KR101863621B1

KR101863621B1 - 디티인 테트라카복시미드의 제조방법

Info

Publication number: KR101863621B1
Application number: KR1020127028738A
Authority: KR
Inventors: 토마스 힘믈러; 빈프리트 에첼; 프랭크 볼츠
Original assignee: 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date: 2010-04-14
Filing date: 2011-04-08
Publication date: 2018-06-04
Also published as: CO6630110A2; RU2559626C9; JP5816262B2; TW201206941A; JP2013523852A; CN103003284B; RU2012148146A; EP2558473A1; TWI488856B; BR112012026157A2; US8450360B2; MX2012011731A; WO2011128263A1; IL222243A; ES2605005T3; KR20130092950A; RU2559626C2; US20110269973A1; DK2558473T3; EP2558473B1

Abstract

본 발명은 디티인-테트라카복시미드(dithiine-tetracarboximide)를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

Description

디티인 테트라카복시미드의 제조방법{Method for producing dithiine tetracarboximides}

디티인-테트라카복시미드 자체는 이미 알려져 있다. 디티인-테트라카복시미드는 동물의 내부 기생충, 특히 선충에 대한 구충제로 사용될 수 있으며, 살충 활성을 가진다고도 알려져 있다(참조: US 3,364,229). 또한, 특정 디티인-테트라카복시미드가 항균 활성이 있으며, 인간 진균증의 원인성 개체에 대해 특정 활성이 있는 것으로 공지되었다(참조: Il Farmaco, 2005, 60, 944-947). 또, 디티인-테트라카복시미드는 전자사진 광수용체의 안료 또는 페인트와 폴리머에서 염료로서 사용될 수 있다고도 알려져 있다(참조: JP-A 10-251265, PL-B 143804).

다음 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드는 다양한 공지의 방법으로 제조할 수 있다:

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 수소이거나, 할로겐, -OR³ 및/또는 -COR⁴에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₁-C₈-알킬이거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이거나, 각각 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-할로알킬, -COR⁴ 또는설포닐아미노에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴 또는 아릴-(C₁-C₄-알킬)이고,

R³은 수소, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬카보닐이거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴이며,

R⁴는 하이드록실, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시이다.

예를 들면, 한 방법에 있어서(참조: US 3,364,229; Chem. Ber. 1967, 100, 1559-1570), 제1 단계에서 화학식 (II)의 디클로로말레산 무수물을, 경우에 따라 희석제의 존재 하에 화학식 (III)의 아민과 반응시킨다. 이후, 생성된 화학식 (IV)의 디클로로말레이미드를 황 화합물(예를 들면, 황화수소 또는 티오우레아)과 반응시킨다. 이 공정에 의한 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드의 제조는 하기 반응식으로 예시할 수 있다(하기 반응식에서, R은 R¹ 또는R²이다):

이 방법은, 예를 들면 독성이 높은 황화수소 가스로의 작업이 기술적 견지에서 매우 어렵고, 비용이 많이 들고 불편하다는 단점이 있다. 티오우레아를 사용하는 경우, 원하지 않는 부산물이 타겟 생성물과 함께 얻어지며, 분리하기가 매우 어려워서 수율을 저하시킨다(J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 901-906 참조).

기술된 다른 방법에 있어서(참조: Synthetic Commun. 2006, 36, 3591-3597), 제1 단계에서, 화학식 (V)의 숙신산 무수물을, 경우에 따라 희석제의 존재하에 화학식 (III)의 아민과 반응시킨다. 이어서, 생성된 화학식 (VI)의 숙신산 모노아미드를 6시간 동안 희석제로서 디옥산의 존재 하에 과량의 염화티오닐과 실온에서 반응시켜서, 최종적으로 많은 반응단계의 순서에서 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드를 얻는다. 디티인-테트라카복시미드는 임의로 반응 혼합물에서 직접 단리하거나 물을 첨가한 후 여과하여 단리된다. 반응 조건(희석제)과 래디칼 R의 성질에 따라, 임의의 환경에서 화학식 (VII)의 디티인-디이소이미드를 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드로 전환시키기 전에 단리할 수 있다. 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드의 제조방법을 하기 반응식으로 예시할 수 있다(하기 반응식에서, R은 R¹ 또는R²이다):

