KR101931069B1

KR101931069B1 - 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 장치 및 방법

Info

Publication number: KR101931069B1
Application number: KR1020187001719A
Authority: KR
Inventors: 에드윈 아모로; 카렐 바나케르; 마이클 에이. 화이트
Original assignee: 맨카인드 코포레이션
Priority date: 2009-11-02
Filing date: 2010-11-02
Publication date: 2018-12-19
Also published as: SG10201406835XA; US20140044790A1; AU2010313173A1; CN102596238A; EP2496253A4; RU2012118253A; US10052285B2; BR112012011603A2; RU2014145428A; MX357798B; RU2563122C2; US20200069590A1; EP3533517A1; US11077063B2; JP6228175B2; CA3107195C; US11839688B2; KR101822208B1; CA2779613C; CA3107195A1

Abstract

본 발명에 따르면, 유체 매체 내에서 의약 물질의 냉동된 펠릿을 제조하는 데 사용되는 개선된 분배기 조립체를 갖는 극저온 과립화 시스템이 제공된다. 유체 매체 내에서 의약 물질을 극저온 과립화하는 방법이 또한 제공된다. 특정 실시예에서, 분배기 조립체는 단백질, 펩티드 및 핵산 등의 생분해성 물질을 포함하는 약학적 조성물의 현탁액 또는 슬러리와 사용된다. 일부 실시예에서, 의약 물질은 의약 분말을 제조하는 데 적절한 임의의 의약적으로 수용 가능한 캐리어 입자에 흡착될 수 있다. 일 실시예에서, 의약 캐리어는 예컨대 디케토피페라진계 미세 입자일 수 있다. 분배기 조립체는 형성된 극저온 펠릿의 물리적 성질을 개선하고, 공정 중의 생성물 손실을 최소화한다.

Description

약학적 조성물을 극저온 과립화하는 장치 및 방법{APPARATUS AND METHOD FOR CRYOGRANULATING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 출원은 2009년 11월 2일자로 출원된 가출원 제61/257,385호를 기초로 하여 우선권을 향유하며, 본 명세서에 참조로 합체된다.

본 발명은 약품의 제조 중에 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 개선된 장치 및 방법에 관한 것이다. 구체적인 실시예에서, 이 장치 및 방법은 폐 분배를 위한 의약 제품을 제조하는 공정에서 이용된다.

극저온 과립화 장비는 식품 산업에서 냉동된 제품 펠릿의 제조를 위해 상업적으로 이용 가능하다. 구체적으로, 식품 산업에서 사용되는 극저온 과립화 시스템은 아이스 크림 등의 냉동된 식품을 준비하는 데 적절하다. 예컨대 미국 특허 제6,216,470호; 제7,062,924호; 및 제7,475,554호는 극저온 과립화에 사용되는 시스템을 개시하고 있으며, 그 개시 내용이 참조로 본 명세서에 합체된다.

극저온 과립화 시스템은 액체 질소 등의 극저온 액체의 유동을 운반하는 트레이 또는 채널을 포함할 수 있다. 극저온 과립화될 재료가 트레이 위에 위치되는 분배기로부터 액체 질소의 유동 내로 유입된다. 이 재료는 액체 질소에 의해 펠릿 또는 과립으로 냉동된다. 트레이의 단부에서, 액체 질소 및 냉동된 펠릿은 전형적으로 스크린을 사용하여 분리된다. 액체 질소는 트레이의 상부 단부로 복귀되어, 액체 질소의 폐쇄형 루프 순환을 형성한다. 냉동된 펠릿은 그대로 사용될 수 있거나 냉동된 펠릿에는 추가의 처리가 적용될 수 있다. 용어 "극저온 과립화" 및 "극저온 펠릿화"는 거의 상호 교환 가능하게 사용된다.

의약 제제의 제조 등의 일부 공정은 정밀한 제어 그리고 반복 가능한 결과를 요구한다. 종래 기술의 극저온 과립화 시스템은 의약 제제의 제조에 아직까지 적절하지 못했다. 따라서, 극저온 과립화 시스템의 설계 및 제조 그리고 의약 제제의 제조에 사용되는 방법에서의 개선에 대한 필요성이 있다.

본 발명은 유체 매체 내에서 의약 물질의 냉동된 펠릿을 제조하는 데 사용되는 개선된 분배기 조립체를 갖는 극저온 과립화 시스템에 관한 것이다. 유체 매체 내에서 의약 물질을 극저온 과립화하는 방법이 또한 개시되어 있다. 구체적인 실시예에서, 분배기 조립체는 단백질, 펩티드 및 핵산 등의 생분해성 물질을 포함하는 약학적 조성물의 현탁액 또는 슬러리와 사용된다. 일부 실시예에서, 의약 물질은 의약 분말을 제조하는 데 적절한 임의의 의약적으로 수용 가능한 캐리어 입자에 흡착될 수 있다. 일 실시예에서, 의약 캐리어는 예컨대 디케토피페라진계 미세 입자(diketopiperazine-based microparticles)일 수 있다.

본 발명의 제1 태양에 따르면, 극저온 과립화 시스템이 제공된다. 극저온 과립화 시스템은, 냉각제의 유동을 운반하도록 구성되는 적어도 1개의 트레이와; 적어도 1개의 트레이로 냉각제를 전달하도록 구성되는 기구와; 냉각제 내로 약학적 조성물을 공급하도록 구성되는 분배기 조립체로서, 분배기 조립체는 하우징 및 분배기 하위 조립체를 갖고, 하우징은 트레이 위에 분배기 하위 조립체를 장착하도록 구성되고, 분배기 하위 조립체는 내부 챔버를 한정하는 포위부, 내부 챔버로 약학적 조성물을 공급하는 적어도 1개의 입구 포트 그리고 트레이 내의 냉각제로 약학적 조성물을 공급하는 복수개의 분배기 포트를 갖고, 분배기 포트는 소정의 크기 범위 내의 약학적 조성물의 펠릿을 냉각제와의 약학적 조성물의 상호 작용 후에 생성하도록 구성되는, 분배기 조립체와; 냉각제로부터 펠릿을 분리하고 펠릿 리셉터클로 펠릿을 운반하도록 구성되는 운반 조립체를 포함한다.

