 2H), 1.97 (s, 3H).
Ejemplo 198
ácido 7-(5-metil-2-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.00 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.24- 8.26 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 6.71 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.64 (a, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.97 (a, 2H), 3.72 (a, 2H), 3.60 (t, J = 4.88 Hz, 2H), 3.60 (a, 2H), 3.37 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.22 (a, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 1.98 (s, 3H).
Ejemplo 199
ácido 7-(2-(1,4-dioxa-8-azaspiro(4.5)dec-8-il)-5-nitropiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.02 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.07 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.22- 8.24 (m, 1H), 8.13 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m 1H), 6.85 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.14 (a, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 1.35 (a, 2H), 1.10 (a, 2H).
Ejemplo 200
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(5-nitro-2-(4-oxopiperidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 11.39 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 8.22- 8.24 (m, 1H), 8.17 (d, J = 2.75 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m 1H), 6 . 8 6 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.61 (a, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 4H), 1.93 (a, 2H).
Ejemplo 201
ácido 7-(5-amino-2-(dimetilamino)piridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.15 (a, 1H), 8.24- 8.26 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.4 4 -7 . 5 4 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m 1H), 6 . 8 8 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.57 (a, 6 H), 2.21-2.27 (m, 2H).
Ejemplo 202
ácido 7-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5-nitropiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.00 (s, 1H), 11.19 (a, 1H), 9.05 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.23- 8.25 (m, 1H), 8.09 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m 1H), 6 . 8 6 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (a, 6 H), 3.49-3.52 (m, 1H), 3.40 (a, 2H) 2.90 (a, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H).
Ejemplo 203
ácido 7-(6-metoxi-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.05 (s, 1H), 8.24- 8.26 (m, 1H), 7.94 (d, J = 2.45 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.35(m, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.00 (s, 3H).
Ejemplo 204
ácido 7-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.22- 8.24 (m, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.19­ 7.22 (m, 1H), 7.08 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.77 (a, 1H), 4.23 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.91 (a, 1H), 3.36-3.39 (m, 2H), 2.80 (a, 4H), 2.20-2.26 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
Ejemplo 205
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.56 (s, 1H), 8.24- 8.26 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.46­ 7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
Ejemplo 206
7-((2-morfolin-4-ilpiridin-3-il)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.05 (a, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.92 (d, J = 3.66 Hz, 1H), 7.86-7.87 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 5H), 7.38 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 7.78, 5.03 Hz, 1H), 6.85­ 6 . 8 8 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.63-3.64 (m, 4H), 3.33 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.20-2.24 (m, 2H).
Ejemplo 207
ácido 7-(5-metil-2-(2-feniletoxi)piridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 10.98 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.22-7.47 (m, 8 H), 7.15 (t, J = 6.41 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.42 (t, J = 6.41 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.64 Hz, 2H), 3.28-3.31 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.71 Hz, 2H), 2.20-2.24 (m, 2H), 1.86 (s, 3H).
Ejemplo 208
ácido 7-(5-metil-2-(2-piridin-3-iletoxi)piridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.98 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.22-7.47 (m, 7H), 7.14 (t, J = 6.41 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.42 (t, J = 6.41 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.64 Hz, 2H), 3.28-3.31 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.71 Hz, 2H), 2.20-2.24 (m, 2H), 1.86 (s, 3H).
Ejemplo 209
ácido 7-((2-morfolin-4-ilfenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.50 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.75-7.45(m, 12H), 4.41 (a, 2H), 2.81 (a, 4H), 2.44 (m, 5H), 2.15 (a, 2H).
Ejemplo 210
ácido 7-((4-carboxipiridin-3-il)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.53 (a, 1H), 13.04 (a, 1H), 11.68 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 8.00 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.69 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.41 Hz, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 211
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((4-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.11 (a, 1H), 11.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.68 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 7.66 (s,1 H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 212
ácido 7-(2-(3-aminopropoxi)-5-metilpiridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.01 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.74-7.76 (m, 4H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6 . 6 8 (s, 1H), 4.35 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.48 Hz, 2H), 2.94-3.01 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.00­ 2.06 (m, 2H), 1.95 (s, 3H).
Ejemplo 213
ácido 7-(5-metil-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)piridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.07 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.16-4.27 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.67 (q, J = 7.83 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 8.54, 5.49 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.64-1.70 (m, 1H).
Ejemplo 214
ácido 7-(5-metil-2-(4-fenilbutoxi)piridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.96 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86-7.87 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.15-7.29 (m, 5H), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.29 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 6.87 Hz, 1H), 2.21-2.26 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.70-1.78 (m, 4H).
Ejemplo 215
ácido 7-(2-(3-metoxifeml)ddohex-1-en-1-N)-3-(3-(1-naftNoxi)propN)-1H-indol-2-carboxíNco
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 12.92 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 3H), 6.78-6.89 (m, 4H), 6.61 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.24, 1.83 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.23-2.45 (m, 4H), 2.11-2.17 (m, 2H), 1.86 (m, 4H).
Ejemplo 216
ácido 7-(1-(carboximetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.98 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.32, 1.83 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
Ejemplo 217
ácido 7-(1-bencil-1H-imidazol-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.23 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 3H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 4H), 7.38 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.04-7.05 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 218
ácido 7-(2-(2-metilfenil)ciclohex-1-en-1-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.94 (s, 1H), 10.91&10.68 (s, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 7.85-7.86 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 6.70-7.06 (m, 7H), 4.10-4.13 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 2.24-2.44 (m, 4H), 2.21-2.26 (m, 5H), 1.87 (a, 4H). Ejemplo 219
ácido 7-(3,5-dimetil-1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.98 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.03-7.04 (m, 1H), 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.87 (a, 4H), 3.61 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
Ejemplo 221
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(4-nitrofenil)ciclohex-1-en-1-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.04(s, 1H), 8.21-8.22 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 3H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.73-6.75 (m, 2H), 4.08 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.23 (a, 2H), 2.45 (a, 2H), 210-2.15 (m, 2H), 1.87 (a, 4H).
Ejemplo 222
ácido 7-(4,4-dimetil-2-fenilciclohex-1-en-1-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.97 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.35-7.54 (m, 5H), 6.89-7.00 (m, 5H), 6.84 (d, J = 7.63 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 4.27 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.37 (a, 2H), 2.25 (a, 2H), 2.12-2.17 (m, 2H), 1.64 (a, 2H), 1.09 (s, 6 H).
Ejemplo 223
ácido 1-etil-7-(etil(fenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 223A
1-etil-7-(etil(fenil)amino)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
El ejemplo 224 (139 mg) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se trató con NaH al 60% (36 mg, 0.9 mmol) a temperatura ambiente. Después que cesó el burbujeo, se agregó yodometano (140 mg, 0.9 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) para dar el ejemplo 223A.
Ejemplo 223B
ácido 1-etil-7-(etil(fenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el ejemplo 175B, sustituyendo el ejemplo 175A con el ejemplo 223A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 13.20 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 7.17, 1.98 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 4H), 6.91 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 4.48-4.62 (m, 2H), 4.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 1H), 3.44-3.51 (m, 1H), 2.19-2.24 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.02 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 6.87 Hz, 3H).
Ejemplo 224
ácido 7-anilino-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.07 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.4 4 -7 . 5 4 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.8 6 ­ 6.90 (m, 3H), 4.18 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H).
Ejemplo 225
ácido 7-(5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetoxi)piridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.95 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.74 (d, J = 6.71 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.09-4.21 (m, 4H), 3.87-3.90 (m, 2H), 3.73-3.75 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 4H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.93-1.95 (m, 1H), 1.59-1.60 (m, 1H), 1.51-1.53 (m, 1H), 1.36-1.39 (m 1H).
Ejemplo 226
ácido 7-(5-metil-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)piridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.03 (a, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 7.17, 1.68 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6 . 6 8 (s, 1H), 4.38 (t, J = 5.49 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.64 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 7.02 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.48 Hz, 2H), 2.19-2.25 (m, 4H), 1.89-1.95 (m, 5H).
Ejemplo 227
ácido 7-(5-metil-2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)piridin-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.01 (s, 1H), 8.24-8.25 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.77 (a, 8 H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.21-2.26 (m, 2H), 1.96 (s, 3H).
Ejemplo 228
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(2-oxociclohexil)piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 811.13 (s, 1H), 8.72-8.73 (m, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.05 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.87-6.91(m, 2H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.30-3.55 (a, 6H), 1.40-2.24 (m, 7H),
Ejemplo 229
ácido 7-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 9.37 (s, 1H), 8.19-8.21 (m, 2H), 7.87 (t, J = 7.02 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m 1H), 7.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.59-3.61 (m, 1H), 2.75 (a, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.09-2.25 (m, 6 H), 1.95 (s, 3H),
Ejemplo 230
ácido 7-(5,5-dimetil-2-fenilcidohex-1-en-1-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.95 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.21-8.23 (m, 2H), 7.85-7.86 (m, 1H), 7.35-7.54 (m, 5H), 7.01-7.03 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m 1H), 6.83 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.80-6.81 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.22-3.25 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 6 H), 1.6 (a, 2H), 1.06 (s, 6 H).
Ejemplo 231
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(piridin-3-ilamino)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.18 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 8.17 (d, J = 4.58 Hz, 1H), 7.86-7.87 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.54, 1.83 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.54, 5.19 Hz, 1H), 7.43-7.54 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 232
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(fenil(propil)amino)-1-propil-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.20 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.08-7.13 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.17 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 2.19-2.23 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.58-1.60 (m, 1H), 1.38-1.40 (m, 1H), 1.18-1.23 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.32 Hz, 3H), 0.45 (t, J = 7.17 Hz, 3H). Ejemplo 233
7-(3-ciclohex-1-en-1-ilpiridin-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.21 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 6 . 8 6 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 1.92 (a, 2H), 1.82 (a, 2H), 1.34-1.35 (m, 4H).
Ejemplo 234
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-piridin-3-ilciclohex-1-en-1-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.07 (s, 1H), 8.33-8.35 (m, 2H), 8.22-8.23 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.85­ 7.87 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 5H), 7.38 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 6.89-6.90 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.27 (a, 2H), 2.10-2.16 (m, 2H), 1.91 (a, 4H).
Ejemplo 235
ácido 3-(3-((8-cloroquinazolin-4-il)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.95 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 7.63, 1.22 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.24, 1.22 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.02-7.02 (m, 1H), 4.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 7.02 Hz, 2H), 2.23-2.29 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).
Ejemplo 236
ácido 1-butil-7-(butil(fenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 8.21 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.36-7.55 (m, 4H), 7.09-7.13 (m, 4H), 6.89 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.06 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.98 Hz, 2H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 2H), 0.78-1.72 (m, 9H), 0.54 (t, J = 7.36 Hz, 3H).
Ejemplo 237
ácido 3-(3-(7-doro-1H-pimdo(2,3-c)piridin-1-N)propN)-7-(2-metNfeml)-1H-indol-2-carboxíNco
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.46 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.07 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 6.62 (d, J = 3.07 Hz, 1H), 4.57-4.61 (m, 2H), 3.16 (t, J = 7.36 Hz, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 238
ácido 7-(3-cidohexilpiridin-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.27 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 7.86-7.91 (m, 3H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 0.91-1.78 (m, 10H).
Ejemplo 239
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1-(1,3-tiazol-5-ilmetil)-1H-pirrolo(2,3-c)piridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.14 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (t, J = 6.41 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.78 (d, J= 7.93 Hz, 1H), 7.35-7.54 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H).
Ejemplo 240
ácido 7-(1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-1H-pirrolo(2,3-c)piridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.14 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.35-7.53 (m, 5H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.39-3.41 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
Ejemplo 241
ácido 7-(4-ciclohex-1-en-1-ilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.07 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.76-8.78 (m, 2H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.78 (d, J= 7.93 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.36-7.56 (m, 5H), 7.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.84-6.85 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.32 Hz, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 4H), 1.25-1.26 (m, 4H).
Ejemplo 242
ácido 7-(1-(3,5-difluorobendl)-1H-pimdo(2,3-c)pindin-3-N)-3-(3-(1-naftiloxi)propN)-1H-indol-2-carboxíNco
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.95 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.91 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.24 Hz, 1H), 7.37-7.54 (m, 5H), 7.13-7.25 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.39-3.41(m, 2H), 2.24-2.29 (m, 2H).
Ejemplo 243
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1-fenilvinil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 813.03 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.91 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 6H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34-3.36 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 244
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1H-pirrolo(2,3-c)piridin-7-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 12.58 (s, 1H), 11.65 (s, 1H), 8.31-8.32 (m, 2H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.04 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.63 (d, J= 7.62 Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.39-7.43 (m 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.43-3.45 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 2H).
Ejemplo 245
ácido 7-(4-cidohexilpiridin-3-il)-3-(3-fenoxipropil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.09 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83-7.98 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 3.42-3.46 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 2H), 1.45-1.76 (m, 7H), 1.15-1.20 (m 1H), 0.81-0.99 (m, 2H).
Ejemplo 246
ácido 7-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.95 (s, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.36­ 7.55 (m, 4H), 7.19 (t, J = 6.44 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.89 (d, J = 7.37 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.17 (s, 3H).
Ejemplo 247
ácido 7-(1-(carboximetil)-1H-pirrolo(2,3-c)piridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.22 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.20-8.23 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.66­ 7.68 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.36-7.55 (m, 5H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 2.20-2.27 (m, 2H).
Ejemplo 248
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1-feniletil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.09 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.35­ 7.53 (m, 7H), 7.26 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.37 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 2.15-2.22 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.06 Hz, 3H).
Ejemplo 249
ácido 7-(1-bencil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.57 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 7.06, 1.53 Hz, 1H), 7.26-7.52 (m, 8 H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.04 (s, 6 H).
Ejemplo 250
ácido 7-(2-(2-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.93 (s, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.34-7.54 (m, 8 H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 7.36, 1.84 Hz, 1H), 6.82-6.98 (m, 4H), 6.71-6.75 (m, 1H), 5.31 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.20-3.26 (m, 4H), 2.21-2.28 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 4H).
Ejemplo 251
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H,1'H-7,7'-biindol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.02 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.37-7.56 (m, 5H), 7.27 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 3.05, 1.83 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 3.39­ 3.42 (m, 2H), 2.25-2.30 (m, 2H).
Ejemplo 252
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)-1H-pirrolo(2,3-c)piridin-7-il)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DIVISOR): 8 15.03 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.31-8.32 (m, 1H), 8.22 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.88-7.90 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.39­ 7.55 (m, 5H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.07 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83­ 3.88 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 2H).
Ejemplo 254
ácido 7-(5-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.53 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 6.87, 2.29 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.15-7.17 (m, 3H), 7.01-7.05 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.33-3.36 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
Ejemplo 255
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(1-naftiloxi)etil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 255A
4-(1-etoxi-1,3-dioxobutan-2-il)-7-o-tolil-1H-indol-2- carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-cloro-7-o-tolil-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 166C) (0.93 g), 3-oxobutanoato de etilo (0.849 g), di-tert-butil(2'-metilbifenil-2-il)fosfina (0.093 mg), K3PO4 (3.46 g), y acetato de paladio (II) (0.033 g) en tolueno ( 8 mL) se desgasificó mediante ciclos de vacío/nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 93 °C durante 14 horas. La mezcla de reacción se particionó entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título.
Ejemplo 255B
4-(2-metoxi-2-oxoetil)-7-o-tolil-1H-indol-2-carboxilato de metilo
El ejemplo 255A (crudo) en etanol (35 mL) se trató con KOH al 20% (15 mL). La mezcla se calentó a 100 °C durante 1 hora. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Después de la adición de HCl concentrado, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se trató con diazometano en CH2Cl2 y unas pocas gotas de metanol. Después que cesó el burbujeo, los solventes se evaporaron y el compuesto se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/Hex 15:85) para dar el ejemplo 255B puro. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.14 (s, 1H), 7.26­ 7.34 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 255C
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(1-naftiloxi)etil)-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el ejemplo 164G, sustituyendo el ejemplo 164F con el ejemplo 255B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.05 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.31-7.51 (m, 7H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.01 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 256
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(2-naftiloxi)etil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.06 (s, 1H), 7.78-7.83 (m, 3H), 7.13-7.46 (m, 10H), 7.01 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.75 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 257
ácido 4-(2-(2,3-didorofenoxi)etN)-7-(2-metNfeml)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 11.02 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.17-7.32 (m, 7H), 7.12 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6 . 6 Hz, 2H), 3.28-3.34 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 258
ácido 3-(3-(1H-indol-4-iloxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.02 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.20-7.33 (m, 5H), 6.93-7.11 (m, 4H), 6.47-6.49 (m, 1H), 6.42 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.40-3.42 (m, 2H), 2.06 (s, 3H). Ejemplo 259
ácido 4-(2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.03 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.19-7.39 (m, 6 H), 7.13 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.75 Hz, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 260
ácido 1-metil-3-(3-((1-metil-1H-indol-4-il)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.07 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 4H), 7.20 (d, J = 3.07 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 3H), 6.49 (d, J = 1.43 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.76 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.24-3.27 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.00 (s, 3H).