이 방법의 단점은 반응시간이 길고 얻어진 수율이 일반적으로 이론가의 약 30-40%를 넘지 못하거나, 단리된 생성물의 순도가 적절하지 않다(비교예 참조)는 것이다. 또다른 단점은 반응 혼합물의 수성 후처리(aqueous work-up)의 경우에, 다량의 염화티오닐을 분해하고; 형성된 가스(SO₂ 및 HCl)를 처리해야만 한다는 점이다. 또한, 경험에 따르면(비교예 참조) 생성물이 하나의 분획에서 얻어지지 않는다는 단점이 있다. 대신, 대개는 여과에 의해 생성물을 처음 단리한 후, 추가 생성물이 장시간의 스탠딩(예를 들면, 하룻밤 동안) 후에 여액으로부터 침전되어 다시 여과하여 단리해야만 하는 경우이다. 때때로, 이러한 작업은 한 번 이상 수행하여야 한다. 이 과정은 매우 힘들고 시간 소모적이다.

또한, 건조 1,4-디옥산에 N-치환된 숙신아미드를 용해한 다음, 이 용액에 염화티오닐을 첨가하여 디티인-테트라카복시미드를 얻는 것이 알려져 있다. 이후, 반응 혼합물을 가열하고, 이 용액을 진공으로 농축하고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 정제한다(J. Heterocycl. Chem. 2010, 47, 188-193 참조).

결론적으로, 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드를 기술적으로 간단하고 경제적으로 제조하는 방법이 여전히 필요하다.

화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드를 제조하기 위한 신규한 방법을 발견하였으며, 이 방법은 제1 단계에서 화학식 (VI)의 숙신산 모노아미드를 임의로 희석제 존재 하에서 과량의 염화티오닐과 반응시킨 다음, 과량의 염화티오닐을 제거하고, 제2 단계에서 얻어진 생성물 혼합물을 유기 용매 중에서 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드로 전환하는 것을 특징으로 한다.

여기에서, R¹ 및 R²는 위에 나타낸 정의와 같다.

여기에서, R은 R¹ 또는R²이다.

이 방법으로 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드를 상대적으로 고수율로 상대적으로 단시간에 상대적으로 양호한 순도로 얻을 수 있다.

본 발명 방법의 제1 단계에서 얻어진 생성물 혼합물은 또한 이미 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드를 포함하지만, 그의 주성분은 화학식 (IX)의 폴리설파이드(polysulphide)와, 후처리 방법에 따른 화학식 (VIII)의 티오설폰산 유도체이다.

화학식 (VIII)의 티오설폰산 유도체와 화학식 (IX)의 폴리설파이드는 신규한 것이고, 본 발명에 의해 제공된다.

화학식 (VIII)의 티오설폰산 유도체에 있어서, R은 상기한 R¹ 및 R²의 정의를 나타내고, X는 염소 또는 하이드록실을 나타낸다.

화학식 (IX)의 폴리설파이드에 있어서, R¹ 및 R²는 상기한 정의를 나타내고 n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.

화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물과 염화티오닐의 반응 후 반응 혼합물을 농축할 때 다른 생성물과 함께 얻어진다.

화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물과 염화티오닐의 반응 후 반응 혼합물을 농축하고, 염화메틸렌 같은 물과 혼화하지 않는 불활성 용매에 용해하여 실온에서 물과 진탕하여 추출할 때 다른 생성물과 함께 얻어진다. 유기층을 제거하여 건조하고 농축한 후, 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드뿐만 아니라 화학식 (IX)의 화합물을 주로 함유하는 혼합물이 얻어진다.

화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드를 제조하는 본 발명의 방법은 다음 반응식으로 예시할 수 있다:

본 발명의 방법을 수행할 때 출발물질로서 사용된 숙신산 모노아미드의 일반적 정의는 화학식 (VI)에 의해 제공된다. R은 R¹ 또는 R²의 정의를 나타낸다.

R¹ 및 R²는 바람직하게 동일하거나 상이하고, 바람직하게는 수소이거나, 불소, 염소, 브롬, -OR³, 및/또는 -COR⁴에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₁-C₆-알킬이거나, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이거나, 각각 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸, -COR⁴ 및/또는 설포닐아미노에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 페닐 또는 페닐-(C₁-C₄-알킬)이다.