본 발명의 제2 태양에 따르면, 극저온 과립화 시스템에서 냉각제 내로 약학적 조성물을 공급하는 분배기 조립체가 제공된다. 분배기 조립체는, 하우징 및 분배기 하위 조립체로서, 하우징은 냉각제 위에 분배기 하위 조립체를 장착하도록 구성되고, 분배기 하위 조립체는 내부 챔버를 한정하는 포위부, 내부 챔버로 약학적 조성물을 공급하는 적어도 1개의 입구 포트 그리고 냉각제로 약학적 조성물을 공급하는 복수개의 분배기 포트를 포함하고, 분배기 포트는 냉각제와의 약학적 조성물의 상호 작용 후에, 소정의 크기 범위 내의 약학적 조성물의 펠릿을 생성하도록 구성되는, 하우징 및 분배기 하위 조립체를 포함한다.

본 발명의 제3 태양에 따르면, 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 방법이 제공된다. 이 방법은, 냉각제의 유동을 수립하는 단계와; 분배기 조립체로 약학적 조성물을 공급하는 단계와; 분배기 조립체로부터 냉각제의 유동 내로 약학적 조성물을 분배하는 단계로서, 약학적 조성물은 소정의 크기 범위 내의 펠릿을 형성하도록 된 액적 크기로써 냉각제의 유동 위로 균일하게 분배되는, 분배 단계와; 냉각제로부터 펠릿을 분리하는 단계를 포함한다.

본 발명의 제4 태양에 따르면, 분배기 조립체는 내부 체적부 또는 챔버를 갖는 하우징, 커버 그리고 하우징에 부착 가능한 분배기 하위 조립체를 포함한다. 분배기 하위 조립체는 외부 표면 및 내부 표면 그리고 상부 부분 및 저부 부분을 갖도록 구성되고, 상부 부분은 분배기 하위 조립체의 내부 챔버와 연통되도록 구성되는 입구 포트를 갖는다. 입구 포트는 유체 매체 내의 의약 물질을 분배기 하위 조립체로 전달하는 도관을 제공한다. 분배기 하위 조립체는 복수개의 출구 포트가 분배기 조립체의 저부에 위치되도록 추가로 구성된다.

본 발명의 제5 태양에 따르면, 현탁액 또는 슬러리를 극저온 펠릿화하는 방법이 제공된다. 이 방법은, 2개의 부분 즉 제1 요소 및 제2 요소를 갖는 분배기 하위 조립체를 구비하는 분배기 조립체를 통해 연동 펌프를 사용하여 약 0.5 내지 약 10 리터/분의 속도로 약학적 조성물을 펌핑하는 단계로서, 제1 요소는 장치의 상부 부분을 형성하고, 액체 약학적 조성물을 제공하는 1개 이상의 입구 포트를 갖고, 제2 요소는 분배기 하위 조립체의 저부 부분을 형성하고, 복수개의 도관 그리고 분배 포트가 제공되는 채널을 갖고, 제1 및 제2 요소의 양쪽 모두는 소정 체적의 유체를 보유하는 포위부를 형성하고, 액적 형태로 유체를 분배할 수 있는, 단계를 포함한다.

본 발명의 더 양호한 이해를 위해, 참조로 본 명세서에 포함된, 첨부된 도면을 참조한다.
도1은 본 발명의 실시예에 따른 극저온 과립화 시스템의 개략 블록도이다.
도2는 분배기 조립체 그리고 냉각제를 운반하는 상부 트레이를 도시하는 도1의 극저온 과립화 시스템의 부분 단면도이다.
도3은 본 발명의 실시예에 따른 도1의 분배기 조립체의 부분 절결 사시도이다.
도4는 도3의 분배기 조립체의 분해 사시도이다.
도5는 분배기 조립체의 저면도이다.
도6은 도4에 도시된 분배기 하위 조립체의 사시도이다.
도7은 분배기 하위 조립체의 단면도이다.

극저온 과립화 장비는 많은 문제점을 만나지 않고는 생물 약 제품 공정의 냉동-건조 단계에서 약학적 조성물의 제조에 용이하게 적용될 수 없다. 약학적 조성물을 펠릿화하지 않으면, 냉동 공정은 조성물을 응집시키고, 약품의 동결 건조 시간의 증가를 초래한다. 의약 제조 공정에서 극저온 과립화 장비를 규격품(off the shelf)으로 사용할 때에 직면하는 다른 문제점은 펠릿 형성의 부족 그리고 분배기 장치의 폐쇄 그에 따라 펠릿화 중에 요구된 펠릿 크기를 생성할 수 없음으로 인한 운반 중의 제품 손실을 초래하는 분배 전의 의약 물질을 함유하는 용액 및/또는 현탁액의 스트리밍 및 냉동을 포함한다. 표준 극저온 과립화 장비는 일반적으로 비교적 높은 점성의 물질로 이용된다.

약학적 조성물을 극저온 과립화 또는 극저온 펠릿화하는 장치 및 방법이 본 명세서에 개시되어 있다. 약학적 조성물은 유체 매체 내에서 의약 물질의 형태를 갖는다. 구체적인 실시예에서, 극저온 과립화 시스템은 운반 시스템을 통해 운반하는 데 적절한 더 균질한 펠릿 크기를 갖는 펠릿을 생성하고, 그에 의해 공정의 효율 그리고 약품 수율을 개선한다.

일 실시예에서, 극저온 과립화 시스템은 의약 물질 그리고 펠릿화될 유체 매체에 따라 임의의 직경의 더 균질한 펠릿 크기를 생성한다. 일부 실시예에서, 과립 또는 펠릿은 직경 면에서 약 3 내지 6 ㎜의 범위를 가질 수 있다. 구체적인 실시예에서, 극저온 과립화 시스템은 기존의 상업적으로 이용 가능한 극저온 과립화 시스템에 맞게 변형될 수 있는 개선된 분배기 조립체를 포함한다.