Ejemplo 261
ácido 7-(2-(4-etilfenil)ciclohex-1-en-1-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.56 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.34-7.54 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.67 Hz, 2H), 6.67-6.80 (m, 4H), 4.11 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.23-3.27 (m, 2H), 2.31-2.43 (m, 6 H), 2.11-2.18 (m, 2H), 1.85 (a, 4H), 0.98 (t, J = 7.52 Hz, 3H).
Ejemplo 262
ácido 7-(2-(4-isopropilfenil)ciclohex-1-en-1-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.43 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.34-7.54 (m, 5H), 6.93 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 6.79-6.84 (m, 5H), 4.10 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.22-3.26 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.11-2.44 (m, 6 H), 1.85 (a, 4H), 0.99 (d, J = 6.75 Hz, 6 H).
Ejemplo 263
ácido 7-(1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.85 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.44-7.58 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 5H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6 . 8 8 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.00 (s, 3H).
Ejemplo 264
ácido 7-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 812.87 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.32, 2.44 Hz, 2H), 7.11-7.13 (m, 3H), 6.97-7.04 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.36 (a, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
Ejemplo 265
ácido 7-(3,5-dimetil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 13.24 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H), 7.39-7.55 (m, 4H), 7.13-7.17 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 2H), 4.22-4.29 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, 8 H), 1.93 (s, 3H).
Ejemplo 266
ácido 7-(3,5-dimetil-1-tetrahidrofuran-3-il-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.98 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.25-8.26 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.07-7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.96-5.01 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 4H), 2.21-2.26 (m 2H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
Ejemplo 267
ácido 7-(3,5-dimetil-1-piridin-2-il-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.98 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.58 Hz, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 7.86-8.00 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 7.17, 1.68 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.63 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 268
ácido 7-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.99 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.26-8.31 (m, 2H), 8.25-8.28 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.38-7.55 (m, 5H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.63 Hz, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 1.96 (s, 3H).
Ejemplo 269
ácido 7-(4-metil-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)piridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.10 (s, 1H), 8.27-8.30 (m, 1H), 8.05 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.37-7.55 (m, 4H), 7.03-7.07 (m, 1H), 6.96-6.98 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.15-4.30 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.24 (t, J = 4.91 Hz, 1H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.90 (t, J = 8.13 Hz, 2H), 1.43-1.49 (m, 2H).
Ejemplo 270
ácido 7-(3,5-dimetil-1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.51 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.64-3.74 (m, 4H), 3.35 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 2.74-2.81 (m, 1H), 2.20­ 2.27 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 6 H), 1.69-1.75 (m, 1H).
Ejemplo 271
ácido 7-(1-ciclopentil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.47 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.65 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.64-4.70 (m, 1H), 4.21 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 10H), 1.85-1.88 (m, 2H), 1.64-1.66 (m, 2H).
Ejemplo 272
ácido 7-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 810.34 (s, 1H), 8.23-8.26 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.37­ 7.55 (m, 4H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.44-4.47 (m, 1H), 4.09-4.23 (m, 5H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
Ejemplo 273
ácido 7-(4-metil-2-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 11.11 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.10 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 6.91 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 2.93 (a, 2H), 2.73 (a, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H), 1.98 (s, 3H).
Ejemplo 274
ácido 7-(4-metil-2-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.28 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 8.20 (d, J = 5.83 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.37 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 6 . 8 6 (d, J = 7.37 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 2.87-3.17 (m, 8 H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.12 (s, 3H). Ejemplo 275
ácido 7-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.25-8.29 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39-7.56 (m, 5H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 5.29-5.46 (m, 2H), 4.28 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 1.66 (s, 3H).
Ejemplo 276
ácido 7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.37 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.36 Hz, 2H), 7.02-7.09 (m, 2H), 6 . 8 8 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.27-3.39 (m, 2H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 277
ácido 7-(1-(2,3-dihidroxipropil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.47 (s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.37­ 7.53 (m, 4H), 7.03-7.09 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 4.15-4.23 (m, 4H), 3.34-3.46 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
Ejemplo 278
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(3-fenil-5-(2-feniletil)-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.40 (s, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.44­ 7.55 (m, 3H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.00-7.17 (m, 7H), 6.89-6.95 (m, 4H), 4.19 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.34-3.46 (m, 2H), 2.65-2.74 (m 4H), 2.21-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 279
ácido 7-(4-metil-2-fenilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.29 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.85-7.90 (m, 2H), 7.64­ 7.66 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.15-7.28 (m, 5H), 6.92-6.97 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.28-3.34 (m, 2H), 2.17-2.21 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).
Ejemplo 280
ácido 7-(4-metil-2-vinilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 11.22 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.83 Hz, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.81
(d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.16-6.29 (m, 2H), 5.47-5.49 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.28-3.34
Figure imgf000079_0001
H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).
Ejemplo 281
ácido 7-(4-metil-2-((1E)-prop-1-enil)piridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.24 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.83 Hz, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.70
(d, J = 5.83 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.14 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.16-6.29 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 15.65, 6.75 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 15.65,
Figure imgf000079_0002
1.53 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.69-1.71 (m, 3H).
Ejemplo 282
ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.30 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.83 Hz, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.45­
7.56 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.36­
3.40 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
Ejemplo 283
ácido 7-(3,5-dimetil-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.95 (s, 1H), 8.60-8.65 (m, 2H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.85­
7.87 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.36 Hz,
1H), 5.41 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
Ejemplo 284
ácido 7-(2-isopropenil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.26 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.77
(d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 6 . 8 8 (d, J = 7.37 Hz, 1H), 5.15
(s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.20 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.67 (s, 3H).
Ejemplo 285
ácido 7-(4-metil-2-pentilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.23 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.83 Hz, 1H), 8.25-8.28 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 3H), 7.45­
7.55 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.19 Hz, 2H), 3.33­
3.37 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.29-2.46 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 2H), 0.88-0.99 (m,
4H), 0.58 (t, J = 7.06 Hz, 3H).
Ejemplo 286
ácido 7-(4-metil-2-propilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.30 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.83 Hz, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.79
(d, J = 5.83 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.21 (t,
J = 5.98 Hz, 2H), 3.37-3.40 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.39-1.49
(m, 2H), 0.65 (t, J = 7.36 Hz, 3H).
Ejemplo 287
ácido 7-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.26 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.83 Hz, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.80
(d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.14 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.52 Hz, 1H),
7.07-7.08 (m, 1H), 6 . 8 8 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.67-2.70 (m, 2H), 2.22-2.28 (m,
2H), 2.02 (s, 3H), 1.12 (dd, J = 6.75, 5.22 Hz, 6 H).
Ejemplo 288
ácido 7-(3,5-diisopropiM-iTietiMH-pirazol-4-N)-3-(3-(1-naftNoxi)propN)-1H-indol-2-carboxíNco
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 10.43 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 7.45­ 7.55 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.32-3.36 (m, 2H), 2.89-2.94 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.19-2.26 (m, 2H), 1.03-1.06 (m, 6 H), 0.96 (d, J = 6.75, Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7.06 Hz, 3H).
Ejemplo 289
ácido 7-(5-carboxi-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.61 (s, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.06, 2.15 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.33-3.36 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 1.92 (s, 3H).
Ejemplo 290
ácido 7-(4-metil-2-(2-metilprop-1-enil)piridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.20 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.83 Hz, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.04-7.06 (m 1H), 6 . 8 8 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 3.33-3.36 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.60 (s, 3H).
Ejemplo 291
ácido 7-(4-carboxi-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.40 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 5H), 7.02 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.28-3.34 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H).
Ejemplo 292
ácido 7-(2-isobutil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.31 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.14 Hz, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.44­ 7.56 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.28­ 3.34 (m, 2H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.22-2.32 (m, 3H), 2.12 (m, 3H), 1.72-1.78 (m, 1H), 0.66 (d, J = 6.44 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 6.75 Hz, 3H).
Ejemplo 293
ácido 7-(4-metil-2,3'-bipiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.32 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.25­ 8.27 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.71 (d, J= 7.98 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.98, 5.22 Hz, 1H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6 . 8 6 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.30­ 3.34 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 294
ácido 7-(2-(4-metoxifenil)-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.28 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.83 Hz, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.68 (dd, J= 7.06, 2.15 Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.29 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.31-3.35 (m, 2H), 2.18­ 2.24 (m, 2H), 2.11 (s, 3H).
Ejemplo 295
ácido 7-(4-metil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 11.28 (s, 1H), 8 . 6 6 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 6 . 8 8 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.18 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
Ejemplo 296
ácido 7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 296A
4- bromo-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
5- metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (3.24 g) en CH3CN (25 mL) se trató con N-bromosuccinimida (3.92 g) a 0 °C. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ): 13.61 (s, 1H), 4.27 (q, J = 6.75 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 1.28 (t, J = 7.06 Hz, 3H).
Ejemplo 296B
4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
El ejemplo 296A (2.33 g) en N,N-dimetilformamida se trató con NaH al 60% (0.8 g) a 0 °C. Después de 10 minutos, a esta solución se le agregó yodometano (1.703 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El procesamiento acuoso seguido de secado, filtración y cromatografía instantánea (acetato de etilo en hexanos) produjo el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 4.26 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.28 (t, J = 7.06 Hz, 3H).
Ejemplo 296C
(4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanol
El ejemplo 296B (1.43 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con LiAlH4 1 N en tetrahidrofurano (5.79 mL) a 0 °C. La solución se agitó durante 10 minutos. El procesamiento acuoso seguido de cromatografía instantánea (acetato de etilo en hexanos) produjo el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 4.91 (t, J = 5.68 Hz, 1h ), 4.30 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.21(s, 3H).
Ejemplo 296D
7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para el ejemplo 192A sustituyendo 2-fluoro-4-yodo-5-metilpiridina con el ejemplo 296C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.06 (s, 1H), 8.25-8.26 (m, 1H), 7.86­ 7.88 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 7.02, 1.83 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).
Ejemplo 296E
ácido 7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para el ejemplo 175B sustituyendo el ejemplo 175A con el ejemplo 296D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6 ): 8 11.06 (s, 1H), 8.25-8.26 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 7.02, 1.83 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).
Ejemplo 297
ácido 3-bromo-7-(1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico Ejemplo 297A
4-bromo-1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirazol
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para el ejemplo 296B sustituyendo 5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo con 5-metil-3-fenil-1H-pirazol. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 7.46-7.56 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
Ejemplo 297B
éster etílico del ácido 7-(4,4,5,5-tetrametil-(1,3,2)dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-carboxílico
Una mezcla de 1H-indol-2-carboxilato de etilo (1.89 g), 5,5'-ditert-butil-2,2'-bipiridina (0.081 g) y (Ir(OMe)(COD))2 (0.152 g) en hexanos (30 mL) se trató con 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1.66 g) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se desgasificó mediante ciclos de vacío/nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 62 °C durante 12 horas. Después de este tiempo, se eliminó el solvente, y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:9 para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9.75 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16-7.17 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H), 1.35 (q, J = 7.02 Hz, 3H).
Ejemplo 297C
éster metílico del ácido 7-(1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento para el ejemplo 192 sustituyendo el ejemplo 43A y 2-fluoro-4-yodo-5-metilpiridina con el ejemplo 297B y el ejemplo 297A, respectivamente.
Ejemplo 297D
ácido 3-bromo-7-(1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
Se agitó una mezcla del ejemplo 279C (60 mg) y N-bromosuccinimida (32 mg) en acetonitrilo (2 mL) durante 3 horas a temperatura ambiente. El producto deseado se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice. Después se hidrolizó con LiOH 1.0 N, y se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13.22 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 5H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
Ejemplo 298
ácido 7-(1,3-dimetil-5-(fenoximetil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.96 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 7.85-7.87 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 3H), 7.10 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.32-3.35 (m, 2H), 2.19-2.24 (m 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 299
ácido 7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.21 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.36 Hz, 2H), 2.19-2.26 (m 2H).
Ejemplo 300
ácido 3-bromo-7-(2-((E)-2-ciclohexilvinil)-4-metilpiridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.90 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 15.8, 7.21 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.43-1.54 (m 5H), 0.99-1.16 (m, 5H).
Ejemplo 301
ácido 7-(3-isopropil-1-metil-5-(fenoximetil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.33 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 7.32, 1.53 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.89 (t, J = 8.09 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 4.85-4.87 (m, 1H), 4.75-4.77 (m 1H), 4.19 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.32-3.35 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.19-2.26 (m 2H), 1.09 (d J = 6.71 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.02 Hz, 3H).
Ejemplo 302
ácido 7-(1,5-dimetil-3-(fenoximetil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Una mezcla del ejemplo 296 (0.060 g), fenol (13 mg) y trifenilfosfina (48.8 mg) en tetrahidrofurano (2 mL) se enfrió hasta 0 °C. A esta solución se le agregó (E)-diazen-1,2-dicarboxilato de di-ferf-butilo (34.3 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se eliminó el solvente y el residuo se hidrolizó en LiOH 1.0 N/dioxano. El ácido crudo se purificó por RP HPLC para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.40 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.41 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.31-3.35 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 1H), 2.18-2.25 (m 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 303
ácido 7-(4-(anilinocarbonil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.01 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 5H), 7.21-7.24 (m, 7H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.31-3.35 (m, 2H), 2.18-2.23 (m 2H).
Ejemplo 304
ácido 7-(3-((3-clorofenoxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.41 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.44­ 7.54 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.13 Hz, 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 6.84-6.95 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.32-3.36 (m, 2H), 2.19-2.25 (m 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 305
ácido 7-(1,5-dimetil-3-((3-fenoxifenoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.43 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.34­ 7.54 (m, 6 H), 6.95-7.18 (m, 6 H), 6.89 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.29, 2.46 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.13, 2.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.31-3.35 (m, 2H), 2.17-2.25 (m 2H), 2.08 (s, 3H).
Ejemplo 306
ácido 3-bromo-4-(2-((4-bromo-1-naftil)oxi)etil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.29 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (a, 2H), 3.12 (s, 3H).
Ejemplo 307
ácido 7-(1,5-dimetil-3-((4-morfolin-4-ilfenoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.39 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.44­ 7.54 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.02-7.11 (m, 2H), 6.79-6.89 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.73 (m, 4H), 3.34 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 3.01-3.02 (m, 4H), 2.18-2.26 (m 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 308
ácido 7-(3-(((5-cloropiridin-3-il)oxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.38 (s, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 4H), 7.29-7.33 (m, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.25-3.28 (m, 2H), 2.11-2.17 (m 2H), 2.02 (s, 3H). Ejemplo 309
ácido 7-(3,5-dimetil-1-(2-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 13.00 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 8.11 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.86-7.95 (m, 3H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 2.23-2.28 (m 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 310
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((2-(feniltio)etil)amino)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.15 (s, 1H), 8.21-8.23 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.21 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6 . 8 6 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.42 ((t, J = 6.87 Hz, 2H), 3.23-3.29 (m, 4H), 2.15-2.21 (m 2H), 2.06 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 311
ácido 7-(3-((2-cianofenoxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 12.94 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.63 Hz, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.44-7.54 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.07 (a, 1H), 4.83 (a, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (t, J = 7.48 Hz, 2H), 2.19-2.14 (m 2H), 2.08 (s, 3H).
Ejemplo 312
ácido 7-(3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenoxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.39 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.44­ 7.54 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.09-7.10 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 6.80-7.91 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56-3.57 (m 2H), 3.34 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 2.99-3.05 (m, 4H), 2.18-2.15 (m 2H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
Ejemplo 313
ácido 3-bromo-7-(2-metilfenil)-4-(2-(1-naftiloxi)etil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.36 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.24-7.28 (m 2H), 7.20 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 3.92 (a, 1H), 3.85 (a, 1H), 3.34 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H).
Ejemplo 314
ácido 7-(1-(2-aminofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.01 (s, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 3H), 7.68 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.45­ 7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.07-7.20 (m, 4H), 6.91 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.48 Hz, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). Ejemplo 315
ácido 7-(3-(1H-imidazol-1-ilmetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.01 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.37-7.55 (m, 6 H), 7.96-7.05 (m, 2H), 5.18-5.27 (m, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.34-3.37 (m, 2H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 316
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(1-naftiloxi)etil)-3-vinil-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 12.92 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.93 Hz, 1H),
7.43-7.51 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.32 Hz, 1H),
7.03 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.47-5.53 (m, 2H), 4.41 (t, J = 6.87 Hz, 2H), 3.86 (a, 2H), 2.05 (s,
3H).
Ejemplo 317
ácido 7-(4-((bencilamino)carbonil)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.22 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 6.14 Hz, 1H), 7.78­
7.81 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.09-7.17 (m, 8 H), 7.00 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 4.21-4.23 (m, 2H), 4.07 (t, 6.14 Hz, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.18-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 318
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1-fenil-4-(((3-pirrolidin-1-ilpropil)amino)carbonil)-1H-pirazol-5-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.26 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 8.10 (t, J = 5.98 Hz, 1H), 7.86-7.88
(m, 5H), 7.70 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 8 H), 6.87-6.99 (m, 3H),
4.18 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 3.17-3.19 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.82 (a, 1H), 2.17-2.23 (m, 2H), 1.72-2.08 (m,
6 H).
Ejemplo 319
ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.37 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.67
Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.14
Hz, 2H), 3.35-3.39 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.08 (s, 6 H).
Ejemplo 320
ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 8 . 8 6 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.94 (d, J = 7.98 Hz, 1H),
7.87- 7.89 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H),
7.02 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.29 (t, J = 5.98 Hz, 2H),
3.42-3.46 (m, 2H), 2.28-2.35 (m, 2H), 1.78 (s, 6 H).
Ejemplo 321
ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.98 Hz, 1H),
7.87- 7.89 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.02 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6 . 8 6 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 5.13-5.37 (m, 2H), 4.28 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.42-3.46 (m,
2H), 2.19-2.25 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.52 Hz, 3H).
Ejemplo 322
ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.82 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 7.93 (d, J =
7.67 Hz, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.02 (d, J =
6.75 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.21-5.36 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 3.39-3.43 (m, 2H),
2.25-2.33 (m, 2H), 2.15-2.21 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.52 Hz, 3H).
Ejemplo 323
ácido 7-(2-cloro-4-((4-morfolin-4-ilfenoxi)metil)piridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 11.50 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 7.06, 1.84, Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.22, Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 14.12 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 13.81 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.29 Hz, 2H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.35-3.39 (m, 2H), 2.90-2.92 (m, 4H), 2.21-2.27 (m, 2H).
Ejemplo 324
ácido 7-(5-isopropil-1-metil-3-((4-morfolin-4-ilfenoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 810.20 (s, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 7.06, 2.15, Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.54-4.60 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.29 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.66-3.69 (m, 4H), 3.28-3.37 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 5H), 2.18-2.25 (m, 2H), 1.12 (d, J = 7.06 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 7.06 Hz, 3H).
Ejemplo 325
ácido 7-(3-isopropil-1-metil-5-((4-morfolin-4-ilfenoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 810.20 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.44, Hz, 1H), 7.44­ 7.55 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 6 . 8 8 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.81-6.83 (m, 2H), 6.72-6.75 (m, 2H), 4.69-4.82 (m, 2H), 4.19 (t, J = 6.29 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69-3.72 (m, 4H), 3.32-3.36 (m, 2H), 2.97-2.99 (m, 4H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.75 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.06 Hz, 3H).
Ejemplo 326
ácido 7-(2-isopropenil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.56 (d, J = 5.22 Hz, 1H), 8.25-8.28 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.83-5.05 (m, 3H), 4.23 (t, J = 6.29 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 2.25-2.34 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
Ejemplo 327
ácido 7-(1,5-dimetil-3-((4-morfolin-4-ilfenoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2 -carboxílico 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.4 4 -7 . 5 4 (m, 4H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.93-6.94 (m, 1H), 6 . 8 8 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.21 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.21 Hz, 2H), 5.50-5.69 (m, 2H), 4.51 (s 2H), 4.22 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.64-3.66 (m, 7H), 3.35- 3.43 (m, 2H), 2.90-2.92 (m, 4H), 2.23-2.29 (m, 2H), 1.47 (s, 3H).
Ejemplo 328
ácido 7-(2-etil-4-((4-morfolin-4-ilfenoxi)metil)piridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.40 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.83 Hz, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 4H), 7.44­ 7.55 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9.21 Hz, 2H), 4.87 (d, J = 15.65 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 15.34 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.66-3.68 (m, 7H), 3.36- 3.39 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 4H), 2.59-2.62 (m 1H), 2.24-2.48 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.52 Hz, 3H).
Ejemplo 329
ácido 7-(4-metil-2-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 11.36 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 7.32, 1.53 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.19 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H), 6 . 8 6 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 3.26-3.37 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 330
ácido 7-(4-metil-6'-morfolin-4-il-2,3'-bipiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 13.11 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25-8.27 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.14 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.03 (d, J = 4.88 Hz, 2H), 6 . 8 6 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.41 Hz, 2H), 3.32-3.39 (m, 10H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
Ejemplo 331
ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.84 (s, 1H), 8.26-8.30 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 2H), 7.46-7.62 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.99 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.27 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.42-3.45 (m, 10H), 2.29-2.33 (m, 2H), 1.79 (s, 6 H).
Ejemplo 332
ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 13.27 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.46­ 7.56 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.03 (d, J = 6.41 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 2.64-2.81 (m, 7H), 2.07-2.11 (m, 6 H).
Ejemplo 333
ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.98 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.02 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.08 (s, 6 H).
Ejemplo 334
ácido 7-(3-((4-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)fenoxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.43 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.02-7.11 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 3H), 6.87-6.90 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.32-3.35 (m, 2H), 3.38-3.10 (m, 4H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 335
ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 9.04 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.86-7.91 (m, 2H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.37 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 4.23-4.33 (m, 4H), 3.36­ 3.40 (m, 2H), 2.84 (a, 4H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 8 H).
Ejemplo 336
ácido 7-(1,5-dimetil-3-((4-piperazin-1-ilfenoxi)metil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.40 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.44-7.55 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.01-7.11 (m, 2H), 6.89 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.34 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 3.15-3.19 (m, 8 H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 337
ácido 7-(3-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenoxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-3 ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 8 8.51 (d, J = 4.91 Hz, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.79-7.89 (m, 3H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.93 (d, J = 6.75 Hz, 1H), 6 . 8 8 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.21 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.21 Hz, 2H), 5.50-5.65 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.22 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.37-3.53 (m, 6 H), 2.86-2.95 (m, 4H), 2.23-2.30 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
Ejemplo 338
ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.06 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.98 Hz, 2H), 4.00-4.04 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 4H), 2.85 (a, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.18-2.25 (m, 10H).
Ejemplo 339
ácido 7-(3-((4-(4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il)fenoxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2 -carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 10.38 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.01-7.10 (m, 2H), 6.78-6.89 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 4H), 3.34 (t, J = 7.36 Hz, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
Ejemplo 340
ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 8.96 (s, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.06 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 4.16-4.23 (m, 4H), 3.51 (a, 6 H), 3.30-3.34 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 8 H).
Ejemplo 341
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.03 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.98 (ddd, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.51 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 342
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2,3,4-trifluorofenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.05 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 343
ácido 7-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.01 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.23 (td, 7.87 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 344
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(3,4,5-trimetoxifenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.00 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.84 (s, 6 H), 3.73 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 345
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 13.05 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.51 (m, 5H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 346
ácido 7-(2-metoxi-5-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12.97 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 347
ácido 7-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 13.05 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.29 (t, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 348
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(4-(5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.94 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 349
ácido 7-(3-(morfolin-4-ilmetil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.58 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.62 (t, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.17 (m, 3H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 350
ácido 7-(4-(morfolin-4-ilmetil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.12 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.74 (d, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.21 (m, 3H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 351
ácido 7-(4-isopropoxi-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.92 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 6 . 8 8 (m, 2H), 6.81 (dd, 1H), 4.65 (septet, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.31 (d, 6 H).
Ejemplo 352
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.01 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.50 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 354
ácido 7-(2,5-dimetilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12.93 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
Ejemplo 355
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2,4,5-trimetilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.91 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.04 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
Ejemplo 356
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.05 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.47 (m, 6 H), 7.26 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.22 (m, 2H).
Ejemplo 357
ácido 7-(2-metil-4-propoxifenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.92 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.04 (m, 3H), 6.91 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.36 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).
Ejemplo 358
ácido 7-(3-cianofenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.07 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.71 (ddd, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 359
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2,3,5,6-tetrametilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.22 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (ddd, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.22 (s, 6 H), 1.73 (s, 6 H).
Ejemplo 360
ácido 7-(3-ciano-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxipropil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11.04 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.47 (m, 6 H), 7.06 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).
Ejemplo 361
ácido 7-(3-etinil-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.93 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
Ejemplo 362
ácido 7-(5-(((3-(dimetilamino)propil)amino)carbonil)-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.79 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.76 (d, 6 H), 2.24 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.85 (m, 2H).
Ejemplo 363
ácido 7-(2-isopropilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.93 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.25 (td, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.06 (dd, 6 H).
Ejemplo 364
ácido 7-(5-(((2-(dimetilamino)etil)amino)carbonil)-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.97 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.82 (d, 6 H), 2.25 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
Ejemplo 365
ácido 7-(2-metil-5-(((2-morfolin-4-iletil)amino)carbonil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.98 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.55 (m, 5H), 3.39 (m, 7H), 2.26 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
Ejemplo 366
ácido 7-(2-metil-5-(((3-morfolin-4-ilpropil)amino)carbonil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.97 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.61 (td, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.09 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (m, 2H).
Ejemplo 367
ácido 7-(2-metil-5-(((2-feniletil)amino)carbonil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.94 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (ddd, 2H), 7.22 (m, 5H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 368
ácido 7-(1H-indazol-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.11 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 369
ácido 7-(5-((((1S,4R)-biciclo(2.2.1)hept-2-ilmetil)amino)carbonil)-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.92 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.09 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.65 (m, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
Ejemplo 370
ácido 7-(2-metil-5-(((3-fenilpropil)amino)carbonil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12.93 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.73 (td, 2H),
7.53 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.21 (m, 5H), 7.07 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.60
(m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.81 (m, 2H).
Ejemplo 371
ácido 7-(2-((2-isopropil-5-metilfenoxi)metil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12.97 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H),
7.49 (m, 5H), 7.37 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6 . 8 8 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.07 (septet, 1H), 2.23 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.04 (d, 6 H).
Ejemplo 372
ácido 7-(2-doro-6-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.92 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.53 (m, 2H),
7.37 (m, 5H), 7.09 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
Ejemplo 373
ácido 7-(2-bencilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.94 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H),
7.38 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 7.05 (m, 5H), 6.90 (dd, 1H), 6.83 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 374
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2,4,6-triisopropilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.92 (s, 1H), 10.23 (s, 1H),8.28 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.51 (m, 3H),
7.39 (m, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.29 (d,
6 H), 0.99 (dd, 12H).
Ejemplo 375
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812.98 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H),
7.63 (m, 1H), 7.50 (m, 5H), 7.14 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 376
ácido 7-(2-ciclopentilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812.95 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.52 (m, 2H),
7.40 (m, 4H), 7.24 (td, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.37 (m, 4H).
Ejemplo 377
ácido 7-(2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.07 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.45 (m, 8 H), 7.25 (m, 1H),
6.94 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 6.41 (d, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.42 (s, 6 H), 3.24 (m, 2H), 2.14 (m, 2H).
Ejemplo 378
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.91 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.52 (m, 2H),
7.42 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.02 (m, 3H), 6.91 (dd, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.38 (td, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.29 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
Ejemplo 379
ácido 7-(4'-tert-butil-1,1'-bifenil-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12.85 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.50 (m, 9H), 7.06 (ddd, 4H), 6.91 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
Ejemplo 380
ácido 7-(5-fluoro-2-metil-3-((metilsulfonil)metil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.95 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.90 (dd, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.04 (s, 3H).
Ejemplo 381
ácido 7-(5-(((2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino)carbonil)-2,3,4-trimetilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8.24 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.26 (s, 6 H).
Ejemplo 382
ácido 7-(2-(4-(etoxicarbonil)piperazin-1-il)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.08 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.43 (m, 7H), 7.15 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.93 (q, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.76 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
Ejemplo 383
ácido 7-(2-metil-6-nitrofenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.01 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.89 (ddd, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
Ejemplo 384
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(4-propionilpiperazin-1-il)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.10 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.15 (td, 3H), 6.85 (dd, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 2.12 (q, 2H), 0.85 (t, 3H).
Ejemplo 385
ácido 7-(2-metil-6-tien-2-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.89 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.16 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6 . 8 6 (ddd, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.93 (s, 3H).
Ejemplo 386
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(4-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 813.00 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.28 (dd, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.39 (m, 6H), 3.16 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 387
ácido 7-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 13.02 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.24 (td, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.14 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.40 (m, 6 H), 2.76 (m, 4H), 2.21 (m, 6 H).
Ejemplo 388
ácido 7-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 13.21 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 7.14 (m, 3H), 6.87 (dd, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.39 (m, 3H), 2.85 (m, 4H), 2.72 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 389
ácido 7-(2-((4-(tert-butoxicarbonil)piperazin-1-il)sulfonil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.33 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.73 (td, 1H), 7.65 (td, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.09 (dd, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.28 (s, 9H).
Ejemplo 390
ácido 7-(2-((4-etilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.04 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.18 (m, 3H), 2.72 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.00 (t, 3H).
Ejemplo 391
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-((4-(2-oxopirrolidin-1-il)piperidin-1-il)sulfonil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812.95 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 2.95 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.77 (dq, 2H), 1.10 (m, 3H), 0.31 (m, 1H).
Ejemplo 392
ácido 7-(3-((1S,4R)-2-hidroxibiciclo(2.2.1)hept-2-il)-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 12.97 (m, 1H), 10.55 (s, 0.5H), 9.78 (s, 0.5H), 8.24 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.39 (t, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.07 (m, 2.5H), 6.92 (m, 1.5H), 4.75 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.24 (m, 4H), 2.15 (d, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.50 (m, 6 H).
Ejemplo 393
ácido 7-((1E)-1-etilbut-1-enil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.01 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.39 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 5.50 (t, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.05 (t, 3H), 0.83 (t, 3H).
Ejemplo 394
ácido 7-((Z)-2-carboxi-1-pentilvinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 812.97 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.23 (m, 6H), 0.76 (m, 3H).
Ejemplo 395
ácido 7-(5,7-dimetilpirazolo(1,5-a)pirimidin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 13.56 (s, 1H), 13.08 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 396
ácido 7-(4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)tien-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.17 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (m, 8 H), 7.26 (ddd, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 397
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-4-ilmetil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.29 (s, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.23 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.31 (t, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.03 (t, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.63 (d, 2H), 5.61 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.29 (m, 2H).
Ejemplo 398
ácido 7-(5-(((2-(dimetilamino)etil)(piridin-2-il)amino)metil)tien-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 9.77 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.35 (dd, 2H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (td, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.94 (t, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.89 (s, 6 H), 2.24 (m, 3H).
Ejemplo 399
ácido 7-(2-morfolin-4-il-6-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.81 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.40 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.40 (d, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 400
ácido 7-(4-metoxi-2-fenil-1-benzofuran-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.81 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.21 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 6 . 8 8 (d, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.38 (d, 2H), 2.26 (m, 2H).
Ejemplo 401
ácido 4-fluoro-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.29 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.43 (m, 6 H), 7.30 (dd, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.96 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 402
ácido 4 fluoro-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
Ejemplo 402A
7-bromo-3-(3-etoxi-3-oxopropil)-4-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-bromo-5-fluoroanilina (5 g) en etanol (17.5 ml) y HCl 1.6 M (50 mL) a -5 °C se trató con NaNO22.5 M (10.5 ml). Después se le agregó acetato de potasio 4.5 M (29.2 ml) seguido de 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo (3.8 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos, se calentó hasta 20 °C en el transcurso de 1.5 horas, se extrajo con diclorometano, se concentró y se secó al vacío. El residuo se disolvió en 67 ml de (H2SO4/etanol, 17:50), se calentó a reflujo durante 2 días, se enfrió hasta temperatura ambiente, se detuvo con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con 5-20% de acetato de etilo en hexanos. El producto se purificó posteriormente por trituración con etanol. Ejemplo 402B
ácido 3-(7-bromo-2-(etoxicarbonil)-4-fluoro-1H-indol-3-il)propanoico
A una mezcla del ejemplo 402A (2.3 g) en ácido acético (40 ml) se le agregó ácido clorhídrico concentrado (3 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se produjo la precipitación del producto. Se agregó agua (50 mL) para inducir aún más la precipitación. El sólido se filtró, se enjuagó con agua y se secó al vacío.
Ejemplo 402C
7-bromo-4-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-1H-indol-2-carboxilato
A una suspensión del ejemplo 402B (1.9 g) en tetrahidrofurano (10 ml) se le agregó borano^tetrahidrofurano 1 M (5.8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregó más borano^tetrahidrofurano 1 M (2.0 ml) y se continuó agitando durante 3 horas. La reacción se detuvo con metanol y se concentró. El concentrado se disolvió en etanol caliente (30 mL) y 1 mL de HCl concentrado, y se agitó durante 1 hora. Se produjo la precipitación del producto. Se agregó agua (20 mL) para inducir aún más la precipitación. El sólido se filtró, se enjuagó con agua y se secó.