R¹ 및 R²는 더욱 바람직하게 동일하거나 상이하고, 더욱 바람직하게 수소이거나, 불소, 염소, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 메틸카보닐옥시, 및/또는 카복실에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₁-C₄-알킬이거나, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이거나, 각각 불소, 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸, -COR⁴ 및/또는 설포닐아미노에 의해 임의로 일치환 내지 삼치환된 페닐, 벤질, 1-페네틸, 2-페네틸 또는 2-메틸-2-페네틸이다.

R¹ 및 R²는 매우 바람직하게 동일하거나 상이하고, 매우 바람직하게 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2,2-디플루오로에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나, 각각 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다.

R¹ 및 R²는 특히 바람직하게 둘 다 메틸이다.

R³은 바람직하게 수소, 메틸, 에틸, 메틸카보닐 또는 에틸카보닐이거나, 불소, 염소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 페닐이다.

R³은 더욱 바람직하게 수소, 메틸, 메틸카보닐 또는 페닐이다.

R⁴는 바람직하게 하이드록실, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이다.

R⁴는 더욱 바람직하게 하이드록실 또는 메톡시이다.

출발물질로는 최종 생성물로서 화합물 (I-1) 2,6-디메틸-1H,5H-[1,4]디티이노[2,3-c:5,6-c']디피롤-1,3,5,7(2H,6H)-테트론을 제공하는 N-메틸숙신아미드를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

N-tert-부틸숙신아미드가 출발물질로서 사용되는 경우, 얻어진 최종 생성물은 화합물 (I-2) 2,6-디-tert-부틸-1H,5H-[1,4]디티이노[2,3-c:5,6-c']디피롤-1,3,5,7(2H,6H)-테트론이다.

N-사이클로헥실숙신아미드가 출발물질로서 사용되는 경우, 얻어진 최종 생성물은 화합물 (I-3) 2,6-디사이클로헥실-1H,5H-[1,4]디티이노[2,3-c:5,6-c']디피롤-1,3,5,7(2H,6H)-테트론이다.

N-프로필숙신아미드가 출발물질로서 사용되는 경우, 얻어진 최종 생성물은 화합물 (I-4) 2,6-디프로필-1H,5H-[1,4]디티이노[2,3-c:5,6-c']디피롤-1,3,5,7(2H, 6H)-테트론이다.

특히 바람직하게 얻어진 중간체는 다음과 같다:

(VIII-1) S-(4-클로로-1-메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일) 클로로티오설페이트 (R　=　Me, X　=　Cl),

(IX-1) 3,3'-트리설판-1,3-디일비스(4-클로로-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온) (R¹　=　R²　=　Me, n　=　1)

(IX-2) 3,3'-디설판디일비스(4-클로로-1-메틸-1H-피롤-2,5-디온) (R¹ = R² = Me, n = 0)

(IX-3) 3,3'-디설판디일비스(1-tert-부틸-4-클로로-1H-피롤-2,5-디온) (R¹ = R² = t-Bu , n = 0)

(IX-4) 3,3'-트리설판-1,3-디일비스(1-tert-부틸-4-클로로-1H-피롤-2,5-디온) (R¹ = R² = t-Bu, n = 1)

(IX-5) 3,3'-트리설판-1,3-디일비스(4-클로로-1-사이클로헥실-1H-피롤-2,5-디온) (R¹ = R² = 사이클로헥실, n　=　1)

본 발명의 방법의 제1 단계에서 염화티오닐의 양은 화학식 (VI)의 숙신산 모노아미드 1 몰당 2 내지 100 몰이다. 바람직하게는 화학식 (VI)의 숙신산 모노아미드 1 몰 당 4 내지 50 몰, 더욱 바람직하게 10 내지 40 몰이다.

본 발명의 방법의 제1 단계에서 반응온도는 넓은 범위에서 변화가능하며, 0 ℃ 내지 150 ℃이다. 만족한 시공간(space-time) 수율을 얻기 위해서 20 ℃ 내지 120 ℃, 더욱 바람직하게 30 ℃ 내지 100 ℃ 사이의 온도에서 작업하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법의 제1 단계에서 반응시간은 10분 내지 24시간이다. 바람직하게는 30분 내지 6시간 동안, 더욱 바람직하게는 1 내지 4시간 동안 작업한다.