구체적인 실시예에서, 의약 물질은 캐리어 입자 상으로 흡착되고 완충액, 용액, 현탁액 또는 슬러리 등의 매체 내에 함유되는 단백질 또는 펩티드일 수 있다.

일 실시예에서, 의약 물질은 예컨대 디케토피페라진 그리고 의약적으로 활성의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 실시예에서, 의약적으로 활성의 성분 또는 활성제는 치료될 질병 또는 상태에 따라 임의의 종류일 수 있다. 또 다른 실시예에서, 디케토피페라진은 예컨대 신체 내의 타겟 부위로의 활성제의 분배를 위한 캐리어 시스템으로서 사용될 수 있는 입자, 미세 입자 등을 형성하도록 유용성을 갖는 대칭 분자 및 비대칭 디케토피페라진을 포함할 수 있다. 용어 '활성제'는 치료제, 또는 디케토피페라진 제제 내에 캡슐화, 결합, 접합, 착물화 또는 포획되거나 디케토피페라진 제제 상으로 흡착될 단백질, 펩티드 또는 생물 분자 등의 분자로서 본 명세서에 언급된다. 임의의 형태의 활성제가 디케토피페라진과 조합될 수 있다. 약물 분배 시스템(drug delivery system)은 치료, 예방 또는 진단 활동을 갖는 생물학적 활성제를 전달하는 데 사용될 수 있다.

약물 불안정성 및/또는 불량한 흡착 등의 약학 분야에서의 문제점을 극복하는 미세 입자를 생성하는 데 사용된 한 종류의 약물 전달제가 2,5-디케토피페라진이다. 2,5-디케토피페라진은 아래에 도시된 것과 같은 일반식 1의 화합물에 의해 대표되고, 여기에서 E=N이다. 질소들 중 하나 또는 양쪽 모두가 각각 치환 유사체 디케토모르폴린 및 디케토디옥산을 생성하도록 산소로 교체될 수 있다.

[일반식 1]

이들 2,5 디케토피페라진은 약물 전달 특히, 산성 R 작용기를 갖는 것들에서 유용한 것으로 밝혀졌다{미국 특허 제5,352,461호[발명의 명칭: 자기 조립 디케토피페라진 약물 전달 시스템(Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System)]; 제5,503,852호[발명의 명칭: 자기-조립 디케토피페라진 약물 전달 시스템을 제조하는 방법(Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System)]; 제6,071,497호[발명의 명칭: 디케토피페라진을 포함하는 폐 전달을 위한 미세 입자(Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine)]; 및 제6,331,318호[발명의 명칭: 탄소-치환형 디케토피페라진 전달 시스템(Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System)], 이들의 각각은 디케토피페라진 및 디케토피페라진-매개 약물 전달에 대해 개시하고 있지만 온전히 참조로 본 명세서에 합체되어 있다}. 디케토피페라진은 약물 흡착 미세 입자로 형성될 수 있다. 약물 및 디케토피페라진의 이러한 조합은 개선된 약물 안정성 및/또는 흡수 특성을 부여할 수 있다. 이들 미세 입자는 다양한 경로의 투여에 의해 투여될 수 있다. 건조 분말로서, 이들 미세 입자는 폐를 포함하는 호흡기 시스템의 특정 영역으로 흡기에 의해 전달될 수 있다.

푸마릴 디케토피페라진(bis-3,6(N-푸마릴-4-아미노부틸)-2,5-디케토피페라진; FDKP)은 폐 적용을 위한 하나의 양호한 디케토피페라진이다:

FDKP는 유리한 미세 입자 매트릭스를 제공하는데, 산 내에서 낮은 용해도를 갖지만 중성 또는 염기 pH에서 용이하게 용해 가능하기 때문이다. 이들 성질은 FDKP가 산성 조건 하에서 결정화되게 하고, 결정은 입자를 형성하도록 자기-조립된다. 입자는 pH가 중성인 생리 조건 하에서 용이하게 용해된다. 일 실시예에서, 본 명세서에서 개시된 미세 입자는 인슐린 등의 활성제가 실린 FDKP 미세 입자이다.

일부 실시예에서, 캐리어 입자는 푸마릴 디케토피페라진, 숙시닐 디케토피페라진, 말레일 디케토피페라진 등을 포함하는 다른 디케토피페라진을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 공정은 직경 면에서 4 ㎜ 초과 또는 5 ㎜ 초과일 수 있는 과립 또는 펠릿을 생성할 수 있다.

본 명세서에서 설명된 극저온 과립화 시스템은 분배기 조립체, 액체 질소 등의 냉각제의 공급원을 보유하는 저장조, 약학적 조성물을 전달하는 펌프 조립체, 냉각제를 전달하는 펌프 시스템 그리고 형성된 펠릿을 펠릿 리셉터클로 운반하는 운반 시스템을 포함한다. 분배기 조립체는 제조 수요에 따라 임의의 크기로 구성되고, 냉각제의 표면으로부터의 거리가 극저온 과립화될 약학적 조성물의 액적을 형성하는 분배 포트로부터 수 인치만큼 내에 있도록 냉각제에 근접하게 설치된다. 구체적인 실시예에서, 분배기 조립체는 액체 질소 유동으로부터 약 2 ㎝ 내에서 극저온 과립화 시스템 내에 위치될 수 있다. 약 2 ㎝ 내지 약 25 ㎝의 범위 내의 다른 분배기 높이가 극저온 과립화될 물질에 따라 이용될 수 있다.

본 발명의 실시예에 따른 극저온 과립화 시스템의 개략 블록도가 도1 및 도2에 도시되어 있다. 극저온 과립화 시스템(10)의 구성 요소를 위한 지지 구조물은 도1 및 도2에서 생략되어 있다. 극저온 과립화 시스템(10)은 CES 인크.(CES Inc.)에 의해 제조 및 판매되는 상업적으로 이용 가능한 극저온 과립화 시스템의 변형예일 수 있다.

극저온 과립화 시스템(10)은 상부 트레이(12), 하부 트레이(14) 및 컨베이어(20)를 포함할 수 있다. 트레이(12, 14) 각각은 극저온 액체 바람직하게는 액체 질소(24) 등의 냉각제를 운반하도록 도2에 도시된 것과 같이 U자-형상일 수 있다. 트레이(12, 14)의 각각은 액체 질소(24)가 하향으로 유동되게 하도록 수평선에 대해 경사져 있을 수 있다. 트레이(12, 14)의 각도는 액체 질소(24)의 요구된 유동 속도를 생성하도록 선택될 수 있다. 트레이(12, 14)는 액체 질소(24)의 제한되지 않은 유동을 가능케 하도록 적어도 그 하부 단부에서 개방-단부형일 수 있다.

극저온 과립화 시스템(10)은 컨베이어(20) 아래에 그리고 하부 트레이(14)의 하부 단부 근처에 위치되는 액체 질소 저장조(30)를 추가로 포함한다. 액체 질소 저장조(30)는 하부 트레이(14)의 하부 단부로부터 낙하되는 액체 질소(24)를 수집한다. 액체 질소는 액체 질소의 순환을 위한 폐쇄형 루프 시스템을 제공하도록 저장조(30)로부터 상부 트레이(12)의 상부 단부로 펌프(32)에 의해 공급된다. 액체 질소(24)는 상부 트레이(12) 및 하부 트레이(14) 아래로 유동되고, 그 다음에 액체 질소 저장조(30)로 복귀된다.

분배기 조립체(50)가 상부 트레이(12) 내의 액체 질소(24)의 유동 내로 약학적 조성물(52)을 분배한다. 약학적 조성물은 공급원 탱크(54)로부터 펌프(56)에 의해 분배기 조립체(50)로 공급된다. 펌프(56)는 연통 펌프일 수 있고, 일부 실시예에서, 약 0.5 내지 약 10 리터/분의 유동 속도로 약학적 조성물(52)을 펌핑할 수 있다. 질소 가스 공급원(60)이 질소 가스를 분배기 조립체(50)로 공급할 수 있다.

작동시에, 상부 트레이(12), 하부 트레이(14), 액체 질소 저장조(30) 및 펌프(32)는 트레이(12, 14) 내에서의 액체 질소(24)의 연속 유동을 생성한다. 분배기 조립체(50)는 아래에서 설명되는 것과 같이 액체 질소의 유동 내로 약학적 조성물(52)을 분배한다. 약학적 조성물은 액체 질소와 함께 유동되어 하부 트레이(14)의 하부 단부로부터 컨베이어(20) 상으로 낙하되는 냉동된 펠릿을 형성한다.

컨베이어(20)는 액체 질소로부터 냉동된 펠릿을 분리하여 펠릿을 펠릿 리셉터클(62)로 전달하는 기능을 수행한다. 컨베이어(20)는 액체 질소(24)를 통과시키고 약학적 조성물의 펠릿을 보유하는 크기로 된 개구를 갖는 스크린 또는 메시의 형태로 되어 있다. 액체 질소(24)는 컨베이어(20)를 통해 액체 질소 저장조(30) 내로 낙하된다. 냉동된 펠릿은 컨베이어(20)에 의해 운반되어 컨베이어(20)로부터 펠릿 리셉터클(62) 내로 낙하된다.

분배기 조립체(50)의 실시예가 도3 내지 도7에 도시되어 있다. 도3은 하우징의 측벽이 부분적으로 절결된 분배기 조립체(50)의 사시도이다. 도4는 분배기 조립체(50)의 분해 사시도이다. 도5는 분배기 조립체(50)의 저면도이다. 도6은 분배기 하위 조립체의 사시도이다. 도7은 분배기 하위 조립체의 단면도이다. 도3 내지 도7에서의 동일한 요소는 동일한 도면 부호를 갖는다.

분배기 조립체(50)는 하우징(100) 그리고 하우징(100) 내에 장착되는 분배기 하위 조립체(120)를 포함할 수 있다. 하우징(100)은 상부 하우징 부재(110), 하부 하우징 부재(112) 및 커버(114)를 포함할 수 있다. 하우징(100)은 극저온 과립화 시스템(10)의 상부 트레이(12)(도1) 위에 분배기 하위 조립체(120)를 장착하는 역할을 수행한다. 분배기 조립체(50)는 예컨대 스테인리스강으로 제조될 수 있지만, 금속 또는 플라스틱 합성물 등의 다른 재료가 사용될 수 있다.

도4에 도시된 것과 같이, 상부 하우징 부재(110)는 측벽(130)의 상부 단부에서 챔버(115) 및 플랜지(132)를 한정하는 4개의 측벽(130)을 포함한다. 플랜지(132)에는 극저온 과립화 시스템(10) 내에 분배기 조립체(50)를 장착하는 장착 구멍(134)이 제공될 수 있고, 분배기 조립체(50)의 설치 및 제거를 용이하게 하도록 핸들(136)이 추가로 제공될 수 있다.

커버(114)는 상부 하우징 부재(110)의 상부 단부 내의 개구를 덮도록 된 크기를 가질 수 있다. 커버(114)에는 챔버(115) 내로 질소 가스 등의 가스를 공급하도록 개구(116)가 제공될 수 있다.

하부 하우징 부재(112)는 챔버(115)의 하부 단부를 폐쇄하도록 측벽(130)의 하부 단부에 장착되도록 된 치수를 가질 수 있다. 추가로, 하부 하우징 부재(112)에는 분배기 하위 조립체(120)의 설치를 위한 개구(140)가 제공되고, 이 때에 분배기 하위 조립체(120)의 분배기 포트가 액체 질소(24) 내로 약학적 조성물(52)을 분배하도록 노출된다.