Ejemplo 402D
7-bromo-4-fluoro-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla del Ejemplo 402C (1.03 g), naftalen-1-ol (519 mg), y trifenilfosfina (905 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) a -10 °C se le agregó lentamente azodicarboxilato de di-tert-butilo (794 mg). Después de una hora, se permitió que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. La agitación se continuó durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con 0-4% de acetato de etilo en hexanos.
Ejemplo 402E
ácido 4 fluoro-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Una mezcla del ejemplo 402D (47 mg), ácido o-tolilborónico (19 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (4.6 mg), tetrafluoroborato de tri-t-butil-fosfonio (3.5 mg), fluoruro de cesio (45.6 mg) y tetrahidrofurano (1.5 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno toda la noche. Se agregaron más ácido o-tolilborónico (9.5 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (2.3 mg), tetrafluoroborato de tri-t-butil-fosfonio (1.8 mg) y fluoruro de cesio (23 mg) y la agitación se continuó a temperatura ambiente toda la noche. Se agregaron LOH-H2O (42 mg) y agua (0.5 ml) y la mezcla se calentó toda la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M (ac), se extrajo (3 x 5 ml) con acetato de etilo, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se suspendió en metanol y se filtró a través de una jeringa. El filtrado se concentró. El concentrado se purificó por HPLC de fase reversa (50-95% de acetonitrilo/agua/0.1% de TFA). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.10 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 6.99 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.05 (s, 3H). Ejemplo 403
ácido 7-(2-((2-adamantilamino)carbonil)-6-metilimidazo(1,2-a)piridin-8-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.03 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.22 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.37 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.39 (d, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.78 (m, 6 H), 1.62 (m, 4H), 1.43 (m, 2H).
Ejemplo 404
ácido 7-(1-(1-adamantil)-3-carboxi-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 12.86 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.20 (s, 9H), 1.75 (s, 6 H).
Ejemplo 405
ácido 7-(2-(1-hidroxi-4-metoxicidohexN)-1-benzotien-3-N)-3-(3-(1-naftNoxi)propN)-1H-indol-2-carboxíNco
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.93 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.28 (ddd, 1H), 7.11 (m, 2H), 6 . 8 8 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.62 (m, 6 H).
Ejemplo 406
ácido 7-(5-doro-3-metil-1-tetrahidro-2H-piran-2-il-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10.71 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (dt, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.41 (dt, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.94 (d, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.25 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.55 (m, 2H).
Ejemplo 407
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2,2,4-trimetil-1-(fenilsulfonil)-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.01 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.52 (m, 7H), 7.34 (m, 6 H), 6.85 (m, 2H), 6.43 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.33 (s, 6 H).
Ejemplo 408
ácido 7-(7,8-dimetil-2-(1-metil-1-feniletil)imidazo(1,2-a)piridin-6-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.50 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.38 (m, 7H), 7.16 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.81 (s, 6 H).
Ejemplo 409
ácido 7-(1-(4-((2-fluorobenzoil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.33 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.53 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.20 (m, 2H).
Ejemplo 410
ácido 7-(5-amino-3-(piperidin-1-ilcarbonil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 13.03 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6 . 8 6 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.22 (ddd, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.76 (m, 2H).
Ejemplo 411
ácido 7-(3-metil-1-(2-nitrofenil)-5-fenil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.99 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.65 (s, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.90 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
Ejemplo 412
ácido 7-(5-metil-1-(2-oxo-2-((2-feniletil)amino)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2 carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10.80 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.87 (td, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.24 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.84 (s, 3H).
Ejemplo 413
ácido 7-(2-(1-adamantil)imidazo(1,2-a)piridin-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.30 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.49 (m, 5H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 2.27 (qd, 2H), 2.01 (m, 3H), 1.88 (m, 6 H), 1.70 (m, 6 H).
Ejemplo 414
ácido 7-(1,1-dióxido-1-benzotien-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 11.54 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 415
ácido 7-(2-ciclohexil-6-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.87 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6 . 8 8 (m, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.54 (m, 5H), 1.33 (m, 2H), 1.09 (m, 1H), 0.82 (m, 1H), 0.71 (m, 1H).
Ejemplo 416
ácido 7-(4-(((2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)amino)carbonil)-2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.94 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.87 (ddd, 1H), 7.74 (m, 5H), 7.52 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.59 (m, 8 H), 3.47 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
Ejemplo 417
ácido 7-(1-metil-3,5-difenil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.85 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.31 (m, 8 H), 7.11 (m, 3H), 7.05 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.18 (m, 2H).
Ejemplo 418
ácido 7-((Z)-2-(1H-imidazol-1-il)-1-fenilvinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.20 (m, 1H), 11.04 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (m, 6 H), 7.22 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.23 (m, 2H). Ejemplo 419
ácido 7-(1-bencil-2-metil-4-nitro-1H-imidazol-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.05 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 6.92 (m, 3H), 5.07 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (m, 2H).
Ejemplo 420
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-prop-1-inilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 420A
1 -bromo-2 -(prop-1 -inil)benceno
Se agregó solución de hexametildisilazida de litio 1 M ( 6 mL) a 1-bromo-2-etinilbenceno (1 g) en 20 mL de tetrahidrofurano a temperatura ambiente, y la reacción se agitó 30 minutos. Se agregó (CH3)2SO4 (0.58 mL) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se vertió en 20 mL de agua, se extrajo con 2 x 50 mL de éter, y las capas orgánicas combinadas se secaron en Na2SO4 , se filtraron, y el filtrado se concentró.
Ejemplo 420B
ácido 2 -(prop-1 -inil)fenilborónico
Se agregó n-butillitio 2.5 M (1.92 mL) al ejemplo 420A (850 mg) en 15 mL de tetrahidrofurano a -78 °C. La reacción se agitó 1 minuto, se le agregó trimetilborato (0.974 mL) y se permitió que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se vertió en 20 mL de HCl 1 M, se extrajo con 3 x 50 mL de éter, y las capas orgánicas se concentraron. El material crudo se tomó en 50 mL de NaOH 1 M, y se enjuagó con 2 x 50 mL de éter. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado, se extrajo con 3 x 50 mL de éter, y los extractos combinados se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El producto crudo se trituró de éter/hexano.
Ejemplo 420C
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-prop-1-inilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Una suspensión del ejemplo 1C (0.034 g, 0.075 mmol), el ejemplo 420B (0.1 g, 0.68 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0.004 g, 0.006 mmol), y solución de Na2CO3 (2M, 0.5 ml, 1 mmol) en dimetoxietano/EtOH/H2O (7/2/3) 3 mL, se calentó en condiciones de microondas a 150 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se detuvo con HCl ac. (1 M, 0.4 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 7 mL). Las bases orgánicas se filtraron a través de un cartucho de secado (MgSO4 , Alltech Asoc., 2 g) y se concentraron a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en SiO2 utilizando 1% de AcOH en EtOAc como eluyente.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5^12.39 (s a, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.38-7.56 (m, 8 H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.91 (s, 3H).
Ejemplo 421
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(feniletinil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ^12.85 (s a, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.40-7.58 (m, 8 H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.08 (dd, 1H), 6.89 (m, 3H), 4.21 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.26 (m, 2H).
Ejemplo 422
ácido 3,7-bis(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ^12.80 (s a, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.21 (dd, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.35-7.55 (m, 8 H), 7.08 (d, 1H), 6.86-6.96 (m, 4H), 4.18 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.21 (m, 4H).
Ejemplo 423
ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 13.02 (s, 1H), 8.24-8.31 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.75 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.1, 1H), 7.41 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 6.91 (dd, J=6.8 , 4.4 Hz, 2H), 5.05 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.70 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.27 (m, 2H), 1.95 (s, 3H).
Ejemplo 424
ácido 1-(2-metilbencil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 13.13 (s, 1H), 8.22-8.30 (m, 1H), 7.81-7.91 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.07-7.19 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 3H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.74-6.82 (m, 2H), 5.50 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.37-3.49 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.57 (s, 3H).
Ejemplo 425
ácido 1-(3-metilbencil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 13.18 (s, 1H), 8.20-8.29 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48­ 7.58 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.06-7.17 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.82-6.96 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 5.98 (d, J=6.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 2.19-2.33 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
Ejemplo 426
ácido 1-(4-metilbencil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.13 (s, 1H), 8.21-8.29 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 2H), 7.80 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.50­ 7.58 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.03 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.14 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.29 (d, J=16.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
Ejemplo 427
7-(2-metilfenil)-1-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.31 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.19-8.27 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.79 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.00 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.26-4.40 (m, 1H), 4.23 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.88 (s a, 2H), 3.48-3.65 (m, 4H), 3.29-3.39 (m, 4H), 2.85 (s a, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.60 (s a, 2H).
Ejemplo 428
ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.07 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.22-8.32 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.77 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.5 Hz, 2H), 5.39 (s a, 1H), 4.93 (s a, 1H), 4.23 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.36-3.44 (m, 4H), 2.72-2.86 (m, 4H), 2.17­ 2.30 (m, 2H), 1.93 (s, 3H).
Ejemplo 429
ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.17 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.17-8.25 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.76 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 4H), 7.07-7.16 (m, 1H), 6.96 (dd, J=7.1, 1.4 Hz, 1H), 4.27-4.40 (m, 1H), 4.22 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.27-3.40 (m, 2H), 3.21 (d, J=12.5 Hz, 2H), 2.70-2.88 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.39 (d, J=14.6 Hz, 2H), 2.14-2.30 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 2.00 (s, 3H).
Ejemplo 430
ácido 1-(1,1'-bifenil-2-ilmetil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 12.97 (s, 1H), 8.18-8.26 (m, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H), 7.43-7.58 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.26 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.03-7.19 (m, 3H), 6.87-7.02 (m, 5H), 6.65-6.75 (m, 2H), 5.52 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.29 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 2.27 (qt, J=7.3 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H).
Ejemplo 431
ácido 1-(1,1'-bifenil-3-ilmetil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.23 (s, 1H), 8.20-8.30 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 1H), 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48­ 7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 6 H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.06-7.20 (m, 4H), 7.01 (d, J=6 . 8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.39 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J=16.6 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.21-2.36 (m, 2H), 1.70 (s, 3H).
Ejemplo 432
ácido 1-(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 13.20 (s, 1H), 8.17-8.27 (m, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 3H), 7.26-7.34 (m, 4H), 7.23 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.03 (d, J=6 . 8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=6 . 8 Hz, 1H), 6.31 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.38 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.25 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 2H), 1.75 (s, 3H).
Ejemplo 433
ácido 1-(2,4-dimetilbencil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 13.07 (s, 1H), 8.21-8.30 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49­ 7.57 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.27 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.02 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6 . 8 8 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.28 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.41 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.22-2.36 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
Ejemplo 434
ácido 1-(4-carboxibencil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 13.09 (s, 1H), 12.79 (s, 1H), 8.19-8.30 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.06 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.89 - 7.01 (m, 3H), 6.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.43 (d, J=17.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 2.19-2.35 (m, 2H), 1.71 (s, 3H). Ejemplo 435
ácido 1-(1,1'-bifenil-2-ilmetil)-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.90 (s, 1H), 8.23-8.31 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.82 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.04-7.15 (m, 4H), 6.96-7.04 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 1H), 6 . 8 6 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62-6.72 (m, 2H), 5.55 (d, J=18.0 Hz, 1H), 5.47 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.31-3.51 (m, 4H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.73-2.84 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 4H).
Ejemplo 436
ácido 1-(1,1'-bifenil-3-ilmetil)-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 13.23 (s, 1H), 8.21-8.33 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.77 (dd, J=7.1, 2.4 Hz, 1H), 7.49­ 7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26-7.41 (m, 8 H), 7.18 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.05-7.14 (m, 4H), 7.00 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J=16.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.15-3.26 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.53-2.70 (m, 2H), 2.13-2.31 (m, 2H).
Ejemplo 437
ácido 1-(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 13.20 (s, 1H), 8.22-8.31 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.33-7.50 (m, 6 H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.21 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.97-7.15 (m, 4H), 6.83 (d, J=6 . 8 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.79 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.99 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.29-3.52 (m, 2H), 3.15-3.28 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.53-2.71 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 2H).
Ejemplo 438
ácido 1-(2,4-dimetilbencil)-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) □ 13.05 (s, 1H), 8.23-8.34 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.80 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.00-7.13 (m, 3H), 6.88-6.98 (m, 2H), 6 . 8 6 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.99 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 2H), 2.79-3.01 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 4H), 2.17-2.35 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 3H), 1.59 (s, 3H).
Ejemplo 439
ácido 1-(2,6-didorobencN)-7-(2-morfoNn-4-Nfeml)-3-(3-(1-naftNoxi)propN)-1H-indol-2-carboxíNco
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.90 (s, 1H), 8.23-8.31 (m, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 7.74 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30-7.42 (m, 2H), 7.27 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 3H), 6.98­ 7.14 (m, 4H), 6.80 (d, J=6 . 8 Hz, 1H), 5.80 (d, J=16.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.06-4.18 (m, 2H), 3.19-3.34 (m, 4H), 2.95 (s a, 2H), 2.60-2.70 (m, 4H), 2.10-2.24 (m, 2H).
Ejemplo 440
ácido 1-(4-carboxibencil)-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 13.14 (s, 1H), 12.79 (s, 1H), 8.23-8.32 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 7.79 (dd, J=5.8, 3.4 Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.01-7.14 (m, 4H), 6.95 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=6 . 8 Hz, 1H), 6.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.86 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 3.13-3.27 (m, 2H), 2.81-2.97 (m, 2H), 2.52-2.70 (m, 4H), 2.16-2.31 (m, 2H). Ejemplo 441
ácido 7-(6,6-dimetilciclohex-1-en-1-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.15-8.33 (m, 1H), 7.78-7.95 (m, 1H), 7.34-7.58 (m, 5H), 6.86-6.99 (m, 3H), 5.46 (t, J=3.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.33-3.38 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 4H), 1.62-1.82 (m, 4H), 0.97 (s, 6 H).
Ejemplo 442
ácido 7-(5,5-dimetilciclopent-1-en-1-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 13.04 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.16-8.30 (m, 1H), 7.79-7.92 (m, 1H), 7.42-7.63 (m, 4H), 7.34-7.42 (m, 1H), 6.93-7.08 (m, 2H), 6.90 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.78 (t, J=2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.33­ 3.42 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 2H), 2.13-2.29 (m, 2H), 1.90 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.11 (s, 6 H).
Ejemplo 443
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(7-fenilciclohept-1-en-1-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 13.02 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.13-8.24 (m, 1H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.32-7.58 (m, 7H), 7.24 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.10 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.29 (t, J=6.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.14 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.21-3.32 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 2H), 2.10-2.24 (m, 4H), 1.50-1.85 (m, 3H), 1.30-1.49 (m, 1H).
Ejemplo 444
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-triciclo(4.3.1.1J,B)undec-4-en-4-il-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 13.15 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.12-8.32 (m, 1H), 7.72-7.93 (m, 1H), 7.27-7.62 (m, 5H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H), 6.87 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.30-6.42 (m, 1H), 4.17 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.33-3.41 (m, 2H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.11-2.26 (m, 4H), 1.70-2.06 (m, 11H).
Ejemplo 445
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-fenilciclohept-1-en-1-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.94 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.17-8.26 (m, 1H), 7.81-7.89 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.32-7.47 (m, 3H), 6.87-6.98 (m, 5H), 6.85 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.65-6.77 (m, 2H), 4.13 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.18­ 3.30 (m, 2H), 2.73-3.07 (m, 2H), 2.24-2.44 (m, 2H), 2.16 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.38-2.05 (m, 6H).
Ejemplo 446
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2,6,6-trimetilcidohex-1-en-1-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) □ 12.96 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.19-8.36 (m, 1H), 7.77-7.97 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 3H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H), 6.89 (d, J=6 . 8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.22-3.33 (m, 2H), 2.12-2.31 (m, 3H), 1.91-2.05 (m, 1H), 1.69-1.84 (m, 3H), 1.45-1.59 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
Ejemplo 447
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((1R,4R)-1,7,7-trimetilbicido(2.2.1)hept-2-en-2-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.18 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.16-8.27 (m, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.47-7.59 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.32-3.39 (m, 2H), 2.54 (t, J=3.4 Hz, 1H), 2.15-2.28 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 1H), 1.30-1.45 (m, 1H), 1.07-1.19 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
Ejemplo 448
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.23 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.21-8.37 (m, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.22-7.58 (m, 8 H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.25 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.35-3.48 (m, 2H), 2.09-2.23 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 449
ácido 7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 13.51 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.23-8.38 (m, 1H), 7.82-7.91 (m, 1H), 7.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35-7.57 (m, 7H), 7.15-7.27 (m, 2H), 6.94-7.04 (m, 1H), 4.25 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.37-3.51 (m, 2H), 3.07-3.36 (m, 4H), 2.71-2.87 (m, 4H), 2.17 (s, 2H).
Ejemplo 450
ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 8.14-8.30 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.59 (m, 8 H), 7.15 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.45-4.78 (m, 1H), 4.23 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 3H), 2.70-2.75 (m, 2H), 2.17-2.35 (m, 4H), 2.00 (s, 3H).
Ejemplo 451
ácido 7-(1,1'-bifenil-2-ilmetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 12.99 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.15-8.33 (m, 1H), 7.76-7.95 (m, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.23-7.47 (m, 11H), 7.05-7.11 (m, 1H), 6.80-6.91 (m, 2H), 6.58 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.17 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.28-3.36 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 452
ácido 7-(1,1'-bifenil-3-ilmetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.05 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 8.06-8.34 (m, 1H), 7.81-7.89 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.30-7.56 (m, 12H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.07 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.89-6.97 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.16 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 2.14 - 2.23 (m, 2H).
Ejemplo 453
ácido 7-(1-(2-(1-naftiloxi)etil)vinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.03 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.14-8.30 (m, 1H), 7.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.81 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.28-7.54 (m, 8 H), 7.18 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.94-7.03 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.5 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.37 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.11-4.26 (m, 4H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.16 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 454
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(fenoximetil)bencil-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 13.01 (s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.09-8.34 (m, 1H), 7.72-7.94 (m, 1H), 7.41-7.58 (m, 5H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.17-7.30 (m, 4H), 7.00 (dd, J=6.6 , 2.5 Hz, 1H), 6.87-6.96 (m, 5H), 6.79-6.87 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.17 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 455
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(2-fenoxietil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 12.95 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.17-8.32 (m, 1H), 7.82-7.91 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.29-7.58 (m, 7H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 4H), 6.89 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.79 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.93 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 2.70-2.95 (m, 2H), 2.16­ 2.31 (m, 2H).
Ejemplo 456
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(3-(2-fenoxietil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.06 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.10-8.33 (m, 1H), 7.80-7.98 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34-7.56 (m, 8 H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.05-7.13 (m, 1H), 6.95 (d, J=8 . 8 Hz, 2H), 6.85-6.93 (m, 2H), 4.26 (t, J=6 . 8 Hz, 2H), 4.19 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.35-3.43 (m, 2H), 3.14 (t, J=6 . 8 Hz, 2H), 2.16-2.32 (m, 2H).
Ejemplo 457
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(3-fenoxipropil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 12.92 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.09-8.41 (m, 1H), 7.82-8.01 (m, 1H), 7.70 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.12­ 7.18 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6 . 8 8 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.83 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6 . 6 6 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.20 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.56-3.75 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 2H), 2.63 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.18-2.31 (m, 2H), 1.68-1.84 (m, 2H).
Ejemplo 458
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(3-(3-fenoxipropil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.03 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.05-8.32 (m, 1H), 7.80-7.98 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34-7.56 (m, 7H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.20 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 1H), 6.86-6.97 (m, 4H), 4.19 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.01 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.16-2.32 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 2H).
Ejemplo 459
ácido 3-(3-(3-hidroxi-2-metilfenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 12.88 (s a, 1H), 10.44 (s a, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.20-7.36 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 6 . 8 8 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.04-2.12 (m, 5H), 2.02 (s, 3H).
Ejemplo 460
ácido 3-(3-(3-(2-metoxietoxi)-2-metilfenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 12.91 (s a, 1H), 10.46 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.19-7.37 (m, 4H), 7.01-7.14 (m, 3H), 6.51-6.61 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 8 H).
Ejemplo 461
ácido 7-(1,2-dimetilprop-1-enil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) □ 12.95 (s a, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.22-8.29 (m, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 7.33-7.59 (m, 5H), 6.84-7.00 (m, 3H), 4.18 (t, 2H), 3.27-3.37 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). Ejemplo 462
ácido 3-(3-(2-metil-3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 12.88 (s a, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.16-7.36 (m, 4H), 7.02-7.16 (m, 3H), 6.58-6.68 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.99-4.04 (m, 4H), 3.49-3.75 (m, 6 H), 3.23-3.28 (m, 4H), 2.07-2.14 (m, 5H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 463
ácido 3-(3-(2,3-diclorofenoxi)propil)-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.04 (s a, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.27 (t, 1H), 7.09­ 7.22 (m, 4H), 7.00-7.07 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.18-3.34 (m, 6 H), 2.73-2.81 (m, 4H), 2.09-2.19 (m, 2H).
Ejemplo 464
ácido 1-(2-morfolin-4-iletil)-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.31 (s a, 1H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.59-6.65 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.19-3.35 (m, 10H), 3.08-3.18 (m, 4H), 2.55-2.89 (m, 10H), 2.00-2.14 (m, 3H), 1.56-1.85 (m, 5H).
Ejemplo 465
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiltio)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 12.89 (s a, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.54-7.64 (m, 3H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 3.24 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.94-2.02 (m, 2H).
Ejemplo 466
ácido 3-(3-(3-(2-metoxietoxi)-5-metilfenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 12.86 (s a, 1H), 10.41 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 6.30-6.35 (m, 2H), 6.25-6.28 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.59-3.65 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.00-2.11 (m, 5H).
Ejemplo 467
ácido 7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 13.04 (s a, 1H), 10.02 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.12-7.22 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 6.61 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.20-3.30 (m, 6 H), 2.73-2.82 (m, 4H), 2.69 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 1.63-1.80 (m, 4H).
Ejemplo 468
ácido 3-(3-(3-metil-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, CDCI3) 6 8.41 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 4H), 7.16-7.24 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.21-6.29 (m, 2H), 3.99-4.09 (m, 6 H), 3.93 (t, 2H), 3.65-3.74 (m, 2H), 3.23-3.39 (m, 4H), 2.85-2.98 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 10H). Ejemplo 469
ácido 3-(3-(3-(3-ciclohexilpropoxi)-5-metilfenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 469A
7-bromo-3-(3-(3-hidroxi-5-metilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una suspensión de 7-bromo-3-(3-hidroxipropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 1C) (0.9 g), 5-metilbenceno-1,3-diol (1.028 g), trifenilfosfina (0.868 g), dibencilazodicarboxilato (0.762 g) y tetrahidrofurano (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. Después de la eliminación del solvente, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, (Analogix, SF65-200g) eluyendo con 0-10% de acetato de etilo en hexano.
Ejemplo 469B
7-bromo-3-(3-(3-hidroxi-5-metilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Una suspensión del ejemplo 469A (0.067 g), 3-ciclohexilpropan-1-ol (0.22 g), trifenilfosfina (0.081 g), dibencilazodicarboxilato (0.071 g) en tetrahidrofurano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La muestra se purificó directamente por cromatografía instantánea, gel de sílice, (Analogix, SF25-40g) eluyendo con 0 a 2 0 % de acetato de etilo en hexano.
Ejemplo 469C
ácido 3-(3-(3-(3-ciclohexilpropoxi)-5-metilfenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el ejemplo 164G, sustituyendo el ejemplo 164F con el ejemplo 469B. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 8.41 (s, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 4H), 7.16­ 7.23 (m, 2H), 6.24-6.35 (m, 3H), 4.00 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 2.15-2.28 (m, 8 H), 1.61-1.79 (m, 7H), 1.09­ 1.35 (m, 6 H), 0.83-0.96 (m, 2H).
Ejemplo 470
ácido 3-(3-(3-(3-(2-carboxi-1H-indol-3-il)propoxi)-5-metilfenoxi)propil)-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 11.42 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.31-7.44 (m, 4H), 7.12-7.23 (m, 4H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.15-6.32 (m, 3H), 3.86-3.94 (m, 4H), 3.22-3.28 (m, 5H), 3.14-3.20 (m, 4H), 2.71-2.81 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.97-2.10 (m, 4H).
Ejemplo 471
ácido 7-bromo-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 8.66-8.77 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.88 (t, 2H), 7.36-7.56 (m, 7H), 7.01 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.34 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H).
Ejemplo 473
ácido 7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) □ 13.47 (s a, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.25-8.31 (m, 1H), 7.83-7.91 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.02-7.10 (m, 2H), 6 . 8 8 (d, 1H), 6.69-6.81 (m, 4H), 6.20 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.88-3.05 (m, 2H), 2.60-2.76 (m, 4H), 2.22-2.33 (m, 2H).
Ejemplo 474
ácido 7-(1,1'-bi(ciclohexan)-2-en-2-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) □ 13.04 (s a, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 6.92-7.02 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 5.90-5.97 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 2.02-2.26 (m, 4H), 1.58-1.82 (m, 4H), 1.38-1.57 (m, 4H), 1.12-1.37 (m, 3H), 0.80-1.11 (m, 5H), 0.58-0.71 (m, 1H).
Ejemplo 475
ácido 3-(3-(2,3-diclorofenoxi)propil)-7-(1,2-dimetilprop-1-enil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) □ 12.88 (s a, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.04­ 7.08 (m, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
Ejemplo 476
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 13.26 (s a, 1H), 8.30-8.35 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H), 7.81-7.91 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.37-7.58 (m, 4H), 7.08-7.34 (m, 4H), 6.80-6.99 (m, 4H), 6.24-6.33 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.35-3.49 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 2H), 1.78 (s, 3H).
Ejemplo 477
ácido 7-(2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(2,3,5-trimetilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) □ 12.74 (s a, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.54 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.23-3.30 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 6 H), 2.05-2.14 (m, 8 H).
Ejemplo 478
ácido 7-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-(3-(2,3,5-trimetilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) □ 12.89 (s a, 1H), 10.69 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.13 (d, 5H), 6.54 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.14-2.20 (m, 6 H), 2.00-2.13 (m, 8 H).
Ejemplo 479
ácido 7-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-(3-(2,3,5-trimetilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 10.30 (s, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.05-7.17 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.51-6.57 (m, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.15-2.20 (m, 6 H), 2.02-2.10 (m, 8 H).
Ejemplo 480
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 8.39-8.44 (m, 1H), 8.21-8.28 (m, 1H), 7.80-7.92 (m, 2H), 7.36-7.65 (m, 5H), 7.23­ 7.34 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.86-6.99 (m, 4H), 5.45 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 1.73 (s, 3H).
Ejemplo 481
ácido 6-metil-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 12.82 (s a, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.49-7.62 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.25-7.42 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
Ejemplo 482
ácido 3-(3-(2,3-diclorofenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 12.96 (s a, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H), 7.76-7.84 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.05-7.26 (m, 6 H), 6.99 (t, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.06-6.12 (m, 1H), 5.46 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 1.76 (s, 3H).
Ejemplo 483
ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 8.23-8.30 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.31-7.49 (m, 4H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 2H), 6.88-6.95 (m, 2H), 5.00-5.13 (m, 1H), 4.66-4.81 (m, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.07­ 3.30 (m, 2H), 2.65-2.86 (m, 2H), 2.16-2.29 (m, 2H), 1.95 (s, 3H).
Ejemplo 484
ácido 3-(3-(3,5-didorofenoxi)propN)-7-(2-metNfeml)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) □ 10.33 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.17-7.33 (m, 4H), 6.99-7.13 (m, 3H), 6.93-6.96 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.00-2.10 (m, 5H).
Ejemplo 485
ácido 1-metil-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8.22-8.25 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.22- 7.43 (m, 5H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.19-2.26 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).
Ejemplo 486
ácido 1-metil-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) □ 8.22-8.29 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.03 (t, 2H), 6 . 8 6 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.34-3.40 (m, 5H), 3.09-3.16 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 4H), 2.18-2.27 (m, 2H).
Ejemplo 487
ácido 1-(3-(aminometil)bencil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13.15 (s a, 1H), 8.21-8.29 (m, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.76-7.92 (m, 2H), 7.34-7.59 (m, 3H), 7.23- 7.32 (m, 1H), 7.02-7.23 (m, 4H), 6.86-7.01 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.83 (dd, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.20-2.33 (m, 2H).
Ejemplo 488
ácido 1-(3-(aminometil)bencil)-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.26-8.31 (m, 1H), 7.91-8.09 (m, 2H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.76-7.83 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 6.93-7.19 (m, 7H), 6.84 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.13 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.76-3.82 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 2.80-2.99 (m, 2H), 2.53-2.66 (m, 4H), 2.16­ 2.29 (m, 2H).
Ejemplo 489
ácido 7-((E)-2-(2-((E)-2-ciclohexilvinil)fenil)vinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 11.66 (s, 1H), 8.18-8.23 (m, 1H), 7.92-8.03 (m, 2H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.32-7.63 (m, 7H), 7.17-7.32 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.02-6.12 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.57-1.85 (m, 5H), 1.11-1.37 (m, 6 H).
Ejemplo 490
ácido 7-(2-(3-carboxifenil)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 11.42 (s, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.32-7.46 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.84-6.92 (m, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.93-3.01 (m, 2H), 2.14­ 2.25 (m, 2H).
Ejemplo 491
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((E)-2-(2-piridin-3-ilfenil)vinil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 11.74 (s, 1H), 8.72-8.76 (m, 2H), 8.04-8.25 (m, 4H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.26-7.62 (m, 9H), 7.06 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 492
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(3-(((fenilsulfonil)amino)carbonil)fenil)etil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 12.52 (s a, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 7.99-8.06 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.62-7.77 (m, 4H), 7.48-7.60 (m, 4H), 7.34-7.47 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H).
Ejemplo 493
ácido 7-(2-(3-((4-metilpiperidin-1-il)carbonil)fenil)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 12.95 (s a, 1H), 11.37 (s, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.42-7.57 (m, 4H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.94-3.00 (m, 2H), 2.63-2.92 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 2H), 1.39-1.75 (m, 3H), 0.93-1.13 (m, 2H), 0.90 (d, 3H).
Ejemplo 494
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(3-(((2-pirrolidin-1-iletil)amino)carbonil)fenil)etil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 12.96 (s a, 1H), 11.42 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.60-8.66 (m, 1H), 8.20-8.26 (m, 1H), 7.81- 7.91 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.48-7.59 (m, 4H), 7.33-7.48 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.56-3.69 (m, 4H), 2.95-3.12 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 2H).
Ejemplo 495
ácido 7-(2-(3-(((2-morfolin-4-iletil)amino)carbonil)fenil)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 12.98 (s a, 1H), 11.42 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.62-8.69 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.81- 7.90 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.47-7.59 (m, 4H), 7.33-7.47 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.85-6.94 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.50-3.71 (m, 6 H), 3.06-3.21 (m, 4H), 2.95-3.04 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 496
ácido 7-(2-(3-(((2-(dimetilamino)etil)amino)carbonil)fenil)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 12.94 (s a, 1H), 11.41 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.58-8.64 (m, 1H), 8.19-8.27 (m, 1H), 7.81- 7.88 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.47-7.58 (m, 4H), 7.33-7.47 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.84-6.94 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.21-3.30 (m, 4H), 2.95-3.04 (m, 2H), 2.85 (s, 6 H), 2.16-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 497
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((E)-2-(3-(((fenilsulfonil)amino)carbonil)fenil)vinil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 13.10 (s a, 1H), 12.59 (s a, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.13-8.27 (m, 3H), 7.95-8.07 (m, 3H), 7.82- 7.89 (m, 1H), 7.60-7.77 (m, 6 H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.02 (t, 1H), 6 . 8 8 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H).
Ejemplo 498
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((E)-2-(2-piridin-4-ilfenil)vinil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 13.13 (s a, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.81-8.88 (m, 2H), 8.15-8.27 (m, 3H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 2H), 7.42-7.55 (m, 5H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6 . 8 6 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 499
ácido 7-((E)-2-(3-clorofenil)vinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)^ 13.11 (s a, 1H), 11.68 (s, 1H), 8.12-8.27 (m, 2H), 7.83-7.89 (m, 2H), 7.60-7.72 (m, 3H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.26-7.47 (m, 5H), 6.99-7.08 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H).
Ejemplo 500
ácido 7-((E)-2-(3-((cidohexilamino)carbonil)fenil)vinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) □ 13.08 (s a, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.13-8.26 (m, 3H), 8.05-8.09 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (d, 4H), 7.36 (d, 2H), 7.03 (t, 1H), 6 . 8 8 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.73-3.85 (m, 1H), 2.16-2.28 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.26-1.38 (m, 6 H).
Ejemplo 501
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((E)-2-(3-(((2-fenoxietil)amino)carbonil)fenil)vinil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 13.08 (s a, 1H), 8.69-8.74 (m, 1H), 8.10-8.27 (m, 3H), 7.95 (d, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.43-7.56 (m, 4H), 7.22-7.41 (m, 4H), 6.85-7.07 (m, 5H), 4.11-4.21 (m, 4H), 3.63­ 3.71 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H).
Ejemplo 502
ácido 7-((E)-2-(3-(((2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)amino)carbonil)fenil)vinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 13.12 (s a, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.13-8.27 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.83-7.90 (m, 1H), 7.58-7.83 (m, 5H), 7.42-7.57 (m, 4H), 7.28-7.41 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6 . 8 8 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 2H).
Ejemplo 503
ácido 7-((E)-2-(3-((4-bencilpiperidin-1-il)carbonil)fenil)vinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 13.10 (s a, 1H), 11.70 (s, 1H), 8.12-8.28 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 1H), 7.59-7.81 (m, 4H), 7.41-7.57 (m, 4H), 7.13-7.40 (m, 8 H), 7.03 (t, 1H), 6 . 8 8 (d, 1H), 4.41-4.59 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.51-3.69 (m, 1H), 3.35 (t, 2H), 2.92-3.10 (m, 1H), 2.67-2.82 (m, 1H), 2.55 (d, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 1.63-1.90 (m, 3H), 1.08-1.29 (m, 2H).
Ejemplo 504
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((E)-2-(3-((4-fenilpiperazin-1-il)carbonil)fenil)vinil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 11.72 (s, 1H), 8.17-8.25 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.42­ 7.56 (m, 4H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.24 (t, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.98 (s, 2H), 6 . 8 8 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.75­ 3.86 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 2H), 3.12-3.26 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 505
7-((E)-2-(3-((3-metilpiperidin-1-il)carbonil)fenil)vinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) □ 11.72 (s, 1H), 8.21-8.24 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.74-7.81 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.43-7.56 (m, 4H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6 . 8 8 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 2.19-2.26 (m, 2H), 1.11-1.85 (m, 5H), 0.84 (d, 3H).
Ejemplo 506
ácido 7-(2-(3-(((2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil)amino)carbonil)fenil)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 12.97 (s a, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.47 (t, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 7.77 (s a, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.29-7.58 (m, 7H), 7.07 (d, 1H), 6.86-6.94 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.59 (t, 6 H), 3.55 (t, 2H), 3.41­ 3.47 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 4H), 2.16-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 507
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((E)-2-(3-((E)-2-fenilvinil)fenil)vinil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) □ 13.13 (s a, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.21-8.25 (m, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 3H), 7.49-7.56 (m, 3H), 7.35-7.47 (m, 6H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H).
Ejemplo 508
ácido 7-((E)-2-(1,1'-bifenil-3-il)vinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 11.68 (s, 1H), 8.18-8.27 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.71-7.82 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.49-7.61 (m, 6 H), 7.34-7.49 (m, 4H), 7.06 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H).
Ejemplo 509
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((E)-2-(3-((1E)-3-fenilprop-1-enil)fenil)vinil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) □ 13.09 (s a, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.00-8.27 (m, 2H), 7.81-7.89 (m, 1H), 7.47-7.76 (m, 6 H), 7.09-7.46 (m, 10H), 7.02 (t, 1H), 6 . 8 8 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H). Ejemplo 510
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((E)-2-(4-((E)-2-fenilvinil)fenil)vinil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 13.09 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.58-7.67 (m, 5H), 7.22-7.56 (m, 10H), 7.03 (t, 1H), 6 . 8 8 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.17­ 2.28 (m, 2H).
Ejemplo 511
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((E)-2-(4-((1E)-3-fenilprop-1-enil)fenil)vinil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 13.04 (s a, 1H), 11.68 (s, 1H), 8.19-8.27 (m, 1H), 8.06-8.16 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.64-7.75 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.18-7.55 (m, 12H), 7.01 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.41-6.56 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 2H).
Ejemplo 512
ácido 7-((E)-2-(1,1'-bifenil-4-il)vinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □□ 13.07 (s a, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.15-8.26 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 3H), 7.68-7.76 (m, 5H), 7.62 (d, 1H), 7.32-7.56 (m, 8 H), 7.03 (t, 1H), 6 . 8 8 (d, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H).
Ejemplo 513
ácido 7-(2-(1,1'-bifenil-3-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 12.95 (s a, 1H), 11.36 (s, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.56-7.66 (m, 3H), 7.30-7.56 (m, 11H), 7.10 (d, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 514
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(3-(3-fenilpropil)fenil)etil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 12.91 (s a, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.41-7.56 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 6.83-7.32 (m, 12H), 4.16 (t, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.52-2.63 (m, 4H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H).
Ejemplo 515
ácido 7-((E)-2-(2-clorofenil)vinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 13.07 (s a, 1H), 11.75 (s, 1H), 8.13-8.24 (m, 3H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.28-7.57 (m, 8 H), 7.04 (t, 1H), 6 . 8 8 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H).
Ejemplo 516
ácido 7-((E)-2-(1,1'-bifenil-2-il)vinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 13.08 (s a, 1H), 11.73 (s, 1H), 8.06-8.24 (m, 3H), 7.82-7.89 (m, 1H), 7.28-7.62 (m, 13H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 6 . 8 6 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 2.14-2.27 (m, 2H).
Ejemplo 517
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-((E)-2-(2-((E)-2-fenilvinil)fenil)vinil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) □ 13.08 (s a, 1H), 11.76 (s, 1H), 8.21-8.25 (m, 1H), 8.02-8.10 (m, 2H), 7.81-7.89 (m, 2H), 7.68-7.80 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.26-7.42 (m, 6 H), 7.14 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6 . 8 8 (d, 1H), 4.17 (t, 2H), 2.18-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 518
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-feniletil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 12.93 (s a, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.24-7.41 (m, 4H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 519
ácido 7-(2-(2-clorofenil)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 12.95 (s a, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.34-7.56 (m, 7H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.19-3.25 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 520
ácido 7-(2-(1,1'-bifenil-4-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 12.93 (s a, 1H), 11.38 (s, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.31-7.55 (m, 10H), 7.10 (d, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 2.94-3.01 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 521
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(4-(2-feniletil)fenil)etil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 12.93 (s a, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.20-8.26 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.42-7.57 (m, 4H), 7.37 (t, 1H), 7.09-7.30 (m, 9H), 7.04 (d, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 2.82-2.93 (m, 6 H), 2.15-2.25 (m, 2H).
Ejemplo 522
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-(4-(3-fenilpropil)fenil)etil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) □ 12.92 (s a, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.08-7.31 (m, 9H), 7.05 (d, 1H), 6.84-6.93 (m, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.85-2.93 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H).
Ejemplo 523
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-((2-cianoquinolin-8-il)oxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 10.85 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (
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7.80 (m, 3H), 7.58 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
Ejemplo 524
ácido 3-(3-((2-acetil-1-benzofuran-7-il)oxi)propil)-7-(4-carboxi-2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.87 (s, 2H), 10.87 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.07 (m, 3H), 4.24 (t, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 525
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-((2,2-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)oxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 12.86 (s, 2H), 10.85 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.71 (m, 3H), 3.98 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.07 (m, 5H), 1.43 (s, 6 H).
Ejemplo 526
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-(2,3-difluorofenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) □ 12.86 (m, 2H), 10.85 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.24 (m, 5H).
Ejemplo 527
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-(3-metil-2-nitrofenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.88 (m, 2H), 10.88 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.99 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.26 (m, 3H), 2.10 (m, 3H), 2.03 (m, 2H).
Ejemplo 528
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-(2-metil-3-nitrofenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.86 (m, 2H), 10.86 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 529
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.86 (m, 2H), 10.86 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 2.29 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.10 (m, 3H).
Ejemplo 530
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(3-(2-fluoro-3-(trifluorometil)fenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.87 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.09 (m, 3H)
Ejemplo 531
ácido 7-(2-clorofenil)-3-(3-(etil(1-naftil)amino)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 531A
7-bromo-3-(3-oxopropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución de 7-bromo-3-(4-hidroxipropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 1C) (3.4 g) y trietilamina (8.5 ml) en diclorometano (100 ml) y dimetilsulfóxido (10 mL), enfriada a 0 °C, se le agregó piridina-2-sulfonato (9.54 g). La mezcla se agitó durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con HCl al 5%, agua y solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar las capas orgánicas combinadas en Na2SO4 , el filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 1 0 % de acetato de etilo en hexano.
Ejemplo 531B
7-bromo-3-(3-(etil(naftalen-1-il)amino)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución del ejemplo 531A (130 mg) y N-etilnaftalen-1-amina (82 mg) en diclorometano (3 mL) se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2.35 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (1500 mL), se lavó con NaOH 1 N, agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó en Na2SO4. Después de la filtración y la concentración del filtrado, el residuo se purificó por cromatografía instantánea usando gel de sílice y eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano.
Ejemplo 531C
ácido 7-(2-clorofenil)-3-(3-(etil(1-naftil)amino)propil)-1H-indol-2-carboxílico
A una mezcla del ejemplo 531B (192 mg) y ácido 2-clorofenilborónico (76 mg) en tetrahidrofurano ( 6 ml) se le agregó tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (19 mg), tetrafluoroborato de tri-t-butil-fosfonio (12 mg) y fluoruro de cesio (200 mg). La mezcla se purgó con argón y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó en Na2SO4. La concentración de la mezcla y la purificación en columna del material crudo (5% de acetato de etilo en hexano) proporcionó el compuesto del título. Una porción de este material (50 mg) se disolvió en tetrahidrofurano/metanol 1:1 con unas pocas gotas de agua y se hidrolizó con LiOH. La purificación subsiguiente mediante RP HPLC produjo el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) &□ 10.80 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 3.08 (t, 2H), 1.79 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).
Ejemplo 532
ácido 7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)butil)-1H-indol-2 -carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) &□ 11.11 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 3.74 (m, 6 H), 3.49 (t, 2H), 3.16 (t, 4H), 2.55 (t, 2H), 2.07 (m, 3H). Ejemplo 533
ácido 7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 11.09 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.20 (dd, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.08 (m, 4H), 6.83 (m, 2H), 4.36 (m, 6 H), 3.13 (m, 4H), 2.76 (m, 3H), 1.59 (m, 8 H).
Ejemplo 534
ácido 3-(4-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 11.10 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.30 (m, 8 H), 3.14 (m, 2H), 1.68 (m, 4H).
Ejemplo 535
ácido 3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5^ 10.41 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 6 . 8 8 (m, 2H), 6.46 (m, 2H), 3.18 (m, 6 H), 2.64 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 1.68 (m, 6 H).
Ejemplo 536
ácido 3-(4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 10.38 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.44 (m, 2H), 3.38 (m, 3H), 3.14 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 1.65 (m, 6 H), 1.02 (d, 3H).
Ejemplo 537
ácido 3-(4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 10.38 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.28 (m, 5 H), 7.10 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.45 (m, 1H), 3.15 (m, 7 H), 2.61 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.69 (m, 5H).
Ejemplo 538
ácido 3-(4-(8-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5^ 10.41 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.24 (m, 8 H), 7.03 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 2.25 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.75 (m, 5H).
Ejemplo 539
ácido 3-(4-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) □ 10.37 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 3.08 (m, 6 H), 2.06 (s, 3H), 1.63 (m, 4H), 1.18 (d, 3H).
Ejemplo 540
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 10.35 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.07 (m, 4H), 6.83 (m, 2H), 3.07 (m, 5H), 2.77 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.63 (m, 8 H).
Ejemplo 541
ácido 3-(4-(3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5^ 10.36 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 6 . 8 6 (m, 2H), 6.47 (m, 2H), 3.22 (m, 6 H), 2.75 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.06 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 0.96 (d, 3H).
Ejemplo 542
ácido 3-(4-(3-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 10.39 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.44 (m, 2H), 3.25 (m, 8 H), 2.93 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.66 (m, 4H).
Ejemplo 543
ácido 3-(4-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 10.40 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 6 . 8 8 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.29 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.05 (m, 3H), 1.67 (m, 4H).
Ejemplo 544
ácido 4-metoxi-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 10.23 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.23 (m, 4H), 6.94 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.06 (m, 3H).
Ejemplo 545
ácido 3-(3-(((1R,4S)-8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico 1
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 10.45 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 6.43 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.28 (m, 5 H).
Ejemplo 546
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-((1R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico Ejemplo 546A
A una solución de 3',6'-dihidroxibenzonorbornano (3.52 g) e imidazol (1.36 g) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se le agregó gota a gota una solución de t-butilclorodimetilsilano (3.01 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml). Después de la adición, la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de la concentración del solvente al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml), se lavó con HCl al 5%, agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó en Na2SO4. Después de la evaporación del solvente, el residuo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 2 0 % en hexano para dar el producto.
Ejemplo 546B
A una solución enfriada (0 °C) de 7-bromo-3-(3-hidroxipropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (326 mg), el ejemplo 546A (290 mg) y trifenilfosfina (315 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se le agregó azodicarboxilato de di-tert-butilo (276 mg). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora y después se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó en Na2SO4. La concentración del solvente y la purificación en columna (10% de acetato de etilo en hexano) dio el producto.
Ejemplo 546C
A una mezcla del ejemplo 1C (310 mg) y ácido 2-toluenoborónico (84 mg) en dimetoxietano (20 ml) y etanol (10 ml) se le agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (30 mg) y fluoruro de cesio (236 mg). La mezcla se agitó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de este tiempo, el solvente se concentró al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó en Na2SO4. La evaporación del solvente y la purificación en columna (5% de acetato de etilo en hexano) proporcionó el producto.
Ejemplo 546D
7-(2-metilfenil)-3-(3-((8-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-il)oxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla del ejemplo 546C (85 mg) en piridina (2 ml) a 0 °C se le agregó anhídrido tríflico (120 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se particionó entre éter etílico (300 ml) y HCl acuoso al 5% (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó en Na2SO4. Después de la filtración y la concentración del filtrado, el producto crudo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo 546E
7-(2-metilfenil)-3-(3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución del ejemplo 546D (80 mg) en tetrahidrofurano y metanol (40 ml, 1:1) se le agregó hidróxido de paladio al 1 0 % (40 mg). La mezcla se agitó bajo 30 psi de hidrógeno durante 4 horas. El catalizador se separó por filtración, el filtrado se concentró y el residuo se hidrolizó con LiOH/tetrahidrofurano/metanol/H2O. El producto se purificó por HPLC de fase reversa.
Ejemplo 546F
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-((1R,4S)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metanonaftalen-5-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el ejemplo 164G, sustituyendo el ejemplo 164F con el ejemplo 546E. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 10.45 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.02 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.07 (m, 5H), 1.87 (m, 2H), 1.30 (m, 7H).
Ejemplo 547
ácido 3-(3-((4-metoxi-1-naftil)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 10.47 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 548
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-((2-nitro-1-naftil)oxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.92 (m, 1H), 10.51 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.74 (m, 3H), 7.19 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.07 (s, 3H).
Ejemplo 549
ácido 3-(3-((3-hidroxi-1-naftil)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5^ 12.92 (m, 1H), 10.50 (m, 1H), 9.65 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 6 . 6 8 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 550
ácido 7-(3,5-dimetiNsoxazol-4-N)-3-(3-(2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pindo(3,2,1-ij)quinoNn-8-Noxi)propN)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 11.25 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.86 (m, 4H).
Ejemplo 551
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(2,3,6,7-tetrahidro-1H,5H-pirido(3,2,1-ij)quinolin-8-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 10.46 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.64 (m, 4H), 2.05 (m, 5H), 1.86 (m, 4H).
Ejemplo 552
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-((2-nitroso-1-naftil)oxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5^ 10.64 (m, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.72 (m, 5H), 7.27 (m, 4H), 7.04 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.40 (m, 2H).
Ejemplo 553
ácido 3-(3-((5-hidroxi-1-naftil)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.92 (m, 1H), 10.46 (m, 1H), 9.99 (m, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.28 (m, 6 H), 7.06 (m, 2H), 6 . 8 8 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 554
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(2,3,4-trifluorofenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5^ 12.85 (m, 1H), 10.47 (m, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.12 (m, 8 H), 4.10 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 555
ácido 3-(3-(3-cloro-2-metilfenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5^ 12.87 (m, 1H), 10.45 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 6 . 8 8 (d, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 556
ácido 3-(3-((8-hidroxi-1-naftil)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 10.53 (m, 1H), 9.56 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (m, 6 H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.33 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 557
ácido 3-(3-(3-cloro-2-cianofenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 12.88 (m, 1H), 10.48 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.27 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 558
ácido 3-(3-(2-bromo-3-metilfenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) □ 12.88 (m, 1H), 10.46 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6 . 8 6 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 559
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(3-metil-2-vinilfenoxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.88 (m, 1H), 10.47 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 6.80 (d, 2H), 5.81 (dd, 1H), 5.53 (dd, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.32 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 560
ácido 3-(3-(3-metil-2-nitrofenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 12.89 (m, 1H), 10.51 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 4.13 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (m, 2H).
Ejemplo 561
ácido 3-(3-(2-amino-3-metilfenoxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 10.49 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 6.73 (m, 3H), 4.04 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
Ejemplo 562
ácido 7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) □ 11.10 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.53 (m, 3H), 7.43 (m, 4H), 7.07 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.61 (m, 6 H), 2.24 (m, 2H).
Ejemplo 563
ácido 3-(3-((6-amino-1-naftil)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 563A
3-(3-(6-aminonaftalen-1-iloxi)propil)-7-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de 7-bromo-3-(3-hidroxipropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 1C) (100 mg), 6 -aminonaftalen-1 -ol (98 mg) y trifenilfosfina, soportada en polímero (204 mg, 0.613 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se le agregó diazen-1,2-dicarboxilato de di-tert-butilo (141 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El material insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título.
Ejemplo 563B
ácido 3-(3-((6-amino-1-naftil)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Una mezcla del ejemplo 563A (45 mg), ácido o-tolilborónico (15.7 mg), K2CO3 (1 M, 0.17 ml) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (7.2 mg, 0.01 mmol) en una mezcla de dimetoxietano (2.2 ml), etanol (0.6 ml) y agua (0.9 ml) se calentó a 160 °C en un reactor de microondas (CEM Discover) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se acidificó con una solución metanólica de ácido trifluoroacético diluido y se concentró. El residuo se suspendió en una mezcla de DMSO y metanol (1:1), y se filtró. El filtrado se purificó por RP HPLC para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 10.43 (s, 1 H), 8.08 (d, J=8.90 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=6.75 Hz, 1 H), 7.31­ 7.34 (m, 2 H), 7.18-7.29 (m, 5 H), 7.02-7.11 (m, 5 H), 6.64 (d, J=7.67 Hz, 1 H), 4.15 (t, J=5.98 Hz, 2 H), 2.49-2.53 (m, 2 H), 2.17-2.25 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H).
Ejemplo 564
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-iloxi)prop-1-inil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 564A
7-o-tolil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Paul et al. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 15552-15553) (1.6 g), tetrafluoroborato de tri-(t-butil)fosfonio (0.074 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.116 g) y fluoruro de cesio (2.313 g) se le agregó orto-yodotolueno (0.781 ml), después dioxano (200 ml) y metanol (20 ml). La mezcla de reacción se purgó inmediatamente con nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Simultáneamente se agregaron cantidades adicionales de (dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.116 g), orto-yodotolueno (0.781 ml), CsF (2.313 g) y tetrafluoroborato de tri-(tbutil)fosfonio (0.074 g). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El material insoluble se separó por filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con 0 - 1 0 0 % de diclorometano en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 564B
3-yodo-7-o-tolil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución del ejemplo 564A (944 mg, 3.38 mmol) en diclorometano (10 mL) se le agregó 1 -yodopirrolidina-2,5-diona (798 mg, 3.55 9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se cargó directamente en una columna de cromatografía instantánea, eluyendo primero con hexano y después con 0-50% de hexano en diclorometano. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo 564C
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-iloxi)prop-1-inil)-1H-indol-2-carboxílico
A una solución del ejemplo 564B (180 mg) y 1-(prop-2-iniloxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (165 mg) en trietilamina (5 ml) se le agregó dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (18.71 mg) y yoduro de cobre(I) (4.23 mg). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con diclorometano, para dar 3-(3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-iloxi)prop-1-inil)-7-o-tolil-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Este éster se hidrolizó con NaOH acuoso en tetrahidrofurano y metanol para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 7.76 (dd, J=7.98, 1.23 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=6.75, 2.46 Hz, 1 H), 7.34-7.40 (m, 2 H), 7.27-7.31 (m, 2 H), 7.26 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 7.13-7.19 (m, 3 H), 7.07-7.12 (m, 1 H), 4.97 (t, J=3.99 Hz, 1 H), 4.52-4.71 (m, 2 H), 2.79-2.90 (m, 1 H), 2.68-2.78 (m, 1 H), 2.14-2.21 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 1.91-2.06 (m, 2 H), 1.73-1.84 (m, 1 H).
Ejemplo 565
ácido 3-(3-((6-acriloilamino)-1-naftil)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 565A
A una mezcla de 7-bromo-3-(3-hidroxipropil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1 g mmol), 6-aminonaftalen-1-ol (0.732 g), trifenilfosfina, soportada en polímero (1.230 g) en tetrahidrofurano (4 ml) se le agregó azodicarboxilato de di-tbutilo (1.059 g, 4.60 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El material insoluble se eliminó por filtración y se lavó exhaustivamente con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con CH2Cl2/acetato de etilo (2 0 :1 ) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 565B
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el ejemplo 564A sustituyendo 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-2-carboxilato de etilo con ácido o-tolilborónico, y orto-yodotolueno con el ejemplo 565A, respectivamente.
Ejemplo 565C
ácido 3-(3-((6-acriloilamino)-1-naftil)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
A una mezcla del ejemplo 565B (62.8 mg), ácido acrílico (9.91 |jl) y hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio (HATU, 54.9 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se le agregó trietilamina (36.6 jl). La reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con diclorometano, para dar 3-(3-(6-acrilamidonaftalen-1-iloxi)propil)-7-o-tolil-1H-indol-2-carboxilato de etilo. Este éster se hidrolizó con NaOH acuoso en tetrahidrofurano y metanol para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, metanol -d4) 8 8.22-8.25 (m, 2 H), 7.68 (dd, J=5.95, 3.20 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=9.15, 2.14 Hz, 1 H), 7.25-7.37 (m, 6 H), 7.05-7.08 (m, 2 H), 6.74 (dd, J=6.10, 2.44 Hz, 1 H), 6.46-6.55 (m, 1 H), 6.38-6.44 (m, 1 H), 5.80 (dd, J=10.07, 1.83 Hz, 1 H), 4.20 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 3.40-3.56 (m, 2 H), 2.34 (t, J=6.71 Hz, 2 H), 2.11 (s, 3 H).
Ejemplo 566
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-((6-(propionilamino)-1-naftil)oxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, metanol -d4) 8.21 (d, J=9.15 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=6.26, 2.90 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=9.15, 2.14 Hz, 1 H), 7.24-7.37 (m, 6 H), 7.04-7.07 (m, 2 H), 6.71 (dd, J=5.03, 3.51 Hz, 1 H), 4.19 (t, J=5.95 Hz, 2 H), 3.42-3.49 (m, 2 H), 2.45 (q, J=7.63 Hz, 2 H), 2.29-2.37 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.25 (t, J=7.63 Hz, 3 H).
Ejemplo 567
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
Una mezcla del ejemplo 564 (50 mg) y níquel Raney (húmedo, 240 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (3 ml) se agitó bajo hidrógeno a 30 °C durante 1 hora. El material insoluble se separó por filtración. Al filtrado se le agregó NaOH al 10% (1 ml) y la mezcla resultante se agitó toda la noche y se acidificó con HCl. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase reversa (fase móvil: 10%-100% de acetonitrilo en solución acuosa de TFA al 0.1% durante 60 min) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, metanol -d4) 8 7.69 (dd, J=7.98, 1.23 Hz, 1 H), 7.31-7.38 (m, 3 H), 7.27-7.30 (m, 2 H), 7.13-7.17 (m, 3 H), 7.07-7.12 (m, 2 H), 4.43 (t, J=4.60 Hz, 1 H), 3.71­ 3.76 (m, 1 H), 3.59-3.65 (m, 1 H), 3.23-3.27 (m, 2 H), 2.79-2.86 (m, 1 H), 2.67-2.75 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 1.94-2.06 (m, 4 H), 1.85-1.93 (m, 1 H), 1.69-1.77 (m, 1 H).
Ejemplo 568
ácido 3-(3-((6-metoxi-1-naftil)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, diclorometano-d2) 8.49 (s, 1 H), 8.22 (d, J=9.76 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.27-7.38 (m, 7 H), 7.16-7.21 (m, 2 H), 7.12 (s, 2 H), 6.64 (dd, J=5.80, 2.75 Hz, 1 H), 4.19 (t, J=6.10 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.46 (t, J=7.48 Hz, 2 H), 2.32-2.38 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H).
Ejemplo 569
ácido 1-(4-metoxibencil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)prop-1-inil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13.50 (s, 1 H), 8.21-8.24 (m, 1 H), 7.89-7.92 (m, 1 H), 7.63 (dd, J=7.98, 1.23 Hz, 1 H), 7.49-7.57 (m, 4 H), 7.28-7.33 (m, 2 H), 7.24 (t, J=7.67 Hz, 2 H), 7.14 (t, J=7.52 Hz, 1 H), 7.01-7.04 (m, 2 H), 6.61­ 6.65 (m, 2 H), 6.18 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 5.29 (d, J=15.96 Hz, 1 H), 5.11 (d, J=16.26 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 1.72 (s, 3 H).
Ejemplo 570
ácido 3-(3-((2,3,4,5,6,7,8-heptafluoro-1-naftil)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 12.84 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 7.70 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=3.97 Hz, 2 H), 7.25­ 7.30 (m, 1 H), 7.21-7.23 (m, 1 H), 7.13-7.16 (m, 1 H), 7.05 (d, J=6.71 Hz, 1 H), 4.29 (t, J=6.41 Hz, 2 H), 3.25-3.29 (m, 2 H), 2.14-2.20 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H).
Ejemplo 571
ácido 3-(3-(1-benzotien-7-iloxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 12.91 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 7.75 (d, J=5.49 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.45­ 7.48 (m, 2 H), 7.25-7.33 (m, 4 H), 7.21-7.23 (m, 1 H), 7.08 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.02-7.04 (m, 1 H), 6.87 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 4.23 (t, J=6.10 Hz, 2 H), 3.27-3.32 (m, 2 H), 2.14-2.20 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H).
Ejemplo 572
ácido 3-(3-((4-fluoro-1-naftil)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 12.97 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 8.28 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 7.61­ 7.69 (m, 3 H), 7.33 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 7.24-7.29 (m, 1 H), 7.19-7.23 (m, 2 H), 7.02-7.08 (m, 2 H), 6.84 (dd, J=8.54, 3.97 Hz, 1 H), 4.19 (t, J=6.10 Hz, 2 H), 3.32-3.37 (m, 2 H), 2.20-2.26 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H).
Ejemplo 573
ácido 3-(3-((8-fluoro-1-naftil)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 10.46 (s, 1 H), 7.69-7.72 (m, 2 H), 7.42-7.52 (m, 3 H), 7.33 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 7.21­ 7.29 (m, 3 H), 7.02-7.07 (m, 2 H), 6.97 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 4.15 (t, J=6.10 Hz, 2 H), 3.32-3.36 (m, 2 H), 2.16-2.22 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H).
Ejemplo 574
ácido 3-(3-((5-fluoro-1-naftil)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 10.43 (s, 1 H), 8.07 (d, J=8.54 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.57-7.59 (m, 1 H), 7.48-7.52 (m, 2 H), 7.36 (dd, J=10.98, 7.63 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 7.25-7.29 (m, 1 H), 7.21-7.23 (m, 1 H), 7.05-7.09 (m, 1 H), 7.01-7.04 (m, 2 H), 4.23 (t, J=6.10 Hz, 2 H), 3.22-3.31 (m, 2 H), 2.21-2.27 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H).
Ejemplo 575
ácido 7-fluoro-3-(2-isopropilfenil)-1-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12.87 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=7.98 Hz, 1 H), 7.50 (t, J=6.90 Hz, 1 H), 7.32-7.47 (m, 5 H), 7.12-7.20 (m, 2 H), 6.99-7.05 (m, 2 H), 6 . 8 8 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 5.03 (t, J=8.13 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=5.83 Hz, 2 H), 2.63-2.70 (m, 1 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 1.00 (d, J=6.75 Hz, 3 H), 0.93 (d, J=6.75 Hz, 3 H).
Ejemplo 576
ácido 7-fluoro-3-(2-metilfenil)-1-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.09 (d, J=8.90 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.29 Hz, 1 H), 7.49-7.53 (m, 1 H), 7.36-7.47 (m, 3 H), 7.09-7.31 (m, 5 H), 6.99-7.04 (m, 1 H), 6.88-6.91 (m, 2 H), 5.02 (t, J=7.21 Hz, 2 H), 4.20 (t, J=5.68 Hz, 2 H), 2.38­ 2.45 (m, 2 H), 1.99 (s, 3 H).
Ejemplo 577
ácido 3-(3-((5-fluoro-1-naftil)oxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10.51 (s, 1 H), 8.07 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=6.75 Hz, 1 H), 7.56-7.60 (m, 1 H), 7.46-7.53 (m, 2 H), 7.36 (dd, J=11.05, 6.75 Hz, 1 H), 7.04-7.08 (m, 1 H), 7.01-7.03 (m, 2 H), 4.23 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.33-3.37 (m, 2 H), 2.19-2.27 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H).
Ejemplo 578
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-4-ilmetil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.62 (d, J=6.44 Hz, 2 H), 8.23-8.28 (m, 1 H), 7.83-7.90 (m, 2 H), 7.45-7.57 (m, 3 H), 7.38-7.44 (m, 1 H), 7.12-7.18 (m, 1 H), 6.90-6.96 (m, 4 H), 5.79 (d, J=18.41 Hz, 1 H), 5.58 (d, J=18.10 Hz, 1 H), 4.28 (t, J=5.98 Hz, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.39-3.46 (m, 2 H), 2.25-2.33 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H).
Ejemplo 579
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-2-ilmetil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.43 (d, J=4.30 Hz, 1 H), 8.24-8.27 (m, 1 H), 7.86-7.89 (m, 1 H), 7.81 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 7.74 (t, J=8.29 Hz, 1 H), 7.49-7.56 (m, 2 H), 7.44-7.48 (m, 1 H), 7.38-7.42 (m, 1 H), 7.30-7.35 (m, 1 H), 7.09-7.14 (m, 1 H), 6.92 (d, J=7.36 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=1.06, 0.92 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=7.67 Hz, 1 H), 5.73 (d, J=18.10 Hz, 1 H), 5.49 (d, J=17.49 Hz, 1 H), 4.26 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.36-3.44 (m, 2 H), 2.24-2.31 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H).
Ejemplo 580
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-3-ilmetil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
Ejemplo 580A
3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla de 7-bromo-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 1C) (1.605 g) y 1,3,5-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0.838 g) en tolueno (25 ml) se le agregó diacetoxipaladio (0.080 g), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0.291 g) y K3PO4 (2.259 g). La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante toda la noche. Se agregó gel de sílice (25 g) y la mezcla se secó cuidadosamente al vacío toda la noche. El polvo de gel se cargó en una columna de cromatografía instantánea y se eluyó con 0-50% de acetato de etilo en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 580B
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-3-ilmetil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
Una mezcla del ejemplo 580A (90 mg), bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (47.3 mg) y carbonato de cesio (183 mg) en N,N-dimetilformamida (3.5 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El material insoluble se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano-metanol, y se le agregó NaOH al 10%. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de DMSO y metanol. La solución se purificó por HPLC de fase reversa (fase móvil: 10%-100% de acetonitrilo en solución acuosa de TFA al 0.1% durante 60 minutos) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.55 (d, J=5.22 Hz, 1 H), 8.23-8.28 (m, 1 H), 7.85-7.90 (m, 1 H), 7.80-7.85 (m, 2 H), 7.49-7.57 (m, 3 H), 7.45-7.49 (m, 1 H), 7.38-7.43 (m, 1 H), 7.19 (d, J=7.67 Hz, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 6.92 (t, J=7.67 Hz, 2 H), 5.65 (d, J=17.49 Hz, 1 H), 5.44 (d, J=17.80 Hz, 1 H), 4.26 (t, J=5.98 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.35­ 3.49 (m, 2 H), 2.24-2.32 (m, 2 H), 1.67 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H).
Ejemplo 581
7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indol
Ejemplo 581A
7-bromo-1-(4-metoxibencil)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución de 7-bromo-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2.39 g, preparada de manera similar a la descrita aquí) en N,N-dimetilamida (20 mL) se le agregó 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (1.0 g) y Cs2CO3 (5.16 g). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter (300 mL) y agua (200 mL). La capa acuosa se extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con agua (x 3) y solución saturada de cloruro de sodio, y se secaron en Na2SO4. La concentración dio el ejemplo 581A.
Ejemplo 581B
7-bromo-1-(4-metoxibencil)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxamida
A una solución del ejemplo 581A (1 g) en cloruro de oxalilo (10 mL) se le agregaron unas pocas gotas de N,N-dimetilamida. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se agregó a NH3H2O enfriado (0 °C), concentrado (30 ml). Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas antes de la extracción con acetato de etilo (200 ml). El extracto orgánico se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secó en Na2SO4. Después de la filtración, la evaporación del solvente dio el ejemplo 581B.
Ejemplo 581C
7-bromo-1-(4-metoxibencil)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carbonitrilo
A una solución enfriada (0 °C) del ejemplo 581B (545 mg) en tetrahidrofurano (5 mL) y diclorometano (1 ml) se le agregó gota a gota trietilamina (1 ml) seguida de ácido trifluoroacético (1ml). Después de la adición, la mezcla se agitó durante 3 horas a 0 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y agua (80 mL). La capa acuosa se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (x 3) y solución saturada de cloruro de sodio, y se secaron en Na2SO4. Después de la filtración, la concentración del solvente dio el ejemplo 581C.
Ejemplo 581D
1-(4-metoxibencil)-3-(3-(naftalen-1-iloxi)propil)-7-o-tolil-1H-indol-2-carbonitrilo
A una mezcla del ejemplo 581C (300 mg) y ácido o-tolilborónico (93 mg) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) y metanol (5 ml) se le agregaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (33 mg) y CsF (260 mg). La mezcla se agitó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo y los extractos combinados se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, y se secaron en Na2SO4. Después de la filtración, la concentración del solvente y la purificación en columna (5 a 10% de acetato de etilo en hexano) dio el ejemplo 518D.
Ejemplo 581E
7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indol
Una mezcla del ejemplo 581D (232 mg) en N,N-dimetilamida (10 ml) se le agregaron NaN3 (281 mg) y NH4Cl (231 mg). La mezcla se agitó a reflujo toda la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo (200 ml) y agua (60 ml). La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y se secó en Na2SO4. La concentración del solvente dio el producto crudo que se disolvió en diclorometano/ácido trifluoroacético (1:1, 4 ml) y se calentó a 125 °C en un microondas (CEM Discover) durante 20 minutos. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en dimetilsulfóxido/metanol (1/1, 2 ml) y se cargó en un equipo de HPLC para su purificación. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10.63 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (m, 5 H), 7.33 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
Ejemplo 582
1-(4-metoxibencil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indol
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8.08 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.51 (d, 2H), 6.02 (d, 2H), 4.89 (dd, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.80 (s, 3H).
Ejemplo 585
ácido 7-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 14.39 (s, 1H), 13.21 (s, 1H), 11.52 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.12-8.32 (m, 1H), 7.83-7.97 (m, 2H), 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33-7.69 (m, 5H), 7.30 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.07-7.22 (m, 1H), 6.89 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.38 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.11-2.34 (m, 2H).
Ejemplo 586
ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13.01 (s, 1 H), 8.26-8.30 (m, 1 H), 7.84-7.90 (m, 1 H), 7.73 (d, J=7.06 Hz, 1 H), 7.50­ 7.55 (m, 2 H), 7.44-7.48 (m, 1 H), 7.40 (t, J=7.98 Hz, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 6.92 (d, J=7.36 Hz, 1 H), 6 . 8 8 (d, J=6.14 Hz, 1 H), 5.07-5.24 (m, 2 H), 4.23 (t, J=6.14 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.31-3.38 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.19-2.26 (m, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 1.84 (s, 3 H).
Ejemplo 587
ácido 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, piridina-da) 8.64-8.68 (m, 1 H), 8.01 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 7.87-7.90 (m, 1 H), 7.48-7.53 (m, 3 H), 7.36-7.40 (m, 1 H), 7.30-7.33 (m, 1 H), 7.19-7.21 (m, 1 H), 6.87 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 6.05 (s, a, 1 H), 5.79 (s, a, 1 H), 4.28 (t, J=6.26 Hz, 2 H), 3.74-3.87 (m, 6 H), 3.24-3.52 (m, 3 H), 2.40-2.56 (m, 5 H), 2.35 (s, a, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H).
Ejemplo 588
ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 9.01 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H), 7.84-7.88 (m, 2H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 4.92 (a, 2H), 4.24 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.07 (a, 2H), 3.35-3.40 (m, 4H), 3.22 (a, 2H), 2.93 (a, 2H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.09 (s, 6 H).
Ejemplo 589
ácido 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, piridina-da) 8 . 6 6 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J=8.09, 1.07 Hz, 1 H), 7.89-7.91 (m, 1 H), 7.48­ 7.55 (m, 3 H), 7.32-7.42 (m, 2 H), 7.18-7.21 (m, 1 H), 6.91 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 4.96-5.03 (m, 1 H), 4.71-4.78 (m, 1 H), 4.33 (t, J=6.10 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.77 (t, J=7.48 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.42-2.58 (m, 6 H), 2.23 (s, 3 H), 2.21-2.27 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.10 (d, J=7.93 Hz, 1 H).
Ejemplo 590
ácido 1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, piridina-ds) 8.66-8.69 (m, 1 H), 8.00-8.03 (m, 1 H), 7.89 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.47-7.55 (m, 3 H), 7.31-7.43 (m, 2 H), 7.21 (m, 1 H), 6.92 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 4.95-5.03 (m, 1 H), 4.83-4.89 (m, 1 H), 4.34 (t, J=6.26 Hz, 2 H), 3.76-3.81 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.61 (t, J=4.73 Hz, 4 H), 2.55-2.61 (m, 2 H), 2.39-2.44 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.20-2.30 (m, 5 H), 2.09 (s, 3 H).
Ejemplo 591
ácido 1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (500 MHz, m etano l^) 8.31-8.37 (m, 1 H), 7.74-7.81 (m, 2 H), 7.46-7.50 (m, 2 H), 7.36-7.41 (m, 1 H), 7.33 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.01-7.07 (m, 1 H), 6.91-6.97 (m, 1 H), 6.80-6.83 (m, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.20-4.24 (m, 2 H), 3.85­ 3.88 (m, 1 H), 3.85-3.90 (m, 1 H), 3.82-3.85 (m, 3 H), 3.82-3.84 (m, 3 H), 3.55-3.62 (m, 4 H), 3.44-3.50 (m, 3 H), 3.34-3.40 (m, 2 H), 3.16-3.24 (m, 3 H), 2.31-2.37 (m, 2 H), 1.93 -2.03 (m, 6 H).
Ejemplo 592
ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (500 MHz, piridina-de) 8.65-8.69 (m, 1 H), 8.01 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 7.89-7.91 (m, 1 H), 7.49-7.55 (m, 3 H), 7.40 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 6.91 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 5.01 (t, J=7.93 Hz, 2 H), 4.33 (t, J=6.10 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.75-3.79 (m, 2 H), 2.86-2.99 (m, 2 H), 2.50-2.58 (m, 2 H), 2.47 (s, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H).
Ejemplo 593
ácido 7-(2-metilimidazol(1,2-a)piridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13.16 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.14-8.36 (m, 1H), 7.91-8.08 (m, 4H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.37-7.57 (m, 5H), 7.34 (t, J=6.3 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.21-2.31 (m, 2H),
Ejemplo 594
ácido 7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13.31 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.22-8.33 (m, 1H), 8.19 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.83-7.96 (m, 2H), 7.44-7.59 (m, 5H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 6.89 (d, J=6 . 8 Hz, 1H), 6.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.22 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.26-3.43 (m, 2H), 2.17-2.30 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
Ejemplo 595
ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8.63-8.67 (m, 1H) 8.22-8.28 (m, 2H) 7.96 (d, 1H) 7.85-7.90 (m, 1H) 7.34-7.72 (m, 6 H) 7.15-7.27 (m, 2H) 7.03 (d, 1H) 6.92 (d, 1H) 6.37 (d, 1H) 5.40 (d, 1H) 5.18 (d, 1H) 4.27 (t, 2H) 2.26-2.35 (m, 2H) 1.97­ 2.15 (m, 2H) 1.86 (s, 3H) 0.90 (t, 3H).
Ejemplo 596
7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-((1-(piridin-4-ilmetil)piridinio-4-il)metil)-1H-indol-2-carboxilato 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.88-8.92 (m, 2H) 8.69-8.72 (m, 2H) 8.39-8.43 (m, 1H) 8.23-8.28 (m, 1H) 7.95-7.99 (m, 1H) 7.85-7.90 (m, 1H) 7.37-7.58 (m, 6 H) 7.22-7.35 (m, 3H) 7.10-7.21 (m, 1H) 6.91-7.06 (m, 2H) 5.85 (s, 2H) 5.24­ 5.61 (m, 2H) 4.30 (t, 2H) 3.45 (t, 2H) 2.26-2.38 (m, 2H) 1.87-2.13 (m, 2H) 1.70-1.82 (m, 3H) 0.82 (t, 3H).
Ejemplo 597
ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.60 (d, 1H) 8.43 (d, 2H) 8.22-8.28 (m, 1H) 7.99 (d, 1H) 7.85-7.91 (m, 1H) 7.37-7.59 (m, 5H) 7.25 (t, 1H) 7.02-7.07 (m, 1H) 6.94 (d, 1H) 6.69 (d, 2H) 5.38-5.51 (m, 1H) 5.14-5.28 (m, 1H) 4.29 (t, 2H) 3.46 (t, 2H) 2.27-2.37 (m, 2H) 1.92-2.13 (m, 2H) 1.85 (s, 3H) 0.88 (t, 3H).
Ejemplo 598
ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12.96 (s a, 1H) 8.60-8.67 (m, 1H) 8.24-8.29 (m, 1H) 7.84-7.90 (m, 2H) 7.49-7.59 (m, 3H) 7.46 (d, 1H) 7.39 (t, 1H) 7.19 (t, 1H) 7.03 (d, 1H) 6.91 (d, 1H) 4.24 (t, 2H) 2.18-2.40 (m, 4H) 2.01 (s, 3H) 1.02 (t, 3H).
Ejemplo 599
ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.51-8.56 (m, 1H) 8.25-8.31 (m, 1H) 7.79-7.90 (m, 2H) 7.26-7.58 (m, 5H) 7.10-7.22 (m, 1H) 6.89-7.02 (m, 2H) 4.24 (t, 2H) 2.63 (s, 2H) 2.20-2.39 (m, 7H) 1.85-1.97 (m, 3H) 1.01 (t, 3H).
Ejemplo 600
ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10.19 (s, 1H) 8.62-8.77 (m, 1H) 8.21-8.32 (m, 1H) 7.82-7.95 (m, 2H) 7.33-7.74 (m, 5H) 7.18 (t, 1H) 7.02 (d, 1H) 6.90 (d, 1H) 4.23 (t, 2H) 3.34-3.40 (m, 6 H) 2.61-2.97 (m, 6 H) 2.15-2.41 (m, 3H) 2.01 (s, 3H) 1.02 (t, 3H).
Ejemplo 601
ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.53-8.57 (m, 1H) 8.21-8.26 (m, 1H) 7.83-7.89 (m, 2H) 7.35-7.58 (m, 5H) 7.20 (t, 1H) 7.02 (d, 1H) 6.91 (d, 1H) 4.25 (t, 2H) 2.18-2.40 (m, 8 H) 2.03 (s, 3H) 1.07 (t, 3H).
Ejemplo 602
ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9.78 (s, 1H) 8.63 (d, 1H) 8.17-8.25 (m, 1H) 7.81-7.91 (m, 2H) 7.31-7.60 (m, 5H) 7.20 (t, 1H) 7.04 (d, 1H) 6.89 (d, 1H) 4.22 (t, 2H) 3.36 (t, 2H) 2.74-2.89 (m, 2H) 2.49 (s, 6 H) 2.30-2.43 (m, 2H) 2.16-2.27 (m, 2H) 2.06 (s, 3H) 1.05 (t, 3H).
Ejemplo 603
ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.69 (d, 1H) 8.20-8.26 (m, 1H) 7.84-7.91 (m, 2H) 7.66 (d, 1H) 7.44-7.57 (m, 3H) 7.39 (t, 1H) 7.20 (t, 1H) 7.06 (d, 1H) 6.91 (d, 1H) 4.23 (t, 2H) 3.91-3.98 (m, 2H) 3.34 (t, 2H) 3.23-3.30 (m, 2H) 2.75-2.87 (m, 2H) 2.72 (s, 3H) 2.53-2.62 (m, 2H) 2.00-2.31 (m, 10H) 1.08 (t, 3H).
Ejemplo 604
ácido 7-(2-((4-(4-carboxifenil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12.96 (s, 1H), 12.37 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.14-8.30 (m, 1H), 7.82-7.90 (m, 1H), 7.69-7.78 (m, 4H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 3H), 7.08­ 7.12 (m, 2H), 6.83-6.91 (m, 4H), 4.39 (d, J=16.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.08 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.62-3.76 (m, 2H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.13-3.26 (m, 1H), 2.93-3.10 (m, 1H), 2.75-2.87 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 2H).
Ejemplo 605
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(2-piperazin-1-ilpiridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.12 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.32 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.22-8.29 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 6.89 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.59-2.71 (m, 2H), 2.16-2.31 (m, 2H).
Ejemplo 606
ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.23 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.24-8.39 (m, 1H), 8.16-8.25 (m, 1H), 7.76­ 7.95 (m, 2H), 7.64 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.99­ 7.12 (m, 3H), 6.90 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.20 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.39-3.52 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.07 (s, 3H).
Ejemplo 607
ácido 7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.44 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.14-8.37 (m, 3H), 7.90-7.98 (m, 1H), 7.84­ 7.90 (m, 1H), 7.36-7.58 (m, 6 H), 7.08-7.21 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.52 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.11-3.21 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 2H), 1.68 (s, 3H).
Ejemplo 608
ácido 7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.26 (s, 1H), 8 . 6 6 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23-8.31 (m, 1H), 7.80-7.91 (m, 2H), 7.71 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 6.90 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.88 (d, 2H), 4.20 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.14-2.25 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
Ejemplo 609
ácido 7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-1H-indol-2-carboxílico
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 13.22 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.57 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.24-8.31 (m, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H), 7.49-7.61 (m, 3H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 1H), 7.10 (t, J=7.6 Hz, 3H), 6.89 (d, J=6 . 8 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.21 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.12-3.29 (m, 4H), 2.81-3.06 (m, 4H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
Lo precedente pretende ilustrar la invención pero no limitarla. Está previsto que las variaciones y los cambios evidentes para los expertos en el área estén comprendidos por el alcance de la invención según se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, o una sal terapéuticamente aceptable de éste, donde el compuesto se elige del grupo que consiste en:
ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 4-(2-(etoxicarbonil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-7-il)-3-metilbenzoico;
ácido 3-(3-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)propil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(4-carboxi-2-metilfenil)-3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-iTiorfolin-4-iletil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(1,1'-bifenil-2-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(carboximetil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2 -carboxílico;
ácido 3-(4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2 -carboxílico;
ácido 3-(4-(6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2 -carboxílico;
ácido 3-(4-(etil(1-naftil)amino)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2 -carboxílico;
ácido 7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2 -carboxílico;
ácido 3-(4-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2 -carboxílico;
ácido 1-(tert-butoxicarbonil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)bencil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-((E)-2-fenilvinil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(1-naftil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-naftil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(3-(2-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(4-(1-naftiloxi)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(4-(2-naftiloxi)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(2-naftil)etil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-1-(2-iT iorfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-etil-7-(etil(fenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-fluoro-5-metilpiridin-4-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(fenil(propil)amino)-1-propil-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-butil-7-(butil(fenil)amino)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(1-naftiloxi)etil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(2-naftiloxi)etil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 4-(2-(2,3-diclorofenoxi)etil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi)etil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-metil-3-(3-((1-metil-1H-indol-4-il)oxi)propil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-bromo-7-(1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-bromo-7-(2-((E)-2-ciclohexilvinil)-4-metilpiridin-3-il)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-bromo-4-(2-((4-bromo-1-naftil)oxi)etil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-bromo-7-(2-metilfenil)-4-(2-(1-naftiloxi)etil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-4-(2-(1-naftiloxi)etil)-3-vinil-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-((1E)-1-etilbut-1-enil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-((Z)-2-carboxi-1-pentilvinil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
7-(2-metilfenil)-1-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(l-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(1,2-dimetilprop-1-enil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-morfolin-4-iletil)-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-bromo-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(3-(2,3-diclorofenoxi)propil)-7-(1,2-dimetilprop-1-enil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 6-metil-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-metil-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-metil-7-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-clorofenil)-3-(3-(etil(1-naftil)amino)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(5-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-3-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)butil)-7-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)-2-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-l(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(8-metil-3,4-dihidroquinolin-l(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butil)-7-(2-metilfenil)-lH-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(4-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il)butil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(3-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 3-(4-(3-(hidroximetil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 3-(4-(2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il)butil)-7-(2-metilfenil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 4-metoxi-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-metilfenil)-3-(3-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-iloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-fluoro-3-(2-isopropilfenil)-1-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-fluoro-3-(2-metilfenil)-1-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indol;
1- (4-metoxibencil)-7-(2-metilfenil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indol;
ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2- carboxílico;
ácido 7-(4,6-dimetilpirimidin-5-il)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-7-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-morfolin-4-iletil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 1-(2-(dimetilamino)etil)-7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; ácido 7-(2-etil-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico;
ácido 7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1H-indol-2-carboxílico; y
ácido 7-(2-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-3-il)-3-(3-(1-naftiloxi)propil)-1-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-1H-indol-2-carboxílico.
2. Una composición que contiene un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o de una sal terapéuticamente aceptable de la reivindicación 1.
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