본 발명 방법의 제1 단계는 가능한 한 반응조건 하에서 불활성인 희석제의 존재 하에 임의로 수행할 수 있다. 이러한 희석제는, 예를 들면 지방족 탄화수소, 예를 들면 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 염소화 탄화수소, 예를 들면 염화메틸렌, 클로로폼, 1,2-디클로로에탄, 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 자일렌, 메시타일렌, 염소화 방향족 탄화수소, 예를 들면 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 에테르, 예를 들면 디에틸에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 에스테르, 예를 들면 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트이다. 염화메틸렌, 클로로폼 또는 1,2-디클로로에탄 중에서 또는 희석제 없이 작업하는 것이 바람직하다.

염화티오닐은 기본적으로 물로 가수분해하여 제거할 수 있다. 염화티오닐은 바람직하게 감압 하에서 증류하여 제거한다.

임의로 존재하는 희석제는 마찬가지로 감압 하에서 증류하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법의 제2 단계에서, 과량의 염화티오닐과, 경우에 따라 희석제를 제거한 후 얻어진 잔류물은 새로운 희석제에 용해하고, 이 용매 중에서 가열하여 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드로 전환된다. 반응 혼합물은 바람직하게 이 과정 동안 교반된다.

본 발명의 방법의 제2 단계에서는 유기 용매 또는 용매 혼합물을 사용한다. 이러한 용매는 바람직하게 적어도 부분적으로 물과 혼화할 수 있다.

본 발명 방법의 제2 단계에 적합한 희석제는, 구체적으로 물, 디메틸 설폭사이드, 설폴란(sulpholane), 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, tertiary-부탄올, 1-펜탄올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 탄화수소, 예를 들면 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 톨루엔, 자일렌, 메시타일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, 에스테르, 예를 들면 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아미드, 예를 들면 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드; N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 에테르, 예를 들면 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 니트릴, 예를 들면 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 벤조니트릴, 케톤, 예를 들면 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 피나콜론, 카복실산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 이 희석제들의 혼합물이다.

바람직하게, 물, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, tertiary-부탄올, 1-펜탄올, 사이클로헥산올, 에틸렌 글리콜, 메틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드; N,N-디메틸아세트아미드, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세트산 또는 이 희석제들의 혼합물을 사용한다.

매우 특히 바람직하게 물과, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, 1-펜탄올, 메틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 아세톤, 아세트산의 혼합물을 사용한다.

여기에서 물 대 유기 용매의 혼합비는 넓은 범위 내에서 변화될 수 있으며, 예를 들면 9:1 내지 1:9이다.

본 발명의 방법의 제2 단계에서 반응온도는 넓은 범위에서 변화가능하며, 0 ℃ 내지 200 ℃이다. 바람직하게 20 ℃ 내지 150 ℃, 더욱 바람직하게 30 ℃ 내지 130 ℃ 사이의 온도에서 작업하는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법의 제2 단계에서 반응시간은 5분 내지 24시간이다. 바람직하게는 30분 내지 12시간 동안, 더욱 바람직하게는 1 내지 6시간 동안 작업한다.

본 발명의 방법을 다음 실시예에 의해 설명하였으나, 이에 제한되지는 않는다.

실시예 1

N-메틸숙신아미드[5.24g; 40 mmol]를 투입하고 15 ℃에서 142.8 g [1200 mmol]의 염화티오닐을 적가하였다. 이후, 혼합물을 80 ℃로 가열하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하였다. 이렇게 하여 9.9 g의 농후한 갈색 오일을 얻었고, 이것은 HPLC와 LC/MS 분석에 따르면 19.2 면적%(area%)의 화합물 (VIII-1), 36.1 면적%의 화합물 (I-1) 및 19.1 면적%의 화합물 (IX-1)을 함유하였다.

화합물 (VIII-1) (R = Me):

LC/MS (ESI neg.): m/z = 256 ([M-H⁺], ³⁵Cl; 65%), 176 ([M-H⁺]-80, ³⁵Cl, 100%).

¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 25.1 (N-CH₃), 135.5, 138.1 (=C-Cl, =C-S), 162.9, 164.9 (-CO-CS, -CO-C-Cl) ppm.

실시예 2

10.5 g[80 mmol]의 N-메틸숙신아미드를 100 ml의 염화메틸렌에 용해한 용액을 적가하여 15 ℃에서 285.6 g [2400 mmol]의 염화티오닐과 혼합하였다. 혼합물을 실온이 되게 한 다음, 40 ℃로 가열하고 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하고 반응 혼합물을 800 g의 얼음물에서 교반하였다. 실온에서 밤새 방치한 후, 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출하여 합해진 유기층을 건조한 후, 회전식 증발기에서 농축하였다. 이렇게 하여 11.8 g의 농후한 갈색 오일을 얻었고, 이것은 HPLC와 LC/MS 분석에 따르면 25.7 면적%(area%)의 화합물 (I-1), 22.9 면적%의 화합물 (IX-2) 및 37.7 면적%의 화합물 (IX-1)을 함유하였다.

화합물 (IX-2):

LC/MS (ESI pos.): m/z = 353 (MH⁺, 2 x ³⁵Cl).

¹³C-NMR (CD₃CN): δ = 25.4 (N-CH₃), 136.1, 139.4 (=C-S, =C-Cl), 164.4, 166.2 (-CO-C-Cl, -CO-C-S) ppm.

화합물 (IX-1):

LC/MS (ESI pos.): m/z = 385 (MH⁺, 2 x ³⁵Cl).

¹³C-NMR (CDCl₃): δ = 25.3 (N-CH₃), 136.1, 140.0 (=C-S, =C-Cl), 164.3, 166.2 (-CO-C-Cl, -CO-C-S) ppm.

실시예 3

실시예 2에서 얻어진 생성물 혼합물 중 0.2 g을 10 ml의 메탄올에 용해하여 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후의 조성은 다음과 같다: 61.1 면적%의 화합물 (I-1), 9.7 면적%의 화합물 (IX-2) 및 2.5 면적%의 화합물 (IX-1).

실시예 4

실시예 2에서 얻어진 생성물 혼합물 중 0.2 g을 10 ml의 메탄올/물(1:1)에 용해하여 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후의 조성은 다음과 같다: 90.1 면적%의 화합물 (I-1), < 0.1 면적%의 화합물 (IX-2) 및 < 0.1 면적%의 화합물 (IX-1).

실시예 5

실시예 2에서 얻어진 생성물 혼합물 중 0.2 g을 10 ml의 1,4-디옥산/물(1:1)에 용해하여 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후의 조성은 다음과 같다: 84.6 면적%의 화합물 (I-1), < 0.1 면적%의 화합물 (IX-2) 및 < 0.1 면적%의 화합물 (IX-1).

실시예 6

실시예 2에서 얻어진 생성물 혼합물 중 0.2 g을 10 ml의 DMF에 용해하여 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후의 조성은 다음과 같다: 71.1 면적%의 화합물 (I-1), < 0.1 면적%의 화합물 (IX-2) 및 < 0.1 면적%의 화합물 (IX-1).

실시예 7

실시예 2에서 얻어진 생성물 혼합물 중 0.2 g을 10 ml의 아세토니트릴/물(1:1)에 용해하여 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후의 조성은 다음과 같다: 85.4 면적%의 화합물 (I-1), < 0.1 면적%의 화합물 (IX-2) 및 < 0.1 면적%의 화합물 (IX-1).

실시예 8

실시예 2에서 얻어진 생성물 혼합물 중 0.2 g을 10 ml의 아세톤/물(1:1)에 용해하여 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후의 조성은 다음과 같다: 85.1 면적%의 화합물 (I-1), < 0.1 면적%의 화합물 (IX-2) 및 < 0.1 면적%의 화합물 (IX-1).

실시예 9

실시예 2에서 얻어진 생성물 혼합물 중 0.2 g을 10 ml의 메틸 아세테이트/물(1:1)에 용해하여 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후의 조성은 다음과 같다: 89 면적%의 화합물 (I-1), < 0.1 면적%의 화합물 (IX-2) 및 < 0.1 면적%의 화합물 (IX-1).

실시예 10

5.24 g[40 mmol]의 N-메틸숙신아미드를 50 ml의 염화메틸렌에 용해한 용액을 적가하여 15 ℃에서 142.8 g [1200 mmol]의 염화티오닐과 혼합하였다. 혼합물을 실온이 되게 한 다음, 40 ℃로 가열하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 회전식 증발기에서 농축하였다. 이렇게 하여 12 g의 농후한 갈색 오일을 얻어서 100 ml의 에탄올에 용해하였다. 이 용액을 60 ℃로 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 침전된 암녹색 고체를 흡인 여과에 의해 단리하고 EtOH와 물로 세척하여 건조하였다. 이렇게 하여 2.92 g의 고체를 얻었고, 이것은 HPLC 분석에 따르면 99.1 면적%의 화합물 (I-1)로 구성되었으며, 51.3 %의 이론 수율에 해당하였다.

실시예 11

5.24 g[40 mmol]의 N-메틸숙신아미드를 50 ml의 1,4-디옥산에 용해한 용액을 적가하여 15 ℃에서 142.8 g [1200 mmol]의 염화티오닐과 혼합하였다. 혼합물을 실온이 되게 한 다음, 80 ℃로 가열하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 회전식 증발기에서 농축하였다. 이렇게 하여 10.9 g의 농후한 갈색 오일을 얻어서 100 ml의 에탄올에 용해하였다. 이 용액을 60 ℃로 4시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 침전된 암녹색 고체를 흡인 여과에 의해 단리하고 EtOH와 물로 세척하여 건조하였다. 이렇게 하여 2.66 g의 고체를 얻었고, 이것은 HPLC 분석에 따르면 99.4 면적%의 화합물 (I-1)로 구성되었으며, 46.8 %의 이론 수율에 해당하였다.

실시예 12

N-메틸숙신아미드[5.24 g; 40 mmol]를 투입하고, 15 ℃에서, 142.8 g [1200 mmol]의 염화티오닐을 적가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하였다. 잔류물(암갈색, 농후 오일)을 100 ml의 메탄올/물(1:1)과 혼합하고 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각하고 침전된 고체를 흡인 여과로 단리하여 물과 메탄올로 세척하였다. 건조하여 4.30 g의 암녹색 고체를 얻었으며, 이것은 HPLC 분석에 따르면 94.7 면적%의 화합물 (I-1)로 구성되었으며, 72.1 %의 이론 수율에 해당하였다.

실시예 13

N-메틸숙신아미드[5.24 g; 40 mmol]를 투입하고, 15 ℃에서, 47.6 g [400 mmol]의 염화티오닐을 적가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하였다. 잔류물(암갈색, 농후 오일)을 100 ml의 메탄올/물(1:1)과 혼합하고 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각하고 침전된 고체를 흡인 여과로 단리하여 물과 메탄올로 세척하였다. 건조하여 4.05 g의 암녹색 고체를 얻었으며, 이것은 HPLC 분석에 따르면 97.8 면적%의 화합물 (I-1)로 구성되었으며, 70.2 %의 이론 수율에 해당하였다.

비교예 1

5.24 g[40 mmol]의 N-메틸숙신아미드를 50 ml의 1,4-디옥산에 용해한 용액을 적가하여 15 ℃에서 142.8 g [1200 mmol]의 염화티오닐과 혼합하였다. 이 혼합물을 실온이 되게 한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 400 g의 얼음물에서 교반하였다. 약 100 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고 침전된 녹색의 고체를 흡인여과에 의해 단리하여 물과 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하였다. 이렇게 하여 80.8 면적%의 순도를 가지는 고체 1.00 g을 얻었으며, 이것은 14.3%의 이론 수율에 해당하였다. 여과액의 유기층을 분리하여 물로 세척하였다. 그 결과, 추가의 고체가 층의 계면에 침전되었다: 0.40 g, 99.1% 순도 (7.2%의 이론값). 유기층의 여과액을 농축하고 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)와 교반하였다. 얻어진 고체를 흡인여과에 의해 단리하여 건조하였다: 0.70 g, 51.0% 순도 (6.3%의 이론값). 모아진 수층을 실온에서 2일 동안 방치하였으며; 이후, 추가의 고체가 침전되어 마찬가지로 단리하였다: 0.50 g, 99.1% 순도 (8.8%의 이론값). 그러므로, 결국 얻어진 수율은 36.5%의 화합물 (I-1)의 이론값이다.

비교예 2

5.24 g[40 mmol]의 N-메틸숙신아미드를 50 ml의 1,4-디옥산에 용해한 용액을 적가하여 15 ℃에서 142.8 g [1200 mmol]의 염화티오닐과 혼합하였다. 이 혼합물을 실온이 되게 한 다음, 80 ℃로 가열하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각하여 약 400 g의 얼음물에서 교반한 다음, 하룻밤 동안 방치하고 침전된 녹색 고체를 흡인여과로 단리하여 물과 에틸아세테이트로 세척한 후, 건조하였다. 이렇게 하여 단지 76.5 면적%의 순도를 가지는 고체 3.75 g(50.8%의 이론값)을 얻었다.

실시예 14

N-tert-부틸숙신아미드[6.93 g; 40 mmol]를 투입하고, 15 ℃에서, 142.8 g [1200 mmol]의 염화티오닐을 적가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하였다. 얻어진 갈색의 농후 오일을 염화메틸렌에 용해하여 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 이렇게 하여 7.65 g의 갈색 잔류물을 얻었으며, 이것은 HPLC와 LC/MS에 따르면 14.3 면적%의 화합물 (IX-3)과 9.7 면적%의 화합물 (IX-4)를 함유하였다.

화합물 (IX-3):

LC/MS (ESI pos.): m/z = 437 ([MH⁺], 2 x ³⁵Cl; 60%), 454 ([MH⁺] + NH₃, 2x ³⁵Cl, 100%).

화합물 (IX-4):

LC/MS (ESI pos.): m/z = 469 ([MH⁺], 2 x ³⁵Cl; 20%), 486 ([MH⁺] + NH₃, 2x ³⁵Cl, 100%).

실시예 15

N-tert-부틸숙신아미드[6.93 g; 40 mmol]를 투입하고, 15 ℃에서, 142.8 g [1200 mmol]의 염화티오닐을 적가하였다. 혼합물을 50 ℃로 가열하고 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하였다. 얻어진 갈색의 농후 오일을 100 ml의 EtOH/H₂O(1:1)에 취하여 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이후, 이 시스템을 실온으로 냉각하고 고체를 흡인여과로 단리하여 물과 EtOH로 세척하고 건조하였다. 이렇게 하여 5.00 g의 갈색 고체를 얻었으며, 이것은 HPLC에 따르면 99.6 면적%의 화합물 (I-3)를 함유하였다.

실시예 16

N-사이클로헥실숙신아미드[8 g; 40 mmol]를 투입하고, 15 ℃에서, 142.8 g [1200 mmol]의 염화티오닐을 적가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하였다. 얻어진 갈색의 농후 오일을 염화메틸렌에 용해하여 NaCl 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하여 농축하였다. 이렇게 하여 10.8 g의 갈색 잔류물을 얻었으며, 이것은 HPLC와 LC/MS에 따르면 19 면적%의 화합물 (IX-5)를 함유하였다.

화합물 (IX-5)

LC/MS (ESI pos.): m/z = 521 ([MH⁺], 2 x ³⁵Cl; 70%), 538 ([MH⁺] + NH₃ , 2 x ³⁵Cl, 100%).

실시예 17

N-사이클로헥실숙신아미드[8 g; 40 mmol]를 투입하고, 15 ℃에서, 142.8 g [1200 mmol]의 염화티오닐을 적가하였다. 혼합물을 50 ℃로 가열하고 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하였다. 얻어진 갈색의 농후 오일을 100 ml의 EtOH/H₂O (1:1)에 취하여 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이후, 이 시스템을 실온으로 냉각하고 고체를 흡인여과로 단리하여 물과 EtOH로 세척하고 건조하였다. 이렇게 하여 2.86 g의 갈색 고체를 얻었으며, 이것은 HPLC에 따르면 92.1 면적%의 화합물 (I-3)를 함유하였다.

실시예 18

N-프로필숙신아미드[6.37 g; 40 mmol]를 투입하고, 15 ℃에서, 142.8 g [1200 mmol]의 염화티오닐을 적가하였다. 혼합물을 50 ℃로 가열하고 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하였다. 얻어진 갈색의 농후 오일을 100 ml의 EtOH/H₂O (1:1)에 취하여 60 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이후, 이 시스템을 실온으로 냉각하고 고체를 흡인여과로 단리하여 물과 EtOH로 세척하고 건조하였다. 이렇게 하여 2.15 g의 녹색 고체를 얻었으며, 이것은 HPLC에 따르면 99.4 면적%의 화합물 (I-4)를 함유하였다.

일반 정보:

HPLC 조건: Zorbax Eclipse Plus C18 4.6*50 mm 1.8 μm, 용리액 A: 0.1% H₃PO₄, 용리액 B: 아세토니트릴, 그래디언트: 90/10, 20%/분, 5/95 (1.75), 유속 : 2 ml/분, 55 ℃.

Claims

제1 단계에서, 화학식 (VI)의 숙신산 모노아미드를 임의로 희석제 존재 하에서 과량의 염화티오닐과 반응시킨 다음, 과량의 염화티오닐을 제거하고, 제2 단계에서, 얻어진 생성물 혼합물을 유기 용매 중에서 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드로 전환하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 디티인-테트라카복시미드의 제조방법:

상기 식에서,
R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 수소이거나, 할로겐, -OR³ 또는 -COR⁴에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₁-C₈-알킬이거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이거나, 각각 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-할로알킬, -COR⁴또는설포닐아미노에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴 또는 아릴-(C₁-C₄-알킬)이고,
R³은 수소, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬카보닐이거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴이며,
R⁴는 하이드록실, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시이고,
R은 R¹ 또는 R²이다.
제1항에 있어서, 제1 단계에서 화학식 (VI)의 숙신산 모노아미드 1 몰당 2 내지 100 몰의 염화티오닐이 사용된 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 제1 단계가 희석제 없이 수행된 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 단계에서 적어도 부분적으로 물과 혼화하는 유기 용매가 사용된 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 단계에서 사용된 용매가 물, 디메틸 설폭사이드, 설폴란(sulpholane), 알코올, 탄화수소, 에스테르, 아미드, 에테르, 니트릴, 케톤, 카복실산, 또는 이들 희석제들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서,
알코올이 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, tertiary-부탄올, 1-펜탄올, 사이클로펜탄올, 사이클로헥산올, 에틸렌 글리콜, 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르이고;
탄화수소가 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 톨루엔, 자일렌, 메시타일렌, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 또는 니트로벤젠이고;
에스테르가 메틸 아세테이트, 또는 에틸 아세테이트이고;
아미드가 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 또는 N-메틸피롤리돈이고;
에테르가 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 또는 1,4-디옥산이고;
니트릴이 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 또는 벤조니트릴이고;
케톤이 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 또는 피나콜론이고; 및
카복실산이 포름산, 아세트산, 또는 프로피온산인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 단계가 가열하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1 단계에서, 화학식 (VI)의 숙신산 모노아미드를, 임의로 희석제의 존재하에 과량의 염화티오닐과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 (IX)의 폴리설파이드 및 화학식 (VIII)의 티오설폰산 유도체를 제조하는 방법:

상기 식에서,
R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 수소이거나, 할로겐, -OR³ 또는 -COR⁴에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₁-C₈-알킬이거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이거나, 각각 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-할로알킬, -COR⁴또는설포닐아미노에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴 또는 아릴-(C₁-C₄-알킬)이고,
R³은 수소, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬카보닐이거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴이며,
R⁴는 하이드록실, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시이고,
n은 0, 1 또는 2이고,
R은 R¹ 또는 R²이고,
X는 염소 또는 하이드록실이다.
화학식 (IX)의 폴리설파이드:

여기에서,
R¹ 및 R²는 동일하거나 상이하고, 수소이거나, 할로겐, -OR³ 또는 -COR⁴에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₁-C₈-알킬이거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이거나, 각각 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-할로알킬, -COR⁴또는설포닐아미노에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴 또는 아릴-(C₁-C₄-알킬)이고,
R³은 수소, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬카보닐이거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴이며,
R⁴는 하이드록실, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시이고,
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 (VIII)의 티오설폰산 유도체:

여기에서,
R은 수소이거나, 할로겐, -OR³ 또는 -COR⁴에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₁-C₈-알킬이거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 C₃-C₇-사이클로알킬이거나, 각각 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-할로알킬, -COR⁴또는설포닐아미노에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴 또는 아릴-(C₁-C₄-알킬)이고,
R³은 수소, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알킬카보닐이거나, 할로겐, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-할로알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴이며,
R⁴는 하이드록실, C₁-C₄-알킬 또는 C₁-C₄-알콕시이고,
X는 염소 또는 하이드록실이다.