도5 내지 도7에 도시된 것과 같이, 분배기 하위 조립체(120)는 극저온 과립화될 약학적 조성물을 보유하는 내부 챔버(158)를 갖는 포위부를 형성하는 상부 부분(150) 및 저부 부분(152)을 포함한다. 분배기 하위 조립체(120)의 상부 부분(150)은 비교적 평탄한 구성을 가질 수 있고, 분배기 하위 조립체의 내부 챔버(158)와 연통되도록 구성되는 1개 이상의 입구 포트(154, 156)를 포함한다. 입구 포트(154, 156)는 극저온 과립화될 약학적 조성물을 전달하는 도관을 제공한다. 일부 실시예에서, 2개 이상의 입구 포트가 약학적 조성물이 분배기 하위 조립체(120)의 내부 챔버(158) 전체에 걸쳐 분배되도록 상부 부분(150) 상에 제공될 수 있다. 추가의 입구 포트는 분배기 하위 조립체(120)의 상부 부분(150)을 따라 이격될 수 있고, 약학적 조성물의 균일한 분배를 제공할 수 있다.

분배기 하위 조립체(120)의 저부 부분(152)은 1개 이상의 내부 채널(160) 또는 오목부를 갖도록 구성된다. 분배기 포트(170)가 약학적 조성물의 분배를 위해 내부 채널(160)과 분배기 하위 조립체(120)의 외부 사이의 유체 연통(도7)을 제공한다. 분배기 포트(170)의 각각은 채널(160)과 분배기 포트(170)의 출구 사이에 도관(162)을 포함한다. 도관(162)은 극저온 펠릿화될 용액 또는 현탁액에 따라 임의의 길이를 가질 수 있다. 그러나, 일 실시예에서, 도관(162)의 길이는 1 내지 3 ㎜이고, 분배기 포트(170)의 개구는 직경 면에서 약 3 ㎜보다 클 수 있다. 다른 실시예에서, 분배기 포트의 개수는 변화될 수 있다. 일부 실시예에서, 분배기 포트(170)는 분배기 포트(170)의 열(172, 174)(도5)을 형성하는 분배기 하위 조립체(120)의 저부 부분(152)의 채널(160) 내에 정렬될 수 있다. 일부 실시예에서, 분배기 하위 조립체(120)는 분배기 포트(170)의 적어도 2개의 채널(160) 그리고 적어도 2개의 열(172, 174)을 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 분배기 포트(170)는 수직선에 대해 예각을 형성하도록 구성될 수 있다. 일부 실시예에서, 분배기 포트(170)는 액체 질소(24) 위로 약 2.54 ㎝(1 인치) 내지 10.16 ㎝(4 인치) 그리고 바람직하게는 액체 질소 위로 약 2.54 ㎝(1 인치) 내지 5.08 ㎝(2 인치)에 위치될 수 있다.

도7에 도시된 것과 같이, 채널(160) 및 분배기 포트(170)를 상호 연결하는 각각의 도관(162)은 제1 직경의 상부 도관(200) 그리고 제2 직경의 하부 도관(202)을 포함할 수 있다. 분배기 하위 조립체가 디케토피페라진계 미세 입자를 분배하는 데 사용되는 일부 실시예에서, 상부 도관(200)은 약 1 ㎜의 직경을 가질 수 있고, 하부 도관(202)은 약 3 ㎜의 직경을 가질 수 있다. 더 일반적으로, 상부 도관(200)은 요구된 액적 크기를 기초로 하여 약 1 ㎜ 이상의 직경을 가질 수 있다.

도7에 추가로 도시된 것과 같이, 각각의 상부 도관(200)은 수직 배향을 가질 수 있고, 각각의 하부 도관(202)은 수직선에 대해 0˚ 내지 90˚ 미만의 범위 등의 예각으로 배향될 수 있다. 또한, 열(172) 내의 하부 도관(202)은 그리고 열(174) 내의 하부 도관(202)은 수직선에 대해 반대 각도로 배향될 수 있다.

분배기 포트(170)의 이격된 열(172, 174)이 도5에 도시되어 있다. 분배기 포트(170)의 열(172, 174)은 상부 트레이(12) 내에서의 액체 질소(24)의 유동 방향에 직각일 수 있고(도1), 실질적으로 상부 트레이(12)의 전체 폭을 횡단하여 연장될 수 있다(도2). 일부 실시예에서, 열(172, 174) 내의 분배기 포트(170) 사이의 간격은 약 13 ㎜이다. 나아가, 열(172) 내의 분배기 포트(170)는 열(174) 내의 분배기 포트(170)로부터 예컨대 분배기 포트(170) 사이의 간격의 1/2만큼 오프셋될 수 있다.

위에서 설명된 분배기 포트(170)의 구성은 요구된 액적 크기로써 분배기 조립체(50)로부터 액체 질소(24) 내로의 의약 물질의 균일한 분배를 제공한다. 상이한 분배기 포트(170)로부터 분배되는 액적들 사이의 간섭의 위험성은 경사진 통로(202)에 의해 제한되고, 균일한 분배가 분배기 포트(170)의 오프셋 열의 구성에 의해 향상된다.

클램프 및 볼트를 포함하지만 이들에 제한되지 않는 고정 기구가 분배기 하위 조립체(120)의 상부 부분(150) 및 저부 부분(152)을 함께 보유하는 데 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 클램프(180)가 분배기 하위 조립체(120)의 부품을 고정하는 데 사용된다. 입구 포트(154, 156)는 분배기 하위 조립체로 약학적 조성물을 전달하도록 예컨대 펌프(54)(도1)에 튜브 또는 호스에 의해 연결될 수 있다.

분배기 조립체(50)에는 용액이 분배 중에 냉동되는 것을 방지하도록 하우징에 부착될 수 있는 저항 히터 등의 히터가 제공될 수 있다.

일 실시예에서, 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 공정은, 용매, 완충액, 물 및 염류를 포함하는 액체 내에 약학적 조성물을 용해하는 단계와; 용액 또는 현탁액을 혼합하는 단계와; 액체 질소 등의 냉각제 내로 질소 가스 하에서 극저온 분배기 조립체를 통해 현탁액을 펌핑하고, 듀어(dewar) 내에 형성되는 과립 또는 펠릿을 수집하는 단계와; 용기로 펠릿을 운반하는 단계를 포함한다. 이러한 실시예의 일 태양에서, 약학적 조성물은 디케토피페라진의 미세 입자 예컨대 푸마릴 디케토피페라진 및 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질의 입자, 또는 현탁액 또는 슬러리 내의 핵산을 포함한다. 예컨대, 디케토피페라진 미세 입자는 인슐린, GLP-1, 옥신토모둘린, 부갑상선 호르몬 및 칼시토닌 등의 내분비 펩티드 등의 펩티드를 포함하지만 이들에 제한되지 않는 화합물을 포함할 수 있다.

분배기를 통한 액체 용액 또는 현탁액의 유동 속도는 사용된 제제의 종류에 의존한다. 분배기를 통한 유동 속도는 펌프 시스템 설정에 의해 제어된다. 디케토피페라진계 의약 현탁액을 사용할 때의 특정 실시예에서, 펌프는 분배기 조립체를 통한 약 0.5 내지 약 10 리터/분의 범위를 갖는 유동 속도를 발생시킬 수 있는 약 50 내지 약 100 rpm의 범위를 갖는 rpm 설정으로 운영된다.

다음의 예는 의약 물질을 극저온 과립화하는 공정을 설명하고 있고, 본 명세서에서 설명된 장치 및 공정의 개시를 예시하도록 의도된다.

예 1

개시된 분배기 조립체로 생성된 펠릿의 균일성을 결정하도록 시운전이 수행되었다. 인슐린을 갖는 그리고 인슐린을 갖지 않는 푸마릴 디케토피페라진(FDKP) 미세 입자의 현탁액이 CES, 인크.로부터 얻어지는 극저온 과립화기를 사용하여 극저온 펠릿화되었다. 표준 분배기가 제거되었고, 본 명세서에서 설명된 분배기 조립체로 교체되었다.

단독이거나 현탁액 내의 입자 상으로 흡착된 인슐린을 함유하는 약한 아세트산 용액 내의 FDKP 현탁액이 본 발명의 분배기 조립체 내에서 극저온 펠릿화되었다. 연동 펌프[왓슨-말로(Watson-Marlow)]는 100 rpm으로 운영되었고, 약 400 ㎏의 FDKP 입자 또는 FDKP-인슐린 입자를 함유하는 현탁액은 약 1.5 리터/분의 유동 속도로 분배기를 통해 펌핑되었다. 장비가 운영 중인 동안에, 질소 가스 블랭킷이 하우징 챔버 내로 펌핑된다.

표1, 표2 및 표3은 실험으로부터 얻어진 데이터를 보여준다. 펠릿 크기 및 함량은 4.75 ㎜ 및 3.35 ㎜의 더 큰 개구의 범위를 갖는 일련의 체(sieve)에 의해 측정될 때의 알려져 있는 양 또는 중량으로부터의 배치 생성물(batch product)로부터 결정되었고, 그에 후속하여 각각의 체로부터의 중량의 결정이 수행된다.

CES, 인크.의 극저온 과립화기 내에서의 현탁액 내의 FDKP 입자
펠릿 크기	배치 1(합계의 %)	배치 2(합계의 %)
>4.75 ㎜	2	3
4.75 ㎜-3.35 ㎜	82	46
<3.35 ㎜	16	50

개선된 분배기 조립체를 갖는 CES, 인크.의 극저온 과립화기를 사용할 때의 현탁액 내의 FDKP 입자
펠릿 크기	배치 1 듀어 5 (합계의 %)	배치 1 듀어 21 (합계의 %)	배치 2 듀어 12 (합계의 %)	배치 2 듀어 54 (합계의 %)
>4.75 ㎜	44	67	50	54
4.75 ㎜-3.35 ㎜	27	23	40	37
<3.35 ㎜	9	10	9	10

개선된 분배기 조립체를 갖는 CES, 인크.의 극저온 과립화기를 사용할 때의 현탁액 내의 FDKP 인슐린 입자
펠릿 크기	배치 1 듀어 25	배치 1 듀어 125	배치 2 듀어 25	배치 2 듀어 130	배치 3 듀어 12	배치 3 듀어 125
>4.75 ㎜	48	45	41	47	59	53
4.75 ㎜-3.35 ㎜	42	36	47	33	29	25
<3.35 ㎜	10	18	12	20	12	22

표1, 표2 및 표3에서 보여지는 것과 같이, 4.75 ㎜ 초과의 직경을 갖는 펠릿 크기의 비율은 본 명세서에서 설명된 분배기 조립체로써 상당히 상승된다.

본 명세서에서 설명된 분배기 조립체는 더 일관된 펠릿 크기 분포를 생성하고, 극저온 과립화 공정 중의 펠릿 미세물의 형성을 최소화하고, 상업적으로 이용 가능한 극저온 과립화 장비와 관련하여 존재하였던 분배기 냉동 문제점을 없앤다.

선행 개시 내용은 예시 실시예이다. 본 명세서에 개시된 기술은 본 발명의 실시에서 양호하게 기능하는 대표 기술을 설명하고 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자라면 많은 변화가 개시되는 특정 실시예에서 수행될 수 있고 여전히 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 동일 또는 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 본 발명에 비추어 이해하여야 한다.

그렇지 않은 것으로 지시되지 않으면, 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 성분의 양을 표현하는 모든 수치, 분자량 등의 성질, 반응 조건 등은 용어 "약(about)"에 의해 모든 경우에 변형되는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않으면, 명세서 및 첨부된 특허청구범위 내에 기재된 수치 변수는 본 발명에 의해 얻어지도록 추구되는 요구된 성질에 따라 변화될 수 있는 근사치이다. 적어도 그리고 특허청구범위의 범주의 등가물의 원리의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각각의 수치 변수는 적어도 기록된 중요한 숫자의 수치에 비추어 그리고 통상의 라운딩 기법(ordinary rounding technique)을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 넓은 범주를 기재하는 수치 범위 및 변수는 근사치이지만, 특정 예에 기재된 수치는 최대한 정확하게 기록되어 있다. 그러나, 임의의 수치는 그 각각의 시험 측정에서 구해지는 표준 편차로부터 불가피하게 기인하는 어떤 오차를 고유하게 포함한다.

본 발명을 설명하는 것과 관련하여(특히 다음의 특허청구범위와 관련하여) 사용되는 관사와 관련된 용어("a", "an", "the") 및 유사한 지시 대상은 본 명세서에서 그렇지 않은 것으로 지시되거나 문맥상 그렇지 않은 것으로 명확하게 모순되지 않으면 단수 및 복수의 양쪽 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서의 수치의 범위의 인용은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 별개의 수치를 개별적으로 인용하는 약칭 방법으로서 역할을 수행하도록 의도된다. 본 명세서에서 다른 지시가 없는 한, 각각의 개별의 수치는 본 명세서에서 개별적으로 인용되는 것처럼 명세서 내로 합체되어 있다. 본 명세서에서 설명되는 모든 방법은 여기에서 그렇지 않은 것으로 지시되거나 문맥상 그렇지 않은 것으로 명확하게 모순되지 않으면 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 임의의 및 모든 예 또는 여기에서 제공되는 예시 문구(예컨대, "such as")의 사용은 단지 본 발명을 더 양호하게 예시하도록 의도되고, 청구된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 명세서 내의 문구는 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 비-청구 요소를 지시하는 것으로서 해석되지 않아야 한다.

본 명세서에서 개시된 특정 실시예는 "구성되는" 및/또는 "기본적으로 구성되는" 문구를 사용하여 특허청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 특허청구범위에서 사용될 때에, 출원되거나 보정으로 추가되는 것과 무관하게, 용어 "구성되는"은 특허청구범위 내에서 특정되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 용어 "기본적으로 구성되는"은 특정된 재료 또는 단계 그리고 기본 및 신규 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들로 특허청구범위의 범주를 제한한다. 이렇게 청구된 본 발명의 실시예가 여기에서 고유하게 또는 명시적으로 설명되고 가능해진다.

여기에서 개지된 대체의 요소 또는 실시예의 그룹화는 제한으로서 해석되지 않아야 한다. 각각의 그룹 부재는 개별적으로, 또는 그룹의 다른 부재 또는 여기에서 발견되는 다른 요소와 조합하여 언급 및 청구될 수 있다. 그룹의 1개 이상의 부재가 편의성 및/또는 특허성의 이유로 그룹 내에 포함되거나 그룹으로부터 삭제될 수 있다는 것이 예측되어야 한다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 일어날 때에, 명세서는 변형될 때의 그룹을 포함하는 것으로 간주되고, 그에 의해 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 모든 마쿠시 그룹의 기재 요건을 충족시킨다.

본 발명을 실시하는 본 발명의 발명자에게 알려져 있는 최상 모드를 포함하는 본 발명의 일부 실시예가 여기에서 설명되어 있다. 물론, 이들 설명된 실시예에 대한 변화가 위의 설명을 읽으면 당업자에게 명확해질 것이다. 본 발명의 발명자는 당업자가 적절한 것으로서 이러한 변화를 채용할 것을 기대하고 있고, 본 발명의 발명자는 본 발명이 여기에서 구체적으로 설명된 것과 다른 방식으로 실시되도록 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용 가능한 법에 의해 허용되는 것과 같이 그에 첨부된 특허청구범위 내에서 인용된 주제의 모든 변형예 및 등가예를 포함한다. 더욱이, 여기에서 그렇지 않은 것으로 지시되지 않거나 문맥상 그렇지 않은 것으로 명확하게 모순되지 않으면, 그 모든 가능한 변형예 내의 위에서-설명된 요소들의 임의의 조합이 본 발명에 의해 포함된다.

나아가, 많은 참조가 이러한 명세서 전체에 걸쳐 특허 및 인쇄된 공개물에 대해 수행되었다. 위에서-인용된 참조물 및 인쇄된 공개물의 각각은 온전히 참조로 여기에 개별적으로 합체되어 있다.

여기에서 개시된 발명의 실시예는 본 발명의 원리를 예시한다는 것이 이해되어야 한다. 채용될 수 있는 다른 변형예가 본 발명의 범주 내에 있다. 이와 같이, 제한의 의미를 갖지 않는 예로서, 본 발명의 대체 구성이 여기에서의 개시 내용에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정확하게 예시 및 설명된 것에 제한되지 않는다.

Claims

삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
디케토피페라진 미세 입자를 포함하는 복수의 균질한 냉동된 펠릿을 포함하는, 조성물이며,
냉동된 펠릿은, 냉동된 펠릿을 형성하도록 분배기 조립체를 통해 약학적 현탁액을 냉각제의 유동 내로 분배함으로써 형성되고, 분배기 조립체는 제1 및 제2 열의 분배기 포트를 포함하고, 분배기 포트의 열은 냉각제의 유동에 대해 직각으로 배치되고, 제1 및 제2 열의 분배기 포트는 수직선에 대해 경사져 있고, 제1 열의 분배기 포트는 제2 열의 분배기 포트에 대해 반대 각도로 배치되고, 냉각제로부터 냉동된 펠릿을 분리하고, 냉동된 펠릿을 펠릿 리셉터클로 운반하는, 조성물.
제12항에 있어서,
냉각제는 액체 질소인, 조성물.
제12항에 있어서,
약학적 현탁액은 유체 매체 내에 디케토피페라진계 미세 입자를 포함하는, 조성물.
제13항에 있어서,
펠릿은 직경이 3 내지 6 mm 범위인, 조성물.
극저온 과립화 시스템이며,
냉각제의 유동을 운반하도록 구성되는 적어도 1개의 트레이와;
적어도 1개의 트레이로 냉각제를 전달하도록 구성되는 기구와;
유체 매체 내에 디케토피페라진계 미세 입자를 포함하는 약학적 조성물을, 트레이 내의 냉각제의 유동 내로 공급하여, 냉각제와 약학적 조성물의 상호 작용 후에 약학적 조성물의 펠릿을 생성하도록 구성되는, 분배기 조립체로서, 분배기 조립체는 제1 및 제2 열의 분배기 포트를 포함하고, 분배기 포트의 열은 냉각제의 유동에 대해 직각으로 배치되고, 제1 및 제2 열의 분배기 포트는 수직선에 대해 경사져 있고, 제1 열의 분배기 포트는 제2 열의 분배기 포트에 대해 반대 각도로 배치되는, 분배기 조립체와;
냉각제로부터 펠릿을 분리하고 펠릿을 펠릿 리셉터클로 운반하도록 구성되는 운반 조립체를 포함하는
극저온 과립화 시스템.
제16항에 있어서,
41% 이상의 펠릿은 4.75 mm 초과의 직경을 갖는, 극저온 과립화 시스템.
제16항에 있어서,
22% 이하의 펠릿은 3.35 mm 미만의 직경을 갖는, 극저온 과립화 시스템.
제17항에 있어서,
22% 이하의 펠릿은 3.35 mm 미만의 직경을 갖는, 극저온 과립화 시스템.
제16항에 있어서,
디케토피페라진계 미세 입자는 푸마릴 디케토피페라진 미세 입자를 포함하는, 극저온 과립화 시스템.
제16항에 있어서,
디케토피페라진계 미세 입자는 의약적 활성제가 실린 푸마릴 디케토피페라진 미세 입자를 포함하는, 극저온 과립화 시스템.
제16항에 있어서,
약학적 조성물을 수용하는 공급원 탱크, 및 공급원 탱크로부터 분배기 조립체로 약학적 조성물을 공급하도록 구성된 펌프를 더 포함하는, 극저온 과립화 시스템.
제22항에 있어서,
분배기 조립체에 질소 가스를 공급하도록 구성된 질소 가스 공급원을 더 포함하는, 극저온 과립화 시스템.
제16항에 있어서,
분배기 조립체의 분배기 포트 각각은 제1 내경의 상부 도관 그리고 제2 내경의 하부 도관을 포함하는, 극저온 과립화 시스템.
제16항에 있어서,
펠릿은 직경이 3 내지 6 mm 범위인, 극저온 과립화 시스템.
약학적 조성물을 극저온 과립화하는 방법이며,
유체 매체 내에 디케토피페라진계 미세 입자를 포함하는 약학적 조성물을 분배기 조립체를 통해 냉각제의 유동 내로 분배하여, 냉각제와 약학적 조성물의 상호 작용 후에 약학적 조성물의 펠릿을 생성하는, 단계로서, 분배기 조립체는 제1 및 제2 열의 분배기 포트를 포함하고, 분배기 포트의 열은 냉각제의 유동에 대해 직각으로 배치되고, 제1 및 제2 열의 분배기 포트는 수직선에 대해 경사져 있고, 제1 열의 분배기 포트는 제2 열의 분배기 포트에 대해 반대 각도로 배치되는, 단계와;
냉각제로부터 펠릿을 분리하는 단계를 포함하는
약학적 조성물을 극저온 과립화하는 방법.
제26항에 있어서,
41% 이상의 펠릿은 4.75 mm 초과의 직경을 갖는, 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 방법.
제26항에 있어서,
22% 이하의 펠릿은 3.35 mm 미만의 직경을 갖는, 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 방법.
제27항에 있어서,
22% 이하의 펠릿은 3.35 mm 미만의 직경을 갖는, 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 방법.
제26항에 있어서,
디케토피페라진계 미세 입자는 푸마릴 디케토피페라진 미세 입자를 포함하는, 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 방법.
제26항에 있어서,
디케토피페라진계 미세 입자는 의약적 활성제가 실린 푸마릴 디케토피페라진 미세 입자를 포함하는, 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 방법.
삭제
삭제
제26항에 있어서,
약학적 조성물을 분배하는 단계는, 분배기 조립체의 내부 챔버로 약학적 조성물을 공급하는 단계와, 분배기 조립체 내의 복수의 분배기 포트를 통해 내부 챔버로부터 약학적 조성물을 분배하는 단계를 포함하고,
분배기 조립체의 내부 챔버로 질소 가스를 공급하는 단계를 더 포함하는, 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 방법.
제26항에 있어서,
펠릿은 직경이 3 내지 6 mm 범위인, 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 방법.
제26항에 있어서,
약학적 조성물이 분배 중에 냉동되는 것을 방지하도록 약학적 조성물을 가열하는 단계를 더 포함하는, 약학적 조성물을 극저온 과립화하는 방법.
제16항에 있어서,
분배기 조립체는 약학적 조성물이 분배 중에 냉동되는 것을 방지하도록 구성된 히터를 포함하는, 극저온 과립화 시스템.
극저온 과립화 시스템이며,
분배기 조립체, 냉각제의 공급원을 보유하는 저장조, 약학적 현탁액을 전달하는 펌프 조립체, 냉각제를 전달하는 펌프 시스템, 형성된 펠릿을 리셉터클로 운반하는 운반 시스템 그리고 배기 시스템을 포함하고; 분배기 조립체는 하우징, 그리고 1개 이상의 입구 포트를 갖는 제1 요소, 복수의 분배기 포트를 갖는 제2 요소 그리고 제1 및 제2 요소를 함께 보유하는 고정 기구를 구비하는 분배기 하위 조립체를 포함하고; 분배기 하위 조립체는 하우징에 맞게 조정 가능하고, 펠릿화될 의약 현탁액을 수용 및 분배하는 내부 체적을 갖고,
분배기 하위 조립체의 분배기 포트의 각각은 제1 내경의 상부 도관 그리고 제2 내경의 하부 도관을 포함하고, 분배기 하위 조립체의 분배기 포트는 제1 및 제2 열의 분배기 포트를 포함하고, 열은 냉각제의 유동에 대해 직각으로 배치되고, 제1 및 제2 열의 분배기 포트는 수직선에 대해 경사져 있고, 제1 열의 분배기 포트는 제2 열의 분배기 포트에 대해 반대 각도로 배치되고, 분배기 조립체는 약학적 현탁액이 분배 중에 냉동되는 것을 방지하도록 구성된 히터를 포함하는, 극저온 과립화 시스템.