KR101963724B1 - 디페닐메틸피페라진 유도체, 및 그것을 사용한 의약 조성물 - Google Patents
디페닐메틸피페라진 유도체, 및 그것을 사용한 의약 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101963724B1 KR101963724B1 KR1020147014761A KR20147014761A KR101963724B1 KR 101963724 B1 KR101963724 B1 KR 101963724B1 KR 1020147014761 A KR1020147014761 A KR 1020147014761A KR 20147014761 A KR20147014761 A KR 20147014761A KR 101963724 B1 KR101963724 B1 KR 101963724B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- present
- pharmaceutically acceptable
- administration
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 150000008640 diphenylmethylpiperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims abstract description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- MWMJQFOPEHRZMC-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)N1CCNCC1.C1(=CC=CC=C1)C(N1CCN(CC1)CCCN1CCC(CC1)(O)C1=CC=C(C=C1)Cl)C1=CC=CC=C1 Chemical group C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)N1CCNCC1.C1(=CC=CC=C1)C(N1CCN(CC1)CCCN1CCC(CC1)(O)C1=CC=C(C=C1)Cl)C1=CC=CC=C1 MWMJQFOPEHRZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQUMEMMWACUXFU-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(N1CCN(CC1)C1(CC(=CC=C1)N1CCC(CC1)(C1=CC=CC=C1)O)CN1CCNCC1)C1=CC=CC=C1 Chemical group C1(=CC=CC=C1)C(N1CCN(CC1)C1(CC(=CC=C1)N1CCC(CC1)(C1=CC=CC=C1)O)CN1CCNCC1)C1=CC=CC=C1 BQUMEMMWACUXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 18
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 26
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- -1 inorganic acid salt Chemical class 0.000 description 12
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 6
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 3
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHMUEYUAZULOTN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-4-(4-methylphenyl)piperidin-4-ol Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1(O)CCN(CC(O)CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 NHMUEYUAZULOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSIZVHLMDWKOGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-4-(3-chloropropyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCCCl)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NSIZVHLMDWKOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNBNIKKSFYNIFB-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydryl-4-(oxiran-2-ylmethyl)piperazine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1CC1CO1 PNBNIKKSFYNIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010049765 Bradyarrhythmia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001765 aortic valve Anatomy 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 2
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 2
- 230000010117 myocardial relaxation Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YILFVDLORMOKQL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-4-(4-chlorophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CC(O)CN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YILFVDLORMOKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKZHWKKBCRXNSI-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CC(O)CN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MKZHWKKBCRXNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQIAKWKXMKZWNZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)propyl]-4-(4-chlorophenyl)piperidin-4-ol Chemical group C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FQIAKWKXMKZWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXHUNKGIOKXGJ-UHFFFAOYSA-N C1CN(CCN1CC(CC2=CC(=O)C=CN2)O)C(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 Chemical group C1CN(CCN1CC(CC2=CC(=O)C=CN2)O)C(C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4 LJXHUNKGIOKXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011071 Coronary artery aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QKDLQFSLLCQTOH-UHFFFAOYSA-N Trichodonin Natural products C1C(O)C2C3(COC(=O)C)C(C=O)C(C)(C)CCC3OC(=O)C22C(=O)C(=C)C1C2 QKDLQFSLLCQTOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000015210 hypertensive heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003189 isokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
본 발명은 심박을 증가시키지 않고, 심부전이나 쇼크를 치료하기 위한 유용한 약리작용을 가지는 신규한 화합물, 및 그것을 사용한 의약 조성물을 제공한다. 본 발명은 하기 화학식[1]의 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그것을 함유해서 이루어지는 의약 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 하이드록시기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기를 나타내되, 단, R1이 하이드록시기이고, R2가 염소원자인 경우는 제외된다.
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 하이드록시기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기를 나타내되, 단, R1이 하이드록시기이고, R2가 염소원자인 경우는 제외된다.
Description
본 발명은 본 발명의 화학식[1]의 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그것을 사용한 의약 조성물에 관한 것이다.
심장은 심근의 수축, 이완에 의해, 전신의 조직, 장기로 혈액을 보내고, 또 전신의 조직, 장기에서 심장으로 혈액을 되돌리는 펌프 기능으로서 작동하고 있다.
심장의 수축, 이완은 규칙적으로 주기성을 가지고 수행되고 있다. 이 심주기는 수축기, 확장기의 2가지로 크게 나눌 수 있다. 수축기란 승모판의 폐쇄로부터 대동맥판 폐쇄까지이고, 확장기는 대동맥판의 폐쇄로부터 승모판의 폐쇄까지이다. 또 확장기는 등용 이완기, 급속 유입기, 완서 유입기, 심방 수축기의 4상으로 이루어진다.
확장기의 4상 중 최초의 제1상, 등용 이완기는 심근이완의 개시 시기이고, 확장기 2상으로부터 4상에서 심방으로부터 심실로 혈액이 유입한다.
심장기능은 수축 기능과 확장기능으로 나눌 수 있다. 수축, 확장기능을 평가하는 방법으로서, 수축 기능에 대해서는 좌실의 등용 수축기에서의 좌실압의 1차 미분의 최대 +dP/dt가 지표가 된다. 확장기능에서는 확장기 4상 중의 제1상, 등용 이완기에서의 좌실압의 1차 미분, 최대 -dP/dt가 이완기능의 지표가 된다. 또, 좌실 확장 말기압도 확장기능의 지표가 되지만, 수축 부전, 확장 부전 중 어느 경우에 있어서도 상승한다.
심장이 정상인 수축, 이완이 이루어지지 않는 경우, 펌프 작용이 손상되어, 심부전이나 쇼크가 일어난다.
심부전은 심장의 수축, 이완ㆍ확장기능이 손상되어서 발생한다. 증상으로서는 호흡곤란, 부종, 빈맥 등이다. 또, 발생 메커니즘의 차이에 의해, 수축 부전과 확장 부전으로 나눌 수 있다. 심장의 수축 기능이 주로 손상되었을 경우를 수축 부전이라고 하고, 이완ㆍ확장기능이 손상되었을 경우를 확장 부전이라고 한다.
쇼크는 혈압의 급격한 저하에 의해 전신의 급격한 순환 부전을 초래하는 병태이고, 진단기준으로서 수축기압 90mmHg 이하, 결뇨, 의식장해, 말초혈관 수축 등으로 진단된다. 쇼크의 원인으로서는 심기능의 급격한 저하에 의한 심원성 쇼크나 기타, 출혈성 쇼크, 패혈증성 쇼크, 과민성 쇼크 등이 있다.
심부전이나 심원성 쇼크에서는 심근수축 및/또는 이완ㆍ확장이 손상된다. 심근의 수축 기능이 손상되면, +dP/dt가 저하된다. 한편, 이완기능이 손상되면 최대 -dP/dt가 악화된다(절대값이 저하된다). 좌실확장이 손상되면 좌실확장 말기압이 상승한다.
심근의 수축, 이완ㆍ확장기능은 심장 초음파 도플러법으로 좌실 심근벽 모션을 측정함으로써 계측할 수 있고, 또 좌실압을 압트랜스듀서가 장착되어 있는 카테터로 측정함으로써 진단할 수 있다.
심부전이나 심원성 쇼크에 대해서는 원인에 대응한 치료에 부가해서, 강심제가 사용된다. 현재, 강심약으로서 카테콜아민 제제, 포스포디에스테라아제 저해약, 칼슘 감수성 증강약, 디기탈리스 제제 등이 있다. 심부전이나 쇼크에 있어서 심박수는 증가하고 있지만, 카테콜아민은 심박수를 상승시키는 작용이 있고, 또한, 강심약은 일반적으로 치사적인 최부정맥 작용이 있어서, 돌연사를 발생시켜서 치료상의 큰 제약이 되고 있다.
심박수를 증가시키지 않고, 혈압을 상승시키고, 심근의 수축, 이완을 증가시키는 작용이 있는 약제는 심부전이나 쇼크의 치료약으로서 바람직한 약제가 된다. 또, 심박을 증가시키지 않고, 심근이완 작용이 있는 약제는 허혈성 심질환, 고혈압성 심질환, 빈맥성 부정맥에 합병하는 이완장애를 개선시키는 약제가 된다.
어떤 종류의 디페닐메틸피페라진 유도체가 심근괴사의 발생을 예방하는 것, 항암작용이 있는 것이 보고되고 있다(특허문헌 1 및 2 참조). 그러나, 이것들의 화합물이 혈압 상승작용, 심근의 수축, 이완 증강작용이 있는 것에 대해서는 전혀 기술되어 있지 않다.
본 발명은 심박을 증가시키지 않고, 혈압을 증가시키고, 심근의 수축ㆍ이완기능을 촉진하는 것에 의해, 심부전이나 쇼크를 치료하는 유용한 약리작용을 가지는 신규한 화합물, 및 그것을 사용한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자는 디페닐메틸피페라진 유도체의 각종 약리작용에 대해서 검토해 왔다. 그 결과, 디페닐메틸피페라진 유도체 중에, 매우 강한 혈압 상승작용, 심근의 수축, 이완 증강작용이 있는 화합물을 찾아냈다. 이들 화합물이 심기능을 개선하는 매우 유용한 약리작용을 가지고 있는 유도체인 것임을 발견했다.
즉, 본 발명은 하기 화학식[1]의 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 하이드록시기를 나타내고. R2는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기를 나타내되, 단, R1이 하이드록시기이고, R2가 염소원자인 경우는 제외된다.
또, 본 발명은 상기 식[1]의 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물에 관한 것이다.
더 상세하게는, 본 발명은 하기 [1]~[12]에 관한 것이다.
[1] 상기 화학식[1]의 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[2] 상기 [1]에서, 디페닐메틸피페라진 유도체가 하기 화학식[2]의 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-(4-하이드록시-4-페닐-피페리디닐)-2-프로판올인 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[3] 상기 [1]에서, 디페닐메틸피페라진 유도체가 하기 화학식[3]의 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-피페리디닐]프로판인 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[4] 상기 [1]에서, 디페닐메틸피페라진 유도체가 하기 화학식[4]의 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-[4-하이드록시-4-(4-메틸 페닐)-피페리디닐]-2-프로판올인 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
[5] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에서, 디페닐메틸피페라진 유도체의 약학적으로 허용되는 염이 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 및 옥살산염, 말산, 시트르산, 말레산염, 푸마레이트, 아디프산염, 벤조산염, 숙신산염, 아세트산염, 타르타르산염 등의 유기산염으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 염인 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[6] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물.
[7] 상기 [6]에서, 의약 조성물이 심질환, 혹은 심질환 이외의 저혈압증 혹은 쇼크의 치료약 또는 예방약인 의약 조성물.
[8] 상기 [7]에서, 심질환이 심부전, 심원성 쇼크, 빈박성 부정맥, 또는 심근경색, 협심증인 의약 조성물.
[9] 심질환, 혹은 심질환 이외의 저혈압증 혹은 쇼크의 환자에게, 유효량의 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것으로 이루어지는 심질환, 혹은 심질환 이외의 저혈압증 혹은 쇼크를 치료하는 방법.
[10] 상기 [9]에서, 심질환이 심부전, 심원성 쇼크, 빈박성 부정맥, 또는 심근경색, 협심증인 방법.
[11] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에서, 심질환, 혹은 심질환이외의 저혈압증 혹은 쇼크의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물로서 사용하기 위한 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[12] 상기 [11]에서, 심질환이 심부전, 심원성 쇼크, 빈박성 부정맥, 또는 심근경색, 협심증인 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 화학식[1]의 화합물 또는 그 염은 그것 자체가 심근수축, 이완기능을 증강시키는 작용, 심박수를 증가시키지 않고, 혈압을 증가시키는 작용을 갖는다. 카테콜아민 제제가 심박수를 증가시키고, 심근의 산소 소비량을 증가시키는 것에 대해, 본 발명의 화합물은 카테콜아민 제제에 비해서, 심근의 산소 소비량이 적고, 또 카테콜아민 제제와 같이 심박수를 증가시키지 않으므로, 심부전이나 심원성 쇼크의 치료에 유용한 성질을 가지고 있다.
본 발명의 화학식[1]의 화합물 또는 그 염은 좌실수축, 이완기능을 증강하는 작용이 있어, 심박수를 증가하지 않고, 혈압을 증가시키는 작용을 가지고, 심부전, 심원성 쇼크 혹은 심질환 이외의 저혈압증 혹은 쇼크(출혈성, 패혈증성, 과민성 쇼크)의 치료약 또는 예방약으로서 매우 유효하다.
따라서 본 발명은 종래, 치료가 곤란하다는 심원성 쇼크나, 심부전의 치료를 용이하게 하고, 또한 심장에 기인하지 않는 쇼크, 예를 들면 출혈성, 패혈증성, 과민성 쇼크나, 만성심부전의 치료약이나 예방약으로서 새로운 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또, 본 발명의 화학식[1]의 화합물 또는 그 염은 심부전, 심원성 쇼크, 빈박성 부정맥, 또는 심근경색, 협심증의 치료제 또는 예방약의 유효성분으로서 새로운 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또, 본 발명의 화학식[1]의 화합물 또는 그 염은 다른 강심제와 병용하는 것에 의해, 다른 강심제가 가지는 심박수 증가작용이나, 최부정맥 작용의 경감에 의해, 다른 강심제의 사용량을 감소시킬 수 있다.
도 1은 정상 랫트에 본 발명의 화합물[2]를 투여했을 때의, 투여 전후에 있어서의 심박수(도 1의 좌측), 좌실압의 변화(도 1의 우측)을 투여 전후로 비교한 것이다. 도 1 중의 *는 화합물[2]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.05로 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 2는 정상 랫트에 본 발명의 화합물[2]을 투여했을 때의, 투여 전후에 있어서의 수축 기능의 지표인 최대 +dP/dt(도 2의 좌측), 투여 전후에 있어서의 이완기능의 지표인 최대 -dP/dt(도 2의 우측)를 비교한 것이다. 도 2 중의 *는 화합물[2]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.05로 유의차가 있는 것을 나타낸다. **는 화합물[2]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.01로 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 3은 친구성 심근경색 랫트에 본 발명의 화합물[2]을 투여했을 때의, 투여 전후에 있어서의 수축 기능의 지표인 최대 +dP/dt(도 3의 좌측), 투여 전후에 있어서의 이완기능의 지표인 최대 -dP/dt(도 3의 우측)를 비교한 것이다. 도 3 중의 *는 화합물[2]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.05로 유의차가 있는 것을 나타낸다. **는 화합물[2]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.01로 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 4는 정상 랫트에 본 발명의 화합물[3]을 투여했을 때의, 투여 전후에 있어서의 수축 기능의 지표인 최대 +dP/dt(도 4의 좌측), 투여 전후에 있어서의 이완기능의 지표인 최대 -dP/dt(도 4의 우측)를 비교한 것이다. 도 4 중의 ***는 화합물[3]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.005로 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 5는 정상 랫트에 본 발명의 화합물[4]을 투여했을 때의, 투여 전후에 있어서의 수축 기능의 지표인 최대 +dP/dt(도 5의 좌측), 투여 전후에 있어서의 이완기능의 지표인 최대 -dP/dt(도 5의 우측)를 비교한 것이다. 도 5 중의 **는 화합물[4]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.01로 유의차가 있는 것을 나타낸다. ***는 화합물[4]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.005로 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 6은 정상 랫트에 비교 화합물[A]을 투여했을 때의, 투여 전후에 있어서의 수축 기능의 지표인 최대 +dP/dt(도 6의 좌측), 투여 전후에 있어서의 이완기능의 지표인 최대 -dP/dt(도 6의 우측)를 비교한 것이다.
도 7은 정상 랫트에 본 발명의 화합물[2], 화합물[3] 또는 화합물[4]를 투여했을 때, 및 비교 화합물[A]을 각각 투여했을 때의, 투여 후에 있어서의 수축 기능의 지표인 최대 +dP/dt를 비교한 것이다. 도 7 중의 *는 화합물[A]의 투여 후에 대한 화합물[2], 화합물[3] 또는 화합물[4]의 각각의 투여 후에 p<0.05로 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 8은 정상 랫트에 본 발명의 화합물[2], 화합물[3] 또는 화합물[4]를 투여했을 때, 및 비교 화합물[A]을 각각 투여했을 때의, 투여 전후에 있어서의 이완기능의 지표인 최대 -dP/dt를 비교한 것이다. 도 8 중의 **는 화합물[A]의 투여 후에 대한 화합물[2] 또는 화합물[4]의 투여 후에 p<0.01로 유의차가 있는 것을 나타낸다. ***는 화합물[A]의 투여 후에 대한 화합물[3]의 투여 후에 p<0.005로 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 2는 정상 랫트에 본 발명의 화합물[2]을 투여했을 때의, 투여 전후에 있어서의 수축 기능의 지표인 최대 +dP/dt(도 2의 좌측), 투여 전후에 있어서의 이완기능의 지표인 최대 -dP/dt(도 2의 우측)를 비교한 것이다. 도 2 중의 *는 화합물[2]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.05로 유의차가 있는 것을 나타낸다. **는 화합물[2]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.01로 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 3은 친구성 심근경색 랫트에 본 발명의 화합물[2]을 투여했을 때의, 투여 전후에 있어서의 수축 기능의 지표인 최대 +dP/dt(도 3의 좌측), 투여 전후에 있어서의 이완기능의 지표인 최대 -dP/dt(도 3의 우측)를 비교한 것이다. 도 3 중의 *는 화합물[2]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.05로 유의차가 있는 것을 나타낸다. **는 화합물[2]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.01로 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 4는 정상 랫트에 본 발명의 화합물[3]을 투여했을 때의, 투여 전후에 있어서의 수축 기능의 지표인 최대 +dP/dt(도 4의 좌측), 투여 전후에 있어서의 이완기능의 지표인 최대 -dP/dt(도 4의 우측)를 비교한 것이다. 도 4 중의 ***는 화합물[3]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.005로 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 5는 정상 랫트에 본 발명의 화합물[4]을 투여했을 때의, 투여 전후에 있어서의 수축 기능의 지표인 최대 +dP/dt(도 5의 좌측), 투여 전후에 있어서의 이완기능의 지표인 최대 -dP/dt(도 5의 우측)를 비교한 것이다. 도 5 중의 **는 화합물[4]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.01로 유의차가 있는 것을 나타낸다. ***는 화합물[4]의 투여 전에 대한 투여 후에 p<0.005로 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 6은 정상 랫트에 비교 화합물[A]을 투여했을 때의, 투여 전후에 있어서의 수축 기능의 지표인 최대 +dP/dt(도 6의 좌측), 투여 전후에 있어서의 이완기능의 지표인 최대 -dP/dt(도 6의 우측)를 비교한 것이다.
도 7은 정상 랫트에 본 발명의 화합물[2], 화합물[3] 또는 화합물[4]를 투여했을 때, 및 비교 화합물[A]을 각각 투여했을 때의, 투여 후에 있어서의 수축 기능의 지표인 최대 +dP/dt를 비교한 것이다. 도 7 중의 *는 화합물[A]의 투여 후에 대한 화합물[2], 화합물[3] 또는 화합물[4]의 각각의 투여 후에 p<0.05로 유의차가 있는 것을 나타낸다.
도 8은 정상 랫트에 본 발명의 화합물[2], 화합물[3] 또는 화합물[4]를 투여했을 때, 및 비교 화합물[A]을 각각 투여했을 때의, 투여 전후에 있어서의 이완기능의 지표인 최대 -dP/dt를 비교한 것이다. 도 8 중의 **는 화합물[A]의 투여 후에 대한 화합물[2] 또는 화합물[4]의 투여 후에 p<0.01로 유의차가 있는 것을 나타낸다. ***는 화합물[A]의 투여 후에 대한 화합물[3]의 투여 후에 p<0.005로 유의차가 있는 것을 나타낸다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 즉, 하기 화학식[1]의 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 하이드록시기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기를 나타내되, 단, R1이 하이드록시기이고, R2가 염소원자인 경우는 제외된다.
본 발명에 있어서의 할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등을 들 수 있다. 본 발명에 있어서의 바람직한 할로겐 원자로서는 염소원자를 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 탄소수 1 내지 5의 알킬기로서는 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 탄소수 1 내지 5의 알킬기로서는 예를 들면, 메틸기, 에틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 탄소수 1 내지 5의 알콕시기로서는 탄소수 1 내지 5, 바람직하게는 탄소수 1 또는 2의 상기한 알킬기로 구성되는 알콕시기를 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 탄소수 1 내지 5의 알콕시기로서는 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식[1]의 화합물의 바람직한 예로서는, R1이 하이드록시기의 경우에는 R2는 수소원자이고, R1이 수소원자의 경우에는 R2는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기의 어느 것일 수도 있다. R1이 수소원자인 경우의 바람직한 R2로서는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기를 들 수 있다. 특히 바람직하게는 할로겐 원자의 경우, 더 바람직하게는 염소원자를 들 수 있다.
본 발명의 화학식[1]의 화합물 중에서, 특히 바람직한 화합물의 예로서는 하기 화합물[2], 하기 화합물[3], 및 하기 화합물[4]를 들 수 있다.
본 발명의 화학식[1]의 디페닐메틸피페라진 유도체의 약학적으로 허용할 수 있는 염으로서는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염; 옥살산염, 말산, 시트르산, 말레산염, 푸마레이트, 아디프산염, 벤조산염, 숙신산염, 아세트산염, 타르타르산염 등의 유기산염; 등을 들 수 있다.
또, 이것들의 본 발명의 화합물이 수화물 등의 용매화물을 형성하는 경우에는 이것들의 용매화물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 화학식[1]의 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 공지방법에 준해서 제조할 수 있다. 구체적인 제조로서는 후기하는 실시예에 기재된 방법을 들 수 있다.
예를 들면, R1이 하이드록시기인 경우의 화합물은 할로하이드린과 디페닐메틸피페라진을 반응시켜서 대응하는 에폭시체로 하고, 이어서 수득된 에폭시체와 치환 또는 무치환의 4-하이드록시-4-페닐-피페리딘을 공지의 방법에 준해서 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 중간체의 에폭시체는 공지방법으로 제조할 수 있다.
화학식[1]에 있어서의 R1이 수소원자의 화합물은 상기한 방법에서의 할로하이드린 대신에, 1,3-디할로프로판과 같은 2종류의 이탈기를 가지는 프로판 유도체를 사용하는 것에 의해, 상기와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
이것들 의 방법은 어느 것이나 치환반응에 의한 방법이고, 치환반응에서의 공지의 반응조건에 준해서 실시할 수 있다.
본 발명의 화학식[1]의 화합물 또는 그 염은 심질환, 심부전, 쇼크의 치료약 또는 예방약에 있어서의 유효성분으로서 유용하며, 특히, 심박수를 증가시키지 않고 심근수축, 이완기능을 촉진시켜서, 심질환, 심부전, 쇼크의 치료약 또는 예방약에 있어서의 유효성분으로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 화학식[1]의 화합물 또는 그 염은, 의약 조성물의 유효성분으로서 사용할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 유효성분으로서 본 발명의 화학식[1]의 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고 있으면 좋지만, 유효성분으로서, 추가로 심부전의 치료약인 β차단약이나 앤지오텐신 수용체 저해약(ARB)을 병용하는 것에 의해, β차단약이나 Ca2+ 길항약의 사용량을 감소시킬 수 있으므로, 이러한 경우도 본 발명의 바람직한 의약 조성물의 예로서 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 경구 또는 비경구, 예를 들면 설하, 구강내, 첩부, 정맥내, 안내투여 등을 할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 경구투여를 위한 제제로 하는 경우에는, 정제, 환제, 산제, 과립제 등의 제형이 가능하다. 이러한 제형에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성물질(유효성분)이 적어도 하나의 불활성의 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 희석제, 분산제 또는 흡착제 등, 예를 들면 락토오스, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로오스, 미정성 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 또는 무수 규산말 등과 혼합되고, 통상의 방법에 따라서 제제화할 수 있다.
정제 또는 환제로 조제하는 경우에는, 필요에 의해 백당, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막할 수 있고, 2 이상의 층으로 피막할 수도 있다. 또, 젤라틴 또는 에틸셀룰로오스와 같은 물질의 캡슐로 할 수도 있다.
경구투여를 위한 액체 조성물로 하는 경우에는 약제적으로 허용되는 유탁제, 용해제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등의 제형이 가능하다. 사용하는 희석제로서는 예를 들면, 정제수, 에탄올, 식물유 또는 유화제 등이 있다. 또, 이 조성물은 희석제 이외에 침윤제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향제 또는 방부제등 과 같은 보조제를 혼합시킬 수도 있다.
비경구를 위한 주사제에 조제하는 경우에는, 무균의 수성 혹은 비수성의 용액제, 가용화제, 현탁제 또는 유화제를 사용한다. 수성의 용액제, 가용화제, 현탁제로서는, 예를 들면 주사 용수, 주사용 증류수, 생리식염수, 사이클로덱스트린 및 그 유도체, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에틸아민 등의 유기 아민류 혹은 무기 알칼리 용액 등이 있다.
수용성의 용액제로 할 경우, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 혹은 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류 등을 사용할 수 있다.
또, 가용화제로서, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 수크로스 지방산 에스테르 등의 계면활성제(혼합미셀 형성), 또는 레시틴 혹은 수소 첨가 레시틴(리포솜 형성) 등도 사용할 수 있다. 또, 식물유 등의 비수용성의 용해제와, 레시틴, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 또는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 등으로 이루어지는 에멀션 제제로 할 수도 있다.
본 발명의 화학식[1]의 화합물 혹은 그 염은, 유리의 화합물로서 연령, 체중, 증상, 치료효과, 투여방법, 처리시간 등에 의해 다르지만, 통상 성인 1인당 0.01mg 내지 1g/kg의 범위로, 하루 1회에서 수회로 나누어서 경구 혹은 비경구 투여할 수 있다.
[실시예]
이하에, 본 발명의 실시예를 들어서, 본 발명에 대해서 더욱 구체적으로 설명하지만, 여기에서의 예시 및 설명에 의해, 전혀 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
본 발명의 화합물[2]인 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-(4-하이드록시-4-페닐-피페리디닐)-2-프로판올을 다음 반응경로에 따라서 제조했다.ν
(1) 에폭시체의 제조:
1-(디페닐메틸)피페라진(6.0g)을 아세톤(20v/w)에 녹이고, 탄산칼륨(1.5eq.) 및 에피브로모하이드린(2.0eq.)을 첨가하고, 3.5시간 가열 환류했다. 반응에서 생성한 염을 여과 분리후, 여과액을 감압 농축했다. 1-(디페닐메틸)-4-(1-(2,3-에폭시)프로필)피페라진의 조생성물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:
2.27-2.74(12H, m), 3.06(1H, m), 4.21(1H, s), 7.15(2H, t), 7.23(4H, t), 7.39(4H, d)
(2) 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-(4-하이드록시-4-페닐-피페리디닐)-2-프로판올(화합물[2])의 제조:
상기 (1)에서 제조한 조생성물 1-(디페닐메틸)-4-(1-(2,3-에폭시)프로필)피페라진 전량과, 4-하이드록시-4-페닐-피페리딘(1.3eq.)의 DMF(14v/w) 용액을 DMF(20v/w)에 용해하고, 100℃에서 10시간 가열 환류했다. 방냉 후 농축하고, 실리카겔칼럼 크로마토그래피(Wakogel C-200, 100g)로 정제하고, 소망하는 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-(4-하이드록시-4-페닐-피페리디닐)-2-프로판(4.9g)을 백색고체로서 얻었다.
IR νmax(cm-1)KBr:
3385, 2952, 2807, 1598, 1492, 1449, 1138, 758, 700
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:
1.53-2.87(21H, m), 3.88(2H, m), 4.22(1H, s), 7.15-7.52(15H, m)
FD-MS(m/z):
C31H39N3O2로서 실측값 486.8(M+)
[실시예 2]
또, 본 발명의 화합물[3]인 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-피페리디닐]프로판을 다음 반응경로에 따라서 제조했다.
(1) 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-클로로프로판의 제조:
1-(디페닐메틸)피페라진(18.49g)을 아세톤에 녹이고, 탄산칼륨(1.0eq.) 및 1-브로모-3-클로로프로판(2.0eq)을 첨가하고, 3 시간 가열 환류했다. 반응에서 생성한 염을 여과 분리후, 여과액을 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피(Wakogel C-200, 200g)로 정제하고, 클로로포름 99부와 메탄올 1부의 혼합 용매에 의해 용출하고, 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-클로로프로판(13.8g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:
1.9(2H, m), 2.35(10H, m), 3.45(2H, t), 4.15(1H, s), 7.2(10H, m)
(2) 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-피페리디닐]프로판의 제조:
1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-클로로 프로판 9.0g(2.0eq)과 4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘(2.0eq.)을 DMF(20v/w)에 용해하고, 80℃에서 6시간 가열 환류했다. 방냉 후 농축하고, 실리카겔칼럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 100g)로 정제하고, 소망하는 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-피페리디닐]프로판 8.3g(수율60.1%)을 비결정상의 백색고체로서 얻었다.
IR νmax(cm-1)KBr:
3166, 2946, 2809, 1596, 1492, 1450, 1143, 758, 706
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:
1.60-1.70(4H, m), 1.90-2.20(3H, m), 2.30-2.70(14H, m), 2.80-2.90(2H, D), 4.20(1H, s), 7.10-7.50(14H, m)
FD-MS(m/z):
C31H38N3OCl로서 실측값 503(M+)
[실시예 3]
또, 본 발명의 화합물[4]인 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-[4-하이드록시-4-(4-메틸 페닐)-피페리디닐]-2-프로판올을 다음 반응경로에 따라서 제조했다.
(1) 에폭시체의 제조:
상기실 시예1(1)에 기재된 방법에 의거해서, 1-(디페닐메틸)-4-(1-(2,3-에폭시)프로필)피페라진을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:
2.27-2.74(12H, m), 3.06(1H, m), 4.21(1H, s), 7.15(2H, t), 7.23(4H, t), 7.39(4H, d)
(2) 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-[4-하이드록시-4-(4-메틸 페닐)-피페리디닐]-2-프로판올(화합물[4])의 제조:
상기 (1)에서 제조한 1-(디페닐메틸)-4-(1-(2,3-에폭시)프로필)피페라진(14.0g)과, 4-하이드록시-4-(4-메틸 페닐)-피페리딘(13.0g)을 DMF(140mL)에 용해하고, 100℃에서 3시간 가열 환류했다. 방냉 후 농축하고, 실리카겔칼럼크로마토그래피(Wakogel C-200, 100g)로 정제하고, 소망하는 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-[4-하이드록시-4-(4-메틸 페닐)-피페리디닐]-2-프로판올 (15.7g)을 백색고체로서 얻었다.
IR νmax(cm-1)KBr:
3438, 2942, 2815, 1639, 1492, 1451, 1137, 1007, 816, 746, 706
1H-NMR(CDCl3, 400MHz)δ:
1.64-2.85(21H, m), 2.33(3H, s), 3.89(2H, m), 4.21(1H, s), 7.15-7.42(14H)
[실시예 4]
시험예 1
본 발명의 화합물[2]의 투여 전후에 있어서의 순환동태의 비교
Wistar계 웅성 랫트를 1주간 사육 후, 3% 이소플루란으로 흡입마취하고, 우총경동맥으로부터 압측정 칩이 장착된 카테터(2F 미러사)를 좌실내로 삽입하고, 또, 우대퇴 정맥으로부터 본 발명의 화합물 또는 생리식염수 주입용 폴리에틸렌 튜브(SP10)를 삽입했다. 10분간의 혈행동태의 안정화를 도모한 후에, 본 발명의 화합물[2]를 0.1mg/kg/분으로 폴리에틸렌 튜브로 10분간 투여하고, 심박수, 좌실압, 최대 +dP/dt, 최대 -dP/dt를 1분단위로 20박수를 측정했다. 대조군에서는 용매의 생리식염수만을 투여했다. 또, 각 용액의 주입속도는 1분간당 16.6㎕로 했다.
약물의 투여 전에서의 심박수, 최대 좌실압, 최대 +dP/dt, 최대 -dP/dt를 100%로 하고, 투여 후의 값을 투여 전의 값에 대한 값(%표시)으로 나타냈다. n=3 마리로 실시했다. 측정값은 평균값과 표준 편차값으로 산출했다. 결과를 도 1에 투여 전후에 있어서의 심박수(도 1의 좌측), 및 최대 좌실압의 변화(도 1의 우측), 도 2에 최대 +dP/dt의 변화(도 2의 좌측), 및 최대 -dP/dt의 변화(도 2의 우측)를 나타낸다.
그 결과, 정상 랫트에 있어서 본 발명의 화합물[2]의 투여에 의해, 심박수는 증가하지 않고, 좌실압은 유의하게 상승하고, 최대 +dP/dt, 최대 -dP/dt의 유의한 증가를 인정했다. 대조군의 용매의 생리식염수만의 투여 전후에서는 유의의 변화를 인정받을 수 없었다. 이 결과로부터, 본 발명의 화합물[2]는 심박수를 증가시키지 않고, 혈압을 상승시키고, 심근수축, 이완기능을 촉진시키는 작용을 가지고 있는 것임을 알 수 있었다.
시험예 2
본 발명의 화합물[2]의 친구성 경색 랫트의 심근수축, 이완작용에 미치게 하는 영향에 대해서 Wistar계 웅성 랫트를 3%이소플루란으로 흡입마취하고, 좌제3늑간에서 개흉하고, 심낭막을 절개후, 경색군은 좌관상동맥 전하행지를 견사(6.0; Ethicon)에서 완전결찰하고, 즉시 폐흉했다. 기관내 튜브를 발관하여 각성 후, 사육실에 되돌렸다.
1개월간 사육 후, 시험예 1과 동일하게, 마취 후 기관내 삽관하고, 우총경동맥으로부터 압측정 칩이 장착된 카테터(2F미러사)를 좌실내로 삽입하고, 또, 우대퇴정맥으로부터 생리식염수 혹은 본 발명의 화합물의 주입용 폴리에틸렌 튜브(SP10)를 삽입하고, 10분간의 혈행동태의 안정화를 도모한 후에, 본 발명의 화합물[2]를 0.1mg/kg/분으로 폴리에틸렌 튜브로부터 10분간 투여하고, 심박수, 좌실압, 최대 +dP/dt, 최대 -dP/dt를 1분단위로 20박수를 측정했다. 대조군에서는 용매의 생리식염수만을 투여했다. 또, 각 용액의 주입 속도는 1분간당 16.6㎕로 했다. n=3으로 실시했다.
투여 전에서의 최대 +dP/dt, 또는 최대 -dP/dt를 100%로 하고, 투여 후의 값을 투여 전의 값에 대한 값(%표시)으로 나타낸 결과를 도 3에 나타낸다. 측정값은 평균값과 표준 편차값으로 산출했다.
그 결과, 시험예 1과 동일하게 심박수에 유의한 변화를 인정할 수 없었지만, 좌실압은 본 발명의 화합물[2]의 투여 전과 비교해서 유의하게 증가했다. 또, 도 3에 나타내는 바와 같이 최대 +dP/dt(도 3의 좌측) 및 최대 -dP/dt(도 3의 우측)는 친구성 심근경색예에 있어서도 본 발명의 화합물[2]를 투여하는 것에 의해 유의하게 증가했다.
그 결과, 본 발명의 화합물[2]는 병적 심장에 있어서도 심근수축, 이완을 증강시키는 작용을 가지는 것임을 알 수 있었다.
시험예 3
본 발명의 화합물[3]의 투여 전후에 있어서의 순환 동태의 비교
Wistar계 웅성 랫트를 1주간 사육 후, 3%이소플루란으로 흡입마취하고, 시험예 1과 동일한 방법으로 실험을 실시하고, 피험 화합물로서 본 발명의 화합물[3]을 0.1mg/kg/분으로 10분간 투여하고, 심박수, 좌실압, 최대 +dP/dt, 최대 -dP/dt를 1분 단위로 20박수를 측정했다. 투여 전에서의 최대 +dP/dt, 또는 최대 -dP/dt를 100%로 하고, 투여 후의 값을 투여 전의 값에 대한 값(%표시)으로 나타낸 결과를 도 4에 나타낸다. 측정값은 평균값과 표준 편차값으로 산출했다. n=3으로 실시했다.
그 결과, 본 발명의 화합물[3]을 투여 후, 최대 +dP/dt(도 4의 좌측), 및 최대 -dP/dt(도 4의 우측)가 유의하게 증가했다.
시험예 4
본 발명의 화합물[4]의 투여 전후에 있어서의 순환 동태의 비교
Wistar계 웅성 랫트를 1주간 사육 후, 3%이소플루란으로 흡입마취하고, 시험예 1과 동일한 방법으로 실험을 실시하고, 피험 화합물로서 본 발명의 화합물[4]를 0.1mg/kg/분으로 10분간 투여하고, 심박수, 좌실압, 최대 +dP/dt, 최대 -dP/dt를 1분 단위로 20박수를 측정했다. 투여 전에서의 최대 +dP/dt, 또는 최대 -dP/dt를 100%로 하고, 투여 후의 값을 투여 전의 값에 대한 값(%표시)으로 나타낸 결과를 도 5에 나타낸다. 측정값은 평균값과 표준 편차값으로 산출했다. n=3으로 실시했다.
그 결과, 본 발명의 화합물[4]를 투여 후, 최대 +dP/dt(도 5의 좌측), 및 최대 -dP/dt(도 5의 우측)이 유의에 증가했다.
시험예 5
특허문헌 1(일본특허 제2651043호)에 기재된 하기의 화합물[A], 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-피페리디닐]-2-프로판올의 정상 랫트의 수축, 이완기능에 미치는 영향에 대해서
Wistar계 웅성 랫트를 1주간 사육 후, 3%이소플루란으로 흡입마취하고, 시험예 1과 동일한 방법으로 실험을 실시하고, 피험 화합물로서 비교 화합물[A]를 0.1mg/kg/분으로 10분간 투여하고, 심박수, 좌실압, 최대 +dP/dt, 최대 -dP/dt를 1분 단위로 20박수를 측정했다. 투여 전에서의 최대 +dP/dt, 또는 최대 -dP/dt를 100%로 하고, 투여 후의 값을 투여 전의 값에 대한 값(%표시)으로 나타낸 결과를 도 6에 나타낸다. 측정값은 평균값과 표준 편차값으로 산출했다. n=3으로 실시했다.
그 결과, 도 6에 나타내는 바와 같이, 비교 화합물[A]의 투여 후, 약간, 최대 +dP/dt(도6의 좌측), 및 최대 -dP/dt(도6의 우측)는 증가하는 경향이 있었지만, 투여 전과 비해서 유의한 변화를 인정할 수 없었다.
[실시예 5]
본 발명의 화합물[2], 화합물[3] 및 화합물[4] 및 비교 화합물[A] 투여 후의 수축, 이완기능의 비교
시험예 1, 3, 4, 5에서 수행된 시험결과로부터, 본 발명의 화합물[2] 및 화합물[3], 및 화합물[4] 및 비교 화합물[A]를 투여 후의 최대 +dP/dt(도 7), 및 최대 -dP/dt(도 8)를 비교 검토했다.
그 결과, 도 7에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물[2], 화합물[3] 및 화합물[4]는 비교 화합물[A]에 비해서, 유의하게 최대 +dP/dt가 높고, 또, 도 8에 나타내는 바와 같이 본 발명의 화합물[2], 화합물[3] 및 화합물[4]는 비교 화합물[A]에 비해서, 유의하게 최대 -dP/dt가 높아지는 것임을 알 수 있었다.
이상의 실시예로부터 본 발명의 화학식[1]의 화합물은 비교 화합물[A]에 비해서 강한 심근수축, 이완 증가작용이 있는 것이 분명하게 되었다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명은 심부전, 심원성 쇼크, 빈박성 부정맥, 또는 심근경색, 협심증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 조성물의 유효성분으로서 유용한 신규한 화학물질을 제공하는 것으로, 제제ㆍ제약산업에 있어서 유용하여 산업상의 이용 가능성을 가지고 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식[1]의 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 하이드록시기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 또는 탄소수 1 내지 5의 알콕시기를 나타내되, 단, R1이 하이드록시기이고, R2가 염소원자인 경우는 제외된다. - 제 1 항에 있어서, 디페닐메틸피페라진 유도체가 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-(4-하이드록시-4-페닐-피페리디닐)-2-프로판올인 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, 디페닐메틸피페라진 유도체가 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-피페리디닐]프로판인 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, 디페닐메틸피페라진 유도체가 1-[4-(디페닐메틸)피페라지닐]-3-[4-하이드록시-4-(4-메틸페닐)-피페리디닐]-2-프로판올인 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 디페닐메틸피페라진 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유해서 이루어지며, 심질환, 혹은 심질환 이외의 저혈압증 혹은 쇼크의 치료약 또는 예방약인, 의약 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 심질환이 심부전, 심원성 쇼크, 빈박성 부정맥, 심근경색 또는 협심증인, 의약 조성물.
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JPJP-P-2011-285970 | 2011-12-27 | ||
| JP2011285970A JP5318938B2 (ja) | 2011-06-09 | 2011-12-27 | ジフェニルメチルピペラジン誘導体、及びそれを用いた医薬組成物 |
| PCT/JP2012/003946 WO2013099048A1 (ja) | 2011-12-27 | 2012-06-15 | ジフェニルメチルピペラジン誘導体、及びそれを用いた医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140114339A KR20140114339A (ko) | 2014-09-26 |
| KR101963724B1 true KR101963724B1 (ko) | 2019-03-29 |
Family
ID=48699401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020147014761A KR101963724B1 (ko) | 2011-12-27 | 2012-06-15 | 디페닐메틸피페라진 유도체, 및 그것을 사용한 의약 조성물 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9073861B2 (ko) |
| EP (2) | EP2799430B1 (ko) |
| JP (1) | JP5318938B2 (ko) |
| KR (1) | KR101963724B1 (ko) |
| CN (1) | CN103998428B (ko) |
| AU (1) | AU2012359927B2 (ko) |
| CA (1) | CA2855919C (ko) |
| IN (1) | IN2014MN00952A (ko) |
| TW (1) | TWI532723B (ko) |
| WO (1) | WO2013099048A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6021616B2 (ja) * | 2012-12-04 | 2016-11-09 | 株式会社アエタスファルマ | ３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2651043B2 (ja) | 1990-07-10 | 1997-09-10 | 麒麟麦酒株式会社 | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8700245A (nl) * | 1986-02-14 | 1987-09-01 | Sandoz Ag | Purinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en geneesmiddelen die deze derivaten bevatten. |
| EP1637140B1 (en) * | 1999-09-30 | 2007-04-18 | Noboru Kaneko | Use of diphenylmethylpiperazine derivatives for the manufacture of a medicament for suppressing the proliferation of fibroblasts |
| JP4152576B2 (ja) * | 1999-09-30 | 2008-09-17 | 昇 金子 | 抗がん剤 |
| AU2004240842B2 (en) * | 2003-05-21 | 2009-11-05 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyclicamino-Phenyl Sulfamate Derivatives |
-
2011
- 2011-12-27 JP JP2011285970A patent/JP5318938B2/ja active Active
-
2012
- 2012-06-15 AU AU2012359927A patent/AU2012359927B2/en not_active Ceased
- 2012-06-15 WO PCT/JP2012/003946 patent/WO2013099048A1/ja active Application Filing
- 2012-06-15 CN CN201280062663.5A patent/CN103998428B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-15 EP EP12861236.3A patent/EP2799430B1/en not_active Ceased
- 2012-06-15 KR KR1020147014761A patent/KR101963724B1/ko active IP Right Grant
- 2012-06-15 CA CA2855919A patent/CA2855919C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-15 US US14/359,519 patent/US9073861B2/en active Active
- 2012-06-15 EP EP16171164.3A patent/EP3091001B1/en not_active Not-in-force
- 2012-06-26 TW TW101122754A patent/TWI532723B/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-05-21 IN IN952MUN2014 patent/IN2014MN00952A/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2651043B2 (ja) | 1990-07-10 | 1997-09-10 | 麒麟麦酒株式会社 | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103998428A (zh) | 2014-08-20 |
| EP2799430B1 (en) | 2016-07-20 |
| TW201326123A (zh) | 2013-07-01 |
| TWI532723B (zh) | 2016-05-11 |
| EP3091001A1 (en) | 2016-11-09 |
| EP2799430A4 (en) | 2015-05-13 |
| AU2012359927A1 (en) | 2014-05-29 |
| AU2012359927B2 (en) | 2017-03-09 |
| CN103998428B (zh) | 2016-03-23 |
| EP3091001B1 (en) | 2017-11-22 |
| KR20140114339A (ko) | 2014-09-26 |
| JP2013014569A (ja) | 2013-01-24 |
| CA2855919A1 (en) | 2013-07-04 |
| EP2799430A1 (en) | 2014-11-05 |
| JP5318938B2 (ja) | 2013-10-16 |
| IN2014MN00952A (ko) | 2015-05-01 |
| CA2855919C (en) | 2019-06-04 |
| US9073861B2 (en) | 2015-07-07 |
| WO2013099048A1 (ja) | 2013-07-04 |
| US20140296253A1 (en) | 2014-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10280158B2 (en) | Immune adjustment compound, use thereof and pharmaceutical composition comprising same | |
| JPH0469377A (ja) | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 | |
| WO2003084527A1 (fr) | Agent therapeutique pour la prevention d'etat septique grave | |
| JP5132569B2 (ja) | フェニルアミジン誘導体を含有する医薬組成物および抗真菌剤を組み合わせて使用する方法 | |
| TWI389907B (zh) | １，４－苯並噻氮呯－１－氧化物衍生物及使用該衍生物之醫藥組成物 | |
| KR101963724B1 (ko) | 디페닐메틸피페라진 유도체, 및 그것을 사용한 의약 조성물 | |
| JPWO2013147161A1 (ja) | ニペコチン酸誘導体及びその医薬用途 | |
| US20220098134A1 (en) | Antihypertensive polyol compound and derivative thereof | |
| US6710049B2 (en) | Azole compounds as anti-fungal agents | |
| JPH0372468A (ja) | トリアゾール化合物及びこれを含有する抗真菌剤 | |
| US20150038487A1 (en) | Methods of treating hypertrophic cardiomyopathy | |
| US20040242896A1 (en) | Azole compounds as anti-fungal agents | |
| JP6021616B2 (ja) | ３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物 | |
| CN118871114A (zh) | 用于预防或治疗心力衰竭（hf）的组合物 | |
| JP3881061B2 (ja) | 腎臓疾患予防・治療剤 | |
| JPH0873348A (ja) | 抗アレルギー剤 | |
| JPS5846056A (ja) | 新規プロパノ−ル誘導体 | |
| JPS6054360A (ja) | ３−アリ−ル−３−ピロリン誘導体、その製造法ならびに医薬品組成物 | |
| WO2001012226A1 (fr) | Inhibiteurs d'angiogenese comprenant un compose d'ingredient actif inhibiteur de la chymase